HRP20000550A2 - N-/(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl/ guanidine derivatives for the treatment of ischemia - Google Patents
N-/(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl/ guanidine derivatives for the treatment of ischemiaInfo
- Publication number
- HRP20000550A2 HRP20000550A2 HR20000550A HRP20000550A HRP20000550A2 HR P20000550 A2 HRP20000550 A2 HR P20000550A2 HR 20000550 A HR20000550 A HR 20000550A HR P20000550 A HRP20000550 A HR P20000550A HR P20000550 A2 HRP20000550 A2 HR P20000550A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- mono
- alkyl
- compound
- optionally
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 title claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 13
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title description 4
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 603
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 330
- -1 cinolinyl Chemical group 0.000 claims description 257
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 225
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 225
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 154
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 146
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 135
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 134
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 133
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 133
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 132
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 128
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 101
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 100
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 94
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 93
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 91
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 86
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 85
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 84
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 84
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 claims description 83
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 78
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 72
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 68
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 65
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 56
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 52
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 46
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 37
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 34
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 32
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 32
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 claims description 31
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 claims description 31
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 30
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 30
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 30
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 27
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 22
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000006709 (C5-C7) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 18
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 18
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 18
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 17
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 17
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 17
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 15
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 15
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 claims description 13
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 13
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluoro-n-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)Cl)=C1 ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 7
- NWYHYJVRSBVTGC-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-quinolin-5-ylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1=C(C(O)=O)C=NN1C1=CC=CC2=NC=CC=C12 NWYHYJVRSBVTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HDPFDIUJHFATNN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-naphthalen-1-ylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=NN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 HDPFDIUJHFATNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZEDQLIICZORELY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-quinolin-6-ylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=NN1C1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 ZEDQLIICZORELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 6
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002593 adenosine A3 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 5
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 5
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- IWLPHHUXVUATBQ-UHFFFAOYSA-N 2-isoquinolin-5-yl-5-methyltriazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(C)=NN1C1=CC=CC2=CN=CC=C12 IWLPHHUXVUATBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KLLOIWZUJAJGPU-IBGZPJMESA-N 5-chloro-n-[(2s)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1)CC1=CC=CC=C1 KLLOIWZUJAJGPU-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- WAAVFJWSRFFSSW-BETUJISGSA-N 5-chloro-n-[2-[(3s,4r)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C(=O)CNC(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 WAAVFJWSRFFSSW-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 4
- WSLKLYKPUZWAQW-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1-quinolin-5-ylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NN(C=2C3=CC=CN=C3C=CC=2)C=1C1CC1 WSLKLYKPUZWAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GOZINTPHLXUATQ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1-quinolin-8-ylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NN(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=1C1CC1 GOZINTPHLXUATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDXBRVCQGGKXJY-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-quinolin-5-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C=1C=NN(C=2C3=CC=CN=C3C=CC=2)C=1C1CC1 GDXBRVCQGGKXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAMARBFYCUIBJA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-naphthalen-1-yltriazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(C)=NN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 XAMARBFYCUIBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILKNSPWBNNHYMC-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-quinolin-5-yltriazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(C)=NN1C1=CC=CC2=NC=CC=C12 ILKNSPWBNNHYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 4
- HYNXFOPOJQHNAI-UHFFFAOYSA-N 1-isoquinolin-5-yl-3-methylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=NN1C1=CC=CC2=CN=CC=C12 HYNXFOPOJQHNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 3
- LFOAPSAWYUILCY-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-quinolin-8-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=1C1CC1 LFOAPSAWYUILCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XXPUICQZACXXNY-UHFFFAOYSA-N butyl 1-isoquinolin-5-yl-3-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(C)C(C(=O)OCCCC)=CN1C1=CC=CC2=CN=CC=C12 XXPUICQZACXXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004537 indazol-5-yl group Chemical group N1N=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- FQKVIFIBQBRQEY-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-benzotriazol-5-yl)-n-(diaminomethylidene)-5-ethylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 FQKVIFIBQBRQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWDVOIVMYCOEGE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2h-indazol-5-yl)-n-(diaminomethylidene)-5-ethylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=C(NN=C2Cl)C2=C1 AWDVOIVMYCOEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHFITSUMYNECAK-UHFFFAOYSA-N 1-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)C=1C1CC1 NHFITSUMYNECAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJRZFTYVWGASFT-UHFFFAOYSA-N 1-(3h-benzimidazol-5-yl)-n-(diaminomethylidene)-5-ethylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=C(N=CN2)C2=C1 PJRZFTYVWGASFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMXVATATTWHXNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloroquinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C3=CC=CN=C3C=CC=2Cl)C=1C1CC1 JMXVATATTWHXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLMUCHBVEFPSRM-UHFFFAOYSA-N 1-(8-bromoquinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C3=CC=CN=C3C(Br)=CC=2)C=1C1CC1 XLMUCHBVEFPSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- NGHMKLRBKIPQRY-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-n-(diaminomethylidene)-1-quinolin-5-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=CC2=NC=CC=C12 NGHMKLRBKIPQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNAUCBNUTUGRDC-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C1CC1 CNAUCBNUTUGRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWKXLNHOSNQZLS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-(1h-indazol-7-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C=3NN=CC=3C=CC=2)C=1C1CC1 ZWKXLNHOSNQZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWCQUYVBQAFFPI-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-naphthalen-1-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C1CC1 PWCQUYVBQAFFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQDZNLKMTLAUGA-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-quinolin-4-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)C=1C1CC1 NQDZNLKMTLAUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NRQBHARHWSTOEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyclopropyl-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C1CC1 NRQBHARHWSTOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDRWXCMGMPBUFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyclopropyl-1-quinolin-5-ylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C=2C3=CC=CN=C3C=CC=2)C=1C1CC1 KDRWXCMGMPBUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCSSMQVYMINFEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyclopropyl-1-quinolin-8-ylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=1C1CC1 GCSSMQVYMINFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTSMDLWTSJDXDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1-naphthalen-1-ylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZTSMDLWTSJDXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDZKPWASEWZONA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1-quinolin-6-ylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 IDZKPWASEWZONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- DIDVCLKJLFLTTI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-1-quinolin-5-ylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCC1=C(C(=O)OC)C=NN1C1=CC=CC2=NC=CC=C12 DIDVCLKJLFLTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 claims description 2
- AVBATQOBXIRWGX-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1-(1h-indazol-7-yl)-3-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=NN1C1=CC=CC2=C1NN=C2 AVBATQOBXIRWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPPAQYSYEWTCPT-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-5-ethylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=C(OCCO2)C2=C1 DPPAQYSYEWTCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZIGEJYONYNGGN-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1-isoquinolin-5-yl-3-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=NN1C1=CC=CC2=CN=CC=C12 HZIGEJYONYNGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXRDKYAMUHROAP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-isoquinolin-5-yl-5-methyltriazole-4-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=NN1C1=CC=CC2=CN=CC=C12 UXRDKYAMUHROAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMOWZLQWXFQPQL-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-naphthalen-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC(N)=N)N(C)N=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 YMOWZLQWXFQPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHHBBKBQTKYXIS-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-phenylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC(N)=N)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZHHBBKBQTKYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHLSKVIOIVZXLN-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methyl-1-quinolin-5-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=NN1C1=CC=CC2=NC=CC=C12 ZHLSKVIOIVZXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIJXCEMJEZJHHT-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-ethyl-1-(1h-indazol-5-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=C(NN=C2)C2=C1 DIJXCEMJEZJHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMULWUTYYYBQQN-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-ethyl-1-(1h-indazol-6-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=C(C=NN2)C2=C1 CMULWUTYYYBQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAPMTJLFQONPMP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-ethyl-1-(2-methyl-3h-benzimidazol-5-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=C(N=C(C)N2)C2=C1 IAPMTJLFQONPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHYRGUVSHCIYOP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-ethyl-1-(3-methylbenzimidazol-5-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=C(N=CN2C)C2=C1 WHYRGUVSHCIYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XIDBTGPEYSPUTJ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-methyl-1-quinolin-6-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 XIDBTGPEYSPUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAPSFQHYURAUOL-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-methyl-2-quinolin-5-yltriazole-4-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=NN1C1=CC=CC2=NC=CC=C12 GAPSFQHYURAUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILFGQIXDWBVCFS-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-propan-2-yl-1-quinolin-5-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=CC2=NC=CC=C12 ILFGQIXDWBVCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKXPKWWVCBZUIP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-propyl-1-quinolin-5-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=CC2=NC=CC=C12 SKXPKWWVCBZUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUZRJRZCWFSHBF-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-propyl-1-quinolin-6-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 YUZRJRZCWFSHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 20
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 16
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims 4
- YDCGVASFVACWKF-NRFANRHFSA-N 5-chloro-1h-indole-2-carboxylic acid [1-(4-fluorobenzyl)-2-(4-hydroxypiperidin-1yl)-2-oxoethyl]amide Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1)CC1=CC=C(F)C=C1 YDCGVASFVACWKF-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 3
- 229940122216 Adenosine A3 receptor agonist Drugs 0.000 claims 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims 3
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 claims 3
- RIIVBOIBIOLLPO-UHFFFAOYSA-N 2-phthalazin-1-ylacetic acid Chemical group C1=CC=C2C(CC(=O)O)=NN=CC2=C1 RIIVBOIBIOLLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 14
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 10
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 10
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 6
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 5
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 108010093115 growth factor-activatable Na-H exchanger NHE-1 Proteins 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 4
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 1-(oxomethylidene)guanidine Chemical compound NC(=N)N=C=O KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical group O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTVBGVLITQPZTD-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-(2,6-dichlorophenyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C=1C1CC1 PTVBGVLITQPZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000702479 Homo sapiens Sodium/hydrogen exchanger 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 3
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001597 immobilized metal affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LFXTUZDNFLZCNR-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C1CC1 LFXTUZDNFLZCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZLNQKMWEXOAPY-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-phenylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C=CC=CC=2)C=1C1CC1 YZLNQKMWEXOAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- 102100022897 Sodium/hydrogen exchanger 10 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGTGNSLGFMHBDM-UHFFFAOYSA-J [Zn++].[Cd++].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Zn++].[Cd++].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RGTGNSLGFMHBDM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 2
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 2
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N metildigoxin Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](O)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N 0.000 description 2
- 229960003746 metildigoxin Drugs 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 2
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 2
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009092 tissue dysfunction Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000537 xipamide Drugs 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- XTPOZVLRZZIEBW-SCFUHWHPSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[2-(4-aminophenyl)ethylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XTPOZVLRZZIEBW-SCFUHWHPSA-N 0.000 description 1
- HRKMQCPVKVNAHZ-NXRLNHOXSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-6-(hydroxymethyl)-2-propan-2-yl-2-sulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound CC(C)[C@@]1(S)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HRKMQCPVKVNAHZ-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- SRJRJOYFPZRDNH-NSHDSACASA-N (4s)-6-fluorospiro[3h-chromene-4,5'-imidazolidine]-2,4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OC(=O)C[C@@]21NCNC2=O SRJRJOYFPZRDNH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVGJINYQXKIBDT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC=CC=2)Br)C=1C1CC1 JVGJINYQXKIBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJQFENWMXOATQM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-methylsulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C2CC2)=C(C(=O)NC(N)=N)C=N1 ZJQFENWMXOATQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZXZXYVVTHIODU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N2C(=C(C(=O)NC(N)=N)C=N2)C2CC2)=C1 DZXZXYVVTHIODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMBRLHJWLVWJN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-methylsulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(N2C(=C(C(=O)NC(N)=N)C=N2)C2CC2)=C1 KTMBRLHJWLVWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BINSRSZWKJTYQD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-sulfamoylphenyl)-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC=C(C=2)S(N)(=O)=O)Cl)C=1C1CC1 BINSRSZWKJTYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBARLXYWADULRB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C1CC1 OBARLXYWADULRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQHMLZBZSIPCM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-n-(diaminomethylidene)-5-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=CC=C1Cl IRQHMLZBZSIPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRJAKWJGDAHTMH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-carbamoyl-2-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC=C(C=2)C(N)=O)Cl)C=1C1CC1 XRJAKWJGDAHTMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMDTNPGJUCYMV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(methylsulfamoyl)phenyl]-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1N1C(C2CC2)=C(C(=O)NC(N)=N)C=N1 HQMDTNPGJUCYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQGPHRVFYWHLQW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-5-(dimethylsulfamoyl)phenyl]-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(N2C(=C(C(=O)NC(N)=N)C=N2)C2CC2)=C1 RQGPHRVFYWHLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEGSGKUDYTYJV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)C=1C1CC1 QDEGSGKUDYTYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYDPXVSFSSBHGW-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluoro-4-methoxyspiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound COC1=CC(F)=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1C21NC(=O)NC1=O FYDPXVSFSSBHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFAETJTZKBPJL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-n-(diaminomethylidene)-5-methyltriazole-4-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=NN1C1=CC=CC(Br)=C1 NLFAETJTZKBPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-1-phthalazinyl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C=C1F LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSHTXZXPLDNDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5,7-dichloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2S1 XSHTXZXPLDNDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTPBFNMYCGQFGU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5,7-dichloro-1,3-benzoxazol-2-yl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2O1 FTPBFNMYCGQFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWXUWPPDTZSFW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5,7-difluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(F)=CC(F)=C2S1 KNWXUWPPDTZSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDULRSFIHLMHJW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5,7-difluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(F)=CC(F)=C2O1 GDULRSFIHLMHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCWRJYGGOAOMU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2S1 LNCWRJYGGOAOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURVWPRCGVAWKT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)methyl]-4-oxophthalazin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2O1 LURVWPRCGVAWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGCTZGDPGOMMNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-oxo-2,8-di(propan-2-yl)-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=O)C(C(C)C)OC2=C1C(C)C DGCTZGDPGOMMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYWFAJWTSIACV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-1,4-benzothiazin-2-yl]acetic acid Chemical compound FC1=CC(F)=C2SC(CN3C4=CC=CC=C4SC(C3=O)CC(=O)O)=NC2=C1F BUYWFAJWTSIACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JRGBXEJDIMXJAP-UHFFFAOYSA-N 2-fluorospiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C2=CC=CC=C2C21NC(=O)NC2=O JRGBXEJDIMXJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- PITVZRMNFBGRFW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 PITVZRMNFBGRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLXHRBTKOPLRH-IBGZPJMESA-N 5-chloro-n-[(2s)-1-(3-hydroxyiminoazetidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(=NO)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1)CC1=CC=CC=C1 XCLXHRBTKOPLRH-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- DVXQIHZTVBIXDY-NRFANRHFSA-N 5-chloro-n-[(2s)-1-(4-hydroxyiminopiperidin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1CC(=NO)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1)CC1=CC=CC=C1 DVXQIHZTVBIXDY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- FTMFRKISBMECSW-SLFFLAALSA-N 5-chloro-n-[(2s)-1-[(3r,4s)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1)CC1=CC=CC=C1 FTMFRKISBMECSW-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- OCEPSTDXEJLISP-OZBJMMHXSA-N 5-chloro-n-[(2s)-1-[3-(hydroxyamino)pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(NO)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1)CC1=CC=CC=C1 OCEPSTDXEJLISP-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- QMJHLMFORFSFQM-NRFANRHFSA-N 5-chloro-n-[(2s)-3-(2-fluorophenyl)-1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1)CC1=CC=CC=C1F QMJHLMFORFSFQM-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- JPXQQFCADYJMMN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-(1,1-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(=O)NCC(=O)N1CCS(=O)(=O)C1 JPXQQFCADYJMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYFEHONZYASQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-oxo-2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(=O)NCC(=O)N1CCSC1 TWYFEHONZYASQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGOPZILIFLMNPA-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-(2,3-dichlorophenyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)C=1C1CC1 LGOPZILIFLMNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVPIIEFYJSAEED-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-(2,5-dichlorophenyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)C=1C1CC1 NVPIIEFYJSAEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCQXPJNWHQROJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-(2-fluorophenyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C1CC1 HMCQXPJNWHQROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEYTYIFAGYQSJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-1-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C=1C=NN(C=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)C=1C1CC1 DJEYTYIFAGYQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100079984 Caenorhabditis elegans nhr-9 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUWJPTVQOMUZLW-UHFFFAOYSA-N Luxol fast blue MBS Chemical compound [Cu++].Cc1ccccc1N\C(N)=N\c1ccccc1C.Cc1ccccc1N\C(N)=N\c1ccccc1C.OS(=O)(=O)c1cccc2c3nc(nc4nc([n-]c5[n-]c(nc6nc(n3)c3ccccc63)c3c(cccc53)S(O)(=O)=O)c3ccccc43)c12 LUWJPTVQOMUZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUIDCRSQBJHLB-UHFFFAOYSA-N [C-]#N.F Chemical compound [C-]#N.F ZYUIDCRSQBJHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSLGUGPHJWPLED-UHFFFAOYSA-N [O].[O-][N+]#N Chemical compound [O].[O-][N+]#N OSLGUGPHJWPLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004321 blink reflex Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N dimethyl peroxide Chemical compound COOC SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- YAGKRVSRTSUGEY-UHFFFAOYSA-N ferricyanide Chemical compound [Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] YAGKRVSRTSUGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N molecular nitrogen;molecular oxygen Chemical compound N#N.O=O DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- RFMTTZKFYIKMLK-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-(3-methoxyphenyl)-5-methyltriazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(N2N=C(C(C)=N2)C(=O)NC(N)=N)=C1 RFMTTZKFYIKMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQQZGIHDTAZSIB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methyl-1-naphthalen-1-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=NN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VQQZGIHDTAZSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZKFORTHOZDTO-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methyl-1-phenylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QRZKFORTHOZDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSKLXGZWPHJZHX-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-methyl-1-phenylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=CN1C1=CC=CC=C1 GSKLXGZWPHJZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGSVDBBUTFVKKP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-ethyl-1-phenylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=CC=C1 VGSVDBBUTFVKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEQIAAJQHCEER-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-methyl-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F USEQIAAJQHCEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTBSNGRPBLMNZ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-methyl-1-naphthalen-1-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(N)=N)C=NN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 RXTBSNGRPBLMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCNKQPANHRSAJ-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)phenyl]-2-(2-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O)C(C)=C1 GZCNKQPANHRSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229950010884 ponalrestat Drugs 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- AMMGCGVWJMRTQI-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(=C)OC(Cl)=O AMMGCGVWJMRTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000022064 reactive hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 108010045994 tricholysine Proteins 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Stanje tehnike
Ova prijava je podnesena u skladu sa 35 U.S.C. paragraf 371 na osnovu PCT/IB99/206 koja je podnesena 05. veljače 1999 i koja zahtjeva prioritet od US privremene prijave br. 60/076,362 podnesene 27. veljače 1998, a sada napuštene.
Ovaj izum se odnosi na inhibitore natrij-vodik izmjenjivača tipa 1 (NHE-1), na farmaceutske preparate koji sadrže takve inhibitore i na korištenje takvih inhibitora za tretiranje, na primjer, ishemije, naročito perioperativne miokardijalne ishemijske povrede kod sisavaca, uključujući i čovjeka.
Miokardijalna ishemijska povreda može se javiti kod pacijenata na liječenju izvan bolnice, isto kao i kod perioperativnog stanja, i može dovesti do razvijanja iznenadne smrti, miokardijalne infrakcije ili kongestivnog srčanog oštećenja. Postoji neispunjena medicinska potreba za prevencijom ili minimiziranjem miokardijlane ishemijske povrede, naročito perioperativne miokardijalne infrakcije. Za takvu terapiju se smatra da je to ona koja će sačuvati život i smanjiti hospitalizaciju, poboljšati kvalitetu života i smanjiti cjelokupnu cijenu brige o zdravlju kod pacijenata sa visokim rizikom.
Farmakološka kardio-zaštita treba smanjiti pojavu i napredovanje miokardijalne infrakcije i disfunkcije koja se javlja u ovim kirurškim slučajevima (perioperativno). Dodatno smanjenju miokardijalnog oštećenja i poboljšanju post-ishemijske miokardijalne funkcije kod pacijenata sa srčanim oboljenjem, kardio-zaštita treba također smanjiti pojavu kardijalne morbidnosti i smrtnosti uslijed miokardijalne infrakcije i disfunkcije kod pacijenata "sa rizikom" (takvi kao što su oni koji su stariji od 65 godina, oni koji ne podnose vježbanje, oni sa korornim arterijskim oboljenjem, sa dijabetesom melitus, hipertenzijom) koji trebaju ne-kardijalnu kirurgiju.
Mehanizam(i) koji je odgovoran za miokardijalnu ozljedu koja se opaža poslije ishemije i reperfuzije nije sasvim razumljiv.
Razne publikacije su opisale korištenje guanidin derivata kao primjenljivih za tretiranje, na primjer, aritmija.
US patent br. 5,698,581, priznat 16. prosinca 1997. (EP 676395 A2 koji je objavljen 1995.), opisuje izvjesne supstituirane N-heteroarilguanidine kao inhibitore transportnog sistema (Na+/H+) koji su primjenljivi za tretiranje, na primjer, aritmija.
EP 803501 A1 koji je objavljen 10. listopada 1997., opisuje supstituirane guanidinske derivate koji su primjenljivi kao inhibitori (Na+/H+) izmjene.
WO 94/26709 opisuje guanidin derivate kao inhibitore izmjene (Na+/H+) u stanicama.
PCT/JP 97/04650 prijava koja je objavljena 25. lipnja 1998. opisuje N-[(supstituirane peto-člane heteroaril)karbonil]guanidin spojeve za koje se smatra da mogu biti primjenljivi kao inhibitori N+/H+ izmjene i stoga su efikasni za tretiranje raznih oboljenja, takvih kao što su hipertenzija, aritmija, angina pektoris, miokardijalni infarkt, aterisklerozis i komplikacije dijabetesa.
Tako, postoji jasna potreba i neprekidno istraživanje u području tehnike za tretmane perioperativne miokardijalne ishemije.
Kratki opis izuma
Izum se odnosi spoj formule I
[image]
Formula I
njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljivu sol spomenutog spoja ili njegov spomenuti prolijek, gdje
Z je ugljik koji je spojen i predstavlja peto-člani, diaza, dinezasićen prsten koji ima dva konjugirana dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-, di- ili tri- supstituiran sa do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju između R1, R2 i R3; ili
Z je ugljik koji je spojen i predstavlja peto-člani, triaza, dinezasićen prsten, spomenuti prsten je po izboru mono-, di- ili tri- supstituiran sa do dva supstituenata koji se nezavisno biraju između R4 i R5;
gdje R1, R2, R3, R4 i R5 su svaki nezavisno vodik, hidroksi (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkiltio, (C3-C4) cikloalkil, (C3-C7) cikloalkil (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, M ili M(C1-C4) alkil, neka od spomenutih prethodnih (C1-C4) alkil grupa koja ima po izboru od 1 do 9 fluora; spomenuta (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil grupa je po izboru mono- ili di- supstituirana nezavisno sa hidroksi (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, i spomenuta (C3-C4) cikloalkil grupa koja ima po izboru od 1 do 7 fluora;
gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od dva stopljena djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika;
spomenuta M je po izboru supstituirana, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako grupa je biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4) alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil,
gdje spomenuta (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C5-C7) cikloalkil, R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora.
Poželjna grupa spojeva označena kao grupa A, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je
[image] ,
R1 i R3 su svaki nezavisno vodik, (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 i R3 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i
R2 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R2 je fenil, fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituent po izboru je mono-, di- ili tri- supstituiran sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4)alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe A označena kao grupa B sadrži one spojeve gdje
R1 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;
R2 je fenil, po izboru mono- ili di-suptituisan; i
R3 je vodik; ili
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi formule I su:
[1-(2-Klorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Metil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Etil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Ciklopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Ciklopropil-1-(2,6-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi unutar grupe B spojeva su spojevi gdje:
a. R2 je 2-klorofenil, i
R1 je metil;
b. R2 je 2-trifluorometilfenil, i
R1 je metil;
c. R2 je fenil, i
R1 je etil;
d. R2 je 2-trifluorometilfenil, i
R1 je ciklopropil;
e. R2 je fenil, i
R1 je ciklopropil; i
f. R2 je 2,6-diklorofenil, i
R1 je ciklopropil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe A označena kao grupa C sadrži one spojeve gdje
R1 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;
R2 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, hinazolinil, ennzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i
R3 je vodik; ili
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi formule I su:
[5-Metil-1-(kinolin-6-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Metil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Ciklopropil-1-(2,6-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjna spojevi unutar grupe C spojeva su spojevi gdje:
a. R2 je 1-naftalenil, i
R1 je metil;
b. R2 je 5-kinolinil, i
R1 je ciklopropil;
c. R2 je 8-kinolinil, i
R1 je ciklopropil;
d. R2 je 6-kinolinil, i
R1 je metil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe A označena kao grupa D sadrži one spojeve gdje
R1 je vodik;
R2 je fenil, po izboru mono- ili di- supstituiran; i
R3 je (C3-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:
[3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[3-Metil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[3-Metil-1-(izokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi unutar grupe D spojeva su spojevi gdje:
R2 je fenil; i
R3 je metil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe A označena kao grupa E sadrži spojeve gdje
R1 je vodik;
R2 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, hinazolinil, benzopirnil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i
R3 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil; ili
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi u grupi E spojeva su spojevi gdje:
a. R2 je 1-naftalenil, i
R3 je metil;
b. R2 je 5-izokinolinil, i
R3 je metil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna grupe spojeva označena kao F grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je
[image] ,
R1 je vodik, (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i
R2 i R3 su svaki nezavisno nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R2 i R3 su svaki nezavisno fenil ili fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 i R3 supstituenti po izboru su mono-, di- ili tri- supstituirani sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, trifluorometoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spoj formule I je:
[4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spoj u grupi F spojeva je spoj gdje:
R3 je fenil;
R1 je metil; i
R2 je H; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna grupa spojeva označena kao G grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je
[image] ,
R1 i R3 svaki nezavisno su vodik, (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 i R2 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i
R2 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R2 je fenil, ili fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituent po izboru je mono-, di- ili tri- supstituiran sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima G grupe, označena kao grupa H sadrži one spojeve gdje:
R1 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;
R2 je fenil, po izboru mono- ili di- supstituirani; i
R3 je H;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe G označena kao grupa I sadrži spojeve gdje:
R1 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;
R2 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, hinozalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i
R3 je vodik;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima G grupe, označena kao grupa J sadrži one spojeve gdje:
R1 je vodik;
R2 je fenil, po izboru mono- ili di- supstituirani; i
R3 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi formule I su:
[2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin;
[2-Metil-5-(naftalen-1-il)-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spoj u J grupi spojeva je spoj gdje:
R2 je fenil; i
R3 je metil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe G označena kao grupa K sadrži one spojeve gdje:
R1 je vodik;
R2 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, hinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i
R3 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spoj u K grupi spojeva je spoj gdje:
R2 je 1-naftil; i
R3 je metil;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna grupa spojeva označena kao L grupa, sadrži one spojeva koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je
[image] ,
R4 je vodik, (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R4 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i
R5 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R5 je fenil, ili fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 supstituent po izboru je mono-, di- ili tri- supstituiran sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna grupa spojeva označena kao M grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je
[image] ,
R4 je vodik, (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R4 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i
R5 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R5 je fenil, ili fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 supstituent po izboru je mono-, di- ili tri- supstituiran sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna grupa spojeva označena kao N grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je
[image] ,
R4 je vodik, (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R4 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i
R5 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R5 je fenil, ili fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 supstituent po izboru je mono-, di- ili tri- supstituiran sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna grupa spojeva označena kao O grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je
[image] ,
R4 je vodik, (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R4 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i
R5 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R5 je fenil, ili fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 supstituent po izboru je mono-, di- ili tri- supstituiran sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima O grupe, označena kao grupa P sadrži one spojeve gdje:
R4 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil; i
R5 je fenil, po izboru mono- ili di- supstituirani; i
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:
[5-Metil-2-fenil-2H-12,3-triazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Metil-2-(3-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin;
[2-(3-Bromofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi u P grupi spojeva su spojevi gdje:
a. R5 je fenil, i
R4 je metil;
b. R5 je 3-metoksifenil, i
R4 je metil; i
c. R5 je 3-bromofenil, i
R4 je metil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe O, označena kao grupa Q sadrži one spojeva gdje:
R4 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil; i
R5 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, hinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:
[2-(Naftalen-1-il)-5-metil-2H-12,3-triazol-4-karbonil]guanidin;
[2-(Izokinolin-5-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Metil-2-(kinolin-5-il)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi u Q grupi spojeva su spojeva gdje:
a. R5 je 1-naftalenil, i
R4 je metil;
b. R5 je 5-izokinolinil, i
R4 je metil; i
c. R5 je 5-kinolinil, i
R4 je metil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na slijedeće spojeve:
5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina;
5-Metil-2-(5-izokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina;
2-(1-Naftalenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina;
Etil 5-ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat;
Etil 5-metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat;
Etil 5-metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilat;
Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat;
Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat;
Metil 5-etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat;
n-Butil 1-(izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat;
5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
5-Cikloprolil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
5-Cikloprolil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
5-Cikloprolil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; ili
1-(Izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna grupa spojeva označena kao grupa R, sadrži one spojeve koji imaju formule I kako je prikazano naprijed, gdje Z je:
[image] ,
R1 je (C3-C4) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C3-C4) cikloalkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 3 fluora, spomenuti R1 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i
R2 je (C1-C4) alkil, (C3-C4) cikloalkil, M ili M (C1-C4) alkil, neka od prethodno spomenutih (C1-C4) alkil grupa koja ima po izboru od 1 do 9 fluora; spomenuti (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil po izboru je mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,i spomenuta (C3-C4) cikloalkil po izboru ima od 1 do 7 fluora;
gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od dva stopljena djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do često-člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika;
spomenuti M je po izboru supstituiran, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako grupa je biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4) alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil;
gdje spomenuta (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C5-C7) cikloalkenil, R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spoj formule I je:
[1-(Naftalen-1-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe R, označena kao grupa S sadrži one spojeve gdje:
R1 je ciklopropil; i
R2 je 1-naftalenil,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe R, označena kao grupa T sadrži one spojeve gdje:
R1 je (C3-C7) alkil; i
R2 je peto- do šesto- člani monociklični aromatični prsten koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika,
spomenuti R2 prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil grupom;
spomenuti R2 prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili na dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil;
gdje spomenute grupe (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono- ili di- supstituirane sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirane sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe T, označena kao grupa U sadrži one spojeve gdje:
R1 je ciklopropil; i
R2 je fenil po izboru mono-supstituiran ili di-supstituiran sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil;
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 5 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:
[5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Ciklopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili
[5-Ciklopropil-1-(2,6-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:
[1-(2-Kloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Bromofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Kloro-5-metoksifenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Kloro-4-metilaminosulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2,5-Diklorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2,3-Diklorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Kloro-5-aminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Kloro-5.aminosulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Fluoro-trifluorometilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Kloro-5-metilsulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Kloro-5-dimetilaminosulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Trifluorometil-4-klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi u grupi U su spojevi gdje:
a. R2 je 2-kloro-4-metilsulfonilfenil;
b. R2 je 2-klorofenil;
c. R2 je 2-trifluorometil-4-fluorofenil;
d. R2 je 2-bromofenil;
e. R2 je 2-fluorofenil;
f. R2 je 2-kloro-5-metoksifenil;
g. R2 je 2-kloro-4-metilaminosulfonilfenil;
h. R2 je 2,5-diklorofenil;
i. R2 je 2,3-diklorofenil;
j. R2 je 2-kloro-5-aminokarbonilfenil;
k. R2 je 2-kloro-5-aminosulfonilfenil;
l. R2 je 2-fluoro-6-trifluorometilfenil;
m. R2 je 2-kloro-5-metilsulfonilfenil;
n. R2 je 2-kloro-5-dimetilaminosulfonilfenil;
o. R2 je 2-trifluorometil-4-klorofenil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe R, označena kao grupa W sadrži one spojeve gdje:
R2 je peto- do šesto- člani monociklični nearomatični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, ili R2 je nesupstituirana (C1-C4) alkil, nesupstituirana (C3-C7) cikloalkil ili fenil(C1-C4) alkil grupa, gdje spomenuta fenil (C1-C4) alkil je po izboru mono- ili di- supstituirana nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 5 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe R, označena kao grupa X sadrži one spojeve gdje:
R2 je biciklični prsten koji se sastoji od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, potpuno zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti R2 supstituent je po izboru supstituiran na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru supstituirani sa hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4) alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil,
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C3-C7) cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe X, označena kao grupa Y sadrži one spojeve gdje:
R1 je (C3-C7) cikloalkil; i
R2 je biciklični prsten koji se sastoji od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, potpuno zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika,
spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil;
spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili na dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkil-aminosulfonil;
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe Y, označena kao grupa Z sadrži one spojeve gdje:
R1 je ciklopropil; i
R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten;
gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil;
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 5 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe Z, označena kao grupa AA sadrži one spojeve gdje:
R2 je kinolinil, izokinolinil, indazolil ili benzimidazolil prsten;
gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran ili di-supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil;
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi ili (C1-C4) alkil supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 5 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:
[5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjne soli neposredno datih spojeva su mono- ili di-mezilatne soli.
Drugi naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:
[1-(8-Bromokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(6-Klorokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(Indazol-7-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(Benzimidazol-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(1-Izokinolin)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Ciklopropil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi u AA grupi su spojevi gdje:
a. R2 je 8-bromokinolin-5-il;
b. R2 je 8-klorokinolin-5-il;
c. R2 je indazol-7-il;
d. R2 je benzimidazol-5-il;
e. R2 je 1-izokinolil;
f. R2 je 4-kinolil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna grupa spojeva označena kao BB grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je
[image] ,
R1 je (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i
R2 je peto- do šesto- člani nearomatični heterociklični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika ili R2 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili nesupstituiran (C3-C4) cikloalkil; ili R2 je fenil (C1-C4) alkil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena djelomično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena prstena uzeta nezavisno koji ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituenti su po izboru supstituirani na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koja se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7, R8 je po izmjenu djelomično zasićen, sasvim nezasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora ili dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7, R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil;
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C3-C7) cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima BB grupe, koja je označena kao grupa CC sadrži one spojeve gdje:
R1 je (C1-C4) alkil, i
R2 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena prstena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno koja imaju 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika;
spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku ili dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji ima po izboru 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alki,
gdje spomenute (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima CC grupe, koja je označena kao grupa DD sadrži one spojeve gdje:
R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzodiazolil ili benzotiadiazolil prsten,
gdje spomenuti R2 je biciklični prsten je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil;
gdje spomenute (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 5 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:
[1-(Indazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(Indazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(Benzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(1-Metilbenzimidazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(5-Kinolinil)-5-n-propil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(5-Kinolinil)-5-izo-propil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Etil-1-(6-Kinolin)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Metilbenzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(1,4-Benzodioksan-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(Benzotriazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(3-Kloroindazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(5-Kinolinil)-5-butil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Propil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-Izorpopil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi u DD grupi su spojevi gdje:
a. R1 je etil, i
R2 je indazol-6-il;
b. R1 je etil;R2 je indazol-5-il, i
R2 je indazol-5-il;
c. R1 je etil, i
R2 je benzimidazol-6-il;
d. R1 je etil, i
R2 je 1-metilbenzimidazol-6-il;
e. R1 je n-propil, i
R2 je 5-kinolinil;
f. R1 je izopropil, i
R2 je 5-kinolinil;
g. R1 je etil, i
R2 je 6-kinolinil;
h. R1 je etil, i
R2 je 2-metilbenzimidazol-5-il;
i. R1 je etil, i
R2 je 1,4-benzodioksan-6-il;
j. R1 je etil, i
R2 je benzotirazol-5-il;
k. R1 je etil, i
R2 je 3-kloroindazol-5-il;
l. R1 je butil, i
R2 je 5-kinolinil;
m. R1 je n-propil, i
R2 je 6-kinolinil;
n. R1 je izopropil, i
R2 je 6-kinolinil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna grupa spojeva označena kao EE grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je
[image] ,
R1 je (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i
R2 je peto- do šesto- člani nearomatični heterocikl koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, ili R2 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili nesupstituiran (C3-C7) cikloalkil, ili R2 je fenil (C1-C4) alkil ili je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno viraju između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituenti su po izboru supstituirani na ugljiku ili na dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen, sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima tri heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkosikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4) alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil,
gdje spomenute (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C3-C7) cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirane sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima EE grupe, označena kao FF grupa sadrži one spojeve gdje:
R1 je (C1-C4) alkil, i
R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- do šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koji imaju 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika,
spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,
gdje spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,
gdje spomenute (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, su po izboru mono-supstituirane sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirane sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima FF grupe, označena kao GG grupa sadrži one spojeve gdje:
R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotifenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten,
gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa jednim od pet fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:
[1-(Indazol-7-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[3-Metil-1-(kinolin-5-il)- 1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito poželjni spojevi u GG grupi su spojevi gdje:
a. R1 je metil, i
R2 je indazol-7-il;
b. R1 je metil, i
R2 je 2,1,3-benzotiadiazol-5-il;
c. R1 je metil, i
R2 je kinolin-5-il;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna grupa spojeva označena kao HH grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je
[image] ,
R4 je (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R4 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i
R5 je peto- do šesto- člani nearomatičan heterociklični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika ili R5 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R5 je fenil, ili fenil (C1-C4) alkil ili biciklični prsten sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 supstituenti po izboru su supstituirani na ugljiku ili na dušiku sa tri supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4) alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil,
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkillamino ili (C3-C7) cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima grupe HH označena kao II grupa, sadrži one spojeve gdje:
R4 je (C1-C4) alkil, i
R5 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno koji imaju 1 do 3 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika,
spomenuti R5 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa peto- i/ili šesto- članim djelomično zasićenim, sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim prstenom koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,
spomenuti R5 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,
gdje spomenute grupe (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirane sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima grupe II označena kao JJ grupa, sadrži one spojeve gdje:
R5 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten,
gdje spomenuti R5 biciklični prsten je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa jednim od pet fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjna grupa spojeva, označena kao KK grupa spojeva koji imaju formulu I kao što je pokazano naprijed, gdje Z je
[image] ,
R2 je (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, M ili M (C1-C4) alkil, neka od spomenutih prethodnih (C1-C4) alkil grupa koja ima po izboru od 1 do 9 fluora; spomenuta (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil grupa je po izboru mono- ili di- supstituirana nezavisno sa hidroksi (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, i spomenuta (C3-C4) cikloalkil grupa koja ima po izboru od 1 do 7 fluora;
gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od 2 stopljena djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika;
spomenuta M je po izboru supstituirana, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako grupa je biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4) alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil,
gdje spomenuta (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C5-C7) cikloalkenil, R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkilkarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora; i
R3 je (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuti (C1-C4) alkil je po izboru supstituiran sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R3 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran sa (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil ili (C1-C4) alkil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima KK, grupe označena kao LL grupa sadrži one spojeve gdje:
R3 je (C1-C4) alkil,
R2 je fenil, spomenuti fenil je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,
spomenuti R2 prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,
gdje spomenuta (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima KK, grupe označena kao MM grupa sadrži one spojeve gdje:
R3 je (C1-C4) alkil,
R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno,
spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,
spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,
gdje spomenuta (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima KK, grupe označena kao NN grupa sadrži one spojeve gdje:
R3 je (C1-C4) alkil,
R2 je peto- do šesto- člani monociklični aromatični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisik, sumpora i dušika;
spomenuti R2 prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,
spomenuti R2 prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima KK grupe, označena kao OO grupa sadrži one spojeve gdje:
R3 je (C1-C4) alkil,
R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika,
spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,
spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,
gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na estere slijedećih spojeva:
5-Ciklopropil-1-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat,
5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat,
5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilat,
5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat,
5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat,
5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat, ili
n-Butil 1-(izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat,
gdje spomenuti esteri su benzil, (C1-C6) alkil ili (C4-C6) cikloalkil, spomenuta (C4-C6) cikloalkil grupa je po izboru mono-supstituirana sa (C1-C4) alkil, ili soli spomenutih estera.
Još dalji aspekt ovog izuma je usmjeren na slijedeće spojeve:
5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina,
5-Metil-2-(5-izokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina,
2-(1-Naftalenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina,
5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,
5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,
5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,
5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,
5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,
5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, i
1-(Izohinilin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
ili njihovi kiselinski kloridi ili soli pojedinih spojeva ili spomenutih kiselinskih klorida.
Drugi aspekt ovog izuma je postupak za tretiranje sisavca (npr. čovjeka) koji ima oboljenje ili stanje koje je izazvao sa NHE-1 pomoću primjene farmaceutski prihvatljive količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka kod sisavca.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za smanjenje tkivnog oštećenja (tj. uglavnom na prevenciju tkivnog oštećenja, induciranje tkivne zaštite) koje nastaje uslijed ishemije, koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) koji treba takav tretman, terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Poželjna ishemijska tkiva uzeta individualno ili kao grupa, su ona gdje ishemijsko tkivo je tkivo srca, mozga, jetre, bubrega, pluća, crijeva, skeltenog mišića, slezene, pankreasa, živaca, leđne moždine, retine, vaskulatorno ili intestinalno tkivo.
Naročito poželjno ishemijsko tkivo je srčano tkivo.
Naročito je poželjno da se spojevi primjenjuju radi prevencije perioperativne miokardijalne ishemijske povrede.
Poželjno, spojevi ovog izuma se primjenjuju kao profilaksa.
Ishemijska ozljeda može se javiti za vrijeme transplantacije organa.
Poželjno, spojevi ovog izuma se primjenjuju, prije, tijekom ili neposredno poslije, kardijalne kirurgije i ne-kardijalne kirurgije.
U jednom aspektu ovog izuma spoj formule I se primjenjuje lokalno.
Poželjno doziranje je oko 0,001 do 100 mg/kg/dan spoja formule I ili njegovog prolijeka. Naročito poželjna doza je oko 0,01 do 50 mg/kg/dan spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za smanjenje miokardijalnog tkivnog oštećenja (tj. uglavnom sprječavanje tkivnog oštećenja, induciranje tkivne zaštite) za vrijeme kirurgije (tj. ugrađivanje koronarnog arterijskog bajpasa (CABG), kirurgije, vaskularne kirurgije, perkatanozne transluminalne koronarne angioplastije (PTCA) ili perkatanozne transluminalne koronarne intervencije (PTCI), transplantacije organa ili drugih ne-kardijalnih kirurgija) koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za smanjenje miokardijalnog tkivnog oštećenja (tj. uglavnom prevencija tkivnog oštećenja, induciranje tkivne zaštite) kod pacijenata koji pate od uspostavljenog kardijalnog (akutni koronarni sindromi, na primjer miokardijalna infrakcije ili nestabilna angina) ili cerebralnog ishemijskog događaja (na prime udar) koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na kronični postupak za smanjenje miokardijalnog tkivnog oštećenja (na primjer, uglavnom prevencija tkivnog oštećenja, induciranje tkivne zaštite) kod pacijenata sa dijagnoziranim koronarnim srčanim oboljenjem (tj. prethodna miokardijalna infrakcija ili nestabilna angina) ili kod pacijenata sa visokim rizikom za miokradijalnu infrakciju (doba iznad 65 godina, i dva ili više faktora rizika za koronrano srčano oboljenje) koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za prevenciju ishemijskog oštećenja koji obuhvaća kroničnu oralnu primjenu kod sisavca koji treba takav tretman terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje kardiovaskularnih oboljenja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje kardiovaskularnih oboljenja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje arteroskleroze koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje hipertenzije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje aritmije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje angine pektoris koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje kardijalne hipertrofije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje bubrežnih oboljenja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje dijabetskih komplikacija koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje restenoze koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje oboljenja stanične proliferacije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje karcinomnih oboljenja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje fibrotičnih oboljenja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje glomerularne nefroskleroze koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje hipertrofije organa koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje pulmonarne fibroze koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje cerebralno ishemijskih poremećaja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje miokardijalne smušenosti koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje miokardijalne disfunkcije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje cerebralno vaskularnih oboljenja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje organske hipretrofije ili hiperplazije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.
Ovaj izum je također usmjeren na farmaceutske preparate koji obuhvaćaju terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum je također usmjeren na farmaceutske preparate za smanjenje tkivnog oštećenja koje nastaje uslijed ishemije koji obuhvaćaju terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosač
Još dalji aspekt ovog izuma su kombinacije spoja formule I, njegovog prolijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i drugih spojeva kako je opisano ovdje niže.
Još dalji aspekt ovog izuma je usmjeren na farmaceutske preparate koji obuhvaćaju spoj formule I, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i kardiovaskularni agens, i na korištenje takvih preparata za smanjenje tkivnog oštećenja uslijed tkivne ishemije kod sisavca (npr., kod muškarca i žena).
U gornjim farmaceutskim preparatima i postupcima poželjni spojevi formule I uključuju poželjne grupe spojeva koje su opisane ovdje naprijed i označene kao grupa A do grupa OO.
Drugi aspekt ovog izuma je postupak za smanjenje tkivnog oštećenja (tj. uglavnom prevenciju tkivnog oštećenja, koja inducira tkivnu zaštitu) koje nastaje ili koje može nastati uslijed ishemije, koji obuhvaća primjenu kod sisavca (na primjer, muškarca ili žene):
a. prvog spoja, spomenuti prvi spoj je spoj formule I, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka, i
b. drugog spoja, spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens;
gdje količine prvog i drugog spoja daju terepeutski efekt.
Drugi aspekt ovog izuma je pribor koja obuhvaća:
a. terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku,
b. terapeutski efikasnu količinu kardiovaskularnog agensa i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku, i
c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika;
gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.
U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i opreme, poželjni kardiovaskularni agensi su, na primjer, β-blokatori (na primjer, acebutolol, atenolol, bopindolol, labtolol, nadolol, oksprenol, pindolol, propranolol, sotalol), blokatori kalcijevih kanala (na primjer, amlodipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, verapamil), otvaratelji kalijevih kanala, adenozin, agnisti adenozina, ACE inhibitori (na primjer, kaptopril, enalapril), nitrati (na primjer, isosorbid dinitrat, isosorbid 5-mononitrat, glicerol trinitrat), diuretici (na primjer, hidroklorotiazid, indapamid, piretanid, ksipamid), glikozidi (na primjer, digoksin, metildigoksin), trombolitici (na primjer, tPA), platelatni inhibitori (na primjer, reopro), aspirin, dipiridamol, kalij klorid, klonidin, prazosin ili agonisti adenosin A3 receptora.
U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i opreme, poželjni spojevi formule I uključuju poželjne grupe spojeva koji su opisana naprijed i obilježene kao grupa A do grupa OO.
Ovaj izum je također usmjeren na kombiniran farmaceutski preparat koji obuhvaća terapeutski efikasnu količinu preparata, koji obuhvaća:
a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj formule I, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka, i
b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze;
i/ili po izboru farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.
Drugi aspekt ovog izuma je postupak za smanjenje tkivnog oštećenja (na primjer, uglavnom koji vrši prevenciju tkivnog oštećenja, koji inducira tkivnu zaštitu) koje nastaje ili koje može nastati iz ishemije, koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene):
a. prvog spoja, spomenuti prvi spoj je spoj formule I, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka, i
b. drugog spoja, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze inhibitor;
gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta.
Drugi aspekt ovog izuma je pribor koja obuhvaća:
a. terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku,
b. terapeutski efikasnu količinu inhibitora glikogenske fosforilaze i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku, i
c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika;
gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.
U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i opreme, poželjni spojevi formule I uključuju poželjne grupe spojeva koje su opisane ovdje naprijed kao grupa A do grupa OO.
U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i opreme, poželjni inhibitori glikogenske fosforilaze su:
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-dimetilkarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amid,
5,6-dikloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina {(1S)-[(R)-hidroksi-(metoksi-metil-karbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina {(1S)-[(R)-hidroksi-(metoksi-metil-karbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina ((1S)-{(R)-hidroksi-[(2-hidroksi-etil)-metil-karbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina {(1S)-[(R)-hidroksi-(metil-piridin-2-il-karbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amid ili
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina ((1S)-{(R)-hidroksi-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-karbamoil]-metil}-2-fenil-etil)-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-(4-metil-piperazin1il)-3-okso-propil]-amid hidroklorid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-3-okso-propil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina ((1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-isoksazolidin-2-il-3-okso-propil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina ((1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-[1,2]oksazinin-2-il-3-okso-propil)-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3S)-hidroksi-pirolidin-1-il)-3-okso-propil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksi-pirolidin-1-il)-(2R)-hidroksi-3-okso-propil]-amid ili
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina ((1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksiamino-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-((3S,4S)-dihidroksi-prolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(1,1-diokso-tiazolidin-3-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (2-okso-2-tiazolidin-3-il-etil)-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(4-fluoro-benzil-2-(4-hidroksi-piepridin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-((3RS)-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-okso-2-((1RS)-okso-1-tiazolidin-3-il)-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(2-fluro-benzil)-2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3R,4S)-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksiimino-azetidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, ili
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(4-hidroksiimino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid.
Ovaj izum je također usmjeren na kombiniran farmaceutski preparat koji obuhvaća terapeutski efikasnu količinu preparata koji obuhvaća:
a. prvog spoja, spomenuti prvi spoj je spoj formule I, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka, i
b. drugog spoja, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze;
i/ili po izboru farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.
Drugi aspekt ovog izuma je postupak za smanjenje tkivnog oštećenja (na primjer, uglavnom koji vrši prevenciju tkivnog oštećenja, koji inducira tkivnu zaštitu) koje nastaje ili koje može nastati iz ishemije, koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene):
a. prvog spoja, spomenuti prvi spoj je spoj formule I, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka, i
b. drugog spoja, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze;
gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta.
Drugi aspekt ovog izuma je pribor koja obuhvaća:
a. terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku,
b. terapeutski efikasnu količinu inhibitora aldozne reduktaze i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku, i
c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika;
gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.
U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i priboru, poželjni spojevi formule I uključuju poželjne grupe spojeva koje su opisane ovdje naprijed kao grupa A do grupa OO.
U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i priboru, poželjni inhibitor aldozne reduktaze je zopolrestat; 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotizolil ]metil]-.
U postupcima tretmana kako je primijenjeno u kombinacijama koje su opisane naprijed slijedeći načini i putovi primjene su poželjni, itd.
Poželjna ishemijska tkiva uzeta individualno ili kao grupa, su ona gdje ishemijsko je kardijalno, mozga, jetre, bubrega, pluća, crijeva, skeletnih mišića, slezene, pankreasa, leđne moždine, tkivo retine, vaskulaturno ili intestinalno tkivo.
Naročito poželjno ishemijsko tkivo je kardijalno tkivo.
Naročito je poželjno da se spojevi primjenjuju radi sprječavanja perioperativne miokardijalne ishemijske povrede.
Poželjno, spojevi ovog izuma se primjenjuju kao profilaksa.
Ishemijsko oštećenje može se javiti tijekom transplantacije organa.
Poželjno, spojevi ovog izuma se primjenjuju prije, tijekom ili neposredno poslije, kardijalne kirurgije ili ne-kardijalne kirurgije.
U jednom aspektu ovog izuma spojevi se primjenjuju lokalno.
U jednom aspektu ovog postupka miokardijalno tkivno oštećenje se smanjuje tijekom kirurgije.
U drugom aspektu ovog postupka miokardijalno tkivno oštećenje se smanjuje kod pacijenata koji imaju uspostavljene kardijalne ili cerebralne ishemijske pojave.
U još daljem aspektu ovog postupka miokradijalno tkivno oštećenje se smanjuje pomoću kronične primjene kombinacije kod pacijenta sa dijagnoziranim srčanim oboljenjem.
Termin ''smanjenje'' je dat tako da uključi djelomičnu zaštitu ili zaštitu koja, iako veća od one koja može nastati bez uzimanja spojeva ili placebo primjene, je manja od 100 % dodatno potpunoj zaštiti.
Termin ''oštećenje koje nastaje iz ishemije'' kako je korišteno ovdje, odnosi se na stanja koja su direktno povezana sa smanjenjem krvnog toka u tkivu, na primjer, uslijed ugruška ili opstrukcije krvnih žila koje snabdijevaju krv u subjektno tkivo i koje dovode, inter alia do sniženja transporta kisika u takvom tkivu, narušavanja tkivne performanse, tkivne disfunkcije i/ili nekrozisa. Alternativno, gdje krvni tok ili organska perfuzija mogu biti kvantitivno adekvantni, kapacitet za prijenos kisika krvi ili organske perfuzijske sredine može biti smanjen, na primjer, u hipoksičnoj okolini, takvoj da snabdijevanje kisika u tkivu je smanjeno i dolazi do narušene tkivne performanse, tkivne disfunkcije i/ili tkivne nekroze.
Termin ''tretiranje'' ili ''tretman'' kako je korišteno ovdje uključuje preventivni (na primjer, profilaksu) i paliativni tretman.
Pod ''farmaceutski prihvatljiv'' podrazumijeva se nosač, razrjeđivač, ekscipijenti i/ili sol koji mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije, i nije štetan za njegovog primaoca.
Izraz ''prolijek'' se odnosi na spojeve koja su prekursori lijeka i koja poslije primjene, oslobađaju, oslobađanje lijeka in vivo preko nekog kemijskog ili fiziološkog postupka (na primjer, prolijek može pošto bude doveden na fiziološku vrijednost pH ili putem enzimskog djelovanja biti preveden u željeni oblik lijeka).
Primjeri peto- do šesto- članih aromatičnih prstena koji po izboru imaju jedan ili dva heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, dušika i sumpora su fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoksazolil, isotiazolil, piridinil, piridiazinil, pirimidinil i pirazinil.
Primjeri djelomično zasićenih, sasvim zasićenih ili sasvim nezasićenih peto- do osmo- članih prstena koji po izboru imaju 1 do 3 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika su ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i fenil. Dalji primjeri peto- članih pstena su furil, tienil pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, tiazolil, imidazolil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, isoksazolil, isotiazolil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 3H-1,2-oksatiolil, 1,2,3-oksadiazaolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 3H-1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, 1,3,4-dioksazolil, 5H-1,2,5-oksatiolil i 1,3-oksatiolil.
Dalji primjeri šesto- člani prstena su 2H-piranil, 4H-piranil, piridinil, piperidinil, 1,2-dioksinil, 1,3-dioksinil, 1,4-dioksinil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piradazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-tritianil, 4H-1,2-oksazinil, 2H-1,3-oksazinil, 6H-1,3-oksazinil, 6H-1,2-oksazinil, 1,4-oksazinil, 2H-1,2-oksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,4-oksazinil, o-isoksazinil, p-isoksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,2,6-oksatiazinil i 1,4,2-oksadiazinil.
Dalji primjeri sedmo- članih prstena su azepinil, oksepinil, tiepinil i 1,2,4-diazepinil.
Dalji primjeri osmo- članih prstena su ciklooktil, ciklooktenil i ciklooktadienil.
Primjeri bicikličnih prstena koji se sastoje od 2 stopljena djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena peto- i/ili šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika su indolizinil, indolil, isoindolil, indolinil, ciklopenta (b)piridinil, pirano(3,4-b)pirolil, benzofuril, isobenzofuril, benzo(b)tienil, benzo(c)tienil, 1H-indazolil, indoksazinil, benzoksazolil, antranilil, benzimidazolil, bentiazolil, purinil, kinolinil, isokinolinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, kinoksalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, indenil, isoindenil, naftil, tetralinil, dekalinil, 2H-1-benzopiranil, pirido(3,4-b)piridinil, pirido(3,2-b)-piridinil, pirido(3,4-b)-piridinil, 2H-1,3-benzoksazinil, 2H-1,4-benzoksazinil, 1H-2,3-benzoksazinil, 4H-3,1-benzoksazinil, 2H-1,2-benzoksazinil i 4H-1-benzoksazinil.
Pod alkilen se podrazumijeva zasićen ugljikovodik (normalnog ili razgranatog lanca) gdje atom vodika je uklonjen sa svakog od terminalnih ugljika. Primjeri takvih grupa (uz pretpostavku da data dužina obuhvaća određen primjer) su metilen, etilen, propilen, butilen, pentilen, heksilen, heptilen).
Pod halo se podrazumijeva kloro, bromo, jodo ili fluoro.
Pod alkil se podrazumijeva normalnog lanca zasićen ugljikovodik ili razgranat zasićen ugljikovodik. Primjeri takvih grupa (uz pretpostavku da data dužina obuhvaća određen primjer) su metil, etil, propil, isopropil, butil, sek-butil, tercijerni butil, pentil, isopentil, neopentil, tercijarni pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, heksil, isoheksil, heptil i oktil.
Pod alkoksi se podrazumijeva normalnog lanca zasićen alkil ili razgranat zasićen alkil koji je vezan preko kisika. Primjeri takvih grupa (uz pretpostavku da data dužina obuhvaća određen primjer) su metoksi-l, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, trecijarni butoksi, pentoksi, isopentoksi, neopentoksi, tercijarni pentoksi, heksoksi, isoheksksi, heptoksi i oktoksi.
Kako je korišteno ovdje termin mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) se odnosi na (C1-Cx) alkil grupe uzete nezavisno kada je to di-N-N-(C1-Cx) alkil..... (x označava cijeli broj).
Razumljivo je da ako karbociklična ili heterociklična grupa može biti vezana ili na drugi način pripojena na formiran supstrat preko različitih atoma prstena bez naznačivanja specifične točke pripajanja, tada su moguće sve točke pripajanja bilo preko atoma ugljika ili, na primjer, trovalentnog atoma dušika. Na primjer, termin ''piridil'' označava 2-, 3- ili 4- piridil, termin ''tienil'' označava 2- ili 3- tienil, i tako dalje.
Termin ''farmaceutski prihvatljiva sol'' se odnosi na netoksične anionske soli koje sadrže anione (takve kao ali nije ograničeno na ove) klorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, maleat, fumarat, oksalat, laktat, tartarat, citrat, glukonat, metansulfonat i 4-toluen-sulfonat. Tamo gdje postoji više od jedne bazne grupe, izraz uključuje višestruke soli (na primjer, di-sol). Izraz također se odnosi na netoksične kationske soli takve kao (ali nije ograničen na) što su natrij, kalij, kalcij, magnezij, amonij ili protoniziran benzatin (N,N'-dibenziletilendiamin), holin, etanolamin, dietanolamin, etilendiamin, meglamin (N-metil-glukamin), benetamin (N-benzilfenetilamin), piperazin ili trometamin (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol).
Kako je korišteno ovdje, izrazi ''reakcijska inertna otapala'' i ''inertna otapala'' odnose se na otapalo ili smjesu otapala koja ne intereagira sa polaznim materijama, reagensima, intermedijerima ili produktima na način koji štetno utiče na prinos željenog produkta.
Stručnjaku u ovom području tehnike biti će jasno da izvjesni spojevi ovog izuma mogu sadržavati jedan ili više atoma koji mogu biti u određenoj stereokemijskoj ili geometrijskoj konfiguraciji, uslijed čega nastaju stereoizomeri i konfiguracijski izomeri. Svi takvi izomeri i njihove smjese su uključeni u ovaj izum. Hidrati spojeva ovog izuma su također uključeni.
DMF označava N,N-dimetilformamid. DMSO označava dimetil sulfoksid. THF označava tetrahidrofuran.
Subjekt izuma također uključuje izotopno obilježene spojeve, koji su identični sa onima koji opisani formulom I, ali sa činjenicom da su jedan ili više atoma zamijenjeni sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primjeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u spojeve izuma uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, takve kao što su 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 181O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F i 36Cl, po istom redoslijedu. Spojevi opisanog izuma, njegovi prolijekovi i farmaceutski prihvatljive soli spomenutih spojeva ili spomenutih prolijekova koji sadrže naprijed spomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su u obimu izuma. Neki izotopno obilježeni spojevi opisanog izuma, na primjer, oni u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi takvi kao 3H i14C, su primjenljivi u ispitivanjima distribucije lijeka i/ili supstratnog tkiva. Tricij, tj. 3H, i ugljik-14, tj. 14C izotopi su naročito poželjni zbog svog lakog dobivanja i detektabilnosti. Dalje, supstitucija sa težim izotopima, takvim kao što je deuerij, tj. 2H može dati izvjesne terapeutske prednosti uslijed veće metaboličke stabilnosti, na primjer, povećan in vivo poluživot ili smanjen dozni režim, i stoga može biti poželjna u nekim slučajevima. Izotopno obilježeni spojevi formule I ovog izuma i njihovi porlekovi, obično se mogu dobiti pomoću procedura koje su opisane u Shemama i/ili Primjerima datim niže, pomoću supstitucije lako dostupnih izotopno obilježenog reagenasa za neizotopno obilježen reagens. Druge odlike i prednosti biti će jasni iz specifikacije i zahtjeva koji opisuju izum.
Detaljan opis izuma
Općenito spojevi ovog izuma se mogu dobiti pomoću postupaka koji uključuju postupke koji su poznati u kemijskoj tehnici, naročito u svjetlu opisa koji je ovdje sadržan. Izvjesni postupci za proizvodnju spojeva ovog izuma dati su kao daljnje odlike izuma i ilustrirani su pomoću reakcijskih shema koje slijede. Drugi postupci su opisani u eksperimentalnom dijelu.
Ukratko, općenito, spoj formule Z-C(O)OH se veže sa guanidinom u prisustvu prikladnog agensa za vezanje.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Prema shemi I spoj formule IA, gdje R4 je kao što je opisano naprijed se otopi ili se suspendira u vodenoj otopini hidroksida alkalnog metala (na primjer, 1N natrij hidroksid) zajedno sa natrij nitritom, i smjesa se dodaje u vodenu kiselu otopinu (na primjer, 10 % v/v sumporna kiselina) na pH oko 0 na temperaturi od oko 0 °C do oko 5 °C tijekom oko 30 minuta do približno 1 sata. Dobivena smjesa se profiltrira radi dobivanja oksima formule II. Aklternativno, spoj formule 1A se otopi u smjesi 1:1 octena kiselina/propionska kiselina i na približno 0 °C se doda čvrsti natrij nitrit. Reakcijska smjesa se miješa na oko 0 °C tijekom oko 2 sata, tada se sipa u ledeno hladnu vodu i oksim formule II se dobiva pomoću filtriranja.
Spoj formule II reagira sa spojem formule III, gdje R5 je kao što je opisano naprijed u protičnom otapalu, takvom kao što je etanol na temperaturi od oko 50 °C do oko 110 °C tijekom oko 10 minuta do približno 1 sat radi dobivanja hidrazona spoja formule IV.
Hidrazon formule IV se ciklizira i hidrolizira u triazol formule V u alkoholnom otapalu takvom kao što je 2-etoksietanol pod baznim uvjetima (na primjer, kalij hidroksid) na temperaturi od oko 100 °C do oko 175 °C tijekom približno 30 minuta do oko 2 sata poslije čega se vrši zakiseljavanje radi dobivanja triazolske kiseline formule V.
Kiselina formule V se veže sa guanidinom u prisustvu prikladnog agensa za vezanje. Prikladni agens za vezanje je onaj koji vrši transformaciju karboksilne kiseline u reaktivne vrste koje formiraju amidnu vezu u reakciji sa aminom.
Agens za vezanje može biti reagens koji vrši ovu kondenzaciju u postupku sa jednim stupnjem kada se pomiješa zajedno sa karboksilnom kiselinom i guanidinom. Primjeri reagensa za vezanje su 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid/hidroksibenzotriazol (EDC/HBT), diciklokarbodiimid/hidroksibenzotriazol (HBT), 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin (EEDQ) i dietilfosforilcijanid. Vezanje se vrši u inertnom otapalu, poželjno aprotičnom otapalu na temperaturi od oko -20 °C do oko 50 °C tijekom oko 1 sata do oko 48 sati, u prisustvu viška guanidina kao baze. Primjeri otapala uključuju acetonitril, diklorometan, dimetilformamid i kloroform i njihove smjese.
Agens za vezanje može također biti agens koji prevodi karboksilnu kiselinu u aktiviran intermedijer koji se izolira i/ili formira u prvom stupnju i ostavlja se da reagira sa guanidinom u drugom stupnju. Primjeri takvih agenasa za vezanje i aktiviranih intermedijera su tionil hlirid ili oksalil klorid radi dobivanja kiselinskog klorida, cijanskog fluorida radi dobivanja kiselinskog fluorida ili alkil kloroformata takvog kao što je isobutil ili isopropenil kloroformat ili propanfosfonski anhidrid (anhidrid propanfosfonske kiseline, PPA) (sa tercijarnom aminskom bazom) radi dobivanja miješanog anhidrida karboksilne kiseline ili karbonildiimidazola radi dobivanja acilimidazola. Ako agens za vezanje je oksalil klorid, tada je prikladno da se koristi mala količina dimetilformamida kao suotapala sa drugim otapalima (takvim kao što je diklorometan) radi kataliziranja formiranog kiselinskog klorida. Ovaj aktiviran kiselinski derivat može biti vezan pomoću miješanja sa viškom guanidina u odgovarajućem otapalu zajedno sa odgovarajućom bazom. Odgovarajuće otapalo/baza kombinacije su, na primjer, diklorometan, dimetilformamid ili acetonitril ili njihove smjese u prisustvu viška guanidina kao baze. Druge odgovarajuće otapalo/baza kombinacije uključuju vodu ili ((C1-C5) alkohol) ili njihove smjese zajedno sa suotapalom takvim kao što je diklorometan, tetrahidrofuran ili dioksan i bazu takvu kao što je natrij, kalij ili litij hidroksid u dovoljnoj količini radi potrošnje kiseline koja se oslobađa u reakciji. Korištenje ovih agenasa za vezanje i odgovarajuća selekcija otapala i temperatura su poznati stručnjaku u ovom području tehnike ili mogu lako biti određeni iz literature. Ovi i drugi primjeri stanja koja su primjenljiva za vezanje karboksilnih kiselina opisani su u E. Wunsch: "Houben-Weyl", svezak XV, dio II, G. Theime Verlag, Stuttgart, 1974.; M. Bodansky: "Principles of Peptide Synthesis", Spring-Verlag, Berlin, 1984.; i E. Gross i J. Meienhofer: "The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology", svezak 1-5, Academic Press, NY, 1979.-1983.
Prema shemi II, primarni amin formule X gdje R5 je kao što je opisano naprijed reagira sa �-diazo-β-keto-esterom formule XI gdje R4 je kao što je opisano naprijed, i R je niži alkil, u prisustvu titanij tetraklorida analogno postupku koji je opisan u S. Eguchi i suradnici: "Synthesis", 793, 1993., radi dobivanja triazolskog estera karboksilne kiseline formule XII. Ester formule XII se prevodi direktno u acilguanidin formule XIII pomoću reakcije sa guanidinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 60 °C do oko 110 °C, poželjno refluksirajući metanol, tijekom perioda od 8 sati do 20 sati.
Prema shemi III, spoj formule XV gdje R4 i R5 su kao što je opisano naprijed tretira se sa Lawesson-ovim reagensom (na primjer, 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-difosfetan-2,4-disulfid) u aprotičnom otapalu, takvom kao što je dimetoksietan na temperaturi od oko 20 °C do oko 120 °C tijekom približno 1 sata do 8 sati. Dobiveni tioamid se tretira sa agensom za alkiliranje, takvim kao što je metil jodid u polarnom, inertnom otapalu, takvom kao što je aceton, uglavnom na sobnoj temperaturi tijekom oko 8 sati do oko 48 sati. Dobiveni spoj reagira sa anhidriranim hidrazinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 0 °C do oko 25 °C tijekom oko 1 sata do 8 sati radi dobivanja spoja formule XVI (analogno kao što je opisano u Doyle i Kurzer: "Synthesis", 583, 1974.).
Spoj formule XVI se tretira sa monoalkiloksalil kloridom u aprotičnom otapalu na temperaturi od oko 25 °C do oko 50 °C tijekom približno 1 sata do 8 sati radi dobivanja estera karboksilne kiseline formule XVII, gdje R je niži alkil. Ester formule XVII se direktno veže sa guanidinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 60 °C do oko 110 °C, poželjno refluksirajući metanol, tijekom perioda od 8 sati do 20 sati, radi dobivanja triazol karbonil gunaidina formule XVIII.
Prema shemi IV spoj formule gdje R5 je kao što je opisano naprijed tretira se sa metil jodidom u inertnom otapalu, obično na sobnoj temperaturi tijekom približno 4 sata do 24 sata. Dobiveni spoj reagira sa anhidriranim R4-hidrazinom (gdje R4 je kao što je opisano naprijed) u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 0 °C do oko 25 °C tijekom približno 1 sata do 8 sati radi dobivanja amidrazonskog spoja formule XXI (analogno kao što je opisano u Doyle i Kurzer: "Synthesis", 583, 1974.).
Spoj formule XXI se tretira sa monoalkiloksalil kloridom u aprotičnom otapalu na temperaturi od oko 25 °C do oko 50 °C tijekom oko 1 sata do 8 sati radi dobivanja karboksilnog estera spoja formule XXII gdje R je niži alkil. Ester formule XXII se direktno veže sa guanidinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 60 °C do oko 110 °C, poželjno refluksirajući metanol, tijekom perioda od 8 sati do 20 sati radi dobivanja triazol karbonil gunaidina formule XXIII.
Prema shemi V spoj formule XXV gdje R1 je kao što je opisano naprijed se sjedinjuje sa viškom (CH3O)2(R3)N(CH3)2 (N,N-dimetil amid dimetil acetalom) gdje R3 je kao što je opisano naprijed, po izboru u prisustvu kiselinskog katalizatora, takvog kao što je p-toluensulfonska kiselina na temperaturi od oko 90 °C do oko 110 °C tijekom približno 1 sata do 2 sata radi dobivanja spoja formule XXVI datog naprijed.
Spoj formule XXVI se ciklizira sa spojem formule XXVII, gdje R2 je kao što je definirano naprijed, u inertnom otapalu, takvom kao što je etanol na temperaturi od oko 20 °C do oko 30 °C tijekom oko 5 minuta do oko 1 sata poslije čega se vrši zagrijavanje na temperaturi od oko 70 °C do oko 110 °C tijekom oko 2 sata do oko 4 sata radi formiranja pirazola formule XXVIII.
Alternativno, prema shemi V spoj formule XXV, gdje R1 je kao što je opisano naprijed, se sjedinjuje sa trietilortoesterom (na primjer, R3C(OEt)3 gdje R3 je kao što je opisano naprijed) i sa acetatnim anhidridom na temperaturi od oko 120 °C do oko 150 °C tijekom oko 2 sata do 5 sati radi dobivanja spoja formule XXXI.
Spoj formule XXXI se ciklizira sa spojem formule XXVII, gdje R2 je kao što opisano naprijed, radi formiranja pirazola formule XXVIII.
Pirazol formule XXVIII se hidrolizira sa bazom takvom kao što je natrij hidroksid ili litij hidroksid u otapalu takvom kao što je voda i/ili metanol i/ili THF obično na sobnoj temperaturi ili na povišenoj temperaturi (na primjer, refluks) tijekom oko 1 sata do 5 sati radi dobivanja kiseline formule XXIX.
Kiselina formule XXIX se veže sa guandinom u prisustvu prikladnog agensa za vezanje kako je opisano za gornje vezanje kiseline formule V i guanidina. U jednoj realizaciji, kiselina formule XXIX se aktivira sa tionil kloridom na temperaturi od oko 60 °C do oko 90 °C tijekom približno 15 minuta do približno 2 sata. Dobiveni aktivirani kiselinski klorid se sjedinjuje sa guanidin hidrokloridom i sa neorganskom bazom (na primjer, natrij hidroksid) u anhidriranom tetrahidrofuranu i po izboru u metanolu i/ili vodi. Otopina se zagrijava, uobičajeno na refluksu, tijekom oko 1 sata do oko 8 sati radi dobivanja spoja formule XXX.
Alternativno prema shemi V, spoj formule XXVIII može biti direktno preveden u spoj formule XXX pomoću više postupaka. Na primjer, spoj formule XXVIII može biti zagrijavan u prisustvu viška guanidina, u polarnom protičnom otapalu, na primjer, metanol ili izopropanol na prikladnoj temperaturi, obično, na refluksu tijekom oko 1 sata do oko 72 sata. Ova transformacija može također biti izvedena pomoću ponavljanja uklanjanja otapala, na primjer, pomoću uklanjanja etanola ili toluena približno 4 puta, iz smjese spoja formule XXVIII i viška guanidina na tlaku od oko 1 mm Hg do oko 100 mm Hg na temperaturi od oko 25 °C do oko 95 °C. Reakcija također može biti izvedena u odsustvu otapala pomoću zagrijavanja smjese spoja formule XXVIII i viška guanidina na temperaturi od oko 100 °C do oko 180 °C, po izboru na približno tlaku od oko 1 mm Hg do oko 100 mm Hg tijekom oko 5 minuta do 8 osam sati.
Prema shemi VI, spoj formule XXXV, gdje R3 je kao što je definirano naprijed, reagira sa spojem formule XXXVI, gdje R1 i R2 su kao što je opisano naprijed, u aprotičnom otapalu na temperaturi od oko 0 °C do oko 25 °C tijekom oko 2 sata do oko 24 sata u prisustvu odgovarajuće aminske baze, takve kao što je trietilamin, radi dobivanja spoja formule XXXVII.
Dobiveni spoj formule XXXVII se hidrolizira i veže sa guanidinom uz korištenje jednog od postupaka koji su opisani ranije u shemama, takvog kao što je postupak koji koristi karbonildimidazol radi dobivanja spoja formule XXXVIII.
Prema shemi VII, hidrazin formule XL, gdje R2 je kao što je opisano naprijed, se zamjenjuje sa odgovarajućim spojem formule XLI radi dobivanja pirozolskog estera formule XLII gdje R je niži alkil, prema postupku koji su opisali A. Bajnati i M. Hubert-Hubert: "Bull. Soc. Chim. France", 540, 1988. Dobiveni pirazolski ester se prevodi u acil guanidin formule XLIII uz korištenje postupaka hidrolize i vezanja koji su opisani ovdje naprijed.
Prema shemi VIII, spoj formule L, gdje R2 i R1 su kao što je opisano naprijed se transformira u litijevu sol formule LI gdje R je niži alkil prema postupku koji je opisan u "J. Het. Chem.", 26, 1389, 1989. Litijeva sol formule LI se sjedinjuje sa hidrazinom formule LII, gdje R3 je kao što je opisano naprijed, u inertnom otapalu takvom kao što je etanol, u prisustvu mineralne kiseline, na temperaturi od oko 20 °C do oko 30 °C tijekom oko 5 minuta do oko 1 sata, poslije čega se vrši zagrijavanje na temperaturi od oko 70 °C do oko 110 °C tijekom 2 sata do oko 4 sata radi formiranja dva pirazola, tj. pirazola formule LIII i pirazola formule LIV. Pirazoli formule LIII i LIV se prevode u acil guanidine formule LV i LVI, po istom redoslijedu, uz korištenje postupka hidroloze i vezanja koji su opisani ovdje naprijed.
Neki od postupaka koji su prikladni za dobivanje spojeva koji su opisani ovdje mogu zahtijevati zaštitu udaljene funkcionalnosti (na primjer, primarni amin, sekundarni amin, karboksil u prekursorima formule I). Potreba za takvom zaštitom varirati će zavisno od prirode udaljene funkcionalnosti i uvjeta preparativnih postupaka. Potreba za takvom zaštitom lako se određuje od strane stručnjaka u ovom području tehnike. Korištenje takvih postupaka zaštite/oslobađanja zaštite također je u okviru tehnike. Za opći opis zaštitnih grupa i njihovog korištenja, vidi T.W. Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1991.
Polazni materijali i reagensi za naprijed opisane spojeve su također lako dostupni ili mogu lako biti sintetizirani od strane stručnjaka u ovom području uz korištenje uobičajenih postupaka organske sinteze. Na primjer, aromatični hidrazini koji su korišteni u ovom izumu mogu biti dobiveni iz odgovarajućih aromatičnih amina pomoću dedušikacije, poslije čega se vrši redukcija obično uz korištenje stano klorida uz primjenu procedura koje su poznate stručnjaku u ovom području tehnike. Na primjer, mnogi spojevi koji su korišteni ovdje odnose se na, ili se izvode iz spojeva koji se nalaze u prirodi, za što postoji veliki naučni interes i komercijalna potreba, i stoga mnogi takvi spojevi su komercijalno dostupni ili su dati u literaturi, ili se lako dobivaju iz drugih opće dostupnih supstanci pomoću postupaka koji su dati u literaturi.
Neki spojevi ovog izuma imaju asimetrične ugljične atome i stoga su enantimerni ili diastereomerni. Diastereomerne smjese mogu biti razdvojene na njihove individualne diastereomere na bazi njihovih fizičko kemijskih razlika pomoću postupaka koji su poznati per se, na primjer, pomoću kromatografije i/ili frakcijske kristalizacije. Enentiomeri mogu biti razdvojeni pomoću prevođenja enantiomerne smjese u diatereomernu smjesu pomoću reakcije sa odgovarajućim optički aktivnim spojem (na primjer, alkohol), razdvajanja diastereomera i prevođenja (na primjer, hidroliza) individualnih diasteromera u odgovarajuće čiste enantiomere. Svi takvi izomeri, uključujući diasteromere, enantiomere i njihove smjese se smatraju kao dijelom ovog izuma. Također, neki spojevi ovog izuma su atropizomeri (na primjer, supstituirani biarili) i čine dio ovog izuma.
Stručnjak u ovom području tehnike će znati da spojevi formule I mogu postojati u više tautomernih oblika. Svi takvi tautomerni oblici se smatraju kao dio ovog izuma. Na primjer, svi tautomerni oblici karbonilguanidin grupa spojeva formule I su uključeni u ovaj izum. Također, na primjer, svi enol-keto oblici spojeva formule I su uključeni u ovaj izum.
Neki spojevi ovog izuma su kiseli i mogu formirati sol sa farmaceutski prihvatljivim kationom. Svi spojevi ovog izuma koji su bazni mogu formirati sol sa farmaceutski prihvatljivim anionom. Sve takve soli, uključujući di-soli su u obimu ovog izuma i mogu se dobiti pomoću uobičajenih postupaka. Na primjer, ove soli mogu se jednostavno dobiti pomoću kontaktiranja kiselog ili baznog entiteta, bilo u vodenoj bilo u nevodenoj ili djelomično vodenoj sredini. Soli se izdvajaju bilo pomoću filtriranja, pomoću taloženja sa neotapalom poslije čega se vrši filtriranje, pomoću uparavanja bilo u slučaju vodenih otopina pomoću liofilizacije, kako je to već odgovarajuće.
Dodatno, kada spojevi ovog izuma formiraju metabolite, hidrate ili solvate i ovi su također u obimu ovog izuma.
Drugi kardiovaskularni agensi koji su poznati stručnjaku u ovom području tehnike, na primjer, β-blokatori (na primjer, acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oksprenol, pindolol, propranolol, stall), blokatori kalcijevih kanala (na primjer, amlodipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, verapamil), otvarači kalijevih kanala, adenosin, adenosin agonisti, ACE inhibitori (na primjer, kaptopril, enalpril), nitrati (na primjer, isosorbid dinitrat, isosorbid 5-mononitrat, glicerol trinitrat), diueretici (na primjer, hidroklorotiazid, indapamid, piretanid, ksipamid), glikozidi (na primjer, digoksin, metildigoksin), trombolitici (na primjer, tPA), plateletni inhibitori (na primjer, reopro), aspirin, dipiridamol, kalij klorid, klonidin, inhibitori aldosne reduktaze (na primjer, zopolrestat) i agonisti adenozin A3 recpetora mogu biti korišteni zajedno sa spojevima ovog izuma.
U tretmanu kombinirane terapije, oba spoja ovog izuma i druge terapije lijekom primjenjuju se kod sisavca (npr. kod muškarca i žene) pomoću uobičajenih postupaka.
Neki inhibitor aldozne reduktaze može biti korišten kao drugi spoj (aktivni agens) ovog izuma za kombinirane terapije. Termin inhibitor alodozne reduktaze odnosi se na spojeve koji inhibiraju biokonverziju glukoze u sorbitol koja je katalizirana pomoću enzima aldozne reduktaze. Takva inhibicija se lako određuje od strane stručnjaka u ovom području prema standardnim ispitivanjima (J. Malone: "Diabetes", 29, 861-864, 1980., ''The Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control''). Razni inhibitori aldozne reduktaze su opisani i referirani ovdje niže, međutim, i drugi inhibitori aldozne reduktaze biti će poznati stručnjaku u ovom području tehnike. Opisi US patenata koji su navedeni ovdje niže ugrađeni su ovdje pomoću reference.
Također, uobičajena kemijska USAN imena ili druge oznake su data u zagradama gdje je to primjenljivo, zajedno sa odgovarajućom patentnom literaturom koja opisuje spoj.
Aktivnost inhibitora aldozne reduktaze u tkivu može se odrediti pomoću testiranja količine inhibitora aldozne reduktaze koja je zahtjevana za sniženje tkivnog sorbitola (na primjer, pomoću inhibicije dalje proizvodnje sorbitola što dovodi do blokiranja aldozne reduktaze) ili tkivne fruktoze (pomoću inhibiranja proizvodnje sorbitola što dovodi do blokiranja aldozne reduktaze i stoga proizvodnje fruktoze). Iako ne postoji želja za vezivanje za neku posebnu teoriju ili mehanizam, vjeruje se da inhibitor aldozne reduktaze, pomoću inhibiranja aldozne reduktaze, sprječava ili smanjuje ishemijsko oštećenje kao što je opisano ovdje kasnije.
Stoga, primjeri inhibitora aldozne reduktaze koji su primjenljivi u preparatima i postupcima ovog izuma uključuju:
1. 3-(4-bromo-2-fluorobenzil)-3,4-dihidro-4-okso-1-ftalazinska kiselina (ponalrestat, US patent br. 4,251,528);
2. N-{[(5-trifluorometil)-6-metoksi-1-naftalenil]tioksometil}-N-metilglicin (tolerstat, US patent br. 4,600,724);
3. 5-[(Z,E)-β-metilcinamiliden]-4-okso-2-tiokso-3-tiazolidenoctena kiselina, US patent br. 4,464,382, US patent br. 4,791,126, i US patent br. 4,831,045;
4. 3-(4-boromo-2-fluorobenzil)-7-kloro-3,4-dihidro-2,4-diokso-1-(2H)-hinazolinoctena kiselina (zenarestat, US patent br. 4,734,419, i US patent br. 4,883,800);
5. 2R,4R-6,7-dikloro-4-hidroksi-2-mitilkroman-4-octena kiselina (US patent br. 4,883,410);
6. 2R,4R-6,7-dikloro-6-fluoro-4-hidroksi-2-metilkroman-4-octena kiselina (US patent br. 4,883,410);
7. 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-octena kiselina (US patent br. 4,771,050);
8. 3,4-dihidro-3-okso-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil]-2H-1,4-benzotiazin-2-octenakiselina (SPR-210, US patent br. 5,252,572);
9. N-[3,5-dimetil-4-[(nitrometil)sulfonil]fenil]-2-metil-benzenacetamid (ZD5522, US patent br. 5,270,342 i US patent br. 5,430,060);
10. (S)-6-fluorospiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2,5'-dion (sorbinil, US patent br. 4,130,714);
11. d-2-metil-6-fluoro-spiro(kroman-4',4'-imidazolidin)-2',5'-dion (US patent br. 4,540,704);
12. 2-fluoro-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)2',5'-dion (US patent br. 4,438,272);
13. 3,7-di-fluoro-spiro(9H-fluoren-9,4'imidazolidin)2',5'-dion (US patent br. 4,436,745, i US patent br. 4,438,272);
14. 2,7-di-fluoro-5-metoksi-spiro(9H-fluoren-9,4-imidazolidin)2',5'-dion (US patent br. 4,436,745, i US patent br. 4,438,272);
15. 7-fluoro-spiro(5H'indeno(5H-indeno[1,2-b]piridin-5,3'-pirolidin)2,5'-dion (US patent br. 4,436,745, i US patent br. 4,438,272);
16. d-cis-6'-kloro-2',3'-dihidro-2'-metil-spiro-(imidazolidin-4,4'-4'-H-pirano(2,3-b)piridin)-2,5-dion (US patent br. 4,980,357);
17. spiro[imidazolidin-4,5'(6H)-kinolin]2,5-dion-3-'-kloro-7',8'-dihidro-7'-metil-(5'-cis) (US patent br. 5,066,659);
18. (2S, 4S)-6-fluoro-2',5'-dioksospiro(kroman-4,4'-imidazolidin)-2-karboksamid (US patent br. 5,447,946); i
19. 2'-[(4'bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluorospiro[izokinolin-4-(1H)-3'-pirolidin]-1,2',3,5'-(2H)-teron (ARI-509, US patent br. 5,037,831).
Drugi inhibitori aldozne reduktaze uključuju spojeve koji imaju formulu IB
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
Z je O ili S;
R1 je hidroksi ili grupa koja može biti uklonjena in vivo radi dobivanja spoja formule IB gdje R1 je OH; i
X i Z su isti ili različiti i biraju se između vodika, trifluorometil, fluoro i cjano grupe.
Poželjna podgrupa unutar gornje grupe inhibitora aldozne reduktaze uključuje spojeve koji su numerirani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 i 17, i slijedeće spojeve formule IB:
20. 3,4-dikloro-3-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je F i Y je H);
21. 3-(5,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je F i Y je F);
22. 3-(5-klorobenzotiazol-2-ilmetil)3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je Cl i Y je H);
23. 3-(5,7-diklorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je Cl i Y je Cl);
24. 3,4-dikloro-4-okso-3-(5-trifluorometilbenzoksazol-2-ilmetil)ftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je CF3 i Y je H);
25. 3,4-dikloro-3-(5-fluorobenzoksazol-2-ilmetil)-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je F i Y je H);
26. 3-(5,7-difluorobenzoksazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je F i Y je F);
27. 3-(5-klorobenzoksazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je Cl i Y je H);
28. 3-(5,7-diklorobenzoksazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je Cl i Y je Cl); i
29. zopolrestat; 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-(R1 je hidroksi; X je trifluorometi i Y je H).
U spojevima 20-23 i 29 Z je S. U spojevima 24-28, Z je O.
Iz gornje pod grupe naročito su poželjni spojevi 20-29,a spoj 29 je najpoželjniji.
Specijalno poželjan inhibitor aldozne reduktaze je 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-.
Inhibitorski spojevi aldozne reduktaze ovog izuma su lako dostupni ili lako mogu biti sintetizirani od strane stručnjaka u ovom području tehnike uz korištenje uobičajenih postupaka organske sinteze, naročito sa aspekta koji se odnosi na opise patentnih specifikacija.
Količina inhibitora aldozne reduktaze ovog izuma koja je efikasna za aktivnosti ovog izuma može biti korištena. Obično, efikasna doza za inhibitore aldozne reduktaze ovog izuma je u području od oko 0,1 mg/kg/dan u jednoj ili podijeljenim dozama, poželjno 0,1 mg/kg/dan do 20 mg/kg/dan u jednoj ili podijeljenim dozama.
Neki inhibitor glikogenske fosfoliraze može biti korišten kao drugi spoj ovog izuma. Termin inhibitor glikogenske fosforilaze odnosi se neku supstancu ili agens ili neku kombinaciju supstanci i/ili agenasa koji smanjuju, usporavaju ili eliminiraju enzimsko djelovanje glikogenske fosforilaze. Trenutno poznato enzimatsko djelovanje glikogenske fosforilaze je razlaganje glikogena pomoću kataliziranja reverzibilne reakcije glikogenske makromolekule i neorganskog fosfata u glukoza-1-fosfat i glikogenske makromolekule koja je jedan glikozilni ostatak kraća od originalne glikogenske makromolekule (u smjeru glikogenolize). Takva djelovanja se lako određuju od strane stručnjaka u ovom području tehnike prema standardnim ispitivanjima (na primjer, kao što je kasnije ovdje opisano). Razne varijacije ovih spojeva su uključena u slijedeće objavljene Međunarodne patentne PCT prijave WO 96/39384 i WO/96/39385. Međutim, drugi inhibitori glikogenske fosforilaze biti će poznati stručnjaku u ovom području tehnike.
Poželjni inhibitori glikogenske fosforilaze uključuju spojeve koji imaju formulu IC:
[image]
Formula IC
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi prolijekovi, gdje
isprekidana linija (---) je po izboru veza;
A je -C(H)=, -C((C1-C4) alkil)=, ili -C(halo)= kada isprekidana linija je veza ili A je metilen ili -CH((C1-C4) alkil)-, kada isprekidana linija nije veza;
R1, R10 ili R11 su svaki nezavisno H, halo, 4-, 6- ili 7-nitro, cijano, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil;
R2 je H;
R3 je H ili (C1-C5) alkil;
R4 je metil, etil, n-propil, hidroksi (C1-C3) alkil, (C1-C3) alkoksi (C1-C3) alkil, fenil (C1-C4) alkil, fenilhidroksi (C1-C4) alkil, fenil (C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil, tien-2 ili -3-il (C1-C4) alkil ili fur-2- ili -3-il-(C1-C4) alkil gdje spomenuti R4 prsteni su mono-, di- ili tri-suptituisani nezavisno na ugljiku sa H, halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, trifluorometil, hidroksi, amino ili cijano; ili
R4 je pirid-2-, -3- ili -4-il-(C1-C4) alkil, tiazol-2-, -4- ili -5-il (C1-C4) alkil, imidazol-2, -4- ili 5-il (C1-C4) alkil, pirol-2- ili -3-il (C1-C4) alkil, oksazol-2-, -4- ili -5-il-(C1-C4) alkil, pirazol-3-, -4- ili -5-il (C1-C4) alkil, izoksazol-3-, -4-, -5-il (C1-C4) alkil, isotiazol-3-, -4-, -5-il (C1-C4) alkil, piridazin-3- ili -4-il(C1-C4) alkil, pirimidin-2-, -4-, -5- ili -6-(C1-C4) alkil, pirazin-2- ili -3-il (C1-C4) alkil ili 1,3,5-triazin-2-il (C1-C4) alkil, gdje spomenuti naprijed R4 heterocikli su po izboru mono- ili di- supstituirani sa halo, trifluorometil, (C1-C4) alkil(C1-C4) alkil(C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, amino ili hidroksi i spomenuti mono- ili di- supstituenti su vezani na ugljik;
R5 je H, hidroksi, fluoro, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C6) alkanoil, amino (C1-C4) alkoksi, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino (C1-C4) alkoksi, karboksi (C1-C4) alkoksi, (C1-C5) alkoksi-karbonil (C1-C4) alkoksi, benziloksikarbonil (C1-C4) alkoksi ili karboniloksi gdje spomenuta karboniloksi grupa je ugljik-ugljik vezana sa fenil, tiazolil, imidazolil, 1H-indolil, furil, pirolil, oksazolil, pirazolil, isoksazolil, isotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ili 1,3,5-triazinil i gdje spomenuti prethodno R5 prsteni su po izboru mono-supstituirani sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, amino ili trifluorometil i spomenuti mono-supstituenti su vezani na ugljik;
R7 je H, fluoro, (C1-C5) alkil; ili
R5 i R7 mogu biti uzeti zajedno tako biti okso;
R6 je karboksi, (C1-C8) alkoksi karboni, C(O)NR8R9 ili C(O)R12, gdje
R8 je (C1-C3) alkil, hidroksi ili (C1-C3) alkoksi; i
R9 je H, (C1-C8) alkil, hidroksi, (C1-C8) alkoksi, metilen-perfluoroniran (C1-C8) alkil, fenil, piridil, tienil, furil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, isoksazolil, isotiazolil, piranil, piperidinil, morfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil ili 1,3,5-triazinil, gdje prethodno spomenuti R9 prsteni su vezani ugljik-dušik; ili
R9 je mono-, di- ili tri- supstituirana (C1-C5) alkil, gdje spomenuti supstituenti su nezavisno H, hidroksi, amino, mono-H- ili di-N,N-(C1-C5) alkilamino; ili
R9 je mono- ili di- supstituirani (C1-C4) alkil, gdje spomenuti supstituenti su nezavisno fenil, piridil, furil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, isoksazolil, isotiazolil, piranil, piperidinil, morfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil ili 1,3,5-triazinil;
gdje nearomatični R9 prsteni koji sadrže dušik su po izboru mono-supstituirani na dušiku sa (C1-C6) alkil, benzil, benzoil ili (C1-C6) alkoksikarbonil i gdje R9 prsteni su po izboru mono-supstituirani na ugljiku sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, amino ili mono-N- i di-N,N (C1-C5) alkilamino uz pretpostavku da kvarterniziran dušik je uključen i da nema veza dušik-kisik, dušik-dušik ili dušik-halo;
R12 je piperazin-1-il, 4-(C1-C4) alkilpiperazin-1-il, 4-formilpiparzin-1-il, morfolino, tiomorfolino, 1-oksotiomorfolino, 1,1-diokso-tiomorfolino, tiazolidin-3-il, 1-okso-tiazolidin-3-il, 1,1-diokso-tiazolidin-3-il, 2-(C1-C6) alkoksikarbonilpirolidin-1-il, oksazolidin-3-il ili 2-(R)-hidroksimetilpirolidin-1-il; ili
R12 je 3- i/ili 4-mono ili di-supstituiran oksazetidin-2-il, 2-, 4- i/ili 5-mono ili di-supstituiran oksazolidin-3-il, 2-, 4- i/ili 5- mono- ili di- supstituiran tiazolidin-3-il, 2-, 4- i/ili 5- mono ili di-supstituiran 1-oksotiazolidin-3-il, 2-, 4- i/ili 5- mono- ili di- supstituiran 1,1-dioksotiazolidin-3-il, 3- i/ili 4-, mono- ili di- supstituirani pirolidin-1-il, 3-, 4- i/ili 5-, mono-, di- ili tri- supstituiran pridin-1-il, 3-, 4- i/ili 5- mono-, di- ili tri- supstituiran piperazin-1-il, 3-supstituiran azetidin-1-il, 4- i/ili 5-, mono- ili di- supstituiran 1,2-oksazinan-2-il, 3- i/ili 4-mono. ili di-supstituiran pirazolidin-1-il, 4- i/ili 5-, mono- ili di- supstituiran isoksazolidin-2-il, 4- i/ili 5-, mono- di-supstituiran izotiazolidin-2-il gdje spomenuti R12 supstituenti su nezavisno H, halo, (C1-C5) alkil, hidroksi, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C5) alkilamino, formil, okso, hidroksiamino, (C1-C5) alkoksi, karboksi, karbamoil, mono-N-, di-N,N-(C1-C4) alkililkarbamoil, (C1-C4) alkoksiamino, (C1-C4) alkoksimetoksi, (C1-C6) alkoksikarbonil, karboksi (C1-C5) alkil ili hidroksi (C1-C5) alkil;
uz pretpostavku da ako R4 je H, metil, etil ili n-propil, R5 je OH;
uz pretpostavku da kada R5 i R7 su H, tada R4 nije H, metil, etil, n-propil, hidroksi (C1-C3) alkil ili (C1-C3) alkoksi (C1-C3) alkil i R6 je C(O)NR8R9, C(O)R12 ili (C1-C4) alkoksikarbonil.
Poželjni inhibitori glikogenske fosforilaze uključuju spojeve koji imaju formulu ID:
[image]
Formula ID
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove prolijekove, gdje
isprekidana linija (---) je po izboru veza;
A je -C(H)=, -C((C1-C4) alkil)=, -C(halo)= ili -N=, kada isprekidana linija je veza ili A je metilen ili -CH((C1-C4) alkil)-, kada isprekidana linija nije veza;
R1, R10 ili R11 su svaki nezavisno H, halo, 4-, 6- ili 7-nitro, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil;
R2 je H;
R3 je H ili (C1-C4) alkil;
R4 je metil, etil, n-propil, hidroksi (C1-C3) alkil, (C1-C3) alkoksi (C1-C3) alkil, fenil (C1-C4) alkil, fenilhidroksi (C1-C4) alkil, fenil (C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil, tien-2 ili -3-il (C1-C4) alkil ili fur-2- ili -3-(C1-C4) alkil gdje spomenuti R4 prsteni su mono-, di- ili tri-suptituisani nezavisno na ugljiku sa H, halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, trifluorometil, hidroksi, amino ili cijano ili 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il; ili
R4 je pirid-2-, -3- ili -4-il-(C1-C4) alkil, tiazol-2-, -4- ili -5-il (C1-C4) alkil, imidazol-2-, -4- ili 5-il (C1-C4) alkil, pirol-2- ili -3-il (C1-C4) alkil, oksazol-2-, -4- ili -5-il-(C1-C4) alkil, pirazol-3-, -4- ili -5-il (C1-C4) alkil, izoksazol-3-, -4-, -5-il (C1-C4) alkil, isotiazol-3-, -4-, -5-il (C1-C4) alkil, piridazin-3- ili -4-il(C1-C4) alkil, pirimidin-2-, -4-, -5- ili -6-(C1-C4) alkil, pirazin-2- ili -3-il (C1-C4) alkil, 1,3,5-triazin-2-il (C1-C4) alkil ili indol-2-(C1-C4) alkil,, gdje spomenuti naprijed R4 heterocikli su po izboru mono- ili di- supstituirani sa halo, trifluorometil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, amino, hidroksi ili cijano i spomenuti supstituenti su vezani na ugljik; ili
R4 je R15-karboniloksimetil, gdje spomenuti R15 je fenil, tiazolil, imidazolil, 1H-indolil, furil, pirolil, oksazolil, pirazolil, isoksazolil, isotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, piorazinil ili 1,3,5-triazinil i gdje spomenuti naprijed R15 po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa halo, amino, hidroksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi ili trifluorometil i spomenuti mono- ili di- supstituenti su vezani na ugljik;
R5 je H,
R6 je karboksi, (C1-C8) alkoksikarbonil, benziloksikarbonil, C(O)NR8R9 ili C(O)R12 gdje
R8 je H, (C1-C6) alkil, ciklo (C3-C6) alkil, ciklo (C3-C6) alkil (C1-C5) alkil, hidroksi ili (C1-C8) alkoksi; i
R9 je H, (C1-C8) alkil, ciklo (C3-C6) alkil, ciklo (C3-C6) alkil (C3-C6) alkil, hidroksi, ili (C1-C8) alkoksi, metilen-perfluoroniran (C1-C8) alkil, fenil ili heterocikl gdje spomenuti heterocikl je piridil, furil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, isoksazolil, isotiazolil, piranil, piridinil, piperidinil, morfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil ili 1,3,5-triazinil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, tiokromanil ili tetrahidrobenzotiazolil gdje prethodno spomenuti heterociklični prsteni su vezani ugljik-dušik; ili
R9 je (C1-C4) alkil ili (C1-C8) alkoksi, gdje spomenuti (C1-C4) alkil ili (C1-C8) alkoksi, je po izboru supstituiran sa ciklo (C4-C7)alken-1-il, fenil, tienil, piridil, furil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, isoksazolil, isotiazolil, piranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1-oksotiomorfolinil, 1,1-dioksotiomorfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil ili indolil i gdje spomenuti (C1-C4) alkil ili (C1-C8) alkoksi su po izboru dodatno nezavisno mono- ili di-suptituisani sa halo, hidroksi, (C1-C5) alkoksi, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C5) alkilamino, cijano, karboksi ili (C1-C4) alkoksikarbonil; i
gdje R9 prsteni su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno na ugljiku sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi, hidroksi (C1-C4) alkil, amino(C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil,, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, cijano, karboksi, (C1-C5) alkoksikarbonil, karbamoil, formil ili trifluoriometil i spomenuti R9 prsteni mogu biti dodatno mono- ili di- supstituirani nezavisno sa (C1-C5) alkil ili halo;
uz ograničenje da nije uključen kvaternizirani dušik na neki od R9 hetoricikla;
R12 je morfolino, tiomorfolino, 1-oksotiomorfolino, 1,1-dioksomorfolino, tiazolidin-3-il, 1-oksotiazolidin-3-il, 1,1-dioksotiazolidin-3-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, piperazin-4-il, azetidin-1-il, 1,2-oksazinan-2-il, pirazolidin-1-il, izoksazolidin-2-il, isotiazolidin-2-il, 1,2-oksazetidin-2-il, oksazolidin-3-il, 3,4-dihidroisokinolin-2-il, 1,3-dihidroizoindol-2-il, 3,4-dihidro-2H-kinol-1-il, 2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il, 2,3-dihidro-benzo[1,4]-tiazin-4-il, 3,4-dihidro-2H-hinoksalin-1-il, 3,4-dihidro-benzo[c][1,2]-oksazin-1-il, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oksazin-3-il, 3,4-dihidro-benzo[e][1,2]oksazin-2-il, 3H-benzo[d]soksazol-2-il, 3H-benzo[c]isoksazol-1-ili ili azepin-1-il,
gdje spomenuti R12 prsteni su po izboru mono- ili tri-supstituiran nezavisno sa halo, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, hidroksi, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C5) alkilamino, formil, karboksi, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C5) alkilkarbamoil, (C1-C6) alkoksi (C1-C3) alkoksi, (C1-C5) alkoksikarbonil, benziloksikarbonil, (C1-C5) alkoksikarbonil (C1-C5) alkil, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, karboksi (C1-C5) alkil, karbamoil(C1-C5) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C5) alkilkarbamoil (C1-C5) alkil,, hidroksi (C1-C5) alkil, (C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil, amino(C1-C4) alkil, mono-N-, di-N,N-(C1-C4) alkililamino (C1-C4) alkil, okso, hidroksiimino ili (C1-C6) alkoksiamino i gdje ne više od 2 supstituenta se bira između okso, hidroksiimino ili (C1-C6) alkoksiamino i okso, hidroksiimino ili (C1-C5) alkoksimino su na nearomatičnom ugljiku; i
gdje spomenuti R12 prsteni su po izboru dodatno mono- ili di-suptituisani nezavisno sa (C1-C5) alkil ili halo;
uz pretpostavku da kada R6 je (C1-C5) alkoksikarbonil ili benziloksikarbonil tada R1 je 5-halo, 5-(C1-C4) alkil, ili 5-cijano i R4 je (fenil)(hidroksi) (C1-C4) alkil, (fenil)(C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil, hidroksimetil ili Ar(C1-C2) alkil, gdje Ar je tien-2- ili 3-il, fur-2- ili 3-il ili fenil gdje spomenuti Ar je po izboru mono- ili di-suptituisan nezavisno sa halo, uz pretpostavku da kafa R4 je benzil i R5 je metil, R12 nije 4-hidroksi-piperidin-1-il ili kada R4 je benzil i R5 je metil R6 nije C(O)N(CH3)2;
uz pretpostavku da kada R1 i R10 i R11 su H, tada R4 nije imidazol-4-ilmetil, 2-feniletil ili 2-hidroksi-2-feniletil;
uz pretpostavku da kada oba R8 i R9 su n-pentil, R1 je 5-kloro, 5-bromo, 5-cijano, 5-(C1-C5) alkil, 5-(C1-C5) alkoksi ili trifluorometil;
uz pretpostavku da kada R12 je 3,4-dihidroiyokinolin-2-il, spomenuti 3,4-dihidroizokinol-2-il nije supstituiran sa karboksi (C1-C5) alkil;
uz pretpostavku da kada R8 je H i R9 je (C1-C6) alkil, R9 nije supstituiran sa karboksi ili (C1-C4) alkoksikarbonil na ugljiku koji je spojen na atom dušika N iz NHR9; i
uz pretpostavku da kada R6 je karboksi R1, R11 i R5 svi su H, tada R4 nije benzil, H, (fenil)(hidroksi)meril, metil, etil ili n-propil.
Općenito efikasna doza za farmakološke kombinirane preparate ovog izuma, na primjer, ishemijsko oštećenje koje smanjuje aktivnosti kombinacija koje sadrže ihibitor glikogenske forforilaze spojeva ovog izuma, je u području od 0,005 do 50 mg/kg/dan, poželjno 0,01 do 25 mg/kg/dan i najpoželjnije je 0,1 do 15 mg/kg/dan.
Spojevi opisanog izuma inhibiraju transportni sistem natrij/proton (Na+/H+) izmjene i stoga su primjenljivi kao terapeutski ili profilaktički agensi za oboljenja koja su izazvana ili pogoršana pomoću ubrzavanja transportnih sistema natrij/proton (Na+/H+) izmjene, na primjer, kardiovaskularna oboljenja [arteroskleroza, hipertenzija, aritmija (na primjer, ishemijska aritmija, aritmija uslijed miokardijalne infrakcija, miokardijalna smušenost, miokardijalna disfunkcija, aritmija poslije PTCA ili poslije trombolize, itd.), angina pektoris, kardijalna hipertrofija, miokardijalna infrakcija, srčano oštećenje (na primjer, kongestivno srčano oštećenje, akutno srčano oštećenje, kardijalna hipertrofija, itd.), restenoza poslije PTCA, PTCI, šok (na primjer, hemoralgni šok, endotoksinski šok, itd.)], bubrežna oboljenja (na primjer dijabetes melitus, dijabetska nefropatija, ishemijskoakutno bubrežno oštećenje, itd.), organski poremećaji koji su vezani sa ishemijom ili ishemijskom reperfuzijom [(na primjer, poremećaji koji su vezani sa srčanog mišića ishemijskom reperfuzijim, akutno renalno oštećenje ili poremećaji koji su izazvani sa kirurškim tretmanom takvim kao što su kirurgije ugrađivanja koronarno arterijskog bajpasa (CABG), vaskularne kirurgije, transplantacija organa, ne-kardijalana kirurgija ili perkatanozna transluminalna koronarna angioplastija (PTCA)], cerebralno vaskularna oboljenja (na primjer, ishemijski udar, hemoragični šok, itd.), cerebralno ishemijski poremećaji (na primjer, poremećaji koji su povezani sa cerebralnom infrakcijom, poremećaji koji su nastali poslije cerebralne apopleksije kao produžetak ili cerebralni edem. Spojevi ovog izuma također mogu biti korišteni kao agensi za miokardijalnu zaštitu tijekom kirurgije ugrađivanja koronarno arterijskog bajpasa (CABG), vaskularne kirurgije, perkatonozne koronarne angioplastije (PTCA), PTCI, transplantacije organa ili ne-karadijalne kirurgije.
Poželjno, spojevi ovog izuma mogu biti korišteni kao agensi za miokardijalnu zaštitu prije, tijekom ili poslije kirurgije ugrađivanja koronarno arterijskog bajpasa (CABG), vaskularne kirurgije, perkatonozne koronarne angioplastije (PTCA), transplantacije organa ili ne-karadijalne kirurgije.
Poželjno spojevi ovog izuma mogu biti korišteni kao agensi za miokradijalnu zaštitu kod pacijenata koji imaju utvrđene kardijalne (akutno koronarne sindrome, na primjer, miokardijalna infrakcija ili nestabilna angina) ili cerebralne ishemijske pojave.
Poželjno spojevi ovog izuma mogu biti korišteni kao agensi za kroničnu miokardijalnu zaštitu kod pacijenata sa dijagnoziranim srčanim oboljenjem (na primjer, prethodna miokardijalna infrakcija ili nestabilna angina) ili kod pacijenata koji su pod visokim rizikom za miokardijalnu infrakciju (doba iznad 65 godina, i koji imaju dva ili više faktora rizika za koronarno srčano oboljenje).
Dodatno ovome, spojevi ovog izuma su zapaženi zbog svog jakog inhibitorskog efekta na proliferaciju stanica, na primjer, proliferaciju fibroplastnih stanica i proliferacju stanica glatkih mišića krvnih žila. Iz ovih razloga, spojevi ovog izuma su vrijedni terapeutski agensi za primjenu u oboljenjima u kojima stanična proliferacija predstavlja primarni ili sekundarni uzročnik i mogu, stoga, biti korišteni kao antiterosklerozni agensi i kao agensi protiv dijabetskih kasnijih komplikacija, karcinomnih oboljenja, fibrotičnih oboljenja, takvih kao što su pulmonarna fibroza, hepatična fibroza ili bubrežna afibroza, glomerularna nefroskleroza, organska hipertrofija ili hiperplasija, i naročito hiperplasija ili hipertrofija prostate, pulmonarne fibroze, dijabetskie komplikacije ili rekurentna zapreka poslije PTCA ili oboljenja koja su izazvana sa endotelijalnim staničnim oštećenjem.
Primjenljivost spojeva opisanog izuma kao medicinskog agensa u tretiranju oboljenja, takvih kao što je detaljno dato ovdje kod sisavca (na primjer, kod čovjeka) na primjer, miokradijalna zaštita tijekom kirurgije ili miokardijalna zaštita kod pacijenata koji imaju uspostavljene kardijalne ili cerebralne ishemijske pojave ili kao kronična kardijalna zaštita kod pacijenata sa dijagnoziranim srčanim oboljenjem, ili rizikom za koronarno srčano oboljenje, kardijalna disfunkcija ili miokardijalna smušenost je pokazana pomoću aktivnosti spoja ovog izuma u uobičajenim prekliničkim ispitivanjima kardio zaštite (vidi in vivo u H. Klein i suradnici: "Circulation", 92:912-917, 1995.); izolirano srčano ispitivanje u Scholz i suradnici: "Cardiovascular Research" 29:260-268, 1995.; antiaritmičko ispitivanje u M. Yasutake i suradnici: "Am. J. Physiol.", 36, H2430-H2440, 1994.; i NMR ispitivanje u Kolke i suradnici: "J. Thorac Cerdiovasc. Surg.", 12:765-775, 1996.), i dodatno in vitro i in vivo ispitivanje koje je opisano ovdje niže. Takva ispitivanja također daju način za uspoređivanje aktivnosti spojeva ovog izuma sa aktivnošću drugih poznatih spojeva. Rezultati ovih uspoređivanja su korisni za određivanje doznih nivoa kod sisavaca, uključujući i čovjeka, za tretiranje takvih oboljenja.
Mjerenje NHE-1 inhibitosrke aktivnosti kod čovjeka
Metodologije za mjerenje humane NHE-1 aktivnosti i inhibitorske moći su bazirane na onima koje su opisali Watson i suradnici: "Am. J. Physiol.", 24, G229-G23, 1991.) gdje NHE-izazvani oporavak intrastaničnog pH se mjeri poslije intrastaničnog zakiseljavanja. Tako, fibroblasti koji stalno vrše ekspresiju NHE-1 (L. Counillon i suradnici: "Mol. Pharmacol.", 44, 1041-1045, 1993.) se nanose na kolagenom prevučene ploče sa 96 okana (50.000 po oknu) i odrastaju radi slivanja u sredini za rast (DMEM sa visokim sadržajem glukoze, 10 % seruma zametka goveda, 50 u/ml penicilina i streptomicina). Slivajuće ploče se inkubiraju tijekom 30 minuta na 37 °C sa pH osjetljivom fluorescentnom probom BCECF (5 µM; Molecular Probes, Eugene, OR). BCEF šaržirane stanice se inkubiraju tijekom 30 minuta na 37 °C u kiseloj šaržnoj sredini (70 mM holin klorida, 50 mM NH4Cl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukoze, 10 mM HEPES, pH 7,5) i tada se stave u Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices, CA). BCECF fluorescencija se prati uz korištenje ekscitacije i emisije valnih dužina od 485 nm i 525 mM, po istom redoslijedu. Intrastanicako zakiseljavanje otpočinje preko brze zamjene kisele šaržne sredine sa obnovljenom sredinom (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukoze, 10 mM HEPES, pH 7,5) ± spoj koji se testira, i NHE-1 izazvano obnavljanje intrastaničnog pH se prati kao prateće vremenski-zavisno povećanje BCECF fluorescencije. Sposobnost humanih NHE-1 inhibitora se izračunava kao koncentracija koja smanjuje oporavak intrastaničnog pH za 50 % (IC50). Pod ovim uvjetima referentni NHE inhibitori milorid i HOE-642 imaju IC50 vrijednosti za humani NHE-1 od 50 µM i 0,5 µM, po istom redoslijedu.
Kao bazna informacija, bilježe se da kratki periodi miokardijalne ishemije koji su praćeni sa koronarnom arterijskom reperfuzijom štite srce od prateće ozbiljne miokardijalne ishemije (Murrz i suradnici: "Circulation", 74, 1124-1136, 1986).
Terapeutski efekti spojeva opisanog izuma u prevenciji oštećenja srčanog tkiva koje nastaje iz ishemijske povrede mogu biti pokazani in vitro u radovima koji se dali Liu i suradnici ("Cardiovasc. Res.", 28, 1057-1061, 1994.) kao što je opisano specifično ovdje. Kardio zaštita, kako je indicirano pomoću smanjenja u infarktu miokardija, može biti inducirana farmakološki uz korištenje agonista adenozin receptora u izoliranom, retrogradno perfuziranim zečjim srcima kao in vitro modelu miokardijalnog ishemijskog predstanja (Liu i suradnici: "Cardiovasc. Res.", 28, 1057-1061). In vitro test koji je opisan ovdje niže pokazuje da spojevi koji se testiraju (na primjer, spojevi koji se štite ovdje) mogu također farmakološki inducirati kardio-zaštitu, na primjer, za smanjenje stupnja miokardijalnog infarkta kada se primjene kod izoliranog zečjeg srca. Uspoređivani su efekti u ishemijskom predstanju spojeva koja se ispituju i agonista A1/A3 adenozina, APNEA (N6-[2-(4-aminofenil)etil]adenozina) za koji je bilo pokazano da farmakološki inducira kardio-zaštitu kod zečjeg izoliranog srca (Liu i suradnici: "Cardiovasc. Res.", 28, 1057-1061, 1994.). Točna metodologija je opisana ovdje niže.
Protokol koji je korišten u ovim eksperimentima sasvim prati onaj koji su opisali Liu i suradnici: "Cardiovasc. Res.", 28, 1057-1061, 1994. Mužjaci Novezelandskih bijelih zečeva (3-4 kg) se anesteziraju sa natrij pentobarbitalom (30 mg/kg, i.v.). Pošto se postigne duboka anestezija (što se određuje pomoću odsustva refleksa okularnog treptanja) životinji se uvuče cijev i ubaci se 100 % kisika uz korištenje ventilatora sa pozitivnim tlakom. Vrši se lijeva torakotomija, srce se izloži i zamka (2-0 svila) se stavi labavo oko prominentne grane lijeve koronarne arterije, približno na 2/3 razmaka prema srčanom apicesu. Srce se ukloni iz grudi i brzo (manje od 30 sekundi) se postavi u Langendorff-ov aparat. Srce se retrogradno perfuzira na nereciklirajući način sa modificiranom Krebes-ovom otopinom (NaCl 118,5 mM, KCl 4,7 mM, MgSO4 1,2 mM, KH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 24,8 mM, CaCl2 2,5 mM i glukoza 10 mM), na konstantom tlaku od 80 mm Hg i na temperaturi od 37 °C. pH perfuzata se održava na 7,4-7,5 pomoću barbotiranja sa 95 % O2/5 % CO2. Temperatura srca se dobro kontrolira pomoću korištenja rezervoara za zagrijavanje za fiziološku otopinu i vodene obloge oko perfuzijske epruvete i izoliranog srca. Brzina rada srca i lijevi ventikularni tlakovi se određuju preko lateksnog balona koji je ubačen u lijevu ventriklu i spojen preko cijevi od nehrđajućeg čelika na induktor tlaka. Intraventrikularni balon se napuše radi osiguravanja sistolnog tlaka od 80-100 mm Hg i diastolnog tlaka < 10 mm Hg. Ukupan koronarni protok se također neprekidno prati uz korištenje u liniji postavljene probe za protok i normalizira se za srčanu masu.
Srce se ostavi da se uravnoteži tijekom 30 minuta, poslije kog perioda srce mora pokazati stabilan lijevi ventrikularni tlak u okviru parametara koji su date ovdje naprijed. Ako brzina srca opada ispod 180 bpm u nekom vremenu prije isteka 30 minuta, period regionalne ishemije, srce se ubrzava na oko 200 bpm tijekom preostalog vremena eksperimenta.
Ishemijsko predstanje se inducira pomoću potpunog prestanka kardijalne perfuzije (globalna ishemija) tijekom 5 minuta, što je praćeno sa reperfuzijom tijekom 10 minuta. Regionalna ishemija se vrši pomoću zatezanja zamke oko koronarne arterijske grane. Poslije 30 minutne regionalne ishemije, zamka se oslobodi i vrši se repefruzija srca tijekom dodatnih 120 minuta.
Farmakološka kardio-zaštita se inducira pomoću infuzije spoja koji se testira pri unaprijed određenim koncentracijama, polazeći na 30 minuta prije 30 minutne regionalne ishemije, i nastavljajući do kraja 120 minutnog reperfuzijskog peroida. Srca koja primaju spojeve koji se testiraju ne podvrgavaju se periodu ishemijskog predstanja. Referentni spoj, APNEA (500 nM) se perfuzira kod srca (koja ne primaju spoj koji se testira) tijekom 5 minutnog perioda koji se završava 10 minuta prije 30 minutne regionalne ishemije.
Na kraju 120 minutnog reperfuzijskog perioda, zamka oko koronarne arterije se zategne i 0,5 % suspenzija fluorescentnih cink kadmij sulfatnih čestica (1-10 µM) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) se perfuzira kroz srce; ova oboji čitav miokardij izuzev područja od rizika za razvijanje infarkta (rizično područje). Srce se ukloni iz Langendorff-ovog aparata, umota se u aluminijsku foliju i odloži se preko noći na -20 °C. Slijedećeg dana, srce se isiječe na 2 mm uzdužne komade od apicesa do vrha ventrikla. Isječci se boje sa 1 % trifenil tetrazolij kloridom (TTC) u fosfatno puferiranoj slanoj otopini tijekom 20 minuta na 37 °C. Pošto TTC reagira sa živim tkivom (koje sadrži NAD-zavisne dehidrogenaze), ova boja se razlikuje od one za živo tkivo (crveno obojeno) i one za mrtvo tkivo (neobojeno infarktno tkivo). Infarktirano područje (koje nije obojeno) i rizično područje (nema fluorescentnih čestica) se izračunavaju za svaki isječak lijeve ventrikle uz korištenje prethodno kalibriranog analizatora slike. Radi normaliziranja ishemijske povrede za razlike u područjima sa rizikom za različita srca, podaci se izražavaju kao odnos infarktnog područja prema području sa rizikom (% IA/AAR). Svi podaci se izražavaju kao prosječna ± SE i uspoređuju se statistički uz korištenje Mann-Whitney neparametarskog testa sa Bonferroni-jevom korekcijom za višestruka uspoređivanja. Značajno je dato kao p < 0,05.
Rezultati iz gornjeg in vitro testa pokazuju da spojevi ovog izuma induciraju značajnu kardio-zaštitu u odnosu na kontrolnu grupu.
Terapeutski efekti spojeva ovog izuma u prevenciji oštećenja srčanog tkiva koje inače nastaje iz ishemijske povrede mogu također biti pokazani in vivo zajedno sa radovima datim u Liu i suradnici ("Circulation", 84, 350-356, 1991.) kao što je opisano specifično ovdje. In vivo testovi ispitivanja kardio-zaštite za spoj koji se testira u odnosu na kontrolnu grupu koja prima samo slani nosač. Kardio-zaštita, kako je indicirano pomoću smanjenja u infartnom miokardiju, može biti inducirana farmakološki uz korištenje intravenske primjene agonista adenozin receptora kod netretiranih zečeva, anestezirani zečevi su proučavani kao in situ model miokardijalnog ishemijskog predstanja (Liu i suradnici: "Circulation", 84, 350-356, 1991.). In vivo testovi ispitivanja spojeva mogu farmakološki inducirati kardio-zaštitu, tj. da smanje stupanj miokardijalnog infarkta, kada se parenteralno primjene kod netretiranih anesteziranih zečeva. Efekti spojeva ovog izuma mogu biti uspoređeni sa ishemijskim predstanjem uz korištenje A1 adenozin agonista, N6-1-(fenil-2R-izopropil)adenozina (PIA) za koji je pokazano da farmakološki inducira kardio-zaštitu kod netretiranih anesteziranih zečeva koji su proučavani in situ (Liu i suradnici: "Circulation", 84, 350-356, 1991.). Ova metodologija je opisana ovdje niže.
Kirurgija: Mužjaci novozelandskih bijelih zečeva se anesteziraju sa natrij pentobarbitalom (30 mg/kg, i.v.). Traheotomija se vrši preko ventralnog središnjeg cervikalnog zasjeka i zečevi se tretiraju sa 100 % kisikom uz korištenje ventilatora sa pozitivnim tlakom. Kateteri se postave u lijevu vratnu venu za primjenu lijeka i u lijevu karotidnu arteriju za mjerenje krvnog tlaka. Srce se tada izloži kroz lijevu trahotomiju i postavi se zamka (00 svila) oko prominentne grane lijeve koronarne arterije. Ishemija se inducira pomoću povlačenja zamke radi zatezanja i učvršćivanjem ove na mjesto. Oslobađanje zamke dozvoljava da područje na koje se djeluje bude reperfuzirano. Miokardijalna ishemija je evidentna pomoću regionalne cijanoze; reperfuzija je evidentna pomoću reaktivne hiperemije.
Protokol: Kada se jednom arterijski tlak i srčana brzina stabiliziraju tijekom barem 30 minuta testiranje otpočinje. Ishemijsko predstanje se inducira pomoću zatvaranja koronarne arterije tijekom 5 minuta koje je praćeno sa 10 minutnom reperfuzijom. Farmakološko predstanje se inducira pomoću infuzije spoja koji se testira tijekom, na primjer, 5 minuta i sa periodom od 10 minuta prije dalje intervencije ili pomoću infuzije agonista adenozina, PIA (0,25 mg/kg). Poslije ishemijskog predstanja, farmakološkog predstanje ili bez stanja (nema predstanja, nosač kao kontrola) arterija se zatvori na 30 minuta i tada se vrši reperfuzija tijekom 2 sata radi induciranja miokardijalne infarkcije. Spoj koji se testira i PIA se otope u slanoj otopini ili drugom prikladnom nosaču i primjenjuju se pri 1 do 5 mg/kg, po istom redoslijedu.
Bojenje: (Liu i suradnici: "Circulation", 84, 350-356, 1991.). Pri kraju 2 sata reperfuzijskog perioda, srca se brzo uklone, prikače se na Langendorff-ov aparat i tretiraju se tijekom 1 minute sa normalnom slanom otopinom koja je zagrijana na tjelesnu temperaturu (38 °C). Svilena nit se koristi kao zamka koja se vezuje čvrsto radi ponovnog zatvaranja arterije i 0,5 % suspenzija fluorescentnih cink kadmij sulfat čestica (1-10 µm) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) se infuzira radi bojenja čitavog miokardijalnog područja sa izuzetkom područja sa rizikom (nefluorescentna ventrikla). Srce se tada brzo zamrzne i ostavi se preko noći na -20 °C. Slijedećeg dana, srce se isiječe na isječke od 2 mm i oboji se sa 1 % trifenil tetrazolij kloridom (TTC). Pošto TTC reagira sa živim tkivom, ova boja se razlikuje od one za živo tkivo (crveno obojeno) i one za mrtvo tkivo (neobojeno infarktno tkivo). Infarktirano područje (koje nije obojeno) i područje sa rizikom (nema fluorescentnih čestica) se izračunavaju za svaki isječak lijeve ventrikle uz korištenje prethodno kalibriranog analizatora slike. Radi normaliziranja ishemijske povrede za razlike u područjima sa rizikom za različita srca, podaci se izražavaju kao odnos infarktnog područja prema području sa rizikom (% IA/AAR). Svi podaci se izražavaju kao prosječna ± SE i uspoređuju se statistički uz korištenje jedno faktornog ANOVA ili Mann-Whitney neparametarskog testa. Značajno je dato kao p < 0,05.
Spojevi ovog izuma mogu biti testirani na svoju primjenljivost u smanjenju ili prevenciji ishemijske povrede kod ne-kardijalnih tkiva, na primjer, mozak, ili jetra, uz korištenje procedura koje su date u naučnoj literaturi. Spojevi ovog izuma u takvim testovima mogu biti primijenjeni pomoću poželjnog puta i poželjnog nosača za primjenu bilo prije ishemijske epizode, tijekom ishemijske epizode, poslije ishemijske epizode (reperfuzijski period) ili tijekom nekog od naprijed spomenutih eksperimentalnih stupnjeva.
Prikladnost izuma za smanjenje ishemijske moždane povrede može biti pokazana, na primjer, kod sisavaca uz korištenje postupka koji su opisali Park i suradnici ("Ann. Neurol.", 24, 543-551, 1988.). Prema proceduri Park i suradnika, odrasli mužjaci Sprague Dawley štakora se anesteziraju početno sa 2 % halotanom, a zatim mehanički pomoću ventilatora sa smjesom dušikasti oksid-kisik (70 %:30 %) koja sadrži 0,5 do 1 % halotana. Tada se vrši traheostomija. Udarni volumen ventilatora se podesi da održava arterijski ugljični dioksidni tlak na oko približno 35 mm Hg i odgovarajući arterijsko snabdijevanje sa kisikom (Pa O2 je iznad 90 mm Hg). Tjelesna temperatura može biti praćena pomoću rektalnog termometra, i životinje mogu biti držane na normalnoj temperaturi, ako je potrebno, pomoću vanjskog zagrijavanja. Životinje se tada podvrgavaju subtemporelnoj kraniektomiji radi izlaganja glavnog stabla lijeve središnje cerebralne arterije (MCA) pod operativni mikroskop i izložena arterija se zatvori sa mikrobipolarnim koagulantom radi stvaranja velikih ishemijskih ozljeda u cerebralnom koretksu i bazalnoj gangliji. Poslije 3 sata MCA zatvaranja, štakori se duboko anesteziraju sa 2 % halotanom i toraktomija se vrši radi infuzije hepariniziranog slane otopine u lijevu ventriklu. Tekućina koja ističe se prikuplja kroz zasjek desnog atrija. Slano ispiranje se vrši sa približno 200 ml otopine 40 % formaldehida, glacijalne kiseline i apsolutnog metanola (FAM; 1:1:8 v/v/v), tada se životinje ubiju i glava se odloži u fiksativ tijekom 24 sata. Tada se ukloni mozak, secira se, unese se u parafinski vosak i sekcionira (približno 100 sekcija od 0,2 mm po mozgu). Sekcije se tada boje sa hematoksin-eozinom ili sa kombinacijom krezil violet i Luksol brzo plavo, i ispituju se pomoću mikroskopa sa svjetlom radi identificiranja i kvantiranja ishemijske ozljede uz korištenje prethodno kalibriranog analizatora slike. Ishemijski volumeni i područja se izražavaju u apsolutnim jedinicama (mm3 i mm2) i kao postotak ukupnog ispitivanog područja. Efekt spojeva i postupaka ovog izuma za smanjenje ishemijske moždane povrede koja je inducirana pomoću MCA zatvaranja, opaža se bazirano na smanjenju područja ili volumena u odnosu na relativno ili apsolutno ishemijsko oštećenje u moždanim sekcijama kod štakora u tretiranoj grupi u usporedbi sa moždanim sekcijama kod štakora u placebo-tretiranoj kontrolnoj grupi.
Drugi postupci koji mogu alternativno biti korišteni radi pokazivanja prikladnosti izuma u smanjenju ishemijske moždane povrede uključuju one koji su opisali Nakayama i suradnici: "Neurology", 38, 1667-1673, 1988.; Memezawa i suradnici: "Stroke", 23, 552-559, 1992.; Folbergova i suradnici: "Proc. natl. Acad. Sci.", 92, 5057-5059, 1995.; i Gotti i suradnici: "Brain Res.", 522, 290-307, 1990.
Prikladnost spojeva, preparata i postupaka ovog izuma u smanjenju ishemijskog oštećenja jetre može biti pokazana, na primjer, kod sisavaca uz korištenje postupka koji su opisali Yokoyama i suradnici, gdje na dijeti odrasli mužjaci Sprague Dawley se anesteziraju sa natrij pentabarbitalom (40 mg/kg, i.p.), životinje se tada traheotomiziraju i mehanički sa ventilatorom tretiraju sa sobnim zrakom. Jetra se ukloni i stavi u komoru koja se održava na konstantnoj temperaturi (37 °C), tada se perfuzira kroz portalnu venu na konstantnom tlaku od 15 cm H2O sa modificiranim, bez hemoglobina Krebs-Henseleit-ovim puferom (u mM: 118 NaCl, 4,7 KCl, 27 NaHCO3, 2,5 CaCl2, 1,2 MgSO4, 1,2 KH2PO4, 0,05 EDTA i 11 mM glukoze plus 300 U heparina). pH perfusta se održava na 7,4 pomoću plinifikacije pufera sa smjesom 95 % O2 + 5 % CO2. Svaka jetra se perfuzira pri brzini toka od 20 ml/minuti na način u jednom stupnju tijekom 30 minutnog perioda ispiranja i uravnotežavanja (preishemijski period), što je praćeno sa dvo satnim periodom globalne ishemije i zatim dvo satnim periodom reperfuzije pod uvjetima koji su identični sa onima za preishemijski period. Alikvoti (20 ml) prefuzata se prikupljaju tijekom perishemijskog perioda, odmah poslije ishemijskog perioda zatvaranja i svakih 30 minuta dvo satnog reperfuzijskog perioda. Perfuzatni uzorci se ispituju na pojavu hepatostaničnih enzima, na primjer, aspartat amino transferaza (AST), alanin amino transferaza (ALT) i laktat dehidrogenaza (LDH) koji se uzimaju kao kvantitivno reflektiranje stupnja ishemijskog oštećenja jetrenog tkiva tijekom procedure. AST, ALT i LDH aktivnosti u perfuzatu mogu biti određene pomoću više postupaka, na primjer, pomoću postupka reflektometrije uz korištenje automatskog Kodak Ektachem 500 analizatora koji su dali Nakano i suradnici ("Hepatology", 22, 539-545, 1995.). Za efekt spojeva, preparata i postupaka ovog izuma u smanjenju ishemijskog oštećenja jetre koje je izazvano sa zatvaranjem, se zapaža da je baziran na smanjenju oslobađanja hepatostaničnih enzima neposredno poslije perioda zatvaranja i/ili tijekom postishemijskog reperfuzijskog perioda u perfuziranoj jetri iz štakora u tretiranoj grupi u usporedbi sa perfuziranom jetrom iz štakora u placebo-tretiranoj kontrolnoj grupi.
Drugi postupci i parametri koji mogu alternativno biti korišteni radi pokazivanja prikladnosti preparata i postupaka ovog izuma u smanjenju ishemijske ozljede jetre uključuju one koje su opisali Nakano i suradnici ("Hepatology", 22, 539-545, 1995.).
Ispitivanje inhibitora aldolazne reduktaze
Mužjaci Sprague-Daeley štakora se učine dijabetičnim pomoću injekcije streptozocina pri 55 mg/kg, i.v. u pH 4,5 citratnom puferu. Oni se hrane ad libitum pod kontroliranim uvjetima stanovanja, temperature i svjetla. Poslije 5 tjedana dijabetesa, štakori se anesteziraju sa prekomernom dozom pentobarbitola i tkiva se brzo uklone i analiziraju na sorbitol i fluktozu.
Sorbitolni nivoi se analiziraju prema postupku koji su opisali M. Donald Eades i suradnici: ''Rapid Analysis of Sorbitol, Galatactitol, Mannitol and Myoinositol Mixtures From Biological Sources'', Journal of Ckromatography, 490, 1-8, 1989.).
Fruktoza u tkivima štakora se enzimatski mjeri uz korištenje modifikacije postupka Ameyama ("Methods in Enzymology", 89, 20-29, 1982.) gdje se fericijanid zamjenjuje sa resazurinom, čija je boja slabija u odnosu na veoma fluorescentni resorufin. Količina resorfurinske fluorscencije je stehiometrijska u odnosu na količinu fruktoze koja je oksidirana pomoću dehidrogenaze. Proba sadrži 0,1 ml neutraliziranog 6 % živčanog ekstrakta u perklornoj kiselini u konačnom volumenu od 1,5 ml. Poslije inkubacije tijekom 60 minuta na sobnoj temperaturi u zatvorenom prostoru, fluorescencija uzorka se određuje pri ekscitaciji na 560 nm, emisiji na 580 nm sa razrezima na 5mm u Perkin-Elemer fluorescentnom spektrofotometru Model 650-40. Koncentracije fruktoze se izračunavaju na bazi uspoređivanja sa serijama poznatih fruktoznih standarda.
Ispitivanja inhibitora glikogenske fosforilaze
Tri različita pročišćena glikogenska fosforilazna (GP) izoenzima, gdje glikogenska fosforilaza je u aktiviranom ''a'' stanju (navedena kao glikogenska fosforilaza ''a'' ili skraćeno GPa) i navedena ovdje kao humana jetrena gliokogenska fosforilaza (HLGPa), humana mišićna glikogenska foforilaza (HMGPa) i humana moždana glikogenska foforilaza (HBGPa) mogu biti dobivena pomoću slijedećih procedura.
Ekspresija i fermentacija
HLGP i HMGP cDNA se ekspresiraju iz plazmida pKK233-2 (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey) u E. coli vrsti XL-1 plavo (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, CA). Vrsta se inokulira u LB sredinu koja je sastavljena od 10 g triptona, 5 g esktrakta kvasca, 5 g NaCl i 1 ml 1N NaOH po litri) plus 100 mg/l ampilicina, 100 mg/l piridoksina i 600 mg/l MnCl2 i raste na 37 °C do stanične gustoće od OD550= 1,0. U tom momentu, stanice se induciraju sa 1 mM izopropil-1-tio-β-D-galaktozom (IPTG). 3 sata poslije indukcije stanice se prikupe pomoću centrifugiranja i peleta stanica se smrzne na -70 °C do potrebe za pročišćavanjem.
HBGP cDNA može biti ekspresirana pomoću više metodologija, na primjer, pomoću postupka koji su opisali Crerar i suradnici ("J. Biol. Chem.", 270, 13748-13756). Postupak koji su opisali Crerar i suradnici ("J. Biol. Chem.", 270, 13748-13756) za ekspresiju HNGP je kao što slijedi: HBGP cDNA može biti ekspresirana iz plazmida pTACTAC u E. Coli vrsti 25A6. Vrsta se inokulira u LB sredinu (koja je sastavljena od 10 g triptona, 5 g ekstrakta kvasca, 5 g NaCl i 1 ml 1N NaOH po litri) plus 50 mg/l ampilicina, raste preko noći poslije čega se resuspendira u svježu LB sredinu plus 50 mg/l ampilicina i reinokulira se u 40 X volumena LB/amp sredine koja sadrži 250 µM izopropil-1-tio-β-D-galaktozida (IPTG), 0,5 mM pirodoksina i 3 mM MgCl2 i ponovo raste na 22 °C tijekom 48 sati do 50 sati. Stanice mogu tada biti prikupljene pomoću centrifugiranja i peleta stanica se smrzne na -70 °C do potrebe za pročišćavanjem.
HLGP cDNA može biti ekspresirana iz plazmida pBlueBac III (Invitrogen Corp., San Diego, CA) koji je kontransfektiran sa BaculoGold Linear Viral DNA (Pfharmingen, San Diego, CA) u Sf9 stanice. Rekombinantni virus se zatim plaka-pročišćava. Za proizvodnju proteina, Sf9 stanice koje su rasle u sredini bez seruma se inficiraju pri višestrukoj infekciji (mol) 0,5 i pri staničnoj gustoći od 2 × 106 stanica/ml. Poslije rasta tijekom 72 sata na 27 °C, stanice se centrifugiraju i peleta stanica se smrzne na -70 °C do potrebe za pročišćavanjem.
Pročišćavanje glikogenske fosforilaze koja je ekspresirana u E. coli
E. coli stanice u peletama koje su opisane naprijed se resuspendiraju 25 mM β-glicerolfosfata (pH 7,0) sa 0,2 mM DTT, 1 mM MgCl2 plus slijedeći proteazni inhibitori:
[image]
liziraju se pomoću predtretmana sa 200 µg/ml lizozima i 3 µg/ml DNAaze što je praćeno sa ultrazvučnim tretiranjem u 250 ml serijama tijekom 5 × 1,5 minute na ledu uz korištenje Branson Model 450 ultrazvučnog raskidača stanica (Branson Sonic Power Co., Nanbury CT). E.coli stanični lizat se tada izbistrava pomoću centrifugiraja na 35.000 × g tijekom 1 sata što je praćeno sa filtriranjem kroz 0,45 mikronske filtere. GP u solubilnoj frakciji lizata (procijenjeno da je manja od 1 % ukupnog proteina) se pročišćava pomoću promatranja enzimske aktivnosti (kako je opisano u poglavlju Ispitivanje GPa aktivnosti, ovdje niže) iz serija kromatografskih stupnjeva koji su detaljno dati niže.
Afinitivna kromatografija imobiliziranog metala (IMAC)
Ovaj stupanj je baziran na postupku koji su opisali Luong i suradnici ("Journal of Chromatography", 584, 77-84, 1992.). 500 ml profiltrirane solubilne frakcije staničnih lizata (koji su dobiveni od približno 160-250 g originalne stanične pelete) se šaržira na 130 ml kolonu IMAC Chelating-Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey) koja je šaržirana sa 50 mM CuCl2 i 25 mM β-glicerofosfata, 250 mM NaCl i 1 mM imidazola pufera za uravnotežavanje na pH 7. Kolona se ispire sa puferom za uravnotežavanje do vraćanja na A280 baznu liniju. Uzorak se tada eluira sa kolone sa istim puferom koji sadrži 100 mM imidazola radi uklanjanja vezanog GP i drugih vezanih proteina. Frakcije koje sadrže GP aktivnost se prikupe (približno 600 ml) i dodaju se etilendiaminotetraoctena kiselina (EDTA), DL-ditiotretiol (DTT), fenilemtilsulfonil fluorid (PMSF), leupeptin i pepstatin A radi dobivanja 0,3 mM, 0,2 mM, 0,5 µg/ml i 0,7 µg/ml koncentracija po istom redoslijedu. Prikupljen GP se desalificira preko Sephadex G-25 kolone (Sigma Chemical Co., St. Louis Missouri) koja je uravnotežena sa 25 mM Tris-HCl (pH 7,3), 3 mM DTT pufer (Pufer A) radi uklanjanja imidazola i odloži se na led do drugog kromatografskog stupnja.
Kromatografija 5'-AMP-Sepharose
Desalificiran prikupljen GP uzorak (približno 600 ml) se izmiješa sa 70 ml 5'-AMP Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey) koja je uravnotežena sa puferom A (vidi naprijed). Smjesa se blago miješa tijekom 1 sata na 22 °C i tada se pakira u kolonu i ispire se sa puferom A do postizanja vraćanja na A280 baznu liniju. GP i drugi protein se eluiraju sa kolone sa 25 mM Tris-HCl, 0,2 mM DTT i 10 mM adenozin 5'-monofosfata (AMP) na pH 7,3 (pufer B). Frakcije koje sadrže GP se prikupe poslije čega se vrši identifikacija pomoću određivanja enzimske aktivnosti (kako je opisano niže) i vizuelizacija Mr oko 97 kdal GP proteinske trake pomoću dodecil sulfat poliakrilamid gelne elektroforeze (SDS-PAGE) poslije čega se vrši srebrno bojenje (2D-srebro Boja II ''Daiichi Kit'', Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan) i tada se prikupi GP. Prikupljen GP se dializira u 25 mM β-glicerolfosfata, 0,2 mM DTT, 0,3 mM EDTA, 200 mM NaCl, pufera pH 7 (pufer C) i odloži se na led do korištenja.
Prije korištenja GP enzima, enzim se prevodi iz neaktivnog oblika kako je ekspresiran u E. coli vrstu XL-1 Blue (označen kao GPb) (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California), pomoću procedure koja je opisana u poglavlju Aktivacija GP, dio A), ovdje niže.
Pročišćavanje glikogenske fosforilaze koja je ekspresirana u Sf9 stanice
Sf9 stanice u peletama koje su opisane naprijed se ponovo suspendiraju u 25 mM β-glicerolfosfata (pH 7,0) sa 0,2 mM DTT, 1 mM MgCl2, plus slijedeći proteazni inhibitori;
[image]
liziraju se pomoću predtretmana sa 3 µg/ml DNAazom što je praćeno sa ultrazvučnim tretiranjem u serijama tijekom 3 × 1 minute na ledu uz korištenje Branson Model 450 ultrazvučnog raskidača stanica (Branson Sonic Power Co., Danbury CT). Sf9 stanični lizati se tada izbistre pomoću centrifugiranja na 35.000 × g tijekom 1 sata što je praćeno sa filtriranjem kroz 0,45 mikronske filtere. GP u solubilnoj frakciji lizata (procijenjeno da je manja od 1,5 % ukupnog proteina) se pročišćava pomoću promatranja enzimske aktivnosti (kako je opisano u poglavlju Ispitivanje GPa aktivnosti, ovdje niže) iz serija kromatografskih stupnjeva koji se detaljno dati niže.
Afinitivna kromatografija imobiliziranog metala (IMAC)
Afinitivna kromatografija imobiliziranog metala se vrši kao što je opisano u prethodnom poglavlju. Prikupljen, desaliran GP se tada odloži na led do dalje prerade.
Ativacija GP
Prije daljeg kromatografiranja, frakcija neaktivnog enzima kako je izražen u Sf9 stanicama (označen kao GPb) se prevodi u aktivni oblik (označen kao GPa) pomoću procedure koja je opisana u poglavlju Aktivacija GP, dio A), ovdje niže.
Kromatografija pomoću anionske izmjene
Poslije aktivacije IMAC pročišćenog GPb u GPa pomoću reakcije sa imobiliziranom fosforilaznom kinazom, prikpljene GPa frakcije se dijaliziraju nasuprot 25 mM Tris-HCl, pH 7,5 koji sadrži 0,5 mM DTT, 0,2 mM EDTA, 1,0 mM fenilmetilsulfonil fluorida (PMSF), 1,0 µg/ml leupetina i 1,0 µg/ml pepstatina A. Uzorak se tada šaržira na MonoQ anionsku izmjenjivačku kromatografsku kolonu (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey). Kolona se ispire sa uravnotežavajućim puferom do povratka na A280 baznu liniju. Uzorak se tada eluira iz kolone sa linearnim gradijentom 0-0,25 M NaCl radi uklanjanja vezanog GP i drugih vezanih proteina. Frakcije koje sadrže GP se eluiraju u području između 0,1 i 0,2 M NaCl, kako se detektira pomoću promatranja eluanta za pik proteinske apsorpcije na A280. GP protein se tada identificira pomoću vizualizacije Mr približno 97 kdal GP proteinska traka pomoću natrij dodecil sulfat polikarilamidne gel elektroforeze (SDS-PAGE) poslije čega se vrši srebrno bojenje (2D-srebro Boja II ''Daiichi Kit'', Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan) i tada se prikupi. Prikupljen GP se dijalizira u 25 mM N,N-bis[2-hidroksietil]-2-aminoetansulfonsku kiselinu, 1,0 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 5 mM NaCl, pufer pH 6,8 i odloži se na led do korištenja.
Određivanje GP enzimske aktivnosti
A) Aktivacija GP; Konverzija GPb u GPa
Prije određivanja GP enzimske aktivnosti, enzim se prevodi iz neaktivnog oblika kako je izražen u E. coli vrsti XL-1 Blue (označen kao GPb) (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California), u aktivni oblik (označen kao GPa) pomoću fosforilacije kinaze kao što slijedi. Frakcija neaktivnog enzima kako je ekspresiran u Sf9 stanicama (označena GPb) se također prevodi u aktivni oblik (označen GPa) pomoću slijedeće procedure.
GB reakcija sa imobiliziranom fosforilaznom kinazom
Fosforilazna kinaza (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) se imobilizira na Affi-Gel 10 (BioRad Corp., Melvile, NY) prema instrukcijama proizvođača. Ukratko, fosforilazni kinazni enzim (10 mg) se inkubira sa ispranim Affi-Gel kuglicama (1 ml) u 2,5 ml 10 mM HEPES i 80 mM CaCl2 na pH 7,4 tijekom 4 sata na 4 °C. Affi-Gel kuglice se tada isperu jedanput sa istim puferom prije blokiranja sa 50 mM HEPES i 1M glicin metil estera na pH 8,0 tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi. Pufer za blokiranje se ukloni i zamjeni se sa 50 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM β-merkaptoetanolom i 0,2 % NaN3 radi odlaganja. Prije svoje primjene radi konverzije GPb u GPa, Affi-Gel imobilizirane fosforilazne kinazne kuglice se uravnoteže pomoću ispiranja u puferu koji je korišten za vršenje kinazne reakcije, koji se sastoji od 25 mM β-glicerolfosfata, 0,3 mM DTT i 0,3 mM EDTA na pH 7,8 (pufer za ispitivanje kinaze).
Djelomično puferiran, neaktivan GPb koji je dobiven iz 5'-AMP-Sepharose kromatografije date naprijed (iz E. coli) ili smjesa GPa i GPb koji je dobivena iz IMAC naprijed (iz Sf9 stanica) se razblaži 1:10 sa puferom za ispitivanje kinaze i tada se izmiješa sa naprijed spomenutim enzimom, fosforilazna kinaza, koji je imobiliziran na Affi-Gel kuglicama. NaATP se doda do 5 mM a MgCl2 do 6 mM. Dobivena smjesa se miješa blago na 25 °C tijekom 30 do 60 minuta. Uzorak se odvoji od kuglica i postotak aktivacije GPb pomoću konverzije u GPa se procjenjuje pomoću određivanja GP enzimske aktivnosti u prisustvu i odsustvu 3,3 mM AMP. Postotak ukupne GP enzimske aktivnosti uslijed GPa enzimske aktivnosti (AMP-nezavisno) se tada izračunava kao što slijedi:
[image]
Alternativno, konverzija GPb u GPa može biti promatrana pomoću izoelektričnog fokusiranja, bazirano na pomicanju u elektroforetskoj pokretljivosti koja se bilježi poslije konverzije GPb u GPa. GP uzorci se analiziraju pomoću izoelektričnog fokusiranja (IEF) uz korištenje Pharmacia PfastGel System (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey) uz korištenje prethodno livenih gelova (pl područje 4-6,5) i postupka koji preporučuje proizvođač. Razložene GPa i GPb trake se tada vizualizuju na gelovima pomoću srebrnog bojenja (2D-srebro Boja II ''Daiichi Kit'', Daiichi Pure Chemicals Co., LTD, Tokyo, Japan). Identifikacija GPa i GPb se vrši pomoću uspoređivanja E. coli izvedenih GPa i GPb standarda koji se dobivaju istovremeno na istim gelovima kao i eksperimentalni uzorci.
B) Ispitivanje GPa aktivnosti
Aktivnosti oboljenje/stanje koje se tretira/prevencija koje su opisane ovdje za inhibitorske spojeve glikogenske fosforilaze ovog izuma mogu biti indirektno određene pomoću ispitivanja efekta spojeva ovog izuma na aktivnost aktiviranog oblika glikogenske fosforilaze (GPa) pomoću jednog od dva postupka; glikogen fosforilazna aktivnost se mjeri u smjeru napredovanja pomoću promatranja proizvodnje glukoza-1-fosfata iz glikogena ili pomoću slijedeće reversne reakcije, koja mjeri glikogensku sintezu iz glukoza-1-fosfata pomoću oslobađanja neorganskog fosfata. Sve reakcije mogu biti u triplikatu u mikrotiterskim pločama sa 96 okana, a promjena u apsorpciji uslijed formiranja reakcijskog produkta se mjeri na valnoj dužini koja je data niže na čitaču MCC/340 MKII Elisa Reader (Lab Systems, Finland) koji je spojen na Titertech Microplate Stacker (ICN Biomedical C., Hutsville, Alabama).
Radi mjerenja GPa aktivnosti u pravcu napredovanja, proizvodnja glukoza-1-fosfata iz glikogena se promatra pomoću multienzima pomoću općeg postupka vezanja koji su dali Pesce i suradnici (M.A. Pesce, S.H. Bodourian, R.C. Harris, i J.F. Nicholson: "Clinical Chemistry", 23, 1711-1717, 1977.) koji je modificiran kao što slijedi: 1 do 100 µg GPa, 10 jedinica fosfoglukomitaze i 15 jedinica glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN) se razblaži do 1 ml u puferu A (pufer A je opisan ovdje kasnije). Pufer A ima pH 7,2 i sadrži 50 mM HEPES, 100 mM KCl, 2,5 mM etilenglikol tetraoctene kiseline (EGTA), 2,5 mM MgCl2, 3,5 mM KH2PO4 i 0,5 mM ditiotreitola. 20 µl ove šarže se doda u 80 µl pufera A koji sadrži 0,47 mg/ml glikogena, 9,4 mM glukoze, 0,63 mM oksidiranog oblika nikotinamid adenin dinukleotidnog fosfata (NADP+). Spoj koji se treba testirati doda se u 5 µl otopine 14 % dimetilsulfoksida (DMSO) prije dodavanja enzima. Bazni nivo GPa enzimske aktivnosti u odsustvu inhibitora se određuje pomoću dodavanja 5 µl 14 % DMSO, a sasvim inhibirani nivo GPa enzimske aktivnosti se dobiva pomoću dodavanja 20 µl 50 mM pozitivne kontrolne testne supstance, kofeina. Reakcija se prati na sobnoj temperaturi pomoću mjerenja konverzije oksidiraog NADP+ u reduciran NADPH na 340 nm.
Radi mjerenja GPa enzimske aktivnosti u obrnutom smjeru, konverzija glukoze-1-fosfata u glikogen plus neorganski fosfat se mjeri pomoću općeg postupka koji su opisali Engers i suradnici (H.D. Engers, S. Shechosky, i N.B. Madsen: "Can. J. Biochem.", 48, 746-754, 1970.) koji je modificiran kao što slijedi: 1 do 100 μg GPa se razblaži do 1 ml u puferu B (pufer A je opisan ovdje kasnije). Pufer A ima pH 7,2 i sadrži 50 mM HEPES, 100 mM KCl, 2,5 mM etilenglikoltetraoctene kiseline (EGTA), 2,5 mM MgCl2 i 0,5 mM ditiotreitola. 20 µl ove šarže se doda u 80 µl pufera B koji sadrži 1,25 mg/ml glikogena, 9,4 mM glukoze, 0,63 mM glukoza-1-fosfata. Spoj koji se treba testirati doda se u 5 µl otopine u 14 % dimetilsulfoksida (DMSO) prije dodavanja enzima. Bazni nivo GPa enzimske aktivnosti u odsustvu inhibitora određuje se pomoću dodavanja 5 µl 14 % DMSO, a sasvim inhibirani nivo GPa enzimske aktivnosti se dobiva pomoću dodavanja 20 µl 50 mM pozitivne kontrolne testne supstance, kofeina. Ova smjesa se inkubira na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata i neorganski fosfat koji je oslobođen iz glukoza-1-fosfata se mjeri pomoću općeg postupka koji su dali Lanzetta i suradnici (P.A. Lanzetta, L.J. Alvarez, P.S. Reinach, i O.A. Candia: "Anal. Biochem.", 100, 95-97, 1979.), koji je modificiran kao što slijedi: 150 µl 10 mg/ml amonij molibdata, 0,38 mg/ml zelenog malahita u 1N HCl se doda u 100 µl enzimske smjese. Poslije 20 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, apsorpcija se mjeri na 620 nm.
Gornja ispitivanja se vrše u području koncentracija spoja koji se testira koja dozvoljava određivanje IC50 vrijednosti (koncentracija spoja koji se testira potrebna za 50 % inhibicije) za in vitro inhibiciju GPa enzimske aktivnosti pomoću spoja koji se testira.
Primjena spojeva ovog izuma može biti vršena pomoću nekog postupka koji doprema spoj ovog izuma prefernecijalno u željeno tkivo (na primjer, jetra i/ili kardijalna tkiva). Ovi postupci uključuju oralne putove, parenteralne, intraduodenalne putove, itd. Obično spojevi opisanog izuma se primjenjuju u jednoj (na primjer, jedanput dnevno) ili višestrukim dozama ili preko konstantne infuzije.
Spojevi ovog izuma su primjenljivi, na primjer, u smanjenju ili minimiziranju oštećenja nastalog direktno na tkivu koje može biti propustljivo prema ishemijskoj/reperfuzijskoj povredi (na primjer, srce, mozak, pluća, bubreg, jetra, crijeva, skeltni mišić, retina) kao rezultat ishemijske pojave (na primjer, miokardijalna infrakcija). Aktivni spoj se stoga korisno primjenjuje profilaktički radi sprječavanja, na primjer (prospektivno ili profilaktički) tkivnog oštećenja (na primjer, miokardijalno tkivo) kod pacijenata sa rizikom za ishemiju (na primjer, miokardijalna ishemija).
Općenito, spojevi ovog izuma se primjenjuju oralno ili parenteralno (na primjer, intravenski, intramuskularno, pokožno ili intramedularno). Topikalna primjena može također biti indikativna, na primjer, gdje pacijent pati od gastrointestinalnih poremećaja ili gdje se medikacija najbolje primjenjuje na površinu tkiva ili organa od strane odgovarajućeg liječnika.
Količina i vrijeme primjene spojeva zavisiti će, naravno, od subjekta koji se tretira, od ozbiljnosti bolesti, od načina primjene i od procjene liječnika koji prepisuje terapiju. Budući da od pacijenta do pacijenta postoji razlika, doziranja koja su data niže su samo preporuka, a liječnik može titrirati doze lijeka radi postizanja tretmana za koji liječnik smatra da je odgovarajući za datog pacijenta. U razmatranju stupnja željenog tretmana, liječnik mora uravnotežiti razne faktore, takve kao što su starost pacijenta, prisustvo prethodno postojećih oboljenja, kao i prisustvo drugih oboljenja (na primjer, kardiovaskularnog oboljenja).
Tako, na primjer, u jednom načinu primjene spojeva ovog izuma, oni mogu biti primijenjeni neposredno prije kirurgije (na primjer, u okviru 24 sata prije kirurgije, na primjer, kardijalne kirurgije) tijekom ili poslije kirurgije (na primjer, u okviru 24 sata poslije kirurgije) gdje postoji rizik od miokardijalne ishemije. Spojevi ovog izuma također mogu biti primijenjeni na kroničan način tijekom dana.
Količina spojeva ovog izuma koristi se tako da je efikasna za ishemijsku zaštitu. Poželjna doza je oko 0,001 do 100 mg/kg/dan spoja ovog izuma. Naročito poželjna doza je oko 0,01 do 50 mg/kg/dan spoja ovog izuma.
Spojevi opisanog izuma se obično primjenjuju u obliku farmaceutskog preparata koji obuhvaća barem jedan od spojeva ovog izuma, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem. Tako, spojevi ovog izuma mogu biti primijenjeni individualno ili zajedno u nekom od uobičajenih oralnih, parenteralnih, rektalnih ili transdermalnih oblika.
Za oralnu primjenu farmaceutski preparat može biti u obliku otopina, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praha i slično. Tablete koje sadrže razne ekscipijente, takve kao što su natrij citrat, kalcij karbonat i kalcij fosfat se koriste zajedno sa raznim dizintitrantima, takvim kao što su škrob i poželjno krumpirni ili škrob tapoike i neki kompleksni silikati, zajedno sa vezivnim agensima, takvim kao što su polivinilpirolidin, saharoza, želatina i akacija. Dodatno, mazivi agensi takvi kao magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk su često vrlo primjenljivi za svrhe tabletiranja. Spomenuti preparati sličnog tipa se također primjenjuju kao punila u meko ili tvrdo punjenim želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi sa ovim uključuju laktozu i mliječni šećer kao i polietilen glikole visoke molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije i/ili drugi eliksiri za oralnu primjenu, spojevi ovog izuma mogu biti kombinirani sa raznim agensima za zaslađivanje, agensima za aromu, agensima za bojenje, emulzivnim agensima i/ili suspendirajućim agensima, isto kao i sa takvim razrjeđivačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne slične njihove kombinacije.
Za svrhe parenteralne primjene, otopine, na primjer, u ulju sezama ili kikirikija mogu biti korišteni, isto kao i sterilni vodene otopine odgovarajućih vodo-solubilnih soli. Takve vodene otopine mogu biti prikladno puferirane, ako je potrebno, a tekući razrjeđivač se prvo načini izotoničnim sa krvlju dodavanjem dovoljno soli ili glukoze. Ove vodene otopine su naročito prikladne za intravenske, potkožne i intraperitonelne injekcijske svrhe. U vezi sa ovim, korištene sterilne vodene sredine se lako dobivaju pomoću standardnih tehnika koje su dobro poznate stručnjaku u ovom području tehnike.
Za svrhe transdermalne (na primjer, topikalne) primjene pripremaju se razblažene sterilne, vodene ili djelomično vodene otopine (obično u približno 0,1 % do 5 % koncentraciji) koje su slične naprijed datim parenteralnim otopinama.
Postupci za dobivanje raznih farmaceutskih preparata sa izvjesnom količinom aktivnog sastojka su poznati ili će biti jasni u svjetlu ovog opisa, stručnjaku u ovom području tehnike. Za primjere postupaka za dobivanje farmaceutskih preparata, vidi "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. izdanje (1975.).
Farmaceutski preparati prema izumu mogu sadržavati na primjer, 0,0001 % - 95 % spoja ovog izuma. U nekom slučaju, preparat ili formulacija koja se primjenjuje sadržavati će kvantitivni spoj prema izumu u količini koja je efektivna za tretiranje oboljenja/stanja subjekta koji se tretira.
Dva različita spoja ovog izuma u kombinaciji mogu biti ko-primijenjeni istovremeno ili uzastopno u nekom poretku, ili kao jedan farmaceutski preparat koji obuhvaća spoj formule I, i inhibitor aldozne reduktaze kao što je opisano ovdje naprijed, ili inhibitor glikogenske fosforilaze kao što je opisano naprijed, ili kardiovaskularni agens.
Pošto opisani izum ima aspekt koji se odnosi na tretman oboljenja/stanja koje je opisano ovdje sa kombinacijom aktivnog sastojka koji može biti primijenjen posebno, izum se također odnosi na kombiniranje posebnih farmaceutskih preparata u oblik pribora. Pribor obuhvaća dva posebna farmaceutska preparata: spoj formule I njegov prolijek ili sol takvog spoja ili prolijeka, i drugi spoj kao što je opisano ovdje naprijed. Pribor obuhvaća sredstvo u kome se nalaze posebni preparati, takvo kao što je kontejner, posebne boce ili posebni paketi u foliji. Obično, pribor sadrži uputstva za primjenu posebnih komponenti. Oblik pribora je naročito prikladan kada se poželjno primjenjuju posebne komponente u raznim doznim oblicima (na primjer, oralno i parenteralno), kada se primjenjuju na različite dozne intervale, ili kada se želi titracija pojedinih komponenti kombinacije izabrane od strane liječnika koji prepisuje terapiju.
Primjer takvog pribora je tzv. blister pakiranje. Blister paketi su dobro poznati u industriji pakiranja i široko se primjenjuju za pakiranje farmaceutskih jediničnih doznih oblika (tablete, kapsule i slično). Blister paketi se obično sastoje od lista relativno krutog materijala koji je prekriven sa folijom poželjno prozirnog plastičnog materijala. Tijekom procesa pakiranja u plastičnoj foliji se formiraju udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje će biti pakirane. Poslije ovoga, tablete ili kapsule se unose u udubljenja i list relativno krutog materijala se zatvara nasuprot plastične folije na prednjoj strani folije koja je suprotna od smjera u kome su formirana udubljenja. Kao rezultat ovoga, tablete ili kapsule se zatvaraju u udubljenja između plastične folije i lista. Poželjno jačina lista je takva da tablete ili kapsule mogu biti uklonjene iz blister pakiranja ručno pomoću primjene tlaka na udubljenja, tako da se formira otvor u listu na mjestu udubljenja. Tableta ili kapsula može tada biti uklonjena kroz spomenut otvor.
Može biti poželjno da se osigura pomoćna memorija na priboru, na primjer, u obliku brojeva slijedećih tableta ili kapsula, pri čemu brojevi odgovaraju danima režima kada tako specificirano tablete ili kapsule trebaju biti progutane. Drugi primjer takve pomoćne memorije je kalendar koji je odštampan na kartici, na primjer, kao što slijedi: ''Prvi tjedan, Ponedjeljak, Utorak, ...., itd .....; Drugi tjedan, Ponedjeljak, Utorak ..…, itd. Druge varijacije pomoćnih memorija biti će sasvim jasne. ''Dnevna doza'' može biti jedna tableta ili kapsula, ili više pilula ili kapsula može biti uzeto na dati dan. Također, dnevna doza spoja formule I može se sastojati od jedne tablete ili kapsule, dok se dnevna doza drugog spoja može sastojati od više tableta ili kapsula, i obrnuto. Pomoćna memorija treba ukazati na to.
U drugoj specifičnoj realizaciji izuma, osigurava se dispenzer za dispenziju dnevne doze u određeno vrijeme u cilju njegove namijenjene primjene. Poželjno, dispenzer je snabdjeven sa pomoćnom memorijom, tako da dalje olakšava pridržavanje režima. Primjer takve pomoćne memorije je mehanički brojač koji indicira brojanje dnevnih doza koje će biti dipenzirane. Drugi primjer takve pomoćne memorije je baterijski napajana mikro-čip memorija koja je snabdjevena sa tekućim kristalom kao čitačem ili zvučnim signalnim podsjetnikom koji, na primjer, očitava datum posljednjeg dana kada je uzeta doza i/ili podsjeća kada treba biti uzeta slijedeća doza.
Spojevi ovog izuma obično će biti primijenjeni u uobičajenoj formulaciji. Slijedeći primjeri formulacija su samo ilustrativni i nisu dati radi ograničavanja obima opisanog izuma.
U formulacijama koje slijede ''aktivni sastojak'' označava spoj ili spojeve ovog izuma.
Formulacija 1: Želatinske kapsule
Tvrde želatinske kapsule
[image]
Formulacija tablete je dobivena uz korištenje sastojaka datih niže:
Formulacija 2: Tablete
[image]
Komponente se izmiješaju i isprešaju se radi dobivanja tableta. Alternativno, tablete od kojih svaka sadrži 0,25 do 100 mg aktivnog sastojka su dobivene kao što slijedi:
Formulacija 3: Tablete
[image]
Aktivni sastojak, škrob, i celuloza se propuste kroz sito U.S. br. 45 i izmiješaju se zajedno. Otopina polivinilpirolidona se izmiješa sa dobivenim prahom koji je propušten kroz sito U.S. br. 14. Tako dobivene granule se osuše na 50-60 °C i propuste se kroz sito U.S. br. 18. Natrij karboksimetil škrob, magnezij stearat i talk koji su prethodno propušteni kroz sito U.S. br. 60, se tada dodaju u granule koje se poslije miješanja prešaju na uređaju za prešanje radi dobivanja tableta.
Suspenzije od kojih svaka sadrži 0,25-100 mg aktivnog sastojka po 5 ml doze su dobivene kao što slijedi.
Formulacija 4: Suspenzije
[image]
Aktivni sastojak se propusti kroz sito U.S. br. 45 i izmiješa se sa natrij karboksimetil celulozom i sirupom radi dobivanja homogene paste. Otopina benzoeve kiseline, aroma i boja se razblaže sa nešto vode i dodaju uz miješanje. Tada se doda dovoljno vode radi dobivanja željenog volumena.
Aerosolna otopina je pripremljen tako da sadrži slijedeće sastojke.
Formulacija 5: Aerosol
[image]
Aktivni sastojak se izmiješa sa etanolom i smjesa se doda u obroku propelanta 22, ohladi se na 30 °C i prenese se u uređaj za punjenje. Zahtjevana količina se tada prenese u kontejner od nehrđajućeg čelika i razblaži se sa preostalim propelentom. Ventilske jedinice se tada postave na kontejner.
Formulacija 6: Supozitorije
[image]
Aktivni sastojak se propusti kroz sito U.S. br. 60 i suspendira se u gliceride zasićene masne kiseline koji su prethodno stopljeni uz korištenje minimalne potrebne topline. Smjesa se tada sipa u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta od 2 grama i ostavi se da se ohladi.
Intravenozna formulacija je dobivena kao što slijedi:
Formulacija 7: Intravenozna otopina
[image]
Otopina gornjih sastojaka se intravenozno primjenjuje kod pacijenta.
OPĆE EKSPERIMENTALNE PROCEDURE
NMR spektri su snimani na Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California) Bruker AM-300 spektrometru (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) ili Varian Unity 400 na 23 °C na 300 ili 400 MHz za proton. Kemijski pomaci su izražavani u dijelovima na milijun sniženja iz trimetilsilana. Oblici pikova su označavani kao što slijedi: s-singlet, d-dublet, t-triplet, q-kvartet, m-multiplet, i bs-širok singlet. Rezonancije koje su označene kao izmjenljive ne pojavljuju se u posebnom NMR eksperimentu gdje je uzorak izmiješan sa nekoliko kapi D2O u istom otapalu. Maseni spektri kemijske ionizacije na atmosferskom tlaku (APCI MS) dobiveni su na Fisons Platform II spektrofotometru. Maseni spektri kemijske ionizacije (CI MS) dobiveni su na Hewlwtt-Packard 5989 instrumentu (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (amonijačna ionizacija, PB MS). Tamo gdje intenzitet iona koji sadrži klor ili brom opisan je očekivani odnos intenziteta (približno 3:1 za one koji sadrže ione 35Cl/37Cl i 1: 1 za one koji sadrže 39Br/81Br ione) i M je bazirano na 35Cl i 79Br. U nekim dati su slučajevima samo reprezentativni 1H NMR i APCI MS pikovi.
Kromatografiranje na koloni je vršeno bilo sa Baker Silica Gel-om (40 µm) (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) bilo Silikagel-om 60 (EM Sciences, Gibbstown, NJ) u staklenim kolonama ili u pulsnim 40TM ili pulsnim 12TM (Biotege) (Charlottesville, VA) kolonama pod malim tlakom dušika. Radijalno kromatografiranje je vršeno uz korištenje Ckromatron-a (Harrison Research) (Palo Alto, CA). Ako nije drugačije specificirano, reagensi su korišteni tako kako su dobiveni iz komercijalnih izvora. Dimetilforamid, 2-propanol, terahidrofuran i diklorometan koji su korišteni kao reakcijska otapala su bili anhidriranog kvaliteta i dobiveni od Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Mikroanalize su vršene pomoću Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Termini ''koncentriran'' i ''ko-uparen'' se odnose na uklanjanje vode pri naponu vodene pare na rotirajućem uparivaču sa temperaturom kupke ispod 50 °C. Reakcije su izvođene na ''0 do 20 °C'' ili ''0 do 25 °C'' sa početnim hlađenjem posude u izoliranoj ledenoj kupki koja sa tada ostavi da se zagrije do sobne temperature tijekom više sati.
Referenca na hidrokloridnu sol u nazivima primjera ispod uključuje mono- ili di- soli već kako je to odgovarajuće u datom primjeru.
Primjer 1
Etil 5-metil-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat
Titan tetraklorid (0,28 ml, 2,56 mmola) se doda u otopinu etil diazoacetoacetata (0,35 ml, 2,56 mmola) i anilina (0,47 ml, 5,12 mmola) u 5 ml dikloroetana. Poslije zagrijavanja na refluksu tijekom 16 sati, otopina se tretira radi zaustavljanja reagiranja sa vodenom 2N KOH otopinom, i doda se dietil eter. Izdvojena organska faza se ispere sa vodom, osuši se iznad natrij sulfata, profiltrira se i koncentrira se na vakuumu. Produkt se pročišćava pomoću silikagel kromatografije uz eluiranje sa 0-15 % etil acetata u heksanu radi dobivanja 168 mg spoja iz naslova.
1H NMR (CD3OD) δ 1,4 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,4 (q, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 3H).
Primjer 2
Metil 4-metil-5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilat
N-metil benzamid (5 g, 37 mmola) se prevodi u tioamid pomoću tretiranja sa Lawesson-ovim reagensom (10 g, 25 mmola) u dimetoksietanu (100 ml) na 60 °C tijekom 4 sata. Poslije vodene ekstraktivne operacije sa metilen kloridom, suši se preko natrij sulfata i profiltrira se, organska faza se koncentrira na vakuumu radi dobivanja 2,68 mg tioamida u obliku žute čvrste supstance. Ovaj materijal (2,86 g, 17,75 mmola) se tretira direktno sa metil jodidom (3,87 ml, 62 mmola) u acetonu (100 ml). Poslije miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, smjesa se koncentrira na vakuumu radi dobivanja 2,48 g N,S-dimetilizotiobenamid hidrojodida u obliku žute čvrste supstance. Ovaj materijal (2,48 g, 8,46 mmola) se otopi u 50 ml metanola i ohladi se na ledenoj kupki kada anhidriran hidrazin (0,518 ml, 16,51 mmola, koji je otopljen u 10 ml metanola) se lagano doda u otopinu. Uz hlađenje u ledenoj vodenoj kupki, smjesa se miješa tijekom 2,5 sata i doda se eter (oko 200 ml) radi formiranja taloga. Dobivena suspenzija se miješa tijekom još 3 sata prije nego što se čvrsta supstanca prikupi pomoću filtriranja i ispiranja sa eterom, radi dobivanja 2,15 g N-metil benzamidrazon hidrojodida u obliku bijele čvrste supstance.
1H NMR (CD3OD) δ 2,95 (s, 3H), 7,6 (m, 4H), 7,7 (m, 1H).
Tako dobiven N-metil benzamidrazon hidrojodid (1 g, 3,61 mmola) se otopi u 5 ml piridina i tretira se sa metil oksalil kloridom (0,89 ml, 9,6 mmola). Poslije oegzotermnog dodavanja, reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći prije nego što se koncentrira na vakuumu. Dobiveni ostatak se sjedini sa 10 ml vode i ekstrahira se sa etil acetatom (3 × 75 ml). Sjedinjene organske faze se isperu sa vodom (2 × 25 ml), osuše se iznad natrij sulfata, profiltriraju se, i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja žute čvrste supstance koja se pročišćava pomoću silikagel kromatografije uz eluiranje sa 5 % metanola u metilen kloridu radi dobivanja 200 mg spoja iz naslova.
1H NMR (CD3OD) δ 2,9 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 2H).
Spojevi iz naslova primjera 3A-3T dobivaju se uz korištenje procedura analognih sa onima koje je opisao E. Klinsberg: "Synthesis", 475, 1972.
Primjer 3 A
5-Metil-2-(4-metoksifenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
Acetoacetanilid (25 g, 0,14 mola) i natrij nitrit (12,65 g, 0,18 mmola) se otope u vodenoj otpini natrijhidroksida (140 ml, 1N) i dobivena otopina se doda pomoću ukapavanja tijekom 20 minuta u vodenu otopinu sumporne kiseline (120 ml. konc, H2SO4 u 950 ml vode) koja je ohlađena u ledenoj kupki. Reakcijska smjesa se miješa na 0 °C tijekom 30 minuta, tada se talog odfiltrira i ispere se sa vodom radi dobivanja 2-hidroksiaminoacetanilida (22,64 g, 78 % prinos) u obliku žute čvrste supstance.
Natrij metoksid (0,89 g, 0,017 mola) se doda u otopinu 4-metoksifenilhidrazin hiroklorida (2,89 g, 0,016 mola) u 10 ml etanola i poslije 5 minuta smjesa se profiltrira i filtrat se doda u toplu otopinu 2-hidroksiiminoacetanilida (3,25 g, 0,0158 mola) u 5 ml etanola. Dobivena otopina se kratko zagrijava na refluksu, tada se ostavi da se ohladi do sobne temperature, poslije čega se formira talog. Talog se profiltrira i ispere se sa 2:1 smjesom heksan/etil acetat radi dobivanja 2-hidroksiimino-3-(4-metoksifenil)hidrazonbutanoinske kiseline anilida u obliku žute čvrste supstance (3,16 g, 61 % prinos).
2-Hidroksimino-3-(4-metoksifenil)hidrazonoburanoinske kiseline anilid (3,16 g, 0,01 mola) se doda tijekom 2 minute u reluksirajuću otopinu kalij hidroksida (3,2 g, 0,05 mola) u 12 ml 2-etoksietanola. Reakcijska smjesa se refluksira tijekom 15 minuta, i tada se ohladi do sobne temperature. Tako formirani talog se profiltrira i ispere se sa dietil eterom. Čvrsta supstanca se otopi u 15 ml vode i dobivena otopina se zakiseli sa razblaženom vodenom otopinom klorovodične kiseline. Vodena otopina se ekstrahira sa 3 × 20 ml etil acetata i sjedinjeni etil acetatni ekstrakti se isperu sa 40 ml vode i 40 ml slane otopine, osuše se (anhidriran natrij sulfat) i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova (0,84 g) u obliku crvenkaste čvrste supstance. Pomoću sličnog tretmana čvrsta supstanca koja se formira u filtratu iz eterskog ispiranja daje slijedećih 0,805 g željenog produkta (1,65 g ukupan prinos, 73 % prinos).
1H NMR (CD3OD) δ 2,58 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,99 (d, 1H).
Spojevi iz naslova primjera 3B-3T se dobivaju uz korištenje procedure analogne sa onom koja je korištena za primjer 3 A.
Primjer 3 B
5-Metil-2-(4-sulfamoilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
73 % prinos.
1H NMR (CD3OD) δ 2,59 (s, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,25 (d, 2H).
Primjer 3 C
5-Metil-2-(2-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
98 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,97-7,14 (m, 2H), 7,3-7,55 (m, 2H).
Primjer 3 D
5-Metil-2-(4-metilsulfonilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
50 % prinos.
1H NMR (CDCcl3) δ 2,6 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 8,01 (d, 2H), 8,29 (d, 2H).
Primjer 3 E
5-Metil-2-(3-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
46 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 2,34 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,61-7,68 (m, 2H).
Primjer 3 F
5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
67 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,56 (s, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,89-7,99 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,01 (s, 1H).
Primjer 3 G
5-Metil-2-(5-isokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
31 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 7,85 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,48 (s, 1H).
Primjer 3 H
5-Metil-2-(p-tolil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
44 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,36 (d, J=2, 2H), 7,87 (d, J=8, 2H), 13,42 (s, 1H).
APCI MS 216 [M-1]-.
Primjer 3 I
2-(4-Klorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
22 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,5 (s, 3H), 7,41 (d, J=8, 2H), 8,00 (d, J=8, 2H), 13,53 (s, 1H).
APCI MS 236 [M-1]-.
Primjer 3 J
2-(3,4-Diklorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
14 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,48 (s, 3H), 7,43 (d, J=8, 1H), 7,86 (dd, J=2,4, 8,8, 1H), 8,15 (d, J=2,4, 1H).
APCI MS 271 [M-1]-.
Primjer 3 K
2,5-Difenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
29 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,48 (m, 4H), 7,60 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 13,61 (s, 1H).
APCI MS 264 [M-1]-.
Primjer 3 L
2-(3,5-Diklorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
40 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2,47 (s, 3H), 7,67 (d, J=1,6, 1H), 7,92 (d, J=1,6, 2H).
APCI MS 270 [M-1]-.
Primjer 3 M
5-metil-2-(m-tolil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
66 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2,37 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 13,40 (bs, 1H).
APCI MS 216 [M-1]-.
Primjer 3 N
2-(3-Klorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
62 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2,5 (s, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,96 (m, 2H).
APCI MS 236 [M-1]-.
Primjer 3 O
2-Fenil-5-(n-propil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
20 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,00 (t, J=7, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,07 (m, 2H).
APCI MS 230 [M-1]-.
Primjer 3 P
2-Feni-5-etil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
63 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,33 (t, J=7,6, 3H), 3,15 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,08 (m, 2H).
APCI MS 216 [M-1]-.
Primjer 3 Q
5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
37 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,57 (s, 3H), 7,71 (m, 2H), 8,32 (m, 2H).
APCI MS 270 [M-1]-.
Primjer 3 R
2-(1-Naftalenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
54 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 7,64 (m, 3H), 7,82 (d, J=7,2, 1H), 7,94 (d, J=7,2, 1H), 7,94 (dd, J=2, 5,6, 1H), 8,12 (m, 2H).
APCI MS 252 [M-1]-.
Primjer 3 S
5-Metil-2-(8-hinilinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
24 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,63 (s, 3H), 7,64 (dd, J=4,4, 8, 1H), 7,76 (t, J=8, 1H), 8,00 (dd, J=1,4, 7,4, 1H), 8,18 (dd, J=1,2, 8,4, 1H), 8,50 (dd, J=1,6, 8,4, 1H), 8,88 (dd, J=1,6, 4, 1H).
APCI MS 253 [M-1]-.
Primjer 3 T
2-(3-Bromofenil)-5-Metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
44 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 7,51 (t, J=8, 1H), 7,64 (dd, J=8,2, 1, 1H), 7,98 (dt, J=8,0, 1, 1H), 8,10 (d, J=1, 1H), 13,54 (bs, 1H).
APCI MS 236 [M-1]-.
Primjer 4
5-(N,N-Dimetilkarbamoil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
Otopina 5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline (10,2 g, 50 mmola) i NaOH (17,6 g, 440 mmola) u vodi (375 ml) na 23 °C se tretira sa KMnO4 (30,8 g, 195 mmola). Dobivena otopina se zagrijava na refluksu tijekom 17 sati, ohladi se na 23 °C i tretira se sa etanolom (50 ml). Dobivena smjesa se profiltrira radi uklanjanja MnO2. Filtrat se zakiseli sa HCl (koncentrirana HCl) do pH 1. Dobivena bijela čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja. Filtrat se koncentrira do polovine svoga volumena i još čvrste supstance se dobiva pomoću filtriranja. Obje sjedinjene šarže čvrste supstance se osuše na vakuumu radi dobivanja 11,1 g (95 %) 2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksilne kiseline.
Suspenzija 2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksilne kiseline (2,00 g, 8,58 mmola) u metanolu na 23 °C se tretira sa H2SO4 (koncentrirana, 0,477 ml, 8,58 mmola). Smjesa se refluksira tijekom 15 sati, ohladi se na 23 °C i raspodijeli se između NaHCO3 (zasićena vodena otopina) i EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahira sa drugim obrokom EtOac. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad MgSO4 i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja 1,61 g (72 %) dimetil 2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksilata.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,01 (s, 6H), 7,49 (m, 3H), 8,13 (m, 2H).
APCI MS 262 [M-1]-.
Otopina dimetil 2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksilata (0,522 g, 2,00 mmola) u metanolu (40 ml) na 23 °C se tretira sa otopinom KOH (0,236 g, 4,20 mmola) u metanolu (5 ml). Dobivena otopina se miješa na 23 °C tijekom 17 sati i raspodijeli se između NaHCO3 (zasićena vodena otopina) i etera. Vodeni sloj se ispere sa eterom i zakiseli se pažljivo do pH 1 sa HCl (koncentrirana). Dobivena smjesa se ekstrahira sa EtOAc. Organski ekstrakt se ispere sa slanom otopinom, osuši se preko MgSO4 i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se pročišćava pomoću radijalne kromatografije (2 mm ploča, smjesa CH2Cl2/metanol/octena kiselina 90:10:1) radi dobivanja 0,42 g (85 %) 5-metoksikarbonil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline.
Otopina 5-metoksikarbonil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline (0,203 g, 0,82 mmola) u suhom DMF (3 ml) na 23 °C se tretira sa karbonilimidazolom (146 g, 0,90 mmola). Dobivena smjesa se miješa tijekom 1,5 sata na 23 °C, ohladi se na 0 °C i tretira se sa dimetilaminom (2,0 M u THF, 2,05 ml, 4,10 mmola). Dobivena smjesa se ostavi da se zagrije do 23 °C tijekom 16 sati i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se raspodijeli između vode i EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahira sa dodatnim obrokom EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa HCl (1M), sa slanom otopinom, sa NaHCO3 (zasićena vodena otopina) i sa slanom otopinom, osuše se iznad MgSO4 i koncentriraju se na vakuumu. Ostatak se pročišćava pomoću filtriranja ovog kroz silikagelni čep (EtOAc-heksan 50:50) radi dobivanja 0,201 g (89 %) metil 5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilata.
Otopina 5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilata (0,195 g, 0,71 mmola) u THF (3,6 ml) na 23 °C se tretira sa LiOH (1M vodeni, 3,6 ml, 3,6 mmola). Dobivena suspenzija se miješa tijekom 15 minuta na 23 °C i raspodijeli se između etera i vode. Vodeni sloj se zakiseli na pH 1 sa HCl (koncentrirana). Dobivena bijela čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja, ispere se sa vodom i zrakom se osuši radi dobivanja 0,164 g (89 %) 5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,26 (bs, 3H), 3,65 (bs, 3H), 7,50 (bs 3H), 8,13 (bs, 2H).
APCI MS 261 [M-1]-.
Primjer 5
(5-Metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid
Guanidin hidroklorid (2,42 g, 25,32 mmola) se otopi u 20 ml anhidriranog metanola i tada se tretira sa natrij metoksidom (1,50 g, 27,83 mmola), koji se doda u jednom obroku na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa pod dušikom tijekom 1 sata, tada se profiltrira pod atmosferom dušika. Čvrsta supstanca se ispere sa anhidriranim metanolom (3 × 10 ml) i filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Anhidrirani benzen (60 ml) se doda u ostatak, smjesa se rekoncentrira na vakuumu i ostatak se suši pod visokim vakuumom. Anhidrirani dimetilformamid (10 ml), anhidrirani tetrahidrofuran (20 ml) i metil 4-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-5-karboksilat (1,00 g, 4,60 mmola) se doda u čvrsti ostatak i dobivena smjesa se zagrijava na 70 °C pod dušikom tijekom 7 sati, tada se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Crvenkasto obojena otopina se tada razblaži sa vodom (90 ml) radi dobivanja slobodne baze koja odgovara spoju iz naslova u obliku tamno žute čvrste supstance (0,53 g, 47 % prinos).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 7,37 (t, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,92 (m, 2H).
APCI MS 242,9 [M-H]+.
Spoj iz naslova se dobiva pomoću suspendiranja slobodne baze (100 mg, 0,41 mmola) u 10 ml dietil etera i barbotiranja viška klorovodično plina u smjesu. Smjesa se miješa pod dušikom preko noći, i tada se filtrira radi dobivanje spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (85,2 mg, 74 % prinos).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (s, 3H), 7,48 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,12 (m, 2H), 8,56 (s, 2H), 8,73 (s, 2H), 11,62 (s, 1H).
Primjer 6 A
[5-Metil-2-(2-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
Guanidin hidroklorid (5,29 g, 55,3 mmola) se otopi u 30 ml anhidriranog metanola i tada se tretira sa natrij metoksidom (3,04 g, 56,2 mmola), koji se doda u jednom obroku na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa pod dušikom tijekom 1 sata, tada se profiltrira pod atmosferom dušika. Čvrsta supstanca se ispere sa anhidriranim metanolom (3 × 15 ml) i filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Anhidrirani benzen (60 ml) se doda u ostatak, smjesa se rekoncentrira na vakuumu i dobivena guanidin slobodna baza se suši pod visokim vakuumom. Ostatak se suspendira u smjesu 10 ml anhidriranog THF i 10 ml anhidriranog DMF i dobivena smjesa se koristi u slijedećem stupnju.
Otopina 5-meti-2-(2-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline (2,15 g, 9,2 mmola) i karbonildiimidazola (1,64 g, 10 mmola) u 30 ml DMF se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata pod dušikom. Dobivena smjesa se doda u smjesu guanidina u THF i DMF koja je prethodno pripremljena i reakcijska smjesa se miješa preko noći pod dušikom na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se tada sipa u 200 ml hladne vode i vodena smjesa se ekstrahira sa 10 × 70 ml etil acetata. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (Na2SO4) i koncentriraju se na vakuumu do narančasto obojene čvrste supstance (1,83 g). Sirovi produkt se ispraši sa dietil eterom radi dobivanja 0,59 g slobodne baze koja odgovara spoju iz naslova. Spoj iz naslova se dobiva pomoću otapanja slobodne baze u 40 ml metanola i barbotiranja viška klorovodičnog plina u otopini. Poslije miješanja tijekom više sati, dobiveni talog se profiltrira i ispere sa dietil eterom radi dobivanja spoja iz naslova u obliku tamno žute čvrste supstance (0,5 g, 17 % prinos).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,14 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,52-7,7 (m, 3H), 8,45 (s, 2H), 8,66 (s, 2H), 11,37 (s, 1H).
Spojevi iz naslova primjera 6 B-6 V se dobivaju prema proceduri koja je analogna sa onom koja je opisana u primjeru 6 A.
Primjer 6 B
[5-Metil-2-(4-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
50 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,56 (s, 2H), 8,73 (s, 2H), 11,58 (s, 1H).
Primjer 6 C
[5-Metil-2-(4-sulfamoilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
50 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,58 (s, 2H), 7,55 (s, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,62 (s, 2H), 8,79 (s, 2H), 11,84 (s, 1H).
Primjer 6 D
[5-Metil-2-(4-metilsulfonilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
20 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,58 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 8,15 (d, 2H), 8,47 (d, 2H), 8,81 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 12,12 (s, 1H).
Primjer 6 E
[5-Metil-2-(3-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
35 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,47 (bs, 2H), 8,74 (bs, 2H).
Primjer 6 F
[5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
67 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (s, 3H), 7,79 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,69 (bs, 4H), 8,92 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 11,7 (s, 1H).
Primjer 6 G
[5-Metil-2-(5-isokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
52 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (s, 3H), 8,01 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,7 (m, 6H), 9,74 (s, 1H), 11,7 (s, 1H).
Primjer 6 H
[2-(p-Tolil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin
97 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,30 (d, J=8, 2H), 7,79 (d, J=8, 2H).
APCI MS [M+1]+.
Primjer 6 I
[2-(4-Klorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
98 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 7,56 (d, J=8, 2H), 7,91 (d, J=8, 2H).
APCI MS 279 [M+1]+.
Primjer 6 J
[2-(3,4-Diklorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin
100 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (s, 3H), 7,81 (d, J=8, 1H), 7,92 (dd, J=2,8, 8,8, 1H), 8,11 (d, J=2,4, 1H).
APCI MS 311 [M-1]-.
Primjer 6 K
(2,5-Difenil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin
88 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,04 (m, 2H).
APCI MS 307 [M+1]+.
Primjer 6 L
[2-(3,5-Diklorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin
90 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,89 (s, 2H).
APCI MS 313 [M+1]+.
Primjer 6 M
[2-(m-Tolil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin
92 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,83 (m, 2H).
APCI MS 259 [M+1]+.
Primjer 6 N
[2-(3-Klorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin
92 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,56 (m, 1H). 7,91 (m, 2H).
APCI MS 279 [M+1]+.
Primjer 6 O
[2-Fenil-5-(n-propil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
83 % prinos.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 1,02 (t, J=7, 3H), 1,81 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,15 (m, 2H).
APCI MS 273 [M+1]+.
Primjer 6 P
(2-Fenil-5-etil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid
79 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,36 (t, J=8,4, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,16 (m, 2H).
APCI MS 259 [M+1]+.
Primjer 6 Q
(2-Fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin
82 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,19 (s, 1H).
APCI MS 231 [M+1]+.
Primjer 6 R
[2-(3-Trifluorometilfenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
94 % prinos.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 2,66 (s, 3H), 7,81 (d, J=4,8, 2H), 8,41 (m, 2H).
APCI MS 313 [M+1]+.
Primjer 6 S
[2-(1-Naftalenil-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
93 % prinos.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 2,61 (s, 3H), 7,61 (m, 3H), 7,28 (d, J=6, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,10 (d, J=8, 1H).
APCI MS 295 [M+1]+.
Primjer 6 T
[2-(8-Kinolinil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
6 % prinos.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 2,64 (s, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (t, J=7,8, 1H), 7,96 (dd, J=1,4, 7,4, 1H), 8,13 (dd, J=1,4, 4,2, 1H), 8,45 (dd, J=1,8, 8,6 1H), 8,86 (dd, J=1,6, 4,4, 1H).
APCI MS 296 [M+1]+.
Primjer 6 U
[2-(3-Bromofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
89 % prinos.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 2,63 (s, 3H), 7,50 (t, J=8,2, 1H), 7,64 (dd, J=2,0, 1, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,34 (t, J=2, 1H).
APCI MS 323 [M+1]+.
Primjer 6 V
[5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
80 % prinos.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 3,08 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 7,59 (m, 3H), 8,15 (m, 2H).
APCI MS 302 [M+1]+.
Primjer 7
(2-Fenil-5-hidroksimetil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid
Otopina guanidin hidroklorida (1,15 g, 12,00 mmola) u metanolu (5 ml) na 23 °C i pod atmosferom dušika se tretira u jednom obroku sa natrij metoksidom (0,65 g, 12 mmola). Dobivena suspenzija se miješa tijekom 1 sata, tada se profiltrira. Filtrat se koncentrira na vakuumu. Ostatak se otopi u etanolu (10 ml) i doda se u 2-fenil-5-hidroksimetil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilnu kiseline lakton (0,41 g, 2,0 mmola) (P. Pollet i S. Gelin: "Synthesis", 977, 1979.) na 23 °C. Dobivena otopina se miješa tijekom 15 minuta i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se ispraši sa vodom i profiltrira se. Čvrsta supstanca se osuši na zraku radi dobivanja 0,43 g (81 % prinos) slobodne baze koja odgovara spoju iz naslova. Ovaj materijal u 5 ml metanola se tretira sa klorovodikom (4M u dioksanu, 2ml višak) tijekom 1 sata na 23 °C i koncentrira se na vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova (0,48 g, 79 % prinos).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (bs, 2H), 8,59 (bs, 2H), 8,16 (d, J=7,6, 2H), 7,62 (t, J=8,0, 2H), 7,52 (t, J=7,4, 1H), 4,83 (s, 2H).
APCI MS 261 [M+1]+.
Primjer 8 A
(5-Metil-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid
5-Metil-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline etil ester (333 mg, 1,44 mmola) reagira sa guanidinom (7,9 mmola) koji je dobiven kao u primjeru 5, u 10 ml metanola na refluksu. Poslije 16 sati, smjesa se koncentrira na vakuumu, ostatak se uzme u ledeno hladnu vodu i ekstrahira se sa etil acetatom (3 × 20 ml). Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko natrij sulfata, profiltriraju se i koncentriraju se na vakuumu. Produkt se pročišćava pomoću silikagel kromatografije uz eluiranje sa 10 % metanolom u metilen kloridu radi dobivanja 63 mg željenog acilguanidina. Transformacija u hidrokloridnu sol na način kako je to opisano u primjeru 7 daje spoj iz naslova.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 7,6-7,7 (m, 5H), 8,5 (bs, 2H), 8,5 (bs, 2H), 8,7 (bs, 2H), 11,6 (bs, 1H).
APCI MS 245 [M+1]+.
Spoj iz naslova primjera 8 B se dobiva prema proceduri koja je analogna sa onom koja je opisana za primjer 8 A.
Primjer 8 B
(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,9 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,5 (bs, 2H), 8,9 (bs, 2H), 11,8 (bs, 1H).
APCI MS 245 [M+1]+
Spojevi iz naslova primjera 9 A-9 N se dobivaju prema procedurama koje su analogne sa onima koje su opisali A. Bajnati, B. Kokeli i M. Hubert-Habart: "Bull. Soc. Chim. Fr.", 318, 1987.
Primjer 9 A
Etil-3-metil-1-(3-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
3 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,36 (t, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 8,23 (s, 1H).
Primjer 9 B
Etil 3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
6 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,33 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,27 (q, 2H), 6,94 (q, 2H), 7,26 (q, 2H), 7,96 (s, 1H).
Primjer 9 C
Etil 5-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
77 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (t, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).
Primjer 9 D
Etil 5-metil-1-(4-trifluorometoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
32 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,37 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,32 (q, 2H), 7,34 (q, 2H), 7,46 (q, 2H), 8,03 (s, 1H).
Primjer 9 E
Etil 5-metil-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
63 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,28 (q, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,01 (s, 1H).
Primjer 9 F
Etil 5-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
46 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,35 (t, 3H), 6,63 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,08 (s, 1H).
Primjer 9 G
Etil 5-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-karboksilat
50 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (t, 3H), 2,78 (s, 3H), 4,24 (q, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,78 (m, 12H), 8,02 (m, 2H), 8,53 (m, 1H).
Primjer 9 H
Etil 5-metil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
6 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,43-7,55 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,7-48 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,97 (m, 1H).
Primjer 9 I
Etil 5-metil-1-(4-piridil)-1H-pirazol-4-karboksilat
22 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,73 (d, 2H).
Primjer 9 J
Etil 5-metil-1-(3-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
77 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,97 (s, 1H).
Primjer 9 K
Etil 5-metil-1-(1-ftalazinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
43 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (t, 3H), 2,51 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,09 (q, 1H), 8,1 (q, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,84 (s, 1H).
Primjer 9 L
Etil 5-metil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat i Etil 3-metil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksila
68 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19-1,25 (2t, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,06, 4,25 (2q, 2H), 7,41, 7,70 (2d, 1H), 7,61, 7,82 (2t, 1H), 8,15 (m, 2H), 9,06 (d, 1H).
Primjer 9 M
Etil 5-metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
40 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (t, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,96 (d, 1H).
Primjer 9 N
Etil 1-(2-bromofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat
78 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 0,80 (bs, 4H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,87 (m, 1H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,71 (dd, J=1,4, 8, 1H), 8,03 (s, 1H).
APCI MS 335 [M+1]+, 337 [M+1]+.
Spojevi iz naslova primjera 10 A-10 K se dobivaju uz korištenje procedura koje su analogne sa onima koje su opisali G. Menozzi, L. Mosti i P. Schenone: "J. Heterocycl. Chem.", 987, 24, 1669.
Primjer 10 A
Etil 5-ciklopropil-1-(2,6-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
82 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,77-1,84 (m, 1H), 8,07 (s, 1H).
APCI MS 325 [M+1]+.
Primjer 10 B
Etil 5-metil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
93 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 8,14 (s, 1H).
APCI MS 281[M+1]+.
Primjer 10 C
Etil 5-metil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
66 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 8,13 (s, 1H).
APCI MS 282 [M+1]+.
Primjer 10 D
Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
89 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,81-1,88 (m, 1H), 8,10 (s, 1H).
APCI MS 308 [M+1]+.
Primjer 10 E
Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
88 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 8,95 (dd, J=1,8, 4,2, 1H), 8,24 (d, J=8,8, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (t, J=7,8, 1H), 7,72 (dt, J=8,4, 0,8, 1H), 7,58 (d, J=7,2, 1H), 7,41 (m, 1H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 0,67 (m, 4H).
APCI MS 308 [M+1]+.
Primjer 10 F
Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
82 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,80-1,87 (m, 1H), 8,09 (s, 1H).
APCI MS 308 [M+1]+.
Primjer 10 G
Metil 5-etill-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
30 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 0,94-0,97 (t, 3H), 8,10 (s, 1H).
APCI MS 280 [M-1]-.
Primjer 10 H
Etil 5-ciklopropil-1-(isokinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
24 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 3,25-3,31 (m, 1H), 9,57 (s, 1H).
APCI MS 308 [M+1]+.
Primjer 10 J
Etil 5-ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
88 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,70-1,77 (m, 1H), 8,00 (s, 1H).
APCI MS 325 [M+1]+.
Primjer 10 K
Etil 5-ciklopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksilat
89 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,87-2,00 (m, 1H), 8,00 (s, 1H).
APCI MS 257 [M+1]+.
Primjer 11
Etil 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karboksilat (primjer 11A) i
Etil 1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karboksilat (primjer 11 B)
Litijeva sol etil 2,4-diokso-4-fenil-butirata (W.V. Murray i M.P. Wachter: "J. Heterocycl. Chem.", 26, 1389, 1989.) (1,0 g, 4,4 mmola) se sjedinjuje u 5 ml apsolutnog etanola sa metil hidrazinom (0,2 g, 4,4 mmola), i sa klorovodičnom kiselinom (1,2 ml 4N otopina u dioksanu, 4,8 mmola). Poslije zagrijavanja smjese na refluksu tijekom 2 sata, otopina se koncentrira na vakuumu i ostatak se pročišćava pomoću silikagel kromatografije uz korištenje 5-20 % etil acetata u heksanu kao eluanta radi dobivanja prvo eluiranog primjera 11 A (0,32 g, 31 %) i zatim eluiranog primjera 11 B (0,38 g, 38 %).
Primjer 11 A
Etil 2-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karboksilat
1H NMR (CD3OD) δ 1,4 (t, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (t 1H), 7,4 (t, 2H), 7,8 (d, 2H).
APCI MS 231 [M+1]+.
Primjer 11 B
Etil 1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karboksilat
1H NMR (CD3OD) δ 1,4 (t, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H).
APCI MS 231 [M+1]+.
Spojevi iz naslova primjera 12 A-12 B se dobivaju uz korištenje procedura koje su analogne sa onima koje su opisali A. Bajnati i M. Hubert-Habert: "Bull. Soc. Chim. Fr.", 540, 1988.
Primjer 12 A
n-Butil 3-metil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
Smjesa 5-acetiluracila (0,231 g, 1,5 mmola), 5-kinolinilhidrazin dihidroklorida (0,418 g, 1,8 mmola) i HCl (koncentrirana, 0,75, 9mmola) u n-butanolu (15 ml) se zagrijava na refluksu tijekom 20 sati, ohladi se na 23 °C, i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se otopi u n-butanolu (10 ml). Dobivena otopina se tretira sa H2SO4 (koncentrirana, 0,96 ml, 18 mmola), zagrijava se na refluksu tijekom 20 sati, ohladi se na 23 °C i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se raspodijeli između EtOAc i NaOH (1M).Vodeni sloj se ekstrahira tri puta sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad Na2SO4 i koncentriraju se na vakuumu. Smeđi čvrsti ostatak se pročišćava pomoću pulsne kromatografije (Plash 40S, heksan/aceton 8:2) radi dobivanja 0,279 g (60 %) željenog produkta u obliku bijele čvrste supstance.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (t, J=7, 3H), 1,45 (sekstiplet, J=7,2, 2H), 1,72 (kvintiplet, J=6,8, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,28 (kvartet, J=6,6, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,47 (ddd, J=4,4, 8,8, 1H), 7,58 (d, J=7,2, 1H), 7,76 (t, J=8, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,30 (d, J=8, 1H), 8,98 (dd, J=1,4, 3, 1H).
APCI MS 310 [M+1]+.
Spoj iz primjera 12 B se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja se koristi za primjer 12 A.
Primjer 12 B
n-Butil 1-(izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat
43 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,94 (t, J=7,4 3H), 1,44 (sekstiplet, J=7,6, 2H), 1,70 (kvintiplet, J=6,8, 2H), 2,58 (s, 3H), 4,26 (t, J=6,6, 2H), 7,66 (t, J=7,7, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,05 (d, J=8, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,57 (d, J=6, 1H), 9,33 (s, 1H).
APCI MS 310 [M+1]+.
Primjer 13 A
5-Metil-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
U otopinu etil 5-metil-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilata u 15 ml metanola i 17 ml vode se doda 20 ml 1N otopina natrij hidroksida i dobivena smjesa se refluksira preko noći pod dušikom. Metanol se ukloni na vakuumu i vodena faza se zakiseli sa razblaženom otopinom klorovodične kiseline i ekstrahira se sa 2 × 70 ml etil acetata. Sjedinjeni etil acetatni ekstrakti se isperu sa 70 ml vode i sa 70 ml slane otopine, osuše se iznad natrij sulfata i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja bijele čvrste supstance (2,14 g, 85 % prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,37 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,04 (q, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 8,09 (s, 1H).
Spojevi iz naslova primjera 13 B-13 Z se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je korištena za primjer 13 A.
Primjer 13 B
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
57 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,72 (s, 1H).
Primjer 13 C
5-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
91 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
Primjer 13 D
5-Metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
51 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,982 (s, 1H).
Primjer 13 E
4-Metil-1-(4-trifluorometoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
91 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 7,53 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
Primjer 13 F
5-Metil-1-(4-metilsulfonil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
82 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,55 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 7,81 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 12,5 (s, 1H).
Primjer 13 G
5-Metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
91 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,78 (s, 3H), 7,45 (q, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,95-8,05 (m, 2H), 8,53 (d, 1H), 12,55 (s, 1H).
Primjer 13 H
5-Metil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
75 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,99 (m, 1H).
Primjer 13 I
5-Metil-1-(4-piridil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
3 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,62 (s, 3H), 7,61 (q, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,68 (q, 2H).
Primjer 13 J
5-Metil-1-(3-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
98 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,04 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
Primjer 13 K
5-Metil-1-(1-ftalazinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
84 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,07-8,18 (m, 3H), 8,34 (d, 1H), 9,86 (s, 1H).
Primjer 13 L
5-Metil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
66 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,10 (d i s, 2H), 9,06 (d, 1H), 12,5 (bs, 1H).
Primjer 13 M
5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
84 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,63 (s, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,02 (d, 1H).
Primjer 13 N
5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
1H NMR (CDCl3) δ 2,4 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (s, 1H).
APCI MS 203 [M+1]+.
Primjer 13 O
3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
1H NMR (CDCl3) δ 2,5 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,6 (s, 1H).
APCI MS 203 [M+1]+.
Primjer 13 P
5-Ciklopropill-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
94 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,99-2,06 (m, 1H), 7,88 (s, 1H).
APCI MS 227 [M-1]-.
Primjer 13 Q
5-Ciklopropil-1-(2,6-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
99 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,73-1,80 (m, 1H), 7,98 (s, 1H).
APCI MS 295 [M-1]-.
Primjer 13 R
1-(2-bromofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
93 % prinos.
1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 0,66 (bs, 4H), 1,82 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,80 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,89 (s, 1H), 12,33 (s, 1H).
APCI MS 307 [M+1]+, 309 [M+3]+.
Primjer 13 S
5-Metil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
79 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 7,09-7,11 (d, 1H).
APCI MS 251 [M-1]-.
Primjer 13 T
5-Metil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
65 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,13 (s, 3H), 8,84-8,85 (d, 1H).
APCI MS 252 [M-1]-.
Primjer 13 U
5-Metil-1-(izokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
45 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,24 (s, 3H), 8,05 (s, 1H).
APCI MS 252 [M-1]-.
Primjer 13 V
5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
66 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,69-1,76 (m, 1H), 7,97 (s, 1H).
APCI MS 278 [M+1]+.
Primjer 13 W
5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
56 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,94 (dd, J=1,6, 4,0, 1H), 8,15 (dd, J=0,8, 8,4, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,71 (dd, J=1,2, 7,2, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 0,69 (m, 2H), 0,51-0,47 (m, 2H).
APCI MS 278 [M-1]-.
Primjer 13 X
5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
72 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,71-1,78 (m, 1H), 7,89 (s, 1H).
APCI MS 298 [M-1]-.
Primjer 13 Y
5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
98 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,75-0,79 (t, 3H), 8,94-8,94 (d, 1H).
APCI MS 266 [M-1]-.
Primjer 14 A
2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina
2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline etil ester (0,32 g, 1,39 mmola) se otopi u 4,5 ml tetrahidrofurana, 1,5 ml metanola i 1,5 ml vode i tretira se sa litij hidroksid hidratom (0,12 g, 2,78 mmola). Poslije miješanja na sobnoj temperaturi preko noći, smjesa se zakiseli (pH = 1) sa klorovodičnom kiselinom i ekstrahira se sa etil acetatom (3 × 10 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa 10 ml slane otopine. Organski ekstrakti se osuše iznad natrij sulfata, profiltriraju se i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja kvantitivnog prinosa spoja iz naslova.
1H NMR (CD3OD) δ 4,2 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,8 (d, 2H).
APCI MS 203 [M+1]+.
Spojevi iz naslova primjera 14 B-14 D se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom za primjer 14 A.
Primjer 14 B
1-Metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
1H NMR (CD3OD) δ 3,9 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H).
APCI MS 203 [M+1]+.
Primjer 14 C
3-Metil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
86 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 7,60 (ddd, J=1,2, 4,0, 8,8, 1H), 7,73 (d, J=7,6, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 1H), 8,26 (d, J=8,8, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,97 (dd, J=1,2, 2,8, 1H), 8,98 (dd, J=1,4, 3, 1H).
APCI MS 252 [M-1]-.
Primjer 14 D
1-(Izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
97 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,92 (d, J=7,2, 1H), 8,25 (d, J=8, 1H), 8,56 (d, J=6, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 12,50 (bs, 1H).
APCI MS 252 [M-1]-.
Spojevi iz naslova primjera 15 A-15 II se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom za primjer 6 A.
Primjer 15 A
[3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
34 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,42 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 8,32 (bs, 2H), 8,43 (bs, 2H), 9,45 (s, 1H).
Primjer 15 B
[5-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
24 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,35 (bs, 2H), 8,63 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H).
Primjer 15 C
[5-Metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
19 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,31 (bs, 2H), 8,47 (bs, 2H), 8,58 (s, 1H).
Primjer 15 D
[5-Metil-1-(4-trifluorometoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
20 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,36 (bs, 2H), 8,61 (bs, 2H), 8,69 (s, 1H), 11,75 (s, 1H).
Primjer 15 E
[5-Metil-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
27 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,1 (t, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,34 (bs, 2H), 8,62 (bs, 2H).
Primjer 15 F
[5-Metil-1-(4-metilsulfonil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
51 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,61 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,85 (d, 2H), 8,09 (d+s, 3H), 8,4-8,7 (bd, 4H), 11,9 (s, 1H).
Primjer 15 G
[5-Metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
60 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,8 (s, 3H), 7,51 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,58-8,2 (bs, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 11,9 (s, 1H).
Primjer 15 H
[5-Metil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
53 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,55 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 8,98 (s, 1H), 9,00 (d, 1H).
Primjer 15 I
[5-Metil-1-(4-piridil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
9 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,68 (s, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,41 (bs, 2H), 8,67 (bs, 2H), 8,86 (s i d, 3H).
Primjer 15 J
[5-Metil-1-(3-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
57 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,5 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 7,07 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,66 (bs, 2H), 8,69 (s, 1H).
Primjer 15 K
[5-Metil-1-(1-ftalazinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
18 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 7,87 (d, 1H), 8,09 (q, 1H), 8,16 (q, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,49 (bs, 2H), 8,76 (bs, 2H), 9,90 (s, 1H).
Primjer 15 L
[5-Metil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
45 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,5 (bs, 2H), 8,77 (bs, 2H), 9,01 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 12,2 (s, 1H).
Primjer 15 M
[5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
92 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,69 (s, 3H), 7,87 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,46 (bs, 2H), 8,73 (bs, 2H), 8,79 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 12,1 (s, 1H).
Primjer 15 N
[5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
62 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 7,52 (m, 5H), 8,34 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 11,79 (s, 1H).
Primjer 15 O
[1-(2-Bromofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
66 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,59 (bs, 2H), 0,74 (d, J=7,6, 2H), 1,92 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,85 (d, J=7,6, 1H), 8,41 (bs, 2H), 8,66 (bs, 2H), 8,70 (bs, 2H), 11,83 (s, 1H).
APCI MS 348 [M+1]+, 350 [M+3]+.
Primjer 15 P
[4-Metil-1-fenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (CD3OD) δ 2,3 (s, 3H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).
APCI MS 244 [M+1]+.
Primjer 15 Q
[5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (CD3OD) δ 2,4 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,2 (s, 1H).
APCI MS 244 [M+1]+.
Primjer 15 R
[1-(4-bromofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (CD3OD) δ 2,4 (s, 3H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,2 (s, 1H).
APCI MS 322 [M+1]+, 324 [M+1]+.
Primjer 15 S
[1-(4-bromofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (CD3OD) δ 2,3 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H).
APCI MS 322 [M+1]+, 324 [M+3]+.
Primjer 15 T
(1-Fenil-1H-pirazol-3-karbonil)guanidin hidroklorid
1H NMR (CD3OD) δ 6,9 (d, 1H, J=3, Hz), 7,3 (t, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,2 (d, 1H, J=3 Hz).
APCI MS 244 [M+1]+.
Primjer 15 U
(3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,4 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,4 (bs 2H), 8,5 (bs, 2H), 9,6 (s, 1H), 12,0 (s, 1H).
APCI MS 244 [M+1]+.
Primjer 15 V
(2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karbonil)guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 4,1 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,5 (bs 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,4 (bs, 1H).
APCI MS 244 [M+1]+.
Primjer 15 W
(1-Metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karbonil)guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 4,0 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 5H), 8,5 (bs 2H), 8,6 (bs, 2H), 12,1 (bs, 1H).
APCI MS 244 [M+1]+.
Primjer 15 X
[2-metil-5-(naftalen-1-il)-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 4,2 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,67 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,5 (m, 3H), 8,6 (bs, 2H).
APCI MS 292 [M-1]-.
Primjer 15 Y
[5-(terc-Butil)-2-metil-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,2 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,4 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,8 (bs, 1H).
APCI MS 224 [M+1]+.
Primjer 15 Z
(1,5-Difenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 8,5 (bs, 4H).
APCI MS 306 [M+1]+.
Primjer 15 AA
(1,4-Dimetil-5-fenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,1 (bs, 1H).
APCI MS 258 [M+1]+.
Primjer 15 BB
[3-Metil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,5 (s, 3H), 7,6 (m, 4H), 7,75 (d, 1H, J=8 Hz), 8,1 (m, 2H), 8,3 (bs, 2H), 8,4 (bs, 2H), 9,15 (s, 1H), 11,8 (s, 1H).
APCI MS 294 [M+1]+.
Primjer 15 CC
(2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karbonil)guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 4,1 (s, 3H), 7,3 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,4 (bs, 1H).
APCI MS 244 [M+1]+.
Primjer 15 DD
(1-Metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 4,0 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 5H), 8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 12,1 (bs, 1H).
APCI MS 244 [M+1]+.
Primjer 15 EE
[5-(terc-Butil)-2-metil-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,2 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,4 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,8 (bs, 1H).
APCI MS 224 [M+1]+.
Primjer 15 FF
(1,5-Difenill-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 8,5 (bs, 2H).
APCI MS 306 [M+1]+.
Primjer 15 GG
(1,4-Dimetil-5-fenill-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,1 (bs, 1H).
APCI MS 258 [M+1]+.
Primjer 15 HH
[3-Metil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
23 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,62 (s, 3H), 8,07 (m, 2H), 8,22 (t, J=7,8, 1H), 8,36 (d, J=7,6, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,20 (d, J=8,8, 1H), 9,27 (d, J=5,2, 1H).
APCI MS 296 [M+1]+.
Primjer 15 II
[1-(Izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
93 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,58 (m, 6H), 9,50 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 12,38 (s, 1H).
APCI MS 295 [M+1]+.
Primjer 16 A
[5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)l-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
Smjesa 5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (4,08 g, 14,6 mmola) i 25 ml SOCl2 se zagrijava na refluksu tijekom 1 sata. Višak SOCl2 se ukloni na vakuumu pomoću sudestilacije sa toluenom. Čvrsti ostatak se doda ukapavanjem tijekom 45 minuta u jako miješanu otopinu na 40 °C guanidin hidrklorida (5,02 g, 52,6 mmola) u 59 ml 2N NaOH i 29 ml THF. Dobivena smjesa se zagrijava na refluksu tijekom 1 sata i tada se ohladi na 23 °C. Organsko otapalo i 40 ml vode se ukloni na vakuumu. Tamno žuta čvrsta supstanca koja se taloži se profiltrira i ispere se sa 2 × 5 ml obroka hladne vode. Ova čvrsta supstanca se suši na zraku tijekom 1 sata i tada se suši tijekom 24 sata pod visokim vakuumom na 40 °C radi dobivanja 3,5 g slobodne baze spoja iz naslova. Čvrsta supstanca se otopi u 25 ml toplog metanola i tretira se sa 1,85 ml koncentrirana HCl. Ova svjetlo žuta otopina se miješa tijekom 15 minuta na sobnoj temperaturi i koncentrira se na vakuumu do svjetlo bež obojene gume. Preostala voda se ukloni na vakuumu pomoću sudestilacije sa 3 × 25 ml obrocima anhidriranog etanola. Dobivena svjetlo žuta čvrsta supstanca se rekristalizira iz toplog etanola radi dobivanja 3,58 g spoja iz naslova (62 % prinos).
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,16 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,85 (bs, 2H), 8,50 (bs, 2H), 8,37 (d, J=8,4, 1H), 8,08-7,97 (m, 3H), 7,78 (dd, J=4,4, 8,4, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H), 0,64-0,62 (m, 2H), 0,42 (m, 2H).
APCI MS 319 [M+1]+.
Spojevi iz naslova primjera 16 B-16 AA se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom za primjer 16 A.
Primjer 16 B
[1-(3,4-Diklorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
23 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,59 (s, 3H), 7,93 (s, 1H).
APCI MS 301 [M-1]-.
Primjer 16 C
(1-Benzil-5--metil-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid
24 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,48 (s, 3H), 8,84 (s, 1H).
APCI MS 256 [M-1]-.
Primjer 16 D
[5-Metil-1-(p-tolil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
29 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 8,64 (s, 1H).
APCI MS 256 [M-1]-.
Primjer 16 E
(5-Izorpopil-1-fenill-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
42 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (d, 6H), 8,63 (s, 1H).
APCI MS 270 [M-1]-.
Primjer 16 F
(1,5-Difenil-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid
17 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,17-7,35 (m, 10H), 8,81 (s, 1H).
APCI MS 304 [M-1]-.
Primjer 16 G
(5-Etil-1-fenill-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid
7 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,01-1,06 (t, 3H), 8,64 (s, 1H).
APCI MS 256 [M-1]-.
Primjer 16 H
[1-Fenil-5-(n-propil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
4 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,68-0,71 (t, 3H), 7,08 (s, 1H).
APCI MS 270 [M-1]-.
Primjer 16 I
[1-(3,5-Diklorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
6 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 8,7 (s, 1H).
APCI MS 311 [M-1]-.
Primjer 16 J
[1-(2-Klorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
22 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 8,68 (s, 1H).
APCI MS 276 [M-1]-.
Primjer 16 K
[5-Metil-1-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
53 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,45 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
APCI MS 310 [M-1]-.
Primjer 16 L
[1-(3-Klorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
6 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 8,67 (s, 1H).
APCI MS 276 [M-1]-.
Primjer 16 M
[5-metil-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
58 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 78,65 (s, 1H).
APCI MS 292 [M-1]-.
Primjer 16 N
[1-(4-Klorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
60 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,52 (s, 3H), 8,71 (s, 1H).
APCI MS 276 [M-1]-.
Primjer 16 O
[5-Metil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
82 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 8,65 (s, 1H).
APCI MS 310 [M-1]-.
Primjer 16 P
(3,5-Dimetil-1-fenill-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid
1 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
APCI MS 256 [M-1]-.
Primjer 16 Q
(1-Cikloheksil-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid
59 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 8,41 (s, 1H).
APCI MS 248 [M-1]-.
Primjer 16 R
[5-Metil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
60 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 8,75 (s, 1H).
APCI MS 293 [M-1]-.
Primjer 16 S
[1-(2,6-Diklorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
33 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 8,76 (s, 1H).
APCI MS 311 [M-1]-.
Primjer 16 T
[5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
70 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,83-1,90 (m, 1H), 8,57 (s, 1H).
APCI MS 336 [M-1]-.
Primjer 16 U
[1-(Izokinolin-5-il)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
51 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 8,98 (s, 1H).
APCI MS 293 [M-1]-.
Primjer 16 V
[1-(2,3-Diklorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
39 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 8,78 (s, 1H).
APCI MS 311 [M-1]-.
Primjer 16 W
[5-Ciklopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
22 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,11-2,17 (m, 1H), 8,56 (s, 1H).
APCI MS 268 [M-1]-.
Primjer 16 X
[1-(3-Klorofenil-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
Smjesa 5-metil-1-(3-klorofenil)pirazol-4-karboksilne kiseline (234 mg, 1,00 mmola) i 5 ml SOCl2 se zagrijava na refluksu tijekom 45 minuta. Višak SOCl2 se ukloni na vakuumu pomoću sudestilacije sa toluenom. Ostatak se otopi u 2 ml anhidriranog THF i doda se pomoću ukapavanja tijekom 30 minuta u jako miješanu otopinu na 40 °C guanidin hidrklorida (344 mg, 3,6 mola) u 3,25 ml 2N NaOH i 1,9 ml THF. Dobivena smjesa se zagrijava na refluksu tijekom 4 sata i tada se ohladi. Organsko otapalo se ukloni na vakuumu. Ostatak se razblaži sa 10 ml 1N NaOH i ekstrahira se sa 5 × 5 ml EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se osuše (Na2SO4) profiltriraju se i koncentrira se na vakuumu do bijele čvrste supstance. Ovaj materijal se otopi u 1 ml MeOH i uz miješanje se doda 18,4 µl 12N HCl. Otapala se uklone na vakuumu sa toluenskim azeotropiranjem i dobivena čvrsta supstanca se miješa u 1 ml smjese eter/aceton (1:1) i profiltrira se radi uklanjanja zaostale vode. Sušenje pod visokim vakuumom na 40 °C daje željeni produkt (20 mg, 6 %).
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 8,68 (s, 1H).
APCI MS 276 [M-1]-.
Primjer 16 Y
[5-Ciklopropil-1-(2,6-Diklorofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
61 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,82-1,89 (m, 1H), 8,65 (s, 1H).
APCI MS 337 [M-1]-.
Primjer 16 Z
[5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
Prinos HCl sol 3,5 %.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,77-1,84 (m, 1H), 8,87 (s, 1H).
APCI MS 319 [M-1]-.
Primjer 16 AA
[5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
14 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,86-0,89 (t, 3H), 8,93 (s, 1H).
APCI MS 307 [M-1]-.
Spoj iz naslova primjera 17 se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koju je opisao E. Klinsberg: "Synthesis" 475, 1972.; i za primjer 3 A.
Primjer 17
2-(Naftalen-2-il)-5-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina
52 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,52 (s, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,96 (d, J=8, 1H), 8,12 (m, 3H), 8,53 (s, 1H).
APCI MS 252 [M-1]-.
Spoj iz naslova primjera 18 se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je opisana za primjer 16 A.
Primjer 18
[2-(Naftalen-2-il)-5-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
94 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 7,11 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,10 (m, 4H), 8,29 (m, 2H), 8,63 (m, 2H).
APCI MS 295 [M+1]+.
Spojevi iz naslova primjera 19 A-19 OOO se dobivaju uz korištenje procedura koje su analogne sa procedrama koje su opisali G. Menozzi, L. Mosti i P. Schennone: "J. Heterocycl. Chem.", 24, 1669, 1987.
Primjer 19 A
Etil 5-ciklopropil-1-(2,3-dimetoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
89 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,66-0,88 (m, 4H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,93 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 6,93 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8,4, 1H), 7,13 (t, J=8, 1H), 8,01 (s, 1H).
APCI MS 317 [M+1]+.
Primjer 19 B
Etil 5-ciklopropil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
72 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,6-0,8 (m, 4H), 1,39 (t, J=7,2, 3H), 1,80 (m, 1H), 4,33 (q, J=7,6, 2H), 7,30 (d, J=7,6, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,92 (d, J=8, 1H), 7,98 (d, J=7,6, 1H), 8,12 (s, 1H).
APCI MS 307 [M+1]+.
Primjer 19 C
Etil 5-ciklopropil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
96 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,64 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 8,06 (m, 4H).
APCI MS 307 [M+1]+.
Primjer 19 D
Etil 5-ciklopropil-1-(o-bifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
57 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,46 (m, 4H), 0,99 (m, 1H), 1,28 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,41-7,53 (m, 4H), 7,97 (s, 1H).
APCI MS 333 [M+1]+.
Primjer 19 E
Etil 5-ciklopropil-1-(2-nitrofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
51 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 1,36 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,55-7,76 (m, 3H), 8,03 (m, 3H).
APCI MS 302 [M+1]+.
Primjer 19 F
Etil 5-ciklopropil-1-(2-etinilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
53 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,07 (m, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,36 (q, J=7,4, 2H), 4,27 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,29-7,42 (m, 2H), 7,98 (s, 1H).
APCI MS 285 [M+1]+.
Primjer 19 G
Etil 5-ciklopropil-1-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
73 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75-0,81 (m, 4H), 1,34 (dt, J=7, 0,8, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 4,28 (dq, J=7,2, 0,4, 2H), 7,30-7,38 (m, 4H), 7,99 (s, 1H).
APCI MS 291 [M+1]+.
Primjer 19 H
Etil 5-ciklopropil-1-(2-klorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
75 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,6-0,9 (bs, 4H), 1,34 (dt, J=7,2, 3,6, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,28 (q, J=7,2, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 8,03 (s, 1H).
APCI MS 291 [M+1]+.
Primjer 19 I
Etil 5-ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
69 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,62 (d, J=8,8, 2H), 0,78-0,85 (m, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,20 (dq, J=14,4, 7,2, 2H), 7,35-7,6 (m, 4H), 8,03 (s, 1H).
APCI MS 341 [M+1]+.
Primjer 19 J
Etil 5-ciklopropil-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
81 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,63 (s, 2H), 0,83 (m, 2H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,92 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,2, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,04 (s, 1H).
APCI MS 275 [M+1]+.
Primjer 19 K
Etil 5-ciklopropil-1-(indazol-7-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
59 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,56-0,96 (m, 2H), 1,00-1,23 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 4,33 (dq, J=6,8, 1,6, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,60 (d, J=6,8, 1H), 7,75 (d, J=7,6, 1H), 8,12 (s, 1H), 10,97 (bs, 1H).
APCI MS 297 [M+1]+.
Primjer 19 L
Metil 5-etil-1-(benzotiazol-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
69 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,34 (t, J=6,8, 3H), 3,69 (q, J=6,8, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,36 (t, J=7,6, 1H), 7,46 (t, J=7,2, 1H), 7,83 (d, J=8,0, 1H), 7,91 (d, J=8,0, 1H), 8,01 (s, 1H).
APCI MS 288 [M+1]+.
Primjer 19 M
Etil 5-ciklopropil-1-(2,4-dikloro-6-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
43 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78-0,85 (m, 2H), 0,85-0,91 (m, 2H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,70 (m, 1H), 4,30 (q, J=6,8, 2H), 7,3-7,7 (m, 2H), 8,08 (s, 1H).
APCI MS 393 [M+1]+.
Primjer 19 N
Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilsulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
70 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68 (d, J=4,8, 2H), 0,82 (d, J=7,6, 2H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,84 (m, 1H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 7,61 (d, J=8,4, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).
APCI MS 369 [M+1]+.
Primjer 19 O
Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilsulfonilmetilensulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
61 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,65 (s, 2H), 0,84 (d, J=7,2, 2H), 1,35 (t, J=7,6, 3H), 1,84 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,30 (q, J=6,8, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,64 (d, J=7,6, 1H), 8,01 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
APCI MS 447 [M+1]+.
Primjer 19 P
Etil 5-ciklopropil-1-(2,5-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
72 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,7 (s, 4H), 0,84 (d, J=6,8, 2H), 1,34 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,39-7,47 (m, 3H), 8,02 (s, 1H).
APCI MS 325 [M+1]+.
Primjer 19 Q
Etil 5-ciklopropil-1-(2,4-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
72 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,73 (s, 2H), 0,84 (d, J=6,8, 2H), 1,34 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,39-7,47 (m, 3H), 8,02 (s, 1H).
APCI MS 325 [M+1]+.
Primjer 19 R
Etil 5-ciklopropil-1-(2,3-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
74 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 (s, 2H), 0,78 (s, 2H), 1,34 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).
APCI MS 325 [M+1]+.
Primjer 19 S
Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-5-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
38 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,70 (s, 2H), 0,82 (d, J=7,2, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,33 (q, J=7,2, 2H), 7,75 (dd, J=6,4, 2,4 1H), 7,98-8,04 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).
APCI MS 369 [M+1]+.
Primjer 19 T
Metil 5-etil-1-(benzimidazol-5-)-1H-pirazol-4-karboksilat
56 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,98-1,16 (m, 3H), 2,81-3,07 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,23 (d, J=8,4, 2H), 7,68 (bs, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,38 (bs, 1H), 12,75 (bs, 1H).
APCI MS 271 [M+1]+.
Primjer 19 U
Etil 5-ciklopropil-1-(benzimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
75 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,61 (dd, J=5,4, 1,4, 2H), 0,85-0-87 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 1,98 (m, 1H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,76 (d, J=8,8 1H), 7,85 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,37 (bs, 1H), 11,82 (bs, 1H).
APCI MS 297 [M+1]+.
Primjer 19 V
Metil 5-etil-1-(3-kloroindazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
63 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 (t, J=7,6, 3H), 2,96 (q, J=7,6, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,8, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,06 (s, 1H).
APCI MS 305 [M+1]+.
Primjer 19 W
Metil 5-etil-1-(2-metilbenzimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
65 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (t, J=7,6, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,93 (q, J=7,6, 2H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,0 1H), 7,54-7,56 (m, 2H), 8,01 (s, 1H).
APCI MS 284 [M+1]+.
Primjer 19 X
Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-5-hidroksisulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
82 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 0,89-1,11 (m 4H), 1,39 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (q, J=7,0, 1H), 4,35 (q, J=7,0, 2H), 6,92 (bs, 1H), 7,58 (d, J=8,4, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 844 (s, 1H).
APCI MS 369 [M+1]+.
Primjer 19 Y
Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-4-hidroksisulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
96 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,85-0,91 (m, 4H), 1,37 (t, J=7,0, 5,2, 3H), 1,75-1,87 (m, 1H), 4,33 (q, J=7,0, 2H), 7,42 (d, J=8,0, 1H), 7,91-7,80 (d, J=8,0, 1H), 8,02 (s, 1H), 81,16 (s, 1H).
APCI MS 369 [M-1]-.
Primjer 19 Z
Etil 5-izopropil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
88 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (dd, J=4, 1,6, 1H), 8,26 (d, J=8, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (t, J=8, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,39 (dd, J=9,4, 1H), 4,32 (q, J=7, 2H), 3,01 (m, 1H), 1,38 (t, J=7, 3H), 1,21 (m, 6H).
APCI MS 310 [M+1]+.
Primjer 19 AA
Etil 5-n-propil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
97 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (d, J=4, 1, 1H), 8,25 (d, J=9, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (t, J=8, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,38 (dd, J=8,4, 1H), 4,32 (q, J=7, 2H), 2,71 (bs, 1H), 1,36 (m, 5H), 0,70 (t, J=7, 3H).
APCI MS 310 [M-1]-.
Primjer 19 BB
Etil 5-ciklopropil-1-(2,1,3-benzotiazol-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
67 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 4,31 (q, J=7, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,50-0,85 (m, 4H).
APCI MS 315 [M+1]+.
Primjer 19 CC
Etil 5-ciklopropil-1-(2-aminosulfonilfenill)-1H-pirazol-4-karboksilat
72 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J=7, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (t, J=7, 1H), 7,63 (t, J=7, 1H), 7,42 (d, J=7, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,29 (t, J=7, 2H), 4,29 (q, J=7, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,34 (t, J=7, 3H), 0,4-1,0 (bs, 1H).
APCI MS 336 [M+1]+.
Primjer 19 DD
Etil 5-ciklopropil-1-(2-metiltiofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
76 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,27 (q, J=7, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,34 (t, J=7, 3H), 0,75 (m, 4H).
APCI MS 303 [M+1]+.
Primjer 19 EE
Metil 5-metoksimetil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
90 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,99 (d, J=4, 1H), 8,30 (d, J=9, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,43 (dd, J=9,5, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,21 (s, 1H).
APCI MS 298 [M+1]+.
Primjer 19 FF
Etil 5-ciklopropil-1-(izokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
69 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,68-1,75 (m, 1H), 8,07 (s, 1H).
APCI MS 308 [M+1]+.
Primjer 19 GG
Etil 5-benziloksimetil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
93,5 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,32-1,36 (s, 3H), 8,15 (s, 1H).
APCI MS 388 [M+1]+.
Primjer 19 HH
Metil 5-etil-1-(benzotriazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
95 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,12-1,16 (t, 3H), 8,07 (s, 1H).
APCI MS 272 [M+1]+.
Primjer 19 II
Metil 5-etill-1-(indazol-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
87 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06-1,10 (t, 3H), 8,07 (s, 1H).
APCI MS 270 [M+1]+.
Primjer 19 JJ
Metil 5-etil-1-(benzotiazol-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
74 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,11-1,15 (t, 3H), 8,20 (s, 1H).
APCI MS 288 [M+1]+.
Primjer 19 LL
Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
93 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,44-3,53 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
APCI MS 322 [M+1]+.
Primjer 19 MM
Etil 5-ciklopropil-1-(6-klorokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
23 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,70-1,80 (m, 1H), 8,04 (s, 1H).
APCI MS 342 [M+1]+.
Primjer 19 NN
Metil 5-etil-1-(indazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
71,5 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06-1,10 (t, 3H), 8,02 (s, 1H).
APCI MS 271 [M+1]+.
Primjer 19 OO
Metil 5-etil-1-(1,4-benzodioksan-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
85 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,12-1,16 (t, 3H), 7,96 (s, 1H).
APCI MS 289 [M+1]+.
Primjer 19 PP
Etil 5-izobutil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
98 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,68-2,70 (m, 1H), 8,14 (s, 1H).
APCI MS 324 [M+1]+.
Primjer 19 QQ
Metil 5-etil-1-(1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
76,6 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,10-1,14 (t, 3H), 7,94 (s, 1H).
APCI MS 275 [M+1]+.
Primjer 19 RR
Etil 5-ciklopropil-1-(8-bromokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
49 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,64-1,72 (m, 1H), 8,04 (s, 1H).
APCI MS 388 [M+1]+.
Primjer 19 SS
Etil 5-ciklopropil-1-(6-trifluorometilkinolin-7-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
65 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,81-1,88 (m, 1H), 8,12 (s, 1H).
APCI MS 376 [M+1]+.
Primjer 19 TT
Etil 5-metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
40 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (t, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,12-8,19 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,95 (dd, 1H).
Primjer 19 UU
Etil 5-ciklopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
73,2 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,43 (dd, 2H), 0,83 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 2,18 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,98-8,04 (dd + s, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
Primjer 19 VV
Etil 5-metil-1-(6-metoksil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
25 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (t, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H).
Primjer 19 WW
Etil 5-ciklopropil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
55,2 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,48-0,78 (m, 4H), 1,27 (t, 3H), 1,66 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,89 (t, 1H).
Primjer 19 XX
Etil 5-etil-1-(2-metil-6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
36,1 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,05 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,9 (q, 2H), 4,2 (2q, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 8,6 (d, 1H).
Primjer 19 YY
Etil 5-etil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
70,8 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,83 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,50 (2q, 2H), 4,31 (q, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,53 (q, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,19 (d + s, 2H), 8,95 (d, 1H).
Primjer 19 ZZ
Etil 5-etil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
99,1 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,04 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 4,23 (q, 2H), 7,61 (q, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,15 (d, 2H) 8,47 (d, 1H), 8,97 (d, 1H).
Primjer 19 AAA
Metil 1-(2-kinoksalinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilat
77 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (dd, J=1,2, 8, 1H), 8,01 (dd, J=1, 8, 1H), 7,87 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,40 (q, J=7, 2H), 1,30 (t, J=7, 3H).
APCI MS 283 [M+1]+.
Primjer 19 BBB
Metil 1-(2-benzimidazol)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilat
61 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,63 (d, J=8, 1H), 7,45 (d, J=8, 1H), 7,2 (m, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,52 (q, J=7, 2H), 1,22 (t, J=7, 3H).
APCI MS 271 [M+1]+.
Primjer 19 CCC
Etil 1-(2-trifluorometil-4-klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat
54 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J=2,4, 1H), 7,96 (d, J=3, 1H), 7,93 (d, J=2, 1H), 7,76 (d, J=8, 1H), 4,19 (q, J=7, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,24 (t, J=7, 3H), 0,73 (d, J=8, 2H), 0,62 (d, J=4, 2H).
APCI MS 359 [M+1]+.
Primjer 19 DDD
Etil 1-(2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciklopropill-1H-pirazol-4-karboksilat
70 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,97-7,87 (m, 3H), 4,24 (q, J=7, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,30 (t, J=7, 3H), 0,86-0,68 (m, 4H).
APCI MS 343 [M+1]+.
Primjer 19 EEE
Etil 1-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat
72 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (s, 1H), 7,93 (dd, J=8, 3, 1H), 7,84-7,73 (m, 2H), 4,21 (q, J=7, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,26 (t, J=7, 3H), 0,75-0,65 (m, 4H).
APCI MS 343 [M+1]+.
Primjer 19 FFF
Metil 1-(2-kinolinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilat
82 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J=9, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11-8,00 (m, 3H), 7,86 (m, 1H), 7,69 (t, J=9, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (q, J=7, 2H), 1,33 (t, J=7, 3H).
APCI MS 282 [M+1]+.
Primjer 19 GGG
Etil 1-(2-kloro-5-hidroksikarbinilfenil)-5-cikloprpoil-1H-pirazol-4-karboksilat
89 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (dd, J=2,1, 8, 1H), 8,06 (d, J=1,8, 1H),
8,04 (s, 1H), 7,88 (d, J=8, 1H), 4,25 (q, J=7, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,30 (t, J=7, 3H), 0,80-0,74 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).
APCI MS 335 [M+1]+.
Primjer 19 HHH
Etil 1-(4-benzimidazolil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat
60 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,01 (bs, 1H), 77,72 (bs, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 4,26 (q, J=7, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,31 (t, J=7, 3H), 0,56-0,48 (m, 4H).
APCI MS 297 [M+1]+.
Primjer 19 III
Etil 1-(2-kloro-5-jodofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat
79 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,5, 1H), 7,76 (dd, J=1,5, 8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 4,33 (q, J=7,2, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,5, 3H), 0,91-0,76 (m, 4H).
APCI MS 417 [M+1]+.
Primjer 19 JJJ
Etil 1-fenil-4-ciklopropill-1H-pirazol-4-karboksilat
76 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,49 (t, J=8, 2H), 7,33 (t, J=7,5, 1H), 4,28 (q, J=7, 2H), 2,54 (m, 1H), 1,32 (t, J=7, 3H), 1,00-0,91 (m, 4H).
APCI MS 269 [M-1]-.
Primjer 19 KKK
Etil 1-(2-kloro-5-metoksifenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat
70 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,44 (d, J=9, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,69 (d, J=3., 1H), 4,34 (q, J=7, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,40 (t, J=7, 3H), 0,82 (bs, 4H).
APCI MS 321 [M+1]+.
Primjer 19 LLL
Etil 1-(1-izokinolil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat
15 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J=6, 1H), 8,13 (d, J=8, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (t, J=9, 1H), 7,67 (t, J=8, 1H), 7,44 (d, J=8, 1H), 4,23 (q, J=7, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,27 (t, J=7, 3H), 0,62-0,56 (m, 2H), 0,47-0,41 (m, 2H).
Primjer 19 MMM
Metil 5-butil-1-(5-hinilinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
93 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,01 (m, 1H), 8,31 (d, J=8, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,44 (dd, J=9, 4, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,79 (bs, 2H), 1,37 (kvintet, J)8, 2H), 1,15 (kvintet, 2H), 0,69 (t, J=7, 3H).
APCI MS 310 [M+1]+.
Primjer 19 NNN
Etil 5-izopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
81,1 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (d + t, 9H), 3,17 (m, 1H), 4,23 (q, 2H), 7,63 (q, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,98 (q, 1H).
Primjer 19 OOO
Etil 5-propil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat
91,5 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,69 (t, 3H), 1,42 (q, 2H), 2,93 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 7,61 (q, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,16 (d + s, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,98 (q, 1H).
Spojevi iz naslova primjera 20 A-20 G se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogena sa onom koju su opisali A. Bajnati i M. Hubert-Habart: "Bull. Soc. Chim. Fr.", 540, 1988.; i za primjer 12 A.
Primjer 20 A
n-Butil 1-(2,3-dimetoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat
33 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,93 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,68 (t, J=6,8, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 8,45 (s, 1H).
APCI MS 319 [M+1]+.
Primjer 20 B
n-Butil 1-(naftalen-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat
24 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,78-7,94 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
APCI MS 309 [M+1]+.
Primjer 20 C
n-Butil 1-(o-bifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat
75 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J=7,6, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,57 (m, 1H).
APCI MS 335 [M+1]+.
Primjer 20 D
n-Butil 1-fenil-3-etil-1H-pirazol-4-karboksilat
36 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,95 (t, J=7,8, 3H), 1,29 (t, J=6, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,95 (q, J=7,6, 2H), 4,24 (t, J=6,4, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,31 (s, 1H).
APCI MS 273 [M+1]+.
Primjer 20 E
n-Butil 1-(2,1,3.benzotiadiazol-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat
25 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 4,28 (t, J=6,8, 2H), 7,68 (t, J=8,6, 1H), 7,92 (d, J=8,8, 1H), 8,21 (d, J=7,2, 1H), 9,53 (s, 1H).
APCI MS 217 [M+1]+.
Primjer 20 F
n-Butil 1-(indazol-7-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat
35 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (t, J=7,4, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 4,19 (t, J=6,4, 2H), 7,17 (t, J=7,6, 1H), 7,72 (d, J=7,6, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 13,13 (bs, 1H).
APCI MS 299 [M+1]+.
Primjer 20 G
n-Butil 1-benzil-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat
68 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (t, J=7,2, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 4,19 (t, J=6,6 2H), 5,2 (s, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,77 (s, 1H).
APCI MS 273 [M+1]+.
Primjer 21
Etil 5-ciklopropil-1-(2-pirol-1-ilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
Smjesa etil 5-ciklopropil-1-(2-nitrofenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (2,5 g, 8,3 mmola) i Pd/C (10 %, 0,550 g, 20 % m/m) u etil acetatu (60 ml) se mućka pod atmosferom vodika na 344,74 KPa (50 psi) tijekom 3 sata. Dobivena smjesa se profiltrira kroz Celite® i koncentrira se na vakuumu radi dobivanja 2,52 g crvenkastog ulja.
Dio ostatka (458,5 mg, 1,69 mmola) i 2,5-dimetoksitetrahidrofurana (0,328 ml, 2,53 mmola) u glacijalnoj kiselini (6 ml) se zagrijava na 110 °C pod atmosferom dušika tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa se ohladi do 23 °C i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu, ispere se dva puta sa NaHCO3 (zasićena vodena otopina) i sa slanom otopinom, osuši se iznad MgSO4, i profiltrira se. Filtrat se provede kroz kratku kolonu silikagela. Eluat se koncentrira na vakuumu radi dobivanja 0,4965 g (91 %) spoja iz naslova u obliku tamnog ulja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,35-0,80 (m,4 H), 1,01 (m, 1H), 1,36 (t, J=9,4, 3H), 4,30 (q, J=8,8, 2H), 7,42-7,61 (m, 4H), 78,08 (s, 1H).
APCI MS 322 [M+1]+.
Primjer 22 A
Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-5-{dimetilaminosulfonil}-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
Smjesa etil 5-ciklopropil1-1-(2-kloro-5-{hidroksisulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (1,48 g, 4,0 mmola) i PCl5 (1,79 g, 8,6 mmola) u POCl3 (6 ml) pod atmosferom dušika se zagrijava na 95 °C tijekom 30 minuta, ohladi se na 23 °C i sipa se lagano preko leda. Dobivena smjesa se ekstrahira sa EtOAc. Organski sloj se ispere tri puta sa hladnom vodom, sa slanom otopinom, osuši se preko MgSO4, profiltrira se i koncentrira se na vakuumu radi dobivanja 1,48 g (95 % prinos) etil 5-ciklopropil1-1-(2-kloro-5-{hidroksisulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilata u obliku žutog ulja.
Otopina etil 5-ciklopropil1-1-(2-kloro-5-{hidroksisulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (0,315 g, 0,812 mmola) u CH2Cl2 (3 ml) se tretira na 23 °C sa dimetilaminom (2 M u THF, 3 ml, 6 mmola). Dobivena smjesa se miješa tijekom 15 minuta i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se raspodijeli između EtOAc i HCl (0,1 M vodena). Organski sloj se ispere sa slanom otopinom, osuši se iznad MgSO4, profiltrira se i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se pročišćava pomoću pulsne 40STM kromatografije (65:35 heksan/EtOAc) radi dobivanja 0,276 g (86 % prinos) željenog produkta u obliku bezbojnog ulja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68 (d, J=5,6, 2H), 0,81 (d, J=8,4, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,74 (s, 6H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 7,70-7,25 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 8,04 (s, 2H).
APCI MS 397 [M+1]+.
Spojevi iz naslova primjera 22 B-22 E se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je korištena u primjeru 22 A.
Primjer 22 B
Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-5-{aminosulfonil}-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
58 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,73 (s, 2H), 0,84 (d, J=5,6, 2H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 7,69 (d, J=7,2 1H), 7,96 (m, 2H), 8,06 (s, 1H).
APCI MS 368 [M+1]+.
Primjer 22 C
Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-5-{metilaminosulfonil}-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
97 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,72 (s, 2H), 0,86 (d, J=8, 2H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,71 (d, J=9,2 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 8,06 (s, 1H).
APCI MS 368 [M+1]+.
Primjer 22 D
Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-5-{dimetilaminosulfonil}-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
100 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 (bs, 2H), 0,82 (d, J=6,4, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,76 (s, 6H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,57 (d, J=8,4 1H), 7,78 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
APCI MS 397 [M+1]+.
Primjer 22 E
Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilaminosulfonil}-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
93 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,58-0,61 (m, 2H), 0,73-0,78 (m, 2H), 1,35 (t, J=6,8, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 4,21 (q, J=7,2, 2H), 7,77 (dd, J=9,6, 4,8 1H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (d, J=3,5, 1H).
APCI MS 384 [M+1]+.
Spojevi iz naslova primjera 23 A-23 B se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koju je opisao Y. Kikugawa: "Synthesis", 124, 1981.
Primjer 23 A
Metil 1-(1-metilbenzimidaz-2-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilat
61 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 2H), 8,83 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,04 (q, J=7, 2H), 1,14 (t, J=7, 3H).
APCI MS 285 [M+1]+.
Primjer 23 B
Metil 5-etil-1-(1-metilbenzimidazol-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilat
35 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,03 (t, J=7,35, 3H), 2,87 (q, J=7,35, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
APCI MS 284 [M+1]+.
Primjer 24
Etil 5-ciklopropil-1-(2-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
Otopina etil 5-ciklopropil-1-(2-metiltiofenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (0,456 g, 1,51 mmola) u metanolu (6 ml) na 0 °C se tretira sa otopinom oksona (1,40 g, 2,27 mmola) u vodi (6 ml). Dobivena suspenzija se miješa na 23 °C tijekom 18 sati. Smjesa se tretira sa dodatnim oksonom (0,46 g, 0,76 mmola), miješa se tijekom 14 sati i raspodijeli se između CH2Cl2 i vode. Organski sloj se ispere sa vodom, osuši se iznad MgSO4 i koncentrira se na vakuumu radi dobivanja 0,504 g (100 %) spoja iz naslova.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (dd, J=8, 2, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (t, J=8, 1H), 7,71 (t, J=8, 1H), 4,43 (d, J=7, 1H), 4,30 (q, J=7, 2H), 4,30 (q, J=7, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,4-1,0 (bs, 4H).
APCI MS 335 [M+1]+.
Primjer 25
Etil 5-ciklopropil-1-(2-metilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (primjer 25 A) i
Etil 5-ciklopropil-1-(2-dimetilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (primjer 25 B)
Otopina etil 5-ciklopropil-1-(2-aminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (0,503 g, 1,50 mmola) u suhom DMSO (5 ml) na 23 °C se tretira sa NaH (60 % u mineralnom ulju, 0,090 g, 2,25 mmola) i miješa se tijekom 1,5 sat. Dobivena smjesa se tretira sa dimetilsulfatom (0,213 ml, 2,25 mmola), miješa se tijekom 20 sati i raspodijeli se između EtOAc i vode. Organski sloj se osuši iznad MgSO4, profiltrira se i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se pročišćava pomoću pulsne 40MTM kromatografije (heksan/EtOAc 60:40 do 50:50) radi dobivanja 0,141 g (27 %) spoja primjera 25 A i 0,231 g (42 %) spoja primjera 25 B.
Primjer 25 A
Etil 5-ciklopropil-1-(2-metilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (dd, J=8, 1,4, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71 (t, J=8, 1,6, 1H), 7,65 (t, J=8, 1H), 7,44 (dd, J=8, 1,2, 1H), 5,93 (q, J=5, 1H), 4,31 (q, J=7, 2H), 2,65 (d, J=5, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,4-1,1 (m, 4H).
APCI MS 350 [M+1]+.
Primjer 25 B
Etil 5-ciklopropil-1-(2-dimetilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (dd, J=7, 2, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,35 (dd, J=7,2, 1H), 4,29 (q, J=7, 2H), 2,67 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,64-0,93 (m, 4H).
APCI MS 364 [M+1]+.
Primjer 26 A
Etil 1-(2-kloro-5-metilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat
Otopina etil 1-(2-kloro-5-hidroksikarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilata (1,32 g, 3,73 mmola) u tionil kloridu (7,5 ml) se zagrijava na refluksu tijekom 2 sata pod atmosferom dušika, Dobivena otopina se koncentrira na vakuumu. Otopina ostatka u anhidriranom CH2Cl2 (10 ml) pod atmosferom dušika se tretira sa metilaminom (2M otopina u THF, približno 9,33 ml, 18,7 mmola), a zatim sa katalitičkom količinom 4-dimetilaminopiridina. Dobivena smjesa se miješa tijekom 6 sati i raspodjeljuje se između etil acetata i HCl (1M vodena). Organski sloj se ispere sa slanom otopinom, NaHCO3 (zasićena vodena otopina) i sa slanom otopinom, osuši se iznad MgSO4 i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se pročišćava pomoću pulsne 40MTM kromatografije (72:25 etil acetat/heksan) radi dobivanja 1,00 g (77 %) spoja iz naslova.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,88 (dd, J=2, 8, 1H), 7,81 (d, J=2, 1H), 7,63 (d, J=9, 1H), 6,40 (bs, 1H), 4,33 (q, J=7, 1H), 3,02 (d, J=4, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,40 (t, J=7, 3H), 0,92-0,75 (m, 4H).
APCI MS 348 [M+1]+.
Spojevi iz naslova primjera 26 B-26 C se dobivaju uz primjenu procedure koja je analogna sa onom koja je korištena za primjer 26 A
Primjer 26 B
Etil 1-(2-kloro-5-dimetilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat
45 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,59 (d, J=6, 1H), 7,52 (dd, J=2, 6, 1H), 7,48 (d, J=2, 1H), 4,33 (q, J=7, 2H), 3,12 (bs, 3H), 3,05 (bs, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,39 (t, J=7, 3H), 0,94-0,80 (m, 4H).
APCI MS 362 [M+1]+.
Primjer 26 C
Etil 1-(2-kloro-5-aminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat
27 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,10-8,07 (m, 2H), 8,05 (s 1H), 7,85 (d, J=9, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,25 (q, J=7, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,30 (t, J=7, 3H), 0,81-0,74 (m, 2H), 0,70-0,63 (m, 2H).
APCI MS 334 [M+1]+.
Spoj iz primjera 27 se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je korištena za primjer 13 A.
Primjer 27
5-Etil 1-(benzotiazol-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
78 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96-1,02 (t, 3H), 7,81 (s, 1H).
Spojevi iz primjera 28 A-28 RRR se dobivaju uz korištenje procedure koje je analogna sa onom koja je korištena za primjer 14 A.
Primjer 28 A
5-Ciklopropil-1-(2,3-dimetoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
83 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,68 (d, J=8,4m 4H), 1,83 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,94 (d, J=7,6, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 12,26 (s, 1H).
APCI MS 287 [M-1]-.
Primjer 28 B
3-Metil-1-(2,3-dimetoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
81 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,14 (m, 3H), 8,41 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).
APCI MS 261 [M-1]-.
Primjer 28 C
5-Ciklopropil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
87 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (d, J=7,2 4H), 1,82 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,6 1H), 7,58 (m, 4H), 8,10 (m, 3H), 12,38 (s, 1H).
APCI MS 2791 [M+1]+.
Primjer 28 D
5-Ciklopropil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
91 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,48 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 8,01 (m, 4H), 8,16 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
APCI MS 277 [M-1]-.
Primjer 28 E
3-Metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
91 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 7,57 (m, 2H), 8,06 (m, 4H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).
APCI MS 251 [M-1]-.
Primjer 28 F
3-Metil-1-(2-bifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
87 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,45-7,54 (m, 4H), 7,72 (s, 1H).
APCI MS 277 [M-1]-.
Primjer 28 G
5-Ciklopropil-1-(o-bifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
75 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,44 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,44-7,62 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 12,14 (s, 1H).
APCI MS 303 [M-1]-.
Primjer 28 H
3-Etil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
88 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (t, J=6,3, 3H), 2,82 (q, J=7,2, 2H), 7,28 (t, J=7,2, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,84 (s, 1H), 12,43 (s, 1H).
APCI MS 215 [M-1]-.
Primjer 28 I
5-Ciklopropil-1-(2-nitrofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
89 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,58 (m, 2H), 0,77 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,13 (d, J-7,6, 1H) 12,48 (s, 1H).
APCI MS 273 [M-1]-.
Primjer 28 J
5-Ciklopropil-1-(2-pirol-1-ilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
95 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,41-0,62 (m, 4H), 1,04 (m, 1H), 6,13 (m, 2H), 6,52 (m, 2H), 7,50-7,71 (m, 4H), 7,98 (s, 1H).
APCI MS 292 [M-1]-.
Primjer 28 K
5-Ciklopropil-1-(2-etilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
73 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78 (dd, J=8,4, 1,6, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,09 (dt, J=7,6, 1,2, 3H), 1,84 (m, 1H), 2,37 (q, J=7,6, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 8,07 (s, 1H).
APCI MS 255 [M-1]-.
Primjer 28 L
5-Ciklopropil-1-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,8-0,89 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 7,2-7,5 (m, 4H), 8,10 (s, 1H).
APCI MS 241 [M-1]-.
Primjer 28 M
5-Ciklopropil-1-(2-klorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
55 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,84 (bs, 4H), 1,95 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 3H), 7,58 (dd, J=9,4, 2,2, 1H), 8,15 (s, 1H).
APCI MS 261 [M-1]-.
Primjer 28 N
5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
100 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (d, J=5,6, 2H), 0,71 (dd, J=8,4, 4,4 2H), 1,78 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 12,38 (s, 1H).
APCI MS 311 [M-1]-.
Primjer 28 O
5-Ciklopropil-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
84 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,92 (s, 1H).
APCI MS 245 [M-1]-.
Primjer 28 P
3-Metil-1-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
79 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 7,82 (m, 1H), 8,05 (dd, J=8,4, 2,8, 1H), 8,15 (dd, J=7,6, 2,8, 1H), 9,41 (s, 1H), 12,63 (s, 1H).
APCI MS 259 [M-1]-.
Primjer 28 Q
5-Ciklopropil-1-(indazol-7-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
78 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,47-0,51 (m, 2H), 0,61-0,66 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 7,20 (t, J=7,6, 1H), 7,45 (d, J=7,6, 1H), 7,87 (d, J=8,0, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
APCI MS 267 [M-1]-.
Primjer 28 R
3-Metil-1-(indazol-7-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
79 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 7,17 (t, J=8,0, 1H), 7,73 (d, J=8,0, 1H), 7,81 (d, J=7,6, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,03 (bs, 1H).
APCI MS 241 [M-1]-.
Primjer 28 S
5-Etil-1-(benzotiazol-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
84 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (t, 6,8, 3H), 3,61 (q, J=6,8, 2H), 7,41-7,53 (m, 2H), 7,92 (d, J=8,4, 1H), 8,08 (s, 1H).
APCI MS 272 [M-1]-.
Primjer 28 T
5-Ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilsulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
98 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,68-0,70 (m, 2H), 0,76-0,79 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 7,95-8,10 (m, 3H), 8,29 (s, 1H).
APCI MS 339 [M-1]-.
Primjer 28 U
5-Ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilsulfonilmetilensulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
78 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,63 (m, 2H), 0,73-0,79 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 7,99-8,16 (m, 3H), 8,30 (s, 1H).
APCI MS 417 [M-1]-.
Primjer 28 V
5-Ciklopropil-1-(2-kloro-5-{dimetilaminosulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
82 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61 (d, J=2,0, 2H), 0,72 (d, J=7,6, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,63 (s, 6H), 7,92-8,01 (m, 3H), 12,44 (s, 1H).
APCI MS 368 [M-1]-.
Primjer 28 W
5-Ciklopropil-1-(2-kloro-5-{aminosulfoni}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
82 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,65 (s, 2H), 0,75 (d, J=8,0, 2H), 1,84 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H), 12,47 (s, 1H).
APCI MS 368 [M-1]-.
Primjer 28 X
5-Ciklopropil-1-(2-kloro-5-{metilaminosulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
75 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,62 (s, 2H), 0,73 (d, J=8,0 2H), 1,86 (m, 1H), 2,43 (d, J=2,8, 3H), 7,67 (d, J=4,8, 1H), 7,92-7,98 (m, 3H), 12,47 (s, 1H).
APCI MS 354 [M-1]-.
Primjer 28 Y
5-Ciklopropil-1-(2,5-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
97 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,62-0,64 (m, 2H), 0,70-0,74 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 2,4, 1H), 7,72 (d, J=8,4, 1H), 7,85 (d, J=2,4, 1H), 7,93 (s, 1H).
APCI MS 295 [M-1]-.
Primjer 28 Z
5-Ciklopropil-1-(2,4-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
94 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,64-0,65 (m, 2H), 0,71-0,74 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).
APCI MS 295 [M-1]-.
Primjer 28 AA
5-Ciklopropil-1-(2,3-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
91 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,65 (s, 2H), 0,73 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 7,53 (t, J=8,0, 1H), 7,63 (dd, J=8,0, 1,6, 1H), 7,86 (dd, J=8,0, 1,2 1H), 7,96 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).
APCI MS 295 [M-1]-.
Primjer 28 BB
5-Ciklopropil-1-(2-kloro-5-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
77 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61-0,63 (m, 2H), 0,71 (d, J=6,8 2H), 1,83 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 7,97-8,09 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 12,44 (s, 1H).
APCI MS 339 [M-1]-.
Primjer 28 CC
5-Etil-1-(benzimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
82 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H), 2,84 (q, J=7,2, 2H), 7,21 (d, J=8,4, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).
APCI MS 255 [M-1]-.
Primjer 28 DD
5-Ciklopropil-1-(2-kloro-4-{dimetilaminosulfoni}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
92 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,60-0,63 (m, 2H), 0,80-0,82 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,68 (s, 6H), 7,70 (s, 1H), 7,78-7,97 (m, 2H), 7,97 (s, 1H).
APCI MS 368 [M-1]-.
Primjer 28 EE
5-Ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilaminosulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
84 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,63 (d, J=4,8, 2H), 0,73 (d, J=8,4, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 7,76 (t, J=4,6, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,00 (d, J=15,2, 1H), 12,42 (s, 1H).
APCI MS 354 [M-1]-.
Primjer 28 FF
5-Ciklopropil-1-(benzimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
59 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,50-0,54 (m, 2H), 0,71-0,76 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 7,33 (dd, J=9,4, 1,8, 1H), 7,66 (d, J=8,4, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,25 (s, 1H), 12,69 (bs, 1H).
APCI MS 267 [M-1]-.
Primjer 28 GG
3-Metil-1-benzil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
96 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 7,25-7,38 (m, 5H), 8,27 (s, 1H), 12,18 (bs, 1H).
APCI MS 215 [M-1]-.
Primjer 28 HH
5-Etil-1-(3-kloroindazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
85 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H), 2,83 (q, J=7,2, 2H), 7,48 (dd, J=8,8, 1,6, 1H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 13,60 (s, 1H).
APCI MS 289 [M-1]-.
Primjer 28 II
5-Etil-1-(1-metil benzimidazol-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
76 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,6, 3H), 2,86 (q, J=7,2, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,38 (dd, J=8,6, 2,2, 1H), 7,81-7,93 (m, 3H), 8,75 (s, 1H).
APCI MS 269 [M-1]-.
Primjer 28 JJ
5-Etil-1-(2-metil benzimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
72 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,4, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,81 (q, J=7,4, 2H), 7,38 (d, J=8,8, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,61 (bs, 1).
APCI MS 269 [M-1]-.
Primjer 28 KK
5-Izopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
90 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 8,99 (t, J=1,6, 1H), 8,24 (d, J=8, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (t, J=8, 1H), 7,76 (d, J=7, 1H), 7,58 (dd, J=8, 4, 1H), 7,47 (d, J=8, 1H), 2,93 (kvintet, J=7, 1H), 1,15 (m, 6H).
APCI MS 282 [M+1]+.
Primjer 28 LL
(1-Kinolin-5-il)-5-n-propil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
91 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (d, J=4, 1H), 8,35 (d, J=8, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,86 (t, J=8, 1H), 7,66 (d, J=8, 1H), 7,61 (d, J)7, 1H), 7,47 (dd, J=8, 4, 1H), 2,81 (bs, 2H), 1,45 (sikstuplet, J=8, 2H), 0,75 (t, J=8, 3H).
APCI MS 282 [M+1]+.
Primjer 28 MM
5-Ciklopropil-1-(2-dimetilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
88 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 2,64 (s, 6H), 1,81 (m, 1H), 0,59-0,77 (m, 4H).
APCI MS 336 [M+1]+.
Primjer 28 NN
5-Ciklopropil-1-(2-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
79 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (m, 1H), 7,83-7,99 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 0,5-0,9 (m, 4H).
APCI MS 307 [M+1]+.
Primjer 28 OO
5-Ciklopropil-1-(2-metilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
70 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73-7,86 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 6,88 (q, J=5, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,5-0,9 (m, 4H).
APCI MS 322 [M+1]+.
Primjer 28 PP
5-Ciklopropil-1-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
91 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 8,14 (dd, J=7, 3, 1H), 7,73 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).
APCI MS 287 [M+1]+.
Primjer 28 QQ
5-Metil-1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
86 % prinos.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).
APCI MS 239 [M+1]+.
Primjer 28 RR
5-Ciklopropil-1-(2-aminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
93 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,18 (s, 2H), 1,85 (m, 1H), 0,3-0,9 (m, 4H).
APCI MS 308 [M+1]+.
Primjer 28 SS
5-Ciklopropil-1-(2-metiltiofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
97 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (t, J=8, 1H), 7,41 (d, J=8, 1H), 7,34 (d, J=8, 1H), 7,27 (t, J=7, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 0,65 (m, 4H).
APCI MS 275 [M+1]+.
Primjer 28 TT
5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
84,4 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (s, 3H), 7,66 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,18-8,24 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 9,01 (t, 1H).
Primjer 28 UU
5-Ciklopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
75,5 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,49 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,03 (dd, 1H).
Primjer 28 VV
5-Ciklopropil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
78,2 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,11 (d, 1H).
Primjer 28 WW
5-Metil-1-(6-metoksi-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
80,1 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,2 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H).
Primjer 28 XX
5-Ciklopropil-1-(6-metoksi-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
41,6 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,45 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,123 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H), 12,3 (s, 1H).
Primjer 28 YY
5-Ciklopropil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
82,5 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,52-0,77 (m, 4H), 1,7 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 7,4 (dd, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,93 (t, 1H).
Primjer 28 ZZ
5-Etil-1-(2-metoksi-6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
30 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,06 (t, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,95 (q, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,02-8,13 (m, 3H), 8,38 (d, 1H).
Primjer 28 AAA
5-Etil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
81,5 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,83 (t, 3H), 2,5 2,6 (2q, 2H), 2,15 (s, 3H), 7,33 (q, 1H), 7,54 (q, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,94 (d, 1H).
Primjer 28 BBB
5-Etil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
71,9 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,04 (t, 3H), 2,96 (q, 2H), 7,36 (q, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,17 (s + d, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,99 (q, 1H).
Primjer 28 CCC
1-(2-Kinoksalinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
82 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,14-8,11 (m, 2H), 8,00 (d, J=8, 1H), 7,91-7,83 (m, 2H), 3,44 (q, J=7, 2H), 1,29 (t, J=7, 3H).
APCI MS 267 [M+1]+.
Primjer 28 DDD
1-(2-Benzimidazol)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
66 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,1 (s, 1H), 12,74 (bs, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (d, J=6, 1H), 7,44 (d, J=6, 1H), 7,20 (bs, 2H), 3,52 (q, J=7, 2H), 1,21 (t, J=7, 3H).
APCI MS 257 [M+1]+.
Primjer 28 EEE
1-(2-Fluorometil-4-klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
92 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (bs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,76 (d, J=8, 1H), 1,76 (m, 1H), 0,68-0,74 (m, 4H).
APCI MS 331 [M+1]+.
Primjer 28 FFF
1-(2-Fluoro-6-trifluorometifenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
55 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92-7,82 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 0,79-0,67 (m, 4H).
APCI MS 315 [M+1]+.
Primjer 28 GGG
1-(2-Trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
86 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97-7,93 (m, 2H), 7,91-7,74 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 0,75 (d, J=9, 4H).
APCI MS 315 [M+1]+.
Primjer 28 HHH
1-(1-Metilbenzimidaz-2-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
39 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,47-7,32 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,04 (d, J=7, 2H), 1,13 (t, J=7, 3H).
APCI MS 269 [M+1]+.
Primjer 28 III
1-(2-Kinolinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
93 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,62 (s, 3H), 8,57 (d, J=7, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02-7,94 (m, 3H), 7,81 (t, J=5, 1H), 7,64 (t, J=5, 1H), 3,47 (q, J=5, 2H), 1,30-1,27 (m, 3H).
APCI MS 268 [M+1]+.
Primjer 28 JJJ
1-(2-Kloro-5-metilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
87 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (m, 1H), 8,06 (d, J=2, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J=9, 1H), 2,79 (d, J=5, 3H), 1,88 (m, 1H), 0,75-0,66 (m, 4H).
APCI MS 320 [M+1]+.
Primjer 28 KKK
1-(4-Benzimidazolil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
83 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24-8,20 (m, 1H), 7,98-7,89 (m, 1H), 7. 77-7,64 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 0,64-0,47 (m, 4H).
Primjer 28 LLL
1-(2-Kloro-5-jodofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
86 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 8,42 (dd, J=1,2, 8, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,77-0,67 (m, 4H).
APCI MS 389 [M+1]+.
Primjer 28 MMM
1-(2-Kloro-5-aminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
31 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,09-8,07 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (d, J=9, 1H), 7,66 (s, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,76 (d, J=8, 2H), 0,68 (d, J=5, 2H).
APCI MS 306 [M+1]+.
Primjer 28 NNN
1-(2-Kloro-5-dimetilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
45 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, J=9, 1H), 7,72 (d, J=2, 1H), 7,63 (dd, J=2, 8, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,77-0,73 (m, 2H), 0,67-0,65 (m, 2H).
APCI MS 334 [M+1]+.
Primjer 28 OOO
1-Fenil-4-ciklopropil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
100 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7. 32 (t, J=7, 1H), 2,57 (m, 1H), 0,99-0,90 (m, 4H).
APCI MS 229 [M+1]+.
Primjer 28 PPP
1-(1-Izokinolil-5-ciklopropil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
75 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,49 (d, J=6, 1H), 8,11 (d, J=8, 1H), 8,38 (d, J=6, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 7,66 (t, J=8, 1H), 7,42 (d, J=9, 1H), 1,98 (m, 1H), 0,56 (d, J=6, 2H), 0,428 (d, J=3,6, 2H).
Primjer 28 QQQ
5-Izopropil-1-(6-hinoilnil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
89,8 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (d, 6H), 3,2 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 12,4 (bs, 1H).
Primjer 28 RRR
5-Propil-1-(6-hinoilnil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
86,4 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,68 (t, 3H), 1,42 (q, 2H), 2,97 (t, 2H), 7,62 (q, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 12,45 (bs, 1H).
Spojevi iz naslova primjera 29 A-29 D se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa procedurom koja je korištena za primjer 8A.
Primjer 29 A
[5-Ciklopropil-1-(2,4-dikloro-6-[trifluorometil]fenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
14 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,83-0,86 (m, 4H), 1,79 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (bs, 1H), 8,71 (bs, 2H), 11,76 (s, 1H).
APCI MS 406 [M+1]+.
Primjer 29 B
[5-Metoksimetil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
13 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (bs, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,81 (bs, 2H), 8,55 (bs, 2H), 8,36 (m, 1H), 7,08-8,06 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 3,01 (s, 3H).
APCI MS 325 [M+1]+.
Primjer 29 C
[1-(5-Metoksi-2-klorofenil)-5-ciklopropil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
17 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (bs, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (bs, 2H), 7,63 (d, J=9, 1H), 7,29 (d, J=3, 1H), 7,21 (dd, j=3, 9, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 0,79 (d, J=9, 2, 2H), 0,63 (d, J=4, 2H).
APCI MS 334 [M+1]+.
Primjer 29 D
[1-(5-kinolinil)-5-butil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
38 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,53 (ts, J=7,0, 3H), 1,01 (t, J=6,8, 2H), 1,26 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 7,72-7,79 (m, 2H), 7,92 (d, J=7,2 1H), 8,03 (t, J=7,8, 1H), 8,36 (d, J=8,4, 1H), 8,48 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 9,00 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 12,169 (s, 1H).
APCI MS 337 [M+1]+.
Primjer 30 A
[1-(Kinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat
Otopina guanidin hidroklorda (3,11 g, 32,6 mmola) u toplom anhidrobanom etanolu (8 ml) pod atmosferom dušika se tretira u jednom obroku sa natrij metoksidom (1,76 g, 32,6 mmola). Dobivena suspenzija se koncentrira na vakuumu. Ostatak se tretira sa anhidriranim toluenom (10 ml) i koncentrira se na vakuumu do suhog (dva puta). Svaki put vakuum se otpušta u atmosferi dušika. Ostatak se tretira u jednom obroku sa etil 1-(kinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilatom (1,00 g, 3,26 mmola) u anhidriranom etanolu (8 ml). Dobivena smjesa se koncentrira na vakuumu (rotirajući uparivač, 80 °C vodena kupka). Ostatak se tretira sa anhidriranim toluenom (10 ml) i dobivena smjesa se koncentrira na vakuumu (tri puta). Dobivena čvrsta supstanca se ispraši sa vodom (85 ml) i profiltrira se. Čvrsta supstanca se osuši na vakuumu radi dobivanja 0,880 g (prinos 76 %) [1-(kinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidrata.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,51-0,53 (m, 4H), 1,88-1,95 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,73 (d, J=8, 1H), 7,86 (t, J=9, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,16 (d, J-9, 1H), 8,95 (t, J=1,8, 1H).
APCI MS 321 [M+1]+.
Suspenzija [1-(Kinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidrata (1,28 g, 3,59 mmola) u tetrahidrofuranu (38,4 ml) uz jako miješanje se tratira sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom (0,30 ml, 3,6 mmola). Smjesa postaje homogena u okviru 1 minute, i tada se počinje taložiti čvrsta supstanca. Dobivena smjesa se miješa jako tijekom 1 sata i profiltrira se. Čvrsta supstanca se osuši na zraku radi dobivanja 1,11 g (82 % prinos) spoja iz naslova.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,42 (m, 2H), 0,59-0,61 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 1H), 7,55 (dd, J=9, 4, 1H), 7,67 (d, J=4, 1H), 7,82 (t, J=7, 1H), 7,90 (t, J=8, 1H), 8,22 (d, J=8, 1H), 8,38 (bs, 2H), 8,69 (bs, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,98 (dd, J-4, 1,4, 1H).
APCI MS 321 [M+1]+.
Spojevi iz naslova primjera 30 B-30 M se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa procedurom koja je korištena za primjer 30 A.
Primjer 30 B
[1-(Izokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
14 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,9-2,0 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
APCI MS 321 [M+1]+.
Primjer 30 C
[1-(Kinolin-5-il)-5-benziloksimetil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
41 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,16 (s, 2H), 8,87 (s, 1H).
APCI MS 401 [M+1]+.
Primjer 30 D
[1-(Benzotriazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
49 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,99-1,03 (t, 3H), 8,61 (s, 1H).
APCI MS 299 [M+1]+.
Primjer 30 E
[1-(Indazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat
27 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,01-1,05 (t, 3H), 8,64 (s, 1H).
APCI MS 298 [M+1]+.
Primjer 30 F
[1-(Kinolin-5-il)-5-ciklobutil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
24 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,61-3,70 (m, 1H), 8,75 (s, 1H).
APCI MS 335 [M+1]+.
Primjer 30 G
[1-(6-Klorokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
8 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,78-1,83 (m, 1H), 8,79 (s, 1H).
APCI MS 354 [M+1]+.
Primjer 30 H
[1-(Indazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
39,3 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 0,99-1,05 (t, 3H), 8,70 (s, 1H).
APCI MS 298 [M+1]+.
Primjer 30 I
[1-(1,4-Benzodioksan-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
27 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,01-1,08 (t, 3H), 8,64 (s, 1H).
APCI MS 316 [M+1]+.
Primjer 30 J
[1-(Kinolin-5-il)-5-izobutil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
13,7 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,53-1,60 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).
APCI MS 337 [M+1]+.
Primjer 30 K
[1-(1,3-Benzodioksol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat
9,4 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,99-1,02 (t, 3H), 8,63 (s, 1H).
APCI MS 302 [M+1]+.
Primjer 30 L
[1-(8-Bromokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
23 % prinos.
1H NMR (CDCl3) δ 1,88-1,95 (m, 1H), 8,71 (s, 1H).
APCI MS 401 [M+2]+.
Primjer 30 M
[1-(6-Trifluorometilkinolin-8-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat
18 % prinos.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,80-1,87 (m, 1H), 8,80 (s, 1H).
APCI MS 389 [M+1]+.
Spojevi iz naslova primjera 31 A-31 O se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa procedurom koja je korištena za primjer 6 A.
Primjer 31 A
[3-Metil-1-(2-bifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
61 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,54 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 8,35 (bs, 2H), 8,51 (bs, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,06 (s, 1H).
APCI MS 320 [M+1]+.
Primjer 31 B
[5-Ciklopropil-1-(2,1, 3-benzotiazol-4-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
66 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,42 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,30 (d, J=8,4, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,70 (bs, 2H), 11,83 (s, 1H).
APCI MS 328 [M+1]+.
Primjer 31 C
[5-Metil-1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
77 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,63-7,74 (m, 2H), 8,48 (bs, 2H), 8,74 (bs, 2H), 8,83 (s, 1H), 12,09 (s, 1H).
APCI MS 280 [M+1]+.
Primjer 31 D
[5-Ciklopropil-1-(2-aminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
25 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,49-0,81 (m, 4H), 1,97 (m, 1H), 7,29 (bs, 2H), 7,66 (d, J=7,2, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,07 (d, J=8, 1H), 8,43 (bs, 2H), 8,71 (bs, 2H), 11,81 (s, 1H).
APCI MS 349 [M+1]+.
Primjer 31 E
[5-Ciklopropil-1-(2-metiltiofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
35 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,60 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 7,31-7,98 (m, 4H), 8,40 (bs, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,68 (bs, 2H).
APCI MS 316 [M+1]+.
Primjer 31 F
[1-(2-Pirol-1-ilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
12 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,32-0,53 (m, 4H), 1,04 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,49 (s, 2H), 7,49-7,69 (m, 4H), 9,05 (bs, 5H), 10,80 (s, 1H).
APCI MS 335 [M+1]+.
Primjer 31 G
[5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
92,4 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,64 (s, 3H), 7,86 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,41 (bs + s, 3H), 8,74 (bs, 2H), 8,79 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,16 (s, 1H).
Primjer 31 H
[5-Ciklopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
98,8 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,36 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,95 (q, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,56 (bs, 2H), 8,79 (bs, 2H), 8,97 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,21 (d, 1H).
Primjer 31 I
[5-Ciklopropil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
72,4 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,41 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,46 (bs, 2H), 8,76 (bs, 2H), 8,85 (d, 1H), 9,13 (t, 1H), 12,1 (s, 1H).
Primjer 31 J
[5-Metil-1-(6-metoksi-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
55,9 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,24 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,43 (bs, 2H), 8,73 (bs, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 12,0 (s, 1H).
Primjer 31 K
[5-Ciklopropil-1-(6-metoksi-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
24,1 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,34 (m, 1H), 0,52 (m, 1H), 0,62 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,37 (bs, 2H), 8,68 (bs, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,89 (d, 1H).
Primjer 31 L
[5-Ciklopropil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
70,7 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,49-0,72 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,99 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,51 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 8,92 (s, 1H), 9,1 (t, 1H).
Primjer 31 M
[5-Etil-1-(2-metil-6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
47,6 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,11 (t, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,0 (q, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,34-8,43 (m, 4H), 8,74-8,88 (m, 4H).
Primjer 31 N
[5-Etil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
53,9 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,84 (t, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,59 (2q, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,72 (q, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,5 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 9,07 (s +d, 2H).
Primjer 31 O
[5-Etil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
63,7 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,11 (t, 3H), 3,04 (q, 2H), 7,91 (q, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,5 (bs, 2H), 8,8 (bs, 2H), 8,86 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,21 (d, 1H).
Primjer 32 A
[5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat
Smjesa 5-ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1,00 g, 3,37 mmola) i tionil klorida (0,739 ml, 10,1 mmola) se zagrijava na refluksu tijekom 1 sata pod atmosferom dušika i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se tretira sa anhidriranim tolenom i smjesa se koncentrira na vakuumu (dva puta). Otopina dobivenog gustog ulja u anhidriranom tetrahidrofuranu (2,5 ml) se doda pomoću ukapavanja u jako miješanu smjesu guanidina hidroklorida (1,16 g, 12,0 mmola), natrij hidroksida (2N vodeni, 12 ml, 24 mmola) i tetrahidrofuranu (6 ml) na 23 °C. Dobivena smjesa se zagrijava na refluksu tijekom 1 sata, ostavi se da se ohladi do sobne temperature i ekstrahira se dva puta sa etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad anhidriranog natrij sulfata, profiltriraju se i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja 1,1 g svjetlo ljubičaste čvrste supstance. Suspenzija čvrste supstance u vodi (3,2 ml) se tretira sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom (0,273 ml, 3,28 mmola) i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Dobivena suspenzija se profiltrira. Čvrsta supstanca se osuši na zraku i rekristalizira se iz vode. Dobivena kristalna čvrsta supstanca se osuši na zraku radi dobivanja 0,98 g (74 % prinos) spoja iz naslova.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (bs, 2H), 0,72-0,74 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 1H), 7,71 (d, J=8, 1H), 7,80 (t, J=8, 1H), 7,86 (t, J=7, 1H), 7,97 (d, J=7, 1H), 8,36 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,62 (bs, 2H).
APCI MS 338 [M+1]+.
Spojevi iz naslova primjera 32 B-32 CCC se dobivaju uz korištenje procedura koje su analogne sa onom koje su korištene za primjer 16 A i primjer 32 A.
Primjer 32 B
[1-(2,3-Dimetoksilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
82 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,16 (m, 3H), 8,39 (bs, 2H), 8,64 (bs, 2 H), 8,64 (bs, 2H), 9,27 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).
APCI MS 304 [M+1]+.
Primjer 32 C
[1-(Naftalen-1-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
84 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,40-0,70 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,60 (m, 3H), 8,06 (d, J=8, 1H), 8,13 (d, J=8, 1H), 8,39 (bs, 2H), 8,72 (m, 3H).
APCI MS 320 [M+1]+.
Primjer 32 D
[1-(Naftalen-2-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
83 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,38 (d, J=4,8, 2H), 0,80 (d, J=8, 2H), 2,24 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,72 (d, J=8,4, 1H), 8,03 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (bs, 2H), 11,80 (s, 1H).
APCI MS 320 [M+1]+.
Primjer 32 E
[1-(Naftalen-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
83 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (s, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,60-8,10 (m, 4H), 8,30 (s, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,52 (bs, 2H), 9,80 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).
APCI MS 294 [M+1]+.
Primjer 32 F
[1-(o-Bifenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
72 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,25-0,70 (m, 4H), 1,12 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,49-7,87 (m, 4H), 8,30 (bs, 2H), 8,56 (bs, 2H), 8,59 (s, 1H), 11,58 (s, 1H).
APCI MS 346 [M+1]+.
Primjer 32 G
[1-(5-Kinolinil)-5-izopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
74 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (d, J=6,8, 6H), 3,00 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,91 (d, J=7,2, 1H), 8,04 (t, J=8, 1H), 8,38 (d, J=8,4, 1H), 8,51 (bs, 2H), 8,84 (bs, 2H), 8,96 (s, 1H), 9,12 (m, 1H), 12,01 (s, 1H).
APCI MS 323 [M+1]+.
Primjer 32 H
[1-(5-Kinolinil)-5-n-propil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
78 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61 (t, J=7,4, 6H), 1,33 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 3H), 7,91 (d, J-7,6, 1H), 8,03 (t, J=7,2, 1H), 8,35 (d, J=8, 1H), 8,47 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 9,00 (s, 1H), 9,11 (m, 1H), 12,15 (s, 1H).
APCI MS 323 [M+1]+.
Primjer 32 I
[1-Fenil-3-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
63 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (m, 3H), 2,88 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,37 (bs, 2H), 8,52 (bs, 2H), 9,71 (s, 1H), 12,01 (s, 1H).
APCI MS 258 [M+1]+.
Primjer 32 J
[1-(2-Nitrofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
76 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,52 (bs, 2H), 0,80 (d, J=8,4, 2H), 2,04 (m, 1H), 7,81 (d, J=7,6, 1H), 7,91 (bs, 2H), 8,16 (d, J=8, 1H), 8,47 (bs, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,72 (bs, 2H), 11,91 (s, 1H).
APCI MS 315 [M+1]+.
Primjer 32 K
[1-(2-[Dimetilaminosulfonil]fenil-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
72 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,49 (bs, 2H), 0,67 (d, J=6, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,62 (s, 6H), 7,61 (d, J=2, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,68 (bs, 2H), 11,81 (bs, 1H).
APCI MS 377 [M+1]+.
Primjer 32 L
[1-(2-[Metansulfonil]fenil-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
68 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,40-0,60 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 7,73 (d, J=6,4, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,11 (dd, J=1,6, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,64 (bs, 3H), 11,72 (s, 1H).
APCI MS 348 [M+1]+.
Primjer 32 M
[1-(2-[Metilaminosulfonil]fenil-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
44 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,48-0,76 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,31 (bs, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,57 (bs, 2H), 11,58 (s, 1H).
APCI MS 363 [M+1]+.
Primjer 32 N
[1-(2-Etilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
48 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61 (d, J=8,8, 2H), 0,71 (d, J=8,4, 2H), 0,98 (t, J=7,4, 3H), 2,26 (d, J = 7,2, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 8,35 (bs, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,64 (bs, 2H), 11,70 (s, 1H).
APCI MS 298 [M+1]+.
Primjer 32 O
[1-(2-Metilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
14 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (bs, 2H), 0,70 (d, J=5,6, 2H), 1,96 (s, 4H), 7,20-7,60 (m, 4H), 8,40 (bs, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,71 (bs, 2H), 11,81 (s, 1H).
APCI MS 284 [M+1]+.
Primjer 32 P
[1-(2-Klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
74 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,55 (d, J=3,6, 2H), 0,72 (d, J=7,2, 2H), 1,90 (m, 1H), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,36 (bs, 2H), 8,63 (bs, 3H), 11,74 (s, 1H).
APCI MS 304 [M+1]+.
Primjer 32 Q
[1-(2-Trifluorometoksi fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
87 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,48 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,36 (bs, 2H), 8,62 (bs, 3H), 11,72 (s, 1H).
APCI MS 354 [M+1]+.
Primjer 32 R
[1-(2-Fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
79 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,49 (d, J=4, 2H), 0,75 (d, J=6,8, 2H), 1,94 (bs, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,34 (bs, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,61 (bs, 2H), 11,71 (s, 1H).
APCI MS 287 [M+1]+.
Primjer 32 S
[1-(2,1,3-Benzotiazol-4-il)-3-metill-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
73 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 7,7-7,81 (m, 1H), 7,98 (dd, J=8,4, 1H), 8,13 (dd, J=7,6, 0,6, 1H), 9,36 (s, 1H).
APCI MS 302 [M+1]+.
Primjer 32 T
[1-(Indazol-7-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
62 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,44 (dd, J=7,6, 5,2, 2H), 0,67-0,73 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 7,26 (t, J=10, 1H), 7,53 (d, J=8,8, 1H), 7,94 (d, J=9,6, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,44 (bs, 2H), 8,79 (bs, 3H), 11,88 (s, 1H).
APCI MS 310 [M+1]+.
Primjer 32 U
[1-(Indazol-7-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
63 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,53 (s, 3H), 7,23 (t, J=7,8, 1H), 7,57 (d, J=7,6, 1H), 7,78 (d, J=8,0, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,51 (bs, 3H), 9,76 (s, 1H), 12,15 (bs, 1H).
APCI MS 284 [M+1]+.
Primjer 32 V
[1-(Benzotiazol-2-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
85 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, J=7,2, 2H), 3,61 (q, J=7,6, 2H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,96 (d, J=8,4, 1H), 8,12 (d, J=8,0, 1H), 8,43 (bs, 1H), 8,62 (bs, 2H), 8,84 (s, 1H), 12,01 (s, 1H).
APCI MS 315 [M+1]+.
Primjer 32 W
[1-(2-Kloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
89 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,572 (dd, J=5,6, 2,0, 2H), 0,76 (dd, J=8,8, 2,0, 2H), 1,91 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 7,94 (d, J=8,4, 1H), 8,05 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,763 (bs, 2H), 8,67 (s, 1H), 11,80 (s, 1H).
APCI MS 382 [M+1]+.
Primjer 32 X
[1-(2-Kloro-4-{metilsulfonilmetilensulfonil}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
72 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,53 (m, 2H), 0,77 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 7,96-8,00 (m, 1H), 8,01-8,12 (m, 1H), 8,30 (bs, 1H), 8,65 (bs, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 11,73 (d, J=6,4, 1H).
APCI MS 460 [M+1]+.
Primjer 32 Y
[1-(2-Kloro-5-{dimetilaminosulfonil}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
85 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,52 (s, 2H), 0,74 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,45 (s, 6H), 7,92-8,08 (m, 1H), 8,35 (bs, 2H), 8,64 (bs, 3H), 11,73 (s, 1H).
APCI MS 411 [M+1]+.
Primjer 32 Z
[1-(2-Kloro-4-{aminolsulfoni}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
9 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (d, J=8,6, 2H), 0,78 (d, J=8,0, 2H), 1,94 (m, 1H), 7,14 (t, J=5,1, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,36 (bs, 2H), 8,62 (bs, 3H), 8,64 (s, 1H), 11,73 (s, 1H).
APCI MS 383 [M+1]+.
Primjer 32 AA
[1-(2-Kloro-5-{metilaminosulfoni}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
61 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,53 (m, 2H), 0,72-0,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,43 (d, J=5,2, 3H), 7,70 (d, J=5,2, 1H), 7,93-7,99 (m, 3H), 8,35 (bs, 2H), 8,60 (bs, 2H), 8,61 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
APCI MS 397 [M+1]+.
Primjer 32 BB
[1-(2,5-Diklorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
84 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,58 (s, 2H), 0,77 (d, J=7,2, 2H), 1,92 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 8,37 (bs, 2H), 8,62 (bs, 3H), 11,74 (s, 1H).
APCI MS 338 [M+1]+.
Primjer 32 CC
[1-(2,4-Diklorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
62 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,54-0,56 (m, 2H), 0,73-0,78 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,35 (bs, 2H), 8,60 (bs, 2H), 11,72 (s, 1H).
APCI MS 338 [M+1]+.
Primjer 32 DD
[1-(2,3Dikloro-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
44 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56-0,58 (m, 2H), 0,76 (s, 2H), 1,93 (m, 1H), 7,57 (dt, J=7,6, 2,0, 1H), 7,67 (td, J=8,0, 1,6, 1H), 7,89 (dt, J=8,0, 1,6, 1H), 8,42 (bs, 2H), 8,68 (bs, 3H), 11,86 (s, 1H).
APCI MS 339 [M+1]+.
Primjer 32 EE
[1-(2-Kloro-5-metisulfonfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
86 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (s, 2H), 0,77 (d, J=7,2, 2H), 1,94 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 8,04 (d, J=8,4, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,61 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 11,86 (s, 1H).
APCI MS 382 [M+1]+.
Primjer 32 FF
[1-(Benzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
24 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (t, J=7,2, 3H), 2,88 (q, J=7,2, 2H), 7,63 (d, J=8,8, 1H), 8,01 (bs, 2H), 8,47 (bs, 2H), 8,78 (bs, 2H), 8,86 (s, 1H), 9,55 (bs, 1H), 12,09 (s, 1H).
APCI MS 298 [M+1]+.
Primjer 32 GG
[1-(2-Kloro-4-{dimetilaminosulfoni}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
68 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,52 (d, J=4,4, 2H), 0,75 (d, J=8,4, 2H), 1,93 (bs, 1H), 2,67 (s, 6H), 7,84-8,00 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,37 (bs, 2H), 8,68 (bs, 3H), 11,82 (s, 1H).
APCI MS 411 [M+1]+.
Primjer 32 HH
[1-(2-Kloro-4-{metilaminosulfoni}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
26 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,55-0,58 (m, 2H), 0,75-0,80 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 7,82 (t, J=4,8, 1H), 7,88-8,01 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,34 (bs, 2H), 8,57 (bs, 2H), 8,06 (bs, 1H), 11,66 (s, 1H).
APCI MS 397 [M+1]+.
Primjer 32 II
[1-(Benzimidazol-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
16 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,37-0,41 (m, 2H), 0,75-0,82 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,8, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,45 (bs, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,76 (bs, 2H), 9,51 (s, 1H), 11,95 (s, 1H).
APCI MS 310 [M+1]+.
Primjer 32 JJ
[1-Benzil-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
67 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,23-7,35 (m, 5H), 8,47 (bs, 2H), 8,53 (bs, 2H), 8,55 (s, 1H), 11,73 (s, 1H).
APCI MS 258 [M+1]+.
Primjer 32 KK
[1-(3-Kloroindazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
66 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (d, J=10,4, 3H), 2,84 (d, J=7,6, 2H), 7,49 (d, J=8,4, 1H), 7,72 (d, J=8,8, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,41 (bs, 2H), 8,73 (bs, 2H), 8,76 (s, 1H), 11,95 (s, 1H), 13,69 (s, 1H).
APCI MS 332 [M+1]+.
Primjer 32 LL
[1-(1-Metilbenzimidazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
53 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 (m, 3H), 2,84 (d, J=7,6, 2H), 4,03 (s, 3H), 7,64 (d, J=8,8, 1H), 8,00 (d, J=8,4, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,47 (bs, 2H), 8,78 (bs, 1H), 8,87 (s, 2H), 9,50 (bs, 1H), 12,12 (s, 1H).
APCI MS 312 [M+1]+.
Primjer 32 MM
[1-(2-Metilbenzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
38 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (bs, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,88 (q, J=7,6, 2H), 7,60 (dd, J=8,8, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,46 (bs, 2H), 8,77 (bs, 2H), 8,85 (s, 1H), 12,09 (s, 1H).
APCI MS 312 [M+1]+.
Primjer 32 NN
[1-(1-Benzotiazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat
9,5 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,01-1,14 (t, 3H), 8,74 (s, 1H).
APCI MS 315 [M+1]+.
Primjer 32 OO
[1-(2-Kinoksalinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
44 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,64 (bs, 2H), 8,40 (bs, 2H), 8,16 (d, J=8, 1H), 8,04 (dd, J=2,4, 8, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 3,43 (q, J=6, 2H), 1,338 (t, J=7, 3H).
APCI MS 310 [M+1]+.
Primjer 32 PP
[1-(2-Benzimidazil)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
44 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,73 (bs, 2H), 8,47 (bs, 2H), 7,56 (dd, J=3, 6, 2H), 7,22 (dd, J=3,2, 6, 2H), 3,53 (q, J=7, 2H), 1,24 (t, J=7, 3H).
APCI MS 298 [M+1]+.
Primjer 32 QQ
[1-(2-Trifluorometil-4-klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
60 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (bs, 3H), 8,43 (bs, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, J=8, 1H), 7,84 (d, J=9, 1H), 0,80 (d, J=8, 2H), 0,693 (d, J=4, 2H).
APCI MS 372 [M+1]+.
Primjer 32 RR
[1-(2-Fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
71 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71-8,44 (m, 5H), 8,00-7,90 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 0,89-0,70 (m, 4H).
APCI MS 356 [M+1]+.
Primjer 32 SS
[1-(2-Trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
58 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (bs, 3H), 8,43 (bs, 2H), 7,99 (d, J=8, 1H), 7,90-7,78 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 0,81-0,63 (m, 4H).
APCI MS 356 [M+1]+.
Primjer 32 TT
[1-(1-Metilbenzimidaz-2-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
86 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,71 (bs, 2H), 8,44 (bs, 2H), 7,69 (dd, J=8, 16, 2H), 7,40-7,29 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03 (q, J=7, 2H), 1,12 (t, J=7, 3H).
APCI MS 312 [M+1]+.
Primjer 32 UU
[1-(2-Kinolinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
65 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,65 (bs, 2H), 8,61 (d, J=9, 1H), 8,38 (bs, 2H), 8,07 (d, J=8, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,66 (t, J=7, 1H), 3,44 (q, J=7, 2H), 1,31 (t, J=7, 3H).
APCI MS 309 [M+1]+.
Primjer 32 VV
[1-(2-Kloro-5-metilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
57 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,61 (bs, 3H), 8,36 (bs, 2H), 8,04 (d, J=7, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, J=8, 1H), 2,60 (d, J=4, 3H), 1,94 (m, 1H), 0,75 (d, J=7, 2H), 0,57 (m, 2H).
APCI MS 359 [M+1]+.
Primjer 32 WW
[1-(4-Bezimidazolil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
22 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (bs, 2H), 8,84 (d, J=2, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (bs, 2H), 7,92 (m, 1H), 7,69-7,58 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 0,72 (d, J=9, 2H), 0,44 (d, J=5, 2H).
APCI MS 310 [M+1]+.
Primjer 32 XX
[1-(2-Kloro-5-jodofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
81 % prinos.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,18 (d, J=2, 1H), 7,94 (dd, J=2, 8, 1H), 7,45 (d, J=8, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,84-0,72 (m, 2H), 0,68-0,58 (m, 2H).
APCI MS 430 [M+1]+.
Primjer 32 YY
[1-(2-Kloro-5-aminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
45 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (bs, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (bs, 2H), 8,20 (s, 1H), 78,10 (s, 1H), 8,02 (d, J=8, 1H), 7,87 (d, J=9, 1H), 1,96 (m, 1H), 0,80 (d, J=8, 2H), 0,61 (d, J=3, 2H).
APCI MS 347 [M+1]+.
Primjer 32 ZZ
[1-(2-Kloro-5-dimetilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
49 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (bs, 2H), 8,38 (bs, 2H), 7,82 (d, J=8, 1H), 7,76 (d, J=2, 1H), 7,66 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 0,79 (d, J=9,2, 2H), 0,60 (d, J=4, 2H).
APCI MS 375 [M+1]+.
Primjer 32 AAA
[1-Fenil-4-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
22 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (bs, 1H), 8,45 (bs, 4H), 7,74 (d, J=8, 2H), 7,56 (t, J=8, 2H), 7,40 (d, J=7, 1H), 2,62 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 4H).
APCI MS 270 [M+1]+.
Primjer 32 BBB
[1-(1-Izohonolil-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid
69 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,77 (bs, 2H), 8,51 (d, J=6, 1H), 8,49 (bs, 4H), 8,13 (d, J=8, 1H), 8,10 (d, J=6, 2H), 7,85 (dd, J=7, 8, 1H), 7,9-7,6 (bs, 1H), 7,69 (dd, J=7, 8, 1H), 7,46 (d, J=8, 1H), 2,05 (m, 1H), 0,61-0,57 (m, 4H), 0,37-0,33 (m, 2H).
APCI MS 321 [M+1]+.
Primjer 32 CCC
[1-(2,3-Dimetoksifenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid
38 % prinos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (d, J=4,8, 2H), 0,72 (d, J=8,4, 2H), 1,91 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,97 (d, J=8, 1H), 7,22 (m, 2H), 8,34 (bs, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,65 (bs, 2H), 11,67 (s, 1H).
APCI MS 330 [M+1]+.
Primjer 33 A
N-terc-Butoksikarbonil-N'-[5-izopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin
U otopinu 5-izopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (336,7 mg, 1,2 mmola) u 5 ml dimetilformamida se dodaju N,N-diizopropiletilamin (0,42 ml, 2,39 mmola), benzottriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat (BOP reagens) (582 mg, 1,32 mmola) i terc-butoksikarbonil guanidin (210 mg, 1,32 mmola). Dobivena otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, tada se zagrijava na 60 °C tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa se tada ohladi do sobne temperature i koncentrira se do suhog na vakuumu. Čvrsti ostatak se raspodijeli između etil acetata i vode. Etil acetatni sloj se ispere sa slanom otopinom, osuši se (natrij sulfat) i koncentrira se do suhog na vakuumu. Čvrsti ostatak se ispraši sa metanolom (1,5 ml), profiltrira se, ispere se sa dietil eterom i osuši, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (114,3 mg, 22,5 % prinos).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (d, 6H), 1,42 (s, 9H), 3,28 (m, 1H), 7,62 (q, 1H), 7,74 (q, 1H), 8,08-8,15 (m, 4H), 8,47 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,21 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).
Spoj iz primjera 33 B se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja se koristi za primjer 33 A.
Primjer 33 B
N-terc-butoksikarbonil-N'-[5-propil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin
58,9 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,73 (t, 2H), 1,24 (d, 2H), 1,47 (s, 9H), 3,08 (t, 2H), 7,66 (q, 1H), 7,86 (q, 1H), 8,18 (m, 3H), 8,51 (s + d, 2H), 9,01 (t, 1H), 9,39 (bs, 1H), 11,0 (bs, 1H).
Primjer 34 A
[5-Izopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin trifluoroacetat
Otopina N-terc-butoksikarbonil-N'-[5-izopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]-guanidina (114,3 mg, 0,27 mmola) u 2 ml diklorometana koji sadrži 20 % trifluorooctene kiseline se miješa na sobnoj temperaturi preko noći i tretira se sa eterom. Dobiveni talog se profiltrira radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (104,3 mg, 70 % prinos).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (d, 6H), 3,23 (m, 1H), 7,68 (q, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,18-8,55 (m, 7H), 9,04 (t, 1H), 11,1 (s, 1H).
Spoj iz primjera 34 B se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja se koristi za primjer 34 A.
Primjer 34 B
[5-Propil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin trifluoroacetat
81,2 % prinos.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,72 (t, 3H), 1,47 (d, 2H), 2,97 (t, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,19-8,37 (m, 7H), 8,53 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 11,1 (s, 1H).
Claims (126)
1. Spoj formule I
[image]
Formula I
njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili njegov spomenuti prolijek, naznačen time da ili
(i)
Z je
[image]
gdje R1 je (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuti (C3-C7)cikloalkil je opcionalno supstituiran sa jednim do tri atoma fluora, spomenuti R1 supstituent je opcionalno mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil; i
R2 je (C1-C4)alkil, (C3-C4)cikloalkil, M ili M(C1-C4)alkil, bilo koji od prethodnih (C1-C4)alkil dijelova može biti opcionlano supstituiran sa jednim do devet atoma flora; spomenuti (C1-C4)alkil ili (C3-C4)cikloalkil opcionalno su mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkokosi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil ili mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil; i spomenuti (C3-C4)cikloalkil opcionalno posjeduje od jednog do sedam atoma fluora;
gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od 2 kondenzirana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika; uz uvjet da M nije fenil;
spomenuti M je po izboru supstituiran, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako je grupa biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil,
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili
(ii)
[image]
ili
[image]
gdje R1 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuti (C1-C4)alkil je opcionalno supstituiran sa jednim do devet atoma fluora, spomenuti R1 supstituent je opcionalno mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil; i
R2 je pet- do šest- člani nearomatski heterociklički prsten koji posjeduje jedan do dva heteroatoma odabrana nezavisno od dušika, sumpora i kisika ili R2 je nesupstituirani (C1-C4)alkil, ili nesupstituirani (C3-C4)cikloalkil; ili R2 je fenil(C1-C4)alkil ili biciklični prsten koji se sastoji od dva kondenzirana pet i/ili šest člana djelomično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena prstena koji uzeti nezavisno imaju jedan do četiri heteroatoma odabranih nezavisno od dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituent opcionalno je supstituiran na ugljiku ili dušiku sa da tri supstituenta nezavisno odabranih od R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je opcionalno djelomično zasićen, potpuno zasićen, ili potpuno nezasićen tri do sedmočlani prsten koji opcionalno sadrži jedan do tri heteroatoma odabranih nezavisno od kisika, sumpora i dušika opcionalno supstituiranih sa (C1-C4)alikilom i dodatno su R6, R7 i R8 opcionalno hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil,
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili
(iii)
Z je
[image]
R4 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuti (C1-C4)alkil je opcionalno supstituiran sa jednim do devet atoma fluora, spomenuti R4 supstituent je opcionalno mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil; i
R5 je peto do šestočlani nearomatski heterociklički prsten koji jedan do dva heteroatoma odabrana nezavisno od dušika, sumpora i kisika ili R5 je nesupstituirani (C1-C4)alkil ili nesupstituirani (C3-C7)cikloalkil; ili R5 je fenil(C1-C4)alkil, ili biciklički prsten koji se sastoji od dva kondenzirana pet i/ili šest člana djelomično zasićena, kompletno zasićena ili kompletno nezasićena prstena koji uzeti nezavisno imaju jedan do četiri heteroatoma odabrana nezavisno od dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 je opcionalno supstituiran na ugljiku ili dušiku sa do tri supstituenta nezavisno odabranih od R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je opcionalno djelomično zasićen, potpuno zasićen, ili potpuno nezasićen tri do sedmočlani prsten koji opcionalno sadrži jedan do tri heteroatoma odabranih nezavisno od kisika, sumpora i dušika opcionalno supstituiranih sa (C1-C4)alikilom i dodatno su R6, R7 i R8 opcionalno hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil,
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili
(iv)
Z je
[image]
R2 je (C1-C4)alkil, (C3-C4)cikloalkil, M ili M(C1-C4)alkil, bilo koji od prethodnih (C1-C4)alkil dijelova može biti opcionlano supstituiran sa jednim do devet atoma flora; spomenuti (C1-C4)alkil ili (C3-C4)cikloalkil opcionalno su mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkokosi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil ili mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil; i spomenuti (C3-C4)cikloalkil opcionalno posjeduje od jednog do sedam atoma fluora;
gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od 2 kondenzirana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika;
spomenuti M je po izboru supstituiran, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako je grupa biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil,
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, i
R3 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuti (C1-C4)alkil je opcionalno supstituiran sa jednim do devet atoma fluora, spomenuti R3 supstituent je opcionalno mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili (C1-C4)alkilom.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da:
Z je
[image]
gdje R1 je (C1-C4)alkil ili (C3-C7)cikloalkil; i
R2 je kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da:
R2 je 5-kinolinil; i
R1 je ciklopropil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da:
R2 je 8-kinolinil; i
R1 je ciklopropil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da:
R2 je 6-kinolinil; i
R1 je metil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da:
Z je
[image]
gdje R2 je kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i
R1 je (C1-C4)alkil ili (C3-C7)cikloalkil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time da:
R2 je 5-izokinolinil; i
R1 je metil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da:
Z je
[image]
gdje R2 je fenil, po izboru mono- ili di- supstituirani; i
R3 je (C1-C4)alkil ili (C3-C7)cikloalkil
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je:
[2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin;
[2-Metil-5-(naftalen-1-il)-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time da:
R2 je fenil; i
R3 je metil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da:
Z je
[image]
gdje R2 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i
R3 je (C1-C4)alkil ili (C3-C7)cikloalkil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time da:
R2 je 1-naftil; i
R3 je metil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da:
Z je
[image]
gdje R4 je (C1-C4)alkil ili (C3-C7)cikloalkil; i
R5 je kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R5 supstituent je po izboru mono-supstituiran ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time da:
R5 je 5-izokinolinil; i
R4 je metil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time da:
R5 je 5-kinolinil; i
R4 je metil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
16. Upotreba spoja ili odgovarajućeg prolijeka prema ili farmaceutske prihvatljive soli istih prema zahtjevu 1, naznačena time, da se koriste za proizvodnju medikamenta koji je efikasan u tretiranju ishemijskog oštećenja tkiva kod sisavaca.
17. Upotreba prema zahtjevu 16, naznačen time da je oštećenje tkiva oštećenje srca, mozga, jetre, bubrega, pluća, crijeva, skeletnog mišića, slezene, pankreasa, živaca, leđne moždine, tkiva retine, vaskularnog ili intestinalnog tkiva.
18. Upotreba prema zahtjevu 17, naznačen time da je djelotvorna količina spoja formule I je oko 0,01 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan.
19. Upotreba prema zahtjevu 18, naznačen time da sisavac je žena ili muškarac.
20. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je srčano tkivo.
21. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je moždano tkivo.
22. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je jetreno tkivo.
23. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je bubrežno tkivo.
24. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je plućno tkivo.
25. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je crijevno tkivo.
26. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je tkivo mišića oko kostiju.
27. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je slezensko tkivo.
28. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je pankreasno tkivo.
29. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je tkivo retine.
30. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje profilaktički.
31. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje prije kirurgije.
32. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje prije kardijalne kirurgije.
33. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje tijekom kirurgije.
34. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje tijekom kardijalne kirurgije.
35. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje u okviru 24 sata poslije kirurgije.
36. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje u okviru 24 sata poslije kardijalne kirurgije.
37. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da tkivno oštećenje koje nastaje uslijed ishemije je ishemijsko oštećenje i odvija se tijekom transplantacije organa.
38. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje radi prevencije perioperativne miokardijalne ishemijske povrede.
39. Farmaceutski preparat, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 ili njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosač.
40. Farmaceutski preparat za smanjenje tkivnog oštećenja koje nastaje iz ishemije, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 ili njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosač.
41. Spoj, naznačen time da je:
5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina;
5-Metil-2-(5-izokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina;
2-(1-Naftalenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina;
etil 5-ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat;
etil 5-metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat;
etil 5-metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilat;
etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat;
etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat;
metil 5-etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat;
n-Butil 1-(izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat;
5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
5-Cikloprolil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
5-Cikloprolil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
5-Cikloprolil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; ili
1-(Izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
42. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje prije, tijekom i poslije kirurgije.
43. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje prije, tijekom i poslije kardijalne kirurgije.
44. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da Z je
[image]
,
gdje R1 je (C3-C4)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuta (C3-C4)cikloalkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 3 fluora, spomenuti R1 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno(C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil, i
R2 je (C1-C4)alkil, (C3-C4)cikloalkil, M ili M(C1-C4)alkil, bilo koja od prethodno spomenutih (C1-C4)alkil grupa koja ima po izboru od 1 do 9 fluora; spomenuti (C1-C4)alkil ili (C3-C4)cikloalkil po izboru je mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, i spomenuta (C3-C4)cikloalkil po izboru ima od 1 do 7 fluora;
gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od 2 kondenzirana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto-člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika uz uvjet da M nije fenil;
spomenuti M je po izboru supstituiran, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako grupa je biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, puno zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil;
gdje spomenuta (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C5-C7)cikloalkenil, R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljve soli.
45. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da:
[1-(Naftalen-1-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
46. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time da:
R1 je ciklopropil; i
R2 je 1-naftalenil,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
47. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time da:
R1 je (C3-C7)cikloalkil; i
R2 je peto- do šesto- člani monociklični aromatični prsten koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika, uz uvjet da R2 nije fenil;
spomenuti R2 prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil grupom;
spomenuti R2 prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili na dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil;
gdje spomenute grupe (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono- ili di- supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirane sa 1 do 9 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
48. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time da:
R2 je peto- do šesto- člani monociklični nearomatični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, ili R2 je nesupstituirana (C1-C4)alkil, nesupstituirana (C3-C7)cikloalkil ili fenil(C1-C4)alkil, gdje spomenuta fenil(C1-C4)alkil je po izboru mono- ili di- supstituirana nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil,
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 5 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
49. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time da:
R2 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, potpuno zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti R2 supstituent je po izboru supstituiran na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru supstituirani sa hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil,
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
50. Spoj prema zahtjevu 49, naznačen time da:
R1 je (C3-C7)cikloalkil; i
R2 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, potpuno zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika,
spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil;
spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili na dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil;
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 9 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
51. Spoj prema zahtjevu 50, naznačen time da:
R1 je ciklopropil; i
R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, hinaksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten;
gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil;
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 5 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
52. Spoj prema zahtjevu 51, naznačen time da:
R2 je kinolinil, izokinolinil, indazolil ili benzimidazolil prsten;
gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran ili di-supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil;
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi ili (C1-C4)alkil supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 5 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
53. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je:
[5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
54. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je:
[1-(8-Bromokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(6-Klorokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(Indazol-7-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(Benzimidazol-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(1-Izokinolin)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Ciklopropil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
55. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da:
R2 je 8-bromokinolin-5-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
56. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da:
R2 je 8-klorokinolin-5-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
57. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da:
R2 je indazol-7-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
58. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da:
R2 je benzimidazol-5-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
59. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da:
R2 je 1-izokinolil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
60. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da:
R2 je 4-kinolil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
61. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da Z je
[image]
,
R1 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuta (C1-C4)alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil, i
R2 je peto- do šesto- člani nearomatični heterociklični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika ili R2 je nesupstituiran(C1-C4)alkil ili nesupstituiran(C3-C4)cikloalkil; ili R2 je fenil(C1-C4)alkil ili biciklični prsten sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena djelomično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena prstena uzeta nezavisno koji ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituenti su po izboru supstituirani na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koja se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7, R8 je po izmjenu djelomično zasićen, sasvim nezasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora ili dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7, R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil;
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino-sulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
62. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time da:
R1 je (C1-C4)alkil, i
R2 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena prstena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno koja imaju 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika;
spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku ili dušiku sa savim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji ima po izboru 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil,
spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil;
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N/(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
63. Spoj prema zahtjevu 62, naznačen time da:
R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzodiazolil ili benzotiadiazolil prsten.
gdje spomenuti R2 je biciklični prsten je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil;
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N/(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 5 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
64. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je:
[1-(Indazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(Indazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(Benzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(1-Metilbenzimidazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(5-Kinolinil)-5-n-propil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(5-Kinolinil)-5-izo-propil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Etil-1-(6-Kinolin)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2-Metilbenzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(1,4-Benzodioksan-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(Benzotriazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(3-Kloroindazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(5-Kinolinil)-5-butil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-Propil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-Izorpopil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
65. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1je etil; i
R2 je indazol-6-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
66. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1je etil; i
R2 je indazol-5-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
67. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1 je etil; i
R2 je benzimidazol-5-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
68. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1je etil; i
R2 je 1-metilbenzimidazol-6-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
69. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1 je n-propil; i
R2 je 5-kinolinil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
70. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1 je izopropil; i
R2 je 5-kinolinil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
71. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1je etil; i
R2 je 6-kinolinil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
72. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1 je etil; i
R2 je 2-metilbenzimidazol-5-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
73. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1 je etil; i
R2 je 1,4-benzodioksan-6-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
74. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1 je etil; i
R2 je benzotirazol-5-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
75. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1je etil; i
R2 je 3-kloroindazol-5-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
76. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1je butil; i
R2 je 5-kinolinil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
77. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1 je n-propil; i
R2 je 6-kinolinil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
78. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da:
R1je izopropil; i
R2 je 6-kinolinil;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
79. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da Z je
[image]
,
R1 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuta (C1-C4)alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil, i
R2 je peto- do šesto- člani nearomatični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, ili R2 je nesupstituiran(C1-C4)alkil ili nesupstituiran(C3-C7)cikloalkil, ili R2(C1-C4)alkil ili je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituenti su po izboru supstituirani na ugljiku ili na dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen, sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima tri heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil,
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
80. Spoj prema zahtjevu 79, naznačen time da:
R1 je (C1-C4)alkil, i
R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- do šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koji imaju 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika,
spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil,
spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksi-karbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil,
gdje spomenute (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino grupe, su po izboru mono-supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirane sa 1 do 9 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
81. Spoj prema zahtjevu 80, naznačen time da:
R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotifenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, idolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten,
gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil,
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)-alkilamino supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)-alkanoilamino, (C1-C4)-alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa jednim od pet fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
82. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je:
[1-(Indazol-7-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[1-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[3-Metil-1-(kinolin-5-il)- 1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
83. Spoj prema zahtjevu 81, naznačen time da:
R1 je metil; i
R2 je indazol-7-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
84. Spoj prema zahtjevu 81, naznačen time da:
R1je metil; i
R2 je 2,1,3-benzotiadiazol-5-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
85. Spoj prema zahtjevu 81, naznačen time da:
R1je metil; i
R2 je kinolin-5-il;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
86. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da Z je
[image]
,
R4 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuta (C1-C4)alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R4 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil, i
R5 je peto do često člani nearomatičan heterociklični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika ili R5 je nesupstituiran(C1-C4)alkil ili (C3-C4)cikloalkil; ili R5 je fenil, ili fenil(C1-C4)alkil ili biciklični prsten sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićen, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 supstituent po izboru je supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil(C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil,
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6,R7 i R8 supstituenti su po izboru nazavisno mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
87. Spoj prema zahtjevu 86, naznačen time da:
R4 je (C1-C4)alkil, i
R5 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno koji imaju 1 do 3 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika,
spomenuti biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa peto- i/ili šesto- članim djelomično zasićenim, sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim prstenom koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil,
spomenuti R5 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil(C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonil-amino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil,
gdje spomenute grupe (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
88. Spoj prema zahtjevu 87, naznačen time da:
R5 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten,
gdje spomenuti R5 biciklični prsten je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil,
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkanoil-amino supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)-alkanoilamino, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa jednim od pet fluora;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
89. Upotreba spoja ili farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka prema zahtjevu 1, naznačena time, da se koristi pri izradi medikamenta za prevenciju ishemijskih oštećenja miokarda u ljudi gdje spomenuti medikament sadrži djelotvornu količinu spomenutog spoja ili farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka istog.
90. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da Z je
[image]
,
R2 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, M ili M(C1-C4)alkil, neka od spomenutih prethodnih (C1-C4)alkil grupa koja ima po izboru od 1 do 9 fluora; spomenuta (C1-C4)alkil ili (C3-C4)cikloalkil grupa je po izboru mono- ili di- supstituirana nezavisno sa hidroksi (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, i spomenuta (C3-C4)cikloalkil grupa koja ima po izboru od 1 do 7 fluora;
gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od 2 stopljena djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika;
spomenuta M je po izboru supstituirana, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako grupa je biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, puno zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil,
gdje spomenuta (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C5-C7)cikloalkenil, R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkilkarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora; i
R3 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuti (C1-C4)alkil je po izboru supstituiran sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R3 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil ili (C1-C4)alkil,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
91. Spoj prema zahtjevu 90, naznačen time da:
R3 je (C1-C4)alkil,
R2 je fenil, spomenuti fenil je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil,
spomenuti R2 prsten je također po izboru nezavisno mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkil-sulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil
gdje spomenuta (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkanoil, (C1-C4)-alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)-alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
92. Spoj prema zahtjevu 90, naznačen time da:
R3 je (C1-C4)alkil,
R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno
spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil,
spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
93. Spoj prema zahtjevu 90, naznačen time da:
R3 je (C1-C4)alkil,
R2 je peto- do šesto- člani monociklični aromatični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisik, sumpora i dušika;
spomenuti R2 prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil,
spomenuti R2 prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil
gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
94. Spoj prema zahtjevu 90, naznačen time da:
R3 je (C1-C4)alkil,
R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika,
spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil,
spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil
gdje spomenuta (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
95. Spoj, naznačen time da se bira između estera:
5-Ciklopropil-1-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat,
5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat,
5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilat,
5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat,
5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat,
5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat, i
1-(izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat,
gdje spomenuti esteri su benzil, (C1-C6)alkil ili (C4-C6)cikloalkil, spomenuta (C4-C6)cikloalkil grupa je po izboru mono-supstituirana sa (C1-C4)alkil,
ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutih estera.
96. Spoj, naznačen time da se bira između spojeva:
5-Ciklopropil-1-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat,
5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina,
5-Metil-2-(5-izokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina,
2-(1-Naftalenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina,
5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,
5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,
5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,
5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,
5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,
5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina ili
1-(Izohinilin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina ili
njihovi kiselinski kloridi ili soli pojedinih spojeva ili spomenutih kiselinskih klorida.
97. Farmaceutski kombinirani preparat, naznačen time da sadrži terapeutski efikasnu količinu preparata koji obuhvaća:
prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 1, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka;
drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze; i
farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.
98. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 97, naznačen time da inhibitor aldozne reduktaze je 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-trifluorometil)-2-benzitiazolil]metil] ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
99. Farmaceutski kombinirani preparat, naznačen time da sadrži terapeutski efikasnu količinu preparata koji obuhvaća:
prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 44, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljivu sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka;
drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze; i
farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.
100. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 1, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.
101. Upotreba prema zahtjevu 100, naznačen time da inhibitor aldozne reduktaze je 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-trifluorometil)-2-benzitiazolil]metil] ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
102. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 44, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.
103. Pribor, naznačen time da obuhvaća:
a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 1, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku;
b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i
c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika,
gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.
104. Pribor prema zahtjevu 103, naznačen time da inhibitor aldozne reduktaze je 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-trifluorometil)-2-benzitiazolil]metil] ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.
105. Pribor, naznačen time da obuhvaća:
a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 44, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku;
b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze ifarmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i
c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika,
gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.
106. Farmaceutski kombinirani pripravak, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu koja obuhvaća:
prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 1, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka;
drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze; i
farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.
107. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 106, naznačen time da inhibitor glikogenske fosforilaze je:
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3S)-hidroksi-pirolidin-1-il)-3-oksopropil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksipirolidin-1-il)-(2R)-hidroksi-3-oksopropil]-amid
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-((R)-hidroksi-dimetilkarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-metoksi-metil-karbamoil)-metil)-2-fenil-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-[(2-hidroksi-etil)-metil-karbamoil]-metil)-2-fenil-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksiimino-pirolidin-1-il)-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-((3S,4S)-dihidroksi-prolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(1,1-diokso-tiazolidin-3-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(4-fluoro-benzil)-2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-((3RS)-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-okso-2-(1RS)-okso-tizolidin-3-il)-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
108. Farmaceutski kombinirani pripravak, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu koja obuhvaća:
prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 44, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka;
drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze; i
farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.
109. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 1, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.
110. Postupak za smanjenje tkivnog oštećenja uslijed ishemije prema zahtjevu 109, naznačen time da inhibitor glikogenske fosforilaze je:
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3S)-hidroksi-pirolidin-1-il)-3-oksopropil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksipirolidin-1-il)-(2R)-hidroksi-3-oksopropil]-amid
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-((R)-hidroksi-dimetilkarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-metoksi-metil-karbamoil)-metil)-2-fenil-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-[(2-hidroksi-etil)-metil-karbamoil]-metil)-2-fenil-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksiimino-pirolidin-1-il)-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-((3S,4S)-dihidroksi-prolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(1,1-diokso-tiazolidin-3-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(4-fluoro-benzil)-2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-((3RS)-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-okso-2-(1RS)-okso-tizolidin-3-il)-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
111. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 44, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.
112. Pribor, naznačen time da obuhvaća:
a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 1, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku;
b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i
c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika,
gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.
113. Pribor prema zahtjevu 112, naznačen time što inhibitor glikogenske fosforilaze je:
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3S)-hidroksi-pirolidin-1-il)-3-oksopropil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksipirolidin-1-il)-(2R)-hidroksi-3-oksopropil]-amid
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-((R)-hidroksi-dimetilkarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-metoksi-metil-karbamoil)-metil)-2-fenil-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-[(2-hidroksi-etil)-metil-karbamoil]-metil)-2-fenil-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksiimino-pirolidin-1-il)-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-((3S,4S)-dihidroksi-prolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(1,1-diokso-tiazolidin-3-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(4-fluoro-benzil)-2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-((3RS)-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-okso-2-(1RS)-okso-tizolidin-3-il)-etil]-amid,
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
114. Pribor, naznačen time da obuhvaća:
a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 44, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku;
b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i
c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika,
gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.
115. Kombiniran farmaceutski pripravak, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu koja obuhvaća:
prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 1, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i
drugi spoj, spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agans, i
farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.
116. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 115, naznačen time da kardiovaskularni agens je β-blokator, otvaratelj kalijevog kanala, adenozin, agonisti adenozina, ACE inhibitor, nitrat, diuretik, glikozid, trombolitik, plateletni inhibitor, aspirin, dipiridamol, kalij klorid, klonidin, prazosin ili agonist adenozin A3 receptora.
117. Kombiniran farmaceutski pripravak, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu preparata koji obuhvaća:
prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 44, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i
drugi spoj, spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens i
farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.
118. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 1, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.
119. Upotreba prema zahtjevu 118, naznačen time da kardiovaskularni agens je β-blokator, otvaratelj kalijevog kanala, adenozin, agonisti adenozina, ACE inhibitor, nitrat, diuretik, glikozid, trombolitik, plateletni inhibitor, aspirin, dipiridamol, kalij klorid, klonidin, prazosin ili agonist adenozin A3 receptora.
120. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 44, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.
121. Pribor, naznačen time da obuhvaća:
a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 1, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku;
b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i
c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika,
gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.
122. Pribor prema zahtjevu 121, naznačen time da kardiovaskularni agens je β-blokator, otvaratelj kalijevog kanala, adenozin, agonisti adenozina, ACE inhibitor, nitrat, diuretik, glikozid, trombolitik, plateletni inhibitor, aspirin, dipiridamol, kalij klorid, klonidin, prazosin ili agonist adenozin A3 receptora.
123. Pribor, naznačen time da obuhvaća:
a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 44, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku;
b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i
c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika,
gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.
124. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je:
[5-metil-1(kinolin-6-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
[5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili
[5-ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
125. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je:
[3-metil-1-(izokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
126. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je:
[2-(izokinolin-5-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin; ili
[5-metil-2-(kinolin-5-il)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7636298P | 1998-02-27 | 1998-02-27 | |
PCT/IB1999/000206 WO1999043663A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-02-05 | N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20000550A2 true HRP20000550A2 (en) | 2001-02-28 |
Family
ID=22131525
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20000550A HRP20000550A2 (en) | 1998-02-27 | 2000-08-24 | N-/(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl/ guanidine derivatives for the treatment of ischemia |
HR20010666A HRP20010666A2 (en) | 1998-02-27 | 2001-08-29 | N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20010666A HRP20010666A2 (en) | 1998-02-27 | 2001-08-29 | N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6492401B1 (hr) |
EP (2) | EP1454902A1 (hr) |
JP (2) | JP2002504546A (hr) |
KR (4) | KR20030078886A (hr) |
CN (1) | CN1289326A (hr) |
AP (1) | AP9901478A0 (hr) |
AR (1) | AR015526A1 (hr) |
AT (1) | ATE286034T1 (hr) |
AU (1) | AU739403B2 (hr) |
BG (1) | BG104803A (hr) |
BR (1) | BR9908332A (hr) |
CA (1) | CA2321642A1 (hr) |
CO (1) | CO4980897A1 (hr) |
DE (1) | DE69922930T2 (hr) |
DK (1) | DK1056729T3 (hr) |
DZ (1) | DZ2729A1 (hr) |
EA (1) | EA003603B1 (hr) |
ES (1) | ES2237080T3 (hr) |
GT (1) | GT199900022A (hr) |
HR (2) | HRP20000550A2 (hr) |
HU (1) | HUP0204418A3 (hr) |
ID (1) | ID25505A (hr) |
IL (1) | IL136588A0 (hr) |
IS (1) | IS5548A (hr) |
NO (1) | NO20004192D0 (hr) |
NZ (1) | NZ504769A (hr) |
OA (1) | OA11450A (hr) |
PA (1) | PA8468401A1 (hr) |
PE (1) | PE20000334A1 (hr) |
PL (1) | PL342444A1 (hr) |
PT (1) | PT1056729E (hr) |
SI (1) | SI1056729T1 (hr) |
SK (1) | SK12342000A3 (hr) |
TN (1) | TNSN99028A1 (hr) |
TR (1) | TR200002480T2 (hr) |
TW (1) | TWI226329B (hr) |
WO (1) | WO1999043663A1 (hr) |
YU (1) | YU46200A (hr) |
ZA (1) | ZA991578B (hr) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1454902A1 (en) * | 1998-02-27 | 2004-09-08 | Pfizer Products Inc. | N- (substituted five-membered di-or triaza diunsaturated ring)carbonyl guanidine derivateives for the treatment of ischemia |
FR2795726A1 (fr) * | 1999-06-30 | 2001-01-05 | Aventis Cropscience Sa | Nouveaux pyrazoles fongicides |
UA72002C2 (en) * | 1999-10-29 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Inhibitors crystals of sodium-hydrogen exchange of 1 type, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceuticalcomposition based thereon and a method for the reduction of tissue damage |
US6441176B1 (en) * | 1999-10-29 | 2002-08-27 | Pfizer Inc. | Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor |
YU54202A (sh) | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
US6570013B2 (en) | 2000-02-16 | 2003-05-27 | Pfizer Inc | Salts of zopolrestat |
US6555569B2 (en) * | 2000-03-07 | 2003-04-29 | Pfizer Inc. | Use of heteroaryl substituted N-(indole-2-carbonyl-) amides for treatment of infection |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
JP2004501083A (ja) | 2000-04-18 | 2004-01-15 | アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾール |
EA004882B1 (ru) * | 2000-04-28 | 2004-08-26 | Пфайзер Продактс Инк. | Ингибитор натрий-водородного обмена типа 1(nhe-1) |
US6852733B2 (en) * | 2000-04-28 | 2005-02-08 | Pfizer Inc. | Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor |
IL144507A0 (en) * | 2000-07-31 | 2002-05-23 | Pfizer Prod Inc | Use of glycogen phosphorylase inhibitors to inhibit tumor growth |
EP1337508A1 (en) * | 2000-11-28 | 2003-08-27 | Pfizer Products Inc. | Preparation of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitors |
IL147696A0 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-14 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy |
US6423705B1 (en) | 2001-01-25 | 2002-07-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
CA2436539A1 (en) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Pfizer Products Inc. | Ethanolates of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitor |
WO2002098429A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-12 | Pfizer Products Inc. | Ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine salt of zopolrestat |
US7358267B2 (en) * | 2001-06-29 | 2008-04-15 | Amgen Inc. | Bis-aryl thiazole derivatives |
RU2004116686A (ru) * | 2001-11-02 | 2005-03-27 | Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) | Фармацевтическая композиция, включающая агонист a1/a2-аденозиновых рецепторов и ингибитор обмена натрий-водородных ионов |
JP2005511787A (ja) | 2001-12-19 | 2005-04-28 | ファイザー・プロダクツ・インク | ナトリウム−水素交換1型阻害物質を調製する方法 |
MXPA04006615A (es) * | 2002-01-30 | 2004-10-04 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de mesilato de zoniporida y procedimientos para mejorar la solubilidad de la zoniporida. |
EP1499317A1 (en) * | 2002-05-02 | 2005-01-26 | Pfizer Products Inc. | Treatment of diabetes and diabetic complications with nhe-1 inhibitors |
US7057046B2 (en) | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
FR2840302B1 (fr) | 2002-06-03 | 2004-07-16 | Aventis Pharma Sa | Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
FR2842526B1 (fr) * | 2002-07-16 | 2007-07-13 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole, procede de preparation a titre de medicaments |
FR2842524B1 (fr) | 2002-07-16 | 2005-04-22 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-pyrrole, leur procede de preparation a titre de medicaments |
FR2842525B1 (fr) * | 2002-07-16 | 2005-05-13 | Aventis Pharma Sa | Derives de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole, procede de preparation a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
ATE440827T1 (de) * | 2002-12-04 | 2009-09-15 | Ore Pharmaceuticals Inc | Melanocortin-rezeptormodulatoren |
ZA200505734B (en) * | 2003-02-07 | 2006-12-27 | Daiichi Seiyaku Co | Pyrazole Derivative |
US7576121B2 (en) | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
US7317109B2 (en) | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
ES2524916T3 (es) | 2003-11-12 | 2014-12-15 | Sino-Med International Alliance, Inc. | Compuestos heterocíclicos de ácido borónico |
TW200526641A (en) * | 2003-12-26 | 2005-08-16 | Daiichi Seiyaku Co | Amidopyrazole derivatives |
WO2005079803A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Pfizer Products, Inc. | Compounds for treatment of cardiovascular diseases |
US7786163B2 (en) | 2004-07-12 | 2010-08-31 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Constrained cyano compounds |
US7214704B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
WO2006055463A2 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
US7226942B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
US7223786B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-05-29 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
JP2008526816A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | デビオファーム ソシエテ アノニム | 心筋虚血状態の間の投与のための薬剤の製造のための環状ウンデカペプチドの使用 |
EP2527337A1 (en) | 2005-04-14 | 2012-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
US7825139B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
EP2046753A2 (en) | 2006-07-06 | 2009-04-15 | Brystol-Myers Squibb Company | Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
JP2010524953A (ja) | 2007-04-17 | 2010-07-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 縮合ヘテロ環11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤 |
CN101808995A (zh) | 2007-07-27 | 2010-08-18 | 百时美施贵宝公司 | 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法 |
WO2009134754A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazole glycinamides as prolyl hydroxylase inhibitors |
US10517839B2 (en) | 2008-06-09 | 2019-12-31 | Cornell University | Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous |
MX2011005221A (es) * | 2008-11-21 | 2011-08-03 | Raqualia Pharma Inc | Nuevo derivado de la pirazol-3-carboxamida que tiene actividad de antagonista del receptor de 5-ht2b. |
WO2010094090A2 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Katholleke Universiteit Leuven | Synucleinopathies |
WO2011130459A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
CN102408385B (zh) * | 2011-06-20 | 2014-06-18 | 雅本化学股份有限公司 | 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法 |
CN102408386B (zh) * | 2011-07-27 | 2014-05-07 | 雅本化学股份有限公司 | 2,4-二取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法 |
JP2014527973A (ja) | 2011-09-23 | 2014-10-23 | バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー | 非生物的な植物ストレスに対する作用剤としての4−置換1−フェニルピラゾール−3−カルボン酸誘導体の使用 |
MX344109B (es) | 2011-10-25 | 2016-12-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulaciones de sal de meglumina del ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benz o[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico. |
WO2013130411A1 (en) * | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Essentialis, Inc. | Salts of potassium atp channel openers and uses thereof |
AU2016301745B2 (en) * | 2015-08-06 | 2020-07-16 | Ube Industries, Ltd. | Substituted guanidine derivative |
WO2017057695A1 (ja) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | 東レ株式会社 | ジフェニルピラゾール誘導体及びその医薬用途 |
SI3395801T1 (sl) | 2015-12-16 | 2021-08-31 | Nippon Soda Co., Ltd. | Arilazolna spojina in sredstvo za zatiranje škodljivcev |
US10344002B2 (en) | 2016-09-26 | 2019-07-09 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
CN108017584B (zh) * | 2017-06-20 | 2021-03-23 | 南开大学 | A3腺苷受体的小分子拮抗剂 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2104931B1 (hr) * | 1970-09-08 | 1975-01-10 | Ferlux | |
CA2121391A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-10-29 | Atsuyuki Kojima | Indoloylguanidine derivatives |
IL109570A0 (en) | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
US5852046A (en) | 1993-08-03 | 1998-12-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them |
EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
CA2160600A1 (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Masahumi Kitano | Indoloylguanidine derivatives |
CA2195697A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-03 | Masahumi Kitano | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
JPH09291076A (ja) | 1996-04-24 | 1997-11-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 置換グアニジン誘導体およびその製法 |
AR009435A1 (es) * | 1996-12-16 | 2000-04-12 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derivado de guanaidina n-[carbonil(heteroaril-substituida de 5 miembros)], un inhibidor del intercambiador de na+/h+ que comprende dicho derivado y usosen la fabricacion de medicamentos. |
EP1454902A1 (en) * | 1998-02-27 | 2004-09-08 | Pfizer Products Inc. | N- (substituted five-membered di-or triaza diunsaturated ring)carbonyl guanidine derivateives for the treatment of ischemia |
-
1999
- 1999-02-05 EP EP04008203A patent/EP1454902A1/en not_active Withdrawn
- 1999-02-05 YU YU46200A patent/YU46200A/sh unknown
- 1999-02-05 SI SI9930743T patent/SI1056729T1/xx unknown
- 1999-02-05 ID IDW20001633A patent/ID25505A/id unknown
- 1999-02-05 KR KR10-2003-7009644A patent/KR20030078886A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 ES ES99901083T patent/ES2237080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-05 JP JP2000533420A patent/JP2002504546A/ja active Pending
- 1999-02-05 WO PCT/IB1999/000206 patent/WO1999043663A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 KR KR10-2003-7012300A patent/KR20030083004A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 DK DK99901083T patent/DK1056729T3/da active
- 1999-02-05 IL IL13658899A patent/IL136588A0/xx unknown
- 1999-02-05 CA CA002321642A patent/CA2321642A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-05 PL PL99342444A patent/PL342444A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 KR KR10-2000-7009529A patent/KR100449600B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 EP EP99901083A patent/EP1056729B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-05 HU HU0204418A patent/HUP0204418A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 US US09/367,731 patent/US6492401B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 AT AT99901083T patent/ATE286034T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 DE DE69922930T patent/DE69922930T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 EA EA200000789A patent/EA003603B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 CN CN99802628A patent/CN1289326A/zh active Pending
- 1999-02-05 SK SK1234-2000A patent/SK12342000A3/sk unknown
- 1999-02-05 PT PT99901083T patent/PT1056729E/pt unknown
- 1999-02-05 BR BR9908332-9A patent/BR9908332A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 NZ NZ504769A patent/NZ504769A/en unknown
- 1999-02-05 AU AU20706/99A patent/AU739403B2/en not_active Ceased
- 1999-02-05 KR KR10-2002-7017553A patent/KR100407903B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 TR TR2000/02480T patent/TR200002480T2/xx unknown
- 1999-02-22 TW TW088102574A patent/TWI226329B/zh active
- 1999-02-22 GT GT199900022A patent/GT199900022A/es unknown
- 1999-02-23 PE PE1999000156A patent/PE20000334A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-24 PA PA19998468401A patent/PA8468401A1/es unknown
- 1999-02-24 TN TNTNSN99028A patent/TNSN99028A1/fr unknown
- 1999-02-24 DZ DZ990032A patent/DZ2729A1/xx active
- 1999-02-25 AP APAP/P/1999/001478A patent/AP9901478A0/en unknown
- 1999-02-25 AR ARP990100791A patent/AR015526A1/es unknown
- 1999-02-26 ZA ZA9901578A patent/ZA991578B/xx unknown
- 1999-03-01 CO CO99012526A patent/CO4980897A1/es unknown
-
2000
- 2000-06-27 IS IS5548A patent/IS5548A/is unknown
- 2000-08-18 OA OA1200000223A patent/OA11450A/en unknown
- 2000-08-22 NO NO20004192A patent/NO20004192D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-24 HR HR20000550A patent/HRP20000550A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 BG BG104803A patent/BG104803A/bg unknown
-
2001
- 2001-08-29 HR HR20010666A patent/HRP20010666A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-09 US US10/315,369 patent/US6974813B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-08-27 JP JP2004248129A patent/JP2005041879A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20000550A2 (en) | N-/(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl/ guanidine derivatives for the treatment of ischemia | |
EP1241176A1 (en) | Purine derivatives for the treatment of ischemia | |
KR100481605B1 (ko) | 허혈증 치료용 화합물 | |
SK10802003A3 (sk) | Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok | |
US6803457B1 (en) | Compounds for the treatment of ischemia | |
US9365541B2 (en) | Compounds for use in the treatment of parasitic diseases | |
ES2972086T3 (es) | Agentes antipalúdicos | |
CZ20002988A3 (cs) | Deriváty N-{(substituovaný pětičlenný di- nebo triaza-di-nenasycený kruh)karbonyl} guanidinu pro léčení ischemie | |
MXPA00008400A (en) | N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl]guanidine derivatives for the treatment of ischemia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |