ES2867814T3 - Compuestos heterocíclicos deuterados y su uso como agentes de formación de imágenes - Google Patents

Abstract

Un compuesto deuterado que tiene un isótopo de formación de imágenes, en el que el compuesto tiene la fórmula (Ie): **(Ver fórmula)** y en la que el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 3500.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos heterocíclicos deuterados y su uso como agentes de formación de imágenes Antecedentes de la invención

Los depósitos de ovillos neurofibrilares (NFT) son un rasgo característico de una variedad de neuropatologías tales como enfermedad de Alzheimer (EA), parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal y parkinsonismo relacionado con el cromosoma 17, enfermedad de Pick y demencia pugilística. Las placas de NFT están compuestas de proteína tau hiperfosforilada agregada. Tau es una proteína asociada con el citoesqueleto e implicada en el transporte de vesículas a lo largo de los microtúbulos en las neuronas. En condiciones patológicas, tau está hiperfosforilada y forma agregados de lámina beta con apariencias fibrilares similares a Ap en placas seniles. Algunos tratamientos dirigidos a tau tienen como objetivo ralentizar la progresión de la enfermedad al interferir con la transferencia de célula a célula de oligómeros de tau solubles que pueden infectar células contiguas por un mecanismo priónico. De forma alternativa, los tratamientos dirigidos a tau tienen como objetivo inhibir la oligomerización y/o agregación de tau en fibrillas y ovillos más grandes (Bulic, B., et al., J. Med. Chem., 2013 56 (11), 4135-55). Dichas estrategias garantizan biomarcadores específicos de tau no invasivos fiables para el seguimiento de la carga de tau actual y la progresión de la enfermedad. Los biomarcadores de formación de imágenes de PET específicos de Tau tienen el potencial de realizar el seguimiento no invasivo de la progresión de la enfermedad y también proporcionan una lectura directa de la eficacia del agente dirigido a tau y la confirmación de su mecanismo de acción en ensayos clínicos (Mathis, C. A.; Klunk, W. E., Neuron 2013 79 (6 ), 1035-7; y Jensen, J. R., et al., J. Alzheimer’s Disease: JAD 2011 26 Suppl 3, 147-57).

Recientemente se descubrieron varias moléculas selectivas de tau y se radiomarcaron con radionúclidos emisores de positrones para la formación de imágenes de PET. Se informó de que uno de ellos, [18F][A], se unía a agregados de tau en tejidos de pacientes con EA con afinidad 22 nM y demostró una selectividad 27 veces mayor para tau sobre amiloide Ap que forma fibrillas estructuradas de forma similar. La evaluación clínica inicial de [A] demostró su capacidad para diferenciar claramente entre pacientes con EA y controles de la misma edad. Además, la distribución del radiomarcador de PET en pacientes con un incremento en la puntuación de MMSE se parecía a la localización de tau descrita por la puntuación de Braak (Braak, H., et al., Acta Neuropathol 2006 112 (4), 389-404) hallada en autopsia en tejidos de pacientes con correspondiente gravedad de la EA. Desafortunadamente, el metabolismo oxidativo de [A] dio lugar a la disociación de 18F de la molécula y la acumulación de fluoruro 18F en la fase mineral del hueso. La absorción en cráneo no deseada puede interferir potencialmente con la cuantificación de la absorción cortical del radiomarcador. Véanse Xia, C. F., et al., Alzheimer’s Dement. 2013 9 (6 ), 666-76; Zhang, W., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2012 31 (3), 601-12; Chien, D. T., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2013 34 (2), 457-68; y Chien, D. T., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2014 38 (1), 171-84.

Actualmente existe la necesidad de obtener compuestos detectables adicionales que se unan a tau. En particular, existe la necesidad de obtener compuestos detectables con una mejora en las propiedades in vivo, tal como mejora en las características de metabolismo.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención incluye un compuesto detectable deuterado, o una sal del mismo, que se une a una proteína tau.

La invención en particular se refiere a compuestos de fórmula (Ie), en la que el carbono marcado * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 3500.

La invención también se refiere a compuestos de fórmula (Ie) o una sal de los mismos:

La invención se refiere además a un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos y sales de los mismos:

Otro aspecto de la invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto deuterado como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto incluye un procedimiento para detectar ovillos neurofibrilares y/o placas seniles en un animal que comprende administrar un compuesto deuterado que comprende un isótopo de formación de imágenes como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al animal, y medir la señal radioactiva del compuesto.

Otro aspecto incluye un procedimiento de detección de un trastorno neurológico asociado con placa amiloide y/o agregación de proteína tau en un animal que comprende administrar un compuesto deuterado que comprende un isótopo de formación de imágenes como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al animal, y medir la señal radioactiva del compuesto, que se asocia con depósitos de amiloide y/o agregados de proteína tau.

Otro aspecto incluye un procedimiento de detección de la enfermedad de Alzheimer asociada con placa amiloide y/o agregación de proteína tau en un animal que comprende administrar un compuesto deuterado que comprende un isótopo de formación de imágenes como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al animal, y medir la señal radioactiva del compuesto asociado con depósitos de amiloide y/o agregados de proteína tau.

Otro aspecto incluye un procedimiento de detección de la enfermedad de Alzheimer asociada con agregación de proteína tau que comprende administrar un compuesto deuterado que comprende un isótopo de formación de imágenes como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al animal, y medir la señal radioactiva del compuesto asociado con agregados de proteína tau.

Otro aspecto incluye un compuesto deuterado como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el diagnóstico o tratamiento médico.

Otro aspecto incluye un compuesto deuterado como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la detección de ovillos neurofibrilares y/o placas seniles.

Otro aspecto incluye un compuesto deuterado como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la detección de un trastorno neurológico.

Otro aspecto incluye un compuesto deuterado como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la detección de la enfermedad de Alzheimer.

Otro aspecto incluye el uso de un compuesto deuterado como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para detectar ovillos neurofibrilares y/o placas seniles en un animal.

Otro aspecto incluye el uso de un compuesto deuterado como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para detectar un trastorno neurológico en un animal.

Otro aspecto incluye el uso de un compuesto deuterado como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para detectar la enfermedad de Alzheimer en un animal.

Otro aspecto incluye un procedimiento de detección de parálisis supranuclear progresiva asociada con placa amiloide y/o agregación de proteína tau en un animal, que comprende administrar un compuesto deuterado que comprende un isótopo de formación de imágenes como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al animal, y medir la señal radioactiva del compuesto asociado con depósitos de amiloide y/o agregados de proteína tau.

Otro aspecto incluye un procedimiento de detección de la parálisis supranuclear progresiva asociada con agregación de proteína tau, que comprende administrar un compuesto deuterado que comprende un isótopo de formación de imágenes como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al animal, y medir la señal radioactiva del compuesto asociado con agregados de proteína tau.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: evaluación autorradiográfica de las propiedades de unión de [A] y [A]-d2 usando tejidos de cerebro humano.

Figura 2: evaluación in vitro de la estabilidad metabólica de [18F][A]-d2 y [18F][A] usando microsomas de hígado de ratón y humano. Se midieron la formación de fluoruro [18F] (2A y 2B) la cantidad de compuesto original restante (2C y 2D) a 5, 15 y 45 min.

Figura 3: el ensayo de microsomas de hígado humano y de ratón realizado con [A] y [A]-d2 no radiomarcados mostró mayor estabilidad de [A]-d2 y metabolismo más lento de ambos compuestos en presencia de microsomas de hígado humano.

Figura 4: formación de imágenes de PET preclínicas en ratones del ejemplo 6 a continuación.

Figura 5: cromatograma de radio-HPLC de [18F][A]-d2 purificado.

Figura 6 : cromatograma de radio-HPLC de [18F][A] purificado.

Figuras 7A-7F: evaluación in vitro de la estabilidad metabólica de [18F][A]-d2 y [18F][A] (n = 3) usando microsomas de hígado humano, de macaco de la India y de ratón. Se midieron la formación de [18F]fluoruro (7A- 7C) y la cantidad de compuesto original restante (7D-7F) a los 5, 15 y 45 min.

Figuras 8A, 8 B: se inyectó en bolo por vía intravenosa [18F][A]-d2, [18F][A] o 18F T807 (370 MBq (10 mCi)) en un macaco de la India anestesiado, y se adquirieron datos de PET dinámica durante 240 minutos. Se midieron los valores de absorción estándar ([radioactividad]/(dosis inyectada/peso corporal)) en las estructuras indicadas a partir de los datos de PET reconstruidos. Se recogieron datos del mismo animal pero en días diferentes para cada sonda. [18F][A]-d2 presentó un incremento en la estabilidad reflejado por una reducción de la absorción en cráneo de fluoruro libre.

Figura 9: la proporción de valores de absorción estandarizados (SUVR) de [18F][A]-d2 de lóbulo temporal frente al margen de tiempo medio en 3 sujetos: 2 controles sanos (HC) y un paciente sospechoso de Alzheimer (EA).

Figura 10: promedio de SUVR de [18F][A]-d2 (sustancia gris del cerebelo como referencia) en el intervalo de 90-120 min después de la administración del radiomarcador. Sujetos 1-2, controles sanos (HC). Sujeto 3, paciente sospechoso de EA.

Descripción detallada

Compuestos y definiciones

Las definiciones y términos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed.

A menos que se establezca de otro modo, los compuestos a incluyen formas isómeras enantiómeras, diastereómeras y geométricas (o conformacionales) de una estructura dada. Por ejemplo, se incluyen las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E, isómeros conformacionales Z y E, isómeros estereoquímicos únicos, así como mezclas enantiómeras, diastereómeras y geométricas (o conformacionales). A menos que se establezca de otro modo, se incluyen todas las formas tautómeras de estructuras representadas en el presente documento. Además, a menos que se establezca de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, se incluyen compuestos, en los que el reemplazo o enriquecimiento independiente de uno o más hidrógeno por deuterio o tritio, carbono por carbono 13C o 14C, nitrógeno por un nitrógeno 15N, azufre por un azufre 33S, 34S o 36S, u oxígeno por un oxígeno 17O u 18O. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos.

Cuando se describe un enantiómero particular, en determinados modos de realización se puede proporcionar sustancialmente libre del correspondiente enantiómero, y también se puede denominar "ópticamente enriquecido". "Ópticamente enriquecido", como se usa en el presente documento, quiere decir que la mezcla de enantiómeros está compuesta de una proporción significativamente mayor de un enantiómero, y se puede describir por exceso enantiomérico (% ee). En determinados modos de realización, la mezcla de enantiómeros está compuesta de al menos aproximadamente un 90 % en peso de un enantiómero dado (aproximadamente un 90 % ee). En otros modos de realización, la mezcla de enantiómeros está compuesta por al menos aproximadamente un 95 %, 98% o 99 % en peso de un enantiómero dado (aproximadamente un 95 %, 98 % o 99 % ee). Los enantiómeros y diastereómeros se pueden aislar de mezclas racémicas por cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica, incluyendo recristalización a partir de disolventes en los que un estereoisómero es más soluble que el otro, cromatografía de líquidos de alta presión quiral (HPLC), cromatografía de fluidos supercríticos (SFC), la formación y cristalización de sales quirales, que a continuación se separan por cualquiera de los procedimientos anteriores, o se preparan por síntesis asimétricas y opcionalmente se enriquecen además. Véanse, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

"Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de adición tanto de ácido como de base. Se debe entender que cuando un compuesto o ejemplo en el presente documento se muestra como una sal específica, se contemplan la correspondiente base libre, así como otras sales de la correspondiente base libre (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de la correspondiente base libre).

"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son biológicamente o de otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos se pueden seleccionar de clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicíclico y similares.

Las "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. En particular las sales de adición de base son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, pipericina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamida y similares. Las bases no tóxicas orgánicas particulares son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

El término "tautómero" o "forma tautómera" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles por medio de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros protónicos (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por medio de la migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace.

En cuanto a los nombres químicos y estructuras mostradas, si existe alguna discrepancia, prevalece la estructura.

En toda esta solicitud, el término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye la desviación estándar del error para el dispositivo y/o procedimiento que se emplea para determinar el valor.

Como se usa en el presente documento, "un" o "una" quiere decir uno o más, a menos que se indique claramente de otro modo. Como se usa en el presente documento, "otro" quiere decir al menos un segundo o más.

Isótopos de formación de imágenes y formación de imágenes

Las técnicas de diagnóstico en medicina nuclear usan marcadores radioactivos que emiten rayos gamma desde el interior del cuerpo. Estos radiomarcadores son en general isótopos de vida corta unidos a compuestos químicos lo que permite que se examinen procedimientos fisiológicos específicos. Se pueden administrar por inyección, inhalación o por vía oral. El primer tipo es donde se detectan fotones individuales por una cámara gamma que puede ver órganos desde muchos ángulos diferentes. La cámara crea una imagen a partir de los puntos desde los que se emite la radiación; esta imagen se potencia por un ordenador y se ve por un médico en un monitor en busca de indicaciones de condiciones anómalas.

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica precisa y sofisticada que usa isótopos producidos en un ciclotrón. Se introduce un radionúclido emisor de positrones, normalmente por inyección, y se acumula en el tejido diana. A medida que se desintegra, emite un positrón, que se combina rápidamente con un electrón cercano dando como resultado la emisión simultánea de dos rayos gamma identificables en sentidos opuestos. Estos se detectan por una cámara PET y dan una indicación muy precisa de su origen. La función clínica más importante de PET es en oncología, con flúor-18 como radiomarcador, puesto que se ha demostrado que es el procedimiento no invasivo más exacto de detección y evaluación de la mayoría de los cánceres. También se usa mucho en formación de imágenes cardíacas y cerebrales.

Varios procedimientos de diagnóstico médico, incluyendo PET y SPECT, utilizan compuestos radiomarcados y son bien conocidos en la técnica. PET y SPECT son técnicas muy sensibles y requieren pequeñas cantidades de compuestos radiomarcados, llamados radiomarcadores. Los compuestos marcados se transportan, acumulan y convierten in vivo de forma similar al correspondiente compuesto no marcado radioactivamente. Los radiomarcadores, o sondas, se pueden radiomarcar con un radionúclido útil para la formación de imágenes de PET, tal como 11C, 13N, 15O, 18F, 64Cu y 124I, o con un radionúclido útil para la formación de imágenes de SPECT, tal como 99Tc, 77Br, 61Cu, 153Gd, 123I, 125I, 131I y 32P. Estos son ejemplos de "isótopos de formación de imágenes", como se usa ese término en el presente documento.

La PET crea imágenes en base a la distribución de radiomarcadores de formación de imágenes moleculares que llevan isótopos emisores de positrones en el tejido del paciente. El procedimiento de PET tiene el potencial para detectar un mal funcionamiento a nivel celular en los tejidos u órganos investigados. La PET se ha usado en oncología clínica, tal como para la formación de imágenes de tumores y metástasis, y se ha usado para el diagnóstico de determinadas encefalopatías, así como para cartografiar la función cerebral y cardíaca. De forma similar, se puede usar SPECT para complementar cualquier estudio de formación de imágenes gamma, donde una representación en 3D fiel puede ser útil, por ejemplo, formación de imágenes de tumor, infección (leucocito), tiroides o huesos.

De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención también se refiere a un procedimiento de formación de imágenes de depósitos de amiloide y NTF. Cuando los compuestos de la presente invención se usan como agentes de formación de imágenes, se marcan con uno o más isótopos de formación de imágenes adecuados (por ejemplo, isótopos radioactivos, radiomarcadores o marcadores radioactivos), al menos con un 18F

Con respecto a los radiohalógenos, los isótopos de 125I son útiles para pruebas de laboratorio, pero en general no lo serán para propósitos de diagnóstico debido a la semivida relativamente larga (60 días) y la baja emisión gamma (30-65 keV) de 125I. El isótopo 123I tiene una semivida de trece horas y una energía gamma de 159 keV, y por lo tanto es típico que el marcaje de los ligandos que se van a usar para propósitos de diagnóstico sea con este isótopo o con 18F (semivida de 2 horas). Otros isótopos de formación de imágenes que se pueden usar incluyen 131I, 77Br y 76Br.

Los expertos en la técnica están familiarizados con las diversas formas para detectar compuestos marcados para propósitos de formación de imágenes. Por ejemplo, se pueden usar la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía de emisión monofotónica (SPECT) para detectar compuestos radiomarcados. El marcador que se introduce en el compuesto puede depender del procedimiento de detección deseado. Los expertos en la técnica están familiarizados con la detección por PET de un átomo emisor de positrones, tal como 18F. La presente invención también se refiere a compuestos específicos descritos en el presente documento donde el átomo de 18F se reemplaza por un átomo de flúor no radiomarcado. Los expertos en la técnica están familiarizados con la detección por SPECT de un átomo emisor de fotones, tal como 123I o 99mTc.

El agente de diagnóstico o detección radioactivo debe tener radioactividad y concentración de radioactividad suficientes lo que puede garantizar un diagnóstico y detección fiables. El nivel deseado de radioactividad se puede lograr por los procedimientos proporcionados en el presente documento para preparar compuestos. La formación de imágenes de depósitos de amiloide y NTF también se puede llevar a cabo cuantitativamente de modo que se puede determinar la cantidad de depósitos de amiloide y NTF.

Típicamente, un prerrequisito para un agente de formación de imágenes in vivo del cerebro es la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica intacta. En una primera etapa de un procedimiento de formación de imágenes, se introduce un compuesto marcado en un tejido o un paciente en una cantidad detectable. El compuesto es típicamente parte de una composición farmacéutica y se administra al tejido o al paciente por procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica. Típicamente, la administración es por vía intravenosa.

En otros modos de realización de la invención, el compuesto marcado se introduce en un paciente en una cantidad detectable y después de que haya pasado tiempo suficiente para que el compuesto se asocie con depósitos de amiloide y/o proteínas tau, el compuesto marcado se detecta de forma no invasiva. En otro modo de realización de la invención, se introduce un compuesto marcado en un paciente, se deja tiempo suficiente para que el compuesto se asocie con depósitos de amiloide y a continuación se extrae una muestra de tejido del paciente y se detecta el compuesto marcado en el tejido separado del paciente. En otro modo de realización de la invención, se extrae una muestra de tejido de un paciente y se introduce un compuesto marcado en la muestra de tejido. Después de una cantidad de tiempo suficiente para que el compuesto se una a depósitos de amiloide y/o proteínas tau, se detecta el compuesto.

Una cantidad detectable es una cantidad de compuesto marcado necesaria para detectarse por el procedimiento de detección elegido. La cantidad de un compuesto marcado que se va a introducir en un paciente para proporcionar la detección se puede determinar fácilmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden administrar cantidades crecientes del compuesto marcado a un paciente hasta que se detecte el compuesto por el procedimiento de detección de elección. Se introduce un marcador en los compuestos para proporcionar la detección de los compuestos.

La cantidad de tiempo necesaria se puede determinar fácilmente introduciendo una cantidad detectable de un compuesto marcado en un paciente y a continuación detectando el compuesto marcado en diversos tiempos después de la administración.

La administración del compuesto marcado a un paciente puede ser por vía de administración general o local. Por ejemplo, el compuesto marcado se puede administrar al paciente de modo que se distribuya por todo el cuerpo. De forma alternativa, el compuesto marcado se puede administrar a un órgano o tejido específico de interés. Por ejemplo, es deseable localizar y cuantificar los depósitos de amiloide en el cerebro para diagnosticar o rastrear el progreso de la enfermedad de Alzheimer en un paciente.

Se pueden incorporar uno o más isótopos de formación de imágenes en un compuesto de fórmula (I) reemplazando uno o más átomos (por ejemplo, átomos de hidrógeno o carbono) en el compuesto de fórmula (I) o fórmula (V) con un isótopo de formación de imágenes. La incorporación de un isótopo de formación de imágenes se puede llevar a cabo usando técnicas conocidas. Por ejemplo, las técnicas se pueden basar en la fluoración de 18F nucleófila o electrófila de precursores adecuados, como se revisa, por ejemplo, en Medicinal Chemistry Approaches to Personalized Medicine (Lackey, Roth Eds), capítulo 12 (Wiley-VCH, ISBN 978-3­ 527-33394-3).

Deuterado

El término "deuterado" quiere decir enriquecido en deuterio por encima de su abundancia natural en una o más posiciones de un compuesto. Cuando se deutera una posición particular, por ejemplo, un átomo de carbono, se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es de un 0,015 %. Una posición deuterada típicamente tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de al menos 3000 (incorporación de deuterio de un 45 %).

El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en el presente documento quiere decir la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. En determinados modos de realización, un compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico de al menos 3500 (incorporación de deuterio de un 52,5 %) en un átomo deuterado dado, al menos 4000 (incorporación de deuterio de un 60 %), al menos 4500 (incorporación de deuterio de un 67,5 %), al menos 5000 (incorporación de deuterio de un 75 %), al menos 5500 (incorporación de deuterio de un 82,5 %), al menos 6000 (incorporación de deuterio de un 90 %), al menos 6333,3 (incorporación de deuterio de un 95 %), al menos 6466,7 (incorporación de deuterio de un 97 %), al menos 6600 (incorporación de deuterio de un 99 %), o al menos 6633,3 (incorporación de deuterio de un 99,5 %). En algunos modos de realización, se logra una incorporación de deuterio de un 100 %.

Se debe entender que un compuesto deuterado contiene uno o más átomos de deuterio. Por ejemplo, un compuesto deuterado puede contener solo un deuterio. En algunos modos de realización, un compuesto deuterado contiene solo dos deuterios. En algunos modos de realización, un compuesto deuterado contiene solo tres deuterios. En algunos modos de realización, un compuesto deuterado contiene cuatro deuterios. En algunos modos de realización, un compuesto deuterado contiene 1, 2, 3 o 4 deuterios, o cualquier intervalo derivado del mismo.

Se puede incorporar deuterio a un compuesto de fórmula (I) usando una variedad de reactivos y técnicas sintéticas conocidas. Por ejemplo, se puede incorporar deuterio a un compuesto de fórmula (I) usando LiAlD4. También se puede incorporar en un compuesto de fórmula (I) tal como a través de reducción, hidrogenación catalítica o intercambio isotópico usando reactivos deuterados apropiados tales como deuteruros, D2 y D2O.

Valores ejemplares

La presente invención incluye un compuesto que tiene la fórmula (Ie):

en la que el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 3500. En determinados modos de realización, el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 4000. En determinados modos de realización, el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 4500. En determinados modos de realización, el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 5000. En determinados modos de realización, el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 5500. En determinados modos de realización, el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 6000. En determinados modos de realización, el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 6333.3. En determinados modos de realización, el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 6466,7. En determinados modos de realización, el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 6600. En determinados modos de realización, el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 6633.3. En algunos modos de realización, se logra una incorporación de deuterio de un 100 % con respecto al carbono marcado con * en el compuesto de fórmula (Ie).

La presente invención también incluye un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal del mismo. La presente invención también incluye un compuesto seleccionado de:

y sales del mismo.

indicaciones

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en una variedad de contextos, tales como contextos de formación de imágenes y detección. En determinados modos de realización, el compuesto se introduce en pacientes que padecen o están en riesgo de desarrollar un trastorno neurológico. En determinados modos de realización, el trastorno neurológico se asocia con el desarrollo de placas amiloides y/o agregados de proteína tau y/o NFT.

Un "trastorno neurológico" como se usa en el presente documento se refiere a una enfermedad o trastorno que afecta al SNC y/o que tiene una etiología en el SNC. Las enfermedades o trastornos del SNC ejemplares incluyen, pero no se limitan a, neuropatía, amiloidosis, cáncer, una enfermedad o trastorno ocular, infección vírica o microbiana, inflamación, isquemia, enfermedad neurodegenerativa, convulsiones, trastornos del comportamiento y una enfermedad de almacenamiento lisosómico. Para los propósitos de la presente solicitud, se entenderá que el SNC incluye el ojo, que normalmente está separado del resto del cuerpo por la barrera hematorretiniana. Los ejemplos específicos de trastornos neurológicos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades neurodegenerativas incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad con cuerpos de Lewy, síndrome pospoliomielitis, síndrome de Shy-Draeger, atrofia olivopontocerebelosa, enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica, degeneración estriatonigral, enfermedades priónicas (incluyendo, pero sin limitarse a, encefalopatía espongiforme bovina, tembladera, síndrome de Creutzfeldt-Jakob, kuru, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad consuntiva crónica e insomnio familiar letal), parálisis bulbar, enfermedad de la motoneurona, trastornos heterodegenerativos del sistema nervioso (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Canavan, enfermedad de Huntington, lipofuscinosis ceroide neuronal, enfermedad de Alexander, síndrome de Tourette, síndrome del cabello acerado de Menkes, síndrome de Cockayne, síndrome de Halervorden-Spatz, enfermedad de Lafora, síndrome de Rett, degeneración hepatolenticular, síndrome de Lesch-Nyhan, y síndrome de Unverricht-Lundborg), demencia (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Pick y ataxia espinocerebelosa) y cáncer (por ejemplo, del SNC, incluyendo metástasis cerebrales resultantes de cáncer en otras partes del cuerpo). Las tauopatías también se engloban por el término "trastorno neurológico" y se refieren a trastornos o afecciones relacionados con tau que se pueden solapar con una o más de las afecciones indicadas anteriormente. Los ejemplos no limitantes de tauopatías incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, apoplejía, envejecimiento, traumatismo craneoencefálico y deterioro cognitivo leve.

Formulación y administración

Otro aspecto incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, la composición comprende además un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinados modos de realización, la composición se formula para su administración a un paciente que la necesite.

El término "paciente" o "individuo", como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, tal como un mamífero, tal como un ser humano. En un modo de realización, paciente o individuo se refiere a un roedor (por ejemplo, ratón o rata), un perro o un ser humano.

El término "excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agua, sales y etanol.

Las composiciones que comprenden un compuesto o una sal del mismo se administran típicamente por vía intravenosa. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución salina (por ejemplo, U.S.P. o solución isotónica de cloruro de sodio). Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de sustancias inyectables.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

En determinados modos de realización, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar con o sin alimento. En determinados modos de realización, las composiciones farmacéuticamente aceptables se administran sin alimento. En determinados modos de realización, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se administran con alimento.

Las pautas posológicas o de tratamiento específicas para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, el criterio del médico responsable y la gravedad de la enfermedad particular que se examina. La cantidad de un compuesto proporcionado o sal del mismo en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.

En un modo de realización, una composición que comprende un compuesto de la presente invención se administra por vía intravenosa en una cantidad de masa mínima y una cantidad de radioactividad para permitir una exposición segura pero suficiente para adquirir imágenes. En algunos modos de realización, el intervalo de dosificación es de 5 a 20 mCi por sujeto. En algunos modos de realización, el intervalo de dosificación es de aproximadamente, al menos aproximadamente, o como máximo aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 mCi o más por sujeto, o cualquier intervalo derivable del mismo.

Ejemplificación

Como se representa en los ejemplos a continuación, en determinados modos de realización ejemplares, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los procedimientos generales representan la síntesis de determinados compuestos de la presente invención, los siguientes procedimientos generales y otros procedimientos conocidos para un experto en la técnica, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.

Ejemplos

General. Se adquirieron disolventes y productos químicos comunes de Aldrich (Milwaukee, WI) o VWR International (Randor, PA), (E)-1,1,1-tricloro-4-etoxibut-3-en-2-ona de PharmaSys (Cary, NC) y 4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo de Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, CA). Se adquirió 18F-fluoruro de PETNET Solutions (Palo Alto, CA), se adquirieron las columnas 18F Trap & Release (8 mg) de ORTG, Inc. (Oakdale, TN), y el cartucho HLB plus sep-pak de Waters (Milford, MA). Se obtuvieron muestras de tejido de cerebro humano de Banner Sun Health Research Institute (Sun City, AZ), se seccionaron las muestras no fijadas congeladas en muestras de 5 pm de grosor y se almacenaron a -80 °C. Se adquirieron espectros de RMN en un espectrómetro Bruker Avance II 400 a 298 K. Se registraron los espectros 1H a 400 MHz y se informó de los desplazamientos químicos en ppm con relación a TMS; se registraron los espectros 19F a 376,3 MHz y se informó de los desplazamientos químicos usando TFA como referencia externa estandarizada a -76,55 ppm. Se usó un calentador de microondas Model 521 (Resonance Instruments, Skokie, IL) para las reacciones radioquímicas. Se usaron los siguientes sistemas para analizar y purificar los productos: sistema A: CLEM analítica: Waters Acquity UPLC funcionando a 0,7 ml/min. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1 * 30 mm. Fase móvil A: agua con ácido fórmico al 0,1 %, B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %, gradiente lineal B al 5-95 % en 2 min. Se equipó el sistema con detectores Acquity PDA y Acquity SQ. SistemaB: HPLC preparativa: bomba Waters 2545 funcionando a 70 ml/min. Columna Phenomenex Gemini-NX 10 p C18 110A AX 100 * 30,00 mm. Fase móvil A1: agua con ácido fórmico al 0,1 %, A2: agua con NH4OH al 0,1 %, B: acetonitrilo. Gradiente lineal A1 o A2 con respecto a B en 10 min. Sistema D: HPLC semi-preparativa: Agilent 1290, funcionando a 4 ml/min. Columna: Phenomenex Luna 5 p C18 100A, 250 * 10 mm. Fase móvil A: agua con ácido fórmico al 0,1 %, B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %. Sistema E: Sistema CLEM analítica que consiste en HPLC: Bomba: Agilent 1290, funcionando a 0,5 ml/min. Columna: Phenomenex Kinetex 2,6 p C18100A, 50 * 2,1 mm. Fase móvil A: agua con ácido fórmico al 0,1 %, B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %. Gradiente lineal: B al 5-95 % en 3 min seguido de B al 95 % durante 1 min. El sistema CL se equipa con detectores UV y de radioactividad (PMT) y se acopla al espectrómetro de masas HRMS Agilent 6220 Accurate-Mass TOF ^{l C / M S} (Santa Clara, CA). Se recogieron datos de autorradiografía en un Phosphorimager Typhoon FLA 9500 (GE Healthcare Bio-Sciences, Uppsala, Suecia) usando placas FujiFilm Imaging BAS-SR 2025 (Kanagawa, Japón). Se obtuvieron microsomas de hígado humano y de ratones de BD Gentest (Bedford, MA). Se adquirieron ratones C57BL/6 de Harlan Laboratories (Livermore, CA). El cuidado animal siguió los protocolos aprobados por Genentech's Institutioned Animal Care and Use Committee, que se acredita por Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC). En los siguientes ejemplos solo los compuestos deuterados como se describe en las reivindicaciones entran dentro del alcance de la invención.

Ejemplo 1 Síntesis de 1,1-dideutero-2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-[18F]fluoroetano ([18F][A]-d2)

Se eluyó 18F-fluoruro retenido en un cartucho Trap-and-Release usando una solución que contenía TBHCO3 (150 |jl, 0,075 M) en acetonitrilo (500 |jl) y agua (350 |jl). Se evaporó el disolvente usando una corriente suave de nitrógeno y calentamiento con microondas hasta 120 °C seguido de retirada azeotrópica de agua residual usando acetonitrilo (4 * 0,5 ml). Se disolvió el precursor 6 (2 mg) en 0,5 ml de acetonitrilo y se añadió a un vial que contenía 18F-fluoruro y se calentó usando un calentador de microondas hasta 120 °C, 50 W durante 350 s. Se concentró la mezcla de reacción hasta aproximadamente 100 j l y se diluyó con agua (2 ml) para inyectables para HPLC semi-preparativa (sistema D). Se eluyó el producto con B al 15 % durante 10 min seguido de B al 20 % durante 10-15 min. Se diluyó la fracción que contenía el producto con agua para doblar el volumen y se aisló el producto usando HLB más un cartucho sep-pak preacondicionado con etanol (10 ml) y agua (10 ml), y se eluyó con etanol (3 ml). Se evaporó el etanol hasta sequedad y se formuló el producto [18F][A]-d2. Se evaluó la pureza radioquímica por CLEM (sistema E).

Se confirmó la identidad de [18F][A]-d2 por coelución con [A]-d2 estándar frío totalmente caracterizado (sistema E, tiempo de retención 1,5 min). La pureza radioquímica de [18F][A]-d2 fue de un 99 % (figura 5) con una actividad específica de 70.000-110.000 Ci/mmol.

Se preparó el compuesto intermedio 6 como sigue.

a. 2-(trid orometil)benzo[4,5]imidazol[1,2-a]pirimidina (1) Se suspendió 2-amino-benzimidazol (5,0 g, 37,6 mmol) en tolueno (150 ml) y se añadió trietilamina (5,3 ml, 37,6 mmol). Se añadió (E)-1,1,1-tricloro-4-etoxibut-3-en-2-ona a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla resultante hasta 120 °C durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente para proporcionar el producto bruto como un sólido amarillo 10 g (93 %). CLEM (sistema A) m/z hallado 286,1, calc. para C11H7C13N3 (M H)+ 285,96. RMN de 1H DMSO-d6 ó 9,77 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H).

b. 2-hidroxibenzo[4,5]imidazol[1,2-a]pirimidina (2) Se añadió NaOH (49 ml, 1 N) al compuesto 1 (10 g, 38 mmol) suspendido en acetonitrilo (150 ml). Se calentó la mezcla hasta 90 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla y se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen original. Se enfrió la mezcla hasta 0 °C y se ajustó el pH hasta 7-8 usando HCl 1 N. Se recogió el precipitado y se secó para proporcionar el compuesto bruto 2 (6,1 g, 87 %). CLEM (sistema A) m/z hallado 186,1, calc. para C10H8N3O (m H)+ 186,1, RMN de 1H DMSO-d6612,60 (s.a., 1H), 8,77 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,10 (d, 1H).

c. 2-bromobenzo[4,5]imidazol[1,2-a]pirimidina (3) Se añadió POBr3 (30 g, 106 mmol) en porciones a una suspensión del compuesto 2 (6,1 g, 33 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) y DMF (1 ml) y a continuación se calentó la mezcla hasta 100 °C durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción, se vertió en agua helada (100 ml) y se ajustó el pH hasta 8 con NH4OH concentrado. Se recogió el precipitado y se lavó con agua helada y se secó a vacío para proporcionar el compuesto 3 como un sólido marrón anaranjado (7,3 g, 89 %). CLEM (sistema A) m/z hallado 248,1, calc. para C10HyBrN3 (M H)+ 247,97. RMN de 1H DMSO-d6 ó 9,03 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H).

e. 1,1-dideutero-2-(piperidin-4-il)etanol (4) Se disolvió 4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0,5 g, 2 mmol) en THF (3 ml) y se añadió gota a gota durante 20 min a una suspensión de LiAlD4 (0,25 g, 6 mmol) en THF (3 ml) agitada a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora, a continuación se descompuso el exceso de LiAlD4 usando agua. Se retiró la precipitación por filtración y se lavó con THF. Se concentraron los extractos orgánicos; se disolvió el residuo oleoso en ácido trifluoroacético al 98 % y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se retiró el ácido trifluoroacético a presión reducida; se trituró el residuo oleoso con tolueno y se secó a vacío. Se obtuvo el compuesto bruto 4 como la sal trifluoroacetato (500 mg, 100 %) y se usó sin purificación adicional. CLEM (sistema A) m/z hallado 132,06, calc. para C7H14D2NO (M H)+ 132,13. RMN de 1H DMSO-d6 ó 3,40-3,25 (m, 2H), 2,92-2,82 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,25-1,37 (m, 3H), 8,64-8,30 (d.a., 2H), 9,12 (s.a., 1H).

f. 1,1-dideutero-2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (5) Se calentó una mezcla del compuesto 4 (0,5 g, 2 mmol), diisopropiletilamina (1,4 ml, 8 mmol) y 5 (0,5 g, 2 mmol) en DMF (10 ml) hasta 95 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se vertió en agua helada (100 ml) y se recogió el precipitado resultante y se secó a vacío. Se evaporó el licor madre que contenía una cantidad significativa de producto hasta sequedad a presión reducida y se purificó el producto en HPLC (sistema B, A2 y B al 5-50 %). Se obtuvieron 412 mg totales, (70 %) del compuesto 5. C^lE^m (sistema A) m/z hallado 299,3, calc. para C17H19D2N4O (M H)+ 299,18. RMN de 1H DMSO-d6 ó 8,93 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,00 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 3H), 1,39 (d, 2H), 1,19-1,09 (m, 2 H).

g. 1,1-dideutero-2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-bromoetano (6) Se añadió una solución de PBr3 (1 M, 0,4 ml) en diclorometano lentamente a una suspensión enfriada (0 °C) del compuesto 5 en diclorometano. Se retiró el baño de enfriamiento después de 10 minutos y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C y se añadió una porción adicional de solución de PBr3 (0,4 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se desactivó con unas pocas gotas de agua y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto en HPLC (sistema B, A2 y B al 20-60 %) para proporcionar el compuesto 6 (20 mg, 17 %) como un sólido blanco. CLEM (sistema A) m/z hallado 361,15, calc. para C1yH1aD2BrN4 (M H)+ 361,09. RMN de 1H DMSO-d6 ó 8,94 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 1,19 (m, 2H).

Ejemplo 2 Síntesis de 1,1-dideutero-2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-fluoroetano ([A]-d2)

Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,17 ml, 1,25 mmol) a una solución enfriada (-78 °C) del compuesto 5 (75 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (2 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta -78 °C y se añadió una cantidad adicional de trifluoruro de dietilaminoazufre (0,17 ml, 1,25 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se desactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3. Se concentró la mezcla, se redisolvió en DMSO y se purificó en HPLC (sistema B, A2 y B al 5-50 %) para proporcionar el compuesto [A]-d2 como un sólido blanco (16 mg, 21 %). CLEM (sistema A) m/z hallado 301,3 calc. para C17H18D2FN4 (M H)+ 301,17. RMN de 1H DMSO-d6 ó 1H 8,94 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 3H), 1,58-1,66 (dd, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H); RMN de 19F DMSO-d6 ó -219,1.

Ejemplo 3 Síntesis de 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-fluoroetano ([A])

Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,225 ml, 1,7 mmol) a una solución enfriada (-78 °C) del compuesto 9 (100 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (2 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y a continuación se desactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3. Se concentró la mezcla, se redisolvió en DMSO y se purificó en HPLC (sistema B, A1 y B al 5-50 %) para proporcionar el compuesto [A] como un sólido blanco (20 mg, 20 %). CLEM (sistema A) m/z hallado 299,5 calc. para C17H20FN4 (M H)+ 299,16. RMN de 1H DMSO- d6 ó 8,94 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,62, 4,46 (dt, 2H), 4,60 (m.a., 2H), 3,01 (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,05-1,3 (m, 2H); RMN de 19F DMSO-d6 ó -217,9.

Ejemplo 4 Síntesis de 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-[18F]fluoroetano ([18F][A])

Se eluyó 18F-fluoruro retenido en un cartucho Trap-and-Release usando una solución que contenía TBHCO3 (150 pl, 0,075 M) en acetonitrilo (500 pl) y agua (350 pl). Se evaporó el disolvente usando una corriente suave de nitrógeno y calentamiento con microondas hasta 120 °C seguido de retirada azeotrópica de agua residual usando acetonitrilo (4 * 0,5 ml). Se disolvió el compuesto 9 (2 mg) en 0,5 ml de acetonitrilo y se añadió a un vial que contenía 18F-fluoruro y se calentó usando un calentador de microondas hasta 120 °C, 50 W durante 350 segundos. Se concentró la mezcla de reacción hasta aproximadamente 100 pl y se diluyó con agua (2 ml) para inyectables para HPLC semipreparativa (sistema D). Se eluyó el producto con B al 15 % durante 10 minutos seguido de B al 20 % durante 10-15 minutos. Se diluyó la fracción que contenía el producto con agua para doblar el volumen y se aisló el producto usando HLB más un cartucho sep-pak preacondicionado con etanol (10 ml) y agua (10 ml), y se eluyó con etanol (3 ml). Se evaporó el etanol hasta sequedad y se formuló el compuesto [18F][A]. Se evaluó la pureza radioquímica por CLEM (sistema E).

Se confirmó la identidad de [18F][A] por coelución con [A] estándar frío totalmente caracterizado usando (sistema E, tiempo de retención 1,5 min). La pureza radioquímica de [A] fue de un 99 % (figura 6) con una actividad específica de 70.000-110.000 Ci/mmol.

Se preparó el compuesto intermedio 9 como sigue.

a. 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (8) Se mezclaron 2-(piperidin-4-il)etanol (0,7 g, 5,4 mmol) y el compuesto 3 (1,0 g, 4 mmol) en DMF (12 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 100 °C durante 30 minutos. Se enfrió la suspensión hasta temperatura ambiente y se vertió en solución acuosa al 5 % de Na2CO3 (250 ml). Se recogió el precipitado, se lavó con agua helada y se secó para proporcionar el compuesto 8 como un sólido marrón anaranjado (0,74 g, 61 %). CLEM (sistema A) m/z hallado 297,3 calc. para C17H21N4O (M H)+ 297,16. RMN de 1H DMSO-d6 ó 9,05 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,37 (s.a., 1H), 3,49 (t, 2H), 3,09 (m, 2H), 1,85­ 1,82 (m, 3H), 1,40 (dt, 2H), 1,17-1,13 (m, 2H).

b. p-toluenosulfonato de 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo (9) Se añadió una solución de anhídrido de p-toluenosulfonilo (0,7 g, 2,1 mmol) en piridina (5 ml) a una suspensión enfriada (0 °C) del compuesto 8 en piridina (10 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió otra porción de anhídrido de p-toluenosufonilo (0,7 g, 2,1 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 30 minutos para completar la reacción. Se vertió la mezcla de reacción en agua (150 ml) y se extrajo el producto con diclorometano (2 * 50 ml) y se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO4. Se purificó el producto bruto en HPLC (sistema B, A1 y B al 20-60 %) para proporcionar el compuesto 9 como sal p-toluenosulfonato (0,29 g, 38 %) como un sólido amarillento. ClEm (sistema A) m/z hallado 451,7, calc. para C24H27N4O3S (M H)+ 451,1798; HRMS (sistema E) m/z hallado 451,1799. RMN de 1H DMSO-d6 ó 9,15 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,52­ 7,40 (m, 6H), 7,26 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,20 t, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, 2H).

Ejemplo 5 Síntesis de 2-((1R,5S,6s)-6-(2-fluoroetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo) ([18F][B])

La síntesis del compuesto C-1 se basó en el protocolo de la literatura. Véase el ejemplo 53 en el documento WO 2004/033451, incorporado en el presente documento por referencia.

Síntesis de (1S,5R,6s)-6-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)etil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (C-1) y (1R,5S,6s)-6-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)etil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (C-2)

Etapa 1: 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de bencilo (C-4)

Se disolvió pirrolidina (C-3) (46,9 g, 672 mmol) en DCM (700 ml) a 0 °C. Se añadió Cbz-Cl (95,2 g, 560 mmol) lentamente. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida y se tomó el residuo en acetato de etilo. Se lavó la solución de acetato de etilo con HCl 0,5 N dos veces, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. A continuación se secó sobre MgSO4 y se filtró. Se retiró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 5:1 PE/EA para dar el compuesto del título (46,0 g, 40 %) como un aceite amarillo. EM-ESI: [M+H]+ 204,3

Etapa 2: (1R,5S,6r)-3-azabiciclo310hexano-3,6-dicarboxilato de 3-bencilo y 6-etilo (C-5) y (1R,5S,6s)-3-azabiciclo310hexano-3,6-dicarboxilato de 3-bencilo y 6-etilo (C-6)

Se añadió una solución de diazoacetato de etilo (93 ml) en dicloroetano (720 ml) lentamente (durante 5 h) a una mezcla de 3-pirrolinel-carboxilato de bencilo (C-4) (36,0 mg) y acetato de rodio(II) (1,27 g) en dicloroetano (360 ml). Se calentó la mezcla a 80 °C durante 5 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se tomó el residuo en 1:1 heptano/EA y se filtró a través de alúmina neutra. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 3:1 hep/EA (de 3/1 a 2/1) para dar los compuestos del título: C-5 (18,0 g, 35 %) y C-6 (10,0 g, 19 %).

EM-ESI: [M+H]+ 290,1

Etapa 3: (1R,5S,6r)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo3-10hexano-3-carboxilato de bencilo (C-7) A 0 °C a una solución de (1R,5S,6r)-3-azabiciclo310hexano-3,6-dicarboxilato de 3-bencilo y 6-etilo (C-5) (31,8 g, 110 mmol) en THF (110 ml) se le añadió una solución de complejo BH3.THF (1 M en THF, 275 ml, 275 mmol). Se agitó la mezcla a 65 °C durante 2 h. Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se retiró el disolvente a presión reducida. Se añadieron salmuera y DCM y se separaron las capas. Se acidificó la capa acuosa hasta pH 5 con solución de HCl 1 M y se extrajo dos veces con DCM. Se secó la capa orgánica combinada con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 1:1 PE/E^a para dar el compuesto del título (24,0 g, 80 %) como un aceite incoloro.

EM-ESI: [M+H]+248,1

Etapa 4: (1R,5S,6r)-6-formil-3-azabiciclo3-10hexano-3-carboxilato de bencilo (C-8)

A una solución de (1R,5S,6r)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo310hexano-3-carboxilato de bencilo (C-7) (22,2 g, 90 mmol) en diclorometano (1 l) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (76,32 g, 180 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y se desactivó con solución acuosa de Na2S2C3. A continuación se extrajo dos veces con diclorometano. Se lavó el extracto combinado con salmuera y solución saturada de NaHCO3. Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 5:1 PE/EA para dar el compuesto del título (19,0 g, 80 %) como un aceite incoloro.

EM-ESI: [M+H]+ 246,1

Etapa 5: (1S,5R,6s)-6-vinil-3-azabiciclo3-10hexano-3-carboxilato de bencilo (C-9)

A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (34,6 g, 97,2 mmol) en THF (80 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se le añadió KHMDS (1,0 M en THF, 97,2 ml, 97,2 mmol) gota a gota. Se dejó que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió una solución de (1R,5S,6r)-6-formil-3-azabiciclo310hexano-3-carboxilato de bencilo (C-8) (11,9 g, 48,6 mmol) en THF seco (160 ml) lentamente. Se calentó la mezcla hasta -10 °C y se agitó durante 1 hora. A continuación se desactivó con solución saturada de NH4Cl, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc/PE (10 % a 20) para dar el compuesto del título (8,0 g, 67 %).

EM-ESI: [M+H]+ 244,1

Etapa 6: (1S,5R,6s)-6-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo3-10hexano-3-carboxilato de bencilo (C-10)

A una solución de (1S,5R,6s)-6-vinil-3-azabiciclo310hexano-3-carboxilato de bencilo (C-9) (11,0 g, 45 mmol) en THF (120 ml) enfriada a 0 °C se le añadió una solución de complejo BH3. THF (1 M en THF, 67,5 ml, 67.5 mmol) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A continuación se reenfrió hasta 0 °C y se trató con cuidado con solución de NaOH 3 N (37,5 ml), seguido de la adición de H2O2 (solución al 30 por ciento, 45 ml). Se calentó la mezcla resultante hasta 65 °C y se agitó durante 2 horas. A continuación se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se retiró el disolvente a vacío. Se añadieron salmuera y acetato de etilo y se separaron las capas. Se acidificó la capa acuosa hasta pH 5 con solución de HCl 1 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el alcohol bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

EM-ESI: [M+H]+ 262,1

Etapa 7: 2-((1S,5R,6s)-3-azabiciclo3-10hexan-6-il)etanol (C-1)

A una solución de (1S,5R,6s)-6-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo310hexano-3-carboxilato de bencilo (C-10) (7,44 g, 28.5 mmol) en MeOH (200 ml) se le añadió paladio sobre carbono (10 por ciento, 2,23 g). Se cargó el matraz con gas hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida para dar el compuesto del título bruto, que se purificó por prep-HPLC de fase inversa guiada por masa para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (2,7 g, 75 %).

EM-ESI: [M+H]+ 128,3

RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 64,30 (s.a., 2H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H), 1,53­ 1,49 (m, 2H), 1,41-1,39 (m, 2H), 0,92-0,90 (m, 1H).

Etapa 8: (1R,5S,6s)-6-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)etil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (C-2)

A 0 °C a una solución de 2-((1S,5R,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)etanol (C-1) (1,27 g, 10 mmol) en DMF seco (30 ml) se le añadió imidazol (1,7 g, 25 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,95 g, 13 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo y se lavó la solución con salmuera, solución de HCl 1 M, se secó sobre MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 200:1 acetato de etilo/Et3N para dar el compuesto del título (1,18 g, 49 %) como un aceite incoloro.

EM-ESI: [M+H]+242,1

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 63,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,78-2,76 (m, 2H), 2,62-2,60 (m, 2H), 1,38-1,35 (m, 2H), 1,11-1,09 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,61-0,59 (m, 1H), 0,02 (s, 6H).

Síntesis de 2-((1S,5R,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)etanol (D-1)

Etapa 1: (1R,5S,6s)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo310hexano-3-carboxilato de bencilo (D-2)

A una solución de (1R,5S,sr)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3,6-dicarboxilato de 3-bencilo y 6-etilo (C-6) (10,0 g, 34,6 mmol) en Th F (50 ml) at 0 °C se le añadió una solución de complejo BH3. THF (1 M en THF, 70 ml, 70 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 65 °C durante 2 h. Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se retiró el disolvente a presión reducida. Al residuo se le añadió salmuera y DCM. Se separaron las capas de la mezcla resultante. Se acidificó la capa acuosa hasta pH 5 con solución de HCl 1 M y se extrajo dos veces con DCM. Se secó el extracto orgánico combinado con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 1:1 PE/EA para dar el compuesto del título (6,4 g, 75 %) como un aceite incoloro.

EM-ESI: [M+H]+ 248,1

Etapa 2: (1R,5S,6s)-6-formil-3-azabiciclo[310]hexano-3-carboxilato de bencilo (D-4)

A una solución de (1R,5S,6s)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[31.0Ihexano-3-carboxilato de bencilo (D-2) (11,1 g, 45 mmol) en diclorometano (0,5 L) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (38,2 g, 90 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se desactivó la reacción con solución acuosa de Na2S2O3, se extrajo dos veces con diclorometano. Se lavó el extracto combinado con salmuera y solución saturada de NaHCO3, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó la a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 5:1 PE/EA para dar el compuesto del título (9,0 g, 76 %) como un aceite incoloro.

EM-ESI: [M+M]+ 246,1

Etapa 3: (1S,5R,6r)-6-vinil-3-azabiciclo[310]hexano-3-carboxilato de bencilo (D-5)

A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (23,1 g, 65 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se le añadió [KHMDS] (1,0 M en THF, 65 ml, 65 mmol) gota a gota. Se dejó que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió una solución de (1R,5S,6s)-6-formil-3-azabiciclo[310Ihexano-3-carboxilato de bencilo (D-4) (8,0 g, 32,4 mmol) en THF anhidro (100 ml) lentamente y se calentó la mezcla hasta -10 °C y se agitó durante 1 hora. Se desactivó la reacción con solución saturada de NH4Cl y se evaporó a presión reducida. Se extrajo el residuo dos veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (10 % al 20 %) para dar el compuesto del título (5,3 g, 66 %).

EM-ESI: [M+H]+ 244,1

Etapa 4: (1S,5R,6r)-6-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo[3-10lhexano-3-carboxilato de bencilo (D-6)

A una solución de (1S,5R,6r)-6-vinil-3-azabiciclo[310]hexano-3-carboxilato de bencilo (D-5) (5,3 g, 21,7 mmol) en THF (60 ml) enfriada a 0 °C se le añadió una solución de complejo BH3.THF (1 M en THF, 32,5 ml, 32,5 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A continuación se reenfrió hasta 0 °C. Se trató la mezcla con cuidado con solución de NaOH 3 N (18,1 ml), seguido de la adición de H2O2 (solución al 30 por ciento, 22 ml). Se agitó la mezcla resultante a 65 °C durante 2 horas. Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se retiró el disolvente a presión reducida. Al residuo se le añadió salmuera y acetato de etilo. Se separaron las capas de la mezcla resultante. Se acidificó la capa acuosa con solución de HCl 1 M hasta pH 5, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

EM-ESI: [M+H]+ 262,1

Etapa 5: 2-((1S,5R,6r)-3-azabiciclo[3-10]hexan-6-il)etanol (D-1)

A una solución de (1S,5R,6r)-6-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo[310Ihexano-3-carboxilato de bencilo (D-6) (3,72 g, 14,25 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió paladio sobre carbono (10 por ciento, 1,13 g). Se cargó el matraz con gas hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar el compuesto del título bruto, que se purificó por prep-HPLC de fase inversa guiada por masa para dar el compuesto diana como un sólido blanco.

EM-ESI: [M+H]+ 128,3

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) ó 5,8-5,0 (s.a. 2H), 3,47-3,43 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,00-2,98 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 1H), 1,48-1,45 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,88-0,79 (m, 1H).

Se sintetizaron los compuestos B-2, B-3 y B-4 usando procedimientos similares a los anteriores con los siguientes rendimientos y datos analíticos.

Compuesto B-2 sólido amarillo, rendimiento de un 80-90 %. CLEM 295,25 a 0,82 min >99 %. RMN DMSO-d6 400MHz 9,06 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,47 (s.a. 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (dq, 2H), 0,63 (m, 1H)

Compuesto B-3 (estándar frío) sólido blanco, rendimiento de un 26 %. CLEM 297,59 a 0,87 min >99 %. RMN 300 MHz DMSO-d61H 8,95 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (dt, 1H), 7,17 (dt, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,59, 4,43 (dt, 2H), 3,7-4,0 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 2H), 1,55-1,8 (m, 4H), 0,64 (m, 1H). 19F -216,62

Compuesto B-4 (precursor) sólido blanco, rendimiento de un 75 %. CLEM: 357,26359,25 a 1,03 min >99 %. RMN 400 MHz DMSO-d48,94 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 1,83 (dd, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,71 (m, 1H)

Se puede preparar [18F][B] en condiciones de marcaje similares como se describe anteriormente con un rendimiento con desintegración corregida de un 5-10 %.

Síntesis hipotética de [18F][B]-d2

Oxidación de aminoalcohol a aminoácido C-1

Se suspende H2IO6 (85 mg) en agua (1 ml) y acetonitrilo (1 ml) y se agita enérgicamente durante 15 min. Se añade aminoalcohol (50 mg) seguido de la adición de clorocromato de piridinio (5 mg). Se agita la mezcla de reacción durante 2 h a la temperatura ambiente y se aísla el producto final.

Procedimiento para protección con Boc de aminoácido 2-1

A una solución del compuesto C-1 en DCM se le añadieron anhídrido de ferc-butiloxicarbonilo (1,5 eq) y DIEA (3 eq) a 0 °C. Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó hasta conversión completa.

Síntesis de éster metílico 3-1

Se añade solución recién preparada de diazometano en éter (kit Diazald) a una solución del compuesto 2-2 en dioxano a temperatura ambiente. Se sigue la reacción y se añade solución de diazometano adicional para completar la conversión del compuesto 2-2 en éster metílico.

Síntesis de dideutero-aminoalcohol 4-1

Se reduce el éster metílico (compuesto 3-1) con LiAlD4 a alcohol deuterado y se desprotege con TFA para proporcionar el compuesto 4-1 como se describe anteriormente.

Las etapas restantes siguen las mostradas para [18F][A]-d2.

Síntesis de compuestos adicionales

Usando procedimientos similares a los descritos en el presente documento, también se pueden preparar los siguientes compuestos de fórmula (I):

Eiemplo 6 Evaluación biológica

Autorradiografía El radiomarcador y etanol al 5 % a una concentración final de 40 jCi/ml. A continuación se transfirieron 0,5 ml de solución madre a un portaobjetos de microscopio con una sección recién secada de 5 |jm de grosor de un tejido y se incubó durante 90 min a temperatura ambiente. Se lavaron los portaobjetos por inmersión en las siguientes soluciones: PBS durante 1 min, 70 % etanol 2 min, 30 % etanol 2 min y PBS 1 min. Se secaron las muestras a temperatura ambiente durante 30 min y se expusieron a una placa Phosphorimager durante 20 h. Se exploraron las placas expuestas a una resolución de 25 jm.

Formación de imágenes de MicroPET Se realizó la formación de imágenes de PET en un escáner Inveon PET/CT (Siemens Medical Solutions USA Inc.). Se colocaron los animales anestesiados con sevoflurano con la cabeza primero, en decúbito prono sobre la cama del escáner y se iniciaron exploraciones dinámicas de 45 min. Se administraron aproximadamente 3,7 MBq de marcador radiomarcado con 18F en solución isotónica (100-130 jl) como infusión intravenosa de 60 segundos por medio de la vena de la cola. Se midió la temperatura corporal por una sonda rectal y se mantuvo con un flujo de aire caliente a 37 °C. Se obtuvieron reconstrucciones de imágenes iterativas de cuerpo completo usando un algoritmo máximo a posteriori (MAP, hiperparámetro p 0,05) y se corrigieron para la atenuación de señal usando la densidad tisular obtenida de ^tA^c . Se crearon proyecciones con PMOD 3.305 (PMOD Technologies, Ltd., Zúrich, Suiza) y se usaron para obtener niveles de actividad cuantitativa en cada órgano de interés usando análisis de región de interés. Ensayos de estabilidad microsomal El radiomarcador [18F][A]-d2 o [18F][A] se disolvió en tampón fosfato de potasio (Kpi) (100 mM) a una concentración de 500-600 jCi/ml. Los 7 y 10 no radioactivos se disolvieron en tampón Kpi a una concentración de 10 |^j M. El recipiente de reacción se cargó con una suspensión de microsoma de hígado humano o de ratón (12,5 jl, 20 mg/mM) seguido de tampón Kpi (388 jl, 10 mM), NADPH (50 jl, 10 mM) y se incubó a 37 °C durante 5-10 min. Se añadieron una solución de [18F][A]-d2 o [18F][A] radioactivo (50 jl, 250-300 jC i) o 7 u 8 no radioactivo (50 jl, 10 jM ) al recipiente de reacción y se incubó la mezcla a 37 °C. Se tomaron alícuotas (50 jl) de la mezcla de reacción a los 5, 15 y 45 minutos después de la adición del compuesto de prueba, se mezcló con acetonitrilo helado (100 jl) y se centrifugó. El sobrenadante se analizó por CLEM (sistema E).

Análisis estadístico Se realizó el análisis estadístico y se construyeron las curvas con el programa informático R versión 2.10.1 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). Se determinó la significación estadística usando la prueba de la t de Student y se consideró significativa una p de menos de 0,05. Todos los datos se presentan como media ± desviación estándar.

Resultados y análisis

Tanto [18F][A] como [18F][A]-d2 se prepararon en una única etapa usando [18F]TBAF generado in situ. Después de la purificación con HPLC, se obtuvo [18F][A]-d2 con un rendimiento radioquímico con desintegración corregida de un 7 % en 90 minutos (n = 4); se preparó [18F][A] con un rendimiento de un 12 % en 96 min (n = 9). La pureza radioquímica de ambos radiomarcadores fue mayor que un 99 % y la actividad específica en el intervalo de 70-110 Ci/pmol.

Se realizó la evaluación autorradiográfica de [18F][A] y [18F][A]-d2 usando tejidos cerebrales extraídos en autopsia de donantes humanos. Ambos compuestos, [18F][A] y [18F][A]-d2, mostraron patrones de unión específica a tau idénticos (figura 1). Se encontró la tinción positiva en la materia gris de tejidos que contenían un nivel alto de NFT y alto de amiloide Ap caracterizado como puntuación de Braak 5. Los tejidos de control negativo que contenían carga amiloide Ap alta o moderada pero sin NFT con puntuación de Braak 3 o 2 no se tiñeron positivamente con [18F][A] ni [18F][A]-d2. La carga de NFT y Ap-amiloide se midió por procedimientos inmunohistoquímicos estándar.

La estabilidad metabólica y la formación de [18F]F- se evaluaron in vitro usando microsomas de hígado humano y de ratones (Tipre, D. N, et al., J. Nucl. Med. 200647 (2), 345-53). Se informó de metabolismo más lento de [A] en el ensayo de microsomas de hígado humano que en el de ratón; en ambas especies, el metabolismo de [A] fue dependiente de NADPH, lo que indica posible implicación de enzimas del citocromo P450 (Zhang, W., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2012 31 (3), 601-12). Una comparación de [A] y [A]-d2 no radiomarcados en un ensayo de microsoma de hígado reveló una mayor estabilidad de [A]-d2 en comparación con [A] en microsomas de hígado tanto humano como de ratón. El metabolismo de [A] y [A]-d2 en microsomas de hígado de ratón fue muy rápido, la fracción de [A] no metabolizado disminuyó a un 2 % a los 5 min pero la cantidad de [A]-d2 fue de un 11 % (figura 3B). En microsomas de hígado humano, la cantidad de [A] restante fue de un 15 % a los 40 min pero la cantidad de [A]-d2 todavía fue de un 56 % (figura 3A). El metabolismo tanto de [A] como de [A] -d2 fue dependiente de NADPH lo que sugiere la implicación de enzimas del citocromo P450.

También se incubaron los marcadores radiomarcados [18F][A] and [18F][A]-d2 (n = 3) con suspensiones de microsomas de hígado humano o de ratón con o sin NADPH a 37 °C y se analizó la mezcla para determinar una presencia de metabolitos radioactivos a los 5, 15 y 45 min (figura 2). En presencia de microsomas de hígado de ratón, tanto [18F][A] como [18F][A]-d2 metabolizaron rápidamente a 18F-fluoruro (tiempo de retención (tr) = 0,38 min), y dos metabolitos radioactivos M2 y M1 (tr = 1,2 y 1,4 min). La conversión de [18F][A] y [18F][A]-d2 en M2 y M1 fue muy rápida y la cantidad del compuesto original (tr = 1,5 min) fue solo de 1,6 ± 0,9 % y 2,0 ± 0,3 respectivamente (figura 2d) a los 5 minutos. A los 45 minutos, la cantidad de [18F]F-formado a partir de [18F][A] (50,1 ± 12,9 %) fue significativamente (p = 0,035) mayor en comparación con la cantidad de [18F]F- formado a partir de [18F][A]-d2 (13,8 ± 2,4 %) (figura 2B). En presencia de microsomas de hígado humano, la conversión de ambos radiomarcadores en [18F]F-, M1 y M2 fue más lenta que en microsomas de hígado de ratón. No obstante, [18F][A] todavía se metabolizó más rápidamente que [18F][A]-d2 dideuterado. Después de 45 min de incubación a con microsomas de hígado humano, la fracción atribuida al compuesto original ([18F][A]) fue de 35,7 ± 0,9 % y la fracción de radioactividad atribuida a [18F] [A]-d2 fue de 91,7 ± 0,21 % (figura 2c). La cantidad de [18F]F- fue de 36,7 ± 2,7 % en el caso de [18F][A] pero no se detectó [18F]F- como producto del metabolismo de [18F][A]-d2 en microsomas de hígado humano a los 45 minutos (figura 2A).

Se usó formación de imágenes de PET dinámica en ratones (n = 6) para evaluar las propiedades in vivo de [18F][A] y [18F][A]-d2. La absorción de ambos radiomarcadores fue indistinguible en hígado y riñones (figura 4E, 4D). Las absorciones máximas en cerebro (8,3 ± 2,0 y 7,4 ± 2,2 % ID/g) no fueron significativamente diferentes entre los radiomarcadores (p = 0,444) (figura 4C) así como la señal sanguínea obtenida del corazón completo (figura 4B). Sin embargo, los ratones inyectados con [18F][A]-d2 mostraron una reducción significativa (p = 1,19 * 10'4) en la absorción ósea (14,3 ± 1,7 % ID/g) a los 30-45 min después de la inyección del radiomarcador en comparación con los ratones inyectados con [A] (31,2 ± 4,8 % ID/g) como consecuencia de la menor desfluoración enzimática (figura 4A). Las proyecciones de intensidad máxima (figura 4F) ilustran las mejoras en la calidad de imagen. Los datos de formación de imágenes de PET están en excelente acuerdo con los resultados de la comparación de [18F][A] y [18F][A]-d2 in vitro usando microsomas de hígado de ratón. En el experimento in vitro la sustitución de hidrógenos geminales en [18F][A] con deuterio provocó una reducción de un 73 % en la formación de [18F]F- y la reducción en la absorción ósea observada por PET in vivo también es próxima a un 54 %.

La comparación in vitro e in vivo de [18F][A]-d2 y [18F][A] sugiere que [18F][A]-d2 es más estable metabólicamente dando lugar a una formación de [18F]F- significativamente menor que [18F][A]. Los datos también demuestran que se espera que el metabolismo de [A]-d2 y la formación de [18F]F- en seres humanos sean mucho menores que en ratones, por lo tanto [18F][A]-d2 podría proporcionar imágenes específicas de tau con un fondo significativamente menor que [18F][A] en contexto clínico.

Otros estudios

Se incubaron los marcadores radiomarcados [18F][A] y [18F] [A]-d2 (n = 3) con suspensión de microsomas de hígado humano, de macaco de la India o de ratón con o sin NADPH a 37 °C y se analizó la mezcla para determinar la presencia de metabolitos radioactivos a los 5, 15 y 45 min. En presencia de microsomas de hígado de ratón y de macaco de la India, ambos [18F][A] y [18F][A]-d2 metabolizaron rápidamente a 18F-fluoruro (tiempo de retención (tr) = 0,38 min), y dos metabolitos radioactivos M2 y M1 (tr = 1,2 y 1,4 min). La conversión de [18F][A] y [18F][A]-d2 en M2 y M1 fue muy rápida y la cantidad del compuesto original (tr = 1,5 min) fue solo de 1,6 ± 0,9 % y 2,0 ± 0,3 respectivamente a los 5 min (figura 7E) en presencia de microsomas de hígado de ratón. Ambos compuestos fueron ligeramente más estables en microsomas de hígado de macaco de la India (figura 7F). A los 45 min, la cantidad de [18F]F- formado a partir de [18F][A] (50,1 ± 12,9 %) fue significativamente mayor (p = 0,035) que la cantidad de [18F]F- formado a partir de [18F][A]-d2 (13,8 ± 2,4 %) en microsomas de hígado de ratón (figura 7B) y se observó un efecto similar en microsomas de hígado de macaco de la India ([18F][A]-d2: 15,4 ± 1,3 % frente a [18F][A]: 46,1 ± 1,0 %) (figura 7C). En presencia de microsomas de hígado humano, la conversión de ambos radiomarcadores en [18F]F-, M1 y M2 fue menor que en microsomas de hígado de ratón y de macaco de la India. No obstante, [18F][A] todavía se metabolizó más rápidamente que [18F][A]-d2 dideuterado. Después de 45 min de incubación con microsomas de hígado humano, la fracción atribuida al compuesto original ([18F][A]) fue de 35,7 ± 0,9 % y la fracción de radioactividad atribuida a [18F][A]-d2 fue significativamente mayor 67,1 ± 6,3 % (p = 0,012) (figura 7D). La cantidad de [18F]F- fue de 36,7 ± 2,7 % en el caso de [18F][A] pero no se detectó [18F]F-(p = 0,002) como producto del metabolismo de [18F][A]-d2 en microsomas de hígado humano a los 45 min (figura 7A).

La evaluación de la estabilidad microsomal como factor pronóstico de la estabilidad in vivo de [18F][A] y [18F][A]-d2 sugiere una estabilidad metabólica significativamente mayor de [18F][A]-d2 en comparación con [18F][A] y una tasa significativamente más lenta de formación de 18F-fluoruro en macacos de la India y ratones. De forma inesperada, no se detectó nada de 18F-fluoruro como metabolito de [18F][A]-d2 usando microsomas de hígado humano, lo que sugiere una estabilidad mucho mayor de [18F][A]-d2 en seres humanos que en macacos de la India o ratones.

Estas imágenes de PET adquiridas en ratones y macacos de la India usando [18F][A] y [18F][A]-d2 confirmaron además la predicción in vitro de menor formación de 18F-fluoruro observada como una absorción de radioactividad en la fase mineral del hueso en el caso de [18F][A]-d2 en comparación con [18F][A].

Administración de [18F][A]-d2 en primates

Se inyectó en bolo por vía intravenosa [18F][A]-d2, [18F][A] o 18F T807 (véase Chien et al., J. Alzheimers Dis, 38:171-84 (2014)) (370 MBq (10 mCi)) en un macaco de la India anestesiado, y se adquirieron datos de PET dinámica durante 240 minutos. Se midieron valores de absorción estándar ([Radioactividad]/(dosis inyectada/peso corporal)) en las estructuras indicadas de los datos de PET reconstruidos (como se muestra en las figuras 8A, 8B). Se recogieron datos del mismo animal pero en días diferentes para cada sonda.

[18F][A]-d2 presentó un incremento en la estabilidad reflejado por una reducción de la absorción en cráneo de fluoruro libre.

Administración en seres humanos de [18F][A]-d2

En este estudio se usó un total de 5 sujetos, 3 pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y 2 voluntarios sanos (HV). Este protocolo de estudio requería que cada sujeto completara los siguientes componentes: evaluación de cribado, RM, [18F]florbetapir (solo sujetos con EA) y [18F][A]-d2. Los procedimientos de cribado incluyeron evaluación neuropsicológica, constantes vitales, ECG, exploración física, RM y formación de imágenes de PET con [18F]florbetapir para confirmar la presencia de depósito de amiloide en pacientes con diagnóstico clínico de EA probable. Además, cada sujeto completó evaluaciones clínicas y análisis de seguridad clínica para garantizar que el sujeto esté médicamente estable para completar el protocolo de estudio. Los procedimientos de cribado se produjeron en los 30 días previos a la formación de imágenes de [18F][A]-d2. Los sujetos elegibles participaron en una única sesión de formación de imágenes de [18F][A]-d2. Se evaluó la distribución de la unión de tau en cada uno de los grupos de sujetos (EA y HV) para evaluar la unión a tau. Para cada sujeto de EA, se comparó la distribución de Ap y tau. Se evaluó la unión de tau en el cerebro con PET usando [18F][A]-d2. Se comparó la unión a radioligando en cerebros de sujetos HV que deberían tener concentraciones mínimas o insignificantes de tau en comparación con pacientes con EA, que se espera que tengan densidades de tau de moderadas a altas.

Todos los sujetos recibieron una única inyección de [18F][A]-d2. Los sujetos recibieron una inyección intravenosa en bolo de no más de 370 MBq (~ 10 mCi). Los datos pertenecientes a 3 sujetos se presentan a continuación.

Procedimiento de formación de imágenes

Se adquirieron imágenes usando una cámara HR PET en modo tridimensional y se reconstruyeron usando un algoritmo iterativo incluyendo dispersión y corrección de atenuación medida (fuente de 68Ge). Se adquirieron imágenes dinámicas tras la inyección (~370 MBq). El protocolo de exploración consistió en 2 segmentos de exploración en los dos sujetos de control sanos (HC), sujetos 1 y 2 (0-120 min y ~ 150­ 180 min) y de 3 segmentos en el paciente sospechoso de EA, sujeto 3 (0-60 min, 93-123 min y 147-177 min).

Análisis de imagen de [18F][A]-d2 y resultados preliminares

La imagen volumétrica de RM, una imagen resumida de los primeros 15 minutos después de la administración del radiomarcador de [18F][A]-d2, se registró conjuntamente usando Statistical Parametic Mapping SPM8 (programa informático proporcionado por miembros y colaboradores del Wellcome Trust Center for Neuroimaging). Se realizó la alineación de los segmentos de PET adicionales con el primer segmento de PET usando un programa informático de análisis desarrollado internamente escrito en Matlab® (versión 8 Release 2014a). A continuación, usando la RM para delimitación anatómica, se dibujaron regiones irregulares de interés (ROI) para cada sujeto en los lóbulos frontal, parietal, occipital y temporal, sustancia gris del cerebelo y sustancia blanca (centro semioval) usando el programa informático MIM®.

Se expresaron las curvas de actividad temporal (TAC) de tejido con [18F][A]-d2 en SUV (valor de absorción estandarizado) usando el peso de cada sujeto y la correspondiente dosis inyectada de radiomarcador: TAC(SUV) = TAC(Bq/cm3) x 1000 cm3/kg x Peso del sujeto (kg) / Dosis inyectada (Bq). Se realizaron la creación de TAC y todos los análisis posteriores usando el programa informático de análisis desarrollado internamente escrito en Matlab®.

Se calculó la proporción de sustancia gris del cerebelo o la proporción de valores de absorción estandarizados (SUVR). La figura 9 muestra la SUVR del lóbulo temporal frente al margen de tiempo medio en los 3 sujetos. Se observa una clara separación de las curvas desde los 30 minutos después de la inyección. Las curvas de SUVR en los dos controles sanos se mantuvieron relativamente constantes poco después de la inyección. La SUVR en el sujeto con EA alcanzó una meseta en el intervalo de 90-120 min. Los valores promedio en los intervalos de 40-60 min y 90-120 min después de la inyección del radiomarcador se muestran en las tablas 1 y 2, respectivamente. Los valores de SUVR son mayores en el sujeto con EA, consecuente con un incremento en la carga de tau en el cerebro.

Tabla 1. Valores de SUVR en el intervalo de 40-60 min después de la administración de [18F] [A]-d2.

Sustancia gris del cerebelo como región de referencia

Sujeto Lóbulo Lóbulo Lóbulo temporal Lóbulo occipital Sustancia blanca frontal parietal

1 (HC) 1,08 1,09 1,14 1,15 0,85

2 (HC) 1,12 1,13 1,18 1,19 0,80

____ 3ÍEA)___ 1,16 1,35 1,82 1,60 0,88 Tabla 2. Valores de SUVR en el intervalo de 90-120 min después de la administración de [18F] [A]-d2.

Sustancia gris del cerebelo como región de referencia

Sujeto Lóbulo frontal Lóbulo Lóbulo temporal Lóbulo occipital Sustancia parietal blanca

1 (HC) 1,07 1,07 1,13 1,19 0,76

2 (HC) 1,17 1,07 1,18 1,21 0,66

3 (EA) 1,25 1,52 2,25 1,87 0,81

Las imágenes de la figura 10 adquiridas en los sujetos 1-3 usando [18F][A]-d2 no muestran absorción de radioactividad en el tejido óseo como se predijo por el ensayo de estabilidad microsomal in vitro. La falta de absorción en el cráneo sugiere desfluoración de radiomarcador insignificante.

Aunque se han descrito varios modos de realización, estos ejemplos se pueden alterar para proporcionar otros modos de realización que utilicen los compuestos y procedimientos descritos en el presente documento. Por lo tanto, el alcance de la presente invención se debe definir por las reivindicaciones adjuntas en lugar de los modos de realización específicos que se han representado a modo de ejemplo.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto deuterado que tiene un isótopo de formación de imágenes, en el que el compuesto tiene la fórmula (Ie):

y en la que el carbono marcado con * tiene un factor de enriquecimiento isotópico de deuterio de al menos 3500.

2. Un compuesto deuterado que comprende un isótopo de formación de imágenes, y que tiene la fórmula (Ie):

o una sal del mismo.

3. Un compuesto deuterado que tiene un isótopo de formación de imágenes, en el que el compuesto se selecciona de:

y sales del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto deuterado como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Un procedimiento para detectar ovillos neurofibrilares y/o placas seniles en un individuo que comprende - administrar un compuesto deuterado que comprende un isótopo de formación de imágenes como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo,

- y medir la señal radioactiva del compuesto.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la medición es por formación de imágenes gamma.

7. Un procedimiento de detección de un trastorno neurológico asociado con placa amiloide y/o agregación de proteína tau en un individuo que comprende

- administrar una cantidad detectable del compuesto deuterado que comprende un isótopo de formación de imágenes como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo,

- y medir la señal radioactiva del compuesto asociado con depósitos de amiloide y/o agregados de proteína tau.

8. Un procedimiento de detección de la enfermedad de Alzheimer en un individuo que comprende - administrar una cantidad detectable del compuesto deuterado que comprende un isótopo de formación de imágenes como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo, y

- después de que el compuesto se haya asociado a depósitos de amiloide y/o proteínas tau, medir la señal radioactiva del compuesto asociado con depósitos de amiloide y/o agregados de proteína tau.

9. Un procedimiento de detección de la enfermedad de Alzheimer que comprende

- administrar una cantidad detectable del compuesto deuterado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo, y

- después de que el compuesto se haya asociado a agregados de proteína tau en el individuo, medir la señal radioactiva del compuesto asociado con agregados de proteína tau.

10. Un compuesto deuterado como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el diagnóstico médico de trastornos neurológicos.

11. Un compuesto deuterado como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la detección de ovillos neurofibrilares y/o placas seniles para la detección de trastornos neurológicos.

12. Un compuesto deuterado como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la detección de un trastorno neurológico.

13. Un compuesto deuterado como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la detección de la enfermedad de Alzheimer.

14. El uso de un compuesto deuterado como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para detectar ovillos neurofibrilares y/o placas seniles en un individuo.

15. El uso de un compuesto deuterado como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para detectar un trastorno neurológico en un individuo.

16. El uso de un compuesto deuterado como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para detectar la enfermedad de Alzheimer en un individuo.

17. Un procedimiento de detección de parálisis supranuclear progresiva en un individuo, que comprende - administrar una cantidad detectable del compuesto deuterado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo, y

- después de que el compuesto se haya unido a placa amiloide y/o agregados de proteínas tau, medir la señal radioactiva del compuesto asociado con depósitos de amiloide y/o agregados de proteínas tau.

18. Un procedimiento de detección de parálisis supranuclear progresiva, que comprende - administrar una cantidad detectable del compuesto deuterado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

- después de que el compuesto se haya unido a agregados de proteína tau, medir la señal radioactiva del compuesto asociado con agregados de proteína tau.