KR20230035445A - 중수소화된 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 조영제로서의 용도 - Google Patents

중수소화된 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 조영제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 및 화학식 (V)의 중수소화되고 임의적으로 검출 가능하게 표지된 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure pat00056
(I),
Figure pat00057
(V),
상기 식에서,
R1, R2, A 및 X10-X19는 본 명세서에서 정의된 임의의 값을 갖는다.
또한, 상기 화합물 및 염을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물 및 염을 조영제로서, 특히 아밀로이드 침착물 및/또는 타우 단백질 응집체와 관련된 상기 화합물의 방사성 신호를 측정하는 데 사용하는 방법이 포함된다.

Description

중수소화된 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 조영제로서의 용도{DEUTERATED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS IMAGING AGENTS}
본 발명은 중수소화된 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 조영제로서의 용도에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2014년 5월 13일자로 출원된 미국 가출원 제 61/992,717 호의 우선권을 주장하며, 그 전문을 본원에 참고로 인용한다.
신경섬유 엉킴(Neurofibrillary tangle, NFT) 침착물은 알츠하이머 병(AD), 진행성 핵 병증, 전두측두엽 치매, 17번 염색체와 관련된 파킨슨병, 픽(Pick) 병 및 투사형 치매와 같은 각종 신경병리학의 특징이다. NFT 플라크는 응집된 과인산화된 타우(tau) 단백질로 구성된다. 타우는 세포골격과 관련된 단백질로서 뉴런에서 미세 소관을 따라 소포의 수송에 관여한다. 병리학적 조건 하에서, 타우는 과인산화되고 노인성 플라크에 Aβ와 유사한 원섬유 모양을 갖는 베타-시트 응집체를 형성한다. 일부 타우-표적 치료법은 프리온(prion) 메커니즘에 의해 인접 세포를 감염시킬 수 있는 용해성 타우 올리고머의 세포 대 세포 전달을 방해함으로써 질병 진행을 늦추는 것을 목표로 한다. 다르게는, 타우-표적 치료법은 타우 올리고머화 및/또는 큰 피브릴 및 엉킴으로의 응집을 억제하는 것을 목표로 한다(문헌[(Bulic, B., et al., J. Med. Chem., 2013 56 (11), 4135-55)]). 이러한 전략은 현재의 타우 부담 및 질병 진행을 모니터링하기 위한 신뢰할 수 있는 비-침습적 타우-특이적 바이오마커를 보증한다. 타우 특이적 PET 조영 바이오마커는 비-침습적으로 질병 진행을 모니터링할 수 있는 잠재력을 가지며 또한 임상 시험에서 타우-표적 약제 효능의 직접적인 판독 및 그 작용 메커니즘의 확인을 제공한다(문헌[Mathis, C. A.; Klunk, W. E., Neuron 2013 79 (6), 1035-7; and Jensen, J. R., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2011 26 Suppl 3, 147-57]).
여러 가지 타우-선택적 분자가 PET 조영을 위해 양전자 방출 방사성핵종으로 최근에 발견되었고 방사능 표지되었다. 그 중 하나인 [18F][A]는 22 nM 친화도를 갖는 AD 환자 조직에서 타우 응집체에 결합하는 것으로 보고되었으며 유사하게 구조화된 피브릴을 형성하는 Aβ 아밀로이드에 비해 타우에 대해 27배의 선택성을 나타냈다. [A]의 초기 임상 평가는 AD 환자와 연령 일치 대조군을 명확하게 구분할 수 있는 능력을 보여주었다. 또한, 증가하는 MMSE 점수를 갖는 환자에서의 PET 추적자 분포는 해당 AD 중증도를 가진 환자의 조직에서 사후 발견된 브라크(Braak) 점수에 의해 기술된 타우 편재화와 유사했다(문헌[Braak, H., et al., Acta Neuropathol 2006 112 (4), 389-404]). 불행히도, [A]의 산화적 대사는 분자에서의 18F의 해리와 무기질 뼈에서의 18F 불화물의 축적을 초래했다. 원치 않는 두개골 흡수는 잠재적으로 추적자의 대뇌 피질 흡수의 정량화를 방해할 수 있다. 문헌[Xia, C. F., et al., Alzheimer's Dement. 2013 9 (6), 666-76]; [Zhang, W., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2012 31 (3), 601-12]; [Chien, D. T., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2013 34 (2), 457-68]; 및 [Chien, D. T., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2014 38 (1), 171-84] 참조.
현재, 타우에 결합하는 추가의 검출가능한 화합물이 필요하다. 특히, 개선된 대사 특성과 같은 개선된 생체내 특성을 갖는 검출가능한 화합물이 필요하다.
한 양태에서, 본 발명은 타우 단백질에 결합하는 중수소화된 검출가능한 화합물 또는 이의 염을 포함한다.
또 다른 양태는 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
Figure pat00001
(I)
Figure pat00002
(V)
상기 식에서,
R1은 페닐, 나프틸, 6-원 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 이환형 헤테로사이클릴, 12- 내지 13-원 삼환형 카보사이클릴 또는 12- 내지 13-원 삼환형 헤테로사이클릴이고, R1은 임의적으로 하나 이상의 Ra로 치환되고, R1은 임의의 합성가능한 위치에서 화학식 (I)의 화합물의 나머지에 부착되고;
A는 부재하거나, C1-4 알킬렌, C3-6 사이클로알킬렌, C2-4 알케닐렌 또는 C2-4 알키닐렌이고;
R2는 6-, 9- 또는 10-원 카보사이클릴 또는 5-, 6-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클릴이고, 여기서 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 하나 이상의 기 Rb로 치환되고, R2는 임의의 합성가능한 위치에서 화학식 (I)의 화합물의 나머지에 부착되고;
각각의 X10 내지 X17은 독립적으로 CH 또는 N이고;
X18은 CH, N, O 또는 S이고;
X19는 CH, C 또는 N이고;
각각의 ----는 독립적으로 부재하거나 이중 결합을 형성하며, 다만, 하나의 ----만 이중 결합을 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 옥소, C1-6알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rc, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, 및 -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2로부터 선택되고, 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rc, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소, 할로, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, C2-C6 알케닐, Ray, 및 C1-6알킬(이는 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 옥소, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -S(O)-N(Rw)2, -S(O)2-N(Rw)2, -O-Rw, -S-Rw, -O-C(O)-Rw, -O-C(O)-O-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -S(O)-Rw, -S(O)2-Rw, -O-C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)-C(O)-ORw, -N(Rw)-C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)-C(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)2-Rw, -N(Rw)-S(O)-N(Rw)2, 및 -N(Rw)-S(O)2-N(Rw)2로부터 선택되고, 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소, 할로, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -S(O)-N(Rw)2, -S(O)2-N(Rw)2, -O-Rw, -S-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -S(O)-Rw, -S(O)2-Rw, -C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)-C(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)2-Rw, C2-C6 알케닐, Ry 및 C1-6알킬(이는 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로, 하이드록시 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로, 하이드록시 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
각각의 Rv는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소, 시아노, 니트로, 할로, -N(Rax)2, -ORax, C2-C6 알케닐, Ray 및 C1-C6 알킬(이는 임의적으로 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나; 또는 2개의 Rv가 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 옥소, 할로 및 C1-3알킬(이는 임의적으로 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Rw는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소, 시아노, 니트로, 할로, -N(Rx)2, -ORx, C2-C6 알케닐, Ry 및 C1-C6 알킬(이는 임의적으로 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나; 또는 2개의 Rw가 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의적으로 옥소, 할로 및 C1-3알킬(이는 임의적으로 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 Rax는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 Ry는, 임의적으로 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아미노, -O-S(O)2-Rz, -OSi(Rz)3 및 -O-(헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 아릴이고;
각각의 Ray는, 임의적으로 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아미노, -O-S(O)2-Rz, -OSi(Rz)3 및 -O-(헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 아릴이고;
각각의 Rz는 독립적으로 C1-6알킬 및 아릴로부터 선택되고;
각각의 Raz는 독립적으로 C1-6알킬 및 아릴로부터 선택되고;
각각의 m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
화학식 (I) 및 화학식 (V)의 화합물은 임의적으로 하나 이상의 조영 동위원소를 포함하고;
화학식 (I) 및 화학식 (V)의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화되고;
화학식 (V)의 화합물은 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)는 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
또 다른 양태는 본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 양태는 본원에 기재된 조영 동위원소를 포함하는 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 동물에게 투여하고, 상기 화합물의 방사성 신호를 측정하는 것을 포함하는, 동물에서 신경섬유 엉킴 및/또는 노인성 플라크를 검출하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태는 본원에 기재된 조영 동위원소를 포함하는 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 동물에게 투여하고, 아밀로이드 침착물 및/또는 타우 단백질 응집체와 관련된 화합물의 방사성 신호를 측정하는 것을 포함하는, 동물에서 아밀로이드 플라크 및/또는 타우 단백질 응집과 관련된 신경학적 장애를 검출하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태는 본원에 기재된 조영 동위원소를 포함하는 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 동물에게 투여하고, 아밀로이드 침착물 및/또는 타우 단백질 응집체와 관련된 화합물의 방사성 신호를 측정하는 것을 포함하는, 동물에서 아밀로이드 플라크 및/또는 타우 단백질 응집과 관련된 알츠하이머 병을 검출하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태는 본원에 기재된 조영 동위원소를 포함하는 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 동물에게 투여하고, 타우 단백질 응집체와 관련된 화합물의 방사성 신호를 측정하는 것을 포함하는 타우 단백질 응집과 관련된 알츠하이머 병을 검출하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태는 의학 진단 또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태는 신경섬유 엉킴 및/또는 노인성 플라크를 검출하는 데 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태는 신경학적 장애를 검출하는 데 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태는 알츠하이머 병의 검출에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태는 동물에서 신경섬유 엉킴 및/또는 노인성 플라크를 검출하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
또 다른 양태는 동물에서 신경학적 장애를 검출하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
또 다른 양태는 동물에서 알츠하이머 병을 검출하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
또 다른 양태는 본원에 기재된 조영 동위원소를 포함하는 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 동물에게 투여하고, 아밀로이드 침착물 및/또는 타우 단백질 응집체와 관련된 화합물의 방사성 신호를 측정하는 것을 포함하는, 동물에서 아밀로이드 플라크 및/또는 타우 단백질 응집과 관련된 진행성 핵상 마비를 검출하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태는 본원에 기재된 조영 동위원소를 포함하는 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 동물에게 투여하고, 타우 단백질 응집체와 관련된 화합물의 방사성 신호를 측정하는 것을 포함하는, 타우 단백질 응집과 관련된 진행성 핵상 마비를 검출하는 방법을 포함한다.
도 1: 인간 뇌 조직을 사용하여 [A] 및 [A]-d2의 결합 특성을 자가방사선 평가한 것이다.
도 2: 마우스 및 인간 간 미세소체를 사용하여 [18F][A]-d2 및 [18F][A]의 대사 안정성을 생체외 평가한 것이다. [18F]플루오라이드(2A 및 2B)의 형성 및 잔존 모 화합물의 양은 5분, 15분 및 45분에 측정하였다(2C 및 2D).
도 3: 비-방사성표지된 [A] 및 [A]-d2로 수행된 인간 및 마우스 간 미세소체 분석은 [A]-d2의 더 높은 안정성을 보였고 인간 간 미세소체의 존재 하에서 두 화합물의 더 느린 신진대사를 보였다.
도 4: 하기 실시예 6의 마우스에서의 전-임상 PET 조영을 도시한다.
도 5: 정제된 [18F][A]-d2의 방사성-HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 6: 정제된 [18F][A]의 방사성-HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 7A 내지 7F: 인간, 붉은털 원숭이(rhesus) 또는 마우스 간 미세소체를 사용하여 [18F][A]-d2 및 [18F][A](n = 3)의 대사 안정성의 생체외 평가를 도시한다. [18F]플루오라이드(7A-7C)의 형성 및 잔존하는 모 화합물의 양을 5분, 15분 및 45분에 측정하였다(7D-7F).
도 8a 및 8b: 마취된 붉은털 원숭이에 [18F][A]-d2, [18F][A] 또는 18F T807(370MBq (10mCi))을 정맥내 볼루스 주사하고 240분 동안 동적 PET 데이터를 얻었다. 표준 흡수 값([방사능]/(주사 용량/체중))을 재구성된 PET 데이터로부터 표시된 구조에서 측정하였다. 데이터는 동일한 동물로부터 수집되었지만 각 프로브마다 다른 날에 수집되었다. [18F][A]-d2는 유리 플루오라이드의 두개골 흡수 감소에 의해 증가된 안정성을 보였다.
도 9: 3명의 피험자, 즉 2명의 건강 대조군(HC)과 1명의 의심되는 알츠하이머 병 환자(AD)에서의 측두엽 [18F][A]-d2 표준화된 흡수 값 비율(SUVR) 대 평균 프레임 시간을 도시한다.
도 10: 추적자 투여 후 90 내지 120분 간격의 평균 [18F][A]-d2 SUVR(참고자료로서의 소뇌 회색)을 도시한다. 피험자 1-2: 건강 대조군(HC). 피험자 3: 의심되는 AD 환자.
화합물 및 정의
정의 및 용어에 대해서는 아래에서 자세히 설명한다. 화학 원소는 주기율표, CAS 버전, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]에 따른다.
달리 언급하지 않는 한, 화합물은 주어진 구조의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하(또는 입체) 이성질체 형태를 포함한다. 예를 들어, 각각의 비대칭 중심, Z 및 E 이중 결합 이성질체, Z 및 E 입체 이성질체, 단일 입체화학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하(또는 입체) 구조의 혼합물에 대한 R 및 S 배치가 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기술된 모든 호변 이성질체 형태의 구조가 포함된다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중 수소에 의한 하나 이상의 수소, 13C- 또는 14C 탄소에 의한 탄소, 15N 질소에 의한 질소, 33S, 34S 또는 36S 황에 의한 황, 또는 17O 또는 18O에 의한 산소가 독립적인 대체 또는 농축된 화합물이 포함된다. 이러한 화합물은 예를 들어 분석 도구, 생물학적 분석에서의 프로브 또는 치료제로서 유용하다.
특정한 거울상 이성질체가 기술되는 경우, 특정 실시양태에서, 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 제공되지 않을 수 있으며, 또한 "광학적으로 풍부한"으로 지칭될 수도 있다. 본원에서 사용되는 "광학적으로 풍부한"은 거울상 이성질체들의 혼합물이 상당히 큰 비율의 하나의 거울상 이성질체로 구성된 것을 의미하며, 거울상 이성질체 과량(ee %)으로 기술될 수 있다. 특정 실시양태에서, 거울상 이성질체들의 혼합물은 약 90 중량% 이상의 주어진 거울상 이성질체(약 90% ee)로 구성된다. 다른 실시양태에서, 거울상 이성질체들의 혼합물은 약 95% 이상, 98% 이상 또는 99 중량% 이상의 주어진 거울상 이성질체(약 95%, 98% 또는 99% ee)로 구성된다. 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체는 하나의 입체 이성질체가 다른 것보다 가용성인 용매로부터의 재결정화, 키랄성 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 상기 방법 중 어느 하나에 의해 분리되거나 비대칭 합성에 의해 제조되고 임의로 추가로 농축된 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; [Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)] 참조.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원자 예를 들어 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(임의의 산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 및 임의의 질소의 4급화된 형태를 포함함)로부터 독립적으로 선택된 임의의 원자를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br) 및 요오드(요오드, -I)로부터 선택된 원자를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 또는 (=O)2를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
단독으로 또는 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "카보사이클릴"은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 일 실시양태에서, 카보사이클릴은 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 카보사이클릴은 C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10을 포함한다. 다른 실시양태에서, 단환형 카보사이클릴은 C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이환형 카보사이클릴은 C7-C12를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 스피로 시스템으로서의 카보사이클릴은 C5-C12를 포함한다. 단환형 카보사이클릴의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 퍼듀테리오사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 페닐 및 사이클로도데실을 포함하고; 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 이환형 카보사이클릴은 [4,3], [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템 예를 들어 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 나프탈레닐 및 바이사이클로[3.2.2]노나닐을 포함하고; 스피로 카보사이클릴은 스피로[2.2]펜타닐, 스피로[2.3]헥사닐, 스피로[2.4]헵타닐, 스피로[2.5]옥타닐 및 스피로 [4.5]데카닐을 포함한다. 용어 카보사이클릴은 본원에서 정의된 아릴 고리 시스템을 포함한다. 카보사이클이라는 용어는 또한 사이클로알킬 고리(예컨대, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노-, 바이- 또는 스피로-카보사이클)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 포화된 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일 실시양태에서, 알킬 라디칼은 1 내지 18개의 탄소 원자(C1-C18)이다. 다른 실시양태에서, 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3을 포함한다. C0 알킬은 결합을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알케닐은 "시스" 및 "트랜스"배향 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 일례에서, 알케닐 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알케닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 예로는 에테닐 또는 비닐(-CH=CH2), 프로프-1-에닐(-CH=CHCH3), 프로프-2-에닐(-CH2CH=CH2), 2-메틸 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부트-1,3-다이에닐, 2-메틸 부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐 및 헥사-1,3-디에닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일례에서, 알키닐 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알키닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 예로는 에티닐(-C≡CH), 프로프-1-이닐(-C≡CCH3), 프로프-2-이닐(프로파길, -CH2C≡CH), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
용어 "알콕시"는 R이 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 카보사이클인 화학식 -OR로 표시되는 선형 또는 분지형 1가 라디칼을 나타낸다. 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 사이클로프로폭시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알콜"은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) 할로 기로 치환된 본원에서 정의된 알킬을 의미한다.
"아릴알킬", "아릴알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 융합된 고리를 포함하는 단환형, 이환형 또는 삼환형 탄소 고리 시스템을 지칭하며, 이때 시스템 내의 하나 이상의 고리는 방향족이다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 아릴은 탄소수 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 아릴 기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트라실, 바이페닐, 페난트레닐, 나프타세닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1H-인데닐, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐 등이 포함되며, 이들은 본원에 기재된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 독립적으로 치환된다. 특정 아릴은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴은 라디칼 또는 부착 점이 방향족 고리 상에 있는 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트라이이디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같은 하나 이상의 카보사이클릭 고리에 융합된 아릴 고리를 포함한다.
단독으로 또는 보다 큰 잔기 예컨대 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 단환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 말하며, 이때 하나 이상의 고리는 방향족이고 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 독립적으로 임의로 치환되는 질소, 황 또는 산소인 4 내지 6원 단환형 방향족 기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 독립적으로 임의로 치환되는 질소, 황 또는 산소인 5 내지 6원 단환형 방향족 기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개)가 독립적으로 임의로 치환되는 질소, 황 또는 산소인 이환형 또는 삼환형 방향족 기를 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 기로는 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸일, 옥사다이아졸일, 테트라졸릴, 티아트라이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 테트라지닐, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 이미다졸[1,2-a]피리미디닐, 푸리닐, 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 1,3-티아졸-2-일, 1,3,4-트라이아졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-티아다이아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일 및 피리드-2-일 N-옥사이드를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴이 하나 이상의 아릴, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 점은 헤테로아릴 고리 상에 있다. 비-제한적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 다이벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-오닐을 포함한다. 헤테로아릴 기는 단환형, 이환형 또는 삼환형일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 본원에 기재된 "카보사이클릴"을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 12원 포화 헤테로사이클릴 고리 시스템과 같은 포화 고리 시스템을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 시스템과 같은 헤테로아릴 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클릴은 임의로는 본원에서 정의된 것들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 고리 원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)가 독립적으로 임의로 치환되는 질소, 황 또는 산소인 5 내지 6원 단환형 고리 기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 고리 원자(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개)가 독립적으로 임의로 치환되는 질소, 황 또는 산소인 이환형 또는 삼환형 기를 포함한다.
한 예에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하고, 고리 원자가 탄소이고, 1 내지 5개의 고리 원자가 하나 이상의 기로 독립적으로 임의로 치환되는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자인 단환형, 이환형, 삼환형 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 한 예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 3원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 4-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 6원 모노사이클을 포함한다. 한 예에서, 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있고(예컨대, NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될 수 있다(예컨대, [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). 헤테로사이클릴의 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-다이티에타닐, 1,3-다이티에타닐, 피롤리디닐, 다이하이드로--1H-피롤릴, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로티에 닐, 테트라하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 1,1,-다이옥소-티오모폴리닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 헥사하이드로피라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 옥사지나닐, 티아지나닐, 티옥사닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 옥사제파닐, 다이아제파닐, 1,4-다이아제파닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 티아제파닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,1-다이옥소티아졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 4,5,6,7-테트라하이드로 [2H]인다졸릴, 테트라하이드로벤조이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸릴, 1,6-다이하이드로이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리디닐, 티아지닐, 옥사지닐, 티아다이아지닐, 옥사다이지닐, 다이티아지닐, 다이옥사지닐, 옥사티아지닐, 티아트라이아지닐, 옥사트라이아지닐, 다이티아다이아지닐, 이미다졸리닐, 다이하이드로피리미딜, 테트라하이드로피리미딜, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 티아피라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 피리미디노닐, 피리미딘다이오닐, 피리미딘-2,4-다이오닐, 피페라지노닐, 피페라진다이오닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐, 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자스피로[3.5]노나닐, 아자스피로[2.5]옥타닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데칸-2-오닐, 아자스피로[5.5]운데카닐, 테트라하이드로인돌릴, 옥타하이드로인돌릴, 테트라하이드로이소인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 및 1,1-다이옥소헥사하이드로티오피라닐을 포함한다. 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴의 예는 티아졸릴 예컨대 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥사이드, 티아다이아졸릴 예컨대 1,3,4-티아다이아졸-5-일, 옥사졸릴 예컨대 옥사졸-2-일 및 옥사다이아졸릴 예컨대 1,3,4-옥사다이아졸-5-일 및 1,2,4-옥사다이아졸-5-일이다. 5 내지 6개의 질소 원자를 함유하는 5원 고리 헤테로사이클릴은 이미다졸릴 예컨대 이미다졸-2-일; 트라이아졸릴 예컨대 1,3,4-트라이아졸-5-일; 1,2,3-트라이아졸-5-일 및 테트라졸릴 예컨대 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 예시적인 벤조-융합된 5원 헤테로사이클릴은 벤족사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다. 예시적인 6원 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의로 황 또는 산소 원자를 함유하며, 예를 들어 피리딜 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일 및 피리드-4-일; 피리미딜 예컨대 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트라이아지닐 예컨대 1,3,4-트라이아진-2-일 및 1,3,5-트라이아진-4-일; 피리다지닐, 특히 피리다진-3-일 및 피라지닐이다. 피리딘 N-옥사이드 및 피리다진 N-옥사이드 및 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다지닐 및 1,3,4-트라이아진-2-일 기는 다른 예의 헤테로사이클릴 기이다.
본원에서 사용된 용어 "부분적으로 불포화된"은 고리 원자 사이에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 부분을 지칭하지만, 고리 부분은 방향족이 아니다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가 염 모두를 포함한다. 본원의 화합물 또는 실시예가 특정 염으로서 도시되는 경우, 상응하는 유리-염기뿐만 아니라 상응하는 유리-염기의 다른 염(상응하는 유리-염기의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함)도 고려될 수 있음을 이해해야한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산 또는 유기산으로 형성된, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 나타낸다. 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등을 들 수 있다. 유기 산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카보사이클릭 및 설포닉 유형으로부터 선택될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 특히 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 치환된 아민 예컨대 자연 발생된 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지 예를 들어 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글로코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 들 수 있다. 특정 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 나타낸다. 예를 들어, 양성자성 호변 이성질체(양성자성 호변 이성질체로도 알려짐)는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자의 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
화학 명칭과 구조의 차이에 따라 불일치가 있으면 그 구조가 우선한다.
본원 전체에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 값을 결정하기 위해 사용되는 장치 및/또는 방법에 대한 표준 편차를 포함하는 값을 가리키는 데 사용된다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 명시되지 않는 한 하나 이상의 것을 의미한다. 본원에 사용된 "또 다른"은 적어도 2개 이상을 의미한다.
조영 동위원소 및 조영
핵 의학의 진단 기술은 체내에서 감마선을 방출하는 방사성 추적자를 사용한다. 이 추적자는 일반적으로 특정 생리학적 과정을 면밀히 관찰할 수 있는 화합물에 연결된 수명이 짧은 동위원소이다. 주사, 흡입 또는 경구 투여가 가능하다. 첫 번째 유형은 단일 광자가 여러 각도에서 장기를 볼 수 있는 감마 카메라로 감지되는 곳이다. 카메라는 방사선이 방출되는 지점에서 이미지를 만든다; 이 이미지는 컴퓨터에 의해 향상되고 의사가 비정상 상태를 나타내는 모니터를 통해 볼 수 있다.
양전자 방출 단층촬영(PET)은 사이클로트론에서 생성된 동위원소를 사용하는 정확하고 정교한 기술이다. 양전자-방출 방사성핵종이 일반적으로 주사에 의해 주입되고 표적 조직에 축적된다. 붕괴됨에 따라 양전자를 방출하며, 즉시 인접한 전자와 결합하여 2개의 식별 가능한 감마선을 반대 방향으로 동시에 방출한다. 이들은 PET 카메라에 의해 감지되어 매우 정확한 원인을 나타낸다. PET의 가장 중요한 임상적 역할은 불소-18을 추적자로 사용하는 종양학에 있으며, 이는 대부분의 암을 탐지하고 평가하는 가장 정확하고 비-침습적인 방법으로 입증되었기 때문이다. 이는 또한 심장 및 뇌 조영에도 널리 사용된다.
PET 및 SPECT를 포함하는 다수의 의학 진단 절차는 방사성 표지 화합물을 사용하며 당업계에 잘 알려져 있다. PET와 SPECT는 매우 민감한 기술이며 추적자라 불리는 소량의 방사성 표지된 화합물을 필요로 한다. 표지된 화합물은 상응하는 비-방사성 표지된 화합물과 유사한 방식으로 생체 내에서 수송, 축적 및 전환된다. 추적자 또는 프로브는 11C, 13N, 15O, 18F, 64Cu 및 124I와 같은 PET 조영에 유용한 방사성 핵종 또는 99Tc, 77Br, 61Cu, 153Gd, 123I, 125I, 131I 및 32P 등의 SPECT 조영에 유용한 방사성 핵종으로 방사성 표지될 수 있다. 이들은 본원에서 사용된 용어 "조영 동위원소"의 예이다.
PET는 환자의 조직에서 양전자-방출 동위원소를 운반하는 분자 조영 추적자의 분포를 기초로 이미지를 만든다. PET 방법은 조사된 조직 또는 장기에서 세포 수준의 오작동을 감지할 수 있다. PET는 종양 및 전이의 영상 진단과 같은 임상 종양학에 사용되고 특정 뇌 질환의 진단 및 뇌 및 심장 기능의 지도 작성에 사용되어 왔다. 마찬가지로, SPECT는 조영 종양, 감염(백혈구), 갑상선 또는 뼈와 같은 진정한 3D 표현이 도움이 될 수 있는 임의의 감마 조영 연구를 보완하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 아밀로이드 침착물 및 NTF를 조영하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물이 조영제로서 사용되는 경우, 이는 하나 이상의 적합한 조영 동위원소(예를 들어, 방사성 동위원소, 방사성 표지 또는 방사능 표지), 예를 들어 18F와 같은 방사성 할로겐 및/또는 하나 이상의 방사성 금속으로 표지된다.
방사성 할로겐과 관련하여, 125I 동위원소는 실험실 시험에 유용하지만 일반적으로 125I의 비교적 긴 반감기(60일) 및 낮은 감마선-방출(30 내지 65 keV) 때문에 진단 목적으로는 유용하지 않다. 동위 원소 123I는 13시간의 반감기 및 159 keV의 감마 에너지를 가지며, 따라서 진단 목적으로 사용되는 리간드의 표지는 이 동위 원소 또는 18F(반감기 2시간)일 것이다. 사용될 수 있는 다른 조영 동위원소는 131I, 77Br 및 76Br을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방사성 표지로서 탄소의 방사성 동위원소를 함유한다. 이는 하나 이상의 방사성 탄소 원자, 바람직하게는 11C를 포함하는 화합물로서, 이 원자에 대한 배경 수준의 활성보다 높은 특정 활성을 지닌 화합물을 지칭한다. 자연 발생 원소는 다양한 동위원소의 형태로 존재하며, 이들 중 일부는 방사성인 것으로 잘 알려져 있다. 자연 발생 원소의 방사능은 이러한 동위원소의 자연적인 분포 또는 풍부의 결과이며, 통상적으로 배경 수준으로서 지칭된다. 본 발명의 탄소 표지된 화합물은 천연 존재 량보다 많고, 따라서 배경 수준보다 높은 특정 활성을 갖는다. 본 발명의 탄소 표지된 조성물은 추적, 영상 진단, 방사선 요법 등에 사용될 수 있다.
당업자는 영상 진단 목적으로 표지된 화합물을 검출하는 다양한 방법을 잘 알고 있다. 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)을 사용하여 방사성 표지된 화합물을 검출할 수 있다. 화합물에 도입 된 표지는 원하는 검출 방법에 의존할 수 있다. 당업자는 18F와 같은 양전자 방출 원자의 PET 검출에 익숙하다. 본 발명은 또한 18F 원자가 비-방사성 표지된 불소 원자로 대체된 본원에 기재된 특정 화합물에 관한 것이다. 당업자는 123I 또는 99mTc와 같은 광자-방출 원자의 SPECT 검출에 익숙하다.
방사능 진단 또는 검출제는 신뢰할 수 있는 진단 및 검출을 보장할 수 있는 충분한 방사능 및 방사능 농도를 가져야 한다. 목적하는 방사능 수준은 화합물을 제조하기 위해 본원에서 제공된 방법에 의해 달성될 수 있다. 아밀로이드 침착물과 NTF의 조영은 또한 아밀로이드 침착물과 NTF의 양이 결정될 수 있도록 정량적으로 수행될 수 있다.
전형적으로, 뇌의 생체 내 조영제의 전제 조건은 손상되지 않은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 능력이다. 조영 방법의 제 1 단계에서, 표지된 화합물은 검출 가능한 양의 조직 또는 환자 내로 도입된다. 상기 화합물은 전형적으로 약학 조성물의 일부이고, 당업자에게 공지된 방법에 의해 조직 또는 환자에게 투여된다. 전형적으로, 투여는 정맥 내 투여된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 표지된 화합물은 검출가능한 양으로 환자에게 도입되고, 화합물이 아밀로이드 침착물 및/또는 타우 단백질과 관련되도록 충분한 시간이 지난 후에, 표지된 화합물은 비침습적으로 검출된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 표지된 화합물은 환자에게 도입되고, 화합물이 아밀로이드 침착물과 결합하게 될 충분한 시간이 허용되고, 이어서 환자로부터의 조직 샘플이 제거되고 조직 내의 표지된 화합물이 환자와 별개로 검출된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 조직 샘플은 환자로부터 제거되고 표지된 화합물은 조직 샘플 내로 도입된다. 화합물이 아밀로이드 침착물 및/또는 타우 단백질에 결합하는 데 충분한 시간이 지난 후에, 화합물이 검출된다.
검출가능한 양은 선택된 검출 방법에 의해 검출될 필요가 있는 표지된 화합물의 양이다. 검출을 제공하기 위해 환자에게 도입되는 표지된 화합물의 양은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 표지된 화합물이 선택된 검출 방법에 의해 검출될 때까지, 표지된 화합물의 양을 환자에게 늘려가며 제공할 수 있다. 화합물의 검출을 위해 표지가 화합물에 도입된다.
필요한 시간의 양은 검출가능한 양의 표지된 화합물을 환자에게 도입시킨 다음, 투여 후 여러 시간에 표지된 화합물을 검출함으로써 쉽게 결정할 수 있다.
환자에게 표지된 화합물의 투여는 일반적 또는 국소 투여 경로에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 표지된 화합물은 환자에게 투여되어 신체 전체에 전달될 수 있다. 다르게는, 표지된 화합물은 특정 기관 또는 대상 조직에 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자에서 알츠하이머 병의 진행을 진단하거나 추적하기 위해 뇌에서 아밀로이드 침착물을 위치시키고 정량하는 것이 바람직하다.
화학식 (I) 또는 화학식 (V)의 화합물 중 하나 이상의 원자(예를 들어 수소 또는 탄소 원자)를 조영 동위원소로 대체함으로써 하나 이상의 조영 동위원소가 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있다. 조영 동위원소의 혼입은 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 이러한 기술은 예를 들어 문헌[Medicinal Chemistry Approaches to Personalized Medicine (Lackey, Roth Eds), Chapter 12 (Wiley-VCH, ISBN 978-3-527-33394-3)]에서 검토된 바와 같이 적합한 전구체의 친핵성 또는 친전자성 18F-플루오르화에 기초할 수 있다. 또한, 그 전체가 본원에 참고로 인용된 미국 특허 출원 제 2011/0182812 호 참조.
중수소화
"중수소화"라는 용어는 화합물의 하나 이상의 위치에서 자연 존재량보다 중수소가 풍부한 것을 의미한다. 특정 위치, 예를 들어 탄소 원자가 중수소화될 때, 그 위치에서의 중수소의 존재량은 중수소의 천연 존재량(0.015%)보다 상당히 크다는 것을 이해할 수 있다. 중수소화된 위치는 전형적으로 최소 동위원소 풍부 인자가 3000(45% 중수소 혼입) 이상이다.
본원에서 사용된 용어 "동위원소 풍부 인자"는 동위원소 존재량과 특정 동위원소의 자연 존재량 사이의 비율을 의미한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 주어진 중수소화된 원자에서 동위원소 풍부 인자가 적어도 3500(52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)이다. 일부 실시양태에서는, 100% 중수소 혼입이 달성된다.
중수소화된 화합물은 하나 이상의 중수소 원자를 함유한다는 것을 이해해야한다. 예를 들어, 중수소화된 화합물은 단지 하나의 중수소를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중수소화된 화합물은 단지 2개의 중수소를 함유한다. 일부 실시양태에서, 중수소화된 화합물은 단지 3개의 중수소를 함유한다. 일부 실시양태에서, 중수소화된 화합물은 4개의 중수소를 함유한다. 일부 실시양태에서, 중수소화된 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 중수소 또는 이로부터 유도될 수 있는 임의의 범위를 함유한다.
중수소는 다양한 공지된 시약 및 합성 기술을 사용하여 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소는 LiAlD4를 사용하여 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있다. 또한 중수소, D2 및 D2O와 같은 적절한 중수소화된 반응물을 사용하여 환원, 접촉 수소화 또는 동위원소 교환을 통해 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있다.
예시적 값
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이다.
특정 실시양태에서, R1은 6원 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pat00003
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이다.
특정 실시양태에서, R1은 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시양태에서, R1은 하나 이상의 질소를 포함하는 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시양태에서, R1은 2개 이상의 질소를 포함하는 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시양태에서, R1은 하나 이상의 질소 및 하나 이상의 산소를 포함하는 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pat00004
상기 식에서,
X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
X9는 CH2, NH, O 또는 S이고;
Y1은 CH 또는 N이고;
R1은 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pat00005
상기 식에서,
X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
X9는 CH2, NH, O 또는 S이고;
R1은 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pat00006
X8은 CH 또는 N이고; X9는 CH2, NH, O 또는 S이고; R1은 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, X9는 CH2이다.
특정 실시양태에서, X9는 O이다.
특정 실시양태에서, X9는 S이다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pat00007
상기 식에서,
X20 내지 X27은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pat00008
상기 식에서,
R1은 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 하나 이상의 질소를 포함하는 12 내지 13원 삼환형 헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 2개 이상의 질소를 포함하는 12 내지 13원 삼환형 헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 3개 이상의 질소를 포함하는 12 내지 13원 삼환형 헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pat00009
상기 식에서
각각의 X10 내지 X17은 독립적으로 CH 또는 N이고;
X18은 CH2, NH, O 또는 S이고;
R1은 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pat00010
상기 식에서,
각각의 X10 내지 X17은 독립적으로 CH 또는 N이고;
X18은 CH 또는 N이고;
X19는 CH 또는 N이고;
R1은 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pat00011
상기 식에서,
각각의 X14 내지 X17은 독립적으로 CH 또는 N이고;
X18은 CH 또는 N이고;
X19는 CH 또는 N이고;
R1은 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이고 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다:
Figure pat00012
.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이고 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다:
Figure pat00013
.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식의 기이다:
Figure pat00014
상기 식에서,
각 X30 내지 X37은 독립적으로 CH 또는 N이고;
X38은 CH2, NH, O 또는 S이고;
R1은 임의적으로 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, A는 부재한다.
특정 실시양태에서, A는 에티닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 하나 이상의 기 Rb로 임의로 치환되는 6원 카보사이클릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 사이클로헥실 또는 페닐이고, 이러한 사이클로헥실 및 페닐은 하나 이상의 기 Rb로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2는 피롤릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐 또는 피리다지닐이고, 이러한 R2는 하나 이상의 기 Rb로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Va)의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pat00015
(Va)
상기 식에서, 화학식 (Va)의 화합물은 하나 이상의 Ra 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 조영 동위원소를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조영 동위원소는 18F이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pat00016
(Ia)
상기 식에서,
R2는 6-원 카보사이클릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고, 이러한 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 하나 이상의 기 Rb로 치환되고;
각각의 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-, -N(Rw)2, -O-Rw, -OC(O)-Rw, -C(O)-Rw 및 -C(O)-O-Rw로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소, 할로, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2 및 -N(Rw)-C(O)-Rw로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pat00017
(Ia)
상기 식에서,
R2는 피페리디닐 또는 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐이고, 이러한 피페리디닐 및 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐은 하나 이상의 기 Rb로 임의로 치환되고; 각각의 Rb는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw 및 -C(O)-O-Rw로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소, 할로, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2 및 -N(Rw)-C(O)-Rw로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib)를 갖는 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pat00018
(Ib)
상기 식에서,
Rb는 중수소화되고, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, 및 -C(O)-O-Rw로부터 선택되며, 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소, 할로, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, 및 -N(Rw)-C(O)-Rw로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고,
Rb는 하나 이상의 조영 동위원소를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pat00019
(Ic)
상기 식에서,
Rb는 중수소화되고, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, 및 -C(O)-O-Rw로부터 선택되며, 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소, 할로, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, 및 -N(Rw)-C(O)-Rw로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고,
Rb는 하나 이상의 조영 동위원소를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Id)를 갖는 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pat00020
(Id)
상기 식에서,
Rb는 중수소화되고, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, 및 -C(O)-O-Rw로부터 선택되며, 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -(O-CH2-CH2)m-Rd, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 임의적으로 옥소, 할로, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, 및 -N(Rw)-C(O)-Rw로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고,
Rb는 하나 이상의 조영 동위원소를 포함한다.
특정 실시양태에서, 각각의 Ra는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 -O-Rv로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rv는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 -ORax로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -O-Rv로부터 선택되고; 각각의 Rv는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -O-CH3로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 -O-Rw로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 임의의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 임의적으로 O-Rw로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; 각각의 Rw는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 -ORx로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 하나 이상의 Rb는 중수소화되고 하나 이상의 조영 동위원소를 포함한다.
특정 실시양태에서, 각각의 Rb는 -O-Rw로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고; 각각의 Rw는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 하나 이상의 Rb는 중수소화되고 하나 이상의 조영 동위원소를 포함한다.
특정 실시양태에서, Rb는 하나 이상의 조영 동위원소를 포함하는 C1-6 알킬기이다.
특정 실시양태에서, Rb는 조영 동위원소 18F를 포함하는 C1-6 알킬기이다.
특정 실시양태에서, 화합물은, 중수소화되고 조영 동위원소에 공유 결합된 탄소 원자를 포함한다.
특정 실시양태에서, Rb는 -CH2-*CD2-18F이고, 여기서 *로 표시된 탄소는 중수소화된 것이다.
특정 실시양태에서, Rb는 -CH2-*CD2-18F이고, 여기서 *로 표시된 탄소는 3500 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다.
특정 실시양태에서, Rb는 -CH2-*CD2-18F이고, 여기서 *로 표시된 탄소는 6000 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다.
특정 실시양태에서, Rb는 -CH2-CH2-O-*CD2-*CD2-18F이고, 여기서 *로 표시된 각각의 탄소는 중수소화된 것이다.
특정 실시양태에서, Rb는 -CH2-CH2-O-*CD2-*CD2-18F이고, 여기서 *로 표시된 각각의 탄소는 3500 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다.
특정 실시양태에서, Rb는 -CH2-CH2-O-*CD2-*CD2-18F이고, 여기서 *로 표시된 각각의 탄소는 6000 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ie)를 갖는 화합물이다:
Figure pat00021
(Ie)
상기 식에서,
*로 표시된 탄소는 3500 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다. 특정 실시양태에서, *로 표시된 탄소는 4000 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다. 특정 실시양태에서, *로 표시된 탄소는 4500 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다. 특정 실시양태에서, *로 표시된 탄소는 5000 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다. 특정 실시양태에서, *로 표시된 탄소는 5500 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다. 특정 실시양태에서, *로 표시된 탄소는 6000 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다. 특정 실시양태에서, *로 표시된 탄소는 6333.3 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다. 특정 실시양태에서, *로 표시된 탄소는 6466.7 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다. 특정 실시양태에서 *로 표시된 탄소는 6600 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다. 특정 실시양태에서, *로 표시된 탄소는 6633.3 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 100% 중수소 혼입은 화학식 (Ie)의 화합물에서 *로 표시된 탄소에 대해 달성된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pat00022
.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화합물 또는 이들의 염으로부터 선택된다:
Figure pat00023
.
R1은 임의의 합성가능한 위치를 통해 화학식 (I)의 화합물의 나머지에 부착될 수 있다. 예를 들어, R1이 하기 값들 중 하나를 갖는 경우, 이는 합성가능한 위치를 통해 화학식 (I)의 화합물의 나머지에 부착될 수 있다:
Figure pat00024
.
예를 들어, 일 실시양태에서, R1의 탄소 또는 질소 원자로부터 수소 원자가 제거되어 화학식 (I)의 화합물의 나머지와 공유 결합을 형성할 수 있는 개방 원자가를 제공할 수 있다.
증상
본 발명의 화합물은 조영 및 검출 상황과 같은 다양한 상황에서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 신경학적 장애를 앓고 있거나 발병 위험이 있는 환자에게 도입된다. 특정 실시양태에서, 신경학적 장애는 아밀로이드 플라크 및/또는 타우 단백질 응집체 및/또는 NFT의 발생과 관련된다.
본원에 사용된 "신경학적 장애"는 CNS에 영향을 미치고/미치거나 CNS에서 병인을 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. 예시적인 CNS 질환 또는 장애는 신경병증, 아밀로이드증, 암, 안 질환 또는 장애, 바이러스 또는 미생물 감염, 염증, 허혈, 신경퇴행성 질환, 발작, 행동 장애 및 리소좀성 저장 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원의 목적상, CNS는 일반적으로 혈액-망막 장벽에 의해 신체의 나머지 부분으로부터 격리된 눈을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 신경학적 장애의 특정 예로는 신경퇴행성 질환 예를 들어 레비(Lewy) 몸체 질환, 후대장염 증후군, 샤이-드래거(Shy-Draeger) 증후군, 올리브교소뇌피질 위축증, 파킨슨 병, 다계통 위축증, 선조흑질 변성증, 프리온병(예를 들어, 소해면상뇌병증, 진전병, 크라우츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 증후군, 쿠루(kuru), 게르스트만-슈투라우슬러-샤잉커(Gerstmann-Straussler-Scheinker) 병, 만성 소진 질병 및 치명적인 가족성 불면증 등), 구근 마비, 운동 신경 질환, 신경계 이질성 장애(예를 들어, 캐나밴(Canavan) 병, 헌팅턴(Huntington) 병, 신경 세포성 세포병증, 알렉산더(Alexander) 병, 뚜렛(Tourette) 증후군, 멘케스(Menkes) 변색 모발 증후군, 코카인(Cockayne) 증후군, 할러보르덴-스팟츠(Halervorden-Spatz) 증후군, 라포라(lafora) 병, 레트(Rett) 증후군, 간변성 퇴행, 레슈-니한(Lesch-Nyhan) 증후군 및 운버리흐트-룬드보그(Unverricht-Lundborg) 증후군 등), 치매(예를 들어, 픽스 질환 및 척수소뇌 운동실조증 등) 및 암(예를 들어, 신체의 다른 곳에서 암으로 인한 뇌 전이를 포함하는 CNS의 암)을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 타우 병증은 또한 "신경학적 장애"라는 용어에 포함되며 위에서 언급한 조건들 중 하나 이상과 겹칠 수 있는 타우-관련 장애 또는 상태를 나타낸다. 타우 병증의 비-제한적 예는 알츠하이머 병, 진행성 핵상 마비, 피질 기저퇴화, 픽크 병, 뇌졸중, 노화, 외상성 뇌 손상 및 경증 인지 손상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
제형 및 투여
또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "개체"는 인간 등 포유류와 같은 동물을 지칭한다. 한 실시양태에서, 환자 또는 개체는 설치류(예를 들어, 마우스 또는 래트), 개 또는 인간을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클"이라는 용어는 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체 또는 비히클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클은 물, 염 및 에탄올을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물은 전형적으로 정맥 내 투여된다. 주사용 제형 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 식염수(예를 들어 U.S.P. 또는 등장성 염화나트륨 용액)이다. 또한, 멸균의 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세 라이드를 포함하는 모든 부드러운 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제제는 예를 들어 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균 수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 식품과 함께 또는 식품 없이 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 조성물은 식품 없이 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 식품과 함께 투여된다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 연령, 체중, 일반 건강, 성, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 치료 의사의 판단 및 검사되는 특정 질병의 중증도 등의 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 조성물에 제공된 화합물 또는 이의 염의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 안전 노출을 허용하지만 이미지를 획득하기에 충분한 미량 질량 및 방사능 량으로 정맥 내 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여량 범위는 개체 당 5 내지 20 mCi이다. 일부 실시양태에서, 투여량 범위는 개체 당 약, 적어도 약 또는 최대 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 mCi 또는 그 이상, 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위이다.
예시
하기 실시예에 기재된 바와 같이, 특정 예시적 실시양태에서, 화합물은 하기 일반 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 나타내고 있지만, 하기의 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 서브-클래스 및 이들 각각의 화합물의 종에 적용될 수 있다.
실시예
일반. 일반적인 용매 및 화학 약품은 알드리치(Aldrich)(밀워키, 위스콘신주) 또는 VWR 인터내셔날(랜도르, 펜실베니아주), (E)-1,1,1-트라이클로로-4-에톡시부트-3-엔-2-온(파머시스(PharmaSys))(캐리, 노쓰캐롤라이나주) 및 t-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(산타 크루즈 바이오테크놀로지 인코포레이티드(Santa Cruz Biotechnology Inc.)(산타 크루즈, 캘리포니아주)에서 구입하였다. 18F-플루오라이드는 펫넷 솔루션즈(PETNET Solutions)(팔로 알토, 캘리포니아주)에서 구입하였고, 18F 트랩 앤드 릴리스 칼럼즈(Trap & Release Columns)(8 mg)는 오알티쥐 인코포레이티드(ORTG, Inc.)에서 구입하였고, 에이치엘비 플러스 셉팩(sep-pak) 카트리지는 워터스(Waters)(밀포드, 메사추세츠주)에서 구입하였다. 인간의 뇌 조직 샘플은 배너 선 헬쓰 리서치 인스티튜트(Banner Sun Health Research Institute)(선 시티, 애니조나주)에서 얻었으며, 동결 비-고정된 샘플은 5 μm 두께 샘플로 절단하고 -80℃에서 보관했다. NMR 스펙트럼은 브루커 애반스(Bruker Avance) II 400 분광기에서 298 K에서 얻었다. 1H 스펙트럼은 400 MHz에서 기록되었고 화학적 천이는 TMS에 대해 ppm으로 기록되었다; 19F 스펙트럼은 376.3 MHz에서 기록되었고, 화학적 천이는 -76.55 ppm으로 표준화된 외부 기준으로서 TFA를 사용하여 보고되었다. 모델 521 마이크로파 히터(레즈넌스 인스트루먼츠(Resonance Instruments), 스코키, 일리노이주)를 방사 화학 반응에 사용하였다. 다음 시스템을 사용하여 제품을 분석하고 정제했다: 시스템 A: 분석적 LCMS: 0.7 mL/min에서 작동하는 워터스 애쿼티(Waters Acquity) UPLC. 칼럼: 애쿼티 UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 x 30 mm. 이동상 A: 0.1% 포름산을 함유한 물, B: 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴, 2분에 5 내지 95% B의 선형 구배. 이 시스템에는 애쿼티 PDA와 애쿼티 SQ 검출기가 장착되어 있다. 시스템 B: 분취용 HPLC: 70 mL/min에서 작동하는 워터스 2545 펌프. 열 페노메넥스(Phenomenex) 제미니(Gemini)-NX 10μ C18 110A AX 100 × 30.00 mm. 이동상 A1: 0.1 포름산을 갖는 물, A2: 0.1% NH4OH를 갖는 물, B: 아세토니트릴. 선형 구배 A1 또는 A2에서 B로 10분. 시스템 D: 세미-분 취용 HPLC: 애질런트(Agilent) 1290, 4 mL/min. 칼럼: 페노메넥스 루나(Luna) 5μ C18 100A, 250 × 10mm. 이동상 A: 0.1% 포름산을 갖는 물, B: 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴. 시스템 E: HPLC로 구성된 분석적 LCMS 시스템: 펌프: 0.5 mL/min으로 작동하는 애질런트 1290. 칼럼: 페노메넥스 키네텍스(Kinetex) 2.6μ C18 100A, 50 × 2.1 mm. 이동상 A: 0.1% 포름산을 갖는 물, B: 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴. 선형 구배: 3분 안에 5-95%, 이어서 1분 동안 95% B. LC 시스템에는 UV 및 방사능(PMT) 검출기가 장착되어 있으며 HRMS 애질런트 6220 애큐리트(Accurate)-질량(Mass) TOF LC/MS 질량 분석기(산타 클라라, 캘리포니아주)에 연결되어 있다. 자가방사선 후지필름 이미징(FujiFilm Imaging) BAS-SR 2025(카나가와, 일본) 플레이트를 사용하여 타이푼(Typhoon) FLA 9500(지이 헬쓰케어 바이오-사이언스(GE Healthcare Bio-Sciences), 웁살라, 스웨덴) 포스포이미저(phosphorimager)에서 수집되었다. 비디 젠테스트(BD Gentest)(베드포드, 메사추세츠주)로부터 인간 및 마우스 간 미세소체를 얻었다. C57BL/6 마우스는 할란 래보로토리즈(Harlan Laboratories)(리버모어, 캘리포니아주)로부터 구입하였다. 동물 관리는 제넨텍 기관 동물 관리 및 사용 위원회(Genentech's Institutioned Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 프로토콜을 따랐고, 이 위원회는 실험동물관리평가인증협회(AAALAC)의 인증을 받은 기관이다.
실시예 1 1,1-다이듀테로-2-(1-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1-[18F]플루오로에탄([18F][A]-d2)
Figure pat00025
트랩-앤드-릴리스 카트리지에 포획된 18F-플루오라이드를 아세토니트릴 (500 μL)과 물(350 μL)에 TBHCO3(150 μL, 0.075 M)가 함유된 용액을 사용하여 용출시켰다. 용매를 질소의 부드러운 흐름과 120℃까지의 마이크로파 가열을 사용하여 증발시킨 다음 아세토니트릴(4 × 0.5 mL)을 사용하여 잔류 수를 공비 제거하였다. 전구체 6(2mg)을 0.5 mL의 아세토니트릴에 용해시키고 18F-플루오라이드를 함유한 바이알에 넣고 마이크로파 히터를 사용하여 120℃, 50W까지 350초 동안 가열했다. 반응 혼합물을 약 100 μL로 농축하고, 물(2 mL)로 희석하여 세비-분취용 HPLC(시스템 D)에 주입하였다. 생성물을 10분 동안 15% B로, 이어서 10 내지 15분 동안 20% B로 용출시켰다. 생성물을 함유한 분획을 물로 희석하여 부피를 두 배로 하고 에탄올(10 mL) 및 물(10 mL)로 사전-컨디셔닝된 HLB 플러스 셉팩 카트리지를 사용하여 생성물을 단리하고 에탄올(3 mL)로 용출시켰다. 에탄올을 증발 건조시키고 생성물 [18F][A]-d2를 제형화하였다. 방사화학 순도는 LCMS(시스템 E)에 의해 평가하였다.
[18F][A]-d2의 정체는 완전히 특성화된 저온 표준 [A]-d2(시스템 E, 체류 시간 1.5분)와의 공-용출에 의해 동정되었다. [18F][A]-d2의 방사화학 순도는 70,000 내지 110,000 Ci/mmol의 비활성(specific activity)으로 99%였다(도 5).
중간체 화합물 6은 하기와 같이 제조하였다.
a. 2-(트라이클로로메틸)벤조[4,5]이미다졸[1,2-a]피리미딘(1)
2-아미노-벤즈이미다졸(5.0 g, 37.6 mmol)을 톨루엔(150 mL)에 현탁시키고, 트라이에틸아민(5.3 mL, 37.6 mmol)을 첨가했다. (E)-1,1,1-트라이클로로-4-에톡시부트-3-엔-2-온을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 120℃로 가열하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 황색 고체로서 10 g(93%) 수득하였다. LCMS (시스템 A) m/z 측정치 286.1, C11H7Cl3N3N3 (M + H)+에 대한 계산치 285.96. 1H NMR DMSO-d6 δ 9.77 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H).
b. 2-하이드록시벤조[4,5]이미다졸[1,2-a]피리미딘(2)
아세토니트릴(150 mL)에 현탁시킨 화합물 1(10 g, 38 mmol)에 NaOH(49 mL, 1N)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 원래 부피의 약 절반으로 농축시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 침전물을 수집하고 건조시켜 조 화합물 2(6.1g, 87%)를 수득하였다. LCMS (시스템 A) m/z 측정치 186.1, C10H8N3O (M + H)+ 에 대한 계산치 186.1.1H NMR DMSO-d6 δ12.60 (bs, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H).
c. 2-브로모벤조[4,5]이미다졸[1,2-a]피리미딘(3)
1,2-다이클로로에탄(100 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 화합물 2(6.1 g, 33 mmol)의 현탁액에 POBr3(30 g, 106 mmol)을 나누어 첨가하고, 이어서 혼합물을 100℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 빙수(100 mL)에 붓고, 농축된 NH4OH로 pH를 8로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 빙수로 세척하고 진공 건조하여 화합물 3을 갈색-오렌지색 고체(7.3g, 89%)로 수득하였다. LCMS (시스템 A) m/z 측정치 248.1, C10H7BrN3 (M + H)+에 대한 계산치 247.97. 1H NMR DMSO-d6 δ 9.03 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H).
e. 1,1-다이듀테로-2-(피페리딘-4-일)에탄올(4)
3급-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.5 g, 2 mmol)를 THF(3 mL)에 용해시키고 LiAlD4(0.25 g, 6 mmol)의 현탁액에 20분에 걸쳐 적가하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 과량의 LiAlD4를 물을 사용하여 분해시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 THF로 세척하였다. 유기 추출물을 농축시켰다; 유성 잔사를 98% 트라이플루오로아세트산에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 트라이플루오로아세트산을 감압하에 제거하였다; 유성 잔사를 톨루엔으로 분쇄하고 진공하에 건조시켰다. 조 화합물 4를 트라이플루오로아세테이트 염(500mg, 100%)으로서 수득하고, 더 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (시스템 A) m/z 측정치 132.06, C7H14D2NO (M + H)+에 대한 계산치 132.13. 1H NMR DMSO-d6 δ 3.40-3.25 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 3H), 8.64-8.30 (bd, 2H), 9.12 (bs, 1H).
f. 1,1-다이듀테로-2-(1-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)에탄올(5)
DMF(10 mL) 중의 화합물 4(0.5 g, 2 mmol), 다이이소프로필에틸아민(1.4 mL, 8 mmol) 및 5(0.5 g, 2 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빙수(100 mL)에 부어서 생성된 침전물을 수집하고 진공하에 건조시켰다. 상당량의 생성물을 함유하는 모액을 감압하에 증발 건조시키고, 생성물을 HPLC상에서 정제시켰다(시스템 B, A2 및 5-50% B). 총 412 mg(70%)의 화합물 5를 수득하였다. LCMS (시스템 A) m/z 측정치 299.3, C17H19D2N4O (M + H)+에 대한 계산치 299.18. 1H NMR DMSO-d6 δ 8.93 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 3H), 1.39 (d, 2H), 1.19-1.09 (m, 2 H).
g. 1,1-다이듀테로-2-(1-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1-브로모에탄 (6)
다이클로로메탄 중의 PBr3(1M, 0.4mL)의 용액을 다이클로로메탄 중의 화합물 5의 냉각된(0℃) 현탁액에 서서히 첨가하였다. 10분 후에 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 추가 분량의 PBr3 용액(0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 수 방울의 물로 켄칭시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(시스템 B, A2 및 20 내지 60% B)상에서 정제하여 화합물 6(20 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (시스템 A) m/z 측정치 361.15, C17H18D2BrN4 (M + H)+에 대한 계산치 361.09. 1H NMR DMSO-d6 δ 8.94 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.88 (d,1H), 4.48 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.19 (m, 2H).
실시예 2 1,1-다이듀테로-2-(1-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1-플루오로에탄 ([A]-d2)의 합성
Figure pat00026
다이에틸아미노설퍼트라이플루오라이드(0.17 mL, 1.25 mmol)를 다이클로로메탄(2 mL) 중의 화합물 5(75 mg, 0.25 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 추가량의 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.17 mL, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 NaHCO3의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 농축하고, DMSO에 재용해시키고 HPLC(시스템 B, A2 및 5-50% B)상에서 정제하여 화합물 [A]-d2를 백색 고체(16mg, 21%)로 수득하였다. LCMS (시스템 A) m/z 측정치 301.3 C17H18D2FN4 (M + H)+에 대한 계산치 301.17. 1H NMR DMSO-d6 δ 1H 8.94 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.58-1.66 (dd, 2H), 1.15-1.24 (m, 2H); 19F NMR DMSO-d6 δ -219.1.
실시예 3 2-(1-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1-플루오로에탄([A])의 합성
Figure pat00027
다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.225 mL, 1.7 mmol)를 다이클로로메탄(2 mL) 중의 화합물 9(100 mg, 0.34 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, NaHCO3의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 농축하고, DMSO에 재용해시키고, HPLC(시스템 B, A1 및 5-50% B)상에서 정제하여 화합물 [A]를 백색 고체(20mg, 20%)로 수득하였다. LCMS (시스템 A) m/z 측정치 299.5 C17H20FN4 (M + H)+에 대한 계산치 299.16. 1H NMR DMSO-d6 δ 8.94 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.62, 4.46 (dt, 2H), 4.60 (bm, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.05-1.3 (m, 2H); 19F NMR DMSO-d6 δ -217.9.
실시예 4 2-(1-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1-[18F]플루오로에탄 ([ 18 F][A]) 의 합성
Figure pat00028
트랩-앤드-릴리스 카트리지에 포획된 18F-플루오라이드를 아세토니트릴(500 μL)과 물(350 μL)에 TBHCO3(150 μL, 0.075 M)가 함유된 용액을 사용하여 용출시켰다. 용매를 질소의 부드러운 흐름과 120℃까지의 마이크로파 가열을 사용하여 증발시킨 다음 아세토니트릴(4 × 0.5 mL)을 사용하여 잔류 수를 공비 제거하였다. 화합물 9(2mg)를 0.5mL의 아세토니트릴에 용해시키고 18F-플루오라이드를 함유한 바이알에 넣고 마이크로파 히터를 사용하여 120℃, 50W로 350초 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약 100 μL로 농축하고, 물(2 mL)로 희석하여 세비-분취용 HPLC(시스템 D)에 주입하였다. 생성물을 10분 동안 15% B로, 이어서 10 내지 15분 동안 20% B로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 물로 희석하여 부피를 두 배로 하고, 에탄올(10 mL) 및 물(10 mL)로 사전-컨디셔닝된 HLB + 셉팩 카트리지를 사용하여 생성물을 단리하고 에탄올(3 mL)로 용출시켰다. 에탄올을 증발 건조시키고 화합물 [18F][A]를 제형화하였다. 방사화학 순도는 LCMS(시스템 E)에 의해 평가하였다.
[18F][A]의 정체는 (시스템 E, 체류 시간 1.5분)을 사용하여 완전히 특성화된 저온 표준시료 [A]와 함께 공-용출시켜 확인하였다. [A]의 방사화학 순도는 70,000 내지 110,000 Ci/mmol의 비활성으로 99%였다(도 6).
중간체 화합물 9는 다음과 같이 제조하였다.
a. 2-(1-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)에탄올(8)
DMF(12 mL) 중의 2-(피페리딘-4-일)에탄올(0.7 g, 5.4 mmol) 및 화합물 3(1.0 g 4 mmol)을 혼합하고, 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 5% Na2CO3 수용액(250 mL)에 부었다. 침전물을 수집하고, 빙수로 세척하고, 건조시켜 화합물 8을 갈색-오렌지색 고체(0.74 g, 61%)로 수득하였다. LCMS (시스템 A) m/z 측정치 297.3 C17H21N4O (M + H)+에 대한 계산치 297.16. 1H NMR DMSO-d6 δ 9.05 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.37 (bs, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 3H), 1.40 (dt, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H).
b. 2-(1-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸p-톨루엔설포네이트 (9)
피리딘(5 mL) 중의 p-톨루엔설포닐 무수물(0.7 g, 2.1 mmol)의 용액을 피리딘(10 mL) 중의 화합물 8의 냉각된(0℃) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. p-톨루엔설폰산 무수물(0.7 g, 2.1 mmol)의 다른 부분을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물에 물(150 mL)을 붓고, 생성물을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시켰다. 조 생성물을 HPLC(시스템 B, A1 및 20 내지 60% B)상에서 정제하여 화합물 9를 황색 고체로서 p-톨루엔설포네이트 염(0.29 g, 38%)으로서 수득하였다. LCMS (시스템 A) m/z 측정치 451.7, C24H27N4O3S (M + H)+에 대한 계산치 451.1798; HRMS (시스템 E) m/z 측정치 451.1799. 1H NMR DMSO-d6 δ 9.15 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.52-7.40 (m, 6H), 7.26 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.20 t, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.70 (m, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 2H).
실시예 5 2-((1R,5S,6s)-6-(2-플루오로에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-(벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)([ 18 F][B])의 합성
Figure pat00029
화합물 C-1의 합성은 문헌 프로토콜에 기초하였다. 본원에 인용된 WO 2004/033451의 실시예 53을 참조한다.
Figure pat00030
(1S,5R,6s)-6-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(C-1) 및 (1R,5S,6s)-6-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(C-2)의 합성
Figure pat00031
단계 1: 벤질 2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(C-4)
0℃에서 피롤리딘(C-3)(46.9 g, 672 mmol)을 DCM(700 mL)에 용해시켰다. Cbz-Cl(95.2 g, 560 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세트산 에틸에 용해시켰다. 아세트산 에틸 용액을 0.5N HCl로 2회, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 MgSO4상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 감압하에 제거하고 잔사를 5:1 PE/EA로 용출시키는 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(46.0g, 40%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 204.3
단계 2: 3-벤질 6-에틸(1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로 3.1.0 헥산-3,6-다이카복실레이트(C-5) 및 3-벤질 6-에틸(1R,5S,6s)-3-아자바이사이클로 3.1.0 헥산-3,6-다이카복실레이트(C-6)
다이클로로에탄(360mL) 중의 벤질 3-피롤리넬-카복실레이트(C-4)(36.0mg) 및 로듐(II) 아세테이트(1.27 g)의 혼합물에 다이클로로에탄(720mL) 중의 에틸 다이아조아세테이트(93mL)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 1:1의 헵탄/EA에 용해시키고 중성 알루미나로 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 3:1 Hep/EA(3/1 내지 2/1)로 용출시키는 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: C-5(18.0 g, 35% ) 및 C-6(10.0 g, 19%)을 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 290.1
단계 3: (1R,5S,6r)-벤질 6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로 3.1.0 헥산-3-카복실레이트(C-7)
0℃에서 3-벤질-6-(1R,5S,6r)-3-아자바이사이클로 3.1.0헥산-3,6-다이카복실레이트(C-5)(31.8 g, 110 mmol)의 용액에 BH3·THF 복합체(THF 중 1M, 275 mL, 275 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 염수 및 DCM을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 1M HCl 용액으로 pH 5로 산성화시키고 DCM으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 1:1 PE/EA로 용출시키는 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(24.0g, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 248.1
단계 4: (1R,5S,6r)-벤질 6-포밀-3-아자바이사이클로 3.1.0 헥산-3-카복실레이트(C-8)
다이클로로메탄(1 L) 중의 ((1R,5S,6r)-벤질 6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로 3.1.0헥산-3-카복실레이트(C-7)(22.2g, 90 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(76.32 g, 180 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭시켰다. 이어서, 이를 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 5:1 PE/EA로 용출시키는 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(19.0g, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 246.1
단계 5: (1S,5R,6s)-벤질 6-비닐-3-아자바이사이클로 3.1.0 헥산-3-카복실레이트(C-9)
N2 분위기 하의 0℃에서 THF(80 mL) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(34.6 g, 97.2 mmol)의 현탁액에 KHMDS(THF 중의 1.0 M, 97.2 mL, 97.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF(160 mL) 중의 (1R,5S,6r)-벤질 6-포밀-3-아자바이사이클로 3.1.0헥산-3-카복실레이트(C-8)(11.9 g, 48.6 mmol)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 -10℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 아세트산 에틸로 2회 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/PE(10% 내지 20%)로 용출시키는 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8.0g, 67%)을 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 244.1
단계 6: (1S,5R,6s)-벤질 6-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로 3.1.0 헥산-3-카복실레이트(C-10)
THF(120 mL) 중의 (1S,5R,6s)-벤질 6-비닐-3-아자바이사이클로 3.1.0헥산-3-카복실레이트(C-9)(11.0 g, 45 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3의 용액을 첨가하였다. THF 복합체(THF 중의 1M, 67.5 mL, 67.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 0℃로 재냉각시키고 3N NaOH 용액(37.5 mL)으로 조심스럽게 처리한 후 H2O2(30% 용액, 45 mL)를가하였다. 생성된 혼합물을 65℃로 가온시키고 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 염수 및 아세트산 에틸을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 1M HCl 용액으로 pH 5로 산성화시키고 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 알코올을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS-ESI: [M+H]+ 262.1
단계 7: 2-((1S,5R,6s)-3-아자바이사이클로 3.1.0 헥산-6-일)에탄올(C-1)
MeOH(200 mL) 중의 (1S,5R,6s)-벤질 6-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로 3.1.0헥산-3-카복실레이트(C-10)(7.44 g, 28.5 mmol)의 용액에 탄소상의 팔라듐(10%, 2.23 g)을 첨가하였다. 플라스크를 수소 가스로 채우고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 질량-유도된 역상 분취용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.7 g, 75%)로서 수득하였다.
MS-ESI: [M+H]+ 128.3
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.30 (br s, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.41-1.39 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 1H).
단계 8: (1R,5S,6s)-6-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(C-2)
0℃에서 무수 DMF(30 mL) 중의 2-((1S,5R,6s)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)에탄올(C-1)(1.27 g, 10 mmol)의 용액에 이미다졸(1.7 g, 25 mmol) 및 3급-부틸다이메틸실릴클로라이드(1.95 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산 에틸을 첨가하고, 용액을 염수, 1M HCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 200:1 아세트산 에틸/Et3N으로 용출시키는 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.18 g, 49%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS-ESI: [M+H]+ 242.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.11-1.09 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.61-0.59 (m, 1H), 0.02 (s, 6H).
2-((1S,5R,6r)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)에탄올(D-1)의 합성
Figure pat00032
단계 1: (1R,5S,6s)-벤질 6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로 3.1.0 헥산-3-카복실레이트(D-2)
0℃에서 THF(50 mL) 중의 (1R,5S,5r)-3-벤질 6-에틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3,6-다이카복실레이트(C-6)(10.0 g, 34.6 mmol)의 용액에 BH3·THF 복합체(THF 중의 1M, 70 mL, 70 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 염수 및 DCM을 첨가하였다. 생성된 혼합물의 층을 분리하였다. 수성 층을 1M HCl 용액으로 pH 5로 산성화시키고 DCM으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 1:1 PE/EA로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.4 g, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS-ESI: [M+H]+ 248.1
단계 2: (1R,5S,6s)-벤질 6-포밀-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복실레이트(D-4)
다이클로로메탄(0.5 L) 중의 (1R,5S,6s)-벤질 6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(D-2)(11.1g, 45mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(38.2 g, 90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 수용액으로 켄칭시키고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 5:1 PE/EA로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9.0g, 76%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS-ESI: [M+H]+ 246.1
단계 3: (1S,5R,6r)-벤질 6-비닐-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복실레이트(D-5)
N2 분위기하에 0℃에서 THF(60 mL) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(23.1 g, 65 mmol)의 현탁액에 [KHMDS](THF 중 1.0 M, 65 mL, 65 mmol)를 적가 하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF(100 mL) 중의 (1R,5S,6s)-벤질 6-포밀-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(D-4)(8.0 g, 32.4 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 -10℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 아세트산 에틸로 2회 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산(10% 내지 20%)으로 용출시키는 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.3g, 66%)을 수득하였다.
MS-ESI: [M+H]+ 244.1
단계 4: (1S,5R,6r)-벤질 6-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복실레이트(D-6)
0℃에서 냉각된 THF(60 mL) 중의 (1S,5R,6r)-벤질 6-비닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(D-5)(5.3 g, 21.7 mmol) )의 용액에 BH3·THF 복합체 용액(THF 중의 1M, 32.5 mL, 32.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 0℃로 재냉각시켰다. 혼합물을 3N NaOH 용액(18.1 mL)으로 조심스럽게 처리한 후, H2O2(30% 용액, 22 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 염수 및 아세트산 에틸을 첨가하였다. 생성된 혼합물의 층을 분리하였다. 수성 층을 1M HCl 용액으로 pH 5로 산성화하고, 아세트산 에틸로 2회 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS-ESI: [M+H]+ 262.1
단계 5: 2-((1S,5R,6r)-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-6-일)에탄올(D-1)
MeOH(100 mL) 중의 (1S,5R,6r)-벤질 6-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(D-6)(3.72 g, 14.25 mmol )의 용액에 탄소상의 팔라듐(10%, 1.13 g)을 첨가하였다. 플라스크를 수소 가스로 채우고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 질량-유도된 역상 분취용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS-ESI: [M+H]+ 128.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 5.8-5.0 (br s, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.28-1.24 (m,1H), 0.88-0.79 (m, 1H).
화합물 B-2, B-3 및 B-4는 상기한 바와 유사한 절차를 사용하여 하기 수율 및 분석 데이터로 합성하였다.
Figure pat00033
화합물 B-2 황색 고체, 수율 80-90%. LCMS 295.25 @ 0.82 min >99%. NMR DMSO-d6 400MHz 9.06 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (dq, 2H), 0.63 (m, 1H)
화합물 B-3 (저온 표준) 백색 고체, 수율 26%.LCMS 297.59 @ 0.87 min >99%. NMR 300 MHz DMSO-d6 1H 8.95 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (dt, 1H), 7.17 (dt, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.59, 4.43 (dt, 2H), 3.7-4.0 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 1.55-1.8 (m, 4H), 0.64 (m, 1H). 19F -216.62
화합물 B-4 (전구체) 백색 고체, 수율 75%. LCMS: 357.26 359.25 @ 1.03 min >99%. NMR 400 MHz DMSO-d4 8.94 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.50-3.70 (m, 2H), 1.83 (dd, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.71 (m, 1H)
[18F][B]는 5 내지 10%의 감쇠 보정 수율로 상기한 바와 유사한 표지화 조건 하에서 제조할 수 있다.
[ 18 F][B]-d2의 예측적 합성
아미노 알코올의 아미노산 C-1으로의 산화
H2O6(85 mg)를 물(1 mL) 및 아세토니트릴(1 mL)에 현탁시키고 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 아미노 알코올(50mg)을 첨가한 다음 피리디늄 클로로크로메이트(5mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 최종 생성물을 단리시켰다.
아미노산 2-1의 Boc 보호 방법
DCM 중의 화합물 C-1의 용액에 3급-부틸 옥시카보닐 무수물(1.5 당량)과 DIEA(3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 완전히 전환될 때까지 교반하였다.
메틸 에스터 3-1의 합성
에터 중의 새로 제조된 다이아조메탄의 에터 용액(디아잘드(Diazald) 키트)을 실온에서 다이옥산 중의 화합물 2-2의 용액에 첨가하였다. 반응을 모니터하고 추가 다이아조메탄 용액을 첨가하여 화합물 2-2의 메틸 에스터로의 전환을 완료하였다.
다이듀테로 아미노 알코올 4-1의 합성
메틸 에스터(화합물 3-1)를 LiAlD4로 중수소화된 알코올로 환원시키고, TFA로 탈보호하여 전술한 바와 같은 화합물 4-1을 제공한다.
나머지 단계는 [18F][A]-d2에 표시된 것과 동일하다.
Figure pat00034
추가 화합물의 합성
본원에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 화학식 (I)의 화합물을 또한 제조할 수 있다:
Figure pat00035
.
실시예 6 생물학적 평가
자가방사선. 추적자[18F][A] 또는 [18F][A]-d2를 최종 농도 40 μCi/mL의 5% DMSO와 5% 에탄올을 함유한 PBS에 용해시켰다. 그런 다음, 0.5 ml의 원액을 조직의 5 μm 두께로 새로 건조한 부분을 갖는 현미경 슬라이드로 옮기고 실온에서 90분 동안 배양했다. 슬라이드를 PBS 1분, 70% 에탄올 2분, 30% 에탄올 2분 및 PBS 1분의 용액에 침지하여 세척하였다. 샘플을 실온에서 30분 동안 건조시키고, 20시간 동안 포스포이미저 플레이트에 노출시켰다. 노출된 플레이트를 25 ㎛ 분해능으로 스캔하였다.
마이크로PET 조영. PET 조영은 인베온(Inveon) PET/CT 스캐너(지멘스 메디칼 솔르션즈 유에스에이 인코포레이티드(Siemens Medical Solutions USA Inc.)에서 수행하였다. 세포플루란으로 마취된 동물을 스캐너 베드에 머리가 먼저 놓여지기 쉬운 위치에 놓았고 동적 45분 스캔을 시작하였다. 등장액(100 내지 130 μL) 중의 약 3.7 MBq 18F-방사성표지된 추적자를 꼬리 정맥을 통해 60초 정맥 주입으로 투여하였다. 체온은 직장 프로브로 측정하고 37℃에서 따뜻한 공기 흐름을 유지했다. 전신 반복 영상 재구성은 최대 사후 알고리즘(MAP, 하이퍼파라미터(hyperparameter) β 0.05)을 사용하여 얻었고 CT에서 얻은 조직 밀도를 사용하여 신호 감쇠를 보정했다. 프로젝션은 PMOD 3.305(피엠오디 테크놀로지스 리미티드(PMOD Technologies, Ltd.), 쭈리히, 스위스)를 사용하여 작성되었으며 관심 영역 분석을 사용하여 관심 있는 각각의 장기에서 정량적 활성 수준을 얻는 데 사용되었다.
미세소체 안정성 분석. 추적자 [18F][A]-d2 또는 [18F][A]를 인산 칼륨(Kpi) 완충액(100mM)에 500 내지 600μCi/mL의 농도로 용해시켰다. 비-방사성 7 및 10을 10μM 농도의 Kpi 완충액에 용해시켰다. 반응 용기를 인간 또는 마우스 간 미세소체 현탁액(12.5 μL, 20 mg/mL), Kpi 완충액(388 μL, 10 mM), NADPH(50 μL, 10 mM)으로 채운 다음 37℃에서 5 내지 10분간 배양시켰다. 방사성 [18F][A]-d2 또는 [18F][A](50 μL, 250 내지 300 μCi) 또는 비-방사성 7 또는 8(50 μL, 10 μM)의 용액을 반응 용기에 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 배양하였다. 반응 혼합물의 분취량(50 μL)을 시험 화합물 첨가 후 5, 15 및 45분에 취하고, 빙냉 아세토니트릴(100 μL)과 혼합하고 원심분리하였다. 상등액을 LCMS(시스템 E)로 분석하였다.
통계적 분석. 통계적 분석은 R 소프트웨어 버전 2.10.1(알 파운데이션 포 스터티스티칼 컴퓨팅(R Foundation for Statistical Computing), 비엔나, 오스트리아)을 사용하여 수행하였다. 통계적 유의성은 학생 t-테스트를 사용하여 결정하였고 0.05 미만의 p가 유의한 것으로 간주하였다. 모든 데이터는 평균±표준편차로 표시된다.
결과 및 토론
현장에서 생성된 [18F]TBAF를 사용하여 [18F][A]와 [18F][A]-d2를 단일 단계로 제조했다. HPLC 정제 후, [18F][A]-d2는 90분(n = 4) 내에서 7% 붕괴 보정된 방사화학적 수율로 얻어졌고; [18F][A]는 96분(n = 9) 이내에 12% 수율로 제조되었다. 두 추적자의 방사화학 순도는 99% 이상이었고 70 내지 110 Ci/μmol의 범위에서 비활성이었다.
[18F][A]와 [18F][A]-d2의 자가방사선 검사는 인간 기증자로부터의 사후 수집된 뇌 조직을 사용하여 수행하였다. [18F][A]와 [18F][A]-d2는 모두 동일한 타우 특이적 결합 패턴을 보였다(도 1). 양성 염색은 NFT 수준이 높은 조직과 브라크(Braak) 점수 5로 분류되는 높은 Aβ-아밀로이드가 포함된 조직의 회색질에서 발견되었다. 높거나 중간 수준의 Aβ-아밀로이드 부담을 함유하지만 브라크 점수가 3 또는 2인 NFT가 없는 음성 대조군 조직은 [18F][A] 또는 [18F][A]-d2에 의해 양성적으로 염색되지 않았다. NFT 및 Aβ-아밀로이드 부담은 표준 면역조직화학적 방법으로 측정하였다.
대사 안정성과 [18F]F- 형성은 인간과 마우스의 간 미세소체를 이용하여 체외에서 평가하였다(문헌[Tipre, D. N, et al., J. Nucl. Med., 2006 47 (2), 345-53]). 두 종에서 마우스 간 미세소체 분석에서보다 인간에서 [A]의 대사가 NADPH 의존적인 것으로 보고되었는데, 이는 시토크롬 P450 효소의 가능한 관련성을 나타낸다(문헌[Zhang, W., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2012 31 (3), 601-12]). 간 미세소체 분석에서 비-방사성표지된 [A]와 [A]-d2의 비교는 인간과 마우스 간 미세소체 모두에서 [A]에 비해 [A]-d2의 더 높은 안정성을 나타냈다. 마우스 간 미세소체에서 [A]와 [A]-d2의 대사는 매우 빨랐으며, 대사되지 않은 [A]의 분획은 5분에 2%로 감소했지만 [A]-d2의 양은 11%였다(도 3B). 인간 간 미세소체에서, 40분에 [A] 잔량은 15%이었지만 [A]-d2 양은 여전히 56%였다(도 3A). [A]와 [A]-d2의 대사는 NADPH에 의존적이었으며, 이는 시토크롬 P450 효소의 관련성을 암시한다.
방사성표지된 추적자 [18F][A]와 [18F][A]-d2(n = 3)도 37℃에서 NADPH가 있거나 없는 인간 또는 마우스 간 미세소체 현탁액과 함께 배양하고, 혼합물을 방사성 대사물의 존재에 대해 5, 15 및 45분에 분석했다(도 2). 마우스 간 미세소체의 존재 하에서, [18F][A]와 [18F][A]-d2는 18F-플루오라이드(체류 시간(rt) = 0.38분) 및 두 개의 방사성 대사물인 M2 및 M1(rt = 1.2 및 1.4분)로 빠르게 대사되었다. [18F][A]와 [18F][A]-d2의 M2와 M1으로의 전환은 매우 빨랐으며 모 화합물의 양은 5분에서 단지 각각 1.6±0.9%와 2.0±0.3이었다(도 2D). 45분에서, [18F][A](50.1 ± 12.9%)로부터 형성된 [18F]F- 양은 [18F][A]-d2(13.8 ± 2.4%)로부터 형성된 [18F]F- 양에 비해 상당히(p = 0.035) 많았다(도 2B). 인간 간 미세소체의 존재에서, 두 추적자의 [18F]F-, M1 및 M2로의 전환은 마우스 간 미세소체보다 느렸다. 그럼에도 불구하고, [18F][A]는 다이듀터레이트화된 [18F][A]-d2보다 여전히 더 빨리 대사되었다. 인간 간 미세소체와 함께 45분간 배양한 후, 모 화합물([18F][A])에 기인하는 비율은 35.7 ± 0.9%이고 [18F][A]-d2에 기인하는 방사능 분율은 91.7 ± 0.21%이었다(도 2C). [18F][A]의 경우 [18F]F-의 양은 36.7 ± 2.7%이었지만 [18F]F-는 45분에서 인간 간 미세소체에서 [18F][A]-d2 대사의 산물로서 검출되지는 않았다(도 2A).
마우스(n = 6)의 동적 PET 조영은 [18F][A]와 [18F][A]-d2의 생체 내 특성을 평가하는 데 사용되었다. 두 추적자의 흡수는 간과 신장에서 구별할 수 없었다(도 4E, 4D). 뇌에서의 최대 흡수량(8.3 ± 2.0 및 7.4 ± 2.2% ID/g)은 추적자(p = 0.444)(도 4C)와 전체 심장에서 얻은 혈액 신호(도 4B) 간에 유의미한 차이가 없었다. 그러나 [18F][A]-d2를 주사한 마우스는, 느린 효소적 탈불소화의 결과로 인해 [A](31.2 ± 4.8% ID/g)를 주사한 마우스의 골 흡수에 비해, 추적자 주사 후 30 내지 45분에서 상당히(p = 1.19 × 10-4) 감소된 골 흡수(14.3 ± 1.7% ID/g)를 보였다(도 4A). 최대 강도 프로젝션(도 4F)은 이미지 품질의 향상을 보여준다. PET 조영 데이터는 마우스 간 미세소체를 사용한 생체외에서의 [18F][A]와 [18F][A]-d2의 비교 결과와 훌륭하게 일치한다. 생체외 실험에서, [18F][A]의 같은 자리 수소를 중수소로 치환하면 [18F]F- 형성이 73% 감소하고 생체 내 PET에 의해 관찰한 골 흡수가 또한 54%에 가까워진다.
[18F][A]-d2와 [18F][A]의 생체외 및 생체 내 비교는 [18F][A]-d2가 대사 적으로 안정하여 [18F][A]에 비해 [18F]F- 형성이 현저히 줄어든다는 것을 암시한다. 이 데이터는 또한 인간에서 [A]-d2 대사와 [18F]F-의 형성이 마우스보다 훨씬 낮을 것으로 예상됨으로써, [18F][A]-d2가 임상 환경에서 [18F][A]보다 현저히 낮은 배경을 갖는 타우-특이적 이미지를 제공할 수 있음을 나타낸다.
추가 실험
NADPH를 함유하거나 함유하지 않은 인간, 붉은털 원숭이 또는 마우스 간 미세소체 현탁액과 함께 방사성 표지된 추적자 [18F][A] 및 [18F][A]-d2(n = 3)를 37℃에서 배양한 다음, 혼합물을 5분, 15분 및 45분에 방사성 대사물질의 존재에 대해 분석하였다. 마우스와 붉은털 원숭이 간 미세소체의 존재 하에서, [18F][A] 및 [18F][A]-d2는 모두 18F-플루오라이드(체류 시간(rt) = 0.38분), 및 두 개의 방사성 대사물인 M2 및 M1(rt = 1.2 및 1.4분)으로 급속하게 대사되었다. [18F][A]와 [18F][A]-d2의 M2와 M1으로의 전환은 매우 빨랐으며, 모 화합물(rt = 1.5분)의 양은 마우스 간 미세소체의 존재 하에서 5℃에서 각각 단지 1.6 ± 0.9% 및 2.0 ± 0.3%이었다(도 7E). 붉은털 원숭이 간 미세소체에서 두 화합물 모두 약간 더 안정했다(도 7F). 45분에, [18F][A](50.1 ± 12.9%)에서 형성된 [18F]F-의 양은 마우스 간 미세소체에서 [18F][A]-d2(13.8 ± 2.4%)에서 형성된 [18F]F-의 양보다 상당히(p = 0.035) 더 많은 것으로 나타났으며(도 7B), 붉은털 원숭이 간 미세소체에서도 유사한 효과가 관찰되었다([18F][A]-d2: 15.4 ± 1.3% 대 [18F][A]: 46.1 ± 1.0%)(도 7C). 인간 간 미세소체의 존재 하에서, 두 추적자의 [18F]F-, M1 및 M2로의 전환은 마우스 또는 붉은털 원숭이 간 미세소체보다 느렸다. 그럼에도 불구하고, [18F][A]는 다이듀터레이트화된 [18F][A]-d2보다 여전히 더 빨리 대사되었다. 인간 간 미세소체와 45분간 배양한 후, 모 화합물([18F][A])에 의한 분율은 35.7 ± 0.9%였고, [18F][A]-d2에 의한 방사능 분율은 상당히 더 높은 67.1 ± 6.3%(p = 0.012)이었다(도 7D). [18F][A]의 경우 [18F]F-의 양은 36.7 ± 2.7%이었으나, 45분에 인간 간 미세소체에서 [18F][A]-d2 대사의 산물로서 [18F]F-는 검출되지 않았다(p = 0.002)(도 7A).
[18F][A]와 [18F][A]-d2의 생체 내 안정성의 예측 인자로서의 미세소체 안정성 평가는 붉은털 원숭이 및 마우스에서 [18F][A]에 비해 [18F][A]-d2의 대사 안정성이 현저히 높고 18F-플루오라이드 형성 속도가 현저히 느린 것으로 나타났다. 예기치 않게도, 18F-플루오라이드는 인간 간 미세소체를 사용하여 [18F][A]-d2의 대사물로서 검출되지 않았는데, 이는 붉은털 원숭이 또는 마우스에서보다 인간에서 [18F][A]-d2의 안정성이 훨씬 더 크다는 것을 시사한다.
[18F][A] 및 [18F][A]-d2를 사용하여 마우스 및 붉은털 원숭이에서 얻어진 PET 이미지는 더 낮은 18F-플루오라이드 형성의 생체외 예측이 [18F][A]에 비해 [18F][A]-d2의 경우에 무기질 뼈에서의 방사능 흡수로 보인다는 것을 추가로 확인시켜주었다.
영장류에서의 [ 18 F][A]-d2의 투여
[18F][A]-d2, [18F][A] 또는 18F T807(문헌[Chien et al., J. Alzheimers Dis, 38:171-84 (2014)] 참조)(370 MBq(10 mCi))는 마취된 붉은털 원숭이에 정맥 내 볼 루스 주사하고, 240분 동안 동적 PET 데이터를 획득했다. 표준 흡수 값([방사능]/(주사 용량/체중))을 재구성된 PET 데이터로부터 표시된 구조에서 측정하였다(도 8a 및 8b 참조). 데이터는 동일한 동물로부터 수집되었지만 각각의 프로브마다 다른 날에 수집되었다. [18F][A]-d2는 유리 플루오라이드의 두개골 흡수의 감소에 의해 증가된 안정성을 보였다.
[ 18 F][A]-d2의 인간 투여
총 5명의 피험자, 즉 3명의 알츠하이머 병(AD) 환자 및 2명의 건강한 지원자(HV)가 본 연구에서 사용되었다. 이러한 실험 프로토콜은 각각의 피험자에 대해 선별 평가, MRI, [18F]플로르베타피어(florbetapir)(AD 피험자만) 및 [18F][A]-d2와 같은 요소들을 완료해야 했다. 선별 절차에는 신경심리적 평가, 생체 신호, ECG, 신체 검사, MRI, [18F] 플로르베타피어 PET 조영을 포함하여 임상적으로 개연성 있는 AD로 진단된 환자에서의 아밀로이드 침착 여부를 확인했다. 또한 각 피험자는 실험 프로토콜을 완료하기 위해 의학적으로 안정한지 확인하기 위해 임상 평가 및 임상 안전 실험을 완료했다. 선별 절차는 [18F][A]-d2 조영 촬영 전 30일 이내에 이루어졌다. 적격 피험자는 단일 [18F][A]-d2 조영 촬영 세션에 참여했다. 타우에 대한 결합을 평가하기 위해 각 대상체 그룹(AD 및 HV)에서 타우 결합의 분포를 평가하였다. 각 AD 대상체에 대해, Aβ 및 타우의 분포를 비교하였다. 뇌에서의 타우 결합을 [18F][A]-d2를 사용하여 PET로 평가하였다. 중간 내지 고 밀도의 타우를 가질 것으로 예상되는 AD 환자와 비교하여 무시할 수 있는 농도의 타우를 가지고 있어야 하는 HV 대상체의 뇌에서 방사성 리간드 결합을 비교하였다.
모든 피험자는 [18F][A]-d2의 단일 주사를 받았다. 피험자는 370 MBq(약 10 mCi) 이하의 정맥 내 주사를 받았다. 3명의 피험자에 관한 데이터가 하기 제시된다.
조영 절차
이미지를 3차원 모드에서 HR + PET 카메라를 사용하여 획득하고, 산포 및 측정된 감쇠 보정(68Ge 소스)을 포함한 반복 알고리즘을 사용하여 재구성하였다. 동적 이미지는 주입시(약 370 MBq) 획득하였다. 스캐닝(scanning) 프로토콜은 2명의 건강한 대조군(HC) 피험자, 피험자 1과 2(0 내지 120분 및 약 150 내지 180분)에서의 2개의 스캐닝 세그먼트 및 의심되는 AD 환자, 피험자 3(0 내지 60분, 93 내지 123분 및 147 내지 177분)에서의 3개의 세그먼트로 이루어졌다.
[ 18 F][A]-d2 이미지 분석 및 예비 결과
[18F][A]-d2의 추적자 투여 후 처음 15분 동안의 MR 입체 합계 이미지는 통계적 매개변수 매핑(Statistical Parametic Mapping) SPM8(웰컴 트러스트 센터 오브 뉴로이미징(Wellcome Trust Center of Neuroimaging)의 일원 및 협력자가 제공 한 소프트웨어)을 사용하여 함께 기록하였다. 첫 번째 PET 세그먼트에 대한 추가 PET 세그먼트의 정렬은 매트랩(Matlab®)(버전 8 릴리스 2014a)으로 작성된 자체 개발 분석 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 그런 다음, 해부학적 묘사를 위한 MRI 스캔을 사용하여, MIM®을 사용하여 정면, 정수리, 후두엽 및 측두엽, 소뇌 회색질 및 흰색질(중심 반-난형)의 각각의 대상체에 대해 불규칙한 관심 영역(ROI)을 그렸다.
TAC(SUV) = TAC(Bq/cm3) × 1000 cm3/kg × 피험자의 체중(kg)/주사 용량(Bq)을 사용하여 [18F][A]-d2 조직 시간 활성 곡선(TAC)을 SUV(표준 흡수 값)으로 표시하였다. TAC 생성 및 모든 후속 분석은 매트랩으로 작성된 자체 개발 분석 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
소뇌 회색에 대한 비율 또는 표준 흡수 값 비율(SUVR)을 계산했다. 도 9는 3명의 피험자에서의 측두엽 SUVR 대 평균 프레임 시간을 보여준다. 주입 후 30분 이내에 곡선의 명확한 분리가 관찰된다. 2명의 건강한 대조군에서 SUVR 곡선은 주사 직후 비교적 일정하게 유지되었다. AD 대상체의 SUVR은 90 내지 120분 간격으로 고원에 도달했다.
추적자 주입 후 40 내지 60분 및 90 내지 120분 간격의 평균값을 각각 표 1 및 표 2에 나타내었다. SUVR 값은 AD 대상체에서 더 크며, 이는 뇌의 타우 부담 증가와 일치한다.
표 1. [18F][A]-d2 투여 후 40 내지 60분 간격의 SUVR 값. 기준 영역으로서의 소뇌 회색질
Figure pat00036
표 2. [18F][A]-d2 투여 후 90 내지 120분 간격의 SUVR 값. 기준 영역으로서의 소뇌 회색질
Figure pat00037
[18F][A]-d2를 사용하여 피험자 1 내지 3에서 얻은 도 10의 이미지는 생체외 미세소체 안정도 분석에 의해 예측된 바와 같이 골 조직에서의 방사능 흡수를 나타내지 않는다. 두개골의 흡수 부족은 추적자 탈불소화가 거의 없음을 시사한다.
다수의 실시양태가 설명되었지만, 상기 실시예들은 본원에 설명된 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태를 제공하도록 변경될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주는 실시예로서 나타낸 특정 실시양태가 아니라 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된다.

Claims (19)

  1. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00038

    Figure pat00039

    상기 임의의 화합물에 대해 *로 표시된 각 탄소는 3500 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    임의의 화합물에 대해 *로 표시된 각 탄소는 4000 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는, 중수소화된 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    임의의 화합물에 대해 *로 표시된 각 탄소는 5000 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는, 중수소화된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    임의의 화합물에 대해 *로 표시된 각 탄소는 6000 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는, 중수소화된 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    임의의 화합물에 대해 *로 표시된 각 탄소는 6600 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는, 중수소화된 화합물.
  6. 하기 화합물로부터 선택되는 중수소화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체(carrier)를 포함하는, 대상에서 신경섬유 엉킴, 노인성(senile) 플라크, 아밀로이드 플라크 또는 타우(tau) 단백질 응집체 중 하나 이상을 검출하기 위한 약학 조성물:
    Figure pat00040

    Figure pat00041

    Figure pat00042
    .
  7. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pat00043

    Figure pat00044

    Figure pat00045

    이때 X는 브롬, 하이드록시 또는 톨루엔설폰 기이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    X는 브롬 또는 하이드록시인, 화합물 또는 이의 염.
  9. 제 7 항에 있어서,
    X는 하이드록시인, 화합물 또는 이의 염.
  10. 제 7 항에 있어서,
    Figure pat00046

    인 화합물 또는 이의 염.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    임의의 화합물에 대해 각 중수소화된 탄소는 3500 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는, 화합물 또는 이의 염.
  12. 하기 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 (10)의 화합물의 18F 플루오린화 및 임의적으로 수득된 화합물을 이의 염으로 전환함을 포함하는, 제조 방법:
    Figure pat00047

    Figure pat00048

    상기 식에서, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    Figure pat00049

    Figure pat00050
    .
  13. 제 12 항에 있어서,
    R3이
    Figure pat00051

    인, 제조 방법.
  14. 인간 대상에서 신경섬유 엉킴, 노인성 플라크, 아밀로이드 플라크 또는 타우 단백질 응집체 중 하나 이상을 검출하는 방법에 사용하기 위한 조성물로서,
    상기 조성물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사성표지된 추적자 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
    상기 방법이
    상기 대상의 뇌의 3차원 이미지를 수득하는 단계;
    상기 대상에게 상기 조성물의 유효량을 투여하는 단계로서, 상기 유효량이 370 MBq 이하의 초기 방사선 수준을 제공하기에 충분한, 단계;
    하나 이상의 시간 간격에서 상기 대상의 뇌의 3차원 이미지를 PET 카메라로 획득하여 상기 각 하나 이상의 시간 간격에서 상기 추적자의 방사성 신호의 3D PET 이미지를 제공하는 단계;
    상기 PET 이미지를 서로 정렬하고, 해부학적 묘사를 위한 MR 입체 합계(volumetric) 이미지를 이용하여 상기 대상의 뇌에서 불규칙한 관심 영역을 식별하는 단계;
    상기 각 하나 이상의 시간 간격에서 소뇌 회백질에 대한 각 관심 영역의 표준 흡수 값 비율을 측정하는 단계; 및
    신경섬유 엉킴, 노인성 플라크, 아밀로이드 플라크 또는 타우 단백질 응집체 중 하나 이상의 함유하는, 강화된 표준 흡수 값 비율을 갖는 영역을 식별하는 단계
    를 포함하는,
    조성물:
    Figure pat00052

    Figure pat00053

    Figure pat00054
    .
  15. 제 14 항에 있어서,
    이미지가 MR 입체 합계 이미지인, 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    불규칙한 영역이 전두엽, 두정엽, 후두엽, 측두엽, 소뇌 회백질 및 백질 중 하나 이상에 있는, 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서,
    중소소화된 탄소가 3500 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는, 조성물.
  18. 제 14 항에 있어서,
    중소소화된 탄소가 5000 이상의 중수소 동위원소 풍부 인자를 갖는, 조성물.
  19. 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추적자가
    Figure pat00055

    인, 조성물.
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