TW202328177A - 治療ｔａｕ病理學之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露涉及使用抗 Tau 抗體減緩輕度至中度及中度阿滋海默症及其他 Tau 病理學之認知衰退之方法。本揭露提供首創的 (first-in-class) 免疫療法，用於降低輕度至中度 AD 及中度 AD 的臨床衰退，特定而言顯著降低認知能力衰退速率至臨床有意義的程度，且顯著保持記憶力。本揭露亦涉及使用抗 Tau 抗體來攔截患有 AD 或相關 Tau 蛋白病變 (Tauopathies) 的患者腦中病理性 Tau 的細胞間 (cell-to-cell) 擴散。

Description

治療　TAU　病理學之方法
本揭露涉及使用抗 Tau 抗體減緩輕度至中度阿滋海默症及其他 Tau 病理之認知衰退之方法。
阿滋海默症 (AD) 是失智症的最常見原因，在美國估計影響 570 萬人 (Alzheimer's Association 2018)。據估計，有 4680 萬人罹患 AD 或其他失智症 (Prince 等人, World Alzheimer Report 2015: The Global Impact of Dementia, Alzheimer's Disease International, 2015 (可從以下網址獲得：www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf)。該疾病的病理學特徵在於含有細胞外 β 類澱粉蛋白 (Aβ) 肽的斑點及含有微管相關蛋白質 Tau 聚集體的細胞內神經纖維糾結 (intracellular neurofibrillary tangle) 在腦新皮質中的累積。藉由對 AD 的神經及神經精神徵象及症狀的臨床評定並排除認知功能不全的其他原因進行診斷。AD 通常按臨床相關功能及/或認知下降的存在及嚴重程度分為臨床前、前驅期、輕度、中度及重度階段，通常藉由整體指標諸如臨床失智評估 (Clinical Dementia Rating, CDR) 量表 (Morris, Neurology 1993;43:241-4) 或簡易智能狀態測驗 (Mini-Mental State Examination,「MMSE」；Folstein 等人 J Psychiatr Res 1975;12:189-98) 來促進分類。已批准的抑制乙醯膽鹼酯酶 (「AChE」) 活性或拮抗腦中 N-甲基-D-天冬胺酸受體的藥物療法可以暫時改善一些患者的 AD 症狀，但並不改變疾病的進展 (Cummings, N. Engl. J. Med. 2004; 351:56-67)。
細胞外類澱粉蛋白斑點及細胞內 Tau 聚集體在腦中的沉積是 AD 的標誌性病理發現，由 Alois Alzheimer 於 1906 年首次報告。細胞內神經纖維糾結由聚集及異常磷酸化的 Tau 蛋白質組成。Tau 由 MAPT基因編碼並在人腦中以六種可變剪接同功型形式表現，長度為 352 至 441 個胺基酸。六種同功型包含三個具有 29 個殘基的近胺基末端插入片段 (0N、1N 及 2N) 及兩個羧基末端重複域 (3R 及 4R) 的組合 (Wang 及 Mandelkow, Nat. Rev. Neurosci. 2016 Jan; 17(1):5-21)。雖然在神經元胞體中發現細胞內聚集體呈神經纖維糾結形式，在樹突狀腔室中呈神經纖維串連 (neuropil thread) 形式，但據信 Tau 病理藉由腦之擴散係由細胞外腦環境中之可溶性 Tau 所媒介 (Braak 等人, Brain2015;138:2814-33；Wang 及 Mandelkow, Nat. Rev. Neurosci. 2016 Jan; 17(1):5-21)。
AD 患者中 Tau 病理之空間分佈與受影響之皮質的網絡所促進的認知領域之衰退相關 (Ossenkoppele 等人, Brain2016;139(Pt 5):1551-67)。在 AD 轉基因小鼠模型中剔除 Tau 基因對認知缺陷具有保護作用 (Roberson 等人, Science2007;316:750-4)。人們認為，減少 Tau 在大腦中擴散的療法可以減輕認知功能障礙並阻止進一步的突觸喪失、軸突變性及神經元細胞死亡。
然而，用於治療 AD 及其他 Tau 蛋白病諸如進行性核上神經麻痺症 (PSP) 的治療性抗 Tau 抗體的開發經歷了大量失敗。例如，一項 C2N-8E12 (一種識別 Tau 聚集形式的人源化 IgG4 抗體) 的 II 期試驗由於向 PSP 患者投予藥物未能顯示出任何治療有益效果而中止 (ALZFORUM Networking for a Cure，「AbbVie's Tau Antibody Flops in Progressive Supranuclear Palsy」，2019 年 7 月 26 日，可從以下網址獲得：https://www.alzforum.org/news/research-news/abbvies-Tau-antibody-flops-progressive-supranuclear-palsy)，並且最近在 AD 患者中停用 (ALZFORUM Networking for a Cure，Therapeutics，「Tilavonemab」，可從以下網址獲得：https://www.alzforum.org/therapeutics/tilavonemab，於 2022 年 1 月 17 日更新)。類似地，一項針對 Tau 的 N-末端片段的人源化單株抗體戈奈單抗 (Gosuranemab) 的 II 期試驗由於向 PSP 患者投於時未能在期中分析中顯示出功效而中止 (Sandusky-Beltran 等人, 2020; Neuropharmacology 175:108104)。
此外，在最近一項使用戈奈單抗治療 AD 的 II 期試驗中，該藥物在輕度認知障礙 (MCI) 及輕度 AD 失智症患者中未能達到其主要功效終點，並且在各種探索性終點上均未觀察到治療益處，儘管該研究報告患者腦脊液 (CSF) 中 N-末端 Tau 有所降低 (Biogen Inc,「Biogen Announces Topline Results from Phase 2 Study of Gosuranemab, an Anti-Tau Antibody, for Alzheimer's Disease」，2021 年 6 月 16 日，可從以下網址獲得：https://www.globenewswire.com/news-release/2021/06/16/2248550/0/en/Biogen-Announces-Topline-Results-From-Phase-2-Study-of-Gosuranemab-an-Anti-Tau-Antibody-for-Alzheimer-s-Disease.html)。類似地，用於治療 AD 的澤格特奈單抗 (zagotenemab) 在 II 期臨床試驗中未達到其主要終點後也已中止 (ALZFORUM Networking for a Cure, Therapeutics，「Zagotenemab」，可從以下網址獲得：https://www.alzforum.org/therapeutics/zagotenemab，於 2021 年 10 月 29 日更新)。一項用於治療早期 (前驅期至輕度) AD 的抗 Tau 抗體西瑞奈單抗 (semorinemab) 的 II 期試驗也未達到其主要功效及次要終點 (AC Immune，「AC Immune Reports Top Line Results from TAURIEL Phase 2 Trial Evaluating Semorinemab in Early Alzheimer's Disease」，2020 年 9 月 23 日，可從以下網址獲得：https://ir.acimmune.com/news-releases/news-release-details/ac-immune-reports-top-line-results-Tauriel-phase-2-trial)。
據估計，65 歲以上人群中有九分之一的人患有 AD；2013 年，由罹患 AD 的個人及其代表的醫療保健、長期照護及臨終照護的年度總費用超過 2000 億美元；並且據估計，此費用到 2050 年將增加至 1.2 萬億美元 (Alzheimer's Association，「2013 Alzheimer's Disease Facts and Figures」， Alzheimer's and Dementia9:208-245，2013)。截至 2013 年，AD 是美國第六大死因 (同上)。
AD 的現有療法僅提供適度的症狀益處，且無法減緩潛在神經退行性過程的進展。對 AD 的疾病改善療法存在巨大的未滿足的醫療需求，特別是在輕度至中度 AD 及中度 AD 患者以及患有其他 Tau 蛋白病的患者中。
在一個態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有輕度至中度阿滋海默症 (AD) 的患者之認知能力衰退之方法，其包含向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數 5 分以內之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中在投予該抗體 12 至 17 劑後所評定的該患者之該 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分，從而使患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內，並且其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，其包含向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數 5 分以內之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中在投予該抗體 12 至 17 劑後所評定的該患者之該 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分，從而使患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內，並且其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者記憶力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中在投予該抗體 12 至 17 劑後的所評定之該患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予該抗體之前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分，從而使患者之記憶力維持在 ADAS-Cog11 記憶力領域分數 2.5 分以內，並且其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者記憶力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體以減緩該患者的記憶力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種使經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中在投予該抗體 12 至 17 劑後的所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予該抗體之前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1 分、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分，從而使患者之記憶力維持在 ADAS-Cog11 記憶力領域分數 2.5 分以內，並且其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者實踐能力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者實踐 (praxis) 能力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件之風險之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，而不增加 (或不顯著增加) 治療中出現之不良事件之風險，視情況其中劑量重複 12 至 17 劑，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，而不增加 (或不顯著增加) 治療出現不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑後之認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑後之認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於在投予 12 至 17 劑後使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於在投予 12 至 17 劑後使經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之不良事件為選自由以下所組成之群組中之至少一者或多者：輸注相關反應、神經影像異常、免疫原性；自殺意念、頭痛、認知功能惡化、意識改變、癲癇、意志輕佻、嘔吐、跌倒、尿道感染、焦慮、頭痛、激躁、憂鬱、暈眩、腹瀉、高血壓、鼻咽炎、關節痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、噁心、四肢疼痛、貧血、神誌不清及幻覺。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之在投予抗體之前及/或之後向患者投予之 Tau PET 示蹤劑不增加不良事件之風險。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之患者在投予該抗體之前具有的簡易智能狀態測驗 (MMSE) 分數為 16 至 19 (包含端點)，視情況在投予該抗體之前具有的 MMSE 為 16 至 18 (包含端點)。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之患者在投予該抗體之前具有的臨床失智評估整體分數 (CDR-GS) 為 1 或 2。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之劑量重複至少 5 次、至少 8 次或至少 10 次，或劑量重複 5 至 17 劑、10 至 17 劑或 12 至 17 劑。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之劑量重複 13 至 15 劑、13 至 14 劑、14 至 15 劑或 14 劑。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之劑量重複 12 至 16 劑。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之劑量重複 14 至 17 劑。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體係投予至少 24 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體係投予至少 36 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體係投予至少 40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164 或 168 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體係投予至少 40、44、48、52、56 或 60 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之劑量係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 48 週。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 ADAS-Cog11 分數係於向患者投予該抗體後評定，並且比在投予該抗體前所評定的患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 ADAS-Cog11 分數係於向患者投予該抗體後評定，並且比在投予該抗體前所評定的患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 4 分。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 ADAS-Cog11 分數係於向患者投予該抗體後評定，並且比在投予該抗體前所評定的患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2 至 4 分。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 ADAS-Cog11 分數係於向患者投予該抗體後評定，並且比在投予該抗體前所評定的患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 3 至 4 分。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數係於向患者投予該抗體後評定，並且比在投予該抗體前所評定的患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數係於向患者投予該抗體後評定，並且比在投予該抗體前所評定的患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 2 分。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數係於向患者投予該抗體後評定，並且比在投予該抗體前所評定的患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 1 至 2 分。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數係於向患者投予該抗體後評定，並且比在投予該抗體前所評定的患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 1.5 至 2.5 分。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 48 週。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 (患者的) ADAS-Cog11 分數係於投予該抗體後評定，並且相比於不投予抗體時的預期值減小至少 25%、至少 30%、至少 35%、至少 40%、至少 45% 或至少 50%。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 ADAS-Cog11 分數係於向患者投予該抗體後評定，並且相比於不投予抗體時的預期值減小至少 40%。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 ADAS-Cog11 分數係於向患者投予該抗體後評定，並且相比於不投予抗體時的預期值減小至少 25% 至 50%。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 ADAS-Cog11 分數係於向患者投予該抗體後評定，並且相比於不投予抗體時的預期值減小至少 40% 至 50%。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體係至少每 4 週 (或每月) 向患者投予一次持續至少 48 週。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途包括每兩週、每三週或每四週投予一次抗體。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途包括每兩週投予一次抗體共一至五劑，然後每四週投予一次 (或每月一次)。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途包括每兩週投予一次抗體持續三劑，然後每四週投予一次 (或每月一次)。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途包括靜脈內投予抗體。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之投予係以 0.5 mL/分鐘至 3.0 mL/分鐘的輸注速率發生。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之投予係以 0.5 mL/分鐘至 3.0 mL/分鐘的輸注速率發生，每四週 (或每月) 投予一次。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之輸注速率為 0.5 mL/分鐘至 1 mL/分鐘，視情況針對 10 至 120 分鐘之第一次輸注；且之後為 3 mL/分鐘。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體為 IgG4 抗體。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體包含根據 EU 編號之 M252Y、S254T 及 T256E 突變。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體包含根據 EU 編號之 S228P 突變。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體包含：重鏈可變區，其包含與 SEQ ID NO:5 之序列為至少 95% 相同之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區，其包含與 SEQ ID NO:9 之序列為至少 95% 相同之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體包含：重鏈可變區，其具有 SEQ ID NO:5 之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區，其具有 SEQ ID NO:9 之胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體為西瑞奈單抗。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之患者為 Apoɛ4 陽性。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之患者為 Apoɛ4 陰性。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之患者在投予抗體之前具有的 MMSE 分數為 19 至 21。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之患者在投予抗體之前具有的 MMSE 分數為 16 至 19 (包含端點)，視情況在投予抗體之前具有的 MMSE 為 16 至 18 (包含端點)。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之患者為 Tau 陽性及/或類澱粉蛋白 β (Abeta) 陽性，視情況其中藉由向患者投予與 Tau 結合之正電子發射斷層攝影術 (PET) 示蹤劑而確定該患者為 Tau 陽性，並且視情況其中藉由向患者投予與 Abeta 結合之 PET 示蹤劑而確定該患者為 Abeta 陽性。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 Tau 之含量係藉由掃描的標準化攝取值比 (SUVR) 測量值來測量，該掃描顯示 PET 示蹤劑在患者腦中之分佈。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之患者具有高含量之 Tau，其中高含量之 Tau 對應於以下一項或多項： (i)       高於或等於中數 (median) 建南德克 Tau 探針 1 (Genentech Tau Probe 1，GTP1) 全皮質灰 (whole cortical gray，WCG) (上中數分割 (top medium split)) 之腦內 Tau 含量； (ii)    等於或大於 1.325 之來自顳區 (temporal region) 的 SUVR 測量值；及 (iii)  等於或大於 1.245 之來自該全皮質灰 (WCG) 區的 SUVR 測量值。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之患者具有低含量之 Tau，其中低含量之 Tau 對應於以下一項或多項： (i)       低於中數 GTP1 WCG (下中數分割 (bottom medium split)) 之腦內 Tau 量； (ii)    小於 1.325 之來自顳區的 SUVR 測量值；及 (iii)  小於 1.245 之來自該 WCG 的 SUVR 測量值。
在一些實施例中，與本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 Tau 結合之 PET 示蹤劑為選自由以下所組成之群組中之至少一者：[ 18F] 建南德克 Tau 探針 1 ([ 18F]GTP1)、RO-948、AV-1451 (Flortaucipir)、PI-2014、PI-2620、MK-6240 及 T-808，並且與本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 Aβ 結合之 PET 示蹤劑為選自由以下所組成之群組中之至少一者：氟貝他吡 (Florbetapir)、氟比他班 (Florebetaben) 及氟美他莫 (Flutemetamol)。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之 Tau 係於從患者採集之 CSF 樣本或血漿樣本中測量。
在一些實施例中，向本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之患者共同投予一種或多種額外藥劑。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之一種或多種額外藥劑係選自由以下所組成之群組：對症藥物、神經藥物、皮質類固醇、抗生素、抗病毒劑、額外的抗 Tau 抗體、Tau 抑制劑、抗類澱粉蛋白 β 抗體、β-類澱粉蛋白凝集抑制劑、抗 BACE1 抗體、BACE1 抑制劑；膽鹼酯酶抑制劑；NMDA 受體拮抗劑；單胺耗竭劑；甲磺酸二氫麥角鹽 (ergoloid mesylate)；抗副交感神經抗帕金森症藥；多巴胺抗帕金森症藥；丁苯那嗪 (tetrabenazine)；消炎劑；激素；維生素；二甲弗林 (dimebolin)；高牛磺酸；血清素受體活性調節劑；干擾素及醣皮質素。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之對症藥物係選自由以下所組成之群組：膽鹼酯酶抑制劑、加蘭他敏 (galantamine)、卡巴拉汀 (rivastigmine)、多奈哌齊 (donepezil)、N-甲基-D-天冬胺酸受體拮抗劑、美金剛胺 (memantine) 及食品補充劑 (視情況其中食品補充劑為智敏捷® (Souvenaid®))。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗類澱粉蛋白 β 抗體為阿杜卡奴單抗 (aducanemab)、侖卡奈單抗 (lecanemab) 或多奈單抗 (donanemab)。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗類澱粉蛋白 β 抗體為克瑞珠單抗 (crenezumab) 或甘特珠單抗 (gantenerumab)。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之額外的抗 Tau 抗體係選自由以下所組成之群組：不同的 N-末端結合物、中間域結合物及原纖維 Tau 結合物。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之額外的抗 Tau 抗體係選自由以下所組成之群組：戈奈單抗 (Gosuranemab)、替拉奈單抗 (Tilavonemab)、貝帕尼單抗 (Bepranemab) 及澤格特奈單抗 (Zagotenemab)。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之一種或多種額外藥劑包含與選自由以下所組成之群組之標靶特異性結合之治療劑：β 分泌酶、Tau、早老素、類澱粉蛋白前驅蛋白或其部分、類澱粉蛋白 β 肽或其寡聚體或原纖維、死亡受體 6 (DR6)、晚期醣化終產物 (RAGE) 之受體、帕金蛋白及亨汀頓蛋白。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之單胺耗竭劑為丁苯那嗪。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗副交感神經抗帕金森症藥係選自由以下所組成之群組：普環啶 (procyclidine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、苯海索 (Trihexylphenidyl)、苯扎托品 (benztropine)、比哌立登 (biperiden) 及苯海索 (trihexyphenidyl)。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之多巴胺抗帕金森症藥係選自由以下所組成之群組：恩他卡朋 (entacapone)、希利治林 (selegiline)、普拉克索 (pramipexole)、溴隱亭 (bromocriptine)、羅替戈汀 (rotigotine)、希利治林 (selegiline)、羅匹尼羅 (ropinirole)、雷沙吉蘭 (rasagiline)、阿朴嗎啡 (apomorphine)、卡比多巴 (carbidopa)、左旋多巴 (levodopa)、培高利特 (pergolide)、托卡朋 (tolcapone) 及金剛烷胺 (amantadine)。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之消炎劑係選自由非類固醇消炎藥及吲哚美辛 (indomethacin) 所組成之群組。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之激素係選自由雌激素、黃體酮及柳菩林 (leuprolide) 所組成之群組。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之維生素係選自由葉酸及菸鹼醯胺所組成之群組。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之高牛磺酸為 3-胺基丙烷磺酸或 3APS。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之血清素受體活性調節劑為扎利羅登 (xaliproden)。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之抗體之投予不增加不良事件之風險。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之不良事件為選自由以下所組成之群組中之至少一者：輸注相關反應、神經影像異常、免疫原性；自殺意念、頭痛、認知功能惡化、意識改變、癲癇、意志輕佻、嘔吐、跌倒、尿道感染、焦慮、頭痛、激躁、憂鬱、暈眩、腹瀉、高血壓、鼻咽炎、關節痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、噁心、四肢疼痛、貧血、神誌不清及幻覺。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途之患者為黑人或西班牙裔或具有非歐洲族裔起源。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件之風險之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者記憶力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數在 2.5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者實踐能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件之風險之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 2.5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者實踐能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供一種比西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供在治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件之風險中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者記憶力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供一種比西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者實踐能力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供一種比西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件的風險，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供一種比西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有中度 AD 的患者實踐能力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件的風險，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者記憶力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件之風險，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在一些實施例中，如本揭露之方法、如其所述使用之西瑞奈單抗或其用途之西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 10 劑。在一些實施例中，如本揭露之方法、如其所述使用之西瑞奈單抗或其用途之西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 13 劑。在一些實施例中，如本揭露之方法、如其所述使用之西瑞奈單抗或其用途之西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 16 劑。
在一些實施例中，如本揭露之方法、如其所述使用之西瑞奈單抗或其用途之西瑞奈單抗係以 0.5 mL/分鐘至 3.0 mL/分鐘的輸注速率投予。
在一些實施例中，如本揭露之方法、如其所述使用之西瑞奈單抗或其用途之輸注速率為 0.5 mL/分鐘至 1 mL/分鐘，視情況針對 10 至 120 分鐘之第一次輸注；且之後為 3 mL/分鐘。
在一些實施例中，如本揭露之方法、如其所述使用之西瑞奈單抗或其用途進一步包括以 Q4W 的頻率向患者靜脈內投予劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗持續 96 週。
序列表
本申請包含序列表，該序列表已經以 XML 格式以電子方式提交，並以引用方式以其全部內容併入本文。該 XML 副本創建於 2022 年 8 月 25 日，命名為 000218-0061-WO1_SL.xml，且大小為 15,329 位元組。
本文揭示的 AD 患者的 II 期臨床研究結果表明，西瑞奈單抗 (一種 N-末端結合 Tau 抗體) 可減緩患有輕度至中度 AD 或中度 AD 之患者 (特別是表現出認知能力衰退) 的臨床衰退和疾病進展。此外，該效應可見於具有經診斷患有輕度至中度或中度 AD 之患者中典型的 Tau 病理的患者中。另外，結果表明，這些效應的發生對不良事件發生率 (諸如神經影像異常或自殺意念) 無顯著影響。
該試驗使用西瑞奈單抗，其在本文中亦稱為 MTAU9937A 或 RO7105705，是一種泛 Tau IgG4 單株抗體，旨在結合並攔截 Tau 之細胞外同功型，並可能減緩整個皮質及皮質下網絡中之 Tau 病理的細胞間擴散及傳播。西瑞奈單抗靶向所有目前已知的全長 tau 的同功型 (經過或未經轉譯後修飾 (例如磷酸化))。
與人類 IgG1 亞類相比，西瑞奈單抗之 IgG4 主鏈具有降低的 Fc-γ 受體結合親和力，因此具有降低的免疫效應子反應。另外，西瑞奈單抗業經工程化，在重鏈之可結晶片段 (Fc) 區包含三個突變 (M249Y、S251T 及 T253E [YTE])，其增強了與新生 Fc 受體 (FcRn) 之結合，並已顯示出減緩人體內周邊血抗體清除，可能增加暴露水平 (Robbie 等人 Antimicrob Agents Chemother 2013;57:6147-53)。在一些實施例中，抗體包含 IgG4 重鏈，該重鏈包含根據 EU 編號之 S228P、M252Y、S254T 及 T256E 突變，並且缺乏 C-末端離胺酸。在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體為 IgG4 抗體。在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體包含根據 EU 編號之 M252Y、S254T 及 T256E 突變。在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體包含根據 EU 編號之 S228P 突變。
本揭露提供治療及監測經診斷患有輕度至中度或中度 AD 的患者 (包括 Apoɛ4 陽性患者、具有的 MMSE 分數為 16 至 21 (包含端點) 的患者及具有在經診斷患有輕度至中度或中度 AD 的患者腦中通常可見的 Tau 病理的患者) 之方法。如本文所例示，已表明人源化單株抗 Tau 抗體有效地顯著減小輕度至中度 AD 患者之認知能力衰退，而不增加不良事件 (包括神經影像異常或自殺意念) 之發生率。結果表明，對於 AD 患者 (包括疾病早期或輕度階段之後的患者)，與不投予抗體時的預期結果相比，認知衰退率得到有統計學意義及臨床意義之減小。本揭露還證明 4500 mg 是有效劑量並在一個療程之重複劑量後提供治療益處。
因此，本揭露提供調節 AD 進展的治療劑及經改善之使用該治療劑的方法。
本揭露提供治療患有輕度至中度或中度 AD 以及其他相關 Tau 病理的患者之方法，其包括投予人源化單株抗 Tau 抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，Tau 病理為原發性 Tau 蛋白病。在一些實施例中，Tau 病理為神經退行性 Tau 蛋白病。在一些實施例中，Tau 蛋白病係選自：輕度至中度 AD、中度 AD、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森病、克雅氏病 (Creutzfeldt-Jacob disease)、拳擊手型失智症、唐氏症 (Down’s syndrome)、格斯特曼–史特勞斯勒–申克症候群 (Gerstmann-Sträussler-Scheinker)、包涵體肌炎、傳染性蛋白顆粒腦類澱粉蛋白血管病、外傷性腦損傷、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/巴金森氏症-複合失智症、非關島運動神經元病伴神經纖維糾結、嗜銀粒性失智症、皮質基底節變性、瀰漫性神經纖維糾結伴鈣化、額顳葉失智症、與 17 號染色體相關的額顳葉失智症伴巴金森氏症、哈勒沃登-施帕茨病 (Hallevorden-Spatz disease)、多系統萎縮症、C 型尼曼匹克氏症 (Niemann-Pick disease type C)、pallido-ponto-nigral 變性、匹克氏病 (Pick’s disease)、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上神經麻痺症、亞急性硬化性全腦炎、纏結性失智症、腦炎後巴金森氏症及肌強直性營養不良。在一些實施例中，Tau 蛋白病為進行性核上神經麻痺症。在一些實施例中，Tau 蛋白病為輕度至中度 AD。在一些實施例中，Tau 蛋白病為中度 AD。在一些實施例中，Tau 蛋白病為輕度至中度或中度 AD。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合部分能夠以例如小於 100 nM、小於 75 nM 或小於 50 nM 的 K D結合單體、寡聚、非磷酸化及磷酸化形式的 Tau。在一些實施例中，抗體結合 Tau 的 N-末端區內的表位，例如成熟人類 Tau 的胺基酸殘基 2 至 24 (例如，如 SEQ ID NO:1 所示之胺基酸殘基 2 至 24) 內的表位及/或成熟人類 Tau 的胺基酸殘基 6 至 23 (例如，如 SEQ ID NO:1 所示之胺基酸殘基 6 至 23) 內或涵蓋其的表位。在一些實施例中，該抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體。於一些實施例中，該抗體為人源化抗體。在一些實施例中，抗體為結合人類 Tau 的抗體片段。在一些實施例中，人類 Tau 包含 SEQ ID NO:1 之序列。在一些實施例中，抗體結合食蟹獼猴 Tau (SEQ ID NO:10)。
在一些實施例中，抗體為 IgG4 抗體。在特定實施例中，抗體或其抗原結合部分包含六個高度可變區 (HVR)，其中 HVR-H1 具有 SEQ ID NO:2 之胺基酸序列，HVR-H2 具有 SEQ ID NO:3 之胺基酸序列，HVR-H3 具有 SEQ ID NO:4 之胺基酸序列，HVR-L1 具有 SEQ ID NO:6 之胺基酸序列，HVR-L2 具有 SEQ ID NO:7 之胺基酸序列，且 HVR-L3 具有 SEQ ID NO:8 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合部分包含具有 SEQ ID NO:5 之胺基酸序列的重鏈可變區 (VH) 及具有 SEQ ID NO:9 之胺基酸序列的輕鏈可變區 (VL)。在一些實施例中，抗體或其抗原結合部分包含具有 SEQ ID NO:5 之胺基酸序列的 VH。在一些實施例中，抗體或其抗原結合部分包含具有 SEQ ID NO:9 之胺基酸序列的 VL。在一些實施例中，抗體為西瑞奈單抗。
如本文進一步所述，本文提供的治療方法可應用於罹患 AD 或其他 Tau 病理的患者。合適的患者包括罹患輕度至中度 AD 的患者、罹患中度 AD 的患者、罹患輕度至中度 AD 的 Apoɛ4 陽性患者、罹患中度 AD 的 Apoɛ4 陽性患者、罹患輕度至中度 AD 的 Apoɛ4 陰性患者、罹患中度 AD 的 Apoε4 陰性患者、具有的 MMSE 分數為 16 至 21 的患者 (特別是具有的 MMSE 分數為 16 至 19 或 MMSE 分數為 16 至 18 的患者 (例如，16 至 17、17 至 18、17 至 19 或 18 至 19)) 及/或具有的 CDR-GS 為 1 或 2 的患者以及 Tau 陽性患者 (特別是 Tau 病理生理學與經診斷患有輕度至中度 AD 的患者中所見一致的患者)。在一些實施例中，治療減小了患者腦中神經元細胞之間細胞外空間中之 Tau 負荷，特別是聚集體 Tau。
在一些態樣中，本文提供的方法為在罹患輕度至中度 AD 的患者中減小由於 AD 所引起之衰退的方法。在一些態樣中，本文提供的方法為在罹患中度 AD 的患者中減小由於 AD 所引起之衰退的方法。在一些實施例中，衰退為以下中之一者或多者：臨床衰退、認知衰退及功能衰退。在一些實施例中，衰退為臨床衰退。在一些實施例中，衰退為認知能力衰退或認知衰退。業已開發出各種檢測及量表來測量認知能力 (包括記憶力) 及/或功能。在各種實施例中，使用一種或多種量表來測量臨床、功能或認知衰退。
認知能力的標準測量方法為阿滋海默症評定量表認知分量表，例如 11 項版本 (ADAS-Cog11)。因此，在一些實施例中，使用 ADAS-Cog11 量表確定用抗 Tau 抗體治療的患者之認知能力衰退 (或認知衰退) 的減小或減緩。ADAS-Cog11 分數增加指示患者病況有所惡化。
功能能力的標準測量方法為阿滋海默症合作研究日常生活活動清單 (ADCS-ADL)。因此，在一些實施例中，使用 ADCS-ADL 量表確定用抗 Tau 抗體治療的患者之功能衰退 (或功能能力衰退或功能衰退) 的減小或減緩。ADCS-ADL 分數降低指示患者病況有所惡化。
在一些實施例中，藉由臨床失智評估量表-總和 (CDR-SOB 或 CDR-SB) 分數及/或簡易智能狀態測驗 (MMSE) 確定用抗 Tau 抗體治療的患者之認知及/或功能衰退 (或認知能力及/或功能能力衰退) 的減小或減緩。在一些實施例中，藉由神經精神病學清單 (NPI) 及/或阿滋海默症照顧者總體印象量表 (CaGI-Alz) 確定用抗 Tau 抗體治療的患者之臨床衰退的減小或減緩。在一些實施例中，減小或減緩認知衰退包括減緩記憶力喪失、保持記憶能力、增加記憶能力、提高記憶功能或提高認知功能中之一者或多者。
在一些實施例中，評估一種或多種類型之衰退並使用一種或多種前述檢測或量表來測量減緩之疾病進展。在一些實施例中，在投予抗體之前，對測量值或分數 (來自一項或多項檢測) 與基線時的相應分數進行比較。在一些實施例中，在開始用抗體治療後至少 13 週、至少 24 週、至少 25 週、至少 37 週、至少 49 週、至少 61 週、至少 69 週或至少 73 週，可見衰退之減緩。在一些實施例中，在投予抗體至少 40、45、47、49、51、53、55、57 或 60 週 (視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次) 後可見衰退之減緩。在一些實施例中，在投予抗體至少 40、45、47、49、51、53、55、57、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164 或 168 週 (視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次) 後可見衰退之減緩。
在某些實施例中，本揭露提供一種使經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內 ( 亦即高不多於 5 分) 之方法，例如，其中患者的 ADAS-Cog11 分數係於投予抗體之前及之後評定，例如，在重複投予一定數量的該抗體劑量之後評定。在一些實施例中，投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予抗體之前的分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分。在一些實施例中，投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予抗體之前的分數高不多於 2 分至 4 分、3 分至 4 分或 4 分。在特定實施例中，ADAS-Cog11 分數係於投予 5 至 15 劑 (即，重複投予 5 至 15 次 4500 mg 的劑量) 抗體 (例如，10 至 15 劑、12 至 15 劑、13 至 15 劑、13 至 14 劑、14 至 15 劑或 14 劑抗體) 後評估。在一些實施例中，抗體為西瑞奈單抗。在一些實施例中，抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 49 週。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 48 週。
在一些實施例中，投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 相比於不投予抗體 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 時的預期值減小至少 25%、至少 30%、至少 35%、至少 40%、至少 45% 或至少 50%。通常，3 分或更高的變化被視為具有臨床意義。在某些實施例中，投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予該抗體 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 時的預期值減小 25% 至 50%、40% 至 50% 或 40%。在一些實施例中，抗體為西瑞奈單抗。在特定實施例中，抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 49 週。在一些實施例中，西瑞奈單抗係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 48 週。
在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小至少 25%、至少 30%、至少 35%、至少 40%、至少 45% 或至少 50%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小至少 25%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小至少 30%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小至少 35%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小至少 40%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小至少 45%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小至少 50%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小 25% 至 50%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小 40% 至 50%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小 25%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小 30%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小 35%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小 40%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小 45%。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於相比於不投予該抗體時的預期值減小 50%。
本揭露之抗體或其抗原結合部分係以有效治療 AD 或如本文所述之其他 Tau 病理的劑量投予。適宜劑量係如本文所述，並且可在從約 200 mg 至約 20,000 mg 的範圍內，例如，約 225 mg、約 675 mg、約 1200 mg、約 1500 mg、約 2100 mg、約 4200 mg、約 4500 mg、約 8100 mg、約 8400 mg 或約 16800 mg。在一些實施例中，劑量為 225 mg、675 mg、1200 mg、1500 mg、2100 mg、4200 mg、4500 mg、8100 mg、8400 mg 或 16800 mg。在一些實施例中，劑量為約 4000 mg 至約 5000 mg、約 4000 mg 至約 4500 mg 或約 4500 mg 至約 5000 mg。在一些實施例中，劑量為 4000 mg 至 5000 mg、4000 mg 至 4500 mg 或 4500 mg 至 5000 mg。在一些實施例中，劑量為約 4500 mg。在一些實施例中，劑量為 4500 mg。在一些實施例中，劑量為 4500 mg，以 0.5 mL/分鐘至 3.0 mL/分鐘 (例如，0.5 mL/分鐘、1 mL/分鐘、1.5 mL/分鐘或 3 mL/分鐘) 的輸注速率靜脈內投予。在一些實施例中，所使用之劑量為 30 mg/kg 至 60 mg/kg、40 mg/kg 至 50 mg/kg、50 mg/kg 至 60 mg/kg 或 50 mg/kg。
在本文提供的方法中，考慮到各種給藥方案，其中抗體係重複投予，例如，在延長的時間段 (例如，月至年) 內每週或每月投予。在一些實施例中，抗體係每 2 週、3 週、4 週、5 週、6 週、7 週或 8 週投予一次。在一些情況下，抗體在前 2、3 或 4 劑係每 2 週投予一次，並在之後每 4 週 (或每月) 投予一次。
本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體提供進一步益處在於其不增加不良事件諸如神經影像異常或自殺意念之發生率。如本文所示，相對於安慰劑組，治療組中的這些不良事件不發生有統計學意義之增加。因此，本揭露進一步提供治療罹患輕度至中度或中度 AD 的患者而不增加 (不顯著增加) 不良事件諸如神經影像異常、自殺意念、頭痛、認知功能惡化、意識改變、癲癇、意志輕佻及嘔吐的發生率之方法。
本揭露進一步提供適用於本文所揭露之治療方法的醫藥調配物。藥物可經配製用於任何合宜的投予途徑，例如腸胃外或靜脈內注射，並且除本文所述之抗 Tau 抗體以外，通常亦包括一種或多種適於期望之投予模式的可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。在一些實施例中，抗 Tau 抗體可配製用於靜脈內投予。本文描述了進一步的實施例。醫藥調配物可包裝成單位劑型以便於使用。
如本文所述之用於治療 AD 及其他 Tau 病理的抗 Tau 抗體之用途可與其他療法組合，該等其他療法包括一種或多種抗類澱粉蛋白 β (Aβ) 抗體或一種或多種除西瑞奈單抗外的抗 Tau 抗體。該等其他療法的非限制性實例包括：神經藥物、皮質類固醇、抗生素、抗病毒劑、額外的抗 Tau 抗體、Tau 抑制劑、抗類澱粉蛋白 β 抗體、β-類澱粉蛋白凝集抑制劑、抗 BACE1 抗體、BACE1 抑制劑、特異性結合標靶的治療劑、膽鹼酯酶抑制劑、NMDA 受體拮抗劑、單胺耗竭劑、甲磺酸二氫麥角鹽 (ergoloid mesylate)、抗副交感神經抗帕金森症藥、多巴胺抗帕金森症藥、丁苯那嗪、消炎劑、激素、維生素、二甲弗林、高牛磺酸、血清素受體活性調節劑、干擾素及醣皮質素。
在一些實施例中，患者正在接受伴隨藥劑 (例如，對症藥物) 之治療。在一些實施例中，對症藥物係選自由以下所組成之群組：膽鹼酯酶抑制劑、加蘭他敏、卡巴拉汀、多奈哌齊、N-甲基-D-天冬胺酸受體拮抗劑、美金剛胺及食品補充劑 (視情況其中食品補充劑為智敏捷® (Souvenaid®))。在一些實施例中，對症藥物為膽鹼酯酶抑制劑，諸如加蘭他敏、卡巴拉汀及/或多奈哌齊。在一些實施例中，對症藥物為 N-甲基-D-天冬胺酸受體拮抗劑。在一些實施例中，對症藥物為美金剛胺。在一些實施例中，對症藥物為食品補充劑，諸如食品補充劑智敏捷® (Souvenaid®)。
本揭露部分涉及令人驚訝的發現，即抗 Tau 單株抗體可將患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的患者的認知能力之臨床衰退率減小至有統計學意義的程度，如 II 期研究所證明，特別是減小記憶力衰退。本揭露提供一流的免疫療法，其用於減小與 AD 患者及患有其他 Tau 蛋白病諸如進行性核上神經麻痺症 (PSP) 的患者之腦中的病理性 Tau 相關的認知臨床衰退，特別是減小記憶力衰退。
在輕度至中度 AD 及中度 AD 的首次 Tau 抗體 II 期試驗中達到臨床試驗的主要終點，如藉由 ADAS-Cog11 所測量，與安慰劑相比，減小了認知臨床衰退率，並標誌在治療 AD 或相關 Tau 蛋白病的抗 Tau 特異性方法的首次臨床概念證明。此外，如本文之 實例所示，與 Tau 之 N-末端區結合之抗體可減小經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的患者之認知臨床衰退率，特別是藉由減小記憶功能喪失來實現。
本文所揭示之 II 期臨床試驗為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行群組臨床試驗，其旨在評估西瑞奈單抗在患有輕度至中度 AD 的患者 (MMSE 為 16 至 21，CDR-GS 為 1 或 2) 中之臨床功效、安全性、藥物動力學及藥效學。該研究包括篩選期、48 週 (對於群組 1 中之參與者為第 1 至 49 週) 或 60 週 (對於群組 2 中之參與者為第 1 至 61 週) 的雙盲治療期、視情況存在之開放標籤擴展 (OLE) 期及安全性追蹤期，以 ADAS-Cog11 和 ADCS-ADL 工具為共同主要終點，並以 CDR-SB、MMSE 及安全性為次要終點。該研究對全球 43 個研究中心的 272 例參與者進行追蹤。
本文所揭示之臨床試驗提供了首個證據，表明靶向 Tau 的療法減小了神經退行性疾病 (包括 Tau 病理 (Tau 蛋白病)) 的臨床衰退率。來自 II 期研究的一線資料證明西瑞奈單抗： ●       在一個主要終點上相對於安慰劑減緩了衰退：ADAS-Cog11 – 一種認知指標，如藉由 ADAS-Cog11 所測量，與安慰劑相比，滿足相較於基線減小認知衰退率的共同主要臨床終點之一；及 ●       安全且耐受良好，具有可接受之安全性特徵且無意外訊號。
該研究亦證明有效劑量的抗 Tau 抗體可減緩經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的患者之認知能力衰退，特別是減緩記憶力衰退。本研究中的 4500 mg Q4W 給藥方案考慮到非臨床毒理學研究的安全性特徵、I 期研究 (GN39058) 的安全性及 PK 特徵以及標靶接合建模練習的結果。在標靶接合建模分析中，進行模擬以預測西瑞奈單抗在腦間質液中之百分比標靶 (即 Tau) 接合。結果證明，4500 mg 劑量在各種環境中 (例如，若干血漿:腦分配比及西瑞奈單抗結合親和力) 可能具有高標靶接合 (亦即，＞ 80%)。儘管如此，在獲得本試驗之結果之前，實現臨床功效所需之標靶接合程度尚不清楚。
該研究還出人意料地發現處於疾病特定階段的患者 (即輕度至中度 AD) 的臨床反應。本研究中的患者符合 AD 的標準研究標準 (根據 NIA AA 的 AD 診斷標準及指南)，疾病嚴重程度為輕度至中度 (總體而言，該群體具有的 MMSE 為 16 至 21 分 (包含端點)，且 CDR GS 為 1 或 2)。
不受理論之束縛，Tau 病理似乎在該疾病階段繼續增加 (Jack 等人 Lancet Neurol. 2013;12:207-16)。在一些實施例中，證明在輕度至中度 AD 階段靶向 Tau 之擴散比在該疾病階段靶向 Aβ 的先前干預措施更有效，但未能改善進一步之臨床衰退 (Doody 等人 N Engl J Med 2013；Doody 等人 N Engl J Med 2014;370:311-21369:341-5；Salloway 等人 N Engl J Med 2014;370:322-33；Egan 等人 N Engl J Med 2018;378:1691-1703)。儘管大多數 Aβ 病理的累積可能在 AD 患者達到疾病的中度階段時已經發生，但 Tau 病理似乎繼續增加 (Jack 等人 Lancet Neurol. 2013;12:207-16)。此外，在 AD 的不同階段，Tau 病理可能表現為不同的主要組態，其可能在 Tau 病理的進一步擴散及 Tau 病理對臨床衰退的相對貢獻中發揮不同的作用。雖然 AD 中 Tau 的擴散種類的確切性質仍不確定，但腦實質中 Tau 神經纖維糾結的結構及 CSF 中不同的可溶性磷酸化 Tau 種類的相對豐度皆可能隨疾病嚴重程度的增加而變化，使得不同的抗 Tau 療法在疾病的不同階段可能具有不同的功效。儘管如此，30 多年來，研究業已表明 Tau 病理在患有中度 AD 的患者中持續進展，但之前從未成功證明使用抗 Tau 方法可減小臨床衰退率。例如，考慮經由神經病理學 (Nelson 等人 J Neuropathol Exp Neurol. 2012;71:362-81)、CSF Tau 含量 (Kanai 等人 Ann Neurol 1998;44:17-26) 及 PET 影像 (Ishiki 等人 PLoS One 2015;10:e0140311) 檢查 Tau 指數的研究。
本文所揭示之 II 期臨床試驗亦證明，抗 Tau 抗體方法可治療經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 而不增加不良事件之風險。與 Aβ 不同，已知 Tau 不沉積到血管結構中，並且投予針對 Tau 之抗體可能不會導致血管性水腫或微出血，如在一些抗 Aβ 療法中所見。Tau 病理主要發生於患病神經元的細胞質中 (Braak 等人 Acta Neuropathol 2006;112:389-404)，並且在 CSF 中發現了來自細胞外空間的可溶性 Tau (Blennow 及 Zetterberg, J Alzheimers Dis. 2009;18:413-7)。此外，西瑞奈單抗具有與降低之效應子功能相關聯的 IgG4 主鏈。
另一方面，據報導，發生被認為代表腦血管性水腫及微出血的影像學異常與靶向 Aβ 肽的免疫療法的研究使用相關聯，其可能藉由與沉積在血管內或周圍的 Aβ 交互作用並引發免疫反應。據報導，與此類影像學異常相關聯之症狀包括頭痛、認知功能惡化、意識改變、癲癇、意志輕佻及嘔吐 (Salloway 等人 Neurology 2009;73:2061-70；Sperling 等人 Lancet Neurol. 2012;11:241-9)。本揭露提供不引起該等不良效應的治療優勢。在一些實施例中，在投予抗 Tau 抗體後未發生影像學異常。在一些實施例中，在未發生頭痛、認知功能惡化、意識改變、癲癇、意志輕佻及/或嘔吐的情況下實現治療。 一般
除非另有說明，否則本文所揭示之方法的實施以及組成物的製備和使用均採用分子生物學、生物化學、染色質結構和分析、計算化學、細胞培養、重組 DNA 和在本領域技術範圍內相關領域的習用技術。這些技術在文獻中已充分解釋。
術語「本文」意指整個揭露。
應理解，除非明確聲明或不當，否則本文所描述之任何實施例，包括在本揭示的不同方面和說明書的不同部分下描述的那些實施例 (包括僅在實例中描述的實施例) 可與本文所揭示之一個或多個其他實施例組合。實施例的組合不限於經由多個附屬請求項所請求的那些特定組合。
在本揭露中提及的任何出版物、專利和公開的專利申請案均藉由引用特別地併入本文中。倘若出現衝突，則以本說明書 (包括其特定定義) 為準。
在整個說明書中，字詞「包含 (comprise)」或諸如「包含 (comprises/comprising)」的變異，其與「包括 (including)」、「含有 (containing)」或「其特徵在於 (characterized by)」同義，係包含的或開放的並且不排除額外的、未提及的元素或方法步驟。
在整個說明書中，當組成物被描述為具有、包括或包含 (或其變異) 特定組分時，可預期組成物亦可實質上由所列舉的組分組成或由其組成。類似地，當方法或過程描述為具有、包括或包含特定過程步驟時，該過程亦可實質上由所列舉的處理步驟組成或由其組成。此外，應理解，步驟的順序或執行某些動作的順序並不重要，只要本文所述的組成物和方法保持可操作性即可。而且，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。
術語「由其組成」不包括沒有特別列出的任何元素、步驟或成分。
術語「基本上由其組成」將揭示的範圍限制到指定的材料或步驟，以及那些不會對揭示的基本和新穎特徵產生極大影響之材料或步驟。
術語「 例如」或「舉例而言」之後的任何實例並不意味著窮舉或限制。
冠詞「一」、「一個」和「該」在本文中用於係指該冠詞的語法對象的一個或指多於一個 ( 亦即，指至少一個)。舉例而言，「一個元件」意指一個元件或超過一個元件。
如本文所用，術語「約」修飾在本揭示的方法中所使用的組成物中的成分、參數、計算或測量的數量，係指可能發生的數值變異，例如透過用於在現實世界中製備分離的多肽或醫藥組成物的典型測量和液體處理程序；透過這些程序中的無意錯誤；透過製造組成物或進行該方法所使用之成分的製造、來源或純度方面的差異等，而對本揭示的組成物或方法的化學或物理特性沒有實質性影響。此類變異通常可在給定值或範圍的 10% 之內，更通常在 5% 之內。術語「約」亦涵蓋由於自特定的初始混合物產生的組成物的不同平衡條件而不同的數量。無論是否用術語「約」修飾，這些段落都包含與數量等效的內容。本文提及「約」值或參數包括 (和描述) 針對該值或參數本身的實施例。例如，涉及「約 X」的描述包括對「X」的描述，數字範圍包括定義該範圍的數字。
除非上下文另外明確指出，否則如本文所用，術語「或」應理解為意指「及/或」。
儘管本揭露列出廣泛範圍的數值範圍和參數是近似值，但在具體實例中所列的數值被盡可能精確地報告。然而，任何數值都固有地包含某些誤差，這些誤差必然是由它們各自的測試測量中的標準偏差引起的。此外，本文揭示的所有範圍應理解為涵蓋其中包含的任何和所有子範圍。例如，指定範圍「1 至 10」應被視為包括最小值 1 和最大值 10 之間 (包括該範圍) 的任何和所有子範圍；亦即，所有子範圍均以最小值 1 或更大的值起始， 例如1 至 6.1，且以最大值 10 或更小的值結束， 例如5.5 至 10。範圍的揭示亦應被視為該範圍端點的揭示。
例示性方法及材料描述於本文中，惟與本文所述的那些類似或等同的方法和材料亦可用於本揭露的實施或測試中。該材料、方法及實例僅為說明性且不意圖具有限制性。 某些定義及縮寫
除非另有定義，否則本文所使用之技術及科學術語具有與本揭露所屬技術領域之普通技術人員所一般理解之相同意義。Singleton 等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology，第 2 版，J. Wiley & Sons (New York, N.Y.1994) 及 March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure，第 4 版，John Wiley & Sons (New York, N.Y.1992) 向熟習此項技術者提供關於本揭露中所用之許多術語的一般指導。
出於解釋本説明書之目的，將適用以下定義且在任何適當的情況下適用。如果下文示出之任何定義與通過引用併入本文之任何文件相衝突，則以下文所示之定義爲準。
在本說明書及隨附申請專利範圍提供的範圍包括兩個端點及介於端點之間的所有點。因此，例如，2.0 至 3.0 的範圍包括 2.0、3.0 及介於 2.0 與 3.0 之間的所有點。
除非另有指出，否則以下術語應理解為具有以下含義：
將物質、化合物或藥劑「投予 (administering)」或「投予 (administration of)」個體係指將該物質、化合物或藥劑與個體或個體的細胞、組織、器官或體液接觸。例如，化合物或藥劑可經靜脈內或皮下投予。該投予亦可執行例如一次、多次及/或在一個或多個延長期間內執行。在一些實施例中，該投予包括直接投予 (包括自我投予) 和間接投予 (包括開藥的行為)。例如，如本文所用，指示個體自我投予藥物或由另一人投予藥物及/或向個體提供藥物處方的醫師正在向個體投予藥物。術語「投予 (administering)」、「之投予 (administration of)」及「經投予之 (administered)」可與「提供」及其不同形式互換使用。
如本文所用，短語「基本上相似」或「基本上相同」表示兩個數值之間的相似程度足夠高，使得本領域之技術人員將認為在由所述值 (例如，Kd 值) 所量測之生物學特性的語境下，兩個值之差異幾乎不具生物學及/或統計學意義。該等兩個值之間的差異根據該值小於約 50%、小於約 40%、小於約 30%、小於約 20%、小於約 10%、小於約 5%、小於約 1%、小於約 0.5% 或小於約 0.1%。
術語「抗體」及「免疫球蛋白」(「Ig」) 在最廣義上可互換使用，並且指透過至少一個位於免疫球蛋白分子可變區中的抗原識別位點，能夠識別並結合特定標靶或抗原 ( 例如碳水化合物、多核苷酸、脂質、多肽等) 的免疫球蛋白分子 (例如，完整抗體，抗體片段或經修飾的抗體)。該等術語包括但不限於單株抗體 (例如，全長或完整單株抗體)、多株抗體、多價抗體 (例如，雙特異性抗體)、具有多表位特異性的抗體、單鏈抗體、多特異性抗體 (例如，雙特異性抗體、三特異性抗體、四特異性抗體) 及抗體片段，前提是它們表現出期望的生物活性。此類抗體可為嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體、合成抗體及/或親和力成熟的抗體。在一些實施例中，「抗體」及/或「免疫球蛋白」 (Ig) 涉及包含至少兩條重 (H) 鏈 (約 50-70 kDa) 和兩條輕 (L) 鏈 (約 25 kDa) 的多肽，視情況地藉由雙硫鍵相互連接。輕鏈有兩種類型：λ 和 κ。在人類中，λ 和 κ 輕鏈相似，但在每種抗體中僅存在一種類型。重鏈分為 μ、δ、γ、α 或 ε，並分別定義該抗體的同型為 IgM、IgD、IgG、IgA 和 IgE。一般 參見，Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., 編輯，第二版，Raven Press, N.Y.(1989)) (藉由引用全文併入)。本文所揭示之方法、用途及所使用之組成物利用 IgG 抗體。
如本文所用，術語「類澱粉蛋白 beta」、「類澱粉蛋白 β」、「Abeta」及「Aβ」可互換使用，並且指具有 36 至 43 個胺基酸殘基的肽，其為在阿滋海默症患者之腦中發現的類澱粉蛋白斑的主要組分。
如本文所用，術語「額外的抗 Tau 抗體」及「不同的抗 Tau 抗體」可互換使用，並且指不具有與西瑞奈單抗相同的六個 CDR 的抗 Tau 抗體。
如本文所用，術語「抗原結合片段」係指保留抗體結合特異性的抗體的部分 (或片段)。因此，如本文所用，抗原結合片段保留參考抗體的六個 CDR。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，係指具有與天然抗體結構實質上類似的結構之抗體或具有含有本文定義的 Fc 區的重鏈之抗體。
「抗體片段」僅包含完整抗體的一部分，其中該部分較佳地保留當存在於完整抗體中時通常與該部分相關的功能中之至少一者，通常其中大部分或全部。在一些實施例中，抗體片段包含完整抗體的抗原結合位點並因此保留結合抗原的能力。在一些實施例中，抗體片段，例如包含 Fc 區的抗體片段，保留當存在於完整抗體中時通常與 Fc 區相關聯之生物功能中之至少一者，諸如 FcRn 結合、抗體半衰期調節、ADCC 功能及補體結合。在一些實施例中，抗體片段為具有與完整抗體基本上相似的活體內半衰期的單價抗體。例如，此類抗體片段可包含與能夠賦予片段活體內穩定性的 Fc 序列有關的抗原結合臂。抗體片段之實例包括但不限於 Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2、雙抗體、線性抗體、單鏈抗體分子 (例如 scFv) 以及由抗體片段形成的多特異性抗體。
如本文所用，術語「Fc」、「Fc 區」或「Fc 域」在本文中可互換使用，並且指包含恆定區的至少一部分的免疫球蛋白重鏈的 C-末端區。該術語包括天然序列 Fc 區域和變異體 Fc 區域。在一些實施例中，人 IgG 重鏈 Fc 區域從 Cys226 或 Pro230 延伸至重鏈的羧基端。然而，Fc 區域的 C 端離胺酸 (Lys447) 可以存在或可以不存在。除非本文另有說明，否則 Fc 區域或恆定區中胺基酸殘基之編號根據 EU 編號系統 (也稱為 EU 指數) 進行，如 Kabat 等人所述 ( Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991) (另見上文)。本領域技術人員將認知到，EU 編號可能不同於本文所揭示之序列之殘基編號。例如，本領域技術人員將認知到，基於 SEQ ID NO:11 中之殘基編號的 S225P、M249Y、S251T 及 T253E 突變將是根據 EU 編號之 S228P、M252Y、S254T 及 T256E 突變。對於 IgG，Fc 域包含免疫球蛋白域 Cγ2 及 Cγ3 以及介於 Cγ1 與 Cγ2 之間的下鉸鏈區。
如本文所用，術語「Fc 變異體」或「變異體 Fc」係指包含 Fc 域中的胺基酸修飾之蛋白質。
如本文所用之術語「Fcγ 受體」、「Fc-γ 受體」、「FcγR」及「FcgammaR」可互換使用，並且係指結合 IgG 抗體 Fc 區域並由 FcγR 基因編碼的蛋白質家族的任何成員。FcγR 可來自任何生物。在一些實施例中，該 FcγR 為人 FcγR。在人體中，該蛋白質家族包括但不限於 FcγRI (CD64)，其包括同功型 FcγRIa、FcγRIb 和 FcγRIc；FcγRII (CD32)，其包括同功型 FcγRIIa (包括異型 H131 和 R131)、FcγRIIb (包括 FcγRIIb-1 和 FcγRIIb-2) 和 FcγRIIc；以及 FcγRIII (CD16)，其包括同功型 FcγRIIIa (包括異型 V158 和 F158) 和 FcγRIIIb (包括異型 FcγRIIb-NA1 和 FcγRIIb-NA2) (Jefferis 等人，2002，Immunol Lett 82:57-65，藉由引用併入本文) 以及任何未發現的人 FcγR 或 FcγR 同功型或異型。
如本文所用之術語「FcRn」或「新生兒 Fc 受體」係指結合 IgG 抗體 Fc 區域並至少部分由 FcRn 基因編碼的蛋白質。FcRn 可來自任何生物。在一些實施例中，該 FcRn 為人 FcRn。如本領域中已知的，功能 FcRn 蛋白包含兩個多肽，通常稱為重鏈和輕鏈。輕鏈為 β-2-微球蛋白，並且重鏈由 FcRn 基因編碼。除非本文另有說明，否則 FcRn 或 FcRn 蛋白係指 FcRn 重鏈與 β-2-微球蛋白的複合物。可使用各種 FcRn 變異體以增加與 FcRn 受體的結合，並且在一些情況下，可延長血清半衰期。通常，除非另有說明，否則本文所揭示之 Fc 受體保持與 FcRn 受體的結合 (並且，如下文所述，可包括胺基酸變異體以增加與 FcRn 受體之結合)。
如本文所用，術語「效應子功能」係指可歸因於抗體之 Fc 區域的那些生物活性，其隨抗體同型而變化並且由抗體 Fc 區域與 Fc 受體或另一效應子分子 ( 例如，Fc 受體樣 (FcRL) 分子、補體組分 C1q 及含有三部分基序的蛋白質 21 (Tripartite motif-containing protein 21, TRIM21)) 之交互作用引起。抗體效用功能的實例包括：Clq 結合和補體依賴性細胞毒性 (CDC)；Fc 受體結合；抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性 (ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體 (例如 B 細胞受體) 的下調；以及 B 細胞活化。本領域已知野生型 IgG4 抗體具有比野生型 IgG1 抗體更少的效應功能。效應子功能包括但不限於抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性 (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)、抗體依賴性細胞媒介的吞噬作用 (antibody dependent cell-mediated phagocytosis，ADCP) 和補體依賴性細胞毒性 (complement-dependent cellular cytotoxicity，CDC)。如本文所用之術語「ADCC」或「抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性」涉及細胞媒介反應，其中表現 FcγR 的非特異性細胞毒性細胞識別標靶細胞上結合之抗體，且隨後引起標靶細胞的溶解。ADCC 與 FcγRIIIa 的結合相關；與 FcγRIIIa 的結合增加導致 ADCC 活性升高。如本文所述，本揭示之許多實施例完全消除 ADCC 活性。如本文所用之術語「ADCP」或「抗體依賴性細胞媒介的吞噬作用」涉及細胞媒介反應，其中表現 FcγR 的非特異性細胞毒性細胞識別標靶細胞上結合之抗體，且隨後引起標靶細胞的吞噬作用。如本文所用之術語「CDC」或「補體依賴性細胞毒性」涉及導致典型補體途徑之活化的效應子功能，其藉由抗體與靶細胞上抗原的結合而觸發，可活化一系列包含血液中補體相關蛋白質組的級聯反應。
與參考抗體「結合至相同抗原表位之抗體」係指將參考抗體在競爭測定中與其抗原之結合阻斷 50% 或更多的抗體，反之，參考抗體將該抗體在競爭測定中與其抗原之結合阻斷 50% 或更多。
如本文所用，術語「親和力」或「結合親和力」係指分子 ( 例如，抗體) 之單一結合位點與其結合搭配物 ( 例如，抗原) 之間的非共價交互作用總和的強度。除非另有說明，否則如本文中所使用的「結合親和力」係指反映結合對成員 ( 例如，抗體結合組及抗原) 之間 1:1 交互作用之內在結合親和力。分子 X 與其配偶體 Y 的親和力通常可以用解離常數 (Kd) 表示。親和力可以藉由本領域已知的常用方法測量，包括本文所述的那些，其中任何一者皆可用於本揭露之目的。可藉由表面電漿共振來測量 Kd 結合親和常數，例如使用 BIACORE ®系統 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)。另請參見，Jonsson 等人，Ann. Biol. Clin. 51:19 26 (1993)；Jonsson 等人，Biotechniques 11:620 627 (1991)J；，nsson 等人，J. Mol. Recognit.8:125 131 (1995)；Johnsson 等人，Anal. Biochem. 198:268 277 (1991)；Hearty S 等人，Methods Mol Biol. 907:411-42 (2012)，各藉由引用併入本文。KD 亦可使用 KinExA® 系統 (Sapidyne Instruments, Hanover, Germany 和 Boise, ID) 進行測量。
如本文所用之「胺基酸」和「胺基酸特性」係指由 DNA 和 RNA 編碼的 20 種天然存在的胺基酸之一。
本文所用之術語「胺基酸取代」或「取代」係指用不同胺基酸取代親本多肽序列中特定位置的胺基酸。具體地，在某些實施例中，取代涉及在特定位置並非天然存在或並非天然存在於生物體內或任何生物中的胺基酸。例如，取代 E272Y 係指變異體多肽，在本例中為 Fc 變異體，其中位置 272 處的麩胺酸被酪胺酸取代。為清楚起見，經改造以改變核酸編碼序列但不改變起始胺基酸 (例如 CGG (編碼精胺酸) 交換為 CGA (仍編碼精胺酸) 以增加宿主生物表現水準) 的蛋白質並非「胺基酸取代」；亦即，儘管創建了編碼相同蛋白質的新基因，但是如果該蛋白質在其起始位置的特定位置具有相同的胺基酸，則它並不認為是胺基酸取代。
如本文所用之術語「胺基酸插入」、「胺基酸添加」或「添加」或「插入」係指在親本多肽序列的特定位置添加胺基酸序列。例如，−233E、_233E 或 233E 表示位置 233 之後和位置 234 之前插入麩胺酸。此外，−233ADE、_233ADE 或 233ADE 表示在位置 233 之後和位置 234 之前插入 AlaAspGlu。
如本文所用之術語「胺基酸缺失」或「缺失」係指去除親本多肽序列中特定位置的胺基酸序列。例如，E233- 或 E233#、E233( )、E233_ 或 E233del 表示在位置 233 處缺失麩胺酸。此外，EDA233-、EDA233_ 或 EDA233# 表示從位置 233 開始缺失序列 GluAspAla。
如本文所用，術語「多肽」、「肽」和「蛋白質」可互換使用，係指胺基酸殘基之聚合物。
術語「親和力成熟」之抗體係指在一或多個互補決定區 (HVR) 中具有一種或多種變化之抗體，與不具有此等變化之親本抗體相比，此類變化引起該抗體對抗原之親和力的改善。
「天然抗體」係指具有不同結構的天然生成之免疫球蛋白分子。例如，Ig 天然 IgG 抗體是約 150,000 道爾頓、由二條相同的輕鏈及二條相同的重鏈經二硫鍵鍵合所構成之異四聚物醣蛋白。從 N 端至 C 端，每條重鏈具有可變區 (VH)，亦稱為可變重鏈域或重鏈可變域，接著係三個恆定域 (CH1、CH2 及 CH3)。類似地，從 N 端至 C 端，每條輕鏈具有可變區 (VL)，亦稱為可變輕鏈域或輕鏈可變域，接著係輕鏈恆定 (CL) 域。基於其恆定域之胺基酸序列，抗體之輕鏈可被歸類為兩種類型中的一種，稱為卡帕 (κ) 及蘭姆達 (λ)。
相對於參考多肽序列之「百分比 (%) 胺基酸序列同一性」，係指候選序列中胺基酸殘基與參考多肽序列中之胺基酸殘基相同之百分比，在比對序列並引入差異後 (如有必要)，可實現最大的序列同一性百分比，並且不考慮將任何保留取代作為序列同一性之一部分。為確定胺基酸序列同一性百分比之目的而進行的比對可透過本領域中技術範圍內之各種方式實現，例如，使用公眾可取得的電腦軟體諸如 BLAST、BLAST-2、ALIGN 或 Megalign (DNASTAR) 軟件。本領域之技術人員可確定用於比對序列之合適參數，包括在所比較之序列全長上實現最大比對所需之任何算法。然而，出於本文的目的，使用序列比較電腦程式 ALIGN-2 產生 ％ 胺基酸序列同一性值。ALIGN-2 序列比較電腦程式由建南德克公司 (Genentech，Inc.) 編寫，原始程式碼已與用戶文檔一起存檔於美國版權局，華盛頓特區，20559，並以美國版權註冊號 TXU510087 進行註冊。ALIGN-2 程式可從加利福尼亞南三藩市的建南德克公司 (Genentech，Inc.) 公眾可取得，亦可以從原始程式碼進行編譯。ALIGN-2 程式應編譯為在 UNIX 作業系統（包括數位 UNIX V4.0D）上使用。所有序列比較參數均由 ALIGN-2 程式設置，並且沒有變化。
在使用 ALIGN-2 進行胺基酸序列比較的情況下，既定胺基酸序列 A 對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 的 % 胺基酸序列同一性 (其可選地表述為既定胺基酸序列 A，其對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 具有或包含一定 % 的胺基酸序列同一性) 計算如下： 100 乘以分數 (X/Y) 其中 X 為序列排列程式 ALIGN-2 在 A 與 B 程式排列中評分為同一匹配的胺基酸殘基數，Y 為 B 中胺基酸殘基的總數。應當理解的是，在胺基酸序列 A 的長度不等於胺基酸序列 B 的長度的情況下，A 與 B 的 % 胺基酸序列同一性將不等於 B 與 A 的 % 胺基酸序列同一性。除非另有特別說明，否則如前一段所述，使用 ALIGN-2 電腦程式獲得本文使用的所有 % 胺基酸序列同一性值。
如本文所用的術語「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即包含群體的個別抗體為相同的和/或結合相同的表位，但可能的天然發生的突變或在單株抗體製劑生產過程中產生的突變 (其可能以少量存在) 除外。單株抗體是高度特異性的，其針對單個抗原。此外，與通常包括針對不同抗原決定位 (表位) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，每個單株抗體係針對於抗原上的單一抗原決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，欲根據本揭露使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於融合瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物之方法。
本文之單株抗體具體地包括「嵌合」抗體，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與源自特定物種或屬於特定抗體種類或子類之抗體之相應序列相同或同源，而鏈之其餘部分與源自另一物種或屬於另一抗體種類或子類之抗體以及該等抗體之片段之相應序列相同或同源，只要其展現期望生物活性即可 (美國專利第 4,816,567 號；及 Morrison等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855 (1984))。
抗體之「類別 (class)」係指為其重鏈所具有的恆定域或恆定區之類型。有五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG 及 IgM，且此等類別中之若干者可進一步分成子類 (或「同型」)，例如 IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1 及 IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、δ、ε、γ 及 μ。
非人類 (例如，鼠) 抗體之「人源化」形式為含有源自非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。「人源化 (humanized)」抗體係指包含來自非人 HVR 之胺基酸殘基及來自人 FR 之胺基酸殘基之嵌合抗體。大部分人源化抗體為人類免疫球蛋白 (接受者抗體)，其中來自接受者的高度可變區的殘基由非人類物種 (提供者抗體) (例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物) 的高度可變區中具有期望特異性、親和力及能力的殘基代替。在一些情況下，人類免疫球蛋白的骨架區 (FR) 殘基被相應的非人類殘基取代。此外，人源化抗體可包含不存在於受體抗體或供體抗體中之殘基。這些修飾是進行以進一步改善抗體效能。通常，人源化抗體將包括實質上所有至少一個 (且通常兩個) 可變域，其中，所有或實質上所有高度變異環對應於非人類免疫球蛋白之高度變異環，並且所有或實質上所有 FR 是人免疫球蛋白序列之 FR。人源化抗體還視情況包含免疫球蛋白恆定區 (Fc) 之至少一部分，該恆定區通常為人免疫球蛋白之恆定區。關於其他細節，參見 Jones et al, Nature 321 :522-525 (1986)；Riechmann et al, Nature 332:323-329 (1988)；及 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)。另見以下評論文章和其中引用的參考文獻：Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1 : 105-115 (1998)；Harris, Biochem. Soc. Transactions 23: 1035-1038 (1995)；Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)。
「人類抗體」是包含胺基酸序列的抗體，其對應於由人類或人類細胞產生的抗體及/或源自利用人類抗體庫或其他人類抗體編碼序列的非人類來源的抗體，例如如本文揭示，使用用於製造人類的任何技術製備的抗體。此類技術包括但不限於，篩選人類來源的組合文庫，諸如噬菌體展示文庫 (參見，例如 Marks 等人, J. Mol. Biol, 222: 581-597 (1991) 及 Hoogenboom 等人, Nucl Acids Res., 19: 4133-4137 (1991))；使用人類骨髓瘤及小鼠-人類異源骨髓瘤細胞株來產生人類單株抗體 (參見，例如 Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur 等人, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第 55-93 頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及 Boerner 等人., J. Immunol., 147: 86 (1991))；以及在轉殖基因動物 (例如小鼠) 中生成能夠在不存在內源免疫球蛋白產生的情況下產生完整人類抗體庫之單株抗體 (參見，例如 Jakobovits 等人, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 90: 2551 (1993)；Jakobovits 等人., Nature, 362: 255 (1993)；Bruggermann 等人.,Year in Immunol, 7: 33 (1993))。人類抗體的該定義特別排除了包含來自非人類動物的抗原結合殘基的人源化抗體。
術語「可變區 (variable region)」或「可變域 (variable domain)」係指參與抗體與抗原結合的抗體重鏈或輕鏈之域。天然抗體之重鏈及輕鏈 (分別為 VH 及 VL) 之可變域通常具有類似的結構，且每個域均包含四個保守性骨架區 (FR) 及三個高度可變區 (HVR)。(參見例如，Kindt 等人，Kuby Immunology，第 6 版，W.H. Freeman and Co.，第 91 頁 (2007))。單個 VH 或 VL 域可能足以賦予抗原結合特異性。此外，可以使用 VH 或 VL 域從結合抗原的抗體中分離結合特定抗原的抗體，以分別篩選互補 VL 或 VH 域的文庫 (參見例如 Portolano 等人, J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson 等人, Nature 352:624-628 (1991))。
如本文所使用之術語「高度可變區」、「HVR」或「HV」係指抗體可變域中序列高度可變及/或形成結構上確定的環及/或含有抗原-接觸殘基 (「抗原接觸 (antigen contact)」)的區域。一般而言，抗體包含六個高度可變區：三個在 VH 中 (H1、H2、H3)，且三個在 VL 中 (L1、L2、L3)。高度可變區的許多描述在使用中，並涵蓋於本文中。Kabat互補決定區（CDR）係基於序列可變性且為最常用的（Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)）。相反地，Chothia 指代結構環圈之位置 (Chothia 與 Lesk，J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。AbM 高度可變區表示 Kabat CDR 與 Chothia 結構環之間的折中，且由 Oxford Molecular 之 AbM 抗體模型化軟體使用。「接觸」高度可變區基於對可用複雜晶體結構的分析。 本文中，示例性 HVR 包括： (a) 高度可變環存在於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、及 96-101 (H3) 處 (Chothia 及 Lesk， J. Mol. Biol.196:901-917 (1987))； (b) CDR 存在於胺基酸殘基 24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、及 95-102 (H3)處 (Kabat 等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版 Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda, MD (1991))； (c) 抗原接觸存在於胺基酸殘基 27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、及 93-101 (H3) 處 (MacCallum 等人 J. Mol. Biol.262: 732-745 (1996))；及 (d) (a)、(b) 及/或 (c) 之組合，包括 HVR 胺基酸殘基 46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)、及 94-102 (H3)。 除非另有說明，否則可變域中之 HVR 殘基及其他殘基 (例如，FR 殘基) 在本文中係根據前述 Kabat 等人文獻中之編號。
「骨架」或「FR」殘基係除如本文所定義高度可變區殘基外之彼等可變域殘基。可變域之 FR 通常包括四個 FR 域：FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，HVR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中：FR1-H1(L1)-FR2- H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
就本文目的而言，「受體人骨架」是包含源自人免疫球蛋白骨架或人共通骨架的輕鏈可變域 (VL) 骨架或重鏈可變域 (VH) 骨架的胺基酸序列的骨架，如下定義。「衍生自 (derived from)」人免疫球蛋白骨架或人共通骨架的受體人骨架可包含與此等為相同的胺基酸序列，或其可含有胺基酸序列的變更。在一些實施例中，胺基酸變化數為 10 或更少、9 或更少、8 或更少、7 或更少、6 或更少、5 或更少、4 或更少、3 或更少、或 2 或更少。在一些實施例中，VL 受體人類框架與 VL 人類免疫球蛋白框架序列或人共通骨架序列的序列相同。
「人共通骨架」是代表一系列人免疫球蛋白 VL 或 VH 骨架序列中最常見的胺基酸殘基的骨架。通常，人免疫球蛋白 VL 或 VH 序列的選擇來自可變域序列的次群組。一般而言，序列之亞群為如 Kabat 等人 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD (1991) 第 1-3 卷中之亞群。在一些實施例中，對於 VL，亞群為亞群 κ I。在一些實施例中，對於 VH，亞群為亞群 III，如 Kabat 等人所述。
「免疫結合物」為結合至一個或多個異源分子之抗體，該等一個或多個異源分子包括但不限於額外療法 (額外治療劑)。
「裸抗體」係指未與異源部分 (例如，另外的治療部分) 或放射性標記結合之抗體。裸抗體可以存在於醫藥製劑中。
「經分離之抗體」為已經鑑別且自其天然環境之組分分離及/或回收的抗體。其天然環境之污染物組分為會干擾抗體之診斷或治療用途之物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。在一些實施例中，將抗體純化至大於 95% 或 99% 純度，藉由 (例如) 電泳 (例如 SDS-PAGE、等電位聚焦 (IEF)、毛細管電泳) 或層析 (例如，離子交換或反相 HPLC) 來測定。關於評估抗體純度之方法的綜述，參見例如 Flatman 等人, J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)。
術語「核酸」，「多核苷酸」及「寡核苷酸」可互換使用，且指線性或環狀構型以及單股或雙股形式的去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸聚合物。為了本揭示之目的，這些術語不應解釋為對聚合物長度的限制。
如本文所用之術語「位置」係指蛋白質或多核苷酸序列中的位置。位置可以按順序編號，也可以根據既定格式 (例如用於抗體編號的 EU 指數) 編號。可相對於參考序列定義位置。在此類情況下，提供參考序列係用於比較目的。
如本文所用之術語「殘基」係指蛋白質中的位置及其相關的胺基酸特性。例如，天冬醯胺酸 297 (亦稱為 Asn297 或 N297) 為特定蛋白質中位置 297 處的殘基。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指已向其中引入外源性核酸的細胞，其包括此等細胞的子代細胞。宿主細胞包括「轉形體」和「轉形細胞」，其包括原代轉形細胞及由其衍生的子代細胞，而與傳代次數無關。子代細胞之核酸含量可能與親代細胞不完全相同，但可能含有突變。本文中包括具有與原始轉化細胞中篩選或選擇的功能或生物活性相同的功能或生物活性的突變子代細胞。
「經分離之核酸」係指已經與其天然環境的組分分離的核酸分子。分離的核酸包括通常包含核酸分子之細胞中所含之核酸分子，但是核酸分子存在於染色體外或與自然染色體位置不同之染色體位置。
「經分離之編碼抗 Tau 抗體的核酸」係指編碼抗體重鏈及輕鏈 (或其片段) 之一種或多種核酸分子，包括在單個載體或單獨抗體中之此等核酸分子，並且此等核酸分子存在於宿主細胞中的一個或多個位置。
如本文所用之術語「載體」係指一種核酸分子，其能夠傳送與其連接之另一種核酸。該術語包括作為自我複製核酸結構之載體以及併入已引入該宿主細胞的基因體中的載體。某些載體能夠指導與其可操作地連接的核酸的表現。此等載體在本文稱為「表現載體」。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「標靶」係指來自任何脊椎動物來源之任何天然分子，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如，人類) 以及囓齒動物 (例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」、未處理之標靶以及在細胞處理中得到的任何形式的標靶。該術語亦涵蓋天然生成之標靶變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。
術語「抗標靶抗體」或「結合至標靶之抗體」指代能夠以足夠親和力結合標靶，從而使得該抗體可用作靶向標靶之診斷劑及/或治療劑之抗體。在一些實施例中，抗標靶拮抗劑抗體與無關、非標靶蛋白質結合之程度低於該抗體與標靶結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，抗標靶抗體結合在來自不同物種中保守的標靶的表位。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「Tau」係指來自任何脊椎動物來源之任何 Tau 蛋白質，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物 ( 例如，人類) 以及囓齒動物 ( 例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋全長、未處理之 Tau 以及在細胞處理中得到的任何形式的 Tau。該術語亦涵蓋天然生成之 Tau 變異體， 例如，剪接變異體或對偶基因變異體。已知 Tau 以不同形式存在。Tau 之結構及序列為本領域普通技術人員所熟知，並且產生該等肽或從腦及其他組織中提取它們的方法亦為已知的。Tau 及 Tau 肽可以各種形式商購獲得。
如本文所用，術語「pTau」是指其中絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸殘基藉由添加共價結合之磷酸基團而被蛋白激酶磷酸化的 Tau。在一些實施例中，pTau 在絲胺酸殘基上或在蘇胺酸殘基上被磷酸化。在一些實施例中，pTau 在位置 409 處的絲胺酸及/或位置 404 處的絲胺酸上被磷酸化。Tau 上的額外磷酸化位點包括但不限於 Thr181、Ser199、Ser202、Thr205、Thr217、Thr231、Ser235、Ser422 及 Thr534。
如本文所用，術語「可溶性 Tau」或「可溶性 Tau 蛋白」係指溶解的 Tau 蛋白/肽單體、類 Tau 肽/蛋白、經修飾或截短之 Tau 肽/蛋白及/或 Tau 肽/蛋白單體的其他衍生物，其中這些中之任一者皆為可溶的、基本上可溶的或完全可溶的。「可溶性 Tau」亦指可溶、基本上可溶或完全可溶的 Tau 蛋白寡聚體。相反，「可溶性 Tau」不包括神經纖維糾結 (NFT)。
如本文所用，術語「不溶性 Tau」係指 Tau 肽或蛋白、類 Tau 肽/蛋白、經修飾或截短之 Tau 肽/蛋白及/或 Tau 肽/蛋白單體的其他衍生物的多個聚集單體，其中這些中之任一者在哺乳動物或人體皆不溶解，更特別地在腦中不溶解。不溶性 Tau 通常在 活體外形成於水性介質中及在 活體內形成於哺乳動物或人體中，更特別地形成於腦中。「不溶性 Tau」特別地包括神經纖維糾結 (NFT)。
如本文所用之術語「單體 Tau」、「Tau 單體」及「單體形式的 Tau」係指在水性介質中無聚集複合物的完全 (或基本上) 溶解的 Tau 蛋白。
如本文所用之術語「聚集的 Tau」、「寡聚 Tau」、「Tau 寡聚體」和「寡聚形式的 Tau」係指 Tau 肽或蛋白、類 Tau 肽/蛋白、經修飾或截短之 Tau 肽/蛋白及/或 Tau 肽/蛋白單體的其他衍生物的多個聚集單體，其形成在哺乳動物或人體皆不溶解、更特別地在腦中不溶解的寡聚物或聚合物結構。一般而言，聚集的 Tau 在 活體外於水性介質中不溶解且在 活體內於哺乳動物或人體中、更特別地於腦中不溶解 (完全不溶解或基本上不溶解)。
如本文所用之術語「pTau PHF」、「PHF」及「成對螺旋細絲」係指纏繞成在電子顯微鏡上可見的 160 nm 的週期性螺旋的細絲對。寬度在 10 nm 與 22 nm 之間變化。PHF 為 AD 及神經纖維串連的神經纖維糾結中的主要結構。PHF 亦可見於與神經炎斑點相關聯的一部分但並非全部營養不良的軸突中。PHF 的主要組分為過度磷酸化形式的微管相關蛋白 Tau。PHF 可部分地由二硫鍵連接的反平行過度磷酸化之 Tau 蛋白組成。PHF Tau 的 C-末端 20 胺基酸殘基可能被截斷。PHF 形成的機制尚不確定，但 Tau 的過度磷酸化可能使其與微管脫離，增加 Tau 的可溶性池，從中可以在神經元內形成 PHF。
術語「Tau 病理」、「Tau 蛋白病」、「Tau 蛋白相關疾病」或「Tau 相關疾病」在本文中可互換使用，並且指患者大腦的細胞外空間中由 Tau 聚集體引起或與之相關聯的一組疾病及疾患，包括由神經原纖維或神經纖維串連的形成所引起或與之相關的那些疾病及疾患。此類疾病包括但不限於神經疾病，諸如 AD，以及以認知能力喪失為特徵的疾病或疾患。Tau 病理的非限制性實例包括肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森病、克雅氏病、拳擊手型失智症、唐氏症、格斯特曼–史特勞斯勒–申克症候群、包涵體肌炎、傳染性蛋白顆粒腦類澱粉蛋白血管病、外傷性腦損傷、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/巴金森氏症-複合失智症、非關島運動神經元病伴神經纖維糾結、嗜銀粒性失智症、皮質基底節變性、瀰漫性神經纖維糾結伴鈣化、額顳葉失智症、與 17 號染色體相關的額顳葉失智症伴巴金森氏症、哈勒沃登-施帕茨病、多系統萎縮症、C 型尼曼匹克氏症、pallido-ponto-nigral 變性、皮克氏病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上神經麻痺症、亞急性硬化性全腦炎、纏結性失智症、腦炎後巴金森氏症及肌強直性營養不良。在一些實施例中，Tau 蛋白病為進行性核上神經麻痺症。在一些實施例中，Tau 病理的特徵在於患者大腦的細胞外空間中的 Tau 病理，其與輕度至中度 AD 中發現的病理基本上相似，並且此類 Tau 病理在本文中稱為與輕度至中度 AD 相關的 Tau 病理或「相關 Tau 病理」。在一些實施例中，Tau 病理為 AD。在一些實施例中，Tau 病理為輕度至中度 AD。在一些實施例中，Tau 病理為中度 AD。在一些實施例中，Tau 病理為輕度至中度或中度 AD。
「Tau 陽性」受試者係指具有 Tau 病理典型的腦 Tau 同功型及/或含量的患者，例如，具有陽性 Tau 正電子發射斷層攝影術 (PET) 掃描 (例如，陽性 [ 18F]GTP1 掃描) 的患者；及/或具有 Tau 蛋白病的 Tau 血清或血漿檢測特徵的患者；及/或具有 Tau 蛋白病的 Tau CSF 檢測特徵的患者。在一些實施例中，Tau 負荷與在經診斷患有輕度至中度 AD 的患者中觀察到的結果一致。當前的 Tau PET 示蹤劑只能可靠地偵測 AD Tau 沉積物，而不能始終如一地標記/偵測 PSP、FTD 或 CTE Tau 沉積物。因此，升高的 ptau181、ptau217 及 pTau 231 對 AD 具有相對特異性，並且在其他 Tau 蛋白病中通常不升高。
阿滋海默症 (「AD」) 通常係基於臨床病史、臨床檢查及已確定的影像學檢查方式來診斷。
Aβ 陽性可用於 AD 診斷。在一些實施例中，AD 患者被確定為類澱粉蛋白陽性 (McKhann 等人 A lzheimers Dement2011;7:263-9；Dubois 等人 Lancet Neurol.2014;13:614-29)。Aβ 沉積的生物標記物證據可藉由降低的 CSF Aβ1-42 含量 (例如，使用預先指定的截止點及 Roche Diagnostics Elecsys® β 類澱粉蛋白 [1-42] 免疫測定法 (低於截止值；≤ 1,000 pg/mL)) 及/或藉由類澱粉蛋白 PET 影像學檢查對大腦的集中視覺評定來評定。兩種方法皆已被證明與屍檢時 Aβ 病理的「金標準」相關 (Shaw 等人 Ann Neurol. 2009:65;403-13；Clark 等人 JAMA 2011;305:275-83；Le Bastard 等人 J Alzheimer's Dis 2013;33:117-31) (參見 實例 1，其使用該方法入組臨床研究)。
該方法與表明類澱粉蛋白 PET 影像學檢查與 CSF 生物標記物之間的一致性的新出現的證據一致。低 CSF Aβ 1-42 與活體內 Aβ 皮質負荷呈負相關，如用 Pittsburgh 化合物 B 類澱粉蛋白 PET 影像學所量測，(Fagan 等人 Ann Neurol. 2006;59:512-9；Forsberg 等人 Neurobiol Aging 2008;29:1456-65；Tolboom 等人 J Nucl Med 2009;50:1464-70)。在各種 AD 嚴重程度的廣泛群體中經由類澱粉蛋白 PET 影像學與低 CSF Aβ 1-42 獲得的資訊一致 (失智症前到輕度至中度 AD；Neurology 2009;73:1193-9；Fagan 等人 Arch Neurol. 2011;68:1137-44；Landau 等人 Ann Neurol. 2013;74:826-36；Zwan 等人 J Alzheimer's Dis 2014;41:801-7)。
此外，NIA AA 的 AD 診斷標準及指南以及歐洲藥品管理局人用藥品委員會的資格意見皆鼓勵使用 CSF 生物標記物及/或 PET 類澱粉蛋白影像學來豐富輕度至中度 AD 失智症的臨床試驗 (2012)，並且美國食品暨藥物管理局 (FDA) 指南草案已針對早期 AD 這樣規定 (2018)。儘管 FDA 指南提及 AD 的早期階段，其中受試者存在輕度認知障礙，但預計類澱粉蛋白病理的生物標記物亦為中度 AD 患者的選擇增加價值。下 表 1中提供了診斷 AD 的更多細節。 表 1
確定度提高的可能的 AD 失智症 有記錄的衰退的可能的 AD 失智症 在符合可能的 AD 失智症的核心臨床標準的人中，記錄的認知衰退增加了該病症代表活躍的、不斷發展的病理過程的確定性，但它並未具體增加該過程是 AD 病理生理過程的確定性。 有記錄的衰退的可能 AD 的失智症定義如下：基於來自知情人的資訊及在正式神經心理學評估或標準化精神狀態檢查背景下的認知測試，在後續評估中出現進行性認知衰退的證據。 致病性 AD 基因突變攜帶者的可能的 AD 失智症 在符合可能的 AD 失智症的核心臨床標準的人中，致病性基因突變 (在 APP 、 PSEN1 或 PSEN2中) 的證據增加了疾病係由 AD 病理引起的確定性。工作組指出， 載脂蛋白 E基因的 ɛ4 等位基因的攜帶並不具有足夠的特異性，無法在這一類別中考慮。
有 AD 病理生理過程證據的可能的 AD 失智症 AD 失智症是一系列臨床及生物學現象的一部分。AD 失智症在根本上是一種臨床診斷。要在生物標記物支持下診斷 AD 失智症，首先要滿足 AD 失智症的核心臨床診斷。 相關生物標記物包括類澱粉蛋白‑β(CSF 或 PET)；Tau (CSF 或 PET)
AD=阿滋海默症；CSF=腦脊液；NIA-AA=美國國家老齡化研究所/阿滋海默症協會；PET=正電子發射斷層攝影術。
如本文所用之術語「早期阿滋海默症」或「早期 AD」(例如，「患有早期 AD 的患者」或「罹患早期 AD 的患者」) 包括嚴重程度為前驅期至輕度的 AD。
AD 患者可以被鑑別為具有一種或多種 AD 生物標記物，例如，類澱粉蛋白陽性患者或具有陽性 Tau PET 掃描結果的患者。可使用一種或多種商業類澱粉蛋白示蹤劑，例如，氟貝他吡、Florbetaben、氟美他莫等。可使用一種或多種 tau PET 示蹤劑，例如，Tau 示蹤劑為 [18F] 建南德克 Tau 探針 1 ([18F]GTP1)，如美國專利第 10,076,581 號中所述。在一些實施例中，可使用其他 Tau 探針。此類示蹤劑的實例包括但不限於：RO-948 (瑞士商赫孚孟拉羅股份公司)；AV-1451 (「Flortaucipir」, Avid, Inc.)；PI-2014 及 PI-2620 (AC Immune)；MK-6240 (Merck Sharp & Dohme)；及 T-808 (Eli Lilly & Co.)。基於放射性標記示蹤劑的影像學檢查量化患者大腦中 Tau 分佈的方法包括「標準化攝取值比」(SUVR) (參見例如 J. Nucl. Med.，S. Sanabria Bohorquez 等人，58(1)，2017，其藉由引用併入本文中)。
在一些實施例中，使用 PET 示蹤劑鑑別 AD 患者。在一些實施例中，PET 示蹤劑與 Tau 結合。在一些實施例中，PET 示蹤劑與 Aβ 結合。在一些實施例中，PET 示蹤劑與 Tau 或 Aβ 結合。在一些實施例中，與 Tau 結合之 PET 示蹤劑為選自由以下所組成之群組中之至少一者：[ 18F] 建南德克 Tau 探針 1 ([ 18F]GTP1)、RO-948、AV-1451 (Flortaucipir)、PI-2014、PI-2620、MK-6240 及 T-808，並且與 Aβ 結合之 PET 示蹤劑為選自由以下所組成之群組中之至少一者：氟貝他吡、氟比他班及氟美他莫。在一些實施例中，與 Tau 結合之 PET 示蹤劑為選自由以下所組成之群組中之至少一者：[ 18F] 建南德克 Tau 探針 1 ([ 18F]GTP1)、RO-948、AV-1451 (Flortaucipir)、PI-2014、PI-2620、MK-6240 及 T-808。在一些實施例中，與 Aβ 結合之 PET 示蹤劑為選自由以下所組成之群組中之至少一者：氟貝他吡、氟比他班及氟美他莫。在一些實施例中，PET 示蹤劑為 [ 18F] 建南德克 Tau 探針 1 ([ 18F]GTP1)。在一些實施例中，PET 示蹤劑為 RO-948。在一些實施例中，PET 示蹤劑為 AV-1451 (Flortaucipir)。在一些實施例中，PET 示蹤劑為 PI-2014。在一些實施例中，PET 示蹤劑為 PI-2620。在一些實施例中，PET 示蹤劑為 MK-6240。在一些實施例中，PET 示蹤劑為 T-808。在一些實施例中，PET 示蹤劑為氟貝他吡。在一些實施例中，PET 示蹤劑為氟比他班。在一些實施例中，PET 示蹤劑為氟美他莫。
在一些實施例中，前驅期 AD 係指特徵在於 CDR 分數為 0.5 的 AD。AD 疾病從前驅期進展為輕度，從輕度進展為中度，並從中度進展為重度。
在一些實施例中，術語「輕度阿滋海默症」或「輕度 AD」可以指特徵在於 MMSE 分數為 20 至 26 的 AD。在一些實施例中，輕度 AD 係指特徵在於 CDR 分數為 1 的 AD。
如本文所用之術語「輕度至中度阿滋海默症」或「輕度至中度 AD」涵蓋輕度及中度 AD 兩者。如本文所用，輕度至中度 AD 的特徵在於 MMSE 分數為 16 至 21。在分數為 16 至 21 的患者群組中，具有的 MMSE 分數為 18 及以下的患者可視為患有中度 AD，且具有的分數為 19 及以上的患者可視為患有輕度 AD。
如本文所用之術語「中度阿滋海默症」或「中度 AD」(例如，「經診斷患有中度 AD 的患者」) 通常是指特徵在於 MMSE 分數較低諸如 MMSE 分數為 10 至 19 的 AD 之階段。在一些實施例中，中度 AD 係指特徵在於 CDR 分數為 2 的 AD。患有中度 AD 的患者可與具有輕度認知障礙或輕度失智症疾病階段的患者區分開。
輕度至中度 AD 可藉由以下一項或多項來評定：(1) 簡易智能狀態測驗；(2) 臨床失智評估量表；(3) 臨床失智評估−總和；(4) 阿滋海默症評定量表–認知分量表；(5) ADAS-Cog12；(6) ADAS-Cog11；(7) 阿滋海默症合作研究組-日常生活活動清單或阿滋海默症合作研究組-日常生活活動量表；(8) 神經精神病學清單；(9) 阿滋海默症照顧者總體印象量表；(10) 日常生活工具性活動量表；及 (11) 阿姆斯特丹日常生活活動問卷。 (1) 簡易智能狀態測驗
簡易智能狀態測驗 (「MMSE」) 是一種簡短的臨床認知檢查，通常用於篩查失智症及其他認知缺陷 (Folstein 等人 J Psychiatr Res 1975;12:189-98)。MMSE 提供之總分為 0 至 30。26 分或更低的分數通常被視為指示缺陷。MMSE 的數值分數越低，所測試的患者與另一個具有較高分數的受試者相比具有更大的缺陷或損傷。MMSE 分數的增加可以指示患者病況有所改善，而 MMSE 分數的降低可以表示患者病況有所惡化。在一些實施例中，穩定的 MMSE 分數可以指示 AD 進展的減緩、延遲或停止，或未出現新的臨床、功能或認知症狀或損傷，或疾病總體穩定。 (2) 臨床失智評估量表
臨床失智評估量表 (「CDR」) (Morris Neurology 1993;43:2412-4) 是一種半結構化訪談，其對六類基於認知的功能中的每一類產生五度的表現障礙：記憶、定向、判斷和解決問題、社區事務、家庭和愛好以及個人照護。CDR 最初用整體分數來設計：0- 無失智症；0.5- 可疑失智症，1- 輕度失智症，2- 中度失智症，3- 重度失智症。 (3) 臨床失智評估−總和
完整的 CDR-SB 分數基於所有 6 個方框的分數之和。亦可單獨獲得每個方框或分量的子分數，例如 CDR/記憶或 CDR/判斷和解決問題。如本文所用，「CDR-SB 表現衰退」或「CDR-SB 分數增加」之時表示患者病況惡化並且可能反映 AD 的進展。
術語「CDR-SB」係指臨床失智評估−總和，其提供介於 0 與 18 之間的分數 (O'Bryant 等人, 2008, Arch Neurol 65: 1091-1095)。CDR-SB 分數基於對患者及照顧者知情人的半結構化訪談，並針對基於認知功能的六種類別中的每一種產生五種程度的表現障礙：記憶、定向、判斷/解決問題、社區事務、家庭和愛好以及個人照護。該測試對患者及照顧者進行，每個分量 (或每個「方框」) 的分數範圍為 0 至 3 (五個等級分別為 0 (無障礙、0.5 (可疑障礙)、1 (輕度障礙)、2 (中度障礙) 和 3 (重度障礙))。六個類別的分數之和為 CDR-SB 分數。CDR-SB 分數衰退可能指示患者病況有所改善，而 CDR-SB 分數增加可能指示患者病況有所惡化。在一些實施例中，穩定的 CDR-SB 分數可以指示 AD 進展的減緩、延遲或停止，或未出現新的臨床、功能或認知症狀或損傷，或疾病總體穩定。 (4) 阿滋海默症評定量表–認知分量表
阿滋海默症評定量表–認知分量表 (「ADAS Cog」) 是在輕度至中度 AD 臨床試驗中評定認知的常用量表 (Rozzini 等人 Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:1217-22；Connor 及 Sabbagh, J Alzheimers Dis. 2008;15:461-4；Ihl 等人 Int J Geriatr Psychiatry 2012;27:15-21)。ADAS-Cog 是一種由檢查者管理的套組，用於評定多個認知領域，包括記憶、理解、實踐、定向及自發言語 (Rosen 等人 1984, Am J Psychiatr 141:1356-64；Mohs 等人 1997, Alzheimer Dis Assoc Disord 11(S2):S13-S21)。ADAS-Cog 是 AD 治療試驗中的標準主要終點 (Mani 2004, Stat Med 23:305-14)。ADAS-Cog 的數值分數越高，所測試的患者與另一個具有較高分數的受試者相比具有更低的缺陷或障礙。ADAS-Cog 可用於評定針對 AD 的治療是否具有治療效果。ADAS-Cog 分數的增加指示患者病況有所惡化，而 ADAS-Cog 分數的降低表示患者病況有所改善。在一些實施例中，穩定的 ADAS-Cog 分數可以指示 AD 進展的減緩、延遲或停止，或未出現新的臨床或認知症狀或障礙，或疾病總體穩定。 (5) ADAS-Cog12
ADAS-Cog12 是 ADAS-Cog 的 70 分版本加上 10 分延遲字詞回憶項目，用於評定對學習的字詞列表的回憶。ADAS-Cog11 為另一個版本，範圍為 0 至 70。其他 ADAS-Cog 量表包括 ADAS-Cogl3 及 ADAS-Cogl4。 (6) ADAS-Cog11
ADAS-Cog11 分數衰退可能指示患者病況有所改善，而 ADAS-Cog11 分數增加可能指示患者病況有所惡化。在一些實施例中，穩定的 ADAS-Cog11 分數可以指示 AD 進展的減緩、延遲或停止，或臨床或認知衰退進展的減少，或未出現新的臨床或認知症狀或障礙，或疾病總體穩定。
ADAS-Cog11 的分量子測試可分為三個認知領域：記憶、語言及實踐 (Verma 等人 Alzheimer’s Research & Therapy2015)。該「分解」可提高測量認知能力衰退的靈敏度，例如，當專注於輕度至中度 AD 階段時 (Verma, 2015)。因此，可分析三個認知領域中每一者的 ADAS-Cog11 分數變化：記憶力領域、語言領域及實踐領域。ADAS-Cog11 分數的記憶力領域值在本文中可以稱為「ADAS-Cog11 記憶力領域分數」或簡稱為「記憶力領域」。減緩記憶力衰退可以指降低記憶能力和/能力的喪失率、保持記憶力及/或減少記憶喪失。減緩記憶力衰退可藉由例如 ADAS-Cog11 記憶力領域的較小 (或較小負值) 分數來證明 (參見例如 表 12)。
類似地，ADAS-Cog11 分數的語言領域值在本文中可以稱為「ADAS-Cog11 語言領域分數」或簡稱為「語言領域」；ADAS-Cog11 分數的實踐領域值在本文中可以稱為「ADAS-Cog11 實踐領域分數」或簡稱為「實踐領域」。實踐可以指計劃及/或執行簡單任務及/或實踐可以指概念化、計劃和執行複雜的運動動作序列的能力，以及復製圖紙或三維結構和遵從命令的能力。
記憶力領域分數進一步劃分為包括反映受試者識別及/或回憶字詞的能力的分數，從而評定「字詞識別」或「字詞回憶」的能力。ADAS-Cog11 記憶力領域分數的字詞識別評定在本文中可以稱為「ADAS-Cog11 字詞識別分數」或簡稱為「字詞識別分數」。例如，字詞回憶及字詞識別的等效替代形式的子測試可以用於對給定患者進行連續測試。在一些實施例中，減緩記憶力衰退可以具體地指減緩字詞識別能力的衰退，例如，降低字詞識別喪失率、在識別字詞方面保持記憶力及/或減少在回憶字詞列表時的記憶喪失。減緩記憶力衰退可藉由例如 ADAS-Cog11 記憶力領域的字詞識別分量上的較小 (或較小負值) 分數來證明。 (7) 阿滋海默症合作研究組-日常生活活動清單或阿滋海默症合作研究組-日常生活活動量表
阿滋海默症合作研究組-日常生活活動清單或阿滋海默症合作研究組-日常生活活動量表 (「ADCS-ADL」；Galasko 等人 Alzheimer Dis Assoc Disord 1997;11(Suppl 2):S33-9) 為使用最廣泛的評定 AD 患者功能結果的量表 (Vellas 等人 Lancet Neurol. 2008;7:436-50)。分數在從 0 至 78 的範圍內，分數越高表明 ADL 功能越好。ADCS-ADL 用於照顧者，涵蓋基本 ADL (例如，吃飯及如廁) 及更複雜的 ADL 或工具性 ADL (例如，使用電話、管理財務、準備飯菜) (Galasko 等人 Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1997 11(Suppl2), S33–S39)。 (8) 神經精神病學清單
神經精神病學清單 (「NPI」) (Cummings 等人 Neurology 1994; 44:2308-14) 是一種廣泛使用的量表，用於評定 AD 中的行為症狀，包括其頻率、嚴重程度及相關的困頓。單個症狀評分在從 0 至 12 的範圍內，總 NPI 評分在從 0 至 144 的範圍內。NPI 用於照顧者，並且指患者在前一個月的行為。 (9) 阿滋海默症照顧者總體印象量表
阿滋海默症照顧者總體印象量表 (「CaGI-Alz」) 是一種用於本文所述之臨床研究的新型量表，並且由四個項目組成以評定照顧者對患者疾病嚴重程度變化的感知。所有項目均採用 7 分李克特型量表 (Likert type scale)，從 1 分 (自治療開始/之前的 CaGI Alz 評定以來改善程度非常大) 到 7 分 (自治療開始/之前的 CaGI Alz 評估以來惡化程度非常大)。 (10) 日常生活工具性活動量表
術語「iADL」係指日常生活工具性活動量表 (Lawton, M.P. 及 Brody, E.M., 1969, Gerontologist 9: 179-186)。該量表衡量進行典型日常活動諸如家務、洗衣、操作電話、購物、準備飯菜等的能力。分數越低，受試者在日常生活活動中的受影響程度越高。 (11) 阿姆斯特丹日常生活活動問卷
可以使用的另一種量表是「阿姆斯特丹日常生活活動問卷 (A 至 IADL-Q)」。
在一些實施例中，「輕度至中度 AD」係指中度嚴重程度的 AD 失智症，如由 16 至 21 分 (包含端點) 的篩選 MMSE 分數 (包括端點) 以及 1 或 2 的 CDR GS 所定義，並且其中 AD 係根據美國國家老齡化研究所-阿滋海默症協會 (NIA AA) 診斷標準和 AD 標準研究標准及指南進行診斷，如上 表 1所概述。例如，在 實例 1中，這些分數一起提供了輕度至中度 AD 的證據 (例如，輕度 AD 與 19 至 21 的 MMSE 分數及/或 1 的 CDR GS 相關；且中度 AD 與 16 至 18 的 MMSE 分數及/或 2 的CDR GS 相關)。
「澱粉樣變性症」係指一組與類澱粉蛋白或類澱粉蛋白樣蛋白諸如涉及 AD 的類澱粉蛋白 β 蛋白相關的疾病及疾患。
「抗 Tau 免疫球蛋白」、「抗 Tau 抗體」及「結合 Tau 的抗體」在本文中可互換使用，並且指能夠以足夠的親和力結合 Tau (例如人類 Tau) 的抗體，使得該抗體可用作靶向 Tau 的診斷及/或治療劑。在一些實施例中，抗 Tau 抗體與無關、非 Tau 蛋白質結合之程度低於該抗體與 Tau 結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測 。在一些實施例中，與 Tau 結合之抗體的解離常數 (K D) 為 ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如 10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9至 10 -13M)。在一些實施例中，抗 Tau 抗體與 Tau 之表位結合，其在來自不同物種之 Tau 之間是保守性的。在一些情況下，抗體結合單體 Tau、寡聚 Tau 及/或磷酸化 Tau。在一些實施例中，抗 Tau 抗體以相當的親和力與單體 Tau、寡聚 Tau、非磷酸化 Tau 及磷酸化 Tau 結合，諸如親和力彼此相差不多於 50 倍。在一些實施例中，結合單體 Tau、寡聚 Tau、非磷酸化 Tau 及磷酸化 Tau 的抗體稱為「泛 Tau 抗體」。抗 Tau 抗體一個非限制性實例為西瑞奈單抗。
「N-末端結合抗 Tau 抗體」或「N-末端結合物」係指其 N-末端結合 Tau 的抗體，例如，結合成熟人類 Tau 的胺基酸 2 至 24 內的表位，諸如在一些實施例中，與成熟人類 Tau 的胺基酸 6 至 23 內/涵蓋其的表位結合。
術語「西瑞奈單抗」、「MTAU9937A」及「RO7105705」在本文中可互換使用，並且指與單體、寡聚、非磷酸化和磷酸化形式的 Tau 結合的特異性抗 Tau 抗體。在一些實施例中，抗 Tau 抗體與 Tau 的 N-末端區結合，例如殘基 2 至 24 內的表位，諸如殘基 6 至 23 內/涵蓋其的表位。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含 圖 5A所示之 HVR 序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 之胺基酸序列；HVR-H2 序列，其包含 SEQ ID NO:3 之胺基酸序列；HVR-H3 序列，其包含 SEQ ID NO:4 之胺基酸序列；HVR-L1 序列，其包含 SEQ ID NO:6 之胺基酸序列；HVR-L2 序列，其包含 SEQ ID NO:7 之胺基酸序列；及 HVR-L3 序列，其包含 SEQ ID NO:8 之胺基酸序列。在一些實施例中，特異性抗 Tau 抗體包含具有 圖 5B所示胺基酸序列的 VH 及 VL 域。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO:5 之胺基酸序列；及 VL 域，其包含之 SEQ ID NO:9 胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體為 IgG4 抗體。在一些實施例中，IgG4 抗體包含選自根據 EU 編號之 M252Y、S254T 及 T256E 之一個或多個突變。在一些實施例中，IgG4 抗體包含根據 EU 編號之 M252Y、S254T 及 T256E 突變。在一些實施例中，抗體包含突變根據 EU 編號之 S228P。
術語「治療劑」係指用於治療疾病的任何藥劑，包括但不限於治療疾病症狀或減緩疾病進展的藥劑。
如本文所用，「治療」(及其語法變異，諸如「治療過程」或「治療中」)，係指試圖改變受治療個體之病理自然病程的臨床干預，並且可進行預防或在病理過程中執行。
期望之治療效果包括但不限於預防疾病的發生或復發、減輕或改善一種或多種症狀、減少或延遲疾病的直接或間接病理後果、停止或減緩任何直接或間接病理後果的惡化、降低疾病進展的速率、改善或緩解疾病狀態、緩解和/改善預後。在一些實施例中，本文所述之抗 Tau 抗體係用於延遲疾病發展或減緩疾病進展，例如減緩輕度至中度 AD 或相關 Tau 蛋白病的臨床衰退 (諸如藉由減緩記憶功能的喪失而減緩認知衰退)。在一些具體實施例中，抗 Tau 抗體係用於在患有輕度至中度 AD 或相關 Tau 蛋白病的患者的大腦中整個皮質和皮質下網絡中攔截、防止或減緩 Tau 的細胞外形式的擴散，以攔截、防止或減緩 Tau 的細胞間擴散及/或 Tau 毒性及病理的傳播。
如本文所用之術語「治療方案」係指劑量、投予模式、投予頻率及/或治療持續時間的組合，其中添加或不添加另一種療法 (例如伴隨藥劑)。
如本文所用之術語「有效治療方案」係指將為接受治療的患者提供有益效果的治療方案。
如本文所用之術語「改變治療」係指改變治療方案，包括改變劑量、投予模式、投予頻率或治療持續時間，及/或添加或去除額外療法。
如本文所用之術語「治療中出現」係指在投予第一劑治療劑之後發生的事件。例如，「治療中出現之不良事件」是在臨床研究中第一次治療時或之後鑑定的事件。
「不良事件」是在接受藥品投予的患者中發生的任何不利的醫學事件，與因果關係無關。因此，不良事件可以是以下任意一項： •     與使用藥品在時間上相關的任何不利和意外徵象 (包括實驗室檢查異常)、症狀或疾病，無論是否被視為與該藥品相關 •     任何新疾病或現有疾病的惡化 (已知疾病的特徵、頻率或嚴重程度惡化) •     基線期不存在間歇性病狀 (例如頭痛) 的復發 •     與症狀相關或導致研究治療或伴隨治療改變或停止研究治療的實驗室值或其他臨床測試 (例如，ECG、X 光) (例如，西瑞奈單抗、[ 18F]GTP1 放射性配體或類澱粉蛋白放射性配體) 的任何惡化 •     與方案規定的干預措施相關的不良事件，包括在分配研究治療藥物之前發生的不良事件 (例如，篩選侵入性操作如活體組織切片)。 例如，不良事件可能包括實驗室值異常 (例如，高鉀血症、鉀升高)、生命徵象異常 (例如，高血壓)、肝功能檢查異常、更頻繁的頭痛及住院治療中之一者或多者。
「嚴重不良事件」是指符合以下任何標準的不良事件：是致命的 (亦即不良事件實際上造成或導致死亡)；有生命危險 (亦即不研究者認為不良事件使患者立即面臨死亡風險) (不包括以更嚴重的形式發生或被允許繼續發生可能導致死亡的任何不良事件)；需要住院治療或延長住院治療時間；導致持續或嚴重的殘疾/無行為能力 (亦即不良事件導致患者進行正常生活功能的能力受到嚴重破壞)；是暴露於研究藥物 (例如，[ 18F]GTP1 放射性配體或類澱粉蛋白放射性配體) 之母親所生的新生兒/嬰兒中的先天性異常/出生缺陷；是在研究者的判斷中屬於重大醫學事件 (例如，可能危及患者或可能需要醫學/外科干預以防止上述結果之一)。
術語「重度」和「嚴重」不是同義詞。嚴重程度係指不良事件的強度 (例如，根據輕度、中度或重度，或根據美國國家癌症研究所不良事件通用標準分級)；該事件本身可能具有相對較小的醫學意義 (諸如，無任何進一步發現的重度頭痛)。
如本文所用之「特別關注的不良事件」包括：根據海氏定律，包括 ALT 或 AST 升高以及膽紅素升高或臨床黃疸升高在內的潛在藥物誘發性肝損傷病例；研究藥物或 [ 18F]GTP1 放射性配體疑似傳播傳染性病原體，諸如病原性或非病原性的任何生物，病毒或傳染性顆粒 (例如，傳播傳染性海綿狀腦病的傳染性蛋白顆粒蛋白)；治療中出現之有臨床意義的 MRI 異常；及/或重度 (第 3 級或更高) 輸注相關反應。
「持續性不良事件」係在患者評估時間點之間延續而不消退的事件。
「復發性不良事件」係在患者評估時間點之間消退且隨後再次發生的事件。
如本文所用之術語「基線」係指在本文的治療方法中投予第一劑抗 Tau 抗體之前評估患者的一個或多個時間點。「基線分數」或「基線評定」係指在治療之前、在第一劑/初始劑量的抗體之前評定的分數。在一些實施例中，基線評定發生於治療前篩選期期間。
如本文所用，患者的「壽命」係指患者在開始治療後的剩餘壽命。
如本文所用之術語「進展」係指疾病隨時間推移的惡化。疾病的「進展率 (progression rate/rate of progression)」係指疾病在經診斷患有該疾病的患者中隨時間發展的快慢。疾病的進展率可以藉由疾病的特定特徵隨時間的可測量變化來表示。攜帶特定遺傳特徵的患者，如果她的疾病狀態比沒有此類遺傳特徵的彼等患者進展得更快，那麼被認為具有或更有可能具有「增加的進展率」。另一方面，如果患者與治療前的疾病狀態或與未接受該療法的其他患者相比，在投予療法後疾病進展減慢，則對治療有反應的患者被認為具有或更有可能具有「降低的進展率」。
術語「減緩之臨床衰退」、「減緩臨床衰退」、「減少認知衰退」及其他語法變異係指例如治療後給定疾病的進展率降低。在一些實施例中，臨床衰退係與亦經診斷患有相同疾病、處於相似階段 (例如，輕度至中度 AD) 但已接受安慰劑而非如本文所述之抗 Tau 抗體的患者進行比較。與安慰劑 (例如，臨床研究的可比較的安慰劑組) 的比較可能代表與未投予抗 Tau 抗體的預期疾病進展的比較。臨床衰退的減緩可例如藉由功能衰退及/或認知衰退 (例如，如本文所述) 或在特定的認知領域諸如記憶力領域中之減小來量測。
術語「樣本」及「測試樣本」在本文中可互換使用，並且係指獲得自或源自所關注之個體的組成物，其包含例如，基於物理、生化、化學及/或生理特性表徵及/或鑑定之細胞及/或其他分子實體。在一些實施例中，該定義涵蓋血液及生物學來源的其他液體樣本及組織樣本諸如活體組織切片樣本或組織培養物或由其衍生的細胞。組織樣本之來源可為來自新鮮、冷凍及/或保藏器官或組織樣本或生檢或抽吸液之實體組織；血液或任何血液組分；體液；及來自個體懷孕或發育之任何時間的細胞或血漿。
如本文所用之術語「生物樣本」包括但不限於全血、血源性細胞、血清、血漿、痰、組織生檢 (例如肺樣本)、鼻樣本 (包括鼻拭子或鼻息肉、淋巴液、滑液、細胞提取物及其組合。在一些實施例中，樣品是臨床樣品。在一些實施例中，樣本係於診斷測定中使用。在一些實施例中，樣本為 CSF 樣本或血漿樣本，例如用於評定患者之 Tau 含量的 CSF 或血漿樣本。在一些實施例中，樣本是從罹患 Tau 病理諸如 AD 的患者所採集的 CSF 樣本。在一些實施例中，樣本是從罹患 Tau 病理諸如 AD 的患者所採集的血漿樣本。
術語「生物樣本」亦可包括在其獲得後已經以任何方式操作的生物樣本，諸如藉由用試劑處理、溶解或富集某些組分 (諸如蛋白質或多核苷酸) 或嵌入半固體或固體基質中以用於切片目的。為了本文的目的，組織樣本的「切片」意指組織樣本的單個部分或一片，例如，從組織樣本切下的組織或細胞的薄片。在一些實施例中，樣本係於用抗 Tau 抗體治療之前從個體或患者獲得。在一些實施例中，樣本係於用抗 Tau 抗體進行至少一次治療之後從個體或患者獲得。
如本文所用之「參考樣本」係指用於比較目的的任何樣本、標准或位準。在一些實施例中，參考樣本在開始用如本文所述之抗 Tau 抗體治療之前從患者獲得，例如以提供基線。在一些實施例中，參考樣本從同一個體或患者的健康及/或未患病的身體部分 (例如，組織或細胞) 獲得。在一些實施例中，參考樣本從同一個體或患者身體的未經處理之組織及/或細胞獲得。在一些實施例中，參考樣本從非個體或患者的受試者的健康及/或未患病的身體部分 (例如，組織或細胞) 獲得。在一些實施例中，參考樣本從非個體或患者的受試者的個體的身體的未經處理之組織及/或細胞部分獲得。
在某些實施例中，參考樣本為來自同一個體或患者的單個樣本或組合的多個樣本，其在與獲得測試樣本的時間相比的一個或多個不同時間點獲得。例如，與獲得測試樣本時相比，可以在更早的時間點從同一個體或患者獲得參考樣本。在某些實施例中，參考樣本從一例或多例並非個體或患者的具有 Tau 病理 (例如，AD) 的受試者獲得。
在某些實施例中，參考樣本為來自一例或多例並非個體或患者的健康受試者的多個樣本之組合。在某些實施例中，參考樣本為來自一例或多例並非個體或患者的患有疾病或疾患 (例如，Tau 蛋白病，諸如 AD 或輕度至中度 AD) 的受試者的多個樣本之組合。在某些實施例中，參考樣本是來自一例或多例並非個體或患者的受試者的合併之 CSF、合併之血漿或血清樣本。
如本文所用，術語「患者」、「個體」及「受試者」在本文中可互換使用，並且指需要治療的任何單個個體。在某些實施例中，患者為人類。個體通常為人類。在某些實施例中，個體為非人類哺乳動物。例示性非人類哺乳動物包括實驗室動物、家養動物、寵物動物、運動動物和家畜，例如小鼠、貓、犬、馬及牛。通常，個體符合接受治療的條件， 例如，表現出一種或多種疾病標誌。一般而言，此類個體或患者符合接受針對 Tau 病理 ( 例如，輕度至中度 AD) 之治療的條件。在一些實施例中，此類符合條件的個體或患者為正在經歷或業已經歷輕度至中度 AD 的一種或多種徵象、症狀或其他指標或業經經診斷患有輕度至中度 AD (如上所述) 的個體或患者。在一些實施例中，符合條件的個體或患者為正在經歷或業已經歷中度 AD 的一種或多種徵象、症狀或其他指標或業經經診斷患有中度 AD (如上所述) 的個體或患者。
旨在作為個體包括在內的受試者為參與臨床研究試驗或流行病學研究的受試者或用作對照的個體。個體可能先前已接受抗 Aβ 或抗 Tau 抗體或其抗原結合片段或另一種藥物治療，或未經此類治療。當開始本文之治療時，個體可能未接受過正在使用的額外藥物治療，亦即，受試者可能先前在「基線」時未接受過例如除抗 Tau 抗體外的療法治療。此類「初治」個體通常被視為是用此類額外藥物進行治療的候選者。
患者包括不同族裔起源的人。例如，在一些實施例中，患者具有非歐洲人血統，例如黑人、西班牙裔及/或亞裔患者。在一些實施例中，患者為黑人或西班牙裔或具有非歐洲族裔起源。在一些實施例中，患者為黑人。在一些實施例中，患者為西班牙裔。在一些實施例中，患者為亞裔。在一些實施例中，患者具有非歐洲人血統。
如本文所用之術語「更有可能產生反應」係指在投予抗 Tau 抗體後最有可能表現出有益效果的患者，包括減慢、延遲或停止疾病進展；及/或減緩、延遲或阻止 Tau 毒性和病理在患者大腦中整個皮質和皮質下網絡中的細胞間傳播。對於輕度至中度 AD，「更有可能產生反應」亦指在抗 Tau 抗體治療後更有可能表現出功能或認知喪失減少的患者。在本揭露之上下文中，短語「對...有反應」指示罹患或經診斷患有如本文所述之疾患的患者顯示出對抗 Tau 抗體治療的反應。
術語「載脂蛋白 ɛ4 攜帶者」或「Apoɛ4 攜帶者」在本文中可與「載脂蛋白 ɛ4 陽性」或「Apoɛ4 陽性」互換使用，並且指具有至少一種載脂蛋白 ɛ4 (或「Apoɛ4」) 等位基因的受試者。具有零個 Apoɛ4 等位基因的受試者在本文中被稱為「Apoɛ4 陰性」或「Apoɛ4 非攜帶者」 (Prekumar 等人, 1996, Am. J Pathol. 148:2083-95)。
術語「醫藥調配物」及「醫藥組成物」在本文中可互換使用，其所指的製劑，係形式為允許其中所含之活性成分的生物活性有效，並且不含對調配物將投予之個體具有不可接受之毒性的其他組分。
術語「治療有效量」、「有效量」及「有效劑量」的藥劑， 例如藥物組成物中的抗 Tau 抗體，在本文中可互換使用，並且指在一段時間內有效達到預期治療或預防效果的量。例如，治療有效量是在所需的時間段內有效治療指示的疾病、臨床病理學或症狀諸如改變 AD (特別是輕度至中度 AD) 的進展及/或以減輕及/或預防 AD 的一種或多種症狀的量。在特定實施例中，有效量用於降低記憶力衰退率。
治療劑之「固定」或「統一」劑量係指在不考慮患者之體重 (WT) 或體表面積 (BSA) 下投予人類患者的劑量。因此，固定或統一劑量不以 mg/kg 劑量或 mg/m 2劑量提供，而係以治療劑或活性成分的絕對量來提供。
「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除對受試者無毒之活性成分以外的成分。醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
術語「野生型」或「WT」在本文中可互換使用，並指存在於自然界的胺基酸序列或核苷酸序列，包括等位基因變異。WT 蛋白具有胺基酸序列或被未經故意修飾的核苷酸序列所編碼。
以下表 3 中提供本文所引用之序列。本領域已知在處理及表現含 Fc 的蛋白質期間，C-末端離胺酸可能被切割 (在本領域中也稱為 C-末端離胺酸剪切)。因此，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮到不含 C-末端離胺酸的相應序列 ( 亦即C-末端離胺酸切割產物)。在一些實施例中，第一單體包含 C-末端離胺酸。在一些實施例中，單體包含 C-末端離胺酸。在一些實施例中，單體缺乏 C-末端離胺酸。在一些實施例中，抗 Tau 抗體之重鏈包含 C-末端離胺酸。在一些實施例中，抗 Tau 抗體之重鏈缺乏 C-末端離胺酸。
本領域亦已知 C-末端切割過程是不精確的，並且額外的 C-末端殘基可能被切割。因此，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含兩個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含三個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含四個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含五個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含六個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含七個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含八個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含九個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十一個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十二個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十三個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十四個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C-末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十五個 C-末端殘基之相應序列。在一些實施例中，缺失 C-末端殘基為工程化改造的結果 ( 例如，表現缺失編碼一個或多個 C-末端殘基的核苷酸序列的多核苷酸)。
「顯像劑」是具有一種或多種特性的化合物，該等一種或多種特性允許直接或間接偵測其存在及/或位置。顯像劑的實例包括結合允許偵測之標記部分的蛋白質及小分子化合物。
術語「小分子」係指具有的分子量介於 50 道爾頓與 2500 道爾頓之間的有機分子。
「標記」是與要用於偵測或影像學檢查的分子偶聯的標記物。此類標記的實例包括：放射性標記、螢光團、發色團或親和標籤。在一些實施例中，標記為用於醫學影像學檢查的放射性標記，例如 Tc 99或 123I，或用於核磁共振 (NMR) 成像 (亦稱為磁共振成像，MRI) 之自旋標記，例如碘-123、碘-131、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳、鐵等。
術語「藥品仿單」用於指通常包括於治療性產品之商業包裝中之說明書，其含有關於與使用此類治療性產品有關之適應症、用法、劑量、投藥、組合療法、禁忌及/或警告之資訊。術語「藥品仿單」亦用於指通常包括在診斷產品商業包裝中的說明，其中包含有關預期用途、測試原理、試劑的製備及處理、標本採集及製備、測定的校準及測定程序、性能及精密度資料 (諸如測定的靈敏度及特異性)。 組成物及方法
本揭露提供治療、預後、選擇及/或鑑別用抗 Tau 抗體治療的患者之組成物及方法。在一個態樣中，本揭露部分地基於治療 Tau 病理、特別是輕度至中度或中度 AD 的經改善之方法。 A. 例示性抗體
提供用結合 Tau 的抗體治療 Tau 蛋白病的方法。在一些實施例中，抗體結合單體 Tau、寡聚 Tau、非磷酸化 Tau 及磷酸化 Tau。在一些實施例中，抗體與成熟人類 Tau 之胺基酸 2 至 24 內的表位結合。在一些實施例中，抗體與 Tau 胺基酸 2 至 24 內的表位結合，並結合單體 Tau、寡聚 Tau、非磷酸化 Tau 及磷酸化 Tau。在一些實施例中，抗體與成熟人類 Tau 之胺基酸 6 至 23 內或涵蓋其的表位結合。在一些實施例中，抗體與 Tau 胺基酸 6 至 23 內或涵蓋其的表位結合，並結合單體 Tau、寡聚 Tau、非磷酸化 Tau 及磷酸化 Tau。在一些實施例中，抗體與人類 Tau 的表位結合，該人類 Tau 具有序列 AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRK (SEQ ID NO:1) 或由其組成。在一些實施例中，抗體與食蟹獼猴 Tau 的表位結合，該食蟹獼猴 Tau 具有序列 AEPRQEFDVMEDHAGTYGLGDRK (SEQ ID NO:10) 或由其組成。
在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體結合在單體 Tau、寡聚 Tau、非磷酸化 Tau 及磷酸化 Tau 中人類 Tau (SEQ ID NO:1) 之殘基 2 及 24 內或殘基 6 及 23 內。在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體結合在單體 Tau、寡聚 Tau、非磷酸化 Tau 及磷酸化 Tau 中人類 Tau (SEQ ID NO:1) 之殘基 2 及 24 內。在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體結合在單體 Tau、寡聚 Tau、非磷酸化 Tau 及磷酸化 Tau 中人類 Tau (SEQ ID NO:1) 之殘基 6 及 23 內。
在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體以小於 100 nM、小於 75 nM 或小於 50 nM 的 K D結合單體 Tau、磷酸化 Tau、非磷酸化 Tau 及寡聚 Tau 中之每一者。在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體以小於 100 nM 的 K D結合單體 Tau、磷酸化 Tau、非磷酸化 Tau 及寡聚 Tau 中之每一者。在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體以小於 75 nM 的 K D結合單體 Tau、磷酸化 Tau、非磷酸化 Tau 及寡聚 Tau 中之每一者。在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體以小於 50 nM 的 K D結合單體 Tau、磷酸化 Tau、非磷酸化 Tau 及寡聚 Tau 中之每一者。
在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體與食蟹獼猴 Tau (SEQ ID NO:10) 結合。
在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含選自下列之一個、兩個或三個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 之胺基酸序列；及 (c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 之胺基酸序列；及 (c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含選自下列之一個、兩個或三個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:16 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:17 之胺基酸序列；及 (c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:18 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:16 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:17 之胺基酸序列；及 (c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:18 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:16 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:17 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:18 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:19 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:20 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:21 之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗 Tau 抗體為人源化抗體。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含 HVR (例如，如上文所述)，且進一步包含受體人骨架，例如人類免疫球蛋白骨架或人共通骨架。
在一些實施例中，抗體包含 VH，其包含 SEQ ID NO:5 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含 VL，其包含 SEQ ID NO:9 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含 VH 及 VL，兩者分別包含 SEQ ID NO:5 及 SEQ ID NO:9 之胺基酸序列，其包括彼等序列之轉譯後修飾 (如果有的話)。
在一些實施例中，本揭露之抗 Tau 抗體包含 VH，該 VH 包含與 SEQ ID NO:5 之序列為至少 95% 相同之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭露之抗 Tau 抗體包含 VL，該 VL 包含與 SEQ ID NO:9 之序列為至少 95% 相同之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭露之抗 Tau 抗體包含：VH，其包含與 SEQ ID NO:5 之序列為至少 95% 相同之胺基酸序列；及 VL，其包含與 SEQ ID NO:9 之序列為至少 95% 相同之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭露之抗 Tau 抗體包含：VH，其具有 SEQ ID NO:5 之胺基酸序列；及 VL，其具有 SEQ ID NO:9 之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體為 IgG4 抗體。在一些實施例中，IgG4 抗體包含選自根據 EU 編號之 M252Y、S254T 及 T256E 之一個或多個突變。在一些實施例中，IgG4 抗體包含根據 EU 編號之 M252Y、S254T 及 T256E 突變。在一些實施例中，抗體包含突變根據 EU 編號之 S228P。
在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含重鏈，該重鏈包含與 SEQ ID NO:11 之序列為至少 95% 相同之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含重鏈，該重鏈包含與 SEQ ID NO:12 之序列為至少 95% 相同之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含輕鏈，該輕鏈包含與 SEQ ID NO:13 之序列為至少 95% 相同之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含重鏈，該重鏈包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含重鏈，該重鏈包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含輕鏈，該輕鏈包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：重鏈，其包含 SEQ ID NO:11 或 SEQ ID NO:12 之胺基酸序列；及輕鏈，其包含 SEQ ID NO:13 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：重鏈，其由 SEQ ID NO:11 或 SEQ ID NO:12 之胺基酸序列組成；及輕鏈，其由 SEQ ID NO:13 之胺基酸序列組成。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：重鏈，其包含 SEQ ID NO:12 之胺基酸序列；及輕鏈，其包含 SEQ ID NO:13 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：重鏈，其由 SEQ ID NO:12 之胺基酸序列組成；及輕鏈，其由 SEQ ID NO:13 之胺基酸序列組成。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：重鏈，其包含 SEQ ID NO:11 之胺基酸序列；及輕鏈，其包含 SEQ ID NO:13 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 Tau 抗體包含：重鏈，其包含 SEQ ID NO:11 之胺基酸序列；及輕鏈，其包含 SEQ ID NO:13 之胺基酸序列。
其他結合 N-末端的抗 Tau 抗體可用於本文所述之本揭露之方法中。此類抗體的實例包括但不限於 PCT/US2016/035409 及/或 PCT/US2018/024300 中所揭示之結合 N-末端的抗 Tau 抗體。
在一些實施例中，如以上實施例中任一者之抗 Tau 抗體為單株抗體，包括嵌合抗體、人源化抗體或人類抗體。在一些實施例中，抗 Tau 抗體為抗體片段， 例如，Fv、Fab、Fab'、scFv、雙抗體或 F(ab') 2片段。在一些實施例中，抗體為全長抗體， 例如本文所定義之完整 IgG1 或 IgG4 抗體或其他抗體類別或同種型。在一些實施例中，抗 Tau 抗體為西瑞奈單抗。在一些實施例中，如以上實施例中之任一者之抗 Tau 抗體可單獨或組合地結合如以下 1 至 5 部分所述之任意特徵： 1. 抗體親和力
在某些實施例中，本文所提供之抗體具有的解離常數 (K D) 為 ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如，10 -8M 或更小，例如從 10 -8M 至 10 -13M，例如，從 10 -9M 至 10 -13M)。
在一些實施例中，K D係藉由放射性標記的抗原結合測定 (RIA) 來測量。在一些實施例中，RIA 係用所關注的抗體的 Fab 形式及其抗原來進行。例如，藉由在連續系列未標記的抗原存在下用最小濃度的 ( 125I) 標記的抗原平衡 Fab，然後用抗 Fab 抗體塗覆的板捕獲結合的抗原，來測量 Fab 對抗原的溶液結合親和力 (參見 例如Chen 等人， J. Mol. Biol.293:865-881(1999))。為確定測定的條件，用溶於 50 mM 碳酸鈉 (pH 9.6) 中的 5 μg/ml 捕獲抗 Fab 抗體 (Cappel Labs) 將 MICROTITER ®多孔板 (Thermo Scientific) 包被隔夜，且隨後用溶於 PBS 中的 2% (w/v) 牛血清白蛋白在室溫 (約 23°C) 下將其阻斷。在非吸附板 (Nunc #269620) 中，將 100 pM 或 26 pM [ 125I]-抗原與所關注 Fab 的系列稀釋液混合 ( 例如，與 Presta 等人在 Cancer Res.57:4593-4599 (1997) 中所述之抗 VEGF 抗體 Fab-12 的評定結果一致)。然後將所關注 Fab 過夜孵育；但是，可繼續孵育更長時間 ( 例如約 65 小時)，以確保達到平衡。此後，將混合物轉移至捕獲板上，在室溫下進行孵育 ( 例如，孵育 1 小時)。然後除去溶液，並且用 PBS 中的 0.1% 聚山梨醇酯 20 (TWEEN-20 ®) 將盤洗滌八次。當板乾燥後，將閃爍劑 (MICROSCINT-20 TM; Packard) 以 150 μl/孔的量加入，並利用 TOPCOUNT TM伽瑪計數器 (Packard) 進行 10 分鐘計數。選擇提供小於或等於最大結合濃度的 20% 的各種 Fab 的濃度以用於競爭性結合測定中。
根據其他實施例，K D係使用 BIACORE ®表面電漿子共振測定法來測量。例如，使用 BIACORE ®-2000 或 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc.，Piscataway，NJ) 在 25°C 下用固定化抗原 CM5 晶片以約 10 個共振單位 (RU) 進行測定。在一些實施例中，根據供應商的說明，用 N-乙基- N'-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC) 及 N-羥基琥珀醯亞胺 (NHS) 活化羧甲基化葡聚醣生物感測器晶片 (CM5, BIACORE, Inc.)。用 10 mM 醋酸鈉 (pH 4.8) 將抗原稀釋至 5 μg/ml (約 0.2 μM)，然後以 5 μl/分鐘的流速注入，以獲得大約 10 個共振單位 (RU) 的偶合蛋白。注入抗原後，注入 1 M 乙醇胺以封閉未反應的基團。在動力學測量中，將 Fab 之兩倍連續稀釋液 (0.78 nM 至 500 nM) 在 25°C 下以約 25 μl/min 的流速注入含 0.05% 聚山梨糖醇酯 20 (TWEEN-20 TM) 界面活性劑 (PBST) 的 PBS 中。藉由同時擬合締合及解離感測圖，使用簡單的一對一 Langmuir 結合模型 (BIACORE ®評估軟體版本 3.2) 計算締合速率 (k on) 和解離速率 (k off)。平衡解離常數 (K D) 透過 k off/k on比率計算得出 (Chen 等人, J. Mol. Biol.293:865-881 (1999))。如果藉由上述表面電漿子共振檢定法測得的締合速率 (on-rate) 超過 10 6M -1s -1，則可以使用螢光淬滅技術確定締合速率，該技術可量測 25℃ 下 PBS (pH 7.2) 中的 20 nM 抗原抗體 (Fab 形式) 在濃度遞增之抗原存在下螢光發射強度的增加或減少 (激發波長 = 295 nm；發射波長 = 340 nm，帶通 16 nm)，該螢光發射強度可藉由分光光度計諸如停流分光光度計 (Aviv Instruments) 或帶有攪拌比色皿的 8000 系列 SLM-AMINCO TM分光光度計 (ThermoSpectronic) 測得。 2. 抗體片段
在某些實施例中，本文所提供之抗體為抗體片段。抗體片段包括但不限於 Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2、Fv 和 scFv 片段以及下文所述之其他片段。有關某些抗體片段的綜述，參見 Hudson 等人 Nat. Med.9:129-134 (2003)。有關 scFv 片段的綜述，參見 例如，Pluckthün， The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113卷，Rosenburg 及 Moore 編，Springer-Verlag，New York，第 269-315 頁 (1994)；另見 WO 93/16185；及美國專利第 5,571,894 號及第 5,587,458 號。關於包含補救受體結合抗原決定位位殘基且具有增加的 體內半衰期之 Fab 及 F(ab') 2片段的論述，參見美國專利號 5,869,046。
雙抗體為具有兩個抗原結合位點 (其可係二價或雙特異性的) 之抗體片段。參見例如 EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003)；及 Hollinger 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448 (1993)。Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003) 中亦描述三功能抗體及四功能抗體。單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人類單域抗體 (Domantis, Inc.，Waltham, MA； 參見例如美國專利第 6,248,516 B1 號)。
抗體片段可藉由各種技術製造，包括但不限於如本文所述之完整抗體之蛋白水解消化以及重組宿主細胞 (例如，大腸桿菌 ( E. coli) 或噬菌體) 之產生。 3. 嵌合和人源化抗體
在某些實施例中，本文所提供之抗體為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於 例如美國專利第 4,816,567 號；及 Morrison 等人 ， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區 ( 例如，衍生自小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物 (諸如猴) 之可變區)及人類恆定區。在又一個實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類或子類相比於其親代抗體已發生變更。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中，嵌合抗體為人源化抗體。通常，非人抗體為人源化抗體以降低對人的免疫原性，同時保留親代非人抗體之特異性及親和力。一般而言，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中 HVR ( 例如CDR) 或其部分衍生自非人抗體，且 FR (或其部分) 衍生自人抗體序列。人源化抗體視情況將包含人恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中之一些 FR 殘基經來自非人抗體（ 例如衍生 HVR 殘基之抗體）之對應殘基取代， 例如以恢復或提高抗體特異性或親和力。
人源化抗體及其製備方法綜述於 例如Almagro 及 Fransson， Front. Biosci.13:1619-1633 (2008) 中，並且進一步描述於 例如：Riechmann 等人 ， Nature332:323-329 (1988)；Queen 等人， Proc. Nat'l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；美國專利第 5,821,337 號、第 7,527,791 號、第 6,982,321 號及第 7,087,409 號；Kashmiri 等人， Methods36:25-34 (2005) (具體描述了決定區 (SDR) 接枝)；Padlan， Mol. Immunol.28:489-498 (1991) (描述了「表面重塑」)；Dall'Acqua 等人， Methods36:43-60 (2005) (描述了「FR 改組」)；Osbourn 等人， Methods36:61-68 (2005)；及 Klimka 等人， Br. J. Cancer，83:252-260 (2000) (描述了 FR 改組的「導向選擇」法)。
可以用於人源化的人骨架區包括但不限於：使用「最佳匹配」方法選擇的骨架區 (參見例如 Sims 等人 J. Immunol.151:2296 (1993))；來源於輕鏈或重鏈可變區的特定亞組的人抗體的共通序列的骨架區 (參見例如：Carter 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；及 Presta 等人 J. Immunol., 151:2623 (1993))；人成熟的 (體細胞突變) 骨架區或人種系骨架區 (參見例如 Almagro 和 Fransson，Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008))；以及來源於篩選 FR 文庫的骨架區 (參見例如：Baca 等人, J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)；及 Rosok 等人, J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996))。 4. 多特異性抗體
在某些實施例中，本文所提供之抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體是對至少兩個不同位點具有結合特異性的單株抗體。在某些實施例中，結合特異性之一為對 Tau 的結合特異性，而其他特異性則為針對任何其他抗原。在某些實施例中，結合特異性之一為對 Tau 的結合特異性，而其他特異性則為針對類澱粉蛋白 β。在某些實施例中，雙特異性抗體可與 Tau 的兩個不同表位結合。雙特異性抗體亦可用於將細胞毒性劑定位於表現 Tau 的細胞。雙特異性抗體可製成全長抗體或抗體片段。
用於製備多特異性抗體的技術包括但不限於，具有不同特異性的兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表現 (參見 Milstein 及 Cuello, Nature305: 537 (1983))、WO 93/08829 及 Traunecker 等人 EMBO J.10: 3655 (1991)) 及「杵臼 (knob-in-hole)」工程改造 (參見 例如美國專利第 5,731,168 號)。多特異性抗體也可透過以下方法進行製備：用於製備抗體 Fc-異二聚體分子的工程靜電轉向效應 (WO 2009/089004A1)；交聯兩個或更多個抗體或片段 (參見 例如美國專利第 4,676,980 號；及 Brennan 等人 , Science, 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體 (參見 例如Kostelny 等人, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992))；使用「雙抗體」技術以用於製備雙特異性抗體片段 (參見 例如Hollinger 等人 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993))；以及使用單鏈 Fv (sFv) 二聚體 (參見例如 Gruber 等人 , J. Immunol., 152:5368 (1994))；以及按照 例如Tutt 等人 ( J. Immunol.147: 60 (1991)) 所述之方法製備三特異性抗體。
本文還包括具有三個或更多個抗原結合位點之工程化抗體，包括「章魚抗體」(Octopus antibodies) (參見例如，US 2006/0025576A1)。本文的抗體或片段還包括「雙重作用 FAb」或「DAF」，其包含與 Tau 以及另一不同抗原結合的抗原結合位點 (例如參見 US 2008/0069820)。 5. 抗體變異體
在某些實施例中，考慮到本文提供之抗體的胺基酸序列變異體。例如，可能希望改善抗體的結合親和力及/或其他生物學特性。可藉由將適當的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。此等修飾包括例如抗體之胺基酸序列中的殘基的缺失及/或插入及/或取代。可實施刪除、插入和取代之任意組合以得到最終構建體，前提條件是最終構建體具有所需之特徵， 例如抗原結合特徵。 a. 取代、插入和刪除變異體
在某些實施例中，提供了具有一個或多個胺基酸取代之抗體變異體。取代誘變的目標位點包括 HVR 和 FR。保留取代列於 表 2之「較佳取代」標題下。 表 2中之「例示性取代」標題下提供了更多實質性變更，並且下文將參考胺基酸側鏈類別進行進一步描述。可將胺基酸取代引入所關注抗體中，並篩選具有所需活性之產物，例如，保留/改善的抗原結合、降低的免疫原性或改善的 ADCC 或 CDC。 表 2
原始殘基 例示性取代 較佳取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp；Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據常見的側鏈特性進行分組： (1) 疏水性：正白胺酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp，Glu； (4) 鹼性：His，Lys，Arg; (5) 影響鏈取向之殘基：Gly，Pro； (6) 芳香族：Trp，Tyr，Phe。
非保留取代需要將這些類別中之一類的成員交換為另一類的成員。
一種類型的取代變體涉及取代一個或多個親代抗體 (例如，人源化或人抗體) 之高度可變區殘基。一般而言，選用於進一步研究之所得變異體相對於親代抗體將在某些生物特性方面具有修飾 ( 例如改良) ( 例如親和力提高、免疫原性減少)，及/或將實質上保留親代抗體之某些生物特性。例示性取代變體是親和性成熟的抗體，其可以方便地產生， 例如，使用基於噬菌體展示的親和性成熟技術，例如本文所述的那些。簡言之，將一個或多個 HVR 殘基突變，並且將變異體抗體顯示在噬菌體上並篩選特定的生物活性 (例如，結合親和力)。
可以在 HVR 中作出改變 ( 例如，取代)， 例如以改善抗體親和力。此等修改可以在 HVR「熱點」中進行，即由密碼子編碼的殘基在體細胞成熟過程中經歷發生突變 (參見 例如Chowdhury, Methods Mol. Biol.207:179-196 (2008)) 及/或與抗原接觸的殘基，並測試所得變異體 VH 或 VL 之結合親和性。藉由構建並從二級文庫中重新選擇以實現親和力成熟， 例如，Hoogenboom 等人在 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien 等人主編，Human Press，Totowa，NJ，(2001)) 中所述。在親和力成熟的一些實施例中，透過多種方法（ 例如，易錯 PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變）中的任一種將多樣性引入選擇用於成熟的變異基因中。然後創建第二文庫。然後篩選該文庫，以識別具有所需之親和性的任何抗體變異體。引入多樣性的另一種方法涉及 HVR 定向方法，其中若干 HVR 殘基 (例如，一次 4-6 個殘基) 是隨機的。可特異性地鑑定抗原結合所涉及之 HVR 殘基， 例如，使用丙胺酸掃描突變誘發或模型化來鑑定。特別地，CDR-H3 和 CDR-L3 經常成為靶點。
在某些實施例中，取代、插入或缺失可在一個或多個 HVR 內發生，只要此類改變實質上不降低抗體結合抗原的能力。例如，可在 HVR 中作成基本上不降低結合親和力的保守改變 ( 例如，本文所提供之保守取代)。例如，此等修改可能在 HVR 中之抗原接觸殘基之外。在上文提供的變異體 VH 和 VL 序列的某些實施例中，每個 HVR 保持不變抑或含有不多於一個、兩個或三個胺基酸取代。
鑑定可以靶向誘變的抗體的殘基或區域的可用方法稱為「丙胺酸掃描誘變」，如下列所述：Cunningham 及 Wells (1989) Science, 244:1081-1085。在此方法中，殘基或標靶殘基組 ( 例如，帶電殘基，諸如 Arg、Asp、His、Lys 及 Glu) 經鑑定且經中性或帶負電胺基酸 ( 例如，丙胺酸或聚丙胺酸) 置換以確定抗體與抗原之交互作用是否受影響。可在胺基酸位置引入更多取代，表明對初始取代具有良好的功能敏感性。可替代地或另外地，可使用抗原-抗體複合物之晶體結構來識別抗體與抗原之間的接觸點。此等接觸殘基和鄰近殘基可靶向或消除為取代的候選物。可篩選變異體以確定它們是否含有所需之特性。
胺基酸序列插入包括胺基及/或羧基末端融合體之長度，從一個殘基到包含一百個或更多殘基之多肽，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入的實例包括具有 N 端甲硫胺醯基殘基的抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體之 N 或 C 端與增加抗體的血清半衰期的酶 (例如，對於 ADEPT) 或多肽的融合。
在一些實施例中，抗體為 IgG4 抗體。已知 IgG4 抗體具有降低的效應子功能。IgG4 抗體是能夠經歷稱為 Fab 臂交換的過程的動態分子。某些胺基酸取代 ( 例如，S228P) 可防止 IgG4 抗體中之 Fab 臂交換。在一些實施例中，IgG4 抗體包含 S228P 取代。 b. 醣基化變異體
在某些實施例中，改變本文提供的抗體以增加或減少抗體發生醣基化之程度。抗體中添加或缺失醣基化位點可透過改變胺基酸序列以使得產生或去除一個或多個醣基化位點而實現。
當抗體包含 Fc 區時，可改變與其相連的碳水化合物。由哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含分支的雙觸角寡醣，該寡醣通常藉由 N-鍵聯附接至 Fc 區之 CH2 域的 Asn297 (Wright 等人 TIBTECH15:26-32 (1997))。寡醣可包括各種碳水化合物， 例如，甘露糖、N-乙醯基葡萄糖胺 (GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，及接附至雙觸寡醣結構之「莖」中之 GlcNAc 的岩藻醣。在一些實施例中，可對本揭露之抗體中的寡糖進行修飾，以產生具有某些改善之特性的抗體變體。
在一些實施例中，提供具有碳水化合物結構的抗體變異體，該碳水化合物結構缺少接附 (直接或間接地) 至 Fc 區之岩藻醣。例如，此等抗體中的岩藻醣含量可為 1% 至 80%、1% 至 65%、5% 至 65% 或 20% 至 40%。藉由計算 Asn297 糖鏈中岩藻糖的平均含量來測定岩藻糖相對於藉由 MALDI-TOF 質譜測得的連接至 Asn 297 的所有糖結構 (例如複雜型、雜合型和高甘露糖型) 的總和之含量，例如 WO 2008/077546 中所述。Asn297 係指位於 Fc 區域位置 297 附近之天冬醯胺酸殘基 (Fc 區域殘基的 EU 編號)；但是，Asn297 也可以位於位置 297 上游或下游大約 ±3 個胺基酸處，即由於抗體之微小序列變異而介於位置 294 和 300 之間。此類岩藻醣基化變異體可具有改良之 ADCC 功能，參見 例如，美國專利公開號 US 2003/0157108 (Presta, L.)；US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻醣基化」或「岩藻醣缺乏」抗體變異體相關的出版物示例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki 等人 ， J. Mol. Biol.336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki 等人 ， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質岩藻醣基化之 Lec13 CHO 細胞 (Ripka 等人， Arch. Biochem. Biophys.249:533-545 (1986)；美國專利申請號 US 2003/0157108 A1，Presta, L；及 WO 2004/056312 A1，Adams 等人，尤其是在實例 11 中)；和剔除細胞株，諸如剔除 α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因 FUT8的 CHO 細胞 (參見 例如Yamane-Ohnuki 等人， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)；Kanda, Y. 等人， Biotechnol. Bioeng，94(4):680-688 (2006)；及 WO2003/085107)。
抗體變異體進一步提供有二分式寡醣， 例如，其中接附至抗體之 Fc 區的雙觸角型寡醣被 GlcNAc 二分。此類抗體變異體可具有減少的岩藻醣基化及/或改善的 ADCC 功能。此類抗體變異體之示例描述，於 例如，WO 2003/011878 (Jean-Mairet 等人)；美國專利第 6,602,684 號 (Umana 等人)；及 US 2005/0123546 (Umana 等人) 中。亦提供了在寡醣上具有至少一個連接至 Fc 區域之半乳糖殘基的抗體變異體。此等抗體變異體可具有改善的 CDC 功能。此類抗體變異體描述於， 例如，WO 1997/30087 (Patel 等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及 WO 1999/22764 (Raju, S.) 中。 c. Fc 區域變異體
在某些實施例中，可將一種或多種胺基酸修飾引入本文提供的抗體的 Fc 區中， 從而產生 Fc 區變異體。Fc 區域變體可包含人 Fc 區域序列 (例如，人 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 Fc 區域)，其在一個或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾 (例如，取代)。
在某些實施例中，本揭露涉及具有一些但不是全部效應功能的抗體變異體，這使其成為應用 (其中抗體的 活體內半衰期很重要而某些效應子功能 (諸如補體及 ADCC) 的是不必要或有害的) 的理想候選藥物。可實施 活體外及/或 活體內細胞毒性測定，以確認 CDC 及/或 ADCC 活性之下降/耗竭。例如，可實施 Fc 受體 (FcR) 結合測定以確保抗體缺乏 FcγR 結合 (因此可能缺乏 ADCC 活性)，但保留 FcRn 結合能力。介導 ADCC 的主要細胞 NK 細胞僅表現 FcγRIII，而單核細胞表現 FcγRI、FcγRII 和 FcγRIII。FcR 在造血細胞上之表現匯總於 Ravetch 和 Kinet 的論文 ( Annu. Rev. Immunol.9:457-492 (1991)) 之第 464 頁的表 3 中。用於評估所關注之分子之 ADCC 活性的 活體外測定方法的非限制性實例描述於美國專利號 5,500,362 中 (參見例如，Hellstrom, I. 等人， Proc. Nat'l Acad. Sci. USA83:7059-7063 (1986)) 和 Hellstrom, I 等人， Proc. Nat'l Acad. Sci. USA82:1499-1502 (1985)；5,821,337 (參見 Bruggemann, M. 等人， J. Exp. Med.166:1351-1361 (1987))。可替代地，可採用非放射性分析方法 (參見例如用於流式細胞術之 ACTI™ 非放射性細胞毒性分析 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA；及 CytoTox 96 ®非放射性細胞毒性分析 (Promega, Madison, WI)。用於此等測定的有用的效應細胞包括外周血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。可替代地或另外地，可在 例如Clynes 等人在 Proc. Nat'l Acad. Sci. USA95:652-656 (1998) 中揭示的動物模型中在 活體內評定目標分子之 ADCC 活性。還可實施 C1q 結合測定以確認該抗體無法結合 C1q 並因此缺乏 CDC 活性。參見 例如WO 2006/029879 及 WO 2005/100402 中之 C1q 及 C3c 結合 ELISA。為評定補體活化，可實施 CDC 測定 (Gazzano-Santoro 等人., J. Immunol. Methods202:163 (1996)；Cragg, M.S. 等人, Blood101:1045-1052 (2003)；及 Cragg, M.S. 及 M.J. Glennie, Blood103:2738-2743 (2004))。亦可使用本技術領域已知方法來實施 FcRn 結合及 活體內清除率/半衰期測定 ( 參見例如 Petkova, S.B.等人， Int'l. Immunol.18(12): 1759-1769 (2006))。
效應子功能衰退的抗體包括一個或多個 Fc 區域殘基 238、265、269、270、297、327 和 329 被取代之抗體 (美國專利第 6,737,056 號)。此等 Fc 突變體包括具有在胺基酸位置 265、269、270、297 及 327 中的兩者或更多者處的取代之 Fc 突變體，包括所謂的「DANA」Fc 突變體，其中殘基 265 及 297 被丙胺酸取代 (美國專利號 7,332,581)。
描述了某些與 FcR 之結合得到改善或減弱的抗體變異體 (美國專利第 6,737,056 號；WO 2004/056312；Shields 等人 , J. Biol. Chem.9(2): 6591-6604 (2001))。
在某些實施例中，抗體變異體包含具有改善 ADCC 之一個或多個胺基酸取代， 例如，在 Fc 區之位置 298、333 及/或 334 (殘基之 EU 編號) 處之取代的 Fc 區。在一些實施例中，在 Fc 區中作出改變，得到改變 ( 亦即，改善或減少) 的 C1q 結合及/或補體依賴性細胞毒性 (CDC)， 例如，如美國專利第 6,194,551 號、WO 99/51642 及 Idusogie 等人 J. Immunol.164: 4178-4184 (2000) 中所述。
具有更長半衰期並改善了與新生兒 Fc 受體 (FcRn) (其負責將母體 IgG 轉移給胎兒 (Guyer 等人, J. Immunol.117:587 (1976)；Kim 等人, J. Immunol.24:249 (1994)) 之結合的抗體描述於 US 2005/0014934A1 (Hinton 等人) 中。那些抗體包含其中具有一個或多個取代之 Fc 區域，其改善了 Fc 區域與 FcRn 之結合。此類 Fc 變異體包括在一個或多個 Fc 區域殘基上發生取代之 Fc 變異體：238、252、254、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424 或 434， 例如Fc 區殘基 434 之取代 (例如，美國專利第 7,371,826 號)。另參見 Duncan & Winter, Nature322:738-40 (1988)；美國專利號 5,648,260；美國專利號 5,624,821；及 WO 94/29351 涉及 Fc 區變異體的其他實例。在一些實施例中，抗體為 IgG4 抗體。在一些實施例中，IgG4 抗體包含選自根據 EU 編號之 M252Y、S254T 及 T256E 之一個或多個突變。在一些實施例中，IgG4 抗體包含根據 EU 編號之 M252Y、S254T 及 T256E 突變。 d. 半胱胺酸工程化抗體變異體
在某些實施例中，可能希望創建經半胱胺酸工程化之抗體， 例如「thioMAb」，其中抗體之一個或多個殘基由半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，取代殘基出現在抗體之可進入的位點。透過用半胱胺酸取代那些殘基，反應性硫醇基團由此被定位在抗體之可進入的位點，並可用於使抗體與其他部分 (例如藥物部分或連接子-藥物部分) 結合，以形成免疫結合物，如本文進一步所述。在某些實施例中，以下任何一個或多個殘基可被半胱胺酸取代：輕鏈的 V205 (Kabat 編號)；重鏈的 A118 (EU 編號)；及重鏈 Fc 區的 S400 (EU 編號)。經半胱胺酸工程化之抗體可如 例如美國專利第 7,521,541 號中所述者生成。 e. 抗體衍生物
在某些實施例中，可進一步修飾本文所提供之抗體，以使其包含本技術領域中已知且容易獲得的附加的非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化的部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇 (PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三㗁𠮿、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸 (均聚物或隨機共聚物) 以及葡聚醣或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇 ( 例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，且可係分支或不分支。連接至抗體的聚合物之數量可以變化，並且如果連接的聚合物超過一種，則它們可以為相同或不同之分子。通常，用於衍生化的聚合物之數量及/或類型可基於以下考慮因素來確定，該等考慮因素包括但不限於待改善之抗體的特定性質或功能、抗體衍生物是否將用於指定條件下的治療中等。
在一些實施例中，提供了可藉由暴露於輻射而選擇性加熱之抗體及非蛋白質部分的結合物。在一些實施例中，非蛋白質部分為奈米碳管 (Kam 等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA102: 11600-11605, 2005)。輻射可具有任何波長，並且包括但不限於不損害普通細胞但是將非蛋白質部分加熱至接近抗體-非蛋白質部分的細胞被殺死之溫度的波長。 A. 重組方法和組成物
可使用重組方法和組成物來生產抗體，例如美國專利第 4,816,567 號中所述。在一些實施例中，提供編碼本文所述之抗 Tau 抗體的經分離之核酸。此等核酸可編碼包含 VL 之胺基酸序列及/或包含抗體之 VH 之胺基酸序列 ( 例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。在又一實施例中，提供一個或多個包含該核酸之載體 ( 例如，表現載體)。在又一實施例中，提供包含該核酸之宿主細胞。在一些實施例中，宿主細胞包含 ( 例如已經轉化)：(1) 包含核酸之載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含抗體之 VH 之胺基酸序列，或 (2) 包含核酸之第一載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含核酸之第二載體編碼包含抗體之 VH 之胺基酸序列。在一些實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如，中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞或淋巴樣細胞 ( 例如，Y0、NS0、Sp20 細胞)。在一些實施例中，提供一種製備抗 Tau 抗體之方法，其中該方法包含在適用於抗體表現的條件下培養包含如上所提供之編碼抗體的核酸的宿主細胞，並視情況從宿主細胞 (或宿主細胞培養基) 中回收該抗體。
對於抗 Tau 抗體之重組生產，將 例如，如上所述的編碼抗體之核酸分離並插入一種或多種載體中，以在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。此等核酸可使用習用方法 ( 例如，藉由使用能夠與編碼抗體重鏈和輕鏈的基因特異性結合的寡核苷酸探針) 輕易地分離並測序。
用於選殖或表現編碼抗體之載體的合適的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。例如，抗體可能在細菌中產生，特別是在無需醣基化和 Fc 效應子功能的情況下。有關抗體片段和多肽在細菌中之表現，參見 例如美國專利第 5,648,237、5,789,199 及 5,840,523 號 (另見 Charlton， Methods in Molecular Biology，第 248 卷 (B.K.C. Lo 主編，Humana Press，Totowa，NJ，2003)，第 245-254 頁，其中描述了抗體片段在大腸桿菌 ( E. coli) 中之表現)。在表現後，抗體可與細菌細胞糊中的可溶性部分分離 ，並可經過進一步純化。
除原核生物以外，真核微生物 (諸如絲狀真菌或酵母菌) 也為合適的抗體編碼載體的選殖或表現宿主，包括其醣基化途徑已被「人源化」的真菌和酵母菌株，從而導致具有部分或完全人類醣基化模式的抗體的產生 (Gerngross, Nat. Biotech.22:1409-1414 (2004)；及 Li 等人, Nat. Biotech.24:210-215 (2006))。
用於表現醣基化抗體的合適的宿主細胞也來源於多細胞生物 (無脊椎動物和脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出許多桿狀病毒毒株，其可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地貪夜蛾 ( Spodoptera frugiperda) 細胞。
植物細胞培養物亦可以用作宿主 ( 例如，美國專利第 5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978 及 6,417,429 號 (描述了在基因轉殖植物中生產抗體的 PLANTIBODIES TM技術)。
脊椎動物細胞亦可用作宿主。例如，可使用適於在懸浮液中生長的哺乳動物細胞株。可用的哺乳動物宿主細胞株的其他示例包括：由 SV40 (COS-7) 轉化的猴腎 CV1 株；人胚胎腎株 (293 或 293 細胞，如 例如Graham 等人， J. Gen Virol.36:59 (1977) 中所述)；幼地鼠腎細胞 (BHK)；小鼠賽特利 (sertoli) 細胞 (TM4 細胞，如 例如Mather, Biol. Reprod.23:243-251 (1980) 中所述)；猴腎細胞 (CV1)；非洲綠猴腎細胞 (VERO-76)；人類子宮頸癌細胞 (HELA)；犬腎細胞 (MDCK)；Buffalo 大鼠肝細胞 (BRL 3A)；人類肺細胞 (W138)；人類肝細胞 (Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤 (MMT 060562)；TRI 細胞，如 例如Mather 等人 , Annals N.Y.Acad. Sci. 383:44-68 (1982) 所述；MRC 5 細胞；及 FS4 細胞。其他可用的哺乳動物宿主細胞株包括中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞，包括 DHFR -CHO 細胞 (Urlaub 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，例如 Y0、NS0 和 Sp2/0。有關某些適用於抗體生產的哺乳動物宿主細胞系的綜述，參見 例如，Yazaki 與 Wu, Methods in Mol. Biology, 第 248 卷(B.K.C 主編, Humana Press, Totowa, NJ), 第 255-268 頁 (2003)。 B. 測定
可用此領域中所公知的各種分析法對本文所提供之抗 Tau 抗體的物理/化學性質及/或生物活性進行鑑定、篩選或表徵。 1. 結合測定及其他測定
可 例如藉由已知方法諸如 ELISA、西方墨點法等檢測本揭露之抗體的抗原結合活性。
亦可使用競爭測定來鑑定與本文所述之抗體競爭結合 Tau 的抗體。在某些實施例中，該等競爭抗體結合與西瑞奈單抗所結合者相同之表位 ( 例如，線性或構形表位)。用於圖譜建立抗體結合的抗原決定位的詳細例示性方法提供於：Morris (1996) “Epitope Mapping Protocols,” in Methods in Molecular Biologyvol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)。
在例示性競爭測定中，將固定化之 Tau (諸如單體 Tau) 在溶液中孵育，該溶液包含與 Tau 結合的第一標記抗體 ( 例如，本文所述之任何抗體，諸如西瑞奈單抗) 及第二未標記抗體 (正在測試其與第一抗體競爭與 Tau 結合的能力)。第二抗體可存在於融合瘤上清液中。作為對照，將固定化 Tau 置於包含第一標記抗體但不包含第二未標記抗體的溶液中進行孵育。在允許第一抗體與 Tau 結合的條件下孵育後，去除過量的未結合抗體，並測量與固定化 Tau 相關聯之標記的含量。如果測試樣本中與固定化 Tau 相關的標記的數量相對於對照樣本而言明顯減少，則表明第二抗體正在與第一抗體競爭與 Tau 的結合 (Harlow 及 Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual第 14 章 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY))。 2. 活性測定
本揭露亦提供用於鑑定其具有生物活性的抗 Tau ( 例如，泛 Tau) 抗體的測定法。生物活性可包括 例如：此類抗體與多種形式之 Tau ( 例如，單體 Tau、寡聚 Tau、非磷酸化 Tau 及磷酸化 Tau) 結合及降低 Tau 蛋白之含量 ( 例如，總 Tau、總可溶性 Tau、可溶性非磷酸化 Tau、可溶性磷酸化 Tau、總不溶性 Tau、不溶性非磷酸化 Tau、不溶性磷酸化 Tau、過度磷酸化 Tau 或含有過度磷酸化 Tau 的成對螺旋絲 (其在大腦中， 例如在大腦皮質及/或海馬體中)。還提供了在 體內及/或 體外具有此等生物學活性之抗體。
在某些實施例中，測試本揭露之抗體的此類生物活性。例如，Tau 蛋白病的動物模型，諸如 Tau 轉基因小鼠 ( 例如，P301L)，可用於偵測抗 Tau 抗體與腦切片之結合，以及例如與轉基因小鼠腦中的神經纖維糾結之結合。此外，可以用抗 Tau 抗體治療 Tau 病的動物模型，例如 Tau 轉基因小鼠 ( 例如，P301L)，並且可使用本領域已知的實驗技術來評定此類治療是否降低了小鼠腦 ( 例如，在大腦皮質及/或海馬體中) 中 Tau 蛋白 ( 例如，總 Tau、總可溶性 Tau、可溶性磷酸化 Tau、可溶性非磷酸化 Tau、總不溶性 Tau、不溶性磷酸化 Tau、不溶性非磷酸化 Tau、過度磷酸化 Tau 或含有過度磷酸化 Tau 的成對螺旋絲) 的含量。 3. 用於診斷及於偵之測定法
在某些實施例中，本文提供的任何抗 Tau 抗體可用於偵檢生物樣本是否存在 Tau。如本文所用的術語「檢測」，涵蓋定量或定性檢測。在某些實施例中，生物樣本包括細胞或組織，諸如血清、血漿、鼻拭子、痰、腦脊液、眼房水等，或從生物體獲得的組織或細胞樣本，諸如含有神經元或腦組織的樣本。
在一些實施例中，提供一種在診斷或偵測方法中使用的抗 Tau 抗體。在又一態樣中，提供了一種偵測生物樣本中是否存在 Tau 的方法。在某些實施例中，該方法包括在允許抗 Tau 抗體與 Tau 結合的條件下使生物樣本與本文所述之抗 Tau 抗體接觸，並檢測抗 Tau 抗體與 Tau 之間是否形成複合物。此等方法可為活體外或活體內方法。
可使用本文描述之抗體診斷的例示性疾患為 Tau 病理，特別是那些以腦中聚集的 Tau 或細胞外空間中在輕度至中度 AD 中發現的情況基本上相似的 Tau 負荷為特徵的疾患。用本文所述之抗體診斷的疾患的非限制性實例包括：輕度至中度或中度 AD、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森病、克雅氏病、拳擊手型失智症、唐氏症、格斯特曼–史特勞斯勒–申克症候群、包涵體肌炎、傳染性蛋白顆粒腦類澱粉蛋白血管病、外傷性腦損傷、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/巴金森氏症-複合失智症、非關島運動神經元病伴神經纖維糾結、嗜銀粒性失智症、皮質基底節變性、瀰漫性神經纖維糾結伴鈣化、額顳葉失智症、與第 17 號染色體相關的額顳葉失智症伴巴金森氏症、哈勒沃登-施帕茨病、多系統萎縮症、C 型尼曼匹克氏症、pallido-ponto-nigral 變性、皮克氏病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上神經麻痺症、亞急性硬化性全腦炎、纏結性失智症、腦炎後巴金森氏症及肌強直性營養不良。在一些實施例中，Tau 蛋白病為進行性核上神經麻痺症。
在某些實施例中，提供標記的抗 Tau 抗體。標記包括但不限於直接檢測的標記或部分 (例如螢光、發色、電子緻密、化學發光和放射性標記)，以及間接檢測 (例如，透過酶促反應或分子相互作用) 的部分，例如酶或配體。例示性標記包括但不限於：放射性同位素 33P、 14C、 125I、 3H 及 131I；螢光團，例如稀土螯合物或螢光素及其衍生物；鹼性蕊香紅及其衍生物；丹磺醯基；繖形酮；螢光素酶，例如螢火蟲螢光素酶和細菌螢光素酶 (美國專利號 4,737,456)；螢光素；2,3-二氫鄰苯二甲二酮；辣根過氧化物酶 (HRP)；鹼性磷酸酶；β-半乳糖苷酶；葡糖澱粉酶；溶菌酶；醣類氧化酶，例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶；雜環氧化酶，例如尿酸酶和黃嘌呤氧化酶，與採用過氧化氫氧化染料前身 (例如 HRP、乳過氧化酶或微過氧化酶) 的酶結合使用；生物素/抗生物素蛋白；自旋標記；噬菌體標記；穩定自由基等。 4. 免疫結合物
在一些實施例中，本文提供的任何抗 Tau 抗體可用於形成包含與一種或多種其他治療劑或放射性同位素結合的抗 Tau 抗體的免疫結合物。
在一些實施例中，免疫結合物包含與放射性原子結合以形成放射性結合物的如本文所述之抗體。多種放射性同位素可用於產生放射性結合物。實例包括 At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 之放射性同位素。當放射性結合物用於檢測時，其可包含用於閃爍顯像研究之放射性原子，例如 Tc-99m 或 123I，或用於核磁共振 (NMR) 成像 (亦稱為磁共振成像，MRI) 之自旋標記，例如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。
抗體之結合物可使用多種雙功能蛋白偶聯劑進行製備，該雙功能蛋白偶聯劑例如 N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯 (SPDP)、琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯 (SMCC)、亞胺基硫烷 (IT)、亞胺基酸酯的雙功能衍生物 (諸如己二酸二甲酯鹽酸鹽 (HCl))、活性酯 (諸如雙琥珀醯亞胺辛二酸)、醛 (諸如戊二醛)、雙疊氮化合物 (諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物 (諸如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯 (諸如甲苯 2,6-二異氰酸酯) 和雙活性氟化合物 (諸如 1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，蓖麻毒蛋白免疫毒素可如 Vitetta 等人， Science238:1098 (1987) 中所闡述進行製備。用於將放射性核苷酸結合至抗體的一種例示性螯合劑為碳-14 標記的 1-異硫氰酸芐基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸 (MX-DTPA) 中所示 (WO94/11026)。連接子可以為促進細胞中細胞毒性藥物釋放的「可切割連接子」。例如，可使用酸不穩定之連接子、對肽酶敏感之連接子、光不穩定之連接子、二甲基連接子或含雙硫鍵之連接子 (Chari 等人， Cancer Res.52:127-131 (1992)；美國專利第 5,208,020 號)。
本文之免疫結合物或 ADC 明確考慮但不限於此等用交聯劑製得之結合物，該交聯劑包括但不限於可商購獲得 ( 例如從 Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL., U.S.A) 商購獲得) 之 BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC 和磺基-SMPB 以及 SVSB (琥珀醯亞胺基-(4-乙烯碸)苯甲酸酯)。 C. 醫藥調配物
在又一態樣中，本揭露提供包含本文所提供的任何抗 Tau 抗體的醫藥調配物，其例如用於任何所述治療方法中。在一些實施例中，醫藥調配物包含抗 Tau 抗體及醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中，醫藥調配物進一步包含至少一種額外治療劑，例如，如本文所述。
藉由將具有所需純度的此類抗體與一種或多種視情況選用之醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑 ( Remington's Pharmaceutical Sciences第 16 版，Osol, A. 主編 (1980)) 混合，來製備如本文所述抗 Tau 抗體的呈凍乾組成物或水溶液形式的醫藥調配物。例示性凍乾抗體調配物如例如美國專利第 6,267,958 號中所述。水溶性抗體調配物包括美國專利號 6,171,586 和 WO2006/044908 中所述的那些，後者之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。
醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑在所用的劑量和濃度下通常對受體無毒，其包括但不限於：無菌水；緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和蛋胺酸；防腐劑 (例如十八烷基二甲基芐基氯化銨；六甲基氯化銨；苯扎氯銨；芐索氯銨；苯酚、丁醇或芐醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量 (小於約 10 個殘基) 多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露醣或糊精；螯合劑 (例如 EDTA)；醣，例如蔗醣、甘露醇、海藻醣或山梨醣醇；成鹽相對離子諸如鈉；金屬錯合物 ( 例如鋅蛋白錯合物)；及/或非離子界面活性劑，例如聚乙二醇 (PEG)。本文中例示性醫藥上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，例如，可溶性中性活性透明質酸酶醣蛋白 (sHASEGP)，例如，人類可溶性 PH-20 透明質酸酶醣蛋白，諸如 rHuPH20 (HYLENEX ®，Baxter International, Inc.)。某些例示性 sHASEGP 及使用方法 (包括 rHuPH20) 描述於美國專利公開號 2005/0260186 和 2006/0104968 中。在一個態樣中，sHASEGP 與一種或多種附加的醣胺聚醣酶諸如軟骨素酶結合在一起。
在任何前述實施例及態樣中，抗體可為西瑞奈單抗。
本文所述之調配物亦可包含適合於所治療的特定適應症的多於一種治療劑或活性成分，較佳地，為彼等相互無不利影響的具有互補活性成分。例如，可能需要進一步提供一種或多種化合物以預防或治療 AD 之症狀。此等活性成分適宜地以對預期目的有效的量組合存在。
活性成分可以包載在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊 (例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。該等技術公開於 Remington's Pharmaceutical Sciences(第 16 版，Osol, A. 主編，1980 年)。
可製備緩釋製劑。緩釋製劑的適宜的實例包括含有抗體的固體疏水聚合物的半透性基質，該基質是成形物品的形式，例如膜或微囊。
欲用於 活體內投予之調配物通常係無菌的。無菌性可易於 例如藉由無菌濾膜過濾來實現。 治療方法及其中所使用之組成物
如上所述，本揭露提供首份臨床資料，表明使用抗 Tau 方法在輕度至中度及中度 AD 中減緩了臨床衰退並減少了疾病進展。具體地，與安慰劑相比，患有輕度至中度或中度 AD 的患者在接受西瑞奈單抗治療時表現出認知能力衰退率有所降低。此外，所用之劑量不增加不良事件之發生率。因此，在一個態樣中，本揭露提供任何抗 Tau 抗體在治療輕度至中度或中度 AD 及相關 Tau 蛋白病中之用途。提供此類抗 Tau 抗體用為藥物。在一些實施例中，抗 Tau 抗體係用於治療輕度至中度 AD。在一些實施例中，抗 Tau 抗體係用於治療中度 AD。
在一些實施例中，Tau 蛋白病為神經退行性 Tau 蛋白病。在一些實施例中，Tau 病理的特徵在於患者腦細胞外空間中的 Tau 病理與在輕度至中度 AD 中發現的情況基本上相似。可用本文所揭示之抗 Tau 抗體治療的例示性 Tau 病理包括但不限於：輕度至中度 AD、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森病、克雅氏病、拳擊手型失智症、唐氏症、格斯特曼–史特勞斯勒–申克症候群、包涵體肌炎、傳染性蛋白顆粒腦類澱粉蛋白血管病、外傷性腦損傷、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/巴金森氏症-複合失智症、非關島運動神經元病伴神經纖維糾結、嗜銀粒性失智症、皮質基底節變性、瀰漫性神經纖維糾結伴鈣化、額顳葉失智症、與 17 號染色體相關的額顳葉失智症伴巴金森氏症、哈勒沃登-施帕茨病、多系統萎縮症、C 型尼曼匹克氏症、pallido-ponto-nigral 變性、皮克氏病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上神經麻痺症、亞急性硬化性全腦炎、纏結性失智症、腦炎後巴金森氏症及肌強直性營養不良。在一些實施例中，提供用於治療輕度至中度 AD 之抗 Tau 抗體。在一些實施例中，提供在治療進行性核上神經麻痺症中所使用之抗 Tau 抗體。在一些實施例中，提供一種在治療 Tau 病理中使用的抗 Tau 抗體，其中 Tau 病理的特徵在於患者腦細胞外空間中的 Tau 病理與在輕度至中度 AD 中發現的情況基本上相似。
此外，可用抗 Tau 抗體治療的 Tau 病理包括顯示認知功能諸如推理、情境判斷、記憶能力、學習及/或特殊導航受損或喪失的疾病或疾患。在某些實施例中，本揭露提供一種在用於治療具有上述 Tau 病理中之任一者的受試者之方法中使用的抗 Tau 抗體，該方法包括向該受試者投予有效量的抗 Tau 抗體。在一個此類實施例中，該方法進一步包含將有效量之至少一種額外的治療劑 ( 例如，伴隨對症藥劑) 投予個體。
在任何前述實施例及態樣中，本揭露之抗體可為西瑞奈單抗。
在確定治療的適用性之前，通常首先評定患者是否存在一種或多種 Tau 蛋白病。作為一個非限制性實例，可使用 NINCDS-ADRDA (神經與交流障礙及中風-阿滋海默症相關疾病評定) 標准診斷患者是否患有輕度至中度 AD (McKhann, 等人, 1984, Neurology 34:939-44)。亦可以測試欲投予一種或多種本文所述之抗體的潛在患者是否存在一種或多種遺傳標誌，這些遺傳標誌使患者易於 (i) 患者發生一種或多種 Tau 蛋白病的可能性較高或較低，(ii) 患者從治療中受益的可能性更高或更低，或 (iii) 患者在投予抗體過程中經歷一種或多種不良事件或副作用的可能性更高或更低。作為一個非限制性實例，已知攜帶 Apoɛ4 等位基因的患者發生 AD 的風險顯著高於缺乏等位基因的患者 (Saunders 等人, Neurology 1993; 43: 1467-72；Prekumar 等人, Am. J. Pathol. 1996; 148:2083-95)。
在一些實施例中，本文所揭示之抗體用於治療患者的輕度至中度 AD。患者可為 Apoɛ4 陽性或 Apoɛ4 陰性。在一些實施例中，抗體用於治療患有輕度至中度 AD 的 Apoɛ4 陽性患者。在一些實施例中，抗體用於治療患有中度 AD 的 Apoɛ4 陽性患者。在一些實施例中，患者為 Apoɛ4 陽性。在一些實施例中，患者為 Apoɛ4 陰性。
在一些實施例中，本文所揭示之抗體用於治療具有的 MMSE 分數介於 16 與 21 之間、介於 16 與 18 之間或介於 19 與 21 之間的患者。在一些實施例中，抗體用於治療具有的 CDR GS 為 1 或 2 的患者。
在一些實施例中，本文所揭示之抗體用於治療具有的 MMSE 分數介於 16 與 20 之間、介於 16 與 19 之間、介於 16 與 18 之間、介於 16 與 17 之間、介於 17 與 21 之間、介於 17 與 20 之間、介於 17 與 19 之間、介於 17 與 18 之間、介於 18 與 21 之間、介於 18 與 20 之間、介於 18 與 19 之間、介於 19 與 21 或介於 19 與 20 之間的患者。如本文所用，介於兩個數字之間的 MMSE 分數包括該範圍之每一端點的數字。例如，介於 16 與 21 之間的 MMSE 分數包括 MMSE 分數 16 及 21。
在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體之前，本揭露之患者具有的 MMSE 分數為 16 至 19 (包含端點)，視情況在投予抗體之前的 MMSE 分數為 16 至 18 (包含端點)。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體之前，本揭露之患者具有的 MMSE 分數為 16 至 19 (包含端點)。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體之前，本揭露之患者具有的 MMSE 分數為 16 至 18 (包含端點)。
在一些實施例中，本文所揭示之抗體用於治療呈 Tau 陽性的患者。在特定實施例中，抗體用於治療具有的 Tau 負荷或 Tau 病理為經診斷患有輕度至中度 AD 的患者中所見典型的患者。在特定實施例中，抗體用於治療具有的 Tau 負荷或 Tau 病理為經診斷患有中度 AD 的患者中所見典型的患者。
在一些實施例中，本揭露之患者為 Tau 陽性及/或類澱粉蛋白 β (Aβ) 陽性。在一些實施例中，藉由向患者投予與 Tau 結合之正電子發射斷層攝影術 (PET) 示蹤劑來確定該患者為 Tau 陽性。在一些實施例中，藉由向患者投予與 Abeta 結合之 PET 示蹤劑來確定該患者為 Abeta 陽性。在一些實施例中，本揭露之患者為 Tau 陽性，視情況其中藉由向患者投予與 Tau 結合之正電子發射斷層攝影術 (PET) 示蹤劑來確定該患者為 Tau 陽性。在一些實施例中，本揭露之患者為 Abeta 陽性，視情況其中藉由向患者投予與 Abeta 結合之正電子發射斷層攝影術 (PET) 示蹤劑來確定該患者為 Abeta 陽性。在一些實施例中，本揭露之患者為 Tau 陽性及/或 Abeta 陽性。在一些實施例中，本揭露之患者為 Tau 陽性。在一些實施例中，本揭露之患者為 Abeta 陽性。在一些實施例中，藉由向患者投予與 Tau 結合之正電子發射斷層攝影術 (PET) 示蹤劑來確定該患者為 Tau 陽性。在一些實施例中，藉由向患者投予與 Abeta 結合之正電子發射斷層攝影術 (PET) 示蹤劑來確定該患者為 Abeta 陽性。
在又一些實施例中，本揭露提供一種在減緩患者之 Tau ( 例如，總 Tau、總可溶性 Tau、可溶性磷酸化 Tau、總不溶性 Tau、聚集 Tau、不溶性磷酸化 Tau、過度磷酸化 Tau 或含有過度磷酸化 Tau 的成對螺旋絲) 積纍中使用的抗 Tau 抗體。例如，該抗體可用於減緩患者腦中神經元細胞之間細胞外空間中 Tau 的聚集。在一些實施例中，本揭露提供一種在減緩患者之 Tau 蛋白積纍 (如藉由 Tau PET 所量測) 中使用的抗 Tau 抗體。例如，此類減緩的積纍可發生在大腦中 ( 例如，在大腦皮質及/或海馬體中)。在一些實施例中，本揭露提供一種在減緩磷酸化 Tau (包括可溶性磷酸化 Tau) 積累中使用的抗 Tau 抗體。在一些實施例中，本揭露提供一種在減緩聚集 Tau 積累中使用的抗 Tau 抗體。在一些實施例中，本揭露提供一種在減緩不溶性 Tau ( 例如，不溶性磷酸化 Tau) 積累中使用的抗 Tau 抗體。在一些實施例中，本揭露提供一種在減緩過度磷酸化 Tau 積累中使用的抗 Tau 抗體。在一些實施例中，本揭露提供一種在減緩成對螺旋絲 ( 例如，含有過度磷酸化 Tau 的成對螺旋絲) 在腦組織 ( 例如，在大腦皮質及/或海馬體中) 積累中使用的抗 Tau 抗體。在某些實施例中，本揭露提供一種在減緩積纍 Tau 蛋白 (例如，總 Tau、總可溶性 Tau、可溶性磷酸化 Tau、總不溶性 Tau、聚集 Tau、不溶性磷酸化 Tau、過度磷酸化 Tau 或含有過度磷酸化 Tau 的成對螺旋絲) 在患者腦中 ( 例如，在大腦皮質及/或海馬體中) 積累之方法中使用的抗 Tau 抗體，該方法包括向該患者投予有效量 (例如，4500 mg) 的抗 Tau 抗體以減緩 Tau 積纍。在一些實施例中，抗體結合 Tau 的 N-末端區內的表位 (N-末端結合抗 Tau 抗體)，例如與成熟人類 Tau 的胺基酸殘基 2 至 24 內的表位結合，例如與成熟人類 Tau 的胺基酸殘基 6 至 23 內/涵蓋其的表位結合。在一些實施例中，抗體為西瑞奈單抗。不受理論或假設的限制，本文所述之抗 Tau 抗體可用於在細胞外攔截 Tau，以阻止進一步的 Tau 沉積物種晶/傳播到迄今為止未受影響的神經元。
在又一些實施例中，本揭露提供一種減緩 Tau ( 例如，總 Tau、總可溶性 Tau、可溶性磷酸化 Tau、總不溶性 Tau、聚集 Tau、不溶性磷酸化 Tau、過度磷酸化 Tau 或含有過度磷酸化 Tau 的成對螺旋絲) 積纍之方法，該方法藉由向該患者投予治療有效量的抗 Tau 抗體來實現。例如，該抗體可用於減緩患者腦中神經元細胞之間細胞外空間中 Tau 的聚集。在一些實施例中，本揭露提供一種減緩患者之 Tau 蛋白積纍 (如藉由 Tau PET 所量測) 之方法，該方法藉由向該患者投予治療有效量的抗 Tau 抗體來實現。例如，此類減緩的積纍可發生在大腦中 ( 例如，在大腦皮質及/或海馬體中)。在一些實施例中，本揭露提供一種減緩不溶性 Tau (包括不溶性磷酸化 Tau) 積累之方法，該方法藉由向個體投予治療有效量的抗 Tau 抗體來實現。在一些實施例中，本揭露提供一種減緩聚集 Tau 積纍之方法，該方法藉由向個體投予治療有效量的抗 Tau 抗體來實現。在一些實施例中，本揭露提供一種減緩不溶性 Tau ( 例如，不溶性磷酸化 Tau) 積累之方法，該方法藉由向個體投予治療有效量的抗 Tau 抗體來實現。在一些實施例中，本揭露提供一種減緩過度磷酸化 Tau 積累之方法，該方法藉由向個體投予治療有效量的抗 Tau 抗體來實現。在一些實施例中，本揭露提供一種在減緩成對螺旋絲 ( 例如，含有過度磷酸化 Tau 的成對螺旋絲) 在腦組織 ( 例如，在大腦皮質及/或海馬體中) 積累之方法，該方法藉由向個體投予治療有效量的抗 Tau 抗體來實現。在某些實施例中，本揭露提供一種減緩積纍 Tau 蛋白 (例如，總 Tau、總可溶性 Tau、可溶性磷酸化 Tau、總不溶性 Tau、聚集 Tau、不溶性磷酸化 Tau、過度磷酸化 Tau 或含有過度磷酸化 Tau 的成對螺旋絲) 在患者腦中 ( 例如，在大腦皮質及/或海馬體中) 積累之方法，該方法包括向該患者投予治療有效量 (例如，4500 mg) 的抗 Tau 抗體以減緩 Tau 積纍。在一些實施例中，抗體結合 Tau 的 N-末端區內的表位 (N-末端結合抗 Tau 抗體)，例如與成熟人類 Tau 的胺基酸殘基 2 至 24 內的表位結合，例如與成熟人類 Tau 的胺基酸殘基 6 至 23 內/涵蓋其的表位結合。在一些實施例中，抗體為西瑞奈單抗。
在一些實施例中，Tau 含量之降低係藉由測量 Tau 病理及/或聚集 Tau 之密度及/或程度來確定。因此，Tau 病理及/或聚集 Tau (例如，藉由正電子發射斷層攝影術影像學檢查所量測) 之密度或程度降低被視為指示 Tau 含量之降低。Tau、非磷酸化 Tau、磷酸化 Tau 或過度磷酸化 Tau 之含量可藉由正電子發射斷層攝影術 (PET) 或藉由分析腦脊液 (諸如經由腰椎穿刺所獲得之腦脊液) 來量測。在一些實施例中，Tau 蛋白含量之降低係藉由測量 Tau 片段之含量來確定。
在一些實施例中，Tau 之含量係藉由顯示 PET 示蹤劑在本揭露之患者腦中之分佈的掃描的標準化攝取值比 (SUVR) 測量值來量測。在一些實施例中，本揭露之患者具有高含量之 Tau，其中高含量之 Tau 對應於以下一者或多者： (i) 高於或等於中數建南德克 Tau 探針 1 (GTP1) 全皮質灰 (WCG) (上中數分割) 之腦內 Tau 含量；(ii) 等於或大於 1.325 之來自顳區的 SUVR 測量值；及 (iii) 等於或大於 1.245 之來自全皮質灰 (WCG) 區的 SUVR 測量值。在一些實施例中，本揭露之患者具有高含量之 Tau，其中高含量之 Tau 對應於高於或等於中數建南德克 Tau 探針 1 (GTP1) 全皮質灰 (WCG) (上中數分割) 之腦內 Tau 含量。在一些實施例中，本揭露之患者具有高含量之 Tau，其中高含量之 Tau 對應於等於或大於 1.325 之來自顳區的 SUVR 測量值。在一些實施例中，本揭露之患者具有高含量之 Tau，其中高含量之 Tau 對應於等於或大於 1.245 之來自全皮質灰 (WCG) 區的 SUVR 測量值。在一些實施例中，患者具有低含量之 Tau，其中低含量之 Tau 對應於以下一者或多者：(i) 低於中數 GTP1 WCG (上中數分割) 之腦內 Tau 含量；(ii) 小於 1.325 之來自顳區的 SUVR 測量值；及 (iii) 小於 1.245 之來自 WCG 的 SUVR 測量值。在一些實施例中，患者具有低含量之 Tau，其中低含量之 Tau 對應於低於中數 GTP1 WCG (下中數分割) 之腦內 Tau 含量。在一些實施例中，患者具有低含量之 Tau，其中低含量之 Tau 對應於小於 1.325 之來自顳區的 SUVR 測量值。在一些實施例中，患者具有低含量之 Tau，其中低含量之 Tau 對應於小於 1.245 之來自 WCG 的 SUVR 測量值。
在一些實施例中，本揭露提供一種在調節患者之例如腦中 ( 例如，在大腦皮質及/或海馬體中) 之 Tau 負荷 ( 例如，總 Tau、總可溶性 Tau、可溶性磷酸化 Tau、總不溶性 Tau、聚集 Tau、不溶性磷酸化 Tau、過度磷酸化 Tau 或含有過度磷酸化 Tau 的成對螺旋絲) 中使用的抗 Tau 抗體。在一些實施例中，本揭露提供一種調節患者之例如腦中 ( 例如，在大腦皮質及/或海馬體中) 之 Tau 負荷 ( 例如，總 Tau、總可溶性 Tau、可溶性磷酸化 Tau、總不溶性 Tau、聚集 Tau、不溶性磷酸化 Tau、過度磷酸化 Tau 或含有過度磷酸化 Tau 的成對螺旋絲) 之方法，該方法藉由向該患者投予治療有效量的抗 Tau 抗體來實現。在一些實施例中，抗體為西瑞奈單抗。在一些實施例中，劑量為 4500 mg 西瑞奈單抗。
在又一態樣中，本揭露提供抗 Tau 抗體在藥物的製造或製備中的用途。該藥物可用於治療上述任何 Tau 病理。在一些實施例中，藥物係用於治療輕度至中度或中度 AD。在一些實施例中，藥物係用於治療輕度至中度 AD。在一些實施例中，藥物係用於治療中度 AD。在一些實施例中，該藥物用於減少患者腦中之 Tau 病理 ( 例如，總 Tau、總可溶性 Tau、可溶性磷酸化 Tau、總不溶性 Tau、聚集 Tau、不溶性磷酸化 Tau、過度磷酸化 Tau 或含有過度磷酸化 Tau 的成對螺旋絲)。
在一些態樣中，本揭露提供一種減輕 Tau 病理之一種或多種症狀之方法；或提供一種減輕 Tau 病理 (諸如本文所述之任何疾病或疾患，例如輕度至中度 AD 或中度 AD) 之一種或多種症狀之抗 Tau 抗體或包含抗 Tau 抗體的藥物。在一些態樣中，本揭露提供一種用於減少 Tau 病理的症狀數量或一種或多種症狀的嚴重程度之方法；或提供一種用於減少 Tau 病理 (諸如本文所述之任何疾病或疾患，例如 AD) 的症狀數量或一種或多種症狀的嚴重程度之抗 Tau 抗體或包含抗 Tau 抗體的藥物。在特定實施例中，Tau 病理之症狀為認知損傷或認知能力衰退，諸如認知能力進行性衰退。在一些實施例中，Tau 病理之症狀為實踐能力損傷，諸如實踐能力進行性衰退。在一些實施例中，Tau 病理之症狀為學習能力損傷，諸如學習能力進行性衰退。在一些實施例中，Tau 病理之症狀為記憶損傷，諸如記憶能力進行性衰退。在一些實施例中，Tau 病理之症狀為長期記憶喪失。在具體實施例中，Tau 病理之症狀為失智症。在一些實施例中，Tau 蛋白病理之症狀為錯亂、易怒、攻擊性、情緒波動或語言障礙。在一些實施例中，Tau 蛋白病理之症狀為一種或多種認知功能諸如推理、情境判斷、記憶能力、實踐及/或學習之損傷或喪失。在一個額外態樣中，本揭露提供治療有此需要之個體之輕度至中度或中度 AD 及相關 Tau 蛋白病之方法，該等方法藉由向該個體投予治療有效量的抗 Tau 抗體來實現。在一些實施例中，該方法為治療輕度至中度 AD 之方法。在一些實施例中，該方法為治療中度 AD 之方法。本文所提供之方法包括向患者 ( 例如，表現出一種或多種 Tau 病理之症狀的患者) 投予一定量 ( 例如，治療有效量，例如 4500 mg) 的抗 Tau 抗體。在特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗。
在具體態樣中，本揭露提供一種保持或提高記憶能力、記憶功能或認知功能或減緩與 Tau 病理相關聯的記憶喪失或認知能力喪失之方法。因此，在一些態樣中，本揭露提供一種抗 Tau 抗體或包含抗 Tau 抗體的藥物，其用於保持或提高記憶能力、記憶功能或認知功能或減緩與 Tau 病理 (諸如本文所述之任何疾病或疾患，例如 AD、輕度至中度 AD 或中度 AD (其中記憶喪失通常是疾病進展的核心特徵)) 相關聯的記憶喪失或認知能力喪失。記憶可以例如作為構成 ADAS-Cog11 分數的三個域之一來評定，例如，如本文所述 (ADAS-Cog11 記憶力領域分數)。在特定實施例中，記憶係根據字詞識別及/或字詞回憶來評定，例如，如使用 ADAS-Cog11 測試所評定。本文所提供之方法包括向患者 ( 例如，表現出記憶喪失或記憶能力降低的一種或多種症狀的患者) 投予一定量 ( 例如，治療有效量，例如 4500 mg) 的抗 Tau 抗體。在特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗。
在具體態樣中，本揭露提供一種減緩與 Tau 病理相關聯的字詞識別能力衰退之方法。因此，在一些態樣中，本揭露提供一種抗 Tau 抗體或包含抗 Tau 抗體的藥物，其用於減緩與 Tau 病理 (諸如本文所述之任何疾病或疾患，例如輕度至中度 AD 或中度 AD) 相關聯的字詞識別及/或字詞回憶損失。字詞識別/回憶可例如作為構成 ADAS-Cog11 分數的記憶力領域的分量之一來評定，例如，如本文所述 (ADAS-Cog11 字詞識別分數)。本文所提供之方法包括向患者 ( 例如，表現出字詞識別能力衰退之一種或多種症狀的患者) 投予一定量 ( 例如，治療有效量，例如 4500 mg) 的抗 Tau 抗體。在特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗。
在一些態樣中，本揭露提供一種減緩與 Tau 病理相關聯的語言及/或實踐能力衰退之方法。因此，在一些態樣中，本揭露提供一種抗 Tau 抗體或包含抗 Tau 抗體的藥物，其用於減緩與 Tau 病理 (諸如本文所述之任何疾病或疾患，例如輕度至中度 AD 或中度 AD) 相關聯的語言及/或實踐能力損失。語言及實踐能力可以例如作為構成 ADAS-Cog11 分數的域來評定，例如，如本文所述 (ADAS-Cog11 語言領域分數或 ADAS-Cog11 實踐領域分數)。本文所提供之方法包括向患者 ( 例如，表現出語言及/或實踐能力衰退之一種或多種症狀的患者) 投予一定量 ( 例如，治療有效量，例如 4500 mg) 的抗 Tau 抗體。在特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗。
在一些態樣中，本揭露提供一種降低 Tau 病理之進展率之方法；或提供抗 Tau 抗體或包含抗 Tau 抗體的藥物，降低 Tau 病理 (諸如本文所述之任何疾病或疾患，例如輕度至中度 AD 或中度 AD) 之進展率之抗 Tau 抗體或包含抗 Tau 抗體的藥物。本文所提供之方法包括向患者 ( 例如，表現出一種或多種 Tau 病理之症狀的患者) 投予一定量 ( 例如，治療有效量，例如 4500 mg) 的抗 Tau 抗體。在特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗。
此外，本揭露之抗體用於治療輕度至中度 AD 或中度 AD 而不增加不良事件之發生率。在一些實施例中，患者為 Apoɛ4 陽性。在一些實施例中，患者具有的 MMSE 分數為 16 至 18 或 MMSE 分數為 16 至 19。
抗 Tau 抗體將以符合良好醫學實踐的方式配製、給藥和投予。在這種情況下，考慮的因素包括待治療之具體疾患、待治療之具體哺乳動物、個別個體之臨床病症、疾患之原因、藥物遞送位點、投予方法、投予日程及醫療從業者已知的其他因素。 C. 投予途徑
本文所述之抗體 (及任何額外治療劑) 可藉由任何合適的方式 (包括腸胃外) 來投予。在一些實施例中，抗體經靜脈內或皮下投予。在一些實施例中，抗體經靜脈內投予。在一些實施例中，抗體經皮下投予。
可透過任何適當途徑給藥，例如藉由注射，諸如靜脈內注射，部分取決於短暫投予還是長期投予。在一些實施例中，抗體經皮下注射。在一些實施例中，抗體經靜脈內注射。在一些實施例中，西瑞奈單抗經皮下投予。在一些實施例中，西瑞奈單抗經靜脈內投予。在一些實施例中，抗體係使用注射器 (例如，經預填充或不經預填充) 或自動注射器來投予。本文中考慮各種給藥方案，其包括但不限於在多種時間點單次或多次投予、快速注射投予和脈衝輸注。
在特定實施例中，抗體係藉由靜脈內輸注來投予。在一些實施例中，輸注速率為 0.1 mL/分鐘至 5.0 mL/分鐘，例如，0.2 mL/分鐘、0.3 mL/分鐘、0.4 mL/分鐘、0.5 mL/分鐘、0.6 mL/分鐘、0.7 mL/分鐘、0.8 mL/分鐘、1.0 mL/分鐘、1.5 mL/分鐘、2.0 mL/分鐘、2.5 mL/分鐘、2.8 mL/分鐘、3.0 mL/分鐘、3.2 mL/分鐘、3.5 mL/分鐘、4.0 mL/分鐘或 4.5 mL/分鐘。在一些實施例中，輸注速率為 0.5 mL/分鐘至 3.0 mL/分鐘。輸注速率可以在整個投予過程中保持恆定，或者可以在初始階段之後或在接受治療的患者第一次輸注之後增加。在一些實施例中，輸注速率為 0.5 mL/分鐘至 1 mL/分鐘，其針對 10 至 120 分鐘之第一次輸注，之後為 2 mL/分鐘至 4 mL/分鐘，之後為 2.8 mL/分鐘至 3.2 mL/分鐘，或之後為 3 mL/分鐘。在一些實施例中，輸注速率為 0.5 mL/分鐘至 1 mL/分鐘，其針對 30 至 60 分鐘之第一次輸注，之後為 2 mL/分鐘至 4 mL/分鐘，之後為 2.8 mL/分鐘至 3.2 mL/分鐘，或之後為 3 mL/分鐘。在一些實施例中，輸注速率對於第一次輸注之前 30 分鐘為 0.5 mL/分鐘，對於後續 30 分鐘為 1 mL/分鐘，之後在輸注期間且視情況在後續輸注期間為 3 mL/分鐘。
在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係以 0.5 mL/分鐘至 3.0 mL/分鐘的輸注速率投予。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係以 0.5 mL/分鐘至 3.0 mL/分鐘的輸注速率投予，每四週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係以 0.5 mL/分鐘至 1 mL/分鐘的輸注速率投予，該輸注速率視情況針對 10 至 120 分鐘之第一次輸注；且之後以 3 mL/分鐘的輸注速率投予。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係以 0.5 mL/分鐘至 1 mL/分鐘的輸注速率投予。
在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 0.5 mL/分鐘至 3.0 mL/分鐘的輸注速率投予。在一些實施例中，本揭露之抗 Tau 抗體西瑞奈單抗係以 0.5 mL/分鐘至 3.0 mL/分鐘的輸注速率投予，每四週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 0.5 mL/分鐘至 1 mL/分鐘的輸注速率投予，該輸注速率視情況針對 10 至 120 分鐘之第一次輸注；且之後以 3 mL/分鐘的輸注速率投予。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 0.5 mL/分鐘至 1 mL/分鐘的輸注速率投予。
在一些實施例中，本揭露之方法、如其所述使用之抗體及其用途進一步包括以 Q4W 的頻率向患者靜脈內投予劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗持續 96 週。 1. 給藥及頻率
對於 Tau 蛋白病之治療，本文所述之抗體的適當劑量 (當單獨使用或與一種或多種其他額外治療劑組合使用時) 將取決於欲治療疾病的具體類型、抗體類型、疾病的嚴重程度和病程、先前的治療、患者的臨床病史及對抗體的反應以及主治醫師的判斷。
抗體係一次性或在一系列的時間中適宜地向患者投予。本文中考慮各種給藥時間表，其包括但不限於在多種時間點單次或多次投予、快速注射投予和脈衝輸注。
根據疾病的類型及嚴重程度，可使用約 10 mg/kg 至 100 mg/kg 的抗體，例如，在一次或多次單獨投予中，或藉由連續輸注進行。該劑量可以單劑量或分開的劑量投予 (例如，兩劑 25 mg/kg，以使總劑量達到 50 mg/kg)。對於在幾週或更長時間內重複給藥，視病症而定，治療通常將持續直至出現所需的疾病症狀抑制。
抗體的一種例示性劑量在從 20 mg/kg 至約 80 mg/kg 的範圍內。因此，可以向患者投於一個或多個約 0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg、5.0 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、55 mg/kg、60 mg/ kg、70 mg/kg 或 80 mg/kg (或其任意組合) 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 0.5 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 1.0 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 1.5 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 2.0 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 3.0 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 4.0 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 5.0 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 10 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 15 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 20 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 25 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 30 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 35 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 40 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 45 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 50 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 55 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 60 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 70 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 80 mg/kg 的劑量。
在一些實施例中，抗體的劑量在從 20 mg/kg 至約 80 mg/kg 的範圍內。因此，可以向患者投於一個或多個 0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg、5.0 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、55 mg/kg、60 mg/ kg、70 mg/kg 或 80 mg/kg (或其任意組合) 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 0.5 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 1.0 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 1.5 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 2.0 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 3.0 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 4.0 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 5.0 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 10 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 15 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 20 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 25 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 30 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 35 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 40 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 45 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 50 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 55 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 60 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 70 mg/kg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 80 mg/kg 的劑量。
在一些實施例中，投予之總劑量在 1000 mg 至 10,000 mg 的範圍內。可以向患者投予約 1500 mg、約 2000 mg、約 2500 mg、約 3000 mg、約 3500mg、about 4000 mg、約 4500 mg、約 5000 mg、約 5500 mg、約 6000 mg、約 6500 mg、約 7000 mg、約 7500 mg、約 8000 mg、約 8500 mg、約 9000 mg、約 9500 mg 或約 10,000 mg (或其任意組合) 的例示性劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 1500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 2000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 2500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 3000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 3500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 4000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 4500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 5000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 5500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 6000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 6500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 7000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 7500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 8000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 8500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 9000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 9500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 10,000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 4000 mg 至約 4500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 4300 mg 至約 4700 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個約 4400 mg 至約 4600 mg 的劑量。在一些實施例中，可以向患者投於 1500 mg、2000 mg、2500 mg、3000 mg、3500mg、4000 mg、4500 mg、5000 mg、5500 mg、6000 mg、6500 mg、7000 mg、7500 mg、8000 mg、8500 mg、9000 mg、9500 mg 或 10,000 mg (或其任意組合) 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 1500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 2000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 2500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 3000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 3500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 4000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 4500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 5000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 5500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 6000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 6500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 7000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 7500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 8000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 8500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 9000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 9500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 10,000 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 4000 mg 至 4500 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 4300 mg 至 4700 mg 的劑量。在一些實施例中，向患者投於一個或多個 4400 mg 至 4600 mg 的劑量。此類劑量可以間歇投予，例如每週、每兩週、每三週、每四週、每月、每兩個月、每三個月或每六個月投予一次。可藉由習用技術和測定來監測該治療的進展。在特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗。
在一些實施例中，初始劑量與後續劑量相同或基本上相同，並且投予 5 至 50 劑以實現一種或多種治療效果 (例如，如本文所述)。例如，可投予 8 劑、10 劑、12 劑、13 劑、14 劑、15 劑、16 劑、17 劑、18 劑、19 劑、20 劑、25 劑、30 劑、35 劑、36 劑、37 劑、38 劑、40 劑、45 劑或 50 劑以實現一種或多種治療效果 (例如，如本文所述)。在特定實施例中，可投予 5 劑至 10 劑、7 劑至 9 劑或 8 劑 (例如，截至第 25 週) 以實現一種或多種治療效果 (例如，如本文所述)。在特定實施例中，可投予 9 劑至 13 劑、10 劑至 12 劑或 11 劑 (例如，截至第 37 週) 以實現一種或多種治療效果 (例如，如本文所述)。在一個特定實施例中，可投予 12 劑至 16 劑、13 劑至 15 劑或 14 劑 (例如，截至第 49 週) 以實現一種或多種治療效果 (例如，如本文所述)。在特定實施例中，投予 5 至 15 劑以實現認知衰退之有統計學意義之減小 (例如，藉由 ADAS-Cog11 所量測) 及/或以實現記憶力衰退之有統計學意義之減小 (例如，藉由 ADAS-Cog11 記憶力領域所量測)。在一些實施例中，投予 10 至 15 劑、12 至 15 劑、13 至 15 劑、13 至 14 劑、14 至 15 劑或 14 劑抗體 (例如，截至第 49 週)，以實現認知衰退之有統計學意義之減小及/或以實現記憶力衰退之有統計學意義之減小 (例如，藉由 ADAS-Cog11 所量測)。在特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗。
在某些實施例中，本揭露之抗體係以 15 mg/kg、30 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg 的劑量或統一劑量 (例如，3500 mg、4000 mg、4500 mg、5000 mg 或 5500 mg) 投予。在一些實施例中，在一段時間內，劑量係藉由靜脈內注射或輸注每 2 週或每 4 週投予一次。在一些實施例中，在初始時間段內，劑量係每 2 週經靜脈內 (例如，藉由輸注) 投予一次。在某些實施例中，初始時間段持續初始兩劑、初始三劑、初始四劑或初始五劑。在一些實施例中，在初始劑量之後之後續時間段內，劑量係每 4 週經靜脈內 (例如，藉由輸注) 投予一次。在某些實施例中，後續時間段 (在初始時間段之後) 持續 4 週、8 週、12 週、24 週、36 週、48 週、49 週、50 週、52 週、55 週、60 週、61 週、62 週、65 週、70 週、72 週、73 週、74 週、75 週、80 週、90 週、100 週、104 週或更長時間。在某些實施例中，後續時間段 (在初始時間段之後) 持續一個月、兩個月、三個月、6 個月、9 個月、12 個月 (或一年)、十八個月 (或一年半)、兩年、五年、10 年、15 年、20 年或患者終生。在特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗。
在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 5 次、至少 8 次或至少 10 次，或該劑量係投予 5 至 17 劑、10 至 17 劑或 12 至 17 劑。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 5 次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 8 次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 10 次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 5 至 17 劑。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 10 至 17 劑。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 12 至 17 劑。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予 13 至 15 劑、13 至 14 劑、14 至 15 劑或 14 劑。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 13 至 15 劑。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 13 至 14 劑。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 14 至 15 劑。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 14 劑。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 12 至 16 劑。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體之劑量係投予至少 14 至 17 劑。
在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係投予至少 24 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係投予至少 36 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係投予至少 40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164 或 168 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係投予至少 40、44、48、52、56 或 60 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係投予至少 40、44 或 48 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係投予至少 52、56 或 60 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係投予至少 48 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係投予至少 60 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係投予至少 144 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係投予至少 156 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。
在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係每兩週、每三週或每四週投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係每兩週 (Q2W) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係每三週 (Q3W) 投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係每四週 (Q4W) 投予一次。在一些實施例中，西瑞奈單抗係每兩週、每三週或每四週投予一次。在一些實施例中，西瑞奈單抗係每兩週 (Q2W) 投予一次。在一些實施例中，西瑞奈單抗係每三週 (Q3W) 投予一次。在一些實施例中，西瑞奈單抗係每四週 (Q4W) 投予一次。
在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係每兩週投予一次共一至五劑，然後每四週投予一次 (或每月一次)。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係每兩週投予一次共一至三劑，然後每四週投予一次 (或每月一次)。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係每兩週投予一次共一至五劑，然後每四週投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係每兩週投予一次共一至三劑，然後每四週投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係每兩週投予一次共一至五劑，然後每月投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係每兩週投予一次共一至三劑，然後每月投予一次。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係以 Q2W 投予一至五劑，然後以 Q4W 投予。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係以 Q2W 投予一至三劑，然後以 Q4W 投予。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係以 Q2W 投予五劑，然後以 Q4W 投予。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係以 Q2W 投予三劑，然後以 Q4W 投予。
在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率投予至少 1 劑。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率投予至少 2 劑。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率投予至少 3 劑。
在一些實施例中，西瑞奈單抗以 Q4W 的頻率投予至少 10 劑。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 13 劑。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 16 劑。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 34 劑。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 37 劑。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 Q2W 投予一至五劑，然後以 Q4W 投予。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 Q2W 投予一至三劑，然後以 Q4W 投予。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 Q2W 投予五劑，然後以 Q4W 投予。在一些實施例中，西瑞奈單抗係以 Q2W 投予三劑，然後以 Q4W 投予。
在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗) 在一個或多個週期中以本揭露之頻率中之任一者投予。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗) 在 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個、7 個、8 個、9 個、10 個、11 個、12 個、13 個、14 個、15 個、16 個、17 個、18 個、19 個或 20 個週期中以上述頻率中之任一者投予。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗) 在一個或多個週期中以 Q2W 的頻率投予。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗) 在 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個、7 個、8 個、9 個、10 個、11 個、12 個、13 個、14 個、15 個、16 個、17 個、18 個、19 個或 20 個週期中以 Q2W 的頻率投予。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗) 係以 Q2W 的頻率投予一個週期。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗)係以 Q2W 的頻率投予兩個週期。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗)係以 Q2W 的頻率投予三個週期。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗) 在一個或多個週期中以 Q4W 的頻率投予。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗) 在 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個、7 個、8 個、9 個、10 個、11 個、12 個、13 個、14 個、15 個、16 個、17 個、18 個、19 個或 20 個週期中以 Q4W 的頻率投予。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗) 係以 Q4W 的頻率投予十一個週期。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗)係以 Q4W 的頻率投予十四個週期。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗)係以 Q4W 的頻率投予三十五個週期。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗) 係以 Q4W 的頻率投予三十八個週期。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗) 係以 Q2W 的頻率投予兩個四週之週期 ( 亦即，第 1 週期至第 2 週期)，且之後以 Q4W 的頻率投予 ( 亦即，第 3 週期及所有後續四週之週期)。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體 ( 例如，西瑞奈單抗) 係以 Q2W 的頻率投予第一個四週之週期 ( 亦即，第 1 週期)，且之後以 Q4W 的頻率投予 ( 亦即，第 2 週期及所有後續四週之週期)。 2. 監測 / 評定對治療性治療之反應
如本揭露之方法中所用，抗體為患者提供治療效果或益處。在一些實施例中，監測或評定正在用本文所揭示之抗體治療的患者以確定患者是否從治療中受益。在某些實施例中，治療益處為 AD 進展之延遲或抑制或臨床、功能或認知衰退之減小。在一些實施例中，治療效果或益處反映在「患者反應」或「反應」(及其語法變異) 中。
可使用表明對患者有益的任何終點來評定患者反應，包括但不限於：(1) 在一定程度上抑制疾病進展，包括穩定或減緩和完全停止；(2) 斑點數量減少或腦類澱粉蛋白積累減少及/或神經纖維糾結減少；(3) 腦 Tau 含量降低及/或 Tau 毒性/病理在患者腦中之細胞間擴散減少；(4) 一項或多項評定指標得到改善 (或惡化率衰退)，該等指標包括但不限於 ADAS-Cog11 (包括 ADAS-Cog11 記憶力領域)、ADCS-ADL、CDR-SB、MMSE、NPI 及 CaGI-Alz 量表；(5) 患者日常功能得到改善；(6) 指示存在 AD 的一種或多種生物標記物減少，例如，腦脊液中 Aβ 或 Tau 減少；(7) 指示 AD 改善的生物標記物增加。對患者反應之評定亦可包括對可能發生並且可能與治療相關的任何不良事件的評定。
在一些實施例中，患者之認知能力及日常功能在用本文所述之抗體治療之前、期間及/或之後進行評定。業已開發出許多認知及功能評定工具，用於對心智功能、認知及神經性缺乏進行評定、診斷及評分。例示性此類工具包括但不限於 ADAS-Cog，包括 11 項 ADAS-Cog (ADAS-Cogl1)、12 項 ADAS-Cog (ADAS-Cogl2)、13 項 ADAS-Cog (ADAS -Cogl3) 及 14 項 ADAS-Cog (ADAS-Cogl4)；ADCS-ADL、CDR-SOB，包括 CDR 判斷及問題解決及 CDR 記憶分量；RBANS 及 MMSE。 ADAS-Cog 分數
在一些實施例中，與較早時間點患者之早先 ADAS-Cog 分數相比，用本文所述之抗體治療的患者表現出患者之 ADAS-Cog 分數 (諸如 ADAS-Cog11 或 ADAS-Cog11 記憶力領域) 之改善 (亦即降低)。在一些實施例中，早先分數來自治療之前的時間點，亦即，在向患者投予抗 Tau 抗體之前。在一些實施例中，本文之治療方法將患者的認知能力維持在早先患者的 ADAS-Cog11 分數 (例如，在投予抗體之前評定) 的範圍內。在特定實施例中，本文之治療方法將患者的記憶能力/官能維持在早先患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數 (例如，在投予抗體之前評定) 的範圍內。對於患有輕度至中度 AD 的患者，在大約 49 週的過程中，在不投予抗 Tau 抗體的情況下預計平均認知能力衰退 6 分 (亦即，對於 實例 1中接受安慰劑治療的患者，預計平均衰退 6 分)。另外，對於患有輕度至中度 AD 的患者，在大約 49 週的過程中，在不投予抗 Tau 抗體的情況下預計平均記憶力衰退 3 至 4 分 (亦即，對於 實例 1中接受安慰劑治療的患者，預計平均衰退 3 至 4 分)。在某些實施例中，欲治療之患者患有輕度至中度 AD，具有的 MMSE 分數為 16 至 21 及/或 CDR-GS 為 1 或 2。在某些實施例中，欲治療之患者具有的 MMSE 分數為 16 至 18 及/或 CDR-GS 為 2。在某些實施例中，欲治療之患者具有的 MMSE 分數為 16 至 19 及/或 CDR-GS 為 2。在一些實施例中，欲治療之患者具有的 MMSE 分數為 19 至 21 及/或 CDR-GS 為 1。在一些實施例中，欲治療之患者處於比輕度 AD 更晚期之疾病狀態及/或患有中度 AD。
在一些實施例中，在投予抗 Tau 抗體之前，個體具有的簡易智能狀態測驗 (MMSE) 分數為 16 至 19 (包含端點)。在一些實施例中，在投予抗 Tau 抗體之前，個體具有的簡易智能狀態測驗 (MMSE) 分數為 16 至 19 (包含端點)，視情況在投予抗 Tau 抗體之前的 MMSE 為 16 至 18 (包含端點)。在一些實施例中，在投予抗 Tau 抗體之前，個體具有的簡易智能狀態測驗 (MMSE) 分數為 16 至 18 (包含端點)。
在一些實施例中，在投予抗 Tau 抗體之前，患者具有的臨床失智評估整體分數 (CDR-GS) 為 1 或 2。在一些實施例中，在投予抗 Tau 抗體之前，患者具有的臨床失智評估整體分數 (CDR-GS) 為 1。在一些實施例中，在投予抗 Tau 抗體之前，患者具有的臨床失智評估整體分數 (CDR-GS) 為 2。
在某些實施例中，本揭露提供一種使經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內 ( 亦即高不多於 5 分) 之方法，例如，其中患者的 ADAS-Cog11 分數係於投予抗體之前及之後評定，例如，在重複投予一定數量的該抗體劑量之後評定。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予抗體之前高不多於 2、不多於 2.3、不多於 2.5、不多於 2.8、不多於 3、不多於 3.3、不多於 3.5、不多於 3.8、不多於 4、不多於 4.3、不多於 4.5、不多於 4.8 或不多於 5 分。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予抗體之前高 2 分至 3 分、2 分至 4 分、2 分至 5 分、3 分至 4 分、3 分至 4 分或 4 分至 5 分。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予抗體之前高 2、3、4 或 5 分以內。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予抗體之前高 2、3、4 或 5 分。在某些實施例中，本揭露提供一種使經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內 ( 亦即高不多於 5 分) 之方法，例如，其中患者的 ADAS-Cog11 分數係於多次投予抗體之前及之後評定。在一些實施例中，在多次投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予抗體之前高不多於 2、不多於 2.3、不多於 2.5、不多於 2.8、不多於 3、不多於 3.3、不多於 3.5、不多於 3.8、不多於 4、不多於 4.3、不多於 4.5、不多於 4.8 或不多於 5 分。在一些實施例中，在多次投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予抗體之前高 2 分至 3 分、2 分至 4 分、2 分至 5 分、3 分至 4 分、3 分至 4 分或 4 分至 5 分。在一些實施例中，在多次投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予抗體之前高 2 分、3 分、4 分或 5 分以內。在一些實施例中，在多次投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予抗體之前高 2 分、3 分、4 分或 5 分。在一些實施例中，該等多次投予包括至少 13 劑。在一些實施例中，該等多次投予包括至少 16 劑。在一些實施例中，該等多次投予包括至少 37 劑。在一些實施例中，該等多次投予包括至少 40 劑。在一些實施例中，抗體為西瑞奈單抗。在特定實施例中，抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 49 週。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 48 週。
在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 2 分、不多於 2.3 分、不多於 2.5 分、不多於 2.8 分、不多於 3 分、不多於 3.3 分、不多於 3.5 分、不多於 3.8 分、不多於 4 分、不多於 4.3 分、不多於 4.5 分、不多於 4.8 或不多於 5 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 2 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.3 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.8 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 3 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 3.3 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 3.5 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 3.8 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 4 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 4.3 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 4.5 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 4.8 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高 2 分至 4 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高 3 分至 4 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高 2 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高 3 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 分數高 4 分。
在一些實施例中，該認知能力之維持表現在至少 20 週、至少 25 週、至少 30 週、至少 35 週、至少 37 週、至少 40 週、至少 45 週、至少 47 週、至少 49 週、至少 51 週或至少 53 週後，視情況截至 49 週。在一些實施例中，投予抗體後至少 45 週、至少 47 週、至少 49 週、至少 51 週或至少 53 週、視情況截至 49 週時的 ADAS-Cog11 分數相較於投予抗體之前的患者之早先 ADAS-Cog11 分數 (基線分數) 高不多於 2 分、3 分、4 分或 5 分。在一些實施例中，與基線相比或與不投予抗 Tau 抗體時的預期評分相比的穩定的 ADAS-Cog11 分數指示 AD 進展減緩、延遲或停止，或臨床認知衰退減緩、延遲或停止 (例如在輕度至中度 AD 中)，及/或缺乏新的臨床認知症狀或損傷，或疾病進展總體穩定。在特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗 (例如，4500 mg 西瑞奈單抗)。
在一些實施例中，本文之治療方法減小患者之認知能力相比於不投予該抗體時的預期值的衰退 (例如，如與安慰劑的比較結果所示，諸如藉由與臨床試驗的對照組中之患者進行比較)。在某些實施例中，欲治療之患者患有輕度至中度 AD，具有的 MMSE 分數為 16 至 21 及/或 CDR-GS 為 1 或 2。在某些實施例中，欲治療之患者具有的 MMSE 分數為 16 至 18 及/或 CDR-GS 為 2。在某些實施例中，欲治療之患者具有的 MMSE 分數為 16 至 19 及/或 CDR-GS 為 2。在一些實施例中，欲治療之患者處於比輕度 AD 更晚期之疾病狀態。
在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小至少 20%、至少 23%、至少 25%、至少 28%、至少 30%、至少 33%、至少 35%、至少 38%、至少 40%、至少 41%、至少 42%、至少 43%、至少 44%、至少 45%、至少 46%、至少 48%、至少 50%、至少 53% 或至少 55% 或至少 60%。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小至少 43.2%、43.4%、43.6%、43.8% 或 44%。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小至少 41%、41.5%、41.8%、42%、42.2%、42.4,%、42.6%、42.8% 或 43%。在某些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小 20% 至 60%、25% 至 55%、25% 至 50%、30% 至 50%、35% 至 45%、40% 至 50%、35% 至 40% 或 40% 至 45%。在某些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小 42% 至 44%、43% 至 44%、43.4% 至 43.8%、43.5% 至 43.7% 或 43.6%。在某些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小 40% 至 45%、41% 至 43%、42% 至 42.5% 或 42.2%。在某些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小 20%、25%、30%、35%、38%、40%、42%、43% 或 45%。在一些實施例中，抗體為西瑞奈單抗。在特定實施例中，投予 12 至 16 劑、12 至 15 劑、13 至 15 劑、13 至 14 劑、14 至 15 劑或 14 劑抗體 (例如，截至第 49 週) 以實現所述之治療效果。在特定實施例中，抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 49 週。在一些實施例中，人源化單株抗 Tau 抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 48 週。
在一些實施例中，該認知衰退之減小發生於至少 20 週、至少 25 週、至少 30 週、至少 35 週、至少 37 週、至少 40 週、至少 45 週、至少 47 週、至少 49 週、至少 51 週或至少 53 週後，視情況發生於截至 49 週時。在一些實施例中，投予抗體後至少 45 週、至少 47 週、至少 49 週、至少 51 週或至少 53 週、視情況截至 49 週時的 ADAS-Cog11 分數相較於投予抗體之前的患者之早先 ADAS-Cog11 分數 (基線分數) 高不多於 30%、35%、40%、45% 或 50%。在一些實施例中，與基線相比或與不投予抗 Tau 抗體時的預期評分相比的穩定的 ADAS-Cog11 分數指示 AD 進展減緩、延遲或停止，或臨床認知衰退減緩、延遲或停止 (例如在輕度至中度 AD 中)，及/或缺乏新的臨床認知症狀或損傷，或疾病進展總體穩定。在一個特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗 (例如，4500 mg 西瑞奈單抗)。
在特定實施例中，本揭露提供一種減緩記憶力衰退率 (例如，減緩記憶能力或記憶官能喪失及/或減小進行性記憶力損失) 之方法。在某些實施例中，本揭露提供一種記憶能力維持在經診斷患有輕度至中度 AD 或患有中度 AD 的患者的 ADAS-Cog11 分數的 2.5 分以內之方法，例如，其中患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數係於投予抗體之前及之後評定。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予抗體之前高不多於 1 分、不多於 1.4 分、不多於 1.5 分、不多於 1.6 分、不多於 1.7 分、不多於 1.8 分、不多於 2 分、不多於 2.2 分、不多於 2.3 分、不多於 2.4 分或不多於 2.5 分。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予抗體之前高 1 分至 2 分、1.5 分至 2 分、1 分至 2.5 分或 1.5 分至 2.5 分。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予抗體之前高 1 分、1.5 分、2 分或 2.5 分以內。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予抗體之前高 1 分、1.5 分、2 分或 2.5 分。在一些實施例中，抗體為西瑞奈單抗。在特定實施例中，抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 49 週。在特定實施例中，西瑞奈單抗係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 48 週。
在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1 分、不多於 1.5 分、不多於 1.7 分、不多於 2 分、不多於 2.3 分 或不多於 2.5 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1.5 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1.7 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 2 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 2.3 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 2.5 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 1 至 2 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 1.5 至 2.5 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 1 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 1.5 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 2 分。在一些實施例中，在投予人源化單株抗 Tau 抗體後所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 2.5 分。
在一些實施例中，該記憶力之維持表現在至少 20 週、至少 25 週、至少 30 週、至少 35 週、至少 37 週、至少 40 週、至少 45 週、至少 47 週、至少 49 週、至少 51 週或至少 53 週後，視情況截至 49 週。在一些實施例中，投予抗體後至少 45 週、至少 47 週、至少 49 週、至少 51 週或至少 53 週、視情況截至 49 週時的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數相較於投予抗體之前的患者之早先 ADAS-Cog11 記憶力領域分數 (基線分數) 高不多於 1 分、1.5 分、2 分或 2.5 分。在一些實施例中，與基線相比或與不投予抗 Tau 抗體時的預期評分相比的穩定的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數指示 AD 進展減緩、延遲或停止，或臨床認知衰退減緩、延遲或停止 (例如在輕度至中度 AD 中或在中度 AD 中)，及/或缺乏新的臨床認知症狀或損傷，或疾病進展總體穩定。在特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗 (例如，4500 mg 西瑞奈單抗)。
在一些實施例中，本文之治療方法減小患者之記憶力相比於不投予該抗體時的預期值的衰退 (例如，如與安慰劑的比較結果所示，諸如藉由與臨床試驗的對照組中之患者進行比較)。在某些實施例中，欲治療之患者患有輕度至中度 AD (或中度 AD)，具有的 MMSE 分數為 16 至 21 及/或 CDR-GS 為 1 或 2。在某些實施例中，欲治療之患者具有的 MMSE 分數為 16 至 18 及/或 CDR-GS 為 2。在某些實施例中，欲治療之患者具有的 MMSE 分數為 16 至 19 及/或 CDR-GS 為 2。在一些實施例中，欲治療之患者處於比輕度 AD 更晚期之疾病狀態。
在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小至少 20%、至少 23%、至少 25%、至少 28%、至少 30%、至少 33%、至少 35%、至少 38%、至少 40%、至少 41%、至少 42%、至少 43%、至少 44%、至少 45%、至少 46%、至少 48%、至少 50%、至少 53% 或至少 55% 或至少 60%。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小至少 43.2%、43.4%、43.6%、43.8% 或 44%。在一些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小至少 41%、41.5%、41.8%、42%、42.2%、42.4,%、42.6%、42.8% 或 43%。在某些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小 20% 至 60%、25% 至 55%、25% 至 50%、30% 至 50%、35% 至 45%、40% 至 50%、35% 至 40% 或 40% 至 45%。在某些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小 42% 至 44%、43% 至 44%、43.4% 至 43.8%、43.5% 至 43.7% 或 43.6%。在某些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小 40% 至 45%、41% 至 43%、42% 至 42.5% 或 42.2%。在某些實施例中，在投予抗體後之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數相比於不投予該抗體時的預期值 (例如，相比於臨床研究之可比較之安慰劑組) 減小 20%、25%、30%、35%、38%、40%、42%、43% 或 45%。在一些實施例中，抗體為西瑞奈單抗。在特定實施例中，投予 12 至 16 劑、12 至 15 劑、13 至 15 劑、13 至 14 劑、14 至 15 劑或 14 劑抗體 (例如，截至第 49 週) 以實現所述之治療效果。在特定實施例中，抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 49 週。
在一些實施例中，該記憶力衰退之減小發生於至少 20 週、至少 25 週、至少 30 週、至少 35 週、至少 37 週、至少 40 週、至少 45 週、至少 47 週、至少 49 週、至少 51 週或至少 53 週後，視情況發生於截至 49 週時。在一些實施例中，投予抗體後至少 45 週、至少 47 週、至少 49 週、至少 51 週或至少 53 週、視情況截至 49 週時的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數相較於投予抗體之前的患者之早先 ADAS-Cog11 記憶力領域分數 (基線分數) 高不多於 30%、35%、40%、45% 或 50%。在一些實施例中，與基線相比或與不投予抗 Tau 抗體時的預期評分相比的穩定的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數指示 AD 進展減緩、延遲或停止，或臨床認知衰退減緩、延遲或停止 (例如在輕度至中度 AD 中或在中度 AD 中)，及/或缺乏新的臨床認知症狀或損傷，或疾病進展總體穩定。在特定實施例中，抗體為西瑞奈單抗 (例如，4500 mg 西瑞奈單抗)。 a) Tau 含量
可使用神經影像學技術及工具，例如使用 PET (正電子發射斷層攝影術) 掃描，來評定患者之 Tau 含量或 Tau 負荷。在此類方法中，將已知與 Tau 結合的示蹤劑分子用 PET 敏感的放射性同位素進行放射性標記並引入患者體內。與患者大腦的掃描結果相結合，可基於示蹤劑與 Tau 分子結合的假設對 Tau 的位置及數量 (亦即分佈) 進行成像。隨時間推移對患者進行連續 PET 掃描，例如在投予治療之前及之後 (或在整個治療方案過程中以一個或多個間隔) 掃描，可以偵測腦中 Tau 負荷增加、減少或不變。亦可藉由測量患者血液、血清或 CSF 樣本中的 Tau 來評定患者之 Tau 含量。這些技術中的一種或多種可用於確定總 Tau 在治療過程中的不同時間點是增加還是減少，或給定的 Tau 同功型 (例如，聚集 Tau) 是增加還是減少。
在一些實施例中，Tau 示蹤劑為 [ 18F] 建南德克 Tau 探針 1 ([ 18F]GTP1)，如美國專利第 10,076,581 號所述。在一些實施例中，可使用其他 Tau 探針。此類示蹤劑分子的實例包括但不限於 RO-948 (瑞士商赫孚孟拉羅股份公司)；AV-1451 (「Flortaucipir」, Avid, Inc.)；PI-2014 及 PI-2620 (AC Immune)；MK-6240 (Merck Sharp & Dohme)；及 T-808 (Eli Lilly & Co.)。基於放射性標記示蹤劑的影像學檢查量化患者大腦中 Tau 分佈的方法包括「標準化攝取值比」(SUVR) (參見 例如 J. Nucl. Med.，S. Sanabria Bohorquez 等人，58(1)，2017，其藉由引用併入本文中)。
使用放射性配體諸如 [ 18F]GTP1 的 Tau 影像學檢查提供優於習用 CSF 生物標記物評估的優點，因為其能夠評估 Tau 病理分佈與對抗 Tau 治療的反應之間的關係。例如，在本文所揭示之臨床研究中 ( 實例 1)，採集縱向 [ 18F]GTP1 PET 影像學資料以評定該生物標記物對西瑞奈單抗的反應，因為它有可能告知 Tau 病理之空間分佈、認知功能與疾病進展之間的關係。
不受理論的束縛，在 AD 的不同階段，Tau 病理可能表現為不同的主要組態，其可能在 Tau 病理的進一步擴散及 Tau 病理對臨床衰退的相對貢獻中發揮不同的作用。雖然早期臨床研究考察了對早期 (前驅期至輕度) AD 患者的治療，但本文所提供之結果考察了對輕度至中度 AD 患者的治療。因此，早期臨床研究及本文所揭示之臨床研究代表不同的患者群體 (在這方面)。 b) 類澱粉蛋白含量
可使用神經影像學技術及工具，例如使用 PET (正電子發射斷層攝影術) 掃描，來確定腦類澱粉蛋白負荷或負擔。隨時間推移對患者進行連續 PET 掃描，例如在投予治療之前及之後 (或在整個治療方案過程中以一個或多個間隔) 掃描，可以偵測腦中類澱粉蛋白負擔增加、減少或不變。該技術可進一步用於確定類澱粉蛋白積纍是增加還是減少。在一些實施例中，藉由測量 CSF Aβ1-42 含量 (使用預先指定的截止點及 Roche Diagnostics Elecsys® β 類澱粉蛋白 [1-42] 免疫測定法 (低於截止值；≤ 1,000 pg/mL)) 及/或藉由類澱粉蛋白 PET 影像學檢查對大腦的集中視覺評定，來偵測腦中之類澱粉蛋白沉積物。在一些實施例中，使用氟貝他吡、氟比他班 及/或氟美他莫 偵測腦中類澱粉蛋白沉積物。在一些實施例中，如果基於對掃描的集中視覺讀片認為氟貝他吡 PET 掃描結果呈陽性，則確定存在中度至頻繁的神經炎斑點。
Aβ 沉積的生物標記物證據可藉由降低的 CSF Aβ1-42 含量 (例如，使用預先指定的截止點及 Roche Diagnostics Elecsys® β 類澱粉蛋白 [1-42] 免疫測定法 (低於截止值；≤ 1,000 pg/mL)) 及/或藉由類澱粉蛋白 PET 影像學檢查對大腦的集中視覺評定來評定。兩種方法皆已被證明與屍檢時 Aβ 病理的「金標準」相關 (Shaw 等人 Ann Neurol. 2009:65;403-13；Clark 等人 JAMA 2011;305:275-83；Le Bastard 等人 J Alzheimer's Dis 2013;33:117-31) (參見例如 實例 1)。 c) 評定時間表
通常，在投予抗 Tau 抗體之前及之後的不同時間對患者進行評定。在一些實施例中，「在治療前」對患者進行評定，意指在開始用抗體治療之前，諸如在首次投予抗體之前，即在向該患者投予第一劑/初始劑量的抗體之前進行評定。「基線」分數係指在治療之前、在第一劑/初始劑量的抗體之前評定的分數。
「在治療前」通常意指從診斷出疾病(諸如 AD 或輕度至中度 AD) 到投予本文所提供之治療的任何時間。在一些實施例中，在治療前係在治療前 12 個月、6 個月、3 個月、2 個月、1 個月、3 週、2 週或 1 週以內。在一些實施例中，基線評定發生在同一天，但在治療開始前進行。基線期可持續長達 15 天或更長時間。在一些實施例中，基線係指篩選及基線觀察結果的平均值。在一些實施例中，基線係於開始用抗體治療之前 5 分鐘至 10 分鐘、15 分鐘至 30 分鐘、30 分鐘至 60 分鐘、1 小時至 2 小時、2 小時至 12 小時、12 小時至 18 小時、12 小時至 24 小時、一天、2 天、3 天、一週、10 天、14 天或 15 天進行評定。
在一些實施例中，患者係於開始用抗體治療後 (諸如向患者第一次、第二次、第三次等投予抗體後) 進行評定。患者可以於投予劑量的同一天 (例如，在同一次臨床訪視期間) 或於不同日期進行評定。
在一些實施例中，基線及評定患者之治療益處及/或安全性 (不良效應) 時間點間隔開至少 1 週、至少 3 週、至少 5 週、至少 9 週、至少 13 週、至少 17 週、至少 21 週、至少 25 週、至少 29 週、至少 33 週、至少 37 週、至少 41 週、至少 45 週、至少 49 週及/或至少 57 週。在一些實施例中，患者係於自基線或早先治療起 1 週、3 週 (± 3 天)、5 週 (± 5 天)、9 週 (± 5 天)、13 週 (± 5 天)、17 週 (± 5 天)、21 週 (± 5 天)、25 週 (± 5 天)、29 週 (± 5 天)、33 週 (± 5 天)、37 週 (± 5 天)、41 週 (± 5 天)、45 週 (± 5 天)、49 週 (± 5 天) 及/或 57 週 (± 7 天) 進行評定。參見例如 實例 1群組 1 (雙盲治療期)。在一些實施例中，在一些實施例中，基線及評定患者之治療益處及/或安全性 (不良效應) 時間點間隔開至少 53 週、至少 57 週、至少 61 週、至少 65 週、至少 69 週、至少 73 週、至少 77 週、至少 81 週、至少 85 週、至少 89 週、至少 93 週、至少 97 週、至少 101 週、至少 105 週、至少 109 週、至少 113 週、至少 117 週、至少 121 週、至少 125 週、至少 129 週、至少 133 週、至少 137 週、至少 141 週、至少 145 週及/或至少 157 週。在一些實施例中，患者係於自基線或早先治療起 53 週 (± 5 天)、57 週 (± 5 天)、61 週 (± 5 天)、65 週 (± 5 天)、69 週 (± 5 天)、73 週 (± 5 天)、77 週 (± 5 天)、81 週 (± 5 天)、85 週 (± 5 天)、89 週 (± 5 天)、93 週 (± 5 天)、97 週 (± 5 天)、101 週 (± 5 天)、105 週 (± 5 天)、109 週 (± 5 天)、113 週 (± 5 天)、117 週 (± 5 天)、121 週 (± 5 天)、125 週 (± 5 天)、129 週 (± 5 天)、133 週 (± 5 天)、137 週 (± 5 天)、141 週 (± 5 天)、145 週 (± 5 天) 及/或 157 週 (± 5 天) 進行評定。參見例如 實例 1群組 1 (開放標籤擴展期)。
在一些實施例中，基線及評定患者之治療益處及/或安全性 (不良效應) 時間點間隔開至少 1 週、至少 3 週、至少 5 週、至少 9 週、至少 13 週、至少 17 週、至少 21 週、至少 25 週、至少 29 週、至少 33 週、至少 37 週、至少 41 週、至少 45 週、至少 49 週、至少 53 週、至少 57 週、至少 61 週及/或至少 69 週。在一些實施例中，患者係於自基線或早先治療起 1 週、3 週 (± 3 天)、5 週 (± 5 天)、9 週 (± 5 天)、13 週 (± 5 天)、17 週 (± 5 天)、21 週 (± 5 天)、25 週 (± 5 天)、29 週 (± 5 天)、33 週 (± 5 天)、37 週 (± 5 天)、41 週 (± 5 天)、45 週 (± 5 天)、49 週 (± 5 天)、53 週 (± 5 天)、57 週 (± 5 天)、61 週 (± 5 天) 及/或 69 週 (± 7 天) 進行評定。參見例如 實例 1群組 2 (雙盲治療期)。
在一些實施例中，患者係於投予抗體後 (即，開始用抗體治療後) 至少 65 週、至少 69 週、至少 73 週、至少 77 週、至少 81 週、至少 85 週、至少 89 週、至少 93 週、至少 97 週、至少 101 週、至少 105 週、至少 109 週、至少 113 週、至少 117 週、至少 121 週、至少 125 週、至少 129 週、至少 133 週、至少 137 週、至少 141 週、至少 145 週、至少 149 週、至少 153 週、至少 157 週及/或至少 169 週進行評定。在一些實施例中，患者係於自基線或早先治療起 53 週 (± 5 天)、57 週 (± 5 天)、61 週 (± 5 天)、65 週 (± 5 天)、69 週 (± 5 天)、73 週 (± 5 天)、77 週 (± 5 天)、81 週 (± 5 天)、85 週 (± 5 天)、89 週 (± 5 天)、93 週 (± 5 天)、97 週 (± 5 天)、101 週 (± 5 天)、105 週 (± 5 天)、109 週 (± 5 天)、113 週 (± 5 天)、117 週 (± 5 天)、121 週 (± 5 天)、125 週 (± 5 天)、129 週 (± 5 天)、133 週 (± 5 天)、137 週 (± 5 天)、141 週 (± 5 天)、145 週 (± 5 天)、149 週 (± 5 天)、153 週 (± 5 天)、157 週 (± 5 天) 及/或 169 週 (± 5 天) 進行評定。參見例如 實例 1群組 2 (開放標籤擴展期)。
在一些實施例中，基線及評定患者之治療益處及/或安全性 (不良效應) 時間點間隔開至少 1 週、至少 3 週、至少 5 週、至少 9 週、至少 13 週、至少 17 週、至少 21 週、至少 25 週、至少 29 週、至少 33 週、至少 37 週、至少 41 週、至少 45 週、至少 49 週、至少 53 週、至少 57 週、至少 61 週、至少 65 週、至少 69 週、至少73 週及/或至少 81 週。在一些實施例中，患者係於自基線或早先治療起 1 週、3 週 (± 3 天)、5 週 (± 5 天)、9 週 (± 5 天)、13 週 (± 5 天)、17 週 (± 5 天)、21 週 (± 5 天)、25 週 (± 5 天)、29 週 (± 5 天)、33 週 (± 5 天)、37 週 (± 5 天)、41 週 (± 5 天)、45 週 (± 5 天)、49 週 (± 5 天)、53 週 (± 5 天)、57 週 (± 5 天)、61 週 (± 5 天)、65 週 (± 5 天)、69 週 (± 5 天)、71 週 (± 5 天) 及/或 81 週 (± 7 天) 進行評定。參見例如 實例 1群組 3 (雙盲治療期)。在一些實施例中，在一些實施例中，基線及評定患者之治療益處及/或安全性 (不良效應) 時間點間隔開至少 77 週、至少 81 週、至少 85 週、至少 89 週、至少 93 週、至少 97 週、至少 101 週、至少 105 週、至少 109 週、至少 113 週、至少 117 週、至少 121 週、至少 125 週、至少 129 週、至少 133 週、至少 137 週、至少 141 週、至少 145 週、至少 149 週、至少 153 週、至少 157 週、至少 161 週、至少 165 週、至少 169 週、及/或 至少 181 週。在一些實施例中，患者係於自基線或早先治療起 77 週 (± 5 天)、81 週 (± 5 天)、85 週 (± 5 天)、89 週 (± 5 天)、93 週 (± 5 天)、97 週 (± 5 天)、101 週 (± 5 天)、105 週 (± 5 天)、109 週 (± 5 天)、113 週 (± 5 天)、117 週 (± 5 天)、121 週 (± 5 天)、125 週 (± 5 天)、129 週 (± 5 天)、133 週 (± 5 天)、137 週 (± 5 天)、141 週 (± 5 天)、145 週 (± 5 天)、149 週 (± 5 天)、153 週 (± 5 天)、157 週 (± 5 天)、161 週 (± 5 天)、165 週 (± 5 天)、169 週 (± 5 天) 及/或 181 週 (± 5 天) 進行評定。參見例如 實例 1群組 3 (開放標籤擴展期)。 3. 共同投予
本揭露之抗體可單獨使用或與其他藥劑或其他療法組合使用。例如，抗 Tau 抗體可以與至少一種額外治療劑「共同投予」。額外療法可包括患者使用的除抗 Tau 抗體之外的任何藥劑 (例如，處方藥、非處方藥、疫苗、草藥或順勢療法、營養補充劑)。實例包括靶向人類 Tau 的任何藥劑。在一些情況下，額外療法包括鴉片或類鴉片、苯二氮卓類、巴比妥酸鹽或安眠藥、具有臨床上顯著的中樞抗組織胺或抗副交感神經活性的藥劑、抗精神病藥及/或精神安定劑。在特定情況下，額外療法為伴隨藥劑，諸如對症藥物 (用於改善 AD 症狀)，包括但不限於一種或多種膽鹼酯酶抑制劑 (例如，加蘭他敏、卡巴拉汀、多奈哌齊等)、N-甲基-D-天冬胺酸受體拮抗劑 (例如，美金剛胺) 及/或食品補充劑 (諸如食品補充劑智敏捷® (Souvenaid®))。在一些實施例中，本揭露之一種或多種額外藥劑係選自由以下所組成之群組：對症藥物、神經藥物、皮質類固醇、抗生素、抗病毒劑、額外的抗 Tau 抗體、Tau 抑制劑、抗類澱粉蛋白 β 抗體、β-類澱粉蛋白凝集抑制劑、抗 BACE1 抗體、BACE1 抑制劑；膽鹼酯酶抑制劑；NMDA 受體拮抗劑；單胺耗竭劑；甲磺酸二氫麥角鹽 (ergoloid mesylate)；抗副交感神經抗帕金森症藥；多巴胺抗帕金森症藥；丁苯那嗪；消炎劑；激素；維生素；二甲弗林；高牛磺酸；血清素受體活性調節劑；干擾素及醣皮質素。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為對症藥物。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為神經藥物。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為皮質類固醇。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為抗生素。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為抗病毒劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為額外的抗 Tau 抗體。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為 Tau 抑制劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為抗類澱粉蛋白 β 抗體。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為β-類澱粉蛋白凝集抑制劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為抗 BACE1 抗體。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為 BACE1 抑制劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為膽鹼酯酶抑制劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為 NMDA 受體拮抗劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為單胺耗竭劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為甲磺酸二氫麥角鹽。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為抗副交感神經抗帕金森症藥。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為多巴胺抗帕金森症藥。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為丁苯那嗪。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為消炎劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為激素。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為維生素。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為二甲弗林。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為高牛磺酸。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為血清素受體活性調節劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為干擾素。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為醣皮質素。
因此，抗 Tau 抗體可以與額外治療劑組合投予，額外治療劑為諸如生物活性物質或化合物，例如用於治療 Tau 蛋白病及/或澱粉樣變性症的已知化合物。
一般而言，其他治療劑可包括神經元傳遞增強劑、心理治療藥物、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、生物胺、苯二氮卓類鎮靜劑、乙醯膽鹼合成、儲存或釋放增強劑、乙醯膽鹼突觸後受體致效劑、單胺氧化酶-A 或單胺氧化酶-B 抑制劑、N-甲基-D-天冬胺酸麩胺酸鹽受體拮抗劑、非類固醇型消炎藥物、抗氧化劑、血清基能受體拮抗劑或其他治療劑。特別地，額外治療劑可包括選自以下的至少一種化合物：抗氧化應激的化合物、抗凋亡化合物、金屬螯合劑、DNA 修復抑制劑諸如哌崙西平 (pirenzepine) 及代謝物、3-胺基-1-丙磺酸 (3APS)、1,3-丙二磺酸鹽 (1,3PDS)、分泌酶活化劑、β- 及 γ-分泌酶抑制劑、Tau 蛋白、其他抗 Tau 抗體 (包括但不限於 WO2012049570、WO2014028777、WO2014165271、WO2014100600、WO2015200806、US8980270 及 US8980271 中揭示的抗體)、神經遞質、β-折疊破壞劑、消炎分子、「非典型抗精神病藥」諸如氯氮平 (clozapine)、齊拉西酮 (ziprasidone)、利培酮 (risperidone)、阿立哌唑 (aripiprazole) 或奧氮平 (olanzapine) 或膽鹼酯酶抑制劑 (ChEI) 諸如他克林 (tacrine)、卡巴拉汀、多奈哌齊及/或加蘭他敏及其他藥物和營養補充劑諸如維生素 B 12、半胱胺酸、乙醯膽鹼的前驅物、卵磷脂、膽鹼、銀杏、乙醯-L-肉鹼、艾地苯醌 (idebenone)、丙戊茶鹼 (propentofylline) 及/或黃嘌呤衍生物。
在一些實施例中，抗 Tau 抗體係與神經藥物組合投予。神經藥物包括但不限於特異性結合至選自以下的靶標的抗體或其他結合分子 (包括但不限於小分子、肽、適體或其他蛋白質結合物)：β分泌酶，早老素、類澱粉前驅蛋白或其部分、類澱粉蛋白 β 或其寡聚體或原纖維、死亡受體 6 (DR6)、晚期醣化終產物受體 (RAGE)、帕金蛋白及亨汀頓蛋白；NMDA 受體拮抗劑 ( 亦即，美金剛胺)、單胺耗竭劑 ( 亦即，丁苯那嗪)；甲磺酸二氫麥角鹽；抗副交感神經抗帕金森症藥 ( 亦即，普環啶、苯海拉明、苯海索 (Trihexylphenidyl)、苯扎托品、比哌立登及苯海索 (trihexyphenidyl))；多巴胺抗帕金森症藥 ( 亦即，恩他卡朋、希利治林、普拉克索、溴隱亭、羅替戈汀、希利治林、羅匹尼羅、雷沙吉蘭、阿朴嗎啡、卡比多巴、左旋多巴、培高利特、托卡朋及金剛烷胺)；丁苯那嗪；抗炎藥 (包括但不限於非類固醇消炎藥 ( 亦即，吲哚美辛及上述其他化合物))；激素 ( 亦即，雌激素、黃體酮及柳菩林)；維生素 ( 亦即，葉酸及菸鹼醯胺)；二甲弗林；高牛磺酸 ( 亦即，3-胺基丙烷磺酸；3APS)；血清素受體活性調節劑 ( 亦即，扎利羅登)；干擾素及醣皮質素或皮質類固醇。術語「皮質類固醇」包括但不限於氟替皮質醇 (fluticasone) (包括丙酸氟替皮質醇 (FP))、倍氯米松 (beclometasone)、布地奈德 (budesonide)、環索奈德 (ciclesonide)、莫美他松 (mometasone)、氟尼縮松 (flunisolide)、貝克每松 (betamethasone) 及特安皮質醇 (triamcinolone)。「可吸入皮質類固醇」意指適合藉由吸入遞送的皮質類固醇。例示性可吸入皮質類固醇為氟替皮質醇、二丙酸倍氯米松 (beclomethasone dipropionate)、布地奈德、糠酸莫美他松 (furoate, ciclesonide)、環索奈德、氟尼縮松及丙酮特安皮質醇 (triamcinolone acetonide)。在一些實施例中，本揭露之一種或多種額外藥劑包含特異性結合至選自由以下所組成之群組的標靶的治療劑：β 分泌酶、Tau、早老素、類澱粉蛋白前體蛋白或其部分、類澱粉蛋白 β 肽或其寡聚體或原纖維、死亡受體 6 (DR6)、晚期醣化終產物 (RAGE) 之受體、帕金蛋白及亨汀頓蛋白。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為特異性結合至作為標靶的 β 分泌酶的治療劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為特異性結合至作為標靶的 Tau 的治療劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為特異性結合至作為標靶的早老素的治療劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為特異性結合至作為標靶的類澱粉蛋白前驅蛋白或其部分的治療劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為特異性結合至作為標靶的類澱粉蛋白 β 或其寡聚體或原纖維的治療劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為特異性結合至作為標靶的死亡受體 6 (DR6) 的治療劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為特異性結合至作為標靶的晚期醣化終產物受體 (RAGE) 的治療劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為特異性結合至作為標靶的帕金蛋白的治療劑。在一些實施例中，該一種或多種額外藥劑為特異性結合至作為標靶的亨汀頓蛋白的治療劑。
在一些實施例中，單胺耗竭劑為丁苯那嗪。在一些實施例中，抗副交感神經抗帕金森症藥係選自由以下所組成之群組：普環啶、苯海拉明、Trihexylphenidyl、苯扎托品 、比哌立登及苯海索。在一些實施例中，抗副交感神經抗帕金森症藥為普環啶。在一些實施例中，抗副交感神經抗帕金森症藥為苯海拉明。在一些實施例中，抗副交感神經抗帕金森症藥為苯海索。在一些實施例中，抗副交感神經抗帕金森症藥為苯扎托品。在一些實施例中，抗副交感神經抗帕金森症藥為比哌立登。在一些實施例中，抗副交感神經抗帕金森症藥為苯海索。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥係選自由以下所組成之群組：恩他卡朋、希利治林、普拉克索、溴隱亭、羅替戈汀、希利治林、羅匹尼羅、雷沙吉蘭、阿朴嗎啡、卡比多巴、左旋多巴、培高利特、托卡朋及金剛烷胺。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為恩他卡朋。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為希利治林。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為普拉克索。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為溴隱亭。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為羅替戈汀。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為希利治林。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為羅匹尼羅。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為雷沙吉蘭。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為阿朴嗎啡。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為卡比多巴。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為左旋多巴。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為培高利特。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為托卡朋。在一些實施例中，多巴胺抗帕金森症藥為金剛烷胺。在一些實施例中，消炎劑係選自由非類固醇消炎藥及吲哚美辛所組成之群組。在一些實施例中，消炎劑為非類固醇消炎藥。在一些實施例中，消炎劑為吲哚美辛。在一些實施例中，激素係選自由雌激素、黃體酮及柳菩林所組成之群組。在一些實施例中，激素為雌激素。在一些實施例中，激素黃體酮。在一些實施例中，激素柳菩林。在一些實施例中，維生素係選自由葉酸及菸鹼醯胺所組成之群組。在一些實施例中，維生素為葉酸。在一些實施例中，維生素為菸鹼醯胺。在一些實施例中，高牛磺酸為 3-胺基丙烷磺酸或 3APS。在一些實施例中，血清素受體活性調節劑為扎利羅登。
在某些特定實施例中，共同投予的藥劑為選自由以下所組成之群組之一者或多者：皮質類固醇、抗生素、抗病毒劑、不同的抗 Tau 抗體、Tau 抑制劑、抗類澱粉蛋白 β 抗體、β-類澱粉蛋白凝集抑制劑、抗 BACE1 抗體、BACE1 抑制劑、特異性結合標靶的治療劑、膽鹼酯酶抑制劑、NMDA 受體拮抗劑、單胺耗竭劑、甲磺酸二氫麥角鹽 (ergoloid mesylate)、抗副交感神經抗帕金森症藥、多巴胺抗帕金森症藥、丁苯那嗪、消炎劑、激素、維生素、二甲弗林、高牛磺酸、血清素受體活性調節劑、干擾素及醣皮質素。
在一些實施例中，一種或多種抗類澱粉蛋白 β (抗 Aβ) 抗體可以與本文所討論的抗 Tau 抗體一起投予。此類抗 Aβ 抗體的非限制性實例包括克瑞珠單抗、索拉尼單抗 (solanezumab)、巴匹珠單抗 (bapineuzumab)、阿杜卡單抗 (aducanumab)、甘特珠單抗、多奈單抗 (Lilly) 及侖卡奈單抗 (BAN-2401; Biogen, Eisai Co., Ltd.)。在一些實施例中，一種或多種 β-類澱粉蛋白凝集抑制劑可以與本文所討論的抗 Tau 抗體一起投予。非限制性例示性 β-類澱粉蛋白凝集抑制劑包括 ELND-005 (亦稱為 AZD-103 或鯊肌醇 (scyllo-inositol))、曲米沙特 (tramiprosate) 及 PTI-80 (Exebryl-1 ®; ProteoTech)。在一些實施例中，一種或多種 BACE 抑制劑可以與抗 Tau 抗體一起投予。BACE 抑制劑的非限制性實例包括 E-2609 (Biogen, Eisai Co., Ltd.)、AZD3293 (亦稱為 LY3314814; AstraZeneca, Eli Lilly & Co.)、MK-8931 (維儸司他 (verubecestat)) 及 JNJ-54861911 (Janssen, Shionogi Pharma)。
在一些實施例中，一種或多種 Tau 抑制劑可以與本文所討論的抗 Tau 抗體一起投予。Tau 抑制劑的非限制性實例包括甲硫鎓 (methylthioninium)、LMTX (亦稱為無色甲硫鎓 (leuco-methylthioninium) 或 Trx-0237；TauRx Therapeutics Ltd.)、Rember™ (亞甲藍或甲硫鎓氯化物 [MTC]；Trx-0014；TauRx Therapeutics Ltd)、PBT2 (Prana Biotechnology) 及 PTI-51-CH3 (TauPro™; ProteoTech)。在一些實施例中，共同投予除西瑞奈單抗外的一種或多種抗 Tau 抗體。在一些實施例中，不同的抗 Tau 抗體為選自由不同的 N-末端結合物、中間域結合物及原纖維 Tau 結合物所組成之群組中的一者或多者。在一些實施例中，額外的抗 Tau 抗體為不同的 N-末端結合物。在一些實施例中，額外的抗 Tau 抗體為中間域結合物。在一些實施例中，額外的抗 Tau 抗體為原纖維 Tau 結合物。在一些實施例中，額外的抗 Tau 抗體係選自由以下所組成之群組：戈奈單抗、替拉奈單抗、貝帕尼單抗及澤格特奈單抗。在一些實施例中，額外的抗 Tau 抗體為戈奈單抗 (亦稱為 BMS-986168)。在一些實施例中，額外的抗 Tau 抗體為替拉奈單抗 (亦稱為 C2N-8E12)。在一些實施例中，額外的抗 Tau 抗體為貝帕尼單抗。在一些實施例中，抗 Tau 抗體為澤格特奈單抗。其他抗 Tau 抗體的非限制性實例包括 BIIB092 或 BMS-986168 (Biogen, Bristol-Myers Squibb) 及 ABBV-8E12 或 C2N-8E12 (AbbVie, C2N Diagnostics, LLC)。在一些實施例中，一般錯誤摺曡抑制劑諸如 NPT088 (NeuroPhage Pharmaceuticals) 係與抗 Tau 抗體一起投予。
在一些實施例中，一種或多種抗 Aβ 抗體係共同投予。此類抗 Aβ 抗體的非限制性實例包括克瑞珠單抗、索拉尼單抗、巴匹珠單抗、阿杜卡奴單抗、多奈單抗、侖卡奈單抗及甘特珠單抗。在一些實施例中，本揭露之抗類澱粉蛋白 β 抗體為阿杜卡奴單抗、侖卡奈單抗或多奈單抗。在一些實施例中，本揭露之抗類澱粉蛋白 β 抗體為克瑞珠單抗或甘特珠單抗。在一些實施例中，本揭露之抗類澱粉蛋白 β 抗體為阿杜卡奴單抗。在一些實施例中，本揭露之抗類澱粉蛋白 β 抗體為侖卡奈單抗。在一些實施例中，本揭露之抗類澱粉蛋白 β 抗體為多奈單抗。在一些實施例中，本揭露之抗類澱粉蛋白 β 抗體為克瑞珠單抗。在一些實施例中，本揭露之抗類澱粉蛋白 β 抗體為甘特珠單抗。
在一些實施例中，「非典型抗精神病藥」諸如用於治療陽性及陰性精神病症狀 (包括幻覺、妄想、思維障礙 (表現為明顯的不連貫、脫軌、言不及義) 及奇怪或解構的行為以及失樂症、情感平淡、冷漠及社交退縮的氯氮平、齊拉西酮、利培酮、阿立哌唑或奧氮平，係共同投予。
在一些實施例中，可共同投予的其他化合物包括例如 WO 2004/058258 (尤其參見第 16 頁及第 17 頁) 中討論的治療劑，包括治療藥物靶標 (第 36 至 39 頁)、鏈烷磺酸和鏈烷醇硫酸 (第 39 至 51 頁)、膽鹼酯酶抑制劑 (第 51 至 56 頁)、NMDA 受體拮抗劑 (第 56 至 58 頁)、雌激素 (第 58 至 59 頁)、非類固醇型消炎藥物 (第 60 至 61 頁)、抗氧化劑 (第 61 至 62 頁)、過氧化物酶體增殖物活化受體 (PPAR) 促效劑 (第 63 至 67 頁)、降膽固醇劑 (第 68 至 75 頁)；類澱粉蛋白抑制劑 (第 75 至 77 頁)、類澱粉蛋白形成抑制劑 (第 77 至 78 頁)、金屬螯合劑 (第 78 至 79 頁)、抗精神病藥及抗抑鬱藥 (第 80 至 82 頁)、營養補充劑 (第 83 至 89 頁) 及增加腦中生物活性物質可用性的化合物 (參見第 89 至 93 頁) 和前驅藥 (第 93 頁及第 94 頁)，該文獻藉由引用併入本文中，但尤其是上述頁中提及的化合物。
上述此類組合療法包括組合投予 (其中兩種或更多種治療劑包含在相同或單獨的調配物中) 和分別投予，在此情況下，抗 Tau 抗體 (例如，西瑞奈單抗) 可在投予另外的一種或多種治療劑之前、同時及/或隨後投予。在一些實施例中，抗 Tau 抗體 (例如，西瑞奈單抗) 在投予一種或多種額外治療劑之前投予。在一些實施例中，抗 Tau 抗體 (例如，西瑞奈單抗) 在投予一種或多種額外治療劑的同時投予。在一些實施例中，抗 Tau 抗體 (例如，西瑞奈單抗) 在投予一種或多種額外治療劑之後投予。在一些實施例中，投予抗 Tau 抗體及投予額外的治療劑彼此發生在約一個月內，或發生在約一週、兩週或三週內，或發生在約一天、兩天、三天、四天、五天或六天內。在一些實施例中，抗 Tau 抗體及額外治療劑係間隔開幾分鐘諸如 5 分鐘或間隔開 10 分鐘、15 分鐘、20 分鐘、30 分鐘、45 分鐘、1 小時、2 小時、3 小時或 6 小時投予。
因此，本文所揭示之抗體可以視情況與一種或多種目前用於預防或治療所討論之疾患或其一種或多種症狀的藥劑一起配製。此等其他治療劑的有效量取決於存在於調製劑中存在的抗體量、病症或治療的類型以及上文討論的其他因素。這些藥物通常以與本文中所述相同的劑量和投予途徑，或本文中所述劑量的約 1% 至 99%，或以經驗上/臨床上確定為適當的任意劑量和透過任意途徑使用。本領域的普通技術人員將會理解，本文所揭示之抗 Tau 抗體可以與任何前述治療劑同時共同投予，或者可以在投予任何前述治療劑之前或之後投予。
應理解，上述任一調配物或治療方法皆可使用本揭露之免疫結合物來代替或補充抗 Tau 抗體來進行。 D. 製成品
在另一態樣中，本揭露提供了一種包含可用於治療、預防、監測及/或診斷 Tau 病理的材料的製成品。該製成品包括容器及容器上或與容器相關的標籤或藥品仿單。合適的容器包括例如，瓶、小瓶、注射器、IV 溶液袋等。該等容器可以由多種材料例如，玻璃或塑膠形成。該容器可容納組成物，該組成物本身或與有效治療、預防、監測及/或診斷疾病的另一組成物結合使用，並可能具有無菌入口 (例如，容器可為具有可透過皮下注射針頭穿孔的塞子的靜脈內溶液袋或小管)。
組成物中的至少一種活性劑為本文所述之抗 Tau 抗體。標籤或包裝說明書指示該組成物用於治療所選擇的疾病。此外，該製成品可包含 (a) 其中含有組成物的第一容器，其中該組成物包含抗 Tau 抗體；及 (b) 其中含有組成物之第二容器，其中該組成物包含額外治療劑。本揭露之此實施例中的製成品可以進一步包含指示組成物可以用於治療具體疾病的藥品仿單。可替代地或另外地，該製成品可以進一步包含第二 (或第三) 容器，該容器包含醫藥上可接受之緩衝劑，例如抑菌注射或輸注用水 (BWFI)、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、林格氏溶液 (Ringer’s solution) 和葡萄糖溶液。從商業和使用者的角度來看，它可以進一步包含其他材料，其中包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。 E. 維持認知能力或減緩認知能力衰退之方法
本揭露涉及減緩經診斷患有輕度至中度阿滋海默症 (AD) 或中度 AD 的個體之認知能力衰退之方法。本揭露亦涉及使經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的患者之認知能力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數 5 分以內之方法，其中在投予該抗體 12 至 17 劑後所評定的該患者之該 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分，從而使患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內。在一些實施例中，本揭露之方法包括向經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的個體投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之一個態樣提供一種減緩經診斷患有輕度至中度阿滋海默症 (AD) 的患者之認知能力衰退之方法，其包含向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之再一態樣提供減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之再一態樣提供一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數 5 分以內之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中在投予該抗體 12 至 17 劑後的所評定的該患者之該 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分，從而使患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內，並且其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑後之認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之再一態樣提供一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數 5 分以內之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中在投予該抗體 12 至 17 劑後的所評定的該患者之該 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分，從而使患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內，並且其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑後之認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之一個額外態樣提供一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
本揭露之再一態樣提供一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種比西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
本揭露之一個額外態樣提供一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 2.5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種比西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
本揭露之一個額外態樣提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
本揭露之再一態樣提供一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內之方法，該方法包含以 Q2W 的頻率向患者靜脈內投予劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗持續 3 劑，並且隨後以 Q4 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供一種比西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
本揭露之再一態樣提供一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 2.5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種比西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
除非另有說明，否則本文所揭示之方法、如其所述使用之抗體或其維持或減緩認知能力衰退的用途的任何上述態樣可包括任何抗 Tau 抗體、藥物組成物、投予途徑、劑量、給藥方案或共同投予。 F. 記憶力維持或減緩記憶力衰退之方法
本揭露涉及減緩患有輕度至中度阿滋海默症 (AD) 或中度 AD 的個體之記憶力衰退之方法。本揭露亦涉及使經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的個體記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內之方法，其中在投予該抗體 12 至 17 劑後所評定之該個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予該抗體之前所評定之個體的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分，從而維持個體記憶力的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數在 2.5 分以內。在一些實施例中，本揭露之方法包括向經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的個體投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之一個態樣提供減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者記憶力衰退之方法，其包括向該個體投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的個體之記憶力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的個體之記憶力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之再一態樣提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者記憶力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體以減緩該患者的記憶力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之再一態樣提供一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中在投予該抗體 12 至 17 劑後的所評定之該患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予該抗體之前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分，從而使患者之記憶力維持在 ADAS-Cog11 記憶力領域分數 2.5 分以內，並且其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於在投予 12 至 17 劑後使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之一個額外態樣提供一種使經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中在投予該抗體 12 至 17 劑後的所評定之該患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分，從而維持患者記憶力的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數在 2.5 分以內，並且其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於在投予 12 至 17 劑後使經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之再一態樣提供一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者記憶力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
本揭露之再一態樣提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
除非另有說明，否則本文所揭示之方法、如其所述使用之抗體或其維持或減緩記憶力衰退的用途的任何上述態樣可包括任何抗 Tau 抗體、藥物組成物、投予途徑、劑量、給藥方案或共同投予。 G. 減緩語言能力或實踐能力衰退之方法
本揭露涉及減緩經診斷患有輕度至中度阿滋海默症 (AD) 或中度 AD 的個體之語言能力衰退之方法。本揭露亦涉及減緩經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的個體之實踐能力衰退之方法。在一些實施例中，本揭露之方法包括向經診斷患有輕度至中度 AD 或中度 AD 的個體投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之一個態樣提供減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之一個額外態樣提供減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之再一態樣提供減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之再一態樣提供減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之一個額外態樣提供一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，該方含包括向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
本揭露之再一態樣提供一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者實踐能力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
本揭露之一個額外態樣提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
本揭露之再一態樣提供一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供在減緩經診斷患有中度 AD 的患者實踐能力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者實踐能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
除非另有說明，否則本文所揭示之方法、如其所述使用之抗體或其維持或減緩語言能力或實踐能力衰退的用途的任何上述態樣可包括任何抗 Tau 抗體、藥物組成物、投予途徑、劑量、給藥方案或共同投予。 H. 治療而不增加不良事件之風險之方法
本揭露涉及治療經診斷患有輕度至中度阿滋海默症 (AD) 或中度 AD 的患者而不增加不良事件之風險之方法。在一些實施例中，本揭露之方法包括向個體投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體而不增加 (或不顯著增加) 治療中出現之不良事件之風險，視情況其中劑量重複 12 至 17 劑，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之一個態樣提供一種治療經診斷患有輕度至中度 AD 的個體而不增加不良事件之風險之方法，其包括向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，而不增加 (或不顯著增加) 治療中出現之不良事件之風險，視情況其中劑量重複 12 至 17 劑，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
本揭露之再一態樣提供一種治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，其包含向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，而不增加 (或不顯著增加) 治療出現之不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供一種以 4500 mg 的劑量提供之人源化單株抗 Tau 抗體，其用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭露提供人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
在一些實施例中，不良事件為選自由以下所組成之群組中之至少一者或多者：輸注相關反應、神經影像異常、免疫原性；自殺意念、頭痛、認知功能惡化、意識改變、癲癇、意志輕佻、嘔吐、跌倒、尿道感染、焦慮、頭痛、激躁、憂鬱、暈眩、腹瀉、高血壓、鼻咽炎、關節痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、噁心、四肢疼痛、貧血、神誌不清及幻覺。在一些實施例中，不良事件為輸注相關反應。在一些實施例中，不良事件為神經影像異常。在一些實施例中，不良事件為免疫原性。在一些實施例中，不良事件為自殺意念。在一些實施例中，不良事件為頭痛。在一些實施例中，不良事件為認知功能惡化。在一些實施例中，不良事件為意識改變。在一些實施例中，不良事件為癲癇。在一些實施例中，不良事件為意志輕佻。在一些實施例中，不良事件為嘔吐。在一些實施例中，不良事件為跌倒。在一些實施例中，不良事件為尿道感染。在一些實施例中，不良事件為焦慮。在一些實施例中，不良事件為頭痛。在一些實施例中，不良事件為激躁。在一些實施例中，不良事件為憂鬱。在一些實施例中，不良事件為暈眩。在一些實施例中，不良事件為腹瀉。在一些實施例中，不良事件為高血壓。在一些實施例中，不良事件為鼻咽炎。在一些實施例中，不良事件為關節痛。在一些實施例中，不良事件為便秘。在一些實施例中，不良事件為 COVID-19。在一些實施例中，不良事件為失眠。在一些實施例中，不良事件為上呼吸道感染。在一些實施例中，不良事件為腹痛。在一些實施例中，不良事件為背痛。在一些實施例中，不良事件為咳嗽。在一些實施例中，不良事件為血尿。在一些實施例中，不良事件為噁心。在一些實施例中，不良事件為四肢疼痛。在一些實施例中，不良事件為貧血。在一些實施例中，不良事件為神誌不清。在一些實施例中，不良事件為幻覺。
在一些實施例中，本揭露之 Tau PET 示蹤劑係於投予抗 Tau 抗體前及/或後向患者投予，而不增加不良事件之風險。
在一些實施例中，本揭露之人源化單株抗 Tau 抗體之投予不增加不良事件之風險。
本揭露之再一態樣提供一種治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供在治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件之風險中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件之風險，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
本揭露之一個額外態樣提供一種治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件的風險，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。
在另一態樣中，本揭露提供西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件的風險，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
除非另有說明，否則本文所揭示之方法、如其所述使用之抗體或其維持或減緩記憶力衰退的用途的任何上述態樣可包括任何抗 Tau 抗體、藥物組成物、投予途徑、劑量、給藥方案或共同投予。
儘管為了清楚理解起見，藉由圖示及實例的方式對前述揭露進行了詳細描述，但此等描述及實例不應被解釋為限制本揭露之範圍。本文引用的所有專利申請案及公佈以及科學文獻的揭露內容皆出於所有目的藉由引用明確地整體併入本文。 表 3. 本揭露所引用之胺基酸序列表：
SEQ ID NO 說明 序列
1 人類 Tau 表位 (2 至 24) AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRK
2 hMTAU HVR-H1 SYGMS
3 hMTAU HVR-H2 TINSGGTYTYYPDSVKG
4 hMTAU HVR-H3 SYSGAMDY
5 hMTAU 重鏈可變區 (VH) EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGLIFR SYGMSWVRQA PGKGLEWVAT INSGGTYTYY PDSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCANSY SGAMDYWGQG TLVTVSS
6 hMTAU HVR-L1 RSSQSIVHSNGNTYLE
7 hMTAU HVR-L2 KVSNRFS
8 hMTAU HVR-L3 FQGSLVPWT
9 hMTAU 輕鏈可變區 (VL) DDVLTQTPLS LPVTPGQPAS ISCRSSQSIV HSNGNTYLEW YLQKPGQSPQ LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCFQGSLVP WTFGQGTKVE IK
10 食蟹獼猴 Tau 表位 (2-24) AEPRQEFDVMEDHAGTYGLGDRK
11 hMTAU 重鏈版本 1 EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGLIFR SYGMSWVRQA PGKGLEWVAT INSGGTYTYY PDSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCANSY SGAMDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP CSRSTSESTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTKTYTC NVDHKPSNTK VDKRVESKYG PPCPPCPAPE FLGGPSVFLF PPKPKDTLYI TREPEVTCVV VDVSQEDPEV QFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQFNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKGLPSSIE KTISKAKGQP REPQVYTLPP SQEEMTKNQV SLTCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSRLTVD KSRWQEGNVF SCSVMHEALH NHYTQKSLSL SLGK
12 hMTAU 重鏈版本 2 EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGLIFR SYGMSWVRQA PGKGLEWVAT INSGGTYTYY PDSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCANSY SGAMDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP CSRSTSESTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTKTYTC NVDHKPSNTK VDKRVESKYG PPCPPCPAPE FLGGPSVFLF PPKPKDTLYI TREPEVTCVV VDVSQEDPEV QFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQFNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKGLPSSIE KTISKAKGQP REPQVYTLPP SQEEMTKNQV SLTCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSRLTVD KSRWQEGNVF SCSVMHEALH NHYTQKSLSL SLG
13 hMTAU 輕鏈 DDVLTQTPLS LPVTPGQPAS ISCRSSQSIV HSNGNTYLEW YLQKPGQSPQ LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCFQGSLVP WTFGQGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE VTHQGLSSPV TKSFNRGEC
14 MTAU 重鏈可變區 (VH) EVQLVESGGD LAKPGGSLKL SCTASGLIFR SYGMSWVRQT PDKRLEWVAT INSGGTYTYY PDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMSSLKSED TAMYYCANSY SGAMDYWGQG TSVTVSS
15 MTAU 輕鏈可變區 (VL) DDLLTQTPLS LPVSLGDPAS ISCRSSQSIV HSNGNTYFEW YLQKPGQSPK LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YYCFQGSLVP WTFGGGTKLE IK
16 MTAU HVR-H1 SYGMS
17 MTAU HVR-H2 TINSGGTYTYYPDSVKG
18 MTAU HVR-H3 SYSGAMDY
19 MTAU HVR-L1 RSSQSIVHSNGNTYFE
20 MTAU HVR-L2 KVSNRFS
21 MTAU HVR-L3 FQGSLVPWT
編號實施例
在以下編號段落中闡述了本揭露的特定實施例： 1.        一種減緩經診斷患有輕度至中度阿滋海默症 (AD) 的患者之認知能力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 2.        一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數 5 分以內之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體， 其中在投予 12 至 17 劑之該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分， 從而使該患者之認知能力維持在該 ADAS-Cog11 分數 5 分以內，且 其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 3.        一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 4.        一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數 5 分以內之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體， 其中在投予 12 至 17 劑該抗體後所評定的該患者之該 ADAS-Cog11 分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分， 從而使該患者之認知能力維持在該 ADAS-Cog11 分數 5 分以內，且 其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 5.        一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 6.        一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體， 其中在投予 12 至 17 劑之該抗體後所評定之患者之該 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分， 從而使該患者之記憶力維持在該 ADAS-Cog11 記憶力領域分數 2.5 分以內，且 其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 7.        一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體以減緩該患者的記憶力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 8.        一種使經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體， 其中在投予 12 至 17 劑之該抗體後所評定之患者之該 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分， 從而使該患者之記憶力維持在該 ADAS-Cog11 記憶力領域分數 2.5 分以內，且 其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 9.        一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 10.     一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，其包括 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 11.     一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 12.     一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 13.     一種治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，其包含向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，而不增加 (或不顯著增加) 治療出現不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 14.     一種治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，其包含向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，而不增加 (或不顯著增加) 治療出現不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 15.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 16.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑後之認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 17.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 18.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑後之認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 19.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 20.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於在投予 12 至 17 劑後使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 21.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 22.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於在投予 12 至 17 劑後使經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 23.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 24.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 25.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 26.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 27.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 28.     一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 29.     一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 30.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 31.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 32.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 33.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 34.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 35.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 36.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 37.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 38.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 39.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 40.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 41.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 42.     人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。 43.     如段落 13 或 14 之方法、如段落 27 或 28 所述之抗 Tau 抗體、或如段落 41 或 42 之用途，其中不良事件為選自由以下所組成之群組中之至少一者或多者：輸注相關反應、神經影像異常、免疫原性；自殺意念、頭痛、認知功能惡化、意識改變、癲癇、意志輕佻、嘔吐、跌倒、尿道感染、焦慮、頭痛、激躁、憂鬱、暈眩、腹瀉、高血壓、鼻咽炎、關節痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、噁心、四肢疼痛、貧血、神誌不清及幻覺。 44.     如段落 13 至 14 及段落 43 中任一項之方法、如段落 27 至 28 及段落 43 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 41 至 43 中任一項之用途，其中在投予抗體前及/或後向患者投予的 Tau PET 示蹤劑不會增加不良事件的風險。 45.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 44 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 44 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 44 中任一項之用途，其中患者在投予該抗體之前具有的簡易智能狀態測驗 (MMSE) 分數為 16 至 19 (包含端點)，視情況在投予該抗體之前具有的 MMSE 為 16 至 18 (包含端點)。 46.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 45 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 45 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 45 中任一項之用途，其中患者在投予該抗體之前具有的臨床失智評估整體分數 (CDR-GS) 為 1 或 2。 47.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 46 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 46 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 46 中任一項之用途，其中劑量重複至少 5 次、至少 8 次或至少 10 次，或劑量重複 5 至 17 劑、10 至 17 劑或 12 至 17 劑。 48.     如段落 47 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中劑量重複 13 至 15 劑、13 至 14 劑、14 至 15 劑或 14 劑。 49.     如段落 47 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中劑量重複 12 至 16 劑。 50.     如段落 47 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中劑量重複 14 至 17 劑。 51.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 50 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 50 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 50 中任一項之用途，其中抗體係投予至少 24 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。 52.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 50 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 50 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 50 中任一項之用途，其中抗體係投予至少 36 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。 53.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 52 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 52 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 52 中任一項之用途，其中抗體係投予至少 40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164 或 168 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。 54.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 52 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 53 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 53 中任一項之用途，其中抗體係投予至少 40、44、48、52、56 或 60 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 投予一次。 55.     如段落 54 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 48 週。 56.     如段落 1 至 5、段落 7、段落 9 至 14 及段落 43 至 55 中任一項之方法、如段落 15 至 19、段落 21、段落 23 至 27 及段落 43 至 55 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 33、段落 35 及段落 37 至 55 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分。 57.     如段落 1 至 5、段落 7、段落 9 至 14 及段落 43 至 56 中任一項之方法、如段落 15 至 19、段落 21、段落 23 至 27 及段落 43 至 55 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 33、段落 35 及段落 37 至 55 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數高不多於 4 分。 58.     如段落 1 至 5、段落 7、段落 9 至 14 及段落 43 至 56 中任一項之方法、如段落 15 至 19、段落 21、段落 23 至 27 及段落 43 至 56 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 33、段落 35 及段落 37 至 56 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數高 2 至 4 分。 59.     如段落 1 至 5、段落 7、段落 9 至 14 及段落 43 至 58 中任一項之方法、如段落 15 至 19、段落 21、段落 23 至 27 及段落 43 至 58 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 33、段落 35 及段落 37 至 58 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數比投予該抗體之前所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數高 3 至 4 分。 60.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 55 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 55 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 55 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予該抗體之前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分。 61.     如段落 1 至 14、段落 43 至 55 及段落 60 中任一項之方法、如段落 15 至 28、段落 43 至 55 及段落 60 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 55 及段落 60 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予該抗體之前所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數高不多於 2 分。 62.     如段落 1 至 14、段落 43 至 55 及段落 60 至 61 中任一項之方法、如段落 15 至 28、段落 43 至 55 及段落 60 至 61 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 55 及段落 60 至 61 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予該抗體之前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 1 至 2 分。 63.     如段落 1 至 14、段落 43 至 55 及段落 60 中任一項之方法、如段落 15 至 28、段落 43 至 55 及段落 60 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 55 及段落 60 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比投予該抗體之前所評定之患者的 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 1.5 至 2.5 分。 64.     如段落 59 或 63 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 48 週。 65.     如段落 1 至 14、段落 43 至 64 中任一項之方法、如段落 15 至 28、段落 43 至 64 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 64 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予抗體時的預期值減小至少 25%、至少 30%、至少 35%、至少 40%、至少 45% 或至少 50%。 66.     如段落 1 至 14、段落 43 至 65 中任一項之方法、如段落 15 至 28、段落 43 至 65 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 65 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予該抗體時的預期值減小至少 40%。 67.     如段落 1 至 14、段落 43 至 66 中任一項之方法、如段落 15 至 28、段落 43 至 66 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 66 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予該抗體時的預期值減小 25% 至 50%。 68.     如段落 1 至 14、段落 43 至 67 中任一項之方法、如段落 15 至 28、段落 43 至 67 中任一項之抗 Tau 抗體或如段落 29 至 67 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定之患者的 ADAS-Cog11 分數相比於不投予該抗體時的預期值減小 40% 至 50%。 69.     如段落 68 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中抗體係至少每 4 週 (或每月) 投予一次持續至少 48 週。 70.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 69 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 69 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 69 中任一項之用途，其中該方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途包括每兩週、每三週或每四週投予一次抗體。 71.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 70 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 70 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 70 中任一項之用途，其中該方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途包括每兩週投予一次抗體共一至五劑，然後每四週投予一次 (或每月一次)。 72.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 71 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 71 中任一項之抗 Tau 抗體或如段落 29 至 71 中任一項之用途，其中該方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途包括每兩週投予一次抗體持續三劑，然後每四週投予一次 (或每月一次)。 73.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 72 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 72 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 72 中任一項之用途，其中該方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或其用途包括靜脈內投予抗體。 74.     如段落 73 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中投予以 0.5 至 3.0 mL/分鐘的輸注速率發生。 75.     如段落 74 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中投予速率以 0.5 至 3.0 mL/分鐘的輸注速率發生，每四週 (或每月) 投予一次。 76.     如段落 75 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中輸注速率為 0.5 至 1 mL/分鐘，視情況針對 10 至 120 分鐘之第一次輸注；且之後為 3 mL/分鐘。 77.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 76 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 76 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 76 中任一項之用途，其中抗體為 IgG4 抗體。 78.     如段落 77 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中抗體包含根據 EU 編號之 M252Y、S254T 及 T256E 突變。 79.     如段落 75 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中抗體包含根據 EU 編號之 S228P 突變。 80.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 79 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 79 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 79 中任一項之用途，其中抗體包含：重鏈可變區，其包含與 SEQ ID NO:5 之序列為至少 95% 相同之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區，其包含與 SEQ ID NO:9 之序列為至少 95% 相同之胺基酸序列。 81.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 80 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 80 中任一項之抗 Tau 抗體或如段落 29 至 80 中任一項之用途，其中抗體包含：重鏈可變區，其具有 SEQ ID NO:5 之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區，其具有 SEQ ID NO:9 之胺基酸序列。 82.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 81 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 81 中任一項之抗 Tau 抗體或如段落 29 至 81 中任一項之用途，其中抗體為西瑞奈單抗。 83.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 82 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 82 中任一項之抗 Tau 抗體或如段落 29 至 82 中任一項之用途，其中患者為 Apoɛ4 陽性。 84.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 82 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 82 中任一項之抗 Tau 抗體或如段落 29 至 82 中任一項之用途，其中患者為 Apoɛ4 陰性。 85.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 84 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 84 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 84 中任一項之用途，其中患者在投予抗體之前具有的 MMSE 分數為 19 至 21。 86.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 84 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 84 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 84 中任一項之用途，其中患者在投予抗體之前具有的 MMSE 分數為 16 至 19 (包含端點)，視情況在投予抗體之前具有的 MMSE 分數為 16 至 18 (包含端點)。 87.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 86 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 86 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 86 中任一項之用途，其中患者為 Tau 陽性及/或類澱粉蛋白 β (Abeta) 陽性，視情況其中藉由向患者投予與 Tau 結合之正電子發射斷層攝影術 (PET) 示蹤劑而確定該患者為 Tau 陽性，並且視情況其中藉由向患者投予與 Abeta 結合之 PET 示蹤劑而確定該患者為 Abeta 陽性。 88.     如段落 87 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中 Tau 之含量係藉由掃描的標準化攝取值比 (SUVR) 測量值來測量，該掃描顯示 PET 示蹤劑在患者腦中之分佈。 89.     如段落 88 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中患者具有高含量之 Tau，其中高含量之 Tau 對應於以下一項或多項： (i)              高於或等於中數 (median) 建南德克 Tau 探針 1 (GTP1) 全皮質灰 (WCG) (上中數分割) 之腦內 Tau 量； (ii)           等於或大於 1.325 之來自顳區 (temporal region) 的 SUVR 測量值；及 (iii)         等於或大於 1.245 之來自該全皮質灰 (WCG) 區的 SUVR 測量值。 90.     如段落 88 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中患者具有低含量之 Tau，其中低含量之 Tau 對應於以下一項或多項： (i)              低於中數 GTP1 WCG (下中數分割) 之腦內 Tau 量； (ii)           小於 1.325 之來自顳區的 SUVR 測量值；及 (iii)         小於 1.245 之來自該 WCG 的 SUVR 測量值。 91.     如段落 87 至 90 中任一者之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中 PET 示蹤劑為選自由以下所組成之群組中之至少一者：[ 18F] 建南德克 Tau 探針 1 ([ 18F]GTP1)、RO-948、AV-1451 (Flortaucipir)、PI-2014、PI-2620、MK-6240 及 T-808，並且與 Aβ 結合之 PET 示蹤劑為選自由以下所組成之群組中之至少一者：氟貝他吡、氟比他班及氟美他莫。 92.     如段落 87 至 91 中任一者之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中 Tau 係於從患者採集之 CSF 樣本或血漿樣本中測量。 93.     如段落 1 至 14 及段落 43 至 92 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 92 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 92 中任一項之用途，其中向患者共同投予一種或多種額外藥劑。 94.     如段落 93 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中該等一種或多種額外藥劑係選自由以下所組成之群組：對症藥物、神經藥物、皮質類固醇、抗生素、抗病毒劑、額外的抗 Tau 抗體、Tau 抑制劑、抗類澱粉蛋白 β 抗體、β-類澱粉蛋白凝集抑制劑、抗 BACE1 抗體、BACE1 抑制劑；膽鹼酯酶抑制劑；NMDA 受體拮抗劑；單胺耗竭劑；甲磺酸二氫麥角鹽；抗副交感神經抗帕金森症藥；多巴胺抗帕金森症藥；丁苯那嗪；消炎劑；激素；維生素；二甲弗林；高牛磺酸；血清素受體活性調節劑；干擾素及醣皮質素。 95.     如段落 94 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中對症藥物係選自由以下所組成之群組：膽鹼酯酶抑制劑、加蘭他敏、卡巴拉汀、多奈哌齊、N-甲基-D-天冬胺酸受體拮抗劑、美金剛胺及食品補充劑 (視情況其中食品補充劑為智敏捷® (Souvenaid®))。 96.     如段落 94 或 95 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中抗類澱粉蛋白 β 抗體為阿杜卡奴單抗、侖卡奈單抗或多奈單抗。 97.     如段落 94 至 96 中任一者之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中抗類澱粉蛋白 β 抗體為克瑞珠單抗或甘特珠單抗。 98.     如段落 94 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中額外的抗 Tau 抗體係選自由以下所組成之群組：不同的 N-末端結合物、中間域結合物及原纖維 Tau 結合物。 99.     如段落 94 或 98 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中額外的抗 Tau 抗體係選自由以下所組成之群組：戈奈單抗、替拉奈單抗、貝帕尼單抗及澤格特奈單抗。 100.   如段落 93 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中該等一種或多種額外藥劑包含與選自由以下所組成之群組之標靶特異性結合之治療劑：β 分泌酶、Tau、早老素、類澱粉蛋白前體蛋白或其部分、類澱粉蛋白 β 肽或其寡聚體或原纖維、死亡受體 6 (DR6)、晚期醣化終產物 (RAGE) 之受體、帕金蛋白及亨汀頓蛋白。 101.   如段落 94 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中單胺耗竭劑為丁苯那嗪。 102.   如段落 94 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中抗副交感神經抗帕金森症藥係選自由以下所組成之群組：普環啶、苯海拉明、Trihexylphenidyl、苯扎托品、比哌立登及苯海索。 103.   如段落 94 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中多巴胺抗帕金森症藥係選自由以下所組成之群組：恩他卡朋、希利治林、普拉克索、溴隱亭、羅替戈汀、希利治林、羅匹尼羅、雷沙吉蘭、阿朴嗎啡、卡比多巴、左旋多巴、培高利特、托卡朋及金剛烷胺。 104.   如段落 94 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中消炎劑係選自由非類固醇消炎藥及吲哚美辛所組成之群組。 105.   如段落 94 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中激素係選自由雌激素、黃體酮及柳菩林所組成之群組。 106.   如段落 94 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中維生素係選自由葉酸及菸鹼醯胺所組成之群組。 107.   如段落 94 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中高牛磺酸為 3-胺基丙烷磺酸或 3APS。 108.   如段落 94 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中血清素受體活性調節劑為扎利羅登。 109.   如段落 1 至 12 及段落 45 至 108 中任一項之方法、如段落 15 至 26 及段落 45 至 108 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 40 及段落 45 至 108 中任一項之用途，其中該抗體之投予不增加不良事件之風險。 110.   如段落 109 之方法、如其所述使用之抗 Tau 抗體或如其所述之用途，其中不良事件為選自由以下所組成之群組中之至少一者：輸注相關反應、神經影像異常、免疫原性；自殺意念、頭痛、認知功能惡化、意識改變、癲癇、意志輕佻、嘔吐、跌倒、尿道感染、焦慮、頭痛、激躁、憂鬱、暈眩、腹瀉、高血壓、鼻咽炎、關節痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、噁心、四肢疼痛、貧血、神誌不清及幻覺。 111.   如段落 1 至 14 及段落 43 至 110 中任一項之方法、如段落 15 至 28 及段落 43 至 110 中任一項之抗 Tau 抗體、或如段落 29 至 110 中任一項之用途，其中患者為黑人或西班牙裔或具有非歐洲族裔起源。 112.   一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 113.   一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 114.   一種治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 115.   一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 116.   一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 2.5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 117.   一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 118.   一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 119.   一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 120.   一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 121.   一種治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 122.   一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 123.   一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 2.5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 124.   一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 125.   一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。 126.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。 127.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。 128.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件的風險，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。 129.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。 130.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。 131.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。 132.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。 133.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。 134.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。 135.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件的風險，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。 136.   在減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。 137.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。 138.   一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。 139.   在減緩經診斷患有中度 AD 的患者實踐能力衰退中使用之劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗，其中西瑞奈單抗以 Q2W 的頻率靜脈內投予 3 劑並且隨後以 Q4W 的頻率投予。 140.   西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 141.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 142.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件之風險，其中西瑞奈單抗經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 143.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者記憶力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 144.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 145.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 146.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者實踐能力衰退，其中該西瑞奈單抗經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 147.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 148.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 149.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件的風險，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 150.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 151.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 152.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率靜脈持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 153.   一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。 154.   如段落 112 至 125 中任一項之方法、如段落 126 至 139 中任一項之西瑞奈單抗、或如段落 140 至 153 中任一項之用途，其中西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 10 劑。 155.   如段落 154 之方法、所使用之西瑞奈單抗或其用途，其中西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 13 劑。 156.   如段落 154 之方法、所使用之西瑞奈單抗或其用途，其中西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 16 劑。 157.   如段落 112 至 125 及段落 154 至 156 中任一項之方法、如段落 126 至 139 及段落 154 至 156 中任一項之西瑞奈單抗、或如段落 140 至 156 中任一項之用途，其中西瑞奈單抗係以 0.5 mL/分鐘至 3.0 mL/分鐘的輸注速率投予。 158.   如段落 157 之方法、所使用之西瑞奈單抗或其用途，其中輸注速率為 0.5 mL/分鐘至 1 mL/分鐘，視情況針對 10 至 120 分鐘之第一次輸注；且之後為 3 mL/分鐘。 159.   如段落 112 至 125 及段落 154 至 158 中任一項之方法、如段落 126 至 139 及段落 154 至 158 中任一項之西瑞奈單抗、或如段落 140 至 158 中任一項之用途，其中該方法、如其所述使用之西瑞奈單抗或其用途進一步包括以 Q4W 的頻率向患者靜脈內投予劑量為 4500 mg 的西瑞奈單抗持續 96 週。 實例
以下說明性實例代表本文所述之組成物及方法的實施例，並不意欲以任何方式進行限制。 實例 1：
研究 GN40040 是一項概念驗證研究，其使用臨床結果評定 (COA)、一種新型 Tau PET 成像技術及其他生物標記物來測試向輕度至中度 AD 患者投予西瑞奈單抗停止或減緩 Tau 病理在大腦中的細胞間擴散及傳播並改善臨床結果。 藥物及安慰劑
根據藥房手冊製備西瑞奈單抗及安慰劑並將其稀釋到 100 mL IV 袋中，並按照 表 4及藥房手冊中概述的說明進行輸注。 表 4
首次輸注 a 後續輸注
●       以 0.5 mL/分鐘 (30 mL/小時) 的初始速率開始輸注。 ●       如果在前 30 分鐘期間未發生輸注相關或超敏反應，則將速率增加至 1.0 mL/分鐘 (60 mL/小時)。 ●       如果在後續 30 分鐘期間未發生輸注相關或超敏反應，則將速率增加至 3.0 mL/分鐘 (180 mL/小時)。 ●       如果發生反應，則停止或減慢輸注。根據機構指南投予藥劑及支持性照護。應監測患者，直到所有輸注相關不良事件均達到 1 級或得到消退。    如果反應消退，則以降低 50% 之速率 (亦即，發生反應時使用之速率的 50%) 重新開始輸注。如果恢復輸注後反應再次出現，則停止輸注。 ●       如果參與者在先前輸注期間發生輸注相關或超敏反應，則以 0.5 mL/分鐘的初始速率開始輸注，並遵循首次輸注説明。 ●       如果參與者對先前輸注耐受良好 (定義為在 3.0 mL/分鐘的最終輸注速率期間無 2 級反應)，則以 3.0 mL/分鐘的速率開始輸注。 ●       如果發生反應，則停止或減慢輸注。根據機構指南投予藥劑及支持性照護。應監測患者，直到所有輸注相關不良事件均達到 1 級或得到消退。    如果反應消退，則以降低 50% 之速率 (亦即，發生反應時使用之速率的 50%) 重新開始輸注。如果恢復輸注後反應再次出現，則停止輸注。
OLE = 開放標籤擴展。 a   首次輸注說明適用於雙盲治療期間首次輸注西瑞奈單抗或安慰劑，以及在 OLE 期期間首次輸注西瑞奈單抗。
試驗用藥品
西瑞奈單抗及安慰劑為本研究中的試驗用藥品(IMP)。研究藥物 (西瑞奈單抗或安慰劑) 在雙盲治療期內經靜脈內投予，且西瑞奈單抗在視情況存在的 OLE 期內經靜脈內投予。研究藥物投予在雙盲治療期的前三個劑量將以 Q2W 進行，並在之後的雙盲治療期期間以 Q4W 進行。西瑞奈單抗在 OLE 期係以 Q4W 投予。 非試驗用藥品
根據當地分類，[ 18F]GTP1 Tau PET 放射性配體及/或類澱粉蛋白 PET 放射性配體可以被視為非試驗用藥品或 IMP。 目標和終點
該研究評估西瑞奈單抗在 50 至 85 歲的輕度至中度 AD 患者中的臨床功效、安全性、藥物動力學及藥效學，藉由腦脊液 (CSF) 或類澱粉蛋白正電子發射斷層攝影術 (PET) 確定該等患者呈類澱粉蛋白陽性。研究的具體目標及相應的終點概述如下。 主要療效目標
本研究的主要功效目標是根據以下終點評估西瑞奈單抗相比於安慰劑對認知及功能的影響： •     如藉由阿滋海默症評定量表認知分量表 11 項版本 (ADAS Cog11) 所量測之認知功能從基線到雙盲治療期末次訪視 (對於群組 1 為第 49 週，對於群組 2 為第 61 週，對於群組 3 為第 73 週) 的變化 •     如藉由阿滋海默症合作研究日常生活活動清單 (ADCS-ADL) 所量測之功能能力從基線到雙盲治療期末次訪視 (對於群組 1 為第 49 週，對於群組 2 為第 61 週，對於群組 3 為第 73 週) 的變化 安慰劑對照組幫助建立基線安全性特徵，以鑑定可能與研究藥物無關的任何不良事件，並在研究的雙盲治療期間用作功效測量的對照組。 次要療效目標
本研究的次要功效目標以及相應的終點如下： •     基於以下終點評估西瑞奈單抗相比於安慰劑對整體認知及功能的影響： -        臨床失智評估-總和 (CDR SB) 從基線到雙盲治療期末次訪視 (對於群組 1 為第 49 週，對於群組 2 為第 61 週，對於群組 3 為第 73 週) 的變化 •     基於以下終點評估西瑞奈單抗相比於安慰劑對認知的影響： -        簡易智能狀態測驗 (MMSE) 結果從基線到雙盲治療期末次訪視 (對於群組 1 為第 49 週，對於群組 2 為第 61 週，對於群組 3 為第 73 週) 的變化 探索性療效目標
本研究的探索性功效目標如下： •     基於以下終點評估西瑞奈單抗相比於安慰劑對行為症狀的影響： -        神經精神病學清單 (NPI) 結果從基線到雙盲治療期末次訪視 (對於群組 1 為第 49 週，對於群組 2 為第 61 週，對於群組 3 為第 73 週) 的變化 •     基於以下終點評估西瑞奈單抗相比於安慰劑對照顧者對患者認知和功能能力變化之印象的影響： -        雙盲治療期末次訪視 (對於群組 1 為第 49 週，對於群組 2 為第 61 週，對於群組 3 為第 73 週) 時阿滋海默症照顧者總體印象量表 (CaGI-Alz) 評級 涉及的另一個探索性終點： ●       WCG [ 18F]GTP1 tau PET SUVR 安全性目標
本研究的安全性目標為基於以下終點來評估西瑞奈單抗相比於的安全性及耐受性： •     不良事件及嚴重不良事件的性質、頻率、嚴重程度和時間，其中嚴重程度係根據 WHO 毒性分級量表來確定 •     西瑞奈單抗投予期間及之後的生命徵象、體格檢查結果、神經系統檢查結果、ECG 及臨床實驗室結果相較於基線的變化 •     如藉由哥倫比亞自殺嚴重度評級量表 (C-SSRS) 所評定之西瑞奈單抗投予期間及之後的自殺意念及行為相較於基線的變化 •     可能代表西瑞奈單抗投予期間腦血管源性水腫及/或微出血的神經影像異常的性質、頻率、嚴重程度及時間 藥物動力學目標
本研究的藥物動力學 (PK) 目標係基於以下終點來表徵西瑞奈單抗 PK 特徵： •     西瑞奈單抗在指定時間點的血清濃度
本研究的探索性PK目標如下： •     基於以下終點表徵 CSF 中的西瑞奈單抗 PK 特徵：西瑞奈單抗在指定時間點的 CSF 濃度 •     基於以下終點來評估藥物暴露與西瑞奈單抗之功效及安全性之間的潛在關係： -        西瑞奈單抗的血清 (及 CSF，如果有) 濃度或 PK 參數與安全性終點之間的關係 -        西瑞奈單抗的血清 (及 CSF，如果有) 濃度或 PK 參數與功效終點之間的關係 •     基於以下終點來評估所選共變量與西瑞奈單抗暴露之間的潛在關係： -        選定共變量 (包括但不限於年齡及性別) 與西瑞奈單抗的血清濃度或 PK 參數之間的關係 免疫原性目標
本研究的免疫原性目標如下： •     基於以下終點來評估對西瑞奈單抗的免疫反應： -        相對於基線時 ADA 患病率，研究期間抗藥物抗體 (ADA) 的發生率 •     基於以下終點來評估 ADA 的潛在影響： -        ADA 狀態與功效、安全性或 PK 終點之間的關係 生物標記物目標
本研究的探索性生物標記物目標為基於以下終點評估西瑞奈單抗對生物標記物的影響，以提供活性證據，幫助確定作用機制，評估生物標記物變化與功效之間的關係，並評估基線時的生物標記物能否鑑別疾病進展更快及/或對西瑞奈單抗的臨床獲益增加的患者亞群： •     血液及 CSF (如有) 中生物標記物與功效、安全性、PK、免疫原性或其他生物標記物終點之間的關係 •     如藉由磁共振成像 (MRI) 所量測之腦容量及皮質厚度相較於基線的變化與功效、安全性、PK、免疫原性或其他生物標記物終點之間的關係 •     如藉由 [ 18F]建南德克 Tau 探針 1 (GTP1) PET 所量測之基線腦內 Tau 病理負擔相較於基線的變化與功效、安全性、PK、免疫原性或其他生物標記物終點之間的關係
探索性生物標記物研究可能包括但不限於分析可溶性 Tau、神經絲輕鏈和與 AD、神經變性及神經炎症相關的遺傳標誌。研究可能涉及 DNA 提取以進行全基因體定序 (WGS) 及單核苷酸多態性 (SNP) 分析。 研究設計
此項 II 期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究評估西瑞奈單抗在輕度至中度 AD 患者中的臨床功效、安全性、藥物動力學及藥效學。
簡而言之，使年齡在 50 至 85 歲、符合美國國家老齡化研究所-阿滋海默症協會關於可能的 AD 失智症的標準並且具有的簡易智能狀態測驗 (MMSE) 分數為 16 至 21 (包含端點)、整體臨床失智評估分數 (CDR) 為 1 或 2 的參與者在 48 週內 ( 亦即，第 1 至 49 週) 隨機接受每月經 IV 投予的安慰劑或西瑞奈單抗 (4500 mg)。在研究過程中，對方案進行修改，將大流行病期間錯過至少一劑研究藥物的參與者的研究盲期延長至 60 週 ( 亦即，第 1 至 61 週)，以減輕潛在的 COVID-19 相關干擾。隨機化係按 MMSE (16 至 18 對 19 至 21) 及 APOɛ 狀態 (ε4+ 對 ε4-) 進行分層。在阿滋海默症評定量表-認知分量表 (ADAS-Cog11) 的 11 項版本及阿滋海默症合作研究日常生活活動清單 (ADCS-ADL) 上，共同主要功效終點為從基線到第 49 週的變化。次要及探索性功效終點包括 MMSE、CDR 總和 (CDR-SB) 和全皮質灰 [18F] GTP1 Tau PET SUVR 相較於基線的變化。分析使用非結構化共變異數矩陣結合了重複測量混合效應模型 (MMRM)。關鍵的安全性評估包括體格及神經系統檢查、臨床實驗室評定、腦磁共振成像 (MRI) 及不良事件監測。
該研究由篩選期、雙盲治療期、視情況存在的開放標籤擴展 (OLE) 期及安全性追蹤期組成 (參見 圖 1A 及 1B)。在隨機化之後及開始研究藥物之前，雙盲治療期中包括擴展的基線訪視 (最長 15 天)。研究藥物 (西瑞奈單抗或安慰劑) 在雙盲治療期內經靜脈內投予，且西瑞奈單抗在視情況存在的 OLE 期內經靜脈內投予。在雙盲治療期的前三劑中每 2 週 (Q2W) 進行一次研究藥物投予，之後在雙盲治療期期間每 4 週 (Q4W) 投予一次。即，當在第 3 週亦向患者投予一劑西瑞奈單抗以使血清濃度快速增加至穩態濃度，除第一個月外，給藥頻率為 Q4W。由於預計與全球 COVID-19 中斷相關聯的研究藥物投予中斷，預計最多納入三個研究群組，如下所述： •     群組 1：在實施該方案 (方案第 3 版) 之前業已完成或停止雙盲治療期 (亦即，完成第 49 週評定) 的患者。對於群組 1，第 49 週訪視代表雙盲治療期結束，且患者按照原時間表繼續進入 OLE 或安全性追蹤期。此外，對於其他群組中活躍於雙盲治療期並在第 45 週內完成盲法研究藥物治療且未錯過任何劑量的患者，符合在第 49 週訪視時恢復為群組 1 活動時間表並在完成第 49 週訪視評定後繼續進入 OLE 的條件。參見 圖 2。
如果決定擴大研究規模，則招募到研究中的任何其他患者皆被分配之群組 1。如果群組 1 患者錯過任何盲法研究藥物輸注，則將該患者轉移至群組 2。 •     群組 2：將實施方案第 3 版後活躍於雙盲治療期的患者分配至群組 2。除非滿足上述恢復至群組 1 活動時間表的標準，否則在群組 2 中將雙盲治療期延長至第 61 週。 •     群組 3：如果到 2020 年下半年，COVID-19 中斷導致很大比例的患者在雙盲治療期間錯過超過 3 次研究藥物輸注，則申辦方可以選擇建立群組 3，其中包括仍然活躍於雙盲治療期並且在做出決定時錯過超過三劑盲法研究藥物的患者。對於該群組，將雙盲治療期延長至第 73 週。然而，群組 3 未被執行。
對於群組 2 及群組 3 中的患者，如果在雙盲治療期間錯過兩次或更多次連續研究藥物輸注，則重新開始研究藥物投予，在接下來的三劑中以 Q2W 給藥，之後以 Q4W 給藥。與雙盲治療期開始時的給藥相同的高頻給藥的這一簡短過程預計將迅速使研究藥物暴露恢復至先前的穩態位準。
對於所有群組中符合條件的患者，在 OLE 期期間以 Q4W 投予西瑞奈單抗持續 96 週。研究治療被定義為研究藥物加上在 PET 成像過程中使用的 [ 18F]GTP1 放射性配體。[ 18F]GTP1 放射性配體作為無菌無熱原溶液提供於無菌硼矽酸鹽玻璃小瓶中，該等小瓶帶有灰色丁基隔墊及鋁環密封件。最終產品貼有以下項目的標籤：總活性 (mCi)、體積 (mL)、強度 (mCi/mL)、校準日期和時間、批號、研究標識及保存期限。
將患者按 1:1 的比例隨機分配接受藉由 IV 輸注投予之西瑞奈單抗 (4500 mg) 或安慰劑。患者之隨機化將由中央交互式語音或基於網絡的反應系統 (IxRS) 供應商使用分層置換區組隨機化進行管理。
參與 OLE 的所有患者皆接受西瑞奈單抗 4500 mg IV 輸注。西瑞奈單抗及安慰劑作為無菌液體提供於玻璃小瓶中。由於 APOɛ 基因型 (de Oliviera 等人 J. of Neurol. Sci. 2015; 359(1-2):127-132) 及基線認知表現 (Kennedy 等人 Alzheimers Dement (NY) 2015;1:46-52) 可能與隨後的臨床進展率相關聯，因此隨機化同時按 APOɛ 狀態 (Apoɛ4+ 對 Apoɛ4-) 及篩選 MMSE 分數 (16 至 18 對 19 至 21) 進行分層。
根據美國國家老齡化研究所-阿滋海默症協會 [NIA‑AA] 的 AD 診斷標準及指南，基於可能的 AD 失智症的臨床診斷選擇患者。每例患者的臨床診斷皆得到申辦方或申辦方代表審查並批准的診斷驗證表 (DVF) 上提供的資訊的支持。
符合條件的患者在篩選開始時的年齡為 50 至 85 歲，符合可能的 AD 失智症的診斷標準 (McKhann 等人Alzheimers Dement 2011;7:263-9)，並且藉由 CSF 分析 (亦即，納入 CSF 的患者) 或亦即定性讀片的陽性類澱粉蛋白 PET 掃描 (亦即，納入 PET 的患者) 表明存在腦類澱粉變性症的證據。基於受試者部位的能力及/或個別患者的偏好，選擇 CSF 或 PET 來確定腦類澱粉變性症。如果患者基於兩種方式 (CSF 評定或類澱粉蛋白 PET) 之一為類澱粉蛋白陰性，則該患者可以在篩選期間接受另一種方式的評定；藉由任何一種方式的類澱粉蛋白陽性皆足以符合條件。篩選時，符合條件的患者具有的 MMSE 分數介於 16 與 21 (包含端點) 之間，且臨床失智評估-整體分數 (CDR-GS) 為 1 或 2。
在篩選時向患者投予 MMSE 以確定試驗資格，並在基線時及其他基線後時間點向患者投予。
對患有 AD 的患者及他或她的照顧者皆進行 CDR 訪談。針對六個功能類別 (六個「方框」) 中的每一個所獲得之損傷程度評級被綜合成一個整體失智症評級 (範圍，0 至 3)。使用 CDR SB 可以獲得更精細的損傷測量，該 CDR SB 是六個域的總和，範圍為 0 至 18。信度及效度已被確定，因為它具有較高的評量者間信度。將 CDR 用作對失智症嚴重程度的整體評定。
使用 ADAS Cog11 (11 項版本)。向患者投予 ADAS Cog11。在連續測驗投予中使用字詞回憶及字詞識別子測驗的等效替代形式。
向照顧者投予 ADCS-ADL，並涵蓋日常生活的基本活動 (ADL) (例如，進食和如廁) 及更複雜的 ADL 或工具性 ADL (例如，使用電話、管理財務、準備飯菜)。
向照顧者投予 NPI 並集中於 AD 中最常報告的 12 種常見行為症狀。
對於 CaGI Alz 評定，要求照顧者對患者自研究治療開始以及自先前的 CaGI Alz 評定 (例如，前 6 個月) 以來的記憶和 ADL 變化進行評等。將這些項目用作錨來確定其他 COA 的有意義的變化。
患者經由 [ 18F]GTP1 PET 成像進行基線及縱向 Tau 相關生物標記物評估，但是當擴大研究規模時招募的任何額外患者除外。對於那些患者，[ 18F]GTP1 PET 成像將視情況進行。對於接受 [ 18F]GTP1 PET 成像的患者，在基線時及雙盲治療期期間第 49 週訪視時進行 PET 掃描，對於繼續進入視情況存在的 OLE 期的這些患者的亞群，[ 18F]GTP1 PET 成像係於 OLE 期結束時執行。
患者亦可選擇在篩選及/或基線訪視及雙盲治療期期間末次研究訪視時 ( 亦即，對於群組 1 為第 49 週，對於群組 2 為第 61 週，對於群組 3 為第 73 週) 經由腰椎穿刺 (LP) 採集 CSF。鼓勵繼續進入視情況存在的 OLE 期的患者在第 97 週 (群組 1)、第 109 週 (群組 2) 或第 121 週 (群組 3) 及 OLE 期結束時進行 LP。
[ 18F]GTP1 PET 及 MRI 評估使用標準方案。篩選類澱粉蛋白 PET 掃描及 MRI 係由中心閱片者閲讀以確定資格。 患者
本研究包括 272 例患者，在北美及歐洲的大約 43 個地點進行。如果決定擴大研究規模，可額外招募最多 100 例患者，以進一步減輕與 COVID-19 相關的研究中斷的影響。患者為患有輕度至中度 AD 的男性和女性患者，年齡介於 50 歲與 85 歲之間。
由於本研究係於多個地理區域進行，因此不同族裔起源的患者可能被納入本研究 (包括非歐洲血統的患者)。收集這些信息 (在當地法規允許的情況下) 以評估不同族裔起源的患者的結果 (例如，PK 暴露 [血藥濃度] 或治療效果的可能的差異)。 目標族群
入選標準：患者符合以下研究入組標準： •     患者簽署知情同意書 (如果研究者認為適當及/或當地法規、指南和機構審查委員會或倫理委員會要求，由患者的法定授權代表共同簽署) •     根據研究者的判斷，能夠依從研究方案 •     簽署知情同意書時年齡介於 50 歲與 85 歲 (包含端點) 之間 •     美國國家老齡化研究所/阿滋海默症協會關於可能的 AD 失智症的核心臨床標準 (為確保所選患者可能符合輕度至中度 AD 失智症的臨床診斷標準，由臨床醫師或照顧者藉由觀察證實與 AD 一致的先前衰退的證據記錄並記錄於 DVF 中，但須經申辦方或申辦方代表作出診斷裁決，以確保基於客觀確定及有據可查的 AD 診斷納入患者 (McKhann 等人 Alzheimers Dement 2011;7:263-9))。 •     AD 病理過程的證據，藉由在 Elecsys β 類澱粉蛋白(1-42) 測試系統上所量測之 CSF Aβ1-42 的陽性類澱粉蛋白評定或藉由核心/中央 PET 供應商視覺讀片的類澱粉蛋白 PET 掃描確定。
如果患者基於 CSF 評定呈類澱粉蛋白陰性，則他們可以在篩選期間接受類澱粉蛋白 PET 掃描以可能被納入。在篩選期間，患者可以每次僅接受一次 LP 以接受 CSF 評定或類澱粉蛋白 PET 掃描。
如果患者基於類澱粉蛋白 PET 掃描呈類澱粉蛋白陰性，則他們可以在篩選潛在的資格期間接受 LP 以接受 CSF 評定。在篩選期間，患者可以每次僅接受一次 LP 以接受 CSF 評定或類澱粉蛋白 PET 掃描。
在某些情況下，先前獲得的類澱粉蛋白 PET 掃描可用於研究入選。如果先前獲得的類澱粉蛋白 PET 掃描被視為有效並且被核心/中央 PET 供應商讀片為陰性，則患者可以接受 CSF 評定以確定潛在的資格，但不進行額外的類澱粉蛋白 PET 掃描以入組。 •     輕度至中度 AD 失智症，定義為篩選 MMSE 分數為 16 分之 21 分 (包含端點) 且 CDR GS 為 1 或 2
可使用在研究 GN39763 的篩選期期間獲得的 MMSE，前提是它在研究 GN40040 的隨機化日期的 8 週內獲得，並且篩選失敗並非由於存在類澱粉蛋白陰性的證據。 •     目前未接受非試驗性 AD 藥劑治療，但如下所定義之情況除外：
如果患者正在接受非試驗性 AD 藥劑，則給藥方案必須在篩選開始前 2 個月內保持穩定。在研究期間，不應有開始、停用或改變任何 AD 治療劑量的事前意圖。然而，在開始使用研究藥物後，可以根據臨床情況開始、調整劑量或停用針對 AD 的照護標準對症藥物。對症藥物包括例如膽鹼酯酶抑制劑、美金剛胺及/或醫療食品補充劑 (Souvenaid®)。 •     在篩選時納入申辦方對臨床標準的審查 (經由 DVF) •     根據研究者的判斷，人員 (在本方案中稱為「照顧者」) 的可用性： -        與患者進行頻繁及充分的接觸 (亦即，每週至少 10 小時)，以便能夠提供有關患者認知、行為及功能能力的準確資訊；同意在臨床訪視時提供資訊 (對於需要照顧者輸入以完成量表的項目)；簽署必要的知情同意書；並具有足夠的認知能力以準確報告患者的行為以及認知及功能能力 -        身體健康狀況良好，極有可能在整個研究期間與患者維持相同位準的互動並參與研究程序
已盡一切努力使相同的照顧者在整個研究期間參與以完成指定的照顧者臨床結果評定 (COA)。 •     對研究中心投予的測試的語言流利 •     在 5 歲後完成至少 6 年的正規教育 •     願意並能夠完成研究所有要求的態樣 (包括 MRI、臨床基因分型及 (如果適用的話) PET 成像) (患者應該能夠單獨或在一名或多名照顧者的幫助下完成研究程序)。 •     根據研究者的判斷，有足夠的視覺和聽覺敏銳度進行神經心理測驗 (允許佩戴眼鏡及助聽器) •     對於有生育能力的女性：同意禁欲 (避免異性性交) 或使用避孕措施並且同意不捐贈卵子。 •     對於男性而言：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕套，並且同意不捐贈精子。 排除標準
將符合以下標準之任一者的患者排除在研究之外： •     懷孕或哺乳中，或打算在研究期間或最後一劑研究藥物後 9 週內或最後一劑 [ 18F]GTP1 放射性配體或類澱粉蛋白放射性配體後 4 天內懷孕，以較長者為準 •     無法承受 MRI 程序或有 MRI 禁忌症 •     有 PET 成像禁忌症 •     對於接受 LP 以確認類澱粉蛋白陽性的患者：腰椎硬膜穿刺禁忌症，包括凝血功能障礙、伴隨抗凝治療 (血小板抑制劑諸如阿斯匹林或氯吡格雷 (clopidogrel) 除外)、血小板減少症 (血小板計數低於 50,000)、腰椎手術史、腰骶部嚴重畸形或研究者認為妨礙安全 LP 的其他因素 •     身體質量指數大於 40 •     篩選前 4 週內住院 •     研究期間計劃的程序或手術，研究者認為其影響認知評定或以其他方式乾擾對方案的依從性 •     居住在專業照護機構 (例如，療養院或長期照護機構) •     篩選前 8 週內輸血/計劃在研究期間輸血 •     周邊靜脈循環不良 •     任何嚴重醫學病症或臨床實驗室檢查中的異常在重新檢查時仍然異常，並且根據研究者的判斷，妨礙患者安全參與並完成研究，或使參與者的臨床或精神狀態的評定產生顯著偏差。包括但不僅限於： -        重度慢性腎病 (4 期或 5 期，根據國家腎臟基金會指南) -        藉由當前藥劑無法穩定控制的高血壓 (例如，持續收縮壓 ＞ 160 mmHg 或舒張壓 ＞ 95 mmHg) -        當前藥劑無法穩定控制的糖尿病 (例如，血紅素 A1c □ 8%，或篩選前 2 年內有任何有臨床意義的低血糖、高滲壓症候群、酮酸中毒或其他顯著的糖尿病並發症病史) -        心力衰竭 (例如，紐約心臟協會 II 級或更高級別) -        篩選時有臨床意義的異常 ECG (例如，有明顯傳導阻滯的證據，或有在先心肌梗塞的證據，除非與篩選前 2 年以上已知的心肌梗塞相關聯) -        癌症史，除非被認為已治癒；有經適當治療的子宮頸原位癌或 I 期子宮癌；在過去的 5 年中未發生有臨床意義的進展，無活性抗癌治療或放射治療，並且研究者認為在接下來的 5 年內不太可能發生進展或需要治療；或癌症為前列腺癌或基底細胞癌，在先前 2 年內無顯著進展 •     使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 間期對於女性為 ＞ 470 ms，且對於男性為 ＞ 450 ms，如間隔開 ＞ 30 分鐘的至少兩幅 ECG 所證明 •     異常篩選甲狀腺功能檢查或在重新檢查時仍然異常或需要新治療或調整當前治療 •     篩選時葉酸或維生素 B12 含量足夠低或在重新檢查時仍然低，使得缺乏症需要開始或改變治療及/或可能導致認知損傷 腦血管 / 神經 / 精神病學排除
將符合以下腦血管/神經/精神病學標準之任一者的患者排除在研究之外： •     癲癇史 (兒童發熱性癲癇或其他遠期非復發性癲癇除外) •     先前有被分級為輕度至中度或重度的創傷性腦損傷史，定義為導致意識喪失持續 30 分鐘或更長時間的頭部損傷，表現的初始格拉斯哥昏迷量表 (Glasgow Coma Scale) 為 12 分或更差，持續 24數小時或更長時間創傷後健忘症或精神錯亂，或表現的任何相關的異常腦成像結果 •     任何可能影響認知的 AD 以外的病況的證據，包括但不限於路易氏體失智症 (dementia with Lewy bodies)、血管性失智症、帕金森病、皮質基底節變性、克雅氏病、進行性核上神經麻痺症、額顳葉變性、亨汀頓氏舞蹈症、正常壓力腦積水、缺氧、重度睡眠呼吸中止或其他慢性睡眠障礙或基線智能障礙 •     精神分裂症、精神分裂感情型障礙、重度憂鬱或雙相情感障礙病史 (如果患者在過去一年內沒有發作，則認為處於緩解期或抑鬱症藉由治療得到控制，則重度憂鬱病史可以接受) •     研究者認為有自殺風險 •     藥物濫用，在過去 2 年內符合任何嚴重程度的酒精、大麻、苯環己哌啶、其他迷幻劑、吸入劑、類鴉片、鎮靜劑、催眠劑、抗焦慮劑或興奮劑使用障礙的標準 (按照 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 第 5 版) •     有可能影響大腦的臨床上明顯的血管疾病的病史或存在此類疾病 (例如，有臨床意義的頸動脈、椎管狹窄或斑點；主動脈瘤；顱內動脈瘤；腦或其他顱內出血；動靜脈畸形)，其在研究者看來有可能影響認知功能 •     在過去 2 年內有任何具有臨床症狀的中風病史或存在此類疾病，或在最近 6 個月內有記錄的急性事件病史，其在研究者看來與暫時性腦缺血作一致 •     腦類澱粉血管病史或 MRI 證據顯示 ＞ 6 處微出血、任何大出血或表面鐵質沉著病 (包括多個區域或單個區域 ＞ 1 cm) •     研究者認為有臨床相關的顱內腫瘤 (例如，神經膠質瘤、腦轉移) 的病史或存在此類疾病 •     存在影響腦功能的感染或導致神經系統後遺症的感染史 (例如，HIV、梅毒、神經螺旋體病、病毒性或細菌性腦膜炎/腦炎) •     有可能導致伴有認知缺陷的進行性神經系統疾病的中樞神經系統或全身性自身免疫疾病的病史或存在此類疾病 (例如，多發性硬化症、紅斑性狼瘡、抗磷脂抗體症候群、Behcet 病) •     MRI 證據表明有兩處以上的腔隙性梗塞、任何 ＞ 1 cm 3的區域性梗塞，或大腦深部白質中明顯的液體衰減反轉恢復高訊號病變，對應於 Fazekas 深部白質分數為 3，或研究者認為促成功能障礙的其他情況 感染及免疫疾病排除
將符合以下感染及免疫疾病標準之任一者的患者排除在研究之外： •     由於免疫抑制藥劑的持續作用，全身性、有臨床意義的免疫功能低下的患者 •     篩選時 C 型肝炎病毒抗體呈陽性 •     篩選時 B 型肝炎表面抗原呈陽性 •     篩選時 HIV 抗體呈陽性 •     在篩選之前 30 天內發生需要口服或靜脈輸注抗生素的嚴重感染 •     已知對嵌合抗體、人類抗體或人源化抗體或融合蛋白有重度過敏性、變應性或其他超敏反應史 篩選
簽署知情同意書後，患者進入最長 8 週的篩選期以確定資格。醫療監察員根據具體情況批准延長至該 8 週期限 (例如，以完成腦類澱粉變性症的評定)。
基於任何初始篩選程序，只要患者仍然符合條件，即完成 DVF。DVF 包含來自 MMSE 和 CDR 的結果以及支持 AD 診斷的資訊。在執行 MRI、[ 18F]GTP1 或類澱粉蛋白 PET 掃描或 LP 之前，DVF 經過審查和批准。
在與 COVID-19 相關的中斷期間，醫療監察員根據具體情況授權受 COVID-19 及/或任何相關限制影響的患者和臨床中心延長篩選期。對於中斷後又恢復的篩選活動，醫療監察員根據具體情況建議是否需要重複具體的篩選程序。 研究期 雙盲治療期
研究的雙盲治療期包括基線期及雙盲治療期。基線期持續最長 15 天；然而，延長至 15 天的基線期 (例如) 以完成 [ 18F]GTP1 PET 成像係根據具體情況得到授權。如果由於與 COVID 19 相關的中斷而將基線期延長至 2 個月或更長，並且基線活動被中斷後又恢復，則醫療監察員根據具體情況建議是否需要在第 1 週之前重複具體的基線程序。
雙盲治療期對於群組 1 為第 1 至 49 週，對於群組 2 為第 1 至 61 週，且對於群組 3 為第 1 至 73 週。前三個劑量 (亦即，第 1、3 和 5 週的劑量) 的研究藥物治療為 Q2W，之後為 Q4W，直到並包括最後一次雙盲劑量 (對於群組 1 總計最多 13 劑，對於群組 2 總計最多16 劑，對於群組 3 總計最多 19 劑)。在雙盲治療期的末次訪視時不投予研究藥物。對於群組 2 及群組 3，如果在雙盲治療期間錯過兩次或更多次連續研究藥物輸注，則重新開始研究藥物投予，在接下來的三劑中以 Q2W 給藥，之後以 Q4W 給藥。安全性、功效、PK 及生物標記物評定係於首次投予研究藥物之前及若干次基線後訪視 (包括雙盲治療期的末次訪視) 時進行。在雙盲治療期期間因與 COVID-19 相關的中斷相關的原因而錯過研究藥物輸注的患者可以在首次錯過輸注時以及在恢復診所內輸注時接受額外的遠端 COA (藉由電話或視訊通話)。 開放標籤擴展期
視情況存在的 96 週 OLE 期可用於完成雙盲治療期並且根據研究者的判斷可能獲益於開放標籤西瑞奈單抗治療的個體。對於 OLE 期，所有受試者於第 53 週 (群組 1)、第 65 週 (群組 2) 或第 77 週 (群組 3) 開始接受西瑞奈單抗 4500 mg IV。
將 199 例個體隨機分入安慰劑 (N = 95) 或西瑞奈單抗 (N = 104) 治療組 (非盲) 中。149 例個體 (安慰劑組 N = 72，西瑞奈單抗組 N= 77) 仍在繼續參與 OLE 研究。基於 表 5中的原因，兩組中的 50 例受試者皆未繼續。 表 5.
   安慰劑 (N (%)) 西瑞奈單抗 (N (%)) 總數 N
不良事件 4 (4.2%) 3 (2.9%) 7
死亡 2 (2.1%) 0 2
失訪 0 4 (3.8%) 4
個體退出 16 (16.8%) 19 (18.3%) 35
其他各種原因 1 (1.1%) 1 (1.0%) 2
安全性追蹤期
在投予最後一劑研究藥物後，對所有患者進行安全性追蹤。未進入 OLE 期的患者在投予最後一劑研究藥物後 12 週接受安全性追蹤 (亦即，對於群組 1，在第 57 週進行安全性追蹤；對於群組 2，在第 69 週進行安全性追蹤；對於群組 3，在第 81 週進行安全性追蹤)。進入 OLE 期的患者在投予最後一劑開放標簽治療後 12 週接受安全性追蹤 (亦即，對於群組 1，在第 157 週進行安全性追蹤；對於群組 2，在第 169 週進行安全性追蹤；對於群組 3，在第 181 週進行安全性追蹤)。在雙盲治療期或 OLE 期提前中止治療的患者，在其最後治療劑量後 12 週接受治療中止追蹤。 評估 臨床結果評定 (COA)
COA 提供有關治療對患者的效果的理解。收集各種觀察者 (照顧者) 及臨床醫師報告的結果，以描述研究治療的功效及臨床特徵。主要結果指標 ADAS Cog11 及 ADCS-ADL 是已被廣泛用於評定 AD 的經過驗證的工具。其他觀察者 (照顧者) 和臨床醫師報告的結果用於評估患者的認知、功能及行為。為中心工作人員提供標準化評量者培訓計劃，以證明他們能夠管理本方案中確定的 COA。
為了使潛在的混雜因素對這些認知評定的影響最小化，從研究中排除具有當前未經治療之抑鬱發作 (亦即，存在有臨床意義的抑鬱症狀) 的任何患者。
將 表 6中列出的 COA 投予入組本研究的所有患者及/或照顧者。C-SSRS 用於監測安全性；所有其他 COA 皆用作對治療效果的評定。 表 6
臨床結局評估 患者 照顧者 概念
簡易智能狀態測驗 (MMSE) x    認知
阿滋海默症評定量表– 認知分量表 11 項版本 (ADAS‑Cog11) x    認知
臨床失智評估 (CDR) 量表 x x 認知及功能
阿滋海默症合作研究組 - 日常生活活動清單 (ADCS‑ADL)    x 功能
神經精神病學清單 (NPI)    x 行為症狀
阿滋海默症照顧者總體印象量表 (CaGI-Alz)    x 認知及功能
哥倫比亞自殺嚴重度評級量表 (C‑SSRS) x    自殺
不良事件嚴重程度的評定
使用 WHO 毒性分級量表評估不良事件嚴重程度。 表 7用於評定 WHO 毒性分級量表中未具體列出的不良事件的嚴重程度。 表 7
等級 嚴重程度
1 輕度；短暫或輕度不適 (＜ 48 小時)；無需醫療干預或治療
2 中度；輕度至中度活動受限；可能需要一些協助；無需或需要極少的醫療干預或治療
3 重度；活動明顯受限；通常需要一些協助；需要醫療干預或治療；可能住院
4 有生命危險；活動極度受限；需要大量協助；需要重大醫療干預或治療，可能住院或安寧照護
輸注相關反應或過敏
單株抗體諸如西瑞奈單抗可能與臨床試驗中的潛在免疫反應相關聯，諸如過敏或類過敏反應，包括嚴重過敏性反應。在輸注期間及之後立即監測所有參與者的輸注相關反應、過敏或類過敏反應。 神經影像異常
執行以下操作以監測潛在的神經影像異常： •      所有患者在篩選時及若干基線後時間點接受 MRI 檢查。MRI 在相應研究訪視時的任何給藥前進行，並在本地實時讀片，以在給予劑量之前評估任何新的、有臨床意義的異常。然而，如果在本地 MRI 解釋中未發現此類異常，則可以在收到中央 MRI 報告之前給予劑量。如果中央 MRI 讀片發現異常，研究者評定其臨床意義並進行如下處理： •      在與 COVID-19 相關的中斷期間，如果無法獲得與研究相關的 MRI，則監測患者是否有任何暗示新的、有臨床意義的神經系統異常的徵象或症狀。如果未觀察到新的、有臨床意義的異常，則可以在不經 MRI 的情況下投予研究藥物，但在當地條件允許的情況下獲得後續計劃外研究相關的 MRI。如果觀察到新的、有臨床意義的神經系統異常，則暫停研究藥物，並將患者轉診接受適當的追蹤及藥物治療，包括 (如果適用) MRI。對來自研究 GN39763 及 GN40040 的盲法安全性資料的初步分析表明，這些研究中 MRI 異常的發生率與該患者群體中報告的背景發生率一致 (Carlson 等人 Alzheimers Dement 2011;7:396-401；Caunca 等人 J Am Heart Assoc [網際網路期刊].2016 年 9 月 [引用日期 2020 年 4 月 14 日].可從以下網址獲得： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5079015/)。 •      所有患者皆定期接受神經系統檢查以評估任何神經系統徵象或症狀。如有發現提示新的、有臨床意義的 CNS 障礙或病變，患者應盡快接受 MRI 檢查。 •      所有 MRI 皆在本地實時讀片，以評估任何有臨床意義的新發異常或惡化的異常。如果根據研究者的判斷，如果出現任何有臨床意義的新發或惡化的 MRI 異常 (例如，有症狀或無症狀的顱內腫瘤、腦梗塞 [腔隙性或區域性]、腦出血 [大出血、微出血、表面鐵質沉著病]、血管性水腫、腦溝積液)，則在相應的研究訪視時暫停使用研究藥物。只能在與醫療監察員討論後才能重新開始研究藥物治療。 •      無論嚴重程度如何，在接受研究藥物後的任何時間發生的有臨床意義的新發或惡化的 MRI 異常的所有事件皆被視為特別關注的不良事件，需要儘快報告。 免疫原性
西瑞奈單抗是一種泛 Tau IgG4 單株抗體，經工程化改造以包含增強與 FcRn 之結合的 Fc 突變 (YTE)，並已顯示出可減緩人體內周邊抗體之清除。人體對西瑞奈單抗的 ADA 可能與西瑞奈單抗暴露量的變化、治療效果之降低或安全性發現 (諸如過敏反應) 相關聯。在 I 期研究 (GN39058) 中，無證據表明治療中出現之 ADA。此項 II 期研究 (GN40040) 中的免疫原性係使用經驗證之免疫測定法進行評估，並藉由評定治療後 ADA 的發生率相對於其在基線時的發生率進行。 哥倫比亞自殺嚴重度評級量表
C-SSRS是一種基於訪談的工具，用於評定自殺意念及行為的基線發生率，並在基線後就訪視前瞻性地評定自殺意念及行為。基線後評定係評定自上次訪視以來的自殺意念及行為。C-SSRS 用於監測安全性。其向患者投予並測量 FDA 認為的五種自殺意念及行為亞型，這些亞型對於獲得自殺的前瞻性評定很重要 (FDA 2012)。如果任何 C-SSRS 反應提示發生了不良事件，則研究者確定是否已滿足不良事件標準，如果滿足，則在不良事件 eCRF 上報告該事件。 生物標誌物評估
血液及 CSF 生物標記物評定用於驗證類澱粉蛋白陽性，評估 [ 18F]GTP1 PET 與 CSF Tau 指標之間的關係，證明西瑞奈單抗在患者中的生物活性證據，鑑定可能預測對西瑞奈單抗的反應的生物標記物，定義 PK 與 PD 的關係，促進對西瑞奈單抗在患者中作用機制的理解，並增加對疾病生物學的認識及瞭解。 研究終點
本研究的結束定義為最後一例患者接受末次訪視的日期或最後一例患者接受安全性追蹤的日期 (以後發生者為準)。預期在最後一例患者入組後長達 45 個月研究結束。 研究持續時間
預期整個研究 (從篩選首例患者到研究結束) 將持續長達 60 個月。如果決定擴大研究規模並額外入組多達 100 例患者，預期整個研究將持續長達 72 個月。 統計特徵 樣本量的確定
本研究入組來自全球不同國家/地區的約 272 例受試者 (表 8)，以 1:1 的比例隨機分配到 IV 活性劑量組或 IV 安慰劑劑量組。假設接受安慰劑治療的患者平均衰退 6 分，且患者的標準偏差為 7.5，中輟率為 10% 且雙側顯著性位準 α=0.2，當西瑞奈單抗與安慰劑進行比較時，該樣本量提供了大約 80% 的把握度來偵測平均 ADAS Cog11 相較於基線的 35% 的相對衰退。在 2020 年下半年，對設盲資料進行審查，以決定是否可能擴大研究規模。如果儘管延長了方案中實施的雙盲期，但與 COVID-19 中斷相關聯的條件導致研究藥物治療中斷的程度可能顯著損害研究完整性及/或可評估患者群體的規模，並且如果初步資料繼續表明西瑞奈單抗在該患者群體中表現出可接受且可耐受的安全性，則將考慮擴展研究，額外入組最多 100 例患者。額外患者的數量將接近目前因 COVID-19 相關中斷而錯過研究藥物輸注的隨機化患者的數量。 表 8.
國家 入組個體數量
法國 22
波蘭 43
西班牙 36
美國 171
全球總計 272
統計考慮及分析計劃
功效分析係基於改良的意向治療群體，其定義為接受至少一劑研究藥物並具有至少一次基線後 ADAS-Cog11 及/或 ADCS-ADL 測量值的所有隨機化患者。對於功效分析，根據隨機化時分配的治療對患者進行分組。
安全性分析係基於接受至少一劑西瑞奈單抗或安慰劑的所有隨機化患者。根據實際接受的西瑞奈單抗治療對患者進行分組。 •     在最後一例患者完成雙盲治療期的末次訪視評定 (對於群組 1 為第 49 週，對於群組 2 為第 61 週，或對於群組 3 為第 73 週) 後進行初步分析。 •     在最後一例患者完成 OLE 並完成 OLE 期末次訪視評定 (對於群組 1 為第 145 週，對於群組 2 為第 157 週，或對於群組 3 為第 169 週) 後進行最終分析。 研究開展總結
按治療組列出入組、中止 (提前中止治療或提前終止研究)、完成雙盲治療期 (對於群組 1，到第 49 週，對於群組 2，到第 61 週，對於群組 3，到第 73 週) 及繼續進入 OLE 的患者數量。按治療組列出並總結提前中止治療或提前終止研究的原因。任何資格標準例外及其他主要方案偏差亦按治療組進行總結。 治療組可比性總結
人口統計學及基線特徵，諸如年齡、性別、種族、Apoɛ4 狀態及基線 MMSE 分數，用連續變量的平均值、標準差、中數及範圍以及分類變量的頻率和比例 (視情況而定) 進行總結。按治療組及總體呈現總結。 療效分析 主要療效終點
共同主要功效終點為 ADAS-Cog11 和 ADCS-ADL 分數從基線到雙盲治療期的末次訪視的變化 (對於群組 1 為第 49 週，對於群組 2 為第 61 週，對於群組 3 為第 73 週)。使用針對 Apoɛ4 狀態 (Apoɛ4+ 對 Apoɛ4-)、篩選 MMSE (16 至 18 對 19 至 21)、基線 [ 18F]GTP1 PET 標準攝取值比、年齡、基線 ADAS Cog11 或 ADCS-ADL 分數以及在適當情況下在雙盲治療期間因 COVID-19 相關中斷而錯過研究藥物輸注的次數的共變異數模型分析，估計接受西瑞奈單抗與接受安慰劑治療的患者從基線到雙盲治療期末次訪視的平均變化差異。利用信賴區間以及最小平方估計被協助解釋研究結果。 次要療效終點
次要終點為 CDR SB 和 MMSE 分數從基線到雙盲治療期的末次訪視的變化 (對於群組 1 為第 49 週，對於群組 2 為第 61 週，對於群組 3 為第 73 週)。次要功效終點按照與主要終點相同的方式進行分析。 安全性分析
安全性分析群體包括接受至少一劑西瑞奈單抗或安慰劑或 GTP1 的所有隨機化患者，其中患者根據治療組進行分組。根據實際接受的西瑞奈單抗治療對患者進行分析。
在知情同意後發生的所有不良事件按映射的術語、適當的同義詞庫級別和毒性等級總結。此外，單獨列出並總結所有嚴重不良事件 (包括死亡及導致停藥的事件)。
實驗室資料按治療組的描述性統計來總結。此外，所有實驗室異常均使用 WHO 分級量表按等級進行總結。
按治療組列出並總結特別關注的不良事件及神經影像異常。
生命徵象 (脈搏率、血壓、體溫及呼吸頻率)、體重及其他疾病特異性資料按治療組的描述性統計來總結。按治療組總結相較於基線的變化。 藥物動力學分析
將單個及平均血清西瑞奈單抗濃度-時間資料製表並按治療組及/或群組作圖 (視情況而定)，並報告 C max及最低濃度。針對完成研究而未錯過劑量的患者 (視情況而定)，將 PK 參數的估計值按描述性統計 (例如，平均值、標準差、最小值及最大值) 製表並總結。將單個及平均西瑞奈單抗 CSF 濃度-時間資料按治療組製表。視情況而定，進行額外 PK 分析。 免疫原性分析
總結對西瑞奈單抗的 ADA 的基線行率及基線後發生率。對可評估患者的 ADA 反應和 ADA 反應對相關臨床安全性及活動終點的潛在影響進行評定。
免疫原性分析包括至少接受一次給藥前及一次給藥後 ADA 評估的患者，其中患者根據治療組進行分組。
按治療組總結治療及追蹤期期間 ADA 陽性患者及 ADA 陰性患者的數量及比例。如果患者在基線時呈 ADA 陰性但在研究藥物投予後發生 ADA 反應，或者如果他們在基線時呈 ADA 陽性並且一個或多個基線後樣本的滴度比基線樣本的滴度高至少 4 倍 (亦即，等於大於 0.60 滴度單位)，則認為患者治療中出現之 ADA。如果患者在基線時呈 ADA 陰性，並且所有基線後樣本均為陰性，則認為患者呈 ADA 陰性，或者如果他們在基線時呈 ADA 陽性但沒有任何基線後樣本的效價比基線樣本的效價高至少 4 倍，則認為不受治療影響。
ADA 狀態與安全性、療效、PK 和生物標記終點之間的關係藉由描述性統計進行分析和報告。 生物標記分析
進行探索性分析以評估西瑞奈單抗對探索性生物標記物的影響。可以在使用西瑞奈單抗之前和之後分析探索性生物標記物，以確定 PK 暴露量與探索性生物標記物含量之間的關係。此外，可以對生物標記物之間的關係進行評定。
在本研究的背景下，對 WGS 及 SNP 資料進行分析，並與其他研究的資料聚合進行探索，以提高研究者對疾病病理生物學的認識，並指導新型治療方法的開發。 結果： 概述
簡而言之，將總計 272 例參與者以 1:1 的比例隨機分配至西瑞奈單抗及安慰劑治療組。經改良之意向治療群體 (mITT; n=238) 包括接受 ≥ 1 劑研究藥物並經過基線及至少 1 次基線後評定的群體。在 mITT 群體內，年齡 (平均值=72.0，SD=8.2)、性別 (64.3% 女性)、教育程度 (80.5% 高中畢業生或更高) 及 APOɛ 狀態 (63.1% ε4+) 的總體分佈在治療組之間無差別。在第 49 週，與安慰劑組相比，西瑞奈單抗組的 ADAS-Cog11 衰退幅度降低了 42.2% (-2.89 分，SE=0.85，p=0.0008)。在治療組之間觀察到 ADCS-ADL、MMSE 及 CDR-SB 的臨床衰退率相似，且按照全皮質灰 [ 18F]GTP1 Tau PET SUVR 的 Tau 積累率相似。當檢查其他分析群體時，結果保持一致，包括預先指定的分析群體 (mITT*：錯過 ≤1 次盲態研究藥物劑量的 mITT 參與者)，其中西瑞奈單抗組相對於安慰劑組在 ADAS-Cog11 方面減小 43.6% (-2.96 分，SE= 0.97, p=0.0025)。對安全性資料的初步分析表明，治療組之間的不良事件、嚴重不良事件、死亡及因不良事件退出的發生率是合理平衡的。西瑞奈單抗的血清及 CSF 藥物動力學與先前的研究一致。在 mITT 和 mITT* 群體之間觀察到相似的血清西瑞奈單抗暴露。 所分析之群體
所有個體 (N=272)；安全性可評估之個體 (N=267) (入組並接受至少一劑西瑞奈單抗 (N=135) 或安慰劑 (N=132) 的個體)；及完成研究之個體 (N=200；西瑞奈單抗組 (N)=104，安慰劑組 (N)=96)。安全性可評估之個體的族裔見 表 9。 表 9.安全性可評估組的人口統計資料
   安慰劑 西瑞奈單抗
基線個體總數 132 135
年齡， N (SD) 73.1 (8.0) 71.6 (8.2)
女 (N) 80 93
男 (N) 52 42
族裔      
西班牙人或拉丁美洲人 3 4
非西班牙人或拉丁美洲人 111 116
未知或未報告 18 15
人種      
亞洲人 0 1
黑人或非裔美國人 5 4
白種人 115 121
未知或未報告 12 9
總計 272 例個體接受隨機化。如下 表 10所示 (N=267)，安慰劑組與西瑞奈單抗組之間的研究中止平衡良好。 表 10
   安慰劑 (N (%)) 西瑞奈單抗 (N (%))
在雙盲期期間中止 36 (27.3%) 31 (22.9%)
不良事件 6 (4.5%) 6 (4.4%)
死亡 2 (1.5%) 1 (0.74%)
失訪 1 (0.76%) 0
個體退出 21 (15.9%) 19 (14.1%)
醫師決定 3 (2.3%) 0
其他 3 (2.3%) 5 (3.7%)
本臨床試驗的 272 例患者的均衡的基線特徵及亞群分析支持該試驗的一線結果 (滿足其兩個共同主要終點之一，藉由證明西瑞奈單抗組與安慰劑組相比，認知衰退率發生有統計學意義的 43.6% 的改善 (p=0.0025)，如在預先指定的改良意向治療 (mITT) 群體在第 49 週時的 ADAS-Cog11 所量測)。
分析群體： ●       mITT：接受 ≥ 1 劑研究藥物並經過基線及至少一次基線後 ADAS-Cog11 評定的 238 例參與者 ●       預先指定的分析群體，mITT*：mITT 群體中錯過了 ≤ 1 次盲法研究藥物劑量的 204 例參與者
血清 PK 在 mITT 及 mITT* 群體中顯示出相似的暴露量，並且 mITT 與 mITT* 群體之間的一線結果一致。
mITT 群體的基線人口統計資料及疾病特徵總結見下 表 11。如 表 11所示，基線人口統計資料及疾病特徵在兩個治療組之間得到了很好的平衡 (mITT, N=238) 表 11
安慰劑 (N=115) 西瑞奈單抗 (N=123) 所有個體 (N=238)
成年人 (18 至 64 嵗 ) 17 29 46
老年人 (65 至 84 嵗 ) 92 89 181
老年人 (85 嵗及以上 ) 6 5 11
年齡，平均值 (SD) 72.8 (8.2) 71.2 (8.2) n/a
女， N (%) 70 84 154
男， N (%) 45 39 84
族裔         
西班牙人或拉丁美洲人 2 4 6
非西班牙人或拉丁美洲人 97 104 201
未知或未報告 16 15 31
人種         
亞洲人 0 1 1
黑人或非裔美國人 4 4 8
白種人 101 109 210
未知或未報告 10 9 19
APOE4 陽性 (+) 70 80 150
APOE4 陰性 (-) 45 43 88
MMSE 16 至 18 55 61 116
MMSE 19 至 21 60 62 122
CDR-GS – 1 102 113 215
CDR-GS – 2 13 10 23
對症 AD 療法， N (%) 85 100 185
ADAS-Cog11 ， 平均值 (SD) 24.09 (0.589) 23.93 (0.533) 24.01 (6.10)
ADCS-ADL ，平均值 (SD) 59.74 (0.842) 62.03 (0.764) 60.92 (8.80)
CDR-SB ，平均值 (SD) 6.51 (0.182) 6.23 (0.156) 6.36 (1.84)
MMSE ，平均值 (SD) 18.15 (0.197) 18.38 (0.182) 18.27 (2.06)
GTP1 WCG ，平均值 (SD) 1.42 (0.305) 1.43 (0.301) 1.42 (0.302)
對症 AD 療法包括：多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛胺、智敏捷 關鍵功效群體：
1) 最多錯過 1 劑的 MITT (在本文中亦稱為「mITT*」) (對於基線時 ADAS-Cog11，N=204) (訪視位準選擇，其中錯過的最多劑量數為 1 或 2，採用補充劑量直至所討論之訪視；仍然高於目標暴露量的患者 (90%)，第 61 週的樣本量有限)。「mITT*」為由於 COVID-19 中斷而預先指定的群體。 2) 最多錯過 1 劑的 MITT (或 mITT*)，第 49 週完成者 (對於基線時 ADAS-Cog11，N=165) (訪視位準選擇，其中錯過的最多劑量數為 1 或 2，採用補充劑量並且第 49 週完成 ADAS-Cog 測驗；最可靠的治療趨勢估計持續至最多第 49 週，但第 61 週的樣本量有限)。 3) MITT (對於基線時 ADAS-Cog11，N=238) (來自群組 1 及 2 的所有患者，無論其錯過劑量狀態如何；最大樣本量；如果結果與上述 2 分析一致，則推薦使用)。 4) 群組 1 (對於基線時 ADAS-Cog11，N=148) (按照方案計劃分配至群組 1 的 MITT 患者 ( 亦即49 週盲期))。 5) 群組 2 (對於基線時 ADAS-Cog11，N=93) (按照方案計劃分配至群組 2 的 MITT 患者 ( 亦即61 週盲期))。 把握度及檢驗
本臨床試驗設計為在 α=0.2 時具有 80% 的把握度，以偵測入組的 260 例受試者 (第 49 週的預期中輟率為 10%) 的 ADAS-Cog11 衰退的 35% 的相對降低 (RR)。
截至第 49 週，預期安慰劑組相較於基線的平均變化為 6 分，SD=7.5。
基於包含兩個端點的有限的可用資料集，假設 ADCS-ADL 的信噪比類似於 ADAS-Cog11；未進行單獨的把握度計算。
在進行該分析時，在 α=0.2 的位準具有 83% 的把握度來偵測 ADAS-Cog11 的 35% RR。
159 例個體 (「最多錯過 1 劑的 MITT」或「mITT*」) 經過第 49 週 ADAS-Cog11 評定。
相較於基線的平均 (未調整的) 安慰劑組變化與先前的預期一致，6.29 分，SD=6.21。
具有相同參數的 ADCS-ADL 的把握度較低，為 63% (相較於基線的變化為 6.95，SD=9.78)。 所用之分析方法：
用於主要及次要分析的資料包括在 COVID-19 中斷開始之前及之後收集的 COA；在 COVID-19 中斷發生後遠端收集了一些 CDR-SB 及 ADCS-ADL 評定結果 (但不包括 ADAS-Cog11)。
基線被定義為篩選及基線觀察結果 (所有認知及功能終點) 的平均值。亦在第 61 週收集群組 2 的患者的 ADAS-Cog11 和 ADCS-ADL，並納入主要分析中。由於樣本量有限，在考察最多錯過 1 劑的分析群體時，未單獨解釋第 61 週的結果。
關於終點相較於基線變化的混合效應重複測量 (MMRM) 模型：模型針對基線年齡及分層因子以及 AD 伴隨藥劑進行了調整；該模型將訪視視為分類 (不假設縱向軌蹟的形狀) 並使用隨機缺失 (MAR) 假設來處理缺失資料。 執行摘要：
在本臨床研究中，接受西瑞奈單抗治療的輕度至中度 AD 參與者在共同主要認知終點 (ADAS-Cog11) 衰退方面表現出有統計學意義及臨床意義的減小。安全性資料與先前的資料一致：西瑞奈單抗耐受良好，安全性可接受，且無意外的安全性訊號。 功效總結：
ADAS-Cog11：本臨床試驗顯示，與安慰劑相比，西瑞奈單抗組在第 49 週時的認知能力衰退的相對減小有統計學意義 (43.6%; p=0.0025)。在第 25 週及第 37 週亦觀察到西瑞奈單抗治療益處。總體而言，研究結果在分析群體之間一致。
ADCS-ADL：沒有證據表明西瑞奈單抗對 ADL 有治療益處。在不同分析群體中，觀察到的治療效果表示為在第 25、37 和 49 週時相對減小範圍介於 [-2% 至 -29%] 之間。
在個體位準上的共同主要終點 (ADAS-Cog11 及 ADCS-ADL) 之間觀察到中度相關性。結果總結見下 表 12A 及 12B。 表 12A
安慰劑 西瑞奈單抗
(N) 相較於基線的最小平方 (LS) 平均值變化 (SE) 相較於基線的 LS 平均值變化的 95% CI (N) 最小平方平均值 (SE) 相較於基線的 LS 平均值變化的 95% CI
ADAS-Cog11                  
基線 115 24.09 (0.589)    123 23.93 (0.533)   
第 25 週 107 3.57 (0.576) (2.43, 4.70) 112 2.36 (0.600) (1.18, 3.54)
第 37 週 102 5.15 (0.608) (3.95, 6.34) 103 3.96 (0.634) (2.71, 5.20)
第 49 週 96 6.85 (0.643) (5.58, 8.11) 102 3.96 (0.658) (2.66, 5.26)
第 61 週 30 8.47 (0.965) (6.55, 10.38) 38 5.71 (0.907) (3.92, 7.51)
ADCS-ADL                  
基線 115 59.74 (0.842)    123 62.03 (0.764)   
第 25 週 114 -3.67 (0.823) (-5.29, -2.05) 122 -4.82 (0.862) (-6.51, -3.12)
第 37 週 109 -5.35 (0.913) (-7.15, -3.55) 113 -6.47 (0.947) (-8.33, -4.60)
第 49 週 101 -6.80 (0.974) (-8.72, -4.88) 107 -7.63 (1.002) (-9.61, -5.66)
第 61 週 33 -7.57 (1.462) (-10.47, -4.68) 40 -9.29 (1.343) (-11.95, -6.63)
CDR-SB                  
基線 115 6.51 (0.182)    123 6.23 (0.156)   
第 25 週 114 1.11 (0.182) (0.75, 1.47) 122 1.00 (0.189) (0.63, 1.38)
第 49 週 101 1.54 (0.214) (1.12, 1.96) 109 1.80 (0.217) (1.37, 2.23)
第 61 週 33 2.28 (0.393) (1.50, 3.06) 40 2.45 (0.367) (1.37, 2.23)
MMSE                  
基線 115 18.15 (0.197)    123 18.38 (0.182)   
第 25 週 106 -2.30 (0.287) (-2.87, -1.74) 116 -2.20 (0.294) (-2.78, -1.62)
第 49 週 97 -3.12 (0.325) (-3.76, -2.48) 105 -2.86 (0.330) (-3.51, -2.21)
第 61 週 29 -4.22 (0.466) (-5.14, -3.30) 39 -3.14 (0.429) (-4.00, -2.29)
表 12B
LS 平均值變化的差異 (SE) LS 平均值變化差異的 95% CI % 相對減小 P 值
ADAS-Cog11            
第 25 週 -1.21 (0.754) (-2.69, 0.28) 33.8% 0.1111
第 37 週 -1.19 (0.804) (-2.77, 0.39) 23.1% 0.1401
第 49 週 -2.89 (0.849) (-4.56, -1.21) 42.2% 0.0008
第 61 週 -2.75 (1.287) (-5.31, -0.20) 32.5% 0.0351
ADCS-ADL            
第 25 週 -1.14 (1.072) (-3.26, 0.97) 31.1% 0.2872
第 37 週 -1.12 (1.207) (-3.50, 1.26) 20.9% 0.3541
第 49 週 -0.83 (1.295) (-3.39, 1.72) 12.3% 0.5207
第 61 週 -1.72 (1.911) (-5.50, 2.07) 22.7% 0.3704
CDR-SB            
第 25 週 -0.11 (0.237) (-0.57, 0.36) 9.6% 0.6544
第 49 週 0.26 (0.282) (-0.29, 0.82) -17.2% 0.3501
第 61 週 0.17 (0.525) (-0.87, 1.22) -7.6% 0.7431
MMSE            
第 25 週 0.10 (0.372) (-0.63, 0.83) -4.3% 0.7889
第 49 週 0.27 (0.429) (-0.58, 1.11) -8.5% 0.5366
第 61 週 1.08 (0.618) (-0.15, 2.30) -25.5% 0.0851
COVID-19 影響：45% 錯過 1 次劑或更多劑，錯過劑量的分佈在各組之間是平衡的。
在基線特徵或中止方面無重大失衡。
在 MITT 及「最多錯過 1 劑的」群體中具有相似的西瑞奈單抗暴露量 (基於血清及 CSF PK)。
在更高的西瑞奈單抗暴露量下存在朝向更慢 ADAS-Cog11 進展的方向趨勢 (基於血清及 CSF PK)。 安全性總結：
總體而言，在各組之間存在平衡的 AE、SAE、死亡及因 AE 引起的退出 (其中一些小的數值差異有利於一個治療組或另一個治療組)。預計研究群體的 AE 及 SAE 發生率一致；各組之間總體上平衡。由於報告跌倒和蜘蛛膜下出血，西瑞奈單抗組的 3 級 AE 略高；然而，報告的事件數量仍然很少。
錯過的劑量 (由於 COVID-19 限製或其他因素) 不影響對功效終點的治療效果的整體解釋。基線特徵無重大失衡，中止可能對功效終點的治療效果的解釋產生影響。計劃的敏感性分析表明，錯過的劑量對研究盲態部分的資料的一線分析無顯著影響。
輸注相關反應、鼻咽炎加上呼吸道感染、關節痛、失眠、背痛和意識模糊狀態 AE 在西瑞奈單抗組中的數值略高；除 1 例事件外，所有這些事件皆為非嚴重 AE。
在預期報告率範圍內，安慰劑組中的神經影像異常略高。
NPI 分數與自殺意念/行為之間不存在失衡。
用西瑞奈單抗治療時未觀察到治療中出現之 ADA。 按治療組列出的結果 ADAS-Cog11 治療益處 (MITT ，最多錯過 1 劑 )
下 表 13顯示了針對雙盲期最多錯過 1 劑的經改良之意向治療患者的 ADAS-Cog11 相較於基線變化的混合效應模型重複測量 (MMRM) 分析。另見 圖 6 。
從圖中可見，在第 49 週觀察到有統計學意義的治療效果 (RR=43.6%，p 值=0.003) (ADAS-Cog11 分數的增加對應於疾病惡化)。儘管在統計學上不顯著，但分數估計值在第 25 週 (RR=31.9%) 及第 37 週 (RR=24.7%) 有利於西瑞奈單抗組。 表 13
針對雙盲期最多錯過 1 劑的經改良之意向治療患者的 ADAS-Cog11 相較於基線變化的混合效應模型重複測量 (MMRM) 分析
訪視 統計 安慰劑 （N = 115） 西瑞奈單抗 4500 mg IV （N = 123）
基線 n 平均值 (SE)    101 24.05 (0.631)    103 24.05 (0.604)
第 25 週 n 調整後之平均值 (SE) 調整後之平均值的 95% CI 調整後之平均值的差異 (SE) 調整後之平均值差異的 95% CI 調整後之平均值的相對減小 p 值    97 3.45 (0.633) (2.20, 4.69)    100 2.35 (0.675) (1.01, 3.68) -1.10 (0.829) (-2.74, 0.53) 31.9% 0.1859
第 37 週 n 調整後之平均值 (SE) 調整後之平均值的 95% CI 調整後之平均值的差異 (SE) 調整後之平均值差異的 95% CI 調整後之平均值的相對減小 p 值    88 5.14 (0.666) (3.82, 6.45)    84 3.86 (0.719) (2.44, 5.28) -1.28 (0.887) (-3.03, 0.47) 24.8% 0.1520
第 49 週 n 調整後之平均值 (SE) 調整後之平均值的 95% CI 調整後之平均值的差異 (SE) 調整後之平均值差異的 95% CI 調整後之平均值的相對減小 p 值    82 6.79 (0.717) (5.38, 8.20)    77 3.83 (0.769) (2.32, 5.35) -2.96 (0.965) (-4.86, -1.05) 43.6% 0.0025
第 61 週 n 調整後之平均值 (SE) 調整後之平均值的 95% CI 調整後之平均值的差異 (SE) 調整後之平均值差異的 95% CI 調整後之平均值的相對減小 p 值    16 7.52 (1.515) (4.45, 10.59)    14 6.14 (1.614) (2.88, 9.41) -1.38 (2.177) (-5.80, 3.05) 18.3% 0.5314
ADAS-Cog11 治療益處 (mITT)
對更廣泛的 mITT 群體的分析符合成功滿足兩個共同主要終點 (ADAS-Cog11) 之一。在第 49 週，ADAS-Cog11 顯示與安慰劑相比，認知衰退率改善了 42.2% (治療差異 -2.89；p=0.0008)。西瑞奈單抗對 ADAS-Cog11 的治療效果在這一更大的 (n=238) mITT 群體中得到證實，該群體包括所有接受 ＞1 劑研究藥物並接受至少一次基線後 ADAS-Cog11 評定的試驗參與者。來自該群體的資料顯示，與安慰劑相比，用西瑞奈單抗治療使認知衰退率改善了 42.2% (p=0.0008)，如藉由 ADAS-Cog11 所量測。基於疾病嚴重程度、基線 Tau 負荷及 Apoɛ 攜帶者狀態，在預先指定的亞群中始終觀察到這一治療效果，如下文所更詳細報告的。
對認知的益處主要由 ADAS-Cog11 (AD 的核心特徵) 的記憶力領域子分量驅動，亦如下文所更詳細報告的。 群體 / 亞群中的 ADAS-Cog11 治療益處
在第 25 週、第 37 週及第 49 週，ADAS-Cog11 治療益處在其他預先指定的分析群體中一致。參見例如 圖 7A 至 7B。如 圖 7A所示，MITT 與最多錯過 1 劑的群體的結果相似，並且西瑞奈單抗組在第 25 週、第 37 週及第 49 週時更有利。如 圖 7B所示，第 25 週、第 37 週及第 49 週的結果在 MITT 與最多錯過 1 劑的群體中相似；由於樣本量的限制，第 61 週的結果在分析群體中不一致。
ADAS-Cog11 治療益處在群組 1 與群組 2 亞群中亦一致。參見 例如 圖 8A 至 8B。如 圖 8A所示，在所有時間點皆觀察到群組 1 患者的穩定的治療益處。如 圖 8B所示，可在整個群組 2 患者中觀察到一致的治療效果 (在數值上略小於群組 1)。
ADAS-Cog11 治療益處在廣泛的疾病進展率範圍內也是穩定的。參見例如 圖 9。如 圖 9所示，概率曲線平行運行並發生偏移，表明以反應者百分比表示的治療益處在截止值範圍 (約 -5 至約 15) 內是穩定的。
對 mITT 群體的分析表明，西瑞奈單抗減小了認知衰退率，並且對輕度至中度 AD 的功能衰退率無顯著影響。參見 圖 11A及 圖 11B。 圖 11A 至 11B示出 mITT 群體的主要終點結果。 圖 11A示出安慰劑 (灰色圓圈) 及西瑞奈單抗 (綠色圓圈) 組中 ADAS-Cog11 隨時間推移相較於基線的調整後之變化。 圖 11B示出安慰劑 (灰色圓圈) 及西瑞奈單抗 (綠色圓圈) 組中 ADCS-ADL 隨時間推移相較於基線的調整後之變化。在第 61 週其他分析群體中的結果是一致的，這些分析群體包括預先指定的分析群體 (mITT*)，其中西瑞奈單抗組的 ADAS-Cog11 衰退相對於安慰劑組減小了 43.6% (-2.96 份，SE=0.97，p=0.0025)。 額外亞群結果的分析 基於基線 Tau 負荷、疾病嚴重程度及 APOɛ4 攜帶者狀態的亞群：
對於基於 Tau 負荷、疾病嚴重程度及 APOɛ4 攜帶者狀態的亞群，預先指定的亞群分析與總體群組結果一致。
ADAS-Cog11 治療益處在預先指定的亞群中亦一致，這些亞群包括高或低 GTP1 (其中高 GTP1 定義為高於或等於中數 GTP1 WCG，且低 GTP1 定義為低於中數 GTP1 WCG)；MMSE 16 至 18 或 MMSE 19 至 21；及 Apoɛ4 陽性或 Apoɛ4 陰性。參見例如 圖 10A。如 圖 10A所示，使用對雙盲期不同預先指定的亞群 (MITT，最多錯過 1 劑) 在第 49 週時的 ADAS-Cog11 相較於基線的變化的混合效應重複測量模型分析的森林圖，與安慰劑相比，調整後之平均值存在一致的差異。 圖 10A示出森林圖，顯示了來自混合效應重複測量模型的經調整後之平均值的差異，該模型分析錯過最多一次劑量的 MIIT 個體的 ADAS-Cog11 從基線到第 49 週的變化。預先指定之亞群包括高或低 GTP1 (其中高 GTP1 定義為高於或等於中數 GTP1 WCG，且低 GTP1 定義為低於中數 GTP1 WCG)；MMSE 16 至 18 或 MMSE 19 至 21；及 Apoɛ4 陽性或 Apoɛ4 陰性。 圖 10A示出森林圖，顯示了來自混合效應重複測量模型的經調整後之平均值的差異，該模型分析錯過最多一次劑量的 MIIT 個體的 ADAS-Cog11 從基線到第 49 週的變化。預先指定之亞群包括高或低 GTP1 (其中高 GTP1 定義為高於或等於中數 GTP1 WCG，且低 GTP1 定義為低於中數 GTP1 WCG)；MMSE 16 至 18 或 MMSE 19 至 21；及 Apoɛ4 陽性或 Apoɛ4 陰性。
圖 10B進一步比較了 ADAS-Cog11 結果與 ADCS-ADL 結果，進一步示出使用對雙盲期不同預先指定的亞群 (MITT，最多錯過 1 劑) 在第 49 週時的 ADAS-Cog11 或ADCS-ADL 相較於基線的變化的混合效應重複測量模型分析的森林圖，與安慰劑相比，調整後之平均值存在一致的差異。 圖 10B對 ADAS-Cog11 結果與 ADCS-ADL 結果進行比較，進一步示出森林圖，顯示了錯過最多一劑的 MIIT 受試者中不同的預先指定的亞群的來自混合效應重複測量模型的經調整後之平均值的差異，該模型分析 ADAS-Cog11 或 ADCS-ADL 從基線到第 49 週的變化。 ADAS-Cog11 域分析： 記憶力領域：
ADAS-Cog11 域分析顯示西瑞奈單抗的治療效果主要由記憶力領域驅動，這是 AD 的核心特徵。下表提供了 ADAS-Cog11 分數的「細分」，基於三個認知領域：記憶力領域、語言領域及實踐領域。ADAS-Cog11 認知領域在本文中根據 Verma 等人 Alzheimer's Research & Therapy2015 進行定義。結果見下 表 14。ADAS-Cog11 分數的記憶力領域值在本文中可以稱為「ADAS-Cog11 記憶力領域分數」或簡稱為「記憶力領域」。 表 14
週 n 記憶力領域 ( 平均值 ) 語言領域 ( 平均值 ) 實踐領域 ( 平均值 )
西瑞奈單抗 4500 mg 0 124 0.000000 0.0000000 0.0000000
25 115 0.949122 0.8552632 0.7318841
37 106 1.739579 1.1148867 1.0770440
49 104 1.643546 0.9591503 1.0865385
安慰劑 0 117 0.000000 0.0000000 0.0000000
25 108 1.913629 0.7663551 0.6884735
37 104 2.813480 0.9640523 1.1314103
49 97 3.342760 1.5910653 1.2594502
圖 12A 至 12C示出 mITT 群體的 ADAS-Cog11 (如 Verma 等人, Alzheimer's Research and Therapy, 2015 所定義) 內不同認知領域 (亦即，記憶、語言、實踐) 中隨時間推移 (基線後週數) 之治療效果。 圖 12A示出 ADAS-Cog11 記憶力領域分數隨時間推移相較於基線的未經調整之變化； 圖 12B示出 ADAS-Cog11 語言領域分數隨時間推移相較於基線的未經調整之變化； 圖 12C示出 ADAS-Cog11 實踐領域分數隨時間推移相較於基線的未經調整之變化。 次要終點結果：
西瑞奈單抗對輕度至中度 AD 進展未表現出顯著影響，如藉由次要終點 (亦即，MMSE 及 CDR-SB) 所量測。參見 圖 13A 至 13D。對於 圖 13A 至 13B，第 49 週的 MMSE 提供了 RR 10.0% (治療 Δ=0.33，p=0.4530)。 圖 13A示出安慰劑 (灰色圓圈) 及西瑞奈單抗 (綠色圓圈) 組中 MMSE 隨時間推移 (基線後週數) 相較於基線的調整後之變化。 圖 13B示出來自混合效應重複測量模型的森林圖，該模型分析不同預先指定的亞群 (高或低 GTP1 (其中高 GTP1 定義為高於或等於中數 GTP1 WCG，且低 GTP1 定義為低於中數 GTP1 WCG)；MMSE 16 至 18 或 MMSE 19 至 21；及 Apoɛ4 陽性或 Apoɛ4 陰性) 的 MMSE 相較於基線的變化。 圖 13C示出安慰劑 (灰色圓圈) 及西瑞奈單抗 (綠色圓圈) 組中 CDR-SB (倒數) 隨時間推移 (基線後週數) 相較於基線的調整後之變化。 圖 13D示出來自混合效應重複測量模型的森林圖，該模型分析不同預先指定的亞群 (高或低 GTP1 (其中高 GTP1 定義為高於或等於中數 GTP1 WCG，且低 GTP1 定義為低於中數 GTP1 WCG)；MMSE 16 至 18 或 MMSE 19 至 21；及 Apoɛ4 陽性或 Apoɛ4 陰性) 的 CDR-SB 相較於基線的變化。 關於 Tau 積纍的結果：
生物標記分析 Tau 正電子發射斷層攝影術 (PET) 掃描及血漿 Tau 含量。如藉由 PET 分析所評定，對整體及區域 Tau 分佈無可識別的治療效果。
西瑞奈單抗對輕度至中度 AD 中之 Tau 積纍無顯著影響。參見 圖 14A 至 14G。如圖所示，在兩個治療組之間觀察到 [ 18F]GTP1 Tau PET 訊號的相似變化。 圖 14A示出第 49 週及第 61 週安慰劑 (灰色) 或西瑞奈單抗 (綠色) 組的全皮質灰區之 [ 18F]GTP1 tau PET 訊號相較於基線的未經調整之年化變化。 圖 14B以紅色示出全皮質灰區，說明全皮質灰區的位置。 圖 14C示出第 49 週及第 61 週安慰劑 (灰色) 或西瑞奈單抗 (綠色) 組的額葉區之 [ 18F]GTP1 tau PET 訊號相較於基線的未經調整之年化變化。 圖 14D示出第 49 週及第 61 週安慰劑 (灰色) 或西瑞奈單抗 (綠色) 組的顳區之 [ 18F]GTP1 tau PET 訊號相較於基線的未經調整之年化變化。 圖 14E示出第 49 週及第 61 週安慰劑 (灰色) 或西瑞奈單抗 (綠色) 組的頂骨區之 [ 18F]GTP1 tau PET 訊號相較於基線的未經調整之年化變化。 圖 14F示出第 49 週及第 61 週安慰劑 (灰色) 或西瑞奈單抗 (綠色) 組的枕骨區之 [ 18F]GTP1 tau PET 訊號相較於基線的未經調整之年化變化。 圖 14G示出基於解剖圖譜 Hammers 模板的 ROI。
然而，在顳區及枕骨區，觀察到減少 Tau 積纍的數值趨勢。 PK 及 PD 結果：
血漿 Tau 分析顯示用西瑞奈單抗治療後血漿 Tau 含量顯著增加，提示發生周邊 Tau 結合。血漿中的西瑞奈單抗含量在預期範圍內，CSF 中的西瑞奈單抗含量與血漿中的含量之比亦如此 (平均值為 0.29%)。
血清藥物動力學特徵與先前的研究相似，並且血漿藥效學支持周邊 Tau 結合 (亦即，西瑞奈單抗似乎與血漿中的 Tau 結合)。參見 圖 15A 至 14B。 圖 15A示出血清中西瑞奈單抗濃度 (μg/mL) 隨時間 (天) 的變化，給出與其他單株抗體觀察到的一致的 CSF/血清比率 (CSF/血清比率 [%；平均值 (SD]：0.29 (SD 0.13) (與觀察到的其他 mAb 的比率一致)。 圖 15B示出安慰劑 (灰色圓圈) 及西瑞奈單抗 (綠色圓圈) 組中血漿 Tau 濃度 (pg/mL) 隨時間 (天) 的變化，顯示了對西瑞奈單抗與周邊 tau 接合的支持。 安全性結果：
來自該試驗的安全性資料證實，西瑞奈單抗耐受良好，具有可接受之安全性特徵，與先前的資料一致。兩個治療組之間的不良事件及嚴重不良事件平衡良好，無意外的安全訊號。參見例如下 表 15。 在表中及本文中：AE，不良事件；IRR，輸注相關反應；SAE，嚴重不良事件。 雙盲期的不良事件
安全性可評估之群組 (N=267) 中的不良事件報告見 表 15。 表 16中列出的不良事件及各群組 (安慰劑或西瑞奈單抗) 受影響的個體數量僅發生於雙盲期中。其他不良事件列表見 表 17。 表 15.安全性可評估之群組的不良事件報告
不良事件報告群組 安慰劑 (N) 西瑞奈單抗 (N)
暴露的個體總數 132 135
發生任何不良事件的個體總數 105 113
受嚴重不良事件影響之個體總數 22 22
受非嚴重不良事件影響之個體總數 71 77
死亡總數 (所有原因) 2 1
由不良事件所導致的死亡總數 0 0
發生 ≥ 3 級不良事件的個體 21 30
發生 IRR 的個體 5 14
發生 ≥ 3 級 IRR 的個體 0 0
表 16
不良事件 安慰劑 (N) 西瑞奈單抗 (N)
1.所有原因引起的死亡率   
受影響之總數 2 1
有風險的總數 132 135
2.嚴重不良事件   
受任何嚴重不良事件影響的總數 22 22
有任何嚴重不良事件風險的總數 132 135
3.血液及淋巴系統疾患   
受影響的個體數量及事件數量 0 1
有風險的個體數量 132 135
4.心臟疾患   
心房顫動：受影響的個體數量及事件數量 0 1
心搏徐緩：受影響的個體數量及事件數量 0 1
心臟衰竭：受影響的個體數量及事件數量 1 0
應激性心肌病：受影響的個體數量及事件數量 0 1
有風險的個體數量 132 135
5.胃腸道疾病      
腹痛：受影響的個體數量及事件數量 2 0
結腸炎：受影響的個體數量及事件數量 0 1
疝腹臟膨出：受影響的個體數量及事件數量 1 0
腹股溝疝絞窄：受影響的個體數量及事件數量 0 1
有風險的個體數量 132 135
6.一般疾病及投予部位狀況   
死亡：受影響的個體數量及事件數量 1 1
非心源性胸痛：受影響的個體數量及事件數量 1 0
有風險的個體數量 132 135
7.肝膽疾病   
膽石病：受影響的個體數量及事件數量 1 0
有風險的個體數量 132 135
8.感染及傳染   
COVID-19：受影響的個體數量及事件數量 2 1
膀胱炎：受影響的個體數量及事件數量 0 1
胃腸炎：受影響的個體數量及事件數量 0 1
肺炎：受影響的個體數量及事件數量 2 0
尿道感染：受影響的個體數量及事件數量 0 1
尿毒症：受影響的個體數量及事件數量 1 0
9.損傷、中毒及手術併發症   
顱腦損傷：受影響的個體數量及事件數量 0 1
股骨頸骨折：受影響的個體數量及事件數量 0 1
頭部損傷：受影響的個體數量及事件數量 1 0
髖部骨折：受影響的個體數量及事件數量 2 0
關節脫位：受影響的個體數量及事件數量 0 1
髕骨骨折：受影響的個體數量及事件數量 0 1
有風險的個體數量 132 135
10.調查   
SARS-CoV-2 陽性：受影響的個體數量及事件數量 0 1
有風險的個體數量 132 135
11.代謝與營養失調   
脫水：受影響的個體數量及事件數量 1 1
糖尿病代謝代償機能減退：受影響的個體數量及事件數量 0 1
有風險的個體數量 132 135
12.良性、惡性和未特指的腫瘤 (包括囊腫及息肉)   
轉移性腺癌：受影響的個體數量及事件數量 0 1
浸潤性導管乳腺癌：受影響的個體數量及事件數量 0 1
卵巢癌：受影響的個體數量及事件數量 0 1
腎腫瘤：受影響的個體數量及事件數量 1 0
鱗狀細胞癌：受影響的個體數量及事件數量 0 1
移行細胞癌復發：受影響的個體數量及事件數量 0 1
有風險的個體數量 132 135
13.神經系統疾患   
腦血管意外：受影響的個體數量及事件數量 1 0
構音障礙：受影響的個體數量及事件數量 0 1
癲癇：受影響的個體數量及事件數量 1 1
蜘蛛膜下出血：受影響的個體數量及事件數量 0 1
暈厥：受影響的個體數量及事件數量 1 1
上運動神經元病變：受影響的個體數量及事件數量 0 1
有風險的個體數量 132 135
14.精神性疾患   
激躁：受影響的個體數量及事件數量 3 0
有風險的個體數量 132 135
15.腎臟和泌尿系統疾病   
腎積水：受影響的個體數量及事件數量 1 0
腎結石：受影響的個體數量及事件數量 1 0
腎衰竭：受影響的個體數量及事件數量 0 1
有風險的個體數量 132 135
16.呼吸、胸及縱隔疾病   
肺栓塞：受影響的個體數量及事件數量 1 0
有風險的個體數量 132 135
17.血管疾患   
主動脈瘤：受影響的個體數量及事件數量 1 0
周邊動脈血栓形成：受影響的個體數量及事件數量 0 1
有風險的個體數量 132 135
表 17.其他不良事件或非嚴重不良事件
其他不良事件 安慰劑 (N) 西瑞奈單抗 (N)
1.其他不良事件   
受影響之總數 71 77
有風險的總數 132 135
2.胃腸道疾病   
腹瀉：受影響的個體數量 5 7
腹瀉：事件數量 6 7
有風險的個體數量 132 135
3.感染及傳染   
鼻咽炎：受影響的個體數量 3 9
鼻咽炎：事件數量 3 10
尿道感染：受影響的個體數量 16 10
尿道感染：事件數量 事件數量 19 14
有風險的個體數量 132 135
4.損傷、中毒及手術併發症   
跌倒：受影響的個體數量 19 14
跌倒：事件數量 28 19
輸注相關反應：受影響的個體數量 5 14
輸注相關反應：事件數量 9 30
有風險的個體數量 132 135
5.肌肉骨骼及結締組織疾患      
關節痛：受影響的個體數量及事件數量 4 7
有風險的個體數量 132 135
6.神經系統疾患   
暈眩：受影響的個體數量 9 8
暈眩：事件數量 11 8
頭痛：受影響的個體數量 9 11
頭痛：事件數量 10 14
有風險的個體數量 132 135
7.精神性疾患   
激躁：受影響的個體數量及事件數量 5 8
焦慮：受影響的個體數量 12 9
焦慮：事件數量 12 11
憂鬱：受影響的個體數量及事件數量 6 10
失眠：受影響的個體數量及事件數量 2 7
有風險的個體數量 132 135
8.血管疾患   
高血壓：受影響的個體數量 5 8
高血壓：事件數量 5 10
有風險的個體數量 132 135
結論：
該臨床試驗顯示，如藉由 ADAS-Cog11 所量測，與安慰劑相比，西瑞奈單抗組在第 49 週時認知衰退相對減小 (RR=43.6%，CHG=2.96 分，p 值=0.003)，且在第 25 週和第 37 週亦觀察到治療益處。總體而言，研究結果在預先指定的分析群體之間一致。
在預期患者在不經抗 Tau 抗體治療時表現出 6 分 ADAS-Cog11 分數增加 (即，衰退 6 分) 的時間段內，這些結果在認知衰退的減小程度及認知能力的維持程度方面 (如藉由 ADAS-Cog11 分數所量測) 具有統計學意義。考慮到入組研究的患者 (包括安慰劑組的患者) 亦正在接受對症藥物治療，因此這些結果出人意料地穩定，尤其令人驚訝。這些結果提供了抗 Tau 單株抗體方法治療後期 (中度、輕度至中度) AD 患者群體的證據，令人驚訝地在治療過程中將認知能力衰退減小至此類程度。
初步結果亦支持外週的穩定的 Tau 結合 (血漿總體 Tau)，並且在一個具有 CSF 的小的患者亞群中，表明用西瑞奈單抗治療時 CSF 中域 Tau 減少 (p-Tau 181，總 Tau，Tau 93 至 105)。 臨床試驗總結：
本臨床試驗為阿滋海默症中靶向 Tau 的單株抗體提供了第一批積極的認知結果。來自西瑞奈單抗在輕度至中度 AD 中的此項 II 期試驗的一線資料顯示，兩個共同主要終點 ADAS-Cog11 之一發生有統計學意義的減小，並提供了靶向 Tau 的單株抗體在 MMSE 16 至 21 (輕度至中度) AD 群體中的臨床活性的第一個證據。此項臨床試驗是一項安慰劑對照的 II 期研究，旨在評估抗 Tau 單株抗體西瑞奈單抗在輕度至中度 AD 中的安全性及功效，達到其共同主要終點之一，亦即 ADAS-Cog11。未達到第二個主要終點 ADCS-ADL。安全性資料顯示，西瑞奈單抗耐受良好，安全性可接受，且無意外的安全性訊號。
如藉由阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 在第 49 週對輕度至中度 AD 患者 (亦即，簡易智能狀態測驗 (MMSE) 16 至 21) 所量測，西瑞奈單抗與安慰劑相比，認知衰退相較於基線在統計學上顯著減小 43.6% (p=0.0025)。對減小相較於基線的功能衰退率的其他共同主要終點 (如藉由阿滋海默症合作研究日常生活活動清單 (ADCS-ADL) 所量測) 或藉由簡易智能狀態測驗 (MMSE) 或臨床失智評估-總和 (CDR-SB) 所量測之次要功效終點無影響。安全性與先前報導的臨床資料一致。
這是首次觀察到單株抗 Tau 抗體療法的治療效果，亦為單株抗體首次對輕度至中度 AD 患者群體的認知產生治療效果。
該臨床試驗顯示，如藉由 ADAS-Cog11 所量測，與安慰劑相比，西瑞奈單抗組在第 49 週時認知衰退相對減小 (RR=43.6%，CHG=2.96 分，p 值=0.003)，且在第 25 週和第 37 週亦觀察到治療益處。總體而言，研究結果在預先指定的分析群體之間一致。
在治療 12 個月後，接受西瑞奈單抗 4500 mg Q4W 的輕度至中度 AD 參與者顯示出減緩認知衰退 (在 ADAS-Cog 上，主要在記憶力領域上) 的證據。
在第 49 週時，在 ADCS-ADL 中未觀察到西瑞奈單抗的顯著治療益處 (RR=-12.6%，CHG=-0.99 分，p 值=0.492)。在第 25 週、第 37 週也沒有觀察到顯著的治療效果，並且總體結果在預先指定的分析群體之間一致。
對於次要終點 CDR-SB 及 MMSE，未觀察到顯著的治療效果。
無證據表明西瑞奈單抗在 Tau 積纍中的治療效果。觀察到藉由 GTP1 PET 所量測之的整體 Tau 積纍，並與該患者群體中先前 GTP1 自然史研究的預測一致。
初步結果支持外週穩定的 Tau 結合 (血漿總體 Tau)，並且在一個具有 CSF 的小的患者亞群中，表明用西瑞奈單抗治療時 CSF 中域 Tau 減少 (p-Tau 181，總 Tau，Tau 93 至 105)。
安全性資料顯示，西瑞奈單抗耐受良好，安全性可接受，且無意外訊號。
錯過劑量 (由於 COVID-19 限製或其他因素) 不影響對功效終點的治療效果的整體解釋。
基線特徵無重大失衡，中止可能對功效終點的治療效果的解釋產生影響。
血清及 CSF PK 與在具有早期 (前驅期至輕度) AD 及 Ph1 結果的患者中的早先的臨床試驗的 4500 mg 組一致。
觀察到在較高的西瑞奈單抗暴露量下 ADAS-Cog11 進展減慢的方向趨勢。
用西瑞奈單抗治療時，未觀察到治療中出現之 ADA。
本專利或專利申請文件含有至少一幅彩色圖示。根據請求並支付必要費用後，智慧財產局將提供本專利或專利申請公開案的彩色圖示副本。 圖 1A 及 1B提供示意圖，顯示了總體研究設計，包括篩選期、雙盲治療期、視情況採用之開放標籤擴展 (OLE) 期及安全性追蹤期。由於 COVID-19，對於錯過一劑或多劑研究藥物的參與者，盲期延長至 60 週；若有 ≥ 2 次連續錯過研究藥物輸注，將給予參與者以補充 Q2W 劑量。 圖 2示出研究群組分配。 圖 3為示意圖，顯示了研究參與者之隨機化。 圖 4A 至 4B為示意圖，顯示了在雙盲治療期期間群組 1 (圖 4A) 及群組 2 (圖 4B) 的給藥及頻率。 圖 5A示出西瑞奈單抗之 6 個 HVR 的胺基酸序列； 圖 5B示出西瑞奈單抗之 VH 及 VL 域的胺基酸序列。 圖 6示出具有基線時 ADAS-Cog11 及至少一個基線後值且錯過最多一次西瑞奈單抗劑量的患者的 ADAS-Cog11 隨時間推移的經調整後之平均變化 (具有 95% CI)。MITT 群體係使用所有終點之 ADAS-Cog11 來定義。估計值來自基於使用非結構化共變異數矩陣的重複測量混合效應模型 (MMRM) 的分析：變化 = 基線 + 年齡 + Apoɛ + DS 結果 + 基線伴隨藥劑 + 分析訪視 + 治療 + 治療*分析訪視 + 分析訪視*基線 (分析基線時之重複值對應於疾病惡化)。 圖 7A 至 7B示出兩個不同群體中 ADAS-Cog11 隨時間之變化。 圖 7A示出來自混合效應重複測量模型的經調整後之平均圖 (具有 95% CI)，該模型分析雙盲期期間 ADAS-Cog11 相較於基線的變化。患者為錯過最多一次劑量並完成其第 49 週 ADAS-Cog 評定的 MITT。 圖 7B示出經改良之意向治療患者中來自混合效應重複測量模型的經調整後之平均圖 (具有 95% CI)，該模型分析雙盲期期間 ADAS-Cog11 相較於基線的變化。 圖 8A 至 8B示出研究群組中 ADAS-Cog11 隨時間推移的經調整後之平均變化 (具有 95% CI)。 圖 8A示出經改良之意向治療患者 (被分配至實際研究群組 1) 中來自混合效應重複測量模型的經調整後之平均圖 (具有 95% CI)，該模型分析雙盲期期間 ADAS-Cog11 相較於基線的變化。 圖 8B示出經改良之意向治療患者 (被分配至實際研究群組 2) 中來自混合效應重複測量模型的經調整後之平均圖 (具有 95% CI)，該模型分析雙盲期期間 ADAS-Cog11 相較於基線的變化。 圖 9示出 MITT 群體中在西瑞奈單抗及安慰劑組中 ADAS-Cog11 從基線到第 49 週的特定變化位準之累積概率。 圖 10A 至 10B示出接受西瑞奈單抗與安慰劑治療之患者亞群之間的一致差異。 圖 10A示出森林圖，顯示了來自混合效應重複測量模型的經調整後之平均值的差異，該模型分析錯過最多一次劑量的 MIIT 個體的 ADAS-Cog11 從基線到第 49 週的變化。預先指定之亞群包括高或低 GTP1 (其中高 GTP1 定義為高於或等於中數 GTP1 WCG，且低 GTP1 定義為低於中數 GTP1 WCG)；MMSE 16 至 18 或 MMSE 19 至 21；及 Apoɛ4 陽性或 Apoɛ4 陰性。 圖 10B對 ADAS-Cog11 結果與 ADCS-ADL 結果進行比較，進一步示出森林圖，顯示了錯過最多一劑的 MITT 受試者中不同的預先指定的亞群的來自混合效應重複測量模型的經調整後之平均值的差異，該模型分析 ADAS-Cog11 或 ADCS-ADL 從基線到第 49 週的變化。 圖 11A 至 11B示出 mITT 群體的主要終點結果。 圖 11A示出安慰劑 (灰色圓圈) 及西瑞奈單抗 (綠色圓圈) 組中 ADAS-Cog11 隨時間推移相較於基線的調整後之變化。 圖 11B示出安慰劑 (灰色圓圈) 及西瑞奈單抗 (綠色圓圈) 組中 ADCS-ADL 隨時間推移相較於基線的調整後之變化。為便於比較，這些圖被描繪為相較於基線值減緩衰退。 圖 12A 至 12C示出 mITT 群體的 ADAS-Cog11 (如 Verma 等人, Alzheimer's Research and Therapy, 2015 所定義) 內不同認知領域 (亦即，記憶、語言、實踐) 中隨時間推移 (基線後週數) 之治療效果，亦即示出 ADAS-Cog11 認知領域分析 (包括記憶、語言及實踐領域)。結果示出 mITT 群體的 ADAS-Cog11 隨時間的推移 (基線後週數) 的主要由記憶力領域所驅動之治療效果，以及在語言領域中的較小效應。 圖 12A示出 ADAS-Cog11 記憶力領域隨時間推移相較於基線的未經調整之變化； 圖 12B示出 ADAS-Cog11 語言領域隨時間推移相較於基線的未經調整之變化； 圖 12C示出 ADAS-Cog11 實踐領域隨時間推移相較於基線的未經調整之變化。 圖 13A 至 13D示出 mITT (MMSE 及 CDR-SB) 中的次要終點結果。 圖 13A示出安慰劑 (灰色圓圈) 及西瑞奈單抗 (綠色圓圈) 組中 MMSE 隨時間推移 (基線後週數) 相較於基線的調整後之變化。 圖 13B示出來自混合效應重複測量模型的森林圖，該模型分析不同預先指定的亞群 (高或低 GTP1 (其中高 GTP1 定義為高於或等於中數 GTP1 WCG，且低 GTP1 定義為低於中數 GTP1 WCG)；MMSE 16 至 18 或 MMSE 19 至 21；及 Apoɛ4 陽性或 Apoɛ4 陰性) 的 MMSE 相較於基線的變化。 圖 13C示出安慰劑 (灰色圓圈) 及西瑞奈單抗 (綠色圓圈) 組中 CDR-SB (倒數) 隨時間推移 (基線後週數) 相較於基線的調整後之變化。 圖 13D示出來自混合效應重複測量模型的森林圖，該模型分析不同預先指定的亞群 (高或低 GTP1 (其中高 GTP1 定義為高於或等於中數 GTP1 WCG，且低 GTP1 定義為低於中數 GTP1 WCG)；MMSE 16 至 18 或 MMSE 19 至 21；及 Apoɛ4 陽性或 Apoɛ4 陰性) 的 CDR-SB 相較於基線的變化。 圖 14A 至 14G示出對輕度至中度 AD 中的 Tau 積累無顯著影響並且在區域分析中無顯著差異。y 軸經「年化」，因此使用第 49 週和第 61 週的時間點。 圖 14A示出安慰劑 (灰色) 或西瑞奈單抗 (綠色) 組的全皮質灰區之 [ 18F]GTP1 tau PET 訊號相較於基線的未經調整之年化變化。 圖 14B以紅色示出全皮質灰區，說明全皮質灰區的位置。 圖 14C示出安慰劑 (灰色) 或西瑞奈單抗 (綠色) 組的額葉區之 [ 18F]GTP1 tau PET 訊號相較於基線的未經調整之年化變化。 圖 14D示出安慰劑 (灰色) 或西瑞奈單抗 (綠色) 組的顳區之 [ 18F]GTP1 tau PET 訊號相較於基線的未經調整之年化變化。 圖 14E示出安慰劑 (灰色) 或西瑞奈單抗 (綠色) 組的頂骨區之 [ 18F]GTP1 tau PET 訊號相較於基線的未經調整之年化變化。 圖 14F示出安慰劑 (灰色) 或西瑞奈單抗 (綠色) 組的枕骨區之 [ 18F]GTP1 tau PET 訊號相較於基線的未經調整之年化變化。 圖 14G示出基於解剖圖譜 Hammers 模板的 ROI。 圖 15A 至 15B示出血清藥物動力學及血漿藥效學。 圖 15A示出血清中西瑞奈單抗濃度 (μg/mL) 隨時間 (天) 的變化，給出與其他單株抗體觀察到的一致的 CSF/血清比率。 圖 15B示出安慰劑 (灰色圓圈) 及西瑞奈單抗 (綠色圓圈) 組中血漿 Tau 濃度 (pg/mL) 隨時間 (天) 的變化，顯示了對西瑞奈單抗與周邊 tau 接合的支持。
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Claims (159)

  1. 一種減緩經診斷患有輕度至中度阿滋海默症 (AD) 的患者之認知能力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  2. 一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數 5 分以內之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體， 其中在投予 12 至 17 劑該抗體後所評定的該患者之該 ADAS-Cog11 分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分， 從而使該患者之認知能力維持在該 ADAS-Cog11 分數 5 分以內，且 其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  3. 一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  4. 一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數 5 分以內之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體， 其中在投予 12 至 17 劑該抗體後所評定的該患者之該 ADAS-Cog11 分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分， 從而使該患者之認知能力維持在該 ADAS-Cog11 分數 5 分以內，且 其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  5. 一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  6. 一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域 (domain) 分數 2.5 分以內之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體， 其中在投予 12 至 17 劑該抗體後所評定的該患者之該 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分， 從而使該患者之記憶力維持在該 ADAS-Cog11 記憶力領域分數 2.5 分以內，且 其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  7. 一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體以減緩該患者的記憶力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  8. 一種使經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體， 其中在投予 12 至 17 劑該抗體後所評定的該患者之該 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分， 從而使該患者之記憶力維持在該 ADAS-Cog11 記憶力領域分數 2.5 分以內，且 其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  9. 一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  10. 一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  11. 一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐 (praxis) 能力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  12. 一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退之方法，其包含 向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  13. 一種治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，其包含向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，而不增加 (或不顯著增加) 治療出現不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  14. 一種治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，其包含向該患者投予 4500 mg 劑量之人源化單株抗 Tau 抗體，而不增加 (或不顯著增加) 治療出現不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  15. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  16. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑後之認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  17. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  18. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑後之認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  19. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  20. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑後之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  21. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  22. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑後之記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  23. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  24. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  25. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  26. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  27. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  28. 一種人源化單株抗 Tau 抗體，其以 4500 mg 的劑量提供，用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，視情況其中該劑量重複 12 至 17 劑，其中該抗 Tau 抗體包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  29. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  30. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  31. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  32. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的認知能力維持在比阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 分數高不多於 5 分，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  33. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  34. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  35. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  36. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者在投予 12 至 17 劑之後的記憶力維持在阿滋海默症評定量表，認知分量表，11 項版本 (ADAS-Cog11) 記憶力領域分數 2.5 分以內，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  37. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  38. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  39. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  40. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  41. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  42. 一種人源化單株抗 Tau 抗體用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險，其中該抗 Tau 抗體係經配製成以 4500 mg 的劑量提供且包含：HVR-H1，其包含 SEQ ID NO:2 所示胺基酸序列；HVR-H2，其包含 SEQ ID NO:3 所示胺基酸序列；HVR-H3，其包含 SEQ ID NO:4 所示胺基酸序列；HVR-L1，其包含 SEQ ID NO:6 所示胺基酸序列；HVR-L2，其包含 SEQ ID NO:7 所示胺基酸序列；及 HVR-L3，其包含 SEQ ID NO:8 所示胺基酸序列。
  43. 如請求項 13 或 14 之方法、如請求項 27 或 28 之抗 Tau 抗體、或如請求項 41 或 42 之用途，其中該不良事件為選自由以下所組成之群組的至少一者或多者：輸注相關反應、神經影像異常、免疫原性、自殺意念、頭痛、認知功能惡化、意識改變、癲癇 (seizure)、意志輕佻 (unsteadiness)、嘔吐、跌倒、尿道感染、焦慮、頭痛、激躁、抑鬱、暈眩、腹瀉、高血壓、鼻咽炎、關節痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、噁心、四肢疼痛 (extremity pain)、貧血、神誌不清 (confused state) 及幻覺。
  44. 如請求項 13 至 14 及 43 中任一項之方法、如請求項 27 至 28 及 43 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 41 至 43 中任一項之用途，其中在投予該抗體前及/或後向該患者投予的 Tau PET 示蹤劑 (tracer) 不會增加不良事件的風險。
  45. 如請求項 1 至 14 及 43 至 44 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 44 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 44 中任一項之用途，其中該患者在投予該抗體前具有 16 至 19 (包括端點) 的簡易智能狀態測驗 (Mini-Mental State Exam，MMSE) 分數，視情況在投予該抗體前具有 16 至 18 (包括端點) 的 MMSE。
  46. 如請求項 1 至 14 及 43 至 45 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 45 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 45 中任一項之用途，其中該患者在投予該抗體前具有 1 或 2 的臨床失智評估整體分數 (Clinical Dementia Rating Global Score，CDR-GS)。
  47. 如請求項 1 至 14 及 43 至 46 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 46 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 46 中任一項之用途，其中該劑量重複至少 5 次、至少 8 次或至少 10 次，或該劑量重複 5 至 17 劑、10 至 17 劑或 12 至 17 劑。
  48. 如請求項 47 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該劑量重複 13 至 15 劑、13 至 14 劑、14 至 15 劑或 14 劑。
  49. 如請求項 47 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該劑量重複 12 至 16 劑。
  50. 如請求項 47 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該劑量重複 14 至 17 劑。
  51. 如請求項 1 至 14 及 43 至 50 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 50 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 50 中任一項之用途，其中投予該抗體至少 24 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 一次。
  52. 如請求項 1 至 14 及 43 至 50 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 50 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 50 中任一項之用途，其中投予該抗體至少 36 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 一次。
  53. 如請求項 1 至 14 及 43 至 52 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 52 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 52 中任一項之用途，其中投予該抗體至少 40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164 或 168 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 一次。
  54. 如請求項 1 至 14 及 43 至 52 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 53 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 53 中任一項之用途，其中投予該抗體至少 40、44、48、52、56 或 60 週，視情況至少每 4 週 (或每月) 一次。
  55. 如請求項 54 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中投予該抗體至少 48 週，至少每 4 週 (或每月) 一次。
  56. 如請求項 1 至 5、7、9 至 14 及 43 至 55 中任一項之方法、如請求項 15 至 19、21、23 至 27 及 43 至 55 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 33、35 及 37 至 55 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5、不多於 3、不多於 3.5、不多於 4、不多於 4.5 或不多於 5 分。
  57. 如請求項 1 至 5、7、9 至 14 及 43 至 56 中任一項之方法、如請求項 15 至 19、21、23 至 27 及 43 至 55 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 33、35 及 37 至 55 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高不多於 4 分。
  58. 如請求項 1 至 5、7、9 至 14 及 43 至 56 中任一項之方法、如請求項 15 至 19、21、23 至 27 及 43 至 56 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 33、35 及 37 至 56 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高 2 至 4 分。
  59. 如請求項 1 至 5、7、9 至 14 及 43 至 58 中任一項之方法、如請求項 15 至 19、21、23 至 27 及 43 至 58 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 33、35 及 37 至 58 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數高 3 至 4 分。
  60. 如請求項 1 至 14 及 43 至 55 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 55 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 55 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 1、不多於 1.5、不多於 1.7、不多於 2、不多於 2.3 或不多於 2.5 分。
  61. 如請求項 1 至 14、43 至 55 及 60 中任一項之方法、如請求項 15 至 28、43 至 55 及 60 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 55 及 60 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高不多於 2 分。
  62. 如請求項 1 至 14、43 至 55 及 60 至 61 中任一項之方法、如請求項 15 至 28、43 至 55 及 60 至 61 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 55 及 60 至 61 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 1 至 2 分。
  63. 如請求項 1 至 14、43 至 55 及 60 中任一項之方法、如請求項 15 至 28、43 至 55 及 60 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 55 及 60 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數比在投予該抗體前所評定的該患者之 ADAS-Cog11 記憶力領域分數高 1.5 至 2.5 分。
  64. 如請求項 59 或 63 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中投予該抗體至少 48 週，至少每 4 週 (或每月) 一次。
  65. 如請求項 1 至 14 及 43 至 64 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 64 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 64 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數相較於沒有投予該抗體時的預期值降低至少 25%、至少 30%、至少 35%、至少 40%、至少 45% 或至少 50%。
  66. 如請求項 1 至 14 及 43 至 65 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 65 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 65 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數相較於沒有投予該抗體時的預期值降低至少 40%。
  67. 如請求項 1 至 14 及 43 至 66 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 66 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 66 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數相較於沒有投予該抗體時的預期值降低 25 至 50%。
  68. 如請求項 1 至 14 及 43 至 67 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 67 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 67 中任一項之用途，其中在投予該抗體後所評定的該患者之 ADAS-Cog11 分數相較於沒有投予該抗體時的預期值降低 40 至 50%。
  69. 如請求項 68 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中投予該抗體至少 48 週，至少每 4 週 (或每月) 一次。
  70. 如請求項 1 至 14 及 43 至 69 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 69 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 69 中任一項之用途，其中該方法、該抗 Tau 抗體或該用途包含每兩週、每三週或每四週一次投予該抗體。
  71. 如請求項 1 至 14 及 43 至 70 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 70 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 70 中任一項之用途，其中該方法、該抗 Tau 抗體或該用途包含每兩週一次共一至五劑且接著每四週一次 (或每月一次) 投予該抗體。
  72. 如請求項 1 至 14 及 43 至 71 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 71 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 71 中任一項之用途，其中該方法、該抗 Tau 抗體或該用途包含每兩週一次持續三劑且接著每四週一次 (或每月一次) 投予該抗體。
  73. 如請求項 1 至 14 及 43 至 72 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 72 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 72 中任一項之用途，其中該方法、該抗 Tau 抗體或該用途包含靜脈內投予該抗體。
  74. 如請求項 73 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該投予以 0.5 至 3.0 mL/分鐘之輸注速率進行。
  75. 如請求項 74 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中每四週 (或每月) 一次，該投予的速率以 0.5 至 3.0 mL/分鐘之輸注速率進行。
  76. 如請求項 75 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該輸注速率為 0.5 至 1 mL/分鐘，視情況第一輸注持續 10 至 120 分鐘；且其後 3 mL/分鐘。
  77. 如請求項 1 至 14 及 43 至 76 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 76 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 76 中任一項之用途，其中該抗體為 IgG4 抗體。
  78. 如請求項 77 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該抗體包含根據 EU 編號之 M252Y、S254T 及 T256E 突變。
  79. 如請求項 75 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該抗體包含根據 EU 編號之 S228P 突變。
  80. 如請求項 1 至 14 及 43 至 79 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 79 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 79 中任一項之用途，其中該抗體包含：重鏈可變區，其包含與 SEQ ID NO: 5 之序列至少 95% 相同之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區，其包含與 SEQ ID NO: 9 之序列至少 95% 相同之胺基酸序列。
  81. 如請求項 1 至 14 及 43 至 80 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 80 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 80 中任一項之用途，其中該抗體包含：重鏈可變區，其具有 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區，其具有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列。
  82. 如請求項 1 至 14 及 43 至 81 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 81 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 81 中任一項之用途，其中該抗體為西瑞奈單抗 (semorinemab)。
  83. 如請求項 1 至 14 及 43 至 82 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 82 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 82 中任一項之用途，其中該患者為 Apoɛ4 陽性。
  84. 如請求項 1 至 14 及 43 至 82 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 82 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 82 中任一項之用途，其中該患者為 Apoɛ4 陰性。
  85. 如請求項 1 至 14 及 43 至 84 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 84 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 84 中任一項之用途，其中該患者在投予該抗體前具有 19 至 21 的 MMSE 分數。
  86. 如請求項 1 至 14 及 43 至 84 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 84 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 84 中任一項之用途，其中該患者在投予該抗體前具有 16 至 19 (包括端點) 的 MMSE 分數，視情況在投予該抗體前具有 16 至 18 (包括端點) 的 MMSE 分數。
  87. 如請求項 1 至 14 及 43 至 86 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 86 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 86 中任一項之用途，其中該患者為 Tau 陽性及/或類澱粉蛋白 β (Abeta) 陽性，視情況其中藉由向該患者投予與 Tau 結合之正電子發射斷層攝影術 (PET) 示蹤劑以確定該患者為 Tau 陽性，且視情況其中藉由向該患者投予與 Abeta 結合之 PET 示蹤劑以確定該患者為 Abeta 陽性。
  88. 如請求項 87 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中 Tau 量 (level) 係藉由掃描的標準化攝取值比率 (standardized uptake value ratio，SUVR) 測量來測量，該掃描顯示該 PET 示蹤劑在該患者腦中之分佈。
  89. 如請求項 88 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該患者具有高 Tau 量，其中該高 Tau 量對應於下列中之一者或多者： (i)    高於或等於中數 (median) 建南德克 Tau 探針 1 (Genentech Tau Probe 1，GTP1) 全皮質灰 (whole cortical gray，WCG) (上中數分割 (top medium split)) 之腦內 Tau 量； (ii)   等於或大於 1.325 之來自顳區 (temporal region) 的 SUVR 測量值；及 (iii)  等於或大於 1.245 之來自該全皮質灰 (WCG) 區的 SUVR 測量值。
  90. 如請求項 88 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該患者具有低 Tau 量，其中該低 Tau 量對應於下列中之一者或多者： (i)    低於中數 GTP1 WCG (下中數分割 (bottom medium split)) 之腦內 Tau 量； (ii)   小於 1.325 之來自顳區的 SUVR 測量值；及 (iii)  小於 1.245 之來自該 WCG 的 SUVR 測量值。
  91. 如請求項 87 至 90 中任一項之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中與 Tau 結合之該 PET 示蹤劑為選自由以下所組成之群組的至少一者：[ 18F] 建南德克 Tau 探針 1 ([ 18F]GTP1)、RO-948、AV-1451 (氟羅西吡 (Flortaucipir))、PI-2014、PI-2620、MK-6240 及 T-808，且與 Abeta 結合之該 PET 示蹤劑為選自由以下所組成之群組的至少一者：氟貝他吡 (florbetapir)、氟比他班 (florebetaben) 及氟美他莫 (flutemetamol)。
  92. 如請求項 87 至 91 中任一項之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該 Tau 係在取自該患者的 CSF 樣品或血漿樣品中測量。
  93. 如請求項 1 至 14 及 43 至 92 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 92 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 92 中任一項之用途，其中該患者係與一種或多種另外的藥劑共同投予。
  94. 如請求項 93 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該一種或多種另外的藥劑係選自由以下所組成之群組：對症藥物 (symptomatic medication)、神經藥物、皮質類固醇、抗生素、抗病毒劑、另外的抗 Tau 抗體、Tau 抑制劑、抗類澱粉蛋白 β 抗體、β-類澱粉蛋白凝集抑制劑、抗 BACE1 抗體、BACE1 抑制劑；膽鹼酯酶抑制劑；NMDA 受體拮抗劑；單胺耗竭劑 (monoamine depletor)；甲磺酸二氫麥角鹽 (ergoloid mesylate)；抗副交感神經抗帕金森症藥 (anticholinergic antiparkinsonism agent)；多巴胺抗帕金森症藥 (dopaminergic antiparkinsonism agent)；丁苯那嗪 (tetrabenazine)；消炎劑；激素；維生素；二甲弗林 (dimebolin)；高牛磺酸 (homoTaurine)；血清素受體活性調節劑 (serotonin receptor activity modulator)；干擾素；及醣皮質素 (glucocorticoid)。
  95. 如請求項 94 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該對症藥物係選自由以下所組成之群組：膽鹼酯酶抑制劑、加蘭他敏 (galantamine)、卡巴拉汀 (rivastigmine)、多奈哌齊 (donepezil)、N-甲基-D-天冬胺酸受體拮抗劑、美金剛胺 (memantine) 及食品補充劑 (視情況其中該食品補充劑為智敏捷® (Souvenaid®))。
  96. 如請求項 94 或 95 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該抗類澱粉蛋白 β 抗體為阿杜卡奴單抗 (aducanemab)、侖卡奈單抗 (lecanemab) 或多奈單抗 (donanemab)。
  97. 如請求項 94 至 96 中任一項之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該抗類澱粉蛋白 β 抗體為克瑞珠單抗 (crenezumab) 或甘特珠單抗 (gantenerumab)。
  98. 如請求項 94 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該另外的抗 Tau 抗體係選自由以下所組成之群組：不同的 N-末端結合物、中間域結合物 (mid-domain binder) 及原纖維 (fibrillar) Tau 結合物。
  99. 如請求項 94 或 98 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該另外的抗 Tau 抗體係選自由以下所組成之群組：戈奈單抗 (Gosuranemab)、替拉奈單抗 (Tilavonemab)、貝帕尼單抗 (Bepranemab) 及澤格特奈單抗 (Zagotenemab)。
  100. 如請求項 93 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該一種或多種另外的藥劑包含與選自由以下所組成之群組的標靶特異性結合之治療劑：β 分泌酶、Tau、早老素、類澱粉蛋白前驅蛋白或其部分、類澱粉蛋白 β 肽或其寡聚物或原纖維、死亡受體 6 (DR6)、用於晚期醣化終產物 (RAGE) 之受體、帕金蛋白 (parkin) 及亨汀頓蛋白 (huntingtin)。
  101. 如請求項 94 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該單胺耗竭劑為丁苯那嗪。
  102. 如請求項 94 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該抗副交感神經抗帕金森症藥係選自由以下所組成之群組：普環啶 (procyclidine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、苯海索 (trihexylphenidyl)、苯扎托品 (benztropine)、比哌立登 (biperiden) 及苯海索 (trihexyphenidyl)。
  103. 如請求項 94 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該多巴胺抗帕金森症藥係選自由以下所組成之群組：恩他卡朋 (entacapone)、希利治林 (selegiline)、普拉克索 (pramipexole)、溴隱亭 (bromocriptine)、羅替戈汀 (rotigotine)、希利治林、羅匹尼羅 (ropinirole)、雷沙吉蘭 (rasagiline)、阿朴嗎啡 (apomorphine)、卡比多巴 (carbidopa)、左旋多巴 (levodopa)、培高利特 (pergolide)、托卡朋 (tolcapone) 及金剛烷胺 (amantadine)。
  104. 如請求項 94 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該消炎劑係選自由以下所組成之群組：非類固醇消炎藥及吲哚美辛 (indomethacin)。
  105. 如請求項 94 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該激素係選自由以下所組成之群組：雌激素、黃體酮及柳菩林 (leuprolide)。
  106. 如請求項 94 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該維生素係選自由以下所組成之群組：葉酸及菸鹼醯胺。
  107. 如請求項 94 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該高牛磺酸為 3-胺基丙烷磺酸或 3APS。
  108. 如請求項 94 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該血清素受體活性調節劑為扎利羅登 (xaliproden)。
  109. 如請求項 1 至 12 及 45 至 108 中任一項之方法、如請求項 15 至 26 及 45 至 108 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 40 及 45 至 108 中任一項之用途，其中該抗體的投予不增加不良事件的風險。
  110. 如請求項 109 之方法、抗 Tau 抗體或用途，其中該不良事件為選自由以下所組成之群組的至少一者：輸注相關反應、神經影像異常、免疫原性、自殺意念、頭痛、認知功能惡化、意識改變、癲癇、意志輕佻、嘔吐、跌倒、尿道感染、焦慮、頭痛、激躁、抑鬱、暈眩、腹瀉、高血壓、鼻咽炎、關節痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、噁心、四肢疼痛、貧血、神誌不清及幻覺。
  111. 如請求項 1 至 14 及 43 至 110 中任一項之方法、如請求項 15 至 28 及 43 至 110 中任一項之抗 Tau 抗體、或如請求項 29 至 110 中任一項之用途，其中該患者為黑人或西班牙裔或具有非歐洲族裔起源。
  112. 一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  113. 一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  114. 一種治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  115. 一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  116. 一種使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 2.5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  117. 一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  118. 一種減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  119. 一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  120. 一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  121. 一種治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加不良事件的風險之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  122. 一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  123. 一種使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在 ADAS-Cog11 分數 2.5 分以內之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  124. 一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  125. 一種減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退之方法，該方法包含向該患者以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗。
  126. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  127. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  128. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件的風險，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  129. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  130. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  131. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  132. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  133. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  134. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  135. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件的風險，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  136. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  137. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  138. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  139. 一種西瑞奈單抗，其以 4500 mg 的劑量用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該西瑞奈單抗係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率靜脈內投予。
  140. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  141. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  142. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有輕度至中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件的風險，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  143. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  144. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  145. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  146. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有輕度至中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  147. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  148. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  149. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於治療經診斷患有中度 AD 的患者而不增加 (或不顯著增加) 不良事件的風險，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  150. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之記憶力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  151. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於使經診斷患有中度 AD 的患者之認知能力維持在比 ADAS-Cog11 分數高不多於 2.5 分，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  152. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之語言能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  153. 一種西瑞奈單抗用於製造藥物之用途，該藥物用於減緩經診斷患有中度 AD 的患者之實踐能力衰退，其中該西瑞奈單抗係經配製用於以 4500 mg 的劑量靜脈內投予，其中該藥物係經配製成以 Q2W 的頻率持續 3 劑且隨後以 Q4W 的頻率投予。
  154. 如請求項 112 至 125 中任一項之方法、如請求項 126 至 139 中任一項之西瑞奈單抗、或如請求項 140 至 153 中任一項之用途，其中該西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 10 劑。
  155. 如請求項 154 之方法、西瑞奈單抗或用途，其中該西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 13 劑。
  156. 如請求項 154 之方法、西瑞奈單抗或用途，其中該西瑞奈單抗係以 Q4W 的頻率投予至少 16 劑。
  157. 如請求項 112 至 125 及 154 至 156 中任一項之方法、如請求項 126 至 139 及 154 至 156 中任一項之西瑞奈單抗、或如請求項 140 至 156 中任一項之用途，其中該西瑞奈單抗係以 0.5 mL/min 至 3.0 mL/min 之輸注速率投予。
  158. 如請求項 157 之方法、西瑞奈單抗或用途，其中該輸注速率為 0.5 mL/min 至 1 mL/min，視情況第一輸注達 10 至 120 分鐘；且其後 3 mL/分鐘。
  159. 如請求項 112 至 125 及 154 至 158 中任一項之方法、如請求項 126 至 139 及 154 至 158 中任一項之西瑞奈單抗、或如請求項 140 至 158 中任一項之用途，其中該方法、該西瑞奈單抗及該用途進一步包含以 Q4W 的頻率向該患者靜脈內投予 4500 mg 劑量之西瑞奈單抗 96 週。
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