BG104803A - N-/(заместени петчленни ди- или триаза - диненаситени пръстенни) карбонил / гуанидинови производни за лечение на исхемия - Google Patents

N-/(заместени петчленни ди- или триаза - диненаситени пръстенни) карбонил / гуанидинови производни за лечение на исхемия Download PDF

Info

Publication number
BG104803A
BG104803A BG104803A BG10480300A BG104803A BG 104803 A BG104803 A BG 104803A BG 104803 A BG104803 A BG 104803A BG 10480300 A BG10480300 A BG 10480300A BG 104803 A BG104803 A BG 104803A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
mono
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
optionally
Prior art date
Application number
BG104803A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernest Hamanaka
- PEREZ Angel GUZMAN
Roger Ruggeri
Ronald WESTER
Christian MULARSKI
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG104803A publication Critical patent/BG104803A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до инхибитори на натриево-водородната обменна система NHE-1, до методи за използването им и до фармацевтични състави, които ги съдържат. NHE-1 инхибиторите са полезни за намаляване на увреждането на тъкани в резултат на тъканна исхемия.

Description

Изобретението се отнася до инхибитори на натрий-водородната обменна система тип 1 (NHE-1), фармацевтични състави, съдържащи такива инхибитори и използването на тези инхибитори за лечение например на исхемия и по-специално на периоперативно миокардно исхемично увреждане при бозайници, в това число хора.
Предшестващо състояние на техниката
Миокардно исхемично увреждане може да настъпи както при амбулаторни пациенти, така и в периоперативни условия и може да доведе до внезапна смърт, инфаркт на миокарда или конгестивна сърдечна недостатъчност. Съществува незадоволена медицинска необходимост от предотвратяване или намаляване на миокардното исхемично увреждане и по-специално на периоперативния инфаркт на миокарда. Очаква се такава терапия да бъде животоспасяваща и да намали степента на хоспитализация, да подобри качеството на живот и да намали общите разходи за здравни грижи за силно рисковите пациенти.
фармакологичната кардиозащита би намалила появата и развитието на миокарден инфаркт и дисфункция, случващи се в тези
хирургически условия (периоперативни). Освен намаляване на миокардното увреждане и подобряване на постисхемичната миокардна функция при пациенти с исхемична сърдечна болест кардиозащитата също така би намалила появата на сърдечна болка и смъртта вследствие миокарден инфаркт и дисфункция при рискови пациенти (такива над 65 години, неподаващи се на контрол, заболяване на коронарните артерии, захарен диабет, хипертензия), при които не се изисква сърдечна операция.
Не е напълно изяснен механизмът(ите), причина за миокардното увреждане, което се наблюдава след исхемия и реперфузия.
Редица публикации разкриват използването на гуанидинови производни като полезни за лечението например на аритмия.
Патент на САЩ No. 5,698,581, издаден на 16 декември, 1997 (ЕР 676395 А2, публикуван 1995), разкрива някои заместени Nхетероарилгуанидини като инхибитори на транспортната система на (Na+/H+) обмен, полезни за лечението например на аритмии.
ЕР 803 501 А1, публикуван на 10 октомври 1997, разкрива заместени гуанидинови производни, полезни като инхибитори на (Na+/H+) обмен.
WO 94/26709 разкрива гуанидинови производни като инхибитори на (Na+/H+) обмен в клетките.
Заявка PCT/JP97/04650, публикувана на 25 юни 1998 разкрива N[(заместени петчленни хетероарил)карбонил]гуанидинови съединения, за които се счита, че са полезни като инхибитори на Na+/H+ обмен и следователно са ефективни за лечение на редица болести като хипертензия, аритмия, ангина пекторис, инфаркт на миокарда, артериосклероза и с усложнения от диабет.
·· ···· ·· • ·
• ·
• · · • · ·
Така съществува ясна необходимост и непрекъснато търсене в тази област на техниката на лечение на периоперативна миокардна исхемия.
Техническа същност на изобретението
Това изобретение е насочено към съединение с формула I
Формула I негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство, където
Z е свързан с въглерод и е петчленен, диаза, диненаситен пръстен, притежаващ два съседни азота, споменатият пръстен евентуално е моно-, ди- или тризаместен с до три заместителя, избрани независимо от R1? R2 и R3;
или
Z е свързан с въглерод и е петчленен триаза диненаситен пръстен, споменатият пръстен е евентуално моно- или дизаместен с до два заместителя, избрани независимо от R4 и R5;
където Rb R2, R3, R4 и R5 са поотделно и независимо водород, хидрокси(СгС4) алкил, (СгС4)алкил, (СрС^алкилтио, (С3С4)циклоалкил, (Сз-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (Сх-С4)алкокси, (СхС4)алкокси(СгС4)алкил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, М или М(СгС4)алкил, всяка от споменатите преди това (СрС^алкилови групи, притежава евентуално един до ·· ·♦·· • · ··· · ···· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ···· девет флуора; споменатият (СгС4)алкил или (С3-С4)циклоалкил е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (Сг С4)алкокси, (С!-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсулфинил, (Сг С4)алкилсулфонил, (С1-С4)алкил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил или моно-N- или flH-N,N-(Cr
С4)алкиламиносулфонил; и споменатият (С3-С4)циклоалкил евентуално притежава от един до седем флуора;
където М е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен пет- до осемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
споменатият М е евентуално заместен при единия пръстен, ако групата е моноциклена, или при единия или при двата пръстена, ако групата е бициклена, при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и R8 е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, евентуално заместен с (СгС4)алкил и освен това R6, R7 и Rg са евентуално хидрокси, нитро, хало, (СрС^алкокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (С1-С4)алкил, формил, (СгС4)алканоил, (Сг С4)алканоилокси, (СгС4)алканоиламино, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СГС4) алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или
'5
ди-М,М-(СгС4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (СГС4) алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СрС^алкилсулфонил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламиносулфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5С7)циклоалкенил, където споменатите (CrC4) алкокси, (СГС4) алкил, (Сг С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино или (Сз~С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (Сз-С7)циклоалкил, (СрС^алканоил, (Сг С4)алканоиламино, (С1-С4)алканоилокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СГС4) алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-М,М-(Сг С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СгС4)алкиламиносулфонил или евентуално заместени с един до девет флуора.
Предпочитана група съединения, означена като Група А, включва тези съединения с формула I, както е показана по-горе, в която Z е ·· ···· δ
Rj и R3 са поотделно и независимо водород, (С1-С4)алкил, (С3С7)циклоалкил, фенил или фенил(С4-С4) алкил, споменатият (Сг С4)алкил е евентуално заместен с от един до девет флуора, споменатите заместители Rj и R3 са евентуално моно- или дизаместени независимо с хидрокси, (CrC4) алкокси, (Сг С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсулфинил или (СгС4)алкилсулфонил; и
R2 е незаместен (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил; или R2 е фенил, фенил(СгС4)алкил, пиридил или пиримидинил, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатите заместители R2 са евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С1-С4)алкил, (СрС4)алкокси, хидрокси, (СрС^алкоксикарбонил, моно-N- или ди-ЬЩ^Ср С4)алкилкарбамоил, моно-N- или ди-М,М-(СгС4)алкиламино, (Сг С4)алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (СГС4)алкил или (СгС4)алкокси, евентуално заместен с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитани между съединенията от Група
А, означени като Група В, включва тези съединения, при които ·· ···· • · ····
Rj е (CrC4) алкил или (С3-С7)циклоалкил;
R2 е фенил, евентуално моно- или дизаместен; и
R3 е водород, или техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения с формула I са съединенията
[1-(2-хлорофенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[5-метил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- 1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[5-етил- 1-фенил- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[5-циклопропил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- 1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[5-циклопропил- 1-фенил- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[5-циклопропил- 1-(2,6-дихлорофенил)- 1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин и техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения между съединенията от
Група В са съединения, при които
a. R2 е 2-хлорофенил; и
Ri е метил;
b. R2 е 2-трифлуорометилфенил; и
Rj е метил;
c. R2 е фенил; и
Ri е етил;
d. R2 е 2-трифлуорометилфенил; и
R! е циклопропил;
·· ···· ♦ ·«· • · ·· • · ♦· • ♦ · ·· • · ··
Μ··
e. R2 е фенил; и
Rx е циклопропил; и
f. R2 е 2,6-дихлорофенил; и
Rx е циклопропил, или техните фармацевтично приемливи соли.
Предпочитана група съединения между съединенията от Група А, означена като Група С, включва тези съединения, при които
R1 е (СгС4)алкил или (Сз-С^циклоалкил;
R2 е нафталенил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, като споменатият заместител R2 е евентуално монозаместен; и
R3 е водород, или техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения с формула I са съединенията [5-метил-1-(хинолин-6-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-метил- 1-(нафтален- 1-ил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-циклопропил- 1-(хинолин-5-ил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-циклопропил- 1-(хинолин-8-ил)- Ш-пиразол-4-карбонил ]гуанидин и техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения между съединенията от Група С са съединенията, при които
a. R2 е 1-нафталенил; и
Rx е метил;
·· ····
b. R2 е 5-хинолинил; и
Ri е циклопропил;
c. R2 е 8-хинолинил; и
Ri е циклопропил; и
d. R2 е 6-хинолинил; и
Ri е метил, или техните фармацевтично приемливи соли.
©Група съединения, предпочитани между съединенията от Група А, означена като Група D, включва тези съединения, при които
Ri е водород;
R2 е фенил, евентуално моно- или дизаместен; и
R3 е (С1-С4)алкил или (Сз-С^циклоалкил, или техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения с формула I са съединенията ф [З-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[З-Метил-1-(нафтален-1-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[З-метил- 1-(изохинолин-5-ил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин и ; техните фармацевтично приемливи соли.
I
Особено предпочитано съединение от Група D е съединението, при което
R2 е фенил; и
IR3 е метил, или техните фармацевтично приемливи соли.
Предпочитана група съединения между съединенията от Група
А, означена като група Е, включва тези съединения, при които ·· ···· ♦ · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ·· ·· • · ·· • · · ·· • · ··· ·· • · ·· ·· ··
Ri е водород;
R2 е нафталенил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, като споменатият заместител R2 е евентуално монозаместен; и
R3 е (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения между съединенията от Група Е са съединенията, при които
a. R2 е 1-нафталенил; и
R3 е метил; и
b. R2 е 5-изохинолил; и
R3 е метил, или техните фармацевтично приемливи соли.
Предпочитана група съединения, означена като Група F, включва тези съединения с формула I, както е показана по-горе, в която Z е
Ri е водород, (Сц-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, фенил или фенил(СгС4)алкил, споменатият (СгС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатите заместители R] са евентуално и • · · · · · • · • ·
.....11
независимо моно- или дизаместен с хидрокси, (СрС^алкокси, (Сг С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсулфинил или (СгС4)алкилсулфонил; и R2 и R3 са поотделно и независимо незаместен (СгС4)алкил или (С3С7)циклоалкил; или R2 и R3 са поотделно и независимо фенил или фенил (СрС4) алкил, пиридил или пиримидинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатите заместители R2 и R3 са евентуално моно-, ди- или тризаместени независимо с хало, (С1-С4)алкил, (СГС4)алкокси, хидрокси, трифлуорометокси, (СГС4) алкоксикарбонил, моно-N- или ди-М,Г4-(СгС4)алкилкарбамоил, моно-N- или №-Ν,Ν-(ΟχС4)алкиламино, (С1-С4)алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (С1~С4)алкил или (СГС4)алкокси, евентуално заместен с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитано съединение с формула I е [4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбонил]гуанидин и негова фармацевтично приемлива сол.
Особено предпочитано съединение между съединенията от Група F е съединение, при което
R3 е фенил;
Ri е метил; и
R2 е Н, или техните фармацевтично приемливи соли.
·· ····
• ·
Предпочитана група съединения, означена като Група G, включва тези съединения с формула I, както е показана по-горе, в която Z е
и R3 са поотделно и независимо водород, (СгС4)алкил, (С3С7)циклоалкил, фенил или фенил(С1-С4)алкил, споменатият (Сг С4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатите заместители Rj и R3 са евентуално моно- или дизаместени независимо с хидрокси, (СГС4) алкокси, (СрС^алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил или (СгС4)алкилсулфонил; и
R2 е незаместен (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил; или R2 е фенил, фенил(СгС4)алкил, пиридил или пиримидинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R2 е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси, хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С!-С4)алкилкарбамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, (С1-С4)алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (СгС4)алкил или (СГС4) алкокси, · ··· · · · ·· ·· ·· • · · · · · · ···· ·· ········ • · · · ······ · · · • ·1<3 ·· · ···· ···· · и ·· ·· ·· ·· евентуално заместен с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Предпочитана група съединения между съединенията от Група G, означена като Група Н, включва тези съединения, при които
Ri е (СгС4)алкил или (Сз-С^циклоалкил;
R2 е фенил, евентуално моно- или дизаместен; и
R3 е водород, или техните фармацевтично приемливи соли.
Предпочитана група съединения между съединенията от Група G, означена като Група I, включва тези съединения, при които
R1 е (СгС4)алкил или (Сз-С^циклоалкил;
R2 е нафталенил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, споменатият заместител R2 е евентуално монозаместен; и
R3 е водород.
Предпочитана група съединения между съединенията от Група G, означена като Група J, включва тези съединения, при които
Rj е водород;
R2 е фенил, евентуално моно- или дизаместен; и
R3 е (СгС4)алкил или (Сз-С7)циклоалкил.
Особено предпочитани съединения с формула I са съединенията [2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбонил]гуанидин;
·· »··· ♦ · 9· ·· · · ·· · ···· ···· • · · · · · · · · · ············· • · ·· ····· ···· · 14 ·· ·· «· ·· [2-метил-5-(нафтален-1-ил)-2Н-пиразол-3-карбонил]гуанидин и техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитано съединение между съединенията от Група J е съединението, при което
R2 е фенил; и
R3 е метил или неговите фармацевтично приемливи соли.
Предпочитана група съединения между съединенията от Група G, означена като Група К, включва тези съединения, при които
Ri е водород;
R2 е нафталенил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, споменатият R2 е евентуално монозаместен; и
R3 е (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитано съединение между съединенията от Група К е съединението, при което
R2 е 1-нафталенил; и
R3 е метил и неговите фармацевтично приемливи соли.
Предпочитана група съединения, означена като Група L, включва тези съединения с формула I, както е показана по-горе, в която Z е
R4 е водород, (CrC4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, фенил или фенил(СгС4)алкил, споменатият (СгС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият заместител R4 е евентуално
моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (Сх-С4) алкокси, (Сг
С4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил или (СгС4)алкилсулфонил; и R5 е незаместен (С1-С4)алкил или (Сз-С7)циклоалкил; или R5 е фенил, фенил(С1-С4)алкил, пиридил или пиримидинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R5 е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (СГС4) алкил, (СГС4) алкокси, хидрокси, (Сг
С4)алкоксикарбонил, моно-N- или ди-М,К-(С1-С4)алкилкарбамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, (С1-С4)алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (СгС4)алкил или (Сх-С4) алкокси евентуално заместен с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Предпочитана група съединения, означена като Група М, включва съединенията, притежаващи формула I, както е показана погоре, в която Z е « ί!
·· • · • · • · • ·
R4 е водород, (СгС4)алкил, (Сз-С7)циклоалкил, фенил, фенил(С1-С4)алкил, споменатият (СрС^алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият заместител R4 е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (Сх-С4) алкокси, (Сг С4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил или (С1-С4)алкилсулфонил; и R5 е незаместен (СгС4)алкил или (Сз-С7)циклоалкил; или R5 е фенил, фенил(С1-С4)алкил, пйридил или пиримиДинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R5 е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (СгС4)алкил, (Сх-С4)алкокси, хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, моно-N- или ди-ЬЩ^СрС^алкилкарбамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, (С1-С4)алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (СгС4)алкил или (СГС4) алкокси евентуално заместен с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Предпочитана група съединения, означена като Група N, включва тези съединения с формула I, както е показана по-горе, в която Z е
кааай ·♦ ···· • · · • · • · • ·
.....17
R4 е водород, (СрС^алкил, (Сз-С7)циклоалкил, фенил или фенил(С!-С4)алкил, споменатият (Сх-С4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият заместител R4 е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (СГС4) алкокси, (Сг С4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил или (СгС4)алкилсулфонил; и R5 е незаместен (СрС^алкил или (Сз-С7)циклоалкил; или R5 е фенил, фенил (СГС4) алкил, пиридил или пиримидинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R5 е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси, хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, моно-N- или ди-Г^ТчЦСрС^алкилкарбамоил, моно-N- или ди-М,М-(С!-С4)алкиламино, (СГС4)алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (СгС4)алкил или (СгС4)алкокси евентуално заместен с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Предпочитана група съединения, означена като Група О, включва тези съединения с формула I, както е показана по-горе, в която Z е • · · · • · · · е · · · ·· ·· ·· ··<· ·· ·· • · * е · е · • · · · 6 · • · · · · ··· • · · · · ···· ·18 ·· ··
R4 е водород, (СгС4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, фенил или фенил(С!-С4)алкил, споменатият (СгС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият заместител R4 е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (Сх-С4)алкокси, (Сг С4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил или (СрС^алкилсулфонил; и R5 е незаместен (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил; или R5 е фенил, фенил(СгС4)алкил, пиридил или пиримидинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R5 е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (Ci-C4) алкил, (Сх-С4) алкокси, хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкилкарбамоил, моно-N- или ди-^ЬЦСх-СОалкиламино, (СгС4)алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (СгС4)алкил или (СгС4)алкокси евентуално заместен с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група О, означена като Група Р, включва тези съединения, при които
R4 е (С1-С4)алкил или (С3-С7)циклоалкил; и
R5 е фенил, евентуално моно- или дизаместен, или техните фармацевтично приемливи соли.
·· ····
Особено предпочитани съединения с формула I са съединенията [5-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин; [5-метил-2-(3-метоксифенил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин; [2-(3-бромофенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин и техните фармацевтично приемливи соли.
j Особено предпочитани съединения между съединенията от
Група Р са съединения, при които j a. R5 е фенил; и
R4 е метил;
b. R5 е 3-метоксифенил; и
R4 е метил; и
c. R5 е 3-бромофенил; и
R4 е метил, или техните фармацевтично приемливи соли.
ф Група съединения, предпочитана между съединенията от Група
О, означена като Група Q, включва тези съединения, при които
R4 е (С!-С4)алкил или (С3-С7)циклоалкил; и
R5 е нафталенил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, като споменатият заместител R5 е евентуално монозаместен, или техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения с формула I са j съединенията
I
I .
·· ····
···· *20 ·· ·· [2-(нафтален- 1-йл)-5-метил-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин; [2-(изохинолин-5-ил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин; [5-метил-2-(хинолин-5-ил)-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин и техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения между съединенията от
Група Q са съединенията, при които
a. R5 е 1-нафталенил; и
R4 е метил;
b. R5 е 5-изохинолинил; и
R4 е метил; и
c. R5 е 5-хинолинил; и
R4 е метил, или техните фармацевтично приемливи соли.
В друг аспект това изобретение е насочено към следните съединения:
5-Метил-2-(5-хинолинил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина, 5-Метил-2-(5-изохинолинил)-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина,
2-(1-Нафталенил)-5-метил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина, Етил 5-циклопропил-1-(2-трифлуорометилфенил)-1Н-пиразол-4карбоксилат,
Етил 5-метил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат,
Етил 5-метил- 1-нафталенил- 1Н-пиразол-4-карбоксилат,
Етил 5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат, ·· ···· • · • · ·· ·· • · • · · · · • · · · ··· «21 ··
Етил 5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, Метил 5-етил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, н-Бутил 1-(изохинолин-5-ил)-3-метил- Ш-пиразол-4-карбоксилат, 5-Метил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-Метил-1-нафталенил-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина 5-Циклопропил- 1-(хинолин-8-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина,
5-Циклопропил- 1-(2-трифлуорометилфенил)- 1Я-пиразол-4карбоксилна киселина,
5-Етил- 1-(хинолин-5-ил)- 1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина,
5-Циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина, или
1-(Изохинолин-5-ил)-3-метил- 17/-пиразол-4-карбоксилна киселина, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение.
Предпочитана група съединения означена като Група R, включва тези съединения с формула I, както е показана по-горе, в която Z е /
Ri е (Сз-С7)циклоалкил, фенил или фенил(С1-С4)алкил, споменатият (С3-С7)циклоалкил е евентуално заместен с един до три флуора, споменатият заместител Rj е евентуално моно- или фф ···· ·· : 22 дизаместен независимо с (Сх-С4)алкокси, (СГС4)алкилтио, (СхС4)алкилсулфинил или (СгС4)алкилсулфонил; и
R2 е (Сх-С4)алкил, (С3-С4)циклоалкил, М или М(СГС4) алкил, всяка от споменатите преди това (СГС4) алкилови групи евентуално притежава от един до девет флуора; споменатият (Сх-С4) алкил или (С3-С4)циклоалкил е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (Сх-С4)алкокси, (СгС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (Сх-С4)алкилсулфонил, (Сх-С4)алкил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил или моно-N- или ди-Ь^ЬЦСг С4)алкиламиносулфонил; и споменатият (С3-С4)циклоалкил евентуално притежава един до седем флуора;
където М е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен пет- до осемчленен пръстен, притежаващ евентуално от един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бицйклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени тридо шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
споменатият М е евентуално заместен при единия пръстен, ако групата е моноциклена, или при единия или при двата пръстена, ако групата е бициклена, при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и R8 е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, ·· ····
9 9 9 • · ···♦ «23 ·· ·· ·» ·· • · · · · · • · · * · ·
евентуално заместен с (CrC4) алкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (СГС4) алкокси, (Сг С4) алкоксикарбонил, (СГС4) алкил, формил, (СгС4)алканоил, (Сг С4)алканоилокси, (СгС4)алканоиламино, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-Г4,1Ч-(СгС4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(CxС4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (СГС4) алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СГС4)алкилсулфонил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4) алкил аминосулфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5С7)циклоалкенил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино или (Сз-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (С3-С7)циклоалкил, (Сг С4)алканоил, (Сг С4)алканоиламино, (СгС4)алканоилокси, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СГС4) алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СгС4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
9999 • · ········· • · ···· ···· • · · · · ··· · · · · · • · ·· · 9 9 9 9 ···· 24 ·· ·· ·· ··
Особено предпочитано съединение с формула I е съединението [1-(нафтален-1-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, или неговите фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от група R', означена като Група S, включва тези съединения, при които
Ri е циклопропил; и
R2 е 1-нафталенил, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от група R', означена като Група Т, включва тези съединения, при които
R1 е (Сз-С7)циклоалкил; и
R2 е пет- до шестчленен моноциклен ароматен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот;
споменатият R2 пръстен е евентуално монозаместен при въглерод или при азот с напълно наситен или напълно ненаситен петдо шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен евентуално е монозаместен с (С1-С4)алкил, споменатият R2 пръстен е също евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (С1-С4)алкокси, (СгС4)алкоксикарбонил, (С1-С4)алкил, (Сг С4)алканоил, (С1-С4)алканоилокси, (С1-С4)алканоиламино, (Сг С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (С1-С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, moho-N·· ···· • · · ··· · · · · · ··
или ди-К,М-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, (СГС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СгС4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С7)алканоил, (Сх-С4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алканоил, (С1-С4)алканоиламино, (Сг С4)алканоилокси, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (Сг С4)алкилсулфонил или моно-Ν-, или ди-Ь^ЬЦСрС^алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от група Т, означена като Група U, включва тези съединения, при които
Ri е циклопропил; и
R2 е фенил, евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, хало, (СГС4) алкокси, (СрС^алкоксикарбонил, (Сг С4)алкил, (Сц-С^алканоиламино, (СрС^алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (С^-С^алкилсулфонамидо, моно-N- или ;m-N,N-(CiС4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (СГС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СгС4)ал кил аминосулфонил, ·· ···· ·· ···· където споменатите (С4-С4)алкокси, (СгС4)алкил, моно-N- или ди-1Ч,М-(С1-С4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (СгС4)алканоиламино, (СрС^алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, моно-N- или №-N,N-(Cr
С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до пет флуора;
или техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения с формула I са съединенията [5-циклопропил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- Ш-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[5-циклопропил- 1-фенил- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; или [5-циклопропил-1-(2,6-дихлорофенил)-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин или фармацевтично приемливите соли на споменатите съединения.
Други особено предпочитани съединения с формула I са съединенията [1-(2-Хлоро-4-метилсул фонил фенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[ 1-(2-Хлорофенил)-5-циклопропил- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[ 1 -(2-Трифлуорометил-4-флуорофенил)-5-циклопропил- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[ 1-(2-Бромофенил)-5-циклопропил- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(2-флуорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
·· ······ ·· •9 · · · ·· • · * · ·· • · · · ·«·· « • · · ·· ···· 27 ····
[ 1-(2-Хлоро-5-метоксифенил)-5-циклопропил- Ш-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[1-(2-Хлоро-4-метиламиносулфонилфенил)-5-циклопропил-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(2,5-Дихлорофенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[1-(2,3-Дихлорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[1-(2-Хлоро-5-аминокарбонилфенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[ 1-(2-Хл оро-5-аминосулфонил фенил )-5-циклопропил- 1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[1-(2-флуоро-6-трифлуорометилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[1-(2-Хлоро-5-метилсулфонилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[1-(2-Хлоро-5-диметиламиносулфонилфенил)-5-циклопропил-1Япиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(2-Трифлуорометил-4-хлорофенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
или фармацевтично приемливите соли на споменатите съединения.
Особено предпочитани съединения между съединенията от Група U са съединенията, при които
a. R2 е 2-хлоро-4-метилсулфонилфенил;
b. R2 е 2-хлорофенил;
·· ····
99·· • ·· · • · · · · • · · · ···· · ·· ¢8 ·· ·· <· ·· • · ·· • · ·· • · ·· • · ··
с. R2 е 2-трифлуорометил-4-флуорофенил;
d. R2 е 2-бромофенил;
е. R2 е 2-флуорофенил;
f. R2 е 2-хлоро-5-метоксифенил;
g. R2 е 2-хлоро-4-метиламиносулфонилфенил;
h. R2 е 2,5-дихлорофенил;
i. R2 е 2,3-дихлорофенил;
j. R2 е 2-хлоро-5-аминокарбонилфенил;
k. R2 е 2-хлоро-5-аминосулфонилфенил;
1. R2 е 2-флуоро-6-трифлуорометилфенил;
m. R2 е 2-хлоро-5-метилсулфонилфенил;
n. R2 е 2-хлоро-5-диметиламиносулфонилфенил;
o. R2 е 2-трифлуорометил-4-хлорофенил;
или фармацевтично приемливите соли на споменатите съединения.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група
R', означена като Група W, включва тези съединения, при които
R2 е пет- до шестчленен неароматен хетероциклен пръстен, притежаващ един до два хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, или R2 е незаместен (СГС4)алкил, незаместен (С3С7)циклоалкил или фенил(СгС4)алкил, като споменатият фенил(Сг С4)алкил е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (СгС4)алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (Сг ·· ···· • · ···· • · ···· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ···· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • ♦ · · »· е·
С4)алканоиламино, (СрС^алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-М,М-(СгС4)алкилкарбамоил, (Сг С4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ь^ЬЦСр С4)алкиламиносулфонил,
където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, моно-N- или ди-М,К-(С1-С4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (С1-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (С1-С4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до пет флуора;
или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група R, означена като Група X, включва тези съединения, при които
R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет и/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситенй пръстена, взети независимо, притежаващи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R2 е евентуално заместен при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и Rg е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, евентуално заместен с (Сг
9999 _99 99 • · ♦ · · · ····· • · · · 9 9 9 9 99
9 9 9 9 999 9 9 9 99 · · · 9 9 9 99 ···· 50 ·· ···· ··
С4)алкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (СГС4)алкокси, (СгС4)алкоксикарбонил, (Сх-С4)алкил, формил, (СгС4)алканоил, (СгС4)алкилокси, (С1-С4)алканоиламино, (Сг С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ah-N,N-(Ci-C4)алкиламино, карбамоил, moho-Nили ди-ЬГ,М-(СгС4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (СГС4)алкилтио, (С!-С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(СрС^алкиламиносулфонил, (С2-С4) алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5-С7)циклоалкенил, където споменатите (С1-С4)алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С7)алканоил, (СрС^алкилтио, моно-N- или ah-N,N-(C1С4) алкиламино или (С3-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (CiCi) алкоксикарбонил, (Сз-С7)циклоалкил, (СгС4)алканоил, (Сг С4)алканоиламино, (СгС4)алканоилокси, (СГС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-К^ЬЦСрСОалкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (С1-С4)алкилтио, (ΟΓ С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкцламиносулфонил или евентуално заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група X, означена като Група Y, включва тези съединения, при които • · · ·
Ri е (Сз-С7)циклоалкил; и
R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до три хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално монозаместен при въглерод или при азот с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СгС4)алкил, споменатият бициклен пръстен R2 е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (СГС4) алкоксикарбонил, (Сг С4)алкил, (СгС4)алканоил, (СрС4)алканоилокси, (Сг С4)алканоиламино, (СрС^алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(C1С4) алкил амино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, циано, (СгС4)алкилтио, (СГС4)алкилсулфинил, (СрС^алкилсулфонил или моно-N- или HH-N,N-(CiС4)алкиламиносулфонил, където споменатите (Q-Q) алкокси, (С1-С4)алкил, (Сг С7)алканоил, (СрС^алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cp
С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг
С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алканоил, (С1-С4)алканоиламино, (Сг
С4)алканоилокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг ·· ····
• · · • · • · · Σ32 • ·· · · ·· · • ·· · · ·· · • · ····· ·· · ······· • · · · ·· ··
С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или HH-N,N-(Cr
С4)алкил амино, карбамоил, моно-N- или jlH-N,N-(Cr
С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (СрС^алкилсулфинил, (Сг С4)алкилсулфонил или моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група
Y, означена като Група Z, включва тези съединения, при които
Ri е циклопропил; и
R2 е хиназолинилов, фталазинилов, хинолинилов, изохинолинилов, цинолинилов, бензодиоксанилов, хиноксалинилов, бензопиранилов, бензотиофенилов, бензодиоксолилов, бензимидазолилов, индазолилов, индолилов, бензотриазолилов, бензоксазолилов, бензизоксазолилов, бензотиазолилов, бензизотиазолилов, бензоксадиазолилов или бензотиадиазолилов
пръстен, където споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално моноили дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (СрС^алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (Сг С4)алканоиламино, (СГС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-НМ-(С1-С4)алкилкарбамоил, (Сг С4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламиносулфонил,
• · · ♦ ♦ ·
където споменатите (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил, моно-N- или ди-М,К-(С1-С4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (СрС^алканоиламино, (С1-С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (Сх-С4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СрС^алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до пет флуора;
или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група Z, означена като Група АА, включва тези съединения, при които
R2 е хинолинилов, изохинолинилов, индазолилов или бензимидазолилов пръстен, където споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално моноили дизаместен независимо с хидрокси, хало, (СГС4) алкокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СрС^алкил, (С1-С4)алканоил амино, (Сг С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (С1-С4)алкилсулфонамидо, моно-N- или ди-М,М-(СгС4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или диМ,М-(СгС4)алкилкарбамоил, (Сх-С4) алкилсулфонил или моно-N- или ди-М,М-(Сх-С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси или (Сх-С4)алкилови заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (СхС4)алканоиламино, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, моно-N- или ди-М,ЬГ-(Сг С4)алкилкарбамоил, (Сх-С4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν·· ···· ··
(С1-С4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до пет флуора;
или техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения с формула I са съединенията [5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; или [5-циклопропил- 1-(хинолин-5-ил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; или фармацевтично приемливите соли на споменатите съединения.
Предпочитаните соли на непосредствено цитираното съединение са моно- или ди-мезилатните соли.
Други особено предпочитани съединения с формула I са съединенията [1-(8-Бромохинолин-5-ил)-5-циклопропил-17/-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[1-(6-Хлорохинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[1-(Индазол-7-ил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(Бензимидазол-5-ил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[1-(1-Изохинолил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[5-Циклопропил-1-(4-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
или фармацевтично приемливите соли на споменатите съединения.
Особено предпочитани съединения между съединенията от
Група АА са съединенията, при които
a.
b.
c.
d.
e.
f.
·· ·· • · · · · ·· • · · ··· • · ·· · · ·· • · ·· ···· ·35 ··99 ·· ····
R2 е 8-бромохинолин-5-ил;
R2 е 6-хлорохинолин-5-ил;
R2 е индазол-7-ил;
R2 e бензимидазол-5-ил;
R2 е 1-изохинолил;
R2 е 4-хинолинил;
·· ·· • · • · • · • · • · · · или фармацевтично приемливите соли на споменатите съединения.
Предпочитана група съединения, означена като Група ВВ, включва съединенията, притежаващи формула I, както е показана погоре, в която Z е
Rj е (СгС4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, фенил или фенил(Сг
С4)алкил, споменатият (С1-С4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият заместител Ri е евентуално моно- или дизаместен независимо с (Сх-С4) алкокси, (СГС4) алкилтио, (Сг
С4)алкилсулфинил или (СрС^алкилсулфонил; и R2 е пет- до шестчленен неароматен хетероциклен пръстен, притежаващ един до два хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород или R2 е незаместен (СгС4)алкил или незаместен (С3-С7)циклоалкил; или R2 е фенил(С1-С4)алкил или бициклен пръстен, състоящ се от два ·· ···· ·· ·· ·· • ········ • ········ • · · ······ ·· · ·~ζ- · · · · · ·· • JO ·· ·· ···· кондензирани пет- и/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатите заместители R2 са евентуално заместени при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и R8 е евентуално
частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот евентуално заместен с (С4-С4) алкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (СрС^алкокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, формил, (СГС4)алканоил, (Сг С4)алканоилокси, (С1-С4)алканоиламино, (Сг
С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СрС^алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(СгС4)алкиламино, карбамоил, moho-Nили ди-М,М-(СгС4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (СгС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5-С7)циклоалкенил, където споменатите (С1-С4)алкокси, (Сх-С4)алкил, (Сг С7) алканоил, (СрС^алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино или (С3-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С4)алканоил, (Сг С4)алканоиламино, (СгС4)алканоилокси, (СгС4)алкоксикарбонил·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· · · · · • · · ·· · · · · · • · · · ······ ·· · • ······· ···· ·37 ·· ·· ·· ·· амино, сулфонамидо, (С1-С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (СрС^алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група
ВВ, означена като Група С, включва тези съединения, при които
R1 е (СгС4)алкил; и
R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до три хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално монозаместен при въглерод или при азот с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СгС4)алкил, споменатият бициклен пръстен R2 е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, (Сг С4)алкил, (СгС4)алканоил, (С1-С4)алканоилокси, (Сг С4)алканоиламино, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или jjh-N,N-(C!С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или hh-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, циано, (СгС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ah-N,N-(C1С4) алкил аминосулфонил, фф φφφφ фф ·· фф ·· φ φ φ ···· φ φ · φ φ φ φφφφ φφφφ φ φ фф φφφφφφ фф φ • · 12 · · · φφφφ
ΦΦΦΦ φΟΟ φφ ΦΦ ΦΦ φφ
където споменатите (Сх-С4)алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (СхС4)алкоксикарбонил, (Сх-С4)алканоил, (Сх-С4)алканоиламино, (СхС4)алканоилокси, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (С1-С4)алкилсулфинил, (СхС4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора,
или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група
С, означена като Група DD, включва тези съединения, при които
R2 е хиназолинилов, фталазинилов, хинолинилов, изохинолинилов, цинолинилов, бензодиоксанилов, хиноксалинилов, бензопиранилов, бензотиофенилов, бензодиоксолилов, бензимидазолилов, индазолилов, индолилов, бензотриазолилов, бензоксазолилов, бензизоксазолилов, бензотиазолилов, бензизотиазолилов, бензоксадиазолилов или бензотиадиазолилов пръстен, ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · · · · · · · ·· • · ·· ······ ··· • ·~ο · · · · · ·· ···· ·39 ·· ·· ····
където споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално моноили дизаместен независимо с хидрокси, хало, (Сх-С4) алкокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (СгС4)алканоил амино, (Сг С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или диΝ,Ν-(СрС^алкилкарбамоил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-И^/СрС^алкиламиносулфонил, където споменатите (СрС^алкокси, (СгС4)алкил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (СрС^алканоиламино, (СГС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М^^СрС^алкиламино, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до пет флуора;
или техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани съединения с формула I са съединенията [1-(Индазол-6-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(Индазол-5-ил)-5-етил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[ 1-(Бензимидазол-5-ил )-5-етил-Ш-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(1-Метилбензимидазол-6-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[1-(5-Хинолинил)-5-н-пропил- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [ 1-(5-Хинолинил)-5-изопропил- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
·· ···· «·
[5-Етил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(2-Метилбензимидазол-5-ил)-5-етил-1Нг-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[1 -(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-5-етил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1 -(Бензотриазол-5-ил)-5-етил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(3-Хлороиндазол-5-ил)-5-етил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[1-(5-Хинолинил)-5-бутил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[5-Пропил- 1-(6-хинолинил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
[5-Изопропил- 1-(6-хинолинил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
или фармацевтично приемливите соли на споменатите съединения.
Особено предпочитани съединения между съединенията от
Група DD са съединенията, при които
a. Rx е етил; и
R2 е индазол-6-ил;
b. Rx е етил; и
R2 е индазол-5-ил;
c. Rx е етил; и
R2 е бензимидазол-5-ил;
d. Rj е етил; и
R2 1-метилбензимидазол-6-ил;
e. Rj е н-пропил; и
R2 е 5-хинолинил;
f. Ri е изопропил; и
R2 е 5-хинолинил;
·· ···· • · · · · · · · · ·· • · · · · · · · ·· • · ·· ······ 9 9· • · , , 9 9 9 9 9 99 • ••••41 ·· ···· ··
g. Ri е етил; и
R2 е 6-хинолинил;
h. Ri е етил; и
R2 е 2-метилбензимидазол-5-ил;
i. R] е етил; и
R2 е 1,4-бензодиоксан-6-ил;
j. Rj е етил; и
R2 e бензотриазол-5-ил;
k. Ri е етил; и
R2 e З-хлороиндазол-5-ил;
l. Rj е бутил; и
R2 е 5-хинолинил;
m. Rj е н-пропил; и
R2 е 6-хинолинил;
n. Ri е изопропил; и
R2 е 6-хинолинил;
или фармацевтично приемливите соли на споменатите съединения.
Предпочитана група съединения, означена като Група ЕЕ, включва съединенията, притежаващи формула I, както е показана погоре, в която Z е
·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · · · ····· • · 9 9 9 999 9 9 9 99 ·49 ♦ · · · · 99
999 9 9^4, ·· ·· ··· ·
Ri е (СгС4)алкил, (Сз-С^циклоалкил, фенил или фенил(С]С4)алкил, споменатият (СгС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият Ri заместител е евентуално моно- или дизаместен независимо с (СгС4)алкокси, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил или (СгС4)алкилсулфонил; и R2 е пет- до шестчленен неароматен хетероциклен пръстен, притежаващ един до два хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород или R2 е незаместен (СгС4)алкил или незаместен (Сз~С7)циклоалкил; или R2 е фенил(СгС4)алкил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатите заместители R2 са евентуално заместени при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и R8 е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, евентуално заместен с (СгС4)алкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (С1-С4)алкокси, (СхС4)алкоксикарбонил, (С3-С4)алкил, формил, (С1-С4)алканоил, (СхС4)алканоилокси, (СгС4)алканоиламино, (СрС^алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (С1-С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(СгС4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СрСДалкилсулфонил, моно-N- или ah-N,N-(C1φφ φφφφ • · ·· ·· φφ ♦ φ · φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ ♦ φ ♦ φφφφ·
ΦΦΦΦ Φ · Φ Φ Φ φ- φ Φ
С4) алкиламиносулфонил, (С2-С4) алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5С7)циклоалкенил, където споменатите (СгС4)алкокси, (Сх-С4)алкил, (Сг
С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или ди-ЯЬЦСр
С4)алкиламино или (Сз-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (СхС4)алкоксикарбонил, (С3-С7)циклоалкил, (СрС^алканоил, (СхС4)алканоиламино, (СгС4)алканоилокси, (Οχ-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или jm-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група ЕЕ, означена като Група FF, включва тези съединения, при които
Ri е (СрС^алкил; и
R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до три хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално монозаместен при въглерод или при азот с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два ·· ···· .:λ : 44 ·..* *··* *··* хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (Сх-С^алкил,
споменатият бициклен пръстен R2 е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (С1-С4)алкокеикарбонил, (Сг С4)алкил, (СгС4)алканоил, (СГС4) алканоил окси, (Сг
С4)алканоиламино, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(C1С4) алкил амино, карбамоил, моно-N- или ди-N, С4)алкилкарбамоил, циано, (СгС4)алкилтио, (С1-С4)алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(C]С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СГС4) алкокси, (СГС4) алкил, (Сг С7)алканоил, (С1-С4)алкилтио, моно-N- или jih-N,N-(CiС4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СГС4)алканоил, (CrC4)алканоиламино, (Сг С4) алканоил окси, (СГС4) алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Ср С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или nn-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (Сх-С4)алкилсулфинил, (СхС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ь^ЬЦСг С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
·· ····
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група FF, означена като Група GG, включва тези съединения, при които
R2 е хиназолинилов, фталазинилов, хинолинилов, изохинолинилов, цинолинилов, бензодиоксанилов, хиноксалинилов, бензопиранилов, бензотиофенилов, бензодиоксолилов, бензимидазолилов, индазолилов, индолилов, бензотриазолилов, бензоксазолилор, бензизоксазолилов, бензотиазолилов, бензизотиазолилов, бензоксадиазолилов или бензотиадиазолов
пръстен, където споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално моно или дизаместен независимо с хидрокси, хало, (СрС^алкокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (СгС4)алканоил амино, (Сг С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (С1-С4)алкилсулфонамидо, моно-N- или ди-М,М-(СгС4)алкиламино. карбамоил, -моно-N- или диМ,М-(С1-С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-М,1Ч-(С1-С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (СрС^алканоиламино, (С1-С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,1Ч-(С1-С4)алкиламино, моно-N- или aH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (СГС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до пет флуора;
или техните фармацевтично приемливи соли.
·· ···· • ·
Особено предпочитани съединения с формула I са съединенията [1-(Индазол-7-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2,1,3-Бензотиадиазол-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
[З-Метил- 1-(хинолин-5-ил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
или фармацевтично приемливите соли на споменатите съединения.
Особено предпочитани съединения между съединенията от Група GG са съединенията, при които
a. Rj е метил; и
R2 е индазол-7-ил;
b. Rj е метил; и
R2 е 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил;
c. Rx е метил; и
R2 е хинолин-5-ил;
или фармацевтично приемливите соли на споменатите съединения.
Предпочитана група съединения, означена като Група НН, включва съединенията, притежаващи формула I, както е показана погоре, в която Ze
R4 е (Q-С^алкил, (С3-С7)циклоалкил, фенил или фенил(Сг
С4)алкил, споменатият (С1-С4)алкил е евентуално заместен с един до »· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · ··· • · · · ·
.... · 47 ·· ··
девет флуора, споменатият R4 заместител е евентуално моно- или дизаместен независимо с (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил или (С1-С4)алкилсулфонил; и
R5 е пет- до шестчленен неароматен хетероциклен пръстен, притежаващ един до два хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород или R5 е незаместен (СГС4) алкил или (С3С7)циклоалкил; или R5 е фенил(СгС4)алкил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, като споменатите заместители R5 са евентуално заместени при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, където единият от R6, R7 и R8 е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, евентуално заместен с (Сг С4)алкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (С1-С4)алкокси, (СрС^алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, формил, (С1-С4)алканоил, (С1-С4)алканоилокси, (С1-С4)алканоиламино, (СхС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(СрС4)алкиламино, карбамоил, moho-Nили ди-М,К-(СгС4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил, моно-N- или ди-Ν,Ν·· ····
• ·
(СрС4)алкиламиносулфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (Сз-С7)циклоалкенил, където споменатите (СрС4) алкокси, (СГС4) алкил, (Ср С7)алканоил, (С1-С4)алкилтио, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламино или (Сз-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (Ср С4)алкоксикарбонил, (С3-С7)циклоалкил, (СгС4)алканоил, (Сг С4)алканоиламино, (СрС4)алканоилокси, (Ср
С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СрС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-1Ч,М-(СрС4)алкиламино, карбамоил, moho-Nили ди-1Ч,М-(СрС4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (Сг С4)алкилтио, (СрС4)алкилсулфинил, (СрС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-М,1Ч-(СрС4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група НН, означена като Група II, включва тези съединения, при които
R4 е (СрС4)алкил; и
R5 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до три хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият R5 бициклен пръстен е евентуално монозаместен при въглерода с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два
.. ···· ·· ·· .·· ,··, • : .· : : :: · .· : ·: : ··: ’ : *·:..:
.....49 ·* ··. ’* хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (С1-С4)алкил,
споменатият R5 бициклен пръстен е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (С1-С4)алкокси, (СГС4) алкоксикарбонил, (Ср С4)алкил, (СгС4)алканоил, (СГС4) алканоил окси, (Сг
С4)алканоиламино, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ah-N,N-(C1С4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, циано, (Сх-С4)алкилтио, (СрС4)алкилсулфинил, (СрС4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СрС4)алкокси, (СгС4)алкил, (Ср С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cp С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Ср С4)алкоксикарбонил, (СрС4)алканоил, (СрС4) алканоил амино, (Ср С4)алканоилокси, (СрС4) алкоксикарбонил амино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (СрС4)алкилсулфинил, (Ср С4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група II, означена като Група JJ, включва тези съединения, при които
R5 е хиназолинилов, фталазинилов, хинолинилов, изохинолинилов, цинолинилов, бензодиоксанилов, хиноксалинилов, бензопиранилов, бензотиофенилов, бензодиоксолилов, бензимидазолилов, индазолилов, индолилов, бензотриазолилов, бензоксазолилов, бензизоксазолилов, бензотиазолилов, бензизотиазолилов, бензоксадиазолилов или бензотиадиазолилов
пръстен, където споменатият R5 бициклен пръстен е евентуално моноили дизаместен независимо с хидрокси, хало, (Сх-С4)алкокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алканоил амино, (Сг С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (С1-С4)алкилсулфонамидо, моно-N- или flH-N,N-(Cx-C4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или диМ,М-(С!-С4)алкилкарбамоил, (Сх-С4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-К,М-(С1-С4)алкиламиносулфонил,
където споменатите (СгС4)алкокси, (Сх-С4)алкил, моно-N- или ди-М,1Ч-(С1-С4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (СгС4)алканоиламино, (Сх-С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-NjN-CCpQ)алкиламино, моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(Сх-С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до пет флуора;
или техните фармацевтично приемливи соли.
·· ····
• ·
.....51
Предпочитана група съединения, означена като Група КК, включва съединенията, притежаващи формула I, както е показана погоре, в която Z е
R3
R2 е (СгС4)алкил, (Сз-С^циклоалкил, М или М(Сх-С4)алкил, всяка от споменатите преди това (Сд-С4)алкилови групи евентуално притежава един до девет флуора; споменатият (СгС4)алкил или (С3С4)циклоалкил е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (СрС^алкокси, (СрС^алкилтио, (СрС^алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил, (СгС4)алкил, моно-N- или AH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил или моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламиноСулфонил; и споменатият (Сз-С4)циклоалкил евентуално притежава един до седем флуора;
където М е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен пет- до осемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстена, взети независимо, евентуално притежаващи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
·· ···· • · · • · • · • ·
.....52
споменатият М е евентуално заместен при единия пръстен, ако групата е моноциклена, или при единия или при двата пръстена ако групата е бициклена, при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и R8 е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, евентуално заместен с (СрС^алкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (СрС^алкокси, (СхС4)алкоксикарбонил, (С1-С4)алкил, формил, (С!-С4)алканоил, (Сг С4)алканоилокси, (СгС4)алканоиламино, (Сх-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (С1-С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-^ЬЦСрС^алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил, моно-N- или /ξΗ-Ν,Ν-ζΟχС4)алкиламиносулфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4) алкинил или (С5С7)циклоалкенил, където споменатите (СГС4) алкокси, (СГС4) алкил, (Сг С7)алканоил, . (СгС4)алкилтио, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламино или (С3-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 заместители са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (СрС^алкоксикарбонил, (Сз-С^циклоалкил, (СгС4)алканоил, (Сг С4)алканоиламино, (С1-С4)алканоилокси, (Сг
С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СГС4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, moho-N• · • ♦ • · • · ···· · 53
или ди-М^фСрС^алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (С}С4)алкилтио, (СрС^алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора; и
R3 е (СгС4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, фенил или фенил(Сг С4)алкил, споменатият (С1-С4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият R3 заместител е евентуално моно- или дизаместен независимо с (СгС4)алкокси, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил или (СгС4)алкил, или фармацевтично приемлива сол на същите съединения.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група КК, означена като Група LL, включва тези съединения, при които
R3 е (СгС4)алкил;
R2 е фенил, споменатият фенил е евентуално монозаместен при въглерод с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СгС4)алкил, споменатият R2 пръстен е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод с хидрокси, хало, (Сг С4)алкокси, (СгС4)алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (СГС4) алканоил, (С1-С4)алканоилокси, (С1-С4)алканоиламино, (Сг
С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СГС4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(СгС4)алкиламино, карбамоил, moho-Nили ди-М,М-(СгС4)алкилкарбамоил, циано, (СгС4)алкилтио, (Сх• · · 3 * * • · · · 9♦·♦ · • ·· · · ···· «54 **·*
С4)алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси, (С1-С4)алкил, (Сг
С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (С1-С4)алканоил, (СгС4)алканоиламино, (Сг С4)алканоилокси, (Ci-C4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сх® С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(CxС4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (С1-С4)алкилсулфинил, (Сг С4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(CxС4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група КК, означена като Група ММ, включва тези съединения, при които ф R-з е (СрС^алкил;
R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално монозаместен при въглерод с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СгС4)алкил, ·· ··<·
4·»· :55
споменатият бициклен пръстен R2 е също така евентуално моно- или дизаместен при въглерод независимо с хидрокси, хало, (Сг С4)алкокси, (СгС4)алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (С1-С4)алканоил, (СгС4)алканоилокси, (СгС4) алканоил амино, (Сг
С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СГС4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, moho-Nили ди-М,М-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, (СрС^алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СгС4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С7)алканоил, (С1-С4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алканоил, (СгС4)алканоиламино, (Сг С4)алканоилокси, (СГС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или 4H-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (С1-С4)алкилтио, (СГС4) алкил сулфинил, (Сг С4)алкилсулфонил или моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група КК, означена като Група NN, включва тези съединения, при които
R3 е (СгС4)алкил;
♦* ····
R2 е пет- до шестчленен моноциклен ароматен пръстен, притежаващ един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот;
споменатият R2 пръстен е евентуално монозаместен при въглерод с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (С1-С4)алкил, споменатият R2 пръстен е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (Сг С4)алканоил, (СгС4)алканоилокси, (С1-С4)алканоиламино, (Сг С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СрСДалкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ah-N,N-(C1-C4) алкиламино, карбамоил, moho-Nили ди-М,М-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, (СрСДалкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (Сх-С4) алкокси, (С1-С4)алкил, (Сг С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алканоил, (СгС4)алканоиламино, (Сг С4)алканоилокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или jjn-N,N-(CiС4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (Сг
ШММ1
С4)алкилсулфонил или моно-N- или ah-N,N-(CxС4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
Група съединения, предпочитана между съединенията от Група КК, означена като Група ОО, включва тези съединения, при които
R3 е (СГС4) алкил;
R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до три хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално монозаместен при въглерод или при азот с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СГС4) алкил, споменатият бициклен пръстен R2 е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (СрС^алкоксикарбонил, (Сг С4)алкил, (СгС4)алканоил, (СгС4)алканоилокси, (Сг С4)алканоиламино, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, циано, (С1-С4)алкилтио, (СрС^алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди^,М-(Сг С4) алкил аминосулфонил,
·· ·*·· • · · • · • · ···· ·58 ···· • ♦ ·· • · ·· •· ··· • ·· ··♦ ·
където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, (Cr С7)алканоил, (С1-С4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алканоил, (СгС4)алканоиламино, (Сг С4)алканоилокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (С1-С4)алкилсулфинил, (Сг С4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(CiС4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или техните фармацевтично приемливи соли.
В друг аспект изобретението е насочено към естерите на 5-циклопропил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- Ш-пиразол-4карбоксилат,
5-метил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксил ат,
5-метил- 1-нафталенил- 1Н-пиразол-4-карбоксил ат, 5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 5-циклопропил- 1-(хинолин-5-ил)- Ш-пиразол-4-карбоксилат, 5-етил- 1-(хинолин-5-ил)- Ш-пиразол-4-карбоксилат или н-бутил- 1-(изохинолин-5-ил )-3-метил- 1Н-пиразол-4-карбоксил ат, където споменатите естери са бензилови, (СГС6) алкилови или (С4С8)циклоалкилови и споменатият (С4-С8)циклоалкил е евентуално монозаместен с (СгС4)алкил, или сол на споменатите естери.
·* ···· ·· ·· ·· • · · • ·
.....59
В друг аспект изобретението е насочено към следните съединения:
5-метил-2-(5-хинолинил)-2Я- 1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина,
5-метил-2-(5-изохинолинил)-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина,
2-(1-нафталенил)-5-метил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина, 5-метил- 1-(6-хинолинил)- Ш-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-метил-1-нафталенил-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-циклопропил- 1-(хинолин-8-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-циклопропил- 1-(2-трифлуорометилфенил)- 1Я-пиразол-4карбоксилна киселина,
5-етил- 1-(хинолин-5-ил)- Ш-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-циклопропил- 1-(хинолин-5-ил)- 1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина или
1-(изохинолин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина, или техните киселинни хлориди, или сол на споменатите съединения или на споменатите киселинни хлориди.
Друг аспект на това изобретение е метод за лечение на бозайник (например човек) със заболяване или в състояние, опосредствано от NHE-1, посредством прилагане на бозайника на фармацевтично приемливо количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за намаляване на тъканното увреждане (например съществено предотвратяване на тъканното увреждане, в това число тъканна защита) в резултат на исхемия, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж), нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, ·· ···· • ·· · · · · · •60 ........
фармацевтично приемлива сол на
• 9 ··♦· негово пролекарство или споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
Предпочитани исхемични тъкани, взети поотделно или групово, са сърдечна, мозъчна, чернодробна, бъбречна, белодробна, от сляпо черво, скелетномускулна, от слезка, панкреасна, нервна, гръбначномозъчна, ретинна, съдова или чревна исхемична тъкан.
Особено предпочитана исхемична тъкан е сърдечната.
Особено се предпочита съединенията да се прилагат за профилактика на периоперативно исхемично увреждане на миокарда.
Предпочита се съединенията от изобретението да се прилагат профилактично,
Исхемичното увреждане може да настъпи при органова трансплантация.
За предпочитане съединенията от това изобретение се прилагат преди, по време или малко след сърдечна или несърдечна операция.
В един от аспектите на това изобретение съединение с формула I се прилага локално.
Предпочитаната дозировка е около 0.001 до 100 mg/kg на ден от съединението с формула I или негово пролекарство. Особено предпочитаната дозировка е около 0.01 до 50 mg/kg на ден от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за намаляване на тъканното увреждане на миокарда (например съществено предотвратяване на тъканното увреждане, в това число тъканна защита) по време на операция (например имплантиране на ·· ···· • · ·· ···· •61 коронарен артериален байпас, съдови операции, перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика или всякаква перкутанна транслуминална коронарна интервенция, органова трансплантация или други несърдечни операции), състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за намаляване на тъканното увреждане на миокарда (например съществено предотвратяване на тъканното увреждане, в това число тъканна защита) при пациенти, протичащо с прогресиращи сърдечни (остри коронарни синдроми, например инфаркт на миокарда или неустойчива стенокардия) или мозъчни исхемични инциденти (например удар), състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за хронично намаляване на тъканното увреждане на миокарда (например съществено предотвратяване на тъканното увреждане, в това число тъканна защита) при пациент с диагностицирана коронарна сърдечна болест (например прекаран инфаркт на миокарда или неустойчива стенокардия) или пациенти, които са рискови по отношение на инфаркт на миокарда (възраст > 65 и с два или повече рискови фактора за сърдечна коронарна болест), състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово ·· ····
Φ· ·· • ♦ · ···· *62 пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за профилактика на исхемично увреждане, включващ постоянно орално прилагане на бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение е формула I, пролекарство на споменатото съединение или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на сърдечносъдови болести, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на артериосклероза, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена иди мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на хипертензия, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на аритмия, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек ·· ···· ·· • · ···· * • · •63 ···· • · ·· • 9 ·· • · ·· • · ·9
9999
жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с Формула I, негово прОлекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на ангина пекторис, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на сърдечна хипертрофия, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на бъбречни болести, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с Формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на усложнения от диабет, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на рестеноза, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек ··
·· ···· • · · • · • · · ·:·· *64 ··«· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ···· ·· • ·· • ·· • ·· • ·· ·· ·· жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на болести на клетъчна пролиферация, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на ракови болести, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на фиброзни болести, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на гломеруларна нефросклероза, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на органова хипертрофия или хиперплазия, състоящ се в прилагане на • · • · • ·
бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на белодробна фиброза, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на мозъчни исхемични смущения, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично' приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на смущение в миокарда, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на дисфункция на миокарда, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на мозъчно-съдови болести, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на органова хипертрофия или хиперплазия, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
В друг аспект изобретението е насочено към метод за лечение на органова хипертрофия или хиперплазия, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
Това изобретение е също така насочено към фармацевтични състави, които включват терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство и фармацевтично приемлив носител.
Това изобретение е насочено също така към фармацевтични състави за намаляване на тъканното увреждане в резултат на исхемия, които включват терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство и фармацевтично приемлив носител.
·· ···· • · • ·
Един друг аспект от това изобретение са комбинации от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство и други съединения, както е описано по-долу.
В друг аспект изобретението е насочено към фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула I или фармацевтично приемлива сол или негово пролекарство и сърдечносъдово средство и към използването на такива състави за намаляване на тъканното увреждане в резултат на тъканна исхемия при бозайници (например хора -мъже и жени).
В горните фармацевтични състави и методи предпочитаните съединения с формула I включват предпочитаните групи от съединения, описани по-горе, отбелязани като Група А до Група ОО.
Друг аспект от това изобретение е метод за намаляване на тъканното увреждане (например съществено предотвратяване на тъканното увреждане, в това число тъканна защита), което е в резултат или би могло да бъде в резултат на исхемия, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на
a. първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство; и
b. второ съединение, като споменатото второ съединение е сърдечносъдово средство, при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
Друг аспект от това изобретение е комплект, включващ:
·· ···· • ·
a. терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство и фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител в първа единична дозирана форма;
b. терапевтично ефективно количество от сърдечносъдово средство и фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител във втора единична дозирана форма; и
c. средство, съдържащо споменатата първа и втора дозирани форми, при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
В горните комбинирани състави, комбинирани методи и комплекти сърдечносъдовите средства са за предпочитане например β-блокери (например ацебутолол, атенолол, бопиндолол, лебетоло, мепиндолол, надолол, окспренол, пиндолол, пропанолол, соталол), блокери на калциевите канали (например амиодипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил), средства, отварящи калиевите канали, аденозин, аденозинови антагонисти, АСЕ инхибитори (например каптоприл, еналаприл), нитрати (например изосорбидцинитрат, изосорбид-5-мононитрат, глицерилтринитрат), диуретици (например хидрохлоротиазид, индапамид, пиретанид, хипамид), гликозиди (например дигоксин, метилдигоксин), тромболитици (например tPA), инхибитори на съсирването (например реопро), аспирин, дипиридамол, калиев хлорид, клонидин, празозин или аденозин А3 рецепторни агонисти.
В горните комбинирани състави, комбинирани методи и комплекти предпочитаните съединения с формула I включват предпочитаните групи от съединения, описани по-горе, отбелязани като Група А до Група 00.
·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · ···· • · ···· · · · · • · · · · ··· · · · · · • ·χλ··.....
Това изобретение е също така насочено към фармацевтичен комбиниран състав, съдържащ: терапевтично ефективно количество от състав включващ първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство;
второ съединение, като споменатото второ съединение е гликогенфосфорилазен инхибитор, и/или евентуално фармацевтичен носител, разтворител или разредител.
Друг аспект от това изобретение е метод за намаляване на тъканното увреждане (например съществено предотвратяване на тъканното увреждане, в това число тъканна защита), която е или може да бъде в резултат на исхемия, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на
а. първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство; и
Ь. второ съединение, като споменатото второ съединение е гликогенфосфорилазен инхибитор при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
Друг аспект от това изобретение е комплект, включващ:
а. терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство и
• t ····
• · ···· ···· • · · · · ··· · · · · · • · ЛЛ · · · · · ♦ ♦ ···· · /U ·· ·· ·· ·· фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител в първа единична дозирана форма;
b. терапевтично ефективно количество от гликогенфосфорилазен инхибитор и фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител във втора единична дозирана форма; и
c. средство, съдържащо споменатата първа и втора дозирани форми, при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
В горните комбинирани състави, комбинирани методи и комплекти предпочитаните съединения с формула I включват предпочитаните групи от съединения, описани по-горе, отбелязани като Грула А до Грула ОО.
В горните комбинирани състави, комбинирани методи и комплекти предпочитани гликогенфосфорилазни инхибитори са: 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-((И)-хидроксидиметилкарбамоил-метил)-2-фенил-етил]-амид, 5,6-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(lS)-[(R)-xiyjpOKCH(метокси-метил-карбамоил)-метил]-2-фенил-етил}-амид, 5-хлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(lS)-[(R)-ximpOKCH(метокси-метил-карбамоил)-метил]-2-фенил-етил}-амид,
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина ((lS)-{(R)-xnflpoKCH-[(2хидрокси-етил)-метил-карбамоил]-метил}-2-фенил-етил)-амид,
5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина {(lS)-[(R)-xnflpOKCH(метил-пиридин-2-ил-карбамоил)-метил]-2-фенил-етил}-амид или ·· ···· ·· · · ·· * · • · φ· ζ J | J J JJ J • · ·· ······ ·· · • · -, ·· · ···· ···· ·7ΐ ·· ·· ·· ··
5-хлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина ((18)-{(К)-хидрокси[метил-(2-пиридин-2-ил-етил)-карбамоил]-метил}-2-фенил-етил)амид,
5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3roi-(2R)хидрокси-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил}-амид хидрохлорид,
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3№i-(2R)хидрокси-3-(3-хидрокси-азетидин-1-ил)-3-оксо-пропил]-амид,
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина ((lS)-6eH3HH-(2R)хидрокси-3-изоксазолидин-2-ил-3-оксо-пропил)-амид,
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина ((lS)-6eH3HJi-(2R)хидрокси-3-[1,2]оксазинан-2-ил-3-оксо-пропил)-амид,
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3HH-(2R)хидрокси-3-((38)-хидрокси-пиролидин-1-ил)-3-оксо-пропил]-амид,
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3im-3-((3S,4S)дихидрокси-пиролидин-1-ил)-(2К)-хидрокси-3-оксо-пропил]-амид, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3HH-3-((3R,4S)flHXHflpoKCH-mq^HflHH-l-Hfl)-(2R)-xHflpOKCH-3-OKCo-nponHn]-aMHfl или
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина ((lS)-6eH3nn-(2R)хидрокси-3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-амид,
5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(3хидроксиимино-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид,
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-(цис-3,4-дихидроксипиролидин- 1-ил)-2-оксо-етил ]-амид,
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-((38,48)-дихидроксипиролидин-1-ил}-2-оксо-етил]-амид, ·· ···· • ·
5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(цис-3,4дихидрокси-пиролидин- 1-ил)-2-оксо-етил ]-амид,
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-(1,1-диоксо-тиазолидин3-ил)-2-оксо-етил]-амид,
5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина (2-оксо-2-тиазолидин-3-илетил)-амид,
5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-(4-флуоро-бензил)-2(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид.
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3mi-2-((3RS)хидрокси-пиперидин- 1-ил)-2-оксо-етил]-амид,
5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [2-okco-2-((1RS)-okco-1тиазолидин-3-ил)-етил]-амид,
5-хлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-(2-флуоро-бензил)-2(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид,
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3itJi-2-((3S,4S)дихидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид,
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(3хидрокси-азетидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид,
5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(3хидроксиимино-азетидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид или
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(4хидроксиимино-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид.
Това изобретение е насочено също така към комбиниран фармацевтичен състав, съдържащ: терапевтично ефективно количество от състав, включващ първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично ·· ···· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · ··· ·
приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство;
второ съединение, като споменатото второ съединение е алдозоредуктазен инхибитор; и/или евентуално
фармацевтичен носител, разтворител или разредител.
Друг аспект на това изобретение е метод за намаляване на тъканното увреждане (например съществено предотвратяване на тъканното увреждане, в това число тъканна защита) което е или може да бъде в резултат на исхемия, състоящ се в прилагане на бозайник (например човек - жена или мъж) на:
a. първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство; и
b. второ съединение, като споменатото второ съединение е алдозоредуктазен инхибитор,
при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
Друг аспект на това изобретение е комплект, включващ:
а. терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство и фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител в първа единична дозирана форма;
Ь. терапевтично ефективно количество от алдозоредуктазен инхибитор и фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител във втора единична дозирана форма; и ·· ····
···· • · *74
с. средство, съдържащо споменатата първа и втора дозирани форми, при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
В горните комбинирани състави, комбинирани методи и комплекти предпочитаните съединения с формула I включват предпочитаните групи от съединения, описани по-горе, отбелязани като Група А до Група ОО.
В горните комбинирани състави, комбинирани методи и комплекти предпочитан алдозоредуктазен инхибитор е зополрестат: 1-фталазиноцетна киселина, 3,4-дихидро-4-оксо-3-[[5трифлуорометил)-2-бензотиазолил]метил]-.
При методите за лечение, така както се прилагат за описаните по-горе комбинации, предпочитани са следните начини и форми на прилагане.
Предпочитани исхемични тъкани, взети поотделно или групово, са от сърдечна, мозъчна, чернодробна, бъбречна, белодробна, от сляпо черво, скелетномускулна, от слезка, панкреасна, нервна, гръбначномозъчна, ретинна, съдова или чревна тъкан исхемична тъкан.
Особено предпочитана исхемична тъкан е сърдечната.
Особено се предпочита съединенията да се прилагат за профилактика на периоперативно исхемично увреждане на миокарда.
Предпочита се съединенията от изобретението да се прилагат профилактично.
Исхемичното увреждане може да настъпи при органова трансплантация.
···· ·· ·· • . · · ···· ···· • « ···· · · · · • · · · · ····· ·· · • · -- · · · ··♦· ···· · /3 ·· ·· ·· ··
За предпочитане съединенията от това изобретение се прилагат преди, по време или малко след сърдечна или несърдечна операция.
В един от аспектите на това изобретение съединение с формула I се прилага локално.
В един аспект на този метод се намалява тъканното увреждане на миокарда по време на операция.
В друг аспект на този метод се намалява наличното тъканно увреждане на миокарда у пациенти с прекарани сърдечни или мозъчни инциденти.
В друг аспект на този метод тъканното увреждане на миокарда при пациент с диагностицирана коронарна сърдечна болест се намалява посредством постоянно прилагане на комбинацията.
Терминът намаляване е предвиден да включва частично предотвратяване или предотвратяване, което въпреки че е по-голямо от това, което би се получило при невзимане на съединение или взимане на плацебо, е по-малко от 100% от практически пълното предотвратяване.
Терминът увреждане в резултат на исхемия както е използван тук се отнася до състояния, свързани директно с намален приток на кръв в тъканите, например вследствие на съсирване или препятствие в кръвоносните съдове, които доставят кръвта до въпросните тъкани и които водят наред с останалото до понижен пренос на кислород към такива тъкани, нарушена тъканна функция, тъканна дисфункция и/или некроза. Алтернативно, когато кръвният поток или органовата перфузия са недостатъчни в количествено отношение, капацитетът на пренос на кислород от кръвта или от органовата перфузионна среда може да бъде намален, например в бедна на кислород среда, с което се намалява доставянето на кислород към тъканите и като последица ·· ····
се получава увреждане на тъканната функция, тъканна дисфункция и/или тъканна некроза.
Терминът лекуване, лекувам или обработка, както е използван тук, включва превантивно (например профилактично) и палиативно лечение.
Под фармацевтично приемлив се разбира носителят, разредителят, ексципиентите, и/или солта да бъдат съвместими с останалите компоненти на състава и да не вредят на взимащия ги.
Изразът пролекарство се отнася до съединения, които са лекарствени предшественици, които след прилагането им освобождават лекарството in vivo посредством някои физични или физиологични процеси (например пролекарство, подложено на действието на физиологичното pH или на ензимно действие се превръща в желаната лекарствена форма).
Примерни пет- до шестчленни ароматни пръстени, евентуално притежаващи един или два хетероатома, избрани независимо от кислород, азот и сяра са фенил, фурил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Примерни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пет- до осемчленни пръстени, евентуално притежаващи един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот са циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил и фенил. Допълнителни примерни петчленни пръстени са фурил, тиенил, пиролил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, пиролидинил, 1,3диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2Н-имидазолил, 2имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3дитиолил, ЗН-1,2-охатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, • · ··· ·
• · ···· · · ·· • ♦ · · · ··· » · · ·· • · -« · · · · · · ·· • ••••77 ········
1.2.5- оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, ЗН-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5Н-1,2,5охатиазолил и 1,3-охатиолил.
Допълнителни примерни шестчленни пръстени са 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил,
1.4- диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-тритианил, 4Н-1,2оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4оксазинил, 2Н-1,2-оксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил,
1.4- оксазинил, о-изоксазинил, р-изоксазинил, 1,2,5-оксатиазинил,
1.2.6- оксатиазинил и 1,4,2-оксадиазинил.
Допълнителни примерни седемчленни пръстени са азепинил, оксоепинил, тиепинил и 1,2,4-диазепинил.
Допълнителни примерни осемчленни пръстени са циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил.
Примерни бициклени пръстени, състоящи се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пет- и/или шестчленни пръстени, взети независимо, евентуално притежаващи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород са индолизинил, индолил, изоиндолил, индолинил, циклопента(Ь)пиридинил, ругапо(3,4Ь)пиролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензо(с)тиенил, 1Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтхиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-Ь)-пиридинил,
···· • φ φ
• · • ·
пиридо(3,2-Ь)-пиридинил, пиридо(4,3-Ь)-пиридинил, 2Η-1,3бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-ЗДбензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил и 4Н-1,4-бензоксазинил.
Под алкилен се разбира наситен въглеводород (правоверйжен или разклонен), където от кой да е от крайните въглеродни атоми е отстранен водороден атом. Примери за такива групи (с презумцията, че означената дължина покрива отделния пример) са метилен, етилен, пропилен, бутилен, пентилен, хексилен, хептилен).
Под хало се има предвид хлоро, бромо, йодо или флуоро.
Под алкил се има предвид правоверйжен наситен въглеводород или разклонен наситен въглеводород. Примери за такива алкилови групи (с презумцията, че означената дължина покрива отделния пример) са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третбутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, хексил, изохексил, хептил и октил.
Под алкокси се има предвид правоверйжен наситен алкил или разклонен наситен алкил, свързан през кислород. Примери за такива алкокси групи (с презумцията, че означената дължина покрива отделния пример) са метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичен бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичен пентокси, хексокси, изохексокси, хептокси и октокси.
Както е използван тук, терминът моно-N- или flH-N,N-(Cr Сх)алкил... се отнася до (СгСх)алкиловата група, взета независимо, когато тя е ди-^К-(С1-Сх)алкил...(х е цяло число).
Разбираемо е, че ако карбоксилната или хетероциклената група могат да бъдат свързани или прикачени по друг начин през различни пръстенни атоми към определения субстрат, без да е обозначено фф φφφφ ·· фф • · · · · · · • φ · φ φ φ • · · · · ффф ···· · /у фф фф ··· φ • · ·· φ · φ« φ φ φ φφ « φ φφ φ φ φ φ определеното място на прикачването, се имат предвид всички възможни места или през въглероден атом или например през тривалентен азот атом. Например терминът пиридил означава 2-, 3или 4-пиридил, терминът тиенил означава 2- или 3-тиенил, и т.н..
Изразът фармацевтично приемлива сол се отнася до нетоксични анионни соли, съдържащи аниони като (но без да се ограничават до тях) хлоридни, бромидни, йодидни, сулфатни, бисулфатни, фосфатни, ацетатни, малеатни, фумаратни, оксалатни, лактатни, тартаратни, цитратни, глюконатни, метансулфонатни и 4толуенсулфонатни. Когато присъстват повече от една базични групи, изразът включва множествени соли (например двойна сол). Изразът също така се отнася до нетоксични катионни соли като (но без да се ограничават до тях) натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, амониеви или протонни бензатинови (Ν,Ν’-дибензилетилендиамин), холинови, етаноламинови, диетаноламинови, етилендиаминови, мегламинови (N-метил-глюкамин), бенетаминови (Νбензилфенетиламин), пиперазинови или трометаминови (2-амино-2хидроксиметил-1,3-пропандиол).
Както е използван тук, изразите инертен за реакцията разтворител и инертен разтворител се отнасят до разтворител или смес от разтворители, които не взаимодействат с изходните вещества, реагенти, междинни съединения или продукти по начин, който оказва неблагоприятно влияние върху добива на желания продукт.
За химика с ординерна практика е ясно, че някои съедйнения от това изобретение съдържат един или повече атоми, които могат да бъдат в определена стереохимичпа или геометрична конфигурация, което води до появата на стереоизомери и конфигурационни изомери. Всичките тези изомери и техни смеси се включват в това
• · : so • φ фф • 9 99
9 99 • · 9999
99
9999
ФФ ·· • 9 99
9 99
9 99
9 99
999 9 изобретение. Включени са също така и хидратите на съединенията от изобретението.
DMF означава Ν,Ν-диметилформамид. DMSO означава дйметилсулфоксид. THF означава тетрахидрофуран.
Въпросното изобретение също така включва изотопно белязани съединения, които са идентични на цитираните при формула I, но на практика един или повече атоми са заместени с атом, притежаващ атомна маса или масов номер, различен от атомната маса или атомния номер, срещащ се обикновено в природата. Примери за изотопи, които могат да се съдържат в съединения от изобретението, включват изотопи на водорода, въглерода, азота, кислорода, фосфора, флуора и хлора, като 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 170,31Р, 32Р, S, F, и С1 съответно. Съединения от настоящето изобретение, техни пролекарства и фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения или на споменатите пролекарства, които съдържат споменатите по-горе изотопи и/или други изотопи на други атоми, също са в обхвата на това изобретение. Някои изотопно белязани съединения от настоящето изобретение, например тези, при
Λ 4 л които са включени радиоактивни изотопи като Н и С, са полезни при анализа на разпределението на лекарството и/или субстрата в тъканта. Особено предпочитани заради лесното им получаване и отчитане са съдържащите тритий, например Н и въглерод-14, например С изотопи. Освен това заместването с по-тежки изотопи като деутерий, например 2Н, може да даде някои терапевтични предимства в резултат на по-голямата метаболитна стабилност, например увеличаване на полуживота in vivo или намаляване на изискванията по отношение на дозировката и следователно могат да бъдат предпочитани при някои обстоятелства. Изотопно белязани
·· ····
···· : 8i ···· • · ·· • ♦ ·· · · ··
9 9· ··99 съединения с формула I от това изобретение и техни пролекарства могат най-общо да бъдат получени чрез извършване на процедурите, разкрити в дадените по-долу схеми и/или примери чрез заместване на изотопно небелязан реагент с лесно достъпен изотопно белязан реагент.
От спецификацията и претенциите, описващи изобретението, ще се изяснят и други характерни особености и предимства.
Подробно -описание на изобретението
Най-общо съединенията от това изобретение могат да бъдат получени по методи, които включват такива, известни в химическата практика и по-специално в светлината на описаното тук. Някои методи за получаване на съединенията от това изобретение са предоставени като допълнителни характерни особености на изобретението и са илюстрирани посредством следните схеми. Други методи са описани в експерименталната част.
Накратко съединение с формула Z-C(O)OH обикновено се присъединява с гуанидин в присъствието на подходящ присъединяващ реагент.
• · ···· ·· ··
СХЕМА I
СХЕМА II
r5 \
nh2
X
ΧΠΙ
СХЕМА III
C1COCO2R
------->
XVIII
СХЕМА IV
C1COCO2R
-------►
XXIII
• ·· · • · • ·
.....84
СХЕМА V
XXIX
XXX
СХЕМА VI
R2\ ZR1
RC)
XXXVI
СХЕМА VII
XLIII • · ··· ·
СХЕМА VIII
LiN(SiMe3)2
-------------» (CO2R)2
LIII +
LIV
nh2
Съгласно Схема I съединението c формула I, в която R е, както е описан по-горе, се разтваря или суспендира във воден разтвор на хидроксид на алкален метал (например 1N натриев хидроксид) заедно с натриев нитрит и сместа се прибавя към воден разтвор на киселина (например 10% обем/обем сярна киселина) при pH около 0 при температура от около 00С до около 5°С за около 30 минути до около 1 час. Получената смес се филтрува до получаването на оксима с ·· ····
формула II. Алтернативно съединението с формула IA се разтваря в смес оцетна киселина/пропионова киселина 1:1 и при около 0°С се прибавя твърд натриев нитрит. Реакционната смес се разбърква при около 0°С за около 2 часа, след което се излива в ледена вода и при филтруване се добива оксимът с формула II.
Съединението с формула II се подлага на взаимодействие със съединение с формула III, в която R5 е както е описан по-горе, в протонен разтворител като етанол при температура около 50°С до около 110°С за около 10 минути до около 1 час до получаване на хидразона с формула IV.
Хидразонът с формула IV се циклизира и хидролизира до триазола с формула V в алкохолен разтворител като 2-етоксиетанол в алкална среда (например калиев хидроксид) при температура от около 100 °C до около 175°С за около 1/2 час до около 2 часа и след това се подкислява до получаване на триазоловата киселина с Формула V.
Киселината с формула V се присъединява с гуанидин в присъствието на подходящ присъединяващ реагент. Подходящ присъединяващ реагент е този, който превръща една карбоксилна киселина в реактивоспособни разновидности, които при реакция с амин образуват амидна връзка.
Присъединяващият реагент може да бъде реагент, който при смесване на карбоксилната киселина и гуанидин предизвиква кондензация в едностепененна реакция. Примери за присъединяващи реагенти са 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид-хидроксибензотриазол (EDC/HBT), дициклохексилкарбодиимид/хидроксибензотриазол (НВТ), 2-етокси-1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (EEDQ) и диетилфосфорилцианид. Присъединяването се извършва в инертен разтворител, за f ····
• · · · ·· · · • · · · · ···· • ···· · · · · • · · · ··· · · · · · • · · · · · · · •88 ·· ·· ·· ··
предпочитане непротонен разтворител при температура от около 20°С до около 50°С за около 1 до около 48 часа, в присъствието на излишък от гуанидин като база. Примерните разтворители включват ацетонитрил, дихлорометан, диметилформамид и хлороформ или техните смеси.
Присъединяващият реагент може също така да бъде реагент, който превръща карбоксилната киселина в активирано междинно съединение, което се изолира и/или образува в първия етап, и във втория етап може да реагира с гуанидина. Примери за такива присъединяващи реагенти и активирани междинни съединения са тионилхлорид или оксалилхлорид за получаване на киселинния хлорид, циануров флуорид за получаване на киселинен флуорид или алкилхлороформат като изобутил- или изопропенилхлороформат или пропанфосфорен анхидрид (пропанфосфорен киселинен анхидрид, РРА) (с третична аминна база) за получаване на смесен анхидрид на карбоксилната киселина или карбонилдиимидазол за получаване на ацилимидазол. Ако присъединяващият реагент е оксалилхлорид, препоръчително е да се използва малко количество диметилформамид като съразтворител с друг разтворител (като дихлорометан) за да се катализира образуването на киселинния хлорид. Това активирано киселинно производно може да се присъедини посредством смесване с излишък от гуанидин в подходящ разтворител заедно с подходяща база. Подходящи комбинации разтворител/база са например, дихлорометан, диметилформамид или ацетонитрил или техни смеси в присъствието на излишък от гуанидин като база. Други подходящи комбинации разтворител/база включват вода или ((СГС5) алкохол) или тяхна смес заедно със съразтворител като дихлорометан, тетрахидрофуран или диоксан и база като натриев, калиев или литиев хидроксид в достатъчно
4444 • ·
44 ····
4 4 4 4 4 44
44 4 4 444
4 4 444 4 4 4 4 4
4444 489
4 4 4 4 4 4
44 44 »· количество да поеме освободената при реакцията киселина. Използването на тези присъединяващи реагенти и подходящият избор на разтворители и температури са известни на специалиста в тази област или могат да бъдат определени лесно с помощта на литературата. Тези и други примерни условия, полезни за присъединяването на карбоксилни киселини са описани в HoubenWeyl, Vol XV, part II, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984; и The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross и J. Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983).
Съгласно Схема II, първичният амин с формула X, в която R5 е както е описан по-горе, се подлага на взаимодействие с а-диазо-βкето-естер с формула XI, в която R4 е както е описан по-горе, и R е нисш алкил, в присъствието на титанов тетрахлорид аналогично на метода, описан в Eguchi S. et al. Synthesis 1993, 793, до получаване на естер на триазолкарбоксилната киселина с формула XII. Естерът с Формула XII се превръща директно в ацилгуанидина XIII чрез взаимодействие с гуанидин в алкохолен разтворител при температура от около 60 до около 110°С за предпочитане в кипящ метанол за време от 8 до 20 часа.
Съгласно Схема III, съединението с формула XV, в която R4 и Rs са според описаното по-горе, се третира с Lawesson's reagent (например 2,4-бис(4-метоксифенил)- 1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4дисулфид) в непротонен разтворител като диметоксиетан при температура от около 20°С до около 120°С за около един до осем часа. Полученият тиоамид се третира с алкилиращ реагент, като метилйодид, в полярен инертен разтворител, като ацетон, за удобство при температура на околната среда за около осем часа до около
9 999 999 99 99 9 • ·θΛ ♦ · · 9 9 9 9
9999 9У\1 ·· «· ·« «· четиредесет и осем часа. Полученото съединение се подлага на взаимодействие с безводен хидразин в алкохолен разтворител при температура от около 0°С до около 25°С за около един до осем часа до получаване на съединението с формула XVI (аналогично на описаното в Doyle и Kurzer, Synthesis 1974, 583).
Съединението с формула XVI се третира с моноалкилоксалилхлорид в непротонен разтворител при температура от около 25°С до около 50°С за около един до осем часа до получаване на карбоксилното естерно съединение формула XVII, в което R е нисш алкил. Естерът с формула XVII се присъединява направо с гуанидин в алкохолен разтворител при температура от около 60°С до около 110°С за предпочитане в кипящ метанол за време от осем до двадесет часа до получаване на триазолкарбонилгуанидини с формула XVIII.
Съгласно Схема IV съединението с формула XX, в която R5 е както е описан по-горе, се третира с метилйодид в инертен разтворител, за удобство при температура на околната среда за около четири до двадесет и четири часа. Полученото съединение се подлага на взаимодействие с безводен К4-хидразин (където R4 е както е описан по-горе,) в алкохолен разтворител при температура от около 0°С до около 25°С за около един до осем часа до получаване на амидразоновото съединение с формула XXI (аналогично на описаното в Doyle и Kurzer, Synthesis 1974, 583).
Съединение с формула XXI се третира с моноалкилоксалилхлорид в непротонен разтворител при температура от около 25°С до около 50°С за около един до осем часа до получаване на карбоксилестерното съединение с формула XXII, в която R е нисш алкил. Естерът с формула XXII се присъединява направо с гуанидин в алкохолен разтворител при температура от • · · · · ·
около 60°С до около 110°С за предпочитане в кипящ метанол за време от осем до двадесет часа до получаване на триазолкарбонилгуанидини с формула XXIII.
Съгласно Схема V съединението с формула XXV, в която Ri е както е описан по-горе, се смесва с излишък от (CH3O)2C(R3)(CH3)2 (Ν,Ν-диметиламид диметилацетал), където R3 е както е описан погоре, евентуално в присъствието на киселинен катализатор като ртолуенсулфонова киселина при температура от около 90°С до около 110°С за около един до около два часа до получаване на горното съединение с формула XXVI.
Съединението с формула XXVI се циклизира със съединение с формула XXVII, в която R2 е както е описан по-горе, в инертен разтворител като етанол при температура от около 20°С до около ЗО°С за около 5 минути до около един час и след това се загрява до температура от около 70°С до около 110°С за около два часа до около четири часа до получаване на пиразола с формула XXVIII.
Алтернативно, съгласно Схема V съединението с формула XXV, в която Ri е както е описан по-горе, се смесва с триетилортоестер (например R3C(OEt)3, където R3 е както е описан по-горе,) и оцетен анхидрид при температура от около 120°С до около 150°С за около два до около пет часа до получаване на съединението с формула XXXI.
Съединението с формула XXXI се циклизира със съединение с формула XXVII, в която R2 е както е описан по-горе, до получаване на пиразолът с формула XXVIII.
Пиразолът с формула XXVHI се хидролизира с база като натриев хидроксид или литиев хидроксид в разтворител като вода • · • · • ·
и/или метанол и/или THF за удобство при температура на околната среда или при повишена температура (например при кипене) за около един час до около пет часа до получаване на киселината с формула XXIX.
Киселината с формула XXIX се присъединява с гуанидин в присъствието на подходящ присъединяващ реагент, както е описано по-горе за присъединяването на киселината с формула V и гуанидин. В едно изпълнение киселината с формула XXIX се активира с тионилхлорид при температура от около 60°С до около 90°С за около петнадесет минути до около два часа. Полученият активиран киселинен хлорид се смесва с гуанидин хидрохлорид и неорганична база (например натриев хидроксид) в безводен тетрахидрофуран и евентуално метанол и/или вода. Разтворът се загрява - за удобство при кипене, за около един час до около осем часа до получаване на съединението с формула XXX.
Алтернативно, съгласно Схема V съединението с формула XXVIII може да се превърне направо по различни методи в съединение с формула XXX. Например съединението с формула XXVIII може да бъде загрято в присъствието на излишък от гуанидин в полярен протонен разтворител, например метанол или изопропанол прй подходяща температура - за удобство при кипене, за около един до около седемдесет и два часа. Това превръщане може да бъде извършено също така чрез многократно отстраняване на разтворителя, например около четирикратно отстраняване на етанола или толуена от смес със съединението с формула XXVIII и излишък от гуанидин при налягане от около един до около 100 mm Hg и при температура от около 25°С до около 95°С. Тази реакция може да бъде извършена също така в отсъствието на разтворител чрез загряване на сместа от съединението с формула XXVIII и • · ·
.....93 излишък от гуанидин при температура от около 100°С до около 180°С, евентуално при налягане от около 1 до около 100 mm Hg за около пет минути до около осем часа.
Съгласно Схема VI, съединението с формула XXXV, в която R3 е както е описан по-горе, се подлага на взаимодействие със съединение с формула XXXVI, в която Rx и R2 са както са описани по-горе, в непротонен разтворител при температура от около 0°С до около 25°С за около два часа до около двадесет и четири часа в присъствието на подходяща аминна база, като триетиламин до получаване на съединението с формула XXXVII.
Полученото съединение с формула XXXVII се хидролизира и присъединява с гуанидин при използване на единия от методите, описани в предишните схеми, като метода, използващ карбонилдиимидазол, до получаване на съединението с формула XXXVIII.
Съгласно Схема VII хидразинът с формула XL, в която R2 е както е описан по-горе, се подлага на взаимодействие с подходящото съединение с формула XLI до получаване на пиразоловият естер с формула XLII, в която R е нисш алкил съгласно метода на Bajnati, А. and Hubert-Habart, М. Bull. Soc. Chim. France 1988, 540. Полученият пиразолов естер се превръща в ацилгуанидина с формула XLIII, като се използват описаните по-горе методи на хидролиза присъединяване.
Съгласно Схема VIII, съединението с формула L, в което R2
Rj са както са описани по-горе, се превръща в литиевата сол формула LI, в която R е нисш алкил, съгласно метода, описан в J. Het. Chem. 1989, 26,1389. Литиевата сол с формула LI се смесва с • ·
·· · · · · ····· • · · · · ····· • · ·· ······ ·· · • *ол · · · · ♦ ·· ···· ·¥4 ·· ·· ···· хидразина с формула LII, в която R3 е както е описан по-горе, в инертен разтворител като етанол, в присъствието на минерална киселина при температура от около 20°С до около 30°С за около пет минути до около един час и след това загряване до температура от около 70°С до около 110°С в продължение на от два часа до около четири часа до получаване на двата пиразола с формула LIII и LIV. Пиразолите с формула LIII и LIV се превръщат в ацилгуанидини с формула съответно LV и LVI, като се използват описаните по-горе методи на хидролиза и присъединяване.
Някои от методите, полезни за получаване на описаните тук съединения, може да изискват защита на функционалните групи (например първична аминна, вторична амина, карбоксилна в прекурсорите с формула I). Необходимостта от такава защита е различна в зависимост от естеството на функционалната група и от условията при методите за получаване. Необходимостта от такава защита се определя лесно от специалист в тази област. Използването на методи на защитаване/освобождаване от защита също е в компетенциите на специалиста в тази област. За общо описание на защитните групи и тяхното използване виж T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Изходните вещества и реагенти за описаните по-горе съединения са лесно достъпни или могат да бъдат синтезирани лесно от специалист в тази област, като се използват конвенционални методи от органичния синтез. Например ароматните хидразини, използвани в това изобретение, могат да бъдат получени от съответните ароматни амини посредством диазотизиране, последвано от редукция при подходящо използване на станохлорид при прилагане на известни в тази област на техниката методи. Например много от използваните тук съединения се отнасят до или са получени от
MSH
• ••••••••a • · ·· ······ ·· в * *АС * * · · · · · ···· *yj ·· ·· ·· ·· намиращи се в природата съединения, към които съществува голям научен интерес и търговско търсене и съответно много такива съединения се намират на пазара, или са докладвани в литературата, или могат да се получат лесно от други достъпни вещества по цитирани в литературата методи.
Някои от съединенията от това изобретение притежават асиметрични въглеродни атоми и следователно са енантиомери или диастереомери. Диастереомерните смеси могат да бъдат разделени на техните отделни диастереомери на базата на физикохимичните разлики между тях по. известните методи, например посредством хроматография и/или фракционна прекристализация. Енантиомерите могат да бъдат разделени чрез превръщане на енантиомерната смес в диастереомерна смес чрез взаимодействие с подходящо оптичноактивно съединение (например алкохол), разделяне на диастереомери и превръщане (например хидролиза) на отделните диастереомери до съответните чисти енантиомери. Всички такива изомери, в това число диастереомери, енантиомери и смеси от тях се считат като част от това изобретение. Също така някои от съединенията от това изобретение са атропизомери (например заместени биарили) и се считат като част от това изобретение.
За специалиста в тази област е ясно, че съединенията с Формула I могат да съществуват в редица тавтомерни форми. Всички такива тавтомерни форми се считат като част от това изобретение. Например всички тавтомерни форми на карбонилгуанидиновата група от съединенията с формула I са включени в това изобретение. Също така например всички енол-кето форми на съединенията с формула I са включени в това изобретение.
Някои от съединенията от това изобретение са киселинни и образуват сол с фармацевтично приемлив катион. Повечето • ·. ··· · • · • ·
съединенията от това изобретение са базични и образуват сол с фармацевтично приемлив анион. Всички такива соли, в това число ди-соли, са в обхвата на изобретението и могат да бъдат получени по конвенционалните методи. Например те могат да бъдат получени просто чрез взаимодействие на киселинни и базични единици във водна, неводна или отчасти водна среда. Солите се възстановяват или чрез филтруване, чрез утаяване с неразтворител и следващо филтруване, чрез изпаряване на разтворителя, или - в случая с водни разтвори, чрез лиофилизация, както е по-подходящо.
Освен това, когато съединенията от изобретението образуват метаболити, хидрати или солвати, те също са в обхвата на изобретението.
Други сърдечно-съдови средства, известни на специалиста в тази област, например β-блокери (например ацебутолол, атенолол, бопиндолол, лебетолол, мепиндолол, надолол, окспренол, пиндолол, пропанолол, соталол), блокери на калциевите канали (например амиодипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил), средства, отварящи калиевите канали, аденозин, аденозинови агонисти, АСЕ инхибитори (например каптоприл, еналаприл), нитрати (например изосорбиддинитрат, изосорбид-5-мононитрат, глицерилтринитрат), диуретици (например хидрохлоротиазид, индапамид, пиретанид, хипамид), гликозиди (например дигоксин, метилдигоксин), тромболитици (например tPA), инхибитори на съсирването (например реопро), аспирин, дипиридамол, калиев хлорид, клонидин, празозин, алдозоредуктазни инхибитори (например зополрестат) и аденозин АЗ рецепторни агонисти могат да бъдат използване в съчетание със съединенията от това изобретение.
·· ···· ·· * ·
При комбинирано лечение съединенията от това изобретение и другите лекарствени терапии се прилагат на бозайници (например хора - мъже и жени) по конвенционалните методи.
Всеки алдозоредуктазен инхибитор може да бъде използван като второ съединение (активен агент) от това изобретение за комбинирана терапия. Терминът алдозоредуктазен инхибитор се отнася до съединения, които инхибират биопревръщането на глюкозата до сорбитол, катализирано от ензима алдозна редуктаза. Такова инхибиране може лесно да бъде определено от специалиста в тази област посредством стандартните анализи (J. Malone, Diabetes, 22:861-864, 1980. Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control). Описани и цитирани по-долу са множество алдозоредуктазни инхибитори, но за специалиста в тази област трябва да са известни и други алдозоредуктазни инхибитори. Разкритията на Американските патенти, изброени по-долу, са включени тук за позоваване.
Също така когато са използвани общите химични наименования по USAN или други означения, са поставени в скоби заедно с цитирането на подходящата патентна литература, разкриваща съединението.
Активността на алдозоредуктазния инхибитор в дадена тъкан може да бъде определена чрез изпитване на количеството алдозоредуктазен инхибитор, необходим да намали тъканния сорбитол (например чрез инхибиране на по-нататъшното произвеждане на сорбитол вследствие блокиране на алдозната редуктаза) или да намали тъканната фруктоза (чрез инхибиране на по-нататъшното произвеждане на сорбитол вследствие блокиране на алдозната редуктаза и следователно произвеждането на фруктоза).
Без обвързване с която и да е определена теория или механизъм се счита, че алдозоредуктазният инхибитор чрез инхибиране на ·· ···· ···· ·· ·· • · · • · · · · • ·· · · · · ·
алдозната редуктаза, предотвратява или намалява исхемичното увреждане, както е описано по-нататък.
Примерите за алдозоредуктазни инхибитори, полезни в съставите и методите от това изобретение, включват:
1. 3-(4-бромо-2-флуоробензил)-3,4-дихидро-4-оксо-1фталазиноцетна киселина (поналрестат, US 4,251,528);
2. Т4[[(5-трифлуорометил)-6-метокси-1нафталенил]тиохометил}-ЬГ-метилглицин (толрестат, US 4,600,724);
3. 5-[^,Е)-р-метилцинамилиден]-4-оксо-2-тиохо-3тиазолиденоцетна киселина (епалрестат, US 4,464,382, US 4,791,126, US 4,831,045);
4. 3-(4-бромо-2-флуоробензил)-7-хлоро-3,4-дихидро-2,4-диоксо1(2Н)-хиназолиноцетна киселина (зенарестат, US 4,734,419, и 4,883,800);
5.21<,4К-6,7-дихлоро-4-хидрокси-2-метилхроман-4-оцетна киселина (US 4,883,410);
6. 2К,4И.-6,7-дихлоро-6-флуоро-4-хидрокси-2-метилхроман-4оцетна киселина (US 4,883,410);
7. 3,4-дихидро-2,8-диизопропил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4оцетна киселина (US 4,771,050);
8. 3,4-дихидро-3-оксо-4-[(4,5,7-трифлуоро-2бензотиазолил)метил]-2Н-1,4-бензотиазин-2-оцетна киселина (SPR210, US 5,252,572);
9.1Ч-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сулфонил]фенил]-2-метилбензенацетамид (ZD5522, US 5,270,342 и U.S. 5,430,060);
10. (8)-6-флуороспиро[хроман-4,4'-имидазолидин]-2,5'-дион (сорбинил, US 4,130,714);
·· ···· • ·
11. 0-2-метил-6-флуоро-спиро(хроман-4',4'-имидазолидин)-2',5'дион (US 4,540,704);
12. 2-флуоро-спиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)2',5'-дион (US 4,438,272);
13. 2,7-ди-флуоро-спиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)2',5'дион (US 4,436,745, US 4,438,272);
14. 2,7-ди-флуоро-5-метокси-спиро(9Н-флуорен-9,4' имидазолидин)2',5'-дион (US 4,436,745, US 4,438,272);
15. 7-флуоро-спиро(5Н-инденол[1,2-Ь]пиридин-5,3'пиролидин)2,5'-дион (US 4,436,745, US 4,438,272);
16. б-цис-6'-хлоро-2',3'-дихидро-2'-метил-спиро-(имидазолидин4,4'-4'-Н-пирано(2,3-Ь)пиридин)-2,5-дион (US 4,980,357);
17. спиро[имидазолидин-4,5'(6Н)-хинолин]2,5-дион-3'-хлоро-7', 8'дихидро-7'-метил-(5'-цис) (US 5,066,659);
18. (28,48)-6-флуоро-2',5'-диоксоспиро(хроман-4,4'имидазолидин)-2-карбоксамид (US 5,447,946); и
19. 2-[(4-бромо-2-флуорофенил)метил]-6флуороспиро[изохинолин-4( 1Н),3'-пиролидин]- 1,2',3,5'(2Н)-тетрон (ARI-509, US 5,037,831).
Други алдозоредуктазни инхибитори включват съединения, притежаващи формула IB
X ·· ····
или тяхна фармацевтично приемлива сол, където
Z е О или S;
Rx е хидрокси или група, която може да бъде отстранена in vivo до получаване на съединение с формула IB, където Rx е ОН; и
X и Y са еднакви или различни и са избрани от водород, трифлуорометил, флуоро и хлоро.
Предпочитани подгрупа на горната група на алдозоредуктазни инхибитори включва съединенията с номера 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 и 17, и следните съединения с формула IB:
20. 3,4-дихидро-3-(5-флуоробензотиазол-2-илметил)-4оксофталазин-1-ил-оцетна киселина [Вх=хидрокси; X=F; Y=H];
21. 3-(5,7-дифлуоробензотиазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4оксофталазин-1-илоцетна киселина Щх=хидрокси; X=Y=F];
22. 3-(5-хлоробензотиазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4оксофталазин-1-илоцетна киселина [Их=хидрокси; Х=С1; Y=H];
23. 3-(5,7-дихлоробензотиазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4оксофталазин-1-илоцетна киселина [Вх=хидрокси; X=Y=C1];
24. 3,4-дихидро-4-оксо-3-(5-трифлуорометилбензоксазол-2илметил)фталазин-1-илоцетна киселина Щх=хидрокси; X=CF3; Y=H];
25. 3,4-дихидро-3-(5-флуоробензоксазол-2-илметил)-4оксофталазин-1-ил-оцетна киселина [Их=хидрокси; X=F; Y=H];
26. 3-(5,7-дифлуоробензоксазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4оксофталазин-1-илоцетна киселина [Rx=хидрокси; X=Y=F];
9999
9 9
9 • · :ιοι ·· 99 9999
9 9 9 9 99
9 9 9 9 99
99999 999
9 9 9 9 99
99 9999
27. 3-(5-хлоробензоксазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4оксофталазин-1-илоцетна киселина [Я1=хидрокси; Х=С1; Y=H];
28. 3-(5,7-дихлоробензоксазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4оксофталазин-1-илоцетна киселина [И^хидрокси; X=Y=C1]; и
29. зополрестат; 1-фталазиноцетна киселина, 3,4-дихидро-4оксо-3-[[5-(трифлуорометил)-2-бензотиазолил]метил] [Rt=хидрокси; Х=трифлуорометил; Y=HJ.
В съединения 20-23 и 29 Z е S. В съединения 24-28 Z е О.
От горната подгрупа по-предпочитани са съединения 20-29, като особено предпочитано е съединение 29.
Особено предпочитан алдозоредуктазен инхибитор е 1фталазиноцетна киселина, 3,4-дихидро-4-оксо-3-[[5-трифлуорометил)2-бензотиазолил]метил]-.
Съединенията от това изобретение, алдозоредуктазни инхибитори, са лесно достъпни или могат да бъдат синтезирани лесно от специалист в тази област при използване на конвенционалните методи на органичния синтез и по-специално като се имат предвид описанията в патентната спецификация.
Може да бъде използвано количество на алдозоредуктазния инхибитор от това изобретение, което е ефективно по отношение действията му съгласно изобретението. Обикновено ефективната дозировка на алдозоредуктазните инхибитори от това изобретение е в интервала от около 0.1 mg/kg на ден до 100 mg/kg на ден като единична или многократна доза, за предпочитане 0.1 mg/kg на ден до 20 mg/kg на ден като единична или многократна доза.
Като второ съединение от това изобретение може да бъде използван всеки гликогенфосфорилазен инхибитор. Терминът •4 4444 ί 102
44 4444
44 4 4 444
44 4 4 444
4 44444 444
4 4 4 4 44
44 4444 гликогенфосфорилазен инхибитор се отнася до всяко вещество, или средство, или всяка комбинация от вещества и/или средства, която намалява, забавя или елиминира ензимното действие на гликогенфосфорилазата. Известното засега ензимно действие на гликоген фосфорилазата е понижаването на гликогена чрез катализиране на обратимата реакция между гликогеновата макромолекула и неорганичен фосфат до глюкоза-1-фосфат и гликогенова макромолекула, която представлява гликозилов остатък, по-къс от оригиналната гликогенова макромолекула (допълнително насочване на гликогенолизата). Такива действия се определят лесно от специалиста в тази област съгласно стандартните анализи (например както е описано по-долу). Много от тези съединения са включени в следните публикувани международни патентни заявки: РСТ публикация WO 96/39384 и WO96/39385. На специалиста в тази област обаче може да са известни и други гликогенфосфорилазни инхибитори.
Предпочитаните гликогенфосфорилазни инхибитори включват съединения, притежаващи формула IC
и техните фармацевтично приемливи соли и пролекарства, където аайЩи ·· »··· ·· ·· ·· ·· • · · ···> ···· • · ···· 9 · · · · · · · · ··· · · · · · ·· ······· ···· ·103 ·· ·♦ ··. ·* пунктираната линия (—) е евентуална връзка;
А е -С(Н)=, -С((С1-С4)алкил)= или -С(хало)=, when пунктираната линия (—) е връзка или А е метилен или -СН^Ср С4)алкил), където пунктираната линия (—) не е връзка;
Rb R10 или Rn са поотделно и независимо Н, хало, 4-, 6- или Ίнитро, циано, (СрС4) алкил, (СГС4) алкокси, флуорометил, дифлуорометил или трифлуорометил;
• R2eH;
R3 е Н или (СгС5)алкил;
R4 е Н, метил, етил, н-пропил, хидрокси(С1-С3)алкил, (Сг Сз)алкокси(СгСз)алкил, фенил(СгС4)алкил, фенилхидрокси(Ср С4)алкил, фенил(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, тиен-2- или -3-ил(С1С4)алкил или фур-2- или -3-ил(С1-С4)алкил, където споменатите пръстени R4 са моно-, ди- или тризаместении при въглерод _ независимо с Н, хало, (СГС4) алкил, (СГС4) алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино или циано; или
R4 е пирид-2-, -3- или -4-ил(СрС4)алкил, тиазол-2-, -4- или -5ил(СрС4)алкил, имидазол-1-, -2-, -4- или -5-ил(СрС4) алкил, пирол-2или -3-ил(СгС4)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил-(С!-С4)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(СрС4)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(Сг С4)алкил, изотиазол-3-, -4- или -5-ил(СрС4)алкил, пиридазин-3- или 4-ил-(СгС4)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6-ил(С1-С4)алкил, пиразин-2- или -3-ил(С1-С4)алкил или 1,3,5-триазин-2-ил(С1-С4)алкил, където споменатите преди това хетероцикли R4 са евентуално -моно·· ···· ·· ·· • · · ···· · · · · ···· *104 • · · ··· · · · · · • · · · · · ·
или дизаместени независимо с хало, трифлуорометил, (С4-С4)алкил, (СгС4)алкокси, амино или хидрокси и споменатите моно- или дизаместители са свързани с въглерод;
R5 е Н, хидрокси, флуоро, (Сх-С5)алкил, (Сх-С5)алкокси, (СхС6)алканоил, амино(С!-С4) алкокси, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино(С1-С4)алкокси, карбокси(СгС4) алкокси, (Сг
С5)алкокси-карбонил(С1-С4)алкокси, бензилоксикарбонил(С1С4)алкокси или карбонилокси, където споменатият карбонилокси е свързан с въглерод-въглеродна връзка с фенил, тиазолил, имидазолил, 1Н-индолил, фурил, пиролил, оксазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или 1,3,5-триазинил и където споменатите преди това пръстени R5 са евентуално монозаместени с хало, (С1-С4)алкил, (Сх-С4)алкокси, хидрокси, амино или трифлуорометил и споменатите монозаместители са свързани с въглерод;
R7 е Н, флуоро или (С1-С5)алкил; или
R5 и R7 могат да бъдат взети заедно и да бъдат оксо;
R6 е карбокси, (Сх-С8)алкоксикарбонил, C(O)NR8R9 или C(O)R12, където
R8 е Н, (С1-С3)алкил, хидрокси или (Сх-С3)алкокси; и
R9 е Н, (СгС8)алкил, хидрокси, (Сх-С8)алкокси, метиленперфлуориран(С1-С8)алкил, фенил, пиридил, тиенил, фурил, пиролил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, • · · · • ·
пиперазинил или 1,3,5-триазинил, където споменатите преди това пръстени R9 са свързани с въглерод-азотна връзка; или
R9 е е моно-, ди- или тризаместен (СгС5)алкил, където споменатите заместители са независимо Н, хидрокси, амино, moho-Nили ди-М,М-(Сх-С5)алкиламино; или
R9 е моно- или дизаместен (Сх-С5)алкил, където споменатите заместители са независимо фенил, пиридил, фурил, пиролил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или 1,3,5-триазинил,
където неароматните азотсъдържащи пръстени R9 са евентуално монозаместени при азота с (СгС6)алкил, бензил, бензоил или (С1-С6)алкоксикарбонил и, където пръстените R9 са евентуално монозаместени при въглерод с хало, (С1-С4)алкил, (Сх-С4) алкокси, хидрокси, амино или моно-N- и ди-Ν,Ν (СГС5) алкиламино, при условие, че не е включен кватернерен азот и няма азот-кислородни, азот-азотни или азот-халогенни връзки;
R12 е пиперазин-1-ил, 4-(С1-С4)алкилпиперазин-1-ил, 4формилпиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, 1оксотиоморфолино, 1,1-диоксо-тиоморфолино, тиазолидин-3-ил, 1оксо-тиазолидин-3-ил, 1,1-диоксо-тиазолидин-З-ил, 2-(СхС6)алкоксикарбонилпиролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил или 2(R)хидроксиметилпиролидин-1-ил; или
R12 е 3- и/или 4-моно- или дизаместен оксазетидин-2-ил, 2-, 4и/или 5-моно- или дизаместен оксазолидин-3-ил, 2-, 4- и/или 5- моно·· ···· • ·
или дизаместен тиазолидин-3-ил, 2-, 4- и/или 5- моно- или дизаместен 1-оксотиазолидин-З-ил, 2-, 4- и/или 5- моно- или дизаместен 1,1дйОксотиазолидин-З-ил, 3- и/или 4- моно- или дизаместен пиролидин1-ил, 3-, 4- и/или 5- моно-, ди- или тризаместен пиперидин-1-ил, 3-, 4и/или 5- моно-, ди- или тризаместен пиперазин-1-ил, 3-заместен азетидин-1-ил, 4- и/или 5- моно- или дизаместен 1.2-оксазинан-2-ил, 3и/или 4-моно- или дизаместен пиразолидин-1-ил, 4- и/или 5- моноили дизаместен изоксазолидин-2-ил, 4- и/или 5- моно- и/или дизаместен изотиазолидин-2-ил, където споменатите заместители R12 са независимо Н, хало, (С1-С5)-алкил, хидрокси, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С5)алкиламино, формил, оксо, хидроксиимино, (Сг С5)алкокси, карбокси, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкоксиимино, (СгС4)алкоксиметокси, (СрС^алкоксикарбонил, карбокси(С1-С5)алкил или хидрокси(Сг Сз)алкил;
при условие, че ако R4 е Н, метил, етил или н-пропил, R5 е ОН;
при условие, че ако R5 и R7 са Н, то R4 не е Н, метил, етил, нпропил, хидрокси(СрС3)алкил или (С1-С3)алкокси(С1-Сз)алкил и R6 е C(O)NR8R9, C(O)R12 или (СрС^алкоксикарбонил.
Предпочитани гликогенфосфорилазни инхибитори включват съединения, притежаващи формула ID
·· ···· ·· ·· • · · 9 · :ю7 ·· · · • · • · • · • · • · 9 · формула ID и техните фармацевтично приемливи соли и пролекарства, където пунктираната линйя (—) е евентуална връзка;
А е -С(Н)=, -С((С1-С4)алкил)=, -С(хало)= или -N=, където пунктираната линия (—) е връзка или А е метилен или -СН((СГ
С4)алкил)-, където пунктираната линия (—) не е връзка;
R1? R^ или Rn са поотделно и независимо Н, хало, циано, 4-, 6 или 7-нитро, (СгС4)алкил, (Сх-С4) алкокси, флуорометил, дифлуорометил или трифлуорометил;
R2 е Н;
R3 е Н или (С1-С5)алкил;
R4 е Н, метил, етил, н-пропил, хидрокси(СгС3) алкил, (Сг С3)алкокси(С1-С3)алкил, фенил(С1-С4)алкил, фенилхидрокси(С1С4)алкил, (фенил)((С1-С4)-алкокси)(С1-С4)алкил, тиен-2- или -3ил(С!-С4)алкил или фур-2- или -3-ил(СгС4)алкил, където споменатите R4 пръстени са независимо моно-, ди- или тризаместени при въглерод с Н, хало, (СГС4) алкил, (СГС4) алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино, циано или 4,5-дихидро-1Нимидазол-2-ил; или
R4 е пирид-2-, -3- или -4-ил(С1-С4)алкил, тиазол-2-, -4- или -5ил(С!-С4)алкил, имидазол-2-, -4- или -5-ил(С!-С4)алкил, пирол-2- или 3-ил(С!-С4)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(С!-С4)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(СгС4)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С1-С4)алкил, ·· ···· ·· ···· ·· ·· · ···· · · ·· • · ···· · · ·· • · ·· ······ · ·· • · /4 η · · · · · ·· ···· · 108 ·· ···· ·· изотиазол-3-, -4- или -5-ил(С1-С4)алкил, пиридазин-3- или -4-ил(Сг С4)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6-ил(С1-С4)алкил, пиразин-2- или -3-ил(С1-С4)алкил, 1,3,5-триазин-2-ил(С1-С4)алкил или индол-2-(С1С4)алкил, където споменатите преди това R4 хетероцикли са евентуално независимо моно- или дизаместени с хало, трифлуорометил, (СГС4) алкил, (С1-С4) алкокси, амино, хидрокси или циано и споменатите заместители са свързани с въглерод; или
R4 е К15-карбонилоксиметил, където споменатият R15 е фенил, тиазолил, имидазолил, 1Н-индолил, фурил, пиролил, оксазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или 1,3,5-триазинил и, където споменатите преди това R15 пръстени са евентуално независимо моно- или дизаместении с хало, амино, хидрокси, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси или трифлуорометил и споменатите моно- или ди-заместители са свързани с въглерод;
R5eH;
R6 е карбокси, (С1-С8)алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, C(O)NR8R9 или C(O)R12, където
R6 е Н, (СгС6)алкил, цикло(С3-С6) алкил, цикло(С3Сб)алкил(Сх-С5)алкил, хидрокси или (СгС8)алкокси; и
R9 е Н, цикло(Сз-С8)алкил, цикло(С3-С8)алкил(С1-С5)алкил, цикло(С4-С7)алкенил, цикло(С3-С7)алкил(С1-С5)алкокси, цикло(С3С7)алкилокси, хидрокси, метилен-перфлуориран(С1-С8)алкил, фенил или хетероцикъл, където споменатият хетероцикъл е пиридил, фурил, • · · · · · • ·
пиролил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, тиохроманил или тетрахидробензотиазолил, където споменатите хетероциклени пръстени са свързани с въглерод-азотна връзка;
или
R9 е (С1~С6)алкил или (С]-С8)алкокси, където споменатите (Ср С6)алкил или (С1-С8)алкокси са евентуално монозаместени с цикло(С4-С7)алкен-1-ил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, пиролил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил или индолил и където споменатите (СхС6)алкил или (CpCg) алкокси са евентуално допълнително независимо моно- или дизаместени с хало, хидрокси, (С1-С5)алкокси, амино, моно-N- или ди-М,М-(СрС5)алкиламино, циано, карбокси или (СрС4)алкоксикарбонил; и където R9 пръстените са евентуално моно- или дизаместении при въглерода независимо с хало, (СрС4)алкил, (СрС4)алкокси, хидрокси, хидрокси(СрС4)алкил, амино(СгС4)алкил, моно-N- или диМ,М-(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, циано, карбокси, (Ср С5)алкоксикарбонил, карбамоил, формил или трифлуорометил и ····
споменатите пръстени R9 може евентуално да бъдат допълнително моно- или дизаместен независимо с (С^-С^алкил или хало;
при условие, че към никой хетероцикъл R9 не е включен кватернерен азот;
R12 е морфолино, тиоморфолино, 1-оксотиоморфолино, 1,1диоксотиоморфолино, тиазолидин-3-ил, 1-оксотиазолидин-З-ил, 1,1диоксотиазолидин-3-ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин1-ил, пиперазин-4-ил, азетидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, пиразолидин-
1- ил, изоксазолидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил, 1,2-оксазетидин-2-ил, оксазолидин-3-ил, 3,4-дихидроизохинолин-2-ил, 1,3-дихидроизоиндол-
2- ил, 3,4-дихидро-2Н-хинол-1-ил, 2,3-дихидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил,
2.3- дихидро-бензо[1,4]-тиазин-4-ил, 3,4-дихидро-2Н-хиноксалин-1-ил,
3.4- дихидро-бензо[с][1,2]оксазин-1-ил, 1,4-дихидро-бензо[с1][1,2]- оксазин-3-ил, 3,4-дихидро-бензо[е][1,2] оксазин-2-ил, ЗНбензо[с!]изоксазол-2-ил, ЗН-бензо[с]изоксазол-1-ил или азепан-1-ил,
където споменатите пръстени R12 са евентуално моно-, ди- или тризаместени независимо с хало, (СГС5) алкил, (СГС5) алкокси, хидрокси, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С5)алкиламино, формил, карбокси, карбамоил, моно-N- или ди-1Ч,И-(С]-С5)алкилкарбамоил, (С1-С6)алкокси(С1-С3)алкокси, (С4-С5) алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, (С1-С5)алкоксикарбонил(С1-С5)алкил, (Сг С4)алкоксикарбониламино, карбокси(С1-С5)алкил, карбамоил(Сг С5)алкил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С5)алкилкарбамоил(С1-С5)алкил, хидрокси(С1-С5)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, амино(Сг С4)алкил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил, оксо, хидроксиимино или (СгС6)алкоксиимино и където не повече от два ми·
9 99 9 99 9 9 9 9 9 9
9-9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 9 99999 999 ·ιι<· · · · ··· ···· ♦111 ·· ···· ·· заместителя са избрани от оксо, хидроксиимино или (Сг С6)алкоксиимино и оксо, хидроксиимино или (Сц-С6)алкоксиимино са при неароматен въглероден атом; и където споменатите пръстени R12 са евентуално допълнително моно- или дизаместен независимо с (С1-С5)алкил или хало;
при условие, че когато R6 е (С1-С5)алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, тогава Rx е 5-хало, 5-(СгС4)алкил или 5-циано и R4 е (фенил)(хидрокси)(С1-С4)алкил, (фенил)((С1-С4)алкокси)(С1С4)алкил, хидроксиметил или Аг(С1-С2)алкил, където Аг е тиен-2или -3-ил, фур-2- или -3-ил или фенил, като споменатият Аг е евентуално моно- или дизаместен независимо с хало; при условие, че когато R4 е бензил и R5 е метил, R12 не е 4-хидрокси-пиперидин-1-ил или когато R4 е бензил и R5 е метил R6 не е C(O)N(CH3)2;
при условие, че когато Rj и R10 и Rn са Н, R4 не е имидазол-4илметил, 2-фенилетил или 2-хидрокси-2-фенилетил;
при условие, че когато R8 и R9 са н-пентил, R] е 5-хлоро, 5бромо, 5-циано, 5-(С1-С5)алкил, 5-(С!-С5)алкокси или трифлуорометил;
при условие, че когато R12 е 3,4-дихидроизохинол-2-ил, споменатият 3,4-дихидроизохинол-2-ил не е заместен с карбокси((СхС4)алкил;
при условие, че когато R8 е Н и R9 е (СгС6)алкил, R9 не е заместен с карбокси или (СгС4)алкоксикарбонил при въглерода, който е закачен към азотния атом N от NHR9; и
·· ····
при условие, че когато R6 е карбокси и Rb R10, Rn и R5 са едновременно Н, тогава R4 не е бензил, Н, (фенил) (хидрокси)метил, метил, етил или н-пропил.
Най-общо ефективна дозировка за фармакологичните комбинирани състави от това изобретение, например активността за намаляване на исхемичното увреждане при комбинации, съдържащи гликогенфосфорилазни инхибиторни съединения от това изобретение, е в интервала от 0.005 до 50 mg/kg на ден, за предпочитане 0.01 до 25 mg/kg на ден и най-предпочитано 0.1 до 15 mg/kg на ден.
Съединенията от настоящето изобретение инхибират транспортната система за натриево-протонния (Na+/H+) обмен и следователно са полезни като терапевтично или профилактично средство при болести, причинени или утежнени от ускорена транспортната система за натриево-протонния (Na+/H+) обмен, например сърдечносъдови болести [например артериосклероза, хипертензия, аритмия (например исхемична аритмия, аритмия вследствие инфаркт на миокарда, смущение на миокарда, дисфункция на миокарда, аритмия след перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика или след тромболиза и др.), ангина пекторис, сърдечна хипертрофия, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност (например конгестивна сърдечна недостатъчност, остра сърдечна недостатъчност, сърдечна хипертрофия и др.), рестеноза след перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (РТСА), перкутанна транслуминална коронарна интервенция (PTCI), шок (например хеморагичен шок, ендотоксичен шок и др.)], бъбречни болести (например захарен диабет, диабетна нефропатия, исхемична остра бъбречни недостатъчност и др.) органови нарушения, свързани с исхемия или исхемична реперфузия [(например смущения, свързани със сърдечномускулна исхемична реперфузия, остра бъбречни ·· ····
·· ···· ·· ·· · · · · · · · ·· • · · · · · · · ·· • · · · · ··· · · · ·· • ·--«·· · · · ·· • ••••113 ·· ···· ·· недостатъчност или смущения, предизвикани от хирургично лечение като имплантиране на коронарен артериален байпас, съдови операции, органова трансплантация, несърдечни операции или перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (РТСА)], мозъчносъдови болести (например исхемична удар, хеморагичен удар и др.), мозъчни исхемични смущения (например смущения, свързани с мозъчен инфаркт, смущения, предизвикани като последствие от мозъчна апоплексия или мозъчен едем. Съединенията от това изобретение могат също така да бъдат използвани като средства за миокардна защита по време на имплантиране на коронарен артериален байпас, съдови операции, перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (РТСА), перкутанна транслуминална коронарна интервенция (PTCI), органова трансплантация или несърдечни операции.
За предпочитане, съединенията от това изобретение могат да бъдат използвани като средства за защита на миокардна преди, по време на или след имплантиране на коронарен артериален байпас, съдови операции, перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика, органова трансплантация или несърдечни операции.
За предпочитане съединенията от това изобретение могат да бъдат използвани като средства за миокардна защита при пациенти с прогресиращи сърдечни (остри коронарни синдроми, например инфаркт на миокарда или неустойчива стенокардия) или мозъчни исхемични инциденти (например удар).
За предпочитане съединенията от това изобретение могат да бъдат използвани като средства за хронична миокардна защита при пациенти с диагностицирана коронарна сърдечна болест (например прекаран инфаркт на миокарда или неустойчива стенокардия) или пациенти, които са рискови по отношение на инфаркт на миокарда (възраст над 65 и два или повече рискови фактора за сърдечна коронарна болест).
В допълнение към това съединенията от това изобретение са забележителни с техния силен инхибиращ ефект върху клетъчната пролиферация, например пролиферацията на фибробластните клетки и пролиферацията на гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове. По тази причина съединенията от това изобретение са ценни терапевтични средства за използване при болести, при които клетъчната пролиферация представлява първа или втора причина и следователно могат да бъдат използвани като антиатеросклеротични средства и като средства срещу късните диабетни усложнения, ракови болести, фиброзни болести като белодробна фиброза, чернодробна фиброза или бъбречни фибрози, гломеруларна нефросклероза, органова хипертрофия или хиперплазия, по-специално хиперплазия или хипертрофия на простатата, белодробна фиброза, усложнения от диабет или повтаряща се стриктура след перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика или болести, предизвикани от увреждане на ендотелиалните клетки.
Ползата от съединенията от настоящето изобретение като медицински средства за лечението на болести, както са изложени подробно тук, при бозайници (например хора), например миокардна защита по време на операция или миокардна защита при пациенти с прекарани сърдечни или мозъчни инциденти или хронична кардиозащита при пациенти с диагностицирана коронарна сърдечна болест или с риск за сърдечна коронарна болест, сърдечна дисфункция или смущения в миокарда е показана посредством активността на съединенията от това изобретение в конвенционален предклиничен кардиозащитен анализ [виж анализа in vivo в Klein, Η. et al., Circulation 92:912-917 (1995); анализа c изолирано сърце в Scholz, ·· ···· ··
•W. et al., Cardiovascular Research 29:260-268 (1995); антиаритмичния анализ в Yasutake M. et al., Am. J. Physiol., 36:H2430-H2440 (1994); NMR анализ в Koike et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765-775 (1996)] и допълнителните in vitro и in vivo анализи, описани по-долу. Тези анализи предоставят начин, по който активностите на съединенията от това изобретение могат да бъдат сравнени с активностите на други известни съединения. Резултатите от тези сравнения са полезни за определяне на дозирането при бозайници, в това число хора, за лечение на такива болести.
Определяне инхибшпорна активност към човешката NHE-1
Методиката за определяне активността и силата на инхибиране на човешка NHE-1 се основават на тази, публикувана от Watson et al., Am. J. Physiol., 24:G229-G238,1991), където е измерено опосредстваното от NHE възстановяване на вътреклетъчното pH, последвано от вътреклетъчно подкисляване. Така фибробластите, експресирящи устойчиво човешка NHE-1 (Counillon, L. et al., Mol. Pharmacol., 44:1041-1045 (1993), са положени върху покрити с колаген 96-ямкови плочи (50,000/ямка) и отгледани до сливането им в хранителна среда (DMEM с високо съдържание на глюкоза, 10% фетален волски серум, 50 μ/ml пеницилин и стрептомицин). Слетите плочи са инкубирани в продължение на 30 минути при 37°С с чувствителна на pH флуоресцентна сонда BCECF (5 μΜ; молекулни сонди, Eugene, OR). Заредените с BCECF клетки са инкубирани в продължение на 30 минути при 37°С в подкислена среда (70 тМ холинхлорид, 50 тМ NHC14, 5 тМ КС1, 1 тМ MgCl2, 1.8 тМ СаС12, 5 тМ глюкоза, 10 тМ HEPES, pH 7.5) и след това са поставени във флуоресцентно отчитащо устройство Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices, Калифорния), флуоресценцията на сондата BCECF е наблюдавана при използване на дължини на възбуждащата ·· ····
·· ········· • · · · · · ···· • · ·· ······ ·· · • · 11£ · ......
···· · По ·· ·· ·· ·· и емисионната вълна съответно 485 пМ и 525 пМ. Предизвикано е вътреклетъчно подкисляване чрез бързо заместване на подкислената среда с възстановяваща среда (120 mM NaCI, 5 mM КС1, 1 тМ MgCl2, 1.8 тМ СаС12, 5 тМ глюкоза, 10 тМ HEPES, pH 7.5) ± изпитвано съединение и опосредстваното от NHE възстановяване на вътреклетъчното pH е проследено като последващото зависимо от времето нарастване на флуоресценцита на пробата BCECF. Силата на инхибиторите на човешка NHE-1 е изчислена като концентрацията, която намалява възстановяването на вътреклетъчното pH с 50% (1С5о). При тези условия сравнителните NHE инхибитори амилорид и НОЕ-642 имат стойности на IC50 за човешка NHE-1 съответно 50 μΜ и 0.5 μΜ,.
В предшестваща информация е отбелязано, че кратки периоди на миокардна исхемия, последвани от коронарна артериална реперфузия защитават сърцето от следваща остра миокардна исхемия (Murry et al., Circulation 74:1124-1136,1986).
Терапевтичният ефект на съединенията от това изобретение при предотвратяване на тъканното увреждане на сърцето в резултат на исхемичен инсулт може да бъде показано in vitro в съответствие с Liu et al. (Cardiovasc. Res., 28:1057-1061,1994), както е описано тук. Кардиозащита, индикирана с намаляване на засегнатия от инфаркт миокард, може да бъде бъде предизвикана фармакологично като се използват агонисти на аденозиновия рецептор в изолирани, ретроградно перфузирани заешки сърца като модел in vitro за предварително довеждане до състояние на миокардна исхемия (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061,1994). Описаният по-долу тест in vitro показва, че изпитваното съединение (което ще рече съединение, както е заявено тук), когато се приложи към изолирано заешко ·· ···· • » · · • · · · · • · · · · • 9 9 9 999 9 •117* * * 1 99 99'
сърце, може също така да предизвика фармакологично кардиозащита, т.е. намален размер на инфаркта на миокарда. Ефектът на изпитваното съединение е сравнен с предварителното довеждане до миокардна исхемия и прилагане на аденозиновия агонист А1/АЗ, APNEA (К6-[2-(4-аминофенил)етил]аденозин), за който е показано, че предизвиква фармакологична кардиозащита в изолирано сърце на заек (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061,1994). Точната методика е описана по-долу.
Протоколът, използван за тези експерименти, следва плътно описаното от Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061,1994. Женски новозеландски бели зайци (3-4 kg) са анестезирани с натриев пентобарбитал (30 mg/kg, венозно). След постигане на дълбока анестезия (определена по отсъствието на рефлекс за мигане) животното е интубирано и вентилирано с 100% О2 при използване на вентилатор с положително налягане. Направена е лявостранна торакотомия, сърцето е открито и около видимия клон на лявата коронарна артерия е поставена хлабава примка (копринен конец 2-0), приблизително на 2/3 от разстоянието до сърдечния връх. Сърцето е отстранено от гръдния кош и поставено бързо (<30 секунди) на апарат на Langendorff. Сърцето е перфузирано ретроградно по нециркулационен начин с модифициран разтвор на Krebs (NaCI 118.5 mM, КС1 4.7 тМ, MgSO4 1.2 тМ, КН2РО4 1.2 тМ, NaHCO3 24.8 тМ, СаС12 2.5 тМ, и глюкоза 10 тМ), при постоянно налягане 80 mmHg и температура 37°С. Чрез пропускане на смес 95% О2/5% СО2 се поддържа pH на перфузата 7.4-7.5. Сърдечната температура е контролира точно с използване на подгряващи съдове за физиологичния разтвор и водата, обхващащи тръбите за перфузионния разтвор и изолираното сърце. Сърдечният пулс и
·· ·♦·· • ·· ·
лявовентрикуларното налягане са определяни посредством латексов балон, вкаран в левия вентрикул и свързан чрез тръбичка от неръждаема стомана с датчика за налягане. Балонът вътре във вентрикула е надут до получаване на систолично налягане 80-100 mm Hg, и диастолично налягане < 10 mm Hg. Също така общият коронарен поток е постоянно следен посредством сонда за непрекъснато отчитане на потока и е нормализиран по отношение на сърдечното тегло.
Сърцето е оставено да се успокои в продължение на 30 минути, за което време то трябва да покаже стабилно лявовентрикуларно налягане с дадените по-горе стойности. Ако сърдечният пулс падне под 180 удара в минута във всеки момент от този 30-минутен период на регионална исхемия, за останалата част от експеримента на сърцето се задават около 200 удара в минута.
Предварително довеждане до състояние на миокардна исхемия е предизвикано посредством пълно прекратяване на сърдечната перфузия (обща исхемия) за 5 минути, последвано от реперфузия в продължение на 10 минути. Регионалната исхемия е постигната чрез стягане на примката около клона на коронарната артерия. След 30 минути на регионална исхемия примката е освободена и сърцето е реперфузирано още 120 минути.
фармакологична кардиозащита е предизвикана чрез вливане на изпитвано съединение при предварително определени концентрации с начало 30 минути преди 30-минутната регионална исхемия и продължаващо до края на 120-минутния период на реперфузия. Сърцата, получили изпитваните съединения не претърпяват период на предварително исхемично състояние. Сравнителното съединение APNEA (500 пМ) е вливано в сърцата (които не са получили от •t ···· • · ···· : 119 ···· • 9 99
9 99
9999
99
9999 изпитваното съединение) в продължение на 5-минутен период, който завършва 10 минути преди 30-минутната регионална исхемия.
В края на 120-минутния период на реперфузия, примката на коронарната артерия е стегната и през сърцето е перфузирана 0.5% суспензия на флуоресциращи частички от цинк-кадмиев сулфат (1-10 μΜ) Duke Scientific Corp. (Пало Алто, Калифорния); последната оцветява целия миокард, с изключение на областите, рискови по отношение на инфаркт (рискови области). Сърцето е отстранено от апарата на Langendorff, подсушено, увито в алуминиево фолио и съхранявано една нощ при -20°С. На следващия ден сърцето е разрязано на 2 mm напречни срезове от сърдечния връх към върха на вентрикулите. Срезовете са оцветени с 1% трифенилтетразолов хлорид (ТТС) в буфериран с фосфат физиологичен разтвор в продължение на 20 минути при 37°С. Тъй като трифенилтетразоловия хлорид взаимодейства с жива тъкан (съдържаща NAD-зависима дехидрогеназа), това води до разлика между цвета на живата (оцветена в червено) тъкан и мъртвата тъкан (неоцветена инфарктна тъкан). Инфарктната област (неоцветена) и рисковата област (несъдържаща флуоресциращи частици) са изчислени за всеки отрязък от левия вентрикул като е използван предварително калибриран анализатор на изображението. За нормализиране на разликите в исхемичното увреждане на рисковите области между отделните сърца данните са изразени като съотношение между инфарктната област и рисковата област (% IA/AAR). Всичките данни са изчислени като средна стойност ± средноквадратична грешка и статистически сравнени, като е използван непараметричен тест на Mann-Whitney с корекция на Bonferroni за многократни сравнения. Достоверността е р < 0.05.
^•ΓΊΜΜ • 4 ···· ···· • 4 4 4 4 44 • 4 4 4 44
4 4 4 4444 ···· *120 *··* ·»* ··· · • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ····
Резултатите от горния тест in vitro показват, че съединения от това изобретение предизвикват значителна кардиозащита спрямо контролната група.
По друг начин терапевтичният ефект на съединенията от това изобретение за предотвратяване на сърдечнотъканното увреждане в резултат на исхемичен инсулт може също така да бъде показана in vivo в съответствие с Liu et al. (Circulation, Vol. 84:350-356, 1991), както е описано тук. Анализът in vivo изпитва кардиозащитата на изпитваното съединение по отношение на контролна група, която получава разтворител - физиологичен разтвор. Кардиозащита, изразена чрез намаляване на миокарда, обхванат от инфаркт, може да бъде предизвикана фармакологично чрез венозно прилагане на агонисти на аденозиновия рецептор в цели анестезирани зайци, изследвани като in situ модел на предварително довеждане до състояние на миокардна исхемия (Liu et al., Circulation 84:350356,1991). Анализът in vivo показва дали съединенията могат да предизвикат фармакологична кардиозащита, т.е. да намалят размера на инфаркта на миокарда при парентералното им прилагане на цели анестезирани зайци. Ефектът на съединенията от това изобретение може да бъде сравнен с предварително довеждане до състояние на миокардна исхемия и използване на А1-аденозинов агонист, N6-l(фенил-21<-изопропил)аденозин), за който е показано, че предизвиква фармакологична кардиозащита в изследвани in situ цели анестезирани зайци (Liu et al., Circulation 84:350-356,1991). Методиката е описана подолу.
Хирургична част: Новозеландски женски бели зайци (3-4 kg) са анестезирани с натриев пентобарбитал (30 mg/kg, венозно). Направена е трахеотомия чрез цервикален разрез по вентралната средна линия и зайците са вентилирани с 100% кислород, като е « · • ·
използван вентилатор с положително налягане. Поставени са катетри в лявата юголарна вена за прилагане на лекарството и в лявата каротидна артерия за измерване на кръвното налягане. Тогава сърцата са открити чрез лявостранна торакотомия и около видимия клон на лявата коронарна артерия е поставена примка (копринен конец 00) Предизвикана е исхемия чрез силно издърпване на примката и стягането и на място. Освобождаването на примката дава възможност за реперфузия на засегнатото място. Миокардната исхемия се доказва чрез регионална цианоза; реперфузията се изявява с реактивна хиперемия.
Протокол: Изпитването започва след стабилизиране на артериалното налягане и сърдечния пулс в продължение на поне 30 минути. Предварително състояние на миокардна исхемия е предизвикано посредством запушване на коронарната артерия за 5 минути, последвано от 10-минутна реперфузия. Предварителна фармакологична обработка е направена посредством вливане на изпитваното съединение в продължение на 5 минути например и оставяне за 10 минути преди следващата интервенция или чрез вливане на аденозиновия агонист 1Ч6-1-(фенил-2К-изопропил)аденозин (0.25 mg/kg). След предизвикване на състояние на изхемия, предварителна фармакологична обработка или без предварителни обработки (необработено, контрола с разтворител) артерията е запушена за 30 минути и след това реперфузирана в продължение на два часа, за да се предизвика инфаркт на миокарда. Изпитваното съединение и М6-1-(фенил-2К-изопропил)аденозина са разтворени във физиологичен разтвор или друг подходящ разтворител и подадени в количество съответно от 1 до 5 mg/kg.
Оцветяване (Liu et al., Circulation 84:350-356, 1991): В края на втория час от периода на реперфузия, сърцата са отстранени бързо,
• ·
окачени са на апарата на Langendorff и промити в продължение на 1 минута с нормален физиологичен разтвор, загрят до телесна температура (38°С). Тогава коприненият конец, използван за примката, е притегнат здраво за повторно запушване на артерията и с перфузата е влята 0.5% суспензия на флуоресциращи частички от цинк-кадмиев сулфат (1-10 μπι) Duke Scientific Corp. (Пало Алто, Калифорния), за да бъде оцветен целия миокард с изключение на рисковите области (нефлуоресциращия вентрикул). След това сърцата са замразени бързо и съхранявани една нощ при -20°С. На следващия ден сърцата са разрязани на 2-милиметрови напречни срезове по посока от сърдечния връх към върха на вентрикулите. Срезовете са оцветени с 1% трифенилтетразолов хлорид в буфериран с фосфат физиологичен разтвор в продължение на 20 минути при 37°С. Тъй като трифенилтетразоловия хлорид взаимодейства с жива тъкан (съдържаща NAD-зависима дехидрогеназа), това води до разлика между цвета на живата (оцветена в червено) тъкани и мъртвата тъкан (неоцветена инфарктна тъкан). Инфарктната област (неоцветена) и рисковата област (несъдържаща флуоресциращи частици) са изчислени за всеки срез от левия вентрикул като е използван предварително калибриран анализатор на изображението. За нормализиране на разликите в исхемичното увреждане на рисковите области между отделните сърца данните са изразени като съотношение между инфарктната област и рисковата област (%IA/AAR). Всичките данни са изчислени като средна стойност ± средноквадратична грешка и статистически сравнени, като е използван непараметричен тест на Mann-Whitney с корекция на Bonferroni за многократни сравнения. Достоверността е р < 0.05.
Съединенията от това изобретение могат да бъдат изпитани по отношение на тяхната полза при намаляване или предотвратяване исхемично увреждане в несърдечни тъкани, например мозъчна или • · · · · · ·· · • · · · · · · · · • ·· ······ ·· ·
чернодробна, като се използват методите от научната литература. При такива изпитвания съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани по предпочитаните начини, с предпочитаните носители и в предпочитаното време за прилагане - или преди или след исхемичния инцидент, по време на исхемична инцидент, след исхемична инцидент (период на реперфузия) или по време на споменатите по-долу етапи на експеримента.
Ползата от изобретението за намаляване на исхемично мозъчно увреждане може да бъде показана, например при бозайници, като се използва метода на Park et al. (Ann. Neurol. 1988;24:543-551). Съгласно метода на Park et al. възрастни мъжки плъхове Sprague Dawley са анестезирани първоначално с 2% халотан, и след това чрез механично вентилиране със смес от азотни оксиди и кислород (70%:30%) със съдържание на 0.5-1% халотан. След това е направена трахеотомия. Нагнетяващата струя на вентилатора е настроена така, че да поддържа налягане на артериалния въглероден диоксид приблизителна 35 mm Hg и съответно налягане на кислорода (РаО2>90 mm Hg). Телесната температура може да бъде следена посредством ректален термометър, и животните могат да бъдат поддържани в нормален температурен режим, ако необходимо, чрез външно загряване. Животните след това са подложени на субтемпорална краниектомия под операционен микроскоп за откриване на главния ствол на лявата средна мозъчна артерия и откритата артерия е запушена посредством микробиполарна коагулация за да се предизвикат силни исхемични увреждания в мозъчната кора и в основния ганглий. След тричасова оклузия на средната мозъчна артерия плъховете са анестезирани дълбоко с 2% халотан и е направена торакотомия за вливане на хепаринизиран физиологичен разтвор в левия вентрикул. Излизащата течност е •е ···· ί 124
събирана през срез на десния атриум. Промиването с физиологичен разтвор е последвано от промиване с около 200 ml разтвор на 40% формалдехид, ледена оцетна киселина и абсолютен метанол (FAM; 1:1:8, обем/обем/обем), след което животните са обезглавени и главите им са съхранени във фиксатор в продължение на 24 часа. След това мозъкът е отстранен, разрязан, вложен в парафинов восък и разрязан на участъци (около 100 участъка по 0.2 mm за мозък). Участъците са оцветени с хематоксилин-еозин или със смес от крезил-виолет и бледосиньо Luxol и изследвани посредством светлинен микроскоп за идентифициране и количествена оценка на исхемичното увреждане при използване на предварително калибриран анализатор на изображението. Исхемичните обеми и площи са изразени в абсолютни единици (mm и mm ) и като процент от общия изпитван участък. Ефектът на съставите и методите от това изобретение за намаляване на исхемично мозъчно увреждане, предизвикано от запушване на средната мозъчна артерия се отбелязва като намаление на площта и обема на относителното или абсолютното исхемично увреждане в мозъчните участъци от плъховете в лекуваната група по отношение на мозъчните участъци от плъхове от контролната група, лекувана с плацебо.
Други методи, които могат да бъдат използвани алтернативно за демонстриране на ползата от изобретението за намаляване на исхемично мозъчно увреждане включват тези, описани от Nakayama et al. в Neurology 1988,38:1667-1673; Memezawa et al. в Stroke 1992,23:552-559; Folbergrova et al. в Proc. Natl. Acad. Sci 1995,92:5057| 5059; и Gotti et al. в Brain Res. 1990,522:290-307.
I Ползата от съединенията, съставите и методите от това изобретение за намаляване на исхемично чернодробно увреждане може да бъде показана например при бозайници, като се използва ·· ···· • ·· • · · · ·· · • · · · • · · · • · · · · : 125 *..* .
метода на Yokoyama et al. (Am. J. Physiol. 1990;258:G564-G570). Съгласно метода на Yokoyama et al., гладни възрастни женски плъхове Sprague Dawley са анестезирани с натриев пентобарбитал (40 mg/kg интраперитонеално), след което на животните е направена трахеотомия и са вентилирани механично със стаен въздух. Черният дроб е изваден и поставен в климатична камера, поддържана с постоянна температура (37°С), след което е перфузиран през входната вена при постоянно налягане 15 cm Н2О с модифициран, свободен от I хемоглобин буфер на Krebs-Henseleit (в тМ: 118 NaCI, 4.7 КС1, 27
А w NaHCO3, 2.5 СаС12, 1.2 MgSO4, 1.2 КН2РО4, 0.05 EDTA, и 11 тМ
I' глюкоза, плюс 300 U хепарин). pH на перфузата се поддържа на 7.4 чрез обгазяване на буфера с 95% 02 - 5% СО2. Всеки черен дроб е 1 перфузиран с дебит 20 ml/min при еднократно преминаване в продължение на 30 минутно промиване и период на уравновесяване (предисхемичнен период), последван от 2-часов период на обща исхемия и след това 2-часов период на реперфузия в условия, идентични на тези от предисхемичния период. По време на предисхемичния период са събирани аликвоти (20 ml) от перфузата, ф непосредствено след оклузивния исхемичен период и всеки 30 минути от 2-часовия реперфузен период. Пробите от перфузат са анализирани i ί за поява на хепатоцелуларни ензими, например аспартат аминоJ трансфераза (AST), аланин амино-трансфераза (ALT), и лактат •I | дехидрогеназа (LDH), които са взети за количествено отразяване на | степента на исхемично чернодробно тъканно увреждане по време на ] изпълнение на метода. Активността на AST, ALT и LDH в перфузата ] могат да бъдат определени по различни методи, например по рефлектометричния метод с използване на автоматичен анализатор Kodak Ektachem 500, докладван от Nakano et al. (Hepatology 1 • 1995;22:539-545). Ефектът от съединенията, съставите и методите от ·· ···· • ·
това изобретение за намаляване на исхемично чернодробно увреждане, предизвикано посредством запушване, е отчетен на базата на намаляване на освобождаването на хепатоцелуларни ензими непосредствено следващо периода на запушване и/или по време на периода на постисхемична реперфузия в перфузираните черни дробове на плъховете в лекуваната група по отношение на мозъчните участъци от плъхове от контролната група, лекувана с плацебо.
Други методи и параметри, които биха могли да се използват за алтернативно демонстриране на ползата от съставите и методите от това изобретение за намаляване на исхемично чернодробно увреждане включват тези, описани от Nakano et al. (Hepatology 1995,22:539-545).
Анализ на алдозоредуктазния инхибитор
Женски плъхове Sprague-Dawley са направени диабетици чрез венозно инжектиране на стрептозоцин в количество 55 mg/kg в цитратен буфер с pH 4.5. Оставени са на свободен достъп до храна при контролирани условия на отглеждане - температура и осветление. След петседмично състояние на диабет плъховете са анестезирани със свръхдоза пентобарбитал и тъканите им бързо са отделени и анализирани по отношение на сорбитол и фруктоза.
Нивата на сорбитол са анализирани съгласно метода на Donald М. Eades et al., Rapid Analysis of Sorbitol, Galactitol, Mannitol and Myoinositol Mixtures From Biological Sources, Journal of Chromatography, 490,1-8, (1989).
Фруктозата в плъшите тъкани е определена ензимно при използване на модификация на метода на Ameyama (Methods in Enzymology, 89:20-29,1982), при който ферицианида е заместен с резазурин - багрило, което се редуцира до силно флуоресцентния ·· ···♦ ·· ί 127 резоруфин. Количеството на резоруфиновата флуоресценция е стехиометрично на количеството на фруктозата, окислена от фруктозната дехидрогеназа. Анализът включва 0.1 ml неутрализиран с 6% перхлорна киселина нервен екстрат в краен обем от 1.5 ml. Следва инкубиране в продължение на 60 минути при стайна температура в затворен шкаф и флуоресценцията на пробата е определена при възбуждане = 560 nm и емитиране =580 nm с процепи от по 5 mm на флуоресцентен спектрофотометър Perkin-Elmer, model 650-40. Концентрациите на фруктозата са изчислени чрез сравняване със серия познати фруктозни стандарти.
Анализ на гликогенфосфорилазен инхибитор
Три различни пречистени гликогенфосфорилани (GP) изоензими, в които гликогенфосфорилазата е в активирано а състояние (означавана като гликогенфосфорилаза а или със съкращението GPa), а тук означавана като човешка чернодробна гликогенфосфорилаза a (HLGPa), човешка мускулна гликогенфосфорилаза a (HMGPa), и човешка мозъчна гликогенфосфорилаза a (HBGPa), могат да бъдат получени по следните методи.
Експресия и ферментация
HLGP и HMGP cDNAs са експресирани от плазмид рКК233-2 (Pharmacia Biotech. Inc., Пискатауей, Ню Джърси) в Е. coll щам XL-1 Blue (Stratagene Cloning Systems, Ла Джола, Калифорния). Щамът е инокулиран в LB среда (съдържаща 10 g триптедин, 5 g дрожден екстракт, 5 g NaCl, и 1 ml 1 N NaOH на литър) плюс 100 mg/L ампицилин, 100 mg/L пиридоксин и 600 mg/L МпС12 и отгледана при 37°С плътност на клетките OD550= 1.0. В този момент клетките са индуцирани с 1 тМ изопропил-1-тио-р-0-галактозид (IPTG). Три часа ·· ···· • · : 128
след инкубацията клетките са събрани посредством центрофугиране и пелетите от клетки са замразени при -70°С, докато потрябват за пречистване.
HBGP cDNA може да бъде експресирана по различни методи, например по метода, описан от Crerar et al. (J. Biol. Chem. 270:1374813756). Методът, описан от Crerar et al. (J. Biol. Chem. 270:1374813756) за експресия на HBGP е както следва: HBGP cDNA може да бъде експресирана от плазмид рТАСТАС в Е. Coyli щам 25А6. Щамът е инокулиран в LB среда (съдържаща 10 g триптедин, 5 g дрожден екстракт, 5 g NaCI, и 1 ml IN NaOH на литър) плюс 50 mg/L ампицилин и отгледан една нощ, след което е ресуспендиран в LB среда плюс 50 mg/L ампицилин и реинокулиран в 40Х обема LB/амп среда, съдържаща 250 μΜ изопропил-1-тио-р-0-галактозид (IPTG), 0.5 тМ пиридоксин и 3 тМ MgCl2 и отгледан при 22°С в продължение на 48-50 часа. След това клетките са събрани посредством центрофугиране и пелетите от клетки са замразени при 70°С, докато потрябват за пречистване.
HLGP cDNA е експресирана от плазмид pBlueBac III (Invitrogen Corp., Сан Диего, Калифорния), който е сътрансфектиран с Baculo Gold Linear Viral DNA (Pharmingen, Сан Диего, Калифорния) в Sf9 клетки. Рекомбинантният вирус е допълнително пречистен. За получаване на протеина Sf9 клетки, отгледани в свободна от серум среда, са инфектирани при множественост на инфекцията (mol) 0.5 и при клетъчна плътност 2х106 клетки/ml. След отглеждане в продължение на 72 часа при 27°С клетките са центрофугирани и пелетите от клетки са замразени при -70°С, докато потрябват за пречистване.
Пречистване на гликогенфосфорилаза, експресирана в Е. coli ·· ·♦·· • · ί 129
Пелетите с Е. coli клетки, описани по-горе, са ресуспендирани в 25 тМ β-глицерофосфат (pH 7.0) с 0.2 mM DTT, 1 mM MgCl2, плюс следните протеазни инхибитори:
0.7 pg/mL пепстатин А
0.5 pg/mL лейпептин
0.2 тМ фенилметилсулфонилфлуорид (PMSF), и
0.5 mM EDTA, лизирани чрез предварителна обработка с 200 pg/mL лизозим и 3 pg/mL ВМацидаза, последвана от ултразвукова обработка на 250 милилитрови партиди по 5 х 1.5 минути върху лед при използване на уред за ултразвуково раздробяване Branson Model 450 (Branson Sonic Power Co., Дейнбъри, Кънектикът). E. coli клетъчните лизати след това са избистрени посредством центрофугиране при 35,000 X g в продължение на един час, последвано от филтруване през 0.45микронни филтри. Гликогенфосфорилазата в разтворимата фракция на лизатите (за която е установено, че е по-малко от 1 % от общия протеин) е пречистена посредством проследяване на ензимната активност (както е описано в по-долу в частта Анализ на гликогенфосфорилазната активност) при серията хроматографски етапи, описани подробно по-долу.
Имобилизирана метал-афинитетна хроматография (IMAC)
Този етап се основава на метода на Luong et al (Luong et al. Journal of Chromatography (1992) 584, 77-84.). 500 mL от филтруваната разтворима фракция на клетъчните лизати (получени приблизително от 160 - 250 g от изходната клетъчна пелета) са заредени в 130милилитрова колона с хелатообразуваща Сефароза за имобилизирана метал-афинитетна хроматография (Pharmacia LKB Biotechnology, Пискатауей, Ню Джърси), която е заредена с уравновесяващ буфер ·· ···· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · ···· • · · · · · · · ♦ • · · · ··· · · · · · • ·· ····· • 130........
mM CuCI2 и 25 mM β-глицерофосфат, 250 mM NaCI и 1 mM имидазол при pH 7. Колоната е промивана с уравновесяващия буфер, докато А280 се върне до базовата линия. След това пробата е елуирана от колоната със същия буфер, съдържащ 100 тМ имидазол за отстраняване на свързаната гликогенфосфорилаза и другите свързани протеини. Фракциите, съдържащи активната гликогенфосфорилаза, са отлети (приблизително 600 mL) и са прибавени етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA), DL-дитиотрейтол (DTT), фенилметилсулфонилфлуорид (PMSF), лейпептин и пепстатин А за получаване на концентрации съответно 0.3 тМ, 0.2 тМ, 0.2 тМ, 0.5 pg/mL и 0.7 pg/mL. Отлятата гликогенфосфорилаза е изсолена върху колона Sephadex G-25 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri), уравновесена c 25 mM Tris-HCl (pH 7.3) и 3 mM DTT буфер (Буфер A) за отстраняване на имидазола и е съхранена върху лед до втория хроматографски етап.
Хроматография върху б^аденозин-б^монофосфат (АМР)-сефароза
Изсолената отлята гликогенфосфорилазна проба (приблизително 600mL) след това е смесена с 70 mL 5’-аденозин-5’монофосфат сефароза (Pharmacia LKB Biotechnology, Пискатауей, Ню Джърси), която е уравновесена с буфер А (виж по-горе). Сместа е разбъркана внимателно в продължение на един час при 22°С, след което е поставена в колона и промивана с буфер А, докато А280 се върне до базовата линия. Гликогенфосфорилазата и другите протеини са елуирани от колоната с 25 mM Tris-HCl, 0.2 mM DTT и 10 тМ аденозин 5'-монофосфат (АМР) при pH 7.3 (буфер В). Съдържащите гликогенфосфорилаза фракции са отлети и след това идентифицирани чрез определяне на ензимната активност (описано по-долу) и визуализиране на протеиновата лента Мг приблизително 97 kdal GP посредством електрофореза с додецилсулфатполиакриламиден гел
·· ΦΦΦΦ ·· ·· ···* ·· φ · · · · ΦΦΦΦ φ φ ΦΦΦΦΦΦΦΦ φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ · ·· φ Φ ΦΦΦΦΦΦΦ ···· · 131 ·· ·· ···· (SDS-PAGE), последвана от оцветяване със сребро (2О-сребърна боя II Daiichi Kit, Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Токио, Япония) и отливане. Отлятата гликогенфосфорилаза е диализирана в 25 тМ βглицерофосфат, 0.2 mM DTT, 0.3 mM EDTA, 200 mM NaCI, буфер pH 7.0 (буфер С) и съхранявана върху лед до използването й.
Преди използването на гликогенфосфорилазния ензим ензимът е превърнат от неактивната форма, както е експресирана в Е. coli щама XL-1 Blue (означена като GPb) (Stragene Cloning Systems, Ла Джола, Калифорния), в активната форма (означена като GPa) по метода, описан по-долу в частта (А) Активиране на GP.
Пречистване на гликогенфосфорилаза, експресирана в Sf9 клетки
Пелетите със Sf9 клетки, описани по-горе, са ресуспендирани в 25 тМ β-глицерофосфат (pH 7.0) с 0.2 mM DTT и 1 тМ MgCl2, плюс следните протеазни инхибитори:
0.7 pg/mL пепстатин А
0.8 0.5 pg/mL лейпептин
0.9 тМ фенилметилсулфонилфлуорид (PMSF) и
0.10 0.5 mM EDTA, лизирани чрез предварителна обработка с 3 pg/mL DNamma3a, последвана от ултразвукова обработка на серии по 5 х 1.5 минути върху лед при използване на уред за ултразвуково раздробяване Branson Model 450 (Branson Sonic Power Co., Дейнбъри, Кънектикът). Sf9 клетъчните лизати след това са избистрени посредством центрофугиране при 35,000 X g в продължение на един час, последвано от филтруване през 0.45-микронни филтри. Гликогенфосфорилазата в разтворимата фракция на лизатите (за която е установено, че е по-малко от 1 % от общия протеин) е пречистена посредством проследяване на ензимната активност ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · ··· · • · · · ·
..... 132 ·· ·· (както е описано по-долу частта Анализ на гликогенфосфорилазната активност) при серията хроматографски етапи, описани подробно по-долу.
Имобилизирана метал-афинитетна хроматография (IMAC)
Имобилизираната метал-афинитетна хроматография е проведена, както е описано в по-горната част. Отлятата изсоленат гликогенфосфорилаза след това е съхранявана върху лед до следващата обработка.
Активиране на гликогенфосфорилазата (GP)
Преди следващата хроматография фракцията от неактивен ензим, както е експресирана в Sf9 клетките, (означена като GPb) е превърната в активната й форма (означена като GPa) по следния метод, описан по-долу в частта (А) Активиране на GP.
Анионообменна хроматография
След активирането на пречистените посредством имобилизирана метал-афинитетна хроматография GPb до GPa чрез взаимодействие с имобилизираната фосфорилазна киназа, отлетите GPa фракции са диализирани с 25 mM Tris-HCI, pH 7.5, съдържащ 0.5 mM DTT, 0.2 тМ EDTA, 1.0 тМ фенилметилсулфонилфлуорид (PMSF), 1.0 pg/mL лейпептин и 1.0 pg/mL пепстатин А. Пробата след това е поставена в колона за анионообменна хроматография MohoQ (Pharmacia Biotech. Inc., Пискатауей, Ню Джърси). Колоната е промивана с уравновесяващ буфер докато А280 се върне до базовата линия. Пробата след това е елуирана от колоната при линеен градиент 0-0.25 М NaCI за отстраняване на свързаната GP и други свързани протеини. Съдържащите гликогенфосфорилаза фракции са елуирани в интервала 0.1-0.2 М NaCI, както е установено при проследяване на елуента за пик на протеинова абсорбция при А280.
·· ·· • · · · · • · · · ··
След това гликогенфосфорилазният протеин е идентифициран чрез визуализиране на протеиновата лента Мг приблизително - 97 kdal GP посредством електрофореза с додецилсулфатполиакриламиден гел (SDS-PAGE), последвана от оцветяване със сребро (2О-сребърна боя II Daiichi Kit, Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Токио, Япония) и отливане. Отлятата гликогенфосфорилаза е диализирана в 25 тМ 1Ч,М-бис[2-хидроксиетил]-2-аминоетансулфонова киселина, 1.0 тМ DTT, 0.5 тМ EDTA, 5 тМ NaCI, буфер pH 6.8 и съхранявана върху лед до използването й.
Определяне на активността на гликогенфосфорилазния ензим
А) Активиране на GP: Превръщане на GPb в GPa
Преди определянето на активността на гликогенфосфорилазния ензим, ензимът е превърнат от неактивната форма, както е експресиран в Е. coli щама XL-1 Blue (означена като GPb) (Stragene Cloning Systems, Ла Джола, Калифорния), в активната форма (означена като GPa) чрез фосфорилиране на гликогенфосфорилазата с използване на фосфорилаза киназа, както следва, фракцията от неактивен ензим, както е експресирана в Sf9 клетките (означена като GPb) е също превърната в активната форма (означена като GPa) по следния метод.
Взаимодействие на гликогенфосфорилазата с имобилизирана фосфорилаза киназа фосфорилазокиназа (Sigma Chemical Company, Сейнт Луис, Мисури) е имобилизирана върху Affi-Gel 10 (BioRad Corp., Мелвил, Ню Йорк) съгласно инструкциите на производителя. Накратко фосфорилазокиназният ензим (10 mg) е инкубиран с промити перли Affi-Gel (1 mL) в 2.5 mL от 100 mM HEPES и 80 тМ СаС12 при pH 7.4 в продължение на 4 часа при 4°С. Перлите от Affi-Gel след това са ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · * • · · · ····· • · · · ♦
.....134 ·· ··
Ci промити еднократно със същия буфер преди блокирането им с 50 mM HEPES и 1 М глицин- метилестер при pH 8.0 в продължение на един час при стайна температура. Блокиращият буфер е отстранен и заместен с 50 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM β-меркаптоетанол и 0.2% NaN3 с цел съхраняване. Преди използването му за превръщане на GPb в GPa, имобилизираните фосфорилазокиназни перли Affi-Gel са уравновесени чрез измиване в буфера, използван за извършване на киназната реакция, съдържащ 25 mM β-глицерофосфат, 0.3 mM DTT, и 0.3 mM EDTA при pH 7.8 (буфер за киназния анализ).
Частично пречистената неактивна GPb, получена при 5-АМРсефарозната хроматография по-горе (от Е. coll), или сместа от GPa и GPb, получена от имобилизираната метал-афинитетна хроматография по-горе (от Sf9 клетки), е разредена в съотношение 1:10 с буфера за киназния анализ и след това е смесена със споменатия по-горе фосфорилазокиназен ензим, имобилизиран върху перли от Affi-Gel. Прибавен е натриев аденозинтрифосфат (NaATP) до 5 mM и MgCl2 до 6 mM. Получената смес е размесена леко при 25°С в продължение на 30 до 60 минути. Пробата е отделена от Перлите и оценено процентното активиране на GPb чрез превръщане в Gpa, като е определена на активността на гликогенфосфорилазния ензим в присъствието и отсъствието на 3.3 mM 5'-аденозин-5'монофосфат. След това е изчислен процентът на общата активност на гликогенфосфорилазния ензим в резултат на GPa ензимната активност (независима от АМР), както следва:
% от общата HLGPa = HLGP активност - АМР
HLGP активност + АМР
Превръщането на GPb в GPa може да бъде проследено алтернативно чрез изоелектрично фокусиране, основаващо се на ·♦ ·· ·· ·· • · · · · · · • ···· · · · · • · · · ··· · · · · · • · ♦ · · · · · • 135........
·· ···· ···· наблюдаваното изместването в електрофорезната подвижност вследствие превръщането на GPb в GPa. Пробите от гликогенфосфорилаза са анализирани посредством изоелектрично фокусиране (IEF) с използване на системата Pharmacia PfastGel (Pharmacia Biotech. Inc., Пискатауей, Ню Джърси), като е използван предварително приготвен гел (интервал 4-6.5 pl) и препоръчания от производителя метод. Разделените ивици на GPa и GPb след това са визуализирани върху гел чрез оцветяване със сребро (2О-сребърна боя II Daiichi Kit, Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Токио, Япония). Идентифицирането на GPa и GPb е направено чрез сравняване на получените от Е. coli GPa и GPb стандарти, които са направени успоредно върху същия гел както експерименталните образци.
В) Анализ на гликогенфосфорилазната активност
Описаните тук активности на съединенията от това изобретение за лечение/предотвратяване на болести/състояния, инхибиращи гликогенфосфорилаза, могат да бъдат определени индеректно чрез оценяване на ефекта на съединенията от това изобретение върху активността на активираната форма на гликогенфосфорилаза (GPa) по единия от двата метода; гликогенфосфорилазната активност е измерена в правата реакция чрез проследяване на произвеждането на глюкоза-1-фосфат от гликоген или като е следвана обратната реакция - измерване на гликогеновата синтеза от глюкоза-1-фосфат чрез освобождаване на неорганичен фосфат. Всичките реакции могат да бъдат проведени в три 96-ямкови микротитрувални плочи и изменението в абсорбцията вследствие получаването на реакционния продукт се определя при специфицираната по-долу дължина на вълната на отчитащо устройство за Elisa MCC/340 MKII (Lab Systems, Финландия), ·· ···· «* «· ·· ·» • · · ···* ···· • · ···· · · ·· • · · · · ··· · · · ·· • · · · · · · ·· ···· ·136 ·· ·· ···· свързано към Titertech Microplate Stacker (ICN Biomedical Co, Хънтсвил, Алабама).
За определяне на GPa ензимната активност в права посока е измерено произвеждането на глюкоза-1-фосфат от гликоген, проследено посредством двойния мултиензимен общ метод на Pesce et al. [Pesce, M.A., Bodourian, S.H., Harris, R.C. and Nicholson, J.F. (1977) Clinical Chemistry 23,1711-1717] модифициран както следва:
до 100 pg GPa, 10 единици фосфоглюкомутаза и 15 единици глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа (Boehringer Mannheim Biochemicals, Индианополис, Индиана) са разтворени до обем 1 mL в буфер А (описан по-нататък). Буфер А е при pH 7.2 и включва 50 mM HEPES, 100 mM КС1, 2.5 тМ етиленгликолтетраоцетна киселина (EGTA), 2.5 mM MgCl2, 3.5 тМ КНа2РО4 и 0.5 тМ дитиотрейтол. 20 μΐ от този
изходен разтвор е прибавен към 80 μΐ буфер А, съдържащ 0.47 mg/mL гликоген, 9,4 тМ глюкоза, 0.63 тМ от окислената форма на никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP+). Подлежащите на изпитване съединения са прибавени в количество 5 pL под формата на разтвор в 14% диметилсулфоксид (DMSO) преди прибавянето на ензимите. Основната стойност на GPa ензимната активност в отсъствието на инхибитори е определено чрез прибавяне на 5 pL 14% DMSO и стойността на напълно инхибираната GPa ензимна активност е получена чрез прибавяне на 20 pL 50 mM от положителното контролно тествано вещество кофеин. Реакцията е проведена при стайна температура с измерване на превръщането на окислената NADP+ до редуцирана NADPH при 340 шп.
За определянето на GPa ензимната активност в обратната посока е измервано превръщането на глюкоза-1-фосфат в гликоген плюс неорганичен фосфат по общия метод, описан от Engers et al.
[Engers, H.D., Shechosky, S. and Madsen, N.B. (1970) Can. J. Biochem. 48, • · · · · ·
746-754], модифициран както следва: 1 до 100 gg GPa е разреден до обем 1 mL в буфер В (описан по-нататък). Буфер Вее pH 7.2 и включва 50 mM HEPES, 100 mM КС1, 2.5 тМ EGTA, 2.5 тМ MgCI2 и
O. 5 тМ дитиотрейтол. 20 pL от този изходен разтвор е прибавен към 80 gL от буфер В с 1.25 mg/mL гликоген, 9.4 тМ глюкоза, и 0.63 тМ глюкоза-1-фосфат. Подлежащите на изпитване съединения са прибавени като 5 pL от разтвор в 14% диметилсулфоксид (DMSO) преди прибавянето на ензимите. Основната стойност на GPa ензимната активност в отсъствието на инхибитори е определено чрез прибавяне на 5 pL 14% DMSO и стойността на напълно инхибираната GPa ензимна активност е получена чрез прибавяне на 20 pL 50 mM от положителното контролно тествано вещество кофеин. Тази смес е инкубирана при стайна температура продължение на 1 час и неорганичният фосфат, освободен от глюкоза-1-фосфат е определен по общия метод на Lanzetta et al. [Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach,
P. S. and Candia, O.A. (1979) Anal. Biochem. 100, 95-97], модифициран както следва: 150 pL 10 mg/mL амониев молибдат, 0.38 mg/mL малахитово зелено в 1 N НС1 са прибавени към 100 pL от ензимната смес. След 20-минутна инкубация при стайна температура е измерена абсорбцията при 620 пт.
Горният анализ е проведен с концентрации на изпитваното съединение в обхват, позволяващ определянето на стойността за 1С50 (концентрация на изпитваното съединение, необходима за 50% инхибиране) за инхибиране in vitro на GPa ензимната активност от това изпитвано съединение.
Прилагането на съединенията от изобретението може да стане по всеки метод, който доставя преференциално съединение от изобретението към желаната тъкан (например чернодробна и/или сърдечна тъкан). Тези методи включват орален, парентерален,
·· · ···· ···· • · ···· ···· • · ·· ······ ·· · • ·ηβ · · · ···· интрадоуденален и др. начини. Обикновено съединенията от настоящето изобретение се прилагат в единични (например един път дневно) или многократни дози или чрез непрекъснато вливане.
Съединенията от това изобретение са полезни например за намаляване или свеждане до минимум на увреждане, предизвикано директно върху всяка тъкан, която може да бъде податлива на исхемично/реперфузно увреждане (например сърдечна, мозъчна, белодробна, бъбречна, чернодробна, чревна, скелетномускулна, ретинна) в резултат на исхемичен инцидент (например инфаркт на миокарда). Активното съединение следователно се прилага профилактично за предотвратяване, т.е. (превантивно или профилактично) за смегчаване или спиране на тъканното увреждане (например на миокардна тъкан) при пациенти, рискови по отношение на исхемия (например миокардна исхемия).
Обикновено съединенията от това изобретение се прилагат орално или парентерално (например венозно, мускулно, подкожно или вътремозъчно). Локалното прилагане може също да е показано, например когато пациентът страда от стомашно-чревни смущения или когато медикаментът се нанася най-добре на повърхността на тъканта или органа, което се определя от лекуващия лекар.
Количеството и времето на прилагане на съединенията зависи естествено от лекувания обект, от остротата на състоянието, от начина на прилагане и от преценката на лекаря. Така, тъй като съществува разлика от пациент до пациент, дадените по-долу дозировки са само ръководни и лекарят може да промени лекарствените дози, за да се постигне лечението, смятано от него като подходящо за пациента. Предвид степента на желаното лечение лекарят трябва да балансира множество фактори като възраст на ·· ····
пациента, предишно заболяване, както и наличие на други болести (например сърдечносъдова болест).
Така например при един от начините на прилагане съединенията от това изобретение могат да бъдат приложени непосредствено преди операция (например до двадесет и четири часа преди операция, например сърдечна операция) по време или след операция (например до двадесет и четири часа след операция), когато съществува риск от миокардна исхемия. Съединенията от това изобретение могат също така да бъдат прилагани ежедневно.
Използват се количества от съединенията от изобретението, които са ефективни по отношение на исхемична защита. Предпочитаната дозировка за съединението от това изобретение е около 0.001 до 100 mg/kg на ден. Особено предпочитана дозировка за съединението от това изобретение е около 0.01 до 50 mg/kg на ден.
Съединенията от настоящето изобретение обикновено се прилагат под формата на фармацевтичен състав, включващ наймалко едно от съединенията от това изобретение, заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. Така съединенията от това изобретение могат да бъдат прилагани индивидуално или съвместно във всяка конвенцианелна орална, парентерална, ректална или трансдермална дозирана форма.
За орално прилагане фармацевтичният състав може да бъде под формата на разтвори, суспензии, таблетки, хапчета, капсули, прахове, и други. Таблетките, съдържащи редица ексципиенти като натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат, се използват заедно с редица дезинтегратори като нишесте - за предпочитане картофено нишесте или от маниока, и някои комплексни силикати, заедно със свързващи вещества като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. Освен това за процесите таблетиране често са от полза ·· ···· ··
мазилни средства като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип се използват също така за напълване в твърди и меки желатинови капсули; предпочитаните във връзка с това материали включват също така лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато за орално прилагане се изискват водни суспензии и/или елексири, съединенията от това изобретение могат да бъдат смесени с редица подслаждащи средства, ароматизиращи средства, оцветяващи средства, емулгиращи средства и/или суспендиращи средства, както и с разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни смеси от тях.
За целите на парентерално прилагане могат да бъдат използвани разтвори, например в сусамово или фъстъчено масло или във воден разтвор на пропиленгликол, както и стерилни водни разтвори на съответните водоразтворими соли. Ако е необходимо Такива водни разтвори могат да бъдат подходящо буферирани и течният разредител първо да бъде направен изотоничен с достатъчно количество физиологичен разтвор или глюкоза. Тези водни разтвори са особено подходящи за венозно, мускулно, подкожно и интраперитонеално инжектиране. Използваните във връзка с това стерилни водни среди се получават лесно по стандартните методи, известни на специалиста в тази област.
За целите на трансдермалното (например локално) прилагане, се приготвят разредени стерилни водни или отчасти водни разтвори (Обикновено в концентрация около 0.1% до 5%) или подобни на горните парентерални разтвори.
Методите за получаване на редица фармацевтични състави с известно количество от активния компонент са известни или ще станат ясни за специалиста в светлината на това описание. За ·· · ········ • · ···· · · ·· • · · · ······ · ·· • · 1 Λ 1 · · · ♦ · ♦♦ ···· · 141 ·· ·· ···· примери на методи за получаване на фармацевтични състави, виж Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
фармацевтични състави съгласно изобретението могат да съдържат например 0.0001%-95% от съединението(а) от това изобретение. Във всеки случай прилаганият състав или форма трябва да съдържат количество от съединението(а) съгласно изобретението, ефективно за лечение на болестта/състоянието, обект на лечението.
Двете различни съединения от комбинацията от това изобретение могат да бъдат прилагани съвместно - едновременно или последователно, в произволен ред или като единичен фармацевтичен състав, включващ съединение с формула I и алдозоредуктазен инхибитор, както е описан по-горе, или гликогенфосфорилазен инхибитор, както е описан по-горе, или сърдечносъдово средство.
Тъй като настоящето изобретение в един от аспектите му се отнася до лечение на описани тук болести/състояния с комбинация от активни компоненти, които могат да бъдат прилагани поотделно, изобретението се отнася също така до комбиниране на отделни фармацевтични състави под формата на комрбест. Комплектът включва два отделни фармацевтични състава: съединение с формула I, негово пролекарство, или сол на такова съединение, или пролекарство и второ съединение, както е описано по-горе. Комплектът включва средство, съдържащо отделните състави като контейнер, разделена бутилка или разделен станиолов пакет. Обикновено комплектът включва указания прилагане на отделните компоненти. Комплектът е форма, особено подходяща, когато се предпочита, когато отделните компоненти в различни дозирани форми (например орално и парентерално), се прилагат на различни ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· ο ········ • ········· • · · · ······ · · · • ·, · · · ··· · ···· ·142 ·· ·· ····
интервали или когато според предписанието на лекаря е желателно разделянето на отделните компоненти от комбинация.
Пример за такъв комплект е така наречената опаковка „блистер“. Блистерните опаковки са известни в опаковъчната индустрия и са използвани широко при опаковането на фармацевтични единични дозирани форми (таблетки, капсули и други). Блистерните опаковки обикновено се състоят от лист от относително твърд материал, покрит с фолио от за предпочитане прозрачен пластичен материал. По време на опаковъчния процес в пластичното фолио се оформят гнезда. Гнездата имат размера и формата на таблетките или капсулите, които ще бъдат пакетирани. След това таблетките или капсулите се поставят в гнездата и листът от относително твърд материал се запечатва към пластмасовото фолио към лицевата страна на фолиото, която е обратна на тази, в която са образувани гнездата. В резултат на това таблетките или капсулите са запечатани в гнездата между пластмасовото фолио и листа. За предпочитане е якостта на листа да е такава, че таблетките или капсулите да могат да бъдат отстранени от блистъра чрез ръчно прилагане на натиск върху гнездото, при което се получава отвор в листа на мястото на гнездото. Тогава таблетките или капсулите могат да бъдат извадени през споменатия отвор.
Може да е желателно осигуряването комплекта с напомнящо средство, например под формата на цифри в съседство с таблетките или капсулите, като цифрите отговарят на деня от режима на приемане, в който специфицираните таблетки или капсули трябва да бъдат погълнати. Друг пример за такава напомнящо средство е календар, отпечатан върху картичка, например Първа седмица понеделник, вторник, ..и т.н....., втора седмица - понеделник, вторник,
..и т.н. Очевидни съществуват и други варианти на напомнящи
·· ···· ♦· ·* ·· ·· ·· · · · · · ···· • · · · · · · · · · • · ·· ······ · · · • *140 * е .....
средства. Дневната доза може да бъде единична таблетка или капсула или няколко хапчета или капсули, които трябва да бъдат взети в дадения ден. Също така една дневна доза от съединение с формула I може да се състои от една таблетка или капсула, докато дневната доза от второто съединение може да включва няколко таблетки или капсули и обратно. В напомнящото средство това трябва да е отразено.
В друго определено изпълнение на изобретението е конструирана разпределително устройство, което освобождава еднократно дневната доза по предвидения за използване начин. За предпочитане е разпределително устройство да е снабдено с напомнящо средство, така че да се улесни допълнително прилагането в съответствие с режима. Пример за такова напомнящо средство е механичен брояч, който показва броя на освободените дневни дози. Друг пример за такова напомнящо средство е захранван от батерия микрочип с памет, свързан с екранче с течен кристал или със звуков напомнящ сигнал, на който например се изписва датата, на която е била взета последната дневна доза и/или напомня, кога трябва да се вземе следващата доза.
Обикновено съединенията от това изобретение се прилагат в конвенционалната формулировка. Следващите примери за формулировка са само за илюстрация и не са предназначени за ограничаване обхвата на настоящето изобретение.
В следващите формулировки, активна съставка означава съединение(я) от това изобретение.
формулировка 1: Желатинови капсули
Твърди желатинови капсули се приготвят, като се използват следните съставки:
·· ··*· ·· • · • . · ···· ···· • · ···· · · · · • · ·· ······ · · ·
:144 ·..· • · · · · • · · · · ·
Съставка Количество (mg/капсула)
Активна съставка 0.25-100
Нишесте, NF 0-650
Нишестен течлив прах 0-50
Силиконова течност 350 cst 0-15
Таблетка се приготвя, като се използват долните съставки:
Формулировка 2: Таблетки
Съставка Количество (mg/таблетка)
Активна съставка 0.25-100
Целулоза, микрокристална 200-650
Силиконов диоксид, накален 10-650
Стеаринова киселина 5-15
Компонентите се смесват и пресоват до получаване на
таблетки. Алтернативно, таблетки всяка от които съдържа 0.25-100
mg от активните компоненти, са направени както следва:
формулировка 3: Таблетки
Съставка Количество (mg/таблетка)
Активна съставка 0.25-100
Нишесте 45
Целулоза, микрокристална 35
Поливинилпиролидон 4
(като 10% разтвор във вода)
Натриева карбоксиметилцелулоза
4.5
0.5 ·· ···· • ·· · ·· ·· • · · ·· • · · ·· • · ·· ··· ·ΐ4ί- · ·· • 145 ····
Магнезиев стеарат
Талк1
Активната съставка, нишестето и целулозата се прекарват през сито No. 45 меша, U.S. и щателно се смесват. Разтворът на поливинилпиролидон се размесва с получения прах, който след това се прекарва през сито No. 14 меша, U.S. Така получените гранули се изсушават при 50° - 60°С и се прекарват през сито No. 18 меша, U.S. Тогава натриевата карбоксиметилцелулоза, магнезиевият стеарат и талкът, предварително прекарани през сито No. 60, U.S., се прибавят към гранулите, които след смесване се пресоват на таблетираща машина до получаване на таблетки.
Суспензии, всяка от които съдържа 0.25-100 mg от активния компонент на 5 ml доза са приготвени, както следва:
формулировка 4: Суспензии
Съставка Количество (mg/5 ml)
Активна съставка 0.25-100 mg
Натриева карбоксиметилцелулоза 50 mg
Сироп 1.25 mg
Разтвор на бензоена киселина 0.10 Ml
Подправка q.v.
Оцветител q.v.
Пречистена вода 5 mL
Активната съставка се прекарва през сито No. 45 меша, U.S. и се смесва с натриевата карбоксиметилцелулоза и сиропа до получаване на гладка паста. Разтворът на бензоена киселина, подправката и оцветителят се разтварят в малко от водата и се ·· ···· • · · ···· ···· • · ···· ···· ·· ··········· * · 1 лг · · · * · · · ···· · 14ο ·· ·· ·« ·· прибавят при разбъркване. След това се прибавя достатъчно количество вода, за да се получи необходимия обем.
Получен е аерозолен разтвор, съдържащ следните съставки:
Формулировка 5: Аерозол
Съставка Количество (% тегловни)
Активна съставка 0.25
Етанол 25.75
Пропелент 22 (Хлородифлуорометан) 74.00
Активната съставка се смесва с етанол и сместа се прибавя към част от пропелента 22, охлажда се до 30°С и се прехвърля в пълнещото устройство. След това необходимото количество се поставя в контейнер от неръждаема стомана и се разрежда с останалото количество пропелент. След това към контейнера се монтира дозиращото устройство.
Свещички се получават, както следва:
Формулировка 6: Свещички
Съставка Количество (mg/свещичка)
Активна съставка 250
Глицериди на наситени мастни киселини 2,000
Активната съставка се прекарва през сито No. 60 меша, U.S. и се суспендира в глицеридите на наситени мастни киселини, предварително стопени при използване на минималното необходимо загряване. Сместа след това се излива във форма за свещички с номинален капацитет 2 g и се оставя да изстине.
·· ···· • · · ·
*· ft* • · · · · • · · · · • 9 · · ··· ·
Интравенозна формулировка се получава, както следва: формулировка 7: Интравенозен разтвор
Съставка Количество
Активна съставка 25 mg-10,000 mg
Изотоничен физиологичен разтвор 1,000 mL
Разтворът на горните съставки се прилага на пациента
интравенозно.
Горната активна съставка може също така да бъде комбинация от отделни агенти.
Обща експериментална постановка
NMR спектри са записани на спектрометър Bruker АМ-300 (Bruker Co., Billerica, Масачузетц) Varian XL-300 (Varian Co., Пало Алто, Калифорния) или Varian Unity 400 при около 23°С и при 300 или 400 MHz за протон. Химичните отмествания са изразени в милионни части, по отношение на триметилсилан. формата на пиковете е означена, както следва: s, синглет; d, дублет; t, триплет, q, квартет; ш, мултиплет; bs,=широк синглет. Резонансите, означавани като променливи, не се появяват в отделния NMR експеримент, при който пробата е размесена с няколко капки D2O в същия разтворител. Химическите йонизационни масспектри при атмосферно налягане (APCIMS) са получени на спектрометър Fisons Platform II. Химическите йонизационни масспектри (CIMS) са получени на спектрометър Hewlett-Packard 5989 (Hewlett-Packard Co., Пало Алто, Калифорния) (амонячна йонизация, PBMS). Там, където интензитетите на хлор- или бром-съдържащи йони са описаните, наблюдава се очакваното съотношение в интензитетите (приблизително 3:1 за С1/ Cl-съдържащи йони и 1:1 за Вг/ Вг• · ····
съдържащи йони) и М е на базата на 35С1 и 79Вг. В някои случаи са дадени само представителни NMR и APCIMS пикове.
Колонната хроматография е извършвана или с Baker Silica Gel (40 pm) (J.T. Baker, филипсбърг, Ню Джърси) или със Silica Gel 60 (EM Sciences, Гибстаун, Ню Джърси) в стъклени колони или в Гр»уГ __ 'TTV/T колони Flash 40 или Flash 12 (Biotage) (Шарлотесвил, Виржиния) при ниско налягане на азота. Радиалната хроматография е провеждана с използване на Chromatron, (Harrison Research) (Пало Алто, Калифорния.) Ако не е посочено друго, реагентите са използвани така, както са получени от доставчика. Диметилформамидът, 2-пропанолът, тетрахидрофуранът и дихлорометанът, използвани като реакционни разтворители, са клас безводни и са доставени от Aldrich Chemical Company (Милуоки, Уинскънсин). Микроанализите са направени в лабораторията Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Удсайд, Ню Йорк. Термините концентриран и съизпарен се отнасят до отстраняване на разтворителя при налягането, осигурено от водния аспиратор на ротационен изпарител при температура на банята най-малко 50°С. Реакциите, изпълнени при 0-20°С или 0-25°С са проведени с първоначално охлаждане на съда в ледена баня с изолация, който след това се оставя да се затопли до стайна температура за няколко часа. Съкращението min и h означават съответно минути и часове.
Цитирането на хидрохлоридна сол в дадените по-долу примери включва единични или двойни соли според това, кое е по-подходящо за отделния пример.
• 4 •
·«··
Illi • 444
4 44
4 44 · ···· _ , JI ··
149·.··
Примери за изпълнение на изобретението
ПРИМЕР 1
Етил-5-метил-1-фенил-1Н-1.2.3-триазол-4-карбоксилат
Титанов тетрахлорид (0.28 mL, 2.56 mmol) се прибавя към разтвор на етилдиазоацетоацетат (0.35 mL, 2.56 mmol) и анилин (0.47 mL, 5.12 mmol) в 5 mL дихлороетан. След загряване при кипене в продължение на 16 часа, разтворът се гаси с воден 2 N разтвор на КОН, и се добавят по 10 mL хексани и диетилетер. Отделената органична фаза се измива с вода, изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Полученият продукт се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 015% етилацетат в хексани, при което се получават 168 mg от съединението, посочено в заглавието.
ХН NMR (CD3OD) δ 1.4 (t, ЗН), 2.6 (s, ЗН), 4.4 (q, 2Н), 7.5-7.6 (m, 2Н), 7.6-7.7 (m, ЗН).
ПРИМЕР 2
Метил-4-метил-5-фенил-4Я-1.2,4-триазол-3-карбоксилат
Я-Метилбензамид (5 g, 37 mmol) се превръща в тиоамида чрез третиране с реагент на Lawesson (10 g, 25 mmol) в диметоксиетан (100 mL) при 60°С в продължение на 4 часа. След водно-екстракционна обработка с метиленхлорид, изсушаване над натриев сулфат и филтруване, органичните фази се концентрират във вакуум до получаване на 2.68 g от тиоамида под формата на жълто твърдо вещество. Това вещество (2.86 g, 17.75 mmol) се третира направо с метилйодид (3.87 mL, 62 mmol) в ацетон (100 mL). След разбъркване една нощ при стайна температура, сместа се концентрира във вакуум до получаване на 2.48 g от М,8-диметилизотиобензамид хидройодид под формата на жълто твърдо вещество. Това вещество (2.48 g, 8.46 ·· ····
• Φ ·· ·Φ ·· • φ · φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφφ ♦··· · 150·* ·· ·· ·· mmol) се разтваря в 50 mL метанол и се охлажда във водна баня като към разтвора се прибавя бавно безводен хидразин (0.518 mL, 16.51 mmol, разтворен в 10 mL метанол). Сместа се разбърква в продължение на 2.5 часа при охлаждане в ледена водна баня и се прибавя етер (около 200 mL) до получаване на утайка. Получената гъста суспензия се разбърква в продължение на 3 допълнителни часа преди твърдата фаза да се отдели чрез филтруване и да се промие с етер, при което се получават 2.15 g от N-метилбензамидразон хидройодид под формата на бяло твърдо вещество.
'Н NMR (CD3OD) δ 2.95 (s, ЗН), 7.6 (m, 4Н), 7.7 (m, IH).
Предишният N-метилбензамидразон хидройодид (1 g, 3.61 mmol) се разтваря в 5 mL пиридин и се третира с метилоксалилхлорид (0.89 mL, 9.6 mmol). След екзотермичното прибавяне реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура преди да бъде концентрирана във вакуум. Полученият остатък се смесва с 10 mL вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 75 mL). Смесените органични фази се измиват с вода (2 х 25 mL), изсушават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки жълто твърдо вещество, което се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 5% метанол в метиленхлорид до получаване на 200 mg от съединението, посочено в заглавието.
Ή NMR (CD3OD) δ 3.9 (s, ЗН), 4.0 (s, ЗН), 7.6 (m, ЗН), 7.7 (m, 2Н).
Съединенията, посочени в заглавията на Примери ЗА-ЗТ са получени с използване на методи, аналогични на описаните в Klinsberg, Е. Synthesis 1972, 475.
ПРИМЕР ЗА
5-Метил-2-4-метоксифенил-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина
·· ···! ·· ···♦ ·· ·· · ·····»·· • · ······*· • * · · · ··· · · · · · • · ·· ····· ···· * 151·· ···· ··
Ацетоацетанилид (25.0 g, 0.14 mol) и натриев нитрит (12.65 g, 0.18 mol) се разтварят във воден разтвор на натриев хидроксид (140 ml, IN) и полученият разтвор се прибавя на капки за 20 минути към воден разтвор на сярна киселина (120 ml конц. H2SO4 в 950 ml вода), охладен във водна баня. Реакционната смес се разбърква при 0 °C в продължение на 30 минути, след което утайката се филтрува и измива с вода, давайки 2-хидроксииминоацетанилид (22.64g., 78% добив) под формата на бледожълто твърдо вещество.
Към разтвор на 4-метоксифенилхидразин хидрохлорид (2.89 g, 0.016 mol) в 10 ml етанол се прибавя натриев метоксид (0.89 g, 0.017 mol) и след 5 минути сместа се филтрува и филтратът се прибавя към топъл разтвор на 2-хидроксииминоацетоацетанилид (3.25 g, 0.0158 mol) в 5 ml етанол. Полученият разтвор се загрява бързо до кипене, след което се оставя да се охлади до стайна температура, при което се образува утайка. Утайката се филтрува се и се измива с хексан/етилацетат 2:1, давайки анилид на 2-хидроксиимино-3-(4метоксифенил)хидразонобутанова киселина под формата на жълто твърдо вещество (3.16 g, 61% добив).
Анилид на 2-хидроксиимино-3-(4-метоксифенил)хидразонобутанова киселина (3.16 g, 0.01 mol) се прибавя за 2 минути към кипящ разтвор на калиев хидроксид (3.2 g, 0.05 mol) в 12 ml 2етоксиетанол. Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 15 минути, след което се охлажда до стайна температура. Образуваната утайка се филтрува и се измива с диетилетер. Твърдото вещество се разтваря в 15 ml вода и полученият разтвор се подкислява с разреден воден разтвор на солна киселина. Водният разтвор се екстрахира с 3x20 ml етилацетат и смесените етилацетатни екстракти се измиват с 40 ml вода и 40 ml луга, изсушават се (безводен натриев сулфат) и се концентрират във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (0.84 g) под
формата на червеникаво твърдо вещество. Чрез подобно третиране на твърдите вещества, които се образуват във филтрата от етерните промивки се получават допълнително още 0.805 g от веществото (1.65 g общ добив, 73% добив).
ХН NMR (CD3OD) δ 2.58 (s, ЗН); 3.83 (s, ЗН); 6.9-7.0 (m, 2Н); 7.74 (d, IH); 7.99 (d, IH).
Съединенията, посочени в заглавията на Примери ЗВ-ЗТ са получени с използване на методи, аналогични на използваните в Пример ЗА.
ПРИМЕР ЗВ 5-Метил-2-(4-сулфамоилфенил)-2Я-1,2.3-триазол-4-карбоксилна киселина
21% добив.
*Н NMR (CD3OD) δ 2.59 (s, ЗН); 8.05 (d, 2Н); 8.25 (d, 2Н).
ПРИМЕР ЗС
5-Метил-2-(2-метоксифенил)-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина
98% добив.
’н NMR (CDCI3) δ 2.33 (s, ЗН); 3.87 (s, ЗН); 6.97-7.14 (m, 2Н); 7.3-7.55 (m, 2Н).
ПРИМЕР 3D
5-Метил-2-(4-метилсулфонилфенил)-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина
50% добив.
'Н NMR (CDCI3) δ 2.6 (s, ЗН); 3.06 (s, ЗН); 8.01 (d, 2Н); 8.29 (d, 2Н).
ПРИМЕР ЗЕ
5-Метил-2-(3-метоксифенил)-2Я-1.2.3-триазол-4-карбоксилна киселина
46% добив.
*Н NMR (CDC13) δ 2.34 (s, ЗН); 3.82 (s, ЗН); 6.92 (m, Ш); 7.36 (t, IH); 7.61-7.68 (m, 2H).
ПРИМЕР 3F 5-Метил-2-(5-хинолинил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина
67% добив.
'Н NMR (DMSO-d6) δ 2.56 (s, ЗН); 7.67 (m, IH); 7.89-7.99 (m, 2H); 8.2 (d, 1 H); 8.55 (d,lH); (9.01, s, IH).
ПРИМЕР 3G
5-_Метил-2-(5-изохинолинил)-2Н-1.2,3-триазол-4-карбоксилна киселина
31% добив.
'Н NMR (DMSO-d6) δ 2.57 (s, ЗН); 7.85 (t, IH); 8.09 (d, IH); 8.17 (d, IH); 8.34 (d, IH); 8.63 (d, IH); 9.48 (s, IH).
ПРИМЕР ЗН
5гМетил-2г(д-1о1у1)-2Я-1,2,3 триазол- 4-карбоксилна киселина 44% добив
Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2.35 (s, ЗН), 2.50 (s, ЗН), 7.36 (d, J=8, 2H), 7.87 (d, J=8, 2H), 13.42 (s, IH).
APCIMS 216 [M-l]·
ПРИМЕР 31
2-(4-Хлорофенил)-5-метил-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина 22% добив JH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2.5 (s, ЗН), 7.41 (d, J=8, 2H), 8.00 (d, J=8,2H), 13.53 (s, IH).
APCIMS 236 [M-l]’
ПРИМЕР 3J
2-(3,4-Дихлорофенил-5-метил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина
• · · · ·
14% добив 'Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.48 (s, ЗН), 7.43 (d, J=8, IH), 7.86 (dd, J=2.4, 8.8, IH), 8.15 (d, J=2.4, IH).
APCIMS 271 [М-l]’
ПРИМЕР 3K
2х5-Дифенил-2Я- 1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина
29% добив JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 (m, 4 H) 7.60 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 13.61 (s, IH).
APCIMS 264 [М-l]’
2-(3,5-Дихлорофенил)г5-метил-2Я-1,2,3-1риазол-4-карбоксилна киселина
40% добив
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.47 (s, ЗН), 7.67 (d, J=1.6, IH),
7.92 (d, J=1.6,2H).
APCIMS 270 [М-l]’
ПРИМЕР 3M
52Метидг2г(ц1-толил)-2Я- 1.2.3-триазол-4-карбоксилна киселина 66% добив
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.37 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 7.23 (m, IH), 7.41 (m, IH), 7.77 (m, 2H), 13.40 (bs, IH).
APCIMS 216 [М-l]’
ПРИМЕР 3N
2-13-Хлорофенил)-5-метил_-2Н- 1.2.3-триазол-4-карбоксилна киселина 62% добив 'н NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.50 (s, ЗН), 7.51 (m, IH), 7.59 (m, IH), 7.96 (m, 2H).
1ft
APCIMS 236 [М-l]'
ПРИМЕР 30
2-Фенил-5-(н-пропил-2Я- 1.2,3-триазол-4-карбоксилна киселина 20% добив.
'Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.00 (t, J=7, ЗН), 1.78 (m, 2H), 3.13 (in, 2H), 7.42 (m, IH), 7.52 (m, 2H), 8.07 (m, 2H).
APCIMS 230 [M-l]·
ПРИМЕР 3P
2-Фенил-5-етил-2Я-1.2,3-триазол-4-карбоксилна киселина 63% добив
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.33 (t, J=7.6, ЗН), 3.15 (m, 2H), 7.41 (m, IH), 7.52 (m, 2H), 8.08 (m, 2H).
APCIMS 216 [M-l]’
ПРИМЕР 30
5-Метил-2-(3-трифлуорометилфенил)-2Я-1;2.3-триазол-4-карбоксилна киселина
37% добив 'Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.57 (s, ЗН), 7.71 (m, 2Н), 8.32 (m, 2Н).
APCIMS 270 [M-l]'
ПРИМЕР 3R
2-( 1-Нафталенил)-5-метил-2Я- 1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина 54% добив 'Н NMR (400 MHz, DMSO-(Z6) δ 2.57 (s, ЗН), 7.64 (m, ЗН), 7.82 (d, J=7.2, IH), 7.94 (dd, J=2,5.6, IH), 8.12 (m, 2H).
APCIMS 252 [M-l]’
ПРИМЕР 3$
5-Метил-2-(8зХино линилф2Я-1,2,3-триазол-_4-карбоксилна киселина
24% добив
4444
‘Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.63 (s, ЗН), 7.64 (dd, J=4.4, 8, 1H), 7.76 (t, J=7.8, 1H), 8.00 (dd, J=1.4, 7.4, 1H), 8.18 (dd, J=1.2, 8.4, 1H), 8.50 (dd, J=1.6, 8.4,1H), 8.88 (dd, J=1.6, 4,1H).
APCIMS 253 [M-l]'
ПРИМЕР 3T 2-(3-Бромофенил)-5-метил-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина 44% добив
Ή NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 2.47 (s, ЗН), 7.51 (t, J=8, 1H), 7.64 (dd, 3=8.2, 1, 1H), 7.98 (dt, J= 8.0, 1, 1H), 8.10 (d, J=l, 1H), 13.54 (bs, 1H).
APCIMS 236 [M-l]’
ПРИМЕР 4
5-(КК-Диметилкарбамоил)-2-фенил-2Я-1,2.3-триазол-4-карбоксилна киселина
Разтвор на 5-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина (10.2 g, 50 mmol) и NaOH (17.6 g, 440 mmol) във вода (375 mL) при 23°С се третира с КМпО4 (30.8 g, 195 mmol). Полученият разтвор се загрява при кипене в продължение на 17 часа, охлажда се до 23°С и се третира с етанол (50 mL). Получената смес се филтрува за отстраняване на МпО2. Филтратът се подкислява с НС1 (конц.) до pH 1. Полученото бяло твърдо вещество се изолира чрез филтруване, филтратът се концентрира до половината от обема и чрез филтруване се изолира още твърдо вещество. Смесените две партиди от твърдо вещество се изсушават във вакуум до получаване на 11.1 g (95%) 2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксилна киселина.
Суспензия от 2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксилна киселина (2.00 g, 8.58 mmol) в метанол (50 mL) се третира при 23°С с H2SO4 (конц. 0.477 mL, 8.58 mmol). Сместа се загрява при кипене в продължение на 15 часа, охлажда се до 23°С и се разделя между • 4» ···· ·· ·« ···· • · · ··· ····· • · ········ • · · · ······ · · · • · 1^σ· ····· ···· · 13·· ·· ····
NaHCO3 (наситен воден разтвор) и EtOAc. Водният слой се екстрахира с друга порция EtOAc. Смесените органични екстракти се измиват с луга, изсушават се над MgSO4 и се концентрират във вакуум, при което се получават 1.61 g (72%) диметил-2-фенил-2Н1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксилат.
'Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.01 (s, 6H), 7.49 (m, ЗН), 8.13 (m, 2H).
APCIMS 262 [M+l]+
Разтвор на диметил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4,5дикарбоксилат (0.522 g, 2.00 mmol) в метанол (40 mL) при 23°С се третира с разтвор на КОН (0.236 g, 4.20 mmol) в метанол (5 mL). Полученият разтвор се разбърква при 23°С в продължение на 17 часа и се разделя между NaHCO3 (наситен воден разтвор) и етер. Водният слой се измива с етер и се подкислява внимателно до pH 1 с НС1 (конц.). Получената смес се екстрахира с EtOAc. Органичният екстракт се измива с луга, изсушават се над MgSO4 и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством радиална хроматография (2 mm плоча, СН2С12-метанол-оцетна киселина 90:10:1), при което се получават 0.42 g (85%) 5-метоксикарбонил-2фенил-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина.
Разтвор на 5-метоксикарбонил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4карбоксилна киселина (0.203 g, 0.82 mmol) в сух DMF (3 mL) при 23°С се третира с карбонилдиимидазол (0.146 g, 0.90 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 1.5 часа при 23°С, охлажда се до 0°С и се третира с диметиламин (2.0 М в THF, 2.05 mL, 4.10 mmol). Получената смес се оставя да се затопли до 23°С за 16 часа и се концентрира във вакуум Остатъкът се разделя между вода и EtOAc. Водният слой се екстрахира с допълнителна порция EtOAc.
·· ····
Смесените органични екстракти се измиват с HCI (1М), луга, NaHCO3 (наситен воден разтвор) и луга, изсушават се над MgSO4 и се концентрират във вакуум Остатъкът се пречиства посредством филтруване през слой от силикагел (EtOAc-хексани 50:50), при което се получават 0.201 g (89%) метил-5-(А,ЛГ-диметилкарбамоил)-2фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.
Разтвор на метил-5-(1Ч,1Ч-диметилкарбамоил)-2-фенил-2Н-1,2,3триазол-4-карбоксилат (0.195 g, 0.71 mmol) в THF (3.6 mL) при 23°С се третира с LiOH (1 М воден разтвор, 3.6 mL, 3.6 mmol). Получената w суспензия се разбърква в продължение на 15 минути при 23°С и се разделя между етер и вода. Водният слой се подкислява до pH 1 с НС1 (конц.). Полученото бяло твърдо вещество се изолира чрез филтруване, измива с вода и се изсушава на въздуха, при което се получават 0.164 g (89%) 5-(А,А-диметилкарбамоил)-2-фенил-2Н-1,2,3триазол-4-карбоксилна киселина.
'Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.26 (bs, ЗН), 3.65 (bs, ЗН), 7.50 (bs, ЗН), 8.13 (bs, 2H).
APCIMS 261 [M+l]+ © ПРИМЕР 5 (5-Метил-2-фенил-2Н- 1.2.3-триазол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид
Гуанидин хидрохлорид (2.42 g, 25.32 mmol) се разтваря в 20 ml безводен метанол и след това се третира с натриев метоксид (1.50 g, 27.83 mmol), прибавя се една порция при стайна температура. Реакционната смес се разбърква под азот в продължение на 1 час, след което се филтрува под азот. Твърдите вещества се измиват с безводен метанол (3x10 ml) и филтратът се концентрира при понижено налягане. Към остатъка се прибавя безводен бензен (60 ml), сместа се концентрира отново във вакуум и остатъкът се изсушава в дълбок вакуум. Към твърдия остатък се прибавят • · · · · ·
безводен диметилформамид (10 ml), безводен тетрахидрофуран (20 ml) и метил-4-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат (1.00 g, 4.60 mmol) и получената смес се загрява при 70°С под азот в продължение на 7 часа, след което се разбърква една нощ при температура на околната среда. Тогава червено оцветеният разтвор се разрежда с вода (90 ml), давайки свободната база, отговаряща на съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто-кафяво твърдо вещество (0.53 g, 47% добив).
APCIMS 242.9 [М-Н]' *Н NMR (DMS0-4) δ 2.54 (s, ЗН), 7.37 (t, 1Н), 7.53 (m, 2H), 7.92 (m, 2H).
Съединението, посочено в заглавието се получава чрез суспендиране на свободната база (100 mg, 0.41 mmol) в 10 ml диетилетер и пропускане на излишък от хлороводороден газ през сместа. Сместа се разбърква една нощ под азот, след което се филтрува, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (85.2 mg, 74% добив).
!Н NMR (DMSO-d6) δ 2.55 (s, ЗН), 7.48 (t. 1Н), 7.6 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.73 (s, 2H), 11.62 (s, 1H).
ПРИМЕР 6A [5гМ.етид-2-(2-метоксифенил)-2Н-1?2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин
Гуанидин хидрохлорид (5.29 g, 55.3 mmol) се разтваря в 30 ml безводен метанол и след това се третира при стайна температура с натриев метоксид (3.04 g, 56.2 mmol), прибавен като една порция. Реакционната смес се разбърква под азот в продължение на 1 час, след което се филтрува се под азот. Твърдите вещества се измиват с безводен метанол (3x15 ml) и филтратът се концентрира при понижено налягане. Към остатъка се прибавя безводен бензен (60 • · · · · ·
ml), сместа се концентрира отново във вакуум и получената свободна гуанидинова база се изсушава в дълбок вакуум. Остатъкът се суспендира в смес от 10 ml безводен THF и 10 ml безводен DMF и получената смес се използва в следващия етап.
Разтвор на 5-метил-2-(2-метоксифенил)-2Н-1,2,3-триазол-4карбоксилна киселина (2.15 g, 9.2 mmol) и карбонилдиимидазол (1.64 g, 10 mmol) в 30 ml DMF се разбърква при стайна температура под азот в продължение на 2 часа. Получената смес се прибавя към предварително получената смес от гуанидин в THF и DMF и реакционната смес се разбърква една нощ под азот при стайна температура. Реакционната смес след това се излива в 200 ml студена вода и водната смес се екстрахира с 10x70 ml етилацетат. Смесените органични екстракти се изсушават (Na2SO4) и се концентрират във вакуум до органично твърдо вещество (1.83 g). Суровият продукт се разпрашава с диетилетер, давайки 0.59 g от свободната база отговаряща на съединението, посочено в заглавието. Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез разтваряне на свободната база в 40 ml метанол и пропускане на излишък от хлороводороден газ в разтвора. След разбъркване в продължение на няколко часа получената утайка се филтрува и се измива с диетилетер, давайки съединението, посочено в заглавието под формата на жълто-кафяво твърдо вещество (0.5 g, 17% добив).
Ή NMR (DMSO-4) δ 2.54 (s, ЗН); 3.8 (s, ЗН); 7.14 (t, IH); 7.32 (d, IH); 7.52-7.7 (m, 3H); 8.45 (s, 2H); 8.66 (s, 2H); 11.37 (s, IH).
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 6B-6V са получени съгласно методи, аналогични на описаните в Пример 6А.
ПРИМЕР-6В [5-Метил-2-(4-метоксифенил)-2Я-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид ·· ···· ·· • · · · · · · ···· • · ···· ···· * · · · · ♦ ·· · · · · ·
50% добив.
*Η NMR (DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 7.15 (d, 2H); 8.06 (d, 2H); 8.56 (s, 2H); 8.73 (s, 2H); 11.58 (s, 1H).
ПРИМЕР 6C [5-Метил-2-(4-сулфамоилфенил)-2Н-1.2,3-триазол4,карбонил]гуанидин хидрохлорид 50% добив.
'Н NMR (DMSO-d6) δ 2.58 (s, ЗН); 7.55 (s, 2Н); 8.04 (d, 2Н); 8.35 ф (d, 2Н); 8.62 (s, 2Н); 8.79 (s, 2Н); 11.84 (s, 1Н).
ПРИМЕР. 6D (5:Метил-2-(4-метилсулфонилфенил)-2Н-1.2.3-триазол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид 20% добив.
’Н NMR (DMSO-4) δ 2.58 (s, ЗН); 3.3 (s, ЗН); 8.15 (d, 2Н); 8.47 (d, 2Н); 8.81 (s, 2Н); 8.99 (s, 2Н); 12.12 (s, 1Н).
ПРИМЕР 6Е [5-Метил-2-(3-метоксифенил)-2Я-1.2.3-триазол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
Ф 35% добив.
'Н NMR (DMSO-J6) δ 2.47 (s, ЗН); 3.86 (s, ЗН); 7.05 (dd, 1Н); 7.5 (t, Ш); 7.67 (m, 2H); 8.47 (bs, 2H); 8.74 (bs, 2H).
ПРИМЕР 6F [5-Метил-2_-(5-хинолинил)-2Я-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
67% добив.
lH NMR (DMSO-d6) δ 2.62 (s, ЗН); 7.79 (m 1Н); 8.02 (m, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.69 (bs, 4H); 8.92 (d, 1H); 9.12 (s. 1H); 11.7 (s, 1H).
• · ···· · · ·· • · · · · · » • · · · · · • · ·· · ·· · ···· · 16?··* ··* • · * · • · • · • · * 4
ПРИМЕР 6G [5-Метил-2Д5=изохинолинил)_-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
52% добив.
'Н NMR (DMSO-6) δ 2.63 (s, ЗН); 8.01 (t, IH); 8.46 (d, IH); 8.52 (d, IH); 8.7 (m, 6H); 9.74 (s, IH); 11.7 (s, IH).
ПРИМЕР 6H [2-(р-Толил)-5-метил-2Н-1.23-триазол-4-карбонил]гуанидин 97% добив 'Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.30 (s, ЗН), 2.50 (s, ЗН), 7.30 (d, J=8,2H), 7.79 (d, J=8, 2H).
APCIMS 259 [M+if
ПРИМЕР 61 [2-(4-Хлорофенил)г5-метил-2Н-1.2.3-триазол-4-карбонил]гуанидин 98% добив ‘Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.51 (s, 3H), 7.56 (d, J=8, 2H), 7.91 (d, J=8, 2H).
APCIMS 279 [M+lf
ПРИМЕР 6J
2-(3,4-дихлорофенил)-5-метил-2Я-1,2.3-триазол-4-карбонил]гуанидин 100% добив 'Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.55 (s, 3H), 7.81 (d, J=8, IH), 7.92 (dd, J=2.8, 8.8, IH), 8.11 (d, J=2.4, IH).
APCIMS 311 [M-l]'
ПРИМЕЕ6К (и-Дифенил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбонил)гуанидин
88% добив »· • · · · » • 9 9 9 9
999 999 9 • 1б/··* ·**
9999 ·
···· ХН NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.90 (m,
2H), 8.04 (m, 2H).
APCIMS 307 [M+lf
ПРИМЕР 6L [2-(3,5-Дихлорофенил)-5-метил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин ί ' '
90% добив 'Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.54 (s, ЗН), 7.63 (s, 1H), 7.89 (s, j 2H).
j ♦ APCIMS 313 [M+lf
I ПРИМЕР 6M [2-(т-Толил)-5-метил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин j 92% добив i
j ’Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.35 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 7.16 (m, j 1H), 7.37 (m, 1H), 7.83 (m, 2H).
) APCIMS 259 [M+l]+
ΠΡΗΜΕΡ-6Ν [2-(3-Хлорофенил)-5-метил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбонил]гу анилин φ 92% добив ) ХН NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.54 (s, ЗН), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m,
E · j 1H), 7.91 (m, 2H).
I APCIMS 279 [M+l]+
ПРИМЕР 60 .4 j [2-фенил-5-(п-пропил)-2Я-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин j хидрохлорид ί
I 83% добив j XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.02 (t, J=7, 3H), 1.81 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.15 (m, 2H).
ί . · й«йМЙМ ·· ···· ·· ·· • · · · · · φ • 9 9 9 9 9
999 999 9 ··*· · 16^f··· 99*
9999
9 99
9 99
9 99
9 99
9999
APCIMS 273 [M+lf
ПРИМЕР 6P (2-Фенил-5-етил-2Я- 1,2,3-триазол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид 79% добив ХН NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.36 (t, J=8.4, ЗН), 7.15 (m, 2Н),
7.48 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 8.16 (m, 2H).
APCIMS 259 [M+l]+
ПРИМЕР 60 ф (2-Фенил-2Н-1,2.3-триазол-4-карбонил)гу анилин
82% добив ’Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.30 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.01 (m,
2H), 8.19 (s, 1H).
APCIMS 231 [M+l]+
ПРИМЕР 6R [2-(3-Трифлуорометилфенил)-5-метил-2Н-1.2.3-триазол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
94% добив ф ХН NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.66 (s, ЗН), 7.81 (d, J=4.8, 2H),
8.41 (m, 2H).
APCIMS 313[M+1]+
ПРИМЕР 6S [2-(1-Нафталенил)-5-метил-2Я-1.2.3-триазол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
93% добив XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.61 (s, ЗН), 7.61 (m, ЗН), 7.82 (d,
J=6,1H), 7.97 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.10 (d, J=8,1H).
APCIMS 295 [M+l]+ •Φ φφφφ
ПРИМЕР 6Τ [2-(8-Хинолинил-5-метил-2Н-1,2?3-триазол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
6% добив' !Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.64 (s, ЗН), 7.61 (m, IH), 7.73 (t, J=7.8, IH), 7.96 (dd, J=1.4,7.4, IH), 8.13 (dd, J=1.4, 4.2, IH), 8.45 (dd, J=1.8, 8.6, IH), 8.86 (dd, J=1.6,4.4, IH).
APCIMS 296 [M+l]+ © ПРИМЕР 6U .
[2-(3-Бромофенил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
89% добив ХН NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.63 (s, ЗН), 7.50 (t, J=8.2, IH), 7.64 (dd, J=2.0,1, IH), 8.12 (m, IH), 8.34 (t, J=2, IH).
APCIMS 323 [M+l]+
ПРИМЕР 6V [5-(Я.Я-Диметилкарбамоил)-2-фенил-2Я-1,2,3-триазолг4карбонил]гуанидин хидрохлорид
Ο 80% добив ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.08 (s, ЗН), 3.19 (s, ЗН), 7.59 (m, ЗН), 8.18 (m, 2H).
APCIMS 302 [M+l]+
ПРИМЕР 7 (2-Фенил-5-хидроксиметил-2Н-1.2.3-триазол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид
Разтвор на гуанидин хидрохлорид (1.15 g, 12.0 mmol) в метанол (5 mL) се третира при 23°С под азот на една порция с натриев метоксид (0.65 g, 12 mmol). Получената суспензия се разбърква в
• · · · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ····· ·· · • · 1 · · ···· ···· · 10(>· ·· ·· ·· продължение на 1 час и се филтрува. филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол (10 mL) и при 23°С се прибавя към лактона на 2-фенил-5-хидроксиметил-2Н-1,2,3-триазол-4карбоксилна киселина (0.41 g, 2.0 mmol) (Pollet, Р.; Gelin, S. Synthesis 1979, 977). Полученият, разтвор се разбърква в продължение на 15 минути и се концентрира във вакуум Остатъкът се разпрашава с вода и се филтрува. Твърдото вещество се изсушава на въздуха, при което се получават 0.43 g (81% добив) от свободната база, отговаряща на съединението, посочено в заглавието. Това вещество в 5 ml метанол се третира със солна киселина (4 М в диоксан, 2 ml излишък) в продължение на 1 час при 23°С и се концентрира във вакуум, при което се получава съединението, посочено в заглавието (0.48 g, 79% добив).
ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (bs, 2H), 8.59 (bs, 2H), 8.16 (d, J=7.6, 2H), 7.62 (t, J=8.0, 2H), 7.52 (t, J=7.4, 1H), 4.83 (s, 2H),
APCIMS 261 [M+lf
ПРИМЕР 8A (5-Метил- l-фенил- 1H-1,2.3-триазол-4-карбонил )гуанидин хидрохлорид
Етил естер на 5-метил-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина (333 mg, 1.44 mmol) се подлага на взаимодействие с гуанидин (7.9 mmol), получен както в Пример 5, в 10 mL метанол при кипене. След 16 часа сместа се концентрира във вакуум остатъкът се разтваря в ледена вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 20 mL). Смесените органични слоеве се изсушават над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум Веществото се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в метиленхлорид, при което се получават 63 mg от търсения ацилгуанидин. Превръщането в хидрохлоридната сол по описания в Пример 7 начин дава съединението, посочено в заглавието.
·· ····
XH NMR (DMSO-tZ6) δ 2.54 (s, ЗН), 7.6-7.7 (m, 5H), 8.5 (bs, 2H), 8.7 (bs, 2H), 11.6 (bs, IH).
APCIMS 245 [M+l]+
Съединението, посочено в заглавието на Пример 8В, се получава при използване на метод, аналогичен на използвания в Пример 8А.
ПРИМЕР 8В (4-Метил-5-фенил-4Я- 1,2,4-триазол-3-карбонил)гуанидин хидрохлорид 0 ХН NMR (DMSO-d6) δ 3.9 (s, ЗН), 7.6 (m, ЗН), 7.8 (m, 2Н), 8.5 (bs,
J 2Н), 8.9 (bs, 2Н), 11.8 (bs, Ш).
APCIMS 245 [Μ+1]+
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 9A-9N, са получени с използване на методи, аналогични на описаните в Bajnati, j A.; Kokel, B.; Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1987,318.
ПРИМЕР 9A ! Етил-З-метил- 1-(4-метоксифенил)- Ш-пиразол-4-карбоксилат
3% добив.
; ‘Η NMR (CDC13) δ 1.36 (t, ЗН); 2.54 (s, ЗН); 3.84 (s, ЗН); 4.3 (q, ® 2Н); 6.96 (d, 2Н); 7.56 (d, 2Н); 8.23 (s, IH).
ПРИМЕР 9В { Етил-5-метил- 1-(4-метоксифенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат j
I 6% добив.
!Н NMR (CDCI3) δ 1.33 (t, ЗН); 2.48 (s, ЗН); 3.81 (s, ЗН); 4.27 (q, 2Н); 6.94 (q, 2Н); 7.26 (q, 2Н); 7.96 (s, IH).
ПРИМЕР 9С j
I Етил-5-метил- 1-(4-сулфамоилфенил)- Ш-пиразол-4-карбоксил ат !
| 77% добив.
I . . .
Ϊ | j ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · ···· ·*·· · 16&· ·· ·· · · • · • · • · • · • · · · 'н NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (t, ЗН); 2.56 (s, ЗН); 4.25 (q, 2H); 7.52 (s, 2H)); 7.78 (d, 2H); 7.96 (d, 2H); 8.05 (s, 1H).
ПРИМЕР 9D
Етил-5-метил- 1-(4-трифлуорометоксифенил)- 1Я-пиразол-4карбоксилат
32% добив.
‘Н NMR (CDC13) δ 1.37 (t, ЗН); 2.58 (s, ЗН); 4.32 (q, 2H); 7.34 (q, 2H); 7.46 (q, 2H); 8.03 (s, Ш).
ПРИМЕР 9Е
Етил-5-метил- 1-(2-метоксифенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 63% добив.
‘Н NMR (CDCI3) δ 1.34 (t, ЗН); 2.34 (s, ЗН); 3.77 (s, ЗН); 4.3 (q, 2Н); 7.02 (m, 2Н); 7.28 (q, 1Н); 7.41 (m, Ш); 8.01 (s, 1H).
ПРИМЕР 9F
Етил-5-метил-1-(4-метилсулфонилфенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 46% добив.
ХН NMR (CDCI3) δ 1.35 (t, 3H);6.63 (s, ЗН); 3.08 (s, ЗН); 4.3 (q, 2H); 7.65 (d, 2H); 8.05 (d, 2H): 8.08 (s, 1H).
Етил-5-метил- 1-(2-пиридил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат
50% добив.
‘Н NMR (DMSO-4) δ 1.28 (t, ЗН); 2.78 (s, ЗН); 4.24 (q, 2Н); 7.437.47 (m, 1Н); 7.78 (m, 12Н); 8.02 (m, 2Н); 8.53 (m 1Н).
ПРИМЕР 9H
Етил-5-метил- 1-(5-хинолинил)- Ш-пиразол-4-карбоксил ат
6% добив.
ХН NMR (DMSO-J6) δ 1.27 (t, ЗН); 2.27 (s, ЗН); 4.25 (q, 2Н); 7.55 (m,
I ·· ····
·· · ···· · · · · • · ···· ···· • · ·· ······ ·· · • · 1/?Ω * * ···· ···· · 10»· ·· ·· ··
1Н); 7.60 (m, Ш); 7.74 (d, 1H); 7.89 (t, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.97 (m, 1H).
ПРИМЕР 91
Етил-5-метил-1-(4-пиридил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат
22% добив.
*H NMR (DMS0-4) δ 1.27 (t, ЗН); 2.64 (s, ЗН); 4.23 (q, 2H); 7.64 (d, 2H); 8.09 (s, Ш); 8.73 (d, 2H).
Етил-5-метил- 1-(3-метоксил фенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат
77% добив ]Н NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (t, ЗН); 2.49 (s, ЗН); 3.78 (s, ЗН); 4.22 (q, 2Н); 7.03-7.08 (m, ЗН); 7.42 (t, 1Н); 7.97 (s, 1H).
ПРИМЕР 9K
Етил-5-метил-1-( 1-фталазинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат
43% добив.
*Η NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (t, ЗН); 2.51 (s, ЗН); 4.25 (q, 2Н); 7.89 (d, 1Н); 8.09 (q, 1H); 8.1 (q, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 9.84 (s, 1H).
ПРИМЕР 9L
Етил-5-метил- 1-(4-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат и
Етил-3-метил-1-(4-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат
68% добив.
Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.19,1.25 (2t, ЗН); 2.33 (s, ЗН); 4.06, 4.25 (2q, 2Н); 7.41, 7.70 (2d, 1Н); 7.61, 7.82 (2t, 1Н); 8.15 (m, 2H); 9.06 (d,
1H).
ПРИМЕР 9M
Етил-5-метил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксил ат
40% добив.
·· ···· ··
'Η NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (t, 3H); 2.57 (s, 3H); 4.22 (q, 2H); 7.61 (m, IH); 7.89 (d, IH); 8.04 (s, IH); 8.16 (d, IH); 8.19 (s, IH); 8.43 (d, IH); 8.96 (d, IH).
ПРИМЕР 9N
Етил- 1-(2-бромофенил)-5-пиклопропил- Ш-пиразол-4-карбоксилат 78% добив ГН NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.80 (bs, 4Η), 1.36 (t, J=7.2, ЗН), 1.87 (m, IH), 4.30 (q, J=7.2, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.71 (dd, J=1.4, 8, IH), 8.03 (s, IH).
APCIMS 335 [M+lf 337 [M+3]+
Съединенията, посочени в заглавията на Пример 10А-10К, са получени с използване на методи, аналогични на описаните в Menozzi, G.; Mosti, L; Schenone, P. J. Heterocycl. Chem., 1987,24, 1669.
ПРИМЕР 10A
Етил-5-пиклопропил-1-(2,6-дихлорофенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 82% добив.
APCIMS 325 [Μ+1]+ ]H NMR (CDCI3) δ 1.77-1.84 (m, IH), 8.07 (s, IH).
ПРИМЕР 10B
Етил-5-метил-(нафтален-1-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 93% добив.
APCIMS 281 [M+lf 'Η NMR (CDCI3) δ 2.31 (s, 3H), 8.14 (s, IH).
ПРИМЕР 10C
Етил-5-метил- 1-(хинолин-8-ил)- Ш-пиразол-4-карбоксилат
66% добив.
APCIMS 282 [M+l]+ ·· ·♦·· ·· ·· • · · J · • · · ··· · 1П.· ..·
‘Η NMR (CDC13) δ 2.33 (s, ЗН), 8.13 (s, IH).
ПРИМЕЕ10Р Етил-5-пиклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 89% добив.
APCIMS 308 [M+l]+ 'Η NMR (CDCI3) δ 1.81-1.88 (m, Ш), 8.10 (s, IH).
ПРИМЕР 10E
Етил-5-пиклопропил- 1-(хинолин-5-ил)- Ш-пиразол-4-карбоксилат 88% добив.
APCIMS 308 [Μ+1]+ ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8.95 (dd, J= 1.8, 4.2, IH), 8.24 (d, J=8.8, IH), 8.10 (s, IH), 7.79 (t, J=7.8, IH), 7.72 (dt, J=8.4, 0.8, IH), 7.58 (d, J=7.2, IH), 7.41 (m, IH), 4.31 (q, J=7.2, 2H), 1.76 (m, IH), 1.37 (t, J=7.2, 3H), 0.67 (m, 4H).
ПРИМЕР 10F Етил-5-циклопропил- 1-(хинолин-8-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 82% добив.
APCIMS 308 [Μ+1]+
NMR (CDCI3) δ 1.80-1.87 (m, IH), 8.09 (s, IH).
ПРИМЕР 10G
МЕтил-5-етил- 1-(хинолин-5-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат
30% добив.
APCIMS 280 [М-l]' XH NMR (CDCI3) δ 0.94-0.97 (t, ЗН), 8.10 (s, 1 Η).
ПРИМЕР 10Η
Етил-5-пиклопропил- 1-(изохинолин-8-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 24% добив.
APCIMS 308 [M+l]+
H NMR (CDCI3) δ 3.25-3.31 (m, 1Η), 9.57 (s, 1H).
ПРИМЕР 10J
Етил-5-пиклопропил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- 1Я-пиразол-4 карбоксилат
88% добив.
APCIMS 325 [M+l]+ 'н NMR (CDCI3) δ 1.70-1.77 (m, 1Н), 8.00 (s, 1H);
ПРИМЕР 10K
Етил-5-циклопропил- 1-фенил- 1Н-пиразол-4-карбоксилат
89% добив.
APCIMS 257 [M+l]+
Н NMR (CDCI3) δ 1.87-2.00 (m, 1H), 8.00 (s, 1H).
ПРИМЕРИ
Етил-2-метил-5-фенил-2Я-пиразол-3-карбоксилат (ПРИМЕР 11A) и Етил-1-метил-5-фенил-1Я-пиразол-3-карбоксилат (ПРИМЕР ИВ)
Литиевата сол на етил-2,4-диоксо-4-фенил-бутират (Murray. W.
V.; Wachter, М. Р. J. Heterocycl. Chem. 1989, 26,1389) (1.0 g, 4.4 mmol) ce смесва в 4 mL абсолютен етанол c метилхидразин (0.2 g, 4.4 mmol) и солна киселина (1.2 mL от 4 N разтвор в диоксан, 4.8 mmol). След загряване на сместа при кипене в продължение на 2 часа разтворът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 5-20% етилацетат в хексани като елуент като първо се елуира съединението от Пример 11А (0.32 g, 31%) и след това - съединението от Пример ИВ (0.38 g,
Етил-2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоксилат
38%).
ПРИМЕРНА ·· ··♦· ·· 'Η NMR (CD3OD) δ 1.4 (t, ЗН), 4.15 (s, ЗН), 4.3 (q, 2H), 7.2 (s,
Ш), 7.3 (t, IH), 7.4 (t, 2H), 7.8 (d, 2H).
APCIMS 231 [M+lf
ПРИМЕР 11B
Етил- 1-метил-5-фенил- 1Я-пиразол-3-карбоксилат 'Η NMR (CD3OD) δ 1.4 (t, ЗН), 3.9 (s, ЗН), 4.3 (q, 2H), 6.8 (s, IH), 7.4-7.5 (m, 5H).
APCIMS 231 [M+lf
Съединенията, посочени в заглавията на Пример 12А-12В, са получени с използване на методи, аналогични на описаните в Bajnati, A.; Hubert-Habart, М. Bull. Soc. Chim. Fr. 1988,540.
ПРИМЕР 12A н-Бутил З-метил- 1-(хинолин-5-ил)- 1Н-пиразол-4-карбоксилат
Смес от 5-ацетилурацил (0.231 g, 1.5 mmol), 5хинолинилхидразин дихидрохлорид (0.418 g, 1.8 mmol) и НС1 (конц., 0.75 mL, 9 mmol) в н-бутанол (15 mL) се загрява при кипене в продължение на 20 часа, охлажда се до 23°С, и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в н-бутанол (10 mL). Полученият разтвор се третира с H2SO4 (конц., 0.96 mL, 18 mmol), загрява се при кипене в продължение на 20 часа, охлажда се до 23°С и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между EtOAc и NaOH (1М). Водният слой се екстрахира трикратно с EtOAc. Смесените органични екстракти се изсушават над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. Твърдият кафяв остатък се пречиства посредством бърза хроматография (Flash 40S, хексани-ацетон 8:2), при което се получават 0.279 g (60%) от търсения продукт под формата на бяло твърдо вещество.
·· ···· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • ···· ···· • ·· ······ · · · • <41 · · ···· • 1/4· ·· ·· ·· 'Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.96 (t, J=7, ЗН), 1.45 (секстет, J=7.2, 2H), 1.72 (квинтет, J=6.8, 2Н). 2.60 (s, ЗН), 4.28 (квартет, J=6.6, 2Н), 7.24 (s, IH), 7.47 (ddd, J=0.8, 4.4, 8.8, IH), 7.58 (d, J=7.2, IH), 7.76 (t, J=8, IH), 8.21 (m, IH), 8.30 (d, J=8, IH), 8.98 (dd, J=1.4, 3, IH). APCIMS310[M+l]+
Съединението, посочено в заглавието на Пример 12В, се получава при използване на метод, аналогичен на използвания в Пример 12А.
ПРИМЕР 12В н-Бутил- 1-(изохинолин-5-ил)-3-метил- Ш-пиразол-4-карбоксилат 43% добив ХН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.94 (t, J=7.4, ЗН), 1.44 (секстет, J=7.6, 2Н), 1.70 (квинтет, J=6.8, 2Н), 2.58 (s, ЗН), 4.26 (t, J=6.6, 2Н), 7.66 (t, J=7.7, IH), 7.75 (m, 2H), 8.05 (d, J=8, IH), 8.21 (s, IH), 8.57 (d, J=6, IH), 9.33 (s, IH).
APCIMS 310 [M+l]+
ПРИМЕР 13A
5-Метил-1-(2-метоксифенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
Към разтвор на етил-5-метил-1-(2-метоксифенил)-1Н-пиразол4-карбоксилат в 15 ml метанол и 17 ml вода се прибавят 20 ml IN натриев хидроксид и получената смес се загрява при кипене една нощ под азот. Метанолът се отстранява във вакуум и водната фаза се подкислява с разреден воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с 2x70 ml етилацетат. Смесените етилацетатни екстракти се измиват с 70 ml вода и 70 ml луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум до бяло твърдо вещество (2.14 g, 85% добив).
·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · ·· · • · ···· ···· • · · · · ··· · · ·· · • · · ······ ···· · 175·· ·· ···· *Н NMR (CDC13) δ 2.37 (s, ЗН); 3.79 (s, ЗН); 7.04 (q, 2H); 7.3 (d, Ш); 7.44 (m, Ш); 8.09 (s, 1H).
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 13B-13Z, са получени с използване на методи, аналогични на използваните в Пример 13А.
ПРИМЕР 13В
З-Метил-1-(4-метоксифенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 57% добив.
ф ХН NMR (DMS0-4) δ 2.39 (s, ЗН); 3.77 (s, ЗН); 7.01 (d, 2Н); 7.76 (d, 2Н); 8,72 (s, 1Н).
ПРИМЕР 13С 5-Метил-1-(4-метоксифенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 91% добив.
ХН NMR (DMSO-iZ6) δ 2.43 (s, ЗН); 3.81 (s, ЗН); 7.08 (d, 2Н); 7.41 (d, 2Н); 7.9 (s, 1Н); 12.4 (s, 1Н).
ПРИМЕР 13D 5-Метил-1-(4-сулфамоилфенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 51% добив.
Ф ХН NMR (DMSO-4) δ 2.46 (s, ЗН); 7.48 (s, 2Н); 7.72 (d, 2Н); 7.92 (d, 2Н); 7.98 (s, 1Н).
ПРИМЕР 13Е 5-Метил-1-(4-трифлуорометоксифенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
91% добив.
ХН NMR (DMSO-4,) δ 2.45 (s, ЗН); 7.53 (t, 1Н); 7.65 (m, 2H); 7.95 (s, 1H); 12.5 (s, 1H).
ПРИМЕР_13Е
5-Метил- 1-(4-метилсулфонил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ 176.·
82% добив.
!Η NMR (DMSO-d6) δ 2.55 (s, ЗН); 3.26 (s, ЗН); 7.81 (d, 2Н); 7.83 (s, IH); 8.02 (d, 2H); 12.5 (s, IH).
ПРИМЕР 13G
5-Метил- 1-(2-пиридил)- 1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина 91% добив.
ХН NMR (DMSO-d6) δ 2.78 (s, ЗН); 7.45 (q, IH); 7.77 (d, IH); 7.958.05 (m, 2H); 8.53 (d, IH); 12.55 (s, IH).
ф ПРИМЕР 13H
5-Метил-1-(5-хинолинил)-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина 75% добив.
ХН NMR (DMSO-d6) δ 2.27 (s, ЗН); 7.56 (m, IH); 7.62 (m, IH);
7.77 (d, IH); 7.91 (t, IH); 8.07 (s, IH); 8.21 (d, IH); 8.99 (m, IH).
ПРИМЕРД31 5-Метил-1-(4-пиридил)-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина 3% добив.
'Η NMR (DMSO-d6) δ 2.62 (s, ЗН); 7.61 (q, 2H); 7.95 (s, IH); 8.68 (q’2H)'
W ПРИМЕР-131
5-Метил- 1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол_-4-карбоксилна. киселина 98% добив.
’Н NMR (DMSO-d6) δ 2.46 (s, ЗН); 3.76 (s, ЗН); 7.04 (m, ЗН); 7.41 (m, IH); 7.91 (s, IH); 12.4 (s, IH).
ПРИМЕР 13K
5-Метил-1-( 1-фталазинил)- Ш-пиразол-4-карбоксилна киселина 84% добий.
'н NMR (DMSO-d6) δ 2.57 (s, ЗН); 7.88 (d, IH); 8.07-8.18 (m, ЗН);
8.34 (d, IH); 9.86 (s, IH).
···· 44 44 ··44 ·· · · · · · · » · е • · · · · · ···· • 4 · · 444444 · ·· • · 44 44444 ···· · 177*· ·· ····
ПРИМЕР 13L
5-Метил-1-(4-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 66% добив.
!Н NMR (DMSO-Д,) δ 2.31 (s, ЗН); 7.42 (d, lh); 7.62 (dd, IH); 7.7 (d, IH); 7.83 (t, IH); 8.10 (d и s, 2H); 9.06 (d, IH); 12.5 (bs, IH).
ПРИМЕР 13M 5-Метил-1-(6-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 84% добив.
]Н NMR (DMSO-Д) δ 2.63 (s, ЗН); 7.66 (m, IH); 7.98 (d, IH); 8.07 (s, IH); 8.22 (m, 2H); 8.48 (d, IH); 9.02 (d, IH).
ПРИМЕР 13N
4-Метил- 1-фенил- 1Я-пиразол-3-карбоксилна киселина 1Н NMR (CDC13) δ 2.4 (s, ЗН), 7.4 (t, IH), 7.5 (t, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.8 (s, Ш).
APCIMS 203 [M+lf
ПРИМЕР 130 3-Метил-1-фенил-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина *Н NMR (CD3OD) δ 2.5 (s, ЗН), 7.4 (t, IH), 7.5 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.6 (s, IH).
APCIMS 203 [M+if
ПРИМЕР 13P
5-Циклопропил- 1-фенил- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 94% добив.
APCIMS 227 [М-1]' !Н NMR (DMSO-Д) δ 1.99-2.06 (m, IH), 7.88 (s, IH).
ПРИМЕР 130
5-Циклопропил-1-(2,6-дихл орофенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
99% добив.
APCIMS 295 [М-l]’ ХН NMR (DMSO-i/6) δ 1.73-1.80 (m, 1Η), 7.98 (s, 1H).
·· ···· ·· ·· • · · · ♦· · • · · ·· · • · · · ···· · ···· · 17%·*··* ···· « · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ·«··
ПРИМЕР 13R
1-(2-Бромофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
93% добив 'Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (bs, 4H), 1.82 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.80 (dd, J=1.2, 7.6,1H), 7.89 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
APCIMS 307 [M+ if, 309 [M+3]+
ПРИМЕР 13S
5-Метил-1-(нафтален-1-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
79% добив
APCIMS 251 [М-l]’ ХН NMR (DMSO-d6) δ 2.22 (s, ЗН), 7.09-7.11 (d, 1Н).
ПРИМЕР 13T 5-Метил-1-(хинолин-8-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 65% добив.
APCIMS 252 [М-1]' ]Н NMR (DMSO-cZ6) δ 2.13 (s, ЗН), 8.84-8.85 (d, 1Н).
ПРИМЕР 13U
5-Метил- 1-(изохинолин-5-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 45% добив.
APCIMS 252 [М-1]'
Ή NMR (DMSO-d6) δ 2.24 (s, ЗН), 8.05 (s, 1Н).
ПРИМЕР 13V
5-Циклопропил- 1-(хинолин-8-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
9 9 999 99 99
66% добив.
APCIMS 278 [M-l]’
H NMR (DMSO-J6) δ 1.69-1.76 (m, IH), 7.97 (s, IH).
ПРИМЕР 13W
5-Циклопропил- 1-(хинолин-5-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
56% добив.
APCIMS 278 [М-1]' *Н NMR (DMSO-4) δ 8.94 (dd, J= 1.6, 4.0, IH), 8.15 (dd, J=0.8,
8.4, IH), 7.87 .(s, IH), 7.85-7.83 (m, IH), 7.71 (dd, J=1.2, 7.2, IH), 7.597.51 (m, 2H), 1.79 (m, IH), 0.69 (m, 2H), 0.51-0.47 (m, 2H). ПРИМЕР 13X
5-Циклопропил-1-(2-трифлуорометилфенил)-1Я-пиразол-4карбоксилна киселина
72% добив.
APCIMS 295 [М-1]' ‘Н NMR (DMS0-4) δ 1.71-1.78 (m, IH), 7.89 (s, Ш).
ПРИМЕР 13VY
5-Етил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина
98% добив.
APCIMS 266 [М-1]’ *Н NMR (DMSO-tZ6) δ 0.75-0.79 (t, ЗН), 8.94-8.94 (d, IH).
ПРИМЕР 14A
2-Метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоксилна киселина
Етилестер на 2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоксилна киселина (0.32 g, 1.39 mmol) се разтваря в 4.5 mL тетрахидрофуран, 1.5 mL метанол и 1.5 mL вода и се третира с литиев хидроксид хидрат (0.12 g, 2.78 mmol). След разбъркване една нощ при стайна температура сместа се подкислява (pH = 1) със солна киселина, ·· ···· « · · · • · · · • · · · • · · ··· · lfo.· ..·
екстрахира се с етилацетат (3x10 mL) и смесените органични фази се измиват с 10 mL луга. Органичните екстракти се изсушават над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум, при което се получава количествен добив от съединението, посочено в заглавието.
ХН NMR (CD3OD) δ 4.2 (s, ЗН), 7.2 (s, IH), 7.3 (t, IH), 7.4 (t, 2H), 7.8 (d, 2H).
APCIMS 203 [M+l]+
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 14B-14D, са получени с използване на метод, аналогичен на използвания в Пример 14А.
ПРИМЕР 14В 1-Метил-5-фенил-1Я-пиразол-3-карбоксилна киселина 'Н NMR (CD3OD) δ 3.9 (s, ЗН), 6.8 (s, IH), 7.4-7.5 (m, 5H). APCIMS 203 [M+l]+
З-Метил- 1-(хинолин-5-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 86% добив ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, ЗН), 7.60 (ddd, J= 1.2, 4.0, 8.8, IH), 7.73 (d, J=7.6, IH), 7.84 (t, J=8, IH), 8.12 (d, J=8.4, IH), 8.26 (d, J=8.8, Ш), 8.59 (s, IH), 8.97 (dd, J=1.2, 2.8, IH), 8.98 (dd, J=1.4, 3, IH).
APCIMS 252 [M-l]'
ПРИМЕР 14D
1-(Изохинолин-5-ил)-3-метил- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 97% добив ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (s, ЗН), 7.60 (m, 2H), 7.92 (d,
• · • ·
J=7.2, 1H), 8.25 (d, J=8, 1H), 8.56 (d, J=6, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 12.50 (bs, 1H).
APCIMS 252 [М-l]’
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 15А-1511, са получени с използване на методи, аналогични на използваните в Пример 6А.
ПРИМЕР 15А [З-Метил- 1-(4-метоксифенил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гу анилин хидрохлорид
34% добив.
'Н NMR (DMS0-4) δ 2.42 (s, ЗН); 3.76 (s, ЗН); 7.08 (d, 2Н); 7.63 (d, 2Н); 8.32 (bs, 2Н); 8.43 (bs, 2Н); 9.45 (s, 1Н).
ПРИМЕР 15В [5-Метил- 1-(4-метоксифенил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
24% добив.
'Н NMR (DMSO-J6) δ 2.49 (s, ЗН); 3.82 (s, ЗН); 7.08 (d, 2Н); 7.44 (d, 2Н); 8.35 (bs, 2Н); 8.63 (bs, 2Н); 8.64 (s, 1Н).
ПРИМЕР 15С [5-Метил- 1-(4-сулфамоилфенил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
19% добив.
*Н NMR (DMSO-4) δ 2.46 (s, ЗН); 7.51 (s, 2Н); 7.77 (d, 2Н); 7.95 (d, 2Н); 8.31 (bs, 2Н); 8.47 (bs, 2Н); 8.58 (s, 1Н).
ПРИМЕР 15D [5-Метил-1-(4-трифлуорометоксифенил)-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
20% добив.
·· ···· · · ·· ·· · · ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · ·· ······ ·· · .:.. : 18a.· ..· ·..··..· 'Η NMR (DMSO-4) δ 2.49 (s, ЗН); 7.58 (d, 2H); Ί.Ί (d, 2H); 8.36 (bs, 2Н); 8.61 (bs, 2Н); 8.69 (s, IH); 11.75 (s, IH).
ПРИМЕР 15E [5-Метил-1-(2-метоксифенил )-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
27% добив.
!Н NMR (DMS0-4) δ 2.27 (s, ЗН); 3.76 (s, ЗН); 7.1 (t, IH); 7.27 (d, Ш); 7.34 (d, IH); 7.54 (t, IH); 8.34 (bs, 2H); 8.62 (bs, 3H).
ПРИМЕР 15F φ
5-Метил- 1-(4-метилсулфонил)- 1Я-пиразо л-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
51% добив.
ХН NMR (DMS0-4) δ 2.61 (s, ЗН); 3.29 (s, ЗН); 7.85 (d, 2Н); 8.09 (d+s, ЗН); 8.4-8.7 (bd, 4Н); 11.9 (s, IH).
ПРИМЕР 15G [5-Метил- 1-(2-пиридил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
60% добив.
ф ХН NMR (DMSO-tZ6) δ 2.8 (s, ЗН); 7.51 (s, IH); 7.83 (d, IH); 8.07 (t, IH); 7.5-8.2 (bs, 2H); 8.44 (s, IH); 8.56 (s, IH); 8.71 (s, IH); 8.8 (s, IH); 11.9 (s, IH).
ПРИМЕР 15H [5-Метил-1-(5-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбонил] гуанидин хидрохлорид
53% добив.
'н NMR (DMSO4J δ 2.31 (s, ЗН); 7.59 (m, IH); 7.68 (d, IH); 7.79 (d, IH); 7.93 (t, IH); 8.27 (d, IH); 8.55 (bs, 2H); 8.81 (bs, 2H); 8.98 (s, IH); 9.00 (d, IH).
• · ···· · · · · • · ·· ······ ·· · • · ······ • ·· · · 1ο>· · · ·· ··
ПРИМЕР 151 [5^Метил- 1-(4-пиридил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
9% добив.
'Н NMR (DMSO-iZ6) δ 2.68 (s, ЗН); 7.87 (d, 2Н); 8.41 (bs, 2Н); 8.67 (bs, 2Н); 8.86 (s и d, ЗН).
ПРИМЕРИ! [5_-Мотил-1ДЗ-метоксифенил)-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид ® 57% добив.
*Н NMR (DMSO-d6) δ 2.5 (s, ЗН); 3.77 (s, ЗН); 7.07 (m, ЗН); 7.43 (m, IH); 8.36 (bs, 2H); 8.66 (bs, 2H); 8.69 (s, IH).
ПРИМЕР 15K [5-Метил- 1-М-фталазинил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
18% добив.
Ή NMR (DMSCM6) δ 2.57 (s, ЗН); 7.87 (d, IH); 8.09 (q, IH); 8.16 (q, IH); 8.36 (d, IH); 8.49 (bs, IH); 8.76 (bs, 2H); 9.90 (s, IH).
ф ПРИМЕР 15L [5-Метил-1-(4-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
45% добив.
ХН NMR (DMSO-iZ6) δ 2.39 (s, ЗН); 7.5 (d, IH); 7.70 (t, IH); 7.86 (d, IH); 7.92 (t, IH); 8.23 (d, IH); 8.5 (bs, 2H); 8.77 (bs, 2H); 9.01 (s, IH); 9.18 (s, IH); 12.2 (s, IH).
ПРИМЕР 15M [5-Метил- 1-(6-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
92% добив.
«· ···· • · · ·
'Η NMR (DMSO-d6) δ 2.69 (s, ЗН); 7.87 (m, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.33 (d, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.46 (bs, 2H); 8.73 (bs, 2H); 8.79 (d, 1H); 8.88 (s, 1H); 9.16 (d, 1H); 12.1 (s, 1H).
ПРИМЕР 15N (5-Метил- 1-фенил- Ш-пиразол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид 62% добив.
ХН NMR (DMSO-4) δ 2.49 (s, ЗН); 7.52 (m, 5Н); 8.34 (s, 2Н); 8.63 (s, 1Н); 8.67 (s, 2H); 11.79 (s, Ш).
©ПРИМЕР 150 [1-(2-Бромофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
66% добив ]Н NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 0.59 (bs, 2Н), 0.74 (d, J=7.6, 2H), 1.92 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.85 (d, J=7.6,1H), 8.41 (bs, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.70 (bs, 2H), 11.83 (s, 1H).
APCIMS 348 [M+if, 350 [M+3]+
ПРИМЕР 15P (4-Метил- 1-фенил- 1Я-пиразол-3-карбонил)гуанидин хидрохлорид © ХН NMR (CD3OD) δ 2.3 (s, ЗН), 7.3 (t, 1Н), 7.4 (t, 2H), 7.8 (d, 2H),
8.0 (s, 1H).
APCIMS 244 [M+lf
ПРИМЕР 15Q (5-Метил- 1-фенил- Ш-пиразол-З-карбонил )гуанидин хидрохлорид 'н NMR (CD3OD) δ 2.4 (s, ЗН), 7.4 (t, 1Н), 7.5 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.2 (s, 1H).
APCIMS 244 [M+if
99·9
ПРИМЕР 15R [1-(4-Бромофенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбонил]гуанидин хидрохлорид *Н NMR (CD3OD) δ 2.4 (s, ЗН), 7.7 (d, 2Н), 7.8 (d, 2Н), 8.2 (s, 1Н). APCIMS 322 [М+1]+, 324 [М+3]+.
ПРИМЕР 15S [1-(4-Бромофенил)-5-метил-Ш-пиразол-3-карбонил]гуанидин хидрохлорид гН NMR (CD3OD) δ 2.3 (s, ЗН), 6.7 (s, 1Н), 7.4 (d, 2Н), 7.7 (d, 2Н). APCIMS 322 [M+l]+, 324 [М+3] +
ПРИМЕР 15Т (1-Фенил- Ш-пиразол-З-карбонил )гуанидин хидрохлорид 'н NMR (CD3OD) δ 6.9 (d, 1Н, J = 3 Hz), 7.3 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.2 (d, 1H, J=3Hz).
APCIMS 230 [M+l]+
ПРИМЕР 15U (З-Метил- 1-фенил- 1Я-пиразол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид rH NMR (DMSO-4) δ 2.4 (s, ЗН), 7.4 (t, 1Н), 7.6 (t, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.4 (bs, 2H), 8.5 (bs, 2H), 9.6 (s, Ш), 12.0 (s, Ш).
APCIMS 244 [M+l]+
ПРИМЕР 15V (2-Метил-5-фенил-2Я-пиразол-3-карбонил)гуанидин хидрохлорид 'Н NMR (DMSO-d6) δ 4.1 (s, ЗН), 7.3 (s, 1Н), 7.4 (t, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.7 (d, 2H), 8.5 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 11.4 (bs, 1H).
APCIMS 244 [M+lf
ПРИМЕР 15W (1-Метил-5-фенйл- Ш-пиразол-3-карбонил)гуанидин хидрохлорид
Φ· ···· ·· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· *« ·· 'Η NMR (DMSO-4) δ 4.0 (s, ЗН), 7.1 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 5H), 8.5 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 12.1 (bs, 1H).
APCIMS 244 [M+l]+
ПРИМЕР 15X [2-Метил-5-(нафтален-1-ил)-2Н-пиразол-3-карбонил]гуанидин хидрохлорид ‘Η NMR (DMSO-J6) δ 4.2 (s, ЗН), 7.6 (m, ЗН), 7.67 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.5 (m, 3H), 8.6 (bs, 2H).
APCIMS 292 [М-ДПРИМЕР 15Y [5-(трет-Бутил)-2-метил-2Я-пиразол-3-карбонил]гуанидин хидрохлорид XH NMR (DMSO-d6) δ 1.2 (s, 9H), 4.0 (s, ЗН), 7.4 (s, 1H), 8.4 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 11.8 (bs, 1H).
APCIMS 224 [M+if
ПРИМЕР 15Z (1.5-Дифенил- 1Я-пиразол-3-карбонил)гуанидин хидрохлорид ‘н NMR (DMSO-J6) δ 7.2 (m, 2Η), 7.3 (m, 4Н), 7.4 (m, 2Н), 7.5 (m, ЗН), 8.5 (bs, 4Н).
APCIMS 306 [М+If
ПРИМЕР 15АА (1.4-Диметил-5-фенил-12/-пиразол-3-карбонил)гуанидин хидрохлорид
Ή NMR (DMSO-d6) δ 2.1 (s, ЗН), 3.8 (s, ЗН), 7.4-7.6 (m, 5Н), 8.5 (bs, 2Н), 8.6 (bs, 2Н), 11.1 (bs, 1Н).
APCIMS 258 [M+if
ПРИМЕР 15BB [З-Метил- 1-(нафтален- 1-ил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид ·· ····
XH NMR (DMSO-d6) δ 2.5 (s, ЗН), 7.6 (m, 4H), 7.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.1 (m, 2H), 8.3 (bs, 2H), 8.4 (bs, 2H), 9.15 (s, 1H), 11.8 (s, 1H).
APCIMS 294 [M+l]+
ПРИМЕР 15CC (2-Метил-5-фенил-2Я-пиразол-3-карбонил)гуанидин хидрохлорид XH NMR (DMSO-d6) δ 4.1 (s, 3H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.7 (d, 2H), 8.5 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 11.4 (bs, 1H).
APCIMS 244 [M+l]+
ПРИМЕР 15DD (1-Метил-5-фенил- 1Я-пиразол-3-карбонил)гуанидин хидрохлорид ХН NMR (DMSO-d6) δ 4.0 (s, ЗН), 7.1 (s, 1Н), 7.5-7.6 (m, 5H), 8.5 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 12.1 (bs, 1H).
APCIMS 244 [M+l]+
ПРИМЕР 15EE [5-(трет-Бутил)-2-метил-2Я-пиразол-3-карбонил]гуанидин хидрохлорид XH NMR (DMSO-d6) δ 1.2 (s, 9H), 4.0 (s, ЗН), 7.4 (s, Ш), 8.4 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 11.8 (bs, 1H).
APCIMS 224 [M+l]+
ПРИМЕР 15FF (1,5-Дифенил- 1Я-пиразол-3-карбонил)гуанидин хидрохлорид ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.2 (m, 2Η), 7.3 (m, 4Н), 7.4 (m, 2Н), 7.5 (m, ЗН), 8.5 (bs, 4Н).
APCIMS 306 [M+lf
ПРИМЕР 15GG (1.4-Диметил-5-фенил- 1Я-пиразол-3-карбонил)гуанидин хидрохлорид ·· ···· ·· ·· ♦♦ ·· ···*······· • · ···· ···· • · · · · ··♦ · · · · · • · 1ЙО 1 · ···· ···· · 18·· ·· ♦· ·· ’Η NMR (DMSO-iZ6) δ 2.1 (s, ЗН), 3.8 (s, ЗН), 7.4-7.6 (m, 5H), 8.5 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 11.1 (bs, IH).
APCIMS 258 [M+l]1
ПРИМЕР 15HH [З-Метил- 1-(хинолин-5-ил)- Ш-пиразол-4-карбонил ]гуанидин хидрохлорид
23% добив ‘Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.62 (s, ЗН); 8.07 (m, 2Н), 8.22 (t, ф J=7.8, IH), 8.36 (d, J=7.6, IH), 9.12 (s, IH), 9.20 (d, J=8.8, IH), 9.27 (d,
3=5.2, IH).
APCIMS 296 [M+l]+
ПРИМЕР 1511 [ 1-(Изохинолин-5-ил)-3-метил- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
93% добив *Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (s, ЗН), 7.03 (s, Ш), 8.02 (m, IH), 8.18 (m, 2H), 8.58 (m, 6H), 9.50 (s, IH), 9.82 (s IH), 12.38 (s, IH).
ф APCIMS 295 [M+l]+
ПРИМЕР 16A [5-Циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-Ш-пиразол-4-карбонил]гуанидин дихидрохлорид
Смес от 5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилна киселина (4.08 g, 14.6 mmol) и 25 ml SOC12 се загрява до кипене в продължение на 1 час. Излишъкът от SOCI2 се отстранява във вакуум при съдестилация с толуен. Твърдият остатък се прибавя на порции за 45 минути към енергично разбъркван разтвор с температура 40°С на гуанидин хидрохлорид (5.02 g, 52.6 mmol) в 59 ml ·· ···· • ·
2N NaOH и 29 ml THF. Получената смес се загрява при кипене в продължение на 1 час и след това се охлажда до 23°С. Органичният разтворител и 40 ml от водата се отстраняват във вакуум Утаеното жълто-кафяво твърдо вещество се филтрува и се измива с 2X5 ml студена Н2О. Това твърдо вещество се суши на въздуха в продължение на 1 час и след това в продължение на 24 часа в дълбок вакуум при 40°С, като се получават 3.5 g от свободната база от съединението, посочено в заглавието. Това твърдо вещество се разтваря в 25 ml горещ метанол и се третира с 1.85 ml конц. НС1. Бледожълтият разтвор се разбърква в продължение на 15 минути при стайна температура и се концентрира във вакуум до светлокехлибарена смола. Остатъчната Н2О се отстранява във вакуум чрез съдестилация с 3X25 ml порции безводен етанол. Полученото бледожълто твърдо вещество се прекристализира в горещ етанол, при което се получават 3.58 g от съединението, посочено в заглавието (62% добив).
APCIMS 319 [М-1] !Н NMR (DMS0-4) δ 9.16 (m, IH), 8.86 (s, IH), 8.85 (bs, 2H), 8.50 (bs, 2H), 8.37 (d, J=8.4, IH), 8.08-7.97 (m, 3H), 7.78 (dd, J=4.4, 8.4, IH), 1.99-1.93 (m, IH), 0.64-0.62 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 16В-16АА, са получени с използване на методи, аналогични на използваните в Пример 16А.
ПРИМЕР 16В [1-(3,4-Дихлорофенил)-5-метил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
23% добив.
APCIMS 301 [М-1]' ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· · · · · • · · · · · ···· • · · · ······ · · · • · · ·-·· ···· · ism· ♦· ·· ·· XH NMR (DMSO-4) δ 2.59 (s, ЗН), 7.93 (s, IH)
ПРИМЕР 16C (1-Бензил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид
24% добив.
APCIMS 256 [М-1]’ ХН NMR (DMSO-J6) δ 2.48 (s, ЗН), 8.84 (s, IH)
ПРИМЕР 16D [5-Метил- 1-(о-толил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
29% добив.
APCIMS 256 [М-1 )]’ !Н NMR (DMSO-iZ6) δ 2.49 (s, ЗН), 8.64 (s, IH)
ПРИМЕР 16E (5-Изопропил- 1-фенил- 1Я-пиразол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид
42% добив.
APCIMS 270 [М-1]' ХН NMR (DMSCM6) δ 1.22 (d, 6Н), 8.63 (s, IH)
ПРИМЕР 16F (1,5-Дифенил- 1Я-пиразол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид
17% добив.
APCIMS 304 [М-1]· 'Н NMR (DMS0-4) δ 7.17-7.35 (m, 10Н), 8.81 (s, IH)
ПРИМЕР 16G (5-Етил- 1-фенил- 1Я-пиразол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид
7% добив.
APCIMS 256 [М-1]· ‘Н NMR (DMS0-4) δ 1.01-1.06 (t, ЗН), 8.64 (s, IH)
·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • · ···· · · · · • · ·· ······ ·· · • · . «ч · · · · · · ···· · 191·· ♦· ·· ··
ПРИМЕР 16Н [1-Фенил-5-(н-пропил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
4% добив.
APCIMS 270 [М-1]‘ *Н NMR (DMSO-Д) δ 0.68-0.71 (t, ЗН), 7.08 (s, IH)
ПРИМЕР 161 [ 1-(3.5-Дихлорофенил)-5-метил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
6% добив.
APCIMS 311 [М-1]' ТН NMR (DMSO-Д) δ 2.57 (s, ЗН), 8.7 (s, IH)
ПРИМЕР 16J [ 1-(2-Хлорофенил)-5-метил- 1Я-пиразол-4-карбонил ]гуанидин хидрохлорид
22% добив.
APCIMS 276 [М-1]' !Н NMR (DMSO-Д) δ 2.30 (s, ЗН), 8.68 (s, IH)
ПРИМЕР 16К [5-Метил- 1-(3-трифлуорометил фенил)- 1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид 53% добив.
APCIMS 310 [М-1]' *Н NMR (DMSO-Д) δ 2.45 (s, IH), 8.76 (s, IH)
ПРИМЕР 16L [1-(3-Хлорофенил)-5-метил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
6% добив.
·· ···· ·· ·· ··9· • · · ········ · ♦ · · · · · · · · • · · · ····♦· ·· · • · „ · · ···· ··♦♦ · 192·· *· ···♦
APCIMS 276 [Μ -1]'н NMR (DMSO-t/6) δ 2.54 (s, Η), 8.67 (s, 1 Η) [5-Метил-1-(нафтален- 1-ил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин
58% добив.
APCIMS 292 [Μ -1]’’ 'Η NMR (DMSO-iZ6) δ 2.26 (s, ЗН), 8.65 (s, !H)
ПРИМЕР 16N [1-(4-Хлорофенил)-5-метил-1Я-пиразол-4-карбонил]гу анилин хидрохлорид 60% добив.
APCIMS 276 [Μ -1]' гН NMR (DMSO-d6) δ 2.52 (s, ЗН), 8.71 (s, 1H)
ПРИМЕР 160 [5-Метил-1-(2-трифлуорометилфенил)-1Я-пиразол-4ф карбонил]гуанидин хидрохлорид
82% добив.
APCIMS 310 [М-1]’ ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (s, ЗН), 8.65 (s, 1Н)
ПРИМЕР 16P (3.5-Диметил-1-фенил-1Я-пиразол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид 1% добив.
APCIMS 256 [М-I]' 'Н NMR (DMSO-<4) δ 2.38 (s, ЗН), 2.42 (s, ЗН) • ft ft··· • ·
193··
ПРИМЕР 160
(1-Циклохексил-5-метил- 1Я-пиразол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид
59% добив.
APCIMS 248 [Μ -1]' ХН NMR (DMSO-d6) δ 2.50 (s, ЗН), 8.41 (s, 1Н)
ПРИМЕР 16R [5-Метил- 1-(хинолйн-8-ил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
60% добив.
APCIMS 293 [Μ -1]‘Н NMR (DMSO-4) δ 2.22 (s, ЗН), 8.75 (s, 1Н)
ПРИМЕР 16S [1-(2,6-Дихлорофенил)-5-метил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
33% добив.
APCIMS 311 [М-1]· ХН NMR (DMSO-J6) δ 2.27 (s, ЗН), 8.76 (s, 1Н)
ПРИМЕР 16T [5-Циклопропил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
70% добив.
APCIMS 336 [Μ -I]’ ХН NMR (DMSO-4) δ 1.83-1.90 (m, 1Н), 8.57 (s, 1H) [1-(Изохинолин-5-ил)-5-метил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
51% добив.
ПРИМЕР 16U ·· ···· ···· ·· ·· • · ·· • · ·· • · ··♦· · _ Λ·„ ··
194····
APCIMS 293 [Μ -I]' 'Η NMR (DMSO-J6) δ 2.33 (s, ЗН), 8.98 (s, 1H)
ПРИМЕР 16V [1-(2,3-Дихлорофенил)-5-метил-Ш-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
39% добив.
APCIMS 311 [M-l]· ‘н NMR (DMSO-d6) δ 2.32 (s, ЗН), 8.78 (s, 1H) ф ПРИМЕР 16W [5-Циклопропил- 1-фенил- Ш-пиразол-4-карбонил ]гуанидин хидрохлорид
22% добив.
APCIMS 268 [М -1]’ ХН NMR (DMSO-4) δ 2.11-2.17 (m, 1Н), 8.56 (s, 1Н)
ПРИМЕР 16Х [1-(3-Хлорофенил)-5-метил-Ш-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид ф Смес от 5-метил-1-(3-хлорофенил)пиразол-4-карбоксилна киселина (234 mg, 1.0 mmol) и 5 ml SOC12 се загрява до кипене в продължение на 45 минути. Излишъкът от SOC12 се отстранява във вакуум чрез съдестилация с толуен. Остатъкът се разтваря в 2mL безводен THF и се прибавя на капки за 30 минути към енергично разбъркван разтвор с температура 40°С на гуанидин хидрохлорид (344 mg, 3.6 mol) в 3.25 mL 2N NaOH и 1.9 mL THF. Получената смес се загрява до кипене в продължение на 4 часа и след това се охлажда. Органичният разтворител се отстранява във вакуум Остатъкът се разрежда с 10 mL IN NaOH и се екстрахира с 5 х 5 mL EtOAc. Смесените органични слоеве се изсушават (Na2SO4) филтруват се и се ·· ♦··· β· ·· ···· ·· · ···· · · ·· • · · · · · · · ·· • · ·· ·····♦ · · · • · ·· · · · ·· ·♦·· · 195·· ·· ··♦♦
концентрират във вакуум до бяло твърдо вещество. Това вещество се разтваря в 1 mL МеОН и 18.4 pL 12N НС1 се прибавя с разбъркване. Разтворителите се отстраняват във вакуум при образуване на ацеотропна смес с толуен, полученото твърдо вещество се разбърква в 1 mL етер/ацетон (1:1) и се филтрува за отстраняване на остатъчната Н2О. Изсушаването в дълбок вакуум при 40°С дава желания продукт (20 mg, 6%).
APCIMS 276 [М-1]’;
‘н NMR (DMSO-4) δ 2.54 (s, ЗН) 8.68 (s, 1Н).
ПРИМЕР 16Y [5-Циклопропил-1-(2,6-дихлорофенил)-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид 61% добив.
APCIMS 337 [М-1]· ХН NMR (DMSO-d6) δ 1.82-1.89 (m, IH), 8.65 (s, IH) [5-Циклопропил- 1-(хинолин-8-ил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
APCIMS 319 [М-1]' lH NMR (DMSO-d6) δ 1.77-1.84 (m, IH), 8.87 (s, IH).
Добив на хидрохлоридната сол 3.5%
ПРИМЕР 16АА [5-Етил-1-(хинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
14% добив.
APCIMS 307 [М-1]’ !Н NMR (DMSO-J6) δ 0.86-0.89 (t, ЗН), 8.93 (s, ХН).
·· ···· ·· 99 9999
9 9 9 9 9 99999 • · 9 9 9 9 9 9 99
9 99 9 999 9 9 999 • · ·· · · · ·· ···· · 196·· ·· ··. ··
Съединението, посочено в заглавието на Пример 17 се получава с използване на метод, аналогичен на описания в Klinsberg, Е. Synthesis 1972, 475, и Пример ЗА.
ПРИМЕР 17 2-(Нафтален-2-ил)-5-метил-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина 52% добив !Н NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 2.52 (s, ЗН), 7.55 (m, 2H), 7.96 (d, J=8, IH), 8.12 (m, 3H), 8.53 (s, IH).
APCIMS 252 [М-ЦСъединението, посочено в заглавието на Пример 18 се получава при използване на метод, аналогичен на използвания в Пример 16А.
[2-(Нафтален-2-ил)-5-метил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
94% добив 'н NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 2.54 (s, ЗН), 7.11 (m, IH), 7.56 (m, ЗН), 8.10 (m, 4H), 8.29 (m, 2H), 8.63 (m, 2H).
APCIMS 295 [M+if
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 19А-19000 са получени с използване на методи, аналогични на описаните в Menozzi, G.; Mosti, L.; Schenone, P. J. Heterocycl. Chem., 1987,24,1669.
ПРИМЕР 19A
Етил-5-циклопропил-1-(2,3-диметоксифенил)-1Я-пиразол-4карбоксилат
89% добив.
APCIMS 317 [M+lf 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.66-0.88 (m, 4H), 1.36 (t, J=7.2,
3H), 1.93 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.30 (q, J=7.2, 2H), ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · « · ·· · · • · · ·* ··· • · ·· · ···· · 197···· ···· • · ·· • · ·· • · ·· • ♦ ·· ····
ПРИМЕР 19B
Етил-5-циклопропил- 1-(нафтален- 1-ил)- Ш-пиразол-4-карбоксилат
72% добив.
APCIMS 307 [Μ+1]+ ГН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.6-0.8 (m, 4H), 1.39 (t, J=7.2, ЗН), 1.80 (m, IH), 4.33 (q, J=7.2, 2H), 7.30 (d, J=7.6, IH), 7.52 (m, 4H), 7.92 (d, J=8, IH), 7.98 (d, J=7.6, IH), 8.12 (s, IH).
ПРИМЕР 19C
Етил-5-циклопропил-1-(нафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 96% добив.
APCIMS 307 [М+1]+ ХН NMR (400 MHz. CDC13) δ 0.64 (m, 2Н), 0.91 (m, 2Н), 1.39 (m,
ЗН), 2.07 (m ХН), 4.33 (m, 2Н), 7.25 (m, IH), 7.56 (m, 2H), 7.66 (m, IH), 8.06 (m, 4H).
ПРИМЕР 19D
Етил-5-циклопропил- 1-(о-бифенил)-1Н- пиразол-4-карбоксил ат
57% добив.
APCIMS 333 [M+l]+ XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.46 (m, 4H), 0.99 (m, IH), 1.28 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.97 (s, IH).
ПРИМЕР 19Е
Етил-5-пиклопропил- 1-(2-нитрофенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксил ат
51% добив.
APCIMS 302 [Μ+1]+ ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · ♦ · · · ♦ ···· • · ···· · ·*· • · · · · ··· · · · ·· • · 1 /Λν · · · · ·· ···· · 198»· ·· ··♦· ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.68 (m, 2Η), 0.86 (m, 2Н), 1.36 (m, ЗН), 1.82 (m, IH), 4.32 (m, 2H), 7.55-7.76 (m, 3H), 8.03 (m, 3H).
ПРИМЕР 19F
Етил-5-пиклопропил-1-(2-етилфенил-)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 53% добив.
APCIMS 285 [Μ+1]+ 'Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.75 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.07 (m, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.78 (m, IH), 2.36 (q, J=7.4, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 2H), 7.98(s, IH).
ПРИМЕР 19G
Етил-5-циклопропил-1-(2-метилфенил-)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 73% добив.
APCIMS 291 [Μ+1]+ XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.75-0.81 (m, 4H), 1.34 (dt, J=7, 0.8, 3H), 1.83 (m, IH), 2.05 (s, 3H), 4.28 (dq, J=7.2, 0.4, 2H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.99 (s, IH).
ПРИМЕР 19H
Етил-5-циклопропил- 1-(2-хлорофенил-)- Ш-пиразол-4-карбоксилат 75% добив.
APCIMS 291 [M+l]+ !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.6-0.9 (bs, 4H), 1.34 (dt, J=7.2, 3.6, ЗН), 1.85 (m, IH), 4.28 (q, J=7.2, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.52 (m, IH), 8.03 (s, IH).
ПРИМЕР 191
Етил-5-пиклопропил- 1-(2-трифлуорометилфенил-)- 1Я-пиразол-4карбоксилат
69% добив.
APCIMS 341 [M+l]+ ·· ····
.............
.:.. : л».· ·· ·· ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.62 (d, J=8.8, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.2, 3H), 1.85 (m, 1H), 4.20 (dq, J =14.4, 7.2, 2H), 7.35-7.6 (m, 4H), 8.03 (s, 1H).
ПРИМЕР 19J
Етил-5-циклопропил- 1-(2-флуорофенил-)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 81% добив.
APCIMS 275 [M+lf XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.63 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.2, 3H), 1.92 (m, 1H), 4.20 (q, J=7.2, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.04 (s, 1H).
ПРИМЕР 19K
Етил-5-циклопропил-1-(индазол-7-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 59% добив.
APCIMS 297 [M+lf XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.56-0.60 (m, 2H), 1.00-1.23 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 4.33 (dq, J=6.8,1.6, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.60 (d, J=6.8,1H), 7.75 (d, J=7.6,1H), 8.12 (s, 1H), 10.97 (bs, 1H).
ПРИМЕР 19L
Метил-5-етил- 1-(бензотиазол-2-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 69% добив.
APCIMS 288 [M+lf XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.34 (t, J=6.8, 3H), 3.69 (q, J=6.8, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.36 (t, J=7.6, 1H), 7.46 (t, J=7.2, 1H), 7.83 (d, J=8.0, 1H), 7.91 (d, J=8.0,1H), 8.01 (s, 1H).
ПРИМЕР 19M
Етил-5-циклопропил-1-(2,4-дихлоро-6-трифлуорометил фенил)- 1Япиразол-4-карбоксилат
43% добив.
APCIMS 393 [M+l]+ 'Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.78-0.85 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H),
1.37 (t, J=7.2, 3H), 1.70 (m, 1H), 4.30 (q, J=6.8, 2H), 7.3-7.7 (m, 2H), 8.08 (s, 1H).
·· ···· ·· ·· • · · • · · • · · ··
2to· .· ·· • ·
ΠΡΗΜΕΡ19Ν
Етил-5-циклопропил-1-(2-хлоро-4-{метилсулфонил}фенил)-1Япиразол-4-карбоксилат
70% добив.
APCIMS 369 [М+1]+ 'Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.68 (d, J=4.8, 2H), 0.82 (d, J=7.6, 2H), 1.37 (t, J=7.2, 3H), 1.84 (m, 1H), 4.30 (q, J=7.2, 2H), 7.61 (d, J=8.4, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).
ПРИМЕР 190
Етил-5-циклопропил- 1-(2-хлоро-4{метилсулфонилметиленсулфонил}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат 61% добив.
APCIMS 447 [M+l]+ ’н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.65 (s, 2Η), 0.84 (d, J=7.2, 2H), 1.35 (t, J=7.6, ЗН), 1.84 (m, 1H), 3.29, (s, 3H), 4.30 (q, J=6.8, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.64 (d, J=7.6, 1H), 8.01 (dd, J=8.4, 2.0, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
ПРИМЕР 19P
Етил-5-циклопропил- 1-(2г5-дихлорофенил)- 1Н-пиразол-4-карбоксил ат 72% добив.
APCIMS 325 [M+l]+ ’Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.73 (s, 2H), 0.84 (d, J=6.8, 2H), 1.34 (t, J=7.2, 3H), 1.85 (m, 1H), 4.32 (q, J=7.2, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 8.02 (s, 1H).
·· ···· • · · ·
ПРИМЕР 190
Етил-5-циклопропил-1-(2.4-дихлорофенил)ЛН-пиразол-4-карбоксилат 72% добив.
APCIMS 325 [M+lf ХН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.73 (s, 2Η), 0.84 (d, J=6.8, 2H), 1.34 (t, J=7.2, ЗН), 1.85 (m, IH), 4.32 (q, J=7.2,2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 8.02 (s, IH).
ПРИМЕР 19R • Етйл-5-пиклопропил-1-(2,3-дихлорофенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат
74% добив.
APCIMS 325 [M+l]+ lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.67 (s, 2Η), 0.78 (s, 2Н), 1.34 (t, J=7.2, ЗН), 1.83 (m, Ш), 4.32 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.59 (m, IH), 8.02 (s, IH).
ПРИМЕР 19S Етил-5-циклопропил-1-(2-хлоро-5-метилсулфонилфенил)-1Н-пиразол4-карбоксилат
38% добив.
© APCIMS 369 [M+lf !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.70 (s, 2H), 0.82 (d, J=7.2, 2H), 1.35 (t, J=7.2, 3H), 1.83 (m, IH), 3.08 (s, 3H), 4.33 (q, J=7.2,2H), 7.75 (dd, J=6.4, 2.4, IH), 7.98-8.04 (m, 2H), 8.05 (s, IH).
ПРИМЕР 19T
Метил-5-етил- 1-(бензимидазол-5-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 56% добив.
APCIMS 271 [M+lf ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.16 (m, ЗН), 2.81-3.07 (m,
J/ Г:::
.· : * ι *· *”· * *· :: · .:.. : 2te·......
2Н), 3.76 (s, ЗН), 7.23 (d, J=8.4, IH), 7.68 (bs, 2H), 7.96 (s, IH), 8.38 (bs, IH), 12.75 (bs, IH).
ПРИМЕР 19V
Етил-5-циклопропил-1-(бензимидазол-5-ил)-1Я-пиразол-4карбоксилат
75% добив.
APCIMS 297 [M+l]+ !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.61 (dd, J=5.4, 1.4, 2H), 0.85-0.87 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.98 (m, IH), 4.31 (q, J=7.2, 2H), 7.44 (m, IH), 7.76 (d, J=8.8, IH), 7.85 (s, IH), 8.01 (s, IH), 8.37 (bs, IH), 11.82 (bs, IH).
ПРИМЕР 19 V
Метил-5-етил-1-(3-хлороиндазол-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат
63% добив.
APCIMS 305 [М+1]+ *Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.16 (t, J=7.6, ЗН), 2.96 (q, J=7.6, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.43-7.46 (m, IH), 7.53 (d, J=8.8, IH), 7.74 (s, IH), 8.06 (s, IH).
ПРИМЕР 19W
Метил-5-етил- 1-(2-метилбензимидазол-5-ил)- 1Я-пиразол-4карбоксилат
65% добив.
APCIMS 284 [M+l]+ 'Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.11 (t, J=7.6, ЗН), 2.62 (s, ЗН), 2.93 (q, J=7.6, 2H), 7.18 (dd, J=8.4,2.0, IH), 7.54-7.56 (m, 2H), 8.01 (s, IH).
ПРИМЕР 19X
Етил-5-циклопропил- 1-(2-хлоро-5-хидроксисулфонил фенил)- 1Япиразол-4-карбоксилат
82% добив.
гатЩйМ ,· ; . . .....
·ί·. . 20S·......
APCIMS 369 [M-l]’ ‘Η NMR (CDC13) δ 0.89-1.11 (m, 4H), 1.39 (t, J=7.2, 3H), 1.83 (q, J=7.0,1H), 4.35 (q, J=7.0, 2H), 6.92 (bs, 1H), 7.58 (d, J=8.4, 1H), 7.917.95 (m, 2H), 8.44 (s, 1H).
ПРИМЕР 19Ύ
Етил-5-циклопропил-1_-(2-хлоро-4-хидроксисул фонил фенил)-1Япиразол-4-карбоксилат
96% добив.
APCIMS 369 [M-l]' ХН NMR (CDCI3) δ 0.85-0.91 (m, 4Η), 1.37 (dt, J=7.0,5.2, ЗН), 1.75-1.87 (m, 1H), 4.33 (q, J=7.0, 2H), 7.42 (d, J=8.0,1H), 7,80 (d, J=8.0, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
ПРИМЕР 19Z
Етил-5-изопропил- 1-(5-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 88% добив.
APCIMS 310 [Μ 4-1]+ 'н NMR (400. MHz, CDCI3) δ 8.95 (dd, J= 4,1.6, Ш), 8.26 (d, J=8,1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (t, J=8,1H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (dd, J=9,4, 1H), 4.32 (q, J=7, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.38 (t, J=7, 3H), 1.21 (m, 6H).
ПРИМЕР 19AA
Етил-5-и-пропил- 1-(5-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 97% добив.
APCIMS 310 [Μ+1]+ 'Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.95 (d, J=4,1H), 8.25 (d, J=9,1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (t, J=8,1H), 7.56 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8,4,1H), 4.32 (q, J=7,2H), 2.71 (bs, 2H), 1.36 (m, 5H), 0.70 (t, J=7,3H).
• ·
ПРИМЕР 19ВВ
Етил-5-пиклопропидгЕ(2,1,3-бензотиазол-4-ил)-1Я-пиразол-4карбоксилат
67% добив.
APCIMS 315 [М+if !Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (m, 2Н), 7.70 (m, 2Н), 4.31 (q, J=7, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.36 (t, J=7, 3H), 0.53-0.85 (m, 4H).
ПРИМЕР 19CC
Етилт5-ииклопропил-1-(2-аминосулфонилфенил)-1Я-пиразол-4карбоксилат
72% добив.
APCIMS 336 [M+l]+ ‘Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.17 (d, J=7, Ш), 8.04 (s, Ш), 7.69 (t, J=7,1H), 7.63 (t, J=7, 1H), 7.42 (d, J=7,1H), 5.81 (s, 2H), 4.29 (q, J=7,2H), 1.80 (m, 1H), 1.34 (t, J=7, 3H), 0.4-1.0 (bs, 4H).
ПРИМЕР-19РР
Етил-5-циклопропил- 1-(2-метилп цофенил- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 76% добив.
© APCIMS 303 [M+lf ’Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.02 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J=8,1H), 7.23 (m, 2H), 4.27 (q, J=7, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.34 (t, J=7, 3H), 0.75 (m, 4H).
Метил-_5-метоксиметил- 1-(5-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 90% добив.
APCIMS 298 [М+if ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.99 (d, J=4, 1Н), 8.30 (d, J=9,1Н), ·· ····
8.20 (s, IH), 7.83 (t, J=8, IH), 7.71 (m, 2H), 7.43 (dd, J=9,5, IH), 4.56 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
ПРИМЕР 19FF
Етил-5-пиклопропил-1-(изохинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 69% добив.
APCIMS 308 [Μ+1]+ *H NMR (CDC13) δ 1.68-1.75 (m, Ш), 8.07 (s, Ш).
ПРИМЕР 19GG
Етил-5-бензилоксиметил-1-(хинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 93.5% добив.
APCIMS 388 [М+1]+ ХН NMR (CDCI3) δ 1.32-1.36 (s, ЗН), 8.15 (s, IH).
ПРИМЕР 19НН
Метил-5-етил- 1Д бензотриазол-5-ил)- Ш-пиразол-4-карбоксилат 95% добив
APCIMS 272 [М+1]+ 'Н NMR (CDCI3) δ 1.12-1.16 (t, ЗН), 8.07 (s, IH).
ПРИМЕР 19П
Метил-5-етил- 1-(индазол-6-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат
87% добив
APCIMS 270 [М+1]+ ‘Н NMR (CDCI3) δ 1.06-1.10 (t, ЗН); 8.07 (s, IH)
ПРИМЕР 19JJ
Метил-5-етил- 1-(бензотиазол-6-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксил ат 74% добив
APCIMS 288 [М+1]+ ‘Н NMR (CDCI3) δ 1.11-1.15 (t, ЗН), 8.20 (s, IH) ···· ····
ПРИМЕР 19LL
Етил-5-циклобутил- 1-(хинолин-5-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксил ат 93% добив
APCIMS 322 [М+1]+ 'Н NMR (CDCI3) δ 3.44-3.53 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н)
ПРИМЕР 19ММ
Етил-5-диклопропил-1-(6-хлорохинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4карбоксилат
23% добив
APCIMS 342 [М+1]+ ’Н NMR (CDCI3) δ 1.70-1.80 (m, 1Н), 8.04 (s, 1H)
ПРИМЕР 19NN
Метил-5-етил-1-(индазол-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 71.5% добив
APCIMS 271 [M+l]+
Ή NMR (CDCI3) δ 1.06-1.10 (t, ЗН), 8.02 (s, Ш)
ПРИМЕР 1900
Метил-5-етил-1-( 1,4-бензодиоксан-6-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 85% добив
APCIMS 289 [М+1]+ *Н NMR (CDCI3) δ 1.12-1.16 (t, ЗН), 7.96 (s, 1Н)
ПРИМЕР 19РР
Етил-5-изобутил-1-(хинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 98% добив
APCIMS 324 [М+1]+ 'н NMR (CDCI3) δ 2.68-2.70 (m, 1Н), 8.14 (s, 1H) ·· ···· ·· ·♦ .· ; ·: : ··: · < :: :
..... 207.......
ПРИМЕР 1900
Метил-5-етил-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат
76.6% добив
APCIMS 275 [M+if ‘Η NMR (CDCI3) δ 1.10-1.14 (t, ЗН), 7.94 (s, 1H) ПРИМЕР 19RR
Етил-5-циклопропил- 1-(8-бромохинолин-5-ил)- 1Н-пиразол-4карбоксилат
49% добив
APCIMS 388 [M+2f ХН NMR (CDCI3) δ 1.64-1.72 (m, 1Η), 8.04 (s, 1H)
ПРИМЕР 19SS
Етид-5-ииклопропил-1-(6-трифлуорометилхинолин-7-ил)-1Я-пиразол4-карбоксилат
65% добив
APCIMS 376 [M+lf ХН NMR (CDCI3) δ 1.81-1.88 (m, 1Н), 8.12 (s, 1Н)
ПРИМЕР 19TT
Етил-5-метил-1-(6-хинолинил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
40% добив.
'Н NMR (DMSO-tZ6) d 1.26 (t, ЗН); 2.57 (s, ЗН); 4.22 (q, 2Н); 7.6 (dd, 1Н); 7.89 (dd, 1Н); 8.04 (s, 1Н); 8.12-8.19 (m, 2Н); 8.43 (d, 1Н); 8.95 (dd, 1Н).
ПРИМЕР 19UU
Етил--5-пиклопропил-1-(6-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат
73.2 % добив.
'Н NMR (DMSO-iZ6) d 0.43 (dd, 2Н); 0.83 (m, 2Н); 1.29 (t, ЗН);
* • J·· · : ίΐ·: • ь; ·*: 208* ··
Т»<
2.18 (m, Ш); 4.24 (q, 2H); 7.61 (dd, Ш); 7.98-8.04 (dd +s, 2H); 8.12 (d, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.96 (t, 1H);
ПРИМЕР 19УУ Етил-5-метил-1-(6-метокси-5-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 25% добив.
XH NMR (DMSO-J6) d 1.27 (t, 3H); 2.16 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.23 (q, 2H); 7.34 (dd, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.24 (d, 1H); 8.8 (dd, 1H).
ПРИМЕР 19WW
Етил-5-ииклопропил-1-(6-метил-5-хинолинил)-1Я-пиразол-4карбоксилат
55.2% добив.
ХН NMR (DMSO-J6) d 0.48-0.78 (m, 4H); 1.27 (t, 3H); 1.66 (m, 1H); 2.13, (s, 3H); 4.21 (q, 2H); 7.35 (dd, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.8 (d, 1H); 8.11 (m, 2H); 8.89 (t, 1H).
ПРИМЕР 19XX
Етил-5-етил- 1-(2-метил-6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат 36.1% добив.
ХН NMR (DMSO-t/6) d 1.05 (t, ЗН); 1.3 (t, ЗН); 2.64 (s, ЗН); 2.9 (q, 2H); 4.2 (2q, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.82 (m, 3H); 8.6 (d, 1H).
ПРИМЕР 19YY
Етил-5-етил-1-(6-метил-5-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат 70.8 % добив.
XH NMR (DMSO-d6) d 0.83 (t, 3H); 1.33 (t, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.50 (2q, 2H); 4.31 (q, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.53 (q, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.19 (d+s, 2H); 8.95 (d, 1H).
ΠΡΗΜΕΡ_12ΖΖ
Етил-5-етил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилат
99.1% добив.
··.‘”1 • · .· t ···· ·
• · · · 'Η NMR (DMSO-J6) d 1.04 (t, 3H); 1.26 (t, 3H); 2.94 (q, 2H); 4.23 (q, 2H); 7.61 (q, IH); 7.82 (dd, IH); 8.03 (s, IH); 8.15 (d, 2H); 8.47 (d, IH); 8.97 (d, IH).
ПРИМЕР 19AAA
М.атил-1г(2гХИНОКсалинил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбоксилат 77% добив !H NMR (400 MHz, DMSO-(/6) δ 9.41 (s, IH), 8.17 (s, IH), 8.13 (dd, J=1.2, 8, IH), 8.01 (dd, J=l, 8, IH), 7.87 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (q, J=7, 2H), 1.30 (t, J=7,3H).
APCIMS 283 [M+if
ПРИМЕР 19BBB
М£яил-1-(2-бензимидазил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбоксилат 61% добив.
!Н NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 13.14 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.63 (d, J=8, IH), 7.45 (d, J=8, IH), 7.2 (m, 2H) 3.77 (s, IH), 3.52 (q, J=7, 2H), 1.22 (t, J=7, 3H).
APCIMS 271 [M+if
ПРИМЕР 19CCC
Етил- 1Я2гтрифлуорометил-4-хлорофенил)-5-циклопропил- 1Япиразол-4-карбоксилат
54% добив.
*Н NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ 8.07 (d, J=2.4, IH), 7.96 (d, J=3, IH), 7.93 (d, J=2, IH), 7.76 (d, J=8, IH), 4.19 (q, J=7, 2H), 1.76 (m, Is), 1.24 (t, J=7, 3H), 0.73 (d, J=8, 2H), 0.62 (d, J=4, 2H).
APCIMS 359 [M+lf
ПЕИМЕР 19DDD
Ети л-1-(2-ф луоротб+грифлуорометил фенил)-5-циклопропил-1Япиразол-4-карбоксилат ··♦
70% добив.
!Н NMR (300 MHz, DMSO-iZ6) δ 8.08 (s, IH), 7.97-7.87 (m, 3H), 4.24 (q, J=7, 2H), 1.74 (m, IH), 1.30 (t, J=7, 3H), 0.86-0.68 (m, 4H).
APCIMS 343 [M+l]+
ПРИМЕР 19EEE
Етил- 1-(2-трифлуорометил-4-фдуорофенил)-5-циклопропил- 1Hпиразол-4-карбоксилат
72% добив.
'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, IH), 7.93 (dd, J=8, 3, IH), 7.84-7.73 (m, 2H), 4.21 (q, J=7, 2H), 1.77 (m, IH), 1.26 (t, J=7, 3H), 0.75-0.65 (m, 4H).
APCIMS 343 [M+l]+
ПРИМЕР 19FFF
Метил-1-(2-хинолинил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбоксилат
82% добив 'Η NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 8.63 (d, J=9,1H), 8.15 (s, IH), 8.11-8.00 (m, 3H), 7.86 (m, IH), 7.69 (t, J=9,1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (q, J=7, 2H), 1.33 (t, J=7,3 H).
APCIMS 282 [M+l]+
ПРИМЕР 19GGG
Етил- 1-(2-хлоро-5-хидроксикарбонилфенил)-5-циклопропил- 1Hпиразол-4-карбоксилат
89% добив ‘Η NMR (300 MHz, DMSO-iZ6) δ 8.11 (dd, J=2.1, 8, IH), 8.06 (d, J=1.8, IH), 8.040 (s, IH), 7.88 (d, J=8, IH), 4.25 (q, J=7, 2H), 1.87 (m, IH), 1.30 (t, J=7, 3H), 0.800-0.74 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H).
APCIMS 335 [M+l]+
е · ·· *»··· ···· · 21!· ·* ·* ”
ПРИМЕР 19ННН
Етил-1-(4-бензимидазолил)-5-пиклопропил-1Н-пиразол-4карбоксилат
60% добив *Н NMR (300 MHz. DMSO-Д) δ 8.28 (s, IH), 8.01 (bs, IH), 7.72 (bs, IH), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.26 (q, J=7, 2H), 2.02 (m, IH), 1.31 (t, J=7.3H), 0.56-0.48 (m, 4H).
APCIMS 297 [M+l]+
ПРИМЕР 19III
Етил- 1-(2-хлоро-5-йодофенил)-5-циклопропил - 1Я-пиразол-4карбоксилат
79% добив ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.06 (s, IH), 7.93 (d, J= 1.5, IH), 7.76 (dd, J=1.5, 8, IH), 7.15 (d, J=8, IH), 4.33 (q, J=7.2, 2H), 1.88 (m, IH), 1.39 (t, J=7.5,3H), 0.91-0.76 (m, 4H).
APCMIS 417 [M+lf
ПЕИМЕЕ19Ш
Етил- 1-фенил-4-циклопропил- 1Я-пиразол-3-карбоксилат
76% добив
APCIMS 269 [М-1]' !Н NMR (300 MHz, DMSO-Д) δ 8.92 (s, IH), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.49 (t, J=8, 2H), 7.33 (t, J=7.5, IH), 4.28 (q, J=7, 2H), 2.54 (m, IH), 1.32 (t, J=7, 3H), 1.00-0.91 (m, 4H).
ПРИМЕР 19KKK
Етил-1-(2-ллоро-5тметоксифенил)-5-ииклопропил-1Я-пиразол-4карбоксилат
70% добив
APCIMS 321 [M+l]+ ·· ♦··· ····
'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.07 (s, 1H), 7.44 (d, J=9,1H), 7.01 (m, 1H), 6.69 (d, J=3,1H), 4.34 (q, J=7,2H), 1.94 (m, 1H), 1.40 (t, J=7, 3H), 0.82 (bs, 4H).
ПРИМЕР 19LLL
Етил-1-(1-изохинолиЛ 1)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбоксилат 15% добив
APCIMS 308 [M+lf 'Η NMR (400 MHz, DMSO-iZ6) δ 8.51 (d, J=6,1H), 8.13 (d, J=8, 1H), 8.08 (d, 6,1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (t, J=9, 1H), 7.67 (t, J=8,1H), 7.44 (d, J=8,1H), 4.23 (q, J=7, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.27 (t, J=7, 3H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H).
ПРИМЕР 19MMM
Метил-5-бутил- 1-(5-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксил ат
93% добив.
APCIMS 310 [M+lf !Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.01 (m, Ш), 8.31 (d, J=8,1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (t, J=8,1H), 7.61 (m, 2H), 7.44 (dd, J=9, 4, 1H), 3.91 (s, 3 H), 2.79 (bs, 2H), 1.37 (quintet, J=8, 2H), 1.15 (quintet, 2H), 0.69 (t, J=7, 3H).
ПРИМЕР 19NNN
Етил-5-изопропил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксил ат 81.1% добив.
‘н NMR (DMSO-J6) d 1.27 (d+t, 9Н); 3.17 (m, 1Н); 4.23 (q, 2Н); 7.63 (q, 1Н); 7.75 (dd, 1Н); 8.01 (s, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.48 (dd, 1H); 8.98 (q, 1H).
ПРИМЕР 19OQO
Етил-5-пропил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксил ат
91.5% добив.
·· ···· .· : ·: : ··: *: ί :..:
..... 213* ** *Η NMR (DMSO-4) d 0.69 (t, 3H); 1.26 (t, 3H); 1.42 (q, 2H); 2.93 (t, 2H); 4.22 (q, 2H); 7.61 (q, IH); 7.82 (dd, IH); 8.04 (s, IH); 8.16 (d+s, 2H); 8.47 (d, IH); 8.98 (q, IH).
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 20A-20G, са получени с използване на методи, аналогични на описаните в Bajnati, A.; Hubert-Habart, М. Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 540, и Пример 12А.
ПРИМЕР 20А н-Бутил- 1-(2,3-диметоксифенил)-3-метил- 1Н-пиразол-4-карбоксилат 33% добив *Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.93 (m, ЗН), 1.43 (m, 2Н), 1.68 (t, J=6.8, 2H), 2.58 (s, ЗН). 3.68 (s, ЗН), 3.89 (s, ЗН), 4.23 (m, 2H), 6.87 (m, Ш), 7.11 (m. IH), 7.23 (s, IH), 7.28 (m, IH), 8.45 (s, IH).
APCIMS 319 [M+l]+
ПРИМЕР 20B н-Бутил- 1-(нафтален-2-ил)-3-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилат
24% добив 'Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.96 (m, ЗН), 1.46 (m, 2Н), 1.72 (m, 2Н), 2.57 (s, ЗН), 4.26 (m, 2Н), 7.49 (m, 2Н), 7.78-7.94 (m, 4Н), 8.10 (s, IH), 8.44 (s, IH).
APCIMS 309 [Μ+1]+
ПРИМЕР 20С н-Бутил-1-(о-бифенил)-3-метил-1Я-пиразол-4-карбоксилат
75% добив ‘Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.88 (t, J=7.6, ЗН), 1.33 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3 Η), 4.10 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.26 (m, ЗН), 7.42 (m, 4H), 7.57 (m, Ш).
APCIMS 335 [Μ+1]+ φφ φ··· φ φ φφφφ φ φ φ φ
ПРИМЕР 20D н-Бутил- 1-фенил-З-етил- 1Н-пиразол-4-карбоксил ат
36% добив ХН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.95 (t, J=7.8, ЗН), 1.29 (t, J=7.6, ЗН), 1.43 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.95 (q, J=7.6, 2H), 4.24 (t, J=6.4, 2H), 7.27 (m, IH), 7.42 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.31 (s, IH).
APCIMS 273[M+1]+
ПРИМЕР 20E н-Бутил-1-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-3-метил- 1Н-пиразол-4карбоксилат
25% добив ХН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.97 (t, J=7.2, ЗН), 1.46 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.58 (s, ЗН), 4.28 (t, J=6.8, 2H), 7.68 (t, J=8.6, IH), 7.92 (d, J=8.8, IH), 8.21 (d, J=7.2, IH), 9.53 (s, IH).
APCIMS 217 [M+l]+
ПРИМЕР 20F н-Бутил- 1-(индазол-7-ил)-3-метил- Ш-пиразол-4-карбоксилат
35% добив ХН NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 0.90 (t, J=7.4, ЗН), 1.40 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 4.19 (t, J=6.4,2H), 7.17 (t, J=7.6, IH), 7.72 (d, J=7.6, IH), 8.18 (s, IH), 9.03 (s, IH), 13.13 (bs, IH).
APCIMS 299 [M+l]+
ПРИМЕР 20G н-Бутил- 1-бензил-З-метил- Ш-пиразол-4-карбоксилат
68% добив ХН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.93 (t, J=7.2, ЗН), 1.40 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.45 (s, ЗН), 4.19 (t, J=6.6, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 3H),7.77(s,lH).
·· ···· ·· • · · · • · · ♦ · • ·
213* ··· • · • · · • · · • ··
APCIMS 273 M+lf
ПРИМЕР 21
Етил-5-циклопропил-1-(2-пирол-1-ил фенил-)-1Я-пиразол-4карбоксилат
Смес от етил-5-циклопропил-1-(2-нитрофенил-)-1Н-пиразол-4карбоксилат (2.5 g, 8.3 mmol) и Pd/C (10%, 0.550 g, 20% тегло/тегло) в етилацетат (60 mL) се разклащат във водородна атмосфера (50 psig) в продължение на 3 часа. Получената смес се филтрува през Celite® и се концентрира във вакуум, при което се получават 2.52 g червеникаво масло.
Част от остатъка (458.5 mg, 1.69 mmol) и 2,5диметокситетрахидрофуран (0.328 mL, 2.53 mmol) в ледена оцетна киселина (6 mL) се загряват до 110°С в азотна атмосфера в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда до 23°С и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат, измива се двукратно с NaHCO3 (наситен воден разтвор) и луга, изсушава се над MgSO4 и се филтрува. филтратът се прекарва през къса колона със силикагел. Елуатът се концентрира във вакуум, давайки 0.4965 g (91%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на тъмно масло.
APCIMS 322 [M+lf 'Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.35-0.80 (m, 4H), 1.01 (m, 1 H), 1.36 (t, J=9.4, 3H), 4.30 (q, J=8.8, 2H), 7.42-7.61 (m, 4H), 8.08 (s, IH).
ПРИМЕР 22A Етил^5-пиклопропил-1-(2-хлоро-5-{диметиламиносулфонил}фенил1Я-пиразол-4-карбоксилат
Смес от етил-5-циклопропил-1-(2-хлоро-5-{хидроксисулфонил}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1.48 g, 4.0 mmol) и РС15 (1.79 g, 8.6 ·· ····
·· ·· • ·
21(>
mmol) в РОС13 (6 mL) се загрява под азот при 95°С в продължение на 30 минути, охлажда се до 23°С и се излива бавно върху лед. Получената смес се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се измива трикратно със студена вода и с луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум, при което се получават 1.48 g (95% добив) етил-5-циклопропил-1-(2-хлоро-5-{хлоросулфонил}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат под формата на жълто масло.
Разтвор на етил-5-циклопропил-1-(2-хлоро-5-{хлоросулфонил}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (0.315 g, 0.812 mmol) в СН2С12 (3 mL) се третира при 23°С с диметиламин (2 М в THF, 3 (3 mL, 6 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 15 минути и се концентрира във вакуум Остатъкът се разделя между EtOAc и НС1 (0.1 М воден разтвор). Органичният слой се измива с луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография 40S™ (65:35 хексани-EtOAc), при което се получават 0.276 g (86% добив) от желания продукт под формата на безцветно масло.
APCIMS 397 [М+1]+ 'Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.68 (d, J=5.6, 2H), 0.81 (d, J=8.4, 2H), 1.35 (t, J=7.2, 3H), 1.83 (m, IH), 2.74, (s, 6H), 4.30 (q, J=7.2, 2H), 7.70-7,25 (m, IH), 7.80-7.83 (m, 2H), 8.04 (s, IH).
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 22В-22Е, са получени с използване на методи, аналогични на използваните в Пример 22А.
Етил-5-циклопропил-1-(2-хлоро-5-{аминосулфонил}фенил)-Шпиразол-4-карбоксилат
ПРИМЕР 22В ··· • · ·· • ·· · • · · · • · · ··· • · ·
21Г ·*
58% добив.
APCIMS 368 [М-l]' ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.73 (s, 2Η), 0.84 (d, J=5.6, 2H), 1.37 (t, J=7.2, 3 H), 1.85 (m, 1H), 4.31 (q, J=7.2, 2H), 7.69 (d, J=7.2, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.06 (s, 1H).
ПРИМЕР 22C Етил-5-циклопропил-1-(2-хлоро-5-{метиламиносулфонил}фенил)-1Япиразол-4карбоксилат
97% добив.
APCIMS 368 [Μ+1]+ ‘Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.72 (s, 2H), 0.86 (d, J=8, 2H), 1.37 (t, J=7.2, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 4.32 (q, J=7.2, 2H), 7.71 (d, J=9.2,1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 8.06 (s, 1H).
ПРИМЕР 22D
Етил-5-пиклопропил-1-(2-хлоро-4-{диметиламиносулфонил}фенил)1Я-пиразол-4-карбоксилат
100% добив.
APCIMS 397 [M+l]+ 'Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.67 (bs, 2Η), 0.82 (d, J=6.4, 2H),
1.35 (t, -J=7.2, ЗН), 1.85 (m, 1H), 2.76, (s, 6H), 4.32 (q, J=7.2, 2H), 7.57 (d, J=8.4, 1H), 7:78 (dd, J=8.4, 2.0, 1 H), 7.94 (s, 1H), 8.05 (s, 1 H).
ПРИМЕР 22E
Етил-5-циклопропил-1-(2-хлоро-4-{метиламиносулфонил)фенил)-1Нпиразол-4-карбоксилат
93% добив.
APCIMS 384 [M+lf *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.61 (m, 2H), 0.73-0.78 (m, «· ···· • · · • · • · • · ··· · · ··
21$ ·· • · • · ··· • · •··· • ·« • ·· • ·· • ·· ····
2H), 1.35 (t, J=6.8, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.47, (s, 6H), 4.21 (q, J=7.2, 2H), 7.77 (dd, J=9.6, 4.8,1H), 7.88 (s, 1H), 8.03 (d, J=3.5,1H).
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 23А-23В са получени с използване на методи, аналогични на описаните в Kikugawa, Y. Synthesis, 1981,124.
ПРИМЕР 23А М£тил-1-(1-метилбензимидаз-2-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбоксилат 61% добив lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 2H), 8.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.04 (q, J=7, 2H), 1.14 (t, J=7,3H).
APCIMS 285 [M+lf
ПРИМЕР 23B М£тил_-5-етил-1-(1-метилбензимидазол-6-ил)-1Я-пиразол-4карбоксилах
35% добив.
APCIMS 284 [M+lf
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.03 (t, J=7.35, ЗН), 2.87 (q, J=7.35, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
ПРИМЕР24
Етил-5-ииклопропилП.-(2-метилсулфонилфенил)-1Я-пиразол-4карбоксилат
Разтвор на етил-5-циклопропил-1-(2-метилтиофенил)-1Нпиразол-4-карбоксилат (0.456 g, 1.51 mmol) в метанол (6 mL) се третира при 0°С с разтвор на оксон (1.40 g, 2.27 mmol) във вода (6 mL). Получената гъста суспензия се разбърква при 23°С в продължение на 8 часа. Сместа се третира с допълнително количество оксон (0.46 g, 0.76 mmol), разбърква се 14 часа и се
·· ···· • · · • · • · • · ···· · ·· • · · · • · · 9 • · · ··· • · ·
21<Г ·* ···· • · ·· • 9 99
9 9 99
9 99
9999 разделя между СН2С12 и вода. Органичният слой се измива с вода, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум, при което се получават 0.504 g (100%) от съединението, посочено в заглавието.
APCIMS 335 [М+1]+ ХН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.23 (dd, J=8, 2, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (t, J=8, 1H), 7.71 (t, J=8, 1H), 4.43 (d, J=7, 1H), 4.30 (q, J=7, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.36 (t, J=7, 3H), 0.4-1.0 (bs, 4H).
ПРИМЕР 25
Етил-5-пиклопропил- 1-(2-метиламиносулфонил фенил)- 1Я-пиразол-4карбоксилат и (ПРИМЕР 25А) Етил-5-пиклопропил-1-(2диметиламиносулфонилфенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат (ПРИМЕР 25В)
Разтвор на етил-5-циклопропил-1-(2-аминосулфонилфенил)-1Нпиразол-4-карбоксилат (0.503 g, 1.50 mmol) в сух DMSO (5 mL) при 23°С се третира с NaH (60% в минерално масло, 0.090 g, 2.25 mmol) и се разбърква в продължение на 1.5 часа. Получената смес се третира с диметилсулфат (0.213 mL, 2.25 mmol), разбърква се в продължение на 20 часа и се разделя между EtOAc и вода. Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография 40М™ (хексаниEtOAc 60:40 до 50:50), при което се получават 0.141 g (27%) от съединението от Пример 25А и 0.231 g (42%) от съединението от Пример 25В.
ПРИМЕР 25А
Етил-5-пиклопропил- 1-(2-метиламиносулфонилфенил)- 1Я-пиразол-4карбоксилат
APCIMS 350 [М+1]+ ’Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.13 (dd, J=8,1.4,1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (t, ·· ···· • · · · · · · ......
• · · · · ··· • · · · · ..... 220* ** • · • ·· • ·· • ·· • ·· • ·
ПРИМЕР 25В
Етил-5-циклопропил- 1-(2-диметиламиносулфонилфенил)- Ш-пиразол4-карбоксилат
APCIMS 364 [М+1]+ 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.07 (dd, J=7, 2, Ш), 8.00 (s, Ш), 7.68 (m, 2H), 7.35 (dd, J=7,2,1H), 4.29 (q, J=7,2H), 2.67 (s, 6H), 1.88 (m, 1H), 1.36 (t, J=7,3H), 0.64-0.93 (m, 4H).
ПРИМЕР 26A
Етил- 1-(2-хлоро-5-метил аминокарбонил фенил )-5-циклопропил- 1Япиразол-4-карбоксилат
Разтвор на етил-1-(2-хлоро-5-хидроксикарбонилфенил)-5циклопропил-Ш-пиразол-4-карбоксилат (1.32 g, 3.73 mmol) в тиенилхлорид (7.5 mL) се загрява при кипене в продължение на 2 часа под азот. Полученият разтвор се концентрира във вакуум. Разтвор на остатъка в безводен СН2С12 (10 (3 mL) се третира под азот с метиламин (2 М разтвор в THF, 9.33 mL, 18.7 mmol), последван от каталитично количество 4-диметиламинопиридин. Получената смес се разбърква в продължение на 6 часа и се разделя между етилацетат и HCI (1 М воден разтвор). Органичният слой се измива с луга, NaHCO3 (наситен воден разтвор), и луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография 40М™ (75:25 етилацетат/хексани), при което се получава 1.00 g (Jl% добив) от съединението, посочено в заглавието. NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.08 (s, 1Н), 7.88 (dd, J=2, 8, 1H), 7.81 (d, J=2,1H), 7.63 (d, J=9,1H), 6.40 (bs, 1H), 4.33 (q, J=7, 2H), 3.02 (d, J=4, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.40 (t, J=7,3H), 0.92-0.75 (m, 4H).
·· ····
APCIMS 348 [M+l]+
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 26В-26С, са получени с използване на методи, аналогични на използваните в Пример 26А.
ПРИМЕР 26В
Етил- 1-(2-хлоро-5-диметил аминокарбонилфенил)-5-циклопропил- 1Нпиразол-4-карбоксилат
45% добив ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.07 (s, IH), 7.59 (d, J=6, IH), 7.52 (dd, J=2, 6, IH), 7.48 (d, J=2, IH), 4.33 (q, J=7, 2H), 3.12 (bs, 3H), 3.05 (bs, 3H), 1.88 (m, IH), 1.39 (t, J=7, 3H), 0.94-0.80 (m, 4H).
APCIMS 362 [M+l]+
ПРИМЕР 26C
Етил- 1-(2-хлоро-5-аминокарбонилфенил)-5-циклопропил- 1Я-пиразол4-карбоксилат
27% добив ‘Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.17 (s, IH), 8.10-8.07 (m, 2H), 8.05 (s, IH), 7.85 (d, J=9, IH), 7.67 (s, IH), 4.25 (q, J=7, 2H), 1.88 (m, IH),
1.30 (t, J=7, 3H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H). APCIMS 334[M+1]+
Съединението, посочено в заглавието на Пример 27, се получава при използване на метод, аналогичен на използвания в Пример 13А.
5-Етил- 1-(бензотиазол-6-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 78% добив.
APCIMS 272 [М-1]' 'Н NMR (DMSO-d6) δ 0.96-1.02 (t, ЗН); 7.81 (s, IH).
«* «··· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · ..... 222* ·· · · • · • · • · • ·
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 28A-28RRR, са получени с използване на метод, аналогичен на използвания в Пример 14А.
ПРИМЕЕ28А
5-Циклопропил_-1-(2.3-диметоксифенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
83% добив lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (d, J=8.4, 4H), 1.83 (m, 1H),
3.54 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.94 (d, J=7.6,1H), 7.19 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 12.26 (s, 1H).
APCIMS 287 [М-1]’
ПРИМЕР 28B
З-Метилr 1-(2.3-диметоксифенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 81% добив
Ή NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 2.38 (s, ЗН), 3.64 (s, ЗН), 3.84 (s, ЗН), 7.14 (m, ЗН), 8.41 (s, 1H), 12.41 (s, 1H).
APCIMS 261 [М-1]’
ПРИМЕР 28C
5-Циклопропил- 1-(нафтален- 1-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина i
,
87% добив
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.56 (d, J=7.2,4H), 1.82 (m, 1H),
7.12 (d, J=7.6,1H), 7.58 (m, 4H), 8.10 (m, 3H), 12.38 (s, 1H).
APCIMS 279 [M+l]+
ПРИМЕР 28D
5-Циклопропил- 1-(нафтален-2-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
91% добив • · • · ·· ····
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.48 (m, 2Н), 0.80 (m, 2Н), 2.15 (m, IH), 7.58 (m, 2H), 7.71 (m, IH), 8.01 (m, 4H), 8.16 (s, IH), 12.35 (s, IH).
APCIMS 277 [M-iy
ПРИМЕР 28E
З-Метил- Е-(нафтален-2-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 91% добив ]Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (s, ЗН), 7.57 (m, 2H), 8.06 φ (m, 4H), 8.43 (s, Ш), 9.04 (s, IH).
APCIMS 251 [М-1]*
ПРИМЕР28Е
ЗгМетил- 1-(2-бифенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 87% добив ‘Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s, ЗН), 7.05 (m, 2H), 7.27 (m, ЗН), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.72 (s, 1 Η).
APCIMS 277 [М-1]’
ПРИМЕР 28G ф 5-Циклопропил-1-(о-бифенил) -1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
75% добив ‘н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.44 (m, 4H), 1.04 (m, IH), 6.98 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.44-7.62 (m, 4H), 7.85 (s, IH), 12.14 (s, IH).
APCIMS 303 [М-1]’
ПРИМЕР 28H
З-Етил-1-фенил-1Я-пиразол-4-карбоксил на киселина
88% добив *Н NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1.18 (t, J=6.3, ЗН), 2.82 (q, J=7.2,
2H), 7.28, (t, J=7.2, IH), 7.44 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.84 (s, IH), 12.43 (s,
IH).
• · ·· ····
APCIMS 215 [M-l]'
ПРИМЕР 281
5-Циклопропил-1-(2-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилна
89% добив ‘Н NMR (400 MHz, DMSO-iZ6) δ 0.58 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.13 (d, J=7.6,1H), 12.48 (s, 1H).
APCIMS 273 [M-l]'
ПРИМЕР 28 J
5=Циклопропил-1-(2гПИрол-1-илфенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
95% добив XH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 0.41-0.62 (m, 4H), 1.04 (m, 1H), 6.13 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 7.50-7.71 (m, 4H), 7.98 (s, 1H).
APCIMS 292 [M-l]’
ПРИМЕР 28K
5.-Циклопропил-1-(2-етилфенил)-Ш-пиразол-4-карбоксилна киселина 73% добив *Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.78 (dd, J=8.4,1.6, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.09 (dt, J= 7.6, 1.2, ЗН), 1.84 (m, 1H), 2.37 (q, J=7.6, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.07 (s, 1H).
APCIMS 255 [M-l]'
ПРИМЕР 28L
5-Циклопропил- 1-(2-метилфенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 'Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.8-0.89 (m, 4Н), 1.87 (m, 1Н), 2.09 (s, ЗН), 7.2-7.5 (m, 4Н), 8.10 (s, 1Н).
APCIMS 241 [М-l]’
ПРИМЕР 28М
5-Циклопропил- 1_-(2-хлорофенил)- Ш-пиразол-4-карбоксилна киселина
55% добив.
APCIMS 261 [М+1]+ , ХН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.84 (bs, 4Н), 1.95 (m, 1Н), 7.41-7.52 (m, ЗН), 7.58 (dd, J=9.4, 2.2, Ш), 8.15 (s, 1H).
• ПРИМЕР 28N
5-Циклопропил-1-(2-трифлуорометоксифенил)-1Н-пиразол-4карбоксилна киселина
100% добив. APCIMS 311 [М-1]‘ lH NMR (400 MHz, DMSO-iZ6) δ 0.56 (d, J=5.6, 2H), 0.71 (dd, J=8.4, 4.4, 2H), 1.78 (m, 1H), 7.5-7.7 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 12.38 (s, 1H). ПРИМЕР 280
5-Диклопропил- 1-(2-_фдуорофенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
84% добив. APCIMS245 [М-l]' !Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.56 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.92 (s, 1H). ПРИМЕР 28P
3-Метил-1-(2.1.3-бе.нзотиадиазол-4-ил)-Ш-пиразол-4-карбоксилна киселина
79% добив.
APCIMS 259 [Μ-1]’ *Η NMR (400 MHz, DMSO-iZ6) δ 2.47 (s, 3H), 7.82 (m, 1H), 8.05 (dd, J=8.4,2.8,1H), 8.15 (dd, J=7.6, 2.8,1H), 9.41 (s, 1H), 12.63 (s, 1H).
.··.···: /·..··· • · »··· · · · .· :
..... 226......
ПРИМЕР 280
5-Циклопропил-1-(индазол-7-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
78% добив.
APCIMS 267 [М-1]· ХН NMR (400 MHz, DMSO-Д) δ 0.47-0.51 (m, 2Н), 0.61-0.66 (m, 2Н), 1.96 (m, IH), 7.20 (t, J=7.6, IH), 7.45 (d, J=7.6, IH), 7.87 (d, J=8.0, IH), 7.99 (s, IH), 8.19 (s, IH).
ПРИМЕР 28R
ЗгМетилг1-_(индазол-7-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 79% добив.
APCIMS 241 [М-1]' 'Н NMR (400 MHz, DMSO-Д) δ 2.51 (s, ЗН), 7.17 (t, J=8.0, IH), 7.73 (d, J=8.0, IH), 7.81 (d, J=7.6, IH), 8.22 (s, IH), 9.03 (bs, IH).
HPHMEP_28S
5-Етил-1-(бензотиазол-2-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 84% добив.
APC1MS272 [М-1]·
Ή NMR (400 MHz, DMSO-Д) δ 1.25 (t, J=6.8, ЗН), 3.61 (q, J=6.8, 2H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.4, IH), 8.08 (s, IH).
ПРИМЕР 28T
5-Циклопропил-1-(2-хлоро-4-{метилсулфонил}фенил)-1Я-пиразол-4карбоксилна киселина
98% добив. APCIMS 339 [М-1]' JH NMR (400 MHz, DMSO-Д) δ 0.68-0.70 (m, 2H), 0.76-0.79 (m, 2H), 1.87 (m, Ш), 3.34 (s, ЗН), 7.95-8.10 (m, ЗН), 8.29 (s, IH).
ПРИМЕР 28U
5-Циклопропил-1г(2-хлоро-4-1метил сулфонилметиленсулфонил}фенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина • ·· · • · · ···· • ··
227*·’
78% добив.
APCIMS 417 [М-l]’ ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 2H), 1.88 (m, IH), 3.27 (s, 3H), 7.99-8.16 (m, 3H), 8.30 (s, IH).
ПРИМЕР 28Y
5-Циклопропил-1-(2-хлоро-5-1диметиламиносулфонил}фенил)-1Япиразол-4-карбоксилна киселина
82% добив.
APCIMS 368 [М-l]’ 'Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.61 (d, J=2.0, 2H), 0.72 (d, J=7.6, 2H), 1.86 (m, IH), 2.63 (s, 6H), 7.92-8.01 (m, 3H), 12.44 (s, IH).
ПРИМЕР 28W
5-Циклопропил-1-(2-хлоро-5-{аминосулфонил}фенил)-1Я-пиразол-4карбоксилна киселина
82% добив.
APCIMS 368 [М-l]’ ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (s, 2Н), 0.75 (d, J=8.0,2H), 1.84 (m, IH), 7.61 (s, IH), 7.92-7.98 (m, 2H), 12.47 (s, IH).
ПРИМЕР28Х 5-Циклопропил-1-(2-хлоро-5-1метиламиносулфонил}фенил)-1Япиразол.-4-карбоксилна-Киселина
75% добив.
APCIMS 354 [М-l]' XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 (s, 2H), 0.73 (d, J=8.0,2H), 1.86 (m, IH), 2.43 (d, J=2.8, 3H), 7.67 (d, J=4.8, IH), 7.92-7.98 (m, 3H), 12.47 (s, IH).
ПРИМЕР 28Y
5-Циклопропил-1-(2,5-дихлорофенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина ·· ··♦·
97% добив. APCIMS295 [M-l]’ *Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.62-0.64 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H), 1.82 (m, IH), 7.65 (dd, J=8.8, 2.4, IH), 7.72 (d, J=8.4, IH), 7.85 (d, J=2.4, IH), 7.93 (s, IH).
ПРИМЕР 28Z 5-Циклопропилг1г(2.4-дихлорофенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
94% добив.
ф APCIMS 295 [M-l]' ’Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.65 (m, 2H), 0.71-0.74 (m, 2H), 1.83 (m, IH), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.92 (s, IH), 12.41 (s, IH).
ПРИМЕР 28AA
5-Циклопропил-1-(2,3-дихлорофенил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
91% добив.
APCIMS 295 [M-lf ХН NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 0.65 (s, 2H), 0.73 (s, 2H), 1.83 (m, IH), 7.53 (t, J=8.0, IH), 7.63 (dd, J=8.0,1.6, IH), 7.86 (dd, J=8.0,1.2, © IH), 7.96 (s, IH), 12.41 (s, IH).
ПРИМЕЕ28ВВ
5-Циклопропил-1-(2-хлоро-5-метил сулфонил фенил)-1Я-пиразол-4карбоксилна^шселина
77% добив.
APCIMS 339 [М-1]' 'Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.61-0.63 (m, 2H), 0.71 (d, J=6.8, 2H), 1.83 (m, IH), 3.29 (s, 3H), 7.97-8.09 (m, 3H), 8.18 (s, IH), 12.44 (s, IH).
ПРИМЕР 28CC
5-Етил- 1-(бензимидазол-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
4« ····
4« 444··· • · · · • · · • ·· · • ·· ···· ·225* • ·· • ·· • ·· • «· »· ··
82% добив. APCIMS 255 [М-1]’ ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, J=7.2. ЗН), 2.84 (q, J=7.2, 2H), 7.21 (d, 1=8.4,1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.88 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H).
ПРИМЕР 28DD
5-Циклопропил-1-(2-хлоро-4-{диметиламиносулфонил}фенил)-Шпиразол-4-карбоксилна киселина
92% добив.
APCIMS 368 [М-1]’ 'н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.60-0.63 (m, 2H), 0.80-0.82 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.68(s, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.78-7.97 (m, 2H), 7.97 (s, 1H).
ПРИМЕР 28ЕБ
5-Циклопропил-1~Х2-хлоро-4-{метиламиносулфонил}фенил)-1Япиразол-4-карбоксилна киселина
84% добив.
APC1MS354 [М-1]’ ХН NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 0.63 (d, J=4.8, 2H), 0.73 (d, J=8.4,2H), 1.84 (m, 1H), 2.47(s, 3H), 7.76 (t, J=4.6,1H), 7.88 (s, 1H), 8.00 (d, J=15.2,1H), 12.42 (s, 1H).
ПРИМЕР 28FF
5-Циклопропил- 1-(бензимидазолг5-ил)- Ш-пиразол-4-карбоксилна киселина
59% добив.
APCIMS 267 [М-l]’ 'н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.50-0.54 (m, 2H), 0.71-0.76 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 7.33 (dd, J=9.4,1.8,1H), 7.66 (d, J=8.4,1H), 7.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 12.25 (s, 1H) 12.69 (bs, 1H).
ПРИМЕР 28GG
ЗгМетил- 1-^ензид- Ш-пиразол-4-карбоксилна киселина «·«
23б
96% добив.
APCIMS 215 [М-l]’ 'Н NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 2.29 (s, ЗН), 5.26 (s, 2Н), 7.257.38 (m, 5Н), 8.27 (s,lH), 12.18 (bs, IH).
ПРИМЕР28НН 5-Етил-1-(3-хлороиндазол-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 85% добив.
APCIMS 289 [М-l]’ 'Н NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 0.97 (t, J=7.2, ЗН), 2.83 (q, J=7.2, 2H), 7.48 (dd, J=8.8,1.6, IH), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.92 (s, IH), 12.41 (s, IH), 13.60 (s, IH).
ПРИМЕР 2811 5-Етил-1-(1-метил-бензимидазол-6-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна
76% добив.
APCIMS 269 [М-l]' ]Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, J=7.6, 3H), 2.86 (q, J=7.2, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.38 (dd, J=8.6, 2.2, IH), 7.81-7.93 (m, 3H), 8.75 (s, IH).
ПРИМЕЕ28П
5-Етил-1-(2-метил-бензимидазол-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
72% добив.
APCIMS 269 [М-l]' XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, J=7.4, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.4,2H), 7.38 (d, J=8.8, IH), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.88 (s, IH), 12.36 (s, IH), 12.61 (bs, IH).
ПРИМЕР 28KK
5гИзопропил- 1-(хинолинт5гИл)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
90% добив ·· ···· • · · · · ··· · · : · Σ A 9 · · 9 9 9 9 9
..... 23T.......
’Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, IH), 8.99 (t, J=1.6, IH),
8.24 (d, J=8, IH), 8.06 (s, IH), 7.91 (t, J=8, IH), 7.76 (d, J=7, IH), 7.58 (dd, J= 8, 4, IH), 7.47 (d, J=8, IH), 2.93 (квинтет, J=7, IH), 1.15 (m, 6H).
APCIMS 282 [M+lf
ПРИМЕР 28LL 1-ХХинолин_-5_-ил)-5-у-пропил-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 91% добив ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.03 (d, J=4, IH), 8.35 (d, J=8, IH),
8.25 (s, IH), 7.86 (t, J=8, IH), 7.66 (d, J=8, IH), 7.61 (d, J=7, IH), 7.47 (dd, J=8, 4, IH), 2.81 (bs, 2H), 1.45 (секстет, J=8,2H), 0.75 (t, J=8, 3H).
APCIMS 282 [M+lf
ПРИМЕР 28MM
5-Циклопропил- 1-(2-диметиламиносулфонил фенил)- 1Я-пиразол-4карбоксилна киселина
88% добив ХН NMR (300 MHz, DMSO-(Z6) δ 8.01 (m, IH), 7.91 (s, IH), 7.84 (m, 2H), 7.60 (m, IH), 2.64 (s, 6H), 1.81 (m, IH), 0.59-0.77 (m, 4H).
O APCIMS 336 [M+if
ПРИМЕР 28NN
5-Циклопропил- 1-(2-метилсулфонилфенил)- 1Я-пиразол-4карбоксилна киселина
79% добив !Н NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 8.15 (m, Ш), 7.83-7.99 (m, ЗН), 7.75 (m, IH), 3.34 (s, 3H), 1.86 (m, IH), 0.5-0.9 (m, 4H).
APCIMS 307 [M+lf
ПРИМЕР 2800
5-Циклопропил-1-(2-метил аминосулфонил фенил)-1Я-пиразол-4карбоксилна киселина • · · ·
70% добив *Н NMR (300 MHz, DMSO-iZ6) δ 8.02 (m, 1Ή), 7.94 (s, IH), 7.737.86 (m, 2H), 7.69 (m, IH), 6.88 (q, J=5, IH), 2.50 (s, 3H), 1.89 (m, IH), 0.5-0.9 (m, 4H).
APCIMS 322 [M+lf
ПРИМЕР228РР
5_-Циклопропил_-1-(2.1.3-бензотиадиазол-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилна. киселина
91% добив W ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, IH), 8.14 (dd, J=7, 3, IH),
7.73 (m, 2H), 2.01 (m, IH), 0.68 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).
APCIMS 287 [M+lf
ПРИМЕР 2800
5-Метил-1-(2,4-дифдуорофенил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 86% добив ’Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.10 (s, IH), 7.43 (m, IH), 7.03 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
APCIMS 239 [M+lf © ПРИМЕР 28RR
5-Циклопропил-1-(2-аминосулфонилфенил)-1Н-пиразол-4карбоксилналшседина
93% добив 'н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, IH), 8.03 (m, IH), 7.93 (s, IH), 7.73 (m, 2H), 7.63 (m, IH), 7.18 (s, 2H), 1.85 (m, IH), 0.3-0.9 (m, 4H).
APCIMS 308 [M+lf
ПРИМЕР 28SS
5-Циклопропил- 1-(2-метилтиофенил)- 1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина
97% добив JH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 12.27 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (t, J=8,1H), 7.41 (d, J=8,1H), 7.34 (d, J=8,1H), 7.27 (t, J=7,1H), 2.36 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 0.65 (m, 4H).
APCIMS 275 [M+l]+
ПРИМЕР 28TT
5-Метил- 1-(6-хинолинид)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 84.4% добив.
’Н NMR (DMSO-J6) d 2.62 (s, ЗН); 7.66 (dd, 1Н); 7.95 (dd, 1H); 8.06 (s, 1H); 8.18-8.24 (m, 2H); 8.51 (d, 1H); 9.01 (t, 1H).
ПРИМЕР 28UU 5-Циклопропил-1-(6-хинолинил)-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина 75.5% добив.
!Н NMR (DMSO-4) d 0.49 (m, 2H); 0.86 (m, 2H); 2.2 (m, 1H);
7.64 (dd, 1H); 8.01 (m, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.16 (dd, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.49 (d, 1H); 9.0 (dd, 1H).
ПЕИМЕР28¥У
5-Циклопропилг1г(4- хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 78.2% добив.
'Н NMR (DMSO-/Z6) d 0.56 (m, 2Н); 0.64 (m, 2Н); 1.91 (m, 1Н); 7.49 (dd, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.88 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.19 (d, 1H); 9.11 (d, 1H).
ПРИМЕР 28WW
5-Метилг1г(6-метокси-5-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
80.1% добив.
·· ····
254.’
• ·
XH NMR (DMSO-iZ6) d 2.2 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 7.38 (dd, IH); 7.52 (m, IH); 7.92 (d, IH); 8.08 (s, IH); 8.3 (d, IH); 8.86 (dd, IH).
ПРИМЕР 28XX
5-Циклопропил- 1-(6-метокси-5-хинолинил)- 1Я-пиразол-4карбоксилна киселина
41.6% добив.
ХН NMR (DMSO-4) d 0.45 (m, 2Н); 0.65 (m, 2Н); 1.72 (m, IH); 3.91 (s, ЗН); 7.33 (d, IH); 7.47 (m, IH); 7.85 (d, IH); 7.99 (s, IH); 8.23 (d, IH); 8.8 (dd, IH); 12.3 (s, IH).
ПРИМЕР 28YY
5-Циклопропил- 1-(6-метил-5-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
82.5% добив ХН NMR (DMSO-d6) d 0.52-0.77 (m, 4Н); 1.7 (m, IH); 2.19 (s, ЗН); 7.4 (dd, Ш); 7.57 (m, IH); 7.85 (d, IH); 8.15 (m,2H); 8.93 (t, IH).
ПРИМЕР 28ZZ 5-Етил-1-(2-метил-6гХИНОЛИнил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 30 % добив.
ХН NMR (DMSO-iZ6) d 1.06 (t, ЗН); 2.71 (s, ЗН); 2.95 (q, 2H); 7.55 (d, IH); 7.82 (d, IH); 8.02-8.13 (m, 3H); 8.38 (d, IH).
ПРИМЕР 28AAA
5-Е.тил- 1-(6-метил-5-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 81.5% добив.
ХН NMR (DMSO-t/6) d 0.83 (t, ЗН); 2.5-2.6 (2q, 2Н): 2.15 (s, ЗН); 7.33 (q, IH); 7.54 (q, IH); 7.86 (dd, IH); 8.14 (s, IH); 8.19 (d, IH); 8.94 (d, IH).
ПРИМЕР 28BBB
5-Етил-1-(6гХИНОДИНИл)-Ш-пиразол-4-карбоксилна киселина ·« ···· ·· ·· • · · ♦ ·· · • · · ·· · • · · · ···· ···· · 23s··· • ·· · • ·· • ·· • ·· • ·· • ·· ·
71.9% добив.
XH NMR (DMSO-d6) d 1.04 (t, 3H); 2.96 (q, 2H); 7.63 (q, 1H); 7.85 (dd, 1H); 8.01 (s, 1H); 8.17 (s+d, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.99 (q, 1H).
ПРИМЕР 28CCC
1-(2-Хиноксалинил)-5-етил- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 82% добив ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 8.00 (d, J=8 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 3.44 (q, J=7, 2H), 1.29 (t, J=7, 3H).
APCIMS 267 [М-1]-
ПРИМЕР 28DDD
1_-(2-Бензимидазил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 66% добив ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1H), 12.74 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J=6,1H), 7.44 (d, J=6, 1H), 7.20 (bs, 2H), 3.52 (q, J=7, 2H), 1.21 (t, J=7, 3H).
APCIMS 257 [M+l]+
ПРИМЕР-28ЕЕЕ
1Ц2^Фдуорометил-4-хлорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбоксилна киселина
92% добив ХН NMR (400 MHz, DMSO-iZ6) δ 12.43 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.967.93 (m, 2H), 7.76 (d, J=8,1H), 1.76 (m, 1H), 0.68-0.74 (m, 4H).
APCIMS 331 [M+l]+
ПРИМЕР 28FFF
1г(2^дуоро::6-трифлуорометилфенил)-5-циклопро1шл-1Я-пиразол-4карбоксилна киселина
55% добив
...
9999 99 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
99999999999 • · Λ, * Ф · · ··
..... 23β· ·· ···· *Н NMR (400 MHz, DMSO-Д,) δ 12.50 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.927.82 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 0.79-0.67 (m, 4H).
APCIMS 315 [M+lf
ПРИМЕР 28GGG 1-(2-Трифлуорометил-4-флуорофенил)-5 циклопропил- 1Я-пиразол-4карбоксилна. киселина
86% добив 'Н NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 7.97-7.93 (m, 2H), 7.91-7.74 (m, • 2H), 1.79 (m, Ш), 0.75 (d, J=9, 4H).
APCIMS 315 [M+lf
ПРИМЕР 28HHH
1-(1-Метилбензимидаз-2-ил)-5-етил-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина
39% добив !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.04 (q, J=7, 2H), 1.13 (t, J=7, 3H).
APCIMS 269 [М-l]' © ПРИМЕР 28III
1г(2-Хинолинил)-5-етил- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 93% добив !Н NMR (300 MHz, DMSO-t/6) δ 12.62 (s, 1H), 8.57 (d, J=7,1H), 8.05 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 3H), 7.81 (t, J=5,1H), 7.64 (t, J=5,1H), 3.47 (q, J=5, 2H), 1.30-1.27(m,3H).
APCIMS 268 [M+lf
ПРИМЕР 28 JJJ
1Д2-Хлоро-5-метиламинокарбонилфенил)-5-ииклопропил-Шпиразол-4-карбоксилна киселина
87% добив ·· ····
‘Η NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 8.67 (m, 1H), 8.06 (d, J=2,1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J=9,1H), 2.79 (d, J=5, 3H), 1.88 (m, 1H), 0.75-0.66 (m, 4H).
APCIMS 320 [M+lf
ПРИМЕР 28KKK
1- (4-Бензимидазолил)-5-пиклопропил- Ш-пиразол-4-карбоксилна киселина
83% добив
О ХН NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8.24-8.20 (m, 1H), 7.98-7.89 (m,
1H), 7.77-7.64 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 0.64-0.47 (m, 4H).
ПРИМЕР 28LLL
1-(2-хлоро-5-йодофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
86% добив 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 1.2, 8, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.77-0.67 (m, 4H).
APCIMS 389 [M+l]+ ф ПРИМЕР 28MMM
1-(2-Хлоро-5-аминокарбонилфенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбоксилна киселина
31% добив 'н NMR (300 MHz, DMSO-/Z6) δ 8.17 (s, Ш), 8.09-8.07 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J=9,1H), 7.66 (s, 1H), 1,85 (m, 1H), 0.76 (d, J=8, 2H), 0.68 (d, J=5, 2H).
APCIMS 306 [M+l]+
ПРИМЕР 28NNN
1-(2-Хлоро-5-диметиламинокарбонилфенил)-5-циклопропил-1Япиразол-4-карбоксилна киселина ·· ····
45% добив 'н NMR (300 MHz, DMSO-Д,) δ 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J=9, 1H),
7.72 (d, J=2,1H), 7.63 (dd, J=2, 8,1H), 2.99 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 2H), 0.67-0.65 (m, 2H).
APCIMS 334 [M+lf
ПРИМЕР 28000
1-Фенил-4-циклопропил-1Я-пиразол-3-карбоксилна киселина 100% добив
APCIMS 229 [Μ+1]+ 'Η NMR (300 MHz, DMSO-Д) δ 8.85 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.32 (t, J=7,1H), 2.57 (m, 1H), 0.99-0.90 (m, 4H).
ПРИМЕР 28PPP
1-1-Изохинолил-5-циклопропил-Ш-пиразол-4-карбоксилна киселина 75 % добив 'Н NMR (400 MHz, DMSO-Д) δ 12.45 (s, 1H), 8.49 (d, J=6. 1H),
8.11 (d, J=8,1H), 8.38 (d, J=6,1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (t, J=8,1H), 7.66 (t, J=8,1H), 7.42 (d, J=9,1H), 1.98 (m, 1H), 0.57 (d, J=6, 2H), 0.428 (d, J=3.6,2H).
ПРИМЕР 28OOQ 5-Изопропил-1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 89.8% добив.
*Н NMR (DMSO-Д) d 1.29 (d, 6Н); 3.2 (m, 1Н); 7.64 (q, 1H); 7.77 (dd, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.16 (dd, 1H); 8.5 (d, 1H); 8.99 (d, 1H); 12.4 (bs, 1H).
ПРИМЕР 28RRR
5-ПропиЛ·- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина
86.4 % добив.
lH NMR (DMSO-J6) d 0.68 (t, ЗН); 1.42 (q, 2H); 2.97 (t, 2H); 7.62 (q, IH); 7.84 (t, IH); 8.01 (s, IH); 8.16 (d, 2H); 8.48 (d, IH); 8.98 (d, IH); 12.45 (bs, IH).
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 29A-29D, са получени с използване на методи, аналогични на използваните в Пример 8А.
ПРИМЕР 29А [5-Циклопропил- 1-(2,4-дихлоро-6-[трифлуорометил]фенил)- 1Япиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
14% добив.
APCIMS 406 [М+1]+ !Н NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 0.83-0.86 (m. 4H); 1.79 (m, Ш); 8.21 (s, IH); 8.44 (bs, 3H); 8.71 (bs, 2H); 11.76 (s, IH).
ПРИМЕР 29B ]5-Метоксиметил-1-(5-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин дихидрохлорид
13% добив
APCIMS 325 [M+l]+ *Н NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 9.12 (bs, IH), 9.03 (m, IH), 8.81 (bs, 2H), 8.55 (bs, 2H), 8.36 (m, IH), 7.06-8.06 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).
ПРИМЕР 29C [1-(5-Метокси-2-хлорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
17% добив
APCIMS 334 [М+1]+ ‘Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (bs, 2H), 8.67 (s, IH), 8.43 (bs, 2H), ·· ····
·· ·β····· ···· · 240· ·· ·· ··
7.63 (d, J=9,1H), 7.29 (d, J=3,1H), 7.21 (dd, J=3, 9,1H), 3.82 (s, 3H), 1.99 (m, IH), 0.79 (d, J=9,2H), 0.63 (d, J=4, 2H).
ПЕИМЕР.29Р [1-(1-хинодинил)-5-бутил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин дихидрохлорид
38% добив. APCIMS 337 [M+lf [H NMR (400 MHz, DMSO-Д) δ 0.53 (ts, J=7.0, 3H), 1.01 (t, J=6.8, 2H), 1.26 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.92 (d, J=7.2, IH). 8.03 (t, J=7.8, IH), 8.36 (d, J=8.4, IH), 8.48 (bs, 2H), 8.81 (bs, 2H), 9.00 (s, IH), 9.12 (s, IH), 12.169 (s, IH).
ПРИМЕР 30A [1-(Хинолин-5-ил)-5-11ИКЛОпропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид монохидрат
Разтвор на гуанидин хидрохлорид (3.11 g, 32.6 mmol) в топъл безводен етанол (8 mL) под азот се третира в една порция с натриев метоксид (1.76 g, 32.6 mmol). Получената гъста суспензия се концентрира във вакуум. Остатъкът се третира с безводен толуен (10 mL) и се концентрира до сухо във вакуум (двукратно). Всеки път вакуумът се реализира в азотна атмосфера. Остатъкът се третира в една порция с етил-1-(хинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбоксилат (1.00 g, 3.26 mmol) в безводен етанол (8 mL). Получената смес се концентрира във вакуум (ротационен изпарител, 80°С водна баня). Остатъкът се третира с безводен толуен (10 mL) и получената смес се концентрира във вакуум (трикратно). Полученото твърдо вещество се разпрашава с вода (85 mL) и се филтрува. Твърдото вещество се изсушава на въздуха, при което се получават 0.880 g (76% добив) [1-(хинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин дихидрат.
APCIMS 321 [М+1]+ ·· ···· ····
’Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.51-0.53 (m, 4H), 1,88-1.95 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.73 (d, J=8, 1H), 7.86 (t, J=9, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.16 (d, J=9, 1H), 8.95 (t, J=1.8,1H).
Суспензия от [1-(хинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин дихидрат (1.28 g, 3.59 mmol) в тетрахидрофуран (38.4 mL) се третира при енергично разбъркване с концентрирана солна киселина (0.30 mL, 3.6 mmol). За една минута сместа става хомогенна и тогава започва утаяването на твърдото вещество. Получената смес се разбърква енергично в продължение на 1 час и се филтрува . Твърдото вещество се изсушава на въздуха, давайки 1.11 g (82% добив) от съединението, посочено в заглавието.
APCIMS 321 [M+lf ХН NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 0.42 (m, 2Н), 0.59-0.61 (m, 2Н), 1.88-1.95 (m, 1Н), 7.57 (dd, J=9, 4, 1H), 7.67 (d, J=4, 1H), 7.82 (d, J=7, 1H), 7.90 (t, J=8, 1H), 8.22 (d, J=8,1H), 8.38 (bs, 2H), 8.69 (bs, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.98 (dd, J=4,1.4,1H).
Съединенията, посочени в заглавията на Примери ЗОВ-ЗОМ, са получени с използване на методи, аналогични на използваните в Пример ЗОА.
ПРИМЕР ЗОВ [1-(Изохинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
14% добив
APCIMS 321 [M+lf lH NMR (CDCI3) δ 1.9-2.0 (s, Ш), 8.80 (s, 1H)
ПРИМЕР 30C [Е(Хинолин-5-ил)-5-Бензилоксиметил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
·· ····
41% добив
APCIMS 401 [M+l]+ 'Η NMR (CDCI3) δ 4.16 (s, 2Η), 8.87 (s, IH)
ПРИМЕР ЗОР [1-(Бензотриазол-5-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид монохидрат
49% добив
APCIMS 299 [М+1]+ ХН NMR (CDCI3) δ 0.99-1.03 (t, ЗН), 8.61 (s, IH) [1-(Индазол-6-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид монохидрат
27% добив
APCIMS 298 [М+1]+ ХН NMR (CDCI3) δ 1.01-1.05 (t, ЗН), 8.64 (s, IH) [ 1-(Хинолин-5-ил)-5-пикдобутил- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
24% добив
APCIMS 335 [М+1]+
Ή NMR (CDCI3) δ 3.61-3.70 (m, IH), 8.75 (s, IH) ”
ПРИМЕР 3QG [1-(6-Хлорохинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин дихидрохлорид
8% добив
APCIMS 354 [М+1]+ *Н NMR (CDCI3) δ 1.78-1.83 (m, IH), 8.79 (s, IH) φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ
24?· ·· φφ φφφφ • φ φ φ φ φφφφ φφ
ΦΦ φ φ φφ • φ φφ φ φ φ φφ φ φ φφ φφ φφ
ПРИМЕР 30Η [ 1-(индазол-5-ил)-5-етил- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
39.3% добив
APCIMS 298 [М+1]+ ХН NMR (CDC13) δ 0.99-1.05 (t, ЗН), 8.70 (s, 1 Η)
ПРИМЕР 301 [1-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид монохидрат
27% добив
APCIMS 316 [М+1]+ ХН NMR (CDCI3) δ 1.01-1.08 (t, ЗН), 8.64 (s, IH)
ПРИМЕР 30J [1-(Хинолин-5-ил)-5-изобутил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
13.7%
APCIMS 337 [М+1]+ ХН NMR (CDCI3) δ 1.53-1.60 (m, IH), 8.97 (s, IH)
Ф ПРИМЕР ЗОК [1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид монохидрат
9.4% добив
APCIMS 302 [М+1]+ ХН NMR (CDCI3) δ 0.99-1.02 (t, ЗН), 8.63 (s, IH)
ПРИМЕР 30.L [1-(8-Бромохинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид монохидрат 23% добив
APCIMS 401 [М+2]+ «· ···· • · · • · • · ···· · ·· ···· • · ♦ · ♦ · ·· • · · · · · ·· • · · ··· · · · ·· • · · · ♦ ··
244>· ·· ···* 'Н NMR (CDCI3) δ 1.88-1.95 (m, IH), 8.71 (s, IH)
ПРИМЕР 30M [1-(6-Трифлуорометилхинолин-8-ил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид монохидрат
18% добив
APCIMS 389 [М+1]+ !Н NMR (CDCI3) δ 1.80-1.87 (m, IH), 8.80 (s, IH) Съединенията, посочени в заглавията на Примери 31А-31О, са получени с използване на методи, аналогични на използваните в Пример 6А. ПРИМЕР 31Λ [3-Метил-1-(2-бифенил)-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
61% добив.
APCIMS 320 [М+1]+ !Н NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 2.29 (s, ЗН); 7.05 (m, 2Н); 7.26 (m, ЗН); 7.54 (m, 4Н); 7.64 (s, IH); 8.35 (bs, 2H); 8.51 (bs, 2H), 8.85 (s, IH), 9.06 (s, IH).
ПРИМЕР 31 В [5-Циклопропил-1-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-Ш-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
66% добив.
APCIMS 328 [М+1]+ 'н NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 0.42 (m, 2Н); 0.58 (m, 2Н); 1.99 (m, IH); 7.81 (m, 2H); 8.30 (d, J=8.4, IH); 8.40 (bs, 2H); 8.69 (s, IH), 8.70 (bs, 2H), 11.83 (s, IH).
ПРИМЕР 31C [5-Метил-1-(2,4-дифлуорофенил)- Ш-пиразол-4-карбонил ]гуанидин хидрохлорид
77% добив.
APCIMS 280 [Μ+1]+ XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (s, 3H); 7.33 (m, 1H); 7.637.74 (m, 2H); 8.48 (bs, 2H); 8.74 (bs, 2H); 8.83 (s, 1H); 12.09 (s, 1H).
ПРИМЕР 31 D [5-Циклопропил- 1-(2-аминосул фонил фенил) - 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
25% добив.
APCIMS 349 [М+1]+ ХН NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 0.49-0.81 (m, 4Н); 1.97 (m, 1Н); 7.29 (bs, 2H); 7.66 (d, J=7.2,1H); 7.77 (m, 2H), 8.07 (d, J=8,1H); 8.43 (bs, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.71 (bs, 2H), 11.81 (s, 1H).
ПРИМЕР 31E [5-Циклопропил- 1-(2-метилтиофенил)- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
35% добив.
APCIMS 316 [М+1]+ ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.60 (m, 2Н); 0.74 (m, 2Н); 1.96 (m, 1Н); 7.31-7.98 (m, 4H); 8.40 (bs, 2H), 8.62 (s, 1H); 8.68 (bs, 2H).
ПРИМЕР 31F [1-(2-Пирол-1-илфенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
12% добив.
APCIMS 335 [М+1]+ ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.53 (m, 4H), 1.04 (m, Ш), 6.09 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 7.49-7.69 (m, 4H), 9.05 (bs, 5H), 10.80 (s, lh).
ПРИМЕР 31G [5-Метил- 1-(6-хинолинил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуаницин хидрохлорид
92.4% добив.
·· ···· ·· 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 999999 999
9 9 9 9 9 99
99 9 9 · · · · · · · ΧΗ NMR (DMSO-iZ6) d 2.64 (s, 3H); 7.86 (m, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.33 (d, 1H); 8.41 (bs+s, 3H); 8.74 (bs, 2H); 8.79 (d, 1H); 8.88 (s, 1H); 9.16 (d, 1H).
ПРИМЕР 31H [5-Циклопропил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
98.8% добив.
ХН NMR (DMSO-J6) d 0.36 (m, 2Н); 0.84 (m, 2Н); 2.3 (m, 1Н); 7.63 (s, 1H); 7.95 (q, 1H); 8.28 (dd, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.56 (bs, 2H); 8.79 (bs, 2H); 8.97 (d, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.21 (d, 1H).
ПРИМЕР 311 [5-Циклопропил- 1-(4-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
72.4% добив.
ХН NMR (DMSO-d6) d 0.41 (m, 2Н); 0.65 (m, 2Н); 1.99 (m, 1Н); 7.52 (d, 1H); 7.69 (m, 1H); 7.89 (m, 2H); 8.21 (d, 1H); 8.46 (bs, 2H); 8.76 (bs, 2H); 8.85 (d, 1H); 9.13 (t, 1H); 12.1 (s, 1H).
ПРИМЕР 31J [5-Метил- 1-(6-метокси-5-хинолинил)- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
55.9% добив.
ХН NMR (DMSO-iZ6) d 2.24 (s, ЗН); 3.96 (s, ЗН); 7.57-7.67 (m, 2Н); 8.0 (dd, 1Н); 8.37 (d, 1Н); 8.43 (bs, 2Н); 8.73 (bs, 2Н); 8.88 (s, 1Н); 8.94 (d, 1H); 12.0 (s, 1H).
ПРИМЕР 31K [5-Циклопропил-1-(6-метокси-5-хинолинил)-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
24.1% добив.
• ·· · · · · · : 24%.*
• ·
'Η NMR (DMSO-i/6) d 0.34 (m, 1H); 0.52 (m, 1H); 0.62 (m, 2H); 1.79 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 7.51 (d, 1H); 7.6 (m, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.37 (bs, 2H); 8.68 (bs, 2H); 8.71 (s, 1H); 8.89 (d, 1H).
ПРИМЕР 31L [5-Циклопропил- 1-(6-метил-5-хинолинил)- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
70.7% добив.
‘Н NMR (DMSO-d6) d 0.49-0.72 (m, 4Н); 1.81 (m, 1Н); 2.51 (s, ЗН); 7.75 (m, 2H); 7.99 (dd, 1H); 8.33 (d, 1H); 8.51 (bs, 2H); 8.81 (bs, 2H);
8.92 (s, 1H); 9.1 (t, 1H).
ПРИМЕР 31M [5-Етил-1-(2-метил-6-хинолинил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
47.6% добив.
Ή NMR (DMSO-d6) d 1.11 (t, 3H); 2.89 (s, 3H); 3.0 (q, 2H); 7.86 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.34-8.43 (m, 4H); 8.74-8.88 (m, 4H).
ΠΡΗΜΕΕΜΝ [5-Етил- 1-(6-метил-5-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
53.9% добив.
ХН NMR (DMSO-4) d 0.84 (t, ЗН); 2.16 (s, ЗН); 2.59 (2q, 2Н); 7.61 (d, 1Н); 7.72 (q, 1Н); 7.99 (d, 1Н); 8.32 (d, 1Н); 8.5 (bs, 2Н); 8.81 (bs, 2Н); 9.07 (s+d, 2Н).
ПРИМЕР 310 [5-Етил-1-(6-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
63.7% добив.
‘Н NMR (DMSO-d6) d 1.11 (t, ЗН); 3.04 (q, 2Н); 7.91 (q, 1Н); 8.08 (dd, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.42 (d, 1H); 8.5 (bs, 2H); 8.8 (bs, 2H); 8:86 (d, 1H);
8.93 (s, 1H); 9.21 (d, 1H).
• β • · · • · ·· • · ·· • · ·· ·· ·
ПРИМЕР 32Α [5-Циклопропил-1-(2-трифлуорометилфенил)-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид монохидрат
Смес от 5-циклопропил-1-(2-трифлуорометилфенил)-1Нпиразол-4-карбоксилна киселина (1.00 g, 3.37 mmol) и тиенилхлорид (0.739 mL, 10.1 mmol) се загрява при кипене в продължение на 1 час под азот и се концентрира във вакуум. Остатъкът се третира с безводен толуен и сместа се концентрира във вакуум (двукратно). Разтвор на полученото плътно масло в безводен тетрахидрофуран (2.5 mL) се прибавя на капки към енергично разбърквана смес от гуанидин хидрохлорид (1.16 g, 12.0 mmol), натриев хидроксид (2N воден разтвор, 12 mL, 24 mmol) и тетрахидрофуран (6 mL) при 23°С. Получената смес се загрява при кипене в продължение на 1 час, оставя се да се охлади стайна температура и се екстрахира двукратно с етилацетат. Смесените органични екстракти се изсушават над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум, при което се получават 1.1 g бледорозово твърдо вещество. Суспензия от твърдото вещество във вода (3.2 mL) се третира с концентрирана солна киселина (0.273 mL, 3.28 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Получената суспензия се филтрува. Твърдото вещество се изсушава на въздуха и се прекристализира във вода. Полученото кристално твърдо вещество се изсушава на въздуха, при което се получават 0.98 g (74% добив) от съединението, посочено в заглавието.
APCIMS 338 [М+1]+ 'Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.57 (bs, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, Ш), 7.71 (d, J=8, IH), 7.80 (t, J=8, IH), 7.86 (t, J=7, IH), 7.97 (d, J=7, IH), 8.36 (bs, 2H), 8.60 (s, IH), 8.62 (bs, 2H).
• · · · · · • · ·· ····· ···· · 249· ··
Съединенията, посочени в заглавията на Примери 32В-32ССС, са получени с използване на методи, аналогични на използваните в Пример 16А и Пример 32А.
ПРИМЕР 32В [1-(2,1-диметоксифенил)-3-метил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
82% добив
APCIMS 304 [Μ+1]+ XH NMR (400 MHz, DMSO-t/6) δ 2.43 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.16 (m, 3H), 8.39 (bs, 2H), 8.64 (bs, 2H), 9.27 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
ПРИМЕР 32C [1-(Нафтален-1-ил)-5-ликлопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
84% добив
APCIMS 320 [M+lf 'Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.70 (m, 4H), 1.90 (m, 1H),
7.13 (d, J=8,1H), 7.60 (m, 3H), 8.06 (d, J=8,1H), 8.13 (d, J=8,1H), 8.39 (bs, 2H), 8.72 (m, 3H).
ПРИМЕР 32D [1-(Нафтален-2гИл)т5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
83% добив
APCIMS 320 [M+l]+ ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.38 (d, J=4.8, 2H), 0.80 (d, J=8, 2H), 2.24 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.4, 1H), 8.03 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (bs, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.70 (bs, 2H), 11.80 (s, 1H).
ПРИМЕЕ32Е [1-(Нафтален-2-ил)-3-метил-Ш-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
·.. :
83% добив
APCIMS 294 [M+lf *Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (s, ЗН), 7.55 (m, 2H), 7.608.10 (m, 4H), 8.30 (s, IH), 8.40 (bs, 2H), 8.52 (bs, 2H), 9.80 (s, IH), 12.12 (s, IH).
ПРИМЕР 32F [1-Е>=Бифенил)-5-никлопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
72% добив.
APCIMS 346 [M+lf 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.70 (m, 4H), 1.12 (m, IH), 7.00 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.49-7.87 (m, 4H), 8.30 (bs, 2H), 8.56 (bs, 2H), 8.59 (s,lH), 11.58 (s,lH).
ПРИМЕР 32G [1-(5-_Хино линия )_-5гИЗОпропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин дихидрохлорид
74% добив. APCIMS 323 [М+ if 'Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (d, J=6.8, 6H), 3.00 (m, IH),
7.73 (s, 2H), 7.91 (d, J=7.2, IH), 8.04 (t, J=8, IH), 8.38 (d, J=8.4, IH), 8.51 (bs, 2H), 8.84 (bs, 2H), 8.96 (s, IH), 9.12 (m, IH), 12.01 (s, IH).
ПРИМЕР 32H [1-(5-Хинолинил)-5-^-пропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин дихидрохлорид
78% добив.
APCIMS 323 [M+lf ’Η NMR (400 MHz, DMSO-iZ6) δ 0.61 (t, J=7.4, 6H), 1.33 (m, 2H),
2.73 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 3H), 7.91 (d, J=7.6, IH), 8.03 (t, J=7.2, IH),
8.35 (d, J=8, IH), 8.47 (bs, 2H), 8.81 (bs, 2H), 9.00 (s, IH), 9.11 (m, IH), 12.15 (s, IH).
ПРИМЕР 321
Ц-Фенил-1-етил- 1Н-пиразол-4-карбонил ]гу анидин хидрохлорид 63% добив.
APCIMS 258 [M+lf *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1.22 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 7.38 (m, IH), 7.55 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 8.37 (bs, 2H), 8.52 (bs, 2H), 9.71 (s, IH), 12.10 (s, IH).
ПРИМЕР 32J [1-(2-Нитрофенил)-5-1шклолропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
76% добив.
APCIMS 315[М+1]+ 'Н NMR (400 MHz, DMSO-iZ6) δ 0.52 (bs, 2H), 0.80 (d, J=8.4,2H), 2.04 (m, IH), 7.81 (d, J=7.6, IH), 7.91 (bs, 2H), 8.16 (d,. J=8, IH), 8.47 (bs, 2H), 8.67 (s, 1 H), 8.72 (bs, 2H), 11.91 (s, IH).
ПРИМЕР 32K [1-(2-[Димогиламиносулфонил]фенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
72% добив.
APCIMS 377 [M+lf *Н NMR (400 MHz, DMSO-tZ6) δ 0.49 (bs, 2H), 0.67 (d, J=6, 2H), 1.87 (m, IH), 2.62 (s, 6H), 7.61 (d, J=2, IH), 7.83 (m, 2H), 7.98 (m, IH), 8.40 (bs, 2H), 8.64 (s, IH), 8.68 (bs, 2H), 11.81 (bs, IH).
Г1РИМЕР321, [ 1-(2-[Метансулфонил]фенид)-5-циклопропил- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
68% добив.
·.· ···· ·· ·· ·· ·· • ft ft ft ft ft ft · · ·· • · · · ft · ft ft ·· • · ·· ········ · • · л/к · · · · ·· ···· · 25^· ·· ····
APCIMS 348 [M+lf 'Η NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 0.40-0.60 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 7.73 (d, J=6.4,1H), 7.88 (m, 2H), 8.11 (dd, J=8,1.6,1H),
8.36 (bs, 2H), 8.64 (bs, 3H), 11.72 (s, 1H).
ПРИМЕР 32M [1-(2-[Метиламиносулфонил]фенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
44% добив.
ф APCIMS 363 [M+lf 'Н NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 0.48-0.76 (m, 4H), 1.93 (m, Ш), 2.4 (s, ЗН), 7.01 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.31 (bs, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.57 (bs, 2H), 11.58 (s, 1H).
ΠΡΗΜΕΡ32Ν [ 1-(2-Етилфенил)-5-циклопропил- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
48% добив.
APCIMS 298 [M+lf 'Η NMR (400 MHz, DMSO-t/6) δ 0.61 (d, J=8.8, 2H), 0.71 (d,
Φ J=8.4,2H), 0.98 (t, J=7.4,3H), 2.26 (d, J=7.2, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (m,
2H), 8.35 (bs, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.64 (bs, 2H), 11.70 (s, 1H).
ПРИМЕР 320 [1-(2-Метилфенил)-5-циклопропил-Ш-пиразол-4-карбонил)гуанидин хидрохлорид
14% добив.
APCIMS 284 [M+lf ‘Η NMR (400 MHz, DMSO-Д,) δ 0.57 (bs, 2H), 0.70 (d, J=5.6, 2H),
I. 96 (s, 4H), 7.20-7.60 (m, 4H), 8.40 (bs, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.71 (bs, 2H),
II. 81 (s, 1H).
·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· · · · · • · ···· ···· • · · · ······ · · · • · 't&L· * * · · · · ···· · ·· ·· ··
ПРИМЕР 32P [1Д2-Хлорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанилин хидрохлорид
74% добив.
APCIMS 304 [М+if *Н NMR (400 MHz, DMSO-Д) δ 0.55 (d, J=3.6,2H), 0.72 (d, J=7.2,2H), 1.90 (m, 1H), 7.4-7.8 (m, 4H), 8.36 (bs, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.63 (bs, 2H), 11.74 (s, 1H).
ПРИМЕР 320
ЦД2-Трифлуорометоксифенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
87% добив.
APCIMS 354 [M+lf 'н NMR (400 MHz, DMSO-Д) δ 0.48 (m, 2Н), 0.74 (m, 2Н), 1.89 (m, 1Н), 7.4-7.8 (m, 4H), 8.36 (bs, 2H), 8.62 (bs, 3H), 11.72 (s, 1H).
ПРИМЕР 32R
Ц-(2--Фдуорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
79% добив.
APCIMS 287 [M+lf 'Н NMR (400 MHz, DMSO-Д) δ 0.49 (d, J=4, 2H), 0.75 (d, J=6.8, 2H), 1.94 (bs, 1H), 7.4-7.6 (m, 4H), 8.34 (bs, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.61 (bs, 2H), 11.71 (s, 1H).
ПРИМЕР 32S [1Д2Д.З^Бензотиадиазол-4-ил)-3-метил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин
73% добив.
APCIMS 302 [M+lf
1ШМ
·· · ···· · · · · • · ···· ···· е·····*······ : 2*4·* ·.’ !Н NMR (400 MHz, DMSO-/Z6) δ 2.49 (s, ЗН), 7.7-7.81 (m, IH),
7.98 (dd, J=8.4, 0.8, IH), 8.13 (dd, J=7.6, 0.6, IH), 9.36 (s, IH).
ПРИМЕР 32T [1-(Индазол-7-ил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
62% добив.
APCIMS 310 [M+lf 2H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 0.44 (dd, J=7.6,5.2,2H), 0.670.73 (m, 2H), 2.11 (m, IH), 7.26 (t, J=10, IH), 7.53 (d, J=8.8, IH), 7.94 (d,
J=9.6, IH), 8.25 (s, IH), 8.44 (bs, 2H). 8.79 (bs, 3H), 11.88 (s, IH).
ПРИМЕР 32U
Ц-(индазол-7гИл)-3-метил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
63% добив.
APCIMS 284 [M+lf
Ή NMR (400 MHz, DMSO-tZ6) δ 2.53 (s, 3H), 7.23 (t, J=7.8, IH),
7.57 (d, J=7.6, IH), 7.78 (d, J=8.0, IH), 8.23 (s, IH), 8.40 (bs, 2H), 8.51 (bs, 3H), 9.76 (s, IH), 12.15 (bs, IH).
ПРИМЕР 32 V [1-(Бензотиазол-2-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
85% добив.
APCIMS 315 [M+l]+
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (t, J=7.2, 3H), 3.61 (q, J=7.6,
2H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.4, IH), 8.12 (d, J=8.0, IH), 8.43 (bs, 2H), 8.62 (bs, 2H), 8.84 (s, IH), 12.01 (s, IH).
Ц-_£22ХлороМ-метилсулфонилфенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
9*99
9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 999999 999 • · oAl · * · · ·· ·»·· · 25>· ·· ····
89% добив.
APCIMS 382 [М+1]+ ’Η NMR (400 MHz, DMSO-tZ6) δ 0.572 (dd, J=5.6, 2.0, 2H), 0.76 (dd, J=8.8, 2.0, 2H), 1.91 (m, IH), 3.36 (s, 3H), 7.94 (d, J=8.4, IH), 8.05 (dd, J=8.4, 2.0 IH), 8.26 (s, IH), 8.36 (bs, 2H), 8.63 (bs, 2H), 8.67 (s, IH), 11.80 (s, IH).
ПРИМЕЕ32Х [1-(2-Хлоро-4-{метилсулфонилметиленсулфонил}фенил-5никлопропил-1Я-пиразол-4-карбонил] гуанидин хидрохлорид 72% добив.
APCIMS 460 [М+1]+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 0.53 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 1.94 (m, IH), 3.23 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.96-8.00 (m, IH), 8.01-8.12 (m, IH), 8.30 (bs, 2H), 8.65 (bs, 2H), 8.66 (s, IH), 11.11.73 (d, J=6.4, IH).
ПРИМЕР 32 Y [1-(2-Хлоро.-5-{диметиламиносулфонил}фенил)-5-циклопропил-1Япиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
85% добив.
APCIMS411 [М+1] 'Н NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 0.52 (s, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.93 (m, Ш), 2.45 (s, 6H), 7.92-8.08 (m, ЗН), 8.35 (bs, 2H), 8.64 (bs, ЗН), 11.73 (s, IH).
ΠΡΗΜΕΕ32Ζ [1-(2-Хлорог5-1аминосулфонил}фенил)-5-никлопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидинхидрохлорид
9% добив.
APCIMS 383 [М+1]+ • · · ·· · · · ·· • · · · · ··· · · · ·· • · гчА- · · · · ·· ···· · ZjO· ·· ···· ХН NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 0.57 (d, J=8.6, 2H), 0.78 (d, J=8.0, 2H), 1.94 (m, IH), 7.14 (t, J=51.0, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.97 (m, 2H),
8.36 (bs, 2H), 8.62 (bs, 3H), 8.64 (s, IH), 11.73 (s, IH).
ПРИМЕР. 32AA [1г(2гХлор-О--5-{метиламиносулфонил}фенил)-5-циклопропил-ШпиразРл-4-карбонил]гу анидин хидрохлорид
61% добив.
APCIMS 397 [М+1]+ ф !Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.53 (m, 2Н), 0.72-0.76 (m, 2Н),
1.92 (m, IH), 2.43 (d, 3=5.2, ЗН), 7.70 (d, J=5.2, IH), 7.93-7.99 (m, 3H), 8.35 (bs, 2H), 8.60 (bs, 2H), 8.61 (s, IH), 11.70 (s, IH).
ПРИМЕР 32BB [1-(2>5_-дихлорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
84% добив.
APCIMS 338 [М+1]+ ’Н NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 0.58 (s, 2Н), 0.77 (d, J=7.2,2H),
1.92 (m, IH), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.90 (d, J=2.4, IH), 8.37 (bs, 2H), 8.62 ф (bs, 3H), 11.74 (s, IH).
ПРИМЕР 32CC [1-(2,4-Дихлорофенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
62% добив.
APCIMS 338 [М+1]+ ’Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.56 (m, 2H), 0.73-0.78 (m, 2H), 1.90 (m, IH), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.93 (s, IH), 8.35 (bs, 2H), 8.60 (bs, 3H), 11.72 (s, IH).
• · ·· ···· • · · • · •· •· ····9 ··· · • ·· » ·· • ·· • ·· • ·· ·
ПРИМЕР 32DD [1-(2,3-дихлорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуашдин хидрохлорид
44% добив.
APCIMS 339 [M+lf 'Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.58 (m, 2H), 0.76 (s, 2H),
1.93 (m, 1H), 7.57 (dt, J=7.6, 2.0,1H), 7.67 (td, J=8.0,1.6,1H), 7.89 (td, J=8.0,1.6,1H), 8.42 (bs, 2H), 8.68 (bs, 3H), 11.86 (s, 1 H).
ПРИМЕР-32ЕЕ [1-(2-Хлоро-5-метилсулфонилфенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
86% добив.
APCIMS 382 [M+lf ‘Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.57 (s, 2H), 0.77 (d, J=7.2,2H),
1.94 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 8.04 (d, J=8.4,1H), 8.12 (d, J=8.4,1H), 8.23 (s, lH)c 8.36 (bs, 2H), 8.61 (bs, 2H), 8.64 (s, 1H), 11.86 (s, 1H).
ПЕИМЕЕ32ЕЕ [1-(Бензимидазол-5гИлХ-5-етилт1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин дихидрохлорид
24% добив.
APCIMS 298 [M+lf ’Η NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 1.04 (t, J=7.2, 3H), 2.88 (q, J=7.2, 2H), 7.63 (d, J=8.8,1H), 8.01 (bs, 2H), 8.47 (bs, 2H), 8.78 (bs, 2H), 8.86 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H), 12.09 (s, 1H).
ПРИМЕР 32GG [1-(2-Хлоро-4-{диметиламиносулфонил}фенил)-5-циклопропил-1Япиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
68% добив.
APCIMS 411 [M+lf • · · · • · * 9
9 9 · • · · ··♦
25&·* ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-iZ6) δ 0.52 (d, J=4.4, 2H), 0.75 (d,
J=8.4, 2H), 1.93 (bs, IH), 2.67 (s, 6H), 7.84-8.00 (m, 2H), 8.04 (s, IH), 8.37 (bs, 2H), 8.68 (bs, 3H), 11.82(s, IH).
ПРИМЕР 32HH [1-(2-Хлоро-4-{метиламиносулфонйл}фенил)-5-циклопропил-Шпиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
26% добив.
APCIMS 397 [M+l]+ ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.58 (m, 2H), 0.75-0.80 (m, 2H), 1.93 (m, IH), 3.47 (s, 3H), 7.82 (t, J=4.8, IH), 7.88-8.01 (m, 2H), 8.05 (s, IH), 8.34 (bs, 2H), 8.57 (bs, 2H), 8.06 (s, IH), 11.66 (s, IH).
ПРИМЕР 3211 карбонил]гуанидин дихидрохлорид
16% добив.
APCIMS 310 [M+lf XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.37-0.41 (m, 2H), 0.75-0.82 (m, 2H), 2.19 (m, IH), 7.75 (d, J=8.8, IH), 7.91-7.98 (m, 2H). 8.05 (s, ΪΗ), 8.45 (bs, 2H), 8.70 (s, IH), 8.76 (bs, 2H), 9.51 (s, IH), 11.95 (s, IH).
ПРИМЕР 32JJ
67% добив.
APCIMS'258 [Μ+1]+ XH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 2.31 (s,3H), 5.29 (s,2H), 7.237.35 (m, 5H), 8.47 (bs, 2H), 8.53 (bs, 2H), 8.55 (s, IH), 11.73 (s, IH.
ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ • · · φφφφ · · · е φ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ
Φ Φ _ JL Φ Φ ΦΦΦΦ ···· · 259*· ·· ·· ··
ПРИМЕР 32ΚΚ [1-(3-Хлороиндазол-5-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
66% добив.
APCIMS 332 [M+l]+ !Н NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1.03 (d, J=10.4, ЗН), 2.84 (d,
J=7.6, 2H), 7.49 (d, J=8.4, IH), 7.72 (d. J=8.8, IH), 7.79 (s, IH), 8.41 (bs,
2H), 8.73 (bs, 2H), 8.76 (s, IH), 11.95 (s, IH), 13.69 (s, IH).
ПРИМЕР_32И [1-(1-Метилбензимидазол-6-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин дихидрохлорид
53% добив.
APCIMS 312 [M+l]+ 'Н NMR (400 MHz, DMSO-<76) δ 1.02 (m, ЗН), 2.84 (d, J=7.6, 2H),
4.03 (s, 3H), 7.64 (d, J=8.8, IH), 8.00 (d, J=8.4, IH), 8.20 (s, IH), 8.47 (bs,
2H), 8.78 (bs, 2H), 8.87 (s, IH), 9.50 (bs, IH), 12.12 (s, IH).
ПРИМЕР 32MM [1-(2-Метилбензимидазол-5-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин дихидрохлорид
38% добив.
APCIMS 312 [Μ+1]+ ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1.05 (bs, ЗН), 2.79 (s, ЗН), 2.88 (q, J=7.6, 2H), 7.60 (dd, J=8.8,1.6, IH), 7.93 (m, 2H), 8.46 (bs, 2H), 8.77 (bs, 2H), 8.85 (s, IH), 12.09 (s, IH).
ПРИМЕР 32NN
Р4Бензотиазол-6-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид монохидрат
9.5% добив • 4 44·· • · • ·
APCIMS 315 [Μ+1]+ *H NMR (CDC13) δ 1.01-1.14 (t, ЗН), 8.74 (s, 1Н)
ПРИМЕР 3200 [1-(2-Хиноксалинил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин дихидрохлорид
44% добив.
APCIMS 310 [М+1]+ 'Н NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 11.93 (s, 1Н), 9.44 (s, 1H), 8.86 (s, • 1H), 8.64 (bs, 2H), 8.40 (bs, 2H), 8.16 (d, J=8, 1H), 8.043 (dd, J=2.4, 8,
1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 3.43 (q, J=6, 2H), 1.338 (t, J=7, 3H).
ПРИМЕР 32PP [ 1-(2-Бензимидазил)-5-етил- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин дихидрохлорид
44% добив.
APCIMS 298 [М+1]+ 'Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1Н), 8.97 (s, 1H), 8.73 (bs, 2H), 8.47 (bs, 2H), 7.56 (dd, J=3, 6, 2H), 7.22 (dd, J=3.2, 6, 2H), 3.53 φ (q, J=7, 2H), 1.24 (t, J=7, 3H).
ПРИМЕР 3200 [ 1-(2-Трифлуорометил-4-хлорофенил)-5-пиклопропил- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
60% добив.
APCIMS 372 [М+1]+ ‘н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (bs, ЗН), 8.43 (bs, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, J=8,1H), 7.84 (d, J=9,1H), 1.90 (m, 1H), 0.80 (d, J=8, 2H), 0.693 (d, J=4, 2H).
ПРИМЕР 32RR [ Н2гФлуоро-6-трифлуорометилфенил)-5-циклопропил- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
71% добив
APCIMS 356 [М+1]+ ХН NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 8.71-8.44 (m, 5H), 8.00-7.90 (m,
ЗН), 1.82 (m, IH), 0.89-0.70 (m, 4H).
ПРИМЕР 32SS [1-(2-Трифлуорометил-4-флуорофенил)-5 циклопропил- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
58% добив
APCIMS 356 [М+1]+ ХН NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (bs, ЗН), 8.43 (bs, 2H), 7.99 (d, J=8, IH), 7.90-7.78 (m, 2H), 1.89 (m, IH), 0.81-0.63 (m, 4H).
ПРИМЕР 32TT [1-11-Метилбензимидаз-2гИл)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин дихидрохлорид
86% добив
APCIMS 312 [Μ+1]+ ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.71 (bs, 2H), 8.44 (bs, 2H), 7.69 (dd, J=8,16, 2H) 7.40-7.29 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03 (q, J=7, 2H), 1.12 (t, J=7, 3H).
ПРИМЕР 32UU [1г(2=Хинолинил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин дихидрохлорид
65% добив
APCIMS 309 [М+1]+
I
6· ··· ·
'Η NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 11.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.65 (bs, 2H), 8.61 (d, J=9,1H), 8.38 (bs, 2H), 8.07 (d, J=8, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.66 (t, J=7,1H), 3.44 (q, J=7, 2H), 1.31 (t, J=7, 3H).
ПРИМЕР32УУ [1-(2гХлоро-5-метиламинокарбонилфенилХ-5-циклопропил-1Япиразол-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
57% добив
APCIMS 359 [М-l]' !Н NMR (400 MHz, DMSOE6) δ 11.71 (s, Ш), 8.67 (m, Ш), 8.61 (bs, ЗН), 8.36 (bs, 2H), 8.04 (d, J=7,1H) 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J=8,1H), 2.60 (d, J=4, 3H), 1.94 (m, 1H), 0.75 (d, J=7, 2H), 0.57 (m, 2H).
HPHMEPJ2WW [1-(4-Бензимидазолил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин дихидрохлорид
22% добив
APCIMS 310 [M+lf 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (bs, 2H), 8.84 (d, J=2,1H), 8.80 (s, 1H), 8.45 (bs, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 0.72 (d, J=9, 2H), 0.44 (d, J=5, 2H).
ПРИМЕР 32XX [1-(2-Хлоро-5-йодофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
81% добив
APCIMS 430 [M+lf 'Н NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 8.66 (bs, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (bs, 2H), 8.18 (d, J=2,1H), 7.94 (dd, J=2, 8,1H), 7.45 (d, J=8,1H), 1.94 (m, 1H), 0.84-0.72 (m, 2H), 0.68-0.58 (m, 2H).
шм • · · · ······ · · · • · · · · · · · ···· · ZOJ·· ·· ·· ··
ПРИМЕР 32YY [1-(2-Хлоро-5-аминокарбонилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
45% добив
APCIMS 347 [M+lf lH NMR (300 MHz, DMSO-4) δ 8.65 (bs, 2H), 8.62 (s, Ш), 8.37 (bs, 2H), 8.20 (s, Ш), 8.10 (s, Ш), 8.02 (d, J=8, IH), 7.87 (d, J=9, IH),
7.68 (s, IH), 1.96 (m, IH), 0.80 (d, J=8,2H), 0.61 (d, J=3, 2H).
ПРИМЕР 32ZZ [ 1-(2-Хлоро-5-диметиламинокарбонил фенил)-5-циклопропил- 1Hпиразол_-4-карбонил]гуанидин хидрохлорид
49% добив
APCIMS 375 [M+lf 'н NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 8.60 (bs, ЗН), 8.38 (bs, 2H). 7.82 (d, J=8, IH), 7.76 (d, J=2, IH), 7.66 (m, IH), 2.99 (s, 3H), 2.93 (s, 3H),
1.96 (m, IH), 0.79 (d, J=9, 2H), 0.60 (d, J=4, 2H).
ПРИМЕР 32AAA [1-Фенил-4-пиклопропил-1Я-пиразол-3-карбонил]гуанидин хидрохлорид
22% добив
APCIMS 270 [M+lf 'Η NMR (300 MHz, DMSO-t/6) δ 9.56 (bs, IH), 8.45 (bs, 4H), 7.74 (d, J=8, 2H), 7.56 (t, J=8, 2H), 7.40 (t, J=7, IH), 2.62 (m, IH), 0.99-0.94 (m, 4H).
ПРИМЕР 32BBB [1-( 1-изохииолил=5-пиклопропил- Ш-пиразол-4-карбонил ]гуанидин дихидрохлорид % добив
• · ········ * · · · <····· · · · • * · · · · · ·
APCIMS 321 [Μ+1]+ 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.77 (bs, 2H), 8.51 (d, J=6,1H), 8.49 (bs, 2H), 8.13 (d, J=8,1H), 8.10 (d, J=6, 1H), 7.85 (dd, J=7, 8,1H), 7.9-7.6 (bs, 1H), 7.69 (dd, J=7, 8, 1H), 7.46 (d, J=8, 1H), 2.05 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H).
ПРИМЕР 32CCC [1-(2.3-диметоксифенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин хидрохлорид
38% добив.
APCIMS 330 [M+lf !Н NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 0.57 (d, J=4.8, 2H), 0.72 (d, J=8.4, 2H), 1.91 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.97 (d, J=8,1H), 7.22 (m, 2H), 8.34 (bs, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.65 (bs, 2H), 11.67 (s, 1H).
ПРИМЕР 33 A
Н-трет-Бутоксикарбонил-М|-[5-изопропил-1-(6-хинолинил)-1Япиразол-4-карбонил]гуанидин
Към разтвор на 5-изопропил-1-(6-хинолинил)-1Н-пиразол-4карбоксилна киселина (336.7 mg, 1.2 mmol) в 5 ml диметилформамид се прибавя Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.42 ml, 2.39 mmol), бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР реагент) (582 mg, 1.32 mmol) и третбутоксикарбонилгуанидин (210 mg, 1.32 mmol). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура, след което се загрява 2 часа до 60°С. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира до сухо във вакуум. Твърдият остатък се разделя между етилацетат и вода. Етилацетатният слой се измива с луга, изсушава се (натриев сулфат) и се концентрира до сухо във вакуум. Твърдият остатък се разпрашава с метанол (1.5 ml), филтрува се, измива се с диетилетер и ·· ····
A *
се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (114.3 mg, 22.5% добив).
'Н NMR (DMSO-cZ6) d 1.27 (d, 6Н); 1.42 (s, 9Н); 3.28 (m, IH); 7.62 (q, IH); 7.74 (q, IH); 8.08-8.15 (m, 4H); 8.47 (d, IH); 8.98 (d, IH); 9.21 (bs, IH); 10.9 (bs, IH).
Съединението, посочено в заглавието на Пример ЗЗВ, е получено с използване на метод, аналогичен на използвания в Пример ЗЗА.
ПРИМЕР ЗЗВ
Н-трет7Бутоксикарбонил-К’[5-пропил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин
58.9% добив.
'н NMR (DMSO-rf6) d 0.73 (t, ЗН); 1.24 (d, 2Н); 1.47 (s, 9Н); 3.08 (t, 2Н); 7.66 (q, IH); 7.86 (q, IH); 8.18 (m, 3H); 8.51 (s+d. 2H); 9.01 (t, IH); 9.39 (bs, IH); 11.0 (bs, IH).
ПРИМЕР 34A [5-Изопропил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин трифлуороацетат
Разтвор на М-трет-бутоксикарбонил-ЬГ-[5-изопропил-1-(6хинолинил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин (114.3 mg, 0.27 mmol) в 2 ml дихлорометан, съдържащ 20% трифлуорооцетна киселина, се разбърква една нощ при стайна температура и се третира с етер. Получената утайка се филтрува, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (104.3 mg, 70% добив).
*Н NMR (DMSO-4) d 1.29 (d, 6Н); 3.23 (m, IH); 7.68 (q, IH); 7.8 (dd, IH); 8.18-8.55 (m, 7H); 9.04 (t, IH); 11.1 (s, IH).
·· ····
Съединението, посочено в заглавието на Пример 34В е получено с използване на метод, аналогичен на използвания в Пример 34А.
ПРИМЕР 34В [5-Пропил-1-(6-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин трифлуороацетат
81.2% добив.
' RNMR (DMSO-<Z6) d 0.72 (t, ЗН); 1.47 (d, 2Н); 2.97 (t, 2Н); 7.67 (t, 1Н); 7.87 (d, 1H); 8.19-8.37 (m, 7H); 8.53 (d, 1H); 9.03 (s, 1H); 11.1 (s, 1H).

Claims (143)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула I формула I негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство, където
    Z е свързан с въглерод и е петчленен, диаза, диненаситен пръстен, притежаващ два съседни азота, споменатият пръстен евентуално е моно-, ди- или тризаместен с до три заместителя, избрани независимо от Rx, R2 и R3;
    или
    Z е свързан с въглерод и е петчленен триаза диненаситен пръстен, споменатият пръстен е евентуално моно- или дизаместен с до два заместителя, избрани независимо от R4 и R5;
    където Rb R2, R3, R4 и R5 са поотделно и независимо водород, хидрокси(С1-С4) алкил, (Cj-СДалкил, (СрСДалкилтио, (С3С4)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (СгС4)алкокси, (Сг С4)алкокси(С1-С4)алкил, моно-N- или flH-N,N-(Cr
    С4)алкилкарбамоил, М или КЦСрСДалкил, всяка от споменатите преди това (СрСДалкилови групи, притежава евентуално един до девет флуора; споменатият (СГС4) алкил или (С3-С4)циклоалкил е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (Сг С4) алкокси, (СГС4) алкил тио, (СгС4)алкилсулфинил, (Ci·· ····
    С4)алкилсулфонил, (Сх-С4)алкил, моно-N- или AH-N,N-(Cr
    С4)алкилкарбамоил или MOHO-Nили AH-N,N-(Cr
    С4)алкиламиносулфонил; и споменатият (Сз-С4)циклоалкил евентуално притежава от един до седем флуора;
    където М е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен пет- до осемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    споменатият М е евентуално заместен при единия пръстен, ако групата е моноциклена, или при единия или при двата пръстена, ако групата е бициклена, при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и R8 е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, евентуално заместен с (СгС4)алкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (Сх-С4)алкокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (Сх-С4)алкил, формил, (Сх-С4)алканоил, (Сг С4)алканоилокси, (СгС4)алканоиламино, (СрС^алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сх-С4) алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-^№(СгС4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (Сх-С4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил, моно-N- или ди-^№(Сх• · •9 9999
    99 9 9
    9 9
    99 9 9
    9 9
    26$
    С4)алкиламиносулфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5С7)циклоалкенил, където споменатите (СГС4) алкокси, (СГС4) алкил, (Сг С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламино или (С3-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (Сз-С7)циклоалкил, (СгС4)алканоил, (СхС4)алканоиламино, (СгС4)алканоилокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СрС^алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(CrC4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (СГС4) алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СГС4) алкиламиносулфонил или евентуално заместени с един до девет флуора.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където Z е
    Rx и R3 са поотделно и независимо водород, (С1-С4)алкил, (С3С7)циклоалкил, фенил или фенил(СГС4) алкил, споменатият (Сг С4)алкил е евентуално заместен с от един до девет флуора, споменатите заместители Rx и R3 са евентуално моно- или
    ЙЙ®
    ·· ···· ·« ·· Ф· ·· • · · ···· ···· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 999999 99 · • · *пл· · · 9 9 9 9 9999 · ·ώ/ν ·· ·· ·· ·· дизаместени независимо с хидрокси, (СгС4)алкокси, (Сг
    С4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил или (СгС4)алкилсулфонил; и
    R2 е незаместен (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил; или R2 е фенил, фенил(С1-С4)алкил, пиридил или пиримидинил, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатите заместители R2 са евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (СгС4)алкил, (СГС4)алкокси, хидрокси, (СгС4)алкоксикарбонил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, (Сг С4) алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (СГС4) алкил или (CrC4) алкокси, евентуално заместен с един до девет флуора, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, където
    Rt е (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил;
    R2 е фенил, евентуално моно- или дизаместен; и
    R3 е водород, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е [1-(2-хлорофенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-метил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- 1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [5-етил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
    ·♦ ♦··· ·· ·· ···· • · • · [5-циклопропил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- 1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [5-циклопропил- 1-фенил- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-циклопропил-1-(2,6-дихлорофенил)-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин или неговите фармацевтично приемливи соли.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 3, където
    R2 е 2-хлорофенил; и
    Rx е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 3, където
    R2 е 2-трифлуорометилфенил; и
    Rx е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 3, където
    R2 е фенил; и
    Rx е етил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 3, където
    R2 е 2-трифлуорометилфенил; и
    Rx е циклопропил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 3, където
    R2 е фенил; и
    Rx е циклопропил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 3, където
    R2 е 2,6-дихлорофенил; и
    99 9999
    999
    9999
    9999 ♦ 9 99 • · ·· • · · ·· • · 99
    9999
    Rj е циклопропил, или неговите фармацевтично ♦ * приемливи соли.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 2, където
    R1 е (С1-С4)алкил или (Сз-С7)циклоалкил;
    R2 е нафталенил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, като споменатият заместител R2 е евентуално монозаместен; и
    R3 е водород, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е [5-метил- 1-(хинолин-6-ил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-метил-1-(нафтален-1-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-циклопропил- 1-(хинолин-5-ил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин или неговите фармацевтично приемливи соли.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 11, където
    R2 е 1-нафталенил; и
    Rj е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 11, където
    R2 е 5-хинолинил; и
    Rj е циклопропил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 11, където ·· ···· ·· ··
    R2 е 8-хинолинил; и
    Ri е циклопропил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 11, където
    R2 е 6-хинолинил; и
    R1 е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 2, където
    Ri е водород;
    R2 е фенил, евентуално моно- или дизаместен; и
    R3 е (С1-С4)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е [3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [3-метил-1-(нафтален-1-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [З-метил- 1-(изохинолин-5-ил)- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин или неговите фармацевтично приемливи соли.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 17, където
    R2 е фенил; и
    R3 е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 2, където
    Ri е водород;
    R2 е нафталенил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, ·· ···· • · ♦ • · · • · · ·· ·· ·· ·· бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, като споменатият заместител R2 е евентуално монозаместен; и
    R3 е (Сх-С4)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 20, където
    R2 е 1-нафталенил; и
    R3 е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 20, където
    R2 е 5-изохинолил; и
    R3 е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 1, където Z е
    Rx е водород, (СгС4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, фенил или фенил(Сх-С4)алкил, споменатият (СгС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатите заместители Rx са евентуално и независимо моно- или дизаместен с хидрокси, (СГС4) алкокси, (Сг С4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил или (Сх-С4)алкилсулфонил; и R2 и R3 са поотделно и независимо незаместен (СгС4)алкил или (С3С7)циклоалкил; или R2 и R3 са поотделно и независимо фенил или фенил(С1-С4)алкил, пиридил или пиримидинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни ·· ···· • · ···· • · · ··
    9 9 9 99 • · · ···· » • · ·· * 275 *·*· пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатите заместители R2 и R3 са евентуално моно-, ди- или тризаместени независимо с хало, (СгС4)алкил, (Cj-Q)алкокси, хидрокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, моно-N- или λη-Ν,Ν-(^С4)алкилкарбамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, (Сг С4) алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (Ci-C4)алкил или (Cj-Q)алкокси, евентуално заместен с един до девет флуора, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е [4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбонил]гуанидин и негова фармацевтично приемлива сол.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 23, където
    R3 е фенил;
    R] е метил; и
    R2 е Н, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 1, където Z е
    Rj и R3 са поотделно и независимо водород, (С1-С4)алкил, (С3С7)циклоалкил, фенил или фенил(С!-С4)алкил, споменатият (Сг *·*ί ж*· ·· ·· ♦· • · · ·♦♦· · · · · .· : · ’··: · ·’ : * : ..... 276 *· ··* ’··*’··*
    С4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатите заместители Rj и R3 са евентуално моно- или дизаместени независимо с хидрокси, (СгС4)алкокси, (СгС4)алкилтио, (Сг
    С4)алкилсулфинил или (СгС4)алкилсулфонил; и
    R2 е незаместен (СгС4)алкил или (С3-С7)цикло алкил; или
    R2 е фенил, фенил(СГС4) алкил, пиридил или пиримидинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R2 е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (СгС4)алкил, (СрСДалкокси, хидрокси, (СгС4)алкоксикарбонил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, моно-N- или ди-КН-(С1-С4)алкиламино, (Сг
    С4)алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (СГС4) алкил (СгС4)алкокси, евентуално заместен с един до девет флуора, неговите фармацевтично приемливи соли.
    ИЛИ или
  27. 27.
  28. 28.
    Съединение съгласно претенция 26, където
    R1 е (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил;
    R2 е фенил, евентуално моно- или дизаместен; и
    R3 е водород, или неговите фармацевтично приемливи соли.
    Съединение съгласно претенция 26, където
    Ri е (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил;
    ·· ···· • 4 ···· ·· ·· * · · ·· * · · ·· • · ·· ··«
    J · ·· * 277’··· ···· • · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· ····
    R2 е нафталенил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, споменатият заместител R2 е евентуално монозаместен; и
    R3 е водород, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  29. 29. Съединение съгласно претенция 26, където
    Rj е водород;
    R2 е фенил, евентуално моно- или дизаместен; и
    R3 е (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е [2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбонил]гуанидин;
    [2-метил-5-(нафтален- 1-ил)-2Н-пиразол-3-карбонил]гуанидин или неговите фармацевтично приемливи соли.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 29, където
    R2 е фенил; и
    R3 е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  32. 32. Съединение съгласно претенция 26, където
    Ri е водород;
    R2 е нафталенил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, споменатият
    R2 е евентуално монозаместен; и
    278
    R3 е (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  33. 33. Съединение съгласно претенция 32, където
    R2 е 1-нафталенил; и
    R3 е метил и неговите фармацевтично приемливи соли.
  34. 34. Съединение съгласно претенция 1, където Z е
    N
    R4 е водород, (СгС4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, фенил или фенил(С1-С4)алкил, споменатият (СгС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият заместител R4 е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (СгС4)алкокси, (Сг С4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил или (С]-С4)алкилсулфонил; и R5 е незаместен (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил; или R5 е фенил, фенил(С1-С4)алкил, пиридил или пиримидинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R5 е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (СрС^алкил, (СГС4)алкокси, хидрокси, (Ср С4)алкоксикарбонил, моно-N- или flH-N,N-(CrC4)алкилкарбамоил, моно-N- или ди-^ЬЦСрС^алкиламино, (CrC4)алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (С1-С4)алкил или (СгС4)алкокси, евентуално заместен с един до девет флуора, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  35. 35. Съединение съгласно претенция 1, където Z е
    R4 е водород, (СгС4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, фенил, фенил(СГС4)алкил, споменатият (СгС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият заместител R4 е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (СГС4) алкокси, (Сг С4)алкилтио, (СГС4)алкилсулфинил или (СгС4)алкилсулфонил; и R5 е незаместен (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил; или R5 е фенил, фенил(С1-С4)алкил, пиридил или пиримидинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R5 е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкилкарбамоил, моно-N- или ди-К^ЬЦСрСДалкиламино, (СГС4)алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (СгС4)алкил или (СгС4)алкокси, евентуално заместен с един до девет флуора, или неговите фармацевтично приемливи соли.
    • · · 280·· ··
  36. 36. Съединение съгласно претенция 1, където Z е
    R4 е водород, (СГС4) алкил, (Сз-С7)циклоалкил, фенил или фенил(С1-С4)алкил, споменатият (СгС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият заместител R4 е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (СгС4)алкокси, (Сг С4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил или (СГС4)алкилсулфонил; и R5 е незаместен (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил; или R5 е фенил, фенил(С1-С4)алкил, пиридил или пиримидинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R5 е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (СрС^алкил, (СгС4)алКокси, хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкилкарбамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, (СгС4)алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (Сх-С4)алкил или (СгС4)алкокси, евентуално заместен с един до девет флуора, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  37. 37. Съединение съгласно претенция 1, където Z е • ·
    R4 е водород, (СрС^алкил, (Сз-С^циклоалкил, фенил или фенил(С1-С4)алкил, споменатият (СгС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият заместител R4 е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (СгС4)алкокси, (Сг С4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил или (С1-С4)алкилсулфонил; и R5 е незаместен (СгС4)алкил или (С3-С7)циклоалкил; или R5 е фенил, фенил(С1-С4)алкил, пиридил или пиримидинил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R5 е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкилкарбамоил, моно-N- или flH-N,N-(CrC4) алкиламино, (СГС4) алкилсулфонил или сулфонамидо, споменатия (СгС4)алкил или (СгС4)алкокси, евентуално заместен ,с един до девет флуора, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  38. 38. Съединение съгласно претенция 37, където
    R4 е (СрС^алкил или (С3-С7)циклоалкил; и
    R5 е фенил, евентуално моно- или дизаместен, или неговите фармацевтично приемливи соли.
    ·· ···· • ·
  39. 39. Съединения съгласно претенция 1, където съединението е [5-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин; [5-метил-2-(3-метоксифенил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин; [2-(3-бромофенил)-5-метил-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин или неговите фармацевтично приемливи соли.
  40. 40. Съединение съгласно претенция 38, където
    R5 е фенил; и
    R4 е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  41. 41. Съединение съгласно претенция 38, където
    R5 е 3-метоксифенил; и
    R4 е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  42. 42. Съединение съгласно претенция 38, където
    R5 е 3-бромофенил; и
    R4 е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  43. 43. Съединение съгласно претенция 37, където
    R4 е (С!-С4)алкил или (Сз-С^циклоалкил; и
    R5 е нафталенил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензодиоксанил или бензодиоксолил, като споменатият заместител R5 е евентуално монозаместен.
  44. 44. Съединения съгласно претенция 1, където съединението е [2-(нафтален- 1-ил)-5-метил-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин; [2-(изохинолин-5-ил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин;
    ·« ···· [5-метил-2-(хинолин-5-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонил]гуанидин или неговите фармацевтично приемливи соли.
  45. 45. Съединение съгласно претенция 43, където
    R5 е 1-нафталенил; и
    R4 е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  46. 46. Съединение съгласно претенция 43, където
    R5 е 5-изохинолинил; и
    R4 е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  47. 47. Съединение съгласно претенция 43, където
    R5 е 5-хинолинил; и
    R4 е метил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  48. 48. Метод за намаляване на уврежданто на тъкани в резултат на исхемия, състоящ се в прилагане на бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, или негово пролекарство, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство.
  49. 49. Метод съгласно претенция 48, където тъканта е сърдечна, мозъчна, чернодробна, бъбречна, белодробна, от сляпо черво, скелетномускулна, от слезка, панкреасна, нервна, гръбначномозъчна, ретинна, съдова или чревна тъкан.
  50. 50. Метод съгласно претенция 48, където количеството на съединението с формула I е около 0.01 до 50 mg/kg на ден.
  51. 51. Метод съгласно претенция 48, където бозайникът е човек, мъж или жена.
  52. 52. Метод съгласно претенция 48, където съединението се прилага профилактично или лечебно, както и преди, по време или след операция.
  53. 53. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство и фармацевтично приемлив носител.
  54. 54. фармацевтичен състав за намаляване на тъканно увреждане в резултат на исхемия, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство и фармацевтично приемлив носител.
  55. 55. Съединение, което е
    5-метил-2-(5-хинолинил)-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина, 5-метил-2-(5-изохинолинил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина,
    2-(1-нафталенил)-5-метил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина, етил 5-циклопропил-1-(2-трифлуорометилфенил)-1Н-пиразол-4карбоксилат, етил 5-метил-1-(6-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат, етил 5-метил- 1-нафталенил- 1Н-пиразол-4-карбоксил ат, етил 5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, етил 5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат, метил 5-етил-1-(хинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат, ·· ···· ·· ·· ·· **.
    • · · ···· · . · · · • · ♦··· · · · · • · · · · ··· · · i · J .:.. : *285 ..* ·..··..* н-бутил 1-(изохинолин-5-ил)-3-метил- 1Я-пиразол-4-карбоксилат, 5-метил-1-(6-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-метил-1-нафталенил-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина 5-циклопропил- 1-(хинолин-8-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-циклопропил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- 1Я-пиразол-4карбоксилна киселина,
    5-етил-1-(хинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина, или
    1-(изохинолин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение.
  56. 56. Метод съгласно претенция 51, където съединението се прилага преди, по време на и след операция.
  57. 57. Метод съгласно претенция 51, където съединението се прилага преди, по време на и след сърдечна операция.
  58. 58. Съединение съгласно претенция 1, където Z е
    Rx е (С3-С7)циклоалкил, фенил или фенил(С1-С4)алкил, споменатият (С3-С7)циклоалкил е евентуално заместен с един до три флуора, споменатият заместител Rx е евентуално моно- или «ММ дизаместен независимо с (СгС4)алкокси, (СгС4)алкилтио, (Сг
    С4)алкилсулфинил или (СгС4)алкилсулфонил; и r2 е (СгС4)алкил, (С3-С4)циклоалкил, М или М(СгС4)алкил, всяка от споменатите преди това (СгС4)алкилови групи евентуално притежава от един до девет флуора; споменатият (СгС4)алкил или (С3-С4)циклоалкил е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (СгС4)алкокси, (СгС4)алкилтио, (С1-С4)алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил, (СгС4)алкил, моно-N- или /m-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил или моно-N- или flH-N,N-(Cr С4) алкил аминосулфонил; и споменатият (С3-С4)циклоалкил евентуално притежава един до седем флуора;
    където М е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен пет- до осемчленен пръстен, притежаващ евентуално от един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени тридо шестчленни пръстена, взети независимо, притежаващи евентуално един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    споменатият М е евентуално заместен при единия пръстен, ако групата е моноциклена, или при единия или при двата пръстена, ако групата е бициклена, при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и R8 е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, евентуално заместен с (СгС4)алкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (СгС4)алкокси, (Сг С4) алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, формил, (С1-С4)алканОил, (Сг С4)алканоилокси, (С1-С4)алканоиламино, (Сх-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (С1-С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-^ЩСгС4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламиносулфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5С7)циклоалкенил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(CxС4)алкиламино или (С3-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и Rg са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (СхС4)алкоксикарбонил, (Сз-С^циклоалкил, (СгС4)алканоил, (Сг· С4)алканоиламино, (Сх-С4)алканоилокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сх-С4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или fln-N,N-(C1-C4) алкил амино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(CxС4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (С1-С4)алкилтио, (СхС4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  59. 59. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е [1-(нафтален-1-ил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин, или негова фармацевтично приемлива сол.
    ·· ···· ····
  60. 60. Съединение съгласно претенция 58, където
    R] е циклопропил; и
    R2 е 1-нафталенил, или негова фармацевтично приемлива сол.
  61. 61. Съединение съгласно претенция 58, където
    Ri е (С3-С7)циклоалкил; и
    R2 е пет- до шестчленен моноциклен ароматен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот;
    споменатият R2 пръстен е евентуално монозаместен при въглерод или при азот с напълно наситен или напълно ненаситен петдо шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен евентуално е монозаместен с (СрСДалкил, споменатият R2 пръстен е също евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СрСДалкокси, (СрСДалкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (Сг С4)алканоил, (СгС4)алканоилокси, (С1-С4)алканоиламино, (Сг С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(CrC4)алкиламино, карбамоил, moho-Nили ди-М,М-(СгС4)алкилкарбамоил, циано, (СГС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СГС4) алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СрСДалкиламиносулфонил, ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ···· ···· • · ·· ♦····· ·· · • · -Λη · · · · · · където споменатите (СГС4) алкокси, (СгС4)алкил, (Cr С7)алканоил, (СГС4) алкилтио, моно-N- или №-N,N-(Cr С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (СхС4) алкоксикарбонил, (СгС4)алканоил, (СгС4)алканоиламино, (Сг С4)алканоилокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ΛΗ-Ν,Ν-ζΟρ С4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или fln-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (СГС4)алкилтио, (Сх-С4)алкилсулфинил, (СхС4)алкилсулфонил или моно-Ν-, или ди-М,М-(СгС4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до девет флуора, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  62. 62. Съединение съгласно претенция 61, където
    Rx е циклопропил;и
    R2 е фенил, евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (СГС4)алкоксикарбонил, (Сг С4)алкил, (Сх-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сх-С4)алкилсулфонамидо, моно-N- или nH-N,N-(Cr С4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-М,М-(СхС4)алкилкарбамоил, (Сх-С4) алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(Сх-С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, моно-N- или flH-N,N-(CrC4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (СгС4)алканоиламино, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-^М-(С1-С4)алкиламино, моно-N- или flH-N,N-(Cr ·· ···· • · · ··· ·· • · · · · · · · · ·· • · · · · · · · ·· • · · · ······ «·· • · ·······
    ..... 29β.......
    С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СГС4) алкил аминосулфонил или евентуално са заместени с един до пет флуора;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  63. 63. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е [5-циклопропил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [5-циклопропил- 1-фенил- 1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-циклопропил-1-(2,6-дихлорофенил)- 1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин или негова фармацевтично приемлива сол.
  64. 64. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е [1-(2-хлоро-4-метилсулфонилфенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин; [1-(2-хлорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2-трифлуорометил-4-флуорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [1-(2-бромофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2-флуорофснил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(2-хлоро-5-метоксифенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [1-(2-хлоро-4-метиламиносулфонилфенил)-5-циклопропил-1Япиразол-4-карбонил]гуанидин;
    [1-(2,5-дихлорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    ·· ···· *··· ·« ·· • · · · • · · · • 9 · · · · « · · 29! ·· [ 1-(2,3-дихлорофенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [1-(2-хлоро-5-аминокарбонилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [ 1-(2-хлоро-5-аминосулфонилфенил)-5-циклопропил- 1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [1-(2-флуоро-6-трифлуорометилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [1-(2-хлоро-5-метилсулфонилфенил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [1-(2-хлоро-5-диметиламиносулфонилфенил)-5-циклопропил-1Лпиразол-4-карбонил]гуанидин;
    [1-(2-трифлуорометил-4-хлорофенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  65. 65. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2-хлоро-4-метилсулфонилфенил или негова фармацевтично приемлива сол.
  66. 66. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2-хлорофенил или негова фармацевтично приемлива сол.
  67. 67. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2-трифлуорометил-4-флуорофенил или негова фармацевтично приемлива сол.
  68. 68. Съединение съгласно претенция 62, където ·· ··«· ·· ·· • 9 9·
    9 9 99
    99 99
    9-99 9
    99999
    9 9 99
    9 9 99
    9 9 99
    9999
    R2 е 2-бромофенил или негова фармацевтично приемлива сол.
  69. 69. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2-флуорофенил или негова фармацевтично приемлива сол.
  70. 70. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2-хлоро-5-метоксифенил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  71. 71. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2-хлоро-4-метиламиносулфонилфенил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  72. 72. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2,5-дихлорофенил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  73. 73. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2,3-дихлорофенил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  74. 74. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2-хлоро-5-аминокарбонилфенил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  75. 75. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2-хлоро-5-аминосулфонилфенил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  76. 76. Съединение съгласно претенция 62, където • ·
    R2 е 2-флуоро-6-трифлуорометилфенил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  77. 77. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2-хлоро-5-метилсулфонилфенил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  78. 78. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2-хлоро-5-диметиламиносулфонилфенил, или неговите фармацевтично приемливи соли.
  79. 79. Съединение съгласно претенция 62, където
    R2 е 2-трифлуорометил-4-хлорофенил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  80. 80. Съединение съгласно претенция 58, където
    R2 е пет- до шестчленен неароматен хетероциклен пръстен, притежаващ един до два хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, или R2 е незаместен (СгС4)алкил, незаместен (С3С7)циклоалкил или фенил(С1-С4)алкил, като споменатият фенил(Сг С4)алкил е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (СгС4)алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (Сг С4)алканоиламино, (СГС4) алкоксикарбонил амино, сулфонамидо, (Сг С4) алкил сулфонамидо, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкилкарбамоил, (Сг С4) алкилсулфонил или моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламиносулфонил, •A ···· • · • · · · където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (С1-С4)алканоиламино, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,1Ч-(СгС4)алкиламино, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (С1-С4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(Сф-С^алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до пет флуора;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  81. 81. Съединение съгласно претенция 58, където
    R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет и/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият заместител R2 е евентуално заместен при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и R8 е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, евентуално заместен с (Сг С4)алкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (СГС4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С1-С4)алкил, формил, (СгС4)алканоил, (СГС4) алкил окси, (СгС4)алканоиламино, (Сг С4) алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, moho-Nили ди-М,М-(СгС4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (СрСОалкилтио, • · (СГС4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5-С7)циклоалкенил, където споменатите (СГС4) алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С7)алканоил, (С1-С4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино или (Сз-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (Сз-С^циклоалкил, (СГС4) алканоил, (Сг С4)алканоиламино, (СгС4)алканоилокси, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-КМ-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СГС4) алкиламиносулфонил или евентуално заместени с един до девет флуора, или негова фармацевтично приемлива сол.
  82. 82. Съединение съгласно претенция 81, където
    Rj е (С3-С7)циклоалкил; и
    R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до три хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално монозаместен при въглерод или при азот с напълно наситен или напълно ненаситен
    4 4 4444
    4 ·
    4 4 пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СГС4)алкил, споменатият бициклен пръстен R2 е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (СгС4)алкоксикарбонил, (Сг С4)алкил, (СгС4)алканоил, (СрС^алканоилокси, (Сг С4)алканоиламино, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4) алкил амино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, циано, (СгС4)алкилтио, (СрС^алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СГС4) алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алканоил, (СгС4)алканоиламино, (Сг С4)алканоилокси, (СГС4) алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (С1-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсулфинил, (Сг С4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, ·· ···· или негова фармацевтично приемлива сол.
  83. 83. Съединение съгласно претенция 82, където
    Rj е циклопропил; и
    R2 е хиназолинилов, фталазинилов, хинолинилов, изохинолинилов, цинолинилов, бензодиоксанилов, хиноксалинилов, бензопиранилов, бензотиофенилов, бензодиоксолилов, бензимидазолилов, индазолилов, индолилов, бензотриазолилов, бензоксазолилов, бензизоксазолилов, бензотиазолилов, бензизотиазолилов, бензоксадиазолилов или бензотиадиазолилов пръстен, където споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално моноили дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СГС4) алкокси, (СгС4)алкоксикарбонил, (Cj-С^алкил, (Сг С4)алканоиламино, (Q-С^алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (QС4)алкилсулфонамидо, моно-N- или flH-N,N-(CrC4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-Н,Х-(С1-С4)алкилкарбамоил, (Сг С4) алкил сулфонил или моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (С1-С4)алканоиламино, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (CrC4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СгС4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до пет флуора;
    ·· ···· • · · • · •· •· ····· ·· • · • · • · **?98 ‘ • · ·· · • · • ·· • ·· • ·· или негова фармацевтично приемлива сол.
  84. 84. Съединение съгласно претенция 83, където
    R2 е хинолинилов, изохинолинилов, индазолилов или бензимидазолилов пръстен, където споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално моно или дизаместен независимо с хидрокси, хало, (СГС4) алкокси, (Сг
    С4) алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (СгС4)алканоиламино, (Сг
    С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СГС4)алкилсулфонамидо, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди >1,М-(СгС4)алкилкарбамоил, (СГС4) алкилсулфонил или моно-N- или ди-КРЦСрСОалкиламиносулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси или (СГС4) алкилов и заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг
    С4)алканоиламино, (СГС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-Н,1Ч-(СгС4)алкил амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr
    С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν (С1-С4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до пет флуора;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  85. 85. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е [5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин [5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, или негова фармацевтично приемлива сол.
  86. 86. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е ·· ···· [1-(8-бромохинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [1-(6-хлорохинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [1-(индазол-7-ил)-5-циклопропил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(бензимидазол-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [1-(1-изохинолил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
    [5-циклопропил- 1-(4-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; или негова фармацевтично приемлива сол.
  87. 87. Съединение съгласно претенция 84, където
    R2 е 8-бромохинолин-5-ил или негова фармацевтично приемлива сол.
  88. 88. Съединение съгласно претенция 84, където
    R2 е 6-хлорохинолин-5-ил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  89. 89. Съединение съгласно претенция 84, където
    R2 е индазол-7-ил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  90. 90. Съединение съгласно претенция 84, където
    R2 е бензимидазол-5-ил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  91. 91. Съединение съгласно претенция 84, където
    R2 е 1-изохинолил или неговите фармацевтично приемливи соли.
    •е ····
  92. 92. Съединение съгласно претенция 84, където
    R2 е 4-хинолинил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  93. 93. Съединение съгласно претенция 1, където Z е
    Ri е (С1-С4)алкил, (Сз-С^циклоалкил, фенил или фенил(Сг С4)алкил, споменатият (СГС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият заместител Rj е евентуално моно- или дизаместен независимо с (СгС4)алкокси, (СГС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил или (С1-С4)алкилсулфонил; и R2 е пет- до шестчленен неароматен хетероциклен пръстен, притежаващ един до два хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород или R2 е незаместен (СгС4)алкил или незаместен (Сз-С^циклоалкил; или R2 е фенил(СГС4) алкил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатите заместители R2 са евентуално заместени при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и R8 е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три ·· ···· хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот евентуално заместен с (СгС4)алкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (СГС4) алкокси, (СхС4) алкоксикарбонил, (СГС4) алкил, формил, (СгС4)алканоил, (Сг С4)алканоилокси, (СгС4)алканоиламино, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С4)алкилтио, (Сг
    С4)алкилсулфинил, (СГС4)алкилсулфонил, моно-N- или flH-N,N-(CiС4)алкиламиносулфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5С7)циклоалкенил, където споменатите (СГС4) алкокси, (СгС4)алкил, (Сг
    С7)алканоил, (СГС4) алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cr
    С4) алкиламино или (Сз-С^циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (CiС4)алкоксикарбонил, (С3-С7)циклоалкил, (СгС4)алканоил, (Сг
    С4)алканоиламино, (С1-С4)алканоилокси, (С1-С4)алкоксикарбонил амино, сулфонамидо, (СГС4) алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr
    С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (СгС4)алкилтио, (Сг
    С4) алкилсулфинил, (СГС4) алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν (СгС4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до девет флуора, или негова фармацевтично приемлива сол.
    ft ft ft ft ft · ft ft ft ft 3fl2 • ft • •ft <' ft • ft «ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft· ftft
  94. 94. Съединение съгласно претенция 93, където
    Ri е (С1-С4)алкил; и
    R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до три хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално монозаместен при въглерод или при азот с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СгС4)алкил, споменатият бициклен пръстен R2 е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (СгС4)алкоксикарбонил, (Сг С4)алкил, (Cj-СДалканоил, (СрСДалканоилокси, (Сг С4)алканоиламино, (СГС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr
    С4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, циано, (СгС4)алкилтио, (СГС4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(Cr
    С4) алкил аминосулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СрСДалкил, (Сг
    С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, moho-NС4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг
    С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алканоил, (СгС4)алканоиламино, (Сг • · • ·
    С4)алканоилокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (Сг С4)алкилсулфонил или моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или негова фармацевтично приемлива сол.
  95. 95. Съединение съгласно претенция 94, където
    R2 е хиназолинилов, фталазинилов, хинолинилов, изохинолинилов, цинолинилов, бензодиоксанилов, хиноксалинилов, бензопиранилов, бензотиофенилов, бензодиоксолилов, бензимидазолилов, индазолилов, индолилов, бензотриазолилов, бензоксазолилов, бензизоксазолилов, бензотиазолилов, бензизотиазолилов, бензоксадиазолилов или бензотиадиазолилов пръстен, където споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално моно или дизаместен независимо с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (Сг С4) алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (СГС4) алканоил амино, (Сг С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СГС4)алкилсулфонамидо, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди^^(СрС^алкилкарбамоил, (СГС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, моно-N- или ди-М,^(С1-С4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени ·· ···· с хидрокси, (С1-С4)алканоиламино, (СГС4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или ди-ЬЩДСрСДалкиламино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (Сх-С4) алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до пет флуора;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  96. 96. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е [1-(индазол-6-ил)-5-етил- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(индазол-5-ил)-5-етил-1Л-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(бензимидазол-5-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(1-метилбензимидазол-6-ил)-5-етил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [ 1-(5-хинолинил)-5-н-пропил- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(5-хинолинил)-5-изопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-етил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
    [1-(2-метилбензимидазол-5-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5-етил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(бензотриазол-5-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(3-хлороиндазол-5-ил)-5-етил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [1-(5-хинолинил)-5-бутил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
    [5-пропил-1-(6-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин; [5-изопропил- 1-(6-хинолинил)- 1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
    • 4 • ·
  97. 97. Съединение съгласно претенция 95, където
    Ri е етил,
    R2 е индазол-6-ил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  98. 98. Съединение съгласно претенция 95, където
    Rj е етил; и
    R2 е индазол-5-ил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  99. 99. Съединение съгласно претенция 95, където
    Ri е етил; и
    R2 е бензимидазол-5-ил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  100. 100. Съединение съгласно претенция 95, където
    Ri е етил; и
    R2 1-метилбензимидазол-6-ил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  101. 101. Съединение съгласно претенция 95, където
    Ri е н-пропил; и
    R2 е 5-хинолинил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  102. 102. Съединение съгласно претенция 95, където
    Rj е изопропил; и
    R2 е 5-хинолинил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  103. 103. Съединение съгласно претенция 95, където • · ···· · · · · • · ·· ······ · · · е · ······· ···· · зте......
    Rx е етил; и
    R2 е 6-хинолинил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  104. 104. Съединение съгласно претенция 95, където
    Ri е етил; и
    R2 е 2-метилбензимидазол-5-ил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  105. 105. Съединение съгласно претенция 95, където
    Rx е етил; и
    R2 е 1,4-бензодиоксан-6-ил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  106. 106. Съединение съгласно претенция 95, където
    Rj е етил; и
    R2 е бензотриазол-5-ил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  107. 107. Съединение съгласно претенция 95, където
    Ri е етил; и
    R2 е З-хлороиндазол-5-ил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  108. 108. Съединение съгласно претенция 95, където
    Rx е бутил; и
    R2 е 5-хинолинил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  109. 109. Съединение съгласно претенция 95, където
    Rj е н-пропил; и
    R2 е 6-хинолинил или неговите фармацевтично приемливи соли.
    НО. Съединение съгласно претенция 95, където
    Ri е изопропил; и
    R2 е 6-хинолинил или неговите фармацевтично приемливи соли.
  110. 111. Съединение съгласно претенция 1, където Z е
    R1 е (С1-С4)алкил, (Сз-С^циклоалкил, фенил или фенил(С1С4) алкил, споменатият (Ci-C4) алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият Ri заместител е евентуално моно- или дизаместен независимо с (СгС4)алкокси, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил или (С1-С4)алкилсулфонил; и R2 е пет- до шестчленен неароматен хетероциклен пръстен, притежаващ един до два хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород или R2 е незаместен (СГС4) алкил или незаместен (С3-С7)циклоалкил; или R2 е фенил(С1-С4)алкил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатите заместители R2 са евентуално заместени при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и R8 е евентуално
    99 9999 частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, евентуално заместен с (СрСДалкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (СгС4)алкокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, формил, (СрСДалканоил, (Сг С4)алканоилокси, (СгС4)алканоиламино, (СрСДалкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(CrC4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4) алкил карбамоил, циано, тиол, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил, моно-N- или ah-N,N-(CiС4)алкиламиносулфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5С7)циклоалкенил, където споменатите (СГС4) алкокси, (СГС4) алкил, (Сг С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино или (С3-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (Сг С4) алкоксикарбонил, (С3-С7)циклоалкил, (СгС4)алканоил, (ΟχС4)алканоиламино, (СрСДалканоилокси, (СГС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СгС4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, ·· ··«· ···· или негова фармацевтично приемлива сол.
  111. 112. Съединение съгласно претенция 111, където Z е
    R1 е (СГС4) алкил; и
    R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до три хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално монозаместен при въглерод или при азот с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СгС4)алкил, споменатият бициклен пръстен R2 е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, (Сг С4) алкил, (СГС4) алканоил, (СрС4) алканоил окси, (Сг С4)алканоиламино, (СГС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или πΗ-Ν,Ν-ζΟρ С4)алкилкарбамоил, циано, (СгС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)ал кил аминосулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, (Сг
    С7)алканоил, (CrC4) алкилтио, moho-NС4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Ср
    C4) алкоксикарбонил, (CrC4) алканоил, (СгС4)алканоиламино, (Сг С4)алканоилокси, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (Сх-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсулфинил, (Сг С4) алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или негова фармацевтично приемлива сол.
  112. 113. Съединение съгласно претенция 112, където
    R2 е хиназолинилов, фталазинилов, хинолинилов, изохинолинилов, цинолинилов, бензодиоксанилов, хиноксалинилов, бензопиранилов, бензотиофенилов, бензодиоксолилов, бензимидазолилов, индазолилов, индолилов, бензотриазолилов, бензоксазолилов, бензизоксазолилов, бензотиазолилов, бензизотиазолилов, бензоксадиазолилов или бензотиадиазолилов пръстен, където споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално моноили дизаместен независимо с хидрокси, хало, (СГС4) алкокси, (Сг С4) алкоксикарбонил, (С^С^алкил, (С1-С4)алканоиламино, (Ср С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино. карбамоил, -моно-N- или диМ,М-(СгС4)алкилкарбамоил, (СГС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-?1,М-(С1-С4)ал кил аминосулфонил, ·· ·♦·· ·· ·· • · « · · · · • · · · · · • · · · . · ··· · • · · 311 · ···* · 99L 1 ·· където споменатите (СГС4)алкокси, (Cj-С^алкил, моно-N- или ди-Н,К-(С1-С4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени с хидрокси, (СгС4)алканоиламино, (С1-С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-ТфЬЦСрС^алкиламино, моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (Ci-C4) алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до пет флуора;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  113. 114. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е [1-(индазол-7-ил)-3-метил-1Я-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
    [ 1-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-3-метил-1Я-пиразол-4карбонил]гуанидин;
    [3-метил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин;
    I или негова фармацевтично приемлива сол.
  114. 115. Съединение съгласно претенция 113, където
    Ri е метил; и
    R2 е индазол-7-ил или негова фармацевтично приемлива сол.
  115. 116. Съединение съгласно претенция 113, където
    R1 е метил; и
    R2 е 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил или негова фармацевтично приемлива сол.
  116. 117. Съединение съгласно претенция 113, където ·· Φ··· фармацевтично приемлива φφ φφ φφ φφ • Φ φ φφφφ φ.φφφ • φ φφφφ φφφφ • φ φ φ φ φφφ φ φ · φ φ φ φ φφ φφφφφ
    ..... ........
    Ri е метил; и
    R2 е хинолин-5-ил или негова сол.
  117. 118. Съединение съгласно претенция 1, където Z е
    R4 е (Cj-С^алкил, (С3-С7)циклоалкил, фенил или фенил(С!С4)алкил, споменатият (СГС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият R4 заместител е евентуално моно- или дизаместен независимо с (СГС4)алкокси, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил или (СрС^алкилсулфонил; и
    R5 е пет- до шестчленен неароматен хетероциклен пръстен, притежаващ един до два хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород или R5 е незаместен (СгС4)алкил или (С3С7)циклоалкил; или R5 е фенил(СгС4)алкил или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пет- и/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, като споменатите заместители R5 са евентуално заместени при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, където единият от R6, R7 и R8 е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ ·· ···· ·* • · ···· ·· ·· • · · · · · · · • · · · • · · · ·· ·· евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, евентуално заместен с (СГС4) алкил и освен това R6, R7 и Rg са евентуално хидрокси, нитро, хало, (СГС4) алкокси, (СрС^алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, формил, (СгС4)алканоил, (ΟχС4)алканоилокси, (СГС4)алканоиламино, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(Сх-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или jjH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (Cj-C4)алкилсулфонил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламиносулфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (С3С7)циклоалкенил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С^алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(CxС4)алкиламино или (С3-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (С3-С7)циклоалкил, (СГС4) алканоил, (Сг С4) алканоил амино, (СгС4)алканоилокси, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ΛΗ-Ν,Ν-(ΟχС4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (СгС4)алкилтио, (Ср С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до девет флуора, или негова фармацевтично приемлива сол.
    ·· ···· ·· ·· ·· ♦· • * · · · · ♦ · · · · • · · · · · ···· • · ·· ······ · · · • · ·· · · · · · ···· · 344 ·· ·· ··
  118. 119. Съединение съгласно претенция 118, където
    R4 е (Cj-С^алкил; и
    R5 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до три хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият R5 бициклен пръстен е евентуално монозаместен при въглерода с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СгС4)алкил, споменатият R5 бициклен пръстен е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СгС4)алкокси, (СГС4) алкоксикарбонил, (Сг С4)алкил, (С1-С4)алканоил, (СгС4)алканоилокси, (Сг С4)алканоиламино, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, циано, (СгС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (СГС4) алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(Cr
    С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, (Сг
    С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, moho-NС4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг
    С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алканоил, (СрС^алканоиламино, (Сг
    4 4 4
    3t5 ··
    44 4444 • · *|Ι·
    С4)алканоилокси, (CrC4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4) алкил амино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (СГС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (Сг С4) алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или негова фармацевтично приемлива сол.
  119. 120. Съединение съгласно претенция 119, където
    R5 е хиназолинилов, фталазинилов, хинолинилов, изохинолинилов, цинолинилов, бензодиоксанилов, хиноксалинилов, бензопиранилов, бензотиофенилов, бензодиоксолилов, бензимидазолилов, индазолилов, индолилов, бензотриазолилов, бензоксазолилов, бензизоксазолилов, бензотиазолилов, бензизотиазолилов, бензоксадиазолилов или бензотиадиазолилов пръстен, където споменатият R5 бициклен пръстен е евентуално моно или дизаместен независимо с хидрокси, хало, (СГС4)алкокси, (Сг С4) алкоксикарбонил, (СрС^алкил, (СрС^алканоиламино, (Сг С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, моно-N- или ди-НМ-(С1-С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или диМ,М-(СгС4)алкилкарбамоил, (СрС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СГС4)алкокси, (СгС4)алкил, моно-N- или ди-М,К-(С1-С4)алкиламино заместители са евентуално монозаместени ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· 9 ···· 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 999 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 99
    ..... S!6 ·· ·**· c хидрокси, (Сх-С4)алканоиламино, (CrC4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-^^(С1-С4)алкиламино, моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкилкарбамоил, (Сх-С4)алкилсулфонил или моно-Ν- или ди-Ν,Ν (Сх-С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до пет флуора;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  120. 121. Съединение съгласно претенция 1, където Z е
    R2 е (Сх-С4)алкил, (Сз-С^циклоалкил, М или М(СГС4)алкил, всяка от споменатите преди това (Сх-С4)алкилови групи евентуално притежава един до девет флуора; споменатият (СГС4)алкил или (С3С4)циклоалкил е евентуално моно- или дизаместен независимо с хидрокси, (Сх-С4) алкокси, (Сх-С4)алкилтио, (Сх-С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил, (СгС4)алкил, моно-N- или flH-N,N-(Cr
    С4)алкилкарбамоил или моно-N- или ah-N,N-(C1С4)алкиламиносулфонил; и споменатият (С3-С4)циклоалкил евентуално притежава един до седем флуора;
    където М е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен пет- до осемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три- до шестчленни пръстена, взети независимо, евентуално притежаващи един до четири хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    споменатият М е евентуално заместен при единия пръстен, ако групата е моноциклена, или при единия или при двата пръстена ако групата е бициклена, при въглерод или при азот с до три заместителя, избрани независимо от R6, R7 и R8, като единият от R6, R7 и R8 е евентуално частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три- до седемчленен пръстен, притежаващ евентуално един до три хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, евентуално заместен с (Сх-С4)алкил и освен това R6, R7 и R8 са евентуално хидрокси, нитро, хало, (Сх-С4) алкокси, (СхС4)алкоксикарбонил, (Сх-С4)алкил, формил, (Сх-С4)алканоил, (СхС4)алканоилокси, (СгС4)алканоиламино, (Сх-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (С1-С4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-^ЬЦСрС^алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4) алкил карбамоил, циано, тиол, (Сх-С4)алкилтио, (СхС4)алкилсулфинил, (СГС4) алкилсулфонил, моно-N- или fln-N,N-(Cr С4)алкиламиносулфонил, (С2-С4) алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5С7)циклоалкенил, където споменатите (Сх-С4) алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С7)алканоил, (Сх-С4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4) алкиламино или (С3-С7)циклоалкилови заместители R6, R7 и R8 заместители са евентуално монозаместени независимо с хидрокси, (Сх-С4)алкоксикарбонил, (СуС^циклоалкил, (Сх-С4)алканоил, (Сг
    С4)алканоиламино, (СгС4)алканоилокси, (СГС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СрС^алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-^РЦСрС^алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, нитро, (СрС^алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СГС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СгС4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора; и
    R3 е (СрС^алкил, (С3-С7)циклоалкил, фенил или фенил(Сг С4)алкил, споменатият (СгС4)алкил е евентуално заместен с един до девет флуора, споменатият R3 заместител е евентуално моно- или дизаместен независимо с (СГС4)алкокси, (СГС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СГС4)алкилсулфонил или (СгС4)алкил, или негова фармацевтично приемлива сол.
  121. 122. Съединение съгласно претенция 121, където
    R3 е (СгС4)алкил;
    R2 е фенил, споменатият фенил е евентуално монозаместен при въглерод с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СрС4)алкил, споменатият R2 пръстен е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод с хидрокси, хало, (Сг С4)алкокси, (СгС4)алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (СгС4)алканоил, (СгС4)алканоилокси, (СгС4)алканоил амино, (Сг • ft · · · · • ft ft ft
    С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СрСДалкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-^^(С1-СДалкиламино, карбамоил, moho-Nили flH-N,N-(Q-СД алкил карбамоил, циано, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (Q-СДалкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(Q-СДалкиламиносулфонил, където споменатите (СГС4) алкокси, (Q-СДалкил, (QС7)алканоил, (Q-СД алкилтио, моно-N- или ah-N,N-(QСДалкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (QСДалкоксикарбонил, (Q-СДалканоил, (Q-СДалканоиламино, (QСДалканоилокси, (Q-СД алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (QСДалкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ah-N,N-(QСДалкиламино, карбамоил, моно-N- или ah-N,N-(QСДалкилкарбамоил, (Q-СДалкилтио, (Q-СДалкилсулфинил, (QСД алкилсулфонил или моно-N- или wh-N,N-(QСДалкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или негова фармацевтично приемлива сол.
  122. 123. Съединение съгласно претенция 121, където
    R3 е (Q-СДалкил;
    R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално монозаместен при въглерод с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ········ • · ········ • · · · ······ · · · • · ·θθΛ · · · ·· хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СрС^алкил, споменатият бициклен пръстен R2 е също така евентуално моно- или дизаместен при въглерод независимо с хидрокси, хало, (Сг С4)алкокси, (СгС4)алкоксикарбонил, (СгС4)алкил, (СгС4)алканоил, (СгС4)алканоилокси, (СгС4)алканоил амино, (Сг
    С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(СгС4)алкиламино, карбамоил, moho-Nили ди-М,М-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, (СгС4)алкилтио, (Сг С4)алкилсулфинил, (СгС4)алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(СрС^алкиламиносулфонил, където споменатите (СГС4) алкокси, (С1-С4)алкил, (Сг С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алканоил, (СгС4)алканоиламино, (Сг С4)алканоилокси, (СГС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Ср С4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (Сг С4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламиносулфонил или евентуално са заместени с един до девет флуора, или негова фармацевтично приемлива сол.
  123. 124. Съединение съгласно претенция 121, където
    R3 е (СгС4)алкил;
    ·· ··»· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · ··· · • ·
    R2 е пет- до шестчленен моноциклен ароматен пръстен, притежаващ един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот;
    споменатият R2 пръстен е евентуално монозаместен при въглерод с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СрС^алкил, споменатият R2 пръстен е също така евентуално моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с хидрокси, хало, (СрС^алкокси, (СГС4) алкоксикарбонил, (Cj-С^алкил, (Сг С4)алканоил, (СгС4)алканоилокси, (СгС4)алканоиламино, (Сг С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (СгС4)алкилсулфонамидо, амино, моно-N- или ди-М,М-(СгС4)алкиламино, карбамоил, moho-Nили ди-^ЬЦСрС^алкилкарбамоил, циано, (СгС4)алкилтио, (Сг С4) алкилсулфинил, (СГС4) алкилсулфонил или моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносулфонил, където споменатите (СГС4) алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С7)алканоил, (СгС4)алкилтио, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СГС4)алканоил, (СгС4)алканоиламино, (Сг С4)алканоилокси, (СгС4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(C1С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (СрС^алкилсулфинил, (Сг ·· ····
    С4)алкилсулфонил или моно-N- или
    С4) алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или негова фармацевтично приемлива сол.
  124. 125. Съединение съгласно претенция 121, където
    R3 е (СрС4)алкил;
    R2 е бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани пети/или шестчленни частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени пръстена, взети независимо, притежаващи един до три хетероатома, избрани независимо от азот, сяра и кислород, споменатият бициклен пръстен R2 е евентуално монозаместен при въглерод или при азот с напълно наситен или напълно ненаситен пет- до шестчленен пръстен, притежаващ евентуално един до два хетероатома, избрани независимо от кислород, сяра и азот, като споменатият пръстен е евентуално монозаместен с (СрС4)алкил, споменатият бициклен пръстен R2 е също така евентуално
    моно- или дизаместен независимо при въглерод или при азот с ♦ хидрокси, хало, (СрС4)алкокси, (СрС4) алкоксикарбонил, (Ср С4) алкил, (СрС4)алканоил, (СрС4)алканоилокси, (Ср
    С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Ср
    С4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или fln-N,N-(Cp С4) алкиламино, карбамоил, моно-N- или jjH-N,N-(Cp С4)алкилкарбамоил, циано, (СГС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (СрС4)алкилсулфонил или моно-N- или flH-N,N-(Cp С4)ал кил аминосулфонил, ·· ···· ···· където споменатите (СгС4)алкокси, (СгС4)алкил, (Сг С7)алканоил, (СГС4) алкилтио, моно-N- или jm-N,N-(Cr С4)алкиламино са евентуално монозаместени с хидрокси, (Сг С4)алкоксикарбонил, (СгС4)алканоил, (СрС^алканоиламино, (Сг С4)алканоилокси, (СГС4) алкоксикарбониламино, сулфонамидо, (Сг С4) алкил сулфонамидо, амино, моно-N- или flH-N,N-(Cr С4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-М,М-(СхС4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкилтио, (СгС4)алкилсулфинил, (Сг С4) алкилсулфонил или моно-N- или fln-N,N-(C1С4)алкиламиносулфонил или са евентуално заместени с един до девет флуора, или негова фармацевтично приемлива сол.
  125. 126. Съединение, избрано от естерите на
    5-циклопропил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- 1Я-пиразол-4карбоксилат,
    5-метил-1-(6-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат,
    5-метил-1-нафталенил-1Я-пиразол-4-карбоксилат, 5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат, 5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат, 5-етил-1-(хинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилат и
    1-(изохинолин-5-ил)-3-метил-1Я-пиразол-4-карбоксилат, където споменатите естери са бензилови, (СГС6) алкилови или (С4С8)циклоалкилови и споменатият (С4-С8)циклоалкил е евентуално монозаместен с (СрС^алкил, или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение.
    9t ···· • · ···· ·· ·· • ♦ · ·· • · · ·· • · · · ·*· · • ♦ ·· • 3?4 ·* ····
    ·. · ·· • · ·· • · ·· • · ·9
    9999
  126. 127. Съединение, избрано от
    5-метил-2-(5-хинолинил)-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина, 5-метил-2-(5-изохинолинил)-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина,
    2-(1-нафталенил)-5-метил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина, 5-метил-1-(6-хинолинил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-метил-1-нафталенил-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-циклопропил- 1-(хинолин-8-ил)- 1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-циклопропил- 1-(2-трифлуорометил фенил)- 1Я-пиразол-4карбоксилна киселина,
    5-етил-1-(хинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина, 5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина и 1-(изохинолин-5-ил)-3-метил-1Я-пиразол-4-карбоксилна киселина или техните киселинни хлориди или фармацевтично приемлива сол на споменатите съединения или на споменатите киселинни хлориди.
  127. 128. фармацевтичен комбиниран състав, характеризиращ се с това, че съдържа: терапевтично ефективно количество от състав, включващ първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение съгласно претенции 1 и 58, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство;
    второ съединение, като споменатото второ съединение е алдозоредуктазен инхибитор, и фармацевтичен носител, разтворител или разредител.
  128. 129. фармацевтичен състав съгласно претенция 128, характеризиращ се с това, че алдозоредуктазният инхибитор е 3,4- • · · · ·* · · · · · w ··* дихидро-4-оксо-3-[[5-трифлуорометил)-2-бензотиазолил]метил]-1фталазиноцетна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол.
  129. 130. Метод за намаляване на тъканното увреждане вследствие исхемия, състоящ се в прилагане на бозайник, нуждаещ се от такова лечение на:
    количество от първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение съгласно претенции 1 и 58, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство; и количество от второ съединение, като споменатото второ съединение е алдозоредуктазен инхибитор, при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
  130. 131. Метод за намаляване на тъканното увреждане вследствие исхемия съгласно претенция 130, където алдозоредуктазният инхибитор е 3,4-дихидро-4-оксо-3-[[5-трифлуорометил)-2бензотиазолил]метил]-1-фталазиноцетна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол.
  131. 132. Комплект, характеризиращ се с това, че включва:
    a. първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение съгласно претенции 1 и 58, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство и фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител в първа единична дозирана форма;
    b. второ съединение, като споменатото второ съединение е алдозоредуктазен инхибитор и фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител във втора единична дозирана форма; и ·· ···· • ·
    с. средство, съдържащо споменатата първа и втора дозирани форми, при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
  132. 133. Комплект съгласно претенция 132, характеризиращ се с това, че алдозоредуктазният инхибитор е 3,4-дихидро-4-оксо-3-[[5трифлуорометил)-2-бензотиазолил]метил]-1-фталазиноцетна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол.
  133. 134. фармацевтичен комбиниран състав, характеризиращ се с това, че съдържа: терапевтично ефективно количество от състав, включващ първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение съгласно претенции 1 и 58, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство;
    второ съединение, като споменатото второ съединение е гликогенфосфорилазен инхибитор, и фармацевтичен носител, разтворител или разредител.
  134. 135. фармацевтичен състав съгласно претенция 134, характеризиращ се с това, че гликогенфосфорилазният инхибитор е: 5-хлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-(2И.)хидрокси-3-((38)-хидроксипиролидин-1-ил)-3-оксопропил]-амид, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3roi-3-((3S,4S)дихидроксипиролидин-1-ил)-(2К)-хидрокси-3-оксопропил]-амид, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-((К)-хидроксидиметилкарбамоил-метил)-2-фенил-етил]-амид,
    5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-((R)-xHflpoKCH(метокси-метилкарбамоил)-метил)-2-фенил-етил]-амид, ·· ···· ····
    5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-((К)-хидрокси-[(2хидрокси-етил)-метил-карбамоил]-метил)-2-фенил-етил]-амид, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(3хидроксиимино-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-(цис-3,4-дихидроксипиролидин-1-ил)-2-оксоетил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-3-((цис)диxидpoκcиπиpoлидин-l-ил)-(2R)-xидpoκcи-3-oκcoπpoπил]-aмид, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-((38,48)-дихидроксипиролидин-1-ил}-2-оксоетил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(цис-3,4дихидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксоетил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-(1,1-диоксо-тиазолидин-
    3-ил)-2-оксо-етил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-(4-флуоро-бензил)-2(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид.
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3Hn-2((3RS)хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-okco-2-((1RS)-okco-1тиазолидин-3-ил)-етил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(3хидрокси-азетидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид или негова фармацевтично приемлива сол.
  135. 136. Метод за намаляване на тъканното увреждане вследствие исхемия, състоящ се в прилагане на бозайник, нуждаещ се от такова лечение на:
    •μιμηηΗη
    • количество от първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение съгласно претенции 1 и 58, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство; и количество от второ съединение, като споменатото второ съединение гликогенфосфорилазен инхибитор, при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект. 137. Метод за намаляване на тъканното увреждане вследствие исхемия съгласно претенция 136, където гликогенфосфорилазният инхибитор е 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3wi-(2R)~ хидрокси-3-((38)-хидроксипиролидин-1-ил)-3-оксопропил]-амид, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3Hn-3-((3S,4S)диxидpoκcиπиpoлидин-l-ил)-(2R)-xидpoκcи-3-oκcoπpoπил]-aмид, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-((R)-XHflpoKCHдиметилкарбамоил-метил)-2-фенил-етил]-амид, ♦ 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-((И)-хидрокси- (метокси-метил-карбамоил)-метил)-2-фенил-етил]-амид, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-((R)-XHjtpoKCH-[(2хидрокси-етил)-метил-карбамоил]-метил)-2-фенил-етил]-амид, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(3- хидроксиимино-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-(цис-3,4-дихидрокси- пиролидин-1-ил)-2-оксоетил]-амид, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-3-((цис)диxидpoκcиπиpoлидин-l-ил)-(2R)-xидpoκcи-3-oκcoπpoπил]-aмид,
    ·· ····
    5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [2-((38,48)-дихидроксипиролидин- 1-ил } -2-оксоетил ]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(цис-3,4дихидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксоетил]-амид,
    5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [2-(1,1-диоксо-тиазолидин3-ил)-2-оксо-етил]-амид,
    5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-(4-флуоро-бензил)-2(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид.
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3roi-2-((3RS)хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-okco-2-((1RS)-okco-1тиазолидин-3-ил)-етил]-амид,
    5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(3хидрокси-азетидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид или негова фармацевтично приемлива сол.
  136. 138. Комплект, характеризиращ се с това, че включва:
    а. първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение съгласно претенции 1 и 58, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство и фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител в първа единична дозирана форма;
    Ь. второ съединение, като споменатото второ съединение е гликогенфосфорилазен инхибитор и фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител във втора единична дозирана форма; и .··. ···: ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· .· : *j ΐ *··· · · · · · ···· · »йо··· *··* *··*
    с. средство, съдържащо споменатата първа и втора дозирани форми, при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
  137. 139. Комплект съгласно претенция 138, характеризиращ се с това, че гликогенфосфорилазният инхибитор е
    5-хлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-oeii3HJi-(2R)хидрокси-3-((38)-хидроксипиролидин-1-ил)-3-оксопропил]-амид,
    5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6en3Hn-3-((3S,4S)дихидроксипиролидин-1-ил)-(2И)-хидрокси-3-оксопропил]-амид,
    5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-((К)-хидроксидиметилкарбамоил-метил)-2-фенил-етил]-амид,
    5-хлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-((К)-хидрокси(метокси-метил-карбамоил)-метил)-2-фенил-етил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-((К)-хидрокси-[(2хидрокси-етил)-метил-карбамоил]-метил)-2-фенил-етил]-амид,
    5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(3хидроксиимино-пиролидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-(цис-3,4-дихидроксипиролидин-1-ил)-2-оксоетил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-3-((цис)диxидpoκcиπиpoлидин-l-ил)-(2R)-xидpoκcи-3-oκcoπpoπил]-aмид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-((38,48)-дихидроксипирол идин-1 -ил } -2-оксоетил ]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(цис-3,4дихидрокси-пиролидин-1-ил)-2-оксоетил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-(1,1-диоксо-тиазолидин3-ил)-2-оксо-етил]-амид,
    5-хлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-(4-флуоро-бензил)-2(4-хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид.
    5-хлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(lS)-6eH3roi-2((3RS)хидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-okco-2-((1RS)-okco-1тиазолидин-3-ил) -етил ] -амид,
    5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-2-(3хидрокси-азетидин-1-ил)-2-оксо-етил]-амид или негова фармацевтично приемлива сол.
  138. 140. фармацевтичен комбиниран състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от състав, включващ първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение съгласно претенции 1 и 58, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство;
    второ съединение, като споменатото второ съединение е сърдечно-съдово средство, и фармацевтичен носител, разтворител или разредител.
  139. 141. фармацевтчен състав съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че сърдечно-съдовото средство е β-блокер, блокер на калциевите канали, средство, отварящо калиевите канали, аденозин, аденозинови антагонисти, АСЕ инхибитор, нитрат, диуретик, гликозид, тромболитик, инхибитор на съсирването, аспирин, дипиридамол, калиев хлорид, клонидин, празозин или аденозин А3 рецепторен агонист.
    •· ··♦· ···· ·· ·♦ • · · · • · · · • · · · · · · • · · 312 ··
  140. 142. Метод за намаляване на тъканното увреждане вследствие исхемия, състоящ се в прилагане на бозайник, нуждаещ се от такова лечение на:
    количество от първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение съгласно претенции 1 и 58, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство; и количество от второ съединение, като споменатото второ съединение е сърдечно-съдово средство, при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
  141. 143. Метод за намаляване на тъканното увреждане вследствие исхемия съгласно претенция 142, където сърдечно-съдовото средство е β-блокер, блокер на калциевите канали, средство, отварящо калиевите канали, аденозин, аденозинови антагонисти, АСЕ инхибитор, нитрат, диуретик, гликозид, тромболитик, инхибитор на съсирването, аспирин, дипиридамол, калиев хлорид, клонидин, празозин или аденозин А3 рецепторен агонист.
  142. 144. Комплект, характеризиращ се с това, че включва:
    a. първо съединение, като споменатото първо съединение е съединение съгласно претенции 1 и 58, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на споменатото съединение или на споменатото пролекарство и фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител в първа единична дозирана форма;
    b. второ съединение, като споменатото второ съединение е сърдечно-съдово средство и фармацевтично приемлив носител, разтворител или разредител във втора единична дозирана форма; и ·· ···· ·· ···· ·· ·· • . · · · • · · · • · · · • · · · ·· **
    с. средство, съдържащо споменатата първа и втора дозирани форми, при което количествата на първото и второто съединение водят до терапевтичен ефект.
  143. 145. Комплект съгласно претенция 144, където сърдечносъдовото средство е β-блокер, блокер на калциевите канали, средство, отварящо калиевите канали, аденозин, аденозинови антагонисти, АСЕ инхибитор, нитрат, диуретик, гликозид, тромболитик, инхибитор на съсирването, аспирин, дипиридамол,
BG104803A 1998-02-27 2000-09-27 N-/(заместени петчленни ди- или триаза - диненаситени пръстенни) карбонил / гуанидинови производни за лечение на исхемия BG104803A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7636298P 1998-02-27 1998-02-27
PCT/IB1999/000206 WO1999043663A1 (en) 1998-02-27 1999-02-05 N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104803A true BG104803A (bg) 2001-05-31

Family

ID=22131525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104803A BG104803A (bg) 1998-02-27 2000-09-27 N-/(заместени петчленни ди- или триаза - диненаситени пръстенни) карбонил / гуанидинови производни за лечение на исхемия

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6492401B1 (bg)
EP (2) EP1056729B1 (bg)
JP (2) JP2002504546A (bg)
KR (4) KR20030083004A (bg)
CN (1) CN1289326A (bg)
AP (1) AP9901478A0 (bg)
AR (1) AR015526A1 (bg)
AT (1) ATE286034T1 (bg)
AU (1) AU739403B2 (bg)
BG (1) BG104803A (bg)
BR (1) BR9908332A (bg)
CA (1) CA2321642A1 (bg)
CO (1) CO4980897A1 (bg)
DE (1) DE69922930T2 (bg)
DK (1) DK1056729T3 (bg)
DZ (1) DZ2729A1 (bg)
EA (1) EA003603B1 (bg)
ES (1) ES2237080T3 (bg)
GT (1) GT199900022A (bg)
HR (2) HRP20000550A2 (bg)
HU (1) HUP0204418A3 (bg)
ID (1) ID25505A (bg)
IL (1) IL136588A0 (bg)
IS (1) IS5548A (bg)
NO (1) NO20004192D0 (bg)
NZ (1) NZ504769A (bg)
OA (1) OA11450A (bg)
PA (1) PA8468401A1 (bg)
PE (1) PE20000334A1 (bg)
PL (1) PL342444A1 (bg)
PT (1) PT1056729E (bg)
SI (1) SI1056729T1 (bg)
SK (1) SK12342000A3 (bg)
TN (1) TNSN99028A1 (bg)
TR (1) TR200002480T2 (bg)
TW (1) TWI226329B (bg)
WO (1) WO1999043663A1 (bg)
YU (1) YU46200A (bg)
ZA (1) ZA991578B (bg)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1056729B1 (en) * 1998-02-27 2004-12-29 Pfizer Products Inc. N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl]guanidine derivatives for the treatment of ischemia
FR2795726A1 (fr) * 1999-06-30 2001-01-05 Aventis Cropscience Sa Nouveaux pyrazoles fongicides
US6441176B1 (en) * 1999-10-29 2002-08-27 Pfizer Inc. Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
UA72002C2 (en) * 1999-10-29 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Inhibitors crystals of sodium-hydrogen exchange of 1 type, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceuticalcomposition based thereon and a method for the reduction of tissue damage
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
US6570013B2 (en) 2000-02-16 2003-05-27 Pfizer Inc Salts of zopolrestat
US6555569B2 (en) * 2000-03-07 2003-04-29 Pfizer Inc. Use of heteroaryl substituted N-(indole-2-carbonyl-) amides for treatment of infection
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
BR0110302A (pt) 2000-04-18 2003-01-14 Agouron Pharma Compostos de pirazol para inibição de proteìnas cinase, sal e pró-droga farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou sal farmaceuticamente aceitável de metabólito, composição farmacêutica, método de tratamento de condição doentia em mamìferos mediada pela atividade de proteìna cinase, método de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase
DZ3310A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-07 Inhibiteurs de l'echangeur sodium-hydrogene de type 1
US6852733B2 (en) * 2000-04-28 2005-02-08 Pfizer Inc. Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
IL144507A0 (en) * 2000-07-31 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of glycogen phosphorylase inhibitors to inhibit tumor growth
WO2002044133A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Pfizer Products Inc. Preparation of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitors
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
US6423705B1 (en) 2001-01-25 2002-07-23 Pfizer Inc. Combination therapy
MXPA03006872A (es) * 2001-01-31 2003-11-13 Pfizer Prod Inc Etanolatos del inhibidor del intercambiador de sodio-hidrogeno de tipo 1.
WO2002098429A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-12 Pfizer Products Inc. Ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine salt of zopolrestat
WO2003002062A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Tularik Inc. Bis-aryl thiazole derivatives
IL161676A0 (en) * 2001-11-02 2004-09-27 Aventis Pharma Inc Pharmaceutical composition comprising an adenosine a1/a2 agonist and a sodium hydrogen exchanger inhibitor
CA2469305A1 (en) 2001-12-19 2003-06-26 Frank Robert Busch Methods for preparing sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitors
BR0307195A (pt) * 2002-01-30 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de mesilato de zoniporide e processos para melhorar a solubilidade do zoniporide
EP1499317A1 (en) * 2002-05-02 2005-01-26 Pfizer Products Inc. Treatment of diabetes and diabetic complications with nhe-1 inhibitors
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
FR2840302B1 (fr) * 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2842526B1 (fr) * 2002-07-16 2007-07-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole, procede de preparation a titre de medicaments
FR2842525B1 (fr) * 2002-07-16 2005-05-13 Aventis Pharma Sa Derives de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole, procede de preparation a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2842524B1 (fr) * 2002-07-16 2005-04-22 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-pyrrole, leur procede de preparation a titre de medicaments
AU2003297629A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Ore Pharmaceuticals Inc. Modulators of melanocortin receptor
ZA200505734B (en) * 2003-02-07 2006-12-27 Daiichi Seiyaku Co Pyrazole Derivative
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR20070054762A (ko) 2003-11-12 2007-05-29 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 화합물
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
WO2005079803A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pfizer Products, Inc. Compounds for treatment of cardiovascular diseases
EP1778220A1 (en) 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006055463A2 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006055435A1 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006053274A2 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006055462A1 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
ES2387682T3 (es) * 2005-01-10 2012-09-28 Debiopharm S.A. Utilización de un undecapéptido cíclico para la preparación de un medicamento administrable durante situaciones isquémicas miocárdicas
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
WO2008005910A2 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
CN101808995A (zh) 2007-07-27 2010-08-18 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
JP6022769B2 (ja) * 2008-04-28 2016-11-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ プロリルヒドロキシラーゼ阻害物質としてのベンゾイミダゾール
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
EP2386546B1 (en) * 2008-11-21 2015-08-19 RaQualia Pharma Inc Novel pyrazole-3-carboxamide derivate having 5-ht2b receptor antagonist activity
WO2010094090A2 (en) * 2009-02-18 2010-08-26 Katholleke Universiteit Leuven Synucleinopathies
ES2559209T3 (es) 2010-04-14 2016-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos activadores de la glucocinasa y métodos de uso de los mismos
CN102408385B (zh) * 2011-06-20 2014-06-18 雅本化学股份有限公司 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法
CN102408386B (zh) * 2011-07-27 2014-05-07 雅本化学股份有限公司 2,4-二取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法
BR112014006940A2 (pt) 2011-09-23 2017-04-04 Bayer Ip Gmbh uso de derivados de ácido 1-fenilpirazol-3-carboxílico 4-substituído como agentes contra estresse abiótico em plantas
CN104053439B (zh) 2011-10-25 2016-08-24 詹森药业有限公司 1-(5,6-二氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1h-吡唑-4-羧酸的葡甲胺盐制剂
EP2819675A4 (en) 2012-02-27 2015-07-22 Essentialis Inc SALTS OF KALIUM ATP CHANNEL OPENERS AND USES THEREOF
CA2994924A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Ube Industries, Ltd. Substituted guanidine derivatives
JPWO2017057695A1 (ja) * 2015-09-30 2018-07-19 東レ株式会社 ジフェニルピラゾール誘導体及びその医薬用途
KR102352912B1 (ko) * 2015-12-16 2022-01-18 닛뽕소다 가부시키가이샤 아릴아졸 화합물 및 유해 생물 방제제
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
CN108017584B (zh) * 2017-06-20 2021-03-23 南开大学 A3腺苷受体的小分子拮抗剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2104931B1 (bg) * 1970-09-08 1975-01-10 Ferlux
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5852046A (en) 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
CA2195697A1 (en) 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
JPH09291076A (ja) 1996-04-24 1997-11-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 置換グアニジン誘導体およびその製法
AR009435A1 (es) * 1996-12-16 2000-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de guanaidina n-[carbonil(heteroaril-substituida de 5 miembros)], un inhibidor del intercambiador de na+/h+ que comprende dicho derivado y usosen la fabricacion de medicamentos.
EP1056729B1 (en) * 1998-02-27 2004-12-29 Pfizer Products Inc. N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl]guanidine derivatives for the treatment of ischemia

Also Published As

Publication number Publication date
AP9901478A0 (en) 1999-03-31
WO1999043663A1 (en) 1999-09-02
DE69922930T2 (de) 2005-12-29
TNSN99028A1 (fr) 2005-11-10
TWI226329B (en) 2005-01-11
DK1056729T3 (da) 2005-04-11
KR20010041397A (ko) 2001-05-15
KR100449600B1 (ko) 2004-09-21
JP2005041879A (ja) 2005-02-17
SK12342000A3 (sk) 2001-03-12
PE20000334A1 (es) 2000-05-13
NZ504769A (en) 2005-04-29
AU739403B2 (en) 2001-10-11
EA200000789A1 (ru) 2001-02-26
US20030149043A1 (en) 2003-08-07
DZ2729A1 (fr) 2005-03-01
JP2002504546A (ja) 2002-02-12
CA2321642A1 (en) 1999-09-02
HRP20000550A2 (en) 2001-02-28
KR20030083004A (ko) 2003-10-23
EP1056729B1 (en) 2004-12-29
OA11450A (en) 2003-12-04
AU2070699A (en) 1999-09-15
ATE286034T1 (de) 2005-01-15
EA003603B1 (ru) 2003-06-26
BR9908332A (pt) 2000-11-07
HUP0204418A3 (en) 2003-10-28
PT1056729E (pt) 2005-04-29
CO4980897A1 (es) 2000-11-27
YU46200A (sh) 2003-02-28
CN1289326A (zh) 2001-03-28
KR20030009548A (ko) 2003-01-29
NO20004192L (no) 2000-08-22
US6974813B2 (en) 2005-12-13
PA8468401A1 (es) 2000-09-29
NO20004192D0 (no) 2000-08-22
IL136588A0 (en) 2001-06-14
IS5548A (is) 2000-06-27
ZA991578B (en) 2000-08-28
KR100407903B1 (ko) 2003-12-01
DE69922930D1 (de) 2005-02-03
PL342444A1 (en) 2001-06-04
SI1056729T1 (en) 2005-04-30
EP1454902A1 (en) 2004-09-08
HRP20010666A2 (en) 2001-10-31
TR200002480T2 (tr) 2000-12-21
ES2237080T3 (es) 2005-07-16
US6492401B1 (en) 2002-12-10
EP1056729A1 (en) 2000-12-06
ID25505A (id) 2000-10-05
AR015526A1 (es) 2001-05-02
GT199900022A (es) 2000-08-15
KR20030078886A (ko) 2003-10-08
HUP0204418A2 (hu) 2003-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104803A (bg) N-/(заместени петчленни ди- или триаза - диненаситени пръстенни) карбонил / гуанидинови производни за лечение на исхемия
KR100481605B1 (ko) 허혈증 치료용 화합물
KR100569324B1 (ko) Ｈｉｖ 치료용 피라졸 유도체
US20030055021A1 (en) Compounds for the treatment of ischemia
CZ20032321A3 (en) Fused heterocyclic compounds
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
US20040198693A1 (en) Compounds for the treatment of ischemia
KR20170012559A (ko) P53-mdm2 단백질-단백질 상호작용 억제제로서 1,1&#39;&#39;,2,5&#39;&#39;-테트라하이드로스피로[인돌-3,2&#39;&#39;-피롤]-2,5&#39;&#39;-디온계를 포함하는 화합물
CA2494321C (en) 1,2,4-triazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
CN114846004B (zh) 抗疟药
MXPA00008400A (en) N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl]guanidine derivatives for the treatment of ischemia
CZ20002988A3 (cs) Deriváty N-{(substituovaný pětičlenný di- nebo triaza-di-nenasycený kruh)karbonyl} guanidinu pro léčení ischemie
AU779106B2 (en) Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor
CA2389020A1 (en) Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor crystals
BR112022012224B1 (pt) Formulação farmacêutica, métodos para preparar um composto da fórmula (ia) e para preparar um composto da fórmula (ib), intermediário, e, uso de um derivado ou de uma formulação farmacêutica