RU2696492C2 - Дейтрированные гетероциклические соединения и их применение в качестве средств визуализации - Google Patents
Дейтрированные гетероциклические соединения и их применение в качестве средств визуализации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2696492C2 RU2696492C2 RU2016147742A RU2016147742A RU2696492C2 RU 2696492 C2 RU2696492 C2 RU 2696492C2 RU 2016147742 A RU2016147742 A RU 2016147742A RU 2016147742 A RU2016147742 A RU 2016147742A RU 2696492 C2 RU2696492 C2 RU 2696492C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- animal
- deuterated
- tau protein
- deuterated compound
- Prior art date
Links
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title claims description 40
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 232
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 51
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 51
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 29
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 description 122
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 30
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 22
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- BAZMYXGARXYAEQ-UHFFFAOYSA-N alpha-ethyl valeric acid Chemical compound CCCC(CC)C(O)=O BAZMYXGARXYAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FANBESOFXBDQSH-UHFFFAOYSA-N Ethyladipic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CCCC(O)=O FANBESOFXBDQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- XSKKIFJNZPNVGO-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,5-dihydropyrrole-1-carboxylate Chemical compound C1C=CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XSKKIFJNZPNVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- USQPNXRTQSSYFS-KNXIQCGSSA-N 2-[4-(2-bromo-2,2-dideuterioethyl)piperidin-1-yl]pyrimido[1,2-a]benzimidazole Chemical compound [2H]C(CC1CCN(CC1)C1=NC=2N(C=C1)C1=C(N=2)C=CC=C1)(Br)[2H] USQPNXRTQSSYFS-KNXIQCGSSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000267 Rhomboid-related protein 2, N-terminal fragment Human genes 0.000 description 3
- 101800000645 Rhomboid-related protein 2, N-terminal fragment Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000716 Tumor necrosis factor, membrane form Proteins 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VKNLVLNOHCTKII-ONEGZZNKSA-N (e)-1,1,1-trichloro-4-ethoxybut-3-en-2-one Chemical compound CCO\C=C\C(=O)C(Cl)(Cl)Cl VKNLVLNOHCTKII-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWOZUTBCKUVKFF-XUWBISKJSA-N 1,1-dideuterio-2-(1-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-ylpiperidin-4-yl)ethanol Chemical compound [2H]C(CC1CCN(CC1)C1=NC=2N(C=C1)C1=C(N=2)C=CC=C1)(O)[2H] PWOZUTBCKUVKFF-XUWBISKJSA-N 0.000 description 2
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- 125000004510 1,3,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1C=NN=C1* 0.000 description 2
- PWOZUTBCKUVKFF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-ylpiperidin-4-yl)ethanol Chemical compound C1CC(CCO)CCN1C1=NC2=NC3=CC=CC=C3N2C=C1 PWOZUTBCKUVKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- UFJKDDVVJAYFNF-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-(2-hydroxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1C2C(CCO)C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UFJKDDVVJAYFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006115 defluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- YNDIAUKFXKEXSV-CRYLGTRXSA-N florbetapir F-18 Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(OCCOCCOCC[18F])N=C1 YNDIAUKFXKEXSV-CRYLGTRXSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- ADFSCQGCEAKLOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ADFSCQGCEAKLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJBWMUZVXJIBO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridazin-1-ium Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=N1 GAJBWMUZVXJIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFSYTFFWGYEMM-UHFFFAOYSA-N 2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C(Cl)(Cl)Cl)=NC2=C1 ZVFSYTFFWGYEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSFKWXDRBTTCG-VROIHXQMSA-N 2-[4-(2,2-dideuterio-2-(18F)fluoranylethyl)piperidin-1-yl]pyrimido[1,2-a]benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])([18F])CC1CCN(CC1)C1=NC2=NC3=CC=CC=C3N2C=C1 DWSFKWXDRBTTCG-VROIHXQMSA-N 0.000 description 1
- DWSFKWXDRBTTCG-KNXIQCGSSA-N 2-[4-(2,2-dideuterio-2-fluoroethyl)piperidin-1-yl]pyrimido[1,2-a]benzimidazole Chemical compound [2H]C(CC1CCN(CC1)C1=NC=2N(C=C1)C1=C(N=2)C=CC=C1)(F)[2H] DWSFKWXDRBTTCG-KNXIQCGSSA-N 0.000 description 1
- DWSFKWXDRBTTCG-SQZVAGKESA-N 2-[4-(2-fluoranylethyl)piperidin-1-yl]pyrimido[1,2-a]benzimidazole Chemical compound C1CC(CC[18F])CCN1C1=NC2=NC3=CC=CC=C3N2C=C1 DWSFKWXDRBTTCG-SQZVAGKESA-N 0.000 description 1
- DWSFKWXDRBTTCG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluoroethyl)piperidin-1-yl]pyrimido[1,2-a]benzimidazole Chemical compound C1CC(CCF)CCN1C1=NC2=NC3=CC=CC=C3N2C=C1 DWSFKWXDRBTTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- PHPYXVIHDRDPDI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Br)=NC2=C1 PHPYXVIHDRDPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- NPSBNWMHALOXRF-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1O2.C1CC2CCC1O2 NPSBNWMHALOXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)S.F.F.F Chemical compound CCN(CC)S.F.F.F NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001317 arsoryl group Chemical group *[As](*)(*)=O 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical compound [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000000869 occipital lobe Anatomy 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-OUBTZVSYSA-N oxygen-17 atom Chemical compound [17O] QVGXLLKOCUKJST-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001152 parietal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007141 radiochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L rhodium(2+);diacetate Chemical compound [Rh+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005888 tetrahydroindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки Настоящее изобретение испрашивает приоритет предварительной заявки США №61/992,717, поданной 13 мая 2014, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
Уровень техники
Отложения нейрофибриллярных клубков (NFTS) являются отличительной чертой различных невропатологий, таких как болезнь Альцгеймера (БА), прогрессирующего супрануклеарного паралича, лобно-височной деменции и паркинсонизма, связанных с хромосомой 17, болезни Пика и деменции боксеров. NFT бляшки состоят из агрегированного гиперфосфорилированного белка tau. Таи представляет собой белок, связанный с цитоскелетом, и участвует в транспорте везикул вдоль микротрубочек в нейронах. При патологических состояниях, белок tau гиперфосфорилирован и образует бета-складчатые агрегаты с фибриллярными бляшками, похожими на Ар сенильные бляшки. Некоторые нацеленные на белок tau виды терапии имеют целью замедление прогрессирования заболевания путем вмешательства в передачу от клетки к клетке растворимых олигомеров tau, способных заражать соседние клетки с помощью прионного механизма. Альтернативно, tau-ориентированные виды терапии направлены на ингибирование олигомеризации и/или агрегации tau в более крупные фибриллы и клубки (Bulic, В., et al., J. Med. Chem., 2013 56 (11), 4135-55). Такие стратегии предоставляют надежные неинвазивные tau специфические биомаркеры для мониторинга текущей нагрузки tau и прогрессирования заболевания. Таи специфические биомаркеры ПЭТ визуализации обладают потенциалом для мониторинга прогрессирования заболевания, а также обеспечивают прямое считывание tau-целевой эффективности агента и подтверждение его механизма действия в клинических испытаниях (Mathis, С.A.; Klunk, W.Е., Neuron 2013 79 (6), 1035-7; and Jensen, J. R., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2011 26 Suppl 3, 147-57).
Недавно были обнаружены несколько тау-селективных молекул и радиоактивно меченных с позитронно активными радионуклидами для ПЭТ-визуализации. Один из них, [18F][A] как сообщалось, связывает tau агрегаты в тканях пациентов с БА с 22 нМ сродством и показал 27-кратную селективность для tau по отношению к Аβ-амилоиду, который образует аналогичным образом структурированные фибриллы. Первичная клиническая оценка [А] продемонстрировала его способность четко различать пациентов с болезнью Альцгеймера и контрольную группу того же возраста. Кроме того, распределение ПЭТ изотопов (трейсеров) у больных с увеличенными баллами MMSE мало отличались от локализации белка tau, описанной с помощью системы по Braak (Braak, Н., et al., Acta Neuropathol 2006 112 (4), 389-404), обнаруженной посмертно в тканях пациентов с соответствующей тяжестью БА. К сожалению, окислительный метаболизм [А] приводит к диссоциации 18F из молекулы и накоплению 18F фторида в минеральных костях. Нежелательное поглощение черепом может потенциально мешать количественной оценке коркового поглощения трейсера. См. Xia, С.F., et al., Alzheimer's Dement. 2013 9 (6), 666-76; Zhang, W., et al., J. Alzheimer's DiseaseJAD 2012 31 (3), 601-12; Chien, D.Т., et al., J. Alzheimer's Disease: J AD 2013 34 (2), 457-68; and Chien, D.Т., et al., J. Alzheimer's DiseaseJAD 2014 38(1), 171-84.
В настоящее время существует потребность в дополнительных детектируемых соединениях, которые связываются с tau. В частности, необходимы детектируемые соединения с улучшенными свойствами in vivo, такие как улучшенные характеристики метаболизма.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном из воплощений настоящее изобретение включает дейтерированное детектируемое соединение, или его соль, которое связывается с белком tau.
Другой аспект настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или формулы (V):
Или его соль, где:
R1 представляет собой фенил, нафтил, 6-членный гетероарил, 9- или 10-членный бициклический гетероциклил, 12-13 членный трициклический карбоциклил, или 12-13 членный трициклический гетероциклил, где R1 возможно замещен одной или более группами Ra, где R1 присоединен к остатку соединения формулы (I) в любом допустимом для синтеза положении;
А отсутствует или представляет собой С1-4алкилен, С3-6циклоалкилен, С2-4алкилен, или С2-4алкилен;
R2 представляет собой 6-, 9-, или 10-членный карбоциклил или 5-, 6-, 9-, или 10-членный гетероциклил, где указанный карбоциклил и гетероциклил возможно замещен одной или более группами Rb, где R2 присоединен к остатку соединения формулы (I) в любом допустимом для синтеза положении;
каждый X10-X17 независимо представляет собой СН или N;
X18 представляет собой СН, N, О, или S; и
Х19 представляет собой СН, С, или N;
Каждая независимо отсутствует или образует двойную связь, при условии, что только одна образует двойную связь;
Каждый Ra независимо выбран из оксо, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rc, карбоциклила, гетероциклила, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, и -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rc, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, C2-C6 алкенила, Ray, и С1-6алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена;
каждый Rb независимо выбран из оксо, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила, гетероциклила, галогена, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -S(O)-N(Rw)2, -S(O)2-N(Rw)2, -O-Rw, -S-Rw, -O-C(O)-Rw, -O-C(O)-O-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -S(O)-Rw, -S(O)2-Rw, -O-C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)-C(O)-ORw, -N(Rw)-C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)-C(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)2-Rw, -N(Rw)-S(O)-N(Rw)2, и -N(Rw)-S(O)2-N(Rw)2, где каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -S(O)-N(Rw)2, -S(O)2-N(Rw)2, -O-Rw, -S-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -S(O)-Rw, -S(O)2-Rw, -C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)-C(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)2-Rw, C2-C6 алкенила, Ry, и С1-6алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена;
каждый Rc независимо выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, и C1-6алкокси;
каждый Rd независимо выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где каждый из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, и С1-6алкокси;
каждый Rv независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, циано, нитро, галогена, -N(Rax)2, -ORax, С2-С6 алкенила, Ray, и С1-С6 алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена; или два Rv, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют гетероциклил, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена и С1-3алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена;
каждый Rw независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, циано, нитро, галогена, -N(Rx)2, -ORx, С2-С6 алкенила, Ry, и С1-С6 алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена; или два Rw, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют гетероциклил, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена и С1-3алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена;
каждый Rx независимо выбран из водорода и С1-6алкила;
каждый Rax независимо выбран из водорода и С1-6алкила;
каждый Ry представляет собой арил, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, -O-S(O)2-Rz, -OSi(Rz)3, и -О-(гетероциклила);
каждый Ray представляет собой арил, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, гидроксил, циано, нитро, амино, -O-S(O)2-Raz, -OSi(Raz)3, и -О-(гетероциклила);
каждый Rz независимо выбран из С1-6алкила и арила;
каждый Raz независимо выбран из С1-6алкила и арила;
каждый m представляет собой 1, 2, 3, 4, или 5; и
каждый n представляет собой 1, 2, 3, 4, или 5;
где соединение формулы (I) и формулы (V) возможно содержит один или более визуализирующих изотопов;
где один или более атомов углерода соединения формулы (I) и формулы (V) является дейтерированным; и
где соединение формулы (V) возможно замещено одной или более группами Ra. В некоторых воплощениях формула (V) является замещенным одной или более группами Ra.
Другой аспект включает фармацевтическую композицию, содержащую дейтерированное соединение, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый растворитель или носитель.
Другой аспект включает способ детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек у животных, содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения.
Другой аспект включает способ детекции заболевания нервной системы, связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных, содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения, который связан с отложениями амилоида и/или агрегатами белка tau.
Другой аспект включает способ детекции болезни Альцгеймера, связанной с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau, у животных, содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения связанного с отложениями амилоида и/или агрегатами белка tau.
Другой аспект включает способ детекции Болезни Альцгеймера, связанной с агрегированием белка tau, содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения связанного с агрегатами белка tau.
Другой аспект включает дейтерированное соединение, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в медицинской диагностике или лечении.
Другой аспект включает дейтерированное соединение, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек.
Другой аспект включает дейтерированное соединение как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в детекции заболевания нервной системы.
Другой аспект включает дейтерированное соединение как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в детекции болезни Альцгеймера.
Другой аспект включает применение дейтерированного соединения, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек у животных.
Другой аспект включает применение дейтерированного соединения, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для детекции заболевания нервной системы у животных.
Другой аспект включает применение дейтерированного соединения, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для детекции болезни Альцгеймера у животных.
Другой аспект включает способ детекции прогрессирующего супрануклеарного паралича, связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных, содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения, связанного с отложениями амилоида и/или агрегатами белка tau.
Другой аспект включает способ детекции прогрессирующего супрануклеарного паралича, связанного с агрегацией белка tau, содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как здесь описано, или его фармацевтически приемлемую соль, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения, связанного с агрегатами белка tau.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1: Авторадиографическая оценка связывающих свойств [А] и [A]-d2 с использованием тканей мозга человека.
Фиг. 2: In vitro оценка метаболической стабильности соединений [18F][A]-d2 и [18F][A] с использованием микросом печени человека и мыши. Измеряли образование [18F]фторида (2А и 2В) и количество оставшегося родительского соединения (2С и 2D) через 5, 15 и 45 мин.
Фиг. 3: Анализ микросом печени человека и мыши, выполненный с нерадиомеченными соединениями [А] и [A]-d2 показал большую стабильность соединения [A]-d2 и более медленный метаболизм обоих соединений в присутствии микросом печени человека.
Фиг. 4: Преклиническая ПЭТ визуализация у мышей из Примера 6 ниже.
Фиг. 5: РадиоВЭЖХ хроматограмма очищенного соединения [18F][A]-d2.
Фиг. 6: РадиоВЭЖХ хроматограмма очищенного соединения [18F][A].
Фиг. 7A-7F: Оценка in vitro метаболической стабильности соединений [18F][A]-d2 и [18F][A] (n=3) с использованием микросом печени человека, макаки-резус и мыши. Измеряли образование [18F]фторида (7А-7С) и количество оставшегося родительского соединения (7D-7F) через 5, 15 и 45 минут.
Фиг. 8А, 8В: Соединения [18F][A]-d2, [18F][A] или 18F Т807 (370 МБк (10 мКи)) вводили внутривенной болюсной инъекцией анестезированным макакам-резус, и получали данные динамической ПЭТ в течение 240 минут. Измерялись стандартные объемы поглощения ([Радиоактивность]/(введенная доза/масса тела)) в указанных структурах из реконструированных ПЭТ данных. Данные собрали из для же животных, но в разные дни для каждого образца. Соединение [18F][A]-d2 проявило увеличенную стабильность, проявляющуюся посредством снижения поглощения свободного фторида костями черепа.
Фиг. 9: Отношение стандартизированного значения поглощения височной доли [18F][A]-d2 (SUVR) к средней длительности цикла у 3 субъектов: 2 здоровых контролей (НС) и одного пациента с болезнью Альцгеймера (БА).
Фиг. 10: Среднее значение [18F][A]-d2 SUVR (серое вещество мозжечка в качестве референсного) для интервала 90-120 мин после введение трейсера. Субъекты 1-2, здоровые контроли (НС). Субъект 3, пациент с БА.
Подробное описание изобретения
Соединения и определения
Определения и термины описаны более детально ниже. Химические элементы идентифицированы в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.
Если не указано иного, соединения включают энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) изомерные формы данной структуры. Например, включены R- и S конфигурации для каждого асимметричного центра, Z и Е-изомеры с двойной связью, Z и Е конформационные изомеры, одиночные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси. Если не указано иного, включены все таутомерные формы изображенных здесь структур. Кроме того, если не указано иное, структуры, изображенные здесь, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, включены соединения, где произошла независимая замена или обогащения одного или более атомов водорода дейтерием или тритием, углерода на 13С- или 14С углерод, азот на 15N азот, сера на 33S, 34S или 36S серу, или кислород на 17O или 18O кислород. Также соединения применяются, например, в качестве аналитических инструментов, в качестве зондов в биологических исследованиях, или в качестве терапевтических агентов.
Там, где конкретный энантиомер описан, он может, в некоторых воплощениях, быть в основном свободным от соответствующего энантиомера, и может также упоминаться как "оптически обогащенный". "Оптически обогащенный", как здесь используется, означает, что смесь энантиомеров состоит из значительно большей доли одного энантиомера, и может быть описан энантиомерным избытком (эи%). В некоторых воплощениях, смесь энантиомеров состоит из по меньшей мере приблизительно 90% от массы данного энантиомера (приблизительно 90% эи). В других воплощениях, смесь энантиомеров состоит из, по меньшей мере приблизительно 95%, 98% или 99% от массы данного энантиомера (приблизительно 95%, 98% или 99% эи). Энантиомеры и диастереомеры могут быть выделены из рацемической смеси с помощью любого способа, известного специалистам в данной области техники, в том числе перекристаллизации из растворителей, в которых один стереоизомер более растворим, чем другой, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), сверхкритической хроматографии (SFC), образования и кристаллизации хиральных солей, которые затем разделяют любым из указанных выше способов, или получение с помощью асимметричного синтеза и, возможно, дополнительно обогащенные. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Термин "гетероатом" означает любой атом, независимо выбранный из атома, отличного от атома углерода или водорода, например, один или более кислородов, серы, азота, фосфора или кремния (включая любые окисленные формы азота, серы, фосфора или кремния; и кватернизированные формы любого азота).
Термины "гало" и "галоген", как здесь используется, относятся к атому, выбранному из фтора (фтор, -F), хлора (хлор, -Cl), брома (бромо, -Br) и йода (йод, -I).
Термин "оксо" относится к=O или (=O)2.
Термин "ненасыщенный", как здесь используется, означает, что остаток обладает одним или более участком ненасыщенности.
Термин "карбоцикл", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, относится к насыщенной, частично ненасыщенной, или ароматической кольцевой системе, имеющей от 3 до 20 атомов углерода. В одном воплощении, карбоциклил включает от 3 до 12 атомов углерода (С3-С12). В другом воплощении, карбоциклил включает С3-С8, С3-С10 или С5-С10. В другом варианте, карбоциклил, в качестве моноцикла, включает С3-С8, С3-С6 или С5-С6. В другом воплощении, карбоциклил, в качестве бицикла, включает С7-С12. В другом воплощении, карбоциклил, как спиро система, включает C5-C12. Примеры моноциклических карбоциклилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1 циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, пердейтериоциклогексил, 1-циклогексен-1-енил, 1-циклогекс- 2-енил, 1-циклогексен-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, фенил, и циклододецилом; бициклические карбоциклилы, имеющие от 7 до 12 атомов в кольце, включают [4,3], [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] кольцевые системы, например бицикло [2.2.1] гептанил, бицикло [2.2.2] октанил, нафталенил, и бицикло [3.2.2] нонанил; и спирокарбоциклилы включают спиро [2.2] пентанил, спиро [2,3] гексанил, спиро [2,4] гептанил, спиро [2.5] октанил и спиро [4,5] деканил. Термин карбоциклил включает арильные кольцевые системы, как здесь определено. Термин также включает в себя циклоалкильные кольца (например, насыщенный или частично ненасыщенный моно-, би-, или спирокарбоциклы).
Термин "алкил," как здесь используется, относится к линейному или с разветвленной цепочкой моновалентному углеводородному радикалу. В одном воплощении, алкильный радикал состоит из 1-18 атомов углерода (С1-С18). В других воплощениях, алкильный радикал представляет собой С0-С6, С0-С5, С0-С3, С1-С12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, С1-С5, C1-C4 или C1-C3. С0 алкил относится к связи. Примеры алкильных групп включают метил (Me, -СН3), этил (Et, -СН2СН3), 1-пропил (n-Pr, n-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (i-Pr, i-пропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (n-Bu, n-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, i-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (s-Bu, s-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, t-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (n-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил.
Термин "алкенил," как здесь используется, означает линейный или с разветвленной цепью моновалентный углеводородный радикал с по меньшей мере одной двойной связью углерод-углерод. Алкенил включает радикалы, обладающие как "цис", так и "транс" конфигурацией, или альтернативно, "Е" и "Z" конфигурацией. В одном примере, алкенильный радикал состоит из двух - восемнадцати атомов углерода (С2-С18). В других примерах, алкенильный радикал представляет собой C2-C12, С2-С10, С2-С8, С2-С6 или С2-С3. Примеры включают, без ограничения, этенил или винил (-СН=СН2), проп-1-енил (-СН=СНСН3), проп-2-енил (-СН2СН=СН2), 2-метилпроп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил, 2-метилбута-1,3-диен, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил и гекса-1,3-диенил.
Термин "алкинил", как здесь используется, означает линейный или с разветвленной цепью моновалентный углеводородный радикал с по меньшей мере одной тройной связью углерод-углерод. В одном примере алкинильный радикал состоит из двух-восемнадцати атомов углерода (С2-С18). В других примерах, алкинильный радикал представляет собой C2-C12, С2-С10, С2-С8, С2-С6 или С2-С3. Примеры включают, без ограничения, этинил (-C≡СН), проп-1-инил (-С≡ССН3), проп-2-инил (пропаргил, -СН2С≡СН), бут-1-инил, бут-2-инил и бут-3-инил.
Термин "алкокси" относится к линейному или разветвленному моновалентному радикалу, представленному формулой -OR, в которой R представляет собой алкил, алкенил, алкинил или карбоциклил. Алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и циклопропокси.
Термин "галоалкил" как здесь используется, относится к алкилу, как здесь определено, который замещен одной или более (например, 1, 2, 3, или 4) галогеновыми группами.
Термин "арил", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в "арилалкиле", "арилалкокси", или "арилоксиалкиле", относится к моноциклической, бициклической или трициклическими, углеродной кольцевой системе, которая включает конденсированные кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим. Термин "арил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". В одном воплощении арил включает в себя группы, содержащие 6-18 атомов углерода. В другом воплощении арил включает в себя группы, содержащие 6-10 атомов углерода. Примеры арильной группы включают фенил, нафтил, антрацил, бифенил, фенантренил, нафтаценил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 1Н-инденил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, и т.д., который может быть замещенным или независимо замещенным одним или более заместителями, описанными в настоящем документе. Конкретный арил представляет собой фенил. В другом воплощении арил включает арильное кольцо, конденсированное с одним или более карбоциклических колец, такие как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантриидинил, или тетрагидронафтил, и т.д., где радикал или точка присоединения находятся в ароматическом кольце.
Термин "гетероарил", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, например, "гетероарилалкил", или "гетероарилалкокси", относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, содержащей от 5 до 14 атомов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и содержит, по меньшей мере, один гетероатом. В одном воплощении гетероарил включает 4-6-членные моноциклические ароматические группы, где один или более атомов в кольце представляет собой азот, серу или кислород, который необязательно замещен независимо представляет собой. В другом воплощении, гетероарил включает 5-6-членный моноциклический ароматические группы, где один или более атомов в кольце представляет собой азот, серу или кислород, который возможно независимо замещен. В другом воплощении гетероарил включает бициклические или трициклические ароматические группы, где один или несколько кольцевых атомов (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, или 8) представляет собой азот, серу или кислород, который возможно независимо замещен. Примеры гетероарильных групп включают тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, тетразинил, тетразоло [1,5-б] пиридазинил, имидазол [1,2-а] пиримидинил, пуринил, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил, индолил, 1,3-тиазол-2-ил, 1,3,4-триазол-5-ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, и пирид-2-ила N-оксид. Термины "гетероарил" также включает в себя группы, в которых гетероарил конденсирован с одним или более, арильным, карбоциклильным или гетероциклическим кольцом, где радикал или точка присоединения находится на гетероарильном кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо [2,3-b]-1,4-оксазин-3 (4Н)-онил. Гетероарильная группа может быть моно-, би- или трициклической.
Как здесь используется, термин "гетероциклил" относится к "карбоциклилу" как здесь определено, где один или более (например, 1, 2, 3, или 4) атомов углерода заменены на гетероатом (например, О, N, или S). В некоторых воплощениях, гетероциклил относится к насыщенной кольцевой системы, например, от 3 до 12-членной насыщенной гетероциклической кольцевой системе. В некоторых воплощениях гетероциклил относится к гетероарильной кольцевой системе, такой как от 5 до 14-членной гетероарильной кольцевой системе. Гетероциклил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из тех, которые определены в данном описании. В одном воплощении гетероциклил включает 5-6-членные моноциклическоие кольцевые группы, где один или более атомов в кольце представляет собой азот, серу или кислород (например, 1, 2, 3 или 4), которые независимо возможно замещены. В другом воплощении, гетероциклил включает бициклические или трициклические группы, где один или несколько кольцевых атомов (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, или 8) представляет собой азот, серу или кислород, которые необязательно независимо замещены.
В одном примере гетероциклил включает 3-12 кольцевых атомов, и включает моноциклические, бициклические, трициклические и спирокольцевые системы, где кольцевые атомы представляют собой углерод, и от одного до пяти атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, серы или кислорода, которые независимо возможно замещены одной или несколькими группами. В одном примере гетероциклил включает от 1 до 4 гетероатомов. В другом примере гетероциклил включает от 3 до 7-членные моноциклы, имеющие один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, серы или кислорода. В другом примере гетероциклил включает от 4 до 6-членные моноциклы, имеющие один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, серы или кислорода. В другом примере, гетероциклил включает в себя 3-членные моноциклы. В другом примере, гетероциклил включает в себя 4-членные моноциклы. В другом примере, гетероциклил включает 5-6-членные моноциклы. В одном примере гетеро цикл ильная группа включает 0 до 3 двойных связей. Любой гетероатом азота или серы возможно может быть окислен (например, NO, SO, SO2), и любой гетероатома азота может быть возможно кватернизован (например, [NR4]+Cl-, [NR4]+ОН-). Примеры гетероциклилов включают оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, пирролидинил, дигидро-1Н-пирролил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, гексагидротиопиранил, гексагидропиримидинил, оксазинанил, тиазинанил, тиоксанил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, азепанил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, оксазепанил, диазепанил, 1,4-диазепанил, диазепинил, тиазепинил, тиазепанил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, 1,1-диоксоищотиазолидинонил, оксазолидинонил, имидазолидинонил, 4,5,6,7-тетрагидро[2Н]индазолил, тетрагидробензоимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидро-бензо[d]имидазолил, 1,6-дигидроимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридинил, тиазинил, оксазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, тиапиранил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиримидинонил, пиримидиндионил, пиримидин-2,4-дионил, пиперазинонил, пиперазиндионил, пиразолидинилимидазолинил, 3-азабицикло [3.1.0] гексанил, 3,6-диазабицикло [3.1.1] гептанил, 6 азабицикло [3.1.1] гептанил, 3-азабицикло [3.1.1] гептанил, 3 азабицикло [4.1.0] гептанил, азабицикло [2.2.2] гексанил, 2 азабицикло [3.2.1] октанил, 8-азабицикло [3.2.1] октанил, 2 азабицикло [2.2.2] октанил, 8-азабицикло [2.2.2] октанил, 7 оксабицикло [2.2.1] гептан, азаспиро [3.5] нонанил, азаспиро [2,5] октанил, азаспиро [4,5] деканил, 1-азаспиро [4,5] декан-2-онил, азаспиро [5,5] ундеканил, тетрагидроиндолил, октагидроиндолил, тетрагидроизоиндолил, тетрагидроиндазолил, и 1,1-диоксогексагидротиопиранил. Примеры 5-членных гетероциклилов, содержащих атом серы или кислорода и от одного до трех атомов азота, включают тиазолил, тиазол-2-ил и тиазол-2-ила N-оксид, тиадиазолил, в том числе 1,3,4-тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, например оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-и, ил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил. Примеры 5-членного кольцевого гетероциклила, содержащего от 2 до 4 атомов азота, включают имидазолил, такой как имидазол-2-ил; триазолил, такой как 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, и тетразолил, такой как 1Н-тетразол-5-ил. Примерами бензо-конденсированных 5-членных гетероциклилов являются бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Примеры 6-членных гетероциклилов содержат от одного до трех атомов азота и возможно атом серы или кислорода, например пиридил, такие как пирид-2-ил, пирид-3-ил, и пирид-4-ил; пиримидил, такие как пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, такой как 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил, в частности пиридазин-3-ил, и пиразинил. Пиридиновые N-оксиды и пиридазиновые N-оксиды и пиридил, пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиридазинил и 1,3,4-триазин-2-тловые группы являются другими примерами гетероциклильных групп.
Как здесь используется, термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевому остатку, который включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь между кольцевыми атомами, но при этом кольцевой остаток не является ароматическим.
"Фармацевтически приемлемые соли" включает как кислотно-аддитивные, так и основно-аддитивные соли. Необходимо понимать, что когда соединение или Пример настоящего изобретения показаны в качестве конкретной соли, подразумеваются также соответствующее свободное основание, а также другие соли соответствующего свободного основания (включая фармацевтически приемлемые соли соответствующего свободного основания).
обозначает соли,. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли а также основно-аддитивные соли.
"Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" означает те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободного основания и которые не являются биологически или иным образом нежелательными, которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и т.д., и органическими кислотами, выбранными из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.д.
"Фармацевтически приемлемые основно-аддитивная соль" означает те фармацевтически приемлемые соли, которые образованы с неорганическим основанием, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.д. Конкретными основно-аддитивными солями являются соли аммония, калия, натрия м магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин-, дициклогексиламин-, лизин-, аргинин-, гистидин-, кофеин-, прокаин-, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурин, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.д. Конкретными примерами нетоксических оснований являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, трометамин, дициклогексиламин, холин, и кофеин
Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с различной энергией, которые являются взаимопереходящими друг в друга через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают интерконверсию через миграцию протона, такую как кето-енольная или имин-енаминная изомеризация. Валентные таутомеры охватывают взаимопревращение путем реорганизации некоторых связывающих электронов.
В случае возникновения каких-либо противоречий между названиями и структурами представленных соединений, главными являются структуры.
В настоящем изобретении термин "около" используется для обозначения того, что значение включает стандартное отклонение или ошибку используемых устройства и/или способа для определения указанного значения.
Как здесь используется, единственное или множественное значение подразумевают друг друга, если не указано иного. Как здесь используется, "другой" означает по меньшей мере второй или более.
Визуализирующие изотопы и визуализация
Диагностические методы в ядерной медицине используют радиоактивные трейсеры, которые испускают гамма-лучи изнутри тела. Эти трейсеры, как правило, представляют собой короткоживущие изотопы, соединенные с химическими соединениями, которые позволяют изучать конкретные физиологические процессы. Они могут вводиться в виде инъекций, ингаляций или перорально. Первый тип используется, когда одиночные фотоны обнаруживаются с помощью гамма-камеры, которая может просматривать органы с множества разных углов. Камера создает изображение из точек, из которых испускается излучение; это изображение усиливается с помощью компьютера и просматривается врачом на мониторе для определения ненормальных состояний.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) представляет собой точный и сложный метод с использованием изотопов, полученных в циклотроне. Позитрон-излучающий радионуклид вводится, как правило, в виде инъекций, и накапливается в ткани-мишени. Поскольку он распадается, он испускает позитрон, который быстро соединяется с близлежащим электроном с результатом в виде одновременного излучения двух идентифицируемых гамма-лучей в противоположных направлениях. Они обнаруживаются с помощью камеры ПЭТ и дают очень точное указание их происхождения. Наиболее важна клиническая роль ПЭТ в онкологии, с фтором-18 в качестве радиоактивного трейсера, так как она оказалась наиболее точным неинвазивным методом обнаружения и оценки большинства видов рака. Она также хорошо используется в сердечной и мозговой визуализации.
Ряд медицинских диагностических методик, в том числе ПЭТ и ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), используют радиоактивно меченные соединения и хорошо известны в данной области техники. ПЭТ и ОФЭКТ являются очень чувствительными методами и требуют небольшого количества радиоактивно меченных соединений, называемых трейсерами. Меченые соединения транспортируются, накапливаются и преобразуются in vivo условиях таким же образом, как и соответствующие немеченые радиоактивно соединения. Трейсеры или зонды, могут быть радиоактивно мечены с помощью радионуклидов, полезных для ПЭТ-визуализации, таких как 11С, 13N, 15O, 18F, 64Cu и 124I, или с помощью радионуклидов, полезных для визуализации ОФЭКТ, таких как 99Тс, 77Br, 61Cu, 153Gd, 123I, 125I, 131I и 32Р. Они являются примерами "визуализирующих изотопов", в том смысле, как этот термин используется в настоящем изобретении.
ПЭТ создает изображения на основе распределения молекулярных визуализирующих трейсеров, несущих позитрон-излучающие изотопы, в ткани пациента. Метод ПЭТ имеет потенциал для обнаружения дефектов функционирования на клеточном уровне в исследуемых тканях или органах. ПЭТ используется в клинической онкологии, например, для визуализации опухолей и метастаз, и использовался для диагностики некоторых заболеваний головного мозга, а также для картирования функционирования головного мозга и сердца. Точно так же, ОФЭКТ может быть использована для уточнения любого гамма визуального исследования, где может быть полезным истинное 3D представление, например, визуализация опухоли, инфекции (лейкоциты), щитовидной железы или костей.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение также направлено на способ визуализации амилоидных отложений и NTFs. Когда соединения по настоящему изобретению применяют в качестве визуализирующих агентов, они метятся одним или более подходящими визуализирующими изотопами (например, радиоактивные изотопы, радиометки или радиоактивные метки), например, радиоактивные галогены, такие как 18F и/или одним или несколькими радиоактивными металлами.
Что касается радиоактивных галогенов, изотопы 125I полезны для лабораторных испытаний, но они, как правило, не подходят для диагностических целей из-за относительно длительного периода полураспада (60 дней) и низкого уровня гамма-излучения (30-65 кэВ) для 125I. Изотоп 123I имеет период полураспада тринадцать часов и гамма энергию 159 кэВ, и поэтому распространено, что мечение лигандов, которые будут применяться в диагностических целях, будет происходить с помощью этого изотопа или 18F (период полураспада 2 часов). Другие визуализирующие изотопы, которые могут быть использованы, включают 131I, 77Br и 76Br.
В другом воплощении соединения настоящего изобретения содержат радиоактивный изотоп углерода в качестве радиоактивной метки. Это относится к соединению, которое содержит один или более атомом радиоактивного углерода, предпочтительно 11С, с удельной активностью выше, чем уровень фона для этого атома. Хорошо известно, что природные элементы присутствуют в виде различных изотопов, некоторые из которых радиоактивны. Радиоактивность природных элементов представляет собой результат естественного распределения или обилия этих изотопов, и обычно упоминается как фоновый уровень. Меченные углеродом соединения настоящего изобретения имеют специфическую активность, которая выше, чем природное присутствие, и, следовательно, выше фонового уровня. Меченные углеродом композиции настоящего изобретения могут применяться для отслеживания, визуализации, лучевой терапии, и т.д.
Специалистам в данной области техники знакомы с различные способы обнаружения меченых соединений для целей визуализации. Например, позитронно-эмиссионной томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) может применяться для обнаружения радиоактивно меченных соединений. Метка, которая вводится в соединение может зависеть от необходимого способа обнаружения. Специалисты в данной области техники знакомы с обнаружением с помощью ПЭТ позитронно-активного атома, такого как 18F. Настоящее изобретение также направлено на конкретные соединения, описанные в настоящем описании, где атом 18F заменяется на немеченый атом фтора. Специалисты в данной области техники знакомы с детекцией с помощью ОФЭКТ фотон-излучающего атома, такого как 123I или 99mTc.
Радиоактивные агенты для диагностики или обнаружения должны иметь достаточную радиоактивность и концентрацию радиоактивности, которая может гарантировать надежную диагностику и обнаружение. Требуемый уровень радиоактивности может быть достигнут с помощью способов, приведенных здесь для получения соединений. Визуализации амилоидных отложений и NTFs также может быть проведена количественно, так что количество амилоидных отложений и NTFs может быть определено.
Как правило, для агента визуализации мозга in vivo в мозга необходимым условием является способность преодолевать интактный гематоэнцефалический барьер. На первой стадии метода визуализации меченное соединение вводят в ткань или пациенту в детектируемом количестве. Соединение, как правило, является частью фармацевтической композиции и вводится в ткань или пациенту способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Как правило, введение осуществляют внутривенно.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения меченое соединение вводят пациенту в детектируемом количестве и после того, как прошло достаточно времени для соединения, которое должно связаться с отложениями амилоида и/или белка tau, меченое соединение обнаруживают неинвазивно. В другом воплощении настоящего изобретения меченое соединение вводят пациенту, дают достаточное количество времени для связывания соединения с отложениями амилоида, и затем образец ткани пациента удаляют и меченое соединение в ткани обнаруживается вне пациента. В другом воплощении настоящего изобретения образец ткани удаляют из организма пациента и меченое соединение вводят в образец ткани. После того, как проходит достаточное количество времени для связывания соединения с отложением амилоида и/или белка tau, соединение детектируют.
Детектируемое количество представляет собой количество меченого соединения, необходимое для обнаружения с помощью выбранного способа детекции. Количество меченого соединения, которое вводят пациенту для получения детекции, может быть легко определено специалистами в данной области. Например увеличивающееся количество меченого соединения может вводится пациенту, пока соединение не будет обнаружено с помощью выбранного способа детекции. Метку вводят в соединения с целью детекции соединений.
Необходимое количество времени может быть легко определено путем введения детектируемого количества меченого соединения пациенту, и затем обнаружение меченого соединения в различные моменты времени после введения.
Введение меченого соединения пациенту может быть осуществлено системным или местным способом введения. Например, меченое соединение можно вводить пациенту таким образом, чтобы оно было доставлено по всему телу. В качестве альтернативы, меченое соединение можно вводить в определенный орган или ткань, представляющие интерес. Например, желательно найти и количественно оценить отложения амилоида в головном мозге для диагностики или отслеживания прогрессирования болезни Альцгеймера у пациента.
Один или несколько визуализирующих изотопов могут быть включены в соединение формулы (I) путем замены одного или более атомов (например, атомов водорода или углерода) в соединении формулы (I) или формулы (V) на визуализирующий изотоп. Включение визуализирующего изотопа может быть осуществлено с использованием известных методик. Например, методы могут быть основаны на нуклеофильном или электрофильном 18F-фторировании подходящих предшественников, как рассмотрено, например, в Medicinal Chemistry Approaches to Personalized Medicine (Lackey, Roth Eds), Chapter 12 (Wiley-VCH, ISBN 978-3-527-33394-3). Смотрите также заявку на патент США №2011/0182812, включенную сюда посредством ссылки во всей его полноте.
Дейтерированный
Термин "дейтерированный" означает обогащенные дейтерием выше его естественного содержания в одном или более положениях соединения. Когда определенное положение, например, атом углерода, является дейтерированным, следует понимать, что содержание дейтерия в этом положении существенно больше, чем природное содержание дейтерия, которое составляет 0,015%. Дейтерированное положение обычно имеет минимальный изотопный коэффициент обогащения, по меньшей мере, 3000 (45% инкорпорированного дейтерия).
Термин "изотопный фактор обогащения" как здесь используется, означает отношение между изотопным составом и естественным содержанием конкретного изотопа. В некоторых воплощениях, соединение имеет изотопный коэффициент обогащения, по меньшей мере, 3500 (52,5% инкорпорации дейтерия) при заданном дейтерированном атоме, по меньшей мере, 4000 (60% инкорпорации дейтерия), по меньшей мере, 4500 (67,5% инкорпорации дейтерия), по меньшей мере, 5000 (75% инкорпорации дейтерий), по меньшей мере, 5500 (82,5% инкорпорации дейтерия), по меньшей мере, 6000 (90% инкорпорации дейтерия), по меньшей мере, 6333,3 (95% инкорпорации дейтерия), по меньшей мере, 6466,7 (97% инкорпорации дейтерия), по меньшей мере, 6600 (99% инкорпорации дейтерия), или по крайней мере 6633,3 (99,5% инкорпорации дейтерия). В некоторых воплощениях, достигается 100% включение дейтерия.
Следует понимать, что дейтерированное соединение содержит один или несколько атомов дейтерия. Например, дейтерированное соединение может содержать только один дейтерий. В некоторых воплощениях, дейтерированное соединение содержит только два дейтерия. В некоторых воплощениях, дейтерированное соединение содержит только три дейтерия. В некоторых воплощениях, дейтерированное соединение содержит четыре дейтерия. В некоторых воплощениях, дейтерированное соединение содержит 1, 2, 3, или 4 дейтерия, или любой диапазон, получаемый из него.
Дейтерий может быть включен в соединение формулы (I) с использованием различных известных реагентов и методик синтеза. Например, дейтерий может быть включен в соединение (I Формулы) с использованием LiAlD4. Он также может быть включена в соединение Формулы (I), например, посредством восстановления, каталитического гидрогенизирования или изотопного обмена с использованием соответствующих дейтерированных реагентов, таких как дейтериды, D2 и D2O.
Значения Примеров
В некоторых воплощениях соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (I) или его соль.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
где:
X1, Х2, Х3, и Х4 каждый независимо представляет собой СН или N; и
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой фенил, пиридил, или пиримидил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 9- или 10-членное бициклическое гетероарильное кольцо.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 9- или 10-членное бициклическое гетероарильное кольцо которое содержит один или более атомов азота.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 9- или 10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, которое содержит два или более атомов азота.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 9- или 10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, которое содержит один или более атомов азота и один или более атомов кислорода.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
где:
Х5, Х6, Х7, и Х8 каждый независимо представляет собой СН или N;
Х9 представляет собой СН2, NH, О, или S; и
Y1 представляет собой СН, или N;
где R1 возможно замещен одной или более группами R.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
где:
Х5, Х6, Х7, и Х8 каждый независимо представляет собой СН или N; и
Х9 представляет собой СН2, NH, О, или S;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
где:
Х8 представляет собой СН или N; и Х9 представляет собой СН2, NH, О, или S; где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях Х9 представляет собой СН2.
В некоторых воплощениях Х9 представляет собой О.
В некоторых воплощениях Х9 представляет собой S.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
где:
Х20-Х27 каждый независимо представляет собой СН или N;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 12-13 членный трициклический гетероциклил, который содержит один или более атомов азота.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 12-13 членный трициклический гетероциклил, который содержит два или более атомов азота.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 12-13 членный трициклический гетероциклил, который содержит три или более атомов азота.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
где:
каждый X10-X17 независимо представляет собой СН или N; и
Х18 представляет собой СН2, NH, О, или S;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
где:
каждый Х10-Х17 независимо представляет собой СН или N;
Х18 представляет собой СН или N; и
Х19 представляет собой СН или N;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
где:
каждый Х14-Х17 независимо представляет собой СН или N;
Х18 представляет собой СН или N; и
Х19 представляет собой СН или N;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
и возможно замещен одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
и возможно замещен одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой:
где:
каждый Х30-Х37 независимо представляет собой СН или N; и
Х38 представляет собой СН2, NH, О, или S;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях А отсутствует.
В некоторых воплощениях А представляет собой этинил;
В некоторых воплощениях R2 представляет собой 6-членный карбоциклил, который возможно замещен одной или более группами Rb.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой циклогексил или фенил, где указанный циклогексил и фенил возможно замещен одной или более группами Rb.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой пирролил, тиофенил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, или пиридазинил, где указанный R2 возможно замещен одной или более группами Rb.
В некоторых воплощениях соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (V), или его соль.
В некоторых воплощениях соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (Va):
или его соль, где соединение формулы (Va) замещено одной или более группами Ra.
В некоторых воплощениях указанное соединение содержит визуализирующий изотоп.
В некоторых воплощениях визуализирующий изотоп представляет собой 18F.
В некоторых воплощениях указанное соединение представляет собой соединение формулы (Ia):
или его соль, где:
R2 представляет собой 6-членный карбоциклил или 5- или 6-членный гетероциклил, где указанный карбоциклил и гетероциклил возможно замещен одной или более группами Rb;
каждый Rb независимо выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила, гетероциклила, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, и -C(O)-O-Rw, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, и -N(Rw)-C(O)-Rw.
В некоторых воплощениях соединение представляет собой соединение формулы (Ia):
или его соль, где:
R2 представляет собой пиперидинил или 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, где указанный пиперидинил и 3-азабицикло[3.1.0]гексанил возможно замещен одной или более группами Rb; и каждый Rb независимо выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила, гетероциклила, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, и -C(O)-O-Rw, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, и -N(Rw)-C(O)-Rw.
В некоторых воплощениях соединение представляет собой соединение формулы (Ib):
или его соль, где:
Rb является дейтерированным и выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила, гетероциклила, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, и -C(O)-O-Rw, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -O-Rw, -О-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, и -N(Rw)-C(O)-Rw; и
Rb содержит один или более визуализирующих изотопов.
В некоторых воплощениях соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (Ic):
или его соль, где:
Rb является дейтерированным и выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила, гетероциклила, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, и -C(O)-O-Rw, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -O-Rw, -О-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, и -N(Rw)-C(O)-Rw; и
Rb содержит один или более визуализирующих изотопов.
В некоторых воплощениях соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (Id):
или его соль, где:
Rb является дейтерированным и выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила, гетероциклила, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, и -C(O)-O-Rw, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -O-Rw, -О-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, и -N(Rw)-C(O)-Rw; и
Rb содержит один или более визуализирующих изотопов.
В некоторых воплощениях каждый Ra независимо выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, и -O-Rv; и каждый Rv независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами независимо выбранными из -ORax.
В некоторых воплощениях каждый Ra независимо выбран из -O-Rv; и каждый Rv независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, и карбоциклила.
В некоторых воплощениях каждый Ra независимо выбран из -O-СН3.
В некоторых воплощениях каждый Rb независимо выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, и -O-Rw, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, и С2-6алкинила, возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из -O-Rw; и каждый Rw независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где каждый из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из -ORx; где по меньшей мере один Rb является дейтерированным и содержит один или более визуализирующих изотопов.
В некоторых воплощениях каждый Rb представляет собой С1-6алкил, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из -O-Rw; и каждый Rw независимо выбран из С1-6алкила; где по меньшей мере один Rb является дейтерированным и содержит один или более визуализирующих изотопов.
В некоторых воплощениях Rb представляет собой С1-6алкильную группу, которая содержит один или более визуализирующих изотопов.
В некоторых воплощениях Rb представляет собой С1-6алкильную группу, которая содержит визуализирующий изотоп 18F.
В некоторых воплощениях соединение по изобретению содержит атом углерода, который является как дейтерированным, так и ковалентно присоединенным к визуализирующему изотопу.
В некоторых воплощениях Rb представляет собой -CH2-*CD2-18F, где углерод, помеченный * является дейтерированным.
В некоторых воплощениях Rb представляет собой -CH2-*CD2-18F, где углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500.
В некоторых воплощениях Rb представляет собой -CH2-*CD2-18F, где углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 6000.
В некоторых воплощениях Rb представляет собой -СН2- CH2-O-*CD2-*CD2-18F, где каждый атом углерода, помеченный * является дейтерированным.
В некоторых воплощениях Rb представляет собой -СН2- CH2-O-*CD2-*CD2-18F, где каждый атом углерода, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500.
В некоторых воплощениях Rb представляет собой -СН2- CH2-O-*CD2-*CD2-18F, где каждый атом углерода, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 6000.
В некоторых воплощениях соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (Ie):
где углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500. В некоторых воплощениях углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 4000. В некоторых воплощениях углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 4500. В некоторых воплощениях углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 5000. В некоторых воплощениях углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 5500. В некоторых воплощениях углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 6000. В некоторых воплощениях углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 6333.3. В некоторых воплощениях углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 6466.7. В некоторых воплощениях углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 6600. В некоторых воплощениях углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 6633.3. В некоторых воплощениях, 100% включения дейтерия достигается по отношению к углероду, помеченному * в соединении формулы (Ie).
В некоторых воплощениях соединение по изобретению представляет собой соединение формулы:
или его соль. В некоторых воплощениях соединение по изобретению представляет собой соединение, выбранное из:
и их соли.
R1 могут быть присоединены к остатку соединения формулы (I) через любое возможное положение для синтеза. Например, когда R1 обладает одним из следующих значений, он может быть присоединен к остатку соединения формулы (I) через любое возможное положение для синтеза:
Например, в одном воплощении, атом водород может быть удален от атома углерода или азота в R1 с получением открытой валентности, которая может образовать ковалентную связь с остатком соединения формулы (I).
Показания
Соединения Настоящего изобретения могут применяться в различных контекстах, таких как визуализация и детекция. В некоторых воплощениях соединение вводят пациентам, которые страдают от или подвержены риску развития заболевания нервной системы. В некоторых воплощениях, неврологическое нарушение связано с образованием амилоидных бляшек и/или агрегатов белка tau и/или NFTs.
"Заболевание нервной системы" как здесь используется, относится к заболеванию или расстройству, которое затрагивает центральную нервную систему, и/или которое имеет этиологию в ЦНС. Типичные заболевания или расстройства ЦНС включают, без ограничения, нейропатию, амилоидоз, рак, глазные заболевания или расстройства, вирусные или микробные инфекции, воспаление, ишемию, нейродегенеративные заболевания, судорожные припадки, поведенческие расстройства, и лизосомальную болезнь накопления. В рамках настоящего изобретения следует понимать, что ЦНС включает глаза, которые, как правило, отгорожены от остальной части тела гематоофтальмическим барьером. Конкретные примеры заболеваний нервной системы включают, без ограничения, нейродегенеративные заболевания, в том числе, без ограничения, болезнь телец Леви, синдром постполиомиелита, синдром Шая Дрейджера, оливомостомозжечковая атрофия, болезнь Паркинсона, множественная системная атрофия, мтриатонигральная дегенерации, прионные заболевания (включая, без ограничения, синдром коровьего бешенства, Скрейпи, синдром Крейтцфельда-Якоба, куру, болезнь Герстмана-Штрауслера-Шейнкера, хроническая изнуряющая болезнь, и фатальная семейная бессонница), бульбарный синдром, заболевания двигательных нейронов, гетеродегенеративные заболевания нервной системы (включая, без ограничения, болезнь Канавана, болезнь Хантингтона, нейрональный цероид-липофусциноз, болезнь Александера, синдром Туретта, синдром кудрявый волос Менкеса, синдром Коккейна, синдром Галлервордена-Шпатца, болезнь Лафора, синдром Ретта, гепатолентикулярную дегенерацию, синдром Леша-Найана, и синдром Унферрихта-Лундборга), деменцию (включая, без ограничения, болезнь Пика и спиноцеребеллярную атаксию), и рак (например, центральной нервной системы, в том числе метастазы в головном мозге в результате рака в других частях тела). Таутопатии также охватываются термином "заболевания нервной системы" и относятся к tau-связанным нарушениям или состояниям, которые могут перекрываться с одним или несколькими из состояний, указанных выше. Не ограничивающие примеры таутопатий включают, без ограничения, болезнь Альцгеймера, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, инсульт, старение, черепно-мозговые травм и умеренные когнитивные нарушения.
Создание препаратов и введение
Другой аспект включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном воплощении композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В некоторых воплощениях композицию готовят для введения нуждающемуся в этом пациенту.
Термин "пациент" или "индивидуум", как здесь используется, относится к животному, такому как млекопитающее, такое как человек. В одном воплощении, пациент или индивидуум относится к грызунам (например, мыши или крысы), собаке, или человеку.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель" относится к нетоксичным носителям или наполнителям, которые не нарушают фармакологическую активность соединения, с которым оно было приготовлено. Фармацевтически приемлемые носители или наполнители, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, включают, без ограничения, воду, соли, и этанол
Композиции, содержащие соединение, или его соль, как правило, вводят внутривенно. Препараты для инъекций, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть приготовлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера, и физиологический раствор (например, U.S.Р. или изотонический раствор хлорида натрия). Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью любое нелетучее масло может быть использовано, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяются в инъецируемых препаратах.
Инъекционные композиции могут быть стерилизованы, например, посредством фильтрации через бактериальный удерживающий фильтр или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием.
В некоторых воплощениях фармацевтические композиции могут вводиться с пищей или без. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемые композиции вводят без пищи. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению вводят с пищей.
Конкретные дозировки и схемы лечения для каждого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, скорость выведения, сочетание лекарственных препаратов, решение лечащего врача, и тяжесть конкретного заболевания. Количество представленного соединения или его соли в композиции будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.
В одном воплощении композицию, содержащую соединение настоящего изобретения, вводят внутривенно в количестве трейсера и количестве радиоактивности, чтобы обеспечивалось безопасность воздействия, но достаточного для получения изображений. В некоторых воплощениях, диапазон доз составляет от 5-20 мКи на субъект. В некоторых воплощениях, диапазон дозировки составляет приблизительно, по меньшей мере приблизительно, или не более чем приблизительно 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, или 25 мКи или более на каждый субъект, или любой диапазон, получаемый из вышеуказанного.
Пояснения к примерам
Как показано в Примерах ниже, в некоторых конкретных воплощениях, соединения по настоящему изобретению получают в соответствии со следующими общими методиками. Необходимо оценивать, что, несмотря на то, что общие способы изображают синтез некоторых соединений настоящего изобретения, следующие общие способы и другие способы, известные квалифицированным специалистам, могут применяться ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, как здесь описано.
Примеры
Общие условия. Обычные растворители и химические соединения покупали в фирме Aldrich (Milwaukee, WI) или VWR International (Randor, PA), (E)-1,1,1-трихлоро-4-этоксибут-3-ен-2-он в компании PharmaSys (Cary, NC) и трет-бутил 4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат в компании Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, CA). 18F-cpTop приобретали у компании PETNET Solutions (Palo Alto, CA), 18F колонка захвата и высвобождения (8 мг) приобретались в компании ORTG, Inc. (Oakdale, TN), и картридж HLB plus sep-pak в копании Waters (Milford, MA). Образцы тканей человеческого мозга получили из Banner Sun Health Research Institute (Sun City, AZ), замороженные нефиксированные образцы резали на препараты толщиной 5 мкм и хранились при -80°С. Спектры ЯМР считывались на спектрометре Bruker Avance II 400 при 298 К. Спектр 1Н записывался при 400 MHz и химические сдвиги указывались в ч./млн (ppm) по отношению к TMS; спектр 19F записывали при 376.3 MHz и химические сдвиги устанавливались с использованием ТФУ в качестве внешнего референса, стандартизированного до -76.55 ppm. Модель 521 микроволновой печи (Resonance Instruments, Skokie, IL) использовали для радиохимических реакций. Следующие системы применялись для анализа и очистки продуктов: Система А: Аналитическая ЖХМС: СВЭЖХ Waters Acquity запущенная при 0.7 мл/мин. Колонка: СВЭЖХ Acquity UPLC ВЕН С18 1.7 мкм 2.1 × 30 мм. Подвижная фаза А: вода с 0.1% муравьиной кислотой, В: ацетонитрил с 0.1% муравьиной кислотой, линейный градиент 5-95% В за 2 мин. Система оснащена детекторами Acquity PDA и Acquity SQ. Система В: Препаративная ВЭЖХ: насос Waters 2545, работающий при 70 мл/мин. Колонка Phenomenex Gemini-NX 10 мкм С18 110A АХ 100 × 30.00 мм. Подвижная фаза А1: вода с 0.1 муравьиной кислотой, А2: вода с 0.1% NH4OH, В: ацетонитрил. Линейный градиент А1 или А2 до В за 10 мин. Система D: Полупрепаративная ВЭЖХ: Agilent 1290, работающий при 4 мл/мин. Колонка: Phenomenex Luna 5 мкм С18 100А, 250 × 10 мм. Подвижная фаза А: вода с 0.1% муравьиной кислотой, В: ацетонитрил с 0.1% муравьиной кислотой. Система Е: установка аналитической ЖХМС, состоящая из ВЭЖХ: Помпа: Agilent 1290, работающая при 0.5 мл/мин. Колонка: Phenomenex Kinetex 2.6 мкм С18 100А, 50 × 2.1 мм. Подвижная фаза А: вода с 0.1% муравьиной кислотой, В: ацетонитрил с 0.1% муравьиной кислотой. Линейный градиент: 5-95% В за 3 мин с последующими 95% В в течение 1 мин. ЖХ система оснащена УФ-детектором и детектором радиоактивности (РМТ) и соединена с ЖХ/МС масс-спектрометром HRMS Agilent 6220 Accurate-Mass TOF LC/MS (Santa Clara, CA). Данные авторадиографии собрали на Typhoon FLA 9500 (GE Healthcare Bio-Sciences, Uppsala, Sweden) визуализаторе фосфора с использованием рентгенографических пластинок FujiFilm BAS-SR 2025 (Kanagawa, Japan). Микросомы печени человека и мыши получили от компании BD Gentest (Bedford, MA). C57BL/6 мыши приобретались в компании Harlan Laboratories (Livermore, CA). Применялся протокол соответствующий уходу за животными, одобренный институциональным комитетом Genentech по уходу и использованию животных, который является аккредитованным Международной ассоциацией оценки и аккредитации лабораторных исследований на животных (AAALAC).
Пример 1 Синтез 1,1-дидейтерио-2-(1-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1-[18F]фторэтана ([18F][A]-d2)
18F-Фторид, захваченный на картридже захвата и высвобождения, элюировали с использованием раствора, содержащего TBHCO3 (150 мкл, 0.075 М) в ацетонитриле (500 мкл) и воде (350 мкл). Растворитель эвапорировали с использованием слабого потока азота и нагрева в микроволновой печи при 120°С с последующим азеотропным удалением оставшейся воды с использованием ацетонитрила (4×0.5 мл). Предшественник 6 (2 мг) растворили в 0.5 мл ацетонитрила и добавили в пробирку, содержащую 18F-фторид, и нагревали с использованием микроволновой печи при 120°С, 50 W в течение 350 с. Реакционную смесь сконцентрировали до приблизительно 100 мкл и разбавили водой (2 мл) для инъекций в полупрепаративной ВЭЖХ (Система D). Продукт элюировали 15% В в течение 10 мин с последующими 20% В в течение 10-15 мин. Содержащую продукт фракцию разбавили водой до двукратного объема и продукт выделили с использованием HLB + sep-pak картридж, предварительно обработанного этанолом (10 мл) и водой (10 мл), и разбавили этанолом (3 мл). Этанол эвапорировали досуха и продукт [18F][A]-d2 сформировался. Радиохимическая чистота оценивалась с помощью ЖХМС (Пример Е).
Идентичность [18F][A]-d2 подтвердили с помощью ко-элюции с полностью охарактеризованным холодным стандартом [A]-d2 (Система Е, время задержки 1.5 мин). Радиохимическая чистота [18F][A]-d2 составляла 99% (Фиг. 5) со специфической активностью 70,000-110,000 Ки/ммоль.
Промежуточное соединение 6 получили следующим образом.
a. 2-(трихлорометил)бензо[4,5]имидазол[1,2-а]пиримидин (1) 2-амино-бензимидазол (5.0 г, 37.6 ммоль) суспендировали в толуоле (150 мл) и добавили триэтиламин (5.3 мл, 37.6 ммоль). (E)-1,1,1-Трихлоро-4-этоксибут-3-ен-2-он добавили при комнатной температуре. Получившуюся смесь нагрели до 120°С в течение 30 минут. Растворитель эвапорировали с получением неочищенного продукта в виде желтого осадка 10 г (93%). ЖХМС Система А) найденный удельный заряд 286.1, рассчитан для C11H7Cl3N3 (М+Н)+ 285.96. 1Н NMR DMSO-d6 δ 9.77 (d, 1Н), 8.41 (d, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.53 (dd, 1Н).
b. 2-гидроксибнзо[4,5]имидазол[1,2-а]пиримидин (2) NaOH (49 мл, 1 н) добавили к соединению 1 (10 г, 38 ммоль), суспендированному в ацетонитриле (150 мл). Смесь нагрели до 90°С в течение 2 часов. Смесь охладили и сконцентрировали до приблизительно половины первоначального объема. Смесь охладили до 0°С и рН довели до 7-8 с использованием 1 н HCl. Преципитат собрали и высушили с получением неочищенного соединения 2 (6.1 гд, 87%). ЖХМС Система А) найденный удельный заряд 186.1, рассчитан для C10H8N3O (М+Н)+ 186.1. 1Н NMR DMSO-d6 δ 12.60 (bs, 1Н), 8.77 (d, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.31 (dd, 1Н), 7.23 (dd, 1Н), 6.10 (d, 1Н).
c. 2-бромобензо[4,5]имидазол[1,2-а]пиримидин (3) POBr3 (30 г, 106 ммоль) добавили по порциям к суспензии соединения 2 (6.1 г, 33 ммоль) в 1,2-дихлоржтане (100 мл) и ДМФ (1 мл) и смесь затем нагревали до 100°С в течение 1 часа. Реакционную смесь сконцентрировали, влили в воду со льдом (100 мл) и рН довели до 8 с использованием концентрированной NH4OH. Преципитат собрали и промыли ледяной водой и высушили под вакуумом с получением соединения 3 в виде коричнево оранжевого масла (7.3 г, 89%). ЖХМС Система А) найденный удельный заряд 248.1, рассчитан для C10H7BrN3 (М+Н)+ 247.97. 1Н NMR DMSO-d6 δ 9.03 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 7.44 (dd, 1Н), 7.37 (dd, 1Н), 6.42 (d, 1Н).
e. 1,1-дидейтерио-2-(пиперидин-4-ил)этанол (4) Трет-бутил 4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат (0.5 г, 2 ммоль) растворили в ТГФ (3 мл) и по каплям добавили в течение 20 мин к суспензии LiAlD4 (0.25 г, 6 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешанной при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем избыток LiAID4 разложили с помощью воды. Преципитат удалили посредством фильтрации и промыли ТГФ. Органические экстракты сконцентрировали; маслянистый осадок растворили в 98% трифторуксусной кислоте и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Трифторуксусную кислоту удалили при пониженном давлении; маслянистый осадок тритурировали с толуолом и высушили под вакуумом. Неочищенное соединение 4 получили в виде трифторацетатной соли (500 мг, 100%) и использовали без дополнительной очистки. ЖХМС Система А) найденный удельный заряд 132.06, рассчитан для C7H14D2NO (М+Н)+ 132.13. 1Н NMR DMSO-d6 δ 3.40-3.25 (m, 2Н), 2.92-2.82 (m, 2Н), 1.92-1.78 (m, 2Н), 1.63 (m, 2Н), 1.25-1.37 (m, 3Н), 8.64-8.30 (bd, 2Н), 9.12 (bs, 1Н).
f. 1,1-дидейтерио-2-(1-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанол (5) Смесь соединения 4 (0.5 г, 2 ммоль), диизопропилэтиламина (1.4 мл, 8 ммоль) и 5 (0.5 г, 2 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 95°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охладили и влили в воду со льдом (100 мл) и получившийся преципитат собрали и высушили под вакуумом. Маточную жидкость, содержащую существенное количество продукта, эвапорировали досуха при пониженном давлении и продукт очистили на ВЭЖХ Система В, А2 и 5-50% В). Всего 412 мг, (70%) соединения 5 получили. ЖХМС Система А) найденный удельный заряд 299.3, рассчитан для C17H19D2N4O (М+Н)+ 299.18. 1Н NMR DMSO-d6 δ 8.93 (d, 1Н), 7.93 (d, 1Н), 7.50 (dd, 1Н), 7.31 (dd, 1Н), 7.14 (dd, 1Н), 6.87 (d, 1Н), 4.56 (m, 2Н), 4.33 (s, 1Н), 3.00 (m, 2Н), 1.81-1.75 (m, 3Н), 1.39 (d, 2Н), 1.19-1.09 (m, 2Н).
g. 1,1-дидейтерио-2-(1-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1-бромэтан (6) Раствор PBr3 (1М, 0.4 мл) в дихлорметане медленно добавили к охлажденной (0°С) суспензии соединения 5 в дихлорметане. Охлаждающую ванну удалили через 10 минут и реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили до 0°С и добавили дополнительную порцию раствора PBr3 (0.4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем погасили несколькими каплями воды и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очистили на ВЭЖХ системе В, А2 и 20-60% В) с получением соединения 6 (20 мг, 17%) в виде белого осадка. ЖХМС Система А) найденный удельный заряд 361.15, рассчитан для C17H18D2BrN4 (М+Н)+ 361.09. 1Н NMR DMSO-d6 δ 8.94 (d, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.29 (dd, 1Н), 7.15 (dd, 1Н), 6.88 (d,1H), 4.48 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 1.95 (m, 1Н), 1.83 (m, 4Н), 1.19 (m, 2Н).
Пример 2 Синтез 1,1-дидейтерио-2-(1-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1-фторэтана ([A]-d2)
Диэтиламиносеры трифторид (0.17 мл, 1.25 ммоль) добавили в охлажденный (-78°С) раствор соединения 5 (75 мг, 0.25 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охладили до -78°С и добавили дополнительное количество диэтиламиносеры трифторида (0.17 мл, 1.25 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и погасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь сконцентрировали, перерастворили в ДМСО и очистили на ВЭЖХ системе В, А2 и 5-50% В) с получением соединения [A]-d2 в виде белого осадка (16 мг, 21%). ЖХМС Система А) найденный удельный заряд 301.3 рассчитан для C17H18D2FN4 (М+Н)+ 301.17. 1Н NMR DMSO-d6 δ 1Н 8.94 (d, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.29 (dd, 1Н), 7.14 (dd, 1Н), 6.88 (d, 1Н), 4.57 (m, 2Н), 3.01 (m, 2Н), 1.84-1.76 (m, 3Н), 1.58-1.66 (dd, 2Н), 1.15-1.24 (m, 2Н); 19F NMR DMSO-d6 δ -219.1.
Пример 3 Синтез 2-(1-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1-фторэтана ([А])
Диэтиламиносеры трифторид (0.225 мл, 1.7 ммоль) добавили в охлажденный (-78°С) раствор соединения 9 (100 мг, 0.34 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и погасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь сконцентрировали, перерастворили в ДМСО и очистили на ВЭЖХ системе В, А1 и 5-50% В) с получением соединения [А] в виде белого осадка (20 мг, 20%). ЖХМС Система А) найденный удельный заряд 299.5 рассчитан для C17H20FN4 (М+Н)+ 299.16. 1Н NMR DMSO-d6 δ 8.94 (d, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.28 (dd, 1Н), 7.14 (dd, 1Н), 6.88 (d, 1Н), 4.62, 4.46 (dt, 2Н), 4.60 (bm, 2Н), 3.01 (m, 2Н), 1.84 (m, 3Н), 1.5-1.7 (m, 2Н), 1.05-1.3 (m, 2Н); 19F NMR DMSO-d6 δ -217.9.
Пример 4 Синтез 2-(1-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1-[18F]фторэтана ([18F][A])
18F-фторид, захваченный на картридже захвата и высвобождения элюировали с помощью раствора, содержащего ТВНСО3 (150 мкл, 0.075 М) в ацетонитриле (500 мкл) и воде (350 мкл). Растворитель эвапорировали с использованием слабого потока азота и нагрева в микроволновой печи до 120°С с последующим азеотропным удалением оставшейся воды с использованием ацетонитрила (4×0.5 мл). Соединение 9 (2 мг) растворили в 0.5 мл ацетонитрила и добавили в пробирку, содержащую 18F-фторид и нагревали с использованием микроволновой печи до 120°С, 50 W в течение 350 секунд. Реакционную смесь сконцентрировали до приблизительно 100 мкл и разбавили водой (2 мл) для инъекций для полупрепаративной ВЭЖХ Системы D). Продукт элюировали 15% В в течение 10 минут с последующими 20% В в течение 10-15 минут. Содержащую продукт фракцию разбавили водой до двукратного объема и продукт выделили с использованием картриджа HLB plus sep-pak предварительно обработанного этанолом (10 мл) и водой (10 мл), и и разбавили этанолом (3 мл). Этанол эвапорировали досуха и получили соединение [18F][A]. Радиохимическую чистоту оценивали с помощью ЖХМС, Система Е).
Идентичность [18F][A] подтвердили совместной элюцией с полностью охарактеризованным холодным стандартом [А] с использованием Системы Е, время задержки 1.5 мин). Радиохимическая чистота [А] составила 99% (Фиг. 6) со специфической активностью 70,000-110,000 Ки/ммоль.
Промежуточное соединение 9 получили следующим образом.
a. 2-(1-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанол (8) 2-(Пиперидин-4-ил)этанол (0.7 г, 5.4 ммоль) и соединение 3 (1.0 г 4 ммоль) смешали в ДМФ (12 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 минут. Суспензию охладили до комнатной температуры и влили в 5% водный раствор Na2CO3 (250 мл). Преципитат собрали, промыли ледяной водой и высушили с получением соединения 8 в виде коричнево-оранжевого осадка (0.74 г, 61%). ЖХМС Система А) найденный удельный заряд 297.3 рассчитан для C17H21N4O (М+Н)+ 297.16. 1Н NMR DMSO-d6 δ 9.05 (d, 1Н), 8.04 (d, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 7.40 (t, 1Н), 7.29 (dd, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 4.59 (m, 2Н), 4.37 (bs, 1Н), 3.49 (t, 2Н), 3.09 (m, 2Н), 1.85-1.82 (m, 3Н), 1.40 (dt, 2Н), 1.17-1.13 (m, 2Н).
b. 2-(1-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этила п-толуолсульфонат (9) Раствор п-толуолсульфонового ангидрида (0.7 г, 2.1 ммоль) в пиридине (5 мл) добавили к охлажденной (0°С) суспензии соединения 8 в пирдине (10 мл). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Другую порцию п-толуолсульфонового ангидрида (0.7 г, 2.1 ммоль) добавили при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 минут до завершения реакции. Реакционную смесь влили в воду (150 мл) и продукт экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл) и органические экстракты высушили над MgSO4. Неочищенный продукт очистили на ВЭЖХ системе В, А1 и 20-60% В) с получением соединения 9 в виде п-толуолсульфонатной соли (0.29 г, 38%) в виде желтоватого осадка. ЖХМС Система А) найденный удельный заряд 451.7, рассчитан для C24H27N4O3S (М+Н)+ 451.1798; HRMS Система Е) найденный удельный заряд 451.1799. 1Н NMR DMSO-d6 δ 9.15 (d, 1Н), 8.13 (d, 1Н), 7.82 (d, 2Н), 7.57 (d, 1Н), 7.52-7.40 (m, 6Н), 7.26 (d, 1Н), 7.10 (d, 2Н), 4.50 (m, 2Н), 4.20 t, 2Н), 3.11 (m, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 2.28 (s, 3Н), 1.70 (m, 3Н), 1.6 (m, 2Н), 1.06-1.16 (m, 2Н).
Пример 5 Синтез 2-((1R,5S,6s)-6-(2-фторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-(бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ила) ([18F][B])
Синтез соединения С-1 был основан на литературной методике. См. Пример 53 в WO 2004/033451, включенном сюда посредством ссылки.
Синтез (1S,5R,6s)-6-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (С-1) и (1R,5S,6s)-6-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (С-2)
Стадия 1: бензил 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (С-4)
Пирролидин (С-3) (46.9 г, 672 ммоль) растворили в ДХМ (700 мл) при 0°С. Cbz-Cl (95.2 г, 560 ммоль) медленно добавили. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении остаток растворили в этилацетате. Этилацетатный раствор промыли 0.5 н HCl два раза, насыщенным раствором бикарбоната натрия, и солевым раствором. Затем его высушили над MgSO4 и отфильтровали. Фильтрат удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией 5:1 РЕ/ЕА с получением соединения, указанного в заголовке (46.0 г, 40%), в виде желтого масла. MS-ESI: [М+Н]+ 204.3
Стадия 2: 3-бензил 6-этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло3.1.0гексан-3,6-дикарбоксилат (С-5) и 3-бензил 6-этил (1R,5S,6s)-3-азабицикло3.1.0гексан-3,6-дикарбоксилат (С-6)
Раствор этилдиазоацетата (93 мл) в дихлорэтане (720 мл) медленно добавили (в течение 5 ч) к смеси бензил 3-пироллин-карбоксилата (С-4) (36.0 мг) и ацетата родия (II) (1.27 г) в дихлорэтане (360 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 5 часов. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток растворили в 1:1 гептан/ЕА и отфильтровали через нейтральный оксид алюминия. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией 3:1 гептан/ЕА (от 3/1 до 2/1) с получением соединений, указанных в заголовке: С-5 (18.0 г, 35%) и С-6 (10.0 г, 19%).
MS-ESI: [М+Н]+ 290.1
Стадия 3: (1R,5S,6r)-бензил 6-(гидроксиметил)-3-азабицикло3.1.0гексан-3-карбоксилат (С-7)
При 0°С в раствор 3-бензил 6-этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло3.1.0гексан-3,6-дикарбоксилата (С-5) (31.8 г, 110 ммоль) в ТГФ (110 мл) добавили раствор ВН3.ТГФ комплекса (1М в ТГФ, 275 мл, 275 ммоль). Смесь перемешивали при 65°С в течение 2 часов. Реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и растворитель удалили при пониженном давлении. Солевой раствор и ДХМ добавили и слои разделили. Водный слой подкислили до рН 5 с помощью 1М раствора HCl и экстрагировали дважды с помощью ДХМ. Объединенный органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали, и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией 1:1 РЕ/ЕА с получением соединения, указанного в заголовке (24.0 г, 80%) в виде бесцветного масла.
MS-ESI: [М+Н]+ 248.1
Стадия 4: (1R,5S,6r)-бензил 6-формил-3-азабицикло3.1.0гексан-3-карбоксилат (С-8)
К раствору (1R,5S,6r)-бензил 6-(гидроксиметил)-3-азабицикло3.1.0гексан-3-карбоксилата (С-7) (22.2 г, 90 ммоль) в дихлорметане (1 L) добавили периодинан Десса-Мартина (76.32 г, 180 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и погасили с помощью водного раствора Na2S2O3. Затем ее экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенный экстракт промыли солевым раствором и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали, и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией 5:1 РЕ/ЕА с получением соединения, указанного в заголовке (19.0 г, 80%), в виде бесцветного масла.
MS-ESI: [М+Н]+ 246.1
Стадия 5: (1S,5R,6s)-бензил 6-винил-3-азабицикло3.1.0гексан-3-карбоксилат (С-9)
К суспензии метилтрифенилфосфония бромида (34.6 г, 97.2 ммоль) в ТГФ (80 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавили KHMDS (1.0М в ТГФ, 97.2 мл, 97.2 ммоль) по каплям. Смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа и затем охладили до -78°С. Раствор of (1R,5S,6r)-бензил 6-формил-3-азабицикло3.1.0гексан-3-карбоксилата (С-8) (11.9 г, 48.6 ммоль) в безводном ТГФ (160 мл) медленно добавили. Смесь нагревали до -10°С и перемешивали в течение 1 часа. Затем ее погасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали дважды с помощью этилацетата, высушили над MgSO4, отфильтровали, и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией EtOAc/РЕ (10% до 20) с получением соединения, указанного в заголовке (8.0 г, 67%).
MS-ESI: [М+Н]+ 244.1
Стадия 6: (1S,5R,6s)-бензил 6-(2-гидроксиэтил)-3-азабицикло3.1.0гексан-3-карбоксилат (С-10)
К раствору (1S,5R,6s)-бензил 6-винил-3-азабицикло3.1.0гексан-3-карбоксилата (С-9) (11.0 г, 45 ммоль) в ТГФ (120 мл), охлажденному до 0°С, добавили раствор ВН3. ТГФ комплекса (1М в ТГФ, 67.5 мл, 67.5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем ее снова охладили до 0°С и осторожно обработали раствором 3 н NaOH (37.5 мл), с последующим добавлением H2O2 (30% раствор, 45 мл). Получившуюся смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 2 часов. Затем ей дали остыть до комнатной температуры и растворитель удалили под вакуумом. Солевой раствор и этилацетат добавили и слои разделили. Водный слой подкислили до рН 5 с помощью 1М раствора HCl и экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Объединенный органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали, и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного спирта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI: [М+Н]+ 262.1
Стадия 7: 2-((1S,5R,6s)-3-азабицикло3.1.0гексан-6-ил)этанол (С-1)
К раствору (1S,5R,6s)-бензил 6-(2-гидроксиэтил)-3-азабицикло3.1.0гексан-3-карбоксилата (С-10) (7.44 г, 28.5 ммоль) в МеОН (200 мл) добавили палладий на угле (10%, 2.23 г). Колбу заполнили газообразным водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь затем отфильтровали через слои целита и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, которое очистили посредством основанной на массе обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (2.7 г, 75%).
MS-ESI: [М+Н]+ 128.3
1Н NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.30 (br s, 2Н), 3.70-3.67 (m, 2Н), 3.24-3.21 (m, 2Н), 3.11-3.08 (m, 2Н), 1.53-1.49 (m, 2Н), 1.41-1.39 (m, 2Н), 0.92-0.90 (m, 1Н).
Стадия 8: (1R,5S,6s)-6-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан (С-2)
При 0°С в раствор 2-((1S,5R,6s)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)этанола (С-1) (1.27 г, 10 ммоль) в безводном ДМФ (30 мл) добавили имидазол (1.7 г, 25 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1.95 г, 13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили этилацетат и раствор промыли солевым раствором, 1М раствором HCl, высушили над MgSO4), отфильтровали, и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией 200:1 этилацетат/Et3N с получением соединения, указанного в заголовке (1.18 г, 49%), в виде бесцветного масла.
MS-ESI: [М+Н]+ 242.1
1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.57 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.11-1.09 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.61-0.59 (m, 1H), 0.02 (s, 6H).
Синтез 2-((1S,5R,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)этанола (D-1)
Стадия 1: (1R,5S,6s)-бензил 6-(гидроксиметил)-3-азабицикло3.1.0гексан-3-карбоксилат (D-2)
К раствору (1R,5S,sr)-3-бензил 6-этил 3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилата (С-6) (10.0 г, 34.6 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С добавили раствор ВН3. ТГФ комплекса (1М в ТГФ, 70 мл, 70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 2 часов. Реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и растворитель удалили при пониженном давлении. К остатку добавили солевой раствор и ДХМ. Слои получившейся смеси разделили. Водный слой подкислили до рН 5 с помощью 1М раствора HCl и экстрагировали дважды с помощью ДХМ. Объединенный органический экстракт высушили над MgSO4, отфильтровали, и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией 1:1 РЕ/ЕА с получением соединения, указанного в заголовке (6.4 г, 75%), в виде бесцветного масла.
MS-ESI: [М+Н]+ 248.1
Стадия 2: (1R,5S,6s)-бензил 6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (D-4)
К раствору (1R,5S,6s)-бензил 6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (D-2) (11.1 г, 45 ммоль) в дихлорметане (0.5 л) добавили периодинан Десса-Мартина (38.2 г, 90 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили водным раствором Na2S2O3, экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенный экстракт промыли солевым раствором и насыщенным раствором NaHCO3, высушили над MgSO4, отфильтровали, и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией 5:1 РЕ/ЕА с получением соединения, указанного в заголовке (9.0 г, 76%), в виде бесцветного масла.
MS-ESI: [М+Н]+ 246.1
Стадия 3: (1S,5R,6r)-бензил 6-винил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (D-5)
К суспензии метилтрифенилфосфония бромида (23.1 г, 65 ммоль) в ТГФ (60 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавили [KHMDS] (1.0М в ТГФ, 65 мл, 65 ммоль) по каплям. Смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа и затем охладили до -78°С. Раствор (1R,5S,6s)-бензил 6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (D-4) (8.0 г, 32.4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) медленно добавили и смесь нагрели до -10°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором NH4Cl и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали дважды с помощью этилацетата, высушили над MgSO4, отфильтровали, и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией EtOAc/гексаны (10% до 20%) с получением соединения, указанного в заголовке (5.3 г, 66%).
MS-ESI: [М+Н]+ 244.1
Стадия 4: (1S,5R,6r)-бензил 6-(2-гидроксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (D-6)
К раствору (1S,5R,6r)-бензил 6-винил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (D-5) (5.3 г, 21.7 ммоль) в ТГФ (60 мл), охлажденном при 0°С добавили раствор ВН3. ТГФ комплекса (1М в ТГФ, 32.5 мл, 32.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем ее снова охладили до 0°С. Смесь осторожно обработали 3н раствором NaOH (18.1 мл), с последующим добавлением H2O2 (30 процентный раствор, 22 мл). Получившуюся смесь перемешивали при 65°С в течение 2 часов. Реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и растворитель удалили при пониженном давлении. К остатку добавили солевой раствор и этилацетат. Слои получившейся смеси разделили. Водный слой подкислили с помощью 1М раствора HCl до рН 5, экстрагировали дважды с помощью этилацетата, высушили над MgSO4, отфильтровали, и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS-ESI: [М+Н]+ 262.1
Стадия 5: 2-((1S,5R,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)этанол (D-1)
К раствору (1S,5R,6r)-бензил 6-(2-гидроксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (D-6) (3.72 г, 14.25 ммоль) в МеОН (100 мл) добавили палладий на угле (10 процентный, 1.13 г). Колбу заполнили газообразным водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь затем отфильтровали через слои целита. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, которое очистили посредством основанной на массе обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения в виде осадка.
MS-ESI: [М+Н]+ 128.3
1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.8-5.0 (br s, 2Н), 3.47-3.43 (m, 2Н), 3.38-3.36 (m, 1Н), 3.23-3.21 (m, 1Н), 3.00-2.98 (m, 1Н), 2.82-2.79 (m, 1Н), 1.55-1.53 (m, 1Н), 1.48-1.45 (m, 2Н), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 1H).
Соединения В-2, В-3, и В-4 синтезировали с использованием методик, аналогичных тем, которые описаны выше, со следующим выходом и аналитическими характеристиками.
Соединение В-2 Желтый осадок, выход 80-90%. ЖХМС 295.25 @ 0.82 мин >99%. NMR DMSO-d6 400MHz 9.06 (d, 1Н), 8.06 (d, 1Н), 7.54 (d, 1Н), 7.42 (t, 1Н), 7.31 (t, 1Н), 6.73 (d, 1Н), 4.47 (bs, 1Н), 3.87 (dd, 2Н), 3.66 (m, 2Н), 3.48 (t, 2Н), 1.60 (m, 2Н), 1.43 (dq, 2Н), 0.63 (m, 1Н)
Соединение В-3 (охлажденный стандарт) Белый осадок, выход 26%. ЖХМС 297.59 @ 0.87 мин >99%. NMR 300 MHz DMSO-d6 1Н 8.95 (d, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 7.50 (d, 1H), 7.30 (dt, 1H), 7.17 (dt, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.59, 4.43 (dt, 2H), 3.7-4.0 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 1.55-1.8 (m, 4H), 0.64 (m, 1H). 19F -216.62
Соединение В-4 (предшественник) Белый осадок, выход 75%. ЖХМС: 357.26 359.25 @ 1.03 min >99%. NMR 400 MHz DMSO-d4 8.94 (d, 1Н), 7.93 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.29 (dd, 1Н), 7.14 (dd, 1Н), 6.51 (d, 1Н), 3.90-3.80 (m, 2Н), 3.59 (t, 2Н), 3.50-3.70 (m, 2Н), 1.83 (dd, 2Н), 1.67 (m, 2Н), 0.71 (m, 1Н)
[18F][B] может быть получен в аналогичных для мечения условиях, как описано выше, с выходом 5-10% с поправкой на разложение.
Возможный синтез [18F][B]-d2
Окисление аминоспирта до аминокислоты С-1
H2IO6 (85 мг) суспендируют в воде (1 мл) и ацетонитриле (1 мл) и энергично перемешивают в течение 15 мин. Аминоспирт (50 мг) добавили с последующим добавлением хлорхромата пиридина (5 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и конечный продукт выделяют.
Способ Вос-защиты аминокислоты 2-1
К раствору соединения С-1 в ДХМ добавляют трет-бутилоксикарбонила ангидрид (1.5 экв.) и DIEA (3 экв.) при 0°С. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают до завершения реакции.
Синтез метилового эфира 3-1
Свежеприготовленный раствор диазометана в эфире (набор Diazald) добавили в раствор соединения 2-2 в диоксане при комнатной температуре. Взаимодействие контролируют и дополнительное количество диазометанового раствора добавляют для завершения конверсии соединения 2-2 в метиловый эфир.
Синтез дидейтериоаминоспирта 4-1
Метиловый эфир (Соединение 3-1) восстанавливают с помощью ЫАЮ4 до дейтерированного спирта и проводят депротекцию с помощью ТФУ с получением Соединения 4-1, как описано выше.
Оставшиеся стадии являются такими же, как показано для [18F][A]-d2.
Синтез дополнительных соединений
С использованием методик, аналогичных тем, которые описаны в настоящем изобретении, также могут быть получены следующие соединения формулы (I):
Пример 6 Биологическая оценка
Авторадиография Трейсер [18F][A] или [18F][A]-d2 растворили в ФСБ, содержащем 5% ДМСО и 5% этанол в конечной концентрации 40 мкКи/мл. Затем 0.5 мл стокового раствора перенесли на предметное стекло с свежевысушенным срезом ткани 5 мкм толщины и инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре. Слайды промыли погружением в следующие растворы: ФСБ в течение 1 мин, 70% этанол 2 мин, 30% этанол 2 мин и ФСБ 1 мин. Образцы высушили при комнатной температуре в течение 30 мин и экспонировали на планшетах для фосфоимейджера в течение 20 ч. Экспонированные планшеты сканировали при разрешении 25 мкм.
МикроПЭТ визуализация Визуализация ПЭТ проводилась на сканере Inveon РЕТ/СТ (Siemens Medical Solutions USA Inc.). Животных, подверженных анестезии севофлураном, помещали головой вперед на животе на койку для сканера и запускали динамичное 45 минутное сканирование. Приблизительно 3.7 МБк 18F-радиомеченного трейсера в изотоническом растворе (100-130 мкл) вводили в виде 60 секундной внутривенной инфузии через хвостовую вену. Температуру тела измеряли ректально и поддерживали теплым потоком воздуха при 37°С. Повторяющиеся реконструкции изображения всего тела получили с использованием эмпирического алгоритма (MAP, гиперпараметр β 0.05) и корректировали для затухания сигнала с использованием плотности ткани, полученной на СТ. Проекции создавались с помощью PMOD 3.305 (PMOD Technologies, Ltd., Zurich, Switzerland) и применялись для получения количественных уровней активности в еаСН интересующем органе и использованием анализа интересующего региона.
Анализ стабильности микросом Трейсер [18F][A]-d2 или [18F][A] растворили в фосфат-калийном буфере (Kpi) (100 мМ) при концентрации 500-600 мкКи/мл. Нерадиоактивные соединения 7 и 10 растворили в буфере Kpi при концентрации 10 мкМ. Реакционную пробирку заполнили суспензией микросом человека или мыши (12.5 мкл, 20 мг/мл) с последующим буфером Kpi (388 мкл, 10 мМ), NADPH (50 мкл, 10 мМ) и инкубировали при 37°С в течение 5-10 мин. Раствор радиоактивного [18F][A]-d2 или [18F][A] (50 мкл, 250-300 мкКи) или нерадиоактивного соединения 7 или 8 (50 мкл, 10 мкМ) добавили в реакционную пробирку и смесь инкубировали при 37°С. Аликвоты (50 мкл) реакционной смеси отобрали через 5, 15 и 45 минут после добавления тестовых соединений, смешали с охлажденным на льду ацетонитрилом (100 мкл) и центрифугировали. Супернатант анализировали с помощью ЖХМС, Система Е).
Статистический анализ Статистический анализ проводили и точки формировали с помощью программного обеспечения R версии 2.10.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Статистическая достоверность определялась с использованием т-теста Стьюдента и значения р менее чем 0.05 считалось достоверным. Все данные представлены как среднее±стандартное отклонение.
Результаты и обсуждение
Оба [18F][A] и [18F][A]-d2 получили за одну стадию с использованием полученного in-situ [18F]TBAF. После ВЭЖХ очистки, [18F][A]-d2 получили с 7% радиохимическим выходом в течение 90 минут (n=4) с коррекцией затухания; [18F][A] получили с 12% выходом в течение 96 мин (n=9). Радиохимическая чистота обоих трейсеров была больше 99% и специфическая активность находилась в диапазоне 70-110 Ки/мкмоль.
Авторадиографическая оценка [18F][A] и [18F][A]-d2 проводилась с использованием мозговых тканей, собранных посмертно от людей-доноров. Оба соединения, [18F][A] и [18F][A]-d2, показали идентичный паттерны связывания с tau (Фиг. 1). Положительная окраска обнаружена в сером веществе тканей, содержащих высокий уровень нейрофибриллярных клубков и высокий А3-аамилоида, характеризуемый 5 по шкале Браака. Ткани отрицательного контроля, содержащие высокий или умеренный уровень АВ-амилоида, но не нейрофибриллярных клубков с оценкой 3 или 2 по шкале Браака, не окрашивались положительно ни [18F][A], ни [18F][A]-d2. Нагрузка нейрофибриллярными клубками или Ар-амилоидом измерялась стандартными иммуногистохимическими способами.
Метаболическая стабильность и образование [18F]F- оценивалась in vitro с использованием микросом печени человека или мыши (Tipre, D. N, et al., J. Nucl. Med. 2006 47 (2), 345-53). Более медленный метаболизм [А] в анализе микросом печени человека по сравнению с мышами был показан для обоих соединений, метаболизм [А] является зависимым от NADPH, указывая на возможное участие ферментов цитохрома Р450 (Zhang, W., et al., J. Alzheimer's DiseaseJAD 2012 31 (3), 601-12). Сравнение нерадиомеченых [А] и [A]-d2 в анализе микросом печени показало более высокую стабильность [A]-d2 по сравнению с [А] как в микросомах печени человека, так и микросомах печени мыши. Метаболизм [А] и [A]-d2 в микросомах печени мыши очень быстрый, фракция неметаболизированного соединения [А] уменьшалась до 2% за 5 мин при этом количество [A]-d2 составляло 11% (Фиг. 3В) В микросомах печени человека количество оставшегося [А] составляло 15% через 40 мин, а количество [A]-d2 все еще составляло 56% (Фиг. ЗА). Метаболизм обоих [А] и [A]-d2 был зависимым от NADPH, предполагая участие ферментов цитохрома Р450.
Радиомеченые трейсеры [18F][A] и [18F][A]-d2 (n=3) также инкубировались с суспензиями микросом печени человека или мыши с или без NADPH при 37°С и смесь анализировали на присутствие радиоактивных метаболитов через 5, 15 и 45 мин (Фиг. 2). В присутствии микросом печени мыши оба [18F][A] и [18F][A]-d2 быстро метаболизировали до 18F-фторида (время задержки (rt) = 0.38 мин), и двух радиоактивных метаболита М2 и М1 (rt = 1.2 и 1.4 мин). Превращение [18F][A] и [18F][A]-d2 в М2 и М1 было очень быстрым и количество родительского соединения (rt = 1.5 мин) составляло только 1.6±0.9% и 2.0±0.3 соответственно (Фиг. 2D) через 5 минут. Через 45 минут количество образованного [18F]F- из [18F][A] (50.1±12.9%) было достоверно (р=0.035) выше по сравнению с количеством [18F]F- образованного из [18F][A]-d2 (13.8±2.4%) (Фиг. 2В). В присутствии микросом печени человека конверсия обоих трейсеров в [18F]F-, М1 и М2 была медленнее, чем в микросомах печени мыши. Несмотря на это [18F][A] все еще метаболизировался более быстро, чем дейтерированный [18F][A]-d2. Через 45 мин инкубации с микросомами печени человека фракция, относящаяся к родительскому соединению ([18F][A]) составляла 35.7±0.9%, а фракция радиоактивности, относящаяся к [18F][A]-d2 составляла 91.7±0.21% (Фиг. 2С). Количество [18F]F- составляло 36.7±2.7% в случае [18F][A] при этом не было детектировано [18F]F- в качестве продукта метаболизма [18F][A]-d2 в микросомах печени человека через 45 минут (Фиг. 2А).
Динамическую ПЭТ визуализацию у мышей (n=6) использовали для оценки свойств in vivo соединений [18F][A] и [18F][A]-d2. Поглощение обоих трейсеров было одинаковым в печени и почках (Фиг. 4Е, 4D). Пик поглощения в мозге (8.3±2.0 и 7.4±2.2% ID/r) достоверно не отличался между трейсерами (р=0.444) (Фиг. 4С) также как и сигнал из крови, полученный целого сердца (Фиг. 4В). Однако мыши, которым инъецировали [18F][A]-d2 показали существенное (р=1.19×10-4) снижение поглощения костями (14.3±1.7% ID/r) через 30-45 мин после инъекции трейсера по сравнению с поглощением в костях мышей, инъецированных соединением [А] (31.2±4.8% ID/r) как следствие более медленного ферментативного дефторирования (Фиг. 4А). Проекции максимальной интенсивности (Фиг. 4F) показали улучшения в качестве снимков. Данные ПЭТ визуализации полностью согласовывались с результатами сравнения [18F][A] и [18F][A]-d2 in vitro с использованием микросом печени мышей. В in vitro эксперименте замещение геминальных атомов водорода в соединении [18F][A] на дейтерий приводило к 73% снижению образования [18F]F- и снижение поглощения костями, наблюдаемое при in vivo ПЭТ также было близко к 54%.
Сравнение in vitro и in vivo соединений [18F][A]-d2 и [18F][A] предполагает, что [18F][A]-d2 является более метаболически стабильным, приводя к существенному снижению образования [18F]F- по сравнению с [18F][A]. Указанные данные таке демонстрируют, что [A]-d2 метаболизм и образование [18F]F- у человека ожидается более низким, чем у мышей, следовательно [18F][A]-d2 может обеспечить tau-специфичные изображения с существенно сниженным фоном по сравнению с [18F][A] в клинических условиях.
Дополнительные Исследования
Радиомеченные трейсеры [18F][A] и [18F][A]-d2 (n=3) инкубировали с суспензиями микросом печени человека, макаки-резус и мышей с или без NADPH при 37°С и смесь анализировали на присутствие радиоактивных метаболитов через 5, 15 и 45 мин. В присутствии микросом печени мышей и макаки-резус оба и [18F][A] и [18F][A]-d2 быстро метаболизировались до 18F-фторида (время задержки (rt)=0.38 мин), и двух радиоактивных метаболитов М2 и М1 (rt = 1.2 и 1.4 мин). Конверсия [18F][A] и [18F][A]-d2 в М2 и М1 была очень быстрой и количество родительского соединения (rt = 1.5 мин) составляло только 1.6±0.9% и 2.0±0.3, соответственно через 5 мин (Фиг. 7Е) в присутствии микросом печени мыши. Оба соединения были немного более стабильными в микросомах печени макаки-резус (Фиг. 7F). Через 45 мин количество образованного [18F]F- из [18F][A] (50.1±12.9%) было существенно (р = 0.035) выше чем количество [18F]F- образованного из [18F][A]-d2 (13.8±2.4%) в микросомах печени мыши (Фиг. 7В) и аналогичный эффект наблюдался в микросомах печени макаки-резус ([18F][A]-d2: 15.4±1.3% против [18F][A]: 46.1±1.0%) (Фиг. 7С). В присутствии микросом печени человека конверсия обоих трейсеров в [18F]F-, М1 и М2 была медленнее, чем в микросомах печени мыши или макаки-резус. Тем не менее, [18F][A] метаболизировался все еще более быстро, чем дидейтерированное соединение [18F][A]-d2. Через 45 мин инкубации с микросомами печени человека фракция, относящаяся к родительскому соединению ([18F][A]) составляла 35.7±0.9%, а радиоактивная фракция, относящаяся к [18F][A]-d2 была существенно выше 67.1±6.3% (р = 0.012) (Фиг. 7D). Количество [18F]F- составляло 36.7±2.7% в случае [18F][A] но [18F]F- не детектировался (р = 0.002) в качестве продукта метаболизма соединения [18F][A]-d2 в микросомах печени человека через 45 мин (Фиг. 7А).
Оценка микросомальной стабильности в качестве предиктора стабильности in-vivo соединений [18F][A] и [18F][A]-d2 предполагает существенно более высокую метаболическую стабильность соединения [18F][A]-d2 по сравнению с соединением [18F][A] и существенно более низкую скорость образования 18F-фторида у макак-резус и мышей. Неожиданно, 18F-фторид совсем не обнаруживался в качестве метаболита соединения [18F][A]-d2 при использовании микросом печени человека, предполагая гораздо более высокую стабильность соединения [18F][A]-d2 в человеке, чем у мышей или макак-резус.
Эти ПЭТ изображения, полученные у мышей и макак-резус с использованием [18F][A] и [18F][A]-d2 дополнительно подтверждают предсказание in-vitro более низкого образования 18F-фторида, выглядящего как поглощение радиоактивности в минеральных костях в случае соединения [18F][A]-d2 по сравнению с [18F][A].
Введение соединения [18F][A]-d2 приматам
[18F][A]-d2, [18F][A] или 18F Т807 (см. Chien et al., J. Alzheimers Dis, 38:171-84 (2014)) (370 МБк (10 мКи)) вводили внутривенно болюсной инъекцией анестезированным макакам-резус, и получали данные динамической ПЭТ в течение 240 минут. Стандартные значения поглощения ([Радиоактивность]/(инъекционная доза / масса тела)) измерялись в указанных структрах из реконструированных ПЭТ данных (как показано на Фиг. 8А, 8В). Данные собрали от одних и тех же животных, но в различные дни для каждого зонда. Соединение [18F][A]-d2 показало увеличенную стабильность, проявляющуюся в снижении поглощения черепом свободного фторида.
Введение соединения [18F][A]-d2 человеку
Всего 5 субъектов, 3 пациента с болезнью Альцгеймера (БА) и 2 здоровых добровольца (HV) принимали участие в этом исследовании. Протокол данного исследования требует наличия следующих компонентов для каждого субъекта: скрининговая оценка, МРТ, [18F]флорбетапир (только для БА пациентов) и [18F][A]-d2. Методика скрининга включает нейрофизиологическую оценку, основные показатели жизнедеятельности, ЭКГ, объективный осмотр пациента, МРТ, и [18Р]флорбетапир ПЭТ визуализацию для подтверждения присутствия отложений амиоида у пациентов, клинически диагностированных как с возможной БА. Кроме того каждый субъект проходил клиническую оценку и анализы клинической безопасности для удостоверения, что субъект был медицински стабилен для завершения протокола исследования. Скрининговые процедуры проводились в течение 30 дней перед визуализацией [18F][A]-d2. Подходящие субъекти принимали участие в одиночной сессии визуализации с помощью [18F][A]-d2. Распределение связывания tau оценивалось для каждой группы субъектов (БА и HV) для анализа связывания с tau. Для каждого пациента с БА сравнивалось распределение АВ и tau. Связывание tau в мозге оценивалось с помощью ПЭТ с использованием соединения [18F][A]-d2. Связывание радиолиганда сравнивали с HV субъектами, кто обладал от минимальной концентрации до отсутствия tau по сравнению с пациентами с БА, которые как ожидалось обладали от умеренной до высокой плотности tau.
Все субъекты, получили одиночную дозу соединения [18F][A]-d2. Субъекты получили болюсную внутривенную инъекцию не более, чем 370 МБк (-10 мКи). Данные, полученные от 3 субъектов, представлены ниже.
Методика визуализации
Снимки получили с использованием камеры HR+ПЭТ в трехмерном режиме и реконструировали с использованием итеративного алгоритма, включающего поправку на рассеяние и измеренное затухание (источник 68Ge). Динамические изображения получали после инъекции (~370 МБк). Протокол сканирования содержал 2 сканируемых сегмента у двух здоровых контрольных субъектов (НС), Субъекты 1 и 2 (0-120 мин и ~150-180 мин) и 3 сегмента у подверженных БА пациента, Субъекты 3 (0-60 мин, 93-123 мин и 147-177 мин).
Анализ изображений [18F][A]-d2 и предварительный результаты
Объемное MP изображение, суммированное изображение первых 15 мин после введения трейсера [18F][A]-d2 совместно регистрировались с использованием Statistical Parametic Mapping SPM8 (программного обеспечения, предоставленного членами и кллабораторами из Wellcome Trust Centre for Neuroimaging). Выравнивание ддополнительных ПЭТ сегментов относительно первого ПЭТ сегмента проводилось с использованием собственной разработки аналитического программного обеспечения, написанного на Matlab® (версия 8 релиз 2014а). Затем с использованием МРТ сканирования для анатомического изображения, интересующие нерегулярные области (ROI) вычерчивались для каждого субъекта в фронтальных долях, теменных долях, затылочных долях, и височных долях, сером веществе мозжечка и белом веществе (полуовальный центр) с использованием программного обеспечения MIM®.
Кривые временной активности в ткани(ТАС) соединения [18F][A]-d2 выражали в SUV (Стандартизированный объем поглощения) с использованием веса каждого субъекта и соответствующей дозы инъецированного трейсера: TAC(SUV) = ТАС(Бк/см3) × 1000 см3/кг х Вес субъекта (кг) / Доза инъекции (Бк). Постройка ТАС и все последующие анализы проводились с использованием собственной разработки аналитического программного обеспечения, написанного на Matlab®.
Отношение к серому веществу мозжечка или отношение стандартизированного объема поглощения (SUVR) рассчитывалось. Фиг. 9 показывает отношение SUVR височных долей к средней длительности цикла у 3 субъектов. Ясное разделение кривых наблюдается как минимум на 30 минуту после инъекции. Кривые SUVR двух здоровых контролей остаются относительно постоянными вскоре после инъекции. SUVR у пациентов с БА достигает плато в интервале от 90 до 120 мин.
Средние значения для интервалов 40-60 мин и 90-120 мин после инъекции трейсера показаны в Таблицах 1 и 2, соответственно. Значения SUVR больше у больных БА, что соотносится с увеличенным количеством tau в мозге.
Изображения Фиг. 10, полученные у субъектов 1-3, с использованием соединения [18F][A]-d2 показали отсутствие поглощения радиоактивности костными тканями как было предсказано анализом стабильности микросом in-vitro. Отсутствие поглощения в черепе предполагает несущественное дефторирование трейсера.
Несмотря на определенное количество описанных воплощений, эти примеры могут быть изменены с получением других воплощений, которые используют описанные здесь соединения и способы. Таким образом, объем настоящего изобретения должен в первую очередь определяться формулой, а не конкретными воплощениями, которые выступают только в качестве примера.
Claims (20)
1. Дейтерированное соединение формулы (Ie):
где углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500.
2. Дейтерированное соединение, которое представляет собой соединение:
3. Фармацевтическая композиция для детекции амилоидных бляшек и/или агрегации белка tau у животного, содержащая эффективное количество дейтерированного соединения, как описано в любом из пп. 1 и 2, и фармацевтически приемлемый растворитель или носитель.
4. Способ детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек у животного, включающий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1 и 2, животному и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения.
5. Способ по п. 4, где детекцию производят посредством визуализации в гамма лучах.
6. Способ детекции заболевания нервной системы, связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животного, включающий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1 и 2, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения, связанного с отложениями амилоида и/или агрегатами белка tau.
7. Способ детекции болезни Альцгеймера, связанной с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных, включающий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1 и 2, животному и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения связанного с отложениями амилоида и/или агрегатами белка tau.
8. Способ детекции Болезни Альцгеймера, связанной с агрегацией белка tau, включающий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1 и 2, животному и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения, связанного с агрегатами белка tau.
9. Дейтерированное соединение, как описано в любом из пп. 1 и 2, для применения в медицинской диагностике или лечении.
10. Дейтерированное соединение, как описано в любом из пп. 1 и 2, для применения в детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек.
11. Дейтерированное соединение, как описано в любом из пп. 1 и 2, для применения в детекции заболевания нервной системы.
12. Дейтерированное соединение, как описано в любом из пп. 1 и 2, для применения в детекции болезни Альцгеймера.
13. Применение дейтерированного соединения, как описано в любом из пп. 1 и 2, для изготовления лекарственного средства для детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек у животного.
14. Применение дейтерированного соединения, как описано в любом из пп. 1 и 2, для изготовления лекарственного средства для детекции заболевания нервной системы у животного.
15. Применение дейтерированного соединения, как описано в любом из пп. 1 и 2, для изготовления лекарственного средства для детекции болезни Альцгеймера у животного.
16. Способ детекции прогрессирующего супрануклеарного паралича, связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных, включающий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1 и 2, животному и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения, связанного с отложениями амилоида и/или агрегатами белка tau.
17. Способ детекции прогрессирующего супрануклеарного паралича, связанного с агрегацией белка tau, включающий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1 и 2, животному и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения, связанного с агрегатами белка tau.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461992717P | 2014-05-13 | 2014-05-13 | |
US61/992,717 | 2014-05-13 | ||
PCT/EP2015/060447 WO2015173225A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-05-12 | Deuterated heterocyclic compounds and their use as imaging agents |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019122733A Division RU2791900C1 (ru) | 2014-05-13 | 2015-05-12 | Дейтрированные гетероциклические соединения и их применение в качестве средств визуализации |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016147742A RU2016147742A (ru) | 2018-06-18 |
RU2016147742A3 RU2016147742A3 (ru) | 2018-10-08 |
RU2696492C2 true RU2696492C2 (ru) | 2019-08-02 |
Family
ID=53269446
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016147742A RU2696492C2 (ru) | 2014-05-13 | 2015-05-12 | Дейтрированные гетероциклические соединения и их применение в качестве средств визуализации |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10076581B2 (ru) |
EP (2) | EP3143011B1 (ru) |
JP (2) | JP6529986B2 (ru) |
KR (2) | KR102530129B1 (ru) |
CN (2) | CN106459059B (ru) |
AU (2) | AU2015261008B2 (ru) |
CA (1) | CA2948721C (ru) |
DK (1) | DK3143011T3 (ru) |
ES (1) | ES2867814T3 (ru) |
HR (1) | HRP20210641T1 (ru) |
HU (1) | HUE053939T2 (ru) |
IL (3) | IL280791B2 (ru) |
LT (1) | LT3143011T (ru) |
MX (2) | MX2020010847A (ru) |
PL (1) | PL3143011T3 (ru) |
PT (1) | PT3143011T (ru) |
RS (1) | RS61810B1 (ru) |
RU (1) | RU2696492C2 (ru) |
SG (2) | SG10201805628TA (ru) |
SI (1) | SI3143011T1 (ru) |
WO (1) | WO2015173225A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT3143011T (lt) | 2014-05-13 | 2021-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Deuterinti heterocikliniai junginiai ir jų naudojimas kaip vaizdinimo agentų |
US10865207B2 (en) | 2016-07-22 | 2020-12-15 | Ac Immune S.A. | Compounds for imaging Tau protein aggregates |
BR112019000946A8 (pt) | 2016-07-22 | 2022-12-13 | Ac Immune Sa | Compostos para imagiologia dos agregados da proteína tau |
AU2017367872B2 (en) * | 2016-11-01 | 2022-03-31 | Arvinas, Inc. | Tau-protein targeting protacs and associated methods of use |
EA202090871A1 (ru) | 2017-10-06 | 2020-07-03 | Форма Терапьютикс, Инк. | Ингибирование убиквитин-специфической пептидазы 30 |
US20210041447A1 (en) | 2018-01-24 | 2021-02-11 | Ac Immune Sa | Azacarboline compounds for the detection of tau aggregates |
WO2019145291A1 (en) | 2018-01-24 | 2019-08-01 | Ac Immune Sa | Gamma-carboline compounds for the detection of tau aggregates |
WO2019169111A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds and use in stabilizing microtubules |
JP7297053B2 (ja) | 2018-08-20 | 2023-06-23 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | 神経変性疾患を治療するためのe3ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ(protac)化合物を標的とし、アルファ-シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解 |
US20200115389A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-04-16 | Nikang Therapeutics, Inc. | Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors |
EP4218934A1 (en) | 2018-10-05 | 2023-08-02 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30) |
RS65335B1 (sr) | 2018-10-05 | 2024-04-30 | Annapurna Bio Inc | Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću receptora apj |
TWI767148B (zh) | 2018-10-10 | 2022-06-11 | 美商弗瑪治療公司 | 抑制脂肪酸合成酶(fasn) |
JP7119978B2 (ja) * | 2018-12-20 | 2022-08-17 | オムロン株式会社 | 制御装置およびプログラム |
AU2020267664B2 (en) | 2019-05-09 | 2023-04-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Synthesis of labeled imidazo[1,2-A]pyrimidines |
WO2021011913A1 (en) | 2019-07-17 | 2021-01-21 | Arvinas Operations, Inc. | Tau-protein targeting compounds and associated methods of use |
CN113526526A (zh) * | 2021-07-12 | 2021-10-22 | 苏州大学 | 氘代氨制备方法及以其作为氘源参与的氘代反应 |
KR20240049296A (ko) | 2021-08-27 | 2024-04-16 | 제넨테크, 인크. | 타우 병증을 치료하는 방법 |
WO2023245008A1 (en) | 2022-06-13 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Methods of delaying or preventing the onset of alzheimer's disease using crenezumab |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200400937A1 (ru) * | 2002-02-28 | 2005-02-24 | Санофи-Авентис | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[АЛКИЛ]-, 1-[(ГЕТЕРОАРИЛ)АЛКИЛ]- И 1-[(АРИЛ)АЛКИЛ]-7-(ПИРИМИДИН-4-ИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИМИДИН-5(1H)-ОНА |
US20110182812A1 (en) * | 2009-03-23 | 2011-07-28 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging Agents for Detecting Neurological Disorders |
WO2013176698A1 (en) * | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Eli Lilly And Company | Carboline and carbazole based imaging agents for detecting neurological dysfunction |
WO2015052105A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diazacarbazole derivatives as tau-pet-ligands |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD76515A (ru) * | ||||
DE76515C (de) | F. MORA in Mailand | Verfahren zur Herstellung imitirter Ledertapete aus Baumwollstoff | ||
US6875784B2 (en) | 2002-10-09 | 2005-04-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives |
PT1999109E (pt) * | 2006-03-30 | 2012-03-16 | Univ Pennsylvania | Derivados de estirilpiridina e sua utilização para ligação e obtenção de imagens de placas amilóides |
EP2727915B1 (en) * | 2007-09-13 | 2016-04-13 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3]dioxoles and derivatives thereof |
PT2247558T (pt) | 2008-02-14 | 2022-03-21 | Lilly Co Eli | Novos agentes de imagiologia para deteção de disfunção neurológica |
US8932557B2 (en) | 2008-02-14 | 2015-01-13 | Eli Lilly And Company | Imaging agents for detecting neurological dysfunction |
US20100144657A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | PHENYLPIPERIDINE MODULATORS OF mu-OPIOID RECEPTORS |
CA2756137C (en) | 2009-03-23 | 2015-11-24 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
EP2450332A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-05-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Compounds for use in Imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system (F-D2-Deprenyl) |
RU2013121785A (ru) * | 2010-11-15 | 2014-12-27 | Католике Универзитайт Лойфен | Новые противовирусные соединения |
LT3143011T (lt) | 2014-05-13 | 2021-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Deuterinti heterocikliniai junginiai ir jų naudojimas kaip vaizdinimo agentų |
-
2015
- 2015-05-12 LT LTEP15725253.7T patent/LT3143011T/lt unknown
- 2015-05-12 KR KR1020167034871A patent/KR102530129B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-12 HU HUE15725253A patent/HUE053939T2/hu unknown
- 2015-05-12 SG SG10201805628TA patent/SG10201805628TA/en unknown
- 2015-05-12 ES ES15725253T patent/ES2867814T3/es active Active
- 2015-05-12 PL PL15725253T patent/PL3143011T3/pl unknown
- 2015-05-12 PT PT157252537T patent/PT3143011T/pt unknown
- 2015-05-12 EP EP15725253.7A patent/EP3143011B1/en active Active
- 2015-05-12 MX MX2020010847A patent/MX2020010847A/es unknown
- 2015-05-12 IL IL280791A patent/IL280791B2/en unknown
- 2015-05-12 RS RS20210532A patent/RS61810B1/sr unknown
- 2015-05-12 MX MX2016014615A patent/MX2016014615A/es active IP Right Grant
- 2015-05-12 CN CN201580025219.XA patent/CN106459059B/zh active Active
- 2015-05-12 SI SI201531590T patent/SI3143011T1/sl unknown
- 2015-05-12 KR KR1020237006997A patent/KR102618139B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-12 EP EP21155891.1A patent/EP3901145A1/en active Pending
- 2015-05-12 DK DK15725253.7T patent/DK3143011T3/da active
- 2015-05-12 CA CA2948721A patent/CA2948721C/en active Active
- 2015-05-12 RU RU2016147742A patent/RU2696492C2/ru active
- 2015-05-12 WO PCT/EP2015/060447 patent/WO2015173225A1/en active Application Filing
- 2015-05-12 CN CN201910795177.8A patent/CN110483522B/zh active Active
- 2015-05-12 SG SG11201609281UA patent/SG11201609281UA/en unknown
- 2015-05-12 AU AU2015261008A patent/AU2015261008B2/en active Active
- 2015-05-12 JP JP2016567651A patent/JP6529986B2/ja active Active
-
2016
- 2016-01-26 US US15/006,997 patent/US10076581B2/en active Active
- 2016-11-01 IL IL248692A patent/IL248692B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-07-31 US US16/050,453 patent/US10675367B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-14 AU AU2019203369A patent/AU2019203369B2/en active Active
- 2019-05-15 JP JP2019091813A patent/JP6681498B2/ja active Active
- 2019-12-22 IL IL271631A patent/IL271631B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-06-08 US US16/895,352 patent/US11504440B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-22 HR HRP20210641TT patent/HRP20210641T1/hr unknown
-
2022
- 2022-11-18 US US18/056,856 patent/US20230218782A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200400937A1 (ru) * | 2002-02-28 | 2005-02-24 | Санофи-Авентис | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[АЛКИЛ]-, 1-[(ГЕТЕРОАРИЛ)АЛКИЛ]- И 1-[(АРИЛ)АЛКИЛ]-7-(ПИРИМИДИН-4-ИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИМИДИН-5(1H)-ОНА |
US20110182812A1 (en) * | 2009-03-23 | 2011-07-28 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging Agents for Detecting Neurological Disorders |
WO2013176698A1 (en) * | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Eli Lilly And Company | Carboline and carbazole based imaging agents for detecting neurological dysfunction |
WO2015052105A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diazacarbazole derivatives as tau-pet-ligands |
Non-Patent Citations (7)
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2696492C2 (ru) | Дейтрированные гетероциклические соединения и их применение в качестве средств визуализации | |
TW201018678A (en) | Novel heteroaryl substituted benzothiazoles | |
KR102410760B1 (ko) | 헌팅틴 단백질을 영상화하기 위한 프로브 | |
Kassenbrock et al. | Selected PET radioligands for ion channel linked neuroreceptor imaging: focus on GABA, NMDA and nACh receptors | |
US11541132B2 (en) | Radiolabeled compounds | |
Lan et al. | Visualization of receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) by brain imaging with positron emission tomography | |
RU2791900C1 (ru) | Дейтрированные гетероциклические соединения и их применение в качестве средств визуализации | |
BR112016026443B1 (pt) | Compostos heterocíclicos deuterados, seus usos, e composição farmacêutica | |
US20220280661A1 (en) | Glucocorticoid receptor radioligands and methods for their preparation and use | |
Luo et al. | Synthesis and preclinical evaluation of 11C-labeled 7-Oxo-2, 4, 5, 7-tetrahydro-6H-pyrazolo [3, 4-c] pyridine radioligands for RIPK1 positron emission tomography imaging | |
ES2899679T3 (es) | Agentes de formación de imágenes |