DE69922930T2 - N-[(substitutierte fünfgliedrige di- oder triaza-doppeltungesättigter ring)carbonyl]guanidinderivate zur behandlung von ischemie - Google Patents

N-[(substitutierte fünfgliedrige di- oder triaza-doppeltungesättigter ring)carbonyl]guanidinderivate zur behandlung von ischemie Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Inhibitoren des Natriumwasserstoff- Austauschers, Typ 1, (NHE-1), pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Inhibitoren enthalten, und die Verwendung solcher Inhibitoren bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung z. B. von Ischämie, insbesondere perioperativ auftretende ischämische Schädigung des Myokards bei Mammalia, einschließlich des Menschen.
  • Ischämische Myokardschäden können sowohl beim ambulanten Patienten als auch während Operationen auftreten und die Entwicklung zum plötzlichen Tod, Myokardinfarkt oder kongestiven Herzversagen herbeiführen.
  • Es besteht ein unbefriedigter medizinischer Bedarf, ischämische Myokardschäden, insbesondere den perioperativ auftretenden Myokardinfarkt, zu verhindern oder zu minimieren. Eine solche Therapie soll Leben retten und Krankenhausaufenthalte verkürzen, die Lebensqualität verbessern und die Gesamtgesundheitskosten für Hochrisikopatienten senken.
  • Ein pharmakologischer Herzschutz würde die Häufigkeit und das Fortschreiten von Myokardinfarkten und Funktionsstörungen, die in solchen chirurgischen Situationen (perioperativ) auftreten, reduzieren. Zusätzlich zur Reduzierung von Myokardschäden und Verbesserung der postischämischen Myokardfunktion bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung würde ein Herzschutz auch die Häufigkeit der Herzmorbidität und Mortalität auf Grund eines Myokardinfarkts und einer Funktionsstörung bei so genannten Risikopatienten (älter als 65 Jahre, bewegungsintolerant, Herzkranzgefäßerkrankung, Diabetes mellitus, Bluthochdruck), die sich einer Operation außerhalb des Herzens unterziehen müssen, senken.
  • Der für einen nach Ischämie und Reperfusion beobachteten Myokardschaden verantwortliche Mechanismus ist noch nicht vollkommen erforscht.
  • Eine Vielfalt von Veröffentlichungen legte die Anwendung von Guanidinderivaten als für die Behandlung von z. B. Arrhythmien geeignet offen.
  • Das US-Patent Nr. 5.698.581, das am 16. Dezember 1997 erteilt wurde ( EP 676395 A2 , veröffentlich 1995), legt gewisse substituierte N-Heteroarylguanidine als Inhibitoren des (Na+/H+)-Austauschtransportsystems offen, die für die Behandlung von z. B. Arrhythmien geeignet sind.
  • Das am 10. Oktober 1997 veröffentlichte Patent EP 803 501 A1 legt substituierte Guanidinderivate offen, die als (Na+/H+)-Austauschinhibitoren brauchbar sind.
  • Das Patent WO 94/26709 legt Guanidinderivate als Inhibitoren des (Na+/H+)-Austauschs in Zellen offen.
  • Die am 25. Juni 1998 veröffentlichte Anmeldung PCT/JP97/04605 (WO-A-98/27061) legt N-[(substituierte fünfgliedrige Heteroaryl)Carbonyl]Guanidin-Verbindungen offen, deren Nutzen als Inhibitoren des Na+/H+-Austauschs und demzufolge Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Krankheiten, wie Bluthochdruck, Arrhythmie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Arteriosklerose sowie Komplikationen des Diabetes nachgewiesen wurden.
  • Das Patent DE-A-2144568 legt Phenylpyrazolderivate offen, die verschiedene therapeutische Anwendungen haben sollen, wie z. B. als Entzündungsinhibitoren.
  • Das Patent EP-A-0708091 legt Indoloylguanidinderivate offen, die die Na+/H+-Austauscheraktivität hemmen sollen.
  • Das Patent EP-A- 0639573 legt eine Gruppe von benzokondensierten 5-gliedrigen Heterocyclen offen, die die Na+/H+-Austauscher hemmen sollen.
  • Das Patent EP-A- 0622356 legt Indoloylguanidinderivate offen, die den Natrium-Wasserstoff-Austausch hemmen sollen.
  • Es bestehen also eindeutig ein Bedarf und eine kontinuierliche Suche auf diesem Gebiet der Wissenschaft nach Behandlungsmöglichkeiten der peroperativen Myokardischämie.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung mit der Formel I
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung, wobei entweder
    • (i) Z
      Figure 00030002
      ist, wobei R1 (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C3-C7)Cycloalkyl optional substituiert ist mit ein bis drei Fluoratomen, der R1 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und R2 (C1-C4)Alkyl, (C3-C4)Cycloalkyl, M oder M(C1-C4)Alkyl ist, wobei irgendeiner der vorigen (C1-C4)Alkyl-Reste optional ein bis neun Fluoratome besitzt; wobei (C1-C4)Alkyl oder (C3-C4)Cycloalkyl optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4) Alkylcarbamoyl oder mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl und (C3-C4)Cycloalkyl optional ein bis sieben Fluoratome besitzt, wobei M ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei M optional substituiert ist, an einem Ring, wenn der Rest monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn der Rest bicyclisch ist, am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl sind oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen oder
    • (ii) Z
      Figure 00050001
      ist, wobei R1(C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R1 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und R2 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R2 ein unsubstituiertes (C1-C4)Alkyl oder unsubstituiertes (C3-C7)Cycloalkyl ist oder R2 Phenyl(C1-C4)Alkyl oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei die R2 Substituenten optional substituiert sind am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1- C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, sind oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen oder
    • (iii) Z
      Figure 00060001
      ist, wobei R4 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R4 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und R5 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R5 ein unsubstituiertes (C1-C4)Alkyl oder unsubstituiertes (C3-C7)Cycloalkyl ist oder R5 Phenyl(C1-C4)Alkyl oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei die R5 Substituenten optional substituiert sind am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen oder
    • (iv) Z
      Figure 00080001
      ist, wobei R2 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, M oder M(C1-C4)Alkyl ist, irgendeiner der vorstehenden (C1-C4)Alkyl-Reste optional ein bis neun Fluoratome besitzt, wobei (C1-C4)Alkyl oder (C3-C4)Cycloalkyl optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl oder mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl und das (C3-C4)Cycloalkyl optional ein bis sieben Fluoratome besitzt, wobei M ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei M optional substituiert ist, an einem Ring, wenn der Rest monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn der Rest bicyclisch ist, am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen und wobei R3 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R3 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder (C1-C4)Alkyl.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen:
    [5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [5-Cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [5-Cyclopropyl-1-(2,6-dichlorophenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I, wobei Z
    Figure 00090001
    ist, sind Verbindungen, wobei
    • a. R2 2-Trifluormethylphenyl und R1 Cyclopropyl ist,
    • b. R2 Phenyl und R1 Cyclopropyl ist,
    • c. R2 2,6-Dichlorphenyl und R1 Cyclopropyl ist oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze
    davon.
  • Eine bevorzugte Verbindungsgruppe, die als C Gruppe bezeichnet ist, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I, wobei Z
    Figure 00100001
    ist,
    R1 (C1-C4)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist und
    R2 Chinolinyl, Isochinolinyl, Zinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxanyl oder Benzodioxolyl, wobei der R2 Substituent optional mono-substituiert ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Zusammensetzungen:
    [5-Methyl-1-(chinolin-6-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der C Gruppe der Verbindungen sind Verbindungen, wobei
    • a. R2 5-Chinolinyl und R1 Cyclopropyl ist,
    • sb. R2 8-Chinolinyl und R1 Cyclopropyl ist,
    • c. R2 8-Chinolinyl und R1 Methyl ist oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist das [3-Methyl-1-(isochinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine bevorzugte Verbindungsgruppe, die als J Gruppe bezeichnet ist, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I, wobei Z
    Figure 00110001
    ist,
    R2 Phenyl, optional mono- oder di-substituiert und
    R3 (C1-C4)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen:
    [2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carbonyl]guanidin,
    [2-Methyl-5-(naphthalen-1-yl)-2H-pyrazol-3-carbonyl]guanidin und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der J Gruppe von Verbindungen ist die Verbindung, wobei
    R2 Phenyl und
    R3 Methyl ist oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine bevorzugte Verbindungsgruppe, die als K Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen der Formel I, wobei Z
    Figure 00110002
    ist,
    R2 Naphthalenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Zinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxanyl oder Benzodioxolyl ist, wobei der R2 Substituent optional mono-substituiert ist und
    R3 (C1-C4)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung innerhalb der K Gruppe der Verbindungen ist die Verbindung, wobei
    R2 1-Naphthalenyl und
    R3 Methyl ist und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine bevorzugte Verbindungsgruppe, die als Q Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen der Formel I, wobei Z
    Figure 00120001
    ist,
    R4 (C1-C4)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist und
    R5 Chinolinyl, Isochinolinyl, Zinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxanyl oder Benzodioxolyl ist, wobei der R5 Substituent optional mono-substituiert ist, oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen
    [2-(Isochinolin-5-yl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-carbonyl]guanidin,
    [5-Methyl-2-(chinolin-5-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonyl]guanidin und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Q Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen, wobei
    • a. R5 5-Isochinolinyl und R4 Methyl ist,
    • b. R5 5-Chinolinyl und R4 Methyl ist oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die folgenden Verbindungen:
    5-Methyl-2-(5-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure,
    5-Methyl-2-(5-isochinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure,
    Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat,
    Ethyl 5-methyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat,
    Ethyl 5-cyklopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat,
    Ethyl 5-cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat,
    Methyl 5-ethyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat,
    N-Butyl 1-(isochinolin-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat,
    5-Methyl-1-(6-chinolinyl)-2H-pyrazol-4-carbonsäure,
    5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
    5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
    5-Ethyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
    5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure oder
    1-(Isochinolin-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von dieser Verbindung.
  • Eine bevorzugte Verbindungsgruppe, die als R Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen der Formel I, wobei Z
    Figure 00130001
    ist,
    wobei R1 (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C3-C7)Cycloalkyl optional substituiert ist mit ein bis drei Fluoratomen, der R1 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und R2 (C1-C4)Alkyl, (C3-C4)Cycloalkyl, M oder M(C1-C4)Alkyl ist und irgendeiner der vorstehenden (C1-C4)Alkyl-Reste optional ein bis neun Fluoratome besitzt, wobei (C1-C4)Alkyl oder (C3-C4)Cycloalkyl optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl oder mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl und das (C3-C4)Cycloalkyl optional ein bis sieben Fluoratome besitzt,
    wobei M ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind,
    wobei M optional substituiert ist, an einem Ring, wenn der Rest monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn der Rest bicyclisch ist, am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung [1-(Naphthalen-1-yl)-5-Cyclopropyl-1H-Pyrazol-4-Carbonyl]Guanidin oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der R Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als S Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei
    R1 Cyclopropyl und
    R2 1- Naphthalenyl oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon ist.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der R Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als T Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei
    R1 (C3-C7)Cycloalkyl und
    R2 ein fünf- bis sechsgliedriger monocyclischer aromatischer Ring ist, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind,
    dieser R2 Ring optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl,
    dieser R2 Ring auch unabhängig am Kohlenstoff oder Stickstoff optional mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der T Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als U Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei
    R1 Cyclopropyl und
    R2 Phenyl, optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
    [5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [5-Cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin oder
    [5-Cyclopropyl-1-(2,6-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze von diesen Verbindungen.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
    (1-(2-Chlor-4-methylsulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Chlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Bromphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Fluorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Chlor-5-methoxyphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Chlor-4-methylaminosulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2,5-Dichlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2,3-Dichlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Chlor-5-aminocarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Chlor-5-aminosulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Fluor-6-trifluormethylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Chlor-5-methylsulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Chlor-5-dimethylaminosulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der U Gruppe sind Verbindungen, wobei
    • a. R2 2-Chlor-4-methylsulfonylphenyl,
    • b. R2 2-Chlorphenyl,
    • c. R2 2-Trifluormethyl-4-fluorphenyl,
    • d. R2 2-Bromphenyl,
    • e. R2 2-Fluorphenyl,
    • f. R2 2-Chlor-5-methoxyphenyl,
    • g. R2 2-Chlor-4-methylaminosulfonylphenyl,
    • h. R2 2,5-Dichlorphenyl,
    • i. R2 2,3-Dichlorphenyl,
    • j. R2 2-Chlor-5-aminocarbonylphenyl,
    • k. R2 2-Chlor-5-aminosulfonylphenyl,
    • l. R2 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl,
    • m. R2 2-Chlor-5-methylsulfonylphenyl,
    • n. R2 2-Chlor-5-dimethylaminosulfonylphenyl
    • o. R2 2-Trifluormethyl-4-chlorphenyl oder die pharmazeutisch
    akzeptablen Salze von diesen Verbindungen.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der R Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als W Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei
    R2 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R2 nicht substituiertes (C1-C4)Alkyl, nicht substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, wobei das Phenyl(C1-C4)Alkyl optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der R Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als X Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei
    R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei dieser R2 Substituent optional substituiert ist am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus R6, R7 und R8, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der X Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als Y Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei
    R1 (C3-C7)Cycloalkyl und
    R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis drei Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind,
    wobei dieser bicyclische R2 Ring optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl,
    dieser bicyclische R2 Ring auch optional am Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der Y Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als Z Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei
    R1 Cyclopropyl und
    R2 ein Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Zinnolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl oder Benzothiadiazolyl Ring ist,
    wobei der bicyclische R2 Ring optional unabhängig am Kohlenstoff oder Stickstoff mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der Z Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als AA Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei
    R2 ein Chinolinyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl Ring ist,
    wobei der bicyclische R2 Ring optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy oder (C1-C4)Alkyl Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
    [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin oder
    [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze von diesen Verbindungen.
  • Bevorzugte Salze der unmittelbar vorausgehenden Verbindung sind die Mono- oder Di-Mesylatsalze.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
    [1-(8-Bromchinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(6-Chlorchinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(Indazol-7-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(Benzimidazol-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(1-Isochinolyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(5-Cyclopropyl-1-(4-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der AA Gruppe sind Verbindungen, wobei
    • a. R2 8-Bromchinolin-5-yl,
    • b. R2 6-Chlorchinolin-5-yl,
    • c. R2 Indazol-7-yl,
    • d. R2 Benzimidazol-5-yl,
    • e. R2 1-Isochinolyl,
    • f. R2 4-Chinolinyl ist
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Verbindungsgruppe, die als BB Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen der Formel I, die oben dargestellt sind, wobei Z
    Figure 00230001
    ist,
    wobei R1 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R1 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und
    R2 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R2 nicht substituiertes (C1-C4)Alkyl oder nicht substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl oder R2 Phenyl(C1-C4)Alkyl oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei diese R2 Substituenten optional substituiert sind am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus R6, R7 und R8, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1- C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der BB Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als CC Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei
    R1 (C1-C4)Alkyl und
    R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis drei Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind,
    wobei dieser bicyclische R2 Ring optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl,
    dieser bicyclische R2 Ring auch optional am Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C1)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der CC Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als DD Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei.
  • R2 ein Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Zinnolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl oder Benzothiadiazolyl Ring ist,
    wobei der bicyclische R2 Ring optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen:
    [1-(Indazol-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(Indazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(Benzimidazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(1-Methylbenzimidazol-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(5-Chinolinyl)-5-n-propyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(5-Chinolinyl)-5-isopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [5-Ethyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(2-Methylbenzimidazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(Benzotriazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(3-Chlorindazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [1-(5-Chinolinyl)-5-butyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [5-Propyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    [5-Isopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin,
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der DD Gruppe sind die Verbindungen, wobei
    • a. R1 Ethyl und R2 Indazol-6-yl ist,
    • b. R1 Ethyl und R2 Indazol-5-yl ist,
    • c. R1 Ethyl und R2 Benzimidazol-5-yl ist,
    • d. R1 Ethyl und R2 1-Methylbenzimidazol-6-yl ist,
    • e. R1 n-Propyl und R2 5-Chinolinyl ist,
    • f. R1 Isopropyl und R2 5-Chinolinyl ist
    • g. R1 Ethyl und R2 6-Chinolinyl ist,
    • h. R1 Ethyl und d R2 2-Methylbenzimidazol-5-yl ist,
    • i. R1 Ethyl und R2 1,4-Benzodioxan-6-yl ist,
    • j R1 Ethyl und R2 Benzotriazol-5-yl ist,
    • k. R1 Ethyl und R2 3-Chlorindazol-5-yl ist,
    • l. R1 Butyl und R2 5-Chinolinyl ist,
    • m. R1 n-Propyl und R2 6-Chinolinyl ist,
    • n. R1 Isopropyl und R2 6-Chinolinyl ist
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze von diesen Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Verbindungsgruppe, die als EE Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen mit der Formel I die oben dargestellt sind, wobei Z
    Figure 00270001
    ist,
    wobei R1 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R1 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und
    R2 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R2 nicht substituiertes (C1- C4)Alkyl, nicht substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl ist oder R2 Phenyl(C1-C4)Alkyl oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei diese R2 Substituenten optional substituiert sind am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der EE Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als FF Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei
    R1 (C1-C4)Alkyl und
    R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis drei Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind,
    wobei dieser bicyclische R2 Ring optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl,
    dieser bicyclische R2 Ring auch optional unabhängig am Kohlenstoff oder Stickstoff mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die unter der FF Gruppe von Verbindungen bevorzugt und als GG Gruppe bezeichnet ist, enthält jene Verbindungen, wobei
    R2 ein Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Zinnolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl oder Benzothiadiazolyl Ring ist,
    wobei der bicyclische R2 Ring optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
    [1-(Indazol-7-yl)-3-Methyl-1H-Pyrazol-4-Carbonyl]Guanidin,
    [1-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-3-Methyl-1H-Pyrazol-4-Carbonyl]Guanidin,
    [3-Methyl-1-(Chinolin-5-yl)-1H-Pyrazol-4-Carbonyl]Guanidin
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der GG Gruppe der Verbindungen sind solche, wobei
    • a. R1 Methyl und R2 Indazol-7-yl ist,
    • b. R1 Methyl und R2 2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl ist,
    • c. R1 Methyl und R2 Chinolin-5-yl ist
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Verbindungsgruppe, die als HH Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen der Formel I die oben dargestellt sind, wobei Z
    Figure 00310001
    ist,
    wobei R4 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R4 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und
    R5 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R5 nicht substituiertes (C1-C4)Alkyl, nicht substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl ist oder R5 Phenyl(C1-C4)Alkyl oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei diese R5 Substituenten optional substituiert sind am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1- C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die innerhalb der HH Gruppe bevorzugt und als II Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen, wobei
    R4 (C1-C4)Alkyl und
    R5 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis drei Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind,
    wobei dieser bicyclische R5 Ring optional am Kohlenstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl,
    dieser bicyclische R5 Ring auch optional am Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, (C1- C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C1)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die innerhalb der II Gruppe bevorzugt und als JJ Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen, wobei
    R5 ein Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Zinnolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl oder Benzothiadiazolyl Ring ist,
    wobei der bicyclische R5 Ring optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine bevorzugte Verbindungsgruppe, die als KK Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen der Formel I, die oben dargestellt sind, wobei Z
    Figure 00340001
    ist,
    wobei R2 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, M oder M(C1-C4)Alkyl ist, irgendeiner der vorstehenden (C1-C4)Alkyl-Reste optional ein bis neun Fluoratome besitzt, wobei (C1-C4)Alkyl oder (C3-C4)Cycloalkyl optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl oder mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl und das (C3-C4)Cycloalkyl optional ein bis sieben Fluoratome besitzt,
    wobei M ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind,
    wobei M optional substituiert ist, an einem Ring, wenn der Rest monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn der Rest bicyclisch ist, am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen und
    wobei R3 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, dieser R3 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder (C1-C4)Alkyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die innerhalb der KK Gruppe bevorzugt und als LL Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen, wobei
    R3 (C1-C4)Alkyl und
    R2 Phenyl ist, das optional am Kohlenstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl,
    wobei dieser R2 Ring auch optional am Kohlenstoff unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C1)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die innerhalb der KK Gruppe bevorzugt und als MM Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen, wobei.
    R3 (C1-C4)Alkyl und
    R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen werden,
    wobei dieser bicyclische R2 Ring optional am Kohlenstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl,
    dieser bicyclische R2 Ring auch optional am Kohlenstoff unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, (C1- C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die innerhalb der KK Gruppe bevorzugt und als NN Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen, wobei
    R3 (C1-C4)Alkyl und
    R2 ein monocyclischer aromatischer fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind,
    wobei dieser R2 Ring optional am Kohlenstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl,
    dieser R2 Ring auch optional unabhängig am Kohlenstoff oder Stickstoff mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Eine Verbindungsgruppe, die innerhalb der KK Gruppe bevorzugt und als OO Gruppe bezeichnet wird, enthält jene Verbindungen, wobei
    R3 (C1-C4)Alkyl und
    R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis drei Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind,
    wobei dieser bicyclische R2 Ring optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl,
    dieser bicyclische R2 Ring auch optional unabhängig am Kohlenstoff oder Stickstoff mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl,
    wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Ester von
    5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat,
    5-Methyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat,
    5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat,
    5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat,
    5-Ethyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat oder
    1-(Isochinolin-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat,
    wobei diese Ester Benzyl, (C1-C6)Alkyl oder (C4-C8)Cycloalkyl sind, das (C4-C8)Cycloalkyl optional mono-substituiert mit (C1-C4)Alkyl,
    oder ein Salz dieser Ester ist.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf folgende Verbindungen:
    5-Methyl-2-(5-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure,
    5-Methyl-2-(5-isochinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure,
    5-Methyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
    5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
    5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
    5-Ethyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
    5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure oder
    1-(Isochinolin-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure oder deren Säurechloride oder ein Salz dieser Verbindungen oder dieser Säurechloride.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Mammalia (z. B. von Menschen), die an einer Erkrankung oder einem Zustand leiden, die durch NHE-1 herbeigeführt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung eines Gewebeschadens (z. B. im Wesentlichen zur Verhinderung von Gewebeschäden, zur Induktion eines Gewebeschutzes), der durch Ischämie verursacht ist.
  • Bevorzugte ischämische Gewebe, einzeln oder in Gruppen genommen, sind Herz-, Hirn-, Leber-, Nieren-, Lungen-, Bauch-, Skelettmuskel-, Milz-, Bauchspeicheldrüsen-, Nerven-, Rückenmarks-, Netzhautgewebe, das Gefäßsystem oder Darmgewebe.
  • Ein besonders bevorzugtes Gewebe ist das Herzgewebe.
  • Es wird besonders bevorzugt, daß die Verbindungen verabreicht werden, um eine perioperativ auftretende ischämische Myokardschädigung zu verhindern.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgerechten Verbindungen prophylaktisch verabreicht.
  • Der Ischämieschaden kann während einer Organtransplantation auftreten.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgerechten Verbindungen vor, während oder kurz nach einer Herzoperation oder sonstigen Operation verabreicht.
  • Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I lokal verabreicht.
  • Eine bevorzugte Dosis beträgt etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag der Verbindung der Formel I oder einer Arzneimittelvorstufe davon. Eine besonders bevorzugte Dosis beträgt etwa 0,01 bis 50 mg/kg/Tag einer Verbindung der Formel I, einer Arzneimittelvorstufe davon oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung oder Arzneimittelvorstufe.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung eines Myokardgewebeschadens (z. B. im Wesentlichen zur Verhinderung von Gewebeschäden, zur Induktion eines Gewebeschutzes) während einer Operation (z.B. Operationen zur Mitführung eines Bypasstransplantats bei Herzkranzgefäßerkrankungen (CABG), Gefäßoperationen, perkutane transluminale Herzkranzgefäßangioplastiken (PTCA) oder irgendein perkutaner transluminaler Herzkranzgefäßeingriff (PTCI), Organtransplantationen oder sonstige, nicht am Herzen durchgeführte Operationen).
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung eines Myokardgewebeschadens (z. B. im Wesentlichen zur Verhinderung von Gewebeschäden, zur Induktion eines Gewebeschutzes) bei Patienten, die dauernde kardioischämische Zwischenfälle (akutes Herzkranzgefäßsyndrom wie z. B. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) oder zerebroischämische Zwischenfälle (wie z. B. Schlaganfall) erleiden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung eines Myokardgewebeschadens (z. B. im Wesentlichen zur Verhinderung von Gewebeschäden, zur Induktion eines Gewebeschutzes) bei Patienten mit diagnostizierter Herzkranzgefäßerkrankung (z. B. bereits erlittener Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) oder Patienten, die ein hohes Risiko für einen Myokardinfarkt aufweisen (Alter über 65 und zwei oder mehrere Risikofaktoren für Herzkranzgefäßleiden).
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Verhinderung ischämischer Schäden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Arteriosklerose.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Bluthochdruck.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Arrhythmie.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Angina pectoris.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Herzhypertrophie.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Nierenleiden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von diabetischen Komplikationen.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Stenoserezidiven.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Zellwucherungsleiden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krebsleiden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Fibroseleiden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der glomerulären Nephrosklerose.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Organhypertrophien oder -hyperplasien.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Lungenfibrose.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von zerebroischämischen Störungen.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Myokardlähmung.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Myokardfunktionsstörungen.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von zerebrovaskulären Erkrankungen.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Organhypertrophien oder -hyperplasien.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Organhypertrophien oder -hyperplasien.
  • Diese Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen.
  • Diese Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Reduzierung von durch Ischämie hervorgerufenen Gewebeschäden, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen.
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung sind Kombinationen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung und anderer Verbindungen, wie nachstehend beschrieben ist.
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung und einen kardiovaskulären Wirkstoff umfassen und auf die Verwendung solcher Zusammensetzungen für die Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung von durch Ischämie hervorgerufenen Gewebeschäden bei Mammalia (z. B. beim Menschen, männlich oder weiblich).
  • Bei den oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verwendungen umfassen die bevorzugten Verbindungen der Formel I die oben beschriebenen bevorzugten Verbindungsgruppen.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung
    • a. einer ersten Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung der Formel I, eine Arzneimittelvorstufe davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung oder dieser Arzneimittelvorstufe ist, und
    • b. einer zweiten Verbindung, die ein kardiovaskulärer Wirkstoff ist, zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung eines Gewebeschadens (z. B. im Wesentlichen zur Verhinderung von Gewebeschäden, zur Induktion eines Gewebeschutzes), der durch Ischämie verursacht ist oder durch Ischämie verursacht werden kann.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Satz (Kit), der umfaßt:
    • a. eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, einer Arzneimittelvorstufe davon oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung oder dieser Arzneimittelvorstufe und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer ersten Darreichungsform,
    • b. eine therapeutisch wirksame Menge eines kardiovaskulären Wirkstoffs und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer zweiten Darreichungsform und
    • c. Mittel zur Aufnahme der ersten und zweiten Darreichungsform, wobei die Menge der ersten und zweiten Verbindung eine therapeutische Wirkung ergeben.
  • Bei den oben genannten Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsverwendungen und Sätzen sind die kardiovaskulären Wirkstoffe vorzugsweise zum Beispiel β-Blocker (z. B. Acebutolol, Atenolol, Bopindolol, Labetolol, Mepindolol, Nadolol, Oxprenol, Pindolol, Propranolol, Sotalol), Calciumkanalblocker (z. B. Amlodipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Verapamil), Kaliumkanalöffner, Adenosin, Adenosinagonisten, ein ACE-Inhibitoren (z. B. Captopril, Enalapril), Nitrate (z. B. Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid 5-Mononitrat, Glyzerin-Trinitrat), Diuretika (z. B. Hydrochlorthiazid, Indapamid, Piretanid, Xipamid), Glykoside (z. B: Digoxin, Metildigoxin), Thrombolytika (z. B. tPA), Thrombozytenaggregationsinhibitoren (z. B. Reopro), Aspirin, Dipyridamol, Kaliumchlorid, Clonidin, Prazosin oder Adenosin A3 Rezeptorenagonisten.
  • Bei den oben genannten Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsverwendungen und Sätzen umfassen die bevorzugten Verbindungen der Formel I die oben beschriebenen bevorzugten Verbindungsgruppen.
  • Diese Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung enthält, die umfaßt
    eine erste Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung der Formel I, eine Arzneimittelvorstufe davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung oder dieser Arzneimittelvorstufe ist, und
    eine zweite Verbindung, die ein Glykogenphosphorylaseinhibitor ist und/oder optional
    einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner. Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung
    • a. einer ersten Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung der Formel I, eine Arzneimittelvorstufe davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung oder dieser Arzneimittelvorstufe ist, und
    • b. einer zweiten Verbindung, die ein Glykogenphosphorylaseinhibitor ist, zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung eines Gewebeschadens (z. B. im Wesentlichen zur Verhinderung von Gewebeschäden, zur Induktion eines Gewebeschutzes), der durch Ischämie verursacht ist oder durch Ischämie verursacht werden könnte.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Satz (Kit), der umfaßt:
    • a. eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, einer Arzneimittelvorstufe davon oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung oder dieser Arzneimittelvorstufe und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer ersten Darreichungsform,
    • b. eine therapeutisch wirksame Menge eines Glykogenphosphorylaseinhibitors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer zweiten Darreichungsform und
    • c. Mittel zur Aufnahme der ersten und zweiten Darreichungsform, wobei die Menge der ersten und zweiten Verbindung eine therapeutische Wirkung ergeben.
  • Bei den oben genannten Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsverwendungen und Sätzen umfassen die bevorzugten Verbindungen der Formel I die oben beschriebenen bevorzugten Verbindungsgruppen.
  • Bei den oben genannten Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsverfahren und Sätzen sind die bevorzugten Glykogenphosphorylaseinhibitor
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-((R)-hydroxy-dimethylcarbamoyl-methyl)-2-phenyl-ethyl]-amid,
    5,6-Dichlor-1H-indol-2-carbonsäure{(1S)-[(R)-hydroxy-(methoxy-methyl-carbamoyl)-methyl]-2-phenyl-ethyl}-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure{(1S)-[(R)-hydroxy-(methoxy-methyl-carbamoyl)-methyl]-2-phenyl-ethyl}-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-{(R)-hydroxy-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]-methyl}-2-phenyl-ethyl)-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure{(1S)-[(R)-hydroxy-(methyl-pyridin-2-yl-carbamoyl)-methyl]-2-phenyl-ethyl}-amid oder
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-{(R)-hydroxy-[methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-carbamoyl]-methyl}-2-phenyl-ethyl)-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-amid hydrochlorid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-isoxazolidin-2-yl-3-oxo-propyl)-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-[1,2]oxazinan-2-yl-3-oxo-propyl)-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-morpholin-4-yl)-3-oxo-propyl)-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-Benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-(1,1-dioxo-thiazolidin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure(2-oxo-2-thiazolidin-3-yl-ethyl)-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-(4-fluor-benzyl)-2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-((3RS)-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-oxo-2-((1RS)-oxo-1-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-(2-fluor-benzyl)-2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyiminoazetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid oder
    5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(4-hydroxyiminopiperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid.
  • Diese Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung enthält, die umfaßt
    eine erste Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung der Formel I, eine Arzneimittelvorstufe davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung oder dieser Arzneimittelvorstufe ist, und
    eine zweite Verbindung, die ein Aldosereductaseinhibitor ist und/oder optional
    einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner. Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung
    • a. einer ersten Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung der Formel I, eine Arzneimittelvorstufe davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung oder dieser Arzneimittelvorstufe ist, und
    • b. einer zweiten Verbindung, die ein Aldosereductaseinhibitor ist, zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung eines Gewebeschadens (z. B. im Wesentlichen zur Verhinderung von Gewebeschäden, zur Induktion eines Gewebeschutzes), der durch Ischämie verursacht ist oder verursacht werden könnte.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Satz (Kit), der umfaßt:
    • a. eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, einer Arzneimittelvorstufe davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung oder dieser Arzneimittelvorstufe und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer ersten Darreichungsform,
    • b. eine therapeutisch wirksame Menge eines Aldosereductaseinhibitors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer zweiten Darreichungsform und
    • c. Mittel zur Aufnahme der ersten und zweiten Darreichungsform, wobei die Menge der ersten und zweiten Verbindung eine therapeutische Wirkung ergeben.
  • Bei den oben genannten Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsverwendungen und Sätzen umfassen die bevorzugten Verbindungen der Formel I die oben beschriebenen bevorzugten Verbindungsgruppen.
  • Bei den oben genannten Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsverwendungen und Sätzen ist ein bevorzugter Aldosereductaseinhibitor Zopolrestat: 1-Phthalazinessigsäure, 3,4-Dihydro-4-oxo-3-[[5-trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl)-.
  • Bei den Verwendungen der oben beschriebenen Kombinationen sind folgende Verabreichungsbahnen, -modi usw. bevorzugt.
  • Bevorzugte ischämische Gewebe, einzeln oder als Gruppe genommen, sind Herz-, Hirn-, Leber-, Nieren-, Lungen-, Bauch-, Skelettmuskel-, Milz-, Bauchspeicheldrüsen-, Nerven-, Rückenmarks-, Netzhautgewebe, das Gefäßsystem oder Darmgewebe.
  • Ein besonders bevorzugtes ischämisches Gewebe ist das Herzgewebe.
  • Es wird besonders bevorzugt, daß die Verbindungen verabreicht werden, um peroperativen ischämischen Myokardschaden zu verhindern.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgerechten Verbindungen prophylaktisch verabreicht.
  • Der ischämische Schaden kann während einer Organtransplantation auftreten.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgerechten Verbindungen vor, während oder nach einer Herzoperation oder Operation außerhalb des Herzens verabreicht.
  • Bei einem Aspekt der Erfindung werden die Verbindungen lokal verabreicht.
  • Bei einem Aspekt der Erfindung wird ein Myokardgewebeschaden während einer Operation reduziert.
  • Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Myokardgewebeschaden bei Patienten reduziert, die laufend kardio- oder zerebroischämische Zwischenfälle erleiden.
  • Bei noch einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird ein Myokardgewebeschaden reduziert durch Langzeitverabreichung der Kombination bei einem Patienten, der an einer diagnostizierten Herzkranzgefäßerkrankung leidet.
  • Der Begriff „Reduzierung" soll die teilweise Verhinderung oder Verhinderung, die, obwohl sie größer ist als eine ohne Einnahme der Verbindung oder bei Einnahme eines Placebos resultierende Verhinderung, unter 100 % beträgt, zusätzlich zur im Wesentlichen totalen Verhinderung einschließen.
  • Mit dem Begriff „durch Ischämie hervorgerufener Schaden", wie er hier verwendet wird, sind Zustände gemeint, die direkt mit verminderter Blutzufuhr zum Gewebe verbunden sind, zum Beispiel auf Grund eines Thrombus oder einer Verstopfung von Blutgefäßen, die das betroffene Gewebe mit Blut versorgen, was inter alia zu verringertem Sauerstofftransport zu diesem Gewebe, verschlechterter Gewebeleistung, Gewebefunktionsstörung und/oder -nekrose führt. Alternativ kann auch, wenn auch der Blutstrom oder die Organperfusion quantitativ adäquat sein mag, die Sauerstoffbeförderungskapazität des Blutes oder des Organperfusionsmediums reduziert sein, z. B. in hypoxischer Umgebung, so daß die Sauerstoffversorgung des Gewebes vermindert ist und verschlechterte Gewebeleistung, Gewebefunktionsstörung und/oder -nekrose die Folge sind.
  • Die hier verwendeten Begriffe „Behandeln", „behandeln" oder „Behandlung" schließen präventive (z. B. prophylaktische) und palliative Behandlung ein.
  • Mit dem Begriff „pharmazeutisch akzeptabel" ist gemeint, daß Träger, Verdünner, Zusatzstoffe und/oder Salze mit den anderen Wirkstoffen der Formulierung vereinbar und für den Empfänger nicht schädlich sind.
  • Der Begriff „Arzneimittelvorstufe" bezieht sich auf Verbindungen, die Arzneimittelvorläufer sind, die nach Verabreichung den Arzneistoff in vivo über einen chemischen oder physiologischen Prozess freisetzen (z. B. wird eine Arzneimittelvorstufe auf den physiologischen pH-Wert gebracht oder durch die Aktivität von Enzymen in die gewünschte Arzneimittelform umgewandelt).
  • Beispielhafte fünf- bis sechsgliedrige aromatische Ringe, die optional ein bis zwei unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome besitzen, sind Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridiazinyl, Pyrimidinyl und Pyraziyl.
  • Beispielhafte, teilweise gesättigte, vollständig gesättigte oder vollständig ungesättigte fünf- bis achtgliedrige Ringe, die optional ein bis drei unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome besitzen, sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Phenyl. Weitere beispielhafte fünfgliedrige Ringe sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2-Dithiolyl, 1,3-Dithiolyl, 3H-1,2-Oxathiolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 3H-1,2,3-Dioxazolyl, 1,2,4-Dioxazolyl, 1,3,2-Dioxazolyl, 1,3,4-Dioxazolyl, 5H-1,2,5-Oxathiazolyl und 1,3-Oxathiolyl.
  • Weitere beispielhafte sechsgliedrige Ringe sind 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyridinyl, Piperidinyl, 1,2-Dioxinyl, 1,3-Dioxinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4- Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, 4H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,2-Oxazinyl, 1,4-Oxazinyl, 2H-1,2-Oxazinyl, 4H-1,4-Oxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,4-Oxazinyl, o-Isoxazinyl, p-Isoxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,2,6-Oxathiazinyl und 1,4,2-Oxadiazinyl.
  • Weitere beispielhafte siebengliedrige Ringe sind Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl und 1,2,4-Diazepinyl.
  • Weitere beispielhafte achtgliedrige Ringe sind Cyclooctyl, Cyclooctenyl und Cyclooctadienyl.
  • Beispielhafte bicyclische Ringe, die aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen bestehen, die unabhängig genommen optional ein bis vier unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählte Heteroatome besitzen, sind Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Cyclopenta(b)Pyridinyl, Pyrano(3,4-b)Pyrrolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzo(b)Thienyl, Benzo(c)Thienyl, 1H-Indazolyl, Indoxazinyl, Benzoxazolyl, Anthranilyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Zinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Indenyl, Isoindenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl, Pyrido(3,4-b)-Pyridinyl, Pyrido(3,2-b)-Pyridinyl, Pyrido(4,3-b)-Pyridinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 4H-3,1-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl und 4H-1,4-Benzoxazinyl.
  • Mit Alkylen ist gesättigter (geradkettiger oder verzweigter) Kohlenwasserstoff gemeint, wobei ein Wasserstoffatom von jedem der Endkohlenstoffe entfernt ist. Beispielhafte solche Gruppen (angenommen, die bezeichnete Länge umfaßt das besondere Beispiel) sind Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen.
  • Mit Halo sind Chlor, Brom, Iod oder Fluor gemeint.
  • Mit Alkyl ist geradkettiger gesättigter oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoff gemeint. Beispielhafte solche Alkylgruppen (angenommen, die bezeichnete Länge umfaßt das besondere Beispiel) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
  • Mit Alkoxy ist ein geradkettiges gesättigtes oder verzweigtes gesättigtes, durch einen Sauerstoff gebundenes Alkyl gemeint. Beispielhafte solche Alkoxygruppen (angenommen, die bezeichnete Länge umfaßt das besondere Beispiel) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropxy, Butoxy, Isobutoxy, tertiäres Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, tertiäres Pentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy und Octoxy.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff mono-N- oder di-N,N-(C1-Cx)Alkyl ... auf den unabhängig genommenen (C1-Cx)Alkyl-Rest, wenn er di-N,N-(C1-Cx)Alkyl ... ist (x bezieht sich auf ganze Zahlen).
  • Es gilt, daß, wenn ein karbocyclischer oder heterocyclischer Rest an ein bezeichnetes Substrat durch unterschiedliche Ringatome, ohne Angabe eines bestimmten Anbindungspunktes, gebunden oder auf andere Weise angeheftet werden kann, alle möglichen Punkte beabsichtigt sind, gleichgültig ob durch ein Kohlenstoffatom oder z. B. ein trivalentes Stickstoffatom. Zum Beispiel meint der Begriff „Pyridyl" 2-, 3- oder 4-Pyridyl, der Begriff „Thienyl" 2- oder 3-Thienyl und so weiter.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf nicht toxische, anionische Salze, die Anionen enthalten, wie zum Beispiel Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Azetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Zitrat, Glukonat, Methansulfonat und 4-Toluolsulfonat, wobei diese Aufzählung nicht erschöpfend ist. Ist mehr als ein basischer Rest vorhanden, schließt der Ausdruck multiple Salze ein (z. B. Di-Salze). Der Ausdruck bezieht sich auch auf nicht toxische, kationische Salze wie z. B. Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Ammonium- oder protoniertes Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglamin (N-Methyl-Glucamin), Benthamin (N-Benzylphenethylamin), Piperazin oder Trometamol (2-Amino-2-Hydroxymethyl-1,3-Propandiol), wobei diese Aufzählung nicht erschöpfend ist.
  • Wie sie hier verwendet werden, bedeuten die Ausdrücke „reaktionsträges Lösungsmittel" und „träges Lösungsmittel" ein Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelmixtur, die die Ausgangsmaterialien, -reagenzien, -zwischenprodukte oder -produkte in einer Weise, die sich auf den Ertrag des gewünschten Produkts nachteilig auswirken würde, nicht beeinflussen.
  • Der sachkundige Chemiker wird erkennen, daß gewisse erfindungsgerechte Verbindungen ein oder mehrere Atome enthalten, die eine besondere stereochemische oder geometrische Konfiguration aufweisen können, die zu Stereoisomeren und Konfigurationsisomeren führen. Alle solche Isomere und ihre Mixturen sind in dieser Erfindung eingeschlossen. Hydrate der erfindungsgerechten Verbindungen sind ebenfalls eingeschlossen.
  • DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid. DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid. THF bedeutet Tetrahydrofuran.
  • Der Gegenstand der Erfindung umfaßt auch isotopisch behandelte Verbindungen, die identisch sind mit den Verbindungen der Formel I, abgesehen von der Tatsache, daß ein oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sind, das einen Massenwert oder eine Atom-Massenzahl hat, die sich vom Massenwert oder von der Atom-Massenzahl, die üblicherweise in der Natur vorkommen, unterscheiden. Beispiele von Isotopen, die in die erfindungsgerechten Verbindungen eingebaut werden können, schließen Isotope des Wasserstoffs, Kohlenstoffs, Stickstoffs, Sauerstoffs, Phosphors, Fluors und Chlors ein, wie z. B. 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F und 36Cl jeweils. Verbindungen dieser Erfindung, deren Arzneimittelvorstufen und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen oder Arzneimittelvorstufen, die die vorgenannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, sind im Umfang der Erfindung mitenthalten. Gewisse isotopisch behandelte Verbindungen dieser Erfindung, zum Beispiel jene, bei denen radioaktive Isotope wie 3H und 14C eingebaut sind, sind bei Arzneimittel- und/oder Substratverteilungsprüfungen nützlich. Mit Tritium behandelte Isotope, wie z. B. 3H und Kohlenstoff-14, d.h. 14C, sind besonders bevorzugt wegen ihrer leichten Zubereitung und Nachweisbarkeit. Weiter kann die Substitution mit schwereren Isotopen wie Deuterium, d.h. 2H, gewisse therapeutische Vorteile mit sich bringen, die sich in größerer metabolischer Stabilität, zum Beispiel gesteigerter in vivo Halbwertzeit oder reduzierten Dosiererfordernissen zeigen und von daher unter gewissen Umständen bevorzugt werden können. Isotopisch behandelte erfindungsgerechte Verbindungen der Formel I und deren Arzneimittelvorstufen können im Allgemeinen zubereitet werden durch die in den nachfolgenden Schemata und/oder Beispielen offen gelegten Verfahren durch Substitution eines bereits verfügbaren isotopisch behandelten Reagenzes an die Stelle eines nicht isotopisch behandelten Reagenzes.
  • Weitere Merkmale und Vorteile gehen aus der Spezifikation und den Ansprüchen, die die Erfindung beschreiben, hervor.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen dieser Erfindung durch Prozesse zubereitet werden, die in der Chemie bekannte Prozesse umfassen, insbesondere in Kenntnis der hier enthaltenen Beschreibung. Gewisse Prozesse für die Herstellung der erfindungsgerechten Verbindungen werden als weitere Merkmale der Erfindung offen gelegt und in folgenden Reaktionsschemata dargestellt. Andere Prozesse sind im experimentellen Teil beschrieben.
  • Kurz zusammengefasst handelt es sich allgemein darum, daß eine Verbindung der Formel Z-C(O)OH in Anwesenheit eines geeigneten Kopplungsmittels an das Guanidin angekoppelt wird.
  • SCHEMA I
    Figure 00570001
  • SCHEMA II
    Figure 00580001
  • SCHEMA III
    Figure 00590001
  • SCHEMA IV
    Figure 00600001
  • SCHEMA V
    Figure 00610001
  • SCHEMA VI
    Figure 00620001
  • SCHEMA VII
    Figure 00620002
  • SCHEMA VIII
    Figure 00630001
  • Nach Schema I wird die Verbindung der Formel IA, wobei R4 wie oben beschrieben ist, in einer wässrigen, alkalischen Metalhydroxidlösung (z. B. 1 N Natriumhydroxid) zusammen mit einem Natriumnitrat gelöst oder suspendiert und die Mixtur einer wässrigen sauren Lösung (z. B. 10 % v/v Schwefelsäure) mit einem pH-Wert von etwa 0 bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde lang zugefügt. Die resultierende Mixtur wird gefiltert, um das Oxim der Formel II zu ergeben. Alternativ wird die Verbindung der Formal 1A in 1:1 Essigsäure/Propionsäure gelöst und festes Natriumnitrit bei etwa 0°C hinzugefügt. Die Reaktionsmixtur wird bei etwa 0°C etwa 2 Stunden lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen und das Oxim der Formel II durch Filtration erhalten.
  • Die Verbindung der Formel II reagiert mit der Verbindung der Formel III, wobei R5 wie oben beschrieben ist, in einer protogenen Lösung wie Ethanol bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 110°C etwa 10 Minuten bis etwa 1 Stunde lang, um das Hydrazon der Formel IV zu bilden.
  • Das Hydrazon der Formel IV wird zum Triazol der Formel V cyclisiert und hydrolysiert in einem alkoholischen Lösungsmittel wie 2-Ethoxyethanol unter basischen Bedingungen (z. B. Kaliumhydroxid) bei einer Temperatur von etwa 100°C bis etwa 175°C etwa ½ Stunde bis etwa 2 Stunden lang, gefolgt von Azidifizierung, um die Triazolsäure der Formel V zu ergeben.
  • Die Säure der Formel V wird in Anwesenheit eines geeigneten Kopplungsmittels an das Guanidin angekoppelt. Ein geeignetes Kopplungsmittel ist eines, das Carbonsäure in eine reaktive Spezies umwandelt, die bei der Reaktion mit einem Amin eine Amidbindung bildet.
  • Das Kopplungsmittel kann ein Reagenz sein, das diese Kondensation in einem Eintopfprozess bewirkt, wenn es mit Carbonsäure und Guanidin zusammen gemischt wird. Beispielhafte Kopplungsmittel sind 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-Ethylcarbodiimid Hydrochlorid-Hydroxybenzotriazol (EDC/HBT), DiCyclohexylcarbodiimid/Hydroxybenzotriazol (HBT), 2-Ethoxy-1-Ethoxycarbonyl-1,2-Dihydrochinolin (EEDQ) und Diethylphosphorylzyanid. Die Kopplung erfolgt in einem trägen, vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 50°C etwa 1 bis etwa 48 Stunden lang in Anwesenheit von Überschussguanidin als Base. Beispielhafte Lösungsmittel schließen Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid und Chloroform oder Mixturen davon ein.
  • Das Kopplungsmittel kann auch das Mittel sein, das die Carbonsäure in eine aktivierte Zwischenstufe umwandelt, die in einem ersten Schritt isoliert und/oder gebildet wird und in einem zweiten Schritt mit Guanidin reagiert. Beispiele solcher Kopplungsmittel und aktivierter Zwischenstufen sind Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, um das Säurechlorid zu bilden, Cyanurfluorid, um ein Säurefluorid zu bilden, oder ein Alkylchlorformat, wie Isobutyl- oder Isopropenylchlorformat oder propanphosphonisches Anhydrid (propanphosphonisches Säureanhydrid, PPA) (mit einer tertiären Aminbase), um ein gemischtes Anhydrid der Carbonsäure zu bilden, oder Carbonyldiimidazol, um ein Azylimidazol zu bilden. Ist das Kopplungsmittel Oxalylchlorid, ist es von Vorteil, eine kleine Menge Dimethylformamid als mitwirkendes Lösungsmittel zusammen mit einem anderen Lösungsmittel (wie Dichlormethan) zu verwenden, um die Bildung des Säurechlorids zu katalysieren. Dieses aktivierte Säurederivat kann angekoppelt werden durch Mischen mit Überschussguanidin in einem geeigneten Lösungsmittel zusammen mit einer geeigneten Base. Geeignete Lösungsmittel-/Basenkombinationen sind zum Beispiel Dichlormethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Mixturen davon in Anwesenheit von Überschussguanidin als Base. Andere geeignete Lösungsmittel-/Basenkombinationen schließen Wasser oder a ((C1-C5)Alkohol) oder eine Mixtur davon zusammen mit einem anderen mitwirkenden Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan und eine Base wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid in ausreichender Menge ein, um die in der Reaktion freigesetzte Säure abzufangen. Die Verwendung solcher Kopplungsmittel und die geeignete Auswahl der Lösungsmittel und Temperaturen sind dem Fachmann bekannt oder können leicht nach der Literatur bestimmt werden. Diese und andere beispielhafte brauchbare Bedingungen für das Koppeln von Carbonsäuren sind beschrieben in Houben-Weyl, Band XV, Teil II, E. Wunsch, Hsg. G. Thieme Verlag, 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis [Die Prinzipien der Peptidsynthese], Springer-Verlag, Berlin 1984; und The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology [Die Peptide, Analyse, Synthese und Biologie] (Hsg. E. Gross und J. Meienhofer), Bd. 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983).
  • Nach Schema II reagiert das primäre Amin der Formel X, wobei R5 wie oben beschrieben ist, mit dem α-Diazo-β-Keto-Ester der Formel XI, wobei R4 wie oben beschrieben und R ein niedrigeres Alkyl ist, in Anwesenheit des Titantetrachlorids analog zu dem bei Eguchi S. et al.: Synthesis [Synthese], 1993, 793, beschriebenen Verfahren, um den Triazolcarbonsäureester der Formel XII zu bilden. Der Ester der Formel XII wird direkt in das Acylguanidin XIII umgewandelt durch Reaktion mit Guanidin in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 110°C, vorzugsweise bei Methanolrückfluss während acht bis zwanzig Stunden.
  • Gemäß Schema III wird die Verbindung der Formel XV, wobei R4 und R5 wie oben beschrieben sind, mit dem Lawesson-Reagenz (d.h. 2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,3-Dithia-2,4-Diphosphetan-2,4-Disulfid) in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethoxyethan bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 120°C etwa eine bis acht Stunden lang behandelt. Das resultierende Thioamid wird mit einem alkylisierenden Mittel wie Methyliodid in einem polaren, trägen Lösungsmittel wie Azeton bequem bei Raumtemperatur etwa acht Stunden bis etwa achtundvierzig Stunden lang behandelt. Die resultierende Verbindung lässt man mit wasserfreiem Hydrazin in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C etwa eine bis acht Stunden lang reagieren, um die Verbindung der Formel XVI zu erhalten (analog der Beschreibung in Doyle und Kurzer, Synthesis [Synthese] 1974, 583).
  • Die Verbindung der Formel XVI wird mit einem Monoalkyloxalylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 50°C etwa eine bis acht Stunden lang behandelt, um die Carbonesterverbindung der Formel XVII zu erhalten, wobei R ein niedrigeres Alkyl ist. Der Ester der Formel XVII wird direkt an das Guanidin gekoppelt in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 110°C, vorzugsweise unter Methanolrückfluss, während einer Dauer von acht bis zwanzig Stunden, um die Triazolcarbonylguanidine der Formel XVIII zu erhalten.
  • Gemäß Schema IV wird die Verbindung der Formel XX, wobei R5 wie oben beschrieben ist, mit Methyliodid in einem trägen Lösungsmittel bequem bei Raumtemperatur etwa vier bis etwa vierundzwanzig Stunden lang behandelt. Die resultierende Verbindung lässt man mit wasserfreiem R4-Hydrazin (wobei R4 wie oben beschrieben ist) in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C etwa eine bis acht Stunden lang reagieren, um die Amidrazonverbindung der Formel XXI zu erhalten (analog der Beschreibung in Doyle und Kurzer, Synthesis [Synthese] 1974, 583).
  • Die Verbindung der Formel XXI wird mit einem Monoalkyloxalylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 50°C etwa eine bis acht Stunden lang behandelt, um die Carbonesterverbindung der Formel XXII zu erhalten, wobei R ein niedrigeres Alkyl ist. Der Ester der Formel XXII wird direkt an das Guanidin gekoppelt in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 110°C, vorzugsweise bei Methanolrückfluss, während einer Dauer von acht bis zwanzig Stunden, um die Triazolcarbonylguanidine der Formel XXIII zuzubereiten.
  • Nach Schema V wird die Verbindung der Formel XXV, wobei R1 wie oben beschrieben ist, mit überschüssigem (CH3O)2C(R3)N(CH3)2(N,N-Dimethylamiddimethylazetal) kombiniert, wobei R3 wie oben beschrieben ist, optional in Anwesenheit eines Säurekatalysators wie der p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur von etwa 90°C bis etwa 110°C etwa eine bis zwei Stunden lang, um die obige Verbindung der Formel XXVI zuzubereiten.
  • Die Verbindung der Formel XXVI wird mit einer Verbindung der Formel XXVII, wobei R2 wie oben beschrieben ist, in einem trägen Lösungsmittel wie Ethanol bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 30°C etwa fünf Minuten bis etwa eine Stunde lang cyclisiert, gefolgt von Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 70°C bis etwa 110°C etwa zwei Stunden bis etwa 4 Stunden lang, um das Pyrazol der Formel XXVIII zu bilden.
  • Alternativ wird nach Schema V die Verbindung der Formel XXV, wobei R1 wie oben beschrieben ist, mit einem Trieethylorthoester (z. B. R3C(OEt)3, wobei R3 wie oben beschrieben ist) und Säureanhydrid bei einer Temperatur von etwa 120°C bis etwa 150°C etwa zwei bis etwa fünf Stunden lang kombiniert, um die Verbindung der Formel XXXI zuzubereiten.
  • Die Verbindung der Formel XXXI wird mit der Verbindung der Formel XXVII, wobei R2 wie oben beschrieben ist, cyclisiert, um das Pyrazol der Formel XXVIII zu bilden.
  • Das Pyrazol der Formel XXVIII wird mit einer Base wie Natrium- oder Lithiumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Wasser und/oder Methanol und/oder THF bequem bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (z. B. Reflux) etwa eine Stunde bis etwa fünf Stunden hydrolysiert, um die Säure der Formel XXIX zuzubereiten.
  • Die Säure der Formel XXIX wird an das Guanidin angekoppelt in Anwesenheit eines geeigneten Kopplungsmittels, wie es für die Kopplung der Säure der Formel V und Guanidin oben beschrieben ist. Bei einer Ausführung wird die Säure der Formel XXIX mit Thionylchlorid bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 90°C etwa fünfzehn Minuten bis etwa zwei Stunden lang aktiviert. Das resultierende aktivierte Säurechlorid wird mit Guanidinhydrochlorid und einer anorganischen Base (z. B. Natriumhydroxid) in wasserfreiem Tetrahydrofuran und optional Methanol und/oder Wasser kombiniert. Die Lösung wird bequem unter Rückfluss etwa eine Stunde bis etwa acht Stunden lang erhitzt, um die Verbindung der Formel XXX zuzubereiten.
  • Alternativ kann nach Schema V die Verbindung der Formel XXVIII mittels mehrerer Verfahren direkt in die Verbindung der Formel XXX umgewandelt werden. Zum Beispiel kann die Verbindung der Formel XXVIII in Anwesenheit von Überschussguanidin in einem polaren protischen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Isopropanol, auf eine geeignete Temperatur bequem unter Rückfluss etwa eine bis etwa zweiundsiebzig Stunden lang erhitzt werden. Diese Umwandlung kann auch durch wiederholtes Entfernen des Lösungsmittels, z. B. des Ethanols oder Toluols etwa viermal aus einer Mixtur der Verbindung der Formel XXVIII und Überschussguanidin bei einem Druck von etwa ein bis etwa 100 mmHg und einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 95°C durchgeführt werden. Diese Reaktion kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch Erhitzen der Mixtur der Verbindung der Formel XXVIII und Überschussguanidin bei einer Temperatur von etwa 100°C bis etwa 180°C durchgeführt werden, optional bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 100 mmHg etwa fünf Minuten bis etwa acht Stunden lang.
  • Nach Schema VI reagiert die Verbindung der Formel XXXV, wobei R3 wie oben beschrieben ist, mit der Verbindung der Formel XXXVI, wobei R1 und R2 wie oben beschrieben sind, in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C etwa zwei Stunden bis etwa vierundzwanzig Stunden in Anwesenheit einer geeigneten Aminbase wie Triethylamin, um die Verbindung der Formel XXXVII zu bilden.
  • Die resultierende Verbindung der Formel XXXVII wird hydrolysiert und an das Guanidin gekoppelt mittels der in früheren Schemata beschriebenen Verfahren wie dem Verfahren, das Carbonyldiimidazol verwendet, um die Verbindung der Formel XXXVIII zu bilden.
  • Nach Schema VII reagiert das Hydrazin der Formel XL, wobei R2 wie oben beschrieben ist, mit einer geeigneten Verbindung der Formel XLI, um den Pyrazolester der Formel XLII zu bilden, wobei R ein niedrigeres Alkyl ist, gemäß dem Verfahren von Bajnati, A. und Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim. Frankreich 1988, 540. Der resultierende Pyrazolester wird in das Acylguanidin der Formel XLIII umgewandelt unter Anwendung von Hydrolyse und oben beschriebener Kopplungsverfahren.
  • Nach Schema VIII wird die Verbindung der Formel L, wobei R2 und R1 wie oben beschrieben sind, in das Lithiumsalz der Formel LI umgewandelt, wobei R ein niedrigeres Alkyl ist gemäß dem in J. Het. Chem. 1989, 26, 1389 beschriebenen Verfahren. Das Lithiumsalz der Formel LI wird mit dem Hydrazin der Formel LII, wobei R3 wie oben beschrieben ist, in einem trägen Lösungsmittel wie Ethanol in Anwesenheit einer mineralischen Säure bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 30°C etwa fünf Minuten bis etwa eine Stunde lang kombiniert, gefolgt von Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 70°C bis etwa 110°C zwei Stunden bis etwa vier Stunden lang, um die beiden Pyrazole der Formel LIII und LIV zu bilden. Die Pyrazole der Formel LIII und LIV werden in die Acylguanidine jeweils der Formel LV und LVI umgewandelt, unter Anwendung von Hydrolyse und oben beschriebener Kopplungsverfahren.
  • Einige für die Zubereitung der hier beschriebenen Verbindungen brauchbare Verfahren können den Schutz der Fernfunktionalität (z. B. primäres Amin, sekundäres Amin, Carboxyl in Vorläufern der Formel I) erfordern. Der Bedarf an einem solchen Schutz variiert je nach Art der Fernfunktionalität und den Bedingungen der Zubereitungsverfahren. Der Bedarf an einem solchen Schutz wird vom Fachmann leicht bestimmt. Die Anwendung solcher Schutz-/Schutzaufhebungsverfahren ist ebenfalls dem Fachmann bekannt. Zwecks allgemeiner Beschreibung von schützenden Gruppen und deren Anwendung, siehe T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis [Schützende Gruppen in der organischen Synthese], John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • Die Ausgangsmaterialien und -reagenzien für die oben beschriebenen Verbindungen sind auch fertig erhältlich oder können vom Fachmann leicht synthetisiert werden unter Anwendung herkömmlicher Verfahren der organischen Synthese. Zum Beispiel können die in dieser Erfindung verwendeten aromatischen Hydrazine aus den entsprechenden aromatischen Aminen durch Diazotierung zubereitet werden, gefolgt von Reduktion unter bequemer Anwendung von Zinn(II)-chlorid mittels dem Fachmann bekannter Verfahren. Zum Beispiel beziehen sich viele hier verwendete Verbindungen auf oder sind abgeleitet von Verbindungen, die in der Natur vorkommen und an denen großes wissenschaftliches Interesse und kommerzieller Bedarf besteht, dementsprechend sind viele Verbindungen kommerziell erhältlich oder in der Literatur beschrieben oder können von anderen, üblicherweise erhältlichen Substanzen mittels in der Literatur beschriebener Verfahren leicht zubereitet werden.
  • Einige der erfindungsgerechten Verbindungen haben asymmetrische Kohlenstoffatome und sind deshalb Enantiomere oder Diastereomere. Diastereomerengemische können in ihre einzelnen Diastereomere getrennt werden auf der Basis ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede mittels per se bekannter Verfahren, z. B. der Chromatographie und/oder fraktionierten Kristallisation. Enantiomere können durch Umwandlung des Enantiomerengemischs in ein Diastereomerengemisch getrennt werden durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (z. B. Alkohol), die die Diastereomere trennt, und Umwandlung (z. B. Hydrolysierung) der einzelnen Diastereomere in die entsprechenden reinen Enantiomere. Alle solchen Isomere, einschließlich Diastereomere, Enantiomere und ihre Mixturen werden als Teil der Erfindung betrachtet. Auch sind einige der erfindungsgerechten Verbindungen Atropisomere (z. B. substituierte Biaryle) und werden als Teil der Erfindung angesehen.
  • Fachleute werden feststellen, daß die Verbindungen der Formel I in mehreren tautomeren Formen vorliegen können. Alle solche tautomeren Formen werden als Teil der Erfindung angesehen. Zum Beispiel sind alle tautomeren Formen des CarbonylguanidinRests der Verbindung der Formel I in dieser Erfindung eingeschlossen. Auch sind zum Beispiel alle Enol-Keto-Formen der Verbindung der Formel I in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Einige der erfindungsgerechten Verbindungen sind sauer und bilden ein Salz mit einem pharmazeutisch akzeptablen Kation. Alle erfindungsgerechten Erfindungen sind basisch und bilden ein Salz mit einem pharmazeutisch akzeptablen Anion. Alle diese Salze, einschließlich der Di-Salze, sind im Umfang dieser Erfindung enthalten und können mittels herkömmlicher Verfahren zubereitet werden. Zum Beispiel können sie einfach durch Kontakt der sauren und basischen Einheiten entweder in einem wässrigen, nicht wässrigen oder teilweise wässrigen Medium zubereitet werden. Die Salze werden entweder durch Filtration, Präzipitation mit einem nichtlösenden Mittel gefolgt von Filtration, durch Verdampfung des Lösungsmittels oder im Falle von wässrigen Lösungen durch Lyophilisation, je nachdem was geeignet erscheint, gewonnen.
  • Außerdem sind die erfindungsgerechten Verbindungen, wenn sie Metabolite, Hydrate oder Solvate bilden, ebenfalls im Umfang dieser Erfindung enthalten.
  • Andere kardiovaskuläre Agenzien, die dem Fachmann bekannt sind, wie z. B. β-Blocker (z. B. Acebutolol, Atenolol, Bopindolol, Labetolol, Mepindolol, Nadolol, Oxprenol, Pindolol, Propranolol, Sotalol), Calciumkanalblocker (z. B. Amlodipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Verapamil), Kaliumkanalöffner, Adenosin, Adenosinagonisten, ACE-Inhibitoren (z. B. Captopril, Enalapril), Nitrate (z. B. Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid 5-Mononitrat, Glyzerin-Trinitrat), Diuretika (z. B. Hydrochlorthiazid, Indapamid, Piretanid, Xipamid), Glykoside (z. B: Digoxin, Metildigoxin), Thrombolytika (z. B. tPA), Thrombozytenaggregationsinhibitoren (z. B. Reopro), Aspirin, Dipyridamol, Kaliumchlorid, Clonidin, Prazosin, Aldosereductaseinhibitoren (z. B.
  • Zopolrestat) und Adenosin A3 Rezeptorenagonisten, können zusammen mit den erfindungsgerechten Verbindungen verwendet werden.
  • Bei der Kombinationstherapiebehandlung werden sowohl die erfindungsgerechten Verbindungen als auch die anderen Arzneimitteltherapien bei Mammalia appliziert (z. B. beim Menschen, männlich oder weiblich) mittels herkömmlicher Verfahren.
  • Irgendein Aldosereductaseinhibitor kann als zweite erfindungsgerechte Verbindung (Wirkstoff) für Kombinationstherapien verwendet werden. Der Begriff Aldosereductaseinhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die Biokonversion der Glukose in Sorbitol, katalysiert durch das Enzym Aldosereductase, hemmen. Eine solche Hemmung ist vom Fachmann nach Standardversuchen (J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980, „Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control" [Erythrozytensorbitol, ein Indikator für die Diabeteskontrolle] leicht zu bestimmen. Eine Vielfalt von Aldosereductaseinhibitoren wird nachstehend beschrieben und erwähnt, jedoch werden Fachleuten noch andere Aldosereductaseinhibitoren bekannt sein. Die nachstehend aufgezählten Offenlegungen von U.S. Patenten werden hiermit in die Erfindung einbezogen. Auch stehen übliche chemische USAN Namen oder andere Bezeichnungen in Klammern, wo es angebracht ist, zusammen mit dem Hinweis auf eine relevante Patentschrift, die die Verbindung offen legt.
  • Die Aktivität eines Aldosereductaseinhibitorens in einem Gewebe kann durch Testen der Menge des Aldosereductaseinhibitorss, der erforderlich ist, um das Sorbitol im Gewebe zu senken (z. B. durch Hemmung der künftigen Produktion von Sorbitol als Folge der Blockierung der Aldosereductase), oder um die Fruktose im Gewebe zu senken (z. B: durch Hemmung der Produktion von Sorbitol als Folge der Blockierung der Aldosereductase und demzufolge der Produktion von Fruktose) bestimmt werden. Ohne einer besonderen Theorie oder einem besonderen Mechanismus anhängen zu wollen, nimmt man an, daß ein Aldosereductaseinhibitor durch die Hemmung der Aldosereductase ischämische Schäden verhindert oder reduziert, wie dies nachstehend beschrieben wird.
  • Dementsprechend sind zum Beispiel folgende Aldosereductaseinhibitoren für die erfindungsgerechten Zusammensetzungen und Verfahren brauchbar:
    • 1. 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazinessigsäure (Ponalrestat, US 4.251.528 );
    • 2. N{[5-Trifluormethyl)-6-methoxy-1-naphthalenyl]thioxomethyl}-n-methylglyzin (Tolrestat, US 4.600.724 );
    • 3. 5-[(Z,E)-β-Methylzinnamyliden]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidenessigsäure (Epalrestat, US 4.464.382 , US 4.791,126 , US 4.831.045 );
    • 4. 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-chinolinessigsäure (Zenarestat, US 4.734.419 und 4.883.800);
    • 5. 2R,4R-6,7-Dichlor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-essigsäure ( US 4.883.410 );
    • 6. 2R,4R-6,7-Dichlor-6-fluor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-essigsäure ( US 4.883.410 );
    • 7. 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-essigsäure ( US 4.771.050 );
    • 8. 3,4-Dihydro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluor-2-benzothiazolyl)methyl]-2H-1,4-benzothiazin-2-essigsäure (SPR-210, U.S. 5.252.572 );
    • 9. N-[3,5-Dimethyl-4-[(Nitromethyl)Sulfonyl]Phenyl]-2-Methyl-Benzolessigsäure (ZD5522, U.S. 5.270.342 und U.S. 5.430.060 );
    • 10. (S)-6-Fluorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2,5'-dion (Sorbinil, US 4.130.714 );
    • 11. d-2-Methyl-6-fluor-spiro(chroman-4',4'-imidazolidin)-2',5'-dion ( US 4.540.704 );
    • 12. 2-Fluor-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)2',5'-dion ( US 4.438.272 );
    • 13. 2,7-Di-fluor-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)2',5'-dion ( US 4.436.745 , US 4.438.272 );
    • 14. 2,7-Di-fluor-5-methoxy-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)2',5'-dion ( US 4.436.745 , US 4.438.272 );
    • 15. 7-Fluor-spiro(5H-indenol[1,2-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin)2,5'-dion ( US 4.436.745 , US 4.438.272 );
    • 16. d-cis-6'-Chlor-2',3'-Dihydro-2'-methyl-spiro-(imidazolidin-4,4'-4'-h-pyrano(2,3-b)pyridin)-2,5-dion ( US 4.980.357 );
    • 17. Spiro[imidazolidin-4,5'(6H)-chinolin]2,5-dion-3'-chlor-7',8'-dihydro-7'-methyl-(5'-cis) ( US 5.066.659 );
    • 18. (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro(chroman-4,4'-imidazolidin)-2-carboxamid ( US 5.447.946 ) und
    • 19. 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)methyl]-6-fluorspiro[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron (ARI-509, US 5.037.831 ).
  • Andere Aldosereductaseinhibitoren schließen Verbindungen ein, die die Formel IB
    Figure 00740001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon aufweisen, wobei
    Z O oder S ist,
    R1 Hydroxy oder eine Gruppe ist, die in vivo entfernt werden kann, um eine Verbindung der Formel IB herzustellen, wobei R1 OH ist und
    X und Y gleich oder unterschiedlich und aus Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor und Chor ausgewählt sind.
  • Ein bevorzugte Untergruppe innerhalb der oben genannten Gruppe von Aldosereductaseinhibitoren umfaßt die unter den Nummern 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 und 17 aufgeführten Verbindungen sowie die folgenden Verbindungen der Formel IB:
    • 20. 3,4-Dihydro-3-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1=Hydroxy, X=F, Y=H];
    • 21. 3-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1=Hydroxy, X=Y=F];
    • 22. 3-(5-Chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1=Hydroxy, X=Cl, Y=H];
    • 23. 3-(5,7-Dichlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1=Hydroxy, X=Y= Cl];
    • 24. 3,4-Dihydro-4-oxo-3-(5-trifluormethylbenzoxazol-2-ylmethyl)phthalazin-1-ylessigsäure [R1=Hydroxy, X=CF3; Y=H];
    • 25. 3,4-Dihydro-3-(5-fluorbenzoxazol-2-ylmethyl)-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1=Hydroxy, X=F; Y=H];
    • 26. 3-(5,7-Difluorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1=Hydroxy, X=Y=F];
    • 27. 3-(5-Chlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1=Hydroxy, X=Cl, Y=H];
    • 28. 3-(5,7-Dichlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1=Hydroxy, X=Y=Cl] und
    • 29. Zopolrestat; 1-Phthalazinessigsäure, 3,4-Dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-[R1=Hydroxy, X=Trifluormethyl, Y=H];
  • In den Verbindungen 20-23 und 29 ist Z S. In den Verbindungen 24-28 ist Z O.
  • Von den oben genannten Untergruppen werden die Verbindungen 20-29 bevorzugt, wobei 29 besonders bevorzugt wird.
  • Ein besonders bevorzugter Aldosereductaseinhibitor ist 1-Phthalazinessigsäure, 3,4-Dihydro-4-oxo-3-[[5-trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-.
  • Die erfindungsgerechten Aldosereductaseinhibitorverbindungen sind fertig erhältlich oder können vom Fachmann leicht synthetisiert werden mittels herkömmlicher Verfahren der organischen Synthese, insbesondere in Kenntnis der relevanten Patentbeschreibungen.
  • Eine für die erfindungsgerechten Aktivitäten wirksame Menge des erfindungsgerechten Aldosereductaseinhibitors kann verwendet werden. Typischerweise liegt eine effektive Dosierung der erfindungsgerechten Aldosereductaseinhibitoren im Bereich von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag in Einzel- oder aufgeteilten Dosen, vorzugsweise beträgt sie 0,1 mg/kg/Tag bis 20 mg/kg/Tag in Einzel- oder aufgeteilten Dosen.
  • Irgendein Glykogenphosphorylaseinhibitor kann als zweite erfindungsgerechte Verbindung verwendet werden. Der Begriff Glykogenphosphorylaseinhibitor bezieht sich auf irgendeine Substanz oder irgendeinen Wirkstoff oder irgendeine Kombination von Substanzen und/oder Wirkstoffen, die die enzymatische Wirkung der Glykogenphosphorylase vermindern, verzögern oder ausschalten. Die gegenwärtig bekannte enzymatische Wirkung der Glykogenphosphorylase ist der Abbau des Glykogens durch Katalyse der reversiblen Reaktion eines Glykogenmakromoleküls und anorganischen Phosphats zu Glucose-1-Phosphat und ein Glykogenmakromolekül, das um einen Glucosylrest kürzer ist als das ursprüngliche Glykogenmakromolekül (Vorwärtsrichtung der Glykogenolyse). Solche Wirkungen werden vom Fachmann leicht nach den Standardversuchen bestimmt (z. B. wie nachstehend beschrieben). Eine Vielfalt dieser Verbindungen ist in den folgenden veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen enthalten: PCT Anmeldungsveröffentlichung WO 96/39384 und WO96/39385. Jedoch werden Fachleuten noch andere Glykogenphosphorylaseinhibitoren bekannt sein.
  • Bevorzugte Glykogenphosphorylaseinhibitoren umfassen Verbindungen mit der Formel IC
    Figure 00760001
    Formel IC
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Arzneimittelvorstufen davon, wobei
    die gestrichelte Linie (---) eine optionale Bindung,
    A -C(H)=, -C((C1-C4)Alkyl = oder -C(Halo)= ist, wenn die gestrichelte Linie (---) eine Bindung ist, oder A Methylen oder -CH((C1-C4)Alkyl- ist, wenn die gestrichelte Linie (---) keine Bindung ist,
    R1, R10 oder R11 jeder unabhängig H, Halo, 4-, 6- oder 7-Nitro, Cyano, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl ist,
    R2 H ist,
    R3 H oder (C1-C5)Alkyl ist,
    R4 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Hydroxy(C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy(C1-C3)Alkyl, Phenyl(C1-C4)Alkyl, Phenylhydroxy(C1-C4)Alkyl, Phenyl(C1-C4)Alkoxy (C1-C4)Alkyl, Thien-2- oder -3-yl(C1-C4)Alkyl oder fur-2- oder -3-yl(C1-C4)Alkyl ist, wobei diese R4 Ringe unabhängig am Kohlenstoff durch H, Halo, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino oder Cyano mono-, di- oder tri-substituiert sind, oder
    R4 Pyrid-2-, -3- oder -4-yl(C1-C4)Alkyl, Thiazol-2-, -4- oder -5-yl(C1-C4)Alkyl, Imidazol-1-, -2-, -4- oder -5-yl(C1-C4)Alkyl, Pyrrol-2- oder -3-yl(C1-C4)Alkyl, Oxazol-2-, -4- oder 5-yl-(C1-C4)Alkyl, Pyrazol-3-, -4- oder -5-yl(C1-C4)Alkyl, Isoxazol-3-, -4- oder -5-yl(C1-C4)Alkyl, Isothiazol-3-, -4- oder -5-yl(C1-C4)Alkyl, Pyridazin-3- oder -4-yl-(C1-C4)Alkyl, Pyrimidin-2-, -4-, -5- oder -6-yl(C1-C4)Alkyl, Pyrazin-2- oder -3-yl(C1-C4)Alkyl oder 1,3,5-Triazin-2-yl(C1-C4)Alkyl ist, wobei diese vorstehenden R4 Heterocyclen optional unabhängig mono- oder di-substituiert sind durch Halo, Trifluormethyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Amino oder Hydroxy und diese Mono-Substituenten an Kohlenstoff gebunden sind,
    R5 H, Hydroxy, Fluor, (C1-C5)Alkyl, (C1-C5)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyl, Amino(C1-C4)Alkoxy, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino (C1-C4)Alkoxy, Carboxy(C1-C4)Alkoxy, (C1-C5)Alkoxy-Carbonyl(C1-C4)Alkoxy, Benzyloxycarbonyl(C1-C4)Alkoxy oder Carbonyloxy ist, wobei dieses Carbonyloxy Kohlenstoff-Kohlenstoff-verbunden ist mit Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, 1H-Indolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder 1,3,5-Triazinyl und die vorstehenden R5 Ringe optional mono-substituiert sind durch Halo, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Hydroxy, Amino oder Trifluormethyl und diese Mono- oder Di-Substituenten an Kohlenstoff gebunden sind,
    R7 H, Fluor oder (C1-C5)Alkyl ist oder
    R5 und R7 zusammen genommen werden können, um Oxo zu sein,
    R6 Carboxy, (C1-C8)Alkoxycarbonyl, C(O)NR8R9 oder C(O)R12 ist,
    wobei
    R8 H, (C1-C3)Alkyl, Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy und
    R9 H, (C1-C8)Alkyl, Hydroxy, (C1-C8)Alkoxy, Methylen-perfluoriniertes (C1-C8)Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl oder 1,3,5-Triazinyl ist, wobei die vorstehenden R9 Ringe Kohlenstoff-Stickstoff-verbunden sind, oder
    R9 mono-, di- oder tri-substituiertes (C1-C5)Alkyl ist, wobei diese Substituenten unabhängig H, Hydroxy, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C5)Alkylamino sind, oder
    R9 mono-, di- oder tri-substituiertes (C1-C5)Alkyl ist, wobei diese Substituenten unabhängig Phenyl, Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl oder 1,3,5-Triazinyl sind,
    wobei die nichtaromatischen, Stickstoff enthaltenden R9 Ringe optional am Stickstoff mono-substituiert sind durch (C1-C6)Alkyl, Benzyl, Benzoyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl und wobei diese R9 Ringe optional am Kohlenstoff mono-substituiert sind durch Halo, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Hydroxy, Amino oder mono-N- und di-N,N- (C1-C5)Alkylamino, vorausgesetzt, daß kein quaternisierter Stickstoff eingeschlossen ist und es keine Stickstoff-Sauerstoff-, Stickstoff-Stickstoff- oder Stickstoff-Halo-Bindungen gibt,
    R12 Piperazin-1-yl, 4-(C1-C4)Alkylpiperazin-1-yl, 4-Formylpiperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Oxothiomorpholino, 1,1-Dioxo-thiomorpholino, Thiazolidin-3-yl, 1-Oxo-Thiazolidin-3-yl, 1,1-Dioxo-Thiazolidin-3-yl, 2-(C1-C6)Alkoxycarbonylpyrrolidin-1-yl, Oxazolidin-3-yl oder 2(R)-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl ist oder
    R12 3- und/oder 4-mono- oder di-substituiertes Oxazetidin-2-yl, 2-, 4- und/oder 5-mono- oder di-substituiertes Oxazolidin-3-yl, 2-, 4- und/oder 5-mono- oder di-substituiertes Thiazolidin-3-yl, 2-, 4- und/oder 5-mono- oder di-substituiertes 1-Oxothiazolidin-3-yl, 2-, 4- und/oder 5- mono- oder di-substituiertes 1,1-Dioxothiazolidin-3-yl, 3- und/oder 4- mono- oder di-substituiertes Pyrrolidin-1-yl, 3-, 4- und/oder 5- mono-, di-, oder tri-substituiertes Piperidin-1-yl, 3-, 4- und/oder 5- mono-, di- oder tri-substituiertes Piperazin-1-yl, 3-substituiertes Azetidin-1-yl, 4- und/oder 5- mono- oder di-substituiertes 1,2-Oxazinan-2-yl, 3- und/oder 4- mono- oder di-substituiertes Pyrazolidin-1-yl, 4- und/oder 5- mono- oder di-substituiertes Isoxazolidin-2-yl, 4- und/oder 5- mono- und/oder di-substituiertes Isothiazolidin-2-yl ist, wobei diese R12 Substituenten unabhängig H, Halo, (C1-C5)Alkyl, Hydroxy, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C5)Alkylamino, Formyl, Oxo, Hydroxyimino, (C1-C5)Alkoxy, Carboxy, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkoxyimino, (C1-C4)Alkoxymethoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Carboxy(C1-C5)Alkyl oder Hydroxy(C1-C5)Alkyl sind,
    unter der Voraussetzung, daß wenn R4 H, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist, R5 OH ist,
    unter der Voraussetzung, daß wenn R5 und R7 H sind, R4 nicht H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Hydroxy(C1-C3)Alkyl oder (C1-C3)Alkoxy(C1-C3)Alkyl ist und R6 C(O)NR8R9, C(O)R12 oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl ist.
  • Bevorzugte Glykogenphosphorylaseinhibitoren schließen Verbindungen der Formel ID ein:
    Figure 00790001
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Arzneimittelvorstufen davon,
    wobei
    die gestrichelte Linie (---) eine optionale Bindung ist,
    A -C(H)=, -C((C1-C4)Alkyl)=, -C(Halo)= oder -N= ist, wenn die gestrichelte Linie (---) eine Bindung ist, oder A Methylen oder -CH((C1-C4)Alkyl)- ist, wenn die gestrichelte Linie (---) keine Bindung ist,
    R1, R10 oder R11 ein jeder unabhängig H, Halo, Cyano, 4-, 6- oder 7-Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl ist,
    R2 H ist,
    R3 H oder (C1-C5)Alkyl ist,
    R4 N, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Hydroxy(C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy(C1-C3)Alkyl, Phenyl(C1-C4)Alkyl, Phenylhydroxy(C1-C4)Alkyl, (Phenyl)((C1-C4)Alkoxy)(C1-C4)Alkyl, Thien-2- oder -3-yl(C1-C4)Alkyl oder Fur-2- oder -3-yl(C1-C4)Alkyl ist, wobei diese R4 Ringe unabhängig am Kohlenstoff mono-, di oder tri-substituiert sind durch H, Halo, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder 4,5-Dihydro-1H-Imidazol-2-yl oder
    R4 Pyrid-2-, -3- oder -4-yl(C1-C4)Alkyl, Thiazol-2-, -4- oder -5-yl(C1-C4)Alkyl, Imidazol-2-, -4- oder -5-yl(C1-C4)Alkyl, Pyrrol-2- oder -3-yl(C1-C4)Alkyl, Oxazol-2-, -4- oder 5-yl(C1-C4)Alkyl, Pyrazol-3-, -4- oder -5-yl(C1-C4)Alkyl, Isoxazol-3-, -4- oder -5-yl(C1-C4)Alkyl, Isothiazol-3-, -4- oder -5-yl(C1-C4)Alkyl, Pyridazin-3- oder -4-yl(C1-C4)Alkyl, Pyrimidin-2-, -4-, -5- oder -6-yl(C1-C4)Alkyl, Pyrazin-2- oder -3-yl(C1-C4)Alkyl, 1,3,5-Triazin-2-yl(C1-C4)Alkyl oder Indol-2-(C1-C4)Alkyl ist, wobei diese vorstehenden R4 Heterocyclen optional unabhängig mono- oder di-substituiert sind durch Halo, Trifluormethyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Amino, Hydroxy oder Cyano und diese Substituenten an Kohlenstoff gebunden sind, oder
    R4 R15-Carbonyloxymethyl ist, wobei dieser R15 Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, 1H-Indolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder 1,3,5-Triazinyl ist und wobei die vorstehenden R15 Ringe optional mono- oder di-substituiert sind unabhängig durch Halo, Amino, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy oder Trifluormethyl und diese Mono- oder Di-Substituenten an Kohlenstoff gebunden sind,
    R5 H ist,
    R6 Carboxy, (C1-C8)Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, C(O)NR8R9 oder C(O)R12 ist,
    wobei
    R8 H, (C1-C6)Alkyl, Cyclo(C3-C6)Alkyl, Cyclo(C3-C6)Alkyl(C1-C5)Alkyl, Hydroxy oder (C1-C8)Alkoxy ist und
    R9 H, Cyclo(C3-C8)Alkyl, Cyclo(C3-C8)Alkyl(C1-C5)Alkyl, Cyclo(C4-C7)Alkenyl, Cyclo(C3-C7)Alkyl(C1-C5)Alkoxy, Cyclo(C3-C7)Alkyloxy, Hydroxy, Methylen-perfluoriniertes(C1-C8)Alkyl, Phenyl oder ein Heterocyclus ist, wobei dieser Heterocyclus Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Thiochromanyl oder Tetrahydrobenzothiazolyl ist, wobei diese heterocyclischen Ringe Kohlenstoff-Stickstoff-gebunden sind, oder
    R9 (C1-C6)Alkyl oder (C1-C8)Alkoxy ist, wobei diese (C1-C6)Alkyl oder (C1-C8)Alkoxy optional monosubstituiert sind durch Cyclo(C4-C1)Alken-1-yl, Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1-Oxothiomorpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl oder Indolyl und diese (C1-C6)Alkyl oder (C1-C8)Alkoxy optional zusätzlich unabhängig mono- oder di-substituiert sind durch Halo, Hydroxy, (C1-C5)Alkoxy, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C5)Alkylamino, Cyano, Carboxy oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl und
    wobei die R9 Ringe optional unabhängig am Kohlenstoff mono- oder di-substituiert sind durch Halo, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-C4)Alkyl, Amino(C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)Alkyl, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Cyano, Carboxy, (C1-C5)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Formyl oder Trifluormethyl und diese R9 Ringe optional zusätzlich unabhängig durch (C1-C5)Alkyl oder Halo mono- oder di-substituiert sein können,
    vorausgesetzt, daß kein quaternisierter Stickstoff an irgendeinem R9 Heterocyclus eingeschlossen ist,
    R12 Morpholino, Thiomorpholino, 1-Oxothiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Thiazolidin-3-yl, 1-Oxothiazolidin-3-yl, 1,1-Dioxothiazolidin-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-4-yl, Azetidin-1-yl, 1,2-Oxazinan-2-yl, Pyrazolidin-1-yl, Isoxazolidin-2-yl, Isothiazolidin-2-yl, 1,2-Oxazetidin-2-yl, Oxazolidin-3-yl, 3,4-Dihydroisochinolin-2-yl, 1,3-Dihydroisoindol-2-yl, 3,4-Dihydro-2H-chinol-1-yl, 2,3-Dihydro-Benzo[1,4]oxazin-4-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]-thiazin-4-yl, 3,4-Dihydro-2H-chinoxalin-1-yl, 3,4-Dihydro-benzo[c][1,2]oxazin-1-yl, 1,4-Dihydrobenzo[d][1,2]oxazin-3-yl, 3,4-Dihydro-benzo[e][1,2]oxazin-2-yl, 3H-Benzo[d]isoxazol-2-yl, 3H-Benzo[c]isoxazol-1-yl oder Azepan-1-yl ist,
    wobei diese R12 Ringe optional mono-, di- oder tri-substituiert sind unabhängig durch Halo, (C1-C5)Alkyl, (C1-C5)Alkoxy, Hydroxy, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C5)Alkylamino, Formyl, Carboxy, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C5)Alkylcarbamoyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C3)Alkoxy, (C1-C5)Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, (C1-C5)Alkoxycarbonyl(C1-C5)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Carboxy(C1-C5)Alkyl, Carbamoyl(C1-C5)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C5)Alkylcarbamoyl(C1-C5)Alkyl, Hydroxy(C1-C5)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)Alkyl, Amino(C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino(C1-C4)Alkyl, Oxo, Hydroxyimino oder (C1-C6)Alkoxyimino und wobei nicht mehr als zwei Substituenten ausgewählt sind aus Oxo, Hydroxyimino oder (C1-C6)Alkoxyimino und Oxo, Hydroxyimino oder (C1-C6)Alkoxyimino am nichtaromatischen Kohlenstoff hängen,
    wobei diese R12 Ringe optional zusätzlich mono- oder di-substituiert sind unabhängig durch (C1-C5)Alkyl oder Halo,
    unter der Voraussetzung, daß wenn R6 (C1-C5)Alkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ist, dann R1 5-Halo, 5-(C1-C4)Alkyl oder 5-Cyano ist und R4 (Phenyl)(Hydroxy)(C1-C4)Alkyl, (Phenyl)((C1-C4)Alkoxy)(C1-C4)Alkyl, Hydroxymethyl oder Ar(C1-C2)Alkyl ist, wobei Ar Thien-2- oder -3-yl, Fur-2- oder -3-yl oder Phenyl ist, wobei dieses Ar optional unabhängig durch Halo mono- oder di-substituiert ist, vorausgesetzt, daß wenn R4 Benzyl und R5 Methyl sind, R12 nicht 4-Hydroxy-Piperidin-1-yl ist, oder wenn R4 Benzyl und R5 Methyl sind, R6 nicht C(O)N(CH3)2 ist,
    unter der Voraussetzung, daß wenn R1 und R10 und R11 H sind, R4 nicht Imidazol-4-ylmethyl, 2-Phenylethyl oder 2-Hydroxy-2-Phenylethyl ist,
    unter der Voraussetzung, daß wenn R8 und R9 beide n-Pentyl sind, R1 5-Chlor, 5-Brom, 5-Cyano, 5(C1-C5)Alkyl, 5(C1-C5)Alkoxy oder Trifluormethyl ist,
    unter der Voraussetzung, daß wenn R12 3,4-Dihydroisochinol-2-yl ist, dieses 3,4-Dihydroisochinol-2-yl nicht substituiert ist durch Carboxy(C1-C4)Alkyl,
    unter der Voraussetzung, daß wenn R8 H und R9 (C1-C6)Alkyl sind, R9 nicht substituiert ist durch Carboxy oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl am Kohlenstoff, der an das Stickstoffatom N von NHR9 gebunden ist, und
    unter der Voraussetzung, daß wenn R6 Carboxy ist und R1, R10, R11 und R5 alle H sind, dann R4 nicht Benzyl, H, (Phenyl)(Hydroxy)Methyl, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist.
  • Im Allgemeinen liegt eine wirksame Dosis für die pharmakologische Kombinationszusammensetzung dieser Erfindung, zum Beispiel für ischämische Schäden reduzierende Aktivitäten von Kombinationen, die die erfindungsgerechte Verbindung des Glykogenphosphorylaseinhibitors enthalten, im Bereich von 0,005 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,01 bis 25 mg/kg/Tag und am meisten bevorzugt von 0,1 bis 15 mg/kg/Tag.
  • Die erfindungsgerechten Verbindungen hemmen das Natrium/Proton (Na+/H+)-Austauschtransportsystem und sind somit als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für Erkrankungen geeignet, die durch die Beschleunigung des Natrium/Proton (Na+/H+)-Austauschtransportsystems verursacht oder verschlimmert werden, wie z. B. kardiovaskuläre Erkrankungen [z. B. Arteriosklerose, Hypertonie, Arrhythmie (z. B. ischämische Arrhythmie, Arrhythmie auf Grund eines Myokardinfarkts, einer Myokardlähmung, einer Myokardfunktionsstörung, Arrhythmie nach PTCA oder nach Thrombolyse usw.), Angina pectoris, Herzhypertrophie, Myokardinfarkt, Herzversagen (z. B. kongestives Herzversagen, akutes Herzversagen, Herzhypertrophie usw.) Stenoserezidiv nach PTCA, PTCI, Schock (z. B. hämorrhagischem Schock, Endotoxinschock usw.)], Nierenerkrankungen (z. B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, ischämisches akutes Nierenversagen usw.), mit Ischämie oder ischämischer Reperfusion verbundene organische Störungen, [(z. B. mit ischämischer Reperfusion des Herzmuskels verbundene Störungen, akutes Nierenversagen oder Störungen, die durch chirurgische Behandlung, wie durch Operationen zur Koronararterienbypasstransplantation (CABG), Gefäßoperationen, Organtransplantationen, Operationen außerhalb des Herzens oder perkutane transluminale Herzkranzgefäßangioplastiken (PTCA) induziert werden], zerebrovaskuläre Erkrankungen (z. B. ischämischer Schlaganfall, hämorrhagischer Schlaganfall usw.), zerebroischämische Störungen (z. B. mit zerebralem Infarkt verbundene Störungen, nach zerebraler Apoplexie als Folgeschaden verursachte Störungen oder zerebrales Ödem). Die Verbindungen dieser Erfindung können auch als Wirkstoff zum Myokardschutz während Operationen zur Koronararterienbypasstransplantation (CABG), Gefäßoperationen, perkutanen transluminalen Herzkranzgefäßangioplastiken (PTCA), PTCI, Organtransplantationen oder Operationen, die nicht am Herzen ausgeführt werden, angewendet werden.
  • Vorzugsweise können die erfindungsgerechten Verbindungen als Wirkstoff zum Myokardschutz vor, während oder nach Operationen zur Koronararterienbypasstransplantation (CABG), Gefäßoperationen, perkutanen transluminalen Herzkranzgefäßangioplastiken (PTCA), Organtransplantationen oder Operationen, die nicht am Herzen ausgeführt werden, angewendet werden.
  • Vorzugsweise können die erfindungsgerechten Verbindungen als Wirkstoffe zum Myokardschutz bei Patienten verwendet werden, die laufend ischämische Zwischenfälle am Herzen (akutes Herzkranzgefäßsyndrom wie z. B. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) oder im Gehirn (z. B. Schlaganfall) erleiden.
  • Vorzugsweise können die erfindungsgerechten Verbindungen als Wirkstoffe zum Langzeitmyokardschutz bei Patienten verwendet werden, die an einer diagnostizierten Herzkranzgefäßerkrankung leiden (z. B. früher erlittener Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris), oder bei Patienten, die ein hohes Risiko für einen Myokardinfarkt aufweisen (älter als 65 Jahre und zwei oder mehrere weitere Risikofaktoren für koronare Herzkrankheiten).
  • Zusätzlich sind die erfindungsgerechten Verbindungen bemerkenswert wegen ihrer hochgradigen hemmenden Wirkung auf Zellwucherungen, z. B. die Wucherung von Fibroblastzellen und die Wucherung der glatten Muskelzellen der Blutgefäße. Aus diesem Grund sind die erfindungsgerechten Verbindungen wertvolle therapeutische Wirkstoffe zur Anwendung bei Erkrankungen, bei denen die Zellwucherung eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können daher als antiatherosklerotische Wirkstoffe angewendet werden, sowie als Wirkstoffe gegen späte diabetische Komplikationen, Krebsleiden, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, glomeruläre Nephrosklerose, Organhypertrophien oder Hyperplasien, insbesondere Hyperplasie oder Hypertrophie der Prostata, Lungenfibrose, diabetische Komplikationen oder wiederkehrende Striktur nach PTCA oder durch Endothelzellenschädigung hervorgerufene Erkrankungen.
  • Die Nützlichkeit der erfindungsgerechten Verbindungen als medizinische Wirkstoffe in der Behandlung von Erkrankungen bei Mammalia (z. B. beim Menschen), wie sie hier im Einzelnen geschildert sind, z. B. als Myokardschutz während Operationen oder Myokardschutz bei Patienten, die laufend an ischämischen Zwischenfällen am Herzen oder im Gehirn leiden, oder als Langzeitmyokardschutz bei Patienten mit diagnostizierter Herzkranzgefäßerkrankung oder mit Risikofaktoren für eine Herzkranzgefäßerkrankung, Herzfunktionsstörung oder Myokardlähmung, wird nachgewiesen durch die Aktivität der erfindungsgerechten Verbindungen in herkömmlichen präklinischen Herzschutzversuchen (siehe den in vivo Versuch bei Klein, H. et al., Circulation [Kreislauf] 92:912-917 (1995); den isolierten Herzversuch bei Scholz, W. et al., Cardiovascular Research [Herzgefäßforschung] 29:260-268 (1995), den antiarrhythmischen Versuch bei Yasutake, M. et al., Am. J. Physiol., 36:H2430-H2440 (1994), den NMR Versuch bei Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765-775 (1996) und die zusätzlichen, nachstehend beschriebenen in vitro und in vivo Versuche. Solche Versuche verschaffen auch ein Mittel, mit dem die Aktivitäten der erfindungsgerechten Verbindungen mit den Aktivitäten anderer bekannter Verbindungen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind für die Bestimmung der Dosierungen bei Mammalia, einschließlich des Menschen, zur Behandlung solcher Erkrankungen nützlich.
  • Messung der hemmenden Aktivität gegen humanen NHE-1
  • Die Methodenlehren zur Messung der Aktivität des humanen NHE-1 und des Hemmpotentials gründen auf den von Watson et al., Am. J. Physiol., 24:G229-G238, 1991) veröffentlichten Methodenlehren, wobei die NHE-bewirkte Rückgewinnung des intrazellulären pH-Wertes nach intrazellulärer Azidifizierung gemessen wird. So werden Fibroblasten, die humanen NHE-1 stabil exprimieren (Counillon, L. et al., Mol. Pharmacol., 44:1041-1045 (1993), auf 96 mit Kollagen überzogene Quellböden aufgetragen (50.000/Quellboden) und in einem Wachstumsmedium (hochanteilige DMEM Glukose, 10 % fötales Rinderserum, 50 u/ml Penizillin und Streptomyzin) bis zum Zusammenfluss gezüchtet. Die zusammenfließenden Böden werden 30 Minuten lang bei 37°C mit einer pH-sensitiven, fluoreszierenden BCECF Sonde (5 μM, Molekularsonden, Eugene, OR) inkubiert. BCECF bestückte Zellen werden 30 Minuten lang bei 37°C in einem säureaufnehmenden Medium (70 mM Cholinchlorid, 50 mM NHCl4, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM Glucose, 10 mM HEPES, pH 7,5) inkubiert und dann in einen Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices, CA) platziert. Die BCECF Fluoreszenz wird überwacht, indem die Erregungs- und Emissionswellenlängen von jeweils 485 nM und 525 nM benutzt werden. Die intrazelluläre Azidifizierung wird initiiert durch schnellen Ersatz des säureaufnehmenden Mediums durch ein Rückgewinnungsmedium (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM Glucose, 10 mM HEPES, pH 7,5) ± Testverbindung, und die NHE-bewirkte Rückgewinnung des intrazellulären pH-Wertes wird als nachfolgender zeitabhängiger Anstieg der BCECF Fluoreszenz kontrolliert. Das Potential der humanen NHE-1-Inhibitoren wird errechnet als die Konzentration, die die Rückgewinnung des intrazellulären pH-Wertes um 50 % (IC50) reduziert. Unter diesen Bedingungen hatten die in Betracht gezogenen NHE Inhibitoren Amilorid und HOE-642 IC50-Werte für humanen NHE-1 von jeweils 50 μM und 0,5 μM.
  • Als Hintergrundinformation wird festgestellt, daß kurze Phasen einer Myokardischämie gefolgt von Reperfusion der Herzkranzgefäße das Herz vor den schweren Folgeschäden der Myokardischämie schützt (Murry et al., Circulation [Kreislauf] 74:1124-1136, 1986).
  • Die therapeutischen Wirkungen der erfindungsgerechten Verbindungen bei der Verhinderung von Herzgewebeschäden, die durch einen ischämischen Infarkt hervorgerufen werden, können in vitro nachgewiesen werden an Hand von Reihen, die bei Liu et al. (Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994) dargestellt sind und hier spezifisch beschrieben werden. Der Herzschutz, angezeigt durch eine Reduzierung des infarzierten Myokards, kann pharmakologisch induziert werden durch Anwendung von Adenosinrezeptorenagonisten bei isolierten, rückläufig perfusionierten Kaninchenherzen als in vitro Modell für Myokardischämiepräkonditionierung (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057 – 1061, 1994). Der nachstehend beschriebene in vitro Test weist nach, daß eine Testverbindung (z. B. eine hier beanspruchte Verbindung) auch pharmakologisch den Herzschutz induzieren kann, d.h. eine reduzierte Myokardinfarktgröße, wenn sie bei isolierten Kaninchenherzen appliziert wird. Die Wirkungen der Testverbindung werden mit der ischämischen Präkonditionierung und dem A1/A3 Adenosinagonisten APNEA (N6-[2-(4-Aminophenyl)Ethyl]Adenosin) verglichen, von dem nachgewiesen ist, daß er pharmakologisch am isolierten Kaninchenherz einen Herzschutz induziert (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994). Die exakte Methodik wird nachstehend beschrieben.
  • Das für diese Experimente benutzte Protokoll folgt streng den Beschreibungen von Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994. Weiße männliche Neuseelandkaninchen (3-4 kg) werden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, intravenös) anästhesiert. Nachdem eine tiefe Anästhesie erreicht ist (Bestimmung durch fehlenden Augenblinzelreflex), wird das Tier intubiert und mit 100 % O2 unter Anwendung eines positiven Druckventilators ventiliert. Eine linke Thorakotomie wird durchgeführt, das Herz exponiert und eine Saite (Seide 2-0) lose um einen herausragenden Zweig der linken Koronararterie gelegt bei etwa 2/3 der Entfernung von der Herzspitze. Das Herz wird aus dem Brustkorb entfernt und schnell (<30 Sekunden) auf einen Langendorff-Apparat montiert. Das Herz wird rückläufig perfusioniert auf eine nicht rezirkulierende Weise mit einer veränderten Krebslösung (NaCl 118,5 mM, KCl 4,7 mM, Mg SO4 1,2 mM, KH2PO4 1,2 mH, NaHCO3 24,8 mM, CaCl2 2,5 mM und Glucose 10 mM) bei konstantem Druck von 80 mmHg und einer Temperatur von 37°C. Der pH-Wert des Perfusats wird bei 7,4-7,5 aufrechterhalten durch Hindurchperlen von 95 % O2/5 % CO2. Die Herztemperatur wird streng kontrolliert durch Verwendung von geheizten Behältern für die physiologische Lösung und die Wasserummantelung um den Perfusionsschlauch und das isolierte Herz. Herzfrequenz und Linksventrikeldrucke werden bestimmt über einen Latexballon, der in die linke Herzkammer eingeführt und durch Sonden aus rostfreiem Stahl mit einem Drucktransducer verbunden ist. Der intraventrikuläre Ballon wird aufgeblasen, um einen systolischen Druck von 80 – 100 mmHg und einen diastolischen Druck von ≤10 mmHg herzustellen. Der gesamte koronare Fluss wird auch durch Verwendung einer In-line-Flusssonde kontinuierlich überwacht und für das Herzgewicht normalisiert.
  • Dem Herzen wird 39 Minuten Zeit zum Äquilibrieren gewährt, danach muss das Herz stabile Linksventrikeldrucke innerhalb der oben angegebenen Parameter aufweisen. Fällt die Herzfrequenz unter 180 Schlägen pro Minute zu irgendeinem Zeitpunkt vor den 30 Minuten der regionalen Ischämie, wird das Herz auf etwa 200 Schläge pro Minute für die restliche Zeit des Experiments beschleunigt. Das ischämische Präkonditionieren wird durch totale Einstellung der Herzperfusion (globale Ischämie) während 5 Minuten, gefolgt von Reperfusion während 10 Minuten induziert. Die regionale Ischämie wird hervorgerufen durch Festziehen der Saite um den Koronararterienzweig. Nach regionaler Ischämie während 30 Minuten wird die Saite gelockert und das Herz weitere 120 Minuten reperfusioniert.
  • Der pharmakologische Herzschutz wird induziert durch Infusion der Testverbindung in vorbestimmten Konzentrationen, wobei 30 Minuten vor den 30 Minuten der regionalen Ischämie begonnen und bis zum Ende der 120 Minuten der Reperfusion fortgesetzt wird. Herzen, die Testverbindungen erhalten, werden nicht der Phase der ischämischen Präkonditionierung unterzogen. Die Vergleichsverbindung APNEA (500 nM) wird durch die Herzen (welche nicht die Testverbindung erhalten) während eines Zeitraums von 5 Minuten, der 10 Minuten vor den 30 Minuten der regionalen Ischämie endet, perfusioniert.
  • Am Ende der 120 Minuten der Reperfusionsphase wird die Koronararteriensaite festgezogen und eine 0,5 % Suspension von fluoreszierenden Zink-Kadmiumsulfatpartikeln (1-10 μM), Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA), durch das Herz perfusioniert; dies färbt das gesamte Myokard, außer den Risikobereich für eine Infarktentwicklung (Risikobereich). Das Herz wird vom Langendorff-Apparat entfernt, trockengetupft, in Aluminiumfolie eingewickelt und über Nacht bei –20°C gelagert. Am nächsten Tag wird das Herz in 2 mm dicke transversale Abschnitte zerschnitten von der Herzspitze bis zu den Spitzen der Ventrikel. Die Scheiben werden mit 1 % Triphenyltetrazolchlorid (TTC) in phosphatgepufferter Salzlösung 20 Minuten lang bei 37°C gefärbt. Da TTC mit lebendem (NAD-abhängige Dehydrogenasen enthaltendem) Gewebe reagiert, unterscheidet diese Farbe zwischen lebendem (rotgefärbtem) Gewebe und totem Gewebe (nicht gefärbtem Infarktgewebe). Der Infarktbereich (keine Farbe) und der Risikobereich (keine fluoreszierende Partikel) werden für jede Scheibe des linken Ventrikels errechnet unter Benutzung eines vorher geeichten Bildanalysators. Um die ischämische Schädigung für die Unterschiede im Risikobereich zwischen den Herzen zu normalisieren, werden die Daten als Verhältnis des Infarktbereiches (IA) zum Risikobereich (AAR) ( % IA/AAR) ausgedrückt. Alle Daten werden als Durchschnittswert ± SE ausgedrückt und unter Benutzung eines nichtparametrischen Mann-Whitney-Tests mit einer Bonferroni Korrektur für multiple Vergleiche statistisch verglichen. Als signifikant wird p < 0,05 angesehen.
  • Die Resultate aus oben beschriebenem in vitro Test beweisen, daß die erfindungsgerechten Verbindungen signifikanten Herzschutz im Verhältnis zur Kontrollgruppe induzieren.
  • Die therapeutischen Wirkungen der erfindungsgerechten Verbindungen zur Verhinderung von Herzgewebeschäden, die andernfalls durch einen ischämischen Infarkt verursacht würden, können auch durch in vivo Reihen nachgewiesen werden, die Liu et al. (Circulation, Band 84:350-356, 1991) vorstellten und nachstehend beschrieben sind. Der in vivo Versuch testet den Herzschutz der Testverbindung im Vergleich zur Kontrollgruppe, die ein Salzlösungsvehikel erhält. Der Herzschutz, der durch eine Reduzierung des infarzierten Myokards angegeben wird, kann pharmakologisch induziert werden, indem Adenosinrezeptorenagonisten bei intakten, anästhesierten Kaninchen intravenös appliziert werden, die als in situ Modelle für ischämisches Myokardkonditionieren untersucht werden (Liu et al., Circulation, Band 84:350-356, 1991). Der in vivo Versuch testet, ob Verbindungen pharmakologisch einen Herzschutz, d. h. eine reduzierte Myokardinfarktgröße, induzieren können, wenn sie bei intakten anästhesierten Kaninchen parenteral appliziert werden. Die Wirkungen der erfindungsgerechten Verbindungen können mit ischämischer Präkonditionierung verglichen werden unter Verwendung des A1 Adenosinagonisten N6-1-(Phenyl-2R-Isopropyl) Adenosin (PIA), mit dem nachgewiesen wurde, daß er bei intakten anästhesierten, in situ untersuchten Kaninchen einen Herzschutz pharmakologisch induziert (Liu et al., Circulation, Band 84:350-356, 1991). Die Methodik wird nachstehend beschrieben.
  • Chirurgischer Eingriff: Weiße männliche Neuseelandkaninchen (3-4 kg) werden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, intravenös) anästhesiert. Eine Tracheotomie wird mittels zervikaler Inzision auf der ventralen Mittellinie durchgeführt und die Kaninchen mit 100 % Sauerstoff unter Benutzung eines positiven Druckventilators ventiliert. Katheter werden in die linke Jugularvene für die Arzneimittelapplikation und in die linke Karotisarterie für die Blutdruckmessungen gelegt. Durch linke Thorakotomie werden die Herzen dann exponiert und eine Saite (Seide 00) um einen hervorragenden Zweig der linken Koronararterie gelegt. Die Ischämie wird induziert durch Engziehen der Saite und deren Festklemmen an Ort und Stelle. Das Lockern der Saite ermöglicht die Reperfusion des betroffenen Bereichs. Myokardischämie wird durch regionale Cyanose, Reperfusion durch reaktive Hyperämie nachgewiesen.
  • Protokoll: Sind arterieller Druck und Herzfrequenz seit mindestens 30 Minuten stabil, wird mit dem Test begonnen. Das ischämische Präkonditionieren wird durch Okklusion der Koronararterie während 5 Minuten, gefolgt von Reperfusion während 10 Minuten induziert. Das pharmakologische Präkonditionieren wird durch Infusion der Testverbindung während z. B. 5 Minuten und Abwarten von 10 Minuten vor einer weiteren Intervention oder durch Infusion des Adenosinagonisten PIA (0,25 mg/kg) induziert. Nach dem ischämischen Präkonditionieren, pharmakologischen Präkonditionieren oder, wenn kein Konditionieren erfolgt ist (unkonditioniert, Vehikelkontrolle), wird die Arterie 30 Minuten lang verschlossen und dann während zwei Stunden reperfusioniert, um den Myokardinfarkt zu induzieren. Testverbindung und PIA werden in Salzlösung oder einem anderen geeigneten Vehikel aufgelöst und in einer Dosis von 1 bis 5 mg/kg jeweils appliziert.
  • Färben: (Liu et al., Circulation, Band 84:350-356, 1991): Am Ende der Perfusionsperiode von 2 Stunden werden die Herzen schnell entfernt, auf einen Langendorff-Apparat gehängt und 1 Minute lang mit normaler, auf Körpertemperatur (38°C) erwärmten Salzlösung gespült. Die als Saite benutzte Seidennaht wird dann festgebunden, um die Arterie erneut zu verschließen, und eine 0,5 % Suspension von fluoreszierenden Zinkkadmiumsulfatpartikeln (1-10 μm), Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA), wird mit dem Perfusat infundiert, um das gesamte Myokard zu färben, mit Ausnahme des Risikobereichs (nichtfluoreszierender Ventrikel). Die Herzen werden dann schnell gefroren und über Nacht bei –20°C gelagert. Am folgenden Tag werden die Herzen in 2 mm dicke Scheiben geschnitten und mit 1 % Triphenyltetrazolchlorid (TTC) gefärbt. Da TTC mit lebendem Gewebe reagiert, unterschiedet diese Färbung zwischen lebendem (rotgefärbtem) Gewebe und totem Gewebe (nicht gefärbtem Infarktgewebe). Der Infarktbereich (keine Farbe) und der Risikobereich (keine fluoreszierenden Partikel) werden für jede Scheibe des linken Ventrikels berechnet unter Benutzung eines vorgeeichten Bildanalysators. Um die ischämische Schädigung für die Unterschiede im Risikobereich zwischen den Herzen zu normalisieren, werden die Daten als Verhältnis des Infarktbereiches (IA) zum Risikobereich (AAR) (% IA/AAR) ausgedrückt. Alle Daten werden als Durchschnittswert ± SEM ausgedrückt und statistisch verglichen unter Benutzung des Einzelfaktors ANOVA oder des nichtparametrischen Mann-Whitney-Tests. Als signifikant wird p < 0,05 angesehen.
  • Die erfindungsgerechten Verbindungen können auf ihren Nutzen für die Reduzierung oder Verhinderung ischämischer Schäden in Geweben getestet werden, die nicht Herzgewebe sind, wie z. B. Hirn- oder Lebergewebe, unter Anwendung der in der wissenschaftlichen Literatur berichteten Verfahren. Die erfindungsgerechten Verbindungen in solchen Tests können mittels bevorzugter Verabreichungsbahnen und -vehikel und zu bevorzugten Verabreichungszeiten appliziert werden, entweder vor dem ischämischen Zwischenfall, während des ischämischen Zwischenfalls oder nach dem ischämischen Zwischenfall (Reperfusionsperiode) oder während der nachstehend erwähnten experimentellen Phasen.
  • Der Nutzen der Erfindung für die Reduzierung eines ischämischen Gehirnschadens kann, zum Beispiel bei Mammalia, anhand der Methode von Park et al., (Ann. Neurol. 1988; 24:543-551) nachgewiesen werden. Gemäß dem Verfahren von Park et al. werden erwachsene männliche Sprague Dawley Ratten anästhesiert, anfänglich mit 2 % Halothan und danach durch mechanische Ventilation mit einem Stickstoffoxid-/Sauerstoffgemisch (70 %: 30 %), das 0,5 – 1 % Halothan enthält. Dann wird eine Tracheotomie durchgeführt. Das Verdrängungsvolumen des Ventilators wird so eingestellt, daß die arterielle Kohlendioxidspannung bei etwa 35 mmHg und eine adäquate arterielle Sauerstoffsättigung (PaO2 > 90 mmHg) beibehalten wird. Die Körpertemperatur kann durch ein rektales Thermometer überwacht werden und die Tiere können erforderlichenfalls durch externe Erwärmung normothermisch gehalten werden. Die Tiere werden dann subtemporaler Kraniektomie unterzogen, um den Hauptstamm der linken mittleren Zerebralarterie (MCA) unter einem eingeschalteten Mikroskop zu exponieren, und die exponierte Arterie wird durch mikrobipolare Koagulation verschlossen, um großflächige ischämische Läsionen in der Großhirnrinde und den basalen Ganglien hervorzurufen. Drei Stunden nach der MCA-Okklusion werden die Ratten tief anästhesiert mit 2 Halothan und eine Thorakotomie wird durchgeführt, um heparinisierte Salzlösung in den linken Ventrikel zu infundieren. Der Ausfluss wird aufgesammelt durch eine Inzision im rechten Atrium. Es folgt die Salzlösungspülung mit etwa 200 ml 40 % Formaldehyd, geeister Essigsäure und absoluter Methanollösung (FAM, 1:1:8, v/v/v), dann werden die Tiere enthauptet und der Kopf in einem Fixativ 24 Stunden lang aufbewahrt. Das Gehirn wird dann entfernt, disseziert, in Paraffinwachs eingebettet und sektioniert (etwa 100 Abschnitte von 0,2 mm pro Gehirn). Die Abschnitte werden dann mit Hämatoxylin-Eosin oder mit einer Kombination aus Cresylviolett und Luxol Echtblau gefärbt und mit dem Lichtmikroskop untersucht, um die ischämischen Schäden zu identifizieren und quantifizieren mit Hilfe eines vorgeeichten Bildanalysators. Die ischämischen Volumina und Bereiche werden in absoluten Einheiten (mm3 und mm2) und als Prozentsatz der gesamten untersuchten Region ausgedrückt. Die Wirkung der erfindungsgerechten Zusammensetzungen und Methoden zur Reduzierung von durch MCA Okklusion induzierten ischämischen Gehirnschäden wird auf der Grundlage der Reduzierung des Bereichs oder Volumens des relativen oder absoluten ischämischen Schadens der Gehirnabschnitte von Ratten der Behandlungsgruppe verglichen mit den Gehirnabschnitten von Ratten einer mit Placebo behandelten Kontrollgruppe festgestellt.
  • Andere Verfahren, die alternativ angewandt werden könnten, um den Nutzen der Erfindung für die Reduzierung von ischämischen Gehirnschäden nachzuweisen, schließen die von Nakayama et al., in Neurology 1988, 38:1667-1673; Memezawa et al., in Stroke [Gehirnschlag] 1992, 23:552-559; Folbergrova et al., in Proc. Natl. Acad. Sci 1995, 92:5057-5059 und Gotti et al., in Brain Res. 1990, 522:290-307 beschriebenen Verfahren ein.
  • Der Nutzen der erfindungsgerechten Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Reduzierung eines ischämischen Leberschadens kann, zum Beispiel bei Mammalia, anhand der Methode von Yokoyama, et al., (Am. J. Physiol. 1990, 258:G564-G570) nachgewiesen werden. Gemäß dem Verfahren von Yokoyama et al. werden erwachsene männliche Sprague Dawley Ratten nach einer Fastenzeit anästhesiert mit Natriumpentobarbital (40 mg/kg intraperitoneal), dann werden die Tiere tracheotomisiert und mechanisch mit Raumluft ventiliert. Die Leber wird extirpiert und in eine Klimakammer platziert, die bei konstanter Temperatur (37°C) gehalten wird, dann durch die Portalvene bei konstantem Druck von 15 cm H2O mit einem modifizierten, hämoglobinfreien Krebs-Henseleit-Puffer (in mM: 118 NaCl, 4,7 KCl, 27 NaHCO3, 2,5 CaCl2, 1,2 MgSO4, 1,2 KH2PO4, 0,05 EDTA und 11 mM Glucose, plus 300 E Heparin) perfusioniert. Der pH-Wert des Perfusats wird bei 7,4 beibehalten durch Gasen des Puffers mit 95 % O2 –5 % CO2. Jede Leber wird bei einer Flussfrequenz von 20 ml/min. auf Ein-Passage-Weise während einer Spülungs- und Äquilibrierungsperiode von 30 Minuten (präischämische Periode) perfundiert, gefolgt von einer 2 stündigen Periode globaler Ischämie, und danach einer 2 stündigen Periode der Reperfusion unter identischen Bedingungen wie während der präischämischen Periode. Aliquote (20 ml) des Perfusats werden während der präischämischen Periode, unmittelbar nach der okklusiven ischämischen Periode und alle 30 Minuten während der 2 Stunden der Reperfusionszeit gesammelt. Die Perfusatproben werden auf das Auftreten von hepatozellulären Enzymen, wie zum Beispiel Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und Lactatdehydrogenase (LDH) hin untersucht, die den Grad des ischämischen Leberschadens während des Verfahrens quantitativ widerspiegeln. Die AST-, ALT- und LDH-Aktivitäten im Perfusat können mittels mehrerer Methoden bestimmt werden, zum Beispiel durch die Reflektometriemethode unter Benutzung eines automatischen Kodak Ektachem 500 Analysators, der bei Nakano et al., (Hepatology [Hepatologie] 1995, 22:539-545) beschrieben ist. Die Wirkung der erfindungsgerechten Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Reduzierung eines durch Okklusion induzierten ischämischen Leberschadens wird auf der Grundlage der Reduzierung der Freigabe von Leberzellenenzymen unmittelbar nach der Okklusionsperiode und/oder während der postischämischen Reperfusionsperiode in perfundierten Lebern von Ratten der behandelten Gruppe im Vergleich zu perfundierten Lebern von Ratten der mit Placebo behandelten Gruppe, festgestellt.
  • Weitere Methoden und Parameter, die alternativ angewandt werden könnten, um den Nutzen der erfindungsgerechten Zusammensetzungen und Verfahren für die Reduzierung eines ischämischen Leberschadens nachzuweisen, schließen die bei Nakano et al., (Hepatology 1995, 22:539-545) beschriebenen Verfahren ein.
  • Versuche mit Aldosereductaseinhibitoren
  • Männlichen Sprague-Dawley Ratten wird Diabetes induziert durch Injektion von Streptozocin 55 mg/kg, intravenös, in einem Zitratpuffer mit dem pH-Wert von 4,5. Sie werden unter kontrollierten Unterbringungs-, Temperatur- und Lichtbedingungen ad libitum gefüttert. Nach fünf Wochen Dauer des Diabetes werden die Ratten anästhesiert mit einer Überdosis Pentobarbital und Gewebe rasch entnommen und auf Sorbitol und Fruktose hin analysiert.
  • Die Sorbitolspiegel werden nach der Methode von Donald M. Eades et al., „Rapid Analysis of Sorbitol, Galactitol, Mannitol and Myoinositol Mixtures From Biological Sources" [Schnellanalyse von Sorbitol-, Galactitol-, Mannitol- und Myoinositol-Mixturen aus biologischen Quellen], Journal of Chromatography, 490, 1-8 (1989) analysiert.
  • Fructose in Rattengeweben wird enzymatisch gemessen unter Anwendung einer Abänderung der Methode von Ameyama (Methods in Enzymology [Methoden in der Enzymologie], 89:20-29, 1982), bei der Ferrizyanid durch Resazurin, einen Farbstoff, der zu hochfluoreszierendes Resorufin reduziert wird, ersetzt wurde. Der Anteil an Resorufinfluoreszenz ist stöchiometrisch mit dem Anteil der Fructose, die durch Fructosedehydrogenase oxidiert ist. Der Versuch enthält 0,1 ml Nervenextrakt in neutralisierter 6 % Perchlorsäure mit einem Endvolumen von 1,5 ml. Nach Inkubation während 60 Minuten bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Kasten wird die Probenfluoreszenz bei Erregung = 560 nm, Emission = 580 nm mit Schlitzen von jeweils 5 mm in einem Perkin-Elmer Modell 650-40 eines Fluoreszenzspektralphotometers bestimmt. Die Fructosekonzentrationen werden durch Vergleich mit einer Reihe bekannter Fructosestandards errechnet.
  • Versuche mit Glykogenphosphorylaseinhibitoren
  • Die drei verschiedenen gereinigten Glykogenphosphorylase (GP) Isoenzyme, wobei die Glykogenphosphorylase sich im aktivierten „a" Zustand befindet (mit Glykogenphosphorylase a oder mit der Abkürzung GPa bezeichnet) und es sich hier um die humane Leberglykogenphosphorylase a (HLGPa), die humane Muskelglykogenphosphorylase a (HMGPa) und die humane Gehirnglykogenphosphorylase a (HBGPa) handelt, können mittels folgender Verfahren gewonnen werden.
  • Expression und Fermentation
  • Die cDNS von HLGP und HMGP wird vom Plasmid pKK233-2 (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey) im XL-1 Blue Stamm der E. coli (Stratagene Cloning Systems, La Jolla, CA) exprimiert. Der Stamm wird in ein LB Medium (bestehend aus 10 g Trypton, 5 g Hefeextrakt, 5 g NaCl und 1 ml 1N NaOH pro Liter) plus 100 mg/l Ampizillin, 100 mg/l Pyridoxin und 600 mg/l MnCl2 inokuliert und bei 37°C auf eine Zelldichte von OD550 = 1,0 gezüchtet. An diesem Punkt werden die Zellen mit 1 mM Isopropyl-1-Thio-β-D-Galactosid (IPTG) induziert. Drei Stunden nach der Induktion werden die Zellen durch Zentrifugation geerntet und die Zellpellets bei –70°C gefroren, bis sie für die Reinigung benötigt werden.
  • Die cDNS von HBGP kann durch verschiedene Methoden exprimiert werden, z. B. durch die von Crerar et al., (J. Biol. Chem. 270:13748-13756) beschriebene. Die von Crerar et al., (J. Biol. Chem. 270:13748-13756) beschriebene Methode zur Expression von HBGP ist Folgende: Die cDNS von HBGP kann vom Plasmid pTACTAC im 25A6 Stamm der E. coli exprimiert werden. Der Stamm wird in ein LB Medium (bestehend aus 10g Trypton, 5 g Hefeextrakt, 5 g NaCl und 1 ml 1N NaOH pro Liter) plus 50 mg/l Ampizillin inokuliert und über Nacht gezüchtet, dann resuspendiert in frischem LB Medium plus 50 mg/l Ampizillin, dann reinokuliert in einem 40x Volumen eines LB/AMP Mediums, das 250 μM Isopropyl-1-Thio-β-D-Galactosid (IPTG), 0,5 mM Pyridoxin und 3 mM MgCl2 enthält und bei 22°C 48-50 Stunden lang gezüchtet. Die Zellen können dann durch Zentrifugation geerntet und die Zellpellets bei –70°C gefroren werden, bis sie für die Reinigung benötigt werden.
  • Die cDNS von HLGP wird aus dem Plasmid pBlueBac III (Invitrogen Corp., San Diego, CA) exprimiert, das zusammen mit der linearen viralen DNS BaculoGold (Pharmingen, San Diego, CA) in Sf9 Zellen eingefügt wird. Der rekombinante Virus wird dann Plaque-gereinigt. Zur Produktion von Protein werden in serumfreiem Medium gezüchtete Sf9 Zellen mit einer Infektionsmultiplizität (MOI) von 0,5 und bei einer Zelldichte von 2 × 106 Zellen/ml infiziert. Nach Wachstum während 72 Stunden bei 27°C werden die Zellen zentrifugiert und die Zellpellets bei –70°C gefroren, bis sie für die Reinigung benötigt werden. Reinigung von in E. coli exprimierter Glykogenphosphorylase.
  • Die oben beschriebenen E. coli-Zellen in Form von Pellets werden in 25 mM β-Glycerophosphat (pH 7,0) mit 0,2 mM DTT, 1 mM MgCl2 plus folgende Proteaseinhibitoren resuspendiert:
    0,7 μg/ml Pepstatin A
    0,5 μg/ml Leupeptin
    0,2 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) und
    0,5 mM EDTA,
    lysiert durch Vorbehandlung mit 200 μg/ml Lysozym und 3 μg/ml DNSase, gefolgt von Beschallung in Portionen von 250 ml 5 × 1,5 Minuten lang auf Eis unter Benutzung des Ultraschallzellunterbrechers, Branson Modell 450, (Branson Sonic Power Co., Danbury CT). Die E. coli Zelllysate werden dann durch Zentrifugation bei 35.000 X g eine Stunde lang geläutert, gefolgt von Filtration durch 0,45 Mikronfilter. Die GP in der löslichen Fraktion der Lysate (auf weniger als 1 % des Gesamtproteins geschätzt) wird gereinigt durch Überwachung der Enzymaktivität (wie im nachstehenden Abschnitt über den GPa Aktivitätsversuch beschrieben) aus einer nachstehend im einzelnen dargestellten Reihe von Chromatographieschritten.
  • Immobilisierte Metallaffinitätschromatographie (IMAC)
  • Dieser Schritt ist auf der Methode von Luong et al. (Luong et al. Journal of Chromatography (1992) 584, 77-84) begründet. 500 ml der gefilterten löslichen Fraktion der Zelllysate (zubereitet aus etwa 160 – 250 g aus Originalzellpellets) werden auf eine 130 ml IMAC Chelatbildner-Sepharose-Säule (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey) gegeben, die mit 50 mM CuCl2 und 25 mM β-Glycerophosphat, 250 mM NaCl und 1 mM Imidazol mit einem Ausgleichspuffer des pH-Wertes 7 gefüllt wurde. Die Säule wird mit dem Ausgleichspuffer gewaschen, bis das A280 wieder zur Grundlinie zurückkehrt. Die Proben werden dann mit demselben Puffer, der 100 mM Imidazol enthält, aus der Säule eluiert, um die gebundene GP und andere gebundene Proteine zu entfernen. Fraktionen, die die GP-Aktivität enthalten, werden gepoolt (etwa 600 ml) und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), DL-Dithiothreitol (DTT), Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), Leupeptin und Pepstatin A hinzugefügt, um Konzentrationen von jeweils 0,3 mM, 0,2 mM, 0,2 mM, 0,5 μg/ml und 0,7 μg/ml zu erhalten. Die gepoolte GP wird über einer Sephadex G-25 Säule (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) entsalzt, mit 25 mM Tris-HCl (pH 7,3), 3 mM DTT Puffer (Puffer A) ausgeglichen, um das Imidazol zu entfernen, und bis zum zweiten chromatographischen Schritt auf Eis gelagert.
  • 5'-AMP-Sepharose-Chromatographie
  • Die entsalzte, gepoolte GP Probe (etwa 600 ml) wird als nächstes mit 70 ml 5'-AMP Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey), die mit dem Puffer A (siehe oben) ausgeglichen wurde, gemischt. Die Mixtur wird eine Stunde lang bei 22°C leicht geschüttelt, dann in eine Säule gegeben und mit dem Puffer A gewaschen, bis das A280 wieder zur Grundlinie zurückkehrt. Die GP und andere Proteine werden aus der Säule eluiert mit 25 mM Tris-HCl, 0,2 mM DTT und 10 mM Adenosin 5'-Monophosphat (AMP) beim pH-Wert 7,3 (Puffer B). GP-enthaltende Fraktionen werden gepoolt nach Identifikation durch Bestimmung der Enzymaktivität (unten beschrieben) und Visualisierung der GP Proteinzone von M, = etwa 97 kdal durch Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgel-Elektrophorese (SDS-PAGE), gefolgt von Silberfärben (2D-Silberfarbe II „Daiichi Kit", Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokio, Japan) und dann gepoolt. Die gepoolte GP wird dialysiert in 25 mM β-Glycerophosphat, 0,2 mM DTT, 0,3 mM EDTA, 200 mM NaCl, Puffer mit dem pH-Wert 7,0 (Puffer C) und bis zur Verwendung auf Eis gelagert.
  • Vor der Verwendung des GP Enzyms wird das Enzym von der inaktiven Form, wie sie im XL-1 Blue Stamm der E. coli (als GPb bezeichnet) (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California) exprimiert ist, in die aktive Form (GPa bezeichnet) mittels des in nachstehendem Abschnitt (A) Aktivierung von GP beschriebenen Verfahrens konvertiert.
  • Reinigung von in Sf9 Zellen exprimierter Glykogenphosphorylase
  • Die oben beschriebenen Sf9 Zellen in Form von Pellets werden in 25 mM β-Glycerophosphat (pH-Wert 7,0), 0,2 mM DTT, 1 mM MgCl2, plus die folgenden Proteaseinhibitorenn resuspendiert:
    0,7 μg/ml Pepstatin A
    0,5 μg/ml Leupeptin
    0,2 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) und
    0,5 mM EDTA,
    lysiert durch Vorbehandlung mit 3 μg/ml DNSase, gefolgt von Beschallung in Portionen 3 × 1 Minute lang auf Eis unter Benutzung des Ultraschallzellunterbrechers, Branson Modell 450, (Branson Sonic Power Co., Danbury CT). Die Sf9 Zelllysate werden dann durch Zentrifugation bei 35.000 X g eine Stunde lang geläutert, gefolgt von Filtration durch 0,45 Mikronfilter. Die GP in der löslichen Fraktion der Lysate (auf weniger als 1,5 % des Gesamtproteins geschätzt) wird gereinigt durch Überwachung der Enzymaktivität (wie beschrieben im nachstehenden Abschnitt über den GPa Aktivitätsversuch) aus einer nachstehend im einzelnen dargestellten Reihe von chromatographischen Schritten.
  • Immobilisierte Metallaffinitätschromatographie (IMAC)
  • Die immobilisierte Metallaffinitätschromatographie (IMAC) wird wie in vorstehendem Abschnitt beschrieben durchgeführt. Die gepoolte entsalzte GP wird auf Eis gelagert bis zur späteren Bearbeitung.
  • Aktivierung der GP
  • Vor einer weiteren Chromatographie wird die Fraktion des inaktiven Enzyms, wie sie in Sf9 Zellen (GPb bezeichnet) exprimiert ist, in die aktive Form (GPa bezeichnet) konvertiert durch folgendes in nachstehendem Abschnitt (A) Aktivierung der GP beschriebenes Verfahren.
  • Anionenaustauschchromatographie
  • Nach Aktivierung der mittels IMAC gereinigten GPb in GPa durch Reaktion mit der immobilisierten Phosphorylasekinase werden die gepoolten GPa Fraktionen dialysiert in 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, das 0,5 mM DTT, 0,2 mM EDTA, 1,0 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), 1,0 μg/ml Leupeptin und 1,0 μg/ml Pepstatin A enthält. Die Probe wird dann auf eine MonoQ Anionenaustauschchromatographiesäule (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey) gegeben. Die Säule wird mit dem Ausgleichspuffer gewaschen, bis das A280 wieder zur Grundlinie zurückkehrt. Die Probe wird dann aus der Säule eluiert mit einem linearen Gradienten von 0-0,25 M NaCl, um die gebundene GP und andere gebundene Proteine zu entfernen. GP-enthaltende Fraktionen eluieren im Bereich zwischen 0,1 – 0,2 M NaCl, was durch Kontrolle des Eluierungsmittels in Bezug auf Proteinabsorptionspeaks bei A280 nachgewiesen wird. Das GP Protein wird dann identifiziert durch Visualisierung der GP Proteinzone von M, = etwa 97 kdal, durch Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgel-Elektrophorese (SDS-PAGE), gefolgt von Silberfärben (2D-Silberfarbe II „Daiichi Kit", Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokio, Japan) und dann gepoolt. Die gepoolte GP wird dialysiert in 25 mM N,N-bis[2-Hydroxyethyl]-2-Aminoethansulfonsäure, 1,0 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 5 mM NaCl, Puffer mit dem pH-Wert 6,8 und bis zur Verwendung auf Eis gelagert.
  • Bestimmung der GP-Enzymaktivität
  • A) Aktivierung der GP: Konversion der Gpb in die GPa
  • Vor Bestimmung der GP-Enzymaktivität wird das Enzym aus der inaktiven Form, wie sie in dem E. coli XL-1 Blue Stamm (als GPb bezeichnet) (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California) exprimiert ist, in die aktive Form (GPa bezeichnet) konvertiert durch Phosphorylierung der GP, indem die Phosphorylasekinase wie folgt angewendet wird. Die Fraktion des inaktiven Enzyms, das in Sf9 Zellen (als GPb bezeichnet) exprimiert ist, wird auch durch folgendes Verfahren in die aktive Form (GPa bezeichnet) konvertiert.
  • GP-Reaktion mit immobilisierter Phosphorylasekinase
  • Phosphorylasekinase (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) wird immobilisiert auf Affi-Gel 10 (BioRad Corp., Melville, NY) nach den Anweisungen des Herstellers. Kurz ausgedrückt wird das Phosphorylasekinaseenzym (10 mg) mit gewaschenen Affi-Gelperlen (1 ml) in 2,5 ml von 100 mM HEPES und 80 mM CaCl2 bei pH 7,4 vier Stunden lang bei 4°C inkubiert. Die Affi-Gelperlen werden dann einmal mit demselben Puffer gewaschen, bevor sie mit 50 mM HEPES und 1 M Glycinmethylester bei pH 8,0 eine Stunde lang bei Raumtemperatur blockieren. Der Blockierpuffer wird entfernt und ersetzt durch 50 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM β-Mercaptoethanol und 0,2 % NaN3 zur Lagerung. Vor der Verwendung für die Konversion von GPb in GPa werden die Affi-Gelperlen der immobilisierten Phosphorylasekinase durch Waschen in dem Puffer, der für die Kinasereaktion verwendet wurde, bestehend aus 25 mM β-Glycerophosphat, 0,3 mM DTT und 0,3 mM EDTA bei pH-Wert 7,8 (Kinaseversuchspuffer), ausgeglichen.
  • Die durch die oben erwähnte 5'-AMP-Sepharose-Chromatographie (aus E. coli) gewonnenen, teilweise gereinigten inaktiven GPb oder die Mixtur von GPa und GPb, die aus der oben erwähnten IMAC (aus Sf9 Zellen) erhalten wird, werden 1:10 mit dem Kinaseversuchspuffer eluiert, dann mit dem oben erwähnten, auf den Affi-Gelperlen immobilisierten Phosphorylasekinaseenzym gemischt. NaATP wird zu 5 mM und MgCl2 zu 6 mM hinzugefügt. Die resultierende Mixtur wird bei 25°C 30 bis 60 Minuten lang leicht gemischt. Die Probe wird von den Perlen entfernt und die Prozentaktivierung der GPb durch Konversion in GPa wird durch Bestimmung der GP-Enzymaktivität in An- und Abwesenheit von 3,3 mM AMP geschätzt. Der Prozentsatz der gesamten auf der (AMP-unabhängigen) GPa-Enzymaktivität beruhenden GP-Enzymaktivität wird dann wie folgt errechnet:
    Figure 01010001
  • Alternativ kann die Konversion von GPb in GPa überwacht werden durch isoelektrisches Fokussieren, basierend auf der Veränderung der elektrophoretischen Mobilität, die nach der Konversion von GPb in GPa beobachtet wird. GP-Proben werden analysiert durch isoelektrisches Fokussieren (IEF) unter Benutzung des Pharmacia PfastGel Systems (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey), das Fertiggele (pl-Bereich 4-6,5) und die vom Hersteller empfohlene Methode anwendet. Die aufgelösten GPa- und GPb-Bänder werden dann auf den Gelen durch Silberfärben (2D-Silberfarbe II „Daiichi Kit", Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokio, Japan) visualisiert. Die Identifikation von GPa und GPb erfolgt durch Vergleich mit von E. coli abgeleiteten GPa und GPb Standards, die parallel auf denselben Gelen wie die experimentellen Proben durchgeführt werden.
  • B) GPa-Aktivitätsversuch
  • Die zur Krankheits-/Zustandsbehandlung oder -verhinderung beschriebenen Aktivitäten der erfindungsgerechten Verbindungen der Glykogenphosphorylaseinhibitoren können indirekt bestimmt werden durch Bewertung der Wirkung der erfindungsgerechten Verbindung auf die Aktivität der aktivierten Form der Glykogenphosphorylase (GPa) durch eine von zwei Methoden; die Glykogenphosphorylase a Aktivität wird gemessen in der Vorwärtsrichtung durch Überwachung der Produktion von Glucose-1-Phosphat aus Glykogen oder in der Rückwärtsrichtung durch Messung der Glykogensynthese aus Glucose-1-Phosphat durch die Freigabe anorganischen Phosphats. Alle Reaktionen können in dreifacher Ausfertigung in 96-Mikrotiterquellböden ausgeführt werden und die Änderung der Absorption auf Grund der Bildung des Reaktionsprodukts wird mit der nachstehend spezifizierten Wellenlänge in einem MCC/340 MKII Elisa Leser (Lab Systems, Finnland), verbunden mit einem Titertech Microplate Stapler (ICN Biomedical Co, Huntsville, Alabama) gemessen.
  • Um die GPa-Enzymaktivität in der Vorwärtsrichtung zu messen, wird die Produktion des Glucose-1-phosphats aus dem Glykogen überwacht mittels der multienzymgekoppelten allgemeinen Methode von Pesce et al., [Pesce, M.A. Bodourian, S.H., Harris R.C. und Nicholson, J.F. (1977) Clinical Chemistry 23, 1711-1717], die wie folgt modifiziert wird: 1 bis 100 μg GPa, 10 Einheiten Phosphoglucomutase und 15 Einheiten Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN) werden diluiert zu 1 ml in Puffer A (nachstehend beschrieben). Der Puffer A hat den pH-Wert 7,2 und enthält 50 mM HEPES, 100 mM KCl, 2,5 mM Ethylenglycoltetraessigsäure (EGTA), 2,5 mM MgCl2, 3,5 mM KH2PO4 und 0,5 mM Dithiothreitol. 20 μl von diesem Vorrat werden zu 80 μl des Puffers A hinzugefügt, der 0,47 mg/ml Glykogen, 9,4 mM Glucose, 0,63 mM der oxidierten Form von Nikotinamidadenin-dinucleotid-phosphat (NADP+) enthält. Die Verbindungen, die getestet werden sollen, werden als 5 μl Lösung in 14 % Dimethylsulfoxid (DMSO) vor der Zugabe der Enzyme zugefügt. Die basale Rate der GPa-Enzymaktivität in Abwesenheit von Inhibitoren wird bestimmt durch Hinzufügen von 5 μl von 14 % DMSO, und eine vollgehemmte Rate der GPa-Enzymaktivität wird erzielt durch Hinzufügen von 20 μl von 50 mM der Substanz des positiven Kontrolltests, des Koffeins. Auf die Reaktion folgt bei Raumtemperatur die Messung der Konversion des oxidierten NADP+ in das reduzierte NADPH bei 340 nm.
  • Um die GPa-Enzymaktivität in der Rückwärtsrichtung zu messen, wird die Konversion des Glucose-1-phosphats in Glykogen plus anorganisches Phosphat gemessen mittels der allgemeinen Methode, die bei Engers et al. [Engers, H. D., Shechowsky, S. und Madsen, N.B. (1970) Can. J. Biochem. 48, 746-754] beschrieben ist und wie folgt modifiziert wird: 1 bis 100 μg GPa werden diluiert zu 1 ml in Puffer B (nachstehend beschrieben). Der Puffer B hat den pH-Wert 7,2 und enthält 50 mM HEPES, 100 mM KCl, 2,5 mM EGTA, 2,5 mM MgCl2 und 0,5 mM Dithiothreitol. 20 μl von diesem Vorrat werden zu 80 μl des Puffers B hinzugefügt mit 1,25 mg/ml Glykogen, 9,4 mM Glucose und 0,63 mM Glucose-1-phosphat. Die Verbindungen, die getestet werden sollen, werden als 5 μl Lösung in 14 % DMSO vor der Zugabe der Enzyme zugefügt. Die basale Rate der GPa-Enzymaktivität in Abwesenheit von beigefügten Inhibitoren wird bestimmt durch Hinzufügen von 5 μl von 14 % DMSO, und eine vollgehemmte Rate der GPa-Enzymaktivität wird erzielt durch Hinzufügen von 20 μl von 50 mM Koffein. Diese Mixtur wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang inkubiert und das aus dem Glucose-1-phosphat freigegebene anorganische Phosphat wird gemessen nach der allgemeinen Methode von Lanzetta et al. [Lanzetta, P. A., Alvarez, L. J., Reinach, P. S. und Candia, O. A. (1979) Anal. Biochem. 100, 95-97], die wie folgt abgeändert wird: 150 μl von 10 mg/ml Ammoniummolybdat, 0,38 mg/ml Malachitgrün in 1N HCl werden zu 100 μl der Enzymmixtur hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur wird die Absorption bei 620 nm gemessen.
  • Die oben innerhalb eines Konzentrationsbereichs der Testverbindungen ausgeführten Versuche erlauben die Bestimmung eines IC50 -Wertes (für eine Hemmung von 50 % erforderliche Konzentration der Testverbindung) für die in vitro Hemmung der GPa-Enzymaktivität durch diese Testverbindung.
  • Die Applikation der erfindungsgerechten Verbindungen kann auf jede Methode erfolgen, die eine erfindungsgerechte Verbindung vorzugsweise zu dem gewünschten Gewebe transportiert (z. B. Leber- und/oder Herzgewebe). Diese Methoden schließen die oralen, parenteralen, intraduodenalen Bahnen usw. ein. Im Allgemeinen werden die erfindungsgerechten Verbindungen in einer Einzeldosis (z. B. einmal täglich) oder in multiplen Dosen oder mittels konstanter Infusion verabreicht.
  • Die erfindungsgerechten Verbindungen sind nützlich z. B. zur Reduzierung oder Minimierung von Schäden, die an irgendeinem Gewebe direkt hervorgerufen werden, das für einen Ischämie-/Reperfusionsschaden anfällig ist (z. B: Herz-, Gehirn-, Lungen-, Nieren-, Leber-, Bauch-, Skelettmuskel-, Netzhautgewebe) als Resultat eines ischämischen Zwischenfalls (z. B. Myokardinfarkt). Die aktive Verbindung wird daher sinnvollerweise prophylaktisch angewandt, um einen Gewebeschaden (z. B. des Myokardgewebes) bei Patienten, die ein Risiko für Ischämie aufweisen (z. B. Myokardischämie) zu verhindern, d.h. (prospektiv oder prophylaktisch) zu mildern oder aufzuhalten.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgerechten Verbindungen oral oder parenteral (z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan oder intramedullär) verabreicht. Eine topische Applikation kann auch indiziert sein, zum Beispiel, wenn der Patient an Magen-Darmstörungen leidet, oder immer dann, wenn die Medikation am besten auf die Oberfläche eines Gewebes oder Organs nach Bestimmung durch den behandelnden Arzt appliziert wird.
  • Menge und Zeitpunkt der verabreichten Verbindungen sind natürlich abhängig von dem zu behandelnden Patienten, von der Schwere des Leidens, der Art und Weise der Applikation und vom Urteil des verordnenden Arztes. So stellen die nachstehend angegebenen Dosierungen wegen der Unterschiede von Patient zu Patient eine Richtlinie dar und der Arzt kann die Arzneimitteldosen titrieren, um die Behandlung zu erzielen, die er für den Patienten für angemessen hält. Unter Berücksichtigung des Wirkungsgrades der gewünschten Behandlung muss der Arzt eine Vielfalt von Faktoren, wie das Alter des Patienten, das Vorliegen bereits existierender Erkrankungen ebenso wie das Bestehen anderer Erkrankungen (z. B. Herzgefäßerkrankungen) abwägen.
  • So können zum Beispiel bei einem Applikationsmodus die erfindungsgerechten Verbindungen kurz vor einem chirurgischen Eingriff (z. B. innerhalb von vierundzwanzig Stunden vor einer Operation, zum Beispiel einer Herzoperation), während oder nach einem chirurgischen Eingriff (z. B. innerhalb von vierundzwanzig Stunden nach einer Operation) verabreicht werden, wo das Risiko einer Myokardischämie besteht. Die erfindungsgerechten Verbindungen können auch in einem Langzeitmodus täglich verabreicht werden.
  • Die Menge der erfindungsgerechten Verbindungen, die zum ischämischen Schutz wirksam ist, wird angewendet. Eine bevorzugte Dosis beträgt etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag der erfindungsgerechten Verbindung. Eine besonders bevorzugte Dosis beträgt etwa 0,01 bis 50 mg/kg/Tag der erfindungsgerechten Verbindung.
  • Die erfindungsgerechten Verbindungen werden im Allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die mindestens eine der erfindungsgerechten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel oder Verdünner enthält. So können die erfindungsgerechten Verbindungen einzeln oder zusammen in irgendeiner herkömmlichen oralen, parenteralen, rektalen oder transdermalen Darreichungsform appliziert werden.
  • Für die orale Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und Ähnlichem annehmen. Tabletten, die verschiedene Arzneistoffträger wie Natriumzitrat, Kalziumcarbonat und Kalziumphosphat enthalten können, werden zusammen mit verschiedenen Aufschlussmitteln wie Stärke, vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, und gewissen komplexen Silikaten zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazie verwendet. Zusätzlich sind Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk häufig sehr nützlich für die Tablettenherstellung. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden auch als Füller in weich- und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet. Bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Sind wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht, können die erfindungsgerechten Verbindungen mit verschiedenen Süß-, Geschmacks- und Farbstoffen, emulsierenden und/oder suspendierenden Mitteln, sowie mit Verdünnern wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glyzerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Zum Zweck der parenteralen Verabreichung können Lösungen zum Beispiel in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze. Solche wässrigen Lösungen können erforderlichenfalls in geeigneter Form gepuffert sein, und der flüssige Verdünner kann zunächst mit ausreichender Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind besonders für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionszwecke geeignet. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle mittels dem Fachmann wohlbekannter Techniken leicht herzustellen.
  • Zum Zweck der transdermalen (z. B. topischen) Verabreichung werden verdünnte sterile, wässrige oder teilweise wässrige Lösungen (üblicherweise in etwa 0,1 % bis 5 % iger Konzentration), ansonsten den oben erwähnten parenteralen Lösungen ähnlich zubereitet.
  • Verfahren zur Zubereitung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer gewissen Menge eines Wirkstoffes sind bekannt oder erschließen sich dem Fachmann auf Grund dieser Offenlegung. Zu Beispielen von Verfahren zur Zubereitung pharmazeutischer Zusammensetzungen siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Ausgabe (1975).
  • Erfindungsgerechte Zusammensetzungen können zum Beispiel 0,0001 –95 % der erfindungsgerechten Verbindungen enthalten. In jedem Fall wird die zu applizierende Zusammensetzung oder Formulierung eine Menge der erfindungsgerechten Verbindungen) enthalten, die für die Behandlung der Erkrankung/des Zustands des zu behandelnden Patienten einen effektiven Wirkungsgrad aufweist.
  • Die beiden unterschiedlichen Verbindungen dieser erfindungsgerechten Kombination können zusammen verabreicht werden, gleichzeitig oder nacheinander, in beliebiger Reihenfolge oder als eine einzelne pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I und einen Aldosereductaseinhibitor wie oben beschrieben oder einen Glykogenphosphorylaseinhibitor wie oben beschrieben oder einen kardiovaskulären Wirkstoff umfasst.
  • Da sich ein Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die Behandlung von hier beschriebenen Erkrankungen/Zuständen bezieht mit einer Kombination von Wirkstoffen, die getrennt verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung auch auf die Kombination getrennter pharmazeutischer Zusammensetzungen in Form eines Satzes. Der Satz (Kit) umfaßt zwei getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen: eine Verbindung der Formel I, eine Arzneimittelvorstufe davon oder ein Salz dieser Verbindung oder Arzneimittelvorstufe und eine zweite Verbindung, wie oben beschrieben. Der Satz (Kit) umfaßt Mittel zur Aufnahme der getrennten Zusammensetzungen wie einen Behälter, eine unterteilte Flasche oder ein unterteiltes Folienpäckchen. Typischerweise umfaßt der Satz (Kit) Hinweise für die Verabreichung der getrennten Komponenten. Die Satzform ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten vorzugsweise in verschiedenen Darreichungsformen (z.B. oral und parenteral), in verschiedenen Dosierintervallen verabreicht werden oder wenn eine Titration der einzelnen Komponenten der Kombination durch den verordnenden Arzt gewünscht wird.
  • Ein Beispiel eines solchen Satzes ist die so genannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie wohlbekannt und werden auf breiter Ebene für die Verpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen benutzt (Tabletten, Kapseln u. Ä.). Blisterpackungen bestehen im Allgemeinen aus einem Blatt relativ steifen Materials, das mit einer Folie aus vorzugsweise durchsichtigem Kunststoffmaterial bedeckt ist. Während des Verpackungsprozesses werden Ausbuchtungen in die Kunststofffolie geformt. Diese Ausbuchtungen haben die Größe und Form der zu verpackenden Tabletten oder Kapseln. Als nächstes werden die Tabletten oder Kapseln in die Ausbuchtungen platziert und das Blatt relativ steifen Materials wird auf die Kunststofffolie auf der Seite der Folie, die der Richtung, in die die Ausbuchtungen geformt sind, gegenüber liegt, aufgeschweißt. Als Resultat sind die Tabletten oder Kapseln in der Ausbuchtung zwischen Plastikfolie und Blatt versiegelt. Vorzugsweise ist die Stärke des Blattes derart, daß die Tabletten oder Kapseln aus der Blisterpackung durch manuell angewandten Druck auf die Ausbuchtungen entfernt werden können, wobei sich eine Öffnung in dem Blatt an der Stelle der Ausbuchtung bildet. Die Tablette oder Kapsel kann dann durch diese Öffnung herausgenommen werden.
  • Es kann wünschenswert sein, auf dem Satz (Kit) eine Gedächtnisstütze anzubringen, z. B. in Form von Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln, wobei die Zahl dem Tag der Kur entspricht, an dem die so gekennzeichneten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollten. Ein anderes Beispiel einer solchen Gedächtnishilfe ist ein auf die Karte aufgedruckter Kalender, z. B. wie folgt: „erste Woche, Montag, Dienstag... usw. ... sechste Woche, Montag, Dienstag, ..." usw. Andere Variationen von Gedächtnishilfen sind leicht auszudenken. Eine „Tagesdosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapsel oder mehrere Pillen oder Kapseln sein, die an einem bestimmten Tag einzunehmen sind. Eine Tagesdosis der Verbindung der Formel I kann auch in einer Tablette oder Kapsel bestehen, während die Tagesdosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann, und umgekehrt. Die Gedächtnisstütze sollte dies widerspiegeln.
  • Bei einer weiteren Ausführung der Erfindung wird ein Spender mitgeliefert, der so ausgelegt ist, daß er die Tagesdosen jeweils eine auf einmal in der Reihenfolge ihrer beabsichtigten Anwendung spendet. Vorzugsweise ist der Spender mit einer Gedächtnisstütze ausgestattet, um die Übereinstimmung mit der Kur weiter zu erleichtern. Ein Beispiel einer solchen Gedächtnisstütze ist ein mechanischer Zähler, der die Anzahl der täglichen Dosen, die abgegeben wurden, angibt. Ein anderes Beispiel einer solchen Gedächtnisstütze ist ein batteriebetriebener Gedächtnis-Mikrochip, der an ein Flüssigkristalllesesystem gekoppelt ist, oder ein hörbares Erinnerungssignal, das zum Beispiel das Datum herausliest, an dem die letzte Tagesdosis entnommen wurde und/oder daran erinnert, wann die nächste Dosis einzunehmen ist.
  • Die erfindungsgerechten Verbindungen werden im Allgemeinen in einer praktischen Formulierung verabreicht. Die folgenden Formulierungsbeispiele dienen nur der Illustration und sollen den Geltungsbereich dieser Erfindung nicht einschränken.
  • In den folgenden Formulierungen bedeutet der Ausdruck „Wirkstoff" eine(die) erfindungsgerechte(n) Verbindung(en).
  • Formulierung 1: Gelatinekapseln
  • Harte Gelatinekapseln werden in folgender Zusammensetzung zubereitet:
    Figure 01090001
  • Eine Tablettenformulierung wird mit folgenden Inhaltsstoffen zubereitet:
  • Formulierung 2: Tabletten
    Figure 01090002
  • Die Komponenten werden vermischt und zu Tabletten komprimiert.
  • Alternativ werden Tabletten, von denen eine jede 0,25 – 100 mg des Wirkstoffs enthält, wie folgt hergestellt:
  • Formulierung 3: Tabletten
    Figure 01100001
  • Wirkstoff, Stärke und Zellulose werden durch ein U.S. Maschensieb Nr. 45 gesiebt und durch und durch vermischt. Die Lösung Polyvinylpyrrolidon wird mit den resultierenden Pulvern vermischt, die dann durch ein U.S. Maschensieb Nr. 14 gesiebt werden. Die so hergestellten Pellets werden bei 50° – 60°C getrocknet und durch ein U.S. Maschensieb Nr. 18 gesiebt. Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talk, die zuvor durch ein U. S. Maschensieb Nr. 60 gesiebt wurden, werden dann zu den Pellets hinzugefügt, die nach dem Mischen auf einer Tablettenmaschine zu Tabletten komprimiert werden.
  • Suspensionen, von denen eine jede 0,25 – 100 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthält, werden wie folgt hergestellt:
  • Formulierung 4: Suspensionen
    Figure 01100002
  • Der Wirkstoff wird durch ein U. S. Maschensieb Nr. 45 gesiebt und mit der Natriumcarboxymethylzellulose und dem Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu bilden. Die Benzoesäurelösung, Geschmack- und Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren hinzugefügt. Dann wird ausreichend Wasser hinzugegeben, um das erforderliche Volumen zu erreichen.
  • Eine aerosole Lösung wird mit folgenden Inhaltsstoffen zubereitet:
  • Formulierung 5: Aerosole
    Figure 01110001
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und die Mixtur zu einer Portion des Treibmittels 22 hinzugegeben, auf 30°C abgekühlt und zu einer Füllvorrichtung weitergeleitet. Die erforderliche Menge wird dann in einen Behälter aus rostfreiem Stahl gefüllt und mit dem übrigen Treibmittel verdünnt. Die Ventilleneinheiten werden dann auf dem Behälter angebracht.
  • Zäpfchen werden wie folgt hergestellt:
  • Formulierung 6: Zäpfchen
    Figure 01110002
  • Der Wirkstoff wird durch ein U.S. Maschensieb Nr. 60 gesiebt und in den gesättigten Fettsäuregylzeriden suspendiert, die vorher geschmolzen wurden unter Anwendung der minimalen notwendigen Hitze. Die Mixtur wird dann in eine Zäpfchenform gegossen mit einer Kapazität von nominal 2 g und abgekühlt.
  • Eine intravenöse Formulierung wird wie folgt hergestellt:
  • Formulierung 7: Intravenöse Lösung
    Figure 01110003
  • Die Lösung der oben genannten Bestandteile wird einem Patienten intravenös verabreicht.
  • Der oben genannte Wirkstoff kann auch als Wirkstoffkombination verabreicht werden.
  • ALLGEMEINE EXPERIMENTELLE VERFAHREN
  • NMR Spektren werden auf einem Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), einem Bruker AM-300 Spektrometer (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) oder einem Varian Unity 400 bei etwa 23°C mit 300 oder 400 MHz für Proton aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in Teilen pro Million in Richtung der niedrigeren Feldstärke von Trimethylsilan ausgedrückt. Die Peakformen werden wie folgt bezeichnet: s, Single; d, Doppel; t, Drilling; q, Quadruplett; m, Multiplett; bs = breiter Single. Resonanzen, die als austauschbar bezeichnet werden, traten in einem getrennten NMR-Experiment, bei dem die Probe mit mehreren Tropfen D2O in demselben Lösungsmittel geschüttelt wurde, nicht auf. Chemische Ionisationsmassenspektren bei atmosphärischem Druck (APCIMS) wurden erzielt auf einem Fisons Platform II Spektrometer. Chemische Ionisationsmassenspektren (CIMS) wurden erzielt auf einem Hewlett-Packard 5989 Gerät (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (Ammoniumionisation PBMS). Wo die Intensität der chlor- oder bromenthaltenden Ionen beschrieben ist, wurde das erwartete Intensitätsverhältnis beobachtet (etwa 3:1 für 35Cl/37Cl- enthaltende Ionen und 1:1 für 79Br/81Br-enthaltende Ionen) und M basiert auf 35Cl und 79Br. In einigen Fällen sind nur repräsentative 1HNMR und APCIMS Peaks angegeben.
  • Die Säulenchromatographie wurde entweder mit dem Baker Silikagel (40 μm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N. J.) oder Silikagel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N. J.) in Glas-Säulen oder in Flash 40TM – oder Flash 12TM – Säulen (Biotage) (Charlottesville, VA) unter niedrigem Stickstoffdruck durchgeführt. Die radiale Chromatographie wurde durchgeführt unter Benutzung eines Chromatrons (Harrison Research) (Palo Alto, CA). Wenn nichts Anderes angegeben ist, wurden die Reagenzien in der Form verwendet, in der sie aus Handelsquellen erhältlich waren. Dimethylformamid, 2-Propanol, Tetrahydrofuran und Dichlormethan, die als Reaktionslösungsmittel verwendet wurden, waren in der von der Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin) gelieferten wasserfreien Form. Mikroanalysen wurden durchgeführt vom Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Die Begriffe „konzentriert" und „koevaporiert" beziehen sich auf die Entfernung von Lösungsmittel bei Wasseraspirationsdruck auf einem rotierenden Evaporator mit einer Badtemperatur von weniger als 50°C. Reaktionen, die bei „0-20°C" oder „0-25°C" durchgeführt werden, wurden mit anfänglichem Kühlen des Gefäßes in einem isolierten Eisbad durchgeführt, das man über mehrere Stunden bei Raumtemperatur sich erwärmen ließ. Die Abkürzungen „min" und „h" stehen jeweils für „Minuten" und „Stunden".
  • Die Bezugnahme auf das Hydrochloridsalz in den nachstehenden Beispielen schließt die Mono- oder Di-Salze mit ein, je nach Eignung für das besondere Beispiel.
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 3A-3T wurden mittels Verfahren analog dem bei Klinsberg, E. Synthesis 1972, 475, beschriebenen Verfahren zubereitet.
  • BEZUGSBEISPIEL 3A
  • 5-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxinsäure
  • Acetoacetanilid (25,0 g, 0,14 mol) und Natriumnitrit (12,65 g, 0,18 mol) wurden in wässriger Natriumhydroxidlösung (140 ml, 1N) gelöst und die resultierende Lösung wurde tropfweise während 20 Minuten einer wässrigen Lösung der Schwefelsäure (120 ml konz. H2SO4 in 950 ml Wasser) beigegeben, die in einem Eisbad gekühlt wurde. Die Reaktionsmixtur wurde bei 0°C 30 Minuten lang umgerührt, dann das Präzipitat gefiltert und mit Wasser gewaschen, um 2-Hydroxyiminoacetanilid (22,64 g, 78 % Ertrag) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
  • Natriummethoxid (0,89 g, 0,017 mol) wurde einer Lösung von 4-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid (2,89 g, 0,016 mol) in 10 ml Ethanol zugefügt und nach 5 Minuten wurde die Mixtur gefiltert und das Filtrat einer warmen Lösung von 2-Hydroxyiminoacetoacetanilid (3,25 g, 0,0158 mol) in 5 ml Ethanol beigefügt. Die resultierende Lösung wurde kurz zum Refluxen erhitzt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen, wobei sich ein Präzipitat bildete. Das Präzipitat wurde gefiltert und gewaschen mit 2:1 Hexan/Ethylacetat, um 2-Hydroxyimino-3-(4-methoxyphenyl)hydrazonbutansäureanilid als gelben festen Stoff (3,16 g, 61 % Ertrag) zu ergeben.
  • 2-Hydroxyimino-3-(4-methoxyphenyl)hydrazonbutansäureanilid (3,16 g, 0,01 mol) wurde während 2 Minuten zu einer Refluxlösung von Kaliumhydroxid (3,2 g, 0,05 mol) in 12 ml 2-Ethoxyethanol hinzugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde während 15 Minuten refluxt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das gebildete Präzipitat wurde gefiltert und gewaschen mit Diethylether. Der feste Stoff wurde in 15 ml Wasser gelöst und die resultierende Lösung mit verdünnter wässriger Salzsäure azidifiziert. Die wässrige Lösung wurde mit 3 × 20 ml Ethylacetat extrahiert und die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden gewaschen mit 40 ml Wasser und 40 ml Sole, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und konzentriert im Vakuum, um die Titelverbindung (0,84 g) als rötlichen Feststoff zu ergeben. Durch eine ähnliche Behandlung der Feststoffe, die sich in dem Filtrat aus dem Etherwaschen bildeten, wurden weitere 0,805 g des Produkts gewonnen (1,65 g Gesamtertrag, 73 % Ertrag).
    1H NMR (CD3OD) δ 2,58 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,74 (d, 1H); 7,99 (d, 1H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 3B-3T wurden mittels Verfahren analog zu dem für das Beispiel 3A angewandten Verfahren zubereitet.
  • BEISPIEL 3F
  • 5-Methyl-2-(5-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure
    • 67 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,56 (s, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,89-7,99 (m, 2H); 8,2 (d, 1H); 8,55 (d, 1H; (9,01, s, 1H).
  • BEISPIEL 3G
  • 5-Methyl-2-(5-isochinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure
    • 31 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H); 7,85 (t, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,63 (d, 1H); 9,48 (s, 1H).
  • BEISPIEL 3S
  • 5-Methyl-2-(8-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure
    • 24 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,63 (s, 3H), 7,64 (dd, J=4,4, 8, 1H), 7,76 (t, j=7,8, 1H), 8,00 (dd, J=1,4, 7,4, 1H), 8,18 (dd, J=1,2, 8,4, 1H), 8,50 (dd, J=1,6, 8,4, 1H), 8,88 (dd, J=1,6, 4, 1H).
    • APCIMS 253 [M-1]
  • BEZUGSBEISPIEL 6A
  • 5-Methyl-2-(2-methoxyphenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
  • Guanidinhydrochlorid (5,29 g, 55,3 mmol) wurde aufgelöst in 30 ml wasserfreiem Methanol und dann mit Natriummethoxid (3,04 g, 56,2 mmol), das in einer Portion bei Raumtemperatur zugefügt wurde, bearbeitet. Die Reaktionsmixtur wurde unter Stickstoff eine Stunde lang gerührt, dann unter Stickstoffatmosphäre gefiltert. Die Feststoffe wurden mit wasserfreiem Methanol (3 × 15 ml) gewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Wasserfreies Benzol (60 ml) wurde zu dem Rest hinzugefügt, die Mixtur erneut im Vakuum konzentriert und die guanidinfreie Base unter hohem Vakuum getrocknet. Der Rest wurde suspendiert in einer Mixtur von 10 ml wasserfreiem THF und 10 ml wasserfreiem DMF und die resultierende Mixtur in dem folgenden Schritt verwendet.
  • Eine Lösung von 5-Methyl-2-(2-methoxyphenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (2,15 g, 9,2 mmol) und Carbonyldiimidazol (1,64 g, 10 mmol) in 30 ml DMF wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 2 Stunden gerührt. Die resultierende Mixtur wurde zu der zuvor zubereiteten Mixtur von Guanidin in THF und DMF zugefügt und die Reaktionsmixtur wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmixtur in 200 ml kaltes Wasser gegossen und die wässerige Mixtur mit 10 × 70 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert im Vakuum, um einen orangefarbenen Feststoff (1,83 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde trituriert mit Diethylether, um 0,59 g der freien Base, die der Titelverbindung entspricht, zu ergeben. Die Titelverbindung wurde zubereitet durch Auflösen der freien Base in 40 ml Methanol und Einsprudeln eines Überschusses an Hydrochlorgas in die Lösung. Nach Rühren während mehrerer Stunden wurde das resultierende Präzipitat gefiltert und gewaschen mit Diethylether, um die Titelverbindung als einen dunkelgelben Feststoff (0,5 g, 17 % Ertrag) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 7,14 (t, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,52-7,7 (m, 3H); 8,45 (s, 2H); 8,66 (s, 2H); 11,37 (s, 1H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 6B-6V wurden nach Verfahren analog zu den in Beispiel 6A beschriebenen zubereitet.
  • BEISPIEL 6F
  • [5-Methyl-2-(5-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 67 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,62 (s, 3H); 7,79 (m, 1H); 8,02 (m, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,69 (bs, 4H); 8,92 (d, 1H); 9,12 (s, 1H); 11,7 (s, 1H).
  • BEISPIEL 6G
  • [5-Methyl-2-(5-isochinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 52 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-6) δ 2,63 (s, 3H); 8,01 (t, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,7 (m, 6H); 9,74 (s, 1H); 11,7 (s, 1H).
  • BEISPIEL 6T
  • [2-(8-Chinolinyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 6 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,64 (s, 3H),. 7,61 (m, 1H), 7,73 (t, J=7,8, 1H), 7,96 (dd, J=1,4, 7,4, 1H), 8,13 (dd, J=1,4, 4,2, 1H), 8,45 (dd, J=1,8, 8,6, 1H), 8,86 (dd, J=1,6, 4,4, 1H).
    • APCIMS 296 [M+1]+
    • APCIMS 302 [M+1]+
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 9A-9N wurden nach Verfahren analog zu den bei Bajnati, A., Kokel, B., Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1987, 318 beschriebenen zubereitet.
  • BEISPIEL 9H
  • Ethyl 5-Methyl-1-(5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 6 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (t, 3H); 2,27 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 7,55 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,89 (t, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,97 (m, 1H).
  • BEISPIEL 9K
  • Ethyl 5-Methyl-1-(1-phthalazinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 43 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (t, 3H); 2,51 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 7,89 (m, 1H); 8,09 (q, 1H); 8,1 (q, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 9,84 (s, 1H).
  • BEISPIEL 9L
  • Ethyl 5-Methyl-1-(4-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat und ethyl 3-methyl-1-(4-chinolinyl)-1-h-pyrazol-4-carboxylat
    • 68 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19, 1,25 (2t, 3H); 2,33 (s, 3H); 4,06, 4,25 (2q, 2H); 7,41, 7,70 (2d, 1H); 7,61, 7,82 (2t, 1H); 8,15 (m, 2H); 9,06 (d, 1H).
  • BEISPIEL 9M
  • Ethyl 5-Methyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 40 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (t, 3H); 2,57 (s, 3H); 4,22 (q, 2H); 7,61 (m, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,96 (d, 1H).
  • BEISPIEL 9N
  • Ethyl 1-(2-Bromphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 78 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (bs, 4H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,87 (m, 1H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,71 (dd, J=1,4, 8, 1H), 8,03 (s, 1H).
    • APCIMS 335 [M+1]+, 337 [M+3]+
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 10A-10K wurden nach Verfahren analog den bei Menozzi, G., Mosti, L., Schenone, P., J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 1669 zubereitet.
  • BEISPIEL 10A
  • Ethyl 5-Cyclopropyl-1-(2,6-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 82 % Ertrag.
    • APCIMS 325 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,77-1,84 (m, 1H), 8,07 (s, 1H).
  • BEISPIEL 10C
  • Ethyl 5-Methyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 66 % Ertrag.
    • APCIMS 282 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 8,13 (s, 1H).
  • BEISPIEL 10D
  • Ethyl 5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 89 % Ertrag.
    • APCIMS 308 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,81-1,88 (m, 1H), 8,10 (s, 1H).
  • BEISPIEL 10E
  • Ethyl 5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 88 % Ertrag.
    • APCIMS 308 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 8,95 (dd, J=1,8, 4,2, 1H), 8,24 (d, J=8,8, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (t, J=7,8, 1H), 7,72 (dt, J=8,4, 0,8, 1H), 7,58 (d, J=7,2, 1H), 7,41 (m, 1H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 0,67 (m, 4H).
  • BEISPIEL 10F
  • Ethyl 5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 82 % Ertrag.
    • APCIMS 308 [M+1]+
    • NMR (CDCl3) δ 1,80-1,87 (m, 1H), 8,09 (s, 1H).
  • BEISPIEL 10G
  • Methyl 5-Ethyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 30 % Ertrag.
    • APCIMS 280 [M-1]–
    • 1H NMR (CDCl3) δ 0,94-0,97 (t, 3H), 8,10 (s, 1H).
  • BEISPIEL 10H
  • Ethyl 5-Cyclopropyl-1-(isochinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 24 % Ertrag.
    • APCIMS 308 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 3,25-3,31 (m, 1H), 9,57 (s, 1H).
  • BEISPIEL 10J
  • Ethyl 5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 88 % Ertrag.
    • APCIMS 325 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,70-1,77 (m, 1H), 8,00 (s, 1H).
  • BEISPIEL 10K
  • Ethyl 5-Cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 89 % Ertrag.
    • APCIMS 257 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,87-2,00 (m, 1H), 8,00 (s, 1H).
  • BEISPIEL 11
  • Ethyl 2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carboxylat (Beispiel 11A) und Ethyl 1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-3-carboxylat (Bezugsbeispiel 11B).
  • Das Lithiumsalz von Ethyl 2,4-dioxo-4-phenyl-butyrat (Murray, W. V.; Wachter, M. P. J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1389) (1,0 g, 4,4 mmol) wurde kombiniert in 4 ml absoluten Ethanols mit Methylhydrazin (0,2 g, 4,4 mmol) und Salzsäure (1,2 ml einer 4 N Lösung in Dioxan, 4,8 mmol). Nach Erwärmung der Mixtur bei Reflux während 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert und der Rest gereinigt durch Silikagelchromatographie unter Benutzung von 5-20 % Ethylacetat in Hexanen als Eluierungsmittel, um durch frühere Eluierung das Beispiel 11A (0,32 g, 31 %) und durch spätere Eluierung das Bezugsbeispiel 11B (0,38 g, 38 %) zu produzieren.
  • BEISPIEL 11A
  • Ethyl 2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (CD3OD) δ 1,4 (t, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (t 2H), 7,8 (d, 2H).
    • APCIMS 231 [M+1]+
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 12A-12B wurden nach Verfahren analog zu den bei Bajnati, A., Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 540 beschriebenen zubereitet.
  • BEISPIEL 12A
  • n-Butyl 3-methyl-1-(chinolyn-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
  • Eine Mixtur von 5-Acetyluracil (0,231 g, 1,5 mmol), 5-Chinolinylhydrazin Dihydrochlorid (0,418 g, 1,8 mmol) und HCl (konz., 0,75 ml, 9 mmol) in n-Butanol (15 ml) wurde bei Reflux 20 Minuten lang erhitzt, auf 23°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde aufgelöst in n-Butanol (10 ml). Die resultierende Lösung wurde mit H2SO4 (konz., 0,96 ml, 18 mmol) behandelt, bei Reflux 20 Stunden lang erhitzt, auf 23°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde aufgeteilt zwischen EtOAc und NaOH (1M). Die wässerige Schicht wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der braune Feststoffrest wurde gereinigt durch Flashchromatographie (Flash 40S, Hexane:Aceton 8:2), um 0,279 g (60 %) des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zuzubereiten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (t, J=7, 3H), 1,45 (Sextett, J=7,2, 2H), 1,72 (Quintuplett, J=6,8 2H), 2,60 (s, 3H), 4,28 (Quadruplett, J=6,6, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,47 (ddd, J=0,8, 4,4, 8,8, 1H), 7,58 (d, J=7,2, 1H), 7,76 (t, J=8, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,30 (d, J=8, 1H), 8,98 (dd, J=1,4, 3, 1H).
    APCIMS 310 [M+1]+
  • Die Titelverbindung des Beispiels 12B wurde nach einem Verfahren analog zu dem für das Beispiel 12A angewandten zubereitet.
  • BEISPIEL 12B
  • n-Butyl 1-(isochinolin-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 43 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,94 (t, J=7,4, 3H), 1,44 (Sextett, J=7,6, 2H), 1,70 (Quintuplett, J=6,8, 2H), 2,58 (s, 3H), 4,26 (t, J=6,6, 2H), 7,66 (t, J=7,7, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,05 (d, J=8, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,57 (d, J=6, 1H), 9,33 (s, 1H).
    • APCIMS 310 [M+1]+
  • BEZUGSBEISPIEL 13A
  • 5-Methyl-1-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von Ethyl 5-Methyl-1-(2-Methoxyphenyl)-1H-Pyrazol-4-Carboxylat in 15 ml Methanol und 17 ml Wasser wurden 20 ml von 1H Natriumhydroxid hinzu gegeben und die resultierende Mixtur über Nacht unter Stickstoff refluxiert. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und die wässerige Phase azidifiziert mit verdünnter wässeriger Salzsäure und extrahiert mit 2 × 70 ml Ethylacetat. Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden mit 70 ml Wasser und 70 ml Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff (2,14 g, 85 % Ertrag) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,37 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 7,04 (q, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 8,09 (s, 1H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 13B-13Z wurden nach Verfahren analog zu denen für das Beispiel 13A angewandten zubereitet.
  • BEISPIEL 13H
  • 5-Methyl-1-(5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 75 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H); 7,56 (m, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,91 (t, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,99 (m, 1H).
  • BEISPIEL 13K
  • 5-Methyl-1-(1-phthalazinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 84 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H); 7,88 (d, 1H); 8,07-8,18 (m, 3H); 8,34 (d, 1H); 9,86 (s, 1H).
  • BEISPIEL 13L
  • 5-Methyl-1-(4-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 66 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H); 7,42 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,10 (d und s, 2H); 9,06 (d, 1H); 12,5 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 13M
  • 5-Methyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 84 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,63 (s, 3H); 7,66 (m, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,22 (m, 2H); 8,48 (d, 1H); 9,02 (d, 1H).
  • BEISPIEL 13N
  • 5-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,4 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (s 1H).
    • APCIMS 203 [M+1]+
  • BEISPIEL 13P
  • 5-Cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-c
    • 94 % Ertrag.
    • APCIMS 227 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,99-2,06 (m, 1H), 7,88 (s, 1H).
  • BEISPIEL 13Q
  • 5-Cyclopropyl-1-(2,6-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 99 % Ertrag.
    • APCIMS 295 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,73-1,80 (m, 1H), 7,98 (s, 1H).
  • BEISPIEL 13R
  • 1-(2-Bromphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 93 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,66 (bs, 4H), 1,82 (m, 1H), 7,50 (m, 3H, 7,80 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,89 (s, 1H), 12,33 (s, 1H).
    • APCIMS 307 [M+1]+, 309 [M+3]+
  • BEISPIEL 13T
  • 5-Methyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 65 % Ertrag.
    • APCIMS 252 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,13 (s, 3H), 8,84-8,85 (d, 1H).
  • BEISPIEL 13U
  • 5-Methyl-1-(isochinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 45 % Ertrag.
    • APCIMS 252 [M-1]–
    • 1HNMR (DMSO-d6) δ 2,24 (s, 3H), 8,05 (s, 1H).
  • BEISPIEL 13V
  • 5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 66 % Ertrag.
    • APCIMS 278 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,69-1,76 (m, 1H), 7,97 (s, 1H).
  • BEISPIEL 13W
  • 5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 56 % Ertrag.
    • APCIMS 278 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,94 (dd, J=1,6, 4,0, 1H), 8,15 (dd, J=0,8, 8,4, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,71 (dd, J=1,2, 7,2, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 0,69 (m, 2H), 0,51-0,47 (m, 2H).
  • BEISPIEL 13X
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 72 % Ertrag.
    • APCIMS 295 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,71-1,78 (m, 1H), 7,89 (s, 1H).
  • BEISPIEL 13Y
  • 5-Ethyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 98 % Ertrag.
    • APCIMS 266 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,75-0,79 (t, 3H), 8,94-8,94 (d, 1H).
  • BEISPIEL 14A
  • 5-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure
  • 2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carbonsäureethylester (0,32 g, 1,39 mmol) wurde in 4,5 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml Methanol und 1,5 ml Wasser aufgelöst und mit Lithiumhydroxidhydrat (0,12 g, 2,78 mmol) bearbeitet. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mixtur mit Salzsäure azidifiziert (pH = 1) und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit 10 ml Sole gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert, um einen quantitativen Ertrag der Titelverbindung zu erhalten.
    1H NMR (CD3OD) δ 4,2 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,8 (d, 2H).
    APCIMS 203 [M+1]+
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 14B-14D wurden nach einem Verfahren analog zu dem für Beispiel 14A angewandten zubereitet.
  • BEISPIEL 14C
  • 3-Methyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 86 % Ertrag
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 7,60 (ddd, J=1,2, 4,0, 8,8, 1H), 7,73 (d, J=7,6, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 1H), 8,26 (d, J=8,8, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,97 (dd, J=1,2, 2,8, 1H), 8,98 (dd, J=1,4, 3, 1H).
    • APCIMS 252 [M-1]–
  • BEISPIEL 14D
  • 1-(Isochinolin-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 97 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,92 (d, J=7,2, 1H), 8,25 (d, J=8, 1H), 8,56 (d, J=6, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 12,50 (bs, 1H).
    • APCIMS 295 [M-1]–
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 15A-151I wurden nach einem Verfahren analog zu dem für Beispiel 6A angewandten zubereitet.
  • BEISPIEL 15H
  • [5-Methyl-1-(5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 53 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H); 7,59 (m, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,93 (t, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,55 (bs, 2H); 8,81 (bs, 2H); 8,98 (s, 1H); 9,00 (d, 1H).
  • BEISPIEL 15K
  • [5-Methyl-1-(1-phthalazinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 18 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H); 7,87 (d, 1H); 8,09 (q, 1H); 8,16 (q, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,49 (bs, 1H); 8,76 (bs, 2H); 9,90 (s, 1H).
  • BEISPIEL 15L
  • [5-Methyl-1-(4-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 45 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H); 7,5 (d, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,92 (t, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,5 (bs, 2H); 8,77 (bs, 2H); 9,01 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 12,2 (s, 1H).
  • BEISPIEL 15M
  • [5-Methyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 92 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,69 (s, 3H); 7,87 (m, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,46 (bs, 2H); 8,73 (bs, 2H); 8,79 (d, 1H); 8,88 (s, 1H); 9,16 (d, 1H); 12,1 (s, 1H).
  • BEISPIEL 15O
  • [1-(2-Bromphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 66 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,59 (bs, 2H), 0,74 (d, J=7,6, 2H), 1,92 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,85 (d, J=7,6, 1H), 8,41 (bs, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (bs, 2H), 11,83 (s, 1H).
    • APCIMS 348 [M+1]+, 350 [M+3]+
  • BEISPIEL 15V
  • (2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,1 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,4 (bs, 1H).
    • APCIMS 244 [M+1]+
  • BEISPIEL 15X
  • [2-Methyl-5-(naphthalen-1-yl)-2H-pyrazol-3-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,2 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,5 (m, 3H), 8,6 (bs, 2H).
    • APCIMS 292 [M-1]–
  • BEISPIEL 15Y
  • [5-(tert-Butyl)-2-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,2 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,4 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,8 (bs, 1H).
    • APCIMS 224 [M+1]+
  • BEISPIEL 15CC
  • (2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,1 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,4 (bs, 1H).
    • APCIMS 244 [M+1]+
  • BEISPIEL 15EE
  • [5-(tert-Butyl)-2-methyl-2H-pyrazol-3-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,2 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,4 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,8 (bs, 1H).
    • APCIMS 244 [M+1]+
  • BEISPIEL 15HH
  • [3-Methyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 23 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,62 (s, 3H), 8,07 (m, 2H), 8,22 (t, J=7,8, 1H), 8,36 (d, J=7,6 1H), 9,12 (s, 1H), 9,20 (d, J=8,8, 1H), 9,27 (d, J=5,2 1H).
    • APCIMS 296 [M+1]+
  • BEISPIEL 15II
  • [1-(Isochinolin-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-3-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 93 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H),. 7,03 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,58 (m, 6H), 9,50 (s, 1H), 9,82 (s 1H), 12,38 (s, 1H).
    • APCIMS 295 [M+1]+
  • BEISPIEL 16A
  • [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
  • Eine Mixtur von 5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure (4,08 g, 14,6 mmol) und 25 ml SOCl2 wurde erhitzt, um eine Stunde lang zu refluxieren. Der Überschuss an SOCl2 wurde im Vakuum über Kodestillation mit Toluol entfernt. Der Feststoffrest wurde portionsweise während 45 Minuten einer lebhaft gerührten 40°C heißen Lösung von Guanidinhydrochlorid (5,02 g, 52,6 mmol) in 59 ml 2 N NaOH und 29 ml THF hinzugefügt. Die resultierende Mixtur wurde bei Refluxen während 1 Stunde erhitzt und dann auf 23°C abgekühlt. Das organische Lösungsmittel und 40 ml H2O wurden im Vakuum entfernt. Der dadurch abgesetzte dunkelgelbe Feststoff wurde gefiltert und mit 2 × 5 ml Portionen von kaltem H2O gewaschen. Dieser Feststoff wurde luftgetrocknet während einer Stunde und dann während 24 Stunden unter hohem Vakuum bei 40°C getrocknet, um 3,5 g der freien Base der Titelverbindung zu erhalten. Dieser Feststoff wurde in 25 ml heißen Methanols aufgelöst und mit 1,85 ml konz. HCl bearbeitet. Diese hellgelbe Lösung wurde während 15 Minuten bei Raumtemperatur umgerührt und im Vakuum zu einem hellen bernsteinfarbenen Gummi konzentriert. Das restliche H2O wurde im Vakuum über Kodestillation mit 3 × 25 ml Portionen wasserfreien Ethanols entfernt. Der resultierende blassgelbe Feststoff wurde aus dem heißen Ethanol rekristallisiert, um 3,58 g der Titelverbindung zu ergeben (62 % Ertrag).
    ACPCIMS 319 [M-1]–
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,16 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,85 (bs, 2H), 8,50 (bs, 2H), 8,37 (d, J=8,4, 1H), 8,08-7,97 (m, 3H), 7,78 (dd, J=4,4, 8,4, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H), 0,64-0,62 (m, 2H), 0,42 (m, 2H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 16B-16AA wurden nach Verfahren analog zu den für das Beispiel 16A angewandten zubereitet.
  • BEISPIEL 16C
  • (1-Benzyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 24 % Ertrag.
    • APCIMS 256 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,48 (s, 3H), 8,84 (s, 1H).
  • BEISPIEL 16F
  • (1,5-Diphenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 17 % Ertrag.
    • APCIMS 304 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,17-7,35 (m, 10H), 8,81 (s, 1H).
  • BEISPIEL 16Q
  • (1-Cyclohexyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 59 % Ertrag.
    • APCIMS 248 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 8,41 (s, 1H).
  • BEISPIEL 16R
  • [5-Methyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 60 % Ertrag.
    • APCIMS 293 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 8,75 (s, 1H).
  • BEISPIEL 16T
  • [5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 70 % Ertrag.
    • APCIMS 336 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,83-1,90 (m, 1H), 8,57 (s, 1H).
  • BEISPIEL 16U
  • [1-(Isochinolin-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidinhydrochlorid
    • 51 % Ertrag.
    • APCIMS 293 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 8,98 (s, 1H).
  • BEISPIEL 16W
  • [5-Cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 22 % Ertrag.
    • APCIMS 268 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,11-2,17 (m, 1H), 8,56 (s, 1H).
  • BEISPIEL 16Y
  • [5-Cyclopropyl-1-(2,6-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 61 % Ertrag.
    • APCIMS 337 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,82-1,89 (m, 1H), 8,65 (s, 1H).
  • BEISPIEL 16Z
  • [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • APCIMS 319 [M-1]–
    • 1H NMR DMSO-d6) δ 1,77-1,84 (m, 1H), 8,87(s, 1H).
    • Ertrag von HCl-Salz 3,5 %.
  • BEISPIEL 16AA
  • [5-Ethyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 14 % Ertrag.
    • APCIMS 307 [M-1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,86-0,89 (t, 3H), 8,93 (s, 1H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 19A-19OOO wurden nach Verfahren analog zu den bei Menozzi, G., Mosti, L., Schenone, P. J. Heterocycl. Chem., 1987, 24,1669, zubereitet.
  • BEISPIEL 19A
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 89 % Ertrag.
    • APCIMS 317 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,66-0,88 (m, 4H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,93 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (q, J=7,2, 2HO, 6,93 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8,4, 1H), 7,13 (t, J=8, 1H), 8,01 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19B
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(naphthalen-1-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 72 % Ertrag.
    • APCIMS 307 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,6-0,8 (m, 4H), 1,39 (t, J=7,2, 3H), 1,80 (m, 1H), 4,33 (q, J=7,2, 2H), 7,30 (d, J=7,6, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,92 (d, J=8, 1H), 7,98 (d, J=7,6, 1H), 8,12 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19C
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 96 % Ertrag.
    • APCIMS 307 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,64 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 2,07 (m 1H), 4,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 8,06 (m, 4H).
  • BEISPIEL 19D
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(o-biphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 57 % Ertrag.
    • APCIMS 333 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,46 (m, 4H), 0,99 (m, 1H), 1,28 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,41-7,53 (m, 4H), 7,97 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19E
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 51 % Ertrag.
    • APCIMS 302 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 1,36 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,55-7,76 (m, 3H), 8,03 (m, 3H).
  • BEISPIEL 19F
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-ethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 53 % Ertrag.
    • APCIMS 285 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,07 (m, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,36 (q, J=7,4, 2H), 4,27 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,29-7,42 (m, 2H), 7,98 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19G
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 73 % Ertrag.
    • APCIMS 291 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75-0,81 (m, 4H), 1,34 (dt, J=7, 0,8, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 4,28 (dq, J=7,2, 0,4, 2H), 7,30-7,38 (m, 4H), 7,99 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19H
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-chlorphenyl-)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 75 % Ertrag.
    • APCIMS 291 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,6-0,9 (bs, 4H), 1,34 (dt, J=7,2, 3,6 3H), 1,85 (m, 1H), 4,28 (q, J=7,2, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 8,03 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19I
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl-)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 69 % Ertrag.
    • APCIMS 341 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,62 (d, J=8,8, 2H), 0,78-0,85 (m, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,20 (dq, J=14,4, 7,2, 2H), 7,35-7,6 (m, 4H), 8,03 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19J
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 81 % Ertrag.
    • APCIMS 275 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,63 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,92 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,2, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,04 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19K
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(indazol-7-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 59 % Ertrag.
    • APCIMS 297 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,56-0,60 (m, 2H), 1,00-1,23 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 4,33 (dq, J=6,8, 1,6, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,60 (d, J=6,8, 1H), 7,75 (d, J=7,6, 1H), 8,12 (s, 1H), 10,97 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 19L
  • Methyl 5-ethyl-1-(benzothiazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 69 % Ertrag.
    • APCIMS 288 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,34 (t, J=6,8, 3H), 3,69 (q, J=6,8, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,36 (t, J=7,6, 1H), 7,46 (t, J=7,2, 1H), 7,83 (d, J=8,0, 1H), 7,91 (d, J=8,0, 1H), 8,01 (s, 1 H).
  • BEISPIEL 19M
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2,4 dichlor-6-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 43 % Ertrag.
    • APCIMS 393 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78-0,85 (m, 2H), 0,85-0,91 (m, 2H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,70 (m, 1H), 4,30 (q, J=6,8, 2H), 7,3-7,7 (m, 2H), 8,08 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19N
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-chlor-4-{methylsulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 70 % Ertrag.
    • APCIMS 369 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68 (d, J=4,8, 2H), 0,82 (d, J=7,6, 2H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,84 (m, 1H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 7,61 (d, J=8,4, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19O
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-chlor-4-{methylsulfonylmethylensulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 61 % Ertrag.
    • APCIMS 447 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,65 (s, 2H), 0,84 (d, J=7,2, 2H), 1,35 (t, J=7,6, 3H), 1,84 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,30 (q, J=6,8, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,64 (d, J=7,6, 1H), 8,01 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19P
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2,5-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 72 % Ertrag.
    • APCIMS 325 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,73 (s, 2H), 0,84 (d, J=6,8, 2H), 1,34 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,39-7,47 (m, 3H), 8,02 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19Q
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 72 % Ertrag.
    • APCIMS 325 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,73 (s, 2H), 0,84 (d, J=6,8, 2H), 1,34 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,39-7,47 (m, 3H), 8,02 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19R
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2,3-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 74 % Ertrag.
    • APCIMS 325 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 (s, 2H), 0,78 (s, 2H), 1,34 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19S
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-chlor-5-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 38 % Ertrag.
    • APCIMS 369 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,70 (s, 2H), 0,82 (d, J=7,2, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,33 (q,J=7,2, 2H), 7,75 (dd, J=6,4, 2,4, 1H), 7,98-8,04 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19T
  • Methyl 5-ethyl-1(benzimidazol-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 56 % Ertrag.
    • APCIMS 271 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,98-1,16 (m, 3H), 2,81-3,07 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,23 (d, J=8,4, 1H), 7,68 (bs, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,38 (bs, 1H), 12,75 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 19U
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(benzimidazol-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 75 % Ertrag.
    • APCIMS 297 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,61 (dd, J=5,4, 1,4, 2H), 0,85-0,87 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 1,98 (m, 1H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,76 (d, J=8,8, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,37 (bs, 1H), 11,82 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 19V
  • Methyl 5-ethyl-1-(3-chlorindazol-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 63 % Ertrag.
    • APCIMS 305 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 (t, J=7,6, 3H), 2,96 (q, J=7,6, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,8, 1H), 7,74(s, 1H), 8,06 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19W
  • Methyl 5-ethyl-1-(2-methylbenzimidazol-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 65 % Ertrag.
    • APCIMS 284 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (t, J=7,6, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,93 (q, J=7,6, 2H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 7,54-7,56 (m, 2H), 8,01 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19X
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-chlor-5-hydroxysulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 82 % Ertrag.
    • APCIMS 369 [M-1]–
    • 1H NMR (CDCl3) δ 0,89-1,11 (m, 4H), 1,39 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (q, J=7,0, 1H), 4,35 (q, J=7,0, 2H), 6,92 (bs, 1H), 7,58 (d, J=8,4, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 8,44 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19Y
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-chlor-5-hydroxysulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 96 % Ertrag.
    • APCIMS 369 [M-1]–
    • 1H NMR (CDCl3) δ 0,85-0,91 (m, 4H), 1,37 (dt, J=7,0, 5,2, 3H), 1,75-1,87 (m, 1H), 4,33 (q, J=7,0, 2H), 7,42 (d, J=8,0, 1H), 7,80 (d, J=8,0, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19Z
  • Ethyl 5-isopropyl-1-(5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 88 % Ertrag.
    • APCIMS 310 [M+1]+
    • 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 8,95 (dd, J= 4, 1,6, 1H), 8,26 (d, J=8, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (t, J=8,0, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,39 (dd, J=9, 4, 1H), 4,32 (q, J=7, 2H), 3,01 (m, 1H), 1,38 (t, J=7, 3H), 1,21 (m, 6H).
  • BEISPIEL 19AA
  • Ethyl 5-n-propyl-1-(5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 97 % Ertrag.
    • APCIMS 310 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (d, J= 4,1H), 8,25 (d, J=9, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (t, J=8, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,38 (dd, J=8, 4, 1H), 4,32 (q, J=7, 2H), 2,71 (bs, 2H), 1,36 (m, 5H), 0,70 (t, J=7, 3H).
  • BEISPIEL 19BB
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2,1,3-benzothiazol-4-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 67 % Ertrag.
    • APCIMS 315 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 4,31 (q, J=7, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,53-0,85 (m, 4H).
  • BEISPIEL 19CC
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-aminosulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 72 % Ertrag.
    • APCIMS 336 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J=7, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (t, J=7, 1H), 7,63 (t, J=7, 1H), 7,42 (d, J=7, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,29 (q, J=7, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,34 (t, J=7, 3H), 0,4-1,0 (bs, 4H).
  • BEISPIEL 19DD
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-methylthiophenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 76 % Ertrag.
    • APCIMS 303 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,27 (q, J=7, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,34 (t, J=7, 3H), 0,75 (m, 4H).
  • BEISPIEL 19EE
  • Methyl 5-methoxymethyl-1-(5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 90 % Ertrag.
    • APCIMS 298 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,99 (d, J=4, 1H), 8,30 (d, J=9, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,43 (dd, J=9,5, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).
  • BEISPIEL 19FF
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(isochinolinyl-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 69 % Ertrag.
    • APCIMS 308 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,68-1,75 (m, 1H), 8,07 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19GG
  • Ethyl 5-benzyloxymethyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 93,5 % Ertrag.
    • APCIMS 388 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,32-1,36 (s, 3H), 8,15 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19HH
  • Methyl 5-ethyl-1-(benzotriazol-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 95 % Ertrag.
    • APCIMS 272 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,12-1,16 (t, 3H), 8,07 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19II
  • Methyl 5-ethyl-1-(indazol-6-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 87 % Ertrag.
    • APCIMS 270 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,06-1,10 (t, 3H); 8,07 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19JJ
  • Methyl 5-ethyl-1-(benzothiazol-6-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 74 % Ertrag.
    • APCIMS 288 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,11-1,15 (t, 3H), 8,20 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19LL
  • Ethyl 5-cyclobutyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 93 % Ertrag.
    • APCIMS 322 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 3,44-3,53 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19MM
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(6-chlorchinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 23 % Ertrag.
    • APCIMS 342 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,70-1,80 (m, 1H), 8,04 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19NN
  • Methyl 5-ethyl-1-(indazol-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 71,5 % Ertrag.
    • APCIMS 271 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,06-1,10 (t, 3H), 8,02 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19OO
  • Methyl 5-ethyl-1-(1,4-benzodioxan-6-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 85 % Ertrag.
    • APCIMS 289 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,12-1,16 (t, 3H), 7,96 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19PP
  • Ethyl 5-isobutyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 98 % Ertrag.
    • APCIMS 324 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 2,68-2,70 (m, 1H), 8,14 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19QQ
  • Methyl 5-ethyl-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 76,6 % Ertrag.
    • APCIMS 275 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,10-1,14 (t, 3H), 7,94 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19RR
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(8-bromchinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 49 % Ertrag.
    • APCIMS 388 [[M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,64-1,72 (m, 1H), 8,04 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19SS
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(6-trifluormethylchinolin-7-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 65 % Ertrag.
    • APCIMS 376 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,81-1,88 (m, 1H), 8,12 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19TT
  • Ethyl 5-methyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 40 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 1,26 (t, 3H); 2,57 (s, 3H); 4,22 (q, 2H); 7,6 (dd, 1H); 7,89 (dd, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,12-8,19 (m, 2H): 8,43 (d, 1H); 8,95 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 19UU
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 73,2 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,43 (dd, 2H); 0,83 (m, 2H); 1,29 (t, 3H); 2,18 (m, 1H); 4,24 (q, 2H); 7,61 (dd, 1H); 7,98-8,04 (dd +s, 2H); 8,12 (d, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,96 (t, 1H).
  • BEISPIEL 19VV
  • Ethyl 5-methyl-1-(6-methoxy-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 25 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 1,27 (t, 3H); 2,16 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,23 (q, 2H); 7,34 (dd, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,87 (d, 1H): 8,07 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,8 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 19WW
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(6-methyl-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 55,2 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,48-0,78 (m, 4H); 1,27 (t, 3H); 1,66 (m, 1H); 2,13, (s, 3H); 4,21 (q, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,5 (m, 1H): 7,8 (d, 1H); 8,11 (m, 2H); 8,89 (t, 1H).
  • BEISPIEL 19XX
  • Ethyl 5-ethyl-1-(2-methyl-6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 36,1 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 1,05 (t, 3H); 1,3 (t, 3H); 2,64 (s, 3H); 2,9 (q, 2H); 4,2 (2q, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,82 (m, 3H); 8,6 (d, 1H).
  • BEISPIEL 19YY
  • Ethyl 5-ethyl-1-(6-methyl-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 70,8 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,83 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,50 (2q, 2H); 4,31 (q, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,53 (q, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,19 (d+s, 2H); 8,95 (d, 1H).
  • BEISPIEL 19ZZ
  • Ethyl 5-ethyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 99,1 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 1,04 (t, 3H); 1,26 (t, 3H); 2,94 (q, 2H); 4,23 (q, 2H); 7,61 (q, 1H); 7,82 (dd, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,47 (d, 1H); 8,97 (d, 1H).
  • BEISPIEL 19AAA
  • Methyl 1-(2-chinoxalinyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 77 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (dd, J=1,2, 8, 1H), 8,01 (dd, J=1, 8, 1H), 7,87 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,40 (q, J=7, 2H), 1,30 (t, J=7, 3H).
    • APCIMS 283 [M+1]+
  • BEISPIEL 19BBB
  • Methyl 1-(2-benzimidazyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 61 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,63 (d, J=8, 1H), 7,45 (d, J=8, 1H), 7,2 (m, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,52 (q, J=7, 2H), 1,22 (t, J=7, 3H).
    • APCIMS 271 [M+1]+
  • BEISPIEL 19CCC
  • Ethyl 1-(2-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 54 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J=2,4, 1H), 7,96 (d, J=3, 1H), 7,93 (d, J=2, 1H), 7,76 (d, J=8, 1H), 4,19 (q, J=7, 2H), 1,76 (m, 1 s), 1,24 (t, J=7, 3H), 0,73 (d, J=8, 2H), 0,62 (d, J=4, 2H).
    • APCIMS 359 [M+1]+
  • BEISPIEL 19DDD
  • Ethyl 1-(2-fluor-6-trifluormethylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 70 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,97-7,87 (m, 3H), 4,24 (q, J=7, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,30 (t, J=7, 3H), 0,86-0,68 (m, 4H).
    • APCIMS 343 [[M+1]+
  • BEISPIEL 19EEE
  • Ethyl 1-(2-trifluormethyl-4-fluorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 72 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (s, 1H), 7,93 (dd, J=8, 3, 1H), 7,84-7,73 (m, 2H), 4,21 (q, J=7, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,26 (t, J=7, 3H), 0,75-0,65 (m, 4H).
    • APCIMS 343 [M+1]+
  • BEISPIEL 19FFF
  • Methyl 1-(2-chinolinyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 82 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J=9, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11-8,00 (m, 3H), 7,86 (m, 1H), 7,69 (t, J=9, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (q, J=7, 2H), 1,33 (t, J=7, 3H).
    • APCIMS 282 [M+1]+
  • BEISPIEL 19GGG
  • Ethyl 1-(2-chlor-5-hydroxycarbonylphenyl))-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 89 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (dd, J=2,1, 8, 1H), 8,06 (d, J=1,8, 1H), 8,040 (s, 1H), 7,88 (d, J=8, 1H), 4,25 (q, J=7, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,30 (t, J=7, 3H), 0,800-0,74 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).
    • APCIMS 335 [[M+1]+
  • BEISPIEL 19HHH
  • Ethyl 1-(4-benzimidazolyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 60 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,72 bs, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 4,26 (q, J=7, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,31 (t, J=7, 3H), 0,56-0,48 (m, 4H).
    • APCIMS 297 [M+1]+
  • BEISPIEL 19III
  • Ethyl 1-(2-chlor-5-iodphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 79 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,5, 1H), 7,76 (dd, J=1,5, 8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 4,33 (q, J=7,2, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,5, 3H), 0,91-0,76 (m, 4H).
    • APCIMS 417 [M+1]+
  • BEISPIEL 19KKK
  • Ethyl 1-(2-chlor-5-methoxyphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 70 % Ertrag.
    • APCIMS 321 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,44 (d, J=9, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,69 (d, J=3, 1H), 4,34 (q, J=7, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,40 (t, J=7, 3H), 0,82 (bs, 4H).
  • BEISPIEL 19LLL
  • Ethyl 1-(1-isochinolyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 15 % Ertrag.
    • APCIM5 308 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J=6, 1H), 8,13 (d, J=8, 1H), 8,08 (d, 6, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (t, J=9, 1H), 7,67 (t, J=8, 1H), 7,44 (d, J=8, 1H), 4,23 (q, J=7, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,27 (t, J=7, 3H), 0,62-0,56 (m, 2H), 0,47-0,41 (m, 2H).
  • BEISPIEL 19MMM
  • Methyl 5-butyl-1-(5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 93 % Ertrag.
    • APCIMS 310 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,01 (m, 1H), 8,31 (d, J=8, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,44 (dd, J=9, 4, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,79 (bs, 2H), 1,37 (Quintuplett, J=8, 2H), 1,15 (Quintuplett, 2H), 0,69 (t, J=7, 3H).
  • BEISPIEL 19NNN
  • Ethyl 5-isopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 81,1 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 1,27 (d+t, 9H); 3,17 (m, 1H); 4,23 (q, 2H); 7,63 (q, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,48 (dd, 1H); 8,98 (q, 1H).
  • BEISPIEL 19OOO
  • Ethyl 5-propyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 91,5 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,69 (t, 3H); 1,26 (t, 3H); 1,42 (q, 2H); 2,93 (t, 2H); 4,22 (q, 2H); 7,61 (q, 1H); 7,82 (dd, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,16 (d+s, 2H); 8,47 (d, 1H); 8,98 (q, 1H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 20A-20G wurden nach Verfahren analog den bei Bajnati, A., Hubert-Habart, M., Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 540, und im Beispiel 12A beschriebenen zubereitet.
  • BEISPIEL 20E
  • n-Butyl 1-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-3-methyi-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 25 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 4,28 (t, J=6,8, 2H), 7,68 (t, J=8,6, 1H), 7,92 (d, J=8,8, 1H), 8,21 (d, J=7,2, 1H), 9,53 (s, 1H).
    • APCIMS 217 [M+1]+
  • BEISPIEL 20F
  • n-Butyl 1-(indazol-7-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 35 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (t, J=7,4, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 4,19 (t, J=6,4, 2H), 7,17 (t, J=7,6, 1H), 7,72 (d, J=7,6, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 13,13 (bs, 1H).
    • APCIMS 299 (M+1]+
  • BEISPIEL 20G
  • n- Butyl 1-benzyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 68 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (t, J=7,2, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 4,19 (t, J=6,6, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,77 (s, 1H).
    • APCIMS 273 [M+1]+
  • BEISPIEL 21
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-pyrrol-1-ylphenyl-)-1H-pyrazol-4-carboxylat
  • Eine Mixtur von Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-nitrophenyl-)-1H-pyrazol-4-carboxylat (2,5 g, 8,3 mmol) und Pd/C (10 %, 0,550 g, 20 % w/w) in Ethylacetat (60 ml) wurde geschüttelt unter H2-Atmosphäre (50 psig) während 3 Stunden. Die resultierende Mixtur wurde durch Celite® gefiltert und im Vakuum konzentriert, um 2,52 g eines rötlichen Öls zu erhalten.
  • Eine Portion des Rests (458,5 mg, 1,69 mmol) und 2,5-Dimethoxytetrafuran (0,328 ml, 2,53 mmol) in wasserfreier Essigsäure (6 ml) wurden auf 110°C unter N2-Atmosphäre während 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde auf 23°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgelöst, zweimal mit NaHCO3 (gesättigte wässrige Lösung) und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde über eine kurze Silikagelsäule gegeben. Das Eluat wurde im Vakuum konzentriert, um 0,4965 g (91 %) der Titelverbindung als dunkles Öl zu ergeben.
    APCIMS 322 [M+1]+
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,35-0,80 (m, 4H), 1,01 (m, 1H), 1,36 (t, J=9,4, 3H), 4,30 (q, J=8,8, 2H), 7,42-7,61 (m, 4H), 8,08 (s, 1H).
  • BEISPIEL 22A
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-chlor-5-{dimethylaminosulfonyl]phenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
  • Eine Mixtur von Ethyl 5-Cyclopropyl-1-(2-Chlor-5-{Hydroxysulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat (1,48 g, 4,0 mmol) und PCL5 (1,79 g, 8,6 mmol) in POCl3 (6 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde auf 95°C während 30 Minuten erhitzt, auf 23°C abgekühlt und langsam über Eis gegossen. Die resultierende Mixtur wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit kaltem Wasser, Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert, um 1,48 g (95 % Ertrag) Ethyl 5-Cyclopropyl-1-(2-chlor-5-{chlorsulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat als gelbes Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung von Ethyl 5-Cyclopropyl-1-(2-chlor-5-{chlorsulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat (0,315 g, 0,812 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde bei 23°C mit Dimethylamin (2M in THF, 3 ml, 6 mmol) behandelt. Die resultierende Mixtur wurde 15 Minuten lang gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde aufgeteilt zwischen EtOAc und HCl (0, 1 M aq.). Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde gereinigt durch Flash 40STM Chromatographie (65:35 Hexane-EtOAc), um 0,276 g (86 % Ertrag) des gewünschten Produkts als farbloses Öl zu erhalten.
    APCIMS 397 [M+1]+
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68 (d, J=5,6, 2H), 0,81 (d, J=8,4, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,74, (s, 6H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 7,70-7,25 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 8,04 (s, 1H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 22B-22E wurden nach Verfahren analog den für Beispiel 22A angewandten zubereitet.
  • BEISPIEL 22B
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-chlor-5-{aminosulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 58 % Ertrag.
    • APCIMS 368 [M-1]–
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,73 (s, 2H), 0,84 (d, J=5,6, 2H),1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 7,69 (d, J=7,2, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,06 (s, 1H).
  • BEISPIEL 22C
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-chlor-5-{methylaminosulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 97 % Ertrag.
    • APCIMS 368 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,72 (s, 2H), 0,86 (d, J=8, 2H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,71 (d, J=9,2, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 8,06 (s, 1H).
  • BEISPIEL 22D
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-chlor-4-{dimethylaminosulfonyl}phenyl}-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 100 % Ertrag.
    • APCIMS 397 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 (bs, 2H), 0,82 (d, J=6,4, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,76, (s, 6H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,57 (d, J=8,4, 1H), 7,78 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
  • BEISPIEL 22E
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-chlor-4-{methylaminosulfonyl}pheny}-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 93 % Ertrag.
    • APCIMS 384 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,58-0,61 (m, 2H), 0,73-0,78 (m, 2H), 1,35 (t, J=6,8, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,47, (s, 6H), 4,21 (q, J=7,2, 2H), 7,77 (dd, J=9,6, 4,8, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (d, J=3,5, 1H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 23A-23B wurden nach Verfahren analog den bei Kikugawa, Y. Synthesis, 1981,124 beschriebenen zubereitet.
  • BEISPIEL 23A
  • Methyl 1-(1-methylbenzimidaz-2-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 61 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 2H), 8,83 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,04 (q, J=7, 2H), 1,14 (t, J=7, 3H).
    • APCIMS 285 [M+1]+
  • BEISPIEL 23B
  • Methyl 5-ethyl-1-{1-methylbenzimidazol-6-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 35 % Ertrag.
    • APCIMS 284 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,03 (t, J=7,35, 3H), 2,87 (q, J=7,35, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
  • BEISPIEL 24
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-methylsulfonyphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
  • Eine Lösung von Ethyl 5-Cyclopropyl-1-(2-methylthiophenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat (0,456 g, 1,51 mmol) in Methanol (6 ml) bei 0°C wurde mit einer Oxoniumlösung (1,40 g, 2,27 mmol) in Wasser (6 ml) behandelt. Der resultierende Brei wurde bei 23°C 8 Stunden lang gerührt. Die Mixtur wurde mit zusätzlichem Oxonium (0,46 g, 0,76 mmol) behandelt, 14 Stunden lang gerührt und zwischen Ch2Cl2 und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,504 g (100 %) der Titelverbindung zu erhalten.
    APCIMS 335 [M+1]+
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (dd, J=8, 2, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (t, J=8, 1H), 7,71 (t, J=8, 1H), 4,43 (d, J=7, 1H), 4,30 (q, J=7, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,4-1,0 (bs, 4H).
  • BEISPIEL 25
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-methylaminosulfonyiphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat Beispiel 25A) und Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-dimethylaminosulfonyiphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat (Beispiel 25B)
  • Eine Lösung von Ethyl 5-Cyclopropyl-1-(2-aminosulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat (0,503 g, 1,50 mmol) in trockenem DMSO (5 ml) bei 23°C wurde mit NaH (60 % in Mineralöl, 0,090 g, 2,25 mmol) behandelt und während 1,5 Stunden gerührt. Die resultierende Mixtur wurde mit Dimethylsulfat (0,213 ml, 2,25 mmol) behandelt, 20 Stunden lang gerührt und zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mittels Flash 40MTM Chromatographie (Hexane-EtOAc 60:40 und 50:50) gereinigt, um 0,141 g (27 %) des Beispiels 25A und 0,231 g (42 %) des Beispiels 25B zu erhalten.
  • BEISPIEL 25A
  • Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-methylaminosulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • APCIMS 350 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (dd, J=8, 1,4, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71 (t, J=8, 1,6, 1H), 7,65 (t, J=8, 1,6, 1H), 7,44 (dd, 8, 1,2, 1H), 5,93 (q, J=5, 1H), 4,31 (q, J=7, 2H), 2,65 (d, J=5, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,4-1,1 (m, 4H).
  • BEISPIEL 25B
  • Ethyl 5- cyclopropyl-1-(2-dimethylaminosulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • APCIMS 364 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (dd, J=7, 2, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,35 (dd, J=7, 2, 1H), 4,29 (q, J=7, 2H), 2,67 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,64-0,93 (m, 4H).
  • BEISPIEL 26A
  • Ethyl 1-(2-chlor-5-methylaminocarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
  • Eine Lösung von Ethyl 1-(2-chlor-5-hydroxycarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat (1,32 g, 3,73 mmol) in Thionylchlorid (7,5 ml) wurde unter Reflux während 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Eine Lösung des Rests in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde mit Methylamin (2 M Lösung in THF), 9,33 ml, 18,7 mmol) behandelt, gefolgt von einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin. Die resultierende Mixtur wurde 6 Stunden lang gerührt und zwischen Ethylacetat und HCl (1 M aq.) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole, NaHCO3 (gesättigter wässriger Lösung) und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mittels Flash 40MTM Chromatographie (75:25 Ethylacetat-Hexane) gereinigt, um 1,00 g (77 % Ertrag) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,88 (dd, J=2, 8, 1H), 7,81 (d, J=2, 1H), 7,63 (d, J=9, 1H), 6,40 (bs, 1H), 4,33 (q, J=7, 2H), 3,02 (d, J=4, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,40 (t, J=7, 3H), 0,92-0,75 (m, 4H).
    APCIMS 348 [M+1]+
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 26B-26C wurden nach Verfahren analog den für Beispiel 26A angewandten zubereitet.
  • BEISPIEL 26B
  • Ethyl 1-(2-chlor-5-dimethylaminocarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 45 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,59 (d, J=6, 1H), 7,52 (dd, J=2, 6, 1H), 7,48 (d, J=2, 1H), 4,33 (q, J=7, 2H), 3,12 (bs, 3H), 3,05 (bs, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,39 (t, J=7, 3H), 0,94-0,80 (m, 4H).
    • APCIMS 362 [M+1]+
  • BEISPIEL 26C
  • Ethyl 1-(2-chlor-5-aminocarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat
    • 27 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,10-8,07 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (d, J=9, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,25 (q, J=7, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,30 (t, J=7, 3H), 0,81-0,74 (m, 2H), 0,70-0,63 (m, 2H).
    • APCIMS 334 [M+1]+
  • Die Titelverbindung des Beispiels 27 wurde nach einem Verfahren analog dem für Beispiel 13A angewandten zubereitet.
  • BEISPIEL 27
  • 5-Ethyl-1-(benzothiazol-6-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 78 % Ertrag.
    • APCIMS 272 [M+1]–
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,96-1,02 (t, 3H); 7,81 (s, 1H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 28A-28RRR wurden nach Verfahren analog den für Beispiel 14A angewandten zubereitet.
  • BEISPIEL 28A
  • 5-Cyclopropyl-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 83 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,68 (d, J=8,4, 4H), 1,83 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,94 (d, J=7,6, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 12,26 (s, 1H).
    • APCIMS 287 [M+1]–
  • BEISPIEL 28C
  • 5-Cyclopropyl-1-(naphthalen-1-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 87 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (d, J=7,2, 4H), 1,82 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,6, 1H), 7,58 (m, 4H), 8,10 (m, 3H), 12,38 (s, 1H).
    • APCIMS 279 [M+1]+
  • BEISPIEL 28D
  • 5- Cyclopropyl-1-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 91 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,48 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 8,01 (m, 4H), 8,16 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
    • APCIMS 277 [M-1]–
  • BEISPIEL 28G
  • 5- Cyclopropyl-1-(o-biphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 75 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,44 (m, 4H), 1,04 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,44-7,62 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 12,14 (s, 1H).
    • APCIMS 303 [M+1]–
  • BEISPIEL 28I
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 89 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,58 (m, 2H), 0,77 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,13 (d, J=7,6, 1H), 12,48 (s, 1H).
    • APCIMS 273 [M-1]–
  • BEISPIEL 28J
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-pyrrol-1-yiphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 95 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,41-0,62 (m, 4H), 1,04 (m, 1H), 6,13 (m, 2H), 6,52 (m, 2H), 7,50-7,71 (m, 4H), 7,98 (s, 1H).
    • APCIMS 292 [M+1]–
  • BEISPIEL 28K
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-ethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 73 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78 (dd, J=8,4, 1,6, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,09 (dt, J= 7,6, 1,2, 3H), 1,84 (m, 1H), 2,37 (q, J=7,6, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 8,07 (s, 1H).
    • APCIMS 255 [M+1]–
  • BEISPIEL 28L
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,8-0,89 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 7,2-7,5 (m, 4H), 8,10 (s, 1H).
    • APCIMS 241 [M+1]–
  • BEISPIEL 28M
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 55 % Ertrag.
    • APCIMS 261 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,84 (bs, 4H), 1,95 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 3H), 7,58 (dd, J=9,4, 2,2, 1H), 8,15 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28N
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethoxyphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 100 % Ertrag.
    • APCIMS 311 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (d, J=5,6, 2H), 0,71 (dd, J=8,4, 4,4, 2H), 1,78 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 12,38 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28O
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-fluorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 84 % Ertrag.
    • APCIMS 245 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,92 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28P
  • 3-Methyl-1-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 79 % Ertrag.
    • APCIMS 259 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 7,82 (m, 1H), 8,05 (dd, J=8,4, 2,8, 1H), 8,15 (dd, J=7,6, 2,8, 1H), 9,41 (s, 1H), 12,63 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28Q
  • 5-Cyclopropyl-1-(indazol-7-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 78 % Ertrag.
    • APCIMS 267 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,47-0,51 (m, 2H), 0,61-0,66 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 7,20 (t, J=7,6, 1H), 7,45 (d, J=7,6, 1H), 7,87 (d, J=8,0, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28R
  • 3-Methyl-1-(indazol-7-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 79 % Ertrag.
    • APCIMS 241 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 7,17 (t, J=8,0, 1H), 7,73 (d, J=8,0, 1H), 7,81 (d, J=7,6, 1H), 8,22 (s, 1H) 9,03 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 28S
  • 5-Ethyl-1-(benzothiazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 84 % Ertrag.
    • APCIMS 272 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (t, J=6,8, 3H), 3,61 (q, J=6,8, 2H), 7,41-7,53 (m, 2H), 7,92 (d, J=8,4, 1H), 8,08 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28T
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-chlor-4-{methylsulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 98 % Ertrag.
    • APCIMS 339 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,68-0,70 (m, 2H), 0,76-0,79 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 7,95-8,10 (m, 3H), 8,29 (s, 1H).
  • BEISPIEL 20U
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-chlor-4-{methylsulfonylmethylensuifonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 78 % Ertrag.
    • APCIMS 417 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,63 (m, 2H), 0,73-0,79 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 3,27(s, 3H), 7,99-8,16 (m, 3H), 8,30 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28V
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-chlor-5-{dimethylaminosulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 82 % Ertrag.
    • APCIMS 368 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61 (d, J=2,0, 2H), 0,72 (d, J=7,6, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,63 (s, 6H), 7,92-8,01 (m, 3H), 12,44 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28W
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-chlor-5-{aminosulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 82 % Ertrag.
    • APCIMS 368 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,65 (s, 2H), 0,75 (d, J=8,0, 2H), 1,84 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H), 12,47 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28X
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-chlor-5-{methylaminosulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 75 % Ertrag.
    • APCIMS 354 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,62 (s, 2H), 0,73 (d, J=8,0, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,43 (d, J=2,8, 3H), 7,67 (d, J=4,8, 1H), 7,92-7,98 (m, 3H), 12,47 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28Y
  • 5-Cyclopropyl-1-(2,5-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 97 % Ertrag.
    • APCIMS 295 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-) δ 0,62-0,64 (m, 2H), 0,70-0,74 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 2,4, 1H), 7,72 (d, J=8,4, 1H), 7,85 (d, J=2,4, 1H), 7,93 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28Z
  • 5-Cyclopropyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 94 % Ertrag.
    • APCIMS 295 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,64-0,65 (m, 2H), 0,71-0,74 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28AA
  • 5-Cyclopropyl-1-(2,3-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 91 % Ertrag.
    • APCIMS 295 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,65 (s, 2H), 0,73 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 7,53 (t, J=8,0, 1H), 7,63 (dd, J=8,0, 1,6, 1H), 7,86 (dd, J=8,0, 1,2, 1H), 7,96 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28BB
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-chlor-5-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 77 % Ertrag.
    • APCIMS 339 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61-0,63 (m, 2H), 0,71 (d, J=6,8, 2H), 1,83 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 7,97-8,09 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 12,44 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28CC
  • 5-Ethyl-1-(benzimidazol-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 82 % Ertrag.
    • APCIMS 255 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H), 2,84 (q, J=7,2, 2H), 7,21 (d, J=8,4, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28DD
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-chlor-4-{dimethylaminosulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 92 % Ertrag.
    • APCIMS 366 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,60-0,63 (m, 2H), 0,80-0,82 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,68(s, 6H), 7,70 (s, 1H), 7,78-7,97 (m, 2H), 7,97 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28EE
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-chlor-4-{methylaminosulfonyl}phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 84 % Ertrag.
    • APCIMS 354 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,63 (d, J=4,8, 2H), 0,73 (d, J=8,4, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,47(s, 3H), 7,76 (t, J=4,6, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,00 (d, J=15,2, 1H), 12,42 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28FF
  • 5-Cyclopropyl-1-(benzimidazol-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 59 % Ertrag.
    • APCIMS 267 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,50-0,54 (m, 2H), 0,71-0,76 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 7,33 (dd, J=9,4, 1,8, 1H), 7,66 (d, J=8,4, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,25 (s, 1H) 12,69 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 28GG
  • 3-Methyl-1-benzyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 96 % Ertrag.
    • APCIMS 215 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 7,25-7,38 (m, 5H), 8,27 (s, 1H), 12,18 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 28HH
  • 5-Ethyl-1-(3-chlorindazol-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 85 % Ertrag.
    • APCIMS 289 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H), 2,83 (q, J=7,2, 2H), 7,48 (dd, J=8,8, 1,6, 1H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 13,60 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28II
  • 5-Ethyl-1-(1-methyl benzimidazol-6-yl)-1-pyrazol-4-carbonsäure
    • 76 % Ertrag.
    • APCIMS 269 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,6, 3H), 2,86 (q, J=7,2, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,38 (dd, J=8,6, 2,2, 1H), 7,81-7,93 (m, 3H), 8,75 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28JJ
  • 5-Ethyl-1-(2-methylbenzimidazol-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 72 % Ertrag.
    • APCIMS 269 [M+1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,4, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,81 (q, J=7,4, 2H), 7,38 (d, J=8,8, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,61 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 28KK
  • 5-Isopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 90 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 8,99 (t, J=1,6, 1H), 8,24 (d, J=8, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (t, J=8, 1H), 7,76 (d, J=7, 1H), 7,58 (dd, J=8, 4, 1H), 7,47 (d, J=8, 1H), 2,93 (Quintett, J=7, 1H), 1,15 (m, 6H).
    • APCIMS 282 [M+1]+
  • BEISPIEL 28LL
  • 1-(Chinolin-5-yl)-5-n-propyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 91 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (d, J=4, 1H), 8,35 (d, J=8, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,86 (t, J=8, 1H), 7,66 (d, J=8, 1H), 7,61 (d, J=7, 1H), 7,47 (dd, J=8, 4, 1H), 2,81 (bs, 2H), 1,45 (Sextett, J=8, 2H), 0,75 (t, J=8, 3H).
    • APCIMS 282 [M+1]+
  • BEISPIEL 28MM
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-dimethylaminosulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 88 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 2,64 (s, 6H), 1,81 (m, 1H), 0,59-0,77 (m, 4H).
    • APCIMS 336 [M+1]+
  • BEISPIEL 28NN
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 79 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (m, 1H), 7,83-7,99 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 0,5-0,9 (m, 4H).
    • APCIMS 307 [M+1]+
  • BEISPIEL 28OO
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-methylaminosulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 70 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73-7,86 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 6,88 (q, J=5, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,5-0,9 (m, 4H).
    • APCIMS 322 [M+1]+
  • BEISPIEL 28PP
  • 5-Cyclopropyl-1-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 91 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 8,14 (dd, J=7, 3, 1H), 7,73 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).
    • APCIMS 287 [M+1]+
  • BEISPIEL 28RR
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-aminosulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 93 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,18 (s, 2H), 1,85 (m, 1H), 0,3-0,9 (m, 4H).
    • APCIMS 308 [M+1]+
  • BEISPIEL 28SS
  • 5-Cyclopropyl-1-(2-methylthiophenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 97 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (t, J=8, 1H), 7,41 (d, J=8, 1H), 7,34 (d, J=8, 1H), 7,27 (t, J=7, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 0,65 (m, 4H).
    • APCIMS 275 [M+1]+
  • BEISPIEL 28TT
  • 5-Methyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 84,4 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 2,62 (s, 3H); 7,66 (dd, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,18-8,24 (m, 2H); 8,51 (d, 1H); 9,01 (t, 1H).
  • BEISPIEL 28UU
  • 5-Cyclopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 75,5 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,49 (m, 2H); 0,86 (m, 2H); 2,2 (m, 1H); 7,64 (dd, 1H); 8,01 (m, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,16 (dd, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,49 (d, 1H); 9,0 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 28VV
  • 5-Cyclopropyl-1-(4-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 78,2 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,56 (m, 2H); 0,64 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,88 (m, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 9,11 (d, 1H).
  • BEISPIEL 28WW
  • 5-Methyl-1-(6-methoxy-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 80,1 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 2,2 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 7,38 (dd, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,86 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 28XX
  • 5-Cyclopropyl-1-(6-methoxy-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 41,6 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,45 (m, 2H); 0,65 (m, 2H); 1,72 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 7,33 (d, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,8 (dd, 1H); 12,3 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28YY
  • 5-Cyclopropyl-1-(6-methyl-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 82,5 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,52-0,77 (m, 4H); 1,7 (m, 1H); 2,19 (s, 3H); 7,4 (dd, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (m, 2H); 8,93 (t, 1H).
  • BEISPIEL 28ZZ
  • 5-Ethyl-1-(2-methyl-6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 30 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 1,06 (t, 3H); 2,71 (s, 3H); 2,95 (q, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,02-8,13 (m, 3H); 8,38 (d, 1H).
  • BEISPIEL 28AAA
  • 5-Ethyl-1-(6-methyl-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 81,5 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,83 (t, 3H); 2,5-2,6 (2q, 2H); 2,15 (s, 3H); 7,33 (q, 1H); 7,54 (q, 1H); 7,86 (dd, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,94 (d, 1H).
  • BEISPIEL 28BBB
  • 5-Ethyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 71,9 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 1,04 (t, 3H); 2,96 (q, 2H); 7,63 (q, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,17 (s+d, 2H); 8,49 (d, 1H); 8,99 (q, 1H).
  • BEISPIEL 28CCC
  • 1-(2-Chinoxalinyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 82 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,14-8,11 (m, 2H), 8,00 (d, J=8 1H), 7,91-7,83 (m, 2H), 3,44 (q, J=7, 2H), 1,29 (t, J=7, 3H).
    • APCIMS 267 [M-1]–
  • BEISPIEL 28DDD
  • 1-(2-Benzimidazyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 66 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,1 (s, 1H), 12,74 (bs, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (d, J=6, 1H), 7,44 (d, J=6, 1H), 7,20 (bs, 2H), 3,52 (q, J=7, 2H), 1,21 (t, J=7, 3H).
    • APCIMS 257 [M+1]+
  • BEISPIEL 28EEE
  • 1-(2-Fluormethyl-4-chlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 92 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (bs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,76 (d, J=8, 1H), 1,76 (m, 1H), 0,68-0,74 (m, 4H).
    • APCIMS 331 [M+1]+
  • BEISPIEL 28FFF
  • 1-(2-Fluor-6-trifluormethylphenyi)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 55 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92-7,82 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 0,79-0,67 (m, 4H).
    • APCIMS 315 [M+1]+
  • BEISPIEL 28GGG
  • 1-(2-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-5 cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 86 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97-7,93 (m, 2H), 7,91,7,74 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 0,75 (d, J=9, 4H).
    • APCIMS 315 [M+1]+
  • BEISPIEL 28HHH
  • 1-(1-Methylbenzimidaz-2-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 39 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,47-7,32 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,04 (q, J=7, 2H), 1,13 (t, J=7, 3H).
    • APCIMS 269 [M+1]+
  • BEISPIEL 28III
  • 1-(2-Chinolinyl)-5-ethyi-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 93 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,62 (s, 1H), 8,57 (d, J=7, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02-7,94 (m, 3H), 7,81 (t, J=5, 1H), 7,64 (t, J=5, 1H), 3,47 (q, J=5, 2H), 1,30-1,27 (m, 3H).
    • APCIMS 268 [M+1]+
  • BEISPIEL 28JJJ
  • s1-(2-Chlor-5-methylaminocarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 87 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (m, 1H), 8,06 (d, J=2, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J=9, 1H), 2,79 (d, J=5, 3H), 1,88 (m, 1H), 0,75-0,66 (m, 4H).
    • APCIMS 320 [M+1]+
  • BEISPIEL 28KKK
  • 1-(4-Benzimidazolyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 83 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24-8,20 (m, 1H), 7,98-7,89 (m, 1H), 7,77-7,64 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 0,64-0,47(m, 4H).
  • BEISPIEL 28LLL
  • 1-(2-Chlor-5-iodphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 86 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 7,42 (dd, J=1,2, 8, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,77-0,67 (m, 4H).
    • APCIMS 389 [M+1]+
  • BEISPIEL 28MMM
  • 1-(2-Chlor-5-aminocarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 31 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,09-8,07 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (d, J=9, 1H), 7,66 (s, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,76 (d, J=8, 2H), 0,68 (d, J=5, 2H).
    • APCIMS 306 [M+1]+
  • BEISPIEL 28NNN
  • 1-(2-Chlor-5-dimethylaminocarbonyiphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 45 % Ertrag.
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, J=9, 1H), 7,72 (d, J=2, 1H), 7,63 (dd, J=2, 8, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,77-0,73 (m, 2H), 0,67-0,65 (m, 2H).
    • APCIMS 334 [M+1]+
  • BEISPIEL 28PPP
  • 1-(1-Isochinolyl-5- cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 75 % Ertrag.
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,49 (d, J=6, 1H), 8,11 (d, J=8, 1H), 8,38 (d, J=6, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 7,66 (t, J=8, 1H), 7,42 (d, J=9, 1H), 1,98 (m, 1H), 0,57 (d, J=6, 2H), 0,428 (d, J=3,6, 2H).
  • BEISPIEL 28QQQ
  • 5-Isopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 89,8 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 1,29 (d, 6H); 3,2 (m, 1H); 7,64 (q, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,16 (dd, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,99 (d, 1H); 12,4 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 28RRR
  • 5-Propyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
    • 86,4 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,68 (t, 3H); 1,42 (q, 2H); 2,97 (t, 2H); 7,62 (q, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,16 (d, 2H); 8,48 (d, 1H); 8,98 (d, 1H); 12,45 (bs, 1H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 29A-29D wurden nach Verfahren analog dem für das Beispiel 8A angewandten zubereitet.
  • BEISPIEL 29A
  • [5-Cyclopropyl-(2,4-dichlor-6-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 14 % Ertrag.
    • APCIMS 406 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,83-0,86 (m, 4H), 1,79 (m, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,44 (bs; 3H); 8,71 (bs; 2H); 11,76 (s, 1H).
  • BEISPIEL 29B
  • [5-Methoxymethyl-1-(5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 13 % Ertrag.
    • APCIMS 325 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (bs, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,81 (bs, 2H), 8,55 (bs, 2H), 8,36 (m, 1H), 7,06-8,06 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 3,01 (s, 3H).
  • BEISPIEL 29C
  • [1-(5-Methoxy-2-chlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 17 % Ertrag.
    • APCIMS 334 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (bs, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (bs, 2H), 7,63 (d, J=9, 1H), 7,29 (d, J=3, 1H), 7,21 (dd, J=3, 9, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 0,79 (d, J=9, 2H), 0,63 (d, J=4, 2H).
  • BEISPIEL 29D
  • [1-(5-Chinolinyl)-5-butyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 38 % Ertrag.
    • APCIMS 337 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,53 (ts, J=7,0, 3H), 1,01 (t, J=6,8, 2H), 1,26 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 7,72-7,79 (m, 2H), 7,92 (d, J=7,2, 1H), 8,03 (t, J=7,8, 1H), 8,36 (d, J=8,4, 1H), 8,48 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 9,00 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 12,169 (s, 1H).
  • BEISPIEL 30A
  • [1-(Chinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid monohydrat
  • Eine Lösung Guanidinhydrochlorid (3,11 g, 32,6 mmol) in warmem wasserfreiem Ethanol (8 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde in einer Portion mit Natriummethoxid (1,76 g, 32,6 mmol) behandelt. Der resultierende Brei wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit wasserfreiem Toluol (10 ml) behandelt und bis zur Trockenheit im Vakuum (zweimal) konzentriert. Jedes Mal wurde das Vakuum bis zur Stickstoffatmosphäre geöffnet. Der Rest wurde in einer Portion mit Ethyl 1-(Chinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carboxylat (1,00 g, 3,26 mmol) in wasserfreiem Ethanol (8 ml) behandelt. Die resultierende Mixtur wurde im Vakuum (mit dem Rotationsevaporator, 80°C heißes Wasserbad) konzentriert. Der Rest wurde mit wasserfreiem Toluol (10 ml) behandelt und die resultierende Mixtur im Vakuum (dreimal) konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Wasser (85 ml) trituriert und gefiltert. Der Feststoff wurde luftgetrocknet, um 0,880 g (76 % Ertrag) [1-(Chinolin-5-yl)-5-Cyclopropyl-1H-Pyrazol-4-Carbonyl]Guanidin Dihydrat zu erhalten.
    APCIMS 321 [M+1]+
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,51-0,53 (m, 4H), 1,88-1,95 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,73 (d, J=8, 1H), 7,86 (t, J=9, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,16 (d, J=9, 1H), 8,95 (t, J=1,8, 1H).
  • Eine Suspension von [1-(Chinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrat (1,28 g, 3,59 mmol) in Tetrahydrofuran (38,4 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (0,30 ml, 3,6 mmol) unter kräftigem Rühren behandelt. Die Mixtur wurde homogen innerhalb einer Minute und dann begann ein Feststoff sich abzusetzen. Die resultierende Mixtur wurde während einer Stunde kräftig gerührt und gefiltert. Der Feststoff wurde luftgetrocknet, um 1,11 g (82 % Ertrag) der Titelverbindung zu erhalten.
    APCIMS 321 [M+1]+
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,42 (m, 2H), 0,59-0,61 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 1H), 7,57 (dd, J=9, 4, 1H), 7,67 (d, J=4, 1H), 7,82 (d, J=7, 1H), 7,90 (t, J=8, 1H), 8,22 (d, J=8, 1H), 8,38 (bs, 2H), 8,69 (bs, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,98 (dd, J=4, 1,4, 1H).
  • BEISPIEL 30B
  • [1-(Isochinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 14 % Ertrag:
    • APCIMS 321 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,9-2,0 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
  • BEISPIEL 30C
  • [1-(Chinolin-5-yl)-5-benzyloxymethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 41 % Ertrag.
    • APCIMS 401 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 4,16 (s, 2H), 8,87 (s, 1H).
  • BEISPIEL 30D
  • [1-(Benzotriazol-5 yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochloridmonohydrat
    • 49 % Ertrag.
    • APCIMS 299 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 0,99-1,03 (t, 3H), 8,61 (s, 1H).
  • BEISPIEL 30E
  • [1-(Indazol-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochloridmonohydrat
    • 27 % Ertrag.
    • APCIMS 298 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,01-1,05 (t, 3H), 8,64 (s, H).
  • BEISPIEL 30F
  • [1-(Chinolin-5-yl)-5-cyclobutyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 24 % Ertrag.
    • APCIMS 335 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3 δ 3,61-3,70 (m, 1H), 8,75 (s, 1H).
  • BEISPIEL 30G
  • [1-(6-Chlorchinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 8 % Ertrag.
    • APCIMS 354 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3 δ 1,78-1,83 (m, 1H), 8,79 (s, 1H).
  • BEISPIEL 30H
  • [1-(Indazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 39,3 % Ertrag.
    • APCIMS 298 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3 δ 0,99-1,05 (t, 3H), 8,70 (s, 1H).
  • BEISPIEL 30I
  • [1-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochloridmonohydrat
    • 27 % Ertrag.
    • APCIMS 316 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3 δ 1,01-1,08 (t, 3H), 8,64 (s, 1H).
  • BEISPIEL 30J
  • (1-(Chinolin-5-yl)-5-isobutyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 13,7 % Ertrag.
    • APCIMS 337 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3 δ 1,53-1,60 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).
  • BEISPIEL 30K
  • [1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochloridmonohydrat
    • 9,4 % Ertrag.
    • APCIMS 302 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3 δ 0,99-1,02 (t, 3H), 8,63 (s, 1H).
  • BEISPIEL 30L
  • [1-(8-Bromchinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochloridmonohydrat
    • 23 % Ertrag.
    • APCIMS 401 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3 δ 1,88-1,95 (m, 1H), 8,71 (s, 1H).
  • BEISPIEL 30M
  • [1-(6-Trifluormethylchinolin-8-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochloridmonohydrat
    • 18 % Ertrag.
    • APCIMS 389 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3 δ 1,80-1,87 (m, 1H), 8,80 (s, 1H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 31A-310 wurden nach Verfahren analog zu den für das Beispiel 6A angewandten zubereitet.
  • BEISPIEL 31B
  • [5-Cyclopropyl-1-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 66 % Ertrag.
    • APCIMS 328 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,42 (m, 2H); 0,58 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 7,81 (m, 2H); 8,30 (d, J=8,4, 1H); 8,40 (bs, 2H); 8,69 (s, 1H), 8,70 (bs, 2H), 11,83 (s, 1H).
  • BEISPIEL 31D
  • [5-Cyclopropyl-1-(2-aminosulfonyiphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 25 % Ertrag.
    • APCIMS 349 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,49-0,81 (m, 4H); 1,97 (m, 1H); 7,29 (bs, 2H); 7,66 (d, J=7,2, 1H); 7,77 (m, 2H), 8,07 (d, J=8, 1H); 8,43 (bs, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,71 (bs, 2H), 11,81 (s, 1H).
  • BEISPIEL 31E
  • [5-Cyclopropyl-1-(2-methylthiophenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 35 % Ertrag.
    • APCIMS 316 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,60 (m, 2H); 0,74 (m, 2H); 1,96 (m, 1H); 7,31-7,98 (m, 4H); 8,40 (bs, 2H), 8,62 (s, 1H); 8,68 (bs, 2H).
  • BEISPIEL 31F
  • [1-(2-Pyrrol-1-ylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 12 % Ertrag.
    • APC/MS 335 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,32-0,53 (m, 4H), 1,04 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,49 (s, 2H), 7,49-7,69 (m, 4H), 9,05 (bs, 5H), 10,80 (s, 1H).
  • BEISPIEL 31G
  • [5-Methyl-1(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 92,4 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 2,64 (s, 3H); 7,86 (m, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,41 (bs+s, 3H); 8,74 (bs, 2H); 8,79 (d, 1H); 8,88 (s, 1H); 9,16 (d, 1H).
  • BEISPIEL 31H
  • [5-Cyclopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 98,8 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,36 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,95 (q, 1H); 8,28 (dd, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,56 (bs, 2H); 8,79 (bs, 2H); 8,97 (d, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,21 (d, 1H).
  • BEISPIEL 31I
  • [5-Cyclopropyl-1-(4-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 72,4 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,41 (m, 2H); 0,65 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,21 (d, 1H); 8,46 (bs, 2H); 8,76 (bs, 2H); 8,85 (d, 1H); 9,13 (t, 1H); 12,1 (s, 1H).
  • BEISPIEL 31J
  • [5-Methyl-1-(6-methoxy-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 55,9 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 2,24 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 7,57-7,67 (m, 2H); 8,0 (dd, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,43 (bs, 2H); 8,73 (bs, 2H); 8,88 (s, 1H); 8,94 (d, 1H); 12,0 (s, 1H).
  • BEISPIEL 31K
  • [5-Cyclopropyl-1-(6-methoxv-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 24,1 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,34 (m, 1H); 0,52 (m, 1H); 0,62 (m, 2H); 1,79 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 7,51 (d, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,37 (bs, 2H); 8,68 (bs, 2H); 8,71 (s, 1H); 8,89 (d, 1H).
  • BEISPIEL 31L
  • [5-Cyclopropyl-1-(6-methyl-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 70,7 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,49-0,72 (m, 4H); 1,81 (m, 1H); 2,51 (s, 3H); 7,75 (m, 2H); 7,99 (dd, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,51 (bs, 2H); 8,81 (bs, 2H); 8,92 (s, 1H); 9,1 (t, 1H).
  • BEISPIEL 31M
  • [5-Ethyl-1-(2-methyl-6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 47,6 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 1,11 (t, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,0 (q, 2H); 7,86 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,34-8,43 (m, 4H); 8,74-8,88 (m, 4H).
  • BEISPIEL 31N
  • [5-Ethyl-1-(6-methyl-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 53,9 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,84 (t, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,59 (2q, 2H); 7,61 (d, 1H); 7,72 (q, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,5 (bs, 2H); 8,81 (bs, 2H); 9,07 (s+d, 2H).
  • BEISPIEL 31O
  • [5-Ethyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 63,7 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 1,11 (t, 3H); 3,04 (q, 2H); 7,91 (q, 1H); 8,08 (dd, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,5 (bs, 2H); 8,8 (bs, 2H); 8,86 (d, 1H); 8,93 (s, 1H); 9,21 (d, 1H).
  • BEISPIEL 32A
  • [5-Cyclogropyl-1-(2-trifluormethyiphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochloridmonohydrat
  • Eine Mixtur von 5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxinsäure (1,00 g, 3,37 mmol) und Thionylchlorid (0,739 ml, 10,1 mmol) wurde unter Reflux während 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit wasserfreiem Toluol behandelt und die Mixtur im Vakuum konzentriert (zweimal). Eine Lösung des resultierenden dicken Öls in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde tropfweise zu einer kräftig gerührten Mixtur von Guanidinhydrochlorid (1,16 g, 12,0 mmol), Natriumhydroxid (2N wässrig, 12 ml, 24 mmol) und Tetrahydrofuran (6 ml) bei 23°C hinzu gegeben. Die resultierende Mixtur wurde unter Reflux während 1 Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert, um 1,1 g eines blassrosafarbenen Feststoffs zu erhalten. Eine Suspension des Feststoffs in Wasser (3,2 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (0,273 ml, 3,28 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die resultierende Suspension wurde gefiltert. Der Feststoff wurde luftgetrocknet und aus dem Wasser rekristallisiert. Der resultierende kristalline Feststoff wurde luftgetrocknet, um 0,98 g (74 % Ertrag) der Titelverbindung zu erhalten.
    APCIMS 338 [M+1]+
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (bs, 2H), 0,72-0,74 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 1H), 7,71 (d, J=8, 1H), 7,80 (t, J=8, 1H), 7,86 (t, J=7, 1H), 7,97 (d, J=7, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,62 (bs, 2H).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 32B-32CCC wurden nach Verfahren analog den für Beispiel 16A und Beispiel 32A angewandten zubereitet,
  • BEISPIEL 32C
  • [1-(Naphthalen-1-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 84 % Ertrag.
    • APCIMS 320 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,40-0,70 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,60 (m, 3H), 8,06 (d, J=8, 1H), 8,13 (d, J=8, 1H), 8,39 (bs, 2H), 8,72 (m, 3H).
  • BEISPIEL 32D
  • [1-(Naphthalen-2-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 83 % Ertrag.
    • APCIMS 320 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,38 (d, J=4,8, 2H), 0,80 (d, J=8, 2H), 2,24 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,72 (d, J=8,4, 1H), 8,03 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (bs, 2H), 11,80 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32F
  • [1-(o-Biphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 72 % Ertrag.
    • APCIMS 346 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,25-0,70 (m, 4H), 1,12 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,49-7,87 (m, 4H), 8,30 (bs, 2H), 8,56 (bs, 2H), 8,59 (s, 1H), 11,58 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32G
  • [1-(5-Chinolinyl)-5-isopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 74 % Ertrag.
    • APCIMS 323 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (d, J=6,8, 6H), 3,00 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,91 (d, J=7,2, 1H), 8,04 (t, J=8, 1H), 8,38 (d, J=8,4, 1H), 8,51 (bs, 2H), 8,84 (bs, 2H), 8,96 (s, 1H), 9,12 (m, 1H), 12,01 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32H
  • [1-(5-Chinolinyl)-5-n-propyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 78 % Ertrag.
    • APCIMS 323 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61 (t, J=7,4, 6H), 1,33 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 3H), 7,91 (d, J=7,6, 1H), 8,03 (t, J=7,2, 1H), 8,35 (d, J=8, 1H), 8,47 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 9,00 (s, 1H), 9,11 (m, 1H), 12,15 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32J
  • [1-(2-Nitrophenyl-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 76 % Ertrag.
    • APCIMS 315 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,52 (bs, 2H), 0,80 (d, J=8,4, 2H), 2,04 (m, 1H), 7,81 (d, J=7,6, 1H), 7,91 (bs, 2H), 8,16 (d, J=8, 1H), 8,47 (bs, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,72 (bs, 2H), 11,91 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32K
  • [1-(2-[Dimethylaminosulfonyl]phenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 72 % Ertrag.
    • APCIMS 377 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,49 (bs, 2H), 0,67 (d, J=6, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,62 (s, 6H), 7,61 (d, J=2, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,68 (bs, 2H), 11,81 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 32L
  • [1-(2-[Methansulfonyl]phenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 68 % Ertrag.
    • APCIMS 348 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,40-0,60 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 7,73 (d, J=6,4, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,11 (dd, J=8, 1,6, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,64 (bs, 3H), 11,72 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32M
  • [1-(2-[Methylaminosulfonyl]phenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 44 % Ertrag.
    • APCIMS 363 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,48-0,76 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,31 (bs, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,57 (bs, 2H), 11,58 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32N
  • [1-(2-Ethylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 48 % Ertrag.
    • APCIMS 298 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61 (d, J=8,8, 2H), 0,71 (d, J=8,4, 2H), 0,98 (t, J=7,4, 3H), 2,26 (d, J=7,2, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 8,35 (bs, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,64 (bs, 2H), 11,70 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32O
  • [1-(2-Methylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 14 % Ertrag.
    • APCIMS 284 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (bs, 2H), 0,70 (d, J=5,6, 2H), 1,96 (s, 4H), 7,20-7,60 (m, 4H), 8,40 (bs, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,71 (bs, 2H), 11,81 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32P
  • [1-(2-Chlorphenyl\)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 74 % Ertrag.
    • APCIMS 304 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,55 (d, J=3,6, 2H), 0,72 (d, J=7,2, 2H), 1,90 (m, 1H), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,36 (bs, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,63 (bs, 2H), 11,74 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32Q
  • [1-(2-Trifluormethoxyphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 87 % Ertrag.
    • APCIMS 354 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,48 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,36 (bs, 2H), 8,62 (bs, 3H), 11,72 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32R
  • [1-(2-Fluorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 79 % Ertrag.
    • APCIMS 287 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,49 (d, J=4, 2H), 0,75 (d, J=6,8, 2H), 1,94 (bs, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,34 (bs, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,61 (bs, 2H), 11,71 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32S
  • [1-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin
    • 73 % Ertrag.
    • APCIMS 302 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 7,7-7,81 (m, 1H), 7,98 (dd, J=8,4, 0,8, 1H), 8,13 (dd, J=7,6, 0,6, 1H), 9,36 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32T
  • [1-(Indazol-7-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 62 % Ertrag.
    • APCIMS 310 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,44 (dd, J=7,6, 5,2, 2H), 0,67-0,73 (m, 2H), 2,11 (m, 1 H), 7,26 (t, J=10, 1H), 7,53 (d, J=8,8, 1H), 7,94 (d, J=9,6, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,44 (bs, 2H), 8,79 (bs, 3H), 11,88 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32U
  • [1-(Indazol-7-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 63 % Ertrag.
    • APCIMS 284 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,53 (s, 3H), 7,23 (t, J=7,8, 1H), 7,57 (d, J=7,6, 1H), 7,78 (d, J=8,0, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,51 (bs, 3H), 9,76 (s, 1H), 12,15 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 32V
  • [1-(Benzothiazol-2-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 85 % Ertrag.
    • APCIMS 315 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, J=7,2, 3H), 3,61 (q, J=7,6, 2H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,96 (d, J=8,4, 1H), 8,12 (d, J=8,0, 1H), 8,43 (bs, 2H), 8,62 (bs, 2H), 8,84 (s, 1H), 12,01 (s, 1 H).
  • BEISPIEL 32W
  • [1-(2-Chlor-4-methylsulfonyiphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 89 % Ertrag.
    • APCIMS 382 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,572 (dd, J=5,6, 2,0, 2H), 0,76 (dd, J=8,8, 2,0, 2H), 1,91 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 7,94 (d, J=8,4, 1H), 8,05 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,63 (bs, 2H), 8,67 (s, 1H), 11,80 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32X
  • [1-(2-Chlor-4-(methylsulfonylmethylensulfonyl)phenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 72 % Ertrag.
    • APCIMS 460 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,53 (m, 2H), 0,77 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 7,96-8,00 (m, 1H), 8,01-8,12 (m, 1H), 8,30 (bs, 2H), 8,65 (bs, 2H), 8,66 (s, 1H), 11,11,73 (d, J=6,4, 1H).
  • BEISPIEL 32Y
  • [1-(2-Chlor-5-{dimethylaminosulfonyl}phenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 85 % Ertrag.
    • APCIMS 411 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,52 (s, 2H), 0,74 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,45 (s, 6H), 7,92-8,08 (m, 3H), 8,35 (bs, 2H), 8,64 (bs, 3H), 11,73 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32Z
  • [1-(2-Chlor-5-{aminosulfonyl}phenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 9 % Ertrag.
    • APCIMS 383 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (d, J=8,6, 2H), 0,78 (d, J=8,0, 2H), 1,94 (m, 1H), 7,14 (t, J=51,0, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,36 (bs, 2H), 8,62 (bs, 3H), 8,64 (s, 1H), 11,73 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32AA
  • [1-(2-Chlor-5-{methylaminosulfonyl}phenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 61 % Ertrag.
    • APCIMS 397 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,53 (m, 2H), 0,72-0,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,43 (d, J=5,2, 3H), 7,70 (d, J=5,2, 1H), 7,93-7,99 (m, 3H), 8,35 (bs, 2H), 8,60 (bs, 2H), 8,61 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32BB
  • [1-(2,5-Dichlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 84 % Ertrag.
    • APCIMS 338 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,58 (s, 2H), 0,77 (d, J=7,2, 2H), 1,92 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 8,37 (bs, 2H), 8,62 (bs, 3H), 11,74 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32CC
  • [1(2,4-Dichlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 62 % Ertrag.
    • APCIMS 338 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,54-0,56 (m, 2H), 0,73-0,78 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,35 (bs, 2H), 8,60 (bs, 3H), 11,72 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32DD
  • [1-(2,3-Dichlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 44 % Ertrag.
    • APCIMS 339 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56-0,58 (m, 2H), 0,76 (s, 2H), 1,93 (m, 1H), 7,57 (dt, J=7,6, 2,0, 1H), 7,67 (td, J=8,0, 1,6, 1H), 7,89 (td, J=8,0, 1,6, 1H), 8,42 (bs, 2H), 8,68 (bs, 3H), 11,86 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32EE
  • [1-(2-Chlor-5-methylsulfonylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 86 % Ertrag.
    • APCIMS 382 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (s, 2H), 0,77 (d, J=7,2, 2H), 1,94 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 8,04 (d, J=8,4, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 1H), 8,23 (s, 1 H)c 8,36 (bs, 2H), 8,61 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 11,86 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32FF
  • [1-(Benzimidazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 24 % Ertrag.
    • APCIMS 298 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (t, J=7,2, 3H), 2,88 (q, J=7,2, 2H), 7,63 (d, J=8,8, 1H), 8,01 (bs, 2H), 8,47 (bs, 2H), 8,78 (bs, 2H), 8,86 (s, 1H), 9,55 (bs, 1H), 12,09 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32GG
  • [1-(2-Chlor-4-{dimethylaminosulfonyl}phenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 68 % Ertrag.
    • APCIMS 411 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,52 (d, J=4,4, 2H), 0,75 (d, J=8,4, 2H), 1,93 (bs, 1H), 2,67 (s, 6H), 7,84-8,00 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,37 (bs, 2H), 8,68 (bs, 3H), 11,82 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32HH
  • [1-(2-Chlor-4-{dimethylaminosulfonyl}phenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 26 % Ertrag.
    • APCIMS 397 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,55-0,58 (m, 2H), 0,75-0,80 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 7,82 (t, J=4,8, 1H), 7,88-8,01 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,34 (bs, 2H), 8,57 (bs, 2H), 8,06 (s, 1H), 11,66 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32II
  • [1-(Benzimidazol-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 16 % Ertrag.
    • APCIMS 310 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,37-0,41 (m, 2H), 0,75-0,82 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,8, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,45 (bs, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,76 (bs, 2H), 9,51 (s, 1H), 11,95 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32JJ
  • [1-Benzyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 67 % Ertrag.
    • APCIMS 258 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,23-7,35 (m, 5H), 8,47 (bs, 2H), 8,53 (bs, 2H), 8,55 (s, 1H), 11,73 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32KK
  • [1-(3-Chlorindazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 66 % Ertrag.
    • APCIMS 332 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (d, J=10,4, 3H), 2,84 (d, J=7,6, 2H), 7,49 (d, J=8,4, 1H), 7,72 (d, J=8,8, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,41 (bs, 2H), 8,73 (bs, 2H), 8,76 (s, 1H), 11,95 (s, 1H), 13,69 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32LL
  • [1-(1-Methylbenzimidazol-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 53 % Ertrag.
    • APCIMS 312 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 (m, 3H), 2,84 (d, J=7,6, 2H), 4,03 (s, 3H), 7,64 (d, J=8,8, 1H), 8,00 (d, J=8,4, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,47 (bs, 2H), 8,78 (bs, 2H), 8,87 (s, 1H), 9,50 (bs, 1H), 12,12 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32MM
  • [1-(1-Methylbenzimidazol-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 38 % Ertrag.
    • APCIMS 312 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (bs, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,88 (q, J=7,6, 2H), 7,60 (dd, J=8,8, 1,6, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,46 (bs, 2H), 8,77 (bs, 2H), 8,85 (s, 1H), 12,09 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32NN
  • [1-(Benzothiazol-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochloridmonohydrat
    • 9,5 % Ertrag.
    • APCIMS 315 [M+1]+
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1,01–1,14 (t, 3H), 8,74 (s, 1H).
  • BEISPIEL 32OO
  • [1-(2-Chinoxalinyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 44 % Ertrag.
    • APCIMS 310 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,64 (bs, 2H), 8,40 (bs, 2H), 8,16 (d, J=8, 1H), 8,043 (dd, J=2,4, 8, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 3,43 (q, J=6, 2H), 1,338 (t, J=7, 3H).
  • BEISPIEL 32PP
  • [1-(2-Benzimidazyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 44 % Ertrag.
    • APCIMS 298 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,73 (bs, 2H), 8,47 (bs, 2H), 7,56 (dd, J=3, 6, 2H), 7,22 (dd, J=3,2, 6, 2H), 3,53 (q, J=7, 2H), 1,24 (t, J=7, 3H).
  • BEISPIEL 32QQ
  • [1-(2-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 60 % Ertrag.
    • APCIMS 372 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (bs, 3H), 8,43 (bs, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, J=8, 1H), 7,84 (d, J=9, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,80 (d, J=8, 2H), 0,693 (d, J=4, 2H).
  • BEISPIEL 32RR
  • [1-(2-Fluor-6-trifluormethylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 71 % Ertrag.
    • APC'MS 356 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,71-8,44 (m, 5H), 8,00-7,90 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 0,89-0,70 (m, 4H).
  • BEISPIEL 32SS
  • [1-(2-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 58 % Ertrag.
    • APCIMS 356 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (bs, 3H), 8,43 (bs, 2H), 7,99 (d, J=8, 1H), 7,90-7,78 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 0,81-0,63 (m, 4H).
  • BEISPIEL 32TT
  • [1-(1-Methylbenzimidaz-2-yl)-5-ethyi-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 86 % Ertrag.
    • APCIMS 312 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,71 (bs, 2H), 8,44 (bs, 2H), 7,69 (dd, J=8, 16, 2H) 7,40-7,29 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03 (q, J=7, 2H), 1,12 (t, J=7, 3H).
  • BEISPIEL 32UU
  • [1-(2-Chinolinyl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 65 % Ertrag.
    • APCIMS 309 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,65 (bs, 2H), 8,61 (d, J=9, 1H), 8,38 (bs, 2H), 8,07 (d, J=8, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,66 (t, J=7, 1H), 3,44 (q, J=7, 2H), 1,31 (t, J=7, 3H).
  • BEISPIEL 32VV
  • [1-(2-Chlor-5-methylaminocarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 57 % Ertrag.
    • APCIMS 359 [M-1]–
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,61 (bs, 3H), 8,36 (bs, 2H), 8,04 (d, J=7, 1H) 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, J=8, 1H), 2,60 (d, J=4, 3H), 1,94 (m, 1H), 0,75 (d, J=7, 2H), 0,57 (m, 2H).
  • BEISPIEL 32WW
  • [1-(4-Bezimidazolyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 22 % Ertrag.
    • APCIMS 310 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (bs, 2H), 8,84 (d, J=2, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (bs, 2H), 7,92 (m, 1H), 7,69-7,58 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 0,72 (d, J=9, 2H), 0,44 (d, J=5, 2H).
  • BEISPIEL 32XX
  • [1-(2-Chlor-5-iodphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 81 % Ertrag.
    • APCIMS 430 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,18 (d, J=2, 1H), 7,94 (dd, J=2, 8, 1H), 7,45 (d, J=8, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,84-0,72 (m, 2H), 0,68-0,58 (m, 2H).
  • BEISPIEL 32YY
  • [1-(2-Chlor-5-aminocarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 45 % Ertrag.
    • APCIMS 347 [M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (bs, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (bs, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, J=8, 1H), 7,87 (d, J=9, 1H), 7,68 (s, 1H), 1,96 (m, 1H), 0,80 (d, J=8, 2H), 0,61 (d, J=3, 2H).
  • BEISPIEL 32ZZ
  • [1-(2-Chlor-5-dimethylaminocarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 49 % Ertrag.
    • APCIMS 375 [[M+1]+
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (bs, 3H), 8,38 (bs, 2H), 7,82 (d, J=8, 1H), 7,76 (d, J=2, 1H), 7,66 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 0,79 (d, J=9, 2H), 0,60 (d, J=4, 2H).
  • BEISPIEL 32BBB
  • [1-(1-Isochinolyl-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidindihydrochlorid
    • 69 % Ertrag.
    • APCIMS 321 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,77 (bs, 2H), 8,51 (d, J=6, 1H), 8,49 (bs, 2H), 8,13 (d, J=8, 1H), 8,10 (d, J=6, 1H), 7,85 (dd, J=7, 8, 1H), 7,9-7,6 (bs, 1H), 7,69 (dd, J=7, 8, 1H), 7,46 (d, J=8, 1H), 2,05 (m, 1H), 0,61-0,57 (m, 2H), 0,37-0,33 (m, 2H).
  • BEISPIEL 32CCC
  • [1-(2,3-Dimethoxyphenyl)-cyclopropyl-1H-pyrazol-4carbonyl]guanidinhydrochlorid
    • 38 % Ertrag.
    • APCIMS 330 [M+1]+
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (d, J=4,8, 2H), 0,72 (d, J=8,4, 2H), 1,91 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,97 (d, J=8, 1H), 7,22 (m, 2H), 8,34 (bs, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,65 (bs, 2H), 11,67 (s, 1H).
  • BEISPIEL 33A
  • N-tert-Butoxycarbonyl-N'-[5-isopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4 carbonyl]guanidin
  • Zu einer Lösung von 5-Isopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure (336,7 mg, 1,2 mmol) in 5 ml Dimethylformamid wurde zu N,N-Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,39 mmol), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP Reagens) (582 mg, 1,32 mmol) und tert-Butoxycarbonylguanidin (210 mg, 1,32 mmol) hinzu gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, dann auf 60°C während 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockenheit im Vakuum konzentriert. Der Feststoffrest wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert. Der Feststoffrest wurde mit Methanol (1,5 ml) trituriert, gefiltert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (114,3 mg, 22,5 % Ertrag).
    1H NMR (DMSO-d6) d 1,27 (d, 6H); 1,42 (s, 9H); 3,28 (m, 1H); 7,62 (q, 1H); 7,74 (q, 1H); 8,08-8,15 (m, 4H); 8,47 (d, 1H); 8,98 (d, 1H); 9,21 (bs, 1H); 10,9 (bs, 1H).
  • Die Titelverbindung des Beispiels 33B wurde nach dem Verfahren analog dem für das Beispiel 33A angewandten erhalten.
  • BEISPIEL 33B
  • N-tert-Butoxycarbonyl-N'[5-propyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4 carbonyl]guanidin
    • 58,9 % Ertrag.
    • 1H NMR (DMSO-d6) d 0,73 (t, 3H); 1,24 (d, 2H); 1,47 (s, 9H); 3,08 (t, 2H); 7,66 (q, 1H); 7,86 (q, 1H); 8,18 (m, 3H); 8,51 (s+d, 2H); 9,01 (t, 1H); 9,39 (bs, 1H); 11,0 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 34A
  • [5-Isopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4 carbonyl]guanidintrifluoracetat
  • Eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-N'-[5-isopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin (114,3 mg, 0,27 mmol) in 2 ml Dichlormethan, das 20 % Trifluoressigsäure enthält, wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit Ether behandelt. Das resultierende Präzipitat wurde gefiltert und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (104,3 mg, 70 % Ertrag).
    1H NMR (DMSO-d6) d 1,29 (d, 6H); 3,23 (m, 1H); 7,68 (q, 1H); 7,8 (dd, 1H); 8,18-8,55 (m, 7H); 9,04 (t, 1H); 11,1 (s, 1H).
  • Die Titelverbindung des Beispiels 34B wurde nach dem Verfahren analog dem für das Beispiel 34A angewandten erhalten.
  • BEISPIEL 34B
  • [5-Propyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4 carbonyl]guanidintrifluoracetat
    • 81,2 % Ertrag.
    • 1NMR (DMSO-d6) d 0,72 (t, 3H); 1,47 (d, 2H); 2,97 (t, 2H); 7,67 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,19-8,37 (m, 7H); 8,53 (d, 1H); 9,03 (s, 1H); 11,1 (s, 1H).

Claims (80)

  1. Verbindung mit der Formel I
    Figure 01930001
    Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung, wobei entweder (i) Z
    Figure 01930002
    ist, wobei R1 (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C3-C7)Cycloalkyl optional substituiert ist mit ein bis drei Fluoratomen, der R1 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und R2 (C1-C4)Alkyl, (C3-C4)Cycloalkyl, M oder M(C1-C4)Alkyl ist, wobei irgendeiner der vorigen (C1-C4)Alkyl-Reste optional ein bis neun Fluoratome besitzt; wobei (C1-C4)Alkyl oder (C3-C4)Cycloalkyl optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4) Alkylcarbamoyl oder mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl und (C3-C4)Cycloalkyl optional ein bis sieben Fluoratome besitzt, wobei M ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei M optional substituiert ist, an einem Ring, wenn der Rest monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn der Rest bicyclisch ist, am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl, R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl sind oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen oder (ii) Z
    Figure 01950001
    ist, wobei R1(C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R1 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und R2 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R2 ein unsubstituiertes (C1-C4)Alkyl oder unsubstituiertes (C3-C7)Cycloalkyl ist oder R2 Phenyl(C1-C4)Alkyl oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei die R2 Substituenten optional substituiert sind am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1- C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl, R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, sind oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen oder (iii) Z
    Figure 01960001
    ist, wobei R4 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R4 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und R5 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R5 ein unsubstituiertes (C1-C4)Alkyl oder unsubstituiertes (C3-C7)Cycloalkyl ist oder R5 Phenyl(C1-C4)Alkyl oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei die R5 Substituenten optional substituiert sind am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl, R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen oder (iv) Z
    Figure 01970001
    ist, wobei R2 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, M oder M(C1-C4)Alkyl ist, irgendeiner der vorstehenden (C1-C4)Alkyl-Reste optional ein bis neun Fluoratome besitzt, wobei (C1-C4)Alkyl oder (C3-C4)Cycloalkyl optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl oder mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl und das (C3-C4)Cycloalkyl optional ein bis sieben Fluoratome besitzt, wobei M ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei M optional substituiert ist, an einem Ring, wenn der Rest monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn der Rest bicyclisch ist, am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen und wobei R3 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R3 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder (C1-C4)Alkyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung [5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [5-Cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin oder [5-Cyclopropyl-1-(2,6-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z
    Figure 01990001
    ist, R1 (C1-C4)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist und R2 Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxanyl oder Benzodioxolyl, wobei der R2 Substituent optional mono-substituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung [5-Methyl-1-(chinolin-6-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin oder [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 Cyclopropyl und R2 Chinolin-5-yl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z
    Figure 02000001
    ist, R2 Phenyl, optional mono- oder di-substituiert und R3 (C1-C4)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung [2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-carbonyl]guanidin oder, [2-Methyl-5-(naphthalin-1-yl)-2H-pyrazol-3-carbonyl]guanidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z
    Figure 02000002
    ist, R2 Naphthalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxanyl oder Benzodioxolyl ist, wobei der R2 Substituent optional mono-substituiert ist und R3 (C1-C4)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z
    Figure 02010001
    ist, R4 (C1-C4)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist und R5 Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxanyl oder Benzodioxolyl ist, wobei der R5 Substituent optional mono-substituiert ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung [2-(Isochinolin-5-yl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-carbonyl]guanidin oder, [5-Methyl-2-(chinolin-5-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonyl]guanidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung [1-(Naphthalin-1-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z
    Figure 02010002
    ist, wobei R1 (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C3-C7)Cycloalkyl optional substituiert ist mit ein bis drei Fluoratomen, der R1 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und R2 (C1-C4)Alkyl, (C3-C4)Cycloalkyl, M oder M(C1-C4)Alkyl ist und irgendeiner der vorstehenden (C1-C4)Alkyl-Reste optional ein bis neun Fluoratome besitzt, wobei (C1-C4)Alkyl oder (C3-C4)Cycloalkyl optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl oder mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl und das (C3-C4)Cycloalkyl optional ein bis sieben Fluoratome besitzt, wobei M ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei M optional substituiert ist, an einem Ring, wenn der Rest monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn der Rest bicyclisch ist, am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R1 (C3-C7)Cycloalkyl ist und R2 ein fünf- bis sechsgliedriger monocyclischer aromatischer Ring ist, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, dieser R2 Ring optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, dieser R2 Ring auch optional am Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1- C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R1 Cyclopropyl ist und R2 Phenyl, optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-Ca)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung [5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Cyclopropyl-l-(2,6-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (1-(2-Chlor-4-methylsulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-Pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Chlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Bromphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Fluorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Chlor-5-methoxyphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Chlor-4-methylaminosulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2,5-Dichlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2,3-Dichlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Chlor-5-aminocarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Chlor-5-aminosulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Fluor-6-trifluormethylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Chlor-5-methylsulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Chlor-5-dimethylaminosulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, oder [1-(2-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R2 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R2 nicht substituiertes (C1-C4)Alkyl, nicht substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, wobei das Phenyl(C1-C4)Alkyl optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen.
  18. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei dieser R2 Substituent optional substituiert ist am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus R6, R7 und R8, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1- C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei R1 (C3-C7)Cycloalkyl ist und R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis drei Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei dieser bicyclische R2 Ring optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, dieser bicyclische R2 Ring auch optional am Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1- C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei R1 Cyclopropyl ist und R2 ein Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl oder Benzothiadiazolyl Ring ist, wobei der bicyclische R2 Ring optional unabhängig am Kohlenstoff oder Stickstoff mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei R2 ein Chinolinyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl Ring ist, wobei der bicyclische R2 Ring optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy oder (C1-C4)Alkyl Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung [1-(8-Bromchinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-Pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(6-Chlorchinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(Indazol-7-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(Benzimidazol-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(1-Isochinolyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, oder [1-(5-Cyclopropyl-1-(4-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z
    Figure 02090001
    ist, wobei R1 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R1 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und R2 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R2 nicht substituiertes (C1-C4)Alkyl oder nicht substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl oder R2 Phenyl(C1-C4)Alkyl oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei diese R2 Substituenten optional substituiert sind am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus R6, R7 und R8, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, wobei R1 (C1-C4)Alkyl ist und R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis drei Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei dieser bicyclische R2 Ring optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, dieser bicyclische R2 Ring auch optional am Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, wobei R2 ein Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl oder Benzothiadiazolyl Ring ist, wobei der bicyclische R2 Ring optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung [1-(Indazol-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(Indazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, (1-(Benzimidazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(1-Methylbenzimidazol-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(5-Chinolinyl)-5-n-propyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(5-Chinolinyl)-5-isopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [5-Ethyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2-Methylbenzimidazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(Benzotriazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(3-Chlorindazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(5-Chinolinyl)-5-butyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [5-Propyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, oder [5-Isopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z
    Figure 02130001
    ist, wobei R1 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R1 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und R2 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R2 nicht substituiertes (C1-C4)Alkyl, nicht substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl ist oder R2 Phenyl(C1-C4)Alkyl oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei diese R2 Substituenten optional substituiert sind am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono- N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (CZ-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, wobei R1 (C1-C4)Alkyl ist und R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis drei Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei dieser bicyclische R2 Ring optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, dieser bicyclische R2 Ring auch optional unabhängig am Kohlenstoff oder Stickstoff mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1- C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  30. Verbindung nach Anspruch 29, wobei R2 ein Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl oder Benzothiadiazolyl Ring ist, wobei der bicyclische R2 Ring optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen.
  31. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung [1-(Indazol-7-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, [1-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, oder [3-Methyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  32. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z
    Figure 02160001
    ist, wobei R4 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, der R4 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl oder (C1-C4)Alkylsulfonyl, und R5 ein fünf- bis sechsgliedriger nichtaromatischer heterocyclischer Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, oder R5 nicht substituiertes (C1-C4)Alkyl oder nicht substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl ist oder R5 Phenyl(C1-C4)Alkyl oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei diese R5 Substituenten optional substituiert sind am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C1)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  33. Verbindung nach Anspruch 32, wobei R4 (C1-C4)Alkyl ist und R5 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis drei Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei dieser bicyclische R5 Ring optional am Kohlenstoff monosubstituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, dieser bicyclische R5 Ring auch optional am Kohlenstoff oder Stickstoff unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1- C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  34. Verbindung nach Anspruch 33, wobei R5 ein Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Benzopyranyl, Benzothiophenyl, Benzodioxolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl oder Benzothiadiazolyl Ring ist, wobei der bicyclische R5 Ring optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-Ca)Alkylsulfonamido, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino Substituenten optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1- C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis fünf Fluoratomen.
  35. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z
    Figure 02190001
    ist, wobei R2 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, M oder M(C1-C4)Alkyl ist, irgendeiner der vorstehenden (C1-C4)Alkyl-Reste optional ein bis neun Fluoratome besitzt, wobei (C1-C4)Alkyl oder (C3-C4)Cycloalkyl optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C1-C4)Alkyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl oder mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl und das (C3-C4)Cycloalkyl optional ein bis sieben Fluoratome besitzt, wobei M ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen optional ein bis vier Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei M optional substituiert ist, an einem Ring, wenn der Rest monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn der Rest bicyclisch ist, am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten, die unabhängig aus R6, R7 und R8 ausgewählt sind, wobei einer von R6, R7 und R8 optional ein teilweise gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter drei- bis siebengliedriger Ring ist, der optional ein bis drei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, die optional substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl und zusätzlich R6, R7 und R8 optional Hydroxy, Nitro, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkynyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl sind, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino oder (C3-C7)Cycloalkyl R6, R7 und R8 Substituenten optional unabhängig mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen und wobei R3 (C1-C4)Alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4)Alkyl ist, das (C1-C4)Alkyl optional substituiert ist mit ein bis neun Fluoratomen, dieser R3 Substituent optional unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C7-C4)Alkylsulfonyl oder (C1-C4)Alkyl.
  36. Verbindung nach Anspruch 35, wobei R3 (C1-C4)Alkyl ist und R2 Phenyl ist, das optional am Kohlenstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, wobei dieser R2 Ring auch optional am Kohlenstoff unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  37. Verbindung nach Anspruch 35, wobei R3 (C1-C4)Alkyl ist und R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen werden, wobei dieser bicyclische R2 Ring optional am Kohlenstoff monosubstituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, dieser bicyclische R2 Ring auch optional am Kohlenstoff unabhängig mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, (C1- C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  38. Verbindung nach Anspruch 35, wobei R3 (C1-C4)Alkyl ist und R2 ein monocyclischer aromatischer fünf- bis sechsgliedriger Ring ist, der ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser R2 Ring optional am Kohlenstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, dieser R2 Ring auch optional unabhängig am Kohlenstoff oder Stickstoff mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  39. Verbindung nach Anspruch 35, wobei R3 (C1-C4)Alkyl ist und R2 ein bicyclischer Ring ist, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- und/oder sechsgliedrigen Ringen besteht, die unabhängig genommen ein bis drei Heteroatome besitzen, die unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei dieser bicyclische R2 Ring optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mono-substituiert ist mit einen vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis sechsgliedrigen Ring, der optional ein bis zwei Heteroatome besitzt, die unabhängig aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser Ring optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, dieser bicyclische R2 Ring auch optional unabhängig am Kohlenstoff oder Stickstoff mono- oder di-substituiert ist mit Hydroxy, Halo, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Zyano, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, wobei diese (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino optional mono-substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1- C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, mono-N- oder di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder mono-N oder di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl oder optional substituiert sind mit ein bis neun Fluoratomen.
  40. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche von 1 bis 39 geltend gemacht, und einen pharmazeutisch akzeptablem Träger umfasst.
  41. Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche von 1 bis 39 geltend gemacht, zur Verwendung als Medikament.
  42. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche von 1 bis 39 geltend gemacht, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verhinderung einer ischämischen Myokardschädigung.
  43. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung, wie in irgendeinem der Ansprüche von 1 bis 39 geltend gemacht, zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung einer durch Ischämie verursachten Gewebeschädigung.
  44. Verwendung nach Anspruch 43, wobei das Gewebe Herz-, Hirn-, Leber-, Nieren-, Lungen-, Bauch-, Skelettmuskel-, Milz-, Bauchspeicheldrüsen-, Nerven-, Rückenmarks-, Netzhautgewebe, das Gefäßsystem oder Darmgewebe ist.
  45. Verwendung nach Anspruch 44, wobei die Menge der Verbindung der Formel I etwa 0,01 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag beträgt.
  46. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung prophylaktisch zu verabreichen ist.
  47. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung vor einer Operation zu verabreichen ist.
  48. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung vor einer Herzoperation zu verabreichen ist.
  49. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung während einer Operation zu verabreichen ist.
  50. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung während einer Herzoperation zu verabreichen ist.
  51. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung innerhalb von vierundzwanzig Stunden nach einer Operation zu verabreichen ist.
  52. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung innerhalb von vierundzwanzig Stunden nach einer Herzoperation zu verabreichen ist.
  53. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung vor, während und nach einer Operation zu verabreichen ist.
  54. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung vor, während und nach einer Herzoperation zu verabreichen ist.
  55. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die durch Ischämie verursachte Gewebeschädigung eine ischämische Schädigung ist und während einer Organtransplantation aufgetreten ist.
  56. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung zu verabreichen ist, um eine perioperativ auftretende ischämische Myokardschädigung zu verhindern.
  57. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, die umfasst eine erste Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung, eine zweite Verbindung, die ein Aldosereduktaseinhibitor ist, und einen pharmazeutischen Träger, Vehikel oder Verdünner.
  58. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 57, wobei der Aldosereduktaseinhibitor 1-Phthalazinessigsäure, 3,4-Dihydro-4-Oxo-3-[[5-Trifluormethyl)-2-Benzothiazolyl]Methyl]- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  59. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 57, wobei Z wie unter (i) in Anspruch 1 definiert ist.
  60. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 57 bis 59 zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung einer durch Ischämie verursachten Gewebeschädigung.
  61. Ein Satz (kit), der umfasst a. eine erste Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer ersten Darreichungsform, b. eine zweite Verbindung, wobei diese zweite Verbindung ein Aldosereduktaseinhibitor ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer zweiten Darreichungsform und c. Mittel zur Aufnahme der ersten und zweiten Darreichungsform, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindung therapeutisch wirksam sind.
  62. Satz (kit) nach Anspruch 61, wobei der Aldosereduktaseinhibitor 1-Phthalazinessigsäure, 3,4-Dihydro-4-Oxo-3-[[5-Trifluormethyl)-2-Benzothiazolyl]Methyl]- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  63. Satz (kit) nach Anspruch 61, wobei Z wie unter (i) in Anspruch 1 definiert ist.
  64. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, die umfasst eine erste Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung, eine zweite Verbindung, die ein Glykogenphosphorylaseinhibitor ist, und einen pharmazeutischen Träger, Vehikel oder Verdünner.
  65. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 64, wobei der Glykogenphosphorylaseinhibitor: 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]-Amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-((R)-hydroxy-dimethylcarbamoyl-methyl)-2-phenyl-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-((R)-hydroxy-methoxy-methyl-carbamoyl)-methyl)-2-phenyl-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-((R)-hydroxy-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]-methyl)-2-phenyl-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-3-((cis-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-(1,1-dioxo-thiazolidin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-(4-fluor-benzyl)-2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-((3RS)-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-oxo-2-((1RS)-oxo-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-amid oder 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  66. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 64, wobei Z die unter (i) in Anspruch 1 definierte Formel hat.
  67. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 64 bis 66 zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung einer durch Ischämie verursachten Gewebeschädigung.
  68. Satz (kit), der umfasst a. eine erste Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer ersten Darreichungsform, b. eine zweite Verbindung, wobei diese zweite Verbindung ein Glykogenphosphorylaseinhibitor ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer zweiten Darreichungsform, und c. Mittel zur Aufnahme der ersten und zweiten Darreichungsform, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindung therapeutisch wirksam sind.
  69. Satz (kit) nach Anspruch 68, wobei der Glykogenphosphorylaseinhibitor: 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-((R)-hydroxy-dimethylcarbamoyl-methyl)-2-phenyl-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-((R)-hydroxy-methoxy-methyl-carbamoyl)-methyl)-2-phenyl-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-((R)-hydroxy-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]-methyl)-2-phenyl-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-3-((cis-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-(1,1-dioxo-thiazolidin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-(4-fluor-benzyl)-2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-((3RS)-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-oxo-2-((1RS)-oxo-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-amid oder 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  70. Satz (kit) nach Anspruch 68, wobei Z wie unter (i) in Anspruch 1 definiert ist.
  71. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, die umfasst eine erste Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung, eine zweite Verbindung, die ein kardiovaskulärer Wirkstoff ist, und einen pharmazeutischen Träger, Vehikel oder Verdünner.
  72. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 71, wobei der kardiovaskuläre Wirkstoff ein β-Blocker, ein Calciumkanalblocker, ein Kaliumkanalöffner, Adenosin, Adenosinagonisten, ein ACE-Inhibitor, Nitrat, Diuretikum, Glykosid, ein Thrombolytikum, ein Thrombozytenaggregationsinhibitor (platelet inhibitor), Aspirin, Dipyridamol, Kaliumchlorid, Clonidin, Prazosin oder ein Adenosin A3 Rezeptoragonist ist.
  73. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 71, wobei Z wie unter (i) in Anspruch 1 definiert ist.
  74. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 71 bis 73 zur Herstellung eines Medikamentes zur Reduzierung einer durch Ischämie verursachten Gewebeschädigung.
  75. Satz (kit), der umfasst a. eine erste Verbindung, wobei diese erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer ersten Darreichungsform, b. eine zweite Verbindung, wobei diese zweite Verbindung ein kardiovaskulärer Wirkstoff ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünner in einer zweiten Darreichungsform, c. Mittel zur Aufnahme der ersten und zweiten Darreichungsform, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindung therapeutisch wirksam sind.
  76. Satz (kit) nach Anspruch 75, wobei der kardiovaskuläre Wirkstoff ein β-Blocker, ein Calciumkanalblocker, ACE-Inhibitor, Nitrat, Diuretikum, Glykosid, Thrombolytikum, Thrombozytenaggregationsinhibitor, Aspirin, Dipyridamol, Kaliumchlorid, Clonidin, Prazosin oder ein Adenosin A3 Rezeptoragonist ist.
  77. Satz (kit) nach Anspruch 75, wobei Z wie unter (i) in Anspruch 1 definiert ist.
  78. Verbindung, die: Ethyl 5-cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylate, Ethyl 5-methyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylate, Ethyl 5-cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylate, Ethyl 5-cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylate, Methyl 5-ethyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylate, n-Butyl 1-(isochinolin-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylate, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  79. Verbindung, die aus folgenden Estern ausgewählt ist: 5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carboxylate, 5-Methyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carboxylate, 5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylate, 5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylate, 5-Ethyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carboxylate, und 1-(Isochinolin-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylate, wobei diese Ester Benzyl, (C1-C6)Alkyl oder (C4-C8)Cycloalkyl sind, das (C4-C8)Cycloalkyl optional mono-substituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  80. Verbindung, die aus Folgendem ausgewählt ist: 5-Methyl-2-(5-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure, 5-Methyl-2-(5-isochinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure, 5-Methyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure, 5-Cyclopropyl-l-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure, 5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure, 5-Ethyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure, 5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure, und 1-(Isochinolin-5-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure oder deren Säurechloriden oder aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz dieser Verbindungen oder dieser Säurechloride.
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