BR112016026443B1 - Compostos heterocíclicos deuterados, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS DEUTERADOS, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção se refere a compostos deuterados e opcionalmente detectavelmente marcados de fórmula (I): R1 ? A ? R2 e de fórmula (V), e seus sais, sendo que R1, R2, A e X10-X19 possuem quaisquer valores definidos nesse pedido. Também estão incluídas composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e sais, e métodos para usar tais compostos e sais como agentes de imagem, em particular, na medida do sinal radioativo do composto associado com os depósitos de amiloide e/ou agregados de proteína tau.

Description

Referência Cruzada a Pedido Relacionado

[001] Esse pedido reivindica o benefício da prioridade do Pedido Provisório U.S. No. 61/992.717, depositado em 13 de maio de 2014, cuja totalidade está incorporada aqui por referência.

Antecedentes da Invenção

[002] Depósitos de emaranhados neurofibrilares são uma marca registrada de uma variedade de neuropatologias tais como a doença de Alzheimer (AD), paralisia supranuclear progressiva, demência fron- to-temporal e parkinsonismo ligado ao cromossomo 17, doença de Pick e demência do pugilista. As placas de NFT são compreendidas por proteína tau hiperfosforilada agregada. Tau é uma proteína associada com o citoesqueleto e envolvida no transporte de vesículas ao longo dos microtúbulos nos neurônios. Sob condições patológicas, tau é hiperfosforilada e forma agregados de fita beta com aparência similar à Aβ nas pacas senis. Algumas terapias direcionadas para tau têm por objetivo retardar a progressão da doença pela interferência com a transferência de célula para célula de oligômeros solúveis de tau capazes de infectar células adjacentes por um mecanismo de príon. Alternativamente, terapias direcionadas para tau têm por objetivo inibir a oligomerização e/ou a agregação em grandes fibrilas ou emaranhados de tau (Bulic, B., et al., J. Med. Chem., 2013 56 (11), 4135-55). Tais estratégias garantem biomarcadores especificos para tau não invasi- vos confiáveis para monitoração da carga atual de tau e da progressão da doença. Biomarcadores específicos para tau para imagens de PET possuem o potencial para monitorar de modo não invasivo a progressão da doença e também fornecer uma leitura direta da eficácia do agente direcionado para tau e confirmação de seu mecanismo de ação em testes clínicos (Mathis, C. A.; Klunk, W. E., Neuron 2013 79 (6), 1035-7; e Jensen, J. R., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2011 26 Suppl 3, 147-57).

[003] Várias moléculas seletivas para tau foram descobertas recentemente e radio-marcadas com radionuclídeos que emitem pósitron para imagem de PET. Uma delas, [18F][A] foi relatada se ligar aos agregados de tau em tecidos de pacientes com AD com uma afinidade de 22 nM e demonstrou uma seletividade de 27 vezes por tau sobre o amiloide Aβ, que forma fibrilas similarmente estruturadas. A avaliação clínica inicial de [A] demonstrou sua habilidade de diferenciar claramente entre pacientes com AD e controles com idade correspondente. Além disso, a distribuição do marcador de PET nos pacientes com escore MMSE crescente lembra a localização de tau descrita pelo escore de Brack (Braak, H., et al., Acta Neuropathol 2006 112 (4), 389-404), encontrado postmortem em tecidos de pacientes com severidade de AD correspondente. Infelizamente, o metabolismo oxidativo de [A] le-vou a dissociação de 18F da molécula e o acúmulo de fluoreto 18F no osso mineral. A absorção craniana indesejada pode interferir potencialmente com a quantificação da absorção cortical do marcador. Veja Xia, C. F., et al., Alzheimer’s Dement. 2013 9 (6), 666-76; Zhang, W., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2012 31 (3), 601-12; Chien, D. T., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2013 34 (2), 457-68; and Chien, D. T., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2014 38 (1), 171-84.

[004] Atualmente, há uma necessidade de compostos detectáveis adicionais que se liguem a tau. Em particular, há uma necessidade de compostos detectáveis com propriedades in vivo aperfeiçoadas, tais como caracteristicas de metabolismo aperfeiçoadas.

Sumário da Invenção

[005] Em um aspecto, a invenção inclui um composto deuterado detectável ou seu sal que se liga à uma proteína tau.

[006] Outro aspecto inclui um composto de fórmula (I) ou fórmula (V):

[007] R1-A-R2 (I),

[008] ou um sal desses, em que:

[009] R1 é fenila, naftila, heteroarila com 6 membros, heterociclila bicíclica com 9 ou 10 membros, carbociclila tricíclica com 12-13 membros ou heterociclila tricíclica com 12-13 membros, em que R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra, em que R1 está acoplado ao restante do composto de fórmula (I) em qualquer posição sin-teticamente possível;

[0010] A está ausente, C1-4alquileno, C3-6cicloalquileno, C2- 4alquenileno ou C2-4alquinileno;

[0011] R2 é um carbociclila com 6, 9 ou 10 membros, heterociclila com 5, 6, 9 ou 10 membros, cujas carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos Rb, em que R2 está acoplado ao restante do composto de fórmula (I) em qualquer posição sinteticamente possível;

[0012] cada X10-X17 é independentemente CH ou N;

[0013] X18 é CH, N, O ou S; e

[0014] X19 é CH, C ou N;

[0015] cada ---- é independentemente ausente ou forma uma ligação dupla, desde que apenas um ---- forme uma ligação dupla;

[0016] cada Ra é independentemente selecionado entre oxo, C1— 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rc, carbociclila, heterociclila, halo, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, - S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, - N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, and -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2, em que qualquer uma de C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rc, carbociclila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo, halo, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)- Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, C2-C6 alquenila, Ray e C^alquila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo e halo;

[0017] cada Rb é independentemente selecionado entre oxo, C1— 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila, heterociclila, halo, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -S(O)-N(Rw)2, - S(O)2-N(Rw)2, -O-Rw, -S-Rw, -O-C(O)-Rw, -O-C(O)-O-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -S(O)-Rw, -S(O)2-Rw, -O-C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)-C(O)-ORw, - N(Rw)-C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)-C(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)2-Rw, -N(Rw)-S(O)-N(Rw)2 e -N(Rw)-S(O)2-N(Rw)2, em que qualquer um de C1— 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo, halo, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -S(O)-N(Rw)2, -S(O)2-N(Rw)2, -O-Rw, -S-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -S(O)-Rw, -S(O)2-Rw, -C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)- C(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)2-Rw, C2-C6 alquenila, Ry, e Ci— 6alquila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos inde-pendentemente selecionados entre oxo e halo;

[0018] cada Rc é independentemente selecionado entre hidrogênio, halo, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, e hete- rociclila, em que cada C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carboci- clila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados entre halo, hidróxi e C1-6alcóxi;

[0019] cada Rd é independentemente selecionado entre hidrogênio, halo, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, e hete- rociclila, em que cada C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carboci- clila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados entre halo, hidróxi e C1-6alcóxi;

[0020] cada Rv é independentemente selecionado entre hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila, em que cada C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e he- terociclila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo, ciano, nitro, halo, -N(Rax)2, -ORax, C2-C6 alquenila, Ray e C1-C6 alquila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo e halo; ou dois Rv são tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão acoplados para formar uma heterociclila que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo, halo e C1-3alquila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo e halo;

[0021] cada Rw é independentemente selecionado entre hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, e heterociclila, em que cada C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila, e hetero- ciclila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo, ciano, nitro, halo, -N(Rx)2, -ORx, C2-C6 alquenila, Ry, e C1-C6 alquila que é opcionalmente substi-tuído por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo e halo; ou dois Rw são tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão acoplados para formar uma heterociclila que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo, halo e C1-3alquila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionado entre oxo e halo;

[0022] cada Rx é independentemente selecionado entre hidrogênio e C1-6alquila;

[0023] cada Rax é independentemente selecionado entre hidrogênio e C1-6alquila;

[0024] cada Ry é arila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados entre halo, hidróxi, cia- no, nitro, amino, -O-S(O)2-Rz, -OSi(Rz)3, e -O-(heterociclila);

[0025] cada Ray é arila que é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados entre halo, hidróxi, cia- no, nitro, amino, -O-S(O)2-Raz, -OSi(Raz)3, e -O-(heterociclila);

[0026] cada Rz é independentemente selecionado entre C1-6alquila e arila;

[0027] cada Raz é independentemente selecionado entre C1— 6alquila e arila;

[0028] cada m é 1, 2, 3, 4 ou 5; e

[0029] cada n é 1, 2, 3, 4 ou 5

[0030] em que o composto de fórmula (I) e de fórmula (V) opcionalmente compreendem um ou mais isótopos para imagem;

[0031] em que um ou mais átomos de carbono do composto de fórmula (I) e fórmula (V) é deuterado; e

[0032] em que o composto de fórmula (V) é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra. Em algumas modalidades, a fórmula (V) é substituída por um ou mais grupos Ra.

[0033] Outro aspecto inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto deuterado como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e um diluente ou portador farma- ceuticamente aceitável.

[0034] Outro aspecto inclui um método para detectar emaranhados neurofibrilares e/ou placas senis em um animal, compreendendo administrar um composto deuterado que compreende um isótopo para imagem como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para o animal e medir o sinal radioativo do composto.

[0035] Outro aspecto inclui um método para detectar um distúrbio neurológico associado com a placa amiloide e/ou agregação da proteína tau em um animal compreendendo administrar um composto deuterado que compreende um isótopo para imagem como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para o animal e medir o sinal radioativo do composto que está associado com depósitos amiloides e/ou agregados de proteína tau.

[0036] Outro aspecto inclui um método para detectar a doença de Alzheimer associada com a placa amiloide e/ou agregação de proteína tau em um animal compreendendo administrar um composto deutera- do que compreende um isótopo para imagem como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para o animal e medir o sinal radioativo do composto que está associado com depósitos amiloi- des e/ou agregados de proteína tau.

[0037] Outro aspecto inclui um método para detectar a doença de Alzheimer associada com a placa amiloide e/ou agregação de proteína tau em um animal compreendendo administrar um composto deutera- do que compreende um isótopo para imagem como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para o animal e medir o sinal radioativo do composto associado com agregados de proteína tau.

[0038] Outro aspecto inclui um composto deuterado como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para uso no diagnóstico clínico ou tratamento.

[0039] Outro aspecto inclui um composto deuterado como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para uso na detecção de emaranhados neurofibrilares e/ou placas senis.

[0040] Outro aspecto inclui um composto deuterado como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para uso na detecção de um distúrbio neurológico.

[0041] Outro aspecto inclui um composto deuterado como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para uso na detecção da doença de Alzheimer.

[0042] Outro aspecto inclui um composto deuterado como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para preparar um medicamento para detectar emaranhados neurofibrilares e/ou placas senis em um animal.

[0043] Outro aspecto inclui o uso de um composto deuterado como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para preparar um medicamento para detectar um distúrbio neurológico em um animal.

[0044] Outro aspecto inclui o uso de um composto deuterado como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para preparar um medicamento para detectar a doença de Alzheimer em um animal.

[0045] Outro aspecto inclui um método para detectar a paralisia supranuclear progressiva associada com a placa amiloide e/ou agregação de proteína tau em um animal compreendendo administrar um composto deuterado que compreende um isótopo para imagem como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para o animal e medir o sinal radioativo do composto associado com depósitos de amiloide e/ou agregados de proteína tau.

[0046] Outro aspecto inclui um método para detectar a paralisia supranuclear progressiva associada com a agregação de proteína tau em um animal compreendendo administrar um composto deuterado que compreende um isótopo para imagem como aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para o animal e medir o sinal radioativo do composto associado com agregados de proteína tau.

Descrição Resumida Das Figuras

[0047] Figura 1: Avaliação auto-radiográfica das propriedades de ligação de [A] e [A]-d2 usando tecidos de cérebro humano.

[0048] Figura 2: Avaliação in vitro da estabilidade metabólica de [18F][A]-d2 e [18F][A] usando microssomas de fígado de camundongo e humano. A formação de [18F]fluoreto (2A e 2B) e a quantidade de composto parental remanescente foram medidas (2C e 2D) com 5, 15 e 45 min.

[0049] Figura 3: Ensaio com microssomas de fígado humano e de camundongo realizados com [A] e [A]-d2 não radiomarcados mostraram maior estabilidade de [A]-d2 e um metabolismo mais lento de ambos os compostos na presença de microssomas de fígado humano.

[0050] Figura 4: Imagem de PET pré-clínica em camundongos do Exemplo 6 abaixo.

[0051] Figura 5: Cromatograma de Radio-HPLC de [18F][A]-d2 purificado.

[0052] Figura 6: Cromatograma de Radio-HPLC de [18F][A] purificado.

[0053] Figuras 7A-7F: Avaliação in vitro da estabilidade metabólica de [18F][A]-d2 e [18F][A] (n=3) usando microssomas de fígado humano, de macaco rhesus e de camundongo. A formação de [18F]fluoreto (7A-7C) e a quantidade de composto parental remanescente foram medidas (7D-7F) em 5, 15 e 45 min.

[0054] Figuras 8A, 8B: [18F][A]-d2, [18F][A] ou 18F T807 (370 MBq (10 mCi)) foram injetados em bolus por via intravenosa em macacos rhesus anestesiados e os dados dinâmicos de PET foram adquiridos durante 240 minutos. Valores de Absorção Padronizados ([Radioativi- dade]/(dose injetada/peso corporal)) foram medidos nas estruturas indicadas a partir dos dados de PET reconstruídos. Os dados foram co-letados do mesmo animal, mas em dias diferentes para cada sonda. [18F][A]-d2 exibiu estabilidade aumentada refletida pela redução da absorção craniana de fluoreto livre.

[0055] Figura 9: O valor de captação padronizado de (SUVR) de [18F][A]-d2 do lobo temporal vs. o tempo médio em 3 indivíduos: 2 controles saudáveis (HC) e um paciente com suspeita de Alzheimer (AD).

[0056] Figura 10: SUVR de [18F][A]-d2 (substancia cinzenta cere- belar como referência) no intervalo de 90 a 120 min depois da administração do marcador. Indivíduos 1 e 2, controles saudáveis (HC). Indivíduo 3, paciente com suspeita de AD.

Descrição Detalhada Compostos e Definições

[0057] As definições e os termos estão descritos abaixo em mais detalhes. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.

[0058] A menos que estabelecido de outra maneira, os compostos incluem formas isoméricas enantioméricas, diastereoisoméricas e geométricas (ou conformacionais) de uma dada estrutura. Por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e, isômeros conformacionais Z e E, isômeros estereoquímicos únicos, assim como misturas enantioméricas, diastereoisoméri cas e geométricas (ou conformacionais) estão incluídas. Adicionalmente, a menos que estabelecido de outra maneira, as estruturas ilustradas aqui também incluem compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos nos quais a substituição independente ou enriquecimento de um ou mais hidrogênios pelo deutério ou trítio, carbono por carbono 13C- ou 14C, nitrogênio por nitrogênio 15N, enxofre por enxofre 33S, 34S ou 36S, ou oxigênio por oxigênio 17O ou 18O estão incluídos. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos ou como agentes terapêuticos.

[0059] Quando um enantiômero particular é descrito, ele pode, em certas modalidades, ser fornecido de forma substancialmente livre do enantiômero correspondente e também pode ser referido como “opti- camente enriquecido”. “Opticamente enriquecido”, como usado aqui, significa que a mistura de enantiômeros é composta por uma proporção significativamente maior de um enantiômero e pode ser descrita pelo excesso enantiomérico (ee %). Em certas modalidades, a mistura de enantiômeros é composta por pelo menos cerca de 95%, 98% ou 99% em peso de um dado enantiômero (cerca de 05%, 98% ou 99% ee). Enantiômeros e diastereoisômeros podem ser isolados de misturas racêmicas por quaisquer métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo a recristalização a partir de solventes nos quais um estereoisômero é mais solúvel do que o outro, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC), cromatografia de fluido supercrí- tico (SFC), formação e cristalização de sais quirais, que são então separados por qualquer um dos métodos acima, ou preparados pelas sínteses assimétricas e opcionalmente enriquecidos posteriormente. Veja, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

[0060] A expressão “heteroátomo” significa qualquer átomo independentemente selecionado entre um átomo diferente de carbono e hidrogênio, por exemplo, um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo e silício (incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício; e a forma quaternária de qualquer nitrogênio).

[0061] As expressões “halo” e “halogênio” como usadas aqui se referem a um átomo selecionado entre fluoreto (flúor, -F), cloreto (cloro, -Cl), brometo (bromo, -Br) e iodeto (iodo, -I).

[0062] A expressão “oxo” se refere à =O ou (=O)2.

[0063] A expressão “insaturado”, como usada aqui, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de instauração.

[0064] A expressão “carbociclila” usada sozinha ou como parte de uma porção maior, se refere a um sistema de anel aromático ou saturado, parcialmente insaturado que possui de 3 a 20 átomos de carbono. Em uma modalidade, uma carbociclila inclui 3 a 12 átomos de carbono (C3-C12). Em outra modalidade, uma carbociclila inclui C3-C8, C3C10 ou C5-C10. Em outra modalidade, uma carbociclila, como um mo- nocíclico, inclui C3-C8, C3-C6 ou C5-C6. Em outra modalidade, uma car- bociclila, como um bicíclico, inclui C7-C12. Em outra modalidade, uma carbociclila, como um sistema espiro, inclui C5-C12. Exemplos de car- bociclila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, perdeuteriociclo-hexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1-ciclo-hex-2-enila, 1-ciclo- hex-3-enila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ci- clodecila, cicloundecila, fenila e ciclododecila; carbociclilas bicíclicas que possuem 7 a 12 átomos no anel incluem sistemas de anel [4,3], [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], por exemplo, biciclo[2.2.1]heptanila, bi- ciclo[2.2.2]octanila, naftalenila, e biciclo[3.2.2]nonanila; e espiro carbo- cíclico incluem espiro[2.2]pentanila, espiro[2.3]hexanila, espi- ro[2.4]heptanila, espiro[2.5]octanila e espiro[4.5]decanila. A expressão carbociclila inclui sistemas de anel de arila como aqui definidos. A ex-pressão carbociclila também inclui sistemas de anel de cicloalquila (por exemplo, mono, bi ou espiro-carbocíclicos saturados ou parcialmente insaturados).

[0065] A expressão “alquila”, como usada aqui, se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear saturada ou ramificada. Em uma modalidade, o radical alquila é C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 ou C1-C3. C0 alquila se refere a uma ligação. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2- butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2- metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3- hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (- C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4- metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (- C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3- dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (- CH(CH3)C(CH3)3, heptila, octila, nonila, decila, undecila e dodecila.

[0066] A expressão “alquenila”, como usada aqui, se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada com pelo menos uma dupla ligação de carbono-carbono. Uma alqueni- la inclui radicais que possuem as orientações “cis” e “trans” ou alternativamente, as orientações “E” e “Z”. Em um exemplo, o radical alqueni- la tem de dois a dezoito átomos de carbono (C2-C18). Em outros exemplos, o radical alquenila é C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 ou C2-C3. Exemplos incluem, mas não são limitados a etenila ou vinila (- CHCH2), prop-1-enila (-CH=CHCH3), prop-2-enila (-CH2CHCH2), 2-metilprop-1-enila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, buta-1,3- dienila, 2-metilbuta-1,3-dieno, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila e hexa-1,3-dienila.

[0067] A expressão “alquinila”, como usada aqui, se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada com pelo menos uma tripla ligação de carbono-carbono. Em um exemplo, o radical alquinila tem de dois a dezoito átomos de carbono (C2-C18). Em outros exemplos, o radical alquinila é C2-C12, C2-C10, C2C8, C2-C6 ou C2-C3. Exemplos incluem, mas não são limitados a etinila (-C=CH), prop-1-inila (-C=CCH3), prop-2-inila (propargila, -CH2C=CH), but-1-inila, but-2-inila e but-3-inila.

[0068] A expressão “alcóxi” se refere a um radical monovalente linear ou ramificado representado pela fórmula -OR, na qual R é uma alquila, alquenila, alquinila ou um carbociclila. Grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e ciclopropóxi.

[0069] A expressão “haloalquila” como usada aqui, se refere a uma alquila como aqui definida que é substituída com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) grupos halo.

[0070] A expressão “arila” usada sozinha ou como parte de uma porção maior como em “arilalquila”, “arilalcóxi” ou “ariloxialquila”, se refere a um sistema de anel de carbono monocíclico, bicíclico ou tricí- clico, que inclui anéis fundidos, em que pelo menos um anel no sistema é aromático. A expressão “arila” pode ser usada em alternância com a expressão “anel de arila”. Em uma modalidade, arila inclui grupos que possuem 6 a 18 átomos de carbono. Em outra modalidade, arila inclui grupos que possuem 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, antracila, bifenila, fenantrenila, naftacenila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, 1H-indenila, 2,3-di-hidro-1H- indenila e semelhantes, que podem ser substituídos ou independen-temente substituídos por um ou mais substituintes aqui descritos. Uma arila particular é fenila. Em outra modalidade, arila inclui um anel de arila fundido com um ou mais anéis carbocíclicos, tais como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila ou tetra-hidronaftila e semelhantes, onde o radical ou ponto de acoplamento está sobre um anel aromático.

[0071] A expressão “heteroarila” usada sozinha ou como parte de uma porção maior, por exemplo, “heteroarilalquila” ou “heteroarilalcó- xi”, se refere a um sistema de anel de carbono monocíclico, bicíclico ou tricíclico que possui 5 a 14 átomos no anel, em que pelo menos um anel é aromático e contém pelo menos um heteroátomo. Em uma modalidade, a heteroarila inclui grupos aromáticos monocíclicos com 4 a 6 membros, onde um ou mais átomos do anel são de nitrogênio, enxofre ou oxigênio que são independentemente opcionalmente substituídos. Em outra modalidade, a heteroarila inclui grupos aromáticos mo- nocíclicos com 5 a 6 membros onde um ou mais átomos do anel são de nitrogênio, enxofre ou oxigênio que são independentemente opcionalmente substituídos. Em outra modalidade, a heteroarila inclui grupos aromáticos bicíclicos ou tricíclicos, onde um ou mais átomos do anel (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8) são de nitrogênio, enxofre ou oxigênio que são independentemente opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos heteroarila incluem tienila, furila, imidazolila, pira- zolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, tiatriazolila, oxatriazolila, piridila, pirimidila, pi- razinila, piridazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolo[1,5-b]piridazinila, imidazol[1,2-a]pirimidinila, purinila, benzoxazolila, benzofurila, benzoti- azolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, benzoimidazolila, indolila, 1,3-tiazol-2-ila, 1,3,4-triazol-5-ila, 1,3-oxazol-2-ila, 1,3,4-oxadiazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1,3,4-tiadiazol-5-ila, 1H-tetrazol-5-ila, 1,2,3- triazol-5-ila e N-óxido de pirid-2-ila. A expressão “heteroarila” também inclui grupos nos quais a heteroarila está fundida a um ou mais aneis de arila, carbociclila ou heterociclila, onde o radical ou ponto de aco-plamento está sobre o anel de heteroarila. Exemplos não limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofurani- la, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, quinolila, isoquinolila, ci- nolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carba- zolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin- 3(4H)-onila. Um grupo heteroarila pode ser mono, bi ou tricíclico.

[0072] Como usada aqui, a expressão “heterociclila” se refere a uma “carbociclila” como aqui definida, em que um ou mais (1, 2, 3 ou 4) átomos de carbono tenha sido substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S). Em algumas modalidades, uma heterociclila se refere a um sistema de anel saturado, tal como um sistema de anel de heterociclila saturado com 3 a 12 membros. Em algumas modalidades, uma heterociclila se refere a um sistema de anel heteroarila, tal como um sistema de anel de heteroarila com 5 a 14 membros. Uma hetero- ciclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados a partir daqueles aqui definidos. Em uma modalidade, a heterociclila inclui grupos cíclicos monocíclicos com 5 a 6 membros, onde um ou mais átomos do anel são de nitrogênio, enxofre ou oxigênio (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) que são independentemente opcionalmente substituídos. Em outra modalidade, a hete- rociclila inclui grupos bicíclicos ou tricíclicos onde um ou mais átomos do anel são de nitrogênio, enxofre ou oxigênio (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8) que são independentemente opcionalmente substituídos.

[0073] Em um exemplo, a heterociclila inclui 3 a 12 átomos no anel e inclui sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos e espiro, em que os átomos de anel são de carbono e um a cinco átomos do anel são heteroátomos selecionados entre nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que são independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais grupos. Em um exemplo, uma heterociclila inclui 1 a 4 hetero- átomos. Em outro exemplo, uma heterociclila inclui monocíclicos com 3 a 7 membros que possuem um ou mais heteroátomos selecionados entre nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Em outro exemplo, uma hetero- ciclila inclui monocíclicos com 4 a 6 membros que possuem um ou mais heteroátomos selecionados entre nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Em outro exemplo, uma heterociclila inclui monocíclicos com 3 membros. Em outro exemplo, uma heterociclila inclui monocíclicos com 4 membros. Em outro exemplo, uma heterociclila inclui monocíclicos com 5 a 6 membros. Em outro exemplo, um grupo de heterociclila inclui 0 a 3 ligações duplas. Qualquer heteroátomo de nitrogênio ou enxofre pode ser opcionalmente oxidado) (por exemplo, NO, SO, SO2) e qualquer heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaterni- zado (por exemplo, [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). Exemplos de heterociclilas incluem oxiranila, aziridinila, tiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,2- ditietanila, 1,3-ditietanila, pirrolidinila, di-hidro-1H-pirrolila, di- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, di-hidrotienila, tetra-hidrotienila, imi- dazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1- dioxo-tiomorfolinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, hexa- hidrotiopiranila, hexa-hidropirimidinila, oxazinanila, tiazinanila, tioxanila, homopiperazinila, homopiperidinila, azepanila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, oxazepanila, diazepanila, 1,4-diazepanila, diazepinila, tia- zepinila, tiazepanila, tetra-hidrotiopiranila, oxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, 1,1-dioxoisotiazolidinonila, oxazolidinonila, imidazolidi- nonila, 4,5,6,7-tetra-hidro[2H]indazolila, tetra-hidrobenzoimidazolila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]imidazolila, 1,6-di-hidroimidazol[4,5- d]pirrolo[2,3-b]piridinila, tiazinila, oxazinila, tiadiazinila, oxadiazinila, ditiazinila, dioxazinila, oxatiazinila, tiatriazinila, oxatriazinila, ditiadiazini- la, imidazolinila, di-hidropirimidila, tetra-hidropirimidila, 1-pirrolinila, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, tiapiranila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, pirazolidinila, ditianila, ditiolanila, pirimidinonila, pirimidindionila, pirimidin-2,4-dionila, piperazinonila, pi- perazindionila, pirazolidinilaimidazolinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptanila, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanila, 3- azabiciclo[3.1.1]heptanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabici- clo[2.2.2]hexanila, 2-azabiciclo[3.2.1]octanila, 8- azabiciclo[3.2.1]octanila, 2-azabiciclo[2.2.2]octanila, 8- azabiciclo[2.2.2]octanila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano, azaespi- ro[3.5]nonanila, azaespiro[2.5]octanila, azaespiro[4.5]decanila, 1- azaespiro[4.5]decan-2-onli, azaespiro[5.5]undecanila, tetra- hidroindolila, octa-hidroindolila, tetra-hidroisoindolila, tetra- hidroindazolila, e 1,1-dioxo-hexa-hidrotiopiranila. Exemplos de hetero- ciclilas com 5 membros contendo um átomo de enxofre ou oxigênio e um a três átomos de nitrogênio são tiazolila, incluindo tiazol-2-ila e N- óxido de tiazol-2-ila, tiadiazolila, incluindo 1,3,4-tiadiazol-5-ila and 1,2,4-tiadiazol-5-ila, oxazolila, por exemplo, oxazol-2-ila, e oxadiazolila, tal como 1,3,4-oxadiazol-5-ila e 1,2,4-oxadiazol-5-ila. Exemplos de he- terociclilas com 5 membros contendo 2 a 4 átomos de nitrogênio incluem imidazolila, tais como imidazol-2-ila; triazolila, tais como 1,3,4- triazol-5-ila; 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-5-ila e tetrazolila, tais como 1H-tetrazol-5-ila. Exemplos de heterociclilas benzo-fundidos com 5 membros são benzoxazol-2-ila, benzotiazol-2-ila e benzimidazol-2-ila. Exemplos de heterociclilas com 6 membros contendo um a três átomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de enxofre ou oxigênio, por exemplo, piridila, tais como pirid-2-ila, pirid-3-ila, and pirid-4-ila; pirimidila, tais como pirimid-2-ila e pirimid-4-ila; triazinila, tais como 1,3,4-triazin-2-ila e 1,3,5-triazin-4-ila; piridazinila, em particular pirida- zin-3-ila, e pirazinila. Os N-óxidos de piridina e N-óxidos de piridazina e os grupos piridila, pirimid-2-ila, pirimid-4-ila, piridazinila e 1,3,4- triazin-2-ila são outros exemplos de grupos heterociclilas.

[0074] Como usada aqui, a expressão “parcialmente insaturado” se refere a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre os átomos do anel, mas a porção do anel não é aromática.

[0075] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem ambos os sais de adição ácida e básica. Deve ser compreendido que quando um composto ou Exemplo desse é mostrado como um sal específico, a base livre correspondente, assim como outros sais da base livre correspondente (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis da base livre correspondente) são contemplados.

[0076] “Sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável” se refere aqueles sais que retém a eficácia biológica e as propriedades das bases livres e que não são indesejáveis biologicamente ou de qualquer outro modo, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido hidro- clorídrico, ácido hidrobromico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfórico e semelhantes e ácidos orgânicos que podem ser selecionados entre as classes alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica e sulfônica de ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicóli- co, ácido glicônico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumári- co, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido p- toluenosulfônico, ácido salicílico e semelhantes.

[0077] “Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis” incluem aqueles derivados de bases inorgânicas, tais como sais de sódio, potássio, lítio, amônia, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Particularmente, os sais de adição básica são os sais de amônia, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca de ion básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, pi- perizina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. Bases orgânicas não tóxicas particulares são isopropilamina, dieti- lamina, etanolamina, trometamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.

[0078] A expressão “tautômero” ou “forma tautomérico” se refere a isômeros estruturais de diferentes energias que não são interconverti- dos através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautôme- ros de próton (também conhecidos como tautômeros protrópicos) incluem interconversões através da migração de um próton, tal como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões pela reorganização de alguns elétrons de ligação.

[0079] Entre os nomes químicos e estruturas mostradas, se houver quaisquer discrepâncias, a estrutura prevalecerá.

[0080] Ao longo desse pedido, a expressão “a cerca de” é usada para indicar que um valor inclui o desvio padrão de um erro para o dispositivo e/ou método a ser empregado para determinar o valor.

[0081] Como usado aqui, “o/a” ou “um/uma” significa um ou mais, a menos que claramente indicado ao contrário. Como usado aqui, “outro” significa pelo menos um segundo ou mais.

Isótopos para Imagem e Imagem

[0082] Técnicas de diagnóstico em medicina nuclear usam marcadores radioativos que emitem raios gama para dentro do corpo. Esses marcadores são geralmente isótopos de vida curta ligados a compostos químicos que permitam processos fisiológicos específicos a serem investigados. Eles podem ser dados por injeção, inalação ou oralmente. O primeiro tipo é onde fótons isolados são detectados por uma gama câmera que pode visualizar órgãos a partir de vários ângulos dife- rentes. A câmera constrói uma imagem a partir dos pontos a partir dos quais a radiação é emitida; essa imagem é intensificada por um computador e visualizada pelo médico em um monitor quanto as indicações de condições anormais.

[0083] A Tomografia com Emissão de Pósitron (PET) é uma técnica precisa e sofisticada usando isótopos produzidos em um cíclotron. Um radionuclídeo que emite pósitron é introduzido, geralmente por injeção e se acumula no tecido alvo. Conforme ele degrada, ele emite um pósitron que prontamente se combina com um elétron próximo resultando na emissão simultânea de dois raios gama identificáveis em direções opostas. Esses são detectáveis por uma câmera de PET e dão uma indicação muito precisa de sua origem. O papel clínico mais importante de PET é na oncologia, como flúor-18 como marcador, já que ele tem provado ser o método mais acurado não invasivo de detecção e avaliação da maioria dos cânceres. Ele também é bem usado em exames de imagem cardíaca e cerebral.

[0084] Vários procedimentos de diagnóstico médico, incluindo PET e SPECT, utilizam compostos radiomarcados e são bem conhecidos na técnica. PET e SPECT são técnicas muito sensíveis e requerem pequenas quantidades de compostos radiomarcados, chamados de marcadores. Os compostos marcados são transportados, acumulados e convertidos in vivo de uma maneira similar ao composto não radioa-tivamente marcado correspondente. Marcadores ou sondas podem ser radiomarcados com um radionuclídeo útil para imagem de PET, tais como 11C, 13N, 15O, 18F, 64Cu e 124I ou com um radionuclídeo útil para imagem de SPECT tal como 99Tc, 77Br, 61Cu, 153Gd, 123I, 125I, 131I e 32P. Esses são exemplos de “isótopos de imagem”, como essa expressão é usada aqui.

[0085] PET cria imagens baseadas na distribuição de marcadores de imagem molecular que carregam isótopos que emitem pósitron no tecido do paciente. O método de PET tem o potencial de detectar o mau-funcionamento a nível celular nos tecidos ou órgãos investigados. PET tem sido usada na clínica oncológica, tal como para a imagem de tumores e metástases e tem sido usada para o diagnóstico em certas doenças cerebrais, assim como no mapeamento cerebral e função cardíaca. Similarmente, SPECT pode ser usado para complementar qualquer estudo de imagem com gama, onde uma representação em 3D verdadeira por de ser útil, por exemplo, na imagem do tumor, infecção (leucócito), tireoide ou ossos.

[0086] De acordo com outra modalidade, a presente invenção também está direcionada para um método de capturar imagem de depósitos amiloides e NFTs. Quando os compostos dessa invenção são usados como agentes de imagem, eles são marcados com um ou mais isótopos para imagem adequados (por exemplo, isótopos radioativos, radiomarcadores ou marcadores radioativos), por exemplo, halogênios radioativos, tais como 18F e/ou com um ou mais metais radioativos.

[0087] Com relação aos radio-halogênios, isótopos de 125I são úteis para o teste de laboratório, mas eles geralmente não são úteis em propósitos diagnósticos devido a sua meia-vida relativamente longa (60 dias) e baixa emissão gama (30-65 keV) de 125I. O isótopo 123I tem uma meia-vida de treze horas e uma energia gama de 159 keV e, portanto, é típico que a marcação de ligantes a serem usados para os propósitos de diagnóstico seja com esse isótopo ou com 18F (meia- vida de 2 horas). Outros isótopos para imagem que podem ser usados incluem 131I, 77Br e 76Br.

[0088] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção contêm um isótopo radioativo de carbono como o radiomarcador. Isso se refere a um composto que compreende um ou mais átomos de carbono radioativos, preferivelmente 11C, com uma atividade específica acima daquela do nível de fundo para aquele átomo. É bem conhecido que elementos que ocorrem naturalmente estejam presentes na forma de isótopos variáveis, alguns dos quais são radioativos. A radioatividade dos elementos que ocorrem naturalmente é um resultado da distribuição natural ou da abundância desses isótopos e é comumente referida como o nível de fundo. Os compostos marcados com carbono da presente invenção possuem uma atividade específica que é maior do que a abundância natural e, portanto, acima do nível de fundo. As composições marcadas com carbono da presente invenção podem ser usadas para marcação, produção de imagem, radioterapia e semelhantes.

[0089] Aqueles versados na técnica estão familiarizados com as várias maneiras de detectar compostos marcados com propósitos de imagem. Por exemplo, a tomografia com emissão de pósitron (PET) ou a tomografia computadorizada com emissão de fóton único (SPECT) podem ser usadas para detectar compostos radiomarcados. O marcador que é introduzido no composto pode depender do método de detecção desejado. Aqueles versados não técnica estão familiarizados com a detecção por PET de um átomo que emite um pósitron, tal como 18F. A presente invenção também está direcionada para compostos específicos aqui descritos, onde o átomo de 18F é substituído por um átomo de flúor não radiomarcado. Aqueles versados não técnica estão familiarizados com a detecção por SPECT de um átomo que emite um fóton, tal como 123I ou 99mTc.

[0090] O agente de diagnóstico radioativo ou de detecção devem ser radioativos o suficiente e ter concentração de radioatividade que pode assegurar um diagnóstico e detecção confiáveis. O nível de radioatividade desejado pode ser atingido pelos métodos fornecidos aqui para preparar os compostos. A imagem de depósitos de amiloide e NFTs também pode ser obtida quantitativamente, tal que a quantidade de depósitos de amiloide e NTFs possa ser determinada.

[0091] Tipicamente, um pré-requisito para um agente de imagem in vivo do cérebro é a habilidade de cruzar a barreira hemato- encefálica íntegra. Em uma primeira etapa de um método de imagem, um composto marcado é introduzido em um tecido ou em um paciente em uma quantidade detectável. O composto é tipicamente uma parte de uma composição farmacêutica e é administrado ao tecido ou ao paciente pelos métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Tipicamente, a administração é intravenosa.

[0092] Em outras modalidades da invenção, o composto marcado é introduzido em um paciente em uma quantidade detectável e depois que um tempo suficiente tenha passado, para o composto se tornar associado com os depósitos de amiloide e/ou proteínas tau, o composto marcado é detectado de modo não invasivo. Em outra modalidade da invenção, um composto marcado é introduzido em um paciente, é dado tempo suficiente para o composto se tornar associado com os depósitos de amiloide e depois a amostra de tecido do paciente é removida e o composto marcado no tecido é detectado fora do paciente. Em outra modalidade da invenção, uma amostra de tecido é removida de um paciente e um composto marcado é introduzido na amostra de tecido. Depois de um tempo suficiente para que o composto se ligue aos depósitos de amiloide e/ou proteínas tau, o composto é detectado.

[0093] Uma quantidade detectável é uma quantidade de composto marcado necessária para ser detectada pelo método de detecção escolhido. A quantidade de um composto marcado a ser introduzido em um paciente a fim de fornecer a detecção pode ser facilmente determinada por aqueles versados na técnica. Por exemplo, quantidades crescentes do composto marcado podem ser dadas a um paciente até que o composto seja detectado pelo método de detecção de escolha. Um marcador é introduzido nos compostos para fornecer a detecção dos compostos.

[0094] A quantidade de tempo necessária pode facilmente ser determinada pela introdução de uma quantidade detectável de um composto marcado em um paciente e depois detectando o composto marcado em vários tempos depois da administração.

[0095] A administração do composto marcado para um paciente pode ser por uma via de administração geral ou local. Por exemplo, o composto marcado pode ser administrado ao paciente tal que ele seja liberado por todo o corpo. Alternativamente, o composto marcado pode ser administrado a um órgão específico ou tecido de interesse. Por exemplo, é desejável localizar e quantificar os depósitos de amiloide no cérebro a fim de diagnosticar ou rastrear o progresso da doença de Alzheimer em um paciente.

[0096] Um ou mais isótopos para imagem podem ser incorporados em um composto de fórmula (I) pela substituição de um ou mais átomos (por exemplo, átomos de hidrogênio ou carbono) no composto de fórmula (I) ou de fórmula (V) com um isótopo para imagem. A incorporação de um isótopo para imagem pode ser realizada usando técnicas conhecidas. Por exemplo, as técnicas podem ser baseadas na fluore- tação nucleofílica ou eletrofílica com 18F de precursores adequados como revisto, por exemplo, em Medicinal Chemistry Approaches to Personalized Medicine (Lackey, Roth Eds), Chapter 12 (Wiley-VCH, ISBN 978-3-527-33394-3). Veja também Pedido de Patente U.S. No. 2011/0182812, incorporado aqui por referência em sua totalidade.

Deuterado

[0097] A expressão “deuterado” significa enriquecido em deutério acima de sua abundancia natural em uma ou mais posições de um composto. Quando uma posição particular, por exemplo, um átomo de carbono, é deuterada, é compreendido que a abundância de deutério naquela posição é substancialmente maior do que a abundância natural de deutério, que é de 0,015%. Uma posição deuterada tipicamente tem um fator de enriquecimento isotópico mínimo de pelo menos 3000 (45% de incorporação de deutério).

[0098] A expressão “fator de enriquecimento isotópico” como usada aqui, significa a proporção entre a abundancia isotópica e a abun- dancia natural de um isótopo especificado. Em certas modalidades, um composto tem um fator de enriquecimento isotópico de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério) em um dado átomo deute- rado, pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333.3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466.7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério). Em algumas modalidades, é obtida 100% de incorporação de deutério.

[0099] Deve ser compreendido que um composto deuterado contém um ou mais átomos de deutério. Por exemplo, um composto deu- terado pode conter apenas um deutério. Em algumas modalidades, um composto deuterado contém apenas dois deutérios. Em algumas modalidades, um composto deuterado contém apenas três deutérios. Em algumas modalidades, um composto deuterado contém quatro deuté- rios. Em algumas modalidades, um composto deuterado contém 1, 2, 3 ou 4 deutérios ou qualquer faixa derivada daí.

[00100] O deutério pode ser incorporado em um composto de fórmula (I) usando uma variedade de reagentes conhecidos e técnicas sintéticas. Por exemplo, o deutério pode ser incorporado em um composto de fórmula (I) usando LiAlD4. Ele também pode ser incorporado em um composto de fórmula (I) tals como através da redução, hidro- genação catalítica ou troca isotópica usando reagentes deuterado apropriados tais como deuterides, D2 e D2O.

Valores Exemplificadores

[00101] Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula (I) ou um sal desse.

[00102] Em certas modalidades, R1 é um anel de heteroarila com 6 membros.

[00103] Em certas modalidades, R1 é em que:

[00104] X1, X2, X3, e X4 são cada um independentemente CH ou N; e

[00105] em que R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.

[00106] Em certas modalidades, R1 é fenila, piridila ou pirimidila.

[00107] Em certas modalidades, R1 é um anel de heteroarila bicícli- co com 9 ou 10 membros..

[00108] Em certas modalidades, R1 é um anel de heteroarila bicícli- ca com 9 ou 10 membros que compreende um ou mais nitrogênios.

[00109] Em certas modalidades, R1 é um anel de heteroarila bicícli- ca com 9 ou 10 membros que compreende dois ou mais nitrogênios.

[00110] Em certas modalidades, R1 é um anel de heteroarila bicícli- ca com 9 ou 10 membros que compreende um ou mais nitrogênios e um ou mais oxigênios.

[00111] Em certas modalidades, R1 é: em que:

[00112] X5, X6, X7, e X8 são cada um independentemente CH ou N;

[00113] X9 é CH2, NH, O ou S; e

[00114] Y1 é CH ou N;

[00115] em que R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ra.

[00116] Em certas modalidades, R1 é: em que:

[00117] X5, X6, X7, e X8 são cada um independentemente CH ou N; e

[00118] X9 é CH2, NH, O ou S;

[00119] em que R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra.

[00120] Em certas modalidades, R1 é: em que:

[00121] X8 é CH ou N; e X9 é CH2, NH, O ou S; em que R1 é opcio nalmente substituído por um ou mais grupos Ra.

[00122] Em certas modalidades, X9 é CH2.

[00123] Em certas modalidades, X9 é O.

[00124] Em certas modalidades, X9 é S.

[00125] Em certas modalidades, R1 é: em que:

[00126] X20-X27 são cada um independentemente CH ou N;

[00127] em que R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra.

[00128] Em certas modalidades, R1 é:

[00129] em que R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra.

[00130] Em certas modalidades, R1 é uma heterociclila tricíclica com 12 a 13 membros que compreende um ou mais nitrogênios.

[00131] Em certas modalidades, R1 é uma heterociclila tricíclica com 12 a 13 membros que compreende dois ou mais nitrogênios.

[00132] Em certas modalidades, R1 é uma heterociclila tricíclica com 12 a 13 membros que compreende três ou mais nitrogênios.

[00133] Em certas modalidades, R1 é: em que:

[00134] X10-X17 são cada um independentemente CH ou N; e

[00135] X18 é CH2, NH, O ou S;

[00136] em que R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra.

[00137] Em certas modalidades, R1 é: em que:

[00138] X14-X17 são cada um independentemente CH ou N;

[00139] X18 é CH ou N; e

[00140] X19 é CH ou N;

[00141] em que R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra.

[00142] Em certas modalidades, R1 é:

[00143] e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra.

[00144] Em certas modalidades, R1 é:

[00145] e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra.

[00146] Em certas modalidades, R1 é: em que:

[00147] X30-X37 são cada um independentemente CH ou N; e

[00148] X38 é CH2, NH, O ou S;

[00149] em que R1 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra.

[00150] Em certas modalidades, A está ausente.

[00151] Em certas modalidades, A é etinila.

[00152] Em certas modalidades, R2 é uma carbociclila com 6 membros que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rb.

[00153] Em certas modalidades, R2 é ciclo-hexila ou fenila, cuja ci- clo-hexila e fenila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos Rb.

[00154] Em certas modalidades, R2 é pirrolila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, morfolinila, piperi- dinila, piperazinila, pirrolidinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila ou piridazinila, cujo R2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rb.

[00155] Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula (V) ou um sal desse.

[00156] Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula (Va):

[00157] ou um sal desse, em que o composto de fórmula (Va) é substituído por um ou mais grupos Ra.

[00158] Em certas modalidades, o composto compreende um isótopo para imagem.

[00159] Em certas modalidades, o isótopo para imagem é 18F.

[00160] Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula (Ia):

[00161] ou um sal desse, em que:

[00162] R2 é uma carbociclila com 6 membros ou heterociclila com 5 ou 6 membros, cujas carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos Rb;

[00163] cada Rb é independentemente selecionado entre C1- 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila, heterociclila, F, Cl, Br, I, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O- C(O)-Rw, -O-C(O)-O-Rw, -C(O)-Rw, em que qualquer um de Ci—6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila e heteroci- clila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo, halo, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2 e -N(Rw)-C(O)-Rw.

[00164] Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula (Ia):

[00165] ou um sal desse, em que:

[00166] R2 é piperidinila ou 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, cuja piperi- 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila por um ou mais grupos Rb; e cada Rb é independentemente selecionado entre C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila, heterociclila, F, Cl, Br, I, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -O-C(O)-O-Rw, -C(O)-Rw, em que qualquer uma de C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados entre oxo, halo, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2 e -N(Rw)-C(O)-Rw.

[00167] Em certas modalidades, o composto é um composto que tem a fórmula (Ib):

[00168] ou um sal desse, em que:

[00169] Rb é deuterado e selecionado entre selecionado entre C1- 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila, heterociclila, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, e -C(O)-O-Rw, em que cada C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila, heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados independentemente entre oxo, halo, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2 e -N(Rw)-C(O)-Rw; e

[00170] Rb compreende um ou mais isótopos para imagem.

[00171] Em certas modalidades, o composto é um composto que tem a fórmula (Ic):

[00172] ou um sal desse, em que:

[00173] Rb é deuterado e selecionado entre selecionado entre C1— 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila, heterociclila, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, e -C(O)-O-Rw, em que cada C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila, heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados independentemente entre oxo, halo, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2 e -N(Rw)-C(O)-Rw; e

[00174] Rb compreende um ou mais isótopos para imagem.

[00175] Em certas modalidades, o composto é um composto que tem a fórmula (Id):

[00176] ou um sal desse, em que:

[00177] Rb é deuterado e selecionado entre selecionado entre C1— 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila, heterociclila, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, e -C(O)-O-Rw, em que cada C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, -(O-CH2-CH2)m-Rd, carbociclila, heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados independentemente entre oxo, halo, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2 e -N(Rw)-C(O)-Rw; e

[00178] Rb compreende um ou mais isótopos para imagem.

[00179] Em certas modalidades, cada Ra é independentemente selecionado entre C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila e -O-Rv; e cada Rv é independentemente selecionado entre hidrogênio, C1-6alquila, C2- 6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila, em que cada C1— 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila é opcionalmente substituída com ou mais grupos independentemente selecionados entre -ORax.

[00180] Em certas modalidades, cada Ra é independentemente selecionado entre -O-Rv; e cada Rv é independentemente selecionado entre hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila e carbociclila.

[00181] Em certas modalidades, cada Ra é independentemente selecionado entre -O-CH3.

[00182] Em certas modalidades, cada Rb é independentemente selecionado entre C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila e -O-Rw, em que qualquer um de C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila é opcionalmente substituído com ou mais grupos independentemente selecionado entre -O-Rw; e cada Rw é independentemente selecionado entre hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carbociclila e heterociclila, em que cada C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, carboci- clila e heterociclila é opcionalmente substituída com ou mais grupos independentemente selecionado entre -ORx; em que pelo menos um Rb é deuterado e compreende um ou mais isótopos para imagem.

[00183] Em certas modalidades, cada Rb é C1-6alquila que é opcionalmente substituído com ou mais grupos independentemente selecionados entre -O-Rw; e cada Rw é independentemente selecionado entre C1-6alquila; em que pelo menos um Rb é deuterado e compreende um ou mais isótopos para imagem.

[00184] Em certas modalidades, Rb é um grupo C1-6alquila que compreende um ou mais isótopos para imagem.

[00185] Em certas modalidades, Rb é uma C1-6alquila que compreende um isótopo para imagem 18F.

[00186] Em certas modalidades, o composto compreende um átomo de carbono que é deuterado e covalentemente ligado a um isótopo para imagem.

[00187] Em certas modalidades, Rb é -CH2-*CD2-18F, em que o carbono marcado * é deuterado.

[00188] Em certas modalidades, Rb é -CH2-*CD2-18F, em que o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 3500.

[00189] Em certas modalidades, Rb é -CH2-*CD2-18F, em que o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 6000.

[00190] Em certas modalidades, Rb é -CH2- CH2-O-*CD2-*CD2-18F, em que cada carbono marcado * é deuterado.

[00191] Em certas modalidades, Rb é -CH2- CH2-O-*CD2-*CD2-18F, em que cada carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 3500.

[00192] Em certas modalidades, Rb é -CH2- CH2-O-*CD2-*CD2-18F, em que cada carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 6000.

[00193] Em certas modalidades, o composto é um composto que tem a fórmula (Ie):

[00194] em que o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 3500. Em certas modalidades, o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 4000. Em certas modalidades, o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 4500. Em certas modalidades, o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 5000. Em certas modalidades, o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 5500. Em certas modalidades, o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 6000. Em certas modalidades, o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 6333,3. Em certas modalidades, o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 6466,7. Em certas modalidades, o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 6600. Em certas modalidades, o carbono marcado * tem um fator de enriquecimento de deutério de pelo menos 6633,3. Em algumas modalidades, 100% de incorporação de deutério são obtidas com relação ao carbono marcado * no composto de fórmula (Ie).

[00195] Em certas modalidades, o composto é um composto que tem a fórmula:

[00196] ou um sal desse. Em certas modalidades, o composto é um composto selecionado entre:

[00197] e sais desses.

[00198] R1 pode ser acoplado ao restante do composto de fórmula (I) através de qualquer posição sinteticamente possível. Por exemplo, quando R1 tem um dos seguintes valores, ele pode ser acoplado ao restante do composto de fórmula (I) através de qualquer uma das posições sinteticamente possíveis:

[00199] Por exemplo, em uma modalidade, um átomo de hidrogênio pode ser removido de um átomo de carbono ou nitrogênio em R1 para fornecer uma valência aberta que pode formar a ligação covalente com o restante do composto de fórmula (I).

Indicações

[00200] Os compostos da presente invenção podem ser usados em uma variedade de contextos, tais como os contextos de imagem e detecção. Em certas modalidades, o composto é introduzido em pacientes que sofrem ou estão em risco de desenvolver um distúrbio neurológico. Em certas modalidades, o distúrbio neurológico está associado com o desenvolvimento de placas de amiloide e/ou agregados de proteína tau e/ou NFTs.

[00201] Um “distúrbio neurológico” como usado aqui se refere a uma doença ou distúrbio que afeta o SNC e/ou que tem uma etiologia no SNC. Doenças e distúrbios do SNC exemplificadores incluem, mas não são limitados a neuropatia, amiloidose, câncer, uma doença ou distúrbio ocular, infeção viral ou microbiana, inflamação, isquemia, doença neurodegenerativa, convulsão, distúrbios do comportamento e uma doença de armazenamento do lisossoma. Para os propósitos desse pedido, o SNC será compreendido incluir o olho, que normalmente é isolado do resto do corpo pela barreira sangue-retina. Exemplos específicos de distúrbios neurológicos incluem, mas não são limitados a doenças neurodegenerativas que incluem, mas não são limitadas a doença do corpo de Lewis, síndrome pós-poliomielite, síndrome de Ahy-Draeger, atrofia olipontocerebelar, doença de Parkinson, atra- fia de múltiplos sistemas, degeneração estriatonigral, doenças do príon (incluindo, mas não limitadas a encefalopatia espongiforme bovina, tremor epizoótico, síndrome de Creutzfeld-Jakob. kuru, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, doença da fadiga crônica e insônia familiar fatal), paralisia bulbar, doença do neurônio motor, distúrbios heterodegenerativos do sistema nervoso (incluindo, mas não limitados a doença de Canavan disease, doença de Huntington, ceroide- lipofuscinose neuronal, doença de Alexander, síndrome de Tourette, síndrome do cabelo escasso de Menkes, síndrome de Cockayne, sín- drome de Halervorden-Spatz, doença de Lafora, síndrome de Rett, degeneração hepatolenticular, síndrome de Lesch-Nyhan e síndrome de Unverricht-Lundborg), demência (incluindo, mas não limitada a doença de Pick e ataxia espinocerebelar) e câncer (por exemplo, do SNC, incluindo metástases cerebrais que resultam de câncer em outra parte do corpo). Tauopatias também estão abrangidas na expressão “distúrbio neurológico” e se referem a distúrbios ou condições relacionadas a tau que podem se superpor com um ou mais das condições notadas acima. Exemplos não limitantes de tauopatias incluem, mas não são limitadas a doença de Alzheimer, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, doença de Pick, acidente vascular cerebral, envelhecimento e dano cognitivo moderado.

Formulação e Administração

[00202] Outro aspecto inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. Em uma modalidade, a composição compreende ainda um portador ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a composição é formulada para administração a um paciente necessitado.

[00203] A expressão “paciente” ou “indivíduo” como usada aqui, se refere a um animal, tal como um mamífero, tal como um humano. Em uma modalidade, paciente ou indivíduo se refere a um roedor (por exemplo, camundongo ou rato), um cão ou um humano.

[00204] A expressão “portador ou veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a um portador ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual ele é formulado. Portadores ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições desta invenção incluem, mas não estão limitados a, água, sais, e etanol.

[00205] Composições que compreendem um composto ou um sal desse são tipicamente administradas por via intravenosa. Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões, soluções ou emulsões aquosas ou oleosas injetáveis estéreis em um diluente ou solvente aceitável por via parenteral não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e salina (por exemplo, U.S.P. ou solução isotônica de cloreto de sódio). Adicionalmente, óleos fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos graxos tais como o ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.

[00206] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, pela filtração através de um filtro que retenha as bactérias ou pela incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio estéril injetável antes do uso.

[00207] Em certas modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada com ou sem alimento. Em certas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis são administradas sem alimento. Em certas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis são administradas com alimento.

[00208] A dosagem e os regimes de tratamento específicos para qualquer paciente em particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso corporal, saúde em geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, julgamento do médico atendente e a severidade da doença em particular a ser examinada. A quantidade de um composto fornecido ou seu sal na composição também dependerá do composto particular na composição.

[00209] Em uma modalidade, uma composição que compreende um composto da presente invenção é administrada por via venosa em uma quantidade de massa residual e uma quantidade de radioatividade para permitir a exposição segura, mas suficiente para a aquisição de imagens. Em algumas modalidades, a faixa de dosagem está entre 5 a 20 mCi por indivíduo. Em algumas modalidades, a faixa de dosagem é de cerca de, pelo menos cerca de ou no máximo cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 mCi ou mais por indivíduo ou qualquer faixa derivável dessa.

EXEMPLIFICAÇÃO

[00210] Como ilustrado nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplificadoras, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais ilustrem a síntese de certos compostos da presente invenção, os métodos gerais a seguir e outros métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um desses compostos, como aqui descritos.

Exemplos

[00211] Geral. Solventes e químicos comuns foram adquiridos de Aldrich (Milwaukee, WI) ou VWR International (Randor, PA), (E)-1,1,1- tricloro-4-etoxibut-3-en-2-ona de PharmaSys (Cary, NC) e 4-(2-metoxi- 2-oxoetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila de Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, CA). 18F-Fluoreto foi adquirido de PET- NET Solutions (Palo Alto, CA), Colunas 18F Trap & Release (8 mg) foram adquiridas de ORTG, Inc. (Oakdale, TN), e o cartucho HLB plus sep-pak de Waters (Milford, MA). Amostras de tecido de cérebro humano foram obtidas de Banner Sun Health Research Institute (Sun City, AZ), as amostras congeladas não fixadas foram seccionadas em amostras com 5 μm de espessura e armazenadas a -80 °C. Os espectros de NMR foram adquiridos em um espectrofotômetro Bruker Avance II 400 em 298 K. Os espectros 1H foram registrados em 400 MHz e as alterações químicas são relatadas em ppm em relação à TMS; os espectros de 19F foram registrados em 376,3 MHz e as alterações químicas são relatadas usando TFA como referência externa padronizada para -76,55 ppm. Um aquecedor de micro-ondas Modelo 521 (Resonance Instruments, Skokie, IL) foi usado para reações radio- químicas. Os seguintes sistemas foram usados para analisar e purificar os produtos: Sistema A: LCMS Analítica: Waters Acquity UPLC correndo a 0,7 mL/min. Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm 2.1 x 30 mm. Fase móvel A: água com ácido fórmico 0,1%, B: acetonitrila com ácido fórmico 0,1%, gradiente linear 5-95% B em 2 min. O sistema foi equipado com os detectores Acquity PDA e Acquity SQ. Sistema B: HPLC Preparativa: bomba Waters 2545 correndo a 70 mL/min. Coluna Phenomenex Gemini-NX 10μ C18 110A AX 100 x 30,00 mm. Fase móvel A1: água com ácido fórmico 0,1%, A2: água com 0,1% NH4OH, B: acetonitrila. Gradiente linear A1 ou A2 para B em 10 min. Sistema D: HPLC Semi-preparativa: Agilent 1290, correndo em 4 mL/min. Coluna: Phenomenex Luna 5μ C18 100A, 250 x 10 mm. Fase móvel A: água com ácido fórmico 0,1%, B: acetonitrila com ácido fór- mico 0,1%. Sistema E: sistema LCMS analítica consistindo em HPLC: Bomba: Agilent 1290, correndo em 0,5 mL/min. Colua: Phenomenex Kinetex 2,6 μ C18 100A, 50 x 2,1 mm. Fase móvel A: água com ácido fórmico 0,1%, B: acetonitrila com ácido fórmico 0,1%. Gradiente linear: 5-95% B em 3 min seguido por 95% B por 1 min. O sistema de LC é equipado com detectores de UV e radioatividade (PMT) e acoplados ao espectrômetro de massa HRMS Agilent 6220 Accurate-Mass TOF LC/MS (Santa Clara, CA). Dados de autorradiografia foram coletados em um phosphorimager Typhoon FLA 9500 (GE Healthcare BioSciences, Uppsala, Sweden) usando placas da FujiFilm Imaging BAS- SR 2025 (Kanagawa, Japan). Microssomas de fígado humano e de camundongo foram obtidos de BD Gentest (Bedford, MA). Camundongos C57BL/6 foram adquiridos de Harlan Laboratories (Livermore, CA). O cuidado com os animais seguiu o protocolo aprovado pelo Genente- ch's Institutioned Animal Care and Use Committee, que é acreditado pela Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC). Exemplo 1: Síntese de 1,1-dideutero-2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidine-2-il)piperidin-4-il)-1-[18F]fluoretano ([18F][A]-d2)

[00212] 18F-Fluoreto capturado em um cartucho Trap-and-Release foi eluído usando uma solução que contém TBHCO3 (150 μL, 0,075 M) em acetonitrila (500 μL) e água (350 μL). O solvente foi evaporado usando um fluxo moderado de nitrogênio e aquecimento em microondas a 120°C seguido pela remoção azeotrópica da água residual usando acetonitrila (4 x 0,5 mL). O precursor 6 (2 mg) foi dissolvido em 0,5 mL de acetonitrila e adicionado a um frasco contendo 18F-fluoreto e aquecido usando um aquecedor de micro-ondas a 120°C, 50 W por 350 s. A mistura de reação foi concentrada para aproximadamente 100 μL e diluída com água (2 mL) para injeção para HPLC semi- preparativa (Sistema D). O produto foi eluído com 15% B por 10 min seguido por 20% B por 10-15 min. A fração que contém o produto foi diluída com água para dobrar de volume e o produto foi isolado usando um cartucho HLB plus sep-pak pré-condicionado com etanol (10 mL) e água (10 mL) e eluído com etanol (3 mL). O etanol foi evaporado até secar e o produto [18F][A]-d2 foi formulado. A pureza radio- química foi avaliada por LCMS (Sistema E).

[00213] A identidade de [18F][A]-d2 foi confirmada pela co-eluição com cold standard [A]-d2 totalmente caracterizado (Sistema E, tempo de retenção 1,5 min). A pureza radio-química de [18F][A]-d2 foi de 99% (Figura 5) com uma atividade específica de 70.000-110.000 Ci/mmol.

[00214] O composto intermediário 6 foi preparado como a seguir. a. 2-(triclorometil)benzo[4,5]imidazol[1,2-a]pirimidina (1) 2- Amino-benzimidazol (5,0 g, 37,6 mmol) foi suspenso em tolueno (150 mL) e trietilamina (5,3 mL, 37,6 mmol) foi adicionada. (E)-1,1,1- Tricloro-4-etoxibut-3-en-2-ona foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 120°C por 30 minutos. O solvente foi evaporado para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo 10 g (93%). LCMS (Sistema A) m/z encontrada 286,1, calculada para C11H7Cl3N3 (M + H)+ 285,96, 1H NMR DMSO-d6 δ 9,77 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H). b. 2-hidroxibenzo[4,5]imidazol[1,2-a]pirimidina (2) NaOH (49 mL, 1N) foi adicionado ao composto 1 (10 g, 38 mmol) suspenso em ace- tonitrila (150 mL). A mistura foi aquecida a 90°C por 2 horas. A mistura foi resfriada e concentrada para aproximadamente a metade do volume original. A mistura foi resfriada para 0°C e o pH ajustado para 7-8 usando HCl 1N. O precipitado foi coletado e seco para fornecer o composto bruto 2 (6,1 g, 87%). LCMS (Sistema A) m/z encontrada 186,1, calculada para C10H8N3O (M + H)+ 186,1.1H NMR DMSO-d6 δ12,60 (bs, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,10 (d, 1H). c. 2-bromobenzo[4,5]imidazol[1,2-a]pirimidina (3) POBr3 (30 g, 106 mmol) foi adicionado em porções a uma suspensão do composto 2 (6,1 g, 33 mmol) em 1,2-dicloroetano (100 mL) e DMF (1 mL) e a mistura foi então aquecida até 100°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, vertida sobre água gelada (100 mL) e o pH foi ajustado para 8 com NH4OH concentrada. O precipitado foi coletado e lavado com água gelada e seco a vácuo para fornecer o composto 3 como um sólido marrom alaranjado (7,3 g, 89%). LCMS (Sistema A) m/z encontrada 248,1, calculada para C10H7BrN3 (M + H)+ 247,97, 1H NMR DMSO-d6 δ 9,03 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H). d. 1,1-dideutero-2-(piperidin-4-il)etanol (4) 4-(2-metoxi-2- oxoetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 2 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL) e adicionado por gotejamento durante 20 min a uma suspensão de LiAlD4 (0,25 g, 6 mmol) em THF (3 mL) agitado em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, depois o excesso de LiAlD4 foi decomposto usando água. O precipitado foi removido por filtração e lavado com THF. Os extratos orgânicos foram concentrados; o resíduo oleoso foi dissolvido em ácido trifluoracé- tico 98% e agitado em temperatura ambiente por 30 minutos. Ácido trifluoracético foi removido em pressão reduzida; o resíduo oleoso foi triturado com tolueno e seco a vácuo. O composto bruto 4 foi obtido como sal de trifluoracetato (500 mg, 100%) e usado sem purificação adicional. LCMS (Sistema A) m/z encontrada 132,06, calculada para C7H14D2NO (M + H)+ 132,13, 1H NMR DMSO-d6 δ 3,40-3,25 (m, 2H), 2,92-2,82 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,25-1,37 (m, 3H), 8,64-8,30 (bd, 2H), 9,12 (bs, 1H). e. 1,1-dideutero-2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2- il)piperidin-4-il)etanol (5) Uma mistura de composto 4 (0,5 g, 2 mmol), diisopropiletilamina (1,4 mL, 8 mmol) e 5 (0,5 g, 2 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 95°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada e vertida em água gelada (100 mL) e o precipitado resultante foi coletado e seco a vácuo. O líquido mãe contendo uma quantidade significativa do produto foi evaporado até secar em pressão reduzida e o produto purificado por HPLC (Sistema B, A2 e 5-50% B). No total, 412 mg, (70%) do composto 5 foram obtidas. LCMS (Sistema A) m/z encontrada 299,3, calculada para C17H19D2N4O (M + H)+ 299,18, 1H NMR DMSO-d6 δ 8,93 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,00 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 3H), 1,39 (d, 2H), 1,19-1,09 (m, 2 H). f. 1,1-dideutero-2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2- il)piperidin-4-il)-1-bromoetano (6) Uma solução de PBr3 (1M, 0,4 mL) em diclorometano foi adicionada lentamente a uma suspensão resfriada (0°C) de composto 5 em diclorometano. O banho gelado foi removido depois de 10 minutos a a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura de reação foi res-friada para 0°C e uma porção adicional da solução de PBr3 (0,4 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por uma noite em temperatura ambiente depois paralisada com algumas gotas de água e concentra- da a vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC (Sistema B, A2 e 2060% B) para fornecer o composto 6 (20 mg, 17%) como um sólido branco. LCMS (Sistema A) m/z encontrada 361,15, calculada para C17H18D2BrN4 (M + H)+ 361,09, 1H NMR DMSO-d6 δ 8,94 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,88 (d,1H), 4,48 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 1,19 (m, 2H). Exemplo 2: Síntese de 1,1-dideutero-2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidine-2-il)piperidin-4-il)-1-fluoretano ([A]-d2)

[00215] Trifluoreto de dietilamino enxofre (0,17 mL, 1,25 mmol) foi adicionado a uma solução gelada (-78 °C) do composto 5 (75 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi então resfriada para -78 °C e uma quantidade adicional de trifluoreto de dietilamino enxofre (0,17 mL, 1,25 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e paralisada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura foi concentrada, dissolvida de novo em DMSO e purificada por HPLC (Sistema B, A2 e 5-50% B) para fornecer um composto [A]-d2 como um sólido branco (16 mg, 21%). LCMS (Sistema A) m/z encontrada 301,3 calculada para C17H18D2FN4 (M + H)+ 301,17. 1H NMR DMSO-d6 δ 1H 8,94 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 3H), 1,581,66 (dd, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H); 19F NMR DMSO-d6 δ -219,1. Exemplo 3 Síntese de 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2- il)piperidin-4-il)-1-fluoretano ([A])

[00216] Trifluoreto de dietilamino enxofre (0,225 mL, 1,7 mmol) foi adicionado a uma solução gelada (-78°C) de composto 9 (100 mg, 0,34 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e paralisada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura foi concentrada, dissolvida de novo em DMSO e purificada por HPLC (Sistema B, A1 and 5-50% B) para fornecer um composto [A] como um sólido branco (20 mg, 20%). LCMS (Sistema A) m/z encontrada 299,5 calculada para C17H20FN4 (M + H)+ 299,16. 1H NMR DMSO-d6 δ 8,94 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,62, 4,46 (dt, 2H), 4,60 (bm, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,05-1,3 (m, 2H); 19F NMR DMSO-d6 δ -217,9. Exemplo 4 Síntese de 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2- il)piperidin-4-il)-1-[18F]fluoretano ([18F][A])

[00217] 18F-Fluoreto capturado em um cartucho Trap-and-Release foi eluído usando uma solução contendo TBHCO3 (150 μL, 0,075 M) em acetonitrila (500 μL) e água (350 μL). O solvente foi evaporado usando um fluxo moderado de nitrogênio e aquecimento com microondas para 120°C seguido pela remoção azeotrópica da água usando acetonitrila (4 x 0,5 mL). Composto 9 (2 mg) foi dissolvido em 0,5 mL de acetonitrila e adicionado a um frasco contendo 18F-fluoreto e aque- cido usando um aquecedor de micro-ondas a 120°C, 50 W por 350 segundos. A mistura de reação foi concentrada para aproximadamente 100 μL e diluída com água (2 mL) para injeção para HPLC semi- preparativa (Sistema D). O produto foi eluído com 15% B por 10 minutos eguido por 20% B por 10-15 minutos. A fração contendo o produto foi diluída com água para dobrar de volume e o produto foi isolado usando o cartucho HLB plus sep-pak pré-condicionado com eta- nol (10 mL) e água (10 mL), e eluida com etanol (3 mL). O etanol foi evaporado até secar e o composto [18F][A] foi formulado. A pureza ra- dio-química foi avaliada por LCMS (Sistema E).

[00218] A identidade de [18F][A] foi confirmada pela co-eluição com cold standard [A]-d2 totalmente caracterizado usando (Sistema E, tempo de retenção 1,5 min). A pureza radio-química de [A] foi de 99% (Figure 6) com uma atividade específica de 70.000-110.000 Ci/mmol.

[00219] O composto intermediário 9 foi preparado como a seguir. a. 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4- il)etanol (8) 2-(Piperidin-4-il)etanol (0,7 g, 5,4 mmol) e o composto 3 (1,0 g 4 mmol) foram misturados em DMF (12 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 30 minutos. A suspensão foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em uma solução aquosa de Na2CO3 5% (250 mL). O precipitado foi coletado, lavado com água gelada e seco, para fornecer um composto 8 como um sólido marrom- alaranjado (0,74 g, 61%). LCMS (Sistema A) m/z encontrada 297,3 calculada para C17H21N4O (M + H)+ 297,16. 1H NMR DMSO-d6 δ 9,05 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,37 (bs, 1H), 3,49 (t, 2H), 3,09 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 3H), 1,40 (dt, 2H), 1,17-1,13 (m, 2H). b. p-toluenosulfonato de 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etila (9) Uma solução de anidrido de p- toluenesulfonila (0,7 g, 2,1 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionada a uma suspensão gelada (0 °C) de composto 8 em piridina (10 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Outra porção de anidrido de p-toluenesulfonila (0,7 g, 2,1 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos para completar a reação. A mistura de reação foi vertida em água (150 mL) e o produto extraído em diclorometa- no (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos foram secos sobre MgSO4. O produto bruto foi purificado por HPLC (Sistema B, A1 e 20-60% B) para fornecer um composto 9 como um sal de p-toluenosulfonato (0,29 g, 38%) como um sólido amarelado. LCMS (Sistema A) m/z encontrada 451.7, calculada para C24H27N4O3S (M + H)+ 451,1798; HRMS (Sistema E) m/z encontrada 451,1799. 1H NMR DMSO-d6 δ 9,15 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,52-7,40 (m, 6H), 7,26 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,20 t, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, 2H). Exemplo 5 Síntese de 2-((1R,5S,6s)-6-(2-fluoroetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il) ([18F][B])

[00220] A síntese de composto C-1 foi baseada no protocolo da literatura. Veja o Exemplo 53 no WO 2004/033451, incorporado aqui por referência. Síntese de (1S,5R,6s)-6-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano (C-1) e (1R,5S,6s)-6-(2-(terc- butildimetilsililoxi)etil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (C-2)

Etapa 1: 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de benzila (C-4)

[00221] Pirrolidina (C-3) (46,9 g, 672 mmol) foi dissolvido em DCM (700 mL) a 0°C. Cbz-Cl (95,2 g, 560 mmol) foi adici onado lentamente. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 14 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi removido em acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com HCl 0,5 N duas vezes, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Ela foi seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com PE/EA 5:1 para fornecer o composto do título (46,0 g, 40%) como um óleo amarelo. MS-ESI: [M+H]+ 204.3.

Etapa 2: (1R,5S,6r)-3-azabiciclo3.1.0hexano-3,6-dicarboxilato de 3- benzil 6-etila (C-5) e (1R,5S,6s)-3-azabiciclo3.1.0hexano-3,6- dicarboxilato de 3-benzil 6-etila (C-6)

[00222] Uma solução de diazoacetato de etila (93 mL) em dicloroetano (720 mL) foi adicionada lentamente (durante 5 h) a uma mistura de 3-pirrolinil-carboxilato de benzila (C-4) (36,0 mg) e acetato de ródio(II) (1,27 g) em dicloroetano (360 mL). A mistura foi aquecida a 800C por 5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi removido em 1:1 Heptano/EA e filtrado através de alumina neutra. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 3:1 Hep/EA (de 3/1 para 2/1) para fornecer os compostos do título: C-5 (18,0 g, 35%) e C-6 (10,0 g, 19%). MS-ESI: [M+H]+ 290,1

Etapa 3: 6-(hidroximetil)-3-azabiciclo3.1.0hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6r)-benzila (C-7)

[00223] A 0°C a uma solução de (1R,5S,6r)-3-azabici clo3.1.0hexano- 3,6-dicarboxilato de 3-benzil 6-etila (C-5) (31,8 g, 110 mmol) em THF (110 mL) foi adicionada uma solução de complexo de BH3.THF (1M em THF, 275 mL, 275 mmol). A mistura foi agitada a 65oC por 2 h. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Salmoura e DCM foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi acidificada para pH 5 com uma solução de HCl 1M e extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica combinada foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 1:1 PE/EA para fornecer o composto do título (24,0 g, 80%) como um óleo incolor.

[00224] MS-ESI: [M+H]+ 248,1

Etapa 4: 6-formil-3-azabiciclo3.1.0hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6r)-benzila (C-8)

[00225] A uma solução de 6-(hidroximetil)-3-azabiciclo3.1.0hexano-3- carboxilato de (1R,5S,6r)-benzila (C-7) (22,2 g, 90 mmol) em diclorometano (1 L) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (76,32 g, 180 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e extinta com uma solução aquosa de Na2S2O3. Ela foi então extraída duas vezes com diclorometano. O extrato combinado foi lavado com salmoura e solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 5:1 PE/EA para fornecer o composto do título (19,0 g, 80%) como um óleo incolor.

[00226] MS-ESI: [M+H]+ 246,1

Etapa 5: 6-vinil-3-azabiciclo3.1.0hexano-3-carboxilato de (1S,5R,6s)- benzila (C-9)

[00227] A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfonio (34,6 g, 97,2 mmol) em THF (80 mL) a 0°C sob atmosfera de N2 foi adicionado KHMDS (1,0M em THF, 97,2 mL, 97,2 mmol) por gotejamento. A mistura foi deixada sob agitação em temperatura ambiente por 1 hora e depois resfriada para -78°C. Uma solução de 6- formil-3-azabiciclo3.1.0hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6r)-benzila (C-8) (11,9 g, 48,6 mmol) em THF seco (160 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi aquecida até -10°C e agitada por 1 hora. Ela foi extinta com solução saturada de NH4Cl, extraída com aetato de etila duas vezes, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc/PE (10% to 20) para fornecer o composto do título (8,0 g, 67%).

[00228] MS-ESI: [M+H]+ 244.1

Etapa 6: 6-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo3.1.0hexano-3-carboxilato de (1S,5R,6s)-benzila (C-10)

[00229] A uma solução de 6-vinil-3-azabiciclo3.1.0hexano-3- carboxilato de (1S,5R,6s)-benzila (C-9) (11,0 g, 45 mmol) em THF (120 ml) resfriada para 0°C foi adicionada uma solu ção de complexo de BH3.THF (1M in THF, 67,5 mL, 67,5 mmol) e a mistura agitada por 30 minutos. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Ela foi então resfriada novamente para 0°C e tratada cuidadosamente com uma solução de NaOH 3N (37,5 mL), seguida pela adição de H2O2 (solução a 30 por cento, 45 mL). A mistura resultante foi aquecida até 65°C e agitada por 2 horas. Ela foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo. Salmoura e acetato de etila foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi acidificada para pH 5 com uma solução de HCl 1M e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o alcool bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[00230] MS-ESI: [M+H]+ 262,1

Etapa 7: 2-((1S,5R,6s)-3-azabiciclo3.1.0hexan-6-il)etanol (C-1)

[00231] A uma solução de 6-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo3.1.0hexano-3- carboxilato de (1S,5R,6s)-benzila (C-10) (7,44 g, 28,5 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionada paládio sobre carbono (10 por cento, 2,23 g). O frasco foi carregado com gás hidrogênio e agitado em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então fitrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa guiada pela massa para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (2,7 g, 75%).

[00232] MS-ESI: [M+H]+ 128,3

[00233] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,30 (br s, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H), 1,53-1,49 (m, 2H), 1,41-1,39 (m, 2H), 0,92-0,90 (m, 1H).

Etapa 8: (1R,5S,6s)-6-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano (C-2)

[00234] A 0°C, a uma solução de 2-((1S,5R,6s)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)etanol (C-1) (1,27 g, 10 mmol) em DMF seco (30 mL) foi adicionado imidazol (1,7 g, 25 mmol) re cloreto de terc- butildimetilsilila (1,95 g, 13 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. Acetato de etila foi adicionado e a solução foi lavada com salmoura, solução de HCl 1M, seca sobre MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com acetato de eti- la/Et3N 200:1 para fornecer o composto do título (1,18 g, 49%) como um óleo incolor.

[00235] MS-ESI: [M+H]+ 242,1

[00236] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,78-2,76 (m, 2H), 2,62-2,60 (m, 2H), 1,38-1,35 (m, 2H), 1,11-1,09 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,61-0,59 (m, 1H), 0,02 (s, 6H).

[00237] Síntese de 2-((1S,5R,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6- il)etanol (D-1)

Etapa 1: 6-(hidroximetil)-3-azabiciclo3.1.0hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6s)-benzila (D-2)

[00238] A uma solução de 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3,6- dicarboxilato de (1R,5S,sr)-3-benzil 6-etila (C-6) (10,0 g, 34,6 mmol) em THF (50 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de complexo de BH3. THF (1M in THF, 70 mL, 70 mmol). A mistura de reação foi agitada a 65oC por 2 h. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado salmoura e DCM. As camadas da mistura resultante foram separadas. A camada aquosa foi acidificada para pH 5 com uma solução de HCl 1M e extraída duas vezes com DCM. O extrato orgânico combinado foi seco com MgSO4, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de colu-na em gel de sílica eluindo com 1:1 PE/EA para fornecer o composto do título (6,4 g, 75%) como um óleo incolor.

[00239] MS-ESI: [M+H]+ 248,1

Etapa 2: 6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6s)-benzila (D-4)

[00240] A uma solução de 6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano- 3-carboxilato de (1R,5S,6s)-benzila (D-2) (11,1 g, 45 mmol) em diclorometano (0,5 L) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (38,2 g, 90 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi extinta com solução aquosa de Na2S2O3, extraída duas vezes com diclorometano. O extrato combinado foi lavado com salmoura e solução saturada de NaHCO3, seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cro- matografia de coluna em gel de sílica eluindo com 5:1 PE/EA para fornecer o composto do título (9,0 g, 76%) como um óleo incolor.

[00241] MS-ESI: [M+H]+ 246,1

Etapa 3: 6-vinil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R,6r)-benzila (D-5)

[00242] A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfonio (23,1 g, 65 mmol) em THF (60 mL) a 0°C sob atmosfera de N 2 foi adicionado [KHMDS] (1,0M em THF, 65 mL, 65 mmol) por gotejamento. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 1 hora e depois resfriada para -78°C. A solução de 6-formil-3-azabi ciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de (1R,5S,6s)-benzila (D-4) (8,0 g, 32,4 mmol) em THF anidro (100 mL) foi adicionada lentamente a a mistura foi aquecida para -10°C e agitada por 1 hora. A reação foi extin ta com solução saturada de NH4Cl, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído duas vezes com acetato de etila, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc/hexanos (10% to 20%) para fornecer o composto do título (5,3 g, 66%).

[00243] MS-ESI: [M+H]+ 244,1

Etapa 4: 6-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,5R,6r)-benzila (D-6)

[00244] A uma solução de 6-vinil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de (1S,5R,6r)-benzila (D-5) (5,3 g, 21,7 mmol) em THF (60 mL) resfriada a 0°C foi adicionada uma solução do complexo de BH3.THF (1M in THF, 32,5 mL, 32,5 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Ela foi então resfriada novamente para 0°C. A mistura foi tratada cuidadosamente com uma solução de NaOH 3N (18,1 mL), seguida pela adição de H2O2 (solução a 30 por cento, 22 mL). A mistura resultante foi agitada a 65°C por 2 horas. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado salmoura e acetato de etila. As camadas da mistura resultante foram separadas. A camada aquosa foi acidificada com uma solução de HCl 1M para pH 5, extraída duas vezes com acetato de etila, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título bruto, que foi usado na próxima Etapa sem purificação adicional.

[00245] MS-ESI: [M+H]+ 262,1

Etapa 5: 2-((1S,5R,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)etanol (D-1)

[00246] A uma solução de 6-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano- 3-carboxilato de (1S,5R,6r)-benzila (D-6) (3,72 g, 14,25 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (10 por cento, 1,13 g). O frasco foi carregado com gás hidrogênio e agitado em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa guiada por massa para fornecer o composto alvo como um sólido.

[00247] MS-ESI: [M+H]+ 128,3

[00248] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5,8-5,0 (br s, 2H), 3,47- 3,43 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,00-2,98 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 1H), 1,48-1,45 (m, 2H), 1,28-1,24 (m,1H), 0,88-0,79 (m, 1H).

[00249] Os compostos B-2, B-3 e B-4 foram sintetizados usando procedimentos similares aqueles acima com os seguintes rendimentos e dados analíticos.

[00250] Composto B-2 Sólido amarelo, rendimento 80-90%. LCMS 295,25 @ 0,82 min >99%. NMR DMSO-d6 400MHz 9,06 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,47 (bs, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (dq, 2H), 0,63 (m, 1H).

[00251] Composto B-3 (cold standard) Sólido branco, rendimento 26%. LCMS 297,59 @ 0,87 min >99%. NMR 300 MHz DMSO-d6 1H 8,95 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (dt, 1H), 7,17 (dt, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,59, 4,43 (dt, 2H), 3,7-4,0 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 2H), 1,551,8 (m, 4H), 0,64 (m, 1H), 19F -216,62.

[00252] Composto B-4 (precursor) Sólido branco, rendimento 75%. LCMS: 357,26 359,25 @ 1,03 min >99%. NMR 400 MHz DMSO-d4 8,94 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 1,83 (dd, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,71 (m, 1H)

[00253] [18F][B] pode ser preparado sob condições de marcação similares como descritas acima com um rendimento de declínio corrigido de 5-10%.

[00254] Síntese Profética de [18F][B]-d2

Oxidação do amino álcool para o aminoácido C-1

[00255] H2IO6 (85 mg) é suspenso em água (1 mL) e acetonitrila (1 mL) e agitado vigorosamente por 15 min. O amino álcool (50 mg) é adicionado seguido pela adição de clorocromato de piridínio (5 mg). A mistura de reação é agitada por 2 h em temperatura ambiente e o produto final é isolado.

Método para proteção com Boc do aminoácido 2-1

[00256] A uma solução de Composto C-1 em DCM, o anidrido de terc-butiloxicarbonila (1,5 eq) e DIEA (3 eq) é adicionado a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada até a conversão completa.

Síntese de éster metílico 3-1

[00257] Uma solução recém-preparada de diazometano em éter (kit Diazald) é adicionada a uma solução de Composto 2-2 em dioxana em temperatura ambiente. A reação é monitorada e uma solução de diazometano adicional é adicionada para completar a conversão do Composto 2-2 para o éster metílico.

Síntese de dideutero amino álcool 4-1

[00258] O éster metílico (Composto 3-1) é reduzido com LiAlD4 para o álcool deuterado e desprotegido com TFA para fornecer o Composto 4-1 como descrito acima. As etapas restantes seguem aquelas mostradas para [18F][A]-d2.

Síntese de Compostos Adicionais

[00259] Usando procedimentos similares aqueles descritos aqui, os compostos de fórmula (I) a seguir também podem ser preparados:

Exemplo 6: Avaliação Biológica

[00260] Autoradiografia O marcador [18F][A] ou [18F][A]-d2 foi dis solvido em PBS contendo DMSO 5% e etanol 5% em uma concentra ção final de 40 μCi/mL. Depois, 0,5 ml da solução estoque foram transferidos para uma lâmina de microscópio com um corte de tecido seco recente com 5 μm de espessura e incubado por 90 min em temperatura ambiente. As lâminas foram lavadas por imersão nas seguintes soluções: PBS por 1 min, etanol 70% 2 min, etanol 30% 2 min e PBS 1 min. As amostras foram secas em temperatura ambiente por 30 min e expostas a uma placa phosphorimager por 20 h. As placas expostas foram escaneadas em uma resolução de 25 μm.

[00261] Imagem MicroPET A imagem de PET foi realizada em um escaner Inveon PET/CT (Siemens Medical Solutions USA Inc.). Animais anestesiados com sevoflurano foram colocados de deitados de bruços no leiro do escâner e varreduras dinâmicas de 45 min foram iniciadas. Aproximadamente 3,7 MBq de marcador radiomarcado com 18F em solução isotônica (100-130 μL) foram administrados em uma infusão intravenosa por 60 seg. através da veia da cauda. A temperatura corporal foi medida por uma sonda retal e mantida com um fluxo de ar aquecido a 37°C. Reconstruções da imagem iterativas de todo o corpo foram obtidas usando um algoritmo a posteriori (MAP, hiperpa- râmetro β 0,05) e corrigidas quanto a atenuação do sinal usando a densidade do tecido obtida por CT. Foram criadas projeções com PMOD 3.305 (PMOD Technologies, Ltd., Zurich, Switzerland) e usadas para criar níveis de quantitativos de atividade em cada órgão de interesse usando a análise da região de interesse.

[00262] Ensaios de estabilidade microssomal O marcador [18F][A]-d2 ou [18F][A] foi dissolvido em tampão fosfato de potássio (Kpi) (100 mM) em uma concentração de 500-600 μCi/mL. Os não radioativos 7 e 10 foram dissolvidos em tampão Kpi na concentração de 10 μM. O vaso de reação foi carregado com uma suspensão de mi- crossoma de fígado humano ou de camundongo (12.5 μL, 20 mg/mL) seguido pelo tampão Kpi (388 μL, 10 mM), NADPH (50 μL, 10 mM) e incubado a 37°C por 5-10 min. Uma solução de [18F][A]-d2 ou [18F][A] (50 μL, 250-300 μCi) radioativos ou 7 ou 8 não radioativos (50 μL, 10 μM) foram adicionados ao vaso de reação a mistura foi incubada a 37°C. Alíquotas (50 μL) da mistura de reação foram retiradas com 5, 15 e 45 minutos depois da adição do composto testado, misturadas com acetonitrila gelada (100 μL) e centrifugadas. O sobrenadante foi analisado por LCMS (Sistema E).

[00263] Análise Estatística A análise estatística foi realizada e os gráficos foram construídos com o programa R versão 2.10.1 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria). A significância estatística foi determinada usando o teste t de Student e p de menos do que 0,05 foi considerado significativo. Todos os dados são apresentados como a média ± desvio padrão.

Resultados e discussões

[00264] Ambos [18F][A] e [18F][A]-d2 foram preparados em uma única etapa, usando [18F]TBAF gerado in situ. Depois da purificação por HPLC, [18F][A]-d2 foi obtido em um declínio do rendimento radioquími- co corrigido de 7% em 90 minutos (n = 4); [18F][A] foi preparado com um rendimento de 12% em 96 min (n = 9). A pureza radioquímica de ambos os marcadores foi maior do que 99% e a atividade específica na faixa de 70-110 Ci/μmol.

[00265] A avaliação autorradiográfica de [18F][A] and [18F][A]-d2 foi realizada usando tecidos cerebrais coletados post-mortem de doadores humanos. Ambos os compostos, [18F][A] e [18F][A]-d2, mostraram padrões de ligação específicos para tau idênticos (Figura 1). A coloração positiva foi encontrada na massa cinzenta dos tecidos que contêm altos níveis de NFTs e muito amiloide Aβ caracterizado como escore 5 de Braak. Os tecidos de controle negativos que continham uma carga alta ou moderada de amiloide Aβ, mas sem NFTs escore de Braak 3 ou 2 não foram positivamente corados com [18F][A] ou [18F][A]-d2. A carga de NFT e amiloide Aβ foi medida por métodos imuno- histoquímicos.

[00266] A estabilidade metabólica e a formação de [18F]F- foi avaliada in vitro usando microssomas de fígado humano ou de camundongo (Tipre, D. N, et al., J. Nucl. Med. 2006 47 (2), 345-53). O metabolismo mais lento de [A] no ensaio de microssoma de fígado humano do que no camundongo foi relatado, em ambas as espécies, o metabolismo de [A] era dependente de NADPH indicando o possível envolvimento de enzimas do citocromo P450 (Zhang, W., et al., J. Alzheimer's Di- sease:JAD 2012 31 (3), 601-12). Uma comparação de [A] não radio- marcado e [A]-d2 no ensaio de microssoma de fígado revelou uma estabilidade maior de [A]-d2 comparado com [A] em ambos os mi- crossomas de fígado humano e de camundongo. O metabolismo de [A] e [A]-d2 microssomas de fígado de camundongo foi muito rápido, a fração não metabolizada de [A] diminuiu para 2% em 5min., mas a quantidade de [A]-d2 era de 11% (Figura 3B). Nos microssomas de fígado humano, a quantidade de [A] remanescente era de 15% em 40 min, mas a quantidade de [A]-d2 ainda era de 56% (Figura 3A). O metabolismo de ambos [A] e [A]-d2 foi dependente de NADPH sugerindo o envolvimento de enzimas do citocromo P450.

[00267] Os marcadores radiomarcados [18F][A] e [18F][A]-d2 (n = 3) também foram incubados com suspensões de microssoma de fígado humano e de camundongo com ou sem NADPH a 37°C e a mistura foi analisada quanto a presença de metabolitos radioativos com 5, 15 e 45 min (Figura 2). Na presença de microssomas de fígado de camundongo, ambos [18F][A] and [18F][A]-d2 metabolizaram rapidamente para 18F-fluoreto (tempo de retenção (rt) = 0,38 min) e dois metabolitos radioativos M2 e M1 (rt = 1,2 e 1,4 min). A conversão de [18F][A] e [18F][A]-d2 para M2 e M1 foi muito rápida e a quantidade de composto parental (rt = 1,5 min) era apenas de 1,6 ± 0,9% e 2,0 ± 0,3 respecti- vamente (Figura 2D) em 5 minutos. Com 45 minutos, a quantidade de [18F]F- formado a partir de [18F][A] (50,1 ± 12,9%) era significativamente (p = 0,035) maior comparada com a quantidade de [18F]F- formado a partir de [18F][A]-d2 (13,8 ± 2,4%) (Figura 2B). Na presença de mi- crossomas de fígado humano, a conversão de ambos os marcadores em [18F]F-, M1 e M2 foi mais lenta do que nos microssomas de fígado de camundongo. Não obstante, [18F][A] ainda foi metabolizado mais rapidamente do que [18F][A]-d2 dideuterado. Depois de 45 min de incubação com microssomas de fígado humano, a fração atribuída ao composto parental ([18F][A]) era de 35,7 ± 0,9% e a fração de radioatividade atribuída a [18F][A]-d2 era de 91,7 ± 0,21% (Figura 2C). A quantidade de [18F]F- era de 36,7 ± 2,7% no caso de [18F][A], mas nenhum [18F]F- foi detectado como produto do metabolismo de [18F][A]- d2 nos microssomas do fígado humano aos 45 minutos (Figure 2A).

[00268] Imagem dinâmica de PET em camundongos (n = 6) foi usada para avaliar as propriedades in vivo de [18F][A] e [18F][A]-d2. A absorção de ambos os marcadores foi indistinguível no fígado e nos rins (Figura 4E, 4D). Os picos de absorção no cérebro (8,3 ± 2,0 e 7,4 ± 2,2 % ID/g) não foram significativamente diferentes entre os marcadores (p = 0,444) (Figura 4C) assim como o sinal no sangue obtido do coração íntegro (Figura 4B). Entretanto, camundongos injetados com [18F][A]-d2 mostraram absorção óssea significativamente reduzida (p = 1,19 x 10-4) (14,3 ± 1,7 % ID/g) em 30-45 min depois da injeção do marcador comparada com a absorção óssea de camundongos injetados com [A] (31,2 ± 4,8 % ID/g) como uma consequência da defluore- tação enzimática mais lenta (Figura 4A). As projeções da intensidade máxima (Figura 4F) ilustra os aperfeiçoamentos na qualidade da imagem. Os dados da imagem de PET estão em concordância com os resultados da comparação de [18F][A] e [18F][A]-d2 in vitro usando mi- crossomas de fígado de camundongo. No experimento in vitro, a subs- tituição de hidrogênios geminais em [18F][A] por deutério causou uma redução de73% na formação de [18F]F- e a redução na absorção óssea observada por PET in vivo também está perto de 54%.

[00269] A comparação in vitro e in vivo de [18F][A]-d2 e [18F][A] sugere que [18F][A]-d2 é mais metabolicamente estável, levando a formação de significativamente menos [18F]F- do que de [18F][A]. Os dados também demonstram que o metabolismo de [A]-d2 e a formação de [18F]F- em humano é esperada ser muito menor do que no camun-dongo, portanto o [18F][A]-d2 poderá fornecer imagens específicas de tau com um fundo significativamente menor do que [18F][A] em ambiente clínico.

Estudos Adicionais

[00270] Os marcadores radiomarcados [18F][A] e [18F][A]-d2 (n=3) foram incubados com uma suspensão de microssoma de fígado de humano, macaco rhesus ou camundongo com ou sem NADPH a 37°C e a mistura foi analisada quanto a presença de metabolitos radioativos com 5, 15 e 45 min. Na presença de microssomas de fígado de camundongo e macaco rhesus, ambos [18F][A] e [18F][A]-d2 foram meta- bolizados rapidamente para 18F-fluoreto (tempo de retenção (rt) = 0,38 min) e dois metabolitos radioativos M2 e M1 (rt = 1,2 e 1,4 min). A conversão de [18F][A] e [18F][A]-d2 para M2 e M1 foi muito rápida e a quantidade de composto parental (rt = 1,5 min) era apenas de 1,6 ± 0,9% e 2,0 ± 0,3 respectivamente (Figura 7E) em 5 minutos na pre-sença de microssomas de fígado de camundongo. Ambos os compostos foram discretamente mais estáveis nos microssomas de fígado de macaco rhesus (Figura 7F). Com 45 minutos, a quantidade de [18F]F- formado a partir de [18F][A] (50,1 ± 12,9%) era significativamente (p = 0,035) maior comparada com a quantidade de [18F]F- formado a partir de [18F][A]-d2 (13,8 ± 2,4%) dos microssomas de fígado de camundongo (Figura 7B) e um efeito similar foi observado nos microssomas de fígado de macaco rhesus ([18F][A]-d2: 15,4 ± 1,3% vs. [18F][A]: 46,1 ± 1,0%) (Figura 7C). Na presença de microssomas de fígado humano, a conversão de ambos os marcadores em [18F]F-, M1 e M2 foi mais lenta do que nos microssomas de fígado de camundongo ou de macaco rhesus. Não obstante, [18F][A] ainda foi metabolizado mais rapidamente do que [18F][A]-d2 dideuterado. Depois de 45 min de incubação com microssomas de fígado humano, a fração atribuída ao composto parental ([18F][A]) era de 35,7 ± 0,9% e a fração de radioatividade atribuída a [18F][A]-d2 era significativamente maior 67,1 ± 6,3% (p = 0,012) (Figura 7D). A quantidade de [18F]F- era de 36,7 ± 2,7% no caso de [18F][A], mas nenhum [18F]F- foi detectado (p = 0,002) como produto do metabolismo de [18F][A]-d2 nos microssomas do fígado humano aos 45 minutos (Figure 7A).

[00271] A avaliação da estabilidade microssomal como um preditivo da estabilidade in vivo de [18F][A] e [18F][A]-d2 sugere uma estabilidade metabólica significativamente maior de [18F][A]-d2 comparado com [18F][A] e uma taxa significativamente mais lenta na formação de 18F- fluoreto em macaco rhesus e camundongo. Inesperadamente, 18F- fluoreto não foi detectado como um metabolito de [18F][A]-d2 com o uso de microssomas de fígado humano, sugerindo uma estabilidade muito maior de [18F][A]-d2 em humano do que em camundongo ou macaco rhesus.

[00272] Essas imagens de PET adquiridas em camundongos e macaco rhesus usando [18F][A] e [18F][A]-d2 confirmaram ainda a predição in vitro de menor formação de 18F-fluoreto vista como uma absorção de radioatividade no osso mineral no caso de [18F][A]-d2 comparado com [18F][A].

Administração de [18F][A]-d2 em Primatas

[00273] [18F][A]-d2, [18F][A] ou18F T807 (veja Chien et al., J. Al- zheimers Dis, 38:171-84 (2014)) (370 MBq (10 mCi)) foram injetados em bolus intravenoso em um macaco rhesus anestesiado e os dados dinâmicos de PET foram capturados durante 240 minutos. Os Valores de Absorção Padronizados ([Radioatividade] / (dose injetada/peso corporal)) foram medidos nas estruturas indicadas a partir dos dados de PET reconstruídos (como mostrado nas Figuras 8A, 8B). Os dados foram coletados do mesmo animal, mas em dias diferentes para cada sonda. [18F][A]-d2 exibiu estabilidade aumentada refletida pela redução de absorção craniana de fluoreto livre.

Administração Humana de [18F][A]-d2

[00274] Um total de 5 indivíduos, 3 pacientes com doença de Alzheimer e 2 voluntários saudáveis (HV) foi usado nesse estudo. Esse protocolo de estudo necessitou que cada indivíduo completasse os seguintes componentes: avaliação da varredura, MRI, [18F]florbetapir (apenas indivíduos com AD) e [18F][A]-d2. Os procedimentos de varredura incluíram a avaliação neuropsicológica, sinais vitais, ECG, exame físico, MRI e imagem de PET com [18F]florbetapir, para confirmar a presença de deposição de amiloide nos pacientes clinicamente diagnosticados com provável AD. Adicionalmente, cada indivíduo completou as avaliações clínicas e de segurança clínica para assegurar que o indivíduo estava clinicamente estável para completar o protocolo do estudo. Os procedimentos de varredura ocorreram em 30 dias antes da imagem com [18F][A]-d2. Os indivíduos elegíveis participaram de uma única sessão de imagem com [18F][A]-d2. A distribuição da ligação a tau foi avaliada em cada um dos indivíduos do grupo (AD e HV) para avaliar a ligação a tau. Para cada indivíduo com AD, a distribuição de tau e Aβ foi comparada. A ligação de tau no cérebro foi avalia-da com PET usando [18F][A]-d2. A ligação ao radio-ligante foi comparada nos cérebros de indivíduos HV, que deveriam ter concentrações mínimas a negligenciáveis de tau, comparados com pacientes com AD que eram esperados apresentar densidades moderadas e altas de tau.

[00275] Todos os indivíduos receberam uma única injeção de [18F][A]-d2. Os indivíduos receberam uma injeção intravenosa em bolus de não mais do que 370 MBq (~ 10 mCi). Os dados que pertencem a 3 indivíduos são apresentados abaixo.

Procedimento de Imagem

[00276] As imagens foram capturadas usando uma câmera de HR + PET no modo tridimensional e foram reconstruídas usando um algoritmo iterativo que inclui a dispersão e mediu a atenuação da correção (fonte de 68Ge). As imagens dinâmicas foram capturadas depois da injeção (~ 370 MBq). O protocolo da varredura consistiu em 2 segmentos de varredura nos dois indivíduos de controle saudáveis (HC), Indivíduos 1 7 2 (0-120 min e ~ 150-180 min) e de 3 segmentos no paciente com suspeita de AD, Indivíduo 3 (0-60 min, 93-123 min e 147-177 min).

Análise da Imagem com [18F][A]-d2 e Resultados Preliminares

[00277] A imagem volumétrica de MR, uma imagem somada dos primeiros 15 min depois da administração do marcador de [18F][A]-d2 foram co-registradas usando o Statistical Parametic Mapping SPM8 (programa fornecido pelos membros e colaboradores do Wellcome Trust Centre for Neuroimaging). O alinhamento dos segmentos adicionais de PET para o primeiro segmento de PET foi realizado usando um software de análise desenvolvido no laboratório escrito em Matlab® (versão 8 Release 2014a). Depois, usando a varredura por MRI para a delineação anatômica, regiões irregulares de interesse (ROI) foram desenhadas para cada indivíduo nos lobos frontal, parietal, oc-cipital e temporal, massa cinzenta cerebelar e massa branca (centro semioval) usando o programa MIM®.

[00278] As curvas de atividade tempo do tecido de [18F][A]-d2 (TAC) foram expressas em SUV (Índice de Captação Padronizado) usando o peso de cada indivíduo e a dose injetada do marcador correspondente: TAC(SUV) = TAC(Bq/cm3) x 1000 cm3/kg x Peso do indi- víduo(kg) / Dose injetada(Bq). A criação de TAC e todas as análises subsequentes foram realizadas usando um software de análise desenvolvido no laboratório escrito em Matlab®.

[00279] A proporção para a substancia cinzenta do cerebelo ou a proporção do índice de captação padronizado (SUVR) foi calculada. Figura 9 mostra a SUVR do lobo temporal vs. frame time nos 3 indivíduos. Uma clara separação das curvas é observada precocemente 30 min depois da injeção. As curvas de SUVR nos dois controles saudáveis permaneceram relativamente constantes logo depois da injeção. O SUVR no indivíduo com AD atingiu um platô no intervalo de 90 a 120 min.

[00280] Os valores médios nos intervalos de 40 a 60 min e 90 a 120 min depois da injeção do marcador são mostrados nas Tabelas 1 e 2, respectivamente. Os valores de SUVR são maiores no indivíduo com AD, consistentes com a carga aumentada de tau no cérebro. Tabela 1. Valores de SUVR no intervalo de 40-60 min depois da administração de [18F][A]-d2. Substancia cinzenta cerebelar como região de referência Tabela 2. Valores de SUVR no intervalo de 90-120 min depois da administração de [18F][A]-d2. Substancia cinzenta cerebelar como região de referência

[00281] As imagens da Figura 10 capturadas nos indivíduos 1-3 usando [18F][A]-d2 não mostram absorção de radioatividade no tecido ósseo como predito pelo ensaio de estabilidade microssomal in vitro. A falta de absorção no crânio sugere defluoretação negligenciável do marcador.

[00282] Apesar de várias modalidades terem sido descritas, esses exemplos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos aqui descritos. Portanto, o escopo dessa invenção vai ser definido mais pelas reivindicações em anexo do que pelas modalidades específicas que foram representadas como meio de exemplo.

Claims (15)

1. Composto deuterado, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo que cada carbono marcado por * apresenta um fator de enriquecimento isotópico de deutério de pelo menos 3500.

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto deuterado, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.

3. Uso do composto deuterado, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica e/ou medicamento para detectar emaranhados neurofibrilares e/ou placas senis em um animal.

4. Uso do composto deuterado, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica e/ou medicamento para detectar um distúrbio neurológico associado com uma placa de amiloide e/ou agregação de proteína tau em um animal.

5. Uso do composto deuterado, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica e/ou medicamento para detectar a doença de Alzheimer associada com uma placa de amiloide e/ou agregação de proteína tau em um animal.

6. Uso do composto deuterado, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica e/ou medicamento para detectar a paralisia supranuclear progressiva associada com a placa amiloide e/ou agregação de proteína tau em um animal.

7. Composto deuterado, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo que o carbono marcado por * apresenta um fator de enriquecimento isotópico de deutério de pelo menos 3500.

8. Composto deuterado, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo que o carbono marcado por * apresenta um fator de enriquecimento isotópico de deutério de pelo menos 3500.

9. Composto deuterado, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo que o carbono marcado por * apresenta um fator de enriquecimento isotópico de deutério de pelo menos 3500.

10. Composto deuterado, caracterizado pelo fato de que ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo que o carbono marcado por * apresenta um fator de enriquecimento isotópico de deutério de pelo menos 3500.

11. Composto deuterado, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo que o carbono marcado por * apresenta um fator de enriquecimento isotópico de deutério de pelo menos 3500.

12. Composto deuterado, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo que o carbono marcado por * apresenta um fator de enriquecimento isotópico de deutério de pelo menos 3500.

13. Composto deuterado, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo que o carbono marcado por * apresenta um fator de enriquecimento isotópico de deutério de pelo menos 3500.

14. Composto deuterado, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo que o carbono marcado por * apresenta um fator de enriquecimento isotópico de deutério de pelo menos 3500.

15. Composto deuterado, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo que o carbono marcado por * apresenta um fator de enriquecimento isotópico de deutério de pelo menos 3500.