TW200418827A - 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole derivatives, preparation process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

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200418827 A7 B7 五、發明說明（1 發明所屬之技術領域 本發明係關於式（I)之3-胍基羰基-1 -雜芳基^引哚衍生

物： (I) 其中R1至R5及Ar具有下述的意義。本發明之化合物是 適於做為例如抗心律不整的醫藥品，有保護心臟的組份， 10 用做預防梗塞及梗塞之治療，並且用於治療心絞痛。其也 以預防方式抑制與局部缺血引起之損害發展相關的病理生 理進程，特別是引發局部缺血引起之心律不整及心臟衰 竭。 本發明係關於式（I)之化合物，其中 15 R1 是氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R2 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 鹵素' NRaRb或具有卜2、3或4個碳原子的多氟 烷基， 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製

Ra 及 Rb 20 是互相獨立為氫、直鏈或有分支之具有1、2、3、 4、5或6個碳原子的、j：完基，或Ra及Rb與所附之氮 原子一起形成5-或6-員雜環，其視情況地包含另一 個選自Ο、S及N的雜原子， R3 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的完基、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418827

10 15 經濟#智慧財真肩員A消費舍作社印製 鹵素、具有1、2、 是氫、具有1、2、 鹵素、具有1、2、 是氫或1¾素， J9甘或10'員雙環雜芳基，具有-、二或三個氮原 子’其可經由其任何位置連結， 及其消旋混合物、對庫里M ..甘10田 心/、構物及非對應異構物和其混合 物、其錢異構物和其藥理可接受之鹽類。 給予式I化合物較佳的是其中 有1'2、3、4、5或6個碳原子的烧基， 具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、鹵素、NRaRb、磋呈右1 ，丄 ^ A八有1、2、3或4個碳原子的多 氣燒基，Ra 及 Rb 疋互相獨立為氫、直鏈或有分支之具有卜2、3、 4 ' 5或6個碳原子的烧基’或以及Rb與所附之氮 原子-起形成5·或6-S雜環，其視情況地包含另一 個遥自Ο、S及N的雜原子， 是氫、具有1、2、3、4、 鹵素、具有1、2、3、4、 或罗呈基， R4 R5 Ar R3 R4 4 4 4 或6個烧氧基或經基， 或6個碳原子的烷基 或6個烧氧基或經基， 或6個碳原子的烷基、 或6個碳原子的烷氧基 =、具有1、2 Ή、5或6個碳原子的烧基、 ^'具#1'2'3'4'5或6個碳原子的烧氣基 或羥基， -4- 度適用中國®家標準(CNS)A4規格（ 210:

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15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印1 20 R5 是氫或ώ素， Ar 是喳喵、異喳咁、唑唯或7H“比咯並-[2,3-d]“密啶， 其可經由其任何位置連結， 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合 物、其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 給予式I化合物更佳的是其中： 是氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， 疋氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 i素、NRaRb、或具有1、2、3、4、5或6個碳原 子的多氟烷基， Ra 及 Rb 疋互相獨立為氫、直鏈或有分支之具有1、2、3、 4、5或6個碳原子的院基，或Ra及灿與所附之氮 原子一起形成5-或6-員雜環，其視情況地包含另一 個選自0、S及N的雜原子， 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 鹵素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基 或經基， 疋氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 il素、具有1、2、3、4、5或6個烷氧基或羥基， 是氫或鹵素， 是喳Π林，其可經由其任何位置連結， 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合 物、其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 R1 R2 R3 R4 R5 Ar f 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418827 A7 B7 五、發明說明（4) 給予式I化合物另外較佳的是其中： R1 是氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R2 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 鹵素、NRaRb、或具有1、2、3、4、5或6個碳原 5 子的多氟烷基，

Ra 及 Rb 是互相獨立為氫、直鏈或有分支之具有1、2、3、 4、5或6個碳原子的烧基，或Ra及Rb與所附之氮 原子一起形成5-或6-員雜環，其視情況地包含另一 10 個選自Ο、S及N的雜原子， R3 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 鹵素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基 或經基， R4 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 15 鹵素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基 或羥基， R5 是氫或鹵素，

Ar 是異喳啩，其可經由其任何位置連結， 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合 ?0 物、其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 在一個具體實施例中，式I化合物如上定義，並且 R i代表氫或甲基，較佳為氫。 在另一個具體實施例中，式I化合物如上定義，並 且R 2代表氫或甲基，較佳為氫。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200418827 A7 B7 15 經濟部*知曰慧財產局員工消費合作社印製 20 在另-個具體實施例中，式ι化合物如上定義並 且R3及R4代表互相獨立的氫、甲基、氣、氟或甲氧 基幸乂佳地R3及R4之一代表氫，並且R3及R4之一 代表甲基、氣、氟或甲氧基。 在另-個具體實施例中，式！化合物如上定義，並 且R5代表氫、甲基、氟或氯，較佳為氫。 在另一個具體實施例中，式！化合物如上定義並 且Ar代表喳。林 ' 異喳咁、喳唑、唑咁或7H_吡咯並_[2,3_ d]-嘧啶，其可經由其任何位置連結，較佳為喳咁、異喳咁 或唑咁，更佳為2-喳咁基、3·喳唯基、4-唼咁基、6-喳咁 基、8-喳咁基、1-異喳咁基、3_異喳咁基或‘唑咁基，特 佳的是4-。奎11林基或1 _異α奎σ林基。 給予式I化合物特佳的是其特徵在於：其是選自下列 的族群： 3-脈基魏基-1-(異林-1-基)-ΐΗ-ρ引u朵、 3-胍基羰基-1-(喳α林-1-基)-ΐΗ-吲哚、 3-胍基羰基-1-(喳啉-2-基)-1Η-吲哚、 3-脈基魏基-1-(異。奎σ林-1-基)-5-甲基-1Η-。引。朵、 3-脈基獄基-5-曱基奎σ林-2-基)-1Η-口引σ朵、 3-脈基幾基-5-曱基-1-(π金υ林-4-基)-1Η-叫卜朵、 3-胍基羰基-1-(喳唯-3-基)_1Η-吲哚、 3-胍基羰基-1-(喳咻-6-基)-1Η-吲哚、 3-胍基羰基-1-(喳唯-8-基)-1H-吲哚、 3-脈基幾基-1 -(異啥0林-3-基)-1 H-p引σ朵、 f 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（6 ) 3- 脈基幾基-6-甲氧基-丨-卜奎11林·4,基yiH-p引σ朵、 3 -脈基被基-6 -經基-1 -(^奎咐-4 -基)-1Η - S丨σ朵、 6 - *氣基-3-脈基祿基-1 -(。奎σ林-4_基)-1 Η-Κΐσ朵、 5-氣基-3-孤基被基-1 -卜奎σ林-4-基)-1 Η-Κ|σ朵、 5 4-氯基-3-胍基羰基-1-(4咁-4-基)-1Η-吲哚、 5 -氣基-3-脈基炭基-1 _(0奎σ林-4-基)-1 Η_Κΐσ朵、 6 -氣基-3-脈基搂基-1 _(°奎σ林-4-基)-1 Η·1|11朵、 4- 氣基-3-脈基獄基-1 -(啥σ林-4-基)-1 Η-ρ引ΰ朵、 10 3-脈基援基-4-^氣甲基-1-(°奎σ林-4-基)-1 Η-口引σ朵、 4- 二甲基胺基-3-脈基幾基-1-(〇奎°林-4-基)-1Η-口引1:1 朵、 3 -胍基羰基-1 -(唑咁-4-基)-1Η-吲哚及 5- 甲氧基-3-胍基羰基-1-(唑咁-4-基)-1Η-吲哚、 及其互變異構物和其藥理可接受之鹽類， 15 及更特別的下列化合物： 3-胍基羰基-1-(異喳咁-1-基)-1Η-吲哚、 經 濟 部 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 3-脈基叛基-[(異啥0林-1-基)-5 -甲基-1H·口引σ朵、 20 3-脈基夢炭基-5-曱基-1-(。奎ϋ林-2-基)-1 Η-$| σ朵、 3-脈基_炭基-5-甲基-1-(11奎17林-4-基)-11^-^1引11朵、 3_脈基援基-1 -(11奎ϋ林-3基)-1 σ朵、 3-脈基綠基-1 -(。奎ϋ林-6-基)-1 H-^引σ朵、 3 -脈基_炭基-1 -(°奎σ林-8_基)-1 Η-ρ引ϋ朵、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418827 A7 B7

3-脈基幾基_1 -(異σ奎π林-3_基)-1 η_, σ朵、 3-胍基幾基_6_甲氧基-1-(4。林_4-基)-出-。引。朵、 6-氟基·3 -脈基羰基-1 -(喳咻-4-基)〗Η_。引α朵、 5-氟基-3-脈基羰基-1-(喳π林-4-基)·ΐΗ-β卜朵、 5 5-氣基-3-脈基幾基-1_(σ奎σ林-4-基)-1Η-Ρ引π朵、 3-胍基羰基-1-(唑咁-4-基卜朵及 5-甲氧基_3_脈基魏基-1十坐π林-4-基)-ΐΗ-ι|σ朵、 及其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 若本發明之化合物包含一或多個不對稱中心，& 10 互相獨立地具有S及R型態。該化合物可為其任何2二 之光學異構物、非對應異構物、消旋物或其混合物的开j 式。 > 本發明包含式I化合物的所有互變異構形式。 經濟部"智慧財產局員工消費合作社印製 烷基團可為直鏈或有分支的。若其帶有取代基或發生 15 做為其他基團的取代基，此也適用，例如：完胺基、烧氧基 或多氟烷基團。烷基團的實例為甲基、乙基、正-丙基、異 丙基(二1-曱基乙基）、正-丁基、異丁基(二2-甲基丙基）、第 二-丁基（=1-甲基丙基）、第三-丁基(二1，1-二甲基乙基）、戊 基或己基。較佳的烷基團是甲基、乙基、正-丙基、異丙 2〇 基、第三-丁基及異丁基。在烷基團中一或多個氫原子，例 如：丨、2、3、4、5、6、7、8或9個，邛以氟原子取代，形 成多氟烷基團。此類基團的實例是二氟甲基、三氟甲基、 五氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟甲基、三氟丁基° 類似地在院基團中，1至3個碳可以I、2、3、4、5、6或 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 Α7 Β7 發明說明 15 經濟部V慧財產局員工消費合作社印製 20 NRaRb基圑的實例，其中R月 ” Y似及Rb與所附之氮原子一起形成飽和或不飽和的5·或6項雜環，是μ小基、吼嘻 烷小基、嗎咁-4-基、硫基嗎唯_4_基或哌啳小基。 9-或10-員雙環雜芳基，呈有_、 一有 二或三個氮原子，其 可經由其任何位置連結，例如· 荽 Μ .和者1位置、2位置、3位 置、4位置、5位置、6位置、7位番 位置或8位置。這些未經 取代的雜芳基團為喳咁、異口参，、 、 唉唾σ林、唆咐、。奎σ若 咁、呔畊（phthalazine)或7Η-吡咯计 Λ 士士田“ 比各亚H：2,3_d]_口密啶，較佳為 口主唯、兴％咁 '喳唑唯、唑唯或7h ^ ^ 田 比口各亚_[2,3-d]-%口疋’ 更仏為°查σ林、兴°奎σ林或唾咐。 鹵素基團為氯、溴、氟或碘。 式I化合物抑制細胞鈉·質子(Na+/H+丄μ十丨 貝卞久向運轉系統（andporter*)、a/H、乂換劑，nh NHE,制w ,, 4 疋"抑制nhei次種。因 適用於if 次，、樂理可接受之鹽類 頂防及治療由活化或經活 次要地由道# χττ 化ΝΗΕ引起的疾病由V致ΝΗΕ-相關損害的疾病。 歐洲專利Ep 639 573揭示 抑制劑。搞+性〜τ 方L基脈何生物做為 芳其= 定之射、衍生物，但無在位置1右雒" 方基團及位置3之胍基m基的化合物。 有雙祕 洲專: 氧、缺取代或未經取代之燒基、或環烧 因為 是 及 ΝΗΕ 本紙張尺度適用^i5i^^iT2K)x297公ίΤ 200418827 A7 B7 五、發明說明（9) 基、或OH、或烷氧基。 發明内容 式(I)化合物可被用做新穎醫藥品，做為NHE抑制劑治 5 療疾病，並且特別是NHE-1相對於MHE-2，對NHE-1有 良好的選擇性。此良好的選擇性使得為減少可能之腸胃副 作用為可能’該副作用是存在與具有不適當選擇性相關的 为子（J. Clin. Invest” 1998，101(6)，1243 ; Comparative

Medicine，2000, 50(5)，511)。 10 因為NHE抑制劑主要經由其在細胞pH調節的效果而 作用，其通常可有利地與調節細胞内pH的其他化合物組 合，有適當的組合搭擋，例如:碳酸酯脫氫酶酵素基團的抑 制劑、系統運送碳酸氫鹽離子的抑制劑，如:碳酸氫鈉共同 運送劑(NBC)、或取決於鈉之碳酸氫氯交換劑(ncbe)及對 15其他NHE次種有抑制效果之NHE抑制劑，因此其可能經 由其增進或調整在此所述之藥理相關的pH-調節效果。 本發明之化合物的用途係關於在獸醫及人類醫學中_特 別是人類醫學中，預防及治療急性及慢性疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，本發明之NHE抑制劑是適用於由局部缺血及血 20 管阻塞(reperfusion)所引起之疾病的治療。 在此敘述之化合物是適當的，因為其做為抗心律不整 醫藥品的藥理性質。 由於其保護心臟的組份，式I及/或其藥理可接受之鹽 類的NHE抑制劑是顯著地適於預防梗塞及梗塞之治療， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 五、發明說明（|0) 抑繼 程，牲2…丨， 、〈你' 展相關的病理生理進 為装對二:局部缺血引起之心律不整及心臟衰竭。因 發明所r:及局部缺血狀況的保護效果，根據本 ::之局部缺™此主要或次=: 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 此也侧於其做為手術治療之醫藥品的用途。因此， 物可祕器官移植„，其可能使用該 出=保護在捐贈者中的器官，並且在移出期間

Si二:其在生理浴液體中處理或儲存期間及在轉 到X赠者器官期間。 于秒 當進行血管修復術時，本發明的化合物同樣 =有保護效果的醫藥品’例如:在心臟及在周圍器官及= 已出現了 ··本發明的化合物對威脅生命的心律不整 別的有效醫藥品。心室纖維顫動被終止，並且心臟 靜脈竇脈動被復原。 王里 因為人類組織及器官-特別是心臟_的NHE1抑制 不只有效保護免於由局部缺血及血管阻塞所引起的傷=， 也免於像特別在癌症治療及免疫疾病治療所用之醫， 細胞毒性影響，與式〖化合物及/或其藥理可接受之鹽 合施用，是適於抑制該化合物之細胞毒性副作用，特別， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

心臟鲁性的。在細胞毒性影 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 是由酬抑制劑共同醫療所造成的，使二： 療劑的劑量及/或延長以此醫藥品藥物治療更為可=二 性治療的治療優勢可以與NHE抑制劑組合:有相; 另外庙當有甲狀腺荷爾蒙、曱狀腺毒症或甲狀腺 象外部供紅錢傷㈣度產生時，可使用本發明之式工 化合物及/或其藥理可接受鹽類的職1抑制劑。因二， 式I化合物及/或其藥理可接受鹽類是適用於改進以 毒性藥物的治療。 根據其對局部缺血引起之損害的保護效果，本發明之 化合物也適於做為治療神經系統之局部缺血的醫藥品，特 別是中央神經系統，例如：適用於中風或大腦水腫的治療。 式I化合物及/或其藥理可接受鹽類也適於治療及預 防由中央神經系統過度激發所引起的疾病及症狀，特別 疋癲癇症、中央性引發陣攣及僵直性痙攣 spasms)、生理沮喪的狀況、憂鬱疾病及精神病 (psychoses)的治療。在這些情況下，可能單獨使用在此敘 述之NHE抑制劑，或與抗癲癇活性或抗精神活性原料、或 石反酸S旨脫氫酶酵素抑制劑的其他物質，例如：與乙酸唾胺 (acetazolamide)，及與NHE或取決於鈉之碳酸氫氣交換劑 (NCBE)的其他抑制劑組合。 根據本發明之式I化合物及/或其藥理可接受鹽類是另 外類似地適於治療休克一類，例如：過敏性、心臟性、血 -13. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

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15 經濟部^慧財產局員工消費合作社印製 20 容量減少性（hypovolemic)及細菌性休克。 式I化合物及/或其藥理可接受鹽類可類似地用來預 防及治療也栓（thrombotic)症狀，因為其做為抑制 劑，能抑制血小板本身的凝聚。其另外能抑制或避免在 局部缺企及血管阻塞後發生之發炎及凝結調節劑的過量釋 出，特別是類血友病（v⑽PF/7/e/?r⑽Θ因子及血检選擇蛋 白（thrombogenic selectin)。因此可能減少並排除重大血 栓因子的病原影響。本發明之NHE抑制劑可因1與其: 抗凝聚劑及/或血栓活性原料組合，例如：重組或天然組織 激活縴溶酶原（plasminogen)活化劑、雙鍵酵素 (streptokinase)、乙醯基水楊酸、血栓酶拮抗劑、知因子抄 抗劑、有纖維原分解（fibrinolytic)活性之醫藥物質、° thromoboxane受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、νιι&因子 拮抗劑、克羅匹多（clopidogrel)、抵克立得(tid〇pidine)等。 本NHE抑制劑與NCBE抑制劑及/或碳酸醋脫氮酶抑制劑 的組合使用是特別有利的，例如：乙隨σ坐胺。 根據本發明所用之式Ϊ化合物及/或其藥理可接受鹽 類，可以在細胞增生上的強調抑制效果來另外區分，^ 細胞增生是例如··纖維組織細胞増生及平滑肌細胞的增 生。因此，式I化合物及/或其藥理可接受鹽類是適於做 為對疾病有價值的治療劑，在該疾病中細胞增生代表一 種主要或次要的起因，並且因此可用做抗動脈硬化劑_用 於慢性腎衰竭、癌症的試劑。 可能顯示細胞移動是以ΝΗΕ抑制劑抑制。式I化合 -14· 本紙張尺度翻巾關家鮮(CNS)A4規格⑵Gx297公楚了 f 訂 200418827 A7

物及/或其藥理可接受鹽類，是適於做為對疾病有價值 治療劑，在該疾病中細胞移動代表—種主要或次 因，例如：有明顯轉移趨勢之癌症。 ▽匙 式I化合物及/或其藥理可接受鹽類可進一步以延π )或預防纖維化症狀來進一步區分。因此其適於做為心 纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化及其他纖維化 症狀之治療的優良試劑。因此其可用來治療器官肥大及 增殖，例如：心臟及前列腺。因此其適於預防及治療心臟 衰竭（充血性心臟衰竭=CHF)和治療及預防前列腺增殖戈 10 前列腺肥大。 因為在基本高血壓中NHE大大升高，式I化合物及/ 或其樂理可接文鹽類是適於預防及治療高血壓及心血管 症狀。在這些情況下，其可單獨或與適當組合及調配搭 擋，用來治療高血壓及心血管症狀。因此例如：其可與一 15 或多個有似噻嗪(thiazide)作用之利尿劑、迴路利尿劑、 aldoserone及假性aldoserone拮抗劑組合，如：氫氯苯 噻(hydrochlorothiazide)、叫丨達帕胺（mdapamide)、聚噻嗪 (polythiazide)、咬喃苯胺酸（furosemide)、苯氧吼酸 (piretanide)、托拉塞米（torasemide)、布美他尼 20 (bumetamde)、阿米洛利（amiloride)、氨笨喋口定 (triamterene)、螺旋内醋（spironolactone)或埃普隆 (eplerone)。本發明之NHE抑制劑可進一步用於與鈣通道 阻斷劑組合，如：維拉帕米（verapamil)、地爾卓硫 (diltiazem)、氨氯地平（amlodiphine)或石肖苯。比口定 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂

經 濟 部, 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 200418827 A7 B7 五、發明說明（14) (nifedipine);及ACE抑制劑組合，例如：雷米普利 (ramipril)、並悅寧（enalapril)、賴諾普利（lisinopril)、福辛 普利（fosinopril)或卡托普利（captopril)。進一步的優越組合 搭擋也是/5-阻斷劑，如：美托洛爾（metoprolol)、沙丁胺醇 5 (albuterol)等；與血管收縮受體及其受體次種的拮抗劑組 合，如：氣沙坦（losartan)、伊貝沙坦（irbesartan)、結員沙坦 (valsartan);歐瑪派拉（omapatrilat)、珍摩派拉 (gemopatrilat)、内皮素（endothelm)結抗劑、腎激素抑制 劑、腺甘酸受體促進劑、鉀通道活化劑之抑制劑及活化 10 劑，如：格列笨脲(glibenclamide)、格列美脲（glimepiride)、 二氮°秦（diazoxide)、克羅卡林（cromakalim)、米諾克定 (minoxidil)及其衍生物、粒線體ATP-敏感之鉀通道 (mitoK(ATP)的活化劑、kvl .5抑制劑等。 15 經 濟 部. 智” 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 已發現:式I化合物及/或其藥理可接受鹽類之NHE1 抑制劑具有重大的抗發炎效果，並且因此可用做抗發炎藥 物。發炎調節劑的釋出抑制在此關係是值得注意的。因此 該化合物可單獨或與抗發炎藥物組合，用來避免或治療慢 性及急性發炎症狀。優越使用的組合搭擋是固醇及非固醇 的抗發炎藥物。本發明之化合物也可用來治療由原生動 物、瘧疾及家禽中球蟲病引起的症狀。 另外發現:式I化合物及/或其藥理可接受鹽類之化合 物顯示在血清脂蛋白上的優越效果。通常公認的是太高 之血脂肪份量-所謂的高脂血蛋白症，代表一個動脈硬化 血管損害發展的必要危險因素，特別是冠狀動脈心臟疾 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

病因此，升咼血清脂蛋白之減少對預防及復原動脈硬 ,傷害具有特別重要性。除了總血清膽固醇減少之外， 4寸引重要的是減少此總膽固醇之特^動脈脂 質部分的比 ΙΟ 15 20 例，特別疋低密度脂蛋白（LDL)及非常低密度脂蛋白 (VLDL)’因為這些脂質部分代表一個動脈危險因子。對 妝下，對Tti狀動脈心臟疾病的保護功能被歸因於高密度 脂蛋白。因此，高脂症必須不只能夠減少總膽固醇，但 特別是VLDL及LDL血清膽固醇部分。現在已發 現.NHE1抑制劑顯示有價值的治療用途性質，與影響血 清脂質份量相關。因此，其大大地減少觀察到之ldl及 VLDL的升高血清濃度，例如：由於增加膽固醇及富含脂 寊的飲食攝取、或在病理代謝改變的情況下，例如：基因 相關的高血脂症。因此其藉著棑除為原因之危險因素而 可用來預防及復原動脈硬化傷害。在此包括只是主要的 高血脂症，也有某些次要高血脂症發生，例如：與糖尿病 相關的。另外，式I化合物及/或其藥理可接受鹽類導致 由代謝不正常所引起之梗塞的顯著減少，並且特別是在 引發梗塞尺寸及其嚴重性的大大減少。因此該化合物優 越地用來產生用來治療高血膽固醇的醫藥品；用來產生 避免動脈粥瘤產生（atherogenesis)的醫藥品；用來產生避 免及治療動脈硬化的醫藥品；用來產生避免及治療由升 高膽固醇份量所引起之疾病的醫藥品；用來產生避免及 治療由血管内皮功能障礙引起之疾病的醫藥品；用來產 生避免及治療動脈硬化引起之高血壓的醫藥品；用來產 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） ---------- 200418827 A7 B7 五、發明說明（H〇 生避免及治療動脈硬化引起之血栓形成的醫藥品；用來 產生避免及治療由高血膽固醇引起及血管内皮功能障礙 引起之局部缺血傷害和局部缺血後血管阻塞傷害的醫藥 品；用來產生避免及治療高血膽固醇引起及血管内皮功 5 此卩早礙引起之心臟肥大和心肌症及充血性心臟衰竭（CHF) 的醫藥品；用來產生避免及治療高血膽固醇引起及血管 内皮功能障礙引起之冠狀動脈心臟疾病血管抽搐和心肌 梗塞的醫藥品；用來產生治療與低血壓物質組合之該類 症狀的醫藥品，該物質較佳與血管收縮素轉化酵素（ACE) 10抑制劑及血管收縮素轉化酵素（ACE)受體抑制劑一起。 式I化合物及/或其藥理可接受鹽類之NHE抑制劑與降低 血脂份量活性原料的組合，較佳與HMG-CoA還原酵素 抑制劑（例如：洛發他汀（l〇vastatin)或普發他；丁 (pravastatin)，後者引起低血脂效果，並且因此增加式I 15化合物及/或其藥理可接受鹽類之NHE抑制劑的低血脂 性質，證明有增進效果的有利組合並且減少活性原料的 使用。 經濟部r慧財產局員工消費合作社印製 因此，式I化合物及/或其藥理可接受鹽類之化合物 導致對不同來源之血管内皮傷害的有效保護。對血管内 20皮功能卩早礙症狀的此血管保護意為：式I化合物及/或其藥 理可接受鹽類是用來避免及治療高冠狀血管抽搐、周圍 血管疾病的有價值醫藥品，特別是週期性跛、動脈粥瘤 產生及動脈硬化、左心室肥大及擴大心肌症和血栓性 (thromobotic)症狀。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公t) 200418827 A7 B7 五、發明說明（17 ) 另外發現：式I化合物及/或其藥理可接受鹽類適於治 療非胰島素相關之糖尿病（NIDDM)，有胰島素抗藥性的 限制。其相關性疋有利於增進本發明化合物的抗糖尿病 活性及效果的品質，將其與如：滅糖敏(metf〇rmm)的雙胍； 5與如：斑格列脲（glybunde)、斑格美脲（格列美脲）、甲糖寧 (tolbutamide)等的抗糖尿病磺醯尿素；與葡萄糖酵素抑制 劑，與羅格列 S同（rosiglitazone)、。比格列 g同（pi〇giitazone)等 的PPAR拮抗劑；與不同施用形式之胰島素產物；與〇Β4 抑制劑：與胰島素敏感劑或與美格替耐(meglltimde)組合。 10 除了急性抗糖尿病效果之外，式I化合物及/或其藥理 可接受鹽類對抗糖尿病後期併發症的發展，並且因此可 用做避免及治療糖尿病之後期傷害的醫藥品，如：糖尿病 性的腎病、糖尿病性的視網膜病變（retinopathy)、糖尿病 性的心肌症及其他做為糖尿病後果所發生的症狀。在此 15 相關性中其可優越地與只在NIDMM治療所敘述之抗糖 尿病醫藥品組合。與胰島素之有利劑量形式的組合在此 相關性上是特別重要的。 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 除了對抗急性局部缺血結果及後續同為急性加壓血管 阻塞結果的保護效果之外，本發明之式I化合物及/或其藥 20 理可接受鹽類的NHE抑制劑顯示：也有對抗整體哺乳動 物有機體之疾病及症狀的直接治療有用效果，該有機體 與慢性進展老化進程的表現相關，並且其無關於急性器 官灌注率變差（hypoperfusion)狀態及一般非局部缺血狀況 而發生。這些在長期老化期間有病理、年齡相關表現所 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公髮） 200418827 A7

引發的表現，如：生病、病弱及死亡，其現在可負責以 NHE抑制劑治療的，是主要由在重要器官和其功能中、 與老化相關改變所引起的疾病及症狀，並且在老化有機 體中變得更加重要。 5 與老化相關功能損傷相關、或與老化相關表現之器 官磨損有關的症狀，是例如：血管對收縮及放鬆反應的不 當反應及反應性。血管對收縮及放鬆刺激之反應性上的 此老化相關下降，是心血管系統及因此之壽命和健康的 必要過程’其可藉著NHE抑制劑大大地棑除或減少。血 10管反應性維持的一個重要功能及測量是與在内皮功能障 礙上老化相關進展的阻礙或延遲，其可藉著NHE抑制劑 被高度顯著地排除。因此式I化合物及/或其藥理可接受 鹽類傑出地適於治療及預防内皮功能障礙上的老化相關 進展’特別是週期性跋。 15 另一個可變之描繪老化進展的實例是心臟的收縮力 經濟部#慧財產局員工消費合作社印製 下降及心臟對所需心臟泵出適應的下降。在大部份的情 況下，此心臟的降低效率為老化進展的結果，是與心臟 功此卩早礙相關的，其尤其是心肌組織上的連接組織報廢 所導致。連接組織的此報廢特徵在於心臟的重量增加， 20是由於心臟的肥大及受限的心臟功能。令人驚訝的是：可 能幾乎完全抑制此類心臟器官的老化。因此，式丨化合 物及/或其藥理可接受鹽類傑出地適於治療及預防充血性 心臟衰竭（CHF)的心臟衰竭。 當前述專利及專利申請書請求治療不同形式之已發 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇X297公楚） 200418827 A7 B7 五、發明說明（1〇 生癌症時，現在極度令人驚訝的是：不只可能經由增生的 抑制而治療已經發生的癌症，也經由NHE抑制劑預防並 高度顯著地延遲與老化相關的發生癌症。特別值得注意 的發現是：所有器官之老化結果所發生的症狀及不只是某 5些種類的癌症，被抑制或高度顯著地延遲。因此式I化 合物及/或其藥理可接受鹽類傑出地適於治療且特別是預 防與老化相關之類的癌症。 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 現在發現.不只是延遲-在時間及超越在一般統計程度 上的高度顯著推遲-所有被研究之器官與老化相關症狀的 10發生，該器官包括心臟、血管、肝臟等，並且在老人的 癌症上有高度顯著的延遲。相反地，也令人驚訝的是壽 命延長的程度是至今無其他族群之醫藥品或任何天然產 物所達到的。NHE抑制劑的獨特效果也使得除了在人類 及動物上單獨使用該活性原料之外，可能將這些nhe抑 15制劑與用於老年病學、並以不同作用機制為基礎的其他 活性本體、測量物、物質及天然產物組合。用於老年病 學治療的此類活性原料為：特別是有抗氧化活性的維他命 及物質。因為在卡路里負荷或飲食吸收與老化進程之間 有相關性，與飲食測量的組合可與例如食慾抑制劑一起 2〇攝取。同樣可能的是考慮與低血壓醫藥品組合，如：ace 抑制劑、血管緊縮受體拮抗劑、利尿劑、Ca2+拮抗劑 等；或與代謝正常化醫藥品組合，如：降膽固醇劑。°几背 因此，式I化合物及/或其藥理可接受鹽類適於預防 與老化相關之組織改變及延長壽命，同時維持高品質的 -21- 200418827 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 生命。 本發明之化合物是細胞之鈉-質子反向運轉系統(Na/H 交換劑）的有效抑制劑，其大量症狀（本質性高血壓、動脈 硬化、糖尿病專）也在容易地適於測量的細胞中增加，該細 5 胞是例如：紅血球、血小板或白血球。因此，根據本發明之 化合物適於做為傑出及簡單的科學工具，例如其用做診斷 劑，用來測試及區分不同種類的高企壓、及動脈硬化、擴 尿病及糖尿病、增生症狀的後期併發症。 本發明也係關於合成式⑴之3-胍基羰基-1 -雜芳基4丨 10 哚衍生物的方法：

式（I)化合物可根據下列通用合成流程從式（11)之3-烷氧 基羰基-1H-吲哚製備：

200418827 A7 B7 五、發明說明（ r 經 濟 部 智' 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 通用合成流程如下：a) 式（VI)之雜芳基鹵化物ArX與式（Π)之3_烷氧基羰 基-1Η-吲哚反應， b) 所得式（ΠΙ)之3-烷氧基羰基-1-雜芳基—卜朵被4化， 5 c)式（IV)之3-羧基-1H-吲哚轉化為式之酸氯化物’ d)所得之式（V)產物與脈反應， 其中在式II、III、IV、V及VI化合物中 Ar及R1至R5是如式I化合物所定義的， X 是F、Cl、Br或I，並且 10 R 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。 產物被分離並且視情況被轉化成藥理可接受之鹽類。 不為商業可獲得之式（II)化合物可以使用或適用文獻 中所述的方法獲得，例如：Toyota Μ.等人，J. Chem. Soc. 15 Perkin Trans. 1(1992)，（5)，547-52 及 W〇 00/71537。 適當之式完氧基羰基-1H_吲哚與式（VI)之適當雜 芳基鹵化物ArX之間的反應，較佳地在惰性氣壓下（例如： 在氮或氬氣下）、鹼性介質中進行，例如在碳酸鉀存在下、 惰性溶劑中，如：二曱基亞颯中，在2〇°c及反應介質沸點之 2〇間的溫度下，較佳的溫度區域為lOOt ;或在氫化鈉的存 在下、惰性溶劑中，如：二甲基甲醯胺，在2(rc及反應介質 沸點之間的溫度下，較佳的溫度區域為12(rc。 另外，在適當之式（11)3-烷氧基羰基-1H_吲哚與式（VI) 之適當雜芳基鹵化物ArX之間的反應，可較佳地在惰性氣

訂

-23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（22 ) 壓下（例如：在氮或氬氣下）、鹼性介質中進行，例如在正磷 酸鉀、碘化銅及反-1,2-環己烷二胺存在下、惰性溶劑中， 如：丨，4-二氧陸圜及正-十二烷中，在20°C及反應介質沸點之 間的溫度下，較佳的溫度區域為i〇〇r。 5 反應（b)通常根據不影響其餘分子的經常方法進行， 特別是使用T.W· Greene及P.G.M. Wuts在”有機合成中 的保護基團（Protective Groups in Organic Synthesis”(第 2 版編輯），A· Wiley，Interscience Publication(1991)中、或 McOmie，’’有機化學中的保護基團（Protective Groups in 10 Organic Chemistry，Plenum Press”（l973),或 Bradford P. Mundy及Michael G. Ellerd之”有機合成中的人名反應及 試劑（Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis)， A. Wiley, Interscience Publication(1988)中所欽述的方 法。例如：適當式（III)之3-烷氧基羰基-1-雜芳基-1H-吲哚的 15 皂化反應（b)在鹼性介質中進行，例如：在氫氧化鋰單水合 物的存在下，在惰性溶劑中，如：四氫吱喃與水的混合 物，在20°C及反應介質沸點之間的溫度下，較佳是在反應 介質的回流點。 經 濟 部 智六 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 反應（c)通常根據不影響其餘分子的經常方法進行， 20 特別是使用 Bradford P. Mundy 及 Michael G. Ellerd 之” 有機合成中的人名反應及試劑（Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis), A. Wiley, Interscience Publication(1988)中所敘述的方法。例如：適當式（iv)3-羧 基小雜芳基朵之酸氯化物形成的反應⑷，較佳地在 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（23) 性氣壓下（例如:在氣或氬氣下）、草酿氣存在下、惰性溶 劑中進行，如：二氣甲烷中，在2(rc及反應介質沸點之間的 /JIIL 4下’較仏的溫度區域為2〇;或在亞硫酸氣存在 下、在惰性〉谷劑中，如：氣仿，在2〇。〇及反應介質沸點之 5 間的溫度下’較佳是在反應介質的回流點下。 在適Μ之式（V)3 -氣基幾基-1H-雜芳基-1 H-p引σ朵與脈之 間的反應（d)，較佳是在惰性氣壓下（例如:在氮或氬氣下）、 惰性溶劑中，如：1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃中，在溫度 區域為2 0 C下進行。 10 式⑴化合物被分離並且以通常已知的方法純化，例如： 經濟部1曰慧財產局員工消費合作社印製 結晶、色層分析或萃取。式I化合物可視情況地與無機或 有機酸、藉著與此酸在溶液中反應而轉化成加成鹽類，該 溶劑是例如：有機溶劑，如：醇、鋼、醚或經氣化溶劑。這 些鹽類也形成本發明的一部份。可提及之藥理可接受鹽類 15 的實例包括下列鹽類：苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、醋 酸鹽、檸檬酸鹽、乙烧石黃酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸 鹽、碘酸鹽、順丁烯二酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲燒績 酸鹽、亞甲基雙(石-氧基萘酸鹽）、石肖酸鹽、草酸鹽、雙 羥茶酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒 20 石酸鹽、2,6-二氧-(1，3)-二甲基嘌呤醋酸鹽及對-曱苯石黃 酸鹽。 若該化合物含有一個酸基團，其能夠與驗類形成鹽 類，例如：驗金屬鹽類，較佳為納或鉀鹽類，或銨鹽類， 例如：與氨或有機胺或氨基酸的鹽類。其也可以兩性離子 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部^曰慧財產局員工消費合作社印製 200418827 A7 B7 五、發明說明（24) 存在。 實施方式 下列實例說明本發明。 5 實例1: a) 3-胍基羰基-1-(異喳咁-1-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽

0.483克（21毫莫耳）的鈉在25t、氬氣壓下被添加 15 到60立方公分的甲醇中。在完全溶解之後，添加1.9克 (20毫莫耳）的胍鹽酸鹽。在25°C下攪拌2小時之後，反 應混合物在氬氣壓下被過濾。濾液在減壓（2.7千巴斯卡 (kPa))下被濃縮至乾，產生殘餘物，其被溶解於30立方 公分的1,2-二甲氧基乙烷中。1.2克之3-氯基羰基-1-(異 20 喳咁-1-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽被懸浮於30立方公分的1,2-二 甲氧基乙烷中，然後在25°C、氬氣壓下被添加。在25°C 下攪拌48小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡) 下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以25立方公分的水及1 立方公分的1當量濃度鹽酸水溶液研磨1小時◦在過濾 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）

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掉並且在減壓（2.7千巴斯卡）、4〇°C下·乾燥固體殘餘物之 後，獲得1.5克帶粉紅色的固體，該固體以快速色層分 析純化[沖提液:環己烷/醋酸乙酯（5/5及3/7體積比），並 且然後二氣曱烷/曱醇/20%水性氨（12/3/0.5體積比）]。在 5減壓下濃縮該部分之後，獲得1.2克的米色固體，該固 體以12立方公分的1當量濃度鹽酸中研磨1小時。在過 濾之後，濾液在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生 殘餘物’其在熱條件下從195立方公分的甲醇中再結 晶’產生為米色結晶形式的0 535克3_胍基羰基_卜(異喳 10咐-1-基）-出-吲哚鹽酸鹽。在262。(：：熔化（分析為（：：-ι()Η丨5N5〇:HC1 ;計算 ％ C:62.38、H:4.41、Cl:9.69、 Ν:19·14、0:4.37 ;發現％: C:62.56、Η:4·39、Cl:9.53、 N: 19.19) 〇 15 b) 氣基羰基-1-(異喳咁-l-基)·1Η-吲哚鹽酸鹽 經濟部一 曰慧財產局員工消費合作社印製 35立方公分的氣化硫醯基在2rc、氬氣壓下被添加 到].2克（4亳莫耳）的3-羧基_1_(異喳咁小基)-lH-吲哚 中。在回流下攪拌4小時之後，反應混合物在減壓（2.7 千巴斯卡）下被濃縮至乾，連續地以10立方公分的二甲 20氧基乙烷研磨兩次，並且然後在減壓（2.7千巴斯卡）下被 遭縮至乾’產生為灰黃色固體形式的13克％氣基羰基_ !-(異°奎唯-1-基）-lH_吲哚鹽酸鹽，其被直接用於下列步 ，驟。 -27- 本紙張尺度適用中國票準(CNS)A4規袼（210 x 297公爱） 200418827 B7 Α7

c) 3-繞基-1-(異°奎。林-1-基)_1|^引12朵 〇.333克（7·94宅莫耳）的氫氧化鐘單水合物及60立 方公分的水，在25 C下被添加到溶解於6〇立方公分四 氫吱喃中之1.2克(3·97亳莫耳)3_甲氧基幾基小(異喳t 5 1-基HH-十朵裡。在回流下攪拌22小時之後，反應混合 物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃駐乾，產生殘餘物，其 以30立方公分的水溶解，並且然後以8立方公分的5當 量濃度鹽酸研磨。在過濾掉並且在減壓（2 7千巴斯卡）、 40 C下乾:)：呆固體殘餘物之後，獲得為白色固體形式的1 2 10克魏基小（異°查π林_1_基）_1H-吲哚。質譜（El) :m/e 288(M+)，m/e 243。 d) 3-甲氧基幾基_1-(異喳σ林_1_基)-1士,11朵 經濟部一 曰慧財產局員工消費合作社印製 1.73克（12.5毫莫耳）的碳酸鉀在2〇艺、氬氣壓下被 15 添加到在1〇立方公分二甲基亞颯中之0.876克（5毫莫耳） 的3-甲氧基羰基-1H-吲哚裡。在20°C下攪拌1小時之 後’反應混合物被冷卻，並且以20立方公分醋酸乙酯稀 釋’並且然後以20立方公分的水及20立方公分飽和氯 化鈉水溶液洗滌3次。藉著靜置相分離之後，有機相在 .20 無水硫酸鎂上乾燥、過濾並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被 濃縮至乾，產生為白色固體形式、在140°C熔化的1.35 克3-甲氧基幾基-1-(異σ奎啡基朵。 實例2: -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418827 B7 Α7

a) 3-脈基幾基基哚鹽酸鹽

5 〇·32克（13·8亳莫耳）的鈉在22t：、氬氣壓下被添加 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 到40立方公分的甲醇中。在完全溶解之後，添加125 克（13.1毫莫耳）的胍鹽酸鹽。在2fC下攪拌2小時之 後，反應混合物在氬氣壓下被過濾。濾液在減壓（2 7千 巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其被溶解於2〇立 10方公分的1，2_—甲氧基乙烧中。1.2克之3-氯基魏基小 (喳咁小基)-1Η-吲哚鹽酸鹽被懸浮於2〇立方公分的丨，2_二 甲氧基乙、^元中’依序在22°C、氬氣壓下被添加。在22。〇 下授:拌18小時之後，反應混合物在減壓（2 7千巴斯卡） 下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以20立方公分的水研 15磨。在22°C下攪拌1小時之後，接著添加幾滴10當量 濃度鹽酸水溶液至中性。在過濾掉並且在減壓（2 7千巴 斯卡）、40°C下乾燥固體殘餘物之後，獲得1.6克米色的 固體，該固體以快速色層分析純化[沖提液·環己烧/醋酸 乙酯（3/7體積比），並且然後二氣甲烷/甲醇/2〇〇/0水性氨 20 (12/3/0.5及12/4·5/0.75體積比）]。在減壓下濃縮該部分 之後，獲得0.7克的米色泡沫，該泡沫以1 〇立方公分的 1當量濃度鹽酸中研磨1小時。在過濾掉之後，殘餘物 在熱條件下從100立方公分的甲醇中再結晶，產生為灰 黃色結晶形式、在27CTC熔化的0.475克3-胍基羰基-1- -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 A7

(喳咁-1-基)·1Η-吲哚鹽酸鹽。紅外線光譜(KBr) : 3381、 1694、1593、1537、1508、1205 及 767 公分。 b) 3-氣基獄基小(喳唯基)令朵鹽酸鹽 ) 25立方公分的氣化硫醯基在25°C、氬氣壓下被添加

訂 到0.85克（2.6毫莫耳）的3-羧基4十奎咁_ι_基)•吲哚 中。在回流下攪拌3小時之後，反應混合物在減壓（2 7 千巴斯卡）下被濃縮至乾，連續地以1〇立方公分的二曱 氧基乙烷研磨兩次，並且然後在減壓（2 7千巴斯卡）下被 10濃縮至乾，產生為黃色固體形式的0.9克3-氯基羰基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吲哚，其被直接用於下列步驟。 c) 3_繞基林-4-基)-1H-, 口朵 0.37克（8.84毫莫耳）的氫氧化鋰單水合物及45立方 15公分的水，在25 C下被添加到溶解於45立方公分四氫 經 濟 部 智" 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 呋喃中之〇.89克（2.95毫莫耳）3-甲氧基羰基_1_(喳唯_‘ 基)-〗Η-吲哚裡。在回流下攪拌17小時之後，反應混合物 在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以 30立方公分的水溶解，並且然後以8 8立方公分的丨當 2〇量濃度鹽酸研磨。在過濾掉並且在減壓（2.7千巴斯卡）、 40°C下乾燥固體殘餘物之後，獲得！克為黃色固體形式 白勺1克3_羧基小（喳唯-4-基）_1H-吲哚。質譜（EI) 288(M+)，m/e 243。

I 1 I I I I -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

I 200418827 A7 B7 五、發明說明（29 ) d) 3-甲氧基魏基-1-(^ σ林-4-基)-1Η-口引11朵 1.73克（12.5毫莫耳）的碳酸鉀在2(TC、氬氣壓下被 添加到在10立方公分二甲基亞砜中之0.876克（5毫莫耳) 的3-甲氧基羰基-1H-吲哚裡。在20°C下攪拌1小時之 5 後，添加0.654立方公分（5毫莫耳）的4-氣基喳咁。在 l〇〇°C下攪拌43小時之後，反應混合物被冷卻並且以20 立方公分醋酸乙酯稀釋，並且然後以10立方公分的水及 10立方公分飽和氣化鈉水溶液洗滌3次。藉著靜置相分 離之後，有機相在無水硫酸鎂上乾燥、過濾並且在減壓 10 (2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生2.30克之殘餘物，其 以快速色層分析純化[沖提液：環己烷/醋酸乙酯（7/3體積 比）]。在減壓下濃縮該部分之後，獲得1.07克為白色固 體形式、在142°C熔化的3-甲氧基羰基_1-(喳唯-4-基)-1Η- 口引口朵。 15 實例3: a) 3-胍基羰基-1-(喳咁-2-基)-1H-吲哚鹽酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.35克（15.2毫莫耳）的鈉在22t、氬氣1下被添加 到45立方公分的曱醇中。在完全溶解之後，添加1.36 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 五、發明說明 30 A7 B7 (14·32毫莫耳）的胍鹽酸鹽。在22艺下攪拌2小時之 後反應混合物在氬氣壓下被過濾。濾液在減壓（2 7千 巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其被溶解於25立 方公分的U-二甲氧基乙烷中。0 9克之3-氯基羰基 5 (喳唯基Η-吲哚鹽酸鹽被懸浮於25立方公分的1,2-二 甲氧基乙烷中，接著在22°C、氬氣壓下被添加。在22°C :攪拌19小時及85它下2小時之後，反應混合物在減 壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以5〇 立方公分的水研磨。在22°C下攪拌1小時之後，懸浮物 10被過濾並且乾燥，產生米色的固體，其以快速色層分析 純化[沖提液··環己烷/醋酸乙酯（5/5體積比），並且然後二 氯曱、元/甲醇/20%水性氨（12/3/0.5體積比）]。在減壓下濃 縮該部分之後，獲得0 7克的灰黃色泡沫，該泡沫以15 立方公分的1當量濃度鹽酸中研磨1小時。在過濾掉之 15後，殘餘物在熱條件下從220立方公分的甲醇中再結 晶’產生為白色結晶形式、在268°C熔化的0.6克3-胍基 .基·1·( σ奎σ林-2-基）-1Η-叫丨哚鹽酸鹽。紅外線光譜 (KBr) :3379、3201、1687、1597、1545、1449、1283、 經濟部V慧財產局員工消費合作社印製 1239、1206 及 745 公分]。 20 b) 3-氣基羰基小(喳咁_2-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽 25立方公分的氣化硫醯基在25°C、氬氣壓下被添加 到〇.93克（2.86亳莫耳）的3_羧基_1_(喳咻_2-基)-1札吲哚 中。在回流下撥拌3小時之後，反應混合物在減壓（2 7 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公楚） ' -- 200418827 A7 B7 五、發明說明^ y * " --—- 5巴所卡）下被濃縮至乾，·連續地以10立方公分的二甲 乙浼研磨兩次，並且然後在減壓口7千巴斯卡）下被 =、、相至乾’產生為黃色固體形式的It 3-氣基幾基小(啥 、-基）1H-吲哚鹽酸鹽，其被直接用於下列步驟。 5 c) 3-羧基小(喳咁-2_基K1H“引口朵 〇·390克（9.3宅莫耳）的氫氧化經單水合物及45立方 A刀的水，在25 c下被添加到溶解於45立方公分四氫 夫南中之〇.935克（3.1毫莫耳）3-甲氧基羰基-1-(4咁-2- 10基)-丨士吲哚裡。在溶劑之回流點攪拌18小時之後，反應 混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘 物，其以20立方公分的水溶解，並且然後以93立方公 分的1當量濃度鹽酸研磨。在過濾掉並且在減壓（2 7千 巴斯卡）、40°C下乾燥固體之後，獲得！克為白色固體形 13式的1克3-羧基-1-(喳咁-2-基)_1H-吲哚。質譜(DCI) :m/e 289(M+H)+ 〇 d) 3-甲氧基幾基-1十奎。林_2_基)-ΐΗ-。引。朵 經濟部一 曰慧財產局員工消費合作社印製 1.73克（12.5宅莫耳）的碳酸_在2〇°c、氬氣壓下被 20添加到在10立方公分二甲基亞砜中之0.876克（5毫莫耳） 的3-曱氧基羰基-1H-吲哚裡。在20°C下攪拌1小時之 後’添加0.818克（5毫莫耳）的2-氯基喳咁。在1〇〇。〇下 搜拌48小時之後’反應混合物被冷卻並且以1 立方公 分醋酸乙酯稀釋，並且然後以50立方公分的水及25立 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 Α7

方A刀飽和氣化鈉水溶液洗滌3次。藉著靜置相分離之 後有機相在無水硫酸鎮上乾燥、過濾並且在減壓（2.7 千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生h4克之殘餘物，其以快 速色層分析純化[沖提液:環己烷/醋酸乙酯（8/2體積比）]。 5在減壓下濃縮該部分之後，獲得〇·7克為白色固體形 式、在142。(：熔化的3_甲氧基羰基小(喳咁-2_基)_出-吲 哚。 實例4: 10 a) 3·胍基羰基-1-(異喳咁-1-基)-5-甲基-1H-吲哚鹽酸鹽

經濟部智慧Μ產局員工消費合作社印製 0.457克（19.8毫莫耳）的鈉在2(rc、氬氣壓下被添加 到60立方公分的曱醇中。在完全溶解之後，添加1㈧ 克(18·75宅莫耳）的胍鹽酸鹽。在2〇〇c下攪拌2小時之 後，反應混合物在氬氣壓下被過濾。濾液在減壓（2 7千 ?〇巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其被溶解於20立 方公分的I，2-二曱氧基乙烷中。1·2克之3-氣基羰基 (異喳咁-1-基)-5-曱基4沁吲哚鹽酸鹽被懸浮於4〇立方公 分的1，2-二甲氧基乙烷中，接著在2〇。〇、氬氣壓下被添 加。在20 C下攪拌ι7·5小時之後，反應混合物在減壓 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ι〇χ297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（33) (2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以2〇立 方公分的水研磨。在22r下攪拌1小時之後，懸浮物被 過濾並且乾燥，產生米色的固體，其以快速色層分析純 化[沖提液：環己烷/醋酸乙酯（7/3體積比），並且然後二氯 ^曱烷/甲醇/20%水性氨（18/3/0.5體積比）]。在減壓下濃縮 遠部分之後’獲得1.2克的米色固體，該固體以12立方 公分的1當量濃度鹽酸中研磨1小時。在過濾掉之後， 殘餘物在熱條件下從80立方公分的甲醇中再結晶，產生 為米色結晶形式、在268°C熔化的0.885克3-胍基羰基-10丨_(異喳咁-卜基）-5-甲基-1H-吲哚鹽酸鹽。紅外線光譜 (KBr) ·3350、3092、1693、1625、1524、1462、1406、 1216 及 832 公分。 b) 3-氣基羰基異喳咁+基)-5_甲基jH-吲哚鹽酸鹽 15 15立方公分的氣化硫醯基在2(TC、氬氣壓下被添加 到1.27克（3.75亳莫耳）的3_羧基異喳咁-：[_基>5_甲基_ 1H-’呼中。在回流下攪拌4小時之後，反應混合物在減 壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，連續 地以10立方公分 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 t 合 作 社 印 製 的二甲氧基乙烷研磨兩次，並且然後在減壓（2 7千巴斯 20卡）下被濃縮至乾，產生為黃色固體形式的1.2克3-氣基 ^基-1-(異。套唯小基>5-甲基-1H-吲哚，其被直接用於下列 步驟。 c) 3-羧基小(異喳咁小基)_5•甲基-⑴-吲哚 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇X297公髮） 200418827 A7 B7 五、發明說明（34 ) 0,3〗9克（7.59毫莫耳）的氫氧化鋰單水合物及6〇立 方公分的水，在25°C下被添加到溶解於6〇立方公分四 氫呋喃中之1.2克（3.79毫莫耳）3_甲氧基羰基_1-(異喳咁_ 丨-基)-5-甲基-1H-吲哚裡。在溶劑之回流點下攪拌24小時 5之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾， 產生殘餘物，其以30立方公分的水溶解，並且然後以 11.4立方公分的1當量濃度鹽酸研磨。在過濾掉並且在 減壓（2.7千巴斯卡）、40°C下乾燥該固體殘餘物之後，獲 得為白色固體形式的1克3-羧基·丨_(異喳咁甲基_ 10 丨 Η-吲哚。質譜(El) :m/e 302(M+), m/e 257。 d) 3_甲氧基羰基小(異喳咁小基)_5_甲基_ιΗ-α?|σ朵 15 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 1.65克（111.9毫莫耳）的碳酸鉀在25。(：、氬氣壓下被 添加到在10立方公分二甲基亞砜中之〇9〇〇克（4 75毫 莫耳）的3-甲氧基羰基-5-甲基-1H-吲哚裡。在25°C下攪拌 0.5小時之後，添加〇 677立方公分（4 75毫莫耳）的丨·氯 基異喳唯。在10(TC下攪拌48小時之後，反應混合物被 冷卻並且以100立方公分醋酸乙酯稀釋，並且然後以5〇 立方公分的水及25立方公分飽和氯化鈉水溶液洗務3 次。有機相在無水硫酸鎂上乾燥、過濾並且在減壓（27 千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生1 5〇克之殘餘物，其以 快速色層分析純化[沖提液:環己烷/醋酸乙酯（8/2體積 比）]。在減壓（2.7千巴斯卡）下濃縮該部分至乾後，獲得 彳.4克為白色固體形式、在M2°C熔化的3-甲氧基羰基-1- -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 x 297公釐） 200418827 A7

(異°奎°林小基)-5曱基-ΙΗ-吲,朵。 實例5: a) 胍基碳基-5-甲基-1-(口奎口林|基HH-口引口朵鹽酸鹽

10 15 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 20 0.328克（14.3宅莫耳）的鈉在22它、氬氣壓下被添加 到40立方公分的曱醇中。在完全溶解之後，添加】μ 克（13.5毫莫耳）的胍鹽酸鹽。在22t：下攪拌2小時之 後，反應混合物在氬氣壓下被過濾。濾液在減壓（2 7千 巴"斤卡）下被，辰纟但至乾，產生殘餘物，其被溶解於立 方公分的1，2-二甲氧基乙烷中。1克之3-氯基羰基 甲基-(喳唯-2-基)-1Η-吲哚被懸浮於20立方公分的丨,2_二 甲氧基乙烷中，接著在22它、氬氣壓下被添加。在2rc 下攪拌19小時之後，反應混合物在減壓（2 7千巴斯卡） 下被〉辰纟借至乾，產生殘餘物，其在2〇立方公分的水中研 磨。在22°C下攪拌0.5小時之後，懸浮物被過濾並乾 燥，獲得米色的粉末，其以快速色層分析純化[沖提液 環己烷/醋酸乙酯（7/3體積比），並且然後二氯甲烷/甲醇 /20%水性氨（18/3/0.5體積比）]。在減壓下濃縮該部分之 後’獲得0.5克的黃色泡泳，該泡洙以1〇立方公分的1 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱' —----- 200418827 Α7 _ Β7 五、發明說明（3(〇 -當量濃度鹽酸中研磨1小時。在過濾掉之後，殘餘物在 熱條件下從120立方公分的甲醇中再結晶，產生為白色 結晶形式、在268°C下熔化的0 355克3_胍基羰基甲 基小(喳唯-2-基）-lH-吲哚鹽酸鹽。（分析為c-5 2uH17N5〇:HC1 ;計算 ％ c:63 24、h:4 78、C1:9 33、 NM8.44、〇:4.21 ;發現％: c:63.31、H:4.88、Cl:9.26、 NM8.38)。 b) 3-氣基羰基-5-甲基-1-卜奎咻-2_基>1H-吲哚鹽酸鹽 1〇 丨5立方公分的氯化硫醯基在22°C、氬氣壓下被添加 到0·95克（2.70亳莫耳）的3-羧基-5_甲基_丨_(喳咁_2_基)_ 1Η-吲哚中。在回流下攪拌3 5小時之後，反應混合物在 減壓（2·7千巴斯卡）下被濃縮至乾，連續地以1〇立方公 分的一甲氧基乙烷研磨兩次，並且然後在減壓（27千巴 15斯卡）下被濃縮至乾，產生為黃色固體形式的1克3-氯基 碳基冬甲基-1十奎朵，其被直接用於下列步 驟。 經濟部一曰慧財產局員工消費合作社印製 c) 3-竣基-5-甲基小(口奎。林基卜叩吲哚 20 0 342克（8.15毫莫耳）的氫氧化鋰單水合物及45立 方公分的水，在25t：下被添加到溶解於45立方公分四 氮咬喃中之0.86克（2·7毫莫耳）3巧氧基羰基_5_甲基小 (喳咁-2-基)-ΐΗ_吲哚裡在回流下攪拌19小時之後，反 應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘 -38- 經濟部^曰慧財產局員工消費合作社印製 200418827 A7 B7 五、發明說明（37) 物，其以20立方公分的水溶解，並且然後以8.2立方公 分的1當量濃度鹽酸研磨。在過濾掉並且在減壓（2.7千 巴斯卡）、40°C下乾燥固體殘餘物之後，獲得0.95克為 白色固體形式的3-叛基-5-甲基奎唯基)-1 H-p引哚。 5 質譜（El) :m/e 302(Μ+)。 d) 3-甲氧基幾基-5-甲基_1-(π奎σ林-2-基)-ΐΗ-ρ引哚 1.63克（11.8毫莫耳）的碳酸鉀在25°C、氬氣壓下被 添加到在10立方公分二甲基亞砜中之〇 895克（4.73毫 10莫耳）的甲氧基羰基-5-甲基-1H-吲哚裡。在25°C下攪拌 0.5小時之後，添加0.774克（4·73毫莫耳）的2-氣基喳 啡。在100°C下攪拌48小時之後，反應混合物被冷卻並 且以100立方公分醋酸乙酯稀釋，並且然後以5〇立方公 分的水及25立方公分飽和氣化鈉水溶液洗滌3次。藉著 15 靜置相分離之後’有機相在無水硫酸鎂上乾燥、過濾並 且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生12克之殘 餘物，其在熱條件下從30立方公分的環己烷及6立方公 分的醋酸乙S旨中再結晶，產生為白色固形式、在143。〇 炼化的0.8克3-甲氧基叛基-5-甲基小(啥咐冬基引 20 哚。 實例6: a) 3-脈基幾基-5-甲基-1·(σ奎σ林-4-基引π朵鹽酸鹽

200418827 A7

10 15 經 濟 部 Ψ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 0.365克（15.9毫莫耳）的鈉在22°c、氬氣壓下被添加 到45立方公分的甲醇中。在完全溶解之後，添加丨4克 (丨5毫莫耳）的胍鹽酸鹽。在22r下攪拌2小時之後，反 應混合物在氬氣壓下被過濾。濾液在減壓（2 7千巴斯卡） 下被濃縮至乾，產生殘餘物，其被溶解於25立方公分的 1,2-二甲氧基乙烷中。1克之3-氣基羰基-5-甲基-1-(喳唯一 4-基)-1Η-吲哚被懸浮於20立方公分的ι，2-二甲氧基乙烧 中’接著在22°C、氬氣壓下被添加。在22°C下搜拌19 小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至 乾，產生殘餘物，其以20立方公分的水研磨。在22°C 下攪拌1小時之後，懸浮液被過濾並且乾燥，產生米色 的粉末’其以快速色層分析純化[沖提液：環己烷/醋酸乙 酯（7/3體積比），並且然後二氣甲烷/甲醇/2〇〇/0水性氨 (18/3/0.5體積比）]。在減壓（2.7千巴斯卡）下濃縮該部分 之後’獲得1.1克的米色固體，該固體以1 〇立方公分的 I當量濃度鹽酸中研磨1小時。在過濾掉之後，殘餘物 在熱條件下從180立方公分的甲醇中再結晶，產生為灰 黃色結晶形式、在268°C：l容化的0.66克3-胍基羰基-5-甲 基小（喳咁-4-基）-1Η-吲哚鹽酸鹽。（分析為〇-2()Hi7N5〇:HC1 ;計算 ％ c:63.24、H:4.78、Cl:9.33、 N:18.44、〇··4.21 ;發現。/。： C:63.26、H:4.72、Cl.9.47、 N18.57)。

訂

b) 3-氣基叛基-5-甲基-1-(π奎α林-4-基)-1 Η-叫卜朵鹽酸鹽 ！ •40- ! I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 A7 - ~—----- 87 五、發明說明（39^ 一 ^~~- • 10立方公分的氯化硫醯基在22°C、氬氣壓下被添加 J 克（3 毫莫耳）的 敌基 中。在回流下攪拌2.5小時之後，反應混合物在減壓（27 千巴斯卡）下被濃縮至乾，連續地以5立方公分的二甲氧 5基乙烷研磨兩次，並且然後在減壓（2.7千巴斯卡）下被^ 倍至乾產生為貫色固體形式的1克3-氯基羰基_5-甲基· (圭林4-基引哚鹽酸鹽，其被直接用於下列步驟。 c) 3_羧基_5_甲基小(σ杳啉-4_&)_ιΗ·吲哚 1〇 〇‘422克（1〇·05毫莫耳）的氫氧化鋰單水合物及5〇立 方公分的水，在25°C下被添加到溶解於5〇立方公分四 氫呋喃中之1.06克（3.35毫莫耳）3_甲氧基羰基-5_甲基-N (喳啉-4-基)_1H-吲哚裡。在溶劑之回流點下攪拌22小時 之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾， 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 15產生殘餘物，其以25立方公分的水溶解，並且然後以 立方公分的1當量濃度鹽酸研磨。在過濾掉並且在減 壓（2.7千巴斯卡）、4(Tc下乾燥該固體殘餘物之後，獲得 0.996克為白色固體形式的弘羧基甲基_丨_(喳咁_4_基> 1H-吲哚。質譜（EI):m/e3〇2(M+)。 20 d) 3-曱氧基幾基-5-曱基小(π奎π林_4_基弓卜朵 1.65克（11.9亳莫耳）的碳酸鉀在25艺、氬氣壓下被 添加到在10立方公分二甲基亞砜中之〇9克（4 75毫莫 耳）的3-甲氧基幾基-5-甲基-1H-叫| σ朵裡。在25 °c下撥摔 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（4〇 0.5小時之後，添加0.623立方公分（4.75毫莫耳）的4_氣 基喳啡。在l〇〇°C下攪拌48小時之後，反應混合物被冷 卻並且以100立方公分醋酸乙酯稀釋，並且然後以5〇立 方公分的水及25立方公分飽和氯化鈉水溶液洗滌3次。 5鈕著靜置相分離之後，有機相在無水硫酸鎂上乾燥、過 渡並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生1 4克 之殘餘物’其以快速色層分析純化[沖提液：環己烷/醋酸 乙酯（7/3體積比）]。在減壓下濃縮該部分之後，獲得L2 克為白色固體形式、在168 °C、溶化的3-甲氧基幾基-5-甲 10 基_ 1 -(喳咁-4 -基)· 1H-吲哚。 實例7: a) 3-胍基魏基-ΐ·(π奎咐_3_基)_ih-吲哚鹽酸鹽

15 經 濟 部 智“ 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 0.282克（12.25毫莫耳）的鈉在22r、氬氣壓下被添 加到40立方公分的甲醇中。在完全溶解之後，添加1」 克（11.5笔莫耳）的脈鹽酸鹽。在22°C下搜;拌1.5小時之 反，反應混合物在氬氣壓下被過濾、。渡液在減壓（2 7千 巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其被溶解於立 方公分的1，2-二甲氧基乙烷中。丨克之氯基羰基_】_(喳

200418827 Α7 ____ Β7 五、發明說明（41) 咐-3-基)-lH-吲哚鹽酸鹽被懸浮於4〇立方公分的丨，2•二甲 氧基乙烷中，接著在22°C、氬氣壓下被添加。在22°C下 悅拌17.5小時之後並且回流2小時之後，反應混合物在 減壓U.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以15 )立方公分的水研磨。在22°C下攪拌1小時之後，懸浮液 被過慮並且乾燥，產生米色的粉末，其以快速色層分析 純化[沖提液：二氣甲烷/甲醇/20〇/〇水性氨（12/3/〇 5體積 比）]。在減壓下濃縮該部分之後，獲得〇 5克的米色泡 沐，該泡沫以5立方公分的1當量濃度鹽酸中研磨i小 10 Η 在過;慮掉之後’殘餘物在熱條件下從2 5立方公分的 甲酵中再結晶，產生為白色結晶形式、在268。〇熔化的 0.45克3-胍基幾基小卜奎啡-3-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽。質譜 (El) :m/e 329(M+)，m/e 271(基線峰）。 15 b) 3·氣基羰基喳唯-3·基)-1Η-吲哚鹽酸鹽 經濟部一曰慧財產局員工消費合作社印製 10立方么分的鼠化硫龜基在2 2 C、氣氣壓下被添加 到1克（2.3宅莫耳）的3-竣基-1-(口奎口林-3-基)-11~1-口引口朵中。 在回流下攪拌1.5小時之後，反應混合物在減壓（2 7千 巴斯卡）下被濃縮至乾，連續地以1 〇立方公分的二甲氧 .20基乙烷研磨兩次，並且然後在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃 縮至乾，產生為橘色固體形式的1克3-氣基羰基 咐-3-基)_1Η-吲哚鹽酸鹽，其被直接用於下列步驟。 c) 羧基-1-(喳咁-3_基)-1Η-吲哚 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公釐） 200418827 A 7

10 0.291 (6·93耄莫耳）的氫氧化經單水合物及川立 方a刀的水在22 C的溫度範圍下被添加到溶解於3〇 立方公分四氫吱喃中之07克(231毫莫耳)3•甲氧基幾基_ 卜（喳啉-3-基)-1Η-吲哚裡。在溶劑之回流點下攪拌丨8小 時之後，反應混合物在減壓（27千巴斯卡）下被濃縮至 乾，產生殘餘物，其以15立方公分的水溶解，並且然後 以7立方公分的〗當量濃度鹽酸研磨。在過濾掉並且在 減壓（2.7千巴斯卡）、4(rc下乾燥該固體殘餘物之後，獲 得1克為灰黃色固體形式的^羧基」个奎唯基卜丨沁吲 哚。質譜(El) :m/e 288(M+)。 f 15 經濟部一曰慧財產局員工消費合作社印製 20 d) 3-甲氧基幾基_ι_(喳咁基)_1H-口引口朵 5立方公分的1，4_二氧陸圜、230立方公分的正_十 二烷、1.04克（5毫莫耳）的3-溴基喳咁及〇6立方公分（5 笔莫耳）的反-1，2-環己烷二胺在22、氬氣壓下被添加 0.876克（5毫莫耳）的3_甲氧基羰基-丨沁吲哚、2 23克 (10.51毫莫耳）的正磷酸鉀及0 09克（〇5亳莫耳）的硪化 銅裡。在100°C下攪拌31小時之後，並且在22艺下48 小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至 乾。殘餘物以100立方公分醋酸乙酯稀釋，並且然後以 100立方公分的水及25立方公分飽和氣化鈉水溶液洗務 3 -人。藉著靜置相分離之後’有機相在無水硫酸鎖上乾 燥、過濾並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生 1.2克之殘餘物，其以快速色層分析純化[沖提液:環己烧/ -44- 訂

I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧«產局員工消費合作社印製 200418827 A7 B7 五、發明說明（43 醋酸乙酯（8/2體積比）]。在減壓下濃縮該部分之後，獲 得〇·9克的黃色固體，該固體熱條件下從環乙烷立方 公分）/醋酸乙酯（幾滴）的混合物中再結晶，在過濾掉並且 在減壓（2.7千巴斯卡）、40°C下乾燥之後，產生0.15克為 5白色固體形式、在138°C熔化的3-甲氧基羰基-1-(4咁 基)-1Η-叫卜朵。 實例8: a) 3-脈基幾基小(喳咁-6-基)-iH-吲哚鹽酸鹽

15 〇·256克（11·1毫莫耳）的鈉在22°C、氬氣壓下被添加 到40立方公分的曱醇中。在完全溶解之後，添加丨克 (10·5耄莫耳）的胍鹽酸鹽。在22它下攪拌3小時之後， 反應混合物在氬氣壓下被過濾。濾液在減壓（2//千巴斯 卡）丁被濃縮至乾，產生殘餘物，其被溶解於1〇立方公 '20分0 1,2-二甲I基乙燒中。i克之3_氯基幾基林冬 基令朵鹽酸鹽被懸浮於4〇立方公分的仏：甲氧基 乙烷中，接著在22C、氬氣壓下被添加。在坑下攪二 ·δ小％·之後亚且回流2小時之後，反應混合物在減壓 (2·7千巴斯卡）下被濃駐乾，產生殘餘物，其以i5立

-45-

200418827 Α7 Β7 五、發明說明（44) 方公分的水研磨。在22°C下攪拌】小時之後，添加幾滴 1〇當量濃度鹽酸溶液。在22°C下攪拌12小時之後，懸 浮物被過濾並且乾燥，產生為黃色固體形式、在268t>^ 化的0.52克3-胍基羰基-1-(喳咻_6_基wH-吲哚鹽酸鹽。紅 5 外線光谱(KBr) : 3343、3168 ' 2174、1693、1597、1543、 1502、1454、1236、1199、722 及 751 公分-1。 b) 3-氣基羰基-1-(喳咁各基)_1Η，σ朵鹽酸鹽 10 15 經濟部V慧財產局員工消費合作社印製 20 立方公分的氯化硫醯基在22t、氬氣壓下被添加 到0.69克（2.1毫莫耳）的3-羧基-1-(喳咁-6_基)_川_吲0朵 中。在回流下攪拌4小時之後，反應混合物在減壓（2」 千巴斯卡）下被濃縮至乾。殘餘物被連續地以1〇立方公 刀的一甲氧基乙院研磨兩次，並且然後在減壓（2 7千巴 斯卡）下被濃縮至乾，產生為橘色之固體形式的丨克3_氣 基羰基小(喳咁-6-基)-lH_吲哚鹽酸鹽，其被直接用於下歹, 步驟。 c) 3-羧基林_6_基)_出_吲〇朵 0.283克（6.75亳莫耳）的氫氧化鋰單水合物及3〇 方a刀的水，在22 C下被添加到溶解於3〇立方公分 氫吱喃中之0.68克(2.25毫莫耳)3_甲氧基幾基仲奎〇林 基)-1Η-吲哚裡。在溶劑之回流點下攪拌η 5小時之後 反應混合物在減壓(2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生 餘物’其以15立方公分的水溶解，並且然後以6立方 -46- 200418827 A7 B7 五、發明說明（45) 分的】當量濃度鹽酸研磨。在過濾掉並且在減壓（2.7千 巴斯卡）、40°C下乾燥固體殘餘物之後，獲得〇·69克為 米色固體形式的3 -魏基-1 -( σ奎唯基）-1 Η- 0引畔、。質譜 (DCI) :m/e 289(Μ+ΡΓ)，m/e 245 〇 5 d) 3-甲氧基幾基-1-(σ奎σ林-6-基卜朵 5立方公分的1，4-二氧陸圜、〇 230立方公分的正-十 二烧、1.04克（5毫莫耳）的6-溴基喳咁及〇·6立方公分（5 毫莫耳）的反-1，2-環己烷二胺在22°C、氬氣壓下被添加 10 〇·87ό克（5毫莫耳）的3-甲氧基羰基-1H-叫卜朵、2.23克 (10.51亳莫耳）的正磷酸鉀及0 09克（5毫莫耳）的碘化銅 裡。在100°C下攪拌26小時之後，並且在22艺下48小 時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至 乾。殘餘物以100立方公分醋酸乙酯稀釋，並且然後以 15 100立方公分的水及25立方公分飽和氯化鈉水溶液洗滌 經濟部r慧財產局員工消費合作社印製 ^次。藉著靜置相分離之後，有機相在無水硫酸錤上乾 煉、過慮並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生 1.5克之殘餘物，其以快速色層分析純化[沖提液:環己烷/ 醋酸乙酯（6/4體積比）]。在減壓下濃縮該部分之後，獲 20得〇.8克為灰白色固體形式、在12VC熔化的3_甲氧基叛 基林-6-基)-iH-口引 σ朵。 實例9: a) 3-胍基羰基小(喳咁基)“士吲哚 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs)A4規格⑵()χ297公髮） 200418827 A7 B7 發明說明（46)

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N 5 ο 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 1·25克（13.09毫莫耳）的脈鹽酸鹽在饥溫度範圍、 氬氣壓下被添加到在10立方公分甲醇中的〇·7ι毫克 (13.14笔莫耳）甲氧基鈉溶液裡。在22艺的温度範圍 下攪拌2小時之後，溶劑在減壓(2·7千巴斯卡）下被蒸 發掉。殘餘物被置於氬氣壓下，被溶解於2()立方公 分四氫呋喃/二曱氧基乙烷（1/1體積比）混合物中，並 且對其添加溶解於5立方公分相同四氫呋喃/二甲氧基 乙烧混合物中的0.9克(2.62毫莫耳)之3.氯基魏基小 (喳咁-8-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽裡。在22t的溫度範圍下 攪拌15小時、並且在60它的溫度範圍下有攪拌地加 熱I·：)小時之後，並且反應混合物在減壓（2·7千巴斯 卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其被溶解於二氯曱烷 中。然後不溶解的物質被過濾掉，並且濾液在減壓 (2·7，巴斯卡）被濃縮。所得之殘餘物被溶解於醋酸乙 酿/曱醇（”2體積比）混合物中，並且所得之沉澱被過 慮掉。獲得白色固體，該固體在熱條件下從1 〇立方 幺S的乙醇中結晶。該形成之結晶被過滤掉，並且在 真空（2.7千巴斯卡）中被乾燥，產生〇.5ι克為白色結 晶形式、在]72°C熔化的3-胍基羰基-1-(喳咁-8_基)_】Η一 ，引嘴。質譜(ΕΓ) :m/e 329(M+)，m/e 27卜 -48- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418827 A7B7 五、發明說明（47 5 b) 3-氣基羰基_1-(喳咁基)_出_吲哚鹽酸鹽 0.6立方A ’刀（6.88毫莫耳）的草酿氯，在氬氣壓下被 添加到經冷卻至5X；溫度範圍、在15立方公分二氣甲烧 之0.74克（2.28毫莫耳）3邊基_1个查口林各基)_1]^引咕鹽酸 鹽懸洋物中。在22t溫度範圍下㈣15小時之後，反 應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）τ被濃縮至乾，產生為黃 色固體形式的0.9克3'氣基幾基小(σ奎咐各基)-出-令朵鹽 酸鹽，其被直接用於下列步驟。 10 員 製 c) 3-竣基-1-(σ奎σ林_8_基卜朵鹽酸鹽 〇·4克(9.53 *莫耳）的氫氧化經單水合物及ι〇立々 公分的水，被添加到在22t溫度範圍下、於ι〇立方^ 分四氫吱喃中之0.9克(2.98亳莫耳)3_甲氧基幾基 咁各基朵溶液裡。在溶劑之回流點下搜掉15小時 之後，反應混合物在減壓（2·7千巴斯卡）下被濃縮至乾，、 並且該殘餘物被溶解於水中。所得之溶液以醋酸乙酯 取，並且然後以1當量濃度鹽酸調整至pH 6。研磨。曰 酸化期間出現的固體被過濾掉並且架上乾燥，產生5 〇 克為白色固體形式的3-羧基-1-(4啩|基)吲哚鹽适 鹽。質譜(El): m/e 288(M+)，m/e 243。 d) 3_甲氧基幾基林-8-基)-1Η-吲嘴 立方公分的1,4-二氧陸圜、0.256立方公分的正 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇 χ 297公釐） 15 20 方 線 萃在 74 200418827 A7 B7 五、發明說明（48 ) 十二烷、1.25克(4·9毫莫耳）的8-碘基4咁及0·582立方 公分（4.85毫莫耳）的反-1，2-環己烷二胺在22°C溫度範 圍、氬氣壓下被添加0.850克（4.85毫莫耳）的3-甲氧基羰 基吲哚、2.2克（10.36毫莫耳）的正磷酸鉀及0.085克 5 (0.45毫莫耳）的碘化銅裡。在100°C溫度範圍下攪拌15 小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至 乾。殘餘物以100立方公分醋酸乙酯稀釋，並且然後以 100立方公分的水及25立方公分飽和氯化鈉水溶液洗滌 兩次。藉著靜置相分離之後，有機相在無水硫酸鎂上乾 10 燥、過濾並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生 1.2克之棕色油，其以快速色層分析純化[沖提液:環己烷/ 醋酸乙酯（85/15體積比）]。在減壓下濃縮該部分之後， 獲得0.9克為黃色油形式的3-甲氧基羰基-1-(喳啉-8-基)-1H-吲哚。紅外線光譜（CC14): 1171、1538、1502、1198、 15 1903、832 及 627 公分-1。 e) 8-蛾基口奎口林可根據由 M. Howitz 等人 Justus Liebigs Ann. Chem.(1913)，396, 63敘述之方法來製備。 經濟部智慧財/f局員二消費合作社印製 2n 實例1〇: a) 3-胍基羰基-1-(異喳咁-3-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽

本紙張尺度適用中®國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 Α7 Β7 經濟部嘴慧財.aa,員Χ-消費合作社印製 五、發明說明（49 ) 0.974克（10.2毫莫耳）的脈鹽酸鹽在22°C溫度範圍、 氬氣壓下被添加到在10立方公分甲醇中的0.55克（10.2 毫莫耳）甲氧基鈉。在22t的溫度範圍下攪拌2小時之 後，溶劑在減壓（2.7千巴斯卡）下被蒸發掉。殘餘物被置 5 於氬氣壓下，被溶解於20立方公分四氫呋喃/二甲氧基 乙烷（1/1體積比）混合物中，並且然後對其添加溶解於5 立方公分相同四氫呋喃/二甲氧基乙烷混合物中的0.7克 (2.04毫莫耳）之3-氣基羰基-1-(異喳咁-3-基)-1Η-吲哚鹽酸 鹽。在22°C的溫度範圍下攪拌15小時之後，並且在60 10 °C的溫度範圍下加熱攪拌1小時，反應混合物在減壓 (2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其被溶解於 二氣甲烷中。然後不溶解的物質被過濾掉且被傾析，並 且濾液在減壓（2.7千巴斯卡）被濃縮。所得之殘餘物以快 速色層分析純化[沖提液:醋酸乙酯/曱醇（9/1體積比）]。在 15 減壓下濃縮該部分之後，獲得0.263克為白色固體形 式、在235°C分解的3-胍基羰基-1-(異喳咁-3-基)-1Η-吲哚 鹽酸鹽。質譜（El) :m/e 329(M+)，m/e 271。紅外線光譜 (KBr) : 3329、1692、1629、1593、1538、1514、1462、 1227、1202 及 747 公分_1。 20 b) 3-氣基羰基-1-(異喳咁-3-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽 0.7立方公分（8毫莫耳）的草醯氣，在氬氣壓下被添 加到經冷卻至5°C溫度範圍、在15立方公分二氣甲烷之 0·74克（2.57毫莫耳）3-羧基_1-(異喳咁-3-基HH-吲哚懸浮 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200418827 A7 五、發明說明（5〇 10 15 經濟部*智慧財產局員工消費合作社印製 20 物中。在22°C溫度範15下㈣15小時之後，反應混合 物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾。溶解於15立方 A二一氣甲烧之殘餘物，再與1立方公分（11.46毫莫耳） 的草L氣反應。在22 C溫度範圍下搜拌48小時之後， 反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾’產生為 黃色固體形式的G.7克3·氯基縣+(異十林_3·基).口引 哚鹽酸鹽，其被直接用於下列步驟。 c) 3-羧基_1-(異喳咁-3·*)_ιΗ· 口引呼、 0.5克（11.92宅莫耳）的氫氧化鋰單水合物及15立方 公分的水，在22°C溫度範圍下被添加到溶解於丨5立方 公分四氫吱喃中之1.1克(3.64毫莫耳A甲氧基幾基小(異 喳咁-3-基)-1Η-吲哚溶液裡。在溶劑之回流點下攪拌15小 時之後，反應混合物在減壓（2·7千巴斯卡）下被濃縮至 乾，該殘餘物被溶解於水中，並且所得之懸浮物被過 濾。所獲得之固體懸浮在20立方公分的水，以】當量濃 度鹽酸調整至pH 7。在在22°C溫度範圍下攪拌1小^^ 後，固體被過濾掉並且在減壓（2.7千巴斯卡）下乾燥^產 生0.64克為白色固體形式的3-羧基異喳唯美） 吲哚。紅外線光譜（KBr) : 1661、1629、1593、1M0 1464、1217、及 748 公分-1。 d) 3-曱乳基戴基1-(異。奎口林-3-基)-1Η-口引口朵 25立方公分的1，4-二氧陸圜、〇·256立古八、 夏方公分的正 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 X 297公釐） f 訂 200418827 A7 ----____B7 _ 五、發明說明（5丨） ' ~--一~- 十一烷L25克(4·9·毫莫耳）的3-碘基異喳咁及〇·582立 方么:（4』5笔莫耳）的反-;1，2-環己烧二胺在m显度範 圍、氬氣壓下被添加到〇·85〇克（4 85毫莫耳）的弘甲氡基 魏基·ΙΗ-令朵、2·2克（1〇·36毫莫耳）的正鱗酸卸及請5 )克（0·45耄莫耳）的碘化銅裡。在loot：溫度範圍下攪拌 17小時之後，反應混合物在減壓（2·7千巴斯卡)下被濃縮 至乾。殘餘物以1〇〇立方公分二氣甲烷稀釋，所得之懸 浮物被過濾，並且濾液在減壓（2·7千巴斯卡）下乾燥，產 生2.3克為棕色油，其以快速色層分析純化[沖提液:環己 10烷/醋酸乙酯（85/15體積比）]。在減壓下濃縮該部分之 後’獲得1.1克為白色固體形式的3_甲氧基羰基(異 喵-3-基:卜出.吲哚。質譜即)：；£1111々 302(]\/〇，111一271。 e) 3-碘基喳咁可依照由Ζ· Sui等人Synth· C〇mmim.(i997)， 15 27, 3581-359〇敘述之方法來製備。 實例11: a) 3-脈基幾基-6-曱氧基-l-(n奎口林_4_基卜朵二鹽酸鹽 經濟部智慧則產局員工消費合作社印製

本紙張尺度週用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（52 ) 10 15 經 濟 部, 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 0.87克（38毫莫耳）的鈉在22°c溫度範圍、氬氣壓下 被添加到60立方公分的甲醇中。在完全溶解之後，添加 16克（37.5毫莫耳）的胍鹽酸鹽。在22°C下攪拌1小時之 後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產 生殘餘物，其被懸浮於60立方公分的1,2-二甲氧基乙烷 中。2.4克（7.13毫莫耳）之3-氯基羰基-6-甲氧基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吲哚接著在22°C溫度範圍、氬氣壓下被添加。 在回流下攪拌18小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴 斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其以100立方公分的 水研磨。懸浮物被過濾並且乾燥，產生米色粉末，其以 氧化矽膠色層分析純化[沖提液：二氣甲烷/甲醇（85/15體 積比）]。在減壓（2.7千巴斯卡）下濃縮該部分之後，獲得 1.7克的米色泡沫，該泡沫以60立方公分的1當量濃度 鹽酸中研磨，在過濾之後，提供為黃色結晶形式、在大 於260°C溫度下熔化的1.86克3-胍基羰基-6-甲氧基-1-(喳 π 林-4-基）-1Η_吲哚二鹽酸鹽。質譜（El) :m/e 359(M+), m/e 301。紅外線光譜(KBr): 3356、2587、1694、1630、1595、 1542、1495、1441、1261、1232、1192、823 及 763 公分_ b) 3-氣基幾基-6-甲氧基-1-(ϋ奎ϋ林-4-基)_1H-口引°朵 30立方公分的亞磺氯及一滴二曱基曱醯胺在22°C溫 度範圍及氬氣壓下，被添加到2.4克（7.52毫莫耳）3-羧 基-6·甲氧基-1 -(啥°林-4-基)-1 Η-p引ϋ朵中。在回流下授摔16 -54-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（53 ) 小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至 乾，產生為黃色固體形式的2.5克3-氯基羰基_6_甲氧基_ 1七奎咁-4-基)-1Η-吲哚，其被直接用於下列步驟。 5 Ο 3-羧基-6-曱氧基小(喳唯·4_基)_1比吲咕 0.947克（22.47毫莫耳）的氫氧化鋰單水合物及U5 立方公分的水，在25°C溫度範圍下被添加到溶解於115 立方公分四氫呋喃中之2.5克（7.52亳莫耳）6-甲氧基-3-甲 氧基羰基奎咁-4-基)-1Η-吲哚裡。在溶劑之回流點下攪 10拌19小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被 濃縮，產生殘餘物，其被溶解於22.5立方公分之1當量 農度鹽酸中。在過渡掉並在大氣壓下、6〇它溫度範圍下 乾燥固體殘餘物之後，獲得2.4克米色之固體形式的3- 竣基-6-曱氧基小(π奎咁4-基)-1Η_吲呼、，其在約175°C下分 15 解。

訂 線 經 濟 部 r 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 钍 印 製 d) 6-甲氡基-3_甲氧基羰基小卜H4_基)-丨比吲哚 在液態石油膠中之75%質量的0.384克（12毫莫耳） 氫化鈉在20 C溫度範圍、氬氣壓下被添加在60立方公 2〇分二曱基甲醯胺中的2.4克（11.7毫莫耳）6-甲氧基-3-甲氧 基戴基-1H_吲哚溶液裡。在40°C溫度範圍下攪拌0.3小時 之後’添加1.98克（12毫莫耳）4-氣基喳咁。在120°C溫 度範圍下搜拌5小時之後，反應混合物被倒入2〇〇立方 公分水中，並且以2⑻立方公分醋酸乙酯萃取。有機相 -55· 規格（210x297公釐）

200418827 A7 B7 五、發明說明（54 ) 以100立方公分的水洗滌3次，並且然後在無水硫酸鎂 上乾燥、過濾並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾， 產生3.9克之棕色殘餘物，其以氧化矽膠色層分析純化 [沖提液:環己烷/醋酸乙酯（65/35體積比）]。在減壓下濃縮 5 該部分之後，獲得2.5克為米色之固體形式、在162°C熔 化的6-曱氧基-3-曱氧基羰基-1-(喳啡-4-基)-1Η-吲哚。 e) 6-甲氧基-3-曱氧基羰基-1H-吲哚可由M. Toyota等人J. Chem. Soc· Perkin Trans· 1(1992)，（5)，547-552 敘述之方法 10 獲得。 實例12: a) 6-氟基-3-胍基羰基-1-(4咁-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.35克（25毫莫耳）的甲氧基鈉在2CTC、氬氣壓下被 20 添加到在50立方公分曱醇中的2.4克（25毫莫耳）之臟鹽 酸鹽中。在20°C的溫度範圍下攪拌1小時之後，反應混 合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物， 其被懸浮於40立方公分之1，2-二甲氧基乙烷中。1.62克 (5毫莫耳）之3-氣基羰基-6-氟基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吲哚接 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（55 ) 著在22°C溫·度範圍、氬氣壓下被添加。在回流下攪拌2 小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至 乾，產生殘餘物，其以100立方公分的水研磨。懸浮液 被過濾並且乾燥，產生1.4克米色的粉末，其以氧化矽 5 膠色層分析純化[沖提液:二氯甲烷/甲醇（85/1 5體積比）]。 在減壓（2.7千巴斯卡）下濃縮該部分之後，獲得0.435克 的無色黏稠油狀物。該油狀物以25立方公分乙醇溶解， 並且然後對其添加3.75立方公分的1當量濃度鹽酸，在 過濾掉並且形成沉澱之後，提供為黃色結晶形式、在大 10 於260°C溫度下熔化的0.395克6-氟基-3-胍基羰基-1-(4 咐-4-基）-1Η-吲哚鹽酸鹽。質譜（El) :m/e 347(M+), m/e 289。紅外線光譜(KBr): 3332、2586、1692、1597、1543、 1490、1440、1259、1231、1221、1182、902 及 836 公分· 1 〇 15 b) 3-氣基羰基-6-氟基-1-(4咁-4-基)-1Η-吲哚 經濟部*智慧財產局員工消費合作社印製 20立方公分的亞磺氣及一滴二曱基曱醯胺在20°C溫 度範圍及氬氣壓下，被添加到1.39克（4.53毫莫耳）3-羧 基-6-氣基-1-(ϋ奎σ林-4-基)· 1 H-Wl σ朵中。在回流下撥摔1小 20 時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至 乾，產生為乳白色固體形式的1.7克3-氣基羰基-6-氟基-咁_4_基)-1Η-吲哚，其被直接用於下列步驟。 c) 3-羧基-6-氟基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吲哚 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（％) 0.57克（13.6宅莫耳）的氫氧化經單水合物及立方 公分的水，在20 C溫度範圍下被添加到溶解於7〇立方 公分四氫呋喃中之1.45克(4·53毫莫耳)6-氟基-3-曱氡基 羰基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吲哚裡。在溶劑之回流點下攪拌 5丨6小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃 和百’產生殘餘物’其被溶解於13 · 6立方公分的]當量濃 度鹽酸中。在過濾掉並在大氣壓、⑹艺下乾燥該固體殘 餘物之後，獲得1.35克黃色固體形式、於i9〇t下熔化 的3-魏基-6-氣基_1_(σ奎σ林-4-基朵。 10 d) 6-1基-3-曱氧基幾基-1-(π奎π林-4_基)-出·^引α朵 經 濟 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 在液態石油膠中之75%質量的〇·25克（7.8毫莫耳）氫 化鈉在20 C溫度範圍、氬氣壓下被添加在4〇立方公分 二甲基曱醯胺中的1.5克（7.76毫莫耳)6_氟基_3_甲氧基羰 15基_1Η·吲哚溶液裡。在40°C溫度範圍下攪拌〇 5小時之 後，添加1.29克（7.8毫莫耳)4-氯基喳唯。在】2(rc溫度 範圍下攪拌6小時之後，反應混合物被倒入ι5〇立方公 分水中，並且以150立方公分醋酸乙酯萃取。有機相以 1 00立方公分的水洗〉條3次，並且然後在無水硫酸鎖上 20乾燥、過濾並且在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產 生棕色固體，其以氧化矽膠色層分析純化[沖提液：二氣 甲烷及然後二氣甲烷/醋酸乙酯（90/10體積比）]。在減壓 下浪縮該部分之後，獲得1.5克為米色之固體形式、在 丨86 C炫化的6-氟基-3-甲氧基羰基-ΐ-(σ奎啩基）_1{^吲 -58- 200418827 A7 - --——— B7五、發明說明（57 ) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 哚0 e) 6-氟基-3-甲氧基羰基]Η_,σ朵 1.23克（53.47毫莫耳）的鈉在2〇〇c溫度範圍、氬氣壓 5下被添加到4〇立方公分的甲醇中。在完全溶解之後，添 加5克（17.82笔莫耳）的6_氟基_3_三氯基乙醯基_iH_吲 。朵：在20°C溫度範圍下攪拌16小時之後，反應混合物 在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾，產生殘餘物，其被 溶解於50立方公分的去離子水中，並以丨50立方公分的 ίο醋酸乙s旨基取。有機相以25立方公分的水洗務3次，並 且然後在無水硫酸鎂上乾燥、過濾並且在減壓（2 7千巴 斯卡）下被濃縮至乾，產生為棕色固體形式的3克6-氟 基-3-曱氧基羰基_iH-吲哚，其被直接用於下列步驟。^ 15 Γ)卜敦基-3-三氣基乙驢基引σ朵 437克（32.32耄莫耳）的6_氟基口弓卜朵在2(Γ(：溫度範 圍、氬氣壓下被添加到在44·55立方公分氧陸園 及2.95立方公分（35·55毫莫耳）吡啶中的4立方公分 05.55毫莫π)三氣基㈣基氯溶液裡。在贼溫度範圍 2〇 \卜攪拌20小時之後，反應混合物被倒入125立方公分去 離子水中。出現的沉澱以過濾分離，以2〇立方公分的水 洗滌3次，並且然後在減壓、4〇它下乾燥，提供$克紫 色粉末形式、在244t熔化的6_氟基·3·三氯基乙驢基^ -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(cns)A4規格一(2Ι0χ297公釐）

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實例13: a) 5-氟基-3-胍基羰基_〗_(喳啩基)_丨札吲哚 鹽酸鹽 5

丨平Va!涮，在U的；; 度範圍、氮氣壓T，被添加在40立方公分㈣0二甲』 基乙烧中的2.4克(25毫莫耳)脈鹽酸鹽。在回流下撥拌 小日守之後，反應混合物在減壓（2 7千巴斯卡）下被濃縮」 乾，產生殘餘物，其在150立方公分的水中被研磨。^

訂 15 經 濟 智 慧 財 產 局 20 懸浮物被過濾並且乾燥，產生来色之粉末，其以氧化矽 膠色層分析純化[沖提液:二氯甲烷/甲醇（85/15體積比^。 在減壓（2.7千巴斯卡）下濃縮該部分之後，獲得〇 243克 的米色粉末。該固體以10立方公分的丨當量濃度鹽酸中 研磨1.5小時，在過濾之後，提供〇 243克的黃色粉末。 線

消 費 合 作 社 印 製 此固體從水性乙醇（包含65%水）中再結晶，獲得〇 〇82克 為黃色粉末形式、在大於260°C溫度下熔化的5-氟基-3-胍 基戴基小（^奎σ林-4-基）-1Η-吲哚鹽酸鹽。質請（El): m/e 347(M+)，m/e 289。紅外線光譜（KBr): 3296、1695、1511、 1456、1204 及 767 公分-1。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418827 A7 B7

b) 3-氯基羰基_5_氟基小(喳咁·4_基)_iH_吲哚 20立方公分的亞績氣及_滴二甲基甲酿胺在 度犯圍及氬氣壓下，被添加到】53克(5毫莫耳)3_叛基_ 5 5-氟基”林·4_基)_1H_+朵中。在回流下授拌丨小時之 後’反應混合物在減壓(2.7 +巴斯卡）下被濃縮至乾，產 生為乳白色固體形式的L8克3_氯基幾基_5_氣基钟奎 咁-4-基)-1Η-吲哚，其被直接用於下列步驟。 10

經 濟 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ‘20 c) 3-羧基-5-氟基·！_(喳咁_4_基)_ιΗ_吲哚 〇·63克（15耄莫耳）的氫氧化鋰單水合物及75立方公 分的水，纟2Gt溫度範圍下被添加到溶解於75立方公 π四氫夫南中之1.6克（5宅莫耳）5_氟基_3_甲氧基幾基小 (峻。林-4-基。在溶劑之回流點下磐16小時 之後，反應混合物在減壓(2.7千巴斯卡）下被濃縮，產生 殘餘物，其被溶解於15立方公分的〖當量濃度鹽酸中。 在過濾掉並在大氣壓、贼溫度範圍下乾燥固體殘餘物 之後’獲得1.44克為黃色固體形式、約方令148。〇下溶化 的3-羧基-5-氟基-1-(喳咁|基)-丨沁吲^朵。d) 5-氟基-3-甲氧基羰基_丨_(喳唯基)_1Η_吲哚 在液態石油膠中之75%質量的〇 384克（12毫莫耳） 氫化鈉在20°C溫度範圍、氬氣壓下被添加在6〇立方公 分二甲基甲酿胺中的2 26克⑴7毫莫耳)5_氣基丄甲氧 f 訂

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10 經濟部智慧舻產局員工消费合作社印製 200418827 基辦基-1H-吲哚溶液裡。在40°C溫度範圍下攪拌〇 5小時 之後，添加1.98克（12毫莫耳)4-氣基喳咁。在12(rc溫 度範圍下撥摔6小時之後，反應混合物被倒入2〇〇立方 公分水中，並且以200立方公分醋酸乙酯萃取。有機相 以100立方公分的水洗滌3次，並且然後在無水硫酸鎂 上乾燥、過濾並且在減壓（2.7千巴斯卡;)下被濃縮至乾， 產生3.5克的棕色固體，其以氧化矽膠色層分析純化（沖 提液:二氯甲烷）。在減壓下濃縮該部分之後，獲得16克 為米色之固體形式、在172t熔化的5_氟基甲氧基羰 基·1“(喳咁-4-基)-1Η-吲哚。 e) 5-氟基-3-曱乳基羰基-1H-吲哚可根據世界專利w〇 00/71537 製備。 1 】5 實例14: a) 5-氣基·3-脈基幾基-l-(n奎κ基)_iH_十朵

3·11克（32·55毫莫耳）的胍鹽酸鹽在2〇它溫度範圍、 氫氣壓下，被添加到在60立方公分甲醇中的1 % (32·55毫莫耳）甲氧基納溶液裡。在此溫度下撥拌",^士 之.後，混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾:^ -62- 本紙張尺㈣財_家S(CNS)A4規格（2丨〇 ; 297公髮一

200418827 A7 B7 五、發明說明（6!) 餘物被溶解於60立方公分的1，2-二甲氧基乙烷中，並且 添加2.46克（6.51毫莫耳）之5-氣基-3-氣基羰基-1-(喳咁-4-基)-1Η-蚓哚鹽酸鹽。在溶劑之回流溫度下攪拌2小時 之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾。 5 該殘餘物被溶解於250立方公分的水中，並且該懸浮物 被過濾並且然後乾燥。該殘餘物以氧化矽膠色層分析純 化[沖提液:二氯甲烷/甲醇(85/15體積比）]。在包含預期產 物之部分在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾後，獲得 1.2克為米色之粉末形式、在大於260°C溫度下熔化的5-10 氣基-3-脈基被基-1-(。奎σ林-4-基）-1H-卩引°朵。質譜（Cl) :m/e 363(M+H+)+(基線峰）。紅外線光譜（ΚΒι〇: 3466、3398、 3322、1636、1593、1571、1510、1451、1383、1356、 1265、1291、881、810、792、775 及 649 公分 15 b) 5-氣基-3-氣基羰基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吲哚鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45立方公分的亞磺氣及一滴二曱基甲醯胺在20°C溫 度範圍及氬氣壓下，被添加到2.1克（6.51毫莫耳）3-羧 基-5-氣基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吲哚中。在回流下攪拌1小 時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至 20 乾·產生為乳白色固體形式的2.5克5-氣基-3 -氯基獄基-卜(σ奎σ林.4-基)-1 H-叫丨。朵’其被直接用於下列步驟。 e) 3-竣基-5-氣基-1 - (17奎啡-4-基)-111-0引口朵 0.42克（15毫莫耳）的氫氧化鋰單水合物及50立方公 -63- 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（62 ) 分的水，在20°c溫度範圍下被添加到溶解於50立方公 分四氢呋喃中之1.13克（3.35毫莫耳）5-氣基-3-甲氧基羰 基-1 _(u奎u林-4-基)-1 Η- ρ引。朵裡。在溶劑之回流點下授摔16 小時之後，反應混合物在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至 5 乾。該殘餘物被溶解於10立方公分的1當量濃度鹽酸 中，然後懸浮物被過濾，並且該固體殘餘物在大氣屋' 6〇r溫度範圍下被乾燥，產生0.95克乳白色固體形式的 3 -叛基-5 -氣基-1-( °奎咐-4-基)-1H-0引17朵5其被直接用於下列 步驟3 10 d) 5-氮基-3-甲氧基罗炭基-1-(^ σ林-4-基)-111-4111朵 經濟部智慧財產局員丄消費合作杜印製 在液態石油膠中之75%重量的0.771克（24毫莫耳) 氫化鈉在20°C溫度範圍、氬氣壓下，被添加在120立方 公分二甲基曱醯胺中的5.03克（24毫莫耳)5-氯基-3-甲氧 ι5 基藏基叫i哚溶液裡。該反應混合物在40°C溫度範圍下 攪拌0.5小時之後，添加3.94克（24毫莫耳）4-氯基4 咁。在120°C溫度範圍下攪拌6小時之後，反應混合物 被冷卻至20°C溫度範圍，並且然而被倒八400立方公分 水中，並且以500立方公分醋酸乙酯萃取。有機相以 20 2 5 0立方公分的水洗條三次、在無水硫酸鎂上乾燥、過 濾並且然後在減壓（2.7千巴斯卡）下被濃縮至乾。該殘餘 物在氧化矽膠上之色層分析純化（沖提液：二氣曱烷）。包 含預期產物之部分在減壓下被濃縮至乾後，獲得2.5免 為黏稠米色固體形式的5_氯基-3-甲氧基羰基-1-(喳咁-4- -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418827 Α7 Β7 五、發明說明（03 ) 基)-1Η-吲哚，其不再純化被用於下列步驟。 e) 5-氣基-3-甲氧基羰基-1Η-吲哚可根據世界專利w〇 95/22524 製備。 實例15: a)三氟醋酸Ν-Π-(唑咁-4-基)-1Η-吲哚-3-羰基瓜酯

15 經濟部*智慧財產局員工消費合作社印製 20 藉著在室溫、排除濕氣下，在5毫升乾燥DMF中攪 拌5毫莫耳（560毫克）之第三-丁氧基鉀及5.5毫莫耳（525 毫克）胍鹽酸鹽30分鐘所製備的胍溶液，對所得懸浮液 添加上述獲得之甲酯，混合物在室溫、氬氣壓下攪拌18 小時。混合物被過濾，並且濾液直接加以製備性 HPLC(丙腈/Η2〇+0·1%三氟醋酸）純化，產生為泡沫之三 氟醋酸N-[l-(唑咁-4-基)-1Η-吲哚-3-羰基]-胍酯。 產物以分析 HPLC/MS(Waters 1525 HPLC，有 Micromass MUX-LCT MS 偵測器；管柱 Merck-Purosplier 55*2毫米，3// RP18 ;管柱溫度：室溫；梯度（H2O+0.1% 甲酸）:（丙腈/Η2〇+0·1%甲腈）從95:5(0分鐘）至5:95(5分 鐘）至5:95(7分鐘）)鑑定。 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 A7

10 滯癆日守間：2.28分鐘，MS molpeak 331(Μ+·Η電子喷 霧離子化）。 ' b) u(唾π林-4-基敌酸甲g旨 1毫莫耳（175毫克）之1H-吲哚-3-羧酸甲酯、1.1毫莫 耳（丨81毫克）之4-氯基-唾唯及12毫莫耳（390毫克）之 Cs2C〇3被懸浮於3毫升乾燥dmF中。該混合物在8〇 °C、氬氣下攪拌60小時，容許冷卻至室溫，並且以水 (20毫升）稀釋。一部份的產物沉澱並且被過濾掉，濾液 以醋酸乙酯（20毫升部份）萃取兩次。經組合之萃取液在 無水NadCU上乾燥並且蒸發。該殘餘物與沉澱組合，並 且以製備性HPLC純化，在冷凍乾燥之後產生為灰白色 泡沫之1_(唑唯-4-基）-1Η-吲口朵-3-羧酸甲酯（MS molpeak 304(M+H，電子喷霧離子化》。 f 訂 15 經濟部*智慧財產局員工消費合作社印製 下列化合物以類似於實例15製備：

NHE抑制方法 三氟醋酸Ν_[1·(嗤σ林_4_基）_5_ 甲氧基-2-甲基-1Η-吲哚-3-羰 基]-脈酉旨 滯留時間：2.18分鐘，MS 375(M+H) -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（65 ) 根據本發明之化合物的NHE抑制活性（IC5G值）以 FLIPR測試測量。 該測試以配備有澄清底部及黑色壁之96孔微滴定盤 的 FLIPR(螢光影像盤讀言十（Flurorescent Imaging Plate 5 Reader))進行。以不同NHE次種表現的轉染細胞株(母細 胞株LAP-1顯示無内生NHE活性，為突變及後續選擇 的結果）以〜25 000細胞/孔的密度在前一天被種晶。 用於轉染細胞之生長介質（Iscove+10%胎牛血清）也包 含G418做為選擇抗生素，以確保轉染序列的存在。 ί〇 真正的測試是以排除生長介質開始，並且每孔中添 加在20微莫耳濃度NH4C1中的100微克負載緩衝液（5 微莫耳濃度BCECF-AM [2’，7’-雙（2-羧乙基)-5-(6)-羧基螢 光(fluoresceine)乙醯氧基曱酯]、115毫莫耳濃度的氣化 膽鹼、1毫莫耳濃度CaCl2、5毫莫耳濃度KC1、20毫莫 耳濃度HEPES及5毫莫耳濃度的葡萄糖；pH 7.4(以 KOH調整）。然後細胞在37°C下培養20分鐘。此培養造 成在負載螢光染料到細胞上，其螢光強度取決於pHi及 νη/ι，其造成細胞的猶微鹼化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 妒趨物BCECF-AM，為一種非螢光染料，是能夠通 20 過薄膜的酯。不能夠通過薄膜的真正染料藉著酯酶在細 胞内被釋出。 在此20分鐘培養之後，包含NH4C1及游離BCECF-AM的負載緩衝液藉著在細胞洗滌裝置（丁ecan c〇iumbus) 中洗滌而被移除，各洗滌以400微升的洗滌緩衝液 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（2丨〇x297公爱） 200418827 A7 B7 經濟邬智慧財i局員工消費合作社印製 五、發明說明（66 ) (133.8毫莫耳濃度的氪化膽鹼、4.7毫莫耳濃度KC1、 1.25毫莫耳濃度MgCl2、L25毫莫耳濃度CaCl2、0.97 毫莫耳濃度K2HP04、0.23毫莫耳濃度KH2P04、5毫莫 耳濃度HEPES及5毫莫耳濃度的葡萄糖）進行；pH 5 7·4(以KOH調整）。留在孔中的殘餘體積為90微升（可能 在50及125微升之間）。此洗滌步驟移除游離的BCECF-AM，並且由於外部敍離子的移除造成細胞内的酸化（pHi 6.3-6.4) 〇 有水性氨及質子的細胞内銨平衡被破壞，是藉著細 10 胞外銨的移除並且水性氨後續立即通過細胞膜，洗務製 程造成細胞内的質子殘留，其為細胞内酸化的原因。若 其留得夠長，此酸化最後會造成細胞的死亡。在此對洗 滌緩衝液重要的是無鈉（<1毫莫耳濃度），否則細胞内的 鈉離子會造成pHi的立即增加，是由於被複製NHE異構 15 形式(isoform)的活性。對所用之所有緩衝液（負載緩衝 液、洗滌緩衝液及再生緩衝液）重要的是：不包含任何 HC〇3-離子，否則碳酸氫鹽的存在會造成取決於碳酸氫 鹽系統的活化，其干擾pHi的調節，該系統被包含在 LAP-1母細胞株中。 20 包含經酸化之細胞的微量滴定盤然後（在酸化之後20 分鐘）被轉移到FLIPR。在FLIPR中，細胞内的螢光染料 以波長488毫微米的光活化，其以氬雷射產生，並且選 擇測量參數（雷射動力、照射時間及CDD照相機整合至 FLIPR.的光圈，使得各孔的螢光訊號平均值在30,000及 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 200418827 A7 B7 五、發明說明（67) 35,000相對螢光單位之間。 在FLIPR中的真正測量以CCD照相機、在軟體控制 下每兩秒照一次相開始。在10秒之後，在細胞内pH的 增加以添加90微升的再生緩衝液（133.8毫莫耳濃度的 5 NaCl、4.7毫莫耳濃度KC1、1.25毫莫耳濃度MgCl2、 】.25毫莫耳濃度CaCl2、0.97毫莫耳濃度K2HP04、0.23 毫莫耳濃度KH2P04、10毫莫耳濃度HEPES及5毫莫耳 濃度的葡萄糖；pH 7.4(以NaOH調整））引發，使用被加 入-FLIPR的96孔移液管裝置。添加純再生緩衝液的一 !0 些孔當做陽性控制組（100%NHE活性）。陰性控制組 (0°/〇ΝΉΕ活性）包含洗滌緩衝液。有兩倍測試物質濃度的 再生緩衝液被添加到所有的其他孔中。在VLIPR中的測 量在60次測量（兩分鐘）之後終止。 該實驗資料容許ΝΗΕ活性對各測試物質的濃度計 15 算，並且從這些當中計算該物質的IC5〇。對NHE-i次種 而言，獲得下列的結果。 實例號碼 IC5G(NHE1)/微莫耳濃度 1 0.014 2 0.004 3 0.535 4 0.200 5 4.98 6 0.206 7 0.433 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

麵«部智慧¾¾局員TI消費合作社.ΨΜ 10

LS 200418827 五、發明說明（68

------__1.0/ 本發明係關於式I化合物及 m mm & χτγΤ w其樂理可接受之鹽類 ，二用：E抑制劑之醫藥品及醫藥組成物的用 類、獸用或植物保護用途的醫藥品，包 式1化合物及/或其藥理可接受之鹽類，- 料之Μ及添加物—起，單獨或與其他活性 醤樂原料或醫藥品组人。伊滅士八^ H根據本發明之醫藥組成物是由 化&物及/或其藥理可接受之鹽類所組成，以純粹形 式、双其與任何其他藥理相容產物組合的組成物 該相答產物可以是惰性或有生理活性的。根據本發明々 醫藥品可被施用例如：口服、非腸胃、靜脈、直腸/ = F、局部或吸入。該醫藥品通常包含式工化合物及 藥理可接受之鹽類的活性原料，份量是每劑I位二 0 001毫克至丨克。 ' ’攸 適於理想醫藥調配物的輔劑對習知此藝者以其声产 知識的基礎為熟悉的。除了溶劑、膠形成劑 '检挪義 -70· ㈣ •“相"--,如,‘—一 本紙張尺度適用中國國家標準(cns)A4規格（210x297公釐）

200418827 Α7 ----_ Β7 五、發明說明（6〇 ^藥片輔劑及其他活性原料載體之外，可能使用例如: 4化劑、分散劑、乳化劑、抗泡沫 劑、溶解劑或色料。 防腐 、對口服苑用的醫藥調配物，活性化合物與適於此目 5，加物混合，如:載體、穩定劑或惰性稀釋劑，並且以 習用的方法轉化成適當的劑量形式，如：藥片、經汾覆之 樂片、硬明膠膠囊、水性、醇系或油性溶液。可二 ^載體的實例為阿拉伯膠、氧化鎮、碳酸鎂、伽 、·甲、礼糖、葡萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。再者，可 1〇能2是該製備以乾燥顆粒及濕潤顆粒來進行。適當的油 欧載體或㈣實例是蔬菜或動物油類，如··葵花油或魚肝 ::由 〇 #、、、’ 5 •J1 經濟鄯智慧舫產局員工消費合作社-P製 2 】/片、藥丸、粉末（明膠膠囊或膠囊）或顆粒可用做口 服，用的固體組成物。在這些組成物中’根據本發明之 ㈣讀在氬氣流下與—或多個惰性稀釋舰合，如：銳 粉、纖維素、餘、乳糖或氧切。這些組成物也可包 合非稀釋劑的物質，例如:一或多個潤滑劑，如:硬脂酸 錢；滑石、色料、塗層（銀色砂糖）或表漆。藥理可接夢 ::容液 '懸浮液、乳化物、糖;纽丹藥包含惰性稀二 S.丨，如：水、乙醇、甘油、植物油或液態石蠟，可被用做 口服施用之液態組成物。這些組成物可包含非稀釋劑的 物質，例如，潤產物、甜味劑、增_、香味劑或移定 劑。 〜 用於非腸胃施用的經消毒組成物可較佳地為水性或 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） 200418827 A7 B7 70 五、發明說明 =水性溶液、懸浮液或乳㈣。可使用之溶劑或媒介物 匕括水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別是撖欖油； 可注射之有機酿類，例如：油酸乙醋；或其他適當有機溶 劑。，些組成物也可包含佐藥，特別是濕潤劑、強化 州乳化W、分散劑及％定劑。消毒可以幾個方式進 :，例如：以無菌過濾；藉著加入消毒劑到組成物中：藉 2輻射或藉著加熱。其也可以經消毒固體纪成物的形^ 製備，其可在使用時溶解於經消毒的水或任何其他可注 射消毒介質中。 / 10 直腸用的組成物為栓劑或直腸膠囊，除了活性產物 之外’其包含輔劑，如：可可奶油、半合成甘㈣或聚乙 二酉享。 、用於局部施用的組成物可例如：乳霜、乳液、眼滴 液、漱口液、鼻用滴液或氣霧劑。 15 對於皮下、肌肉内或靜脈施用，若理想地與習用於 1.濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此目的的物質-起，該物質如：溶解劑、乳化劑或其他輔 助劑，所用之活性化合物被轉化成溶液、懸浮液或乳化 物。適當溶劑的實例是··水、生理食鹽水或醇類，例如: 乙酉子、丙醇、甘油；及糖溶液，如：葡萄糖或甘露糖溶 20液；或另外所提及之不同溶劑的混合物。 為氣霧劑或喷霧劑形式而適當做為醫藥調配物來施 用岐例如：式I化合物及/或其藥理可接受鹽類之活性原 ，在樂理可接受溶劑中的溶液、懸浮液或乳化物，特別 是如:乙醇或水、或此類溶劑的混合物。若需要，該調配 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 297公釐）' --— 200418827 A7 五、發明說明（7| ^巳.3醫藥輔助劑，如：界面活性劑、乳化劑及稱 及曰推進劑氣體。此類製劑包含例如:濃度是約心 至10重量％的活性原料’特別是約〇 3至3重量％。. 要被施用之式；！活性原料的劑量及施用的頻率 決於所要的效果 '所用化合物之效力及作料間； 也取決於被治療錢的天性及嚴魏m療之 動物的性m體重及各職應性。通常，醫師會 決定適當的劑量做為對被治療個人特定之年齡及體重: 和所有其他因素的函數。 H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 “平均而言，對體重約75公斤病患之式ί化合物及/或 其藥理可接文鹽類的日劑量，是至少G•⑽】毫克/公斤的 體重，較佳為j毫克/公斤，到最大為）000毫克/公斤， 杈佳為100宅克/公斤。對症狀的急性事件而言，例如· 在f即遭受心肌梗塞之後，更高且特別更為頻繁的劑量 也3為必需的，例如：一天高至4個單一劑量。一天高至 2〇〇〇笔克。Γ為必需的，特別是靜脈注射施用，例如：對在 加護病房中的梗塞病患，本發明之化合物可以灌入施 用 下列的實例說明根據本發明的組成物

實例A 包含50毫克劑量之活性產物的膠體膠囊，具有下列 組成物，可根據經常技術製備： -式（I)化合物..................................50毫克 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200418827 A7 10 15 經濟部智慧財產局錢工消費合作.社印製 五、發明說明 •纖維素.........................................〗8毫克 -乳糖..........................................55毫克 -膠態氧化矽.............................. 丨毫克 -魏基甲基殿粉鈉...........................10毫克 -滑石............................................ 毫克 -硬脂酸鎂...................................... 毫克

實例B 包含50毫克劑量之活性產物的藥片，具有下列組成 物，可根據經常技術製備： -式⑴化合物..................................50毫克 -礼糖..........................................1〇4毫克 -纖維素........................................40毫克 -聚乙稀°比洛烧_(p〇lyVid〇ne)......... 10毫克 ••羧基甲基藏粉鈉............................22毫克 _滑石........................................... 毫克 -硬脂酸鎮.............................. 2毫克 -膠態氧化矽..................................2毫克 -羥基曱基纖維素、甘油及二氧化鈦(73/3 5/24 5) 混合物適量為I個完成薄膜塗覆藥片，重245毫克

實例C 包S * 0毫克之活性產物的可注射溶液，呈有下列組 成物，可根據： -74- 尸v度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2〗〇x297公釐） 200418827 A7 B7 五、發明說明（73 -式(I)化合物..................................1〇毫克 -苯甲酸........................................80毫克 -苄醇..........................................0·06毫升 -苯甲酸鈉....................................80毫克 -95%乙醇.......................................0.4毫升 -氫氧化鈉......................................24毫克 -丙二醇.........................................1.6毫升 -水..........................................適量 4毫升 裝 10 [圖式簡單說明] 無 經濟部智慧和'產局員.1-消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）

Claims (1)

1. 200418827 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1.式(I)之化合物

   R2 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 鹵素、NRaRb或具有1、2、3或4個碳原子的多氟 烧基， Ra 及 Rb 是互相獨立為氫、直鏈或有分支之具有1、2、3、 4、5或6個碳原子的烷基，或Ra及Rb與所附之 氮原子一起形成5-或6-員雜環，其視情況地包含另 一個選自0、S及N的雜原子， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 鹵素、具有1、2、3、4、5或6個烷氧基或羥基， R4 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 鹵素、具有1、2、3、4、5或6個烷氧基或羥基， R5 是氫或鹵素， Ar 是9-或10-員雙環雜芳基，具有一、二或三個氮原 子，其可經由其任何位置連結， 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合 物、其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 A8 B8 C8 --- D8 六 經濟部¥慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 2.如申請專利範圍第i項之式⑴化合物，其中 R1 是氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R2 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 鹵素、NRaRb、或具有1、2、3或4個碳原子的多 氣烧基， Ra 及 Rb 是互相獨立為氫、直鏈或有分支之具有1、2、3、 4、5或6個碳原子的烧基，或Ra及Rb與所附之氮 原子一起形成5-或6-員雜環，其視情況地包含另一 個選自0、S及N的雜原子， R3 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 i素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基 或羥基， R4 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 il素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基 或經基， R5 是氫或鹵素， Ar 是喳咁、異喳唯、唑啩或7H-吡咯並-[2,3-d]“密啶， 其可經由其任何位置連結， 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合 物、其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 3.如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中 R1 是氫或具有1 ' 2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R2 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 200418827 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹵素、NRaRb、或具有 子的多氟烧基， Ra 及 Rb 是互相獨立為氫、直鏈或有分支之具有1、2、3、 4、5或6個碳原子的烧基，或⑸及处與所附之 氣原子-起形成5-或6-員雜環，其視情況地包含另 一個選自Ο、S及N的雜原子， 是氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的院基、 函素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烧氧基 或經基， 是氮、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、 鹵素、具有1、2、3、4、5或ό個烷氧基或羥基， R5 是氮或_素， Ar 是喳啩，其可經由其任何位置連結， 及其消旋混合物、對應異構物及非對應異構物和其混合物、 其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 4‘如申請專利範圍第i或2項之式⑴化合物，其中 R1 是氫或具有丨、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R2 疋氫、具有丨、2、3、4、5或ό個碳原子的烷基、 囪素、NRaRb、或具有1、2、3、4、5或6個碳居 子的多敗燒基， Ra 及 Rb 疋互相獨立為氫、直鏈或有分支之具有1、2、3、 4、5或6個碳原子的烧基，或Ra及Rb與所附之 R3 R4 78 - 2 4、5或6個碳原 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱 200418827 六、申請專利範圍 R3 虱原子一起形成5_或6_員 一個選自Ο、ς » μ 、”衣，其視情況地包含另 ^目◦、S及Ν的雜原子， 是氫、具有1、2、n 或6個碳原子的烷基、 5或6個碳原子的烷氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹵素、具有〗、2、3、 基或經基， 是氫、具有1、2、3、4 鹵素、具有1、2、3、4 或羥基， R5 是氪或南素， Ar是異，林，其可經由其任何位置連社， 對應異構物及非對應異構物和其混合 物，、互，交異構物和其藥理可接受之鹽類。 5.如申請專利範圍第卜2、3或4項之化合物 於其是選自： 3-脈基幾基-1·(異喳0林小基)_ιΗ·吲哚、 3-脈基羰基-1十奎咁小基)_1Η_,σ朵、 3-脈基羰基-1-(喳咁基)-ιη-叫卜朵、 3-胍基羰基-1-(異唼喵-卜基卜孓甲基_1Η-吲哚、 3-胍基羰基-5-甲基-ΐ·( 口奎咁基)_出_吲哚、 3-脈基讀基-5-甲基小(鸣唯_4-基)_1Η·口引σ朵、 3-脈基幾基小(4咐-3-基)-ΐΗ-叫卜朵、 3-胍基獄基小(4^林各基)]η-叫卜朵、 3-脈基獄基]-(4咐-8-基)-1Η-叫卜朵、 3-脈基羰基小(異4。林-3-基)-lH-叫卜朵、 R4 4 或6個碳原子的烷基、 或6個碳原子的烷氧基 其特徵在 -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418827 A8 B8 C8 〇8 六、申請專利範圍 3-胍基羰基-6-甲氧基_1_(喳唯_4_基)_lH-吲哚、 3- 胍基羰基-6-羥基-1-(喳唯—“基)]H_吲哚、 6 -氟基-3 -脈基羰基-1十查唯·4_基)_丨H_十朵、 5-氟基-3-胍基羰基-1 -(喳唯基)_丨H-㈣σ朵、 4_氯基_3_胍基羰基-1-(4唯_4-基)·1Η-吲哚、 5- 氣基-3-胍基羰基_1-(喳唯_4·基)_ιΗ·吲哚、 6- 氯基-3-胍基羰基小(喳u林_4_基)_1Η_^σ朵、 4- 氟基胍基羰基-1-(喳唯_4·基)·1Η-吲哚、 3-脈基羰基-4-甲基基)朵、 3- 胍基羰基-4-三氟甲基-1-(喳唯_4_基)_1Η-吲哚、 4- 二甲基胺基-3-胍基羰基-1十妄咁-‘基^丨士吲哚、 訂 3 -胍基羰基-1 -(唑π林-4-基Η Η- ^ π朵及 5- 曱氧基_3_胍基魏基_1十坐。林_4_基)“η〆引π朵、 及其互變異構物和其藥理可接受之鹽類。 6·如申請專利範圍第1至5項中一或多項之式⑴化合物及/ 或其藥理可接受的鹽類，用做醫藥品。 7· —種醫藥組成物，用於人類、獸用及/或植物保護用 述，包含有效份量之申請專利範圍第〗至5項中一或多項 經濟部β智慧財產局員工消費合作社印製 所w求的式I化合物及/或其藥理可接受鹽類，與其藥理 可接受之介質一起。 組 8. 一種醫藥組成物，用於人類、獸用及/或植物保護用 途，包含有效份量之申請專利範圍第丨至5項中一或多項 =請求的式I化合物及/或其藥理可接受鹽類，與其藥理 可接又之介質一起，與其他藥理活性原料或醫藥品 80 本紙張尺度適用中_家標準(CNS)M規格⑽X Μ7公幻 200418827 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 合。 9.如申請專利範圍第 合物及/或其藥 防心血管疾病、代謝疾病、痒二：產生…療或預 藥口。 、 π症疾病或纖維化疾病的醫 ^申請專利範圍第丨至5項卜或多項所請求之式！化人 物及/或其藥理可接受鹽類的用途，用來 料 急性或慢性損傷、局縣血或血纽«起之= 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的症狀或_後遺症、絲治療或預心律不整、對生命 有威脅的心室纖維化、心肌梗塞、心絞痛；用來治療‘ 預防心臟局部缺血狀態、周邊及中央神經系統的局部缺 血狀&中風，大腦水腫發作、或周邊器官及組織的居 部缺血狀態；治療或髓休克的狀況，例如··過敏性休 克、心臟性休克、金容量減少性休克或細菌性休克；細 胞增生代表為主要或次要原因的疾病、癌症、轉移j前 列腺肥大及前列腺增殖、動脈硬化或脂質代謝混亂、= 血^特別是本質性高血壓；中央神經系統的疾病，特 別是由CNS過度激發所造成的症狀，如··癲廟症或中央 性引發陣攣、或中央神經系統的症狀·特別是焦慮狀 態、憂鬱或精神病；治療或預防非胰島素相關之糖展病 (N1DDM)、或來自糖尿病、血栓的後期損傷、由内皮功 能障礙、週期性跛造成之疾病；治療或預防内部器官的 纖維化症狀、肝臟的纖維化症狀、、腎臟的纖維化症壯' 血管的纖維化症狀、肺臟的纖維化症狀及心臟的纖維化 -81 - 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418827 A8 B8

   療或預防心臟衰竭或充血性心臟衰竭、急性或 ^火症狀、由原生動物引起的症狀、癔疾及家禽中球 ^病引起之症狀的醫藥品；朗於手術及器官移植，用 =存及儲存用於手術步驟的移植物，用來避免與老化 =之組織改變’用來產生直接對抗老化或延長壽命的醫 樂用來/α療並減少甲狀腺毒症的心毒性影響，戍用 來產生診斷輔呦物c 〆 經 濟 部“ 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 ff 社 印 製 A申請柄範圍第1至5項中—或多項所請求之式ί化人 物及/或其藥理可接受鹽類的用途，與其他醫藥品或活性 原組織’用來產生治療或預防急性或慢性損傷、局部 缺血或血管阻塞引起之器官及組織的症狀或間接後遺症: 用來轉或預防心律不整、對生命有威脅的心室纖維化、 :肌梗i m肖來治療或預防^臟局部缺血狀 周及中央神經系統的局部缺血狀態或中風，大腦 水腫、或周邊器官及組織的局部缺血狀態；治療或預: 休克的狀況，例如：過敏性休克、心臟性休克、血容量 減少性休克或細菌性休1;細胞增生代表為主要或^ 原因的疾病、癌症、轉移、前列腺肥大及前列腺增殖、 動脈硬化或脂質代謝混亂、高血壓，特別是本質^高血 壓；中央神經系統的疾病，特別是由CNS過度激發％ 造成的症狀，如··癲癇症或中央性引發陣攣，戋中央令 經系統的症狀，特別是焦慮狀態、憂鬱或精神病，·用^ 治療或預防非胰島素相關之糖尿病（NIDDM)、或來自糖 尿病、血拴的後期損傷、由内皮功能障礙、週期性跛: -82 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公髮） 200418827 Α8 Β8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 造成之疾病；用來治療或預防内部器官的纖維化症狀、 肝臟的纖維化症狀、腎臟的纖維化症狀、血管的纖維化 症狀、肺臟的纖維化症狀及心臟的纖維化症狀；用來治 療或預防心臟衰竭或充血性心臟衰竭、急性或慢性發炎 症狀、由原生動物引起的症狀、瘧疾及家禽中球蟲病引起 之症狀的醫藥品；並用於手術及器官移植，用來保存及 儲存用於手術步驟的移植物，用來避免與老化相關之組 織改變，用來產生直接對抗老化或延長壽命的醫藥品，用 來…療並減少甲狀腺毒症的心毒性影響，或用來產生診 斷輔助物。 12·申請專利範圍帛U㉟所請求之式合物及/或其藥理 可接文^類的用途，與心臟毒性或細胞毒性醫藥品或活 性原料組合，用來產生減少毒性或細胞毒性性質的醫藥 πα〇 ο Λ 13·如申請專利範圍第1〇及/或u項所請求之式〗化合物 及/或其藥理可接受鹽類的用途，單獨或與其他醫藥品 或活性原料組合，用來產生治療或預防急性或慢性損 傷、局部缺血或血管阻塞引起器官及組織之症狀或間接後 遺症的醫藥品。 M·如申請專利範圍第1〇及/或u項所請求之式ι化合物 及/或其藥理可接受鹽類的用途，單獨或與其他 或活性原料組合，用來產生治療對生命有威脅之心室纖 維化的醫藥品。 15.如申請專利範圍第10及/或n項所請求之式t化合物 -83 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ297公楚） 200418827 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 /或其樂·理可接受鹽類的用途，單獨或與其他醫藥品或活 性原料組合，用來產生治療或預防轉移的醫藥品。 丨6.如申請專利範圍第10及/或u項所請求之式丨化合物及 /或其樂理可接受鹽類的用途，單獨或與其他醫藥品或活 性原料組合，用來產生治療或預防心臟纖維化、心臟衰 竭或充血性心臟衰竭症狀的醫藥品。 17·如申請專利範圍第丨至5項中一或多項所請求之式！化 合物及/或其藥理可接受鹽類的用途，單獨或與其他醫藥 口口或活性原料組合，用來產生治療或預防與NHE相關之 疾病的醫藥品。 18. 如申請專利範圍第丨至5項中一或多項所請求之式丨化 合物及/或其藥理可接受鹽類的用途，單獨或與其他醫藥 品或活性原料組合，用來產生治療或預防與nhe1相關 之疾病的醫藥品。 19. 一種製備如申請專利範圍第丨至5項所定義之式丨化合 物的製備方法，其特徵在於 裝 訂 經濟部*智慧財產局員工消費合作社印製

   (Π) f ArX (VI)

   (c)

   84 -

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2Κ) x 297公釐） 200418827 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 a) 式（VI)之雜芳基鹵化物ArX與式（II)之3-烷氧基羰 基-1H-吲哚反應， b) 所得式（III)之3-烷氧基羰基-1-雜芳基引哚被皂化， c) 式（IV)之3-羧基-1H-吲哚轉化為式（V)之酸氯化物， d) 所得之式（V)產物與胍反應， 該產物被分離並且視情況地被轉化成其藥理可接受的鹽 類， 其中在式II、III、IV、V及VI化合物中， Ar及R1至R5是如申請專利範圍第1、2、3或4項所定 義的， X 是F、a、Br或I，並且 R 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。 經 濟 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418827 (一） 、本案指定代表圖為:第_圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 本案若有學病時’謗揭示最能顧示發明特徵的 化學式：

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