CN106459059A - 氘化杂环化合物和其作为成像剂的用途 - Google Patents

氘化杂环化合物和其作为成像剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氘化的和任选地可检测标记的式(I)：R1‑A‑R2和式(V)的化合物和其盐，其中R1、R2、A和X10‑X19具有说明书中限定的值中的任一个。还包括的是包含这种化合物和盐的药物组合物，和使用所述化合物和盐作为成像剂的方法，特别是用于测量所述化合物的与淀粉样蛋白斑和/或tau蛋白聚集相关的放射性信号。

Description

氘化杂环化合物和其作为成像剂的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年5月13日提交的美国临时申请号61/992,717的权益，该美国临时申请整个通过参考以其整体并入。
发明背景
神经纤维缠结(NFTs)沉积是多种神经病理如阿尔茨海默病(AD)，进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)，额颞部痴呆(frontotemporal dementia)和与染色体17关联的帕金森病，皮克病(Pick’s disease)，和拳击员痴呆(dementiapugilistica)的标志。NFT斑块包含聚集的高磷酸化的tau蛋白。Tau是与细胞骨架相关的并且参与神经中囊泡沿微管的转运的蛋白。在病理条件下，tau高磷酸化并且形成β片聚集体，具有与老年斑中的Aβ类似的纤维状外观。一些靶向tau的治疗目的在于通过干预能够通过朊蛋白机制感染相邻细胞的可溶tau寡聚物的细胞至细胞转移而减缓疾病进展。备选地，靶向tau的治疗目的在于抑制tau寡聚化和/或聚集为较大原纤维和缠结(Bulic，B.，等人，J.Med.Chem.，2013 56(11)，4135-55)。这些策略保证可信的非侵入性tau-特异性生物标志物用于监测当前的tau负担和疾病进展。Tau-特异性PET成像生物标志物具有非侵入性监测疾病进展的潜力并且还在临床试验中提供tau-靶向剂效力和对其作用机制的确认的直接结果读取(Mathis，C.A.；Klunk，W.E.，Neuron 2013 79(6)，1035-7；和Jensen，J.R.，等人，J.Alzheimer’s Disease：JAD 2011 26 Suppl 3，147-57)。
近来发现了多种tau-选择性分子并且用发射正电子的放射性核素进行放射性标记，用于PET成像。其中之一，报道了[18F][A]以22nM亲和力结合AD患者组织中的tau聚集体并且相对于形成类似结合原纤维的Aβ淀粉样蛋白，显示27倍的对tau的选择性。[A]的最初临床评价表明其明确区分AD患者和年龄匹配的对照的能力。此外，患者中PET示踪剂分布连同增加的MMSE评分类似于死后在具有相应AD严重度的患者的组织中发现的Braak评分(Braak，H.，等人，Acta Neuropathol 2006 112(4)，389-404)所描述的tau定位。不幸的是，[A]的氧化代谢导致18F从所述分子解离以及18F氟化物在矿质骨中的积累。不希望的颅骨摄取可能潜在地干扰示踪剂的皮质摄取的定量。参见Xia，C.F.，等人，Alzheimer’sDement.2013 9(6)，666-76；Zhang，W.，等人，J.Alzheimer’s Disease：JAD 2012 31(3)，601-12；Chien，D.T.，等人，J.Alzheimer’s Disease：JAD 2013 34(2)，457-68；和Chien，D.T.，等人，J.Alzheimer’s Disease：JAD 2014 38(1)，171-84。
目前存在对其他结合tau的可检测化合物的需要。尤其是，存在对具有改善的体内性质如改善的代谢特性的可检测化合物的需要。
发明概述
在一个方面，本发明包括一种结合tau蛋白的氘化可检测化合物，或其盐。
另一方面包括一种式(I)或式(V)的化合物：
R1-A-R2 (I)，
或其盐，其中：
R1是苯基、萘基、6-元杂芳基、9-或10-元双环杂环基、12-13元三环碳环基或12-13元三环杂环基，其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代，其中R1在合成上可行的任何位置连接于式(I)的化合物的剩余部分；
A是不存在、C1-4亚烷基、C3-6环亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；
R2是6-、9-或10-元碳环基或5-、6-、9-或10-元杂环基，所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个基团Rb取代，其中R2在合成上可行的任何位置连接于式(I)的化合物的剩余部分；
每个X10-X17独立地是CH或N；
X18是CH、N、O或S；并且
X19是CH、C或N；
每个----独立地是不存在或形成双键，条件是仅一个----形成双键；
每个Ra独立地选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rc、碳环基、杂环基、卤代、-NO2、-N(Rv)2、-CN、-C(O)-N(Rv)2、-S(O)-N(Rv)2、-S(O)2-N(Rv)2、-O-Rv、-S-Rv、-O-C(O)-Rv、-O-C(O)-O-Rv、-C(O)-Rv、-C(O)-O-Rv、-S(O)-Rv、-S(O)2-Rv、-O-C(O)-N(RV)2、-N(Rv)-C(O)-ORv、-N(Rv)-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)2-Rv、-N(Rv)-S(O)-N(Rv)2和-N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rc、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rv)2、-CN、-C(O)-N(Rv)2、-S(O)-N(Rv)2、-S(O)2-N(Rv)2、-O-Rv、-S-Rv、-O-C(O)-Rv、-C(O)-Rv、-C(O)-O-Rv、-S(O)-Rv、-S(O)2-Rv、-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)2-Rv、C2-C6烯基、Ray和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-6烷基；
每个Rb独立地选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基、杂环基、卤代、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-S(O)-N(Rw)2、-S(O)2-N(Rw)2、-O-Rw、-S-Rw、-O-C(O)-Rw、-O-C(O)-O-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-S(O)-Rw、-S(O)2-Rw、-O-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-ORw、-N(Rw)-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)2-Rw、-N(Rw)-S(O)-N(Rw)2和-N(Rw)-S(O)2-N(Rw)2，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-S(O)-N(Rw)2、-S(O)2-N(Rw)2、-O-Rw、-S-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-S(O)-Rw、-S(O)2-Rw、-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)2-Rw、C2-C6烯基、Ry和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-6烷基；
每个Rc独立地选自氢、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基和C1-6烷氧基的基团取代；
每个Rd独立地选自氢、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基和C1-6烷氧基的基团取代；
每个Rv独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、氰基、硝基、卤代、-N(Rax)2、-ORax、C2-C6烯基、Ray和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-C6烷基；或两个Rv与它们连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代的杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-3烷基；
每个Rw独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、氰基、硝基、卤代、-N(Rx)2、-ORx、C2-C6烯基、Ry和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-C6烷基；或两个Rw与它们连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代的杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-3烷基；
每个Rx独立地选自氢和C1-6烷基；
每个Rax独立地选自氢和C1-6烷基；
每个Ry是任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基、氨基、-O-S(O)2-Rz、-OSi(Rz)3和-O-(杂环基)的基团取代的芳基；
每个Ray是任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基、氨基、-O-S(O)2-Raz、-OSi(Raz)3和-O-(杂环基)的基团取代的芳基；
每个Rz独立地选自C1-6烷基和芳基；
每个Raz独立地选自C1-6烷基和芳基；
每个m是1、2、3、4或5；并且
每个n是1、2、3、4或5；
其中式(I)和式(V)的化合物任选地包含一个或多个成像同位素；
其中式(I)和式(V)的化合物的一个或多个碳原子被氘化；并且
其中式(V)的化合物任选地被一个或多个基团Ra取代。在一些实施方案中，式(V)被一个或多个基团Ra取代。
另一方面包括一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文中所述的氘化化合物或其药用盐，和药用稀释剂或载体。
另一方面包括一种检测动物中神经纤维缠结和/或老年斑的方法，所述方法包括向所述动物给药如本文中所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的放射性信号。
另一方面包括一种检测动物中与淀粉样蛋白斑和/或tau蛋白聚集相关的神经系统病症的方法，所述方法包括向所述动物给药如本文中所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的与淀粉样蛋白沉积和/或tau蛋白聚集体相关的放射性信号。
另一方面包括一种检测动物中与淀粉样蛋白斑和/或tau蛋白聚集相关的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述动物给药如本文中所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的与淀粉样蛋白沉积和/或tau蛋白聚集体相关的放射性信号。
另一方面包括一种检测与tau蛋白聚集相关的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向动物给药如本文中所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的与tau蛋白聚集体相关的放射性信号。
另一方面包括如本文中所述的氘化化合物或其药用盐，其用于医学诊断或治疗。
另一方面包括如本文中所述的氘化化合物或其药用盐，其用于检测神经纤维缠结和/或老年斑。
另一方面包括如本文中所述的氘化化合物或其药用盐，其用于检测神经系统病症。
另一方面包括如本文中所述的氘化化合物或其药用盐，其用于检测阿尔茨海默病。
另一方面包括如本文中所述的氘化化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于检测动物中的神经纤维缠结和/或老年斑。
另一方面包括如本文中所述的氘化化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于检测动物中的神经系统病症。
另一方面包括如本文中所述的氘化化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于检测动物中的阿尔茨海默病。
另一方面包括一种检测动物中与淀粉样蛋白斑和/或tau蛋白聚集相关的进行性核上性麻痹的方法，所述方法包括向所述动物给药如本文中所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的与淀粉样蛋白沉积和/或tau蛋白聚集体相关的放射性信号。
另一方面包括一种检测与tau蛋白聚集相关的进行性核上性麻痹的方法，所述方法包括向动物给药如本文中所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的与tau蛋白聚集体相关的放射性信号。
附图简述
图1：使用人脑组织，[A]和[A]-d2的结合性顾的放射自显影评价。
图2：使用小鼠和人肝微粒体，[18F][A]-d2和[18F][A]的代谢稳定性的体外评估。在5，15和45min，测量[18F]氟化物形成的(2A和2B)和剩余母体化合物的量(2C和2D)。
图3：用未放射标记的[A]和[A]-d2进行的人和小鼠肝微粒体测定显示在人肝微粒体的存在下两种化合物的较高的[A]-d2稳定性和较低的代谢。
图4：来自下文实施例6的在小鼠中的临床前PET成像。
图5：纯化的[18F][A]-d2的放射性-HPLC色谱。
图6：纯化的[18F][A]的放射性-HPLC色谱。
图7A-7F：使用人、猕猴或小鼠肝微粒体，[18F][A]-d2和[18F][A]的代谢稳定性(n＝3)的体外评估。在5，15和45min测量[18F]氟化物的形成(7A-7C)和剩余母体化合物的量(7D-7F)。
图8A，8B：将[18F][A]-d2，[18F][A]或18F T807(370MBq(10mCi))静脉推注入麻醉的猕猴中，并且获得动态PET数据超过240分钟。从重建的PET数据以指示的结构测量标准摄取值([放射性]/(注射的剂量/体重))。对于每个探针从同一动物但在不同日收集数据。[18F][A]-d2表现出由游离氟化物的颅骨吸收的降低反映出的增加的稳定性。
图9：3个受试者：2个健康对照(HC)和一个疑似阿尔茨海默病患者(AD)中的颞叶[18F][A]-d2标准化的摄取值比(SUVR)相对于平均帧周期。
图10：示踪剂给药后90-120min间隔中的平均[18F][A]-d2 SUVR(小脑灰质作为参考)。受试者1-2，健康对照(HC)。受试者3，疑似AD患者。
详细描述
化合物和定义
下文更详细描述定义和术语。根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistryand Physics，第75版，鉴别化学元素。
除非另有说明，化合物包括给定结构的对映异构形式、非对映异构形式和几何(或构象)异构形式。例如，包括对于每个非对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体，Z和E构象异构体，单一立体化学异构体以及对映、非对映和几何(或构象)混合物。除非另有说明，包括本文描述的结构的所有互变异构形式。此外，除非另有说明，本文中描述的结构还意在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。包括例如这样的化合物，其中由氘或氚独立地替代或富集一个或多个氢，由13C-或14C碳独立地替代或富集一个或多个碳，由15N氮独立地替代或富集一个或多个氮，由33S，34S或36S硫独立地替代或富集一个或多个硫，或由17O或18O氧独立地替代或富集一个或多个氧。这些化合物可用作，例如，分析工具，生物测定中的探针，或治疗剂。
在描述特定对映异构体的情况下，在某些实施方案中，其可以在基本上没有相应对映异构体的情况下提供，并且还可以称为“光学富集的”。如本文中使用的，“光学富集的”意为对映异构体的混合物由显著更多部分的一种对映异构体构成，并且可以由对映体过量(ee％)描述。在某些实施方案中，对映异构体的混合物由至少约90重量％的给定对映异构体构成(约90％ee)。在其他实施方案中，对映异构体的混合物由至少约95％，98％或99重量％的给定对映异构体构成(约95％，98％或99％ee)。对映异构体和非对映异构体可以从外消旋混合物通过本领域技术人员已知的任何方法分离，所述方法包括从在其中一种立体异构体比另一种更可溶的溶剂中重结晶，手性高压液相色谱(HPLC)，超临界流体色谱(SFC)，手性盐的形成和结晶，其随后通过上述方法中的任一种分离，或通过不对称合成制备和任选地进一步富集。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
术语“杂原子”意为独立地选自除了碳或氢之外的原子的任何原子，例如，氧，硫，氮，磷或硅中的一个或多个(包括氮，硫，磷或硅的任何氧化形式；和任何氮的季铵化形式)。
本文中使用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟、-F)，氯(氯，-Cl)，溴(溴，-Br)和碘(碘，-I)的原子。
术语“氧代”是指＝O或(＝O)2。
本文中使用的术语″不饱和的″，意为结构部分具有一个或多个不饱和单元。
单独或作为较大结构部分的一部分使用的术语“碳环基”，是指具有3至20个碳原子的饱和的，部分不饱和的，或芳族的环系。在一个实施方案中，碳环基包括3至12个碳原子(C3-C12)。在另一实施方案中，碳环基包括C3-C8，C3-C10或C5-C10。在其他实施方案中，碳环基，作为单环，包括C3-C8，C3-C6或C5-C6。在另一实施方案中，碳环基，作为双环，包括C7-C12。在另一实施方案中，碳环基，作为螺系，包括C5-C12。单环碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘代环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、苯基和环十二基；具有7至12个环原子的双环碳环基包括[4，3]、[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]环系、例如双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、萘基和双环[3.2.2]壬基；并且螺碳环基包括螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基和螺[4.5]癸基。术语碳环基包括如本文中定义的芳基环系。术语碳环基还包括环烷基环(例如，饱和的或部分不饱和的单-、双-或螺-碳环)。
本文中使用的术语“烷基”，是指饱和的直链或支链单价烃自由基。在一个实施方案中，烷基自由基是一至八个碳原子(C1-C18)。在其他实施方案中，烷基自由基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基是指键。烷基的实例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CＨ２CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二基。
本文中使用的术语“烯基”，表示具有至少一个碳-碳双键的直链或支链单价烃自由基。烯基包括具有″顺式″和″反式″取向的自由基，或备选地，″E″和″Z″取向的自由基。在一个实例中，烯基自由基是二至十八个碳原子(C2-C18)。在其他实例中，烯基自由基是C2-C12，C2-C10，C2-C8，C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于，乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)，丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)，丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)，2-甲基丙-1-烯基，丁-1-烯基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，丁-1，3-二烯基，2-甲基丁-1，3-二烯，己-1-烯基，己-2-烯基，己-3-烯基，己-4-烯基和己-1，3-二烯基。
本文中使用的术语“炔基”，是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链单价烃自由基。在一个实例中，炔基自由基是二至十八个碳原子(C2-C18)。在其他实例中，炔基自由基是C2-C12，C2-C10，C2-C8，C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于，乙炔基(-C≡CH)，丙-1-炔基(-C≡CCH3)，丙-2-炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)，丁-1-炔基，丁-2-炔基和丁-3-炔基。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链单价自由基，其中R是烷基，烯基，炔基或碳环基。烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和环丙氧基。
本文中使用的术语“卤代烷基”，是指被一个或多个(例如，1，2，3，或4)卤代基团取代的如本文中限定的烷基。
单独或作为如“芳基烷基”，“芳基烷氧基”，或“芳氧基烷基”中的较大结构部分中的一部分使用的术语“芳基”是指单环、双环或三环，碳环体系，其包括稠合环，其中所述体系中的至少一个环是芳族的。术语“芳基”可以与术语“芳基环”交替使用。在一个实施方案中，芳基包括具有6-18个碳原子的基团。在另一实施方案中，芳基包括具有6-10个碳原子的基团。芳基的实例包括苯基，萘基，蒽基，联苯基，菲基，萘并萘基，1，2，3，4-四氢萘基，1H-茚基，2，3-二氢-1H-茚基等，其可以被一个或多个在本文中所述的取代基取代或独立地取代。特定芳基是苯基。在另一实施方案中，芳基包括一个或多个碳环稠合的芳环，如茚满基，苯邻二甲酰亚胺基，萘邻甲酰亚胺基(naphthimidyl)，菲啶基(phenantriidinyl)，或四氢萘基等，其中自由基或连接点在芳族环上。
单独或作为例如，“杂芳基烷基”，或“杂芳基烷氧基”的较大结构部分中的一部分使用的术语“杂芳基”，是指具有5至14个环原子的单环，双环或三环环系，其中至少一个环是芳族的并且含有至少一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基包括4-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是独立地任选地取代的氮，硫或氧。在另一实施方案中，杂芳基包括5-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是独立地任选地取代的氮，硫或氧。在另一实施方案中，杂芳基包括双环或三环芳族基团，其中一个或多个环原子(例如，1，2，3，4，5，6，7，或8个)是独立地任选地取代的氮，硫或氧。实例杂芳基包括噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，唑基，异唑基，三唑基，噻二唑基，二唑基，四唑基，噻三唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，四嗪基，四唑并[1，5-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，嘌呤基，苯并唑基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，吲哚基，1，3-噻唑-2-基，1，3，4-三唑-5-基，1，3-唑-2-基，1，3，4-二唑-5-基，1，2，4-二唑-5-基，1，3，4-噻二唑-5-基，1H-四唑-5-基，1，2，3-三唑-5-基，和吡啶-2-基N-氧化物。术语“杂芳基”还包括其中杂芳基稠合于一个或多个芳基，碳环基，或杂环基环的基团，其中自由基或连接点在杂芳基环上。非限制性实例包括吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，邻二氮杂萘基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，4H-喹嗪基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮基。杂芳基可以是单-，双-或三-环的。
本文中使用的，术语“杂环基”是指本文中所定义的“碳环基”，其中一个或多个(例如，1，2，3，或4个)碳原子已经被杂原子(例如，O，N，或S)替代。在一些实施方案中，杂环基是指饱和的环系，如3至12元饱和的杂环基环系。在一些实施方案中，杂环基是指杂芳基环系，如5至14元杂芳基环系。杂环基可以任选地被一个或多个独立地选自本文所限定的那些的取代基取代。在一个实施方案中，杂环基包括5-6元单环环基团，其中一个或多个环原子是独立地任选地取代的氮，硫或氧(例如，1，2，3或4个)。在另一实施方案中，杂环基包括双环或三环基团，其中一个或多个环原子(例如，1，2，3，4，5，6，7，或8个)是独立地任选地取代的氮，硫或氧。
在一个实例中，杂环基包括3-12个环原子并且包括单环、双环、三环和螺环系，其中环原子是碳，并且一至五个环原子是独立地任选地被一个或多个基团取代的选自氮，硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括1至4个杂原子。在另一实例中，杂环基包括具有一个或多个选自氮，硫或氧的杂原子的3-至7-元单环。在另一实例中，杂环基包括具有一个或多个选自氮，硫或氧的杂原子的4-至6-元单环。在另一实例中，杂环基包括3-元单环。在另一实例中，杂环基包括4-元单环。在另一实例中，杂环基包括5-6元单环。在一个实例中，杂环基包括0至3个双键。任何氮或硫杂原子可以任选地被氧化(例如，NO，SO，SO2)，并且任何氮杂原子可以任选地被季铵化(例如，[NR4]+Cl-，[NR4]+OH-)。实例杂环基包括氧杂环丙烷基，氮杂环丙烷基，硫杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，1，2-二硫杂环丁烷基，1，3-二硫杂环丁烷基，吡咯烷基，二氢-1H-吡咯基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢噻吩基，四氢噻吩基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，六氢噻喃基，六氢嘧啶基，氧杂氮杂环己烷基，硫杂氮杂环己烷基，硫杂氧杂环己烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧杂氮杂革基，氧杂氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，1，4-二氮杂环庚烷基，二氮杂革基，硫杂氮杂革基，硫杂氮杂环庚烷基，四氢噻喃基，氧氮杂环戊烷基，硫氮杂环戊烷基，异硫氮杂环戊烷基，1，1-二氧代异硫杂氮杂啉酮基，唑啉酮基，咪唑啉酮基，4，5，6，7-四氢[2H]吲唑基，四氢苯并咪唑基，4，5，6，7-四氢苯并[d]咪唑基，1，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶基，噻嗪基，嗪基，噻二嗪基，二嗪基，二噻嗪基，二嗪基，噻嗪基，噻三嗪基，三嗪基，二噻二嗪基，咪唑啉基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，1-吡咯啉基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吲哚满基，噻喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二烷基，1，3-二氧戊环基，吡唑啉基，吡唑烷基，二噻烷基，二四氢噻吩基(dithiolanyl)，嘧啶酮基，嘧啶二酮基，嘧啶-2，4-二酮基，哌嗪酮基，哌嗪二酮基，吡唑烷基咪唑啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚基，6-氮杂双环[3.1.1]庚基，3-氮杂双环[3.1.1]庚基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，2-氮杂双环[3.2.1]辛基，8-氮杂双环[3.2.1]辛基，2-氮杂双环[2.2.2]辛基，8-氮杂双环[2.2.2]辛基，7-氧杂双环[2.2.1]庚烷，氮杂螺[3.5]壬基，氮杂螺[2.5]辛基，氮杂螺[4.5]癸烷基，1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基，氮杂螺[5.5]十一烷基，四氢吲哚基，八氢吲哚基，四氢异吲哚基，四氢吲唑基，和1，1-二氧代六氢噻喃基。含有硫或氧原子和一至三个氮原子的5-元杂环基的实例是噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物，噻二唑基，包括1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基，唑基，例如唑-2-基，和二唑基，如1，3，4-二唑-5-基，和1，2，4-二唑-5-基。含有2至4个氮原子的实例5-元环杂环基包括咪唑基，如咪唑-2-基；三唑基，如1，3，4-三唑-5-基；1，2，3-三唑-5-基，1，2，4-三唑-5-基，和四唑基，如1H-四唑-5-基。实例苯并-稠合5-元杂环基是苯并唑-2-基，苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。实例6-元杂环基含有一至三个氮原子并且任选地含有硫或氧原子，例如吡啶基，如吡啶-2-基，吡啶-3-基，和吡啶-4-基；嘧啶基，如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，如1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基，和吡嗪基。所述的吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，哒嗪基以及1，3，4-三嗪-2-基是其他实例杂环基。
本文中使用的，术语“部分不饱和的”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环结构部分，但该环结构部分不是芳族的。
“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。要理解，当本文中的化合物或实施例以具体盐表示时，考虑相应游离碱，以及相应游离碱的其他盐(包括相应游离碱的药用盐)。
“药用酸加成盐”是指保留游离碱的生物功效和性质的并且不是生物学上或另外方面不希望的，与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，并且所述有机酸可以选自脂肪族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸基类型的有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药用碱加成盐”包括源自无机碱的那些如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。特定碱加成盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。源自药用有机无毒性碱的盐包括以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二乙基氨基乙醇，氨丁三醇，二环己基胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，海巴明(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，聚胺树脂等。特定有机无毒性碱是异丙胺，二乙胺，乙醇胺，氨丁三醇，二环己基胺，胆碱，和咖啡因。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能量障碍相互转变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括经由质子迁移的相互转变体，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构体。化合价互变异构体包括通过重组一些成键电子的相互转变体。
在所示化学名称和结构之间，如果存在任何差异，以结构为准。
整个本说明书中，术语“约”用于表明值包括用于确定值的装置和/或方法的误差的标准偏差。
本文中使用的，“一个(a)”或“一个(an)”意为一个或多个，除非另有明确说明。本文中使用的，“另一个”以为至少第二个或更多。
成像同位素和成像
核医学中的诊断技术使用从体内发射γ射线的放射性示踪剂。这些示踪剂通常是与允许检查特定生理过程的化学化合物连接的短寿命的同位素。它们可以通过注射、吸入或口服给予。第一种类型是单个光子由可以从很多不同角度观察器官的γ照相机检测。照相机建立发射辐射的点的图象；该图象由计算机增强并且由医师在监视器上观察，用于指示异常情况。
正电子发射断层显像(PET)是使用在回旋加速器中产生的同位素的精确而复杂的技术。将正电子发射放射性核素引入，通常通过注射引入，并且在目标组织中积累。由于其衰变，其发射正电子，其快速地与附近的电子组合，产生两个可识别γ射线在相反方向的同时发射。这些由PET照相机检测并且产生非常精确的其来源的指示。PET的最重要的临床作用是在肿瘤学中，利用氟-18作为示踪剂，因为已经证明其是检测和评价大多数癌症的最精确的非侵入性方法。它还在心脏和脑成像中充分使用。
很多医学诊断程序，包括PET和SPECT，使用放射性标记化合物并且在本领域中公知。PET和SPECT是非常灵敏的技术并且需要小量的放射性标记化合物，称为示踪剂。将标记化合物以与相应非放射性标记化合物相似的方式在体内转运、积累和转变。示踪剂或探针，可以用以下各项标记：可用于PET成像的放射性核素如11C，13N，15O，18F，64Cu，和124I，或用可用于SPECT成像的放射性核素如99Tc，77Br，61Cu，153Gd，123I，125I，131I和32P。这些是如本文中所使用的术语“成像同位素”的实例。
PET基于携带正电子-发射同位素的分子成像示踪剂在患者组织中的分布而产生图像。PET方法具有在研究的组织或器官中检测细胞水平的机能障碍的潜力。PET已经用于临床肿瘤学，如用于肿瘤和转移灶成像，并且已经用于诊断某些脑部疾病，以及测绘脑和心脏功能。类似地，SPECT可以用于补充任何γ成像研究，其中真实3D描绘可以是有帮助的，例如，对肿瘤、感染(白细胞)，甲状腺或骨头成像。
根据另一实施方案，本发明还涉及一种成像淀粉样蛋白沉积和NTF的方法。当本发明的化合物用作成像剂时，它们用以下各项标记：一个或多个合适的成像同位素(例如，放射性同位素，放射标记或放射性标记)，例如，放射性卤素，如18F和/或用一个或多个放射性金属。
关于放射性卤素，125I同位素可用于实验室测试，但它们将通常不用于诊断目的，原因在于相对长的半衰期(60天)和125I的低γ-发射(30-65keV)。同位素123I具有十三小时的半衰期和159keV的γ能量，并且因此典型的是，要用于诊断目的的配体的标记将利用该同位素或利用18F(2小时的半衰期)。可以使用的其他成像同位素包括131I，77Br和76Br。
在另一实施方案中，本发明的化合物含有碳的放射性同位素作为放射标记。这涉及包含一个或多个放射性碳原子，优选11C的化合物，其具有超过该原子的背景水平的特定活性。公知的是，天然存在的元素以不同同位素的形式存在，其中一些是放射性的。天然存在的元素的放射性是这些同位素的天然分布或丰度的结果，并且通常称为背景水平。本发明的由碳标记化合物具有高于天然丰度的特定活性，并且因此超过背景水平的特定活性。本发明的碳标记的组合物可以用于示踪、成像、放疗等。
本领域技术人员熟悉用来检测用于成像目的标记化合物的各种途径。例如，正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机化断层显像(SPECT)可以用于检测放射标记化合物。引入化合物中的标记可以取决于所需的检测方法。本领域技术人员熟悉正电子-发射的原子如18F的PET检测。本发明还涉及本文中所述的特定化合物，其中18F原子被未放射标记的氟原子替代。本领域技术人员熟悉光子-发射的原子如123I或99mTc的SPECT检测。
放射性诊断或检测剂应该具有足够的放射性和放射性浓度，这可以保证可信的诊断和检测。希望的放射性水平可以通过本文中提供的用于制备化合物的方法获得。淀粉样蛋白沉积和NTF的成像还可以定量进行，使得可以确定淀粉样蛋白沉积和NTF的量。
典型地，对于脑的体内成像剂的前提条件是穿过完整血脑屏障的能力。在成像方法的第一步骤，将标记化合物以可检测量引入组织或患者中。化合物典型地是药物组合物的一部分并且通过本领域技术人员公知的方法给药于组织或患者。典型地，给药是静脉内给药。
在本发明的其他实施方案中，将标记化合物以可检测量引入患者中并且经过化合物变得与淀粉样蛋白沉积和/或tau蛋白缔合的足够时间后，非侵入性检测标记化合物。在本发明的另一实施方案中，将标记化合物引入患者中，对于该化合物，允许足够的时间以变得与淀粉样蛋白沉积缔合，并且随后取来自患者的组织的样品并且脱离患者检测组织中标记化合物。在本发明的另一实施方案中，从患者取组织样品并且将标记化合物引入组织样品中。化合物变得与淀粉样蛋白沉积和/或tau蛋白结合的足够量的时间后，检测化合物。
可检测量是通过选择的检测方法检测所需要的标记化合物的量。要引入患者以提供用于检测的标记化合物的量可以容易地由本领域技术人员确定。例如，可以向患者给予增加量的标记化合物，直到通过选择的检测方法检测到化合物。将标记引入化合物以提供对化合物的检测。
需要的时间量可以容易地通过将可检测量的标记化合物引入患者和随后在给药后的不同时间检测标记化合物来确定。
标记化合物给患者的给药可以通过全面或局部给药途径进行。例如，标记化合物可以给药给患者，从而将其递送至全身。备选地，标记化合物可以给药于研究的特定器官或组织。例如，希望的是在脑中定位和定量淀粉样蛋白沉积，从而诊断或追踪患者中阿尔茨海默病的过程。
可以将一个或多个成像同位素通过用成像同位素替代式(I)或式(V)的化合物中的一个或多个原子(例如，氢或碳原子)而并入式(I)的化合物中。成像同位素的并入可以使用己知技术进行。例如，技术可以基于合适的前体的亲核或亲电18F-氟化，如，例如，在Medicinal Chemistry Approaches to Personalized Medicine(Lackey，Roth Eds)，第12章(Wiley-VCH，ISBN 978-3-527-33394-3)中综述的。还参见美国专利申请号2011/0182812，其通过参考以其整体并入本文。
氘化
术语“氘化”意为在化合物的一个或多个位置氘超过其天然丰度的富集。当特定位置如碳原子被氘化时，要理解，在该位置氘的丰度实质上高于氘的天然丰度(0.015％)。氘化位置典型地具有至少3000的最小同位素富集因子(45％氘并入)。
本文中使用的术语″同位素富集因子″意为指定同位素的同位素丰度和天然丰度的比例。在某些实施方案中，化合物在给定氘化原子处具有至少3500(52.5％氘并入)，至少4000(60％氘并入)，至少4500(67.5％氘并入)，至少5000(75％氘并入)，至少5500(82.5％氘并入)，至少6000(90％氘并入)，至少6333.3(95％氘并入)，至少6466.7(97％氘并入)，至少6600(99％氘并入)，或至少6633.3(99.5％氘并入)的同位素富集因子。在一些实施方案中，实现100％氘并入。
要理解的是，氘化化合物含有一个或多个氘原子。例如，氘化化合物可以仅含有一个氘。在一些实施方案中，氘化化合物仅含有两个氘。在一些实施方案中，氘化化合物仅含有三个氘。在一些实施方案中，氘化化合物含有四个氘。在一些实施方案中，氘化化合物含有1，2，3，或4个氘，或可从中衍生的任何范围。
可以使用多种已知试剂和合成技术将氘并入式(I)的化合物。例如，可以使用LiAlD4将氘并入式(I)的化合物。还可以如通过使用适合的氘化剂如氘化物D2和D2O的还原、催化氢化或同位素交换，来将其并入式(I)的化合物中。
示例性值
在某些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物或其盐。
在某些实施方案中，R1是6-元杂芳基环。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
X1，X2，X3，和X4各自独立地是CH或N；并且
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，R1是苯基，吡啶基，或嘧啶基。
在某些实施方案中，R1是9-或10-元双环杂芳基环。
在某些实施方案中，R1是包含一个或多个氮的9-或10-元双环杂芳基环。
在某些实施方案中，R1是包含两个或更多个氮的9-或10-元双环杂芳基环。
在某些实施方案中，R1是包含一个或多个氮和一个或多个氧的9-或10-元双环杂芳基环。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
X5，X6，X7，和X8各自独立地是CH或N；
X9是CH2，NH，O，或S；并且
Y1是CH，或N；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
X5，X6，X7，和X8各自独立地是CH或N；并且
X9是CH2，NH，O，或S；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
X8是CH或N；并且X9是CH2，NH，O，或S；其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，X9是CH2。
在某些实施方案中，X9是O。
在某些实施方案中，X9是S。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
X20-X27各自独立地是CH或N；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，R1是：
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，R1是包含一个或多个氮的12-13元三环杂环基。
在某些实施方案中，R1是包含两个或更多个氮的12-13元三环杂环基。
在某些实施方案中，R1是三个或更多个氮的12-13元三环杂环基。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
每个X10-X17独立地是CH或N；并且
X18是CH2，NH，O，或S；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
每个X10-X17独立地是CH或N；
X18是CH或N；并且
X19是CH或N；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
每个X14-X17独立地是CH或N；
X18是CH或N；并且
X19是CH或N；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，R1是：
并且任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，R1是：
并且任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
每个X30-X37独立地是CH或N；并且
X38是CH2，NH，O，或S；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，A不存在。
在某些实施方案中，A是乙炔基；
在某些实施方案中，R2是任选地被一个或多个基团Rb取代的6-元碳环基。
在某些实施方案中，R2是环己基或苯基，所述环己基和苯基任选地被一个或多个基团Rb取代。
在某些实施方案中，R2是吡咯基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，唑基，吡唑基，异唑基，异噻唑基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，或哒嗪基，所述R2任选地被一个或多个基团Rb取代。
在某些实施方案中，所述化合物是式(V)的化合物，或其盐。
在某些实施方案中，所述化合物是式(Va)的化合物：
或其盐，其中式(Va)的化合物被一个或多个基团Ra取代。
在某些实施方案中，所述化合物包含成像同位素。
在某些实施方案中，成像同位素是18F。
在某些实施方案中，所述化合物是具有式(Ia)的化合物：
或其盐，其中：
R2是6-元碳环基或5-或6-元杂环基，所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个基团Rb取代；
每个Rb独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(O-CH2-CH2)m-Rd，碳环基，杂环基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-N(Rw)2，-CN，-C(O)-N(Rw)2，-O-Rw，-O-C(O)-Rw，-C(O)-Rw，和-C(O)-O-Rw，其中任何C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(O-CH2-CH2)m-Rd，碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代，卤代，-O-Rw，-O-C(O)-Rw，-C(O)-Rw，-C(O)-O-Rw，-C(O)-N(Rw)2，和-N(Rw)-C(O)-Rw的基团取代。
在某些实施方案中，所述化合物是具有式(Ia)的化合物：
或其盐，其中：
R2是哌啶基或3-氮杂双环[3.1.0]己基，所述哌啶基和3-氮杂双环[3.1.0]己基任选地被一个或多个基团Rb取代；并且每个Rb独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(O-CH2-CH2)m-Rd，碳环基，杂环基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-N(Rw)2，-CN，-C(O)-N(Rw)2，-O-Rw，-O-C(O)-Rw，-C(O)-Rw，和-C(O)-O-Rw，其中任何C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(O-CH2-CH2)m-Rd，碳环基，和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代，卤代，-O-Rw，-O-C(O)-Rw，-C(O)-Rw，-C(O)-O-Rw，-C(O)-N(Rw)2，和-N(Rw)-C(O)-Rw的基团取代。
在某些实施方案中，所述化合物是具有式(Ib)的化合物：
或其盐，其中：
Rb是氘化的并且选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(O-CH2-CH2)m-Rd，碳环基，杂环基，-N(Rw)2，-C(O)-N(Rw)2，-O-Rw，-O-C(O)-Rw，-C(O)-Rw，和-C(O)-O-Rw，其中任何C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(O-CH2-CH2)m-Rd，碳环基，和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代，卤代，-O-Rw，-O-C(O)-Rw，-C(O)-Rw，-C(O)-O-Rw，-C(O)-N(Rw)2，和-N(Rw)-C(O)-Rw的基团取代；并且
Rb包含一个或多个成像同位素。
在某些实施方案中，所述化合物是具有式(Ic)的化合物：
或其盐，其中：
Rb是氘化的并且选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(O-CH2-CH2)m-Rd，碳环基，杂环基，-N(Rw)2，-C(O)-N(Rw)2，-O-Rw，-O-C(O)-Rw，-C(O)-Rw，和-C(O)-O-Rw，其中任何C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(O-CH2-CH2)m-Rd，碳环基，和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代，卤代，-O-Rw，-O-C(O)-Rw，-C(O)-Rw，-C(O)-O-Rw，-C(O)-N(Rw)2，和-N(Rw)-C(O)-Rw的基团取代；并且
Rb包含一个或多个成像同位素。
在某些实施方案中，所述化合物是具有式(Id)的化合物：
或其盐，其中：
Rb是氘化的并且选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(O-CH2-CH2)m-Rd，碳环基，杂环基，-N(Rw)2，-C(O)-N(Rw)2，-O-Rw，-O-C(O)-Rw，-C(O)-Rw，和-C(O)-O-Rw，其中任何C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(O-CH2-CH2)m-Rd，碳环基，和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代，卤代，-O-Rw，-O-C(O)-Rw，-C(O)-Rw，-C(O)-O-Rw，-C(O)-N(Rw)2，和-N(Rw)-C(O)-Rw的基团取代；并且
Rb包含一个或多个成像同位素。
在某些实施方案中，每个Ra独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，和-O-Rv；并且每个Rv独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，和杂环基，其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自-ORax的基团取代。
在某些实施方案中，每个Ra独立地选自-O-Rv；并且每个Rv独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，和碳环基。
在某些实施方案中，每个Ra独立地选自-O-CH3。
在某些实施方案中，每个Rb独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，和-O-Rw，其中任何C1-6烷基，C2-6烯基，和C2-6炔基，任选地被一个或多个独立地选自-O-Rw的基团取代；并且每个Rw独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，和杂环基，其中每个C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，和杂环基任选地被一个或多个独立地选自-ORx的基团取代；其中至少一个Rb是氘化的并且包含一个或多个成像同位素。
在某些实施方案中，每个Rb是任选地被一个或多个独立地选自-O-Rw的基团取代的C1-6烷基；并且每个Rw独立地选自C1-6烷基；其中至少一个Rb是氘化的并且包含一个或多个成像同位素。
在某些实施方案中，Rb是包含一个或多个成像同位素的C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rb是包含成像同位素18F的C1-6烷基。
在某些实施方案中，所述化合物包含不仅氘化而且与成像同位素共价键合的碳原子。
在某些实施方案中，Rb是-CH2-*CD2-18F，其中*标记的碳是氘化的。
在某些实施方案中，Rb是-CH2-*CD2-18F，其中*标记的碳具有至少3500的氘同位素富集因子。
在某些实施方案中，Rb是-CH2-*CD2-18F，其中*标记的碳具有至少6000的氘同位素富集因子。
在某些实施方案中，Rb是-CH2-CH2-O-*CD2-*CD2-18F，其中*标记的每个碳是氘化的。
在某些实施方案中，Rb是-CH2-CH2-O-*CD2-*CD2-18F，其中*标记的每个碳具有至少3500的氘同位素富集因子。
在某些实施方案中，Rb是-CH2-CH2-O-*CD2-*CD2-18F，其中*标记的每个碳具有至少6000的氘同位素富集因子。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(Ie)的化合物：
其中*标记的碳具有至少3500的氘同位素富集因子。在某些实施方案中，*标记的碳具有至少4000的氘同位素富集因子。在某些实施方案中，*标记的碳具有至少4500的氘同位素富集因子。在某些实施方案中，*标记的碳具有至少5000的氘同位素富集因子。在某些实施方案中，*标记的碳具有至少5500的氘同位素富集因子。在某些实施方案中，*标记的碳具有至少6000的氘同位素富集因子。在某些实施方案中，*标记的碳具有至少6333.3的氘同位素富集因子。在某些实施方案中，*标记的碳具有至少6466.7的氘同位素富集因子。在某些实施方案中，*标记的碳具有至少6600的氘同位素富集因子。在某些实施方案中，*标记的碳具有至少6633.3的氘同位素富集因子。在一些实施方案中，对于式(Ie)的化合物中的*标记的碳，实现100％氘并入。
在某些实施方案中，所述化合物是具有下式的化合物：
或其盐。在某些实施方案中，所述化合物是选自以下各项的化合物：
及其盐。
R1可以通过任何合成上可行的位置连接于式(I)的化合物的其余部分。例如，当R1具有以下值时，其可以通过任何合成上可行的位置连接于式(I)的化合物的其余部分：
例如，在一个实施方案中，可以将氢原子从R1中的碳或氮原子去除以提供可以与式(I)的化合物的剩余部分形成共价键的开放化合价。
适应症
本发明的化合物可以用于多种情况，如成像和检测情况。在某些实施方案中，将所述化合物引入患有神经系统病症或有发展为神经系统病症风险的患者中。在某些实施方案中，神经系统病症与淀粉样蛋白斑和/或tau蛋白聚集体和/或NFT的发展相关。
本文中使用的“神经系统病症”是指影响CNS和/或在CNS中具有病因学的疾病或病症。示例性的CNS疾病或病症包括但不限于，神经病(neuropathy)，淀粉样变性(amyloidosis)，癌症，眼疾病或病症，病毒或微生物感染，炎症，缺血，神经变性疾病(neurodegenerative disease)，癫痫发作(seizure)，行为失常(behavioral disorders)，和溶酶体贮积症(lysosomal storage disease)。对于本申请而言，CNS将理解为包括眼，其通常由血眼屏障与身体的其他部分隔离。神经系统病症的具体实例包括但不限于，神经变性疾病，包括但不限于，卢伊体病(Lewy body disease)，脊髓灰质炎后综合征(postpoliomyelitis syndrome)，夏伊-德雷格综合征(Shy-Draeger syndrome)，橄榄体脑桥小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy)，帕金森病(Parkinson′s disease)，多系统萎缩(multiple system atrophy)，纹状体黑质变性(striatonigral degeneration)，朊病毒病(prion diseases)(包括但不限于，牛海绵状脑病(bovine spongiformencephalopathy)，瘙痒病(scrapie)，克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakobsyndrome)，苦鲁病(kuru)，格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)，慢性消耗性疾病(chronic wasting disease)，和致死性家族失眠症(fatal familialinsomnia))，延髓性麻痹(bulbar palsy)，运动神经元病(motor neuron disease)，神经系统异源变性病症(nervous system heterodegenerative disorders)(包括但不限于，卡纳万病(Canavan disease)，亨廷顿病(Huntington′s disease)，神经元蜡样脂褐质沉积症(neuronal ceroid-lipofuscinosis)，亚历山大病(Alexander′s disease)，图雷特综合征(Tourette′s syndrome)，门克斯卷曲毛发综合征(Menkes kinky hairsyndrome)，科凯恩综合征(Cockayne syndrome)，Halervorden-Spatz综合征，拉福拉病(lafora disease)，雷特综合征(Rett syndrome)，肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)，莱施-奈恩综合征(Lesch-Nyhan syndrome)，和翁-隆综合征(Unverricht-Lundborg syndrome))，痴呆(包括但不限于，皮克病，和脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia))，和癌症(例如，CNS癌症，包括由体内其他地方的癌症造成的脑转移)。滔蛋白病变(Tauopathies)还被术语“神经系统病症”所包括，并且是指可以与一个或多个上述病况重叠的tau-相关疾病或病况。滔蛋白病变的非限制性实例包括，但不限于，阿尔茨海默病，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性(corticobasal degeneration)，皮克病，卒中，老化，创伤性脑损伤和轻度认知障碍。
制剂和给药
另一方面包括一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药用盐。在一个实施方案中，所述组合物还包含药用载体或媒介物。在某些实施方案中，配制所述组合物用于向需要其的患者给药。
本文中使用的术语“患者”或“个体”，是指动物，如哺乳动物，如人。在一个实施方案中，患者或个体是指啮齿动物(例如，小鼠或大鼠)，狗，或人。
术语“药用载体或媒介物”是指不破坏用其配制的化合物的药理学活性的无毒载体或媒介物。可以在本发明的组合物中使用的药用载体或媒介物包括但不限于，水、盐和乙醇。
包含化合物或其盐的组合物典型地静脉内给药。注射制剂，例如，无菌注射性水性或油性悬浮液，可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射性制剂还可以是在无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳状液，例如，如1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液和盐水(例如，U.S.P.或等渗氯化钠溶液)。此外，无菌、不挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于注射性物的制剂中。
可以在使用前通过细菌保留过滤器过滤或通过结合可以溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂，将注射性制剂灭菌。
在某些实施方案中，药物组合物可以与或不与食物一起给药。在某些实施方案中，不与食物一起给药药用组合物。在某些实施方案中，与食物一起给药本发明的药用组合物。
用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药时间、排泄率、药物组合、治疗医生的判断和检查的特定疾病的严重度。以组合物提供的化合物或其盐的量还将取决于组合物中的特定化合物。
在一个实施方案中，包含本发明的化合物的组合物以允许安全暴露但足以获得成像的痕量的质量量和放射量静脉内给药。在一些实施方案中，剂量范围是5-20mCi/受试者。在一些实施方案中，剂量范围是约至少约，或至多约5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，或25mCi或更多/受试者，或可从其中衍生的任何范围。
例证
如在下文实施例中描述的，在某些示例性实施方案中，根据以下一般程序制备化合物。将理解，尽管一般方法描述了本发明的某些化合物的合成，但是以下一般方法，和本领域技术人员已知的方法，如本文中所述的，可以适用于所有化合物和这些化合物中每个的亚类和物种。
实施例
一般原则.普通溶剂和化学品购自Aldrich(Milwaukee，WI)或VWR International(Randor，PA)，(E)-1，1，1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮来自PharmaSys(Cary，NC)并且4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来自Santa Cruz Biotechnology Inc.(SantaCruz，CA)。18F-氟化物购自PETNET Solutions(Palo Alto，CA)，18F Trap&Release Columns(8mg)购自ORTG，Inc.(Oakdale，TN)，并且HLB plus sep-pak筒来自Waters(Milford，MA)。人脑组织样品获自Banner Sun Health Research Institute(Sun City，AZ)，将冷冻的未固定样品切片为5μm厚样品并且储存在-80℃。在Bruker Avance II 400分光计上在298K获得NMR谱。在400MHz记录1H谱并且化学位移以ppm相对TMS报告；在376.3MHz记录19F谱并且化学位移使用标准化为-76.55ppm的TFA作为外部参照报告。Model 521微波加热器(Resonance Instruments，Skokie，IL)用于放射化学反应。以下系统用于分析和纯化产物：系统A：分析型LCMS：Waters Acquity UPLC，以0.7mL/min运行。柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm 2.1×30mm。流动相A：具有0.1％甲酸的水，B：具有0.1％甲酸的乙腈，2min内线性梯度5-95％B。该系统装有Acquity PDA和Acquity SQ检测器。系统B：制备型HPLC：以70mL/min运行的Waters 2545泵。柱Phenomenex Gemini-NX 10μ C18 110A AX 100×30.00mm。流动相A1：具有0.1甲酸的水，A2：具有0.1％NH4OH的水，B：乙腈。在10min内线性梯度A1或A2至B。系统D：半制备型HPLC：Agilent 1290，以4mL/min运行。柱：Phenomenex Luna 5u C18 100A，250×10mm。流动相A：具有0.1％甲酸的水，B：具有0.1％甲酸的乙腈。系统E：分析型LCMS系统，由HPLC：Pump：Agilent 1290组成，以0.5mL/min运行。柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×2.1mm。流动相A：具有0.1％甲酸的水，B：具有0.1％甲酸的乙腈。线性梯度：3min内5-95％B，接着95％B达1min。LC系统装有UV和放射性(PMT)检测器并与HRMS Agilent6220 Accurate-Mass TOF LC/MS质谱计(Santa Clara，CA)偶联。在Typhoon FLA 9500(GEHealthcare Bio-Sciences，Uppsala，Sweden)磷相仪(phosphorimager)上使用FujiFilmImaging BAS-SR 2025(Kanagawa，Japan)板收集放射自显影数据。人和小鼠肝微粒体获自BD Gentest(Bedford，MA)。C57BL/6小鼠购自Harlan Laboratories(Livermore，CA)。动物护理按照实验动物护理的评估和委托协会(Association for Assessment andAccreditation of Laboratory Animal Care)(AAALAC)委托的Genentech′sInstitutioned Animal Care and Use Committee批准的方案进行。
实施例1 1，1-二氘-2-(1-(苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-[18F]氟乙烷([18F][A]-d2)的合成
将捕获在捕获-和-释放筒上的18F-氟化物使用在乙腈(500μL)和水(350μL)中含有TBHCO3(150μL，0.075M)的溶液洗脱。使用温和氮流和微波加热至120℃来蒸发溶剂，接着使用乙腈(4×0.5mL)共沸移除残留水。将前体6(2mg)溶解在0.5mL乙腈中并且加入至含有18F-氟化物的小瓶中并使用微波加热器加热至120℃，50W达350s。将反应混合物浓缩至大约100μL并且用水(2mL)稀释，用于注射入半制备型HPLC(系统D)。将产物用15％B洗脱10min，接着用20％B洗脱10-15min。将含有产物的级分用水稀释达到双倍体积并且使用用乙醇(10mL)和水(10mL)预先处理的HLB plus sep-pak筒分离产物，并且用乙醇(3mL)洗脱。将乙醇蒸发至干燥并且配制产物[18F][A]-d2。通过LCMS(系统E)评估放射化学纯度。
[18F][A]-d2的识别通过用充分表征的冷标准[A]-d2(系统E，保留时间1.5min)确认。[18F][A]-d2的放射化学纯度是99％(图5)，比放射性是70,000-110,000Ci/mmol。
中间体化合物6如下制备。
a.2-(三氯甲基)苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶(1)将2-氨基-苯并咪唑(5.0g，37.6mmol)悬浮在甲苯(150mL)中并且加入三乙胺(5.3mL，37.6mmol)。在室温加入(E)-1，1，1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮。将得到的混合物加热至120℃达30分钟。蒸发溶剂以提供粗产物，为黄色固体10g(93％)。LCMS(系统A)m/z实测值(found)286.1，对于C11H7C13N3(M+H)+计算值285.96。1H NMR DMSO-d6δ9.77(d，1H)，8.41(d，1H)，7.95(d，1H)，7.75(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.53(dd，1H)。
b.2-羟基苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶(2)将NaOH(49mL，1N)加入至悬浮在乙腈(150mL)中的化合物1(10g，38mmol)中。将混合物加热至90℃达2小时。将混合物冷却和浓缩至大约原始体积的一半。将混合物冷却至0℃并且使用1N HCl将pH调节至7-8。将沉淀收集并干燥以得到粗制化合物2(6.1g，87％)。LCMS(系统A)m/z实测值186.1，对于C10HaN3O(M+H)+计算值186.1。1H NMR DMSO-d6δ12.60(bs，1H)，8.77(d，1H)，7.89(d，1H)，7.51(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.23(dd，1H)，6.10(d，1H)。
c.2-溴苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶(3)将POBr3(30g，106mmol)分部分加入至化合物2(6.1g，33mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)和DMF(1mL)中的悬浮液中，然后将混合物加热至100℃达1小时。将反应混合物浓缩，倒入冰水(100mL)中并用浓H4OH将pH调节至8。将沉淀收集并用冰水洗涤并且在真空中干燥得到化合物3，为棕橙色固体(7.3g，89％)。LCMS(系统A)m/z实测值248.1，对于C10H7BrN3(M+H)+计算值247.97。1H NMR DMSO-d6δ9.03(d，1H)，8.05(d，1H)，7.60(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.37(dd，1H)，6.42(d，1H)。
e.1，1-二氘-2-(哌啶-4-基)乙醇(4)将4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2mmol)溶解在THF(3mL)中并经20min逐滴加入至在室温搅拌的LiAlD4(0.25g，6mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时，然后使用水将过量的LiAlD4分解。将沉淀通过过滤移除并用THF洗涤。浓缩有机萃取物；将油性残留物溶解在98％三氟乙酸中并在室温搅拌30分钟。在减压下移除三氟乙酸；将油性残留物用甲苯研磨并在真空中干燥。获得粗制化合物4，为三氟乙酸盐(500mg，100％)，并在不进一步纯化的情况下使用。LCMS(系统A)m/z实测值132.06，对于C7H14D2NO(M+H)+计算值132.13。1H NMR DMSO-d6δ3.40-3.25(m，2H)，2.92-2.82(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.63(m，2H)，1.25-1.37(m，3H)，8.64-8.30(bd，2H)，9.12(bs，1H)。
f.1，1-二氘-2-(1-(苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(5)将化合物4(0.5g，2mmol)，二异丙基乙胺(1.4mL，8mmol)和5(0.5g，2mmol)在DMF(10mL)中的混合物加热至95℃达2小时。将反应混合物冷却并倒入冰水(100mL)中并且将得到的沉淀收集并在真空中干燥。将含有显著量产物的母液在减压下蒸发至干燥并且在HPLC(系统B，A2和5-50％B)上纯化。获得总共412mg，(70％)的化合物5。LCMS(系统A)m/z实测值299.3，对于C17H19D2N4O(M+H)+计算值299.18。1H NMR DMSO-d6δ8.93(d，1H)，7.93(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.14(dd，1H)，6.87(d，1H)，4.56(m，2H)，4.33(s，1H)，3.00(m，2H)，1.81-1.75(m，3H)，1.39(d，2H)，1.19-1.09(m，2H)。
g.1，1-二氘-2-(1-(苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-溴乙烷(6)将PBr3在二氯甲烷中的溶液(1M，0.4mL)缓慢加入至化合物5在二氯甲烷中的冷却的(0℃)悬浮液中。10分钟后移除冷浴并且让反应混合物加温至室温并且搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃并且加入另外部分的PBr3溶液(0.4mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用几滴水猝灭并在真空中浓缩。将粗产物在HPLC(系统B，A2和20-60％B)上纯化，得到化合物6(20mg，17％)，为白色固体。LCMS(系统A)m/z实测值361.15，对于C17H18D2BrN4(M+H)+计算值361.09。1H NMR DMSO-d6δ8.94(d，1H)，7.94(d，1H)，7.50(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.48(m，2H)，3.04(m，2H)，1.95(m，1H)，1.83(m，4H)，1.19(m，2H)。
实施例2 1，1-二氘-2-(1-(苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-氟乙烷([A]-d2)的合成
将二乙基氨基三氟化硫(0.17mL，1.25mmol)加入到化合物5(75mg，0.25mmol)在二氯甲烷(2mL)中的冷却的(-78℃)溶液中。让反应混合物加温至室温并且搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至-78℃并且加入另外的量的二乙基氨基三氟硫化(0.17mL，1.25mmol)。将反应混合物加温至室温并用NaHCO3饱和水溶液猝灭。将混合物浓缩，再溶解在DMSO中并在HPLC(系统B，A2和5-50％B)上纯化，得到化合物[A]-d2，为白色固体(16mg，21％)。LCMS(系统A)m/z实测值301.3对于C17H18D2FN4(M+H)+计算值301.17。1H NMR DMSO-d6δ1H 8.94(d，1H)，7.94(d，1H)，7.50(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.14(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.57(m，2H)，3.01(m，2H)，1.84-1.76(m，3H)，1.58-1.66(dd，2H)，1.15-1.24(m，2H)；19F NMR DMSO-d6δ-219.1。
实施例3 2-(1-(苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-氟乙烷([A])的合成
将二乙基氨基三氟化硫(0.225mL，1.7mmol)加入至化合物9(100mg，0.34mmol)在二氯甲烷(2mL)中的冷却的(-78℃)溶液中。将反应混合物加温至室温并且用NaHCO3的饱和水溶液猝灭。将混合物浓缩，再溶解在DMSO中并在HPLC(系统B，A1和5-50％B)上纯化，得到化合物[A]，为白色固体(20mg，20％)。LCMS(系统A)m/z实测值299.5对于C17H20FN4(M+H)+计算值299.16。1H NMR DMSO-d6δ8.94(d，1H)，7.94(d，1H)，7.50(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.14(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.62，4.46(dt，2H)，4.60(bm，2H)，3.01(m，2H)，1.84(m，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.05-1.3(m，2H)；19F NMR DMSO-d6δ-217.9。
实施例4 2-(1-(苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-[18F]氟乙烷([18F][A])的合成
将捕获在捕获-和-释放筒上的18F-氟化物使用在乙腈(500μL)和水(350μL)中含有TBHCO3(150μL，0.075M)的溶液洗脱。使用温和氮流和微波加热至120℃来蒸发溶剂，接着使用乙腈(4×0.5mL)共沸移除残留水。将化合物9(2mg)溶解在0.5mL乙腈中并且加入至含有18F-氟化物的小瓶中并使用微波加热器加热至120℃，50W达350秒。将反应混合物浓缩至大约100μL并且用水(2mL)稀释，用于注射入半制备型HPLC(系统D)。将产物用15％B洗脱10min，接着用20％B洗脱10-15min。将含有产物的级分用水稀释达到双倍体积并且使用用乙醇(10mL)和水(10mL)预先处理的HLB plus sep-pak筒分离产物，并且用乙醇(3mL)洗脱。将乙醇蒸发至干燥并且配制产物[18F][A]。通过LCMS(系统E)评估放射化学纯度。
[18F][A]的识别通过用充分表征的冷标准[A](系统E，保留时间1.5min)确认。[A]的放射化学纯度是99％(图6)，比放射性是70,000-110,000Ci/mmol。
中间体化合物9如下制备。
a.2-(1-(苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(8)将2-(哌啶-4-基)乙醇(0.7g，5.4mmol)和化合物3(1.0g4mmol)在DMF(12mL)中混合并且将反应混合物加热至100℃达30分钟。将悬浮液冷却至室温并倒入Na2CO3的5％水溶液(250mL)中。将沉淀收集，用冰水洗涤并干燥，得到化合物8，为棕橙色固体(0.74g，61％)。LCMS(系统A)m/z实测值297.3对于C17H21N4O(M+H)+计算值297.16。1H NMR DMSO-d6δ9.05(d，1H)，8.04(d，1H)，7.53(d，1H)，7.40(t，1H)，7.29(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.59(m，2H)，4.37(bs，1H)，3.49(t，2H)，3.09(m，2H)，1.85-1.82(m，3H)，1.40(dt，2H)，1.17-1.13(m，2H)。
b.对甲苯磺酸2-(1-(苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酯(9)将对甲苯磺酸酐(0.7g，2.1mmol)在吡啶(5mL)中的溶液加入至化合物8在吡啶(10mL)中的冷却的(0℃)悬浮液中。让反应混合物加温至室温并搅拌2小时。在室温加入另一部分对甲苯磺酸酐(0.7g，2.1mmol)并且将混合物搅拌30分钟以完成反应。将反应混合物倒入水(150mL)中并将产物用二氯甲烷(2×50mL)萃取，并且将有机萃取物经MgSO4干燥。将粗产物在HPLC(系统B，A1和20-60％B)上纯化，得到化合物9，为对甲苯磺酸盐(0.29g，38％)，为黄色固体。LCMS(系统A)m/z实测值451.7，对于C24H27N4O35(M+H)+计算值451.1798；HRMS(系统E)m/z实测值451.1799。1H NMR DMSO-d6δ9.15(d，1H)，8.13(d，1H)，7.82(d，2H)，7.57(d，1H)，7.52-7.40(m，6H)，7.26(d，1H)，7.10(d，2H)，4.50(m，2H)，4.20t，2H)，3.11(m，2H)，2.44(s，3H)，2.28(s，3H)，1.70(m，3H)，1.6(m，2H)，1.06-1.16(m，2H)。
实施例5 2-((1R，5S，6s)-6-(2-氟乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-(苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)([18F][B])的合成
化合物C-1的合成基于文献方案。参见WO 2004/033451中的实施例53，所述WO2004/033451通过参考并入本文。
(1S，5R，6s)-6-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(C-1)和(1R，5S，6s)-6-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(C-2)的合成
步骤1：2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(C-4)
在0℃将吡咯烷(C-3)(46.9g，672mmol)溶解在DCM(700mL)中。缓慢加入Cbz-Cl(95.2g，560mmol)。将反应物加温至室温并搅拌14小时。在减压下将溶剂移除并且将残留物置于乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用以下各项洗涤：0.5N HCl两次，饱和碳酸氢钠溶液，和盐水。然后将其经MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下移除，并将残留物通过硅胶柱色谱，利用5∶1 PE/EA洗脱来纯化，提供标题化合物(46.0g，40％)，为黄色油状物。MS-ESI：[M+H]+204.3
步骤2：(1R，5S，6r)-3-氮杂双环3.1.0己烷-3，6-二甲酸6-乙酯3-苄酯(C-5)和(1R，5S，6s)-3-氮杂双环3.1.0己烷-3，6-二甲酸6-乙酯3-苄酯(C-6)
将重氮基乙酸乙酯(93mL)在二氯乙烷(720mL)中的溶液缓慢(经5h)加入至3-吡咯烷-甲酸苄酯(C-4)(36.0mg)和乙酸铑(II)(1.27g)在二氯乙烷(360mL)中的混合物中。将混合物在80℃加热5小时。将溶剂在减压下蒸发。将残留物置于1∶1庚烷/EA中并经中性氧化铝过滤。在减压下蒸发滤液并将残留物通过硅胶柱色谱，用3∶1Hep/EA(从3/1至2/1)洗脱纯化，得到标题化合物：C-5(18.0g，35％)和C-6(10.0g，19％)。
MS-ESI：[M+H]+290.1
步骤3：(1R，5S，6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环3.1.0己烷-3-甲酸苄酯(C-7)
在0℃向(1R，5S，6r)-3-氮杂双环3.1.0己烷-3，6-二甲酸3-苄酯6-乙酯(C-5)(31.8g，110mmol)在THF(110mL)中的溶液中加入BH3.THF配合物的溶液(1M于THF中，275mL，275mmol)。将混合物在65℃搅拌2小时。让反应物冷却至室温并且在减压下移除溶剂。加入盐水和DCM并且分层。用1M HCl溶液将水层酸化至pH 5并且用DCM萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱，用1∶1 PE/EA洗脱来纯化，提供标题化合物(24.0g，80％)，为无色油状物。
MS-ESI：[M+H]+248.1
步骤4：(1R，5S，6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环3.1.0己烷-3-甲酸苄酯(C-8)
向(1R，5S，6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环3.1.0己烷-3-甲酸苄酯(C-7)(22.2g，90mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(76.32g，180mmol)。将混合物在室温搅拌2小时并且用Na2S2O3水溶液猝灭。然后将其用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用盐水和饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱，用5∶1 PE/EA洗脱来纯化，提供标题化合物(19.0g，80％)，为无色油状物。
MS-ESI：[M+H]+246.1
步骤5：(1S，5R，6s)-6-乙烯基-3-氮杂双环3.1.0己烷-3-甲酸苄酯(C-9)
在0℃在N2气氛下向甲基三苯基溴化(34.6g，97.2mmol)在THF(80mL)中的悬浮液中逐滴加入KHMDS(1.0M于THF中，97.2mL，97.2mmol)。将混合物在室温搅拌1小时并随后冷却至-78℃。缓慢加入(1R，5S，6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环3.1.0己烷-3-甲酸苄酯(C-8)(11.9g，48.6mmol)在无水THF(160mL)中的溶液。将混合物加温至-10℃并搅拌1小时。然后将其用饱和NH4Cl溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取两次，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱用EtOAc/PE(10％至20)洗脱来纯化，提供标题化合物(8.0g，67％)。
MS-ESI：[M+H]+244.1
步骤6：(1S，5R，6s)-6-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环3.1.0己烷-3-甲酸苄酯(C-10)
向在0℃冷却的(1S，5R，6s)-6-乙烯基-3-氮杂双环3.1.0己烷-3-甲酸苄酯(C-9)(11.0g，45mmol)在THF(120ml)中的溶液中加入BH3.THF配合物的溶液(1M于THF中，67.5mL，67.5mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将反应加温至室温并搅拌1小时。然后再将其冷却至0℃并且小心用3N NaOH溶液(37.5mL)处理，接着加入H2O2(30％溶液，45mL)。将得到的混合物加温至65℃并搅拌2小时。然后将其冷却至室温并且在真空中移除溶剂。加入盐水和乙酸乙酯并分层。将水层用1M HCl溶液酸化至pH5并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，提供粗制的醇，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS-ESI：[M+H]+262.1
步骤7：2-((1S，5R，6s)-3-氮杂双环3.1.0己-6-基)乙醇(C-1)
向(1S，5R，6s)-6-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环3.1.0己烷-3-甲酸苄酯(C-10)(7.44g，28.5mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中加入碳载钯(10％，2.23g)。将烧瓶充以氢气并在室温搅拌4小时。然后将反应混合物经C盐垫过滤并将滤液在减压下浓缩，提供粗制标题化合物，其通过质量导向(mass-guided)的反相制备型HPLC纯化，提供标题化合物，为黄色油状物(2.7g，75％)。
MS-ESI：[M+H]+128.3
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.30(br s，2H)，3.70-3.67(m，2H)，3.24-3.21(m，2H)，3.11-3.08(m，2H)，1.53-1.49(m，2H)，1.41-1.39(m，2H)，0.92-0.90(m，1H)。
步骤8：(1R，5S，6s)-6-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(C-2)
在0℃向2-((1S，5R，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙醇(C-1)(1.27g，10mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液中加入咪唑(1.7g，25mmol)和叔丁基二甲基氯甲硅烷(1.95g，13mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯并将溶液用盐水，1M HCl溶液洗涤，经MgSO4干燥)，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱，用200∶1乙酸乙酯/Et3N洗脱来纯化，提供标题化合物(1.18g，49％)，为无色油状物。
MS-ESI：[M+H]+242.1
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.57(t，J＝8.0Hz，2H)，2.78-2.76(m，2H)，2.62-2.60(m，2H)，1.38-1.35(m，2H)，1.11-1.09(m，2H)，0.86(s，9H)，0.61-0.59(m，1H)，0.02(s，6H)。
2-((1S，5R，6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙醇(D-1)的合成
步骤1：(1R，5S，6s)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环3.1.0己烷-3-甲酸苄酯(D-2)
在0℃向(1R，5S，sr)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3，6-二甲酸3-苄酯6-乙酯(C-6)(10.0g，34.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入BH3.THF配合物的溶液(1M于THF中，70mL，70mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2小时。将反应物冷却至室温，并且在减压下移除溶剂。向残留物中加入盐水和DCM。将得到的混合物分层。将水层用1M HCl溶液酸化至pH 5并用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱，用1∶1 PE/EA洗脱来纯化，提供标题化合物(6.4g，75％)，为无色油状物。
MS-ESI：[M+H]+248.1
步骤2：(1R，5S，6s)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(D-4)
向(1R，5S，6s)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(D-2)(11.1g，45mmol)在二氯甲烷(0.5L)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(38.2g，90mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应用Na2S2O3水溶液猝灭，用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用盐水和饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱，用5∶1 PE/EA洗涤来纯化，提供标题化合物(9.0g，76％)，为无色油状物。
MS-ESI：[M+H]+246.1
步骤3：(1S，5R，6r)-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(D-5)
在0℃在N2气氛下，向甲基三苯基溴化(23.1g，65mmol)在THF(60mL)中的悬浮液中逐滴加入[KHMDS](1.0M于THF中，65mL，65mmol)。将混合物在室温搅拌1小时并随后冷却至-78℃。缓慢加入(1R，5S，6s)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(D-4)(8.0g，32.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液并将混合物加温至-10℃并搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl溶液猝灭并在减压下蒸发。将残留物用乙酸乙酯萃取两次，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱，用EtOAc/己烷(10％至20％)洗脱来纯化，提供标题化合物(5.3g，66％)。
MS-ESI：[M+H]+244.1
步骤4：(1S，5R，6r)-6-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(D-6)
向在0℃冷却的(1S，5R，6r)-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(D-5)(5.3g，21.7mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入BH3.THF配合物的溶液(1M于THF中，32.5mL，32.5mmol)。将混合物搅拌30分钟。将反应物加温至室温并搅拌1小时。然后将其再冷却至0℃。将混合物小心用3N NaOH溶液(18.1mL)处理，接着加入H2O2(30％溶液，22mL)。将得到的混合物在65℃搅拌2小时。让反应冷却至室温并在减压下去除溶剂。向残留物中加入盐水和乙酸乙酯(athyl acetate)。将得到的混合物的层分开。将水层用1M HCl溶液酸化至pH 5，用乙酸乙酯萃取两次，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，提供粗制标题化合物，其不进一步纯化即用于下一步骤。
MS-ESI：[M+H]+262.1
步骤5：2-((1S，5R，6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙醇(D-1)
向(1S，5R，6r)-6-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(D-6)(3.72g，14.25mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加入碳载钯(10％，1.13g)。将烧瓶充以氢气并且在室温搅拌4小时。然后将反应混合物经C盐垫过滤。将滤液在减压下浓缩，提供粗制标题化合物，其通过顾量导向的反相制备型HPLC纯化，提供目标化合物，其是固体。
MS-ESI：[M+H]+128.3
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.8-5.0(br s，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.38-3.36(m，1H)，3.23-3.21(m，1H)，3.00-2.98(m，1H)，2.82-2.79(m，1H)，1.55-1.53(m，1H)，1.48-1.45(m，2H)，1.28-1.24(m，1H)，0.88-0.79(m，1H)。
化合物B-2，B-3和B-4使用与上述的那些程序类似的程序合成，具有以下收率和分析数据。
化合物B-2黄色固体，收率80-90％。LCMS 295.25@0.82min＞99％。NMR DMSO-d6400MHz 9.06(d，1H)，8.06(d，1H)，7.54(d，1H)，7.42(t，1H)，7.31(t，1H)，6.73(d，1H)，4.47(bs，1H)，3.87(dd，2H)，3.66(m，2H)，3.48(t，2H)，1.60(m，2H)，1.43(dq，2H)，0.63(m，1H)
化合物B-3(冷标准)白色固体，收率26％.LCMS 297.59@0.87min＞99％。NMR300MHz DMSO-d6 1H 8.95(d，1H)，7.95(d，1H)，7.50(d，1H)，7.30(dt，1H)，7.17(dt，1H)，6.54(d，1H)，4.59，4.43(dt，2H)，3.7-4.0(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，1.55-1.8(m，4H)，0.64(m，1H)。19F-216.62
化合物B-4(前体)白色固体，收率75％。LCMS：357.26359.25@1.03min＞99％。NMR400MHz DMSO-d48.94(d，1H)，7.93(d，1H)，7.50(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.14(dd，1H)，6.51(d，1H)，3.90-3.80(m，2H)，3.59(t，2H)，3.50-3.70(m，2H)，1.83(dd，2H)，1.67(m，2H)，0.71(m，1H)
[18F][B]可以在与以上所述的相似的标记条件下制备，衰变校准的收率为5-10％。
[18F][B]-d2的预先合成
氨基醇至氨基酸C-1的氧化
将H2IO6(85mg)悬浮在水(1mL)和乙腈(1mL)中并且剧烈搅拌15min。加入氨基醇(50mg)，接着加入氯铬酸吡啶(5mg)。将反应混合物在室温搅拌2h并且分离终产物。
用于Boc保护氨基酸2-1的方法
向化合物C-1在DCM中的溶液中在0℃加入叔丁氧基羰基酐(1.5eq)和DIEA(3eq)。将混合物加温至室温并且搅拌，直到完全转化。
甲酯3-1的合成
在室温将新鲜制备的重氮甲烷在乙醚中的溶液(Diazald试剂盒)加入至化合物2-2在二烷中的溶液中。监测反应并且加入另外的重氮甲烷溶液以完成化合物2-2至甲酯的转化。
二氘氨基醇4-1的合成
甲酯(化合物3-1)用LiAlD4还原为氘化醇并且用TFA脱保护以提供如上所述的化合物4-1。
剩余步骤按照对于[18F][A]-d2所示的那些。
其他化合物的合成
使用与本文所述那些程序类似的程序，还可以制备以下式(I)的化合物：
实施例6生物评价
放射自显影 将示踪剂[18F][A]或[18F][A]-d2以终浓度40μCi/mL溶解在含有5％DMSO和5％乙醇的PBS中。然后将0.5ml储液转移至具有5μm厚新鲜干燥的组织切片的显微镜载玻片上并在室温孵育90min。通过浸入到以下溶液中洗涤载玻片：PBS 1min，70％乙醇2min，30％乙醇2min和PBS 1min。将样品在室温干燥30min并且暴露于磷相仪板20h。将暴露的板以25μm分辨率扫描。
微PET成像 在Inveon PET/CT扫描仪(Siemens Medical Solutios USA Inc.)上进行PET成像。将用七氟烷麻醉的动物头超前地倾斜位置置于扫描仪床上并且开始动态45min扫描。将等渗溶液(100-130μL)中的大约3.7MBq的18F-radio标记的示踪剂随60秒的经尾静脉的静脉输注给药。用直肠探针测量体温并用热气流维持在37℃。全身迭代图像重建使用最大后验算法(MAP，超参数β0.05)获得并且使用从CT获得的组织密度对信号衰减进行校准。投影用PMOD 3.305(PMOD Technologies，Ltd.，Zurich，Switzerland)产生并且用于使用研究区域分析获得每个研究的器官的定量活性水平。
微粒体稳定性测定 将示踪剂[18F][A]-d2或[18F][A]以浓度500-600μCi/mL溶解在磷酸钾(Kpi)缓冲液(100mM)中。将非放射性的7和10以10μM浓度溶解在Kpi缓冲液中。将反应容器用人或小鼠肝微粒体悬浮液(12.5μL，20mg/mL)填充，接着充入Kpi缓冲液(388μL，10mM)，NADPH(50μL，10mM)，并在37℃孵育5-10min。将放射性的[18F][A]-d2或[18F][A](50μL，250-300μCi)或非放射性的7或8(50μL，10μM)的溶液加入至反应容器中并将混合物在37℃孵育。在加入测试化合物后5，15和45分钟取反应混合物的等分试样(50μL)，与冰冷的乙腈(100μL)混合并离心。通过LCMS(系统E)分析上清。
统计分析 进行统计分析并且利用R软件版本2.10.1(用于统计计算的R基础(RFoundation for Statistical Computing)，Vienna，Austria)构图。使用Student’s t-检验确定统计显著性并且小于0.05的p被认为是显著的。所有数据以平均值±标准偏差提供。
结果和讨论
[18F][A]和[18F][A]-d2二者都使用原位产生[18F]TBAF以单个步骤制备。HPLC纯化后，在90分钟内以7％衰变校准的放射化学收率获得[18F][A]-d2(n＝4)；在96min内以12％收率制备[18F][A](n＝9)。两种示踪剂的放射化学纯度都大于99％并且比放射性在70-110Ci/μmol的范围内。
使用从人供体死后收集的脑组织进行[18F][A]和[18F][A]-d2的放射自显影评价。两种化合物，[18F][A]和[18F][A]-d2，显示相同的tau特异性结合样式(图1)。在表征为Braak评分5的含有高水平的NFT和高Aβ-淀粉样蛋白的组织的灰质中发现阳性染色。具有Braak评分3或2的含有高或中等Aβ-淀粉样蛋白负载但没有NFT的阴性对照组织未被[18F][A]或[18F][A]-d2之一阳性染色。通过标准免疫组化方法测量NFT和Aβ-淀粉样蛋白负载。
代谢稳定性和[18F]F-形成使用人和小鼠肝微粒体体外评估(Tipre，D.N，等人，J.Nucl.Med.2006 47(2)，345-53)。报告了与在小鼠肝微粒体测定中相比，在人中[A]代谢较慢，在两个物种中，[A]的代谢是NADPH依赖性的，表明细胞色素P450酶可能参与(Zhang，W.，等人，J.Alzheimer’s Disease：JAD 2012 31(3)，601-12)。非放射标记的[A]和[A]-d2在肝微粒体测定中的比较表明：与[A]相比，[A]-d2在人和小鼠肝微粒体中稳定性均较高。[A]和[A]-d2在小鼠肝微粒体中的代谢非常快，在5min未代谢的[A]的分数减少至2％，但[A]-d2的量是11％(图3B)。在人肝微粒体中，在40min剩余[A]的量是15％，但[A]-d2量仍然是56％(图3A)。[A]和[A]-d2二者的代谢都是NADPH依赖性的，提示细胞色素P450酶参与。
还将放射标记的示踪剂[18F][A]和[18F][A]-d2(n＝3)与具有或不具有NADPH的人或小鼠肝微粒体悬浮液在37℃孵育并在5，15和45min对混合物分析放射性代谢物的存在(图2)。在小鼠肝微粒体的存在下，[18F][A]和[18F][A]-d2二者都快速代谢为18F-氟化物(保留时间(rt)＝0.38min)，和两种放射性代谢物M2和M1(rt＝1.2和1.4min)。[18F][A]和[18F][A]-d2向M2和M1的转化非常快，并且在5分钟母体化合物的量(rt＝1.5min)仅分别是1.6±0.9％和2.0±0.3(图2D)。在45分钟，从[18F][A](50.1±12.9％)形成的[18F]F-的量显著(p＝0.035)更大，这相比于从[18F][A]-d2形成的[18F]F-的量(13.8±2.4％)(图2B)。在人肝微粒体的存在下，两种示踪剂向[18F]F-，M1和M2的转化比在小鼠肝微粒体中慢。尽管如此，[18F][A]仍然比二氘化[18F][A]-d2代谢地更快。与用人肝微粒体的45min孵育后，归于母体化合物([18F][A])的分数是35.7±0.9％并且归于[18F][A]-d2的放射性的分数是91.7±0.21％(图2C)。在[18F][A]的情况下[18F]F-的量是36.7±2.7％，但在人肝微粒体中在45分钟未检测到作为[18F][A]-d2代谢的产物的[18F]F-(图2A)。
小鼠中的动态PET成像(n＝6)用于评估[18F][A]和[18F][A]-d2的体内性质。两种示踪剂的摄取在肝和肾中可区分(图4E，4D)。在脑中的峰摄取(8.3±2.0和7.4±2.2％ID/g)在示踪剂之间没有显著不同(p＝0.444)(图4C)，从整个心脏获得的血液信号也是(图4B)。然而，与用[A](31.2±4.8％ID/g)注射的小鼠的骨摄取相比，作为较慢的酶脱氟的结果，在示踪剂注射后30-45min，用[18F][A]-d2注射的小鼠显示显著(p＝1.19×10-4)降低的骨摄取(14.3±1.7％ID/g)(图4A)。最大强度投影(图4F)说明成像质量的改善。PET成像数据与用小鼠肝微粒体在体外的[18F][A]和[18F][A]-d2比较的结果相当一致。在体外实验中，具有氘的[18F][A]中偕氢的取代引起[18F]F-形成的73％减少，并且通过体内PET观察到的骨摄取的减少也接近54％。
[18F][A]-d2和[18F][A]的体外和体内比较提示，[18F][A]-d2代谢上更稳定，导致与[18F][A]相比显著更少的[18F]F-形成。数据还表明，预期在人中的[A]-d2代谢和[18F]F-的形成远低于小鼠中的，因此在临床情况下，与[18F][A]相比，[18F][A]-d2能够提供具有显著更低背景的tau-特异性成像。
进一步研究
将放射标记的示踪剂[18F][A]和[18F][A]-d2(n＝3)与具有或不具有NADPH的人、猕猴或小鼠肝微粒体悬浮液在37℃孵育并且在5，15和45min对混合物分析放射性代谢物的存在。在小鼠和猕猴肝微粒体的存在下，[18F][A]和[18F][A]-d2二者快速代谢为18F-氟化物(保留时间(rt)＝0.38min)，和两种放射性代谢物M2和M1(rt＝1.2和1.4min)。[18F][A]和[18F][A]-d2向M2和M1的转化非常快并且在小鼠肝微粒体的存在下，母体化合物(rt＝1.5min)的量在5min仅分别是1.6±0.9％和2.0±0.3(图7E)。两种化合物在猕猴肝微粒体稍微更稳定(图7F)。在小鼠肝微粒体中，在45min，从[18F][A]形成的[18F]F-的量(50.1±12.9％)显著(p＝0.035)大于从[18F][A]-d2形成的[18F]F-的量(13.8±2.4％)(图7B)并且在猕猴肝微粒体中观察到类似的效应([18F][A]-d2：15.4±1.3％相对于[18F][A]：46.1±1.0％)(图7C)。在人肝微粒体的存在下，两种示踪剂向[18F]F-，M1和M2的转化比在小鼠或猕猴肝微粒体中慢。尽管如此，[18F][A]仍然比二氘化[18F][A]-d2代谢更快。与人肝微粒体孵育45min后，归于母体化合物([18F][A])的分数是35.7±0.9％并且归于[18F][A]-d2的放射性的分数显著更高67.1±6.3％(p＝0.012)(图7D)。在[18F][A]的情况下，[18F]F-的量是36.7±2.7％，但在人肝微粒体中在45min未检测到作为[18F][A]-d2代谢的产物的[18F]F-(p＝0.002)(图7A)。
作为[18F][A]和[18F][A]-d2的体内稳定性的预示的微粒体稳定性评估提示，在猕猴和小鼠中，与[18F][A]相比[18F][A]-d2代谢稳定性显著更高，并且18F-氟化物形成速率显著更低。出人意料地，使用人肝微粒体，根本检测不到作为[18F][A]-d2的代谢物的18F-氟化物，提示[18F][A]-d2在人中远大于在猕猴或小鼠中的稳定性。
这些使用[18F][A]和[18F][A]-d2在小鼠和猕猴中获得的PET成像进一步证明：与[18F][A]相比，在[18F][A]-d2的情况下视为在矿质骨中放射性的摄取的18F-氟化物形成较低的体外预测。
在灵长类中[18F][A]-d2的给药
将[18F][A]-d2，[18F][A]或18F T807(参见Chien等人，J.Alzheimers Dis，38：171-84(2014))(370MBq(10mCi))静脉推注入麻醉的猕猴，并且获得动态PET数据超过240分钟。在来自重建的PET数据的表明的结构中测量标准摄取值([放射性]/(注射的剂量/体重))(在图8A，8B中显示)。从同一动物收集数据，但对于每个探针在不同日收集。[18F][A]-d2呈现增加的稳定性，这由游离氟化物的颅骨摄取的减少反映出。
[18F][A]-d2的人给药
本研究中采用总共5名受试者，3名阿尔茨海默病(AD)患者和2名健康志愿者(HV)。本研究方案需要每个受试者完成以下要素：筛选评价，MRI，[18F]florbetapir(仅AD受试者)和[18F][A]-d2。筛选程序包括神经生理学评估，生命征兆，ECG，身体检查，MRI，和[18F]florbetapir PET成像以确认临床诊断为可能患有AD的患者中淀粉样蛋白沉积的存在。此外，每个受试者完成临床评估和临床安全性实验室以保证受试者对整个研究方案医学上稳定。筛选程序在[18F][A]-d2成像前30天内发生。合格的受试者参与单个[18F][A]-d2成像期。在每个受试者组(AD和HV)中评估tau结合的分布以评价对tau的结合。对于每个AD受试者，比较Aβ和tau的分布。使用[18F][A]-d2利用PET评估脑中的Tau结合。比较应该具有最小的至可忽略浓度的tau的HV受试者和患有AD的患者(预期其具有中等至高密度的tau)的脑中的放射配体结合。
所有受试者接受[18F][A]-d2的单次注射。受试者接受不大于370MBq(～10mCi)的静脉内推注。属于3名受试者的数据在下文提供。
成像程序
图像使用HR+PET照相机以三维模式获得，并且使用迭代算法(包括散布和测量的衰减校正)重建(68Ge源)。在注射(～370MBq)后获得动态图像。扫描方案由两个健康对照(HC)受试者(受试者1&2)中的2个扫描段(0-120min和～150-180min)组成和疑似AD患者(受试者3)中的3个扫描段(0-60min，93-123min和147-177min)组成。
[18F][A]-d2成像分析和初步结果
使用Statistical Parametic Mapping SPM8(由Wellcome Trust Centre forNeuroimaging的成员和合作者提供的软件)共同记录MR立体图像，即给药示踪剂[18F][A]-d2后第一个15min的所有图像。使用以写入的内部开发的分析软件(版本8Release 2014a)进行其他PET段与第一PET段的比对。然后，使用MRI扫描用于解剖学描绘，使用软件对每个受试者在额叶、顶页、枕叶和颞叶、小脑灰质和白质(半卵圆中心(centrum semi-ovale))绘制研究的不规则区域(ROI)。
使用每个受试者的重量和相应示踪剂注射的剂量以SUV(标准化的摄取值(Standardized Uptake Value))表示[18F][A]-d2组织时间活性曲线(TAC)：TAC(SUV)＝TAC(Bq/cm3)x 1000cm3/kg x受试者的重量(kg)/注射的剂量(Bq)。TAC产生和所有随后的分析使用在写入的内部开发的分析软件进行。
计算对小脑灰质或标准化的摄取值比例(SUVR)的比例。图9显示3名受试者中颞叶SUVR相对于平均帧周期。在早至注射后30min观察到曲线的明确分隔。两名健康对照中的SUVR曲线在注射后很快保持相对恒定。AD患者中的SUVR在90-120min间隔期达到平台。
在示踪剂注射后40-60min和90-120min间隔期的平均值分别显示在表1和2中。在AD受试者中SUVR值更大，与脑中增加的tau负载一致。
表1.在[18F][A]-d2给药后40-60min间隔期中的SUVR值。
小脑灰质作为参照区域
表2.在[18F][A]-d2给药后90-120min间隔期中的SUVR值。
小脑灰质作为参照区域
在受试者1-3中使用[18F][A]-d2获得的图10的图像显示在骨组织中没有放射性摄取，如通过体外微粒体稳定性测定所预测的。在颅骨中缺乏摄取提示可忽略的示踪剂脱氟。
虽然已经描述了很多实施方案，可以改变这些实例以提供使用本文中所述的化合物和方法的其他实施方案。因此，本发明的范围应当由所附权利要求限定，而不由通过举例的方式表示的具体实施方案限定。

Claims (52)

1.一种式(I)或式(V)的氘化化合物：
R1-A-R2 (I)，
或其盐，其中：
R1是苯基、萘基、6-元杂芳基、9-或10-元双环杂环基、12-13元三环碳环基或12-13元三环杂环基，其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代，其中R1在合成上可行的任何位置连接于式(I)的化合物的其余部分；
A是不存在、C1-4亚烷基、C3-6环亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；
R2是6-、9-或10-元碳环基或5-、6-、9-或10-元杂环基，所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个基团Rb取代，其中R2在合成上可行的任何位置连接于式(I)的化合物的剩余部分；
每个X10-X17独立地是CH或N；
X18是CH、N、O或S；并且
X19是CH、C或N；
每个----独立地是不存在或形成双键，条件是仅一个----形成双键；
每个Ra独立地选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rc、碳环基、杂环基、卤代、-NO2、-N(Rv)2、-CN、-C(O)-N(Rv)2、-S(O)-N(Rv)2、-S(O)2-N(Rv)2、-O-Rv、-S-Rv、-O-C(O)-Rv、-O-C(O)-O-Rv、-C(O)-Rv、-C(O)-O-Rv、-S(O)-Rv、-S(O)2-Rv、-O-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-ORv、-N(Rv)-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)2-Rv、-N(Rv)-S(O)-N(Rv)2和-N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rc、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rv)2、-CN、-C(O)-N(Rv)2、-S(O)-N(Rv)2、-S(O)2-N(Rv)2、-O-Rv、-S-Rv、-O-C(O)-Rv、-C(O)-Rv、-C(O)-O-Rv、-S(O)-Rv、-S(O)2-Rv、-C(O)-N(Rv)2、-N(Rv)-C(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)-Rv、-N(Rv)-S(O)2-Rv、C2-C6烯基、Ray和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-6烷基；
每个Rb独立地选自氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基、杂环基、卤代、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-S(O)-N(Rw)2、-S(O)2-N(Rw)2、-O-Rw、-S-Rw、-O-C(O)-Rw、-O-C(O)-O-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-S(O)-Rw、-S(O)2-Rw、-O-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-ORw、-N(Rw)-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)2-Rw、-N(Rw)-S(O)-N(Rw)2和-N(Rw)-S(O)2-N(Rw)2，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的暴团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-S(O)-N(Rw)2、-S(O)2-N(Rw)2、-O-Rw、-S-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-S(O)-Rw、-S(O)2-Rw、-C(O)-N(Rw)2、-N(Rw)-C(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)-Rw、-N(Rw)-S(O)2-Rw、C2-C6烯基、Ry和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-6烷基；
每个Rc独立地选自氢、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基和C1-6烷氧基的基团取代；
每个Rd独立地选自氢、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基和C1-6烷氧基的基团取代；
每个Rv独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、氰基、硝基、卤代、-N(Rax)2、-ORax、C2-C6烯基、Ray和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-C6烷基；或两个Rv与它们连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代的杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-3烷基；
每个Rw独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：氧代、氰基、硝基、卤代、-N(Rx)2、-ORx、C2-C6烯基、Ry和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-C6烷基；或两个Rw与它们连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代的杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自氧代和卤代的基团取代的C1-3烷基；
每个Rx独立地选自氢和C1-6烷基；
每个Rax独立地选自氢和C1-6烷基；
每个Ry是任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基、氨基、-O-S(O)2-Rz、-OSi(Rz)3和-O-(杂环基)的基团取代的芳基；
每个Ray是任选地被一个或多个独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基、氨基、-O-S(O)2-Raz、-OSi(Raz)3和-O-(杂环基)的基团取代的芳基；
每个Rz独立地选自C1-6烷基和芳基；
每个Raz独立地选自C1-6烷基和芳基；
每个m是1、2、3、4或5；并且
每个n是1、2、3、4或5；
其中所述式(I)和式(V)的化合物任选地包含一个或多个成像同位素；
其中式(I)和式(V)的化合物的一个或多个碳原子是氘化的；并且
其中式(V)的化合物被一个或多个基团Ra取代。
2.权利要求1所述的氘化化合物，其是式(I)的化合物或其盐。
3.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是6-元杂芳基环。
4.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：
其中：
X1、X2、X3和X4各自独立地是CH或N；并且
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
5.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是9-或10-元双环杂芳基环。
6.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：
其中：
X5、X6、X7和X8各自独立地是CH或N；
X9是CH2、NH、O或S；并且
Y1是CH，或N；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
7.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：
其中：
X5、X6、X7和X8各自独立地是CH或N；并且
X9是CH2、NH、O或S；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
8.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：
其中：
X8是CH或N；并且
X9是CH2、NH、O或S；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
9.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：
其中：
X20-X27各自独立地是CH或N；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
10.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
11.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：
其中：
每个X10-X17独立地是CH或N；并且
X18是CH2、NH、O或S；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
12.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：
其中：
每个X10-X17独立地是CH或N；
X18是CH或N；并且
X19是CH或N；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
13.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：
其中：
每个X14-X17独立地是CH或N；
X18是CH或N；并且
X19是CH或N；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
14.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：
并且任选地被一个或多个基团Ra取代。
15.权利要求2所述的氘化化合物，其中R1是：
其中：
每个X30-X37独立地是CH或N；并且
X38是CH2、NH、O或S；
其中R1任选地被一个或多个基团Ra取代。
16.权利要求2-15中任一项所述的氘化化合物，其中A不存在。
17.权利要求2-15中任一项所述的氘化化合物，其中A是乙炔基。
18.权利要求2-17中任一项所述的氘化化合物，其中R2是任选地被一个或多个基团Rb取代的6-元碳环基。
19.权利要求1所述的氘化化合物，其是式(V)的化合物或其盐。
20.权利要求19所述的氘化化合物，其是式(Va)的化合物：
或其盐，其中式(Va)的化合物被一个或多个基团Ra取代。
21.权利要求1-20中任一项所述的氘化化合物，其中所述化合物包含成像同位素。
22.权利要求1-21中任一项所述的氘化化合物，其中所述成像同位素是18F。
23.具有式(Ia)的权利要求1所述的氘化化合物：
或其盐，其中：
R2是6-元碳环基或5-或6-元杂环基，所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个基团Rb取代；
每个Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基、杂环基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(Rw)2、-CN、-C(O)-N(Rw)2、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw和-C(O)-O-Rw，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-C(O)-N(Rw)2和-N(Rw)-C(O)-Rw的基团取代。
24.具有式(Ib)的权利要求1所述的氘化化合物：
或其盐、其中：
Rb是氘化的并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基、杂环基、-N(Rw)2、-C(O)-N(Rw)2、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw和-C(O)-O-Rw，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-C(O)-N(Rw)2和-N(Rw)-C(O)-Rw的基团取代；并且
Rb包含一个或多个成像同位素。
25.具有式(Ic)的权利要求1所述的氘化化合物：
或其盐、其中：
Rb是氘化的并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基、杂环基、-N(Rw)2、-C(O)-N(Rw)2、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw和-C(O)-O-Rw，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-C(O)-N(Rw)2和-N(Rw)-C(O)-Rw的基团取代；并且
Rb包含一个或多个成像同位素。
26.具有式(Id)的权利要求1所述的氘化化合物：
或其盐、其中：
Rb是氘化的并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基、杂环基、-N(Rw)2、-C(O)-N(Rw)2、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw和-C(O)-O-Rw，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(O-CH2-CH2)m-Rd、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤代、-O-Rw、-O-C(O)-Rw、-C(O)-Rw、-C(O)-O-Rw、-C(O)-N(Rw)2和-N(Rw)-C(O)-Rw的基团取代；并且
Rb包含一个或多个成像同位素。
27.权利要求1所述的氘化化合物，其中每个Ra独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-O-Rv；并且
每个Rv独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自-ORax的基团取代。
28.权利要求1所述的氘化化合物，其中每个Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-O-Rw，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自-O-Rw的基团取代；并且
每个Rw独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自-ORx的基团取代；
其中至少一个Rb是氘化的并且包含一个或多个成像同位素。
29.权利要求1-28中任一项所述的氘化化合物，其包含不仅氘化而且与成像同位素共价键合的碳原子。
30.权利要求1-27中任一项所述的氘化化合物，其中Rb是-CH2-*CD2-18F，其中*标记的碳是氘化的。
31.权利要求1-27中任一项所述的氘化化合物，其中Rb是-CH2-*CD2-18F，其中*标记的碳具有至少3500的氘同位素富集因子。
32.权利要求1-27中任一项所述的氘化化合物，其中Rb是-CH2-CH2-O-*CD2-*CD2-18F，其中*标记的每个碳是氘化的。
33.权利要求1-27中任一项所述的氘化化合物，其中Rb是-CH2-CH2-O-*CD2-*CD2-18F，其中*标记的每个碳具有至少3500的氘同位素富集因子。
34.具有式(Ie)的权利要求1所述的氘化化合物：
其中*标记的碳具有至少3500的氘同位素富集因子。
35.权利要求1所述的氘化化合物，其是化合物：
或其盐。
36.权利要求1所述的氘化化合物，其是选自以下各项的化合物：
和其盐。
37.一种药物组合物，其包含权利要求1-36中任一项所述的氘化化合物或其药用盐，和药用稀释剂或载体。
38.一种检测动物中神经纤维缠结和/或老年斑的方法，所述方法包括向所述动物给药权利要求1-36中任一项所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的放射性信号。
39.权利要求38所述的方法，其中所述检测通过γ成像进行。
40.一种检测与动物中淀粉样蛋白斑和/或tau蛋白聚集相关的神经系统病症的方法，所述方法包括向所述动物给药权利要求1-36中任一项所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的与淀粉样蛋白沉积和/或tau蛋白聚集体相关的放射性信号。
41.一种检测与动物中淀粉样蛋白斑和/或tau蛋白聚集相关的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述动物给药权利要求1-36中任一项所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的与淀粉样蛋白沉积和/或tau蛋白聚集体相关的放射性信号。
42.一种检测与tau蛋白聚集相关的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向动物给药权利要求1-36中任一项所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的与tau蛋白聚集体相关的放射性信号。
43.权利要求1-36中任一项所述的氘化化合物或其药用盐，其用于医学诊断或治疗。
44.权利要求1-36中任一项所述的氘化化合物或其药用盐，其用于检测神经纤维缠结和/或老年斑。
45.权利要求1-36中任一项所述的氘化化合物或其药用盐，其用于检测神经系统病症。
46.权利要求1-36中任一项所述的氘化化合物或其药用盐，其用于检测阿尔茨海默病。
47.权利要求1-36中任一项所述的氘化化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于检测动物中的神经纤维缠结和/或老年斑。
48.权利要求1-36中任一项所述的氘化化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于检测动物中的神经系统病症。
49.权利要求1-36中任一项所述的氘化化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于检测动物中的阿尔茨海默病。
50.一种检测与动物中淀粉样蛋白斑和/或tau蛋白聚集相关的进行性核上性麻痹的方法，所述方法包括向所述动物给药权利要求1-36中任一项所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的与淀粉样蛋白沉积和/或tau蛋白聚集体相关的放射性信号。
51.一种检测与tau蛋白聚集相关的进行性核上性麻痹的方法，所述方法包括向动物给药权利要求1-36中任一项所述的包含成像同位素的氘化化合物或其药用盐，并且测量所述化合物的与tau蛋白聚集体相关的放射性信号。
52.如上文所述的发明。
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