TWI226329B - Compounds of the formula I for the treatment of ischemia, and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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TWI226329B
TWI226329B TW088102574A TW88102574A TWI226329B TW I226329 B TWI226329 B TW I226329B TW 088102574 A TW088102574 A TW 088102574A TW 88102574 A TW88102574 A TW 88102574A TW I226329 B TWI226329 B TW I226329B
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guanidine
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pyrazole
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TW088102574A
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Ernest S Hamanaka
Angel Guzman-Perez
Roger B Ruggeri
Ronald Thure Wester
Christian J Mularski
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Pfizer Prod Inc
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Description

1226329 kl B7 經濟部智慈財產局肖工>7]费合作社卬製 五、發明説明（1 ) 背景 本發明係關於鈉一氯交換第·Ί·型’（Ν Η E — 1 )抑制 劑，含有該抑制劑之藥學組成物及該抑制劑於治療’例如 ’哺乳動物（包括人類）之局部缺血，特別是圍手術期間 心肌局部缺血傷害之用途。 心肌局部缺血傷害可發生於門診病患上可設定之圍手 術期間，且可導致產生猝死，心肌梗塞或充血性心力衰竭 。對預防心肌局部缺血傷害，特別是圍手術期間之心肌梗 塞，或使其傷害達到最小之程度，仍具有未滿足之醫療需 求。該治療係被預期能夠拯救生命並減少住院治療期，且 增進生活品質及降低高危險群病患之整體醫療費用。 藥理上之心臟保護作用係降低發生於手術設定期間（ 圍手術期間）之心肌梗塞和功能異常之發生和持續。心臟 保護作用除了降低具局部缺血心臟疾病之病患的心肌損害 並增進其經局部缺血後之心肌功能外，亦能減少基於需要 非心肌性手術之“危險群”病患（諸如’超過6 5歲，患 有運動耐受不良，冠狀動脈疾病’糖尿病及/或高血壓） 的心肌梗塞和功能異常所發生之心肌病發和死亡。 並未完全了解回應於經局部缺血和再灌流後所觀察到 之心肌傷害的機轉。 許多文獻已揭示使用胍衍生物以治療，例如，心律不 整。 UPS 5，698，581 (1997 年 12 月 16曰獲准專利，而EP 6 7 6 3 9, 5 A2係於 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣
、1T 4
本紙張尺度適爪中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2】ΟΧ297公麓；L 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2) 1 9 9 5年公開）揭示某些經取代之N -雜芳s M類，_ 係充作（N a η / Η 1 )交換運送系統之抑制劑，以用於治 療，例如，心律不整。 EP 8 0 3 5 0 1 A1(1997 年 1〇月 1〇日公開）揭示充作（N a + / Η + )交換抑制劑之經取 代的胍衍生物。 W 0 9 4 / 2 6 7 0 9揭示充作細胞中（ N a + / Η + )交換之抑制劑的胍衍生物。 PCT/JP97/0 4650 申請案（1998 年 6月2 5日公開）揭不Ν —〔（經取代之5節雜芳基）經 基〕胍化合物類，其係用於充作N a +/ Η +交換之抑制劑 ，因而能有效治療各種疾病，諸如高血壓，心律不整，心 鉸病，心肌梗塞，動脈硬化，及糖尿病倂發症。 因此，此技藝中對於圍手術期間之心肌局部缺血的治 療’明顯地仍有需要並持續尋求較佳之方法。 發明摘要 本發明係關係式I化合物
式I 其前藥’或該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽， 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 10X 297公釐） ---1 I I- - -------- - - - I I ji 衣-...... -- - - I- - - - - - 1---- '1-^ !.1 | .......... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- 1226329 Α7 Β7 五、發明說明（3 ) 其中
Z係經碳連接，具有2個連續氮原子之5節’二氮雜 ’二未飽和之環，該環可選擇地以可達1至3個取代基進 ’行單，二或三取代，該取代基係個別地選自R 1，R 2及R 3 · ι 上 ，坎 Z係經碳連接，爲5節，二氮雜，二未飽和之環’該 環可選擇地以可達至2個取代基進行單或二取代，該取代 基係個別地選自R 4和R 5 ; - 其中R 1，R 2，R 3，R 4及R 5係個別爲氫，羥基（ c : - 4 )烷基，C i 4烷基，C ! - 4烷基硫，C 3 - 4環院基 ，（C 3 - 7 )環烷基（C ! - 4 )烷基，（C i - 4 )烷氧基 ，（C 1 ... 4 )院氧基·（ C 1 - 4 )院基’卓一 N —或 一 N ，N — (Ci-4)烷基氨基甲醯基，Μ或M (Ci-4)院 基，任一上述（C i - 4 )烷基部份係可選擇地含有1至9 個氟原子；該（C ! - 4 )烷基或（C 3 - 4 )環院基係可選 擇地各別以羥基，C ! - 4烷氧基，C ! - 4烷基硫，C 1 - 4 烷基亞磺醯基，c 1 - 4烷基磺醯基，c i - 4炼基’單—N —或二—N，N — ( C ! - 4 )烷基氨基甲醯基或單一 N — 或二一 N，N — ( C 1 ^ )烷基胺基磺醯基進行單或雙取 代；且，該C 3環烷基係可選擇地含有1至7個氟原子 其中Μ係可選擇地具有1至3個雜原子之部份飽和， 完全飽和或完全未飽和之5至8節環’該雜原子係個別地 選自氧，硫或氮，或係由2個稠合之部份飽和’完全飽和 -----------·裝--- (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) ------------. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇X297公釐） -6 - 1226329 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印絮 五、發明說明（4 ) 或完全未飽和之3至6節環所構成之雙環’該等環係個別 可選擇地具有1至4個雜原子’該雑原子係個別地選自氮 ，硫或氧； 該Μ於其一環（若爲單環）或一或二環（若爲雙環） 之碳或氮上，可選擇地以可達1至3個取代基加以取代， 該取代基係個別選自R 6，R 7或R 8，其中R 6，R 7及 R 8之一係可選擇地具有1至3個分別選自氧，硫或氮之雜 原子的可選擇之部份飽和，完全飽-和或完全未飽和之3至 7節環，該雜原子係可選擇地以c 1 - 4烷基加以取代，且 另外地R 6，R 7及R 8係可選擇地爲羥基，硝基，_， Cl-4烷氧基，Cl-4烷氧羰基，Ci — 4烷基，甲醯基， 〇1-4|元醒基’<3 1-4丨元釀興基’〇1-4院釀胺基，（3 1_4 烷氧羰基胺基，磺醯胺基，c i - 4烷基磺醯胺基，胺基， 單一 N —或二—N，N —（Ci-4)烷基胺基，氨基甲醯 基，單—N —或二一 N，N — （ Ci — 4)烷基氨基甲醯基 ，氰基，硫赶，C 1 - 4院基硫，C 1 - 4院基亞磺醢基， C^-4烷基磺醯基，單一 N —或二—N，N — (Ch 4) 烷基胺基磺醯基，（C 2 - 4 )烯基，（C 2 -」）炔基或c 5 1環烯基。 其中該R 6，R 7及R 8取代基之C : 烷氧基， C 3 j院基’ C. ] . 7 ί兀醒基’ C 1 - 院基硫’單—N —或 二一 Ν，Ν -（ C ]」）院基胺基或C 3 7環院基係可選 擇地分別以羥蕋，C ] .1烷氧羰基，C 3 7環烷基， C J .1烷醯驻，c i !烷醯胺$ : c ] I 4烷醯氧蕋，c ,, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ297公釐） ------------------丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226329 A7
五、發明説明（5 ) 烷氧羰基胺基，磺醯胺基，c…單…或二1, N 一（C。 基，單一 N —或〜 --N，N - ( C ，氰基 基’ C 硫赶，硝基，C }_ 4烷基磺醯基或單一 烷基磺醯胺基，胺基， )院基胺基，氨基甲醯 1 — 4 )烷基氨基甲醯基 烷基硫，（：：q烷基亞磺酿
N —或二 一 N
N C 1 - 4 )院基胺甚ρ ^ 、 與醯基進行單取代，或係可選擇地以1 至9個氟原子加以取代。 达且之化ΰ物（稱爲組A )係土述之式丨化合物，其 中Ζ係 八 R2 R1 Ν、
R3 (請先閱讀背面之注意事 —0 項再填、 裝-- :寫本頁) "口 經濟部智¾財i局Π工消骨合作社卬％ 其中R 1和R 3係個別爲氫，C i _ 4烷基，C 3 — 7環烷 基’本基或本基（c i - 4 )烷基，該c i — 4烷基係可選擇 地以1至9個氟原子加以取代，該R 1和R 3取代基係可選 擇地分別以羥基，C ! — 4烷氧基，C i — 4烷基硫，C i - 4 院基亞磺醯基或C i - 4烷基磺醯基加以單或雙取代；且
R 2係未經取代之C i 4烷基或C 3 — 7環烷基；或R 2 保本基’本基（C 1 - ‘1 )院基’ D比卩疋基或喃卩定基，或由2 個稠合之5及/或6節環所構成之雙環，該5和6節環係 個別可選擇地具有1至4個分別選自氮，硫及氧之雜原子 ，該R 2取代基係可選擇地分別以鹵’ C ] 烷基，c】^ 烷氧基，羥基，C】.4烷氧羰基，單一 N —或二一 N，N 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 29"?公®) -8- 1226329 kl 五、發明説明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 （C^.1)烷基氨基甲醯基，單一 N -或二—N，N — (C i — 4 )烷基胺基，C i - 4烷基磺醯基或磺醯胺基加以 單，雙或三取代，該C ! 烷基或C i — 4烷氧基係可選擇 地以1至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 組A化合物中較適宜之化合物（稱爲組B )係爲該等 化合物，其中 R 1係C i - 4烷基或C 3 — 7環烷基， R 2係可選擇地經單或雙取代之苯基；且 R 3係氫，或 其藥學上可接受之鹽類。 特別適宜之式I化合物係 〔1— (2 —氯苯基）一5 —甲基一 1H —毗唑一4 一羰基〕胍； 〔5 —甲基一1— (2 —三氟甲基苯基）一1H —吡 唑一 4 —羰基〕胍； 〔5 —乙基—1 一苯基一 1 H — D比哗一 4 一類基〕脈 經濟部智慈財產局員工消^合作社印^, 〔5 —環丙基—1— (2—三氟甲基苯基）一1Η -吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔5 —環丙基—1—苯基一 1Η -吡唑一 4 一羰基〕 脈， 〔5 —環丙基—1— (2 ，6 -二氯苯基）—1Η — 吡唑一 4 一羰基〕胍，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -9-
赘明説明（7) _藥學上可接受之鹽類。 組B化合物中特別適宜之化合物係該等化合物，其中 a • R : 2係 2 — 氯 苯 基 ，且R 1 係丨 甲 基 b .R : 2係 2 — 二 氟 甲基苯基， 且 R 1 係 甲 基 J c .R : 2係 苯 基 且 R : 1係乙基 ， d .R : 2係 2 — 二 氟 甲基苯基， 且 R 1 係 環 丙 基 • R : 2係 苯 基 且 R : ^係環丙: 基 9 及 f • R : 2係 2 5 6 — 二氯苯基， -且 R 1 係 環 丙 基 _藥學上可接受之鹽類。 _ A化合物中較適宜之化合物（稱爲組C )係爲該等 ^ $物，其中 反1係C i — 4烷基或C 3 - 7環烷基； R 2係萘基，喹啉基，異D奎啉基，噌啉基，酞嗪基，D奎 %嘴_，嘻唑啉基，苯並吡喃基，苯並苯硫基，苯並二D惡 ^基或苯並二噁茂基，該R 2取代基係可選擇地爲單取代； 且 R 3係氫； 或其藥學上可接受之鹽類。 特別適宜之式I化合物係 〔5 -甲基一1- (D奎啉一 6 —基）一 1H —吡唑一 4 一瑞基〕胍； 〔5 —甲基—1 一 （奈—1—基）一 1H — d 比 π坐—4 一撰基〕脈； [5 —環丙基一1 —(嗤啉一 5 —基）一1 Η —吼唑 適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局工消费合作社印焚 -10- 1226329 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 一 4 一鑛基〕脈； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔5 —環丙基一 1 一 （ d奎啉—8 -基）一1 Η —吡唑 一 4 一羰基〕胍；及， 其藥學上可接受之鹽類。 組C化合物中特別適宜之化合物係爲該等化合物，其 中 a · R 2係1 —蔡基，且R 1係甲基； b . R 2係5 —喹啉基，且R 1係環丙基； c · R 2係8 —喹啉基，且R 1係環丙基；及' d · R 2係6 —喹啉基，且R 1係甲基；或 其藥學上可接受之鹽類。 組A化合物中較適宜之化合物（稱爲組D )係爲該等 化合物，其中 R 1係氫； R 2係可選擇地經單或雙取代之苯基；且 R 3係C 1 - 4院基或C 3 - 7 5哀院基； 或其藥學上可接受之鹽類。 經濟部智慈財產局S工消费合作社印災 特別適宜之式I化合物.係 〔3 —甲基一 1—苯基—1H —吡唑一 4 —羰基〕胍 〔3 —甲基一1—(萘一1—基）一 1H — 〇比口坐一4 一叛基〕0瓜； 〔3 -甲基一 1 —(異_林—5 —基）一 1 Η —吡唑 —4 —羰蕋]胍；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0 X 297公釐） -11 - 1226329 A7 r—^____^ 1'發明説明（9) 其藥學上可接受之鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 粗D化合物中特別適宜之化合物係爲該等化合物，其 中 R 2係苯基，且 R 3係甲基； 或其藥學上可接受之鹽類。 一 組A化合物中較適宜之化合物（稱爲組E )係爲該等 化合物，其中 - R 1係氫； R 2係萘基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，d奎 噁啉基，喹唑啉基，苯並吡喃基，苯並苯硫基，苯並二υ惡 院基或苯並二噁茂基，該R 2取代基係可選擇地爲單取代； .且 R 3係C i - 4烷基或C 3 - 7環烷基； 或其藥學上可接受之鹽類。 組E化合物中特別適宜之化合物係爲該等化合物，其 中 a . R 2係1 一萘基，且R 3係甲基；及 b · R 2係5 —異D奎啉基，且R 3係甲基；或 其藥學上可接受之鹽類。 適宜之化合物（稱爲組F )係上述之式I化合物，其 中Z係 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -12 - 1226329 Α7 Β7 五、發明説明（10) R2
其中R1係氫，Ci-4烷基，c3-7環烷基，苯基或苯 基（c i — 4 )烷基，該c i _ 4烷基係可選擇地以丄至9個 氣原子加以取代，該R 1取代基係可選擇地分別以羥基， C 1 - 4 j：元氧基，c i _ 4烷硫基，^ 1 - 4烷基亞磺醯基或 c 1 - 4烷基磺醯基加以單或雙取代；且 R 和R 3係個別爲未經取代之C i - 4院基或C 3 - 7環 院基；或R 2和R 3係個別爲苯基或苯基（c i - 4 )烷基， 〇比D定基或嚼啶基或由2個稠合之5及/或6節環所構成之 雙環’該5和6節環係個別可選擇地含有1至4個分別選 自氮’硫及氧之雜原子，該R 2和R 3取代基係可選擇地分 別以鹵，C 1 1烷基，C i — 4烷氧基，羥基，三氟甲氧基 ^ 1 兀氧 基’早—N —或 一 一 N，N -（Ci-4) 院基氣基甲醯基，單—N 一或二—N，N — ( Ci- 4)烷 基胺基’ C ! — 4烷基磺醯基或磺醯胺基加以單，雙或三取 代’該C4烷基或^ — 4烷氧基係可選擇地以1至9個 氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 特別適宜之式1化合物係〔4 —甲基一 1 一苯基一 本紙來尺反通用Ά國家樣率（CNS )八4規格（2】()χ 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ______Τ______β — 經濟部智慧財產局§(工^7]费合作社印製 -13 - 1226329 A7 五、發明說明（ 11 Η 吡ιι坐一 3 一羰基〕狐及其藥學上可接受之鹽 ώ F化合物中特別適宜之化合物係爲該化合物，其中 R 3係苯基； R】係甲基；且 R 2係氫； 或其藥學上可接受之鹽類。 適且之化合物（稱爲組G )係上述之式I化合物，其 中Z係
\ /Λ. r / R3 其中R1和R3係個別舄氮，Ci_4院基，C3_7環院 基’苯基或苯基（c…）燒基，該ci_4院基係可選擇 地以1至9個氟原子加以取代，該R :和R 3取代基係可選 擇地分別以羥基，C : - 4烷氧基，c ^ _ 4烷基硫，c i - 4 1兀基亞細酿基或C 1 - 4丨元基礦釀基加以單或雙取代；且 R 2係未經取代之C 1 - 4烷基或c 3 _ 7環烷基；或R 2 係苯基，苯基（C〗）烷基，Dt[啶基或嘧啶基或由2個 稠合之5及/或6節環所構成之雙環，該5和6節環係個 別可選擇地含有1至4個分別選自氮，硫及氧之雜原子’ 該R2取代基係可選擇地分別以鹵、Cpa烷基，C]. 4烷 氧基，羥基，C! 烷氧羰基’單一N —或二—N’N — (C j」）烷基氨基甲醯基，取—或二一 N，N —( --------^---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇x 297公发） -14- 1226329 A7 〜-----Β7 五、發明説明（12) ]‘])烷基胺基’ C 1〜，1烷基磺醯基或磺醯胺基加以單 ’雙或二取代’該C 1 Ί烷基或C b 4烷氧基係可選擇地 以1至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 組G化合物中適宜之化合物（稱爲組Η )係爲該等化 合物，其中 、 R 1係C i - 4烷基或C 3 _ 7環烷基； R 2係可選擇地經單或雙取代之-苯基；且 R 3係氫； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝--- 或其藥學上可接受之鹽類 組G化合物中適宜之化 ，其中 R 1係C 1 — 4烷基或C 3 _ 7環烷基； R 2係萘基5喳啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，口奎 噁啉基，晴唑啉基’苯並吡喃基，苯並苯硫基，苯並二噁 烷基或苯並二噁茂基’該R 2取代基係可選擇地爲單取代； 合物 合物 稱爲組I )係爲該等化 、1Τ Φ 且 經濟部智惡財產局員工消費合作社印災 R 3 氯； 係爲該等化 組G化合物中適宜之化合物（稱爲組j 物，其中 R fe氯； R 2係可選擇地經單或雙取代之苯基；且 R 3係c ] . 4烷基或c 3 - 7環烷基； 特別適宜之式I化合物係 本紙張尺度適用中國國家標率（CMS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） -15 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（13) 〔2 —甲基一 5 —苯基一2 Η —吡唑—3 —羰基〕胍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔2 —甲基一5—(萘一1—基）一2Η —吡唑一3 一羰基〕胍；及， 其藥學上可接受之鹽類。 組J化合物中特別適宜之化合物係爲該化合物，其中 R 2係苯基；且 R 3係甲基； - 組G化合物中特別適宜之化合物（稱爲組Κ )係爲該 等化合物，其中 R 1係氫； r 2係萘基，喹啉基，異_啉基，噌啉基，酞嗪基，喹 噁啉基，喹唑啉基，苯並吡喃基，苯並苯硫基，苯並二噁 烷基或苯並二噁茂基，該R 2取代基係可選擇地爲單取代； 且 R 3係C i - 4烷基或C 3 - 7環烷基； 或其藥學上可接受之鹽類。 經濟部智毡財產局員工消赀合作社卬緊 組K化合物中特別適宜之化合物係爲該化合物，其中 R 2係1 —萘基；且t R 3係甲基； 及其藥學上可接受之鹽類。 稱爲組L之適宜化合物係爲上述之式I化合物，其中 Z係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21 Ο X N7公釐） -16 - 1226329 Α7 Β7 五、發明說明（14 ) R5
其中R 1係氫，C i 烷基，C 3 _ 7環烷基，苯基或苯 基，（C 1 〇烷基，該c 1 - 4烷基係可選擇地以1至9個 氟原子加以取代，該R 4取代基係可_選擇地分別以羥基， C i 4烷氧基，C ! - 4烷基硫，C i — 4烷基亞磺醯基或 C 1 - 4烷基磺醯基加以單或雙取代；且 R 5係未經取代之C i - 4烷基或C 3 - 7環烷基；或R 5 係苯基，苯基（C 1 - 4 )烷基，吡啶基或嘧啶基或由2個 稠合之5及/或6節環所構成之雙環，該5和6節環係個 別可選擇地含有1至4個分別選自氮，硫及氧之雜原子， 該R 5取代基係可選擇地分別以鹵，C i - 4烷基，C i - 4烷 氧基，羥基，（:i 4烷氧羰基，單一 N —或二一 N，N — (Ci-4)烷基氨基甲醯基，單—N —或二—N，N —( C 1 _ 4 )烷基胺基，c 1 - 4烷基磺醯基或磺醯胺基加以單 ，雙或三取代，該C】烷基或C 1 - a烷氧基係可選擇地 以1至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 稱爲組Μ之適宜化合物係爲上述之式1化合物’其中 Ζ係 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂--- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -17 - 1226329 Α7 Β7 五、發明說明（15) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印纪 R5
其中R Μ系氫，C i烷基，C 3 - 7環烷基，苯基或苯 基（C 1 . 4 )院基，該C 1 - 4院基係可選擇地以1至9個 氟原子加以取代，該R 4取代基係可_選擇地分別以羥基， C i - 4烷氧基，C i - 4烷基硫，c ! - 4烷基亞磺醯基或 C - 4烷基磺醯基加以單或雙取代；且 R 5係未經取代之C ! _ 4烷基或C 3 — 7環烷基；或R 5 係苯基，苯基（C】-4 )烷基，吡啶基或嘧啶基或由2個 稠合之5及/或6節環所構成之雙環，該5和6節環係個 別可選擇地含有1至4個分別選自氮，硫及氧之雜原子， 該R 5取代基係可選擇地分別以鹵，C : - 4烷基，c i - 4院 氧基，經基，C 1 - 4院氧羰基，單一 N —或二一n，N - (Ci-4)院基氨基甲醯基，單一；[\τ —或二一 N，N —( C i - 4 )烷基胺基，C ! - 4烷基磺醯基或磺醯胺基加以單 ，雙或三取代，該C ! - β烷基或C 1 4烷氧基係可選擇地 以1至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 稱爲組Ν Ζ適且化合物係爲上述之式I化合物，其中 Ζ係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -18 - · n n m n m 1_1 n i ^ I m n 1_1 i Bn m —ϋ I Ύ'口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226329 A7 B7 五、發明説明（16)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 其中R 彳糸氣，Cl - ‘1丨兀基，C 3-7環院某，苯某或本 基（C 1 - 4 )烷基，該c i - 4烷基係可選擇地以1至9個 氛原子加以取代，該r 4取代基係可選擇地分別以羥基， C 1 - 4烷氧基，C ! — 4烷基硫，C i〜4烷基亞磺醯基或 c 1 - 4院基擴醱基加以單或雙取代；且 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R 5係未經取代之C ! - 4烷基或C 3 - 7環烷基；或R 5 係苯基，苯基（C 1 _ 4 )院基，吡啶基或嘧啶基或由2個 稠合之5及/或6節環所構成之雙環，該5和6節環係個 別可選擇地含有1至4個分別選自氮，硫及氧之雜原子’ 該R 5取代基係可選擇地分別以鹵，c 1 — 4烷基，C i - 4烷 氧基，羥基，Cl-4烷氧羰基，單一 N —或二一 N，N -(Ci-4)烷基氨基甲醯基，單一 n -或二一 N，N —( C 1 - 4 )烷基胺基，C τ — 4烷基磺醯基或磺醯胺基加以單 ，雙或三取代，該C : - 4烷基或C ! - 4烷氧基係可選擇地 以1至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 稱爲組〇之適宜化合物係爲上述之式I化合物，其中 Z係 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21(rx 297公嫠） -19- 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印纪 五、發明說明（17)
其中R 1係氫，c !^烷基，c 3 _ 7環烷基，苯基或苯 基（C 1 4 )烷基，該c i _ 4烷基係可選擇地以1至9個 氟原子加以取代，該R 4取代基係可選擇地分別以羥基， C 1…1烷氧基，c i - 4烷基硫，C i 4烷基亞磺醯基或 c 1 - 4烷基磺醯基加以單或雙取代；且 R δ係未經取代之C i — 4烷基或C 3 - 7環烷基；或R 5 係苯基，苯基（c i - 4 )烷基，吡啶基或嘧啶基或由2個 稠合之5及/或6節環所構成之雙環，該5和6節環係個 別可選擇地含有1至4個分別選自氮，硫及氧之雜原子， 該R b取代基係可選擇地分別以鹵，C i - 4烷基，C 2 - 4 ;C完 氧基，羥基，Ci-4烷氧羰基，單一 N -或二一 N，N — (Ci — 4)院基氨基甲醯基，單—n —或二一 N，N — （ C 1 a )烷基胺基，C 1 - 4烷基磺醯基或磺醯胺基加以單 ，雙或三取代，該C i — 4烷基或c. } _ 4烷氧基係可選擇地 以1至9個氟原子加以取代； 或其楽學上可接受之鹽類。 組◦化合物中適宜之化合物（稱爲組P )係爲該等化 合物，其中 R 1係1烷基或C 3 7環院基；且 R「’係可選擇地經單或雙取代之苯基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]Οχ -20- -------------------訂—-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226329 A7 B7 五、發明説明（18) 或其藥學上可接受之鹽類。 特別適宜之式I化合物係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔5 —甲基—2 —苯基—2H— 1 ，2 ，3 —三唑一 4 一羰基〕胍； 〔5 —甲基一2 — (3 —甲氧基苯基）一2H— 1 ， 2，3 -三唑—4 一羰基〕胍； 〔2— (3 —溴苯基）—5 —甲基一 2H— 1 ，2 ， 3 -三唑—4 一羰基〕胍；及 - 其藥學上可接受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 組 P化合物中特別適宜之化合物係爲該等化合物 ，其 中 a • R 5係苯基，且R 4係甲基； b .R5係3—甲氧基苯基， 且R 4係甲基 ;及 c • R 5係3 —溴苯基，且R 4係甲基；或 其藥學上可接受之鹽類。 組〇化合物中適宜之化合物 (稱爲組Q ) 係爲該等化 合物， 其中 R 4係C ! - 4烷基或C 3 - 7環烷基；且 R 5係萘基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基， 酞嗪基， ，喹 噁啉基 ，嗤唑啉基，苯並吡喃基 ，苯並苯硫基 ，苯並二 二噁 烷基或苯並二噁茂基，該R 5取代基係可選擇地爲單取代； 或 其藥學上可接受之鹽類。 特別適宜之式I化合物係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） -21 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（19) 〔2 —(奈—1—基）一5 —甲基一2H—1 ，2 ， 3 —三唑一 4 —羰基〕胍； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔2 —(異喹啉一 5 —基）一5 —甲基一2H— 1 ， 2 ，3 —三唑—4 —羰基〕胍； 〔5 —甲基一2 — (口奎啉一5 — 基）一2H— 1 ，2 ，3_三唑—4 一羰基〕胍；及 其藥學上可接受之鹽類 組Q化合物中特別適宜之化合物係爲該等化合物，其 中 . a · R 5係1 —萘基，且R 4係甲基； b · R 5係5 -異喹啉基，且R 4係甲基；及 c · R 5係5 — D奎啉基，且R 4係甲基；或 其藥學上可接受之鹽類。 本發明另一方面係關於下述之化合物： 5 —甲基一2— (5 — d奎啉基）一2H— 1 ，2 ，3 —三唑—4 一羧酸， 5 —甲基—2 — (5 —異d奎啉基）一2H— 1 ，2 ， 經濟部智慧財產局R工消费合作社卬^ 3 —三唑一 4 —羧酸， 2— (1—萘基）一5 —甲基一2H—1 ，2 ，3 — 三唑一 4 —羧酸， 5 —環丙基一 1— (2 —三氟甲基苯基）—1H —吡 唑—4 一羧酸乙酯， 5 —甲基—1 一 （ 6 —唁琳基）—1 Η —吼口坐一4 一 羧歐乙酯， 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X 297公釐） -22- 1226329 A7 B7 五、發明説明（2〇） 5 —甲基一 1 一萘基—1 H —吡唑一4 一羧酸乙酯， 5 -丨哀丙基一 1 一 （ D奎琳一 8 —基）一 1 Η -吼哗— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '4 一羧酸乙酯， 5 —環丙基一 1— ( 口奎啉一5 —基）一1Η —吼口坐一 4 一羧酸乙酯， 5 —乙基—1 — ( _啉—5 -基）—1 Η —吡唑—4 —羧酸甲酯， 1一 （異d奎琳—5 —基）—3>—甲基一1Η —哦哩— 4 —羧酸正丁酯， 5 —甲基一1— (6—°奎啉基）一 1Η — d比d坐—4 — 羧酸， 5 —甲基一 1—萘基一 1Η —吡唑一 4 一羧酸， 5 —環丙基—1 — ( _啉一 8 —基）一 1 Η — d比d坐一 4 一羧酸， 5 -環丙基一 1— (2 —三氟甲基苯基）—1Η -吡 唑一 4 —羧酸， 5 —乙基_1一 （ 口奎琳一5 —基）一1Η —哦口坐一4 經濟部智慧財產局B工消費合作社印¾ 一羧酸， 5 —環丙基一 1 一 （喹啉一5 —基）一 1 Η —吡唑— 4 一羧酸，或 1 —(異d奎啉一 5 —基）一 3 —甲基一 1 Η —吼哗一 4 一羧酸，或. 該化合物藥學上可接受之鹽。 稱爲組R之適宜化合物係爲上述之式I化合物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】ϋΧ 297公釐） -23- 1226329 A7 B7 五 、發明説明（ 21^ 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 z保
其中R 1係c 3 - 7環烷基，苯基或苯基（c】-4 )烷基 ’該C 3 - 7環烷基係可選擇地以1至3個氟原子加以取代 ’該R 1取代基係可選擇地分別以i — 4烷氧基，c 1 _ 4院 基硫，C 1 - 4院基亞磺醯基或C 1 - 4院基擴醯基加以單或 Μ耳又代；且 R2 係 烷基，C3- 4環烷基，M.M(Cl_4) 烷基，任一上述之c i — 4烷基部份係可選擇地含有1至9 個氟原子，該C 1 _ 4院基或C 3 - 4 j:完氧基係可選擇地分別 以幾基，C 1 - 4烷氧基，C 1 - 4垸基硫，C 1 - 4院基亞擴 醯基，Cl-4院基擴醯基，Cl- 4丨完基，單一 ]\[ 一或二一 N ’ N — (Ci-4)烷基氨基甲醯基或單一 N -或二一 N ’ N〜（C i - 4 )烷基胺基磺醯基加以單或雙取代；且， 該C 3 - 4環烷基係可選擇地含有1至7個氟原子； 其中Μ係可選擇地具有1至3個雜原子之部份飽和， 完全飽和或完全未飽和之5至8節環，該雜原子係個別地 运自氧’硫或氮，或係由2個稠合之部份飽和，完全飽和 或完全未飽和之3至6節環所構成之雙環，該等環係個別 可選擇地具有1至4個雜原子，該雜原子係個別地選自氮 ’硫或氧； 本紙瓜尺度適用中國國家標準（〇|^)六4规格（2】0/297公釐） Qy1 I IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226329
經濟部智慧財產局員工消費合作社印纪 ^ Μ於其一環（若爲單環）或一或二環（若爲雙壤 之碳或氮上，可選擇地以可達i至3個取代基加以) 該取代基係個別選自R 6，R 7或R 8，其中R 6，R 7及， R 8之一係可選擇地具有1至3個分別選自氧，硫或氮之雜 原子的可選擇之部份飽和，完全飽和或完全未飽和^ 3 = 7節環’該雜原子係可選擇地以C , — 4烷基加以取代，且 另外地R 6，R 7及R 8係可選擇地爲羥基，硝基，_， C 1 - 4烷氧基，C ! - 4烷氧羰基，_c ! - 4烷基，甲基， Cl-4烷醯基，Ci-4烷醯氧基，Ci-4烷醯胺基，「 ^1-4 院氧羰基胺基，磺醯胺基，C 1 _ 4烷基磺醯胺基，胺基， 單一 N —或二一 N，N —（Ci-4)烷基胺基，氨基甲醒 基’單〜N -或一 —N ’ N -（ Ci-4)院基氨基甲醯基 ’氰基，硫赶，C : - 4烷基硫，C ! - 4烷基亞磺醯_， Ci-4烷基磺醯基，單—N -或二—N，N —（C， λ 丄一 4 y 烷基胺基磺醯基，C 2 - 4烯基，C 2 - 4炔基或C 5〜7環燦 基。 其中該R6，R7及R8取代基iCii烷氧基， C】_ 4烷基，C i - 7烷醯基，C ! - 4烷基硫，單〜N 一或 二—N，N — ( C ! )烷基胺基或C 3 - 7環烷基係可選 擇地分別以羥基，C .1烷氧羰基，C 3 — 7環烷基， C ]…1烷醯基，C ! 4烷醯胺基，C】4烷醯氧基，「
I 1 - A 院氧碳基胺基’擴酿H女基’ C 1 . /1院基礎酿胺基，胺g， 單―N —或二—N，N — (C!.4)烷基胺基，氨基甲醯 甚，単—N —或二—N，N - （ C】i ) fct基氛_申醯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]ϋ X 297公釐） f·-------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 太兀基硫’ C 1 .…1垸基亞擴釀 Ν -或二—ν，Ν 或其藥學上可接受之鹽類 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 1226329 五、發明説明（23) ，氰基，硫赶，硝基，C】 ^ C】_ 4烷基磺醯基或單
C —- - 1\ ^ 1\ — V 1、〇烷基胺基礒勝 壬n / 、κ基進灯卑取代，或係可選擇地以 王9個氟原子加以取代。 特別適宜之式I化^物 〜 K 口物係〔1 —(萘一1 —基）一 5 孩丙基一 1 Μ — D比D坐 , ^ ^ 土―4〜羰基〕胍或其藥學上可接受 乙鹽類。 組R化合物中滴亩~ν /1 yv L旦之化合物（稱爲組S )係爲該等化 合物，其中 R1係環丙基；且 R。係1 一萘基； 或其藥學上可接受之鹽類。 ’過R化口物中適宜之化合物（稱爲組τ )係爲該等化 合物，其中 R 1係C 3 - 7環烷基；且 R 2係可選擇地具有丨至2個分別選自氧，硫及氮之雜 原子的5至6節單環之芳族環； 該R 2環係可選擇地於碳或氮上以完全飽和或完全未飽 和之5至6節環加以單取代’該5至6節環係可選擇地含 有1至2個分別選自氧，硫及氮之雜原子，該5至6節環 可選擇地以C 1…1烷基加以單取代； 該R ^環亦可選擇地分別於碳或氫上以羥基，鹵， C ] .1烷氧基，C j _1烷氧羰基，C i - 4烷基，C 1 - 4烷醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（21 Οχ 297公漦） ----------------訂------AW. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -26- 1226329 五、發明説明（ A7 B7 24> 基 '、一氧’基’ C 1 - -1院酿胺基，C 1 - 院氧幾基 月安_ ’磺醯胺基，c ^ # 错 Μ L 1 - .1 h基擴醯fe基，fee基，單一 Ν -
或一一 N，N N C
C 或二—N，N〜 -4院基硫，C丄 或單一 N —或二〜N 以單或雙取代； 其中該C 1 -4 )烷基胺基，氨基甲醯基，單一 Cl — 4)烷基氨基甲醯基，氰基， 烷基亞磺醯基，C i - 4烷基磺醯基 N - ( C 1 - 4 )院某胺基石黄釀基力口 .院氧基，C 1
院基，C 院酸基
C 一 4 烷基硫，單 胺基係可選擇地以趣基 ，c 1 - 4烷醯胺基，c 基’磺醯胺基，C i N—或二一 n，N — (Ci-4)烷基 C 1-4院氧鐵基，C 1-4院酿基 -4烷醯氧基，C 1 - 4烷氧羰基胺 义兀基礦酸|女基，胺基，單一 N -或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N
N - ( C )院基胺基，氨基甲酿基，單
N
一或二-N 基硫，C 1 一或二一 N
N 經濟部智慧財產局員工消^合作钍印焚 (Cl-4)烷基氨基甲醯基，Cl-4烷 烷基亞磺醯基，Cl-4烷基磺醯基或單一 N K ( C 1 — 4 )烷基胺基磺醯基加以單取代 ，或可選擇地以1至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 組τ化合物中適宜之化合物（稱爲組u )係爲該等化 合物，其中 R 1係環丙基；且. R係本基，其係可選擇地分別以羥基，鹵，c } 4烷 氧基’ C ].】院氧端基’ C】 ‘彳烷基，c ]…彳烷醯胺基， C】院氧碳基胺基’磺醯胺基，C , 1烷基磺醯胺基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -27- 1226329 經濟部智慈財產局員工>7]費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（25) 單—N -或二—N，N - （ Ciq)烷基胺基，氨基甲醯 基，單—N —或二一 N，N - （ Ci-4)院基氨基甲醯基 ，C : - 4烷基磺醯基或單—N —或二一 N，n -（ C ! - 4 )烷基胺基磺醯基加以單或雙取代； 其中該Ci-4烷氧基，— 4烷基，單一 N —或二— N，N -（ C ! - 4 )烷基胺基取代基係可選擇地以羥基， C 1 - 4烷醯胺基，C : 4烷基磺醯胺基，胺基，單一 N - 或二一 N，N— ( Ci — 4)烷基胺基，單一 n —或二一 N ’ N -（C: — 4)烷基氨基甲醯基，Ci — 4烷基磺醯基或 單一 N —或二一 N，N — ( Ci — O烷基胺基磺醯基加以 早取代，或係可選擇地以1至5個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 特別適宜之式I化合物係 〔5 —環丙基一 1 一 （2 —三氟甲基苯基）一 iH — 吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔5 -環丙基—1 一基—1H - Dj^D坐—4 一簾基〕脈 ;或 〔5 —環丙基—1 一（2，6 -二氯苯基）—1H — 吼唑一 4 一羰基〕胍；或 該等化合物藥學上可接受之鹽類。 其他特別適宜之式I化合物係 〔1 一 （2 —氯一 4 一甲基磺醯基苯基）一5 一環丙 基一 1 Η -吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 — 〔 2 —氯苯基）—5 —環丙基一 1 η 一唯d坐一 本紙張^^適用中國國~^票準（〇奶）八4規格-(210/ 297公釐) ~ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印ti kl五、發明説明（26) 4 一羰基〕胍； 〔1 一 （2 -三氟甲基—4 一氟苯基）一 5 —環丙基 —1 Η -吡唑—4 —羰基〕胍； 〔1 一（2 -溴苯基）一 5 —環丙基—1Η —吡唑— 4 一羯基〕脈； 〔1 — ( 2 -氟苯基）—5 —環丙基—1 H — d比α坐― 4 一環基〕脈； 〔1 一（2 -氯—5 —甲氧基苯基）—5 -環丙基— 1 Η —吡唑一 4 —羰基〕胍； 〔1一（2—氯一4一甲基胺基磺薩基苯基）一5— 環丙基一 1 Η —吡唑—4 一羰基〕胍； 〔1 一（2，5 —二氯苯基）一 5 —環丙基一1Η -吡唑—4 一羰基〕胍； 〔1— (2 ，3 —二氯苯基）—5 —環丙基—1Η-吡唑一 4 —羰基〕胍； 〔1 一（2 -氯—5 -胺基羰基苯基）—5 —環丙基 一 1 Η —吡唑—4 —羰基〕胍； 〔1— (2 -氯一 5 -胺基擴醯基苯基）一 5 —環丙 基一 1 Η -吡唑—4 —羰基〕胍； 〔1— (2 -氟—6 —三氟甲基苯基）一 5 —環丙基 —1 Η -吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 一 （2 -氯—5 -甲基磺醯基苯基）一 5 —環丙 基一 1 Η -吡唑—4. 一羰基〕胍； [1 — ( 2 —氯—I—二甲基胺基磺醯基苯基）—5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) Λ4規格（2】〇X29?公釐） -29- 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局员工消费合作社印紫 五、發明説明（27) 一環丙基一 1 Η -吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 一 （2 —三氟甲基一 4 —氯苯基）一 5 —環丙基 —1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍； 或該等化合物藥學上可接受之鹽類。 組U化合物中特別適宜之化合物係爲該等化合物，其 中 a . R2係2 -氯—4 —甲基磺醯基苯基； b . R 2係2 —氯苯基； - c · R2係2 -二氟/甲基一 4 —氯苯基； d . R 2係2 —溴苯基； e . R2係2 -赢苯基； i .R2係2 —氯—5 —甲氧基苯基； g · R2係2 -氯一 4 一甲基胺基磺醯基苯基； h · R2係2，5 -二氯苯基； i . R2係2，3 — 一氯苯基； j . R 2係2 -氯一 5 -胺基羰基苯基； k . R2係2 -氯一 5 -胺基礦薩基苯基； I · R。係2 -氟一 6 —二氟甲基苯基； ni . R -係2 —氯一 5 —甲基礦釀基苯基； II . R2係2 -氯一 5 —二甲胺基磺醯基苯基； 〇.R2係2 —三氟甲基一 4 —氯苯基； 或該等化合物藥學上可接受之鹽類。 組R化合物中適宜之化合物（稱爲組W )係爲該等化 合物，其中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（21 0 X 297公簏） -30 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 2係具有1至2個分別選自氮，硫及氧之雜原子的5 至6節非芳族之雜環，或R 2係未經取代之c ! - 4烷基，未 取代之C3-7環院基或苯基（Cl-4)院基，其中該苯基 (C 1 4 )烷基係可選擇地分別以羥基，鹵，C 1 _ 4烷氧 基，C ! — 4烷氧羰基，C i 4烷基，C 1 - 4烷醯胺基， C 1 - 4烷氧羰基胺基，磺醯胺基，C i - 4烷基磺醯胺基， 單—或二一 N ’ N — ( Ci-4)烷基胺基，氨基甲醯 基，單—N —或二一 N，N — ( Cl — 4)烷基氨基甲醯基 ’ Ci — 4烷基磺醯基或單—N -或二—N，N— (Ci-4 )烷基胺基磺醯基加以單或雙取代； 其中該Cl - 4院氧基’ C 1-4院基，單一 N —或二— N ’ N -（ C 1 - 4 )院基胺基取代基係可選擇地以羥基， Cl-4院醯胺基’ Cl_4院基磺胺基，胺基，單一 N 一 或一一 N，N— ( Ci-4)院基胺基’單一 N —或二一 N ’ N —（ C i — 4 )烷基氨基甲醯基，c 1 _ 4烷基磺醯基或 單一 N -或二—N ’ N — ( C i - 4 )烷基胺基磺醯基加以 單取代，或係可選擇地以1至5個氟原子加以取代； 經濟部智慈財產局員工消費合作社印災 或其藥學上可接受之鹽類。 組R化合物中適宜之化合物（稱爲組X )係爲該等化 合物，其中 R 2係由2個稠合之5及/ 6節部份飽和，完全飽和或 完全未飽和之環所構成之雙環，該5和6節環係分別具有 1至4個分別選自氮，硫及氧之雜原子，該R 2取代基係可 選擇地於碳或氮上以可達1至3個取代基加以取代， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -31 - 1226329 A7 B7 五、發明說明（29 ) 代基係個別選自R6，R7及R8，其中RG，Rt及R8i 〜係可選擇地具有1至3個分別選自氧，硫或氮之雜原子 的可選擇之部份飽和’完全飽和或完全未飽和；^ 3至7節 ’環，該雜原子係可選擇地以C !，烷基加以取代，且另外 地R 6，R 7及R 8係可選擇地爲羥基，硝基，_，c_ 4 太兀氧基’ Cl- /ll元學/象基’ Cl-4院基’甲酿基，C! — 4 烷醯基，C ! - 4烷醯氧基，C ! — 4烷醯胺基，C i _ 4院氧 羰基胺基，磺醯胺基，C ! - 4烷基磺醯胺基，胺基，單 一 N —或二—N，N —（ Ci-4)烷基胺基，氨基甲醯基 ，單一N—或二一N，N — ( Ci-4)烷基氨基甲醯基， 氰基，硫赶，C 1 - 4院基硫’ C 1 - 4院基亞擴醯基，
Ci-4烷基磺醯基，單—N —或二—N，N -（Ci-4) 烷基胺胺基磺醯基，C 2 - 4烯基，C 2 - 4炔基或C 5 - 7環 播基； 其中該R6，R7及R8取代基2(::-4烷氧基， C 1 - 4烷基，C i — 7烷醯基，C i - 4烷基硫，單一 N -或 二一 N，N — ( C ! - 4 )烷基胺基或C 3 - 7環烷基係可選 擇地分別以經基’ C 1 — -1 ί元氧鑛基，C 3 - 7環院基’ C 1…1烷醯基，C i — 4烷醯胺基，C i - 4烷醯氧基，C ! — 4 烷氧羰基胺基，磺醯胺基，C } - 4烷基磺醯胺基，胺基， 單一 N —或二一 N，N — ( C ! . 4 )烷基胺基，氨基甲醯 基，單—N —或二—N，N -（ C ! 4 )烷基氨基甲醯基 ，氰S，硫赶，硝基，〔^，烷基硫，4烷基亞磺醯 ® 1 C ] .：!院基磺醯基或單一 N -或二一 N，N - （ 本纸張尺度適用中固國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公爱） (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) pr.^v 經濟部智慧財產局員工消費合作社印4'J< -32 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226329 A7 _______B7 _ 五、發明説明（3〇) C】1 )烷基胺基磺醯基進行單取代，或係可選擇地以1 至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 組X化合物中適宜之化合物（稱爲組γ )係爲該等化 合物，其中 R 1係C 3 - 7環烷基；且 R 2係由2個稠合之5及/或6節部份飽和，完全飽和 或完全未飽和之環所構成之雙環，該5和6節環係個別具 有1至3個分別選自氮，硫及氧之雜原子； 該R 2雙環係可選擇地於碳或氮上以完全飽和或完全未 飽和之5至6節環加以單取代，該5至6節環係可選擇地 含有1至2個分別選自氧，硫及氮之雜原子，該5至6節 環係可選擇地以C i - 4烷基加以單取代； 該R2雙環亦可選擇地分別於碳或氫上以經基，鹵， Ci-4院氧基，Ci-4烷氧羰基’ Ci-4烷基，Ci_4烷醯 基，Ci-4烷醯氧基，Ci-4烷醯胺基，ei_4烷氧羰基 胺基’擴醯胺基，C 1 - 4院基擴醯胺基，胺基，單一 N 一 或一—N，N — (Cl — 4)烷基胺基，氨基甲醯基，單一 N -或一一 Μ，N —((： 】_〇烷基氨基甲醯基，氰基， C】-4烷基硫，C : - 4烷基亞磺醯基，c ] _ 4烷基磺醯基 或單一 N -或一 一 N，N -（ c〗_ 4 )烷基胺基磺醯基加 以單或雙取代； 其中該C ] · d兀氧基’ C ] _ 4烷基，單—n 一或二一 N ’—N -（ C 1 a )》兀基胺基取代基係可選擇地以羥基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 0X297公 --------Φ装------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33 - 1226329 A7 、發明説明（
C 或 院醯胺基，C 1 - . ：!院基·醯胺基，胺基，單一 N 一
N
N (C 1 烷基胺基，單 ，N 早〜 單取
C
烷基氨基甲醯基，C Ν -或二—Ν 烷基磺醯基或
Ν —或二一Ν ，N — (C 合物 ，苯 苯並 基， 唑基 -4 )院基胺基磺醯基加以 代，或係可選擇地以1至5個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 適Υ化合物中適且之化合物（稱爲組；2 )係爲該等化 ，其中 · _ R 1係環丙基；且 R 2係喹唑啉基，酞嗪基，喹啉基，異D奎啉基，嗜啉基 並二噁烷基，晴噁啉基，苯並吡喃基，苯並苯硫基， 二噁茂基，苯並咪唑基，吲唑基，吲哚基，苯並三口坐 苯並噁挫基，苯並異噁唑基，苯並噻D坐基，苯並異噻 ，苯並噁二唑基或苯並噻二唑基； 其中該R 2環係可選擇地分別於碳或氮上以羥基 4院氧基’ Cl-4院氧羯基’ Ci〜4垸基，Ci. ---------^^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印緊 C 1 -胺基 胺基 基甲醯基，單一 N -或二 甲醯 C 1 - C : - 4烷氧羰基胺基，磺醯胺基，c i 單—N —或二—Ν 基
C
N
N 烷基磺醯基或單
(C
N
C 鹵， 1 - 4院醜 烷基磺醯 烷基胺基，氨 4 )烷基氨基 或二一 Ν ，N —( 烷基胺基磺醯基加以單或雙取代；
其中該C
烷氧基，C 院基，
C 烷 Φ 院基硫’卓一 N -或__. C 1 胺基係可選擇地以羥基，
N
C
院氣羰基，C 醯基， )烷基 烷醯基 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2! 0X 297公釐） ^34- 1226329 A7 五、發明說明（32 ，C ] .1烷醯胺基，C ! '1烷醯氧基，Γ ρ /一 、A C】·1烷氧羰 基，磺醯胺基，C ] 4烷基磺醯胺基，胺基，單一 Ν 二一 Ν，Ν — ( c 1 4 )烷基胺基，氨基醯基，單〜 或二一 N’N — (Cii)烷基氨基甲醯基，— W\l 或二一 或可選 或 組 化合物 R 其 氧基， C 1 - 4 C 1 1院基亞礦釀基’ C 1 Μ烷基磺醯基或
N
N - ( C 丈兀基胺基磺醯基加以單取 擇地以1至5個氟原子加以取代； 其藥學上可接受之鹽類。 - Z化合物中適宜之化合物（稱爲組a a )係爲 ，其中 2係_啉基，異喹啉基，吲唑基或苯並咪唑基； 中該R 2雙環係可選擇地分別以羥基，鹵
C 基胺 N〜 烷基 N〜 代， 該等 烷
C 烷氧羰基，C 1 - 4烷基，C 1 _ 4烷醯胺基， 烷氧羰基胺基，磺醯胺基，C i - 4烷基磺醯胺基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 單一 N —或二一 N，N — ( C；l-4)院基胺基，氨基甲醯 基，單—N —或二一 N，N — ( — 4)烷基氨基甲醯基 ，Ci-4《元基擴醒基或卓一 N —或二—N，N — ( Ci - 4 )烷基胺基磺醯基加以單或雙取代； 其中該C】-4烷氧基或c i 4烷基取代基係可選擇地
以羥基，C i元醒fee基’ C ；! I 4院基磺醯胺基，胺基 單一 N —或二—N，N - （ C. 或二一 N，N - ( C 磺醯基或單-N-或 ^ --------^---------. C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
烷基胺基，單一 N )烷基氨基甲醯基，C】4烷基 N，N — ( C ] 4 )烷基胺基礎 醯基加以單取代，或係可選擇地以1至5個氟原子加以取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇 297公釐） -35- 1226329 A7 B7 五、發明説明（33) 代； 或其藥學上可接受之鹽類。 特別適宜之式I化合物係 〔5_環丙基一1一（[]奎琳一8—基）—11^一哏〇坐 一 4 一羰基〕胍；或 ’ 〔5 —環丙基一 1—(嗤琳—5 —基）—1H—D比口坐 —4 —羰基〕脈； 或該等化合物藥學上可接受之鹽類。 前述化合物之適宜的鹽係爲單或二甲磺酸鹽。 其他特別適宜之式I化合物係
〔1 一（8 -溴D奎啉—5 -基）—5 -環丙基—1H 一 D比Π坐一 4 —鑛基〕弧；
〔1 一（6 —氯D奎啉一 5 —基）—5 -環丙基一 1H 一吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 一 坐—7 —基）一 5 —環丙基—1H — d比口坐 一 4 一 鑛基〕Ml ; 〔1 一（苯並咪唑一5 -基）一 5 -環丙基一 1H- 吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 — ( 1 —異嘻啉基）一 5 —環丙基一 1 Η —吡唑 一 4 一羰基〕胍； 〔5 —環丙基—1 — ( 4 一 D奎琳基）一 1 Η —吼哗一 4 一羰基〕胍； 或該等化合物藥學上可接受之鹽類。 . 組A Α化合物中特別適宜之化合物係爲該等化合物， 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填亡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印焚 -36- 1226329 A7 --—-__B7 五、發明説明（私） 其中 a . r : 2係 8 — 溴 D奎 啉 — 5 一基 b . r : 2係 6 — 氯 口奎 啉 — 5 -基 c . R : 2係 吲 哚 — 7 — 基 d . R : 2係 苯 並 咪 唑 — 5 — 基； e · R : 2係 1 — 異 D奎 啉 基 f · R : 2係 4 一 〇奎 啉 基 ， 或該_化合物藥學上可接受之鹽類。
^胃組B B之適宜化合物係上述之式化合物，其中Z ^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 〆、中R彳尔院基，C3-7環院基’苯基或本基（ 厂 \ 1 — 4 )院基，該c i - 4烷基係可選擇地以1至9個氟原 子加以取代，該R 1取代基係可選擇地分別以C : - 4烷氧基 ’ C 1 - 4院硫基，C ! - 4烷基亞磺醯基或C ! - 4烷基磺醯 基加以單或雙取代·，且 R 2係具有1至2個分別選自氮，硫及氧之雜原子的5 至6節非芳族之雜環，或R 2係未經取代之C ! — 4烷基或未 ‘取代之C 3 - 7環院基；或R 2係苯基（◦ 1 — 4 )院基，或 係由2個稠合之5及/ 6節部份飽和，完全飽和或完全未 飽和之環所構成之雙環，該5和6節環係分別具有1至4 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) Λ4規格（2丨Ο X 297公釐）
I 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 -37- 1226329 A7 B7 五、發明說明（35 個分別選自氮，硫及氧之雜原子，該R 2 i ,、 、 取代基係可選擇地 於碳或氮上以可達1至3個取代基加以前^ 、似代，該取代基係 個別選自R6，R7&r8，其中r6， κ 及R 之一係可 選擇地具有l·至3個分別選自氧，硫或氮之雜原子的可選 擇之部份飽和’完全飽和或完全未飽和之3至7節環，該 雜原子係可選擇地以C τ 4烷基加以取代，且另外地r 6， R 7及R 8係可選擇地爲羥基，硝基，鹵，c } _ 4院氧基， C 1 - 4烷氧羰基，C 1 - 4烷基，甲醯基，C } 4烷醯基， C i .. 4院廳氧基’ C i - 4烷醯胺基，C 1 - 4烷氧羰基胺基 ，擴酿胺基，C 1 - 4院基擴醯胺基，胺基，單一 n 一或一 —N，N — (Ci-4)烷基胺基，氨基甲醯基，單一 N — 或二一 N，N —（ C ! - 4 )烷基氨基甲醯基，氰基，硫赶
，.C 1 - 4院基硫，C 1 - 4院基亞擴醯基，C 基，阜—N —或一 —N，N 火元基石黃
(C 火元基胺基擴驢 C 2 - 4嫌基，C 2 - 4炔基或C 5 - 7環烯基；
其中該R 6 R '及1^8取代基之〇 烷氧基， 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 4烷基，C ! — 7烷醯基，C. 1 — 4烷基硫，單一 N —或 N，N — ( C 1 4 )院基胺基或c 3 環烷基係可選 擇地分別以羥基，C C 1 d烷醯基，C ]- -‘1 ί元氧鑛基，C 烷醯胺基，C 2 - 環烷基， 烷醯氧基，c -7 烷氧羰基胺基，磺醯胺基’ C. 烷基磺醯胺基，胺基， 單—Ν —或——Ν , Ν - ( C ] .] 基，單一 Ν —或二—Ν ，N — (c 烷基胺基，氨基甲 …1 )烷基氨基甲麼 硫赶，硝基 c
烷基硫、C 烷基亞磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)/U規格（2]ϋχ 297公爱） -38 - 1226329 A7
五、 基 c S 發明説明（ 36^
C 院基磺醯基或
N 或一- N，， -‘1 )烷基胺基磺醯基加以單 ' 年取代，或係可 個氟原子加以取代； . 或其藥學上可接受之鹽類。 N -( 選擇地以 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製， 組B B化合物中適宜之化合 _ 彳」（柄爲組C C )係爲該 寺化合物，其中 R 1係C 1 — 4烷基；且 R2係由2個稠合之5及/或6'節部份飽和，完全飽和 或完全未飽和之環所構成之雙環，該5和6節環係個別具 有1至3個分別選自氮，硫及氧之雜原子； 該R 2雙環係可選擇地於碳或氮上以完全飽和或完全未 飽和之5至6節環加以單取代，該5至6節環係可選擇地 含有1至2個分別選自氧，硫及氮之雜原子，該5至6節 環係可選擇地以C 2 - 4烷基加以單取代； 該R 2雙環亦可選擇地分別於碳或氮上以羥基，鹵’ Cl-4院氧基，Cl-4院氧羯基，Cl-4院基’ Cl-4丨兀酿 基，C i - 4烷醯氧基，（：i - 4烷醯胺基，C ! - 4烷氧羯基 胺基，磺醯胺基，C i - 4烷基磺醯胺基，胺基，單一 N 一 或二一 Ν·，ν -（C! — 4)烷基胺基，氨基甲醯基，單一 N —或二—N，N — ( Ci-4)烷基氨基甲醯基，氰基，
C
烷基硫，C ! - 4烷基亞磺醯基，C 或單—N —或二 以單或雙取代； 其中該C 1
N
N - ( C
院氧基’ C 本纸张·尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4规格（210X2W公釐） 烷基磺醯基 烷基胺基磺醯基加 院基
C 7院酿基 -39- 1226329 μ ______Β7 五、發明説明（37) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C】1烷基硫，單—N —或二一 N，n — ( C i — a ) j:完基 胺基係可選擇地以經基，C】—4烷氧羰基，c i — 4烷醯基 ,C : — 4烷醯胺基，C】烷醯氧基，^4烷氧羰基胺 基，磺醯胺基’ c】-1烷基磺醯胺基，胺基，單一 N 一或 二—N，N 一（C：1~4)烷基胺基，氨基醯基，單—N — 或二—N，N — (C!-4)烷基氨基甲醯基，c^4烷基 硫’ C i - 4院基亞5貝醯基’ c i — 4烷基磺醯基或單一 N — 或二一 N，N -（Ci — 4)烷基胺基磺醯基加以單取代， 或可選擇地以1至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 組C C化合物中適宜之化合物（稱爲組〇 d )係爲該 等化合物，其中 R 2係喹唑啉基，酞嗪基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基 ，苯並二噁烷基，D奎噁啉基，苯並吡喃基，苯並苯硫基， 苯並二噁茂基’苯並咪D坐基，吲唑基，吲哚基，苯並三唑 基，苯並噁唑基，苯並異噁唑基，苯並噻唑基，苯並異噻 口坐基，苯並噪二哗基或苯並噻二Π坐基； 經濟部智楚財產局員工消費合作社印製 其中該R 2雙環係可選擇地分別以羥基，鹵，c i - 4烷 氧基’ C】-4烷氧羰基，C i — 4烷基，C ! - 4烷醯胺基， C ] - 4烷氧羰基.胺基，磺醯胺基，c 1 _ 4烷基磺醯胺基， 單—N —或二一 N，N — (C]1)烷基胺基，氨基甲醯 基，單—N -或二—I\1 , N - （ 烷基氨基甲醯基 ’ C】1院基礎醯基或單—N -或二—n，N - （ C】-4 )烷胺蕋磺醯基加以單^或雙取代； 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS )六4规格（2]0><^97公^5 -40 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（38) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中該烷氧基’ Cl — 4院基，單一 N —或二一 N，N — ( C ! — 4 )烷基胺基取代基係可選擇地以羥基， C 1〜4烷醯胺基，C 1 - 4烷基磺醯胺基，胺基’單—N 一 或二—N，N -（C!- 4)烷基胺基，單—N —或二一 N N — (C 1-4)院基势基甲釀基’ C 1-4院基擴酸.基或 單一 N -或二—n，N -（Ci-4)烷基胺基磺醯基加以 單取代，或係可選擇地以1至5個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 > 特別適宜之式I化合物係 〔1 一 （吲哚一 6 —基）一 5 —乙基〜1 η —吡d坐一 4 一羰基〕胍； 〔1 —(问丨d朵一 5 —基）一 5 —乙基一 1 η — d比n坐一 4 一羰基〕胍； 〔1一（苯並咪ΰ坐—5 —基）—5-乙基〜ih — d比 口坐一 4 一羰基〕胍； 〔1一 （ 1 一甲基苯並咪唑一 6 —基）一5 一乙基_ 1 Η —吡唑—4 —羰基〕胍； 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 〔1 一 （ 5 — 〇奎啉基）一5 —正丙基一 IH — D比口坐一 4 一羰基〕胍； 〔1〜（5 —口奎啉基）一 5 —異丙基一1H—D比口坐一 4 一端基〕胍； 〔5-乙基一 1 一 （6—t1奎啉基）—1H — □比d坐—4 一羰基〕胍； 〔1 一 （2—甲基苯並咪β坐—5 —基）一5 —乙基— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -41 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（39) 1 Η -吡唑一 4 —羰基〕胍； 〔1 一 （ 1 ，4 —苯並—R惡院一6 —基）—5 —乙基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —1 Η -吡唑—4 —羰基〕胍基； 〔1—(苯並三唑一 5 —基）一 5 —乙基一 1Η —吡 d坐一 4 一簾基〕胍； 〔1— (3 —氯吲唑—5 —基）—5 —乙基—1Η -D比D坐—4 一類基〕脈； 〔1 — ( 5 —喹啉基）一5 — 了基—1 Η —吡唑—4 一羰基〕胍； 〔5—丙基一l—(6—D奎琳基）一lH — D比π坐一4 一羰基〕胍； 〔5 —異丙基一 1 一（6 — D奎啉基）—1Η —吼d坐一 4 一鑛基〕胍； 或該等化合物藥學上可接受之鹽類。 組D D化合物中特別適宜之化合物係爲該等化合物， 其中 . a · R 1係乙基；且，R 2係吲唑—6 —基； 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印Μ t) . R 1係乙基；且，R 2係吲唑一5 —基； c · R 1係乙基；且，R 2係苯並咪唑一 5 -基； d · R 1係乙基；且，R 2係1 —甲基苯並咪唑一6 — 基； e · R】係正丙基；且，R 2係5 -喹啉基； f . R】係異丙基；且，R 2係5 -喹啉基； g . R Μ系乙基；且，R 2係6 — d奎啉基； 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X 297公釐） -42 - 1226329 A7 B7 五 、發明説明（ 40/ h . R 1係乙基；且，R 2係2 —甲基苯並咪唑—5 基； R 1係乙基；且‘，R 2係 4 一苯並二噁烷一 k 或 稱 -R 1係乙基；且，R 2係苯並三唑一 5 —基； .R 1係乙基；且，R 2係3 —氯吲唑—5 —基； • R 1係丁基；且，R 2係5 -喹啉基； • R 1係正丙基；且，R 2係6 -啉基；· • R 1係異丙基；且，R 2係6 - _啉基； 該等化合物藥學上可接受之鹽類。 爲組E E之適宜化合物係爲上述之式化合物 其中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Z係 R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r2-n： 其中R1係Ci-4烷基，c3-7環烷基，苯基或苯基（ c 1 - 4 )院基’該C i 4烷基係可選擇地以1至9個氟原 子·加以取代’該R 1取代基係可選擇地分別以C 1 — 4烷氧基 ’ C 1 — 1院硫基，C ! - 4烷基亞磺醯基或C : — 4烷基磺醯 基加以單或雙取代；且 R ~係具有1至2個分別選自氮，硫及氧之雜原子的5 至6節非芳族之雜環，或r 2係未經取代之◦ I — 1烷基或未 經取代之C 3 - 7環烷基；或R 2係苯基（C ] . 4 )烷基，或 係由2個1 ·稠合之5每/ 6節部份飽和，完全飽和或完全未 本紙張尺度剌+ (210X 297公釐） -43- 1226329
飽和之環所構成之雙環，該5和6節環係分別具有丨至4 個分別選自氮，硫及氧之雜原子，該R 2取代基係可選擇地 於碳或氮上以可達1至3個取代基加以取代，該取代基係 個別選自R6，R7&RS，其中r6，只7及尺8之一係可 进擇地具有1至3個分別選自氧，硫或氮之雜原子的可選 擇之邰份詢和’元全飽和或完全未飽和之3至7節環，該 雜原子係可選擇地以C i _ 4烷基加以取代，且另外地R 6， 五、發明說明（41 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R及R 8係可選擇地爲經基，硝基-，鹵，c i — 4院氧基， c i 4烷氧羰基，C i - 4烷基，甲醯基，c、_ 4烷醯基， c i _ 4烷醯氧基，C i _ 4烷醯胺基，c i _ 4烷氧羰基胺基 ’擴_胺基’ C 1 - 4烷基擴醯胺基，胺基，單一 N -或二 一 N，N — (Ci — 4)烷基胺基，氨基甲醯基，單—N — 或一一 N ’ N —（ Ci - 4)院基氨基甲醯基，氰基，硫赶 ，C i - 4烷基硫，C i - 4烷基亞磺醯基，C i - 4烷基磺醯 基’單—N —或二一 N，N -（ Ci-O烷基胺基磺醯基 ，C 2 - 4燃基，C 2 - 4炔基或C 5 - 7環烯基； 其中該R 6，R 7及R 8取代基之C ! ― 4烷氧基， C】-4烷基，C 1 - 7烷醯基，C〗—4烷基硫，單一 N -或 二一 N，N — ( Ci-4)院基胺基或C3-7環院基係可選 擇地分別以羥基，C ! .1烷氧羰基，C 3 _ 7環烷基， C 1 烷醯基，C】.烷醯胺基，C ! 4烷醯氧基，c】.1 烷氧羰基胺基，磺醯胺基，C】烷基磺醯胺基，胺基， 單—N —或二一 N，N - （Ci 4)烷莛胺基，氨基甲醯 基，單—N —或二一 N，N — (Ci .1)烷基氨轉甲醯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂·---- 本紙張尺度適用中Θ國家標準（CNSM4規格（2]0 X 297公釐） -44- 1226329 A7 B7 五、發明説明（42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ ，氰基，硫赶，硝基，c 1 q烷基硫，C 基，C ! - '1烷基磺醯基或單一 N〜 坎二 _c ! ^ )院基胺基磺醯基加以單取代 1 至9個氯原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 組E E化口物中適宜之化合物, 化口物（稱爲組F F )係爲該 等化合物，其中 R 1係C : - 4烷基；且 〜 R Μ系由2個稠合之5及/或6節部份飽和’完全飽和 或完全未飽和之環所構成之雙環，該5和6節環係個別具 有1至3個分別選自氮，硫及氧之雜原子； 該R 2雙環係可選擇地於碳或氮上以完全飽和或完全未 飽和之5至6節環加以單取代，該5至6節環係可選擇地 含有1至2個分別選自氧，硫及氮之雜原子，該5至6節 環係可選擇地以c 1 _ 4烷基加以單取代； 該R 2雙環亦可選擇地分別於碳或氫上以經基，鹵， Cl-4；!：完氧基，Cl-4院氧羯基，Cl-4院基’ Cl-4院醯 基’ C 1 - 院醯氧基，C 1 - 4院醯胺基’ C 1 - 4院氧猿基 胺基，磺醯胺基，C 1 - 4烷基磺醯胺基，胺基，單一 N 一 或一〜N，ΐ\τ — ( Ci-‘1)院基胺基，氨基甲醯基’單— N -或二一 N，N 一 （ C ! — 4 )烷基氨基甲醯基，氰基， 烷基亞磺醯基’ C ! - 4烷基磺醯基 N — ( C I…1 )烷基胺基磺醯基加 1 ~ 4烷基亞磺醯 N，N -（ 係可選擇地以1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C ] 4丨元基硫 或單〜N -或
C
N 以單或雙取代； ( 2】〇X2^45" !226329 五 A7 B7 、發明説明（43)
其中該C 火元氧基 C 1 C 胺 > 基 烷基
C 1 烷基硫，單—N —或 基係可選擇地以羥基，c C】烷醯胺基，C i — 4 烷醯基 一 —N ’ N - （ c ! — 4 )烷基 1 一 1院氧羰基，C : _ 4烷醯基 ^ 烷醯氧基，c : _ 4烷氧羰基胺 石與醯胺基，C !_ 4院基確醯日旁宜 兀土傾醞胺基，胺基，單一 N -或〜N，n -（ C 或二一 N，N — 等 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯 基 唑 氧 C 單 基 - 4) k基胺基，氨基甲醯基，單一 N 、C 1 _ 4 )烷基氨基甲醯基，C】-4烷 硫’ C ! - 4烷基亞磺醯基，C，- ^ _ . ^ u 1 ~ 4烷基磺醯基或單一 N N ( ^ 1 — 4 )烷基胺基磺醯基加以單取代 H'可選擇地以1至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 過F F化合物中適宜之化合物（稱爲組G ^ )係爲該 化合物，其中 R 2係D奎唑啉基，酞嗪基’喹啉基，異D奎啉基，噌啉基 本並二噁烷基，唯噁啉基，苯並吡喃基，苯並苯硫基， 並〜11惡茂基，苯並咪Π坐基，吲D坐基，吲[]朵基，苯並三口坐 ’苯並噁唑基，苯並異噁唑基，苯並噻唑基，苯並異噻 基，苯並噁二唑基或苯並噻二唑基； 其中該R 2雙環係可選擇地分別以羥基，鹵，C ! - 4烷 基’ C ] - 4烷氧羰基，C I - 4烷基，C i — 4烷醯胺基， 1 1烷氧羰基胺基，磺醯胺基，C ! - 4烷基磺醯胺基， 一 N —或二—N，N -（C】 -4)烷基胺基，氨基甲醯 ，單—N -或二—N，N — ( C 1 — 4 )烷基氨基甲醯基 C ] .!烷基磺醯蕋或單—N -或二一 N，N - （ C π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -46 - !226329 A7 B7 五、發明説明（44) )烷基胺基磺醯基加以單或雙取代； 其中該烷氧基，Cl_4烷基，單—N_或二一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N ’ N 一（ C 1 — 4 )烷基胺基係可選擇地以羥基，C i - 4 烷醯胺基，C i 4烷基磺醯胺基，胺基，單—N _或二一 N N— (Ci_4)院基胺基，單—N —或二一 n，n — (Ci-4)烷基氨基甲醯基，— 4烷基磺醯基或單一 N 一或一〜N，N 一（ C 1 - 4 )烷基胺基磺醯基加以單取代 ’或係可選擇地以.1至5個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 特別適宜之式I化合物係 〔1 —(吲唑—7 —基）一 3 一甲基—丄H —吡唑— 4 一羰基〕胍； 〔1 一（2，1 ，3 —苯並喧二嗤—4 一 基）—3 — 甲基一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔3 —甲基一 1 一 （ D奎啉—5 一基）—1 η —吡唑一 4 一羰基〕胍； 或該等化合物藥學上可接受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 M G G化合物中特別適宜之化合物係爲該等化合物， 其中 a · R 1係甲基；且，R 2係吲唑—7 —基； b · R 1係甲基；且，r 2係2 ，1 ，3 —苯並噻二唑 一 4 —基； C ，R】係甲基；且，R 2係D奎琳—5 -基；
或該等化合物藥學上可接受之鹽類。 P 本紙张尺度適用中囤國家標车（CNS )八4規格（2】〇X 297公釐） -47- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印緊 1226329 A7 ^-___ B7 __ 五、發明説明（45) 稱爲組Η Η之適宜化合物係上述之式I化合物，其中 ζ係
^ ^ U 1 1烷基，C 3 — 7環烷基，苯基或苯基（ C 1 μ )院基’該C】—4烷基係可選擇地以1至9個氟原 子加以取代’該R 4取代基係可選捧地分別以C .i - 4烷氧基 ，c 1 - 4烷硫基，C i 1烷基亞磺醯基或C ! — 4烷基磺_ 基加以單或雙取代；且 R係具有1至2個分別選自氮，硫及氧之雜原子的5 至6 Ip非方族之雑環，或R 5係未經取代之C } _ 4烷基或 C 3 - 7環烷基；或R 5係苯基（c i _ 4 )烷基，或係由2個 稠η之5及/ 6節部份飽和，完全飽和或完全未飽和之環 所構成之雙環，該5和6節環係分別具有丄至4個分別選 自氮，硫及氧之雜原子，該R 5取代基係可選擇地於碳或氮 上以可達1至3個取代基加以取代，該取代基係個別選自 R R及1^8，其中1^6，1^7及1^8之一係可選擇地具 有至3個分別選自氧，硫或氮之雜原子的可選擇之部份_ 和’完全飽和或完全未飽和之3至7節環，該雜原子係埒 選擇地以C I ·…，烷基加以取代，且另外地R 6，r 7及r δ 保可選擇地爲羥基，硝基，鹵，C ! 4烷氧基，C】q垸 氧羰S，C〗1烷基，甲醯基，c】】烷醯基，c】_ 1垸 醯氧基，C ] 烷醯胺蕋，C ^ 1烷氧羰基胺基，碯醯胺 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X^97公楚） ' --------_ -48 - 1 訂 —---- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 1226329 A7 B7 五 、發明説明（46 基’ C 1 .1烷基磺醯胺基，胺基，單—N —或二—N，N 一 （C!.」）烷基胺基，氨基甲醯基，單—N —或二一 （C!-4)烷基氨基甲醯基，氰基，硫赶，Cl-院基硫，C】-4院基亞磺醯基，c 1 - 4烷基磺醯基，單 或二一 N，N -（ c i - 4 )烷基胺基磺醯基，C 2 -
N
烯基，C
炔基或C 環烯基； 其中該R6，R7及R8取代基之c 1 - 4 烷氧基
N
C 4烷基，C i - 7烷醯基，c i -- 4烷基硫，單一 N N，N 一（Cl-4)烷基胺基或C3-7環烷基係可選 一或 擇地分別以羥基，C J — 4烷氧羰基，c C 1 - 4烷醯基，C i — 4烷醯胺基，c i _ -7環院基， 烷醯氧基，c 烷氧羰基胺基，磺醯胺基，c 單一 N —或二一 N，N — (C 基，單—N —或二一 N，N — (Ci — 4) ’氰基，硫赶，硝基，C : - 4烷基硫，c 基 烷基磺醯胺基，胺基， )烷基胺基，氨基甲醯 1 - 4 )烷基氨基甲醯基 i - 4烷基亞磺醯 C 1-4烷基磺醯基或單一 N -或二
N 經濟部智慧財產局8工消赀合作社卬災 C 1 - 4 )院基胺基擴醯基加以單取代，或係可選擇地 至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 組Η Η化合物中適宜之化合物（稱爲組I係 等化合物，其中 R Μ系C 1烷基；且 R 5係由2個稠合之5及/或6節邱μ _ _ \ υ _部份飽和，完全 或完全未飽和之環所構成之雙環，辣 … -5和6節環係個 以 爲該 飽和 別具 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 Ο X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-49 1226329 Α7 Β7 i、發明説明（47) 有1至3個分別選自氮，硫及氧之雜原子； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該R 5雙環係可選擇地於碳上以完全飽和或完全未飽和 $ 5至6節環加以單取代，該5至6節環係可選擇地含有 1至2個分別選自氧，硫及氮之雜原子，該5至6節環係 可選擇地以C i - 4烷基加以單取代； 該R 5雙環亦可選擇地分別於碳或氫上以羥基，鹵，_ 〔1-4院氧基，〇1-4院氧簾基，（31-4院基，〇1-4院釀 基，C i - 4烷醯氧基，C i - 4烷醯胺基，C i - 4烷氧羰基 胺基，磺醯胺基，C i - 4烷基磺醯胺基，胺基，單一 N -或二—N，N — (Ci-4)烷基胺基，氨基甲醯基，單一 N —或二—N，N —（Ci-4)烷基氨基甲醯基，氰基， Cl~4J^基硫，C 1-4焼基亞礦酿基，C 1-4院基礦酿基 或單一 N —或二一 N，N -（ C ! - 4 )烷基胺基磺醯基加 以單或雙取代； 其中該C 1-4院氧基’ C 1-4焼基，C 1-7院薩基， C1- 4院基硫，單一 N —或一 一 N，N -（ Ci-4)院基 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬製 胺基係可選擇地以羥基，C i - 4烷氧羰基，C i - 4烷醯基 ’ c 1 - 4烷醯胺基，c i - 4烷醯氧基，c i — 4烷氧羰基胺 基’ 醒肢基’ C 1 — 4院基擴酿胺基，胺基，單一 N -或
一—N，N - （Ci-4)烷基胺基，氨基甲醯基，單一 N —或二一 N，N - （ c 1 ‘1 )烷基氨基甲醯基，c I — 4烷 基硫’ C】· ·ι院基亞擴醯基’ C】—4院基磺醯基或單一 n —或二—Ν，Ν -（ C ] 4 )烷基胺基磺醯基加以單取代 ’或可選擇地以1至9個氟原子加以取代； 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4规格（21 0X 297公釐） -50 - 1226329 Α7 Β7 五、發明説明（48) 或其藥學上可接受之鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 組I I化合物中適宜之化合物（稱爲組J J )係爲該 等化合物，其中 R 5係鸣唑啉基，酞嗪基，d|啉基，異喹啉基，噌啉基 ，苯並二Π惡院基’咱D惡啉基，苯並D比喃基，苯並苯硫基， 苯並二噁茂基，苯並咪唑基，吲唑基，吲哚基，苯並Η唑 基，苯並U惡D坐基，苯並異tl惡D坐基，苯並噻哇基，苯並異噻 唑基，苯並噁二唑基或苯並噻二唑基； 其中該R 5雙環係可選擇地分別以羥基，鹵，C i 4烷 氧基，Ci-4烷氧羰基，Ci-4烷基，Cl-4烷醯胺基， c i - 4烷氧羰基胺基，磺醯胺基，c 1 _ 4烷基磺醯胺基， 單一 N 一或二_N，N 一（Ci-4)烷基胺基，氨基甲醯 基，單一 N —或二—N，N — (Ci — 4)烷基氨基甲醯基 ’ Cl — 4垸基擴醯基或單一 或二一 N，N — ( Cl-4 )烷基胺基磺醯基加以單或雙取代； 其中該Cl-4院氧基，Ci-4烷基，單一 N—或二一 N，N 一（ C 1 - 4 )烷基胺基取代基係可選擇地以羥基， 經濟部智¾財產局員工消費合作社印^ C i - 4院廳胺基，C ! — 4烷基磺醯胺基，胺基，單一 N — 或二—N，N -（C】_4)烷基胺基，單—N 一或二—N ，N 一 （ C 1 — 4 )烷基氨基甲醯基，C i 4烷基磺醯基或 單一 N 一或二一 N，N — ( C ] μ )烷基胺基磺醯基加以 單取代’或係可選擇地以1至5個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 稱爲組Κ Κ之適宜化合物係上述之式I化合物，其中 本紙張尺度適/种晒家標準（CNS ) Λ4规格（2】0X297^^7 -51 - 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印於 五、發明說明（49 ) Z係 R2
R 2係C ! d烷基，C 3 _ 4環烷基，M或M ( c ! _ 4 ) 烷基，任一上述之C i — 4烷基部份彳系可選擇地含有丄至9 個氟原子，該C i - 4烷基或C 3 — 4環烷基係可選擇地分別 以經基’ C 1 - 4院氧基，C 1 - 4 j：完基硫，C 1 - 4烷基亞磺 醯基，Cl - 4烷基磺醯基，Cl-4烷基，單—N—或二一 N，N —（ Ci-4)院基氣基甲醯基或單一 N—或二一 N ，N — ( c i - 4 )烷基胺基磺醯基加以單或雙取代；且， 該c 3 — 4環烷基係可選擇地含有1至7個氟原子； 其中Μ係可選擇地具有1至3個雜原子之部份飽和， 完全飽和或完全未飽和之5至8節環’該雜原子係個別地 選自氧，硫或氮，或係由2個稠合之部份飽和，完全飽和 或完全未飽和之3至6節環所構成之雙環，該等環係個別 可選擇地具有1至4個雜原子，該雜原子係個別地選自氮 ，硫或氧； 該Μ於其一環（若爲單環）或一或二環（若爲雙環） 之碳或氮上，可選擇地以可達1至3個取代基加以取代， 該取代基係個別選自R H，R 7或R 8 ’其中R。，R 7及R 8劣一係可選擇地具有1至3個分別選自氧，硫或氮之雜原 --------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]ϋ X 297公釐） '52 - 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（50) 子 的 可 'liu 擇之 部 份飽 丨和，完全飽和或 元全未飽和之 3至 7 節 環 該 雜原 子 係可 _選擇地以C ί - 4 烷基加以取代 ，且 另 外 地 R 6 ，R 7 及 R 8 係可選擇地爲羥基，硝基，自， C 1 1 烷 氧基 Cl 烷氧羰基，C 1 - 院基，甲 醯基 C 1 - -1 烷 醯基 C 1 - .1烷醯氧基，C i -烷醯胺基， C 1 -4 烷 氧 ¥〇ι m 基 胺基 磺廳 :胺基’ C 1 — 4院 基磺醯胺基， 胺基 口 α 早 — N 一 或二 — N， N — ( C 1 - 4 ) 院基胺基，氨 基甲 醯 基 單 — N — 或 二- N，N - ( C -1 - -4 )烷基氨基 甲醯 基 5 wi 基 ， 硫赶 C 1 - 4院基硫，C 1 - 4烷基亞磺醯基 5 C 1 · -4 烷 基磺 醯 基， 單~ N ~或二— N，N -（ C 1 - 4 ) 烷 基 胺 基 磺醯 基 ，C 2 - 4 細基，C 2 - -4炔基或C 5 - TS. .7¾ 烯 基 〇 其 中 該R 6 ; ，R 7 及R 取代基之Cl-4院氧基， C 1 - -4 烷 基， C 1 * 7 烷醯基，C i - 4 院基硫，單一 N — 或 二 — N N - ( C 1 ~ 4 )烷基胺基或 C 3 - 7環院基 係可 CEB 擇 地 分 別 以羥: 基 ，C 1 - 4烷氧羰基，〔 :3 - 7環院基， C 1 - 4 烷 醯基 C 1 - 4院醯胺基，C 1 - 4院_氧基’ C 1 - -4 烷 氧 YfJLl m. 基 胺基 磺醯 胺基，C 1 - 4烷 基磺醯胺基’ 胺基 早 — N — 或二 — N， N - ( C 1 - 4 ) 烷基胺基，氨 基甲 醯 基 am 早 — N - 或 二一 N，N -（ c】〜 .1 )烷基氨基 甲醯 基 氰 基 硫赶 5 硝基 ，C】1烷基硫 ，C ! 1烷基: 亞磺 醯 基 c 1 1烷基磺醯; S或單或〜 N，N -（ C 1 1 ) 院基 胺 基磺 醯基加以單取代 ，或係可選擇: 地以 1 至 9 個 卯1 原子丨以取- 代；且 本纸張尺度過用中國國豕仏準（CNS)A4規格（21〇 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝 訂---------0 -53 - 1226329 A7 B7 五、 發明説明（51) R、C 1 - '1丨兀基’ C 3 7環院基，苯基或本基（ C】~ 4 )烷基，該c i - 4烷基係可選擇地以1至9個氟原 子加以取代，該R 3取代基係可選擇地分別以C : 4烷氧基 ’ C 1 1烷基硫，C】…1烷基亞磺醯基或c 1 - 4烷基磺醯 基或c i 4烷基加以單或雙取代； 或其藥學上可接受之鹽。 組K K化合物中適宜之化合物（稱爲組L L )係爲該 等化合物，其中 - R 係C 1 - 4 i元基； R 2係苯基’其係可選擇地於碳上以完全飽和或完全未 飽和之5至6節環加以單取代，該5至6節環係可選擇地 具有1至2個分別選自氧，硫及氮之雜原子，該5至6節 環係可選擇地以C : - 4烷基加以單取代； 該R 2環亦可選擇地分別於碳上以羥基，鹵，C i _ 4院 氧基’ Ci-4烷氧羰基，Ci-4烷基，Cl — 4烷醯基， C 1 - 4烷醯氧基，c ! — 4烷醯胺基，c 2 _ 4烷氧羰基胺基 .1 ! t : II ; -- - I ! 1- - ...... - - · V"V !—— :--------------------- Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 石貝醯肢基’ C 1 - 4院基擴醒胺基，胺基，單一
N 或二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基胺基，氨基甲醯基，單
或二—N，N -（ C : C 1 - /1院基硫，C 1 -或單一 N —或二—N，N —( 以單或雙取代； 其中該C ] 4烷氧基，C
N 4)烷基氨基甲醯基，氰基， 院基亞擴醯基，C } _ 4烷基磺醯 N 一（ C】·)烷基胺基磺醯基 院基
N
C 烷醯基 烷基 本紙张尺度適州中國國家標準（〇^)六4規格（2】0’乂297公釐） -54 - 經濟部智慧財產局S(工消費合作社印焚 1226329 A7 B7 五、發明説明（5$
胺基係可選擇地以羥基，C 1 - 4烷氧羰基，C 1 - 4烷醯基 ，C ! - 4烷醯胺基，C 1 - 4烷醯氧基，C i - 4烷氧羰基胺 基，磺醯胺基，c 1 - 4烷基礎醯胺基，胺基，單一 N -或 二—N，N — (C^-4)烷基胺基，氨基甲醯基，單—N ~~或_ — N，N — (Ci-4) I兀基热基甲釀基’ C 1 - 4院
基硫，Ci-4烷基亞磺醯基’ 烷基磺醯基或單一 N 一或二一 N，N -（ c i - 4 )烷基胺基磺醯基加以單取代 ，或可選擇地以1至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 組K K化合物中適宜之化合物（稱爲組Μ Μ )係爲該 等化合物，其中 R 3係C 1 - 4院基， R 2係由2個稠合之5及/或6節部份飽和，完全飽和 或完全未飽和之環所構成之雙環；該R2雙環係可選擇地於 碳上以完全飽和或完全未飽和之5至6節環加以單取代， 該5至6節環係可選擇地含有1至2個分別選自氧，硫及 氮之雑原子，該5至6節環係可選擇地以C 1 - 4院基加以 單取代； 該R 2雙環亦可選擇地分別於碳上以羥基，鹵，c : — 4 j：元氧基’ C 1 — 4丨完氧端基，C 1 - 4院基，◦ 1 - 4院醯基， C ! - .1烷醯氧基，C i…1烷醯胺基，C 1 - 4烷氧羰基胺基 ’石黃醯胺基，C ] — 4院基擴醯胺基’胺基，單一 N —或二 —N ’ N - （C]i)烷基胺基，氨基甲醯基，單一 N — 或一—N ’ N — ( C】-4 )院基氣基甲酿基，氛基，^ 本紙张尺度適用中國國家標牟（CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐） ----------^----、玎------Φ,-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) l226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7五、發明説明（53)1 '烷基硫，C 1 -，1烷基亞磺醯基，c i — 4烷基磺醯基 或道 XT ^ __ 、 〜N —孰一 —N ，N — ( c ! _ 4 )烷基胺基磺醯基力口 &單或雙取代； 其中該c 1烷氧基，c i — 4烷基，c〗_ 7烷醯基， Cl〜4烷基硫，單一 N —或二一 N , N 一 （Ci_4)烷基 胺基係可選擇地以羥基，C】—4烷氧羰基，C τ _ 4烷醯基 C 1 - 4烷醯胺基，c i _ 4烷醯氧基，c i _ 4烷氧羰基胺 基’磺醯胺基，C 1 - 4烷基磺醯胺基，胺基，單一 N 一或 ~ N，N 一（Ci_4)烷基胺基，氨基甲醯基，單一 N 或二一 N，N — (Cl_4)烷基氨基甲醯基，〇1_4烷 基硫’ C!-4烷基亞磺醯基，Ci — 4烷基磺醯基或單一 n —或二—N，N -（ C i - 4 )烷基胺基磺醯基加以單取代 ’或可選擇地以1至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 組K K化合物中適宜之化合物（稱爲組n N )係爲該 等化合物，其中 R 3係C ! - 4烷基； R 2係具有1至2個分別選自氧，硫及氮之雜原子的5 至6節單環之芳族環； 該R 2環係可選擇地於碳上以完全飽和或完全未飽和之 5至6節環加以單取代，該5至6節環係可選擇地含有1 至2個分別選自氧，硫及氮之雜原子，該5至6節環係可 選擇地以C 1 4烷基加以單取代； 該R2環亦可選擇地分別於碳或氫上以羥基，鹵， 艮尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 項再填· 裝· 訂 έ -56 - 1226329 ^^ _；____五、發明説明（54) A7 B7 C 1 烷氧基，C】-4烷氧羰基，c】-4烷基，c】^烷醯 土，C】…彳烷醯氧基，c_ 4烷醯胺基，c^烷氧羰基 月女基’擴酿胺基，c i 1烷基磺醯胺基，胺基，單_ N _ 或〜 N N (Cl-4)院基胺基’氨基甲酿基，單—
N
或二一N
C 或單 (Ci-4)院基氨基甲醯基，氰基， 院基硫，c 1 - 4烷基亞磺醯基，C , — 4烷基磺醯基 N ’ N 一（ C 1 - 4 )烷基胺基磺醯基加 N -
N 以單或雙取代； -、中氧基，Ci-4院基，— 7院酷基， Cli烷基硫，單〜N —或二—N，N — (Ci — 4)烷基 月女基係可選擇地以羥基，c i _ 4烷氧羰基，C ^ — 4烷醯基 C 1 - 4 k酿胺基，c 1 - 4烷醯氧基’ c i — 4烷氧羰基胺 基’擴醒胺基，C 1 - 4烷基磺醯胺基，胺基，單一 N —或 ^ N (C；[-4)院基胺基’氨基甲酿基，單 一 N〜或二一 N，N 一（Ci_4)烷基氨基甲醯基，
C 院基硫，c i - 4烷基亞磺醯基，c 烷基磺醯基 --------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、*ιτ
Jt 或單
N —或二一N，N
(C 文完基胺基磺醯基加 經濟部智慧財£局2(工消費合作社卬焚 以單取代，或可選擇地以丨至9個氟原子加以取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 組K K化合物中適宜之化合物（稱爲組〇〇）係爲該 等化合物，其中 R i係c 1 - 4 j：完基， R 2係由2個稠合之5及/或6節部份飽和，完全飽和 或先全未飽和之環所構成之雙環’該5和6節環係個別具 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4规格（2】0X297公釐） 57- 1226329 經濟部智慧財產局8工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55) 有1至3個分別選自氮，硫及氧之雜原子； 該R 2雙環係可選擇地於碳或氮上以完全飽和或完全未 飽和之5至6節環加以單取代，該5至6節環係可選擇地 含有1至2個分別選自氧，硫及氮之雜原子，該5至6節 環係可選擇地以C 1 - 4烷基加以單取代； 該R 2雙環亦可選擇地分別於碳或氮上以經基，鹵， 兀氧基’ 兀氧^基，Cl-4院基，Cl-4院酸 基，C i - 4烷醯氧基，C i - 4烷醯胺基，C ! - 4烷氧羰基 胺基，磺醯胺基，C i - 4烷基磺醯胺基，胺基，單一 N -或二一N，N —（Ci-4)烷基胺基，氨基甲醯基，單一 N —或二—N，N — ( Ci-4)烷基氨基甲醯基，氰基， C i - 4烷基硫，C i - 4烷基亞磺醯基，C i - 4烷基磺醯基 或單—N -或二一 N，N -（Ci-4)烷基胺基磺醯基加 以單或雙取代； 其中該C!-4烷氧基，Ci-4烷基，Ci — 7烷醯基， Ci-4院基硫，單一 N -或一 —N，N — ( Ci-4)院基 月女基係可選擇地以經基’ Cl-4院氧羯基，Cl-4院醯基 ’ C 1 - 4院醯胺基’ C 1 - 4院醯氧基’ C 1 - 4院氧鑛基胺 基’磺醯胺基，C ! - 4烷基磺醯胺基，胺基，單一 N -或 二一 N，N -（C!_4)烷基胺基，氨基甲醯基，單 一 N —或二一 N，N -（ C i - 4 )烷基氨基甲醯基， C 1 · .1院基硫，C ]…1院基亞擴醯基，C 1 - 4院基擴醯基 或單一 N —或二一 N，N -（ C 1 - 4 )院基胺基碼醯基加 以單取代，或可選擇地以1至9個氟原子加以取.代； 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2】0X297公楚） 裝 訂 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1226329 A7 B7 五、發明説明（56) 或其藥學上可接受之鹽類。 本發明另一方面係關於下述之酯類； 5 -環丙基一 1— (2 -三氟甲基苯基）一1H -吡 唑一 4 一羧酸酯； 5 —甲基一1— (6—D奎啉基）一IH — d比口坐—4一 羧酸酯； 5 —甲基一1 —萘基一 1 H —吡唑一4 —羧酸酯； 5 -環丙基—1 一（嗤琳—8 —基）一ΙΗ — 吼哩— 4 一羧酸酯； 5 —環丙基一 1—(喹琳—5 —基）一 1H —吼哩一 4 一羧酸酯； 5 —乙基一 1 一 （D奎啉—5 -基）一 1H —吡唑—4 -羧酸酯；及 正丁基一1 一 （異喹啉一 5 —基）一 3 —甲基一1H 一吡唑一 4 一羧酸酯； 其中該酯類係苄酯，C i — 6烷酯或C 4 - 8環烷酯，該 C 4 - 8環烷基係可選擇地以C i — 4烷基加以單取代； 或該酯類之鹽。 本發明另一方面係關係下述之化合物： 5 —甲基一2 — （5 —喹啉基）一2H— 1 ，2 ，3 一三唑—4 一羧酸， 5 —甲基一2 — (5 —異哇啉基）一 2H— 1 ，2 ， 3 —三唑一 4 —羧酸， 2 — (1—蔡基）一5 —甲基一2H— 1 ，2 ，3 — 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填☆ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印繁 -59 - 1226329 A7 _ __B7 ___ 五、發明説明（57) 三唑〜4 一羧酸， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 —甲基一 1— (6 — 奎啉基）一 1H —吼卩坐一4一 羧酸， 5 —甲基—1 一萘基—1H —吡唑—4 —羧酸， 5 —環丙基一 1 —(喹啉一 8 -基）—1 Η -吡唑一 4 一羧酸， 5 —環丙基—1— (2 —三氟甲基苯基）一 1Η — 口比 唑—4 —羧酸， > 5 —乙基一 1—(喹啉一 5 —基）—1Η —吡唑一4 一殘酸， 5 —環丙基一 1 一（D奎琳一 5 —基）—1 Η -批D坐一 4 一竣酸，或 1 —(異喹啉一 5 —基）一 3 —甲基一 1 Η —吡唑— 4 一羧酸， 或其醯基氯，或該等化合物或醯基氯之鹽。 經濟部智慧財產局g(工消赀合作社印製 本發明另一方面係關於一種治療患有由Ν Η Ε — 1所 調節之疾病或症狀的哺乳動物（例如，人類）之方法，其 係藉由投服至該哺乳動物藥學上可接受用量之式I化合物 ’其前藥，或該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種減少由局部缺血所造成之 組織傷害（例如，本質上預防組織傷害，誘生組織保護作 用）的方法’其係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男 性人體）該治療所需要之治療上有效用量之式I化合物， 其前藥，萍該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽。 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -60- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 1226329 A7 __B7 五、發明説明（58) 個別或組群之適宜局部缺血的組織係爲心臟，腦，肝 ，腎，肺，腸，骨骼肌，脾，胰，神經，脊髓，視網膜， 血管或腸組織。 特別適宜之局部缺血組織係心臟組織。 投服該等化合物以預防圍手術期間心肌局部缺血傷害 係特別適宜的。 適宜地，本發明之化合物係用於預防疾病性地投藥。 局部缺血傷害可發生於器官移植期間。 適宜地，於心臟手術或非心臟手術之前，期間或緊於 其後，投服本發明之化合物。 本發明之一方面係局部投服式I化合物。 適宜之劑量係爲約〇. 001至1OOmg/kg/ 天之式I化合物或其前藥。特別適宜之劑量係爲約 0 · 01至50mg/kg/天之式I化合物，其前藥， 或該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種於手術（例如，冠狀動脈 分流移植（C A B G )手術，血管手術，經皮經管腔冠狀 血管成形術（P T C A )或任何之經皮經管腔冠狀血管介 入治療（P T C I )，器官移植，或其他之非心肌手術） 期間減少心肌組織傷害（例如，本質上預防組織傷害，誘 生組織保護作用）之方法，其係包含投服至哺乳動物（例 如’女性或男性人體）治療上有效用量之式I化合物，其 前藥’或該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽。 本發明另~方面係關於一種針對患有持續之心肌局部 .尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226329 A7 B7 五、發明説明（59) 缺血病症（急性冠狀血管徵候’例如，心肌梗塞或不穩定 之心絞痛）或大腦局部缺血病症（例如.，中風）之病患減 少其心肌組織傷害（例如，本質上預防組織傷害，誘生組 織保護作用）之方法，其係包含投服至哺乳動物（例如， 女性或男性人體）治療上有效用量之式I化合物，其前藥 ’或該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種針對經診斷患有冠狀心臟 疾病（例如’上述之心肌梗塞或不焉定之心絞痛）或爲心 肌梗塞之高危險群（年齡大於6 5歲且具有2個或多個構 成冠狀心臟疾病之危險因子）之病患減少其心肌組織傷害 (例如，本質上預防組織傷害，誘生組織保護作用）之慢 性方法，其係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人 體）治療上有效用量之式I化合物，其前藥，或該化合物 或該前藥之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種預防局部缺血傷害之方法 ，其係包含慢性口服投服至哺乳動物該治療所需要之治療 上有效用量之式I化合物，其前藥，或該化合物或該前藥 之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療心血管疾病之方法， 其係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療 上有效用量之式I化合物，其前藥，或該化合物或該前藥 之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療動脈硬化之方法，其 係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） 裂 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -62- 1226329 經濟部智慧財產局员工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（60) 有效用量之式1化合物，其前藥，或該化合物或該前藥之 藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療高血壓之方法，其保 包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療上有 效用量之式I化合物，其前藥，或該化合物或該前藥之藥 學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療心律不整之方法，^ 係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療上 有效用量之式I化合物，其前藥，或該化合物或該前藥之 藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療心絞痛之方法，其係 包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療上有 效用量之式I化合物’其前藥，或該化合物或該前藥之藥 學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療心臟肥大之方法，其 係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療上 有效用量之式Γ化合物，其前藥，或該化合物或該前藥之 藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療腎臟疾病之方法，其 係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療上 有效用量之式I化合物，其前藥，或該化合物或該前藥之 藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療糖尿病倂發病之方法 ’其，包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治 '本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210\29*7公梵） IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -63 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消贽合作社印焚 A7 B7 五、發明説明（61) 療上有效用厘之式I化合物，其前藥，或該化合物或該前 藥之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於〜種治療再狹窄之方法，其係 包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療上有 效用里之式I化合物，其前藥，或該化合物或該前藥之藥 學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療細胞增生之疾病之方 法，其係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體） 治療上有效用量之式I化合物，其前藥，或該化合物或該 前藥之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療癌症疾病之方法，其 係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療上 有效用量之式I化合物’其前藥，或該化合物或該前藥之 藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療纖維織炎疾病之方法 ’其係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治 療上有效用量之式I化合物，其前藥，或該化合物或該前 藥之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療腎小球腎硬化之方法 ，其係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治 療上有效用量之式I化合物’其前藥，或該化合物或該前 藥之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療器官肥大或增生之方 法，其係包含投服至哺乳動物（例沖，女性或男性人體） 本紙俶尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（2丨0X 297公釐） I 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -64- 1226329 A7 B7 五、發明説明（62) 治療上有效用量之式I化合物，其前藥，或該化合物或該 前藥之藥學上可接受之鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明另一方面係關於一種治療肺纖維變性之方法， 其係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療 上有效用重之式I化合物’其前藥，或該化合物或該前藥 之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療大腦局部缺血疾病之 方法’其係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體 )'?□療上有效用里之式I化合物’其前藥，或該化合物或 該前藥之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療心肌擊暈之方法，其 係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療上 有效用量之式I化合物’其前藥，或該化合物或該前藥之 藥學上可接受之鹽。 經濟部智慧財產局貨工消赀合作社印紫 本發明另一方面係關於一種治療心肌功能不良之方法 ，其係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治 療上有效用量之式I化合物，其前藥，或該化合物或該前 藥之藥學上可接受之鹽。 本發明另一方面係關於一種治療腦血管疾病之方法， 其係包含投服至哺乳動物（例如，女性或男性人體）治療 上有效用量之式I化合物’其前藥，或該化合物或該前藥 之藥學上可接受之鹽。 本發明亦關於一種藥學組成物，其係包含治療上有效 用量之式1化合物’其前藥，或該化合物或該前藥之藥學 本紙张尺度適用中國國家標丰（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -65- 1226329 經濟部智慧財產局員工消骨合作社印焚 A7 ____B7__ 五、發明説明（63) 上可接受之鹽，及藥學上可接受之載體。 本發明亦關於一種用於減少由局部缺血所造成之組織 傷害的藥學組成物，其係包含治療上有效用量之式I化合 物’其前藥，或該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽， 及藥學上可接受之載體。 本發明另一方面係結合式I化合物，其前藥，或該化 合物或該前藥之藥學上可接受之鹽，及其他下述之化合物 〇 一 本發明另一方面係關於一種藥學組成物，其係包含式 I化合物或其藥學上可接受之鹽或前藥，及心血管劑，以 及該組成物用於哺乳動物（例如，女性或男性人體）減少 由組織局部缺血所造成之組織傷害的用途。 上述之藥學組成物和方法中，適宜之式I化合物係包 括上述標記爲組A至組〇〇之適宜化合物。 本發明另一方面係關於一種減少由或可能由局部缺血 所造成之組織傷害（例如，本質上預防組織傷害，誘生組 織保護作用）之方法，其係包含投服至哺乳動物（例如， 女性或男性人體） a )第1種化合物，其係爲式I化合物，其前藥，或 該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽；及 b )第2種化合物，其係爲心血管劑， 其中該第1種化合物和第2種化合物之用量係產生治 療功效。 ^ 本發明另一方面係關於一種組套，其係包含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格f 2】0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226329 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a )治療上有效含量之式I化合物，其前藥，或該化 該前藥之藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載 11 ’ ®具或稀釋劑（第1單位劑型）； b )治療上有效含量之心血管劑及藥學上可接受之載 目豆’載具或稀釋劑（第2單位劑型）；及 e )含有該第1和第2劑型之裝置， #中該第1種和第2種化合物之含量係產生治療功效 0 i述之結合組成物，結合方法及組套中，適宜之心血 ^胃I係’例如，^ _阻斷劑（例如，醋丁醯心安，氨醯心 $ ’柏心得靜，乳醯心安，甲心得靜，萘羥心安，烯丙氧 ^ ’心得靜，心得安，心得怡），鈣孔道阻斷劑（例如 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印焚 ’胃吼啶，硝苯吡啶，硝吡啶，氮吡啶，異博停），鉀孔 道打開劑，腺苷，腺苷激動劑，A C E抑制劑（例如，卡 I# ’ @普林），硝酸鹽（例如，二硝酸異山梨醇酯，5 ~ m硝' 酸異山梨醇酯，三硝酸甘油酯），利尿劑（例如， ^氨氯噻嗪，吲唑醯胺，吡啶煙胺，氯磺水楊胺），苷類 C M ’地谷新，甲地谷新），溶血栓劑（例如，t P A )’血小板抑制劑（例如，洛普羅），阿斯匹林，潘生丁 ’氯化鉀，可樂寧，哌唑嗪或腺苷A 3受體激動劑。 上述之結合組成物，結合方法及組套中，適宜之式I 化合物係包括上述標記爲組A至組◦〇之適宜化合物。 本發明亦關於一種藥學上結合之組成物，其係包含治 療上有效含量之組成物，包貪> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L格（210X297公楚） -67 1226329 A7 B7 五、發明説明（65) 第1種化合物，其係爲式I化合物，其前藥，或該化 合物或該前藥之藥學上可接受之鹽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第2種化合物，其係爲肝糖磷解酶抑制劑；及/或可 選擇地 藥學上之載體，載具或稀釋劑。 本發明另一方面係關於一種減少由或可能由局部缺血 所造成之組織傷害（例如，本質上預防組織傷害，誘生組 織保護作用）之方法，其係包含投服至哺乳動物（例如， 女性或男性人體） a )第1種化合物，其係爲式I化合物，其前藥，或 該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽；及 b )第2種化合物，其係爲肝糖磷解酶抑制劑， 其中該第1種化合物和第2種化合物之用量係產生治 療功效。 經濟部智慧財產局8工消赍合作社印^ 本發明另一方面係關於一種組套，其係包含 a )治療上有效含量之式I化合物，其前藥，或該化 合物或該前藥之藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載 體’載具或稀釋劑（第1單位劑型）； b )治療上有效含量之肝糖磷解酶抑制劑及藥學上可 接受之載體，載具或稀釋劑（第2單位劑型）；及 c )含有該第1和第2劑型之裝置， 其中該第1種和第2種化合物之含量係產生治療功效 0
上述之結合組成物，結合方法及組套中，適宜之式I 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS )六4規格（2】〇χ 297公釐） -68- 1226329 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（66) 化合物係包括上述標記爲組A至組0 0之適宜化合物。 上述之結合組成物，結合方法及組套中，適宜之肝糖 磷解酶抑制劑係 5 —氯一 1 Η —吲哚—2 —羧酸〔（1 S ) — ( ( R )一羥基一二甲基氨基甲醯基一甲基）一2—苯基一乙基 〕—醯胺， 5 ，6 —二氯—1 Η —吲哚—2 —羧酸{ ( 1 S )— 〔（R)—羥基一（甲氧基一甲基一氨基甲醯基）一甲基 〕一 2 -苯基一乙基丨一酿胺， 5 —氯—1 Η —吲哚一2 —羧酸{ ( 1 S ) —〔 （ R )一羥基一（甲氧基一甲基氣基甲酿基）一甲基〕一 2 — 苯基一乙基}一醯胺， 5 —氯一 1Η —吲哚—2 —羧酸（（1S) — { ( R )一羥基一〔（2 —羥基一乙基）一甲基一氨基甲醯基〕 一甲基} 一 2 —苯基—乙基）一醯胺， 5 —氯—1Η —吲哚一 2 —羧酸{ (1S) — 〔 （R )一經基一（甲基一 D比D定一 2 —基一氨基甲酿基）一甲基 〕一 2 —苯基一乙基丨—醯胺， 5 —氯—1 Η —吲哚—2 —羧酸（（1 S ) — { ( R )一羥基一〔甲基一 （2 —吡啶一基一乙基）一氨基甲醯 基〕一甲基} 一 2 —苯基一乙基）—醯胺， 5 —氯—1 Η —吲哚一 2 -羧酸〔（1 S ) —苄基— (2R)—經基—3 — (4 —甲基一哌嗪—1—基）一3 一酮基一丙基〕-醯胺 鹽酸鹽， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--- 訂— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】〇X 297公釐） -69- 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ Μ Β7 五、發明説明（67) 5 —氯一 1H —吲哚一 2 —羧酸〔（1S) —苄基一 (2R)—經基一 3— (3 —經基—D丫丁 π定—1 一基）一 3-酮基一丙基〕一醯胺， 5 —氯—1H —吲哚—2 —羧酸（（1S) —苄基一 (2R) -羥基—3 —異噁唑烷一 2 -基一 3 -酮基一丙 基）一醯胺， 5 -氯一 1H —吲哚—2 —羧酸（（1S)—苄基— (2 R ) -羥基—3 —〔 1，2〕嚼嗪烷-2 —基—3 — 酮基一丙基）一醯胺， 5 —氯—1 Η —吲哚一2 —羧酸〔·（ 1 S ) —苄基一 (2 R )—羥基—3 -（ 3 S )—羥基—吡咯烷—1 —基 〕一3-酮基一丙基〕一醯胺， 5 —氯—1Η —吲哚—2 —羧酸〔（1S) —苄基— 3 -（ （3S ，4S)—二羥基—吡咯烷一 1—基）一（ 2R) -羥基—3 -酮基一丙基〕一醯胺， 5 —氯一 1Η —吲哚一 2 —羧酸〔（1S) —苄基一 3 -（ （3S ，4S) -二羥基—吡咯烷—1—基）—（ 2R) -羥基一 3 —酮基一丙基〕一醯胺， 5 —氯一 1Η -吲哚一 2 —羧酸（（1S)—苄基一 (2R)—經基—3 -嗎琳一 4 一基一 3 -酬基一丙基） —醯胺， 5 —氯—1 Η —吲哚—2 -羧酸〔（1 S )—苄基― 2 — ( 3 —羥基亞氨基—吼略院一 1 —基）一 2 -酮基— 乙基〕一醯胺， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) Λ4規格（2〗0Χ297公釐） -70 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ Β7五、發明説明（68) 5 -氯—1 Η —吲哚—2 —羧酸〔2 —(順式—3 ， 4 一二羥基一吡咯烷—1 一基）一 2 —酮基—乙基〕一醯 胺， 5 -氯—1Η — 吲哚—2 —羧酸〔2 — (3S ，4S )一二羥基一吡咯烷—1—基）一 2 -酮基一乙基〕一醯 胺， 5 —氯一 1Η —吲哚一 2 -羧酸〔（1S) —苄基一 2 —(順式—3，4 -二羥基-吡硌烷-1 -基）一 2 -酮基一乙基〕一醯胺， 5 —氯一 1Η —吲哚—2 -羧酸〔2 — (1 ，1—二 酮基一噻唑烷一 3 —基）—2 -酮基一乙基〕一醯胺， 5 -氯一 1Η —吲哚—2 -羧酸（2 -酮基一 2 —噻 唑烷一 3 —基一乙基）一醯胺， 5 —氯—1 Η —吲哚—2 —羧酸〔（1 S ) — ( 4 — 氟—苄基）一2 — (4 —羥基—哌啶—1—基）一 2 —酮 基一乙基〕一醯胺， 5 —氯一 1Η —吲哚—2 —羧酸〔（1S) —苄基一 2 -（3RS) —羥基一哌啶一 1 一基〕—2 —酮基—乙 基〕一醯胺， 5 -氯一1Η —吲哚一 2 —羧酸〔2 —酮基一2 —( (1RS)—酮基一 1 一噻唑烷—3 —基）一乙基〕一醯 胺， 5 —氯一 1 Η —吲哚—2 —羧酸〔（1 S ) — （ 2 — 氟—苄基）—2 — ( 4 —羥基—_啶一 1 —基）一2厂酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--- 訂 Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -71 - 1226329 A7 _____B7 五、發明説明（69) 基—乙基〕一醯胺， 5 —氯一 1H —吲哚一 2 -羧酸〔（is)—苄基一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -（3S ，4S)— 一經基—吼略院一 1〜基）—2-酮基一乙基〕一醯胺， 5 -氯一 1H —吲哚一 2 —羧酸〔（is)—苄基一 2 — (3 —經基—吖叮卩定一 1 一基）一 2 —酮基—乙基〕 一醯胺， 5 —氯-1H —吲d朵一 2-殘酸〔（1 s) -苄基一 2 — ( 3 -經基亞氨基一 D丫丁u定一 1 一基）—2 —酮基一 乙基〕一醯胺或. 5 —氯一 1H —吲哚一 2 —羧酸〔（is) —苄基一 2 -（ 4 —經基亞氣基一哌d定一 1 —基）一 2 —酮基—乙 基〕一醯胺。 本發明亦關於一種藥學上結合之組成物，其係包含治 療上有效含量之組成物，包含 第1種化合物，其係爲式I化合物，其前藥，或該化 合物或該前藥之藥學上可接受之鹽； 經濟部智慧財產局8工消費合作社印焚 第2種化合物，其係爲醛糖還原酶抑制劑；及/或可 選擇地 藥學上之載體，載具或稀釋劑。 本發明另一方囬係關於一種減少由或可能由局部缺血 所造成之組織傷害（例如，本質上預防組織傷害，誘生組 織保護作用）之方法’其係包含投服至哺乳動物（例如， 女性或男性人體） 本紙張尺度適用中國國家摇率（CNS ) A4規格（2】〇χ 297公梵） !226329 A7 B7 五、發明説明（70) a )第1種化合物，其係爲式I化合物，其前藥，或 該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽；及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b )第2種化合物，其係爲醛糖還原酶抑制劑， 其中該第1種化合物和第2種化合物之用量係產生治 療功效。 本發明另一方面係關於一種組套，其係包含 a )治療上有效含量之式I化合物，其前藥，或該化 合物或該前藥之藥學上可接受之鹽-，及藥學上可接受之載 體’載具或稀釋劑（第1單位劑型）； b )治療上有效含量之醛糖還原酶抑制劑及藥學上可 接受之載體，載具或稀釋劑（第2單位劑型）；及 c )含有該第1和第2劑型之裝置， #中該第1種和第2種化合物之含量係產生治療功效 0 上述之結合組成物，結合方法及組套中，適宜之式I 化合物係包括上述標記爲組A至組0 0之適宜化合物。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印於 上述之結合組成物，結合方法及組套中，適宜之醛糖 還原酶抑制劑係zop〇lrestat (即，1 —酞嗪醋酸，3，4 —二氫一 4 一酮基—3 — 〔 〔5 —三氟甲基一 2 —苯並噻 唑基〕甲基〕。 應用上述結合之治療方法中，適宜之投藥途徑，模式 等係如下所述。 個別或組群之適宜局部缺血的組織係爲心臟，腦，肝 ’腎，肺，腸，骨骼肌，脾，胰，神經，脊髓，視網膜， 本纸張尺度適用中國國家標丰（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -73- 1226329 A7 B7 五、發明説明（71) 血管或腸組織。 特別適宜之局部缺血組織係心臟組織。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 投服該等化合物以預防圍手術期間心肌局部缺血傷害 係特別適宜的。 適宜地’本發明之化合物係用於預防疾病性地投藥。 局部缺血傷害可發生於器官移植期間。 適宜地’於心臟手術或非心臟手術之前，期間或緊於 其後，投服本發明之化合物。 - 本發明之一方面係局部投服式I化合物。 該方法之一方面係於手術期間減少心肌組織傷害。 該方法之另一方面係對患有持續之心肌或大腦局部缺 血症狀之病患減少其心肌組織傷害。 該方法之另一方面係對患有經診斷之冠狀心臟疾病之 病患慢性投服該結合物，以減少其心肌組織傷害。 “減少” 一詞係包括預防或部份預防，其效果雖然係 大於不投服任何化合物或投服安慰劑者，但對本質上全部 預防而言仍小於1 0 0 %。 經濟部智慧財產局員工消赀合作社印繁 “由局部缺血所造成之傷害”一詞係意謂直接與減少 血流至組織有關之病症，例如由血塊或供應血液至標的組 織之血管阻塞（特別係造成運輸至該組織之氧量降低）所 造成之病症，損害之組織功能，組織功能不良及/或壞死 。另外’當血流或器官灌流能定量地足夠，該血流或器官 灌流之攜氧能力可能會降低，例如於氧不足之環境下，此 使得供氧#組織之能力降低，而產生組織功能損害，組織 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2] 0X 297公釐） -74 - 1226329 A7 B7
經濟部智惡財產局8工消货合作社印製 功能不良，及/或組織壞死之情況。 “治療”一詞係包括預防性（例如，預防疾病性）和 舒減性治療。 楽學上可接受—詞係意謂載體，稀釋劑，佐劑及 /或鹽必須與調製劑中之其他成份相容，且無害於受者。 “前藥”一詞係指爲藥物前驅物之化合物，其係經投 服後’於活體內經由某些化學或生理過程能釋出該藥物（ 例如’前藥於生理p Η下或經由酶之作用能轉化爲所欲之 樂物型式）。 可選擇地具有1至2個分別選自氧，氮及硫之雜原子 的例示5至6節芳族環係爲苯基，呋喃基，噻嗯基，吡咯 基’噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻 口坐基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基及吡嗪基。 可選擇地具有1至3個分別選自氧，硫及氮之雜原子 的例示部份飽和，完全飽和或完全不飽和之5至8節環係 爲環戊基，環己基，環庚基，環辛基及苯基。進一步例示 之5節環係爲呋喃基，噻嗯基，吡咯基，2 一吡咯啉基， 3 -吡咯啉基，吡咯烷基，1 ，3 一二噁茂烷基，噁唑基 ,噻唑基，咪唑基，2 Η 一咪唑基，2 —咪唑啉基，咪唑 烷基，吡唑基，2 -吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異 噻唑基，1 ，2 -二噻茂基，i ，3 —二噻茂基，3Η — 1 ，2 -噁噻茂基，1 ，2 ，3 -噁二唑基，1 ，2 ，4 一噁二唑基，1 ，2 ，5 -噁二唑基，1 ，3 ，4 一噁二 唑基，1 ，2 ，3 —三唑基，1 ，2 ，4 一三唑基，1 ， 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 75- 1226329 A7 B7 五、發明説明（73) 3 ，4 —噻二唑基，3 Η — 1 ，2 ，3 -二噁唑基，1 ， 2 ，4 —二噁唑基，1 ，3 ，2 —二噁唑基，1 ，3 ，4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一二噁唑基5 Η — 1 ，2 ，5 -噁噻唑基及1 ，3 -噁噻 茂基。 進一步例示之6節環係爲2 Η —吡喃基，4 Η -吡喃 基，吡啶基，哌啶基，1 ，2 -喔星基（1 ，2 -二一 8 一羥基_啉），1 ，3 —喔星基，1 ，4 一二噁烷基，嗎 啉基，1 ，4 —二噻烷基，硫代碼啉基，噠嗪基，嘧啶基 ，D比嗪基，哌嗪基，1 ， 3 ， 5 —三嗪基，1 ， 2 ， 4 一 三嗪基，1 ，2 ，3 —三嗪基，1 ，3 ，5 —三噻烷基， 4 Η — 1 ，2 —噁嗪基，2 Η — 1 ，3 —噁嗪基，6 Η - 1 ，3 —嚷嗪基，6 Η — 1 ，2 —嗤嗪基，1 ，4 — u惡嗪 基，2 Η — 1 ，2 —噁嗪基，4 Η — 1 ，4 —噁嗪基，1 ，2 ，5 -噁噻嗪基，1 ，4 —噻嗪基，鄰一異噁嗪基， 對一異噁嗪基，1 ，2 ，5 -噁噻嗪基，1 ，2 6 —噁噻 嗪基及1 ，4，2 —嗤二嗪基。 經濟部智慧財產局員工>7]費合作社印製 進一步例示之7節環爲吖庚因基，噁庚因基，噻庚因 基及1 ，2 ，4 一二吖庚因基。 進一步例示之8節環係爲環辛基，環辛烯基及環辛二 細基。 例示之由2個稠合之部份飽和，完全飽和或完全未飽 和之5及/或6節環（其個別可選擇地具有1至4個分別 選自氮，硫及氧之雜原子）所構成之雙環係爲吲哚嗉基， 吲哚基：，異吲哚基，吲哚滿基，環戊（b )吡啶基，吡喃 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公楚：） -76 - 1226329 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消贷合作社印製 五、發明説明（74) (3 ，4 一 b )吡咯基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯 並（b )噻嗯基，苯並（c )噻嗯基，1 Η -吲唑基，吲 哚噁嗪基，苯並噁唑基，苯鄰甲內醯胺基，苯並咪唑基， 苯並噻唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪 基，d奎唑啉基，d奎噁啉基，1 ，8 -萘啶基，蝶啶基，茚 基，異茚基，萘基，萘滿基，萘烷基，2 Η — 1 一苯並吡 喃基，吡啶並（3，4 一 b )吡啶基，吡啶並（3， 2 - b )吡啶基，吡啶並（4，3 b )吡啶基，2 Η — 1 ，3 -苯並噁嗪基，2 Η - 1 ，4 —苯並噁嗪基，1 Η 一 2，3 -苯並螺嗪基’ 4Η - 3 ’ 1 一苯並螺嗪基， 2 Η — 1 ，2 —苯並噁嗪基及4 Η — 1 ，4 一苯並噁嗪基 C 亞烴基係指飽和烴基（直鏈或支鏈），其中自各終端 之碳除去一個氫原子。其實例係亞甲基，亞乙基，亞丙基 ，亞丁基，亞戊基，亞己基及亞庚基（其長度係包括特定 之實例）。 鹵係指氯，溴，碘或氟。 烷基係指直鏈飽和之烴基或支鏈飽和之烴基。烷基之 Ϊ例（其長度係包括特定之實例）係甲基，乙基，丙基， 異丙基，丁基，另-丁基，特-丁基，戊基，異戊基，新 戊基’特戊基，1 一甲基丁基，2 —甲基丁基，3 —甲基 丁基’己基，異己基，庚基及辛基。 烷氧基係指經氧鍵結之直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基 ° S之實例（其長度包括特定之實例）係甲氧基，乙 尺度逆用中國國家標準（CNS) Λ4^格（21〇>< 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝--- 訂-- Φ 1226329 A7 R7
執基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，特丁氧基 ’戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，特戊氧基，己氧基，異 Ξ氧基，庚氧基及辛氧基。 ^ 單一 Ν —或二—Ν，Ν 一（ c】一 c χ )烷基等係指當 爲二〜N，N — (Ci—Cx)烷基等（Χ爲整數）時，（ C 1〜C X )烷基部份係分別可爲相同或不同。 應了解的是，當碳環或雜環部份可鍵結至或連接至指 疋之基質上（經由不同之環原子，-未指明特定之連接位置 )’則所有可能之部位皆涵蓋（無論是經由碳原子，或例 如二價氮原子）。例如，“吡啶基”係指2 —，3 —或4 一吡啶基，“噻嗯基”係指2 一或3 _噻嗯基，.........等 “藥學上可接受之鹽”係指非毒性之陰離子鹽類（其 含有陰離子），諸如，但不限於，氯化物，溴化物，碘化 物，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，醋酸鹽，馬來酸鹽，富 馬酸鹽，草酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，葡糖酸 鹽’甲烷磺酸鹽及4 一甲苯一磺酸鹽。當超過1個鹼性部 份存在時，其包括多重鹽（例如，二鹽）。“藥學上可接 受之鹽”亦指非毒性之陽離子鹽類，諸如，但不限於，鈉 鹽’鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，銨鹽或質子化之卡化胺（ benzathine ； N > N ' —二苄基乙二胺），膽鹼，乙醇胺， 一乙_胺，乙二胺，甲葡胺（m e g 1 a in i n e ; N —甲基一葡胺 )’子苯乙胺（b e n e 1 h a m i n e ; N —干基苯乙胺），丨帳n秦或 經甲胺（i r o m e t h a m i n e : 2 —胺基：—2 —經基甲基一1 ’ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公梵） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣 經濟部智慈財產局8工>/]费合作社印繁 -78- 1226329 A7 ___—_ 五、發明说明（76) 3 —丙二醇）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) “反應惰性溶劑”和“惰性溶劑”係指溶劑或溶劑混 合物，其並未干擾起始物，反應劑，中間產物或產物，而 不利地影響所欲產物之產率。 熟悉此技藝之化學家應當了解，本發明之某些化合物 含有1個或多個原子於特定之立體化學或幾何構形中，因 而產生立體異構物和構形異構物。其所有之異構物及其混 合物皆涵蓋於本發明中。本發明化合物之水合物亦涵蓋其 njn 〇 DMF指N，N —二甲基甲醯胺。DMSO指二甲亞 硕。T H F指四氫呋喃。 本發明亦包括經同位素標記之化合物，其係相同於式 工化合物’但其中1個或多個原子係以具有原子序或質量 數不同於天然所慣常發現者之原子加以取代。可倂入本發 明化合物中之同位素的實例係包括氫，碳，氮，氧，， 氟及氯之同位素，諸如2 Η，3 Η，1 3 C，1 4 c，1 5 ν， 經濟部智慧財產局員工消赀合作社卬製 1 8 0 ? 1 ' 〇 5 3 1 Ρ ，32ρ , 3 5 g ，18F 及 36c 1 。含 有上述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明化合 物’其則樂及該化合物或該前藥之藥學上可接受之鹽類係 涵盖於本發明中。某些經同位素標記之本發明的化合物， 例如倂入諸如3 Η和1 4 c之放射性同位素之本發明化合物 ’係用於樂物及/或基質組織分佈分析。氣（3 Η )和碳一 j 1 ( ] 1 C )係特別適宜的，因其易於製備且易於偵測。再 者，較重之同位素（諸如，氘（2 Η )的取代作用可提供某 本紙张尺度適用中國國家標丰（〇他）六4規格（：2】0>< 297公釐） ~--- " -79- 1226329 A7 ____ B7 五、發明説明（77) (請先閱讀背面之注意事項真填寫本育) 些治療上之便利（因其具有較佳之代謝穩定性），例如增 加活體內半生期或減少所需用之劑量，因此其於某些條件 下係較適宜的。通常可藉由下述之反應示意圖及/或實施 例所描述之方法，利用可獲得之同位素標記的反應試劑取 代非同位素標記的反應試劑，製備本發明經同位素標記之 式I化合物及其前藥。 自說明書和申請專利範圍描述本發明之敘述中，可淸 楚地明瞭本發明之其他特徵和優點。~ 發明詳述 一般而言，製備本發明之化合物可藉由包括化學技藝 所習知之方法，特別是本文所描述之方法。所提供之製備 本發明化合物之某些方法係爲本發明之另一特徵，且係述 於下述之反應示意圖中。其他方法係描述於實驗部份中。 簡言之’通常式Z — C (〇）〇Η化合物係於適當之偶合 劑的存在下與胍相偶合。 經濟部智慧財產局Μ工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 ] Ο X 297公釐） -80- 1226329 A7 B7 五、發明説明（78)
反應示意圖I
〇 〇 IA
N
VI
III
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
V
IV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2] 0X 297公釐） -81 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（79) 反應示意圖
H25r\n X N2 +
〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -82 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（ 8(y
反應示意圖I I I R5 R5
C1C〇C〇2R
〇 N(H) .R4
Nf^N(H) VNH〇 .R4
XV
XVI R5_ R5
OR
R4 N .N. ,NH2 -
XVIII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 nh2 訂 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0Χ 297公釐） -83- 1226329 A7 B7 五、發明説明（ sr
反應示意圖I V r4nhnh9 NH, N、 R5——^ N(H) NH〇
r4 C1C〇C〇2R
XX
XXI R5
OR
%^NH2 NH,
XXII
XXIII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -84 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（82)
反應示意圖V 〇 〇
OR 〇 〇
_e2
XXVI i衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R2 XXVIII Φ 經濟部智慧財產局员工消贽合作社卬災
XXIX XXX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ox 297公釐） -85- 1226329 A7 B7 五、發明説明（83
反應示意圖V I
Br
R3-N(H). N XXXV C〇2Et r〇
XXXVI
R2 R2 R
〇Et XXXVII R2
XXXVIII nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂
XI 經濟部智慧財產局爲工消费合作社卬贤 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X 297公釐）-86 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（84)
反應示意圖V I
0H R2 ——NHNH2 + XL
XLI
R〇H HC1
OR XLII
OH R2一
N. NH〇
In ' I; I I 丨I-- ! j - _ I - - - - - —-1 I-.....I ^ .^- - 1—-— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 0X 297公楚） -87- 1226329 A7 B7 五、發明説明（85)
反應示意圖V I I I r2 户 LlN(SlMe3)2 r2_^〇
R1 (c〇2r)2 〇Li
OR R1 〇
R'NHNH2 LII
LIII + LIV
L
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LV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝----
R3
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LVI it 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬製 本紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） -88- 1226329 A7 _B7__ 五、發明説明（86) 依據反應示意圖I ，令式I A化合物（其中R 4係如前 述所定義者）溶解於或懸浮於含有亞硝酸鈉之鹼金屬氫氧 化物水溶液（例如，1 N N a〇Η )中，並於p Η約爲 〇，溫度爲約0 °C至約5 °C下，將該混合物加入至酸水溶 液（例如，1 0 % v / v硫酸）中達約3 0分鐘至約1 小時。過濾所生成之混合物以產生式I I之肟。另外，令 式I A化合物溶解於醋酸/丙酸（1 : 1 )中，並於約〇 °C下加入亞硝酸鈉固體。約〇 °C下^攪拌該反應混合物達 約2小時，隨後將其倒入至冰水中，經過濾後生成式I I 之肟。 溫度約5 0 °C至約1 1 〇 °C下，於質子溶劑（諸如， 乙醇）中，含式I I化合物與式I I I化合物（其中R 5係 如前述所定義者）反應達約1 〇分鐘至約1小時，以生成 式I V之腙。 溫度約1 0 0 t至約1 7 5 t下，於醇溶劑（諸如， 2 —乙氧基乙醇）中，且在鹼性條件（例如，κ〇Η )下 ’環化並水解式I V之腙達約〇 . 5小時至約2小時以生 成式V之三唑，隨後經酸化以生成式ν之三唑酸。 於適當之偶合劑之存在下，令式V之酸與胍相偶合。 適當之偶合劑係轉變殘酸成爲反應物，其係與胺反應形成 醯胺鍵結。 當與羧酸和胍混合時，偶合劑可爲於單一反應槽中達 成縮合反應之反應試劑。偶合反應試劑之實例係1 一 （ 3 -二甲基胺基丙蕋）—3 一乙蕋羰二醯亞胺氫氯化物一羥 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝-- I、訂------ 經濟部智慧財產局si消t合作社印焚 -89 - 1226329 Α7 Β7 五、發明説明（87) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基苯並三唑（EDC/HBT)，二環己基羰二醯亞胺/ 經基苯並三唑（HBT) ，2 —乙氧基一 1 一乙氧羰基一 1 ，2 -二氫喹啉（EEDQ)，及二乙基磷醯氰化物。 於充作鹼之過量胍的存在.下，在惰性溶劑（適宜地爲非質 子溶劑）中，於溫度約—2 0 °C至約5 0。(：下，進行該偶 合反應達約1至約4 8小時。該溶劑之實例係包括乙腈， 二氯甲烷，二甲基甲醯胺及氯仿，或彼之混合物。 經濟部智慈財產局員工消贽合作社印焚 能將該羧酸轉化爲活化之中間產物（第1步驟所分離 及/或生成者，並於第2步驟中與胍反應）的試劑亦可充 作偶合劑。該偶合劑和活化中間產物之實例係亞硫醯氯或 草醯氯生成醯基氯，氰尿醯氯生成醯基氯或氯甲酸烷酯（ 諸如，氯甲酸異丁酯或氯甲酸異丙烯酯）或丙烷膦酸酐（ P P A )(具有叔胺鹼）生成該羧酸之混合酐，或羰基二 咪唑生成醯基咪唑。當偶合劑係草醯氯時，便利的是使用 少量之二甲基甲醯胺充作與其他溶劑（諸如，二氯甲烷） 之共溶劑，以催化醯氯之生成。藉由混合適當溶劑中過量 之胍及適當之鹼，可偶合該活化之酸衍生物。適當之溶劑 /鹼之組合係，例如，充作鹼之過量胍的存在下，使用二 氯甲烷，二甲基甲醯胺或乙腈，或彼之混合物。其他適當 之i谷劑/ 的組合係包括水或C 1 - 5醇或其混合物，以及 共溶劑（諸如，二氯甲烷，四氫呋喃或二噁烷）及充分含 量之鹼（諸如，N a〇Η ，K〇Η或L 1〇Η )以消耗反 應中所釋放之酸。使用該等偶合劑及選取適當之溶劑和溫 度係爲熟質此技藝之人士所習知者，或係可自文獻之敘述 本紙张尺度通用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -90 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（88) 加以決定。該等或其他用於偶合羧酸之條件係描述於 Houben - Weyl, Vol XV, part II, E. Wunsch, Ed., G. Theime (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Verlag, 1 974，Stuttgart; M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer - Verlag, Berlin 1984;及 The Peptides,
Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press，NY 1979-1983) o 依據反應示意圖I I ，利用類似於ESuchl S. et al. Synthesis 1 993, 793所描述之方法「於四氯化鈦之存在下， 令式X之伯胺（其中R5係如前述所定義者）與式X I之^ 一重氮基一 /3 —酮基一酯（其中R4係如前述所定義者，且 R係低級烷基）反應，以生成式X I I之三唑羧酸酯。於 溫度約6 0 t至約1 1 〇 °C下，在醇溶劑（適宜地爲迴流 甲醇）中，藉由與胍反應達8至2 0小時，將式X I I之 酯直接轉化爲式X I I I之醯基胍。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 依據反應示意圖I I I ，於溫度約2 0 °c至約1 2〇 °C下，在非質子溶劑（諸如，二甲氧基乙烷）中，令式 X V化合物（其中R 4和R 5係如前述所定義者）與 La wesson’s反應試劑（即，2，4 —二（4 一甲氧基苯基） 一 1 ’ 3 — —嚷—2 ，4 — 一 碟雑 ί哀丁 $兀—2 ’ 4 一 一 硫 化物）反應達約1至8小時。於極性惰性溶劑（諸如，丙 酮）中，便利地於周溫下，令所生成之硫代醯胺與烷化劑 (諸如，甲基碘）反應達約8至約4 8小時。溫度約0 t 至約2 5 °C下，在醇溶劑中，令所生成之化合物與無水肼 反應達約]至8小時、以生成式X V I化合物（類似於 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2]0X 297公漦） -91 - 經濟部智惡財產局員工消費合作社印緊 1226329 A7 _____ B7 五、發明説明（89) DQyle and kurzer，Synthesis 1974，583 所描述之方法）。 溫度約2 5 °C至約5 0 °C下，於非質子溶劑中，令式 x v I化合物與單烷基草醯氯反應達約1至8小時，以生 成式X V ί I羧酸酯化合物（其中R係低級烷基）。於溫 度約6 0 °C至約1 1 0 °C下，在醇溶劑（適宜地爲迴流甲 醇）中，令式X V I I酯直接與胍偶合達8至2 〇小時， 以生成式X V I I I之三唑羰基胍。 依據反應示意圖I V，於惰性溶劑中，便利地於周溫 下，令式XX化合物（其中R5係如前述所定義者）與甲基 碘反應達約4至2 4小時。於溫度約〇 °C至約2 5。(：下， 在醇溶劑中，令所生成之化合物與無水R 4 —肼（其中R 4 係如前述所定義者）反應達約1至8小時，以生成式 X X I之脒腙化合物（類似於Doyle and kurzer，Synthesis 1 974, 5 83所描述之方法）。 溫度約2 5 °C至約5 0 °C下，於非質子溶劑中，令式 X X I化合物與單烷基草醯氯反應達約1至8小時，以生 成式X X I I之羧酸酯化合物（其中R係低級烷基）。於 溫度約6 0 t至約1 1 〇 °C下’在醇溶劑（適宜地爲迴流 甲醇）中，令式X X I I酯直接與胍偶合達8至2 0小時 ，以生成式XXIII之三唑羰基胍。 依據反應示意圖V，於溫度約9 0 °C至約1 1 〇 °C可 選擇地於酸觸媒（諸如，對一甲苯磺酸）之存在下，令式 X X V化合物（其中R ]係如前述所定義者）與過量之（ C Η 3 0 ) 2 C (R3) N (CH3) 2 (Ν ，Ν —二甲基醯 本紙张尺度適用中國國家標準（cns ) λ4規格（210x 297公楚） -92- 丨 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226329 ΑΊ B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社卬M 五、發明説明（90) 胺二甲基乙縮醛）（其中R 3係如前述所定義者）反應達約 1至約2小時，以生成式X X V I化合物。 於溫度約2 0 °C至約3 〇 r下，在惰性溶劑（諸如， 乙醇）中，藉由式X X V I I化合物（其中R 2係如前述所 定義者）環化式X X V I化合物達約5分鐘至約丨小時， 隨後加熱至溫度約7 0 C至約1 1 〇 C達約2小日寺至，約4 小時，以生成式X X V I I I之吡唑。 另外，依據反應示意圖V，於溫度約1 2 〇 〇c至約 1 5 0 C下’令式XXV化合物（其中ri係如前述所定義 者）與原酸三乙酯（即’ R3C (〇E t ) 3，其中113係 如前述所定義者）和醋酸酐反應達約2至約5小時，以生 成式XXXI之化合物。 錯由式X X V I I化合物（其中R 2係如前述所定義者 )環化式X X X I化合物，以生成式X X V I I I之吡唑 〇 於溶劑（諸如，水及/或甲醇及/或Τ η F )中，便 利地於周溫或提升之溫度（例如，迴流溫度）下，利用鹼 (諸如’ N a〇η或l 1〇Η )水解式X X ν I I I之吡 口坐達約1至約5小時，以生成式X X I X之酸。 如前述之偶合式V之酸和胍般，於適當之偶合劑的存 在下’令式X X I之酸與胍偶合。較佳體系是於溫度約 6 0 °C至約9 〇 °c下，利用亞硫醯氯活化式X X I X之酸 達約1 5分鐘至約2小時。於無水四氫呋喃和可選擇之甲 醇及/或水中，混合所生成之活化醯基氯和胍氫氯化物及 IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標芈（CNS )八4規格（2】〇χ 297公釐） -93- 1226329 A7 _ B7 五、發明説明（91) 無機鹼（例如，N a Ο Η )。便利地於迴流狀態加熱該溶 液達約1至約8小時，以生成式X X X之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另外，依據反應示意圖V，藉由數種方法可將式 X X V I I I之化合物直接轉化爲式X X X之化合物。例 如，於適當之溫度（便利地於迴流狀態）下，在極性之質 子溶劑（例如，甲醇或異丙醇）中，且於過量之胍的存在 下，加熱式X X V I I I之化合物達約1至約7 2小時。 進行該轉換反應亦可藉由於約1至約1 0 0 m m H g之壓 力和約2 5 °C至約9 5 t：之溫度下，自式X X V I I I化 合物和過量之胍的混合物重覆地除去溶劑，例如除去乙醇 或甲苯約4次。亦可於無溶劑之存在下，溫度約1 0 0 t .至約1 8 0 °C下，可選擇地於壓力約1至約1 0 0 mmHg下，藉由加熱式XXVI I I之化合物和過量之 胍的混合物達約5分鐘至約8小時，以進行該反應。 經濟部智慧財產局g(工消赀合作社印％ 依據反應示意圖V I ，於非質子溶劑中，溫度約〇 °c 至約2 5 t下，且於適當之胺鹼（諸如，三乙胺）的存在 下，令式XXXV之化合物（其中R3係如前述所定義者） 與式X X X V I之化合物（其中R 1和R 2係如前述所定義 者）反應達約2至約2 4小時，以生成式X X X V I I之 化合物。 利用則述反應不意圖所描述之方法之一，諸如利用鑛 基二咪唑之方法，水解所生成之式X X X v I I化合物並 令其與胍偶合，以生成式X X X V I I I之化合物。 依據反應示意圖V I I ，參照B a n a t i，A . a n d H u b e r t - ‘本紙张尺[ϋ用^國國家標準（CMS ) Λ4規格（2】OX 297公楚^ 1226329 A7 B7 92夕 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Habaη，M·，Bu]]· Soc· Chum. France 1988，540 所描述之方法 -¾式XL之肼（其中R -保如則述所定義者）與適當之式 X L I之化合物反應，以生成式X L I I之D[t d坐酯（其中 R係低級烷基）。利用前述之水解和偶合方法，將所生成 之吡唑酯轉化爲式X L I I I之醯基胍。 依據反應示意圖V I I I ，參照j. η e t. C h e m. 1 9 8 9， 26，1 3 89所描述之方法，將式L之化合物（其中r i和R 2 係如前述所定義者）轉化爲式L I之鋰鹽（其中r係低級 院基）。於諸如乙醇之惰性溶劑中，溫度約2 〇 °C至約 3 〇 °C下，在無機酸之存在下，混合式l Γ之鋰鹽和式 L I I之肼（其中R 3係如前述所定義者）達約5分鐘至約 1小時，隨後加熱至約7 0 °C至約1 1 〇 °c之溫度達2至 約4小時，以生成式l I I I和式L I V之吡唑。利用前 述之水解和偶合方法，將該式L I I I和式L I V之吡唑 分別轉化爲式L V和式L V I之醯基胍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫 本文所描述之某些用於製備本發明之化合物的方法可 能需要保護遠端之官能基（例如，伯胺，仲胺，式I前驅 物中之羧基）。需要該保護係取決於遠端官能基之本性和 製備方法之反應條件。是否需要該保護係爲熟習此技藝之 人士所能易於決定者。使用該保護/去保護之方法亦爲此 技藝所習用者。保護基及其用途之一般敘述係參閱T. W. Greene, Protective Groups m Organic Sythesis, Jolin Wiley & Sons, N e w York, ] 9 9 ]。 製備上述化合物之賴始物和反應試劑係爲可購得者或 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） -95- 1226329 A7 B7
經濟部智慧財產局員工涓赀合作社印褽 w由熟習此技藝之人士利用有機合成之慣用方法輕易地加 Μ製備。例如，利用此技藝已習知之方法，藉由重氮化作 用及隨後之還原反應.（慣常使用S n C 1 2 )，自對應之芳 族胺製備本發明所使用之芳族肼。例如，本文所使用之許 多化合物係關於或係衍生於天然所存在之化合物，其中係 存有許多科學上之價値及商業上之用途，因而許多該等化 合物係爲可購得之商品或報告於文獻中或爲藉由文獻所報 告之方法自其他商業上可購得之物質輕易地加以製備。 本發明之某些化合物具有不對稱之碳原子，因而係爲 對映異構物或非對映異構物。基於非對映異構物彼此間理 化性質之差異，藉由本身已知之方法（例如，層析及/或 部份結晶），可將非對映異構混合物分離爲其個別之非對 映異構物。分離對映異構物可藉由令對映異構混合物與適 當之光學活性化合物（例如，醇）反應以將該對映異構混 合物轉化爲非對映異構混合物，分離該非對映異構物並將 個別之對映異構物轉化（例如，水解）爲對應之純對映異 構物。所有之該等異構物，包括非對映異構物，對映異構 物及其混合物，係爲本發明之一部份。本發明之某些化合 物亦爲單鍵旋轉受限之構形異構物（atr〇piS〇merS )(例如 ，經取代二芳基化合物），視爲本發明之一部份。 熟習此技藝之人士應當了解，式I化合物可存有數種 互變異構之型式。所有該等互變異構之型式係爲本發明之 一部份。例如’所有式I化合物之羰基胍部份的互變異構 型式係涵蓋於本發明中。再者，例如，所有式I化合物之 本纸张尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（21 O x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
II 水-- —訂 Φ 96 - 1226329
7 B 五、發明説明（94) 烯醇-酮型式係涵蓋於本發明中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 某些本發明之化合物係爲酸性，且與藥學上可接受之 陽離子形成鹽。所有本發明之化合物係爲鹼性，且與藥學 上可接受之陰離子形成鹽。所有該等鹽（包括二鹽）係涵 蓋於本發明之範圍中，且可藉由慣用之方法加以製備。例 如’簡單地藉由與水性，非水性或部份水性之基質中酸性 和鹼性物質相接觸，製備該等鹽。回收該等鹽係藉由過濾 ’非溶劑沈澱及隨後之過濾’蒸發溶劑，或適宜地冷凍乾 燥水溶液。 此外’當本發明之化合物係形成代謝物，水合物或溶 劑化物時’該等化合物亦涵蓋於本發明之範圍內。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物亦可倂用熟習此技藝之人士所習知之 其他心血管劑，例如/? 一阻斷劑（例如，醋丁醯心安，氨 醯心安，柏心得靜，乳醯心安，甲心得靜，萘羥心安，烯 丙氧心安，心得靜’心得安’心得恰），鈣孔道阻斷劑（ 例如，氨吡啶，硝苯吡啶，硝吡啶，氮吡啶，異博停）， 鉀孔道打開劑，腺苷，腺苷激動劑，A C E抑制劑（例如 ’卡普林，因普林），硝酸鹽（例如，二硝酸異山梨醇酯 ’ 5〜單硝酸異山梨醇酯，三硝酸甘油酯），利尿劑（例 如，雙氫氯噻嗪，吲唑醯胺，吡啶煙胺，氯磺水楊胺）， 符類（例如，地谷新，甲地谷新），溶血栓劑（例如， t p A )，血小板抑制劑（例如，洛普羅），阿斯匹林， 潘生Γ，氯化鉀，可樂寧，|婚唑嗦，醛糖還原酶抑制劑（ 例如’ ζ ο p ◦ 1 .r e s丨a ί )及腺符A 3受體激動劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇>< 297公楚） -97- 1226329 A7 B7 五、發明説明（95) 對於結合治療，係藉由慣用之方法投服本發明之化合 物和其他之藥物至哺乳動物（例如，男性或女性人體）體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 內。 任何醛糖還原酶抑制劑可充作本發明之第2化合物（ 活性劑）以用於結合治療。醛糖還原酶抑制劑係爲抑制由 醛糖還原酶所催化之葡萄糖生物性轉化爲山梨糖醇之化合 物。依據標準分析方法（Malone，Diabetes,29: 86 1 -864, 1980, uRed Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic ControlM ) ，熟習此技藝之人士能容易地測定該抑制作用。許多種醛 糖還原酶抑制劑係爲如下所述者；熟習此技藝人士當明瞭 亦存有其他種類之醛糖還原酶抑制劑。下述例示之美國專 利案係倂入本文充作參考文獻。再者，括弧內係述及一般 之化學U S A N名稱或其他名稱，以及揭示該化合物之適 當專利文獻。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 測定組織中醛糖還原酶抑制劑之活性，可藉由測試需 要降低組織山梨糖醇之醛糖還原酶抑制劑劑量（即，藉由 來自阻斷醛糖還原酶而抑制山梨糖醇之進一步的生成）或 需要降低組織果糖之醛糖還原酶抑制劑量（即，藉由來启 阻斷醛糖還原酶而抑制山梨糖醇之生成及隨後之果糖之生 成）。在不欲於受限於任何特定之理論或機轉，咸信醛糖 還原酶抑制劑（藉由抑制醛糖還原酶）係預防或減少下述 之局部缺血傷害。 因此，用於本發明組成物和方法中之醛糖還原酶抑制 劑的質例係包括： ^ - 本紙張尺度適川中國國家標率（CNS ) A4規格（2)0X 297公釐） 1226329
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Α7 Β7 五、發明説明（96) 1 · 3 — （4 —溴—2 — 氟苄基）—3 ，4 —二氫— 4 —酮基—1 —酿·嗪酷酸（ρ ο n a 1 r e s t a t， US4，251，528)； 2 · N { 〔 （5 —三氟甲基）一6 —甲氧基—1—萘 基〕硫代甲基丨—N —甲基甘氨酸（tokestat， US4，6〇〇，724); 3 · 5 — 〔 （Z ，E) — /3 —甲基肉桂叉〕一4 —酮 基—2 —硫代—3 —噻唑烷醋酸（epalrestat， US4，464，382，US4，791，126， US4，831，〇45); 4 . 3— (4 —溴—2 —氟苄基）—7 —氯一3 ，4 —二氫一 2 ，4 一二酮基—1 (2H) —咱唑啉醋酸（ zenarestat，U S 4，7 3 4，4 19，和 4 ， 8 8 3 ， 8 〇〇）； 5 · 2R，4R— 6 ，7 —二氯一4 —羥基一2 —甲 基色滿一4 一醋酸（US4，883，41〇）； 6 · 2R，4R— 6 ，7 —二氯—6 —氟—4 —羥基 —2 —甲基色滿一4 —醋酸（US4 ，883 ，41〇）
7 · 3 ，4 —二氫一 2 ，8 -二異丙基—3 —酮基— 2 Η — 1 ，4 —苯並噁嗉—4 一醋酸（U S 4，7 7 1，0 5 〇）； 8 . 3 ，4 — 一 氫—3 —酮基—4 —〔 （4 ，5 ，7 —三氟—2 —苯並噻唑基）甲基〕一 2 Η - 1 、4 —苯並 本紙張尺疫適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^^裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -99 - 1226329 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消贽合作社印製 五、發明説明（97) 噻嗪一2 —醋酸（3卩只一21〇，11.3· 5，2 5 2，5 7 2 )； 9 ·Ν — 〔3 ，5 —二甲基一4 —〔（硝基甲基）擴 醯基〕苯基〕—2 —甲基一苯乙醯胺（ZD5522， 11.3.5，270，342 和11.3· 5 ， 4 3〇，〇6〇）； 10. (S) — 6 —氟螺〔色滿一4，4’ 一咪1^坐垸 〕一2 ， 5 ’ 一二酮 sorMnil，U S 4—， 1 3 〇，7 1 4 ); 1 1 . d — 2 —甲基—6 —氟—螺（色滿一4，4 ’ 一咪唑烷）一 2 ’ ，5 ’ _二酮（ US4，54〇，7〇4); 12 · 2 -氟一螺（9H —芴一 9，4’咪唑烷） 2’ ，5’ —二酮（US4，438，272)； 13. 2，7 —二—氟一螺（9H —芴一 9，4’ 咪 唑烷）—2’ ，5’ —二酮（US4，436，745, US4，438，2 72); 14 · 2 ，7 — 一 一氟一5 —甲氧基一螺（9H —荀 —9，4’ 咪唑烷）2’ ，5’一 二酮（ US4，436，745，US4，438，272); 1 5 . 7 —氟—螺（5 Η -茚並〔1 ，2 — b〕吡啶 —5，3 ’ —吡咯烷）2，5 ’ 一二酮（ US4，4 36，745，US4，438，272); 16.己一）丨圓式一6 —氯—2’ ，3’ —二氣― 2 —甲基—螺一（味n坐院一 4 ，4 ’ 一 4 ’ 一 Η —批喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--- 訂 #1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -100 - 1226329 A7 B7 五、 υ 發明説明（98) 2 ，3 - b )吡啶）—2 ，5 —二酮（
S 7 螺 U螺 1 7 .螺〔咪唑烷一 4，5 ’ （ 6 Η ) — d奎啉〕 二酮—3，—氯一 7， 8，—二氫—7，—甲基 、順式）（U S 5 ，〇 6 6 ，6 5 9 )； 18. (2S，4S)— 6 - 氯-2 ，5’ — 色滿一 4，4’ —咪唑烷）一 2 —羧醯胺（ 5，4 4 7，9 4 6 );及 — _ 1 9 · 2 〔 （4 —溴一2 -氟苯基）甲基〕一 異喹啉一 4 ( 1 Η ) ，3 ’ 一吡咯烷〕一1 ， 5’ （2Η) —四酮（ARI — 509， 2， 氟
US 藥擧 5，〇 3 7，8 3 1 ) 〇 其他之醛糖還原酶抑制劑係包括式 上可接受之鹽 Β之化合 物或其 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ΙΒ 其中 ζ係〇或s ; R係羥基或於活體內能被除去以產生式I B化合物（其中 R 1係〇Η )之基團，且 和Υ係爲相同或不同地選自氫’三氟甲基，氟及氯。 上述民糖還原酶抑制劑中較適宜者係包括化合物工， 本纸张Α4規格（210χ297公釐） —- -101、 ^ 訂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 1226329 ΑΊ Β7 五、發明説明（99) 2，3，4，5，6，9，1〇及17，以及下述之式 I B化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2〇· 3 ，4 —二氫一3 — (5 —氟苯並噻唑一 2 — 基甲基）一 4 —酮基酞嗪-1-基醋酸〔R1^羥基；X = F ; Y = Η〕； 21 . 3 — (5 ，7 —二氟苯並噻唑一 2 —基甲基） —3，4 一二氫—4 一酮基酞嗪一 1 一基醋酸〔R1^羥基 ；X = Y - F ]； - 22·3—(5-氟苯並噻唑一2—基甲基）一3 ， 4 一二氧一 4 一酮基駄嗪—1 一基醋酸〔R1=控基；X = Cl ； Y - Η ]； 23 . 3 -（5 ，7 —二氟苯並噻唑一 2 -基甲基） —3，4 —二氫—4 一酮基酞嗪一 1 一基醋酸〔R1^羥基 ;X 二 Y = C 1〕； 24 · 3 ，4 一二氫—4 —酮基—3 — (5 —三氟甲 基苯並噁唑一 2 -基甲基）酞嗪一 1 一基醋酸〔R 1 =羥基 ；X - C F a ； Y - Η ]； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 . 3 ，4 —二氫一 3 -（5 -氟苯並卩惡α坐一2 — 基甲基）一 4 一酮基酞嗪一 1—基醋酸〔R1二羥基；Χ = F ； Υ - Η ]； 26 · 3 - （5 ，7 —二氟苯並噁唑—2 -基甲基） —3，4_二氫一 4 —酮基酞嗪一 1 一基醋酸〔R}=羥基 ；X = Y - F ]； 27 · 3 — (5 —氟苯並噁唑一 2 —碁甲基）一 3 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0Χ297公釐） -102 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（10¾ 4一二氫一 4 —酮基酞嗪—1—基醋酸〔Ri二羥基；X =
Cl ; γ 二 Η〕； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 28 · 3 — (5 ，7 -二氟苯並噁唑—2 —基甲基） 一 3，4 一二氫一 4 一酮基酞嗪一 1—基醋酸〔Rl=羥基 X = γ = C 1〕； 29· zopolrestat ; 1—献嗪醋酸 ’ 3 ’ 4 一一氫一 4 一酮基一 3 —〔〔 5 — （三氟甲基）一 2 —苯並噻唑基 〕甲基〕一〔R 1 =羥基·，X =三氟—甲基；γ二H〕。 化合物2 0 — 23及29中，Z係S。化合物24 — 2 8中，Z係〇。 上述化合物中，化合物2 0 - 2 9係較適宜的’其中 化合物2 9係特別適宜的。 特別適宜之醛糖還原酶抑制劑1 -酞嗪醋酸’ 3 ’ 4 —二氫—4 一酮基一 3 —〔 〔5 —（三氟甲基）—2一苯 並噻唑基〕甲基〕。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 本發明之醛糖還原酶抑制劑化合物係爲易於獲得者或 爲熟習此技藝之人士利用有機合成之慣用方法所能易於合 成者（特別係參照專利說明書之敘述）。 本發明之醛糖還原酶抑制劑的用量係爲有效達成本發 明之活性者。典型上，本發明之醛糖還原酶抑制劑的有效 劑量係爲約〇 · 1 一；[ 〇 〇 ηΊ g / k g /天（單一或分開 之劑量），適宜地爲〇 . 1 一 20mg/kg/天（單一 或分開之劑量）。 可使用任何之肝糖磷解酶抑制劑以充作本發明之第2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -103 - 1226329 Α7 Β7 五、發明説明) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物。肝糖磷解酶抑制劑係指任何物質或試劑或物質及 /或試劑之結合，其係能降低，阻礙或除去肝糖磷解酶之 _催化作用。肝糖磷解酶之已知酶催化作用係降解肝糖， 其係藉由催化肝糖大分子和無機磷酸鹽至葡萄糖- 1 -碟 酸鹽和肝糖大分子之可逆反應，後者之肝糖大分子係比原 始之肝糖大分子少一個葡萄糖殘基（糖原分解之正方向） 。依據標準分析法（例如，如下文所描述者），熟習此技 藝人士當能輕易地測定該等酶催化作用。許多該等化合物 係描述於PCT W096/39384和 W0 9 6/3 9 3 8 5中。然而，熟習此技藝之人士亦知 道存有其他之肝糖磷解酶抑制劑。 適宜之肝糖磷解酶抑制劑係包括式I C之化合物及其 藥學上可接受之鹽類和前藥
經濟部智憨財產局員工消货合作社印災 其中 虛線（…-)表示可選擇之鍵結； A 係—C (H) =，一 C (C!-4 烷基）=或—C ( 鹵）=(當虛線（—）爲一鍵結）’或A係亞甲基或 一 C H ( C ] 4院基）一（當虛線（—）並非爲 鍵結） ^ - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）-104 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（102 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R!，R!。或Rh係各別爲Η，鹵，4 —，6 —或 7 —硝基，氰基，烷基，C】—4烷氧基，氟甲基， 二氟甲基或三氟甲基； R 2 係 Η ; R 3係Η或C ! - 5烷基； R4係Η，甲基，乙基，正丙基，羥基（Cx-3)烷基 ，Cl-3院氧基（Cl-3)院基’苯基（Cl-4)院基’ 苯基羥基（C 1 _ 4 )烷基，苯基（C 1 _ 4 )烷氧基（ Cl-4)院基，噻嗯—2 —或—3 -基（Cl-4)院基或 呋喃一 2 -或—3 —基（Ci-4)烷基，其中該R4環係於 碳上分別以Η，鹵，C ! - 4烷基，C i — 4烷氧基，三氟甲 基，羥基，胺基或氰基加以單，二或三取代；或 ’ 經濟部智慈財產局負工消赀合作社印災 R 4係吡啶—2 —，— 3 —或—4 一基（C i — 4 )烷基 ，噻唑—2一，— 4 一或—5 一基（Cl — 4)烷基，咪口坐 —1—，— 2 -，— 4—或—5 —基（Ci-4)烷基，吡 咯—2 —或一 3 —基（Ci-4)院基，嚼哗―2 —，一 4 —或—5 —基（C!- 4)烷基，吼唑一3 — ，一 4 —或一 5 —基（Ci — 4) 院基，異喔嗤一3 —，一 4 —或一5 — 基（C! — 4烷基），異噻唑一 3 —，一 4 —，一 5 —基（ Ci-4)烷基，噠嗪—3 —或一 4 —基（Ci-4)烷基， 嘧啶—2 —，— 4 —，— 5 _或—6 —基（C】-η )烷基 ，吼嗪—2 -或—3 —基（C 1 4 )院基，1 ，3 ，5 — 三嗪—2 -基（C ] 4 )烷基，其中前述之R 4雜環係可選 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0 X 297公漦） -1 〇5 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（1〇3 ) 擇地分別以鹵，三氟甲基，c} 4烷基 胺基或羥基加以單或二取代，且該單或 碳上； C h 4烷氧基， φ代基係鍵結至 R 5係Η，羥基，氟，C】 C 1 1烷醯基，胺基（C】—4 )烷氧基，單 N ’ N〜（C i - 4 )烷胺基（C }
烷基，C
經濟部智慧財i局工消赀合作社印製 烷氧基， N -或二一 烷氧基，羧基（ C ^ - 4 )烷氧基，C , - 5烷氧基—羰基（c丄—4 )烷氧基 ，；基氧鑛s ( C…）丈完氧基或激基氧，# +該鑛基氧 係碳〜碳連接苯基，噻唑基，咪唑基，i H一吲哚基，呋 喃基，吡咯基，噁唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基， 噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基或]_ ，3 ，5 一三嗪基，且其中 前述之R 5環係可選擇地以鹵，C : 4烷基，C 2 _ 4院氧基 ’經基’胺基或二氟甲基加以單取代，該單取代基係鍵結 至碳上； R 7係Η，氟或C i - 5烷基；或 R^PRt可一起形成酮基； Re係羧基，Ci-8烷氧羰基，C (〇）NR8R9或 c (〇）R i 2， 其中 R 8係Η，C i - 3烷基，羥基或C ! - 3烷氧基；且 R 9係Η，環（C ! - 8 )烷基，羥基，C】-8烷氧基， 亞甲基一全氟（C】-8 )烷基，苯基，吡啶基’噻嗯基， 呋喃基，吡咯®，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基’ 吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基’吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -106 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 k 1226329 經濟部智毡財產局員工泊赀合作社印製 __ ‘ A7 B7 五、發明説明（1〇4) 喃基，_ I淀基，嗎啉基，噠嗪基’赌D定基’批嗪基’呢嚷 基或1 ，3 ’ 5 -二嗦基’其中則述之R9〗哀係爲碳—氣連 接；或 R 9係單一，二一或三一取代之（C 1 - 5 )烷基，其中 該取代基係個別爲Η，羥基’胺基，單一 N —或二一 N， N — ( Cl-5)院基胺基，或 R 9係單一或二一取代之（c : - 5 )烷基，其中該取代 基係個別爲苯基，吡啶基，呋喃基 >，吡咯基，吡咯烷基， 噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基 ，異噁唑基，異噻唑基，吡喃基，哌啶基，嗎啉基，噠d秦 基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基或1，3 ’ 5 —三嗪基； 其中非芳族含氮之R 9環係可選擇地於氮上以C i - 6烷 基，苄基，苯醯基或C 2 - 6烷氧羰基加以單取代·，且其中 R 9環係可選擇地於碳上以鹵，C 1 - 4烷基，C i - 4烷氧基 ，經基，胺基或單—N -或二一 N ’ N -（ Ci-5)院基 胺基加以單取代，唯其不包括季化氮，且不存在氮一氧， 氮-氮或氮-鹵之鍵結； R 1 2係哌嗪—1 —基，4 一（ C 1 - 4 )烷基哌嗪—1 一基，4 一甲醯哌嗪一 1 —基，嗎啉代，硫代碼啉代，1 -酮基硫代嗎D林代，1 ，1 一二酮基硫代碼啉代，噻坐院 一 3 -基，1—酮基一噻唑烷一 3 -基，1 , 1 一二酮基 —喧唑烷—3 -基，2 -（ C : - 6 )烷氧羰基吡咯烷一工 一蕋，噁唑烷〜3 —基或2 ( R )—羥基甲基吡略烷一 1 一 S ;或 >、紙张尺度適用中國國家CNS ) Λ4規格7 210X297公釐)一 1 Q7 - '~~' ' --------二 A靖先閱讀背面之注意事項'再填寫本頁〕 -裝 、ι-φ II: 1226329 A7 B7 五、發明说明C105 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R】2係3 -及/或4 一單一或二一取代之噁吖丁啶一 2 一基，2 -，4 一及/或5 -單一或二一取代之噁唑烷 —3 -基，2 — , 4 -及/或5 -單一或二一取代之噻唑 烷一 3 -基，2 - ’ 4 一及/或5 -單一或二一取代基之 1. 一酮基噻唑烷一 3 一基，2 -，4 一及/或5 —單一或 二一取代之1 ，1 一二酮基噻唑烷一 3 -基，3 —及/或 4 一單一或二—取代之吡略院—1—基，3 —，4 一及/ 或5 —單一，二一或三—取代之哌旋—1 —基，3 -，4 —及/或5 -單一，二一或三一取代之哌嗪—1 一基，3 一經取代之吖丁啶一 1 —基’ 4 —及/或5 —單一或二一 取代之1 ，2 —螺嗪院一 2 —基’ 3 -及/或4 一單一或 二一取代之吡唑烷—1 一基，4 一及/或5 -單一或二— 取代之異噁唑烷一 2 -基，4 一及/或5 -單一或二一取 代之異噻唑烷一 2 —基，其中該R i 2取代基係個別爲Η， 鹵，Ci-5烷基，羥基，胺基，單一 Ν -或二一 Ν，Ν — (C i-5 )烷基胺基，甲醯基，酮基，羥基亞胺基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬災
Ci-5烷氧基，羧基，氨基甲醯基，單—N -或二一 N， N -（Ci. 4)烷基氨基甲醯基，Ci — 4烷氧亞胺基，
Ci — 4烷氧基甲氧基，Cl-6烷氧羰基，羧基（Ci — 5) 烷基或羥基（C】-5 )烷基； 唯其當R 4係氫，曱基，乙基或正丙基時，R 5係〇Η 唯其當R 5和R 7係氫時，R 4不爲氫，甲基，乙基， 正丙S，羥基（C]-3)烷基或C]-3烷氧基（C! — 3) 本紙張尺度適用^國國家標準（) A4規格 〇χ 297公釐） „ 108 . 一 1226329 A7 B7五、發明説明（1〇6 ) 烷基，且R 6係C (〇）N R 8 R 9，C (〇）R i 2或 C 1 _ 4院氧鑛基。 適宜之肝糖磷解酶抑制劑係包括式I D之化合物及其 藥學上可接受之鹽類和前藥
經濟部智慧財產局g(工消費合作社卬製 式I D 其中 虛線（---)表示可選擇之鍵結； A 係—C (H) =，— C (Ci-4 院基）=，—C ( 鹵）二式一 N =(當虛線（…）爲一鍵結），或A係亞甲 基或—CH (Ci-4院基）—（當虛線（——）並非爲一鍵 結； RrR:。或R"係各別爲H，鹵，氰基，4 —，6 一或7 —硝基，Ci-4烷基，Ci — 4烷氧基，氟甲基，二 氟甲基或三氟甲基； R 2 係 Η ; R 3係Η或C : — 5烷基； R 4係Η，甲基，乙基，正丙基，羥基（C】-3 )烷基 ，C ] - 3烷氧基（C ! - 3 )烷基，苯基（C ! - 4 )烷基， 苯基經基（C 1 /1 )院基，苯基（C 1 - 4 )院氧基（ C 1 .1 )烷基，噻嗯一 2 —或—3 —基（C 1 4 )烷基或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 0X 297公釐) 〇9 - ~ 1Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 ·_線 1226329
經濟部智慧財產局員工消费合作社印災 A7 B7五、發明説明（107) 峡喃一 2 —或一 3 -基（C ] 4 )烷基，其中該R 4環係於 碳上分別以Η，鹵，C ] β烷基，C ! - 4烷氧基，三氟甲 基，羥基，胺基，氰基或4 ，5 —二氫一 1Η -咪唑一 2 一基加以單一，二一或三一取代；或 R4係吼口定一 2 —，一 3 —或一4 —基（Ci — 4)院基 ，噻唑一 2 -，— 4 一或—5 —基（Ci — 4)烷基，咪唑 —2 — ，一 4 —或一5 —基（Ci-4)院基，〇比略一2 — 或一 3 —基（Ci-4)院基，卩惡哩_一 2 —，— 4 —或一 5 —基（C! — 4)烷基，吡唑—3 —，— 4 —或—5 —基（ C!- 4)烷基，異噁唑一 3 —，— 4 —或—5 —基（ Ci-4院基），異噻哩一3 -’一 4 — ’― 5 —基（ Cl-4)院基，噠嗪—3 —或—4 —基（Cl-4)院基’ 嘧啶—2 —，— 4 —，一 5 —或—6 —基（C ! -· 4 )烷基 ，批嗪—2 —或—3 —基（Ci — 4)院基，1 ，3 ，5 — 三嗪—2 —基（C ! - 4 )烷基或吲哚—2 —基（C ! - 4 ) 烷基，其中前述之R 4雜環係可選擇地分別以鹵，三氟甲基 ，Cl — 4院基’ Cl - 4院氧基’胺基’經基或氨基加以阜 或二取代，且該取代基係鍵結至碳上；或 R 4係R ! 5 —羰基氧甲基，其中該R ! 5係苯基，噻唑 基，咪唑基「1 Η -吲哚基，呋喃基，吡咯基，噁唑基， 吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基 ，口比嗪基或1 ，3 ，5 —三嗪基，且其中前述之R 1 5環係 可選擇地分別以鹵，胺基，羥基，C 1 - β烷基，C】-4烷 氧基或三氟甲基加以單或二取代，該單或二取代基係鍵結 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2】ΟΧ297公釐） _ ” - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Γ 項再填. 、1Τ k 1226329 A7 B7 五、發明説明（1〇8) 至碳上； R 5係氫， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 6係羧基，C ! - 8烷氧羰基，苄基氧羰基， C (〇）NR8R9 或 C (〇）R 1 2 ； 其中 R 8係氫，C ! — 6烷基，環（C 3 — 6 )烷基，環（ C 3 - 6 )烷基（C ! - 5 )烷基，羥基或C i - 8烷氧基；且 R 9係氫，環（C 3 - 8 )烷基，-環（C 3 — 8 )烷基（ C ! - 5 )烷基，環（C 4 - 7 )烯基，環（C 3 — 7 )院基（ C ! - 5 )烷氧基，環（C 3 - 7 )烷基氧，羥基，亞甲基一 全氟（C ! - 8 )烷基，苯基或雜環，其中該雜環係吡啶基 ，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基 ，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基， 吡喃基，哌啶基，嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌 嗪基或1 ，3 ，5 -三嗪基，苯並噻唑基，苯並噁唑基， 苯並咪唑基，硫色滿基或四氫苯並噻唑基，其中前述之雜 環係爲碳-氮連接；或 R9係Cl — 6院基或C 1-8垸氧基，其中該C 1-6院基 或C ! - 8烷氧基係可選擇地以環（C 4 - 7 )烯一 1 一基， 苯基，噻嗯基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁 唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基， 異噁唑基，異噻唑基，吡喃基，_啶基，嗎啉基，硫代嗎 !啉基，1 —酮基硫代嗎啉基，1 ，1 一二酮基硫代嗎啉基 ，噠嗦基，嘧啶基，吼，基，I啦嗉基或1 ，3 ，5 —三嗉 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐) .111 . 1226329 五、發明説明（1〇9 基或P引啼基加以單取代，且其中該C 氧基係可選擇地額外分別以鹵，羥基 基或單一 N -或
N ， N
(C 6烷基或C i - 8烷 C ; - 5烷氧基，胺 烷基胺基，氰基 羧基或C卜4烷氧羰基加以單或二取代；且 其中該R 9環係可選摆+斗仏 1卞」进擇地於碳上分別以鹵，C 4烷基 C 1 - 4丨元氧基，經基，許甚 ?工基（c h 〇烷基，胺基（ C 1 - 4 )院基’單—]\T 卑 Ν—或二—N，N—(Cl- 胺基（c 院基 -4 )火兀基，c 基，單一 N -或
烷氧基（C 烷基，胺 (C 1 - 4 )烷基胺基，氰基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部智慈財4局員工消費合作社印製 羧土 Ci 兀氧羰基，氨基甲醯基，甲醯基或三氟甲 基加以單或二取代，且該R9環係可選擇地分別以CL 5院 基或鹵加以額外之單或〜前 早^〜取代；唯其不包括任一 R 9雜環上 之季化氮； R 1 2 ^ f啉代’硫代嗎啉代，1 -酮基硫代嗎啉代， 1，1 —酮基硫代嗎啉代，噻哩院-3 -基，1 -酮基 噻嗤院一 3 —基，1 ，1 # ·—丽基嚷D坐院一 3 一基’卩比咯 院—1 —基，呢Π定一 1 〜甘 基，脈嗪一 1 —基，呢嗪一 4 一 基，吖丁啶一 1 一基， 一 1 一基，異噁唑烷〜 2 —噁吖丁啶—2 一基 異喹啉一 2〜基，丄， 一二氫一 2 Η —喧啉〜 ’ 4〕噁嗪〜 _嗪一 4 一蕋 4 一基 4 本紙張尺度適用相 ’ 2 -噁嗪烷一 2 —基，吡唑烷 〜基，異噻唑烷一2-基，1 ， 噁唑烷一 3 -基，3 ，4 一二氫 〜二氫異吲哚一 2 —基，3 ，4 〜基，2 ，3 —二氫一苯並〔1 ’3 —二氫—苯並〔1，4〕一 —氣—2 Η —嗤惡琳—1 —基’ >；- -—- (210x 297公釐） -112- 訂 k 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五 、發明説明（11〇 ) 1 3 4 — 二氣- 苯並 〔C〕 〔1 ，2〕 噁嗪 一 1 一 基 1 1 1 4 二 氫-苯 並〔 d〕〔 1， 2〕噁 嗦一 3 - 基 3 5 1 1 4 — 二 氫 —苯並 (e )〔1 ，2 〕噪嗪 -2 一基 3 Η — ^-Ν 1 I 苯 並 [ d 〕異噁 D坐— 2 -基 ，3 Η -苯 並〔 c .〕 里 〆、 噁 α坐 — 請 閱 1 1 I 1 — 基 或 吖庚因 一 1 -基； 讀 背 1 1 I 其 中 該R ! 2 環係 可選擇 地分 別以鹵 ，C 1 - 5烷基· 音 1 1 C 1 5 烷 氧基， 經基 ’胺基 ，單- —Ν —或一— -N， N ( 事 項J 1 mi 再錢 C 1 -5 ) 烷基胺 基， 甲醯基 ，羧 基_，氨 基甲 醯基 單 一 Ν 填 馬 本 裝 — 或 二 一 N，N 一（ C 1 - 5 )烷 基氨基 甲醯 基， C 1 - -6 院 頁 1 I 氧 基 ( C 1 - 3 ) 烷氧 基，C 1 - 5 垸氧羯 基， 爷基 氧 振 基 1 1 I C 1 -5 院 与 VLU 甘 (C 1 - 5 ) 烷基 ^ C 1 - -4院 氧羰 基 胺 基 5 1 1 1 羧 基 ( C 1 - 5 ) 烷基 ，氨基 甲醯 基（C 1 一 5 )烷 基 ， 單 — 1 訂 N — 或 二 -N ， N — (C 1 - -5 ) 烷基氨 基甲 醯基 ( C 1 - -5 1 1 ) 烷 基 5 羥基（ C 1 - .5 )烷 基， C 1 - 4 院氧 基（ C 1 - -4 ) 1 1 烷 基 > 胺 基（C 1 - 4 )烷基 ，單 一 Ν — 或二 一 N ， Ν 一 ( ( • C 1 - -4 ) 院基胺 基， (C 1 - 4 ) 烷基， 酮基 ，羥 基 亞 胺 基 線 I 或 C 1 - 6 烷氧基 亞胺 基加以 單一 ，I - 或三 取代 5 且 其 中 1 1 I 不 超 過 2 個取代 基係 選自酮 基， 羥基亞 胺基 或C 1 - -6 院 氧 1 1 1 基 亞 胺 基 ，且該 酮基 ，羥基 亞胺 基或C 1 - 6 烷氧 基 亞 胺 基 1 1 係位 於 非 芳族之1 碳上 •，且 1 1 其 中 該R i 2 環係 可選擇 地分 別以C ]-5 院基 或 鹵 進 行 1 1 額 外 之 單 或二取 代·， 1 | 唯 其 當R 6係C 1 5烷氧羰基或苄基氧羰基時， Ρ :1 係 1 I 5 一 鹵 5 ~ ( C ]- 4 )烷基或 5 —氰基，且R 4 係 苯 基 羥 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2】0乂297公釐） -113- 1226329 A7 _____ B7 五、發明説明（111 ) 基（c 1 . 4 )烷基，苯基（c〗-4 )烷氧基（c i - 4 )烷 基’經基甲基或a 1- ( c ! - 2 )烷基，其中A r係噻嗯一 2 或 3 一基，D夫喃—2 —或一；3 —基，或苯基，其中 該A r係可選擇地分別以鹵加以單或二取代； 唯其sR4係卡基且R5係甲基時，r12不爲4 一經一 哌一 1 —基，或當R4係苄基且R5係甲基時，r6不爲 C(〇)N(CH3)2； 唯其當R 1 ’ R 1。及R 1 1係氫-時，R 4不爲咪唑一 4 一基甲基’ 2 —苯基乙基或2 —羥基一 2 —苯基乙基； 唯其當Rs和R9係正戊基時，Ri係5 -氯，5 -漠 ’ 5 - 氰基，5 -（ C ! - 5 )烷基，5 —（ C ! - 5 )烷氧 基或三氟甲基； 唯其田Ri2係3 ’ 4 一 —^氣異喧琳一 2 —基時，該3 ’ 4 —二氫異d奎啉一 2 —基不以羧基（c i - 4 )烷基加以 取代； 唯其當R 8係氫且R 9係c i - 6烷基時，R 9於連接 NHR9之氮原子的碳上不以羧基或C 1_4烷氧羰基加以取 代；且 唯其當R 6係殘基且R 1，R ! ◦，R i 1及R 5係氫時， 不爲苄基，氫，苯基羥基甲基，甲基，乙基或正丙基。 通常，本發明之藥理結合組成物的有效劑量（例如， 含有本發明之肝糖磷酯酶抑制劑化合物的結合組成物之減 少局部缺血傷害的活性），係爲0 · 0 0 5 - 5 0 m g / kg/天，適宜地爲〇 · 〇l — 25 m g/kg/天，且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •1線 經濟部智慧財產局8工涓費合作社印製 $紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2)0X297公釐） .1 Λ A : 1226329 kl R7 五、發明説明（112) 最適宜地爲0 . 1 — 1 5 m g / k g /天。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物係抑制鈉/質子（N a — / Η 4 )交換 運送系統，因而係用於充作疾病之治療劑或預防劑，該疾 病係由鈉/質子（N a + / Η + )交換運送系統之變快所引 起或惡化而導致，例如心血管疾病〔例如，動脈硬化，高 血壓，心律不整（例如，局部缺血性心律不整，心肌梗塞 所導致之心律不整，心肌擊暈，心肌功能不良，經 P T C Α或血栓溶解後之心律不整等），心絞痛，心臟肥 大’心肌梗塞，心臟衰竭（例如，充血性心臟衰竭，急性 心臟衰竭，心臟肥大等），經P T C A後之再狹窄， P T C I ，休克（例如，出血性休克，內毒素性休克等） 經濟部智慧財產局自(工消費合作社印¾
〕，腎臟疾病（例如，糖尿病，糖尿病性神經病，局部缺 血性急性腎臟哀竭等），與局部缺血或局部缺血再灌流有 關之器官疾病〔例如，心肌局部缺血再灌流有關之疾病， 急性腎臟衰竭，或由諸如冠狀動脈分流移植（C A B G ) 手術’血管手術，器官移植，非心肌手術或經皮經管腔冠 狀血管成形術（P T C A )之手術處理所引起之疾病〕， 腦血管疾病（例如，局部缺血性中風，出血性中風等）， 腦部局部缺血疾病（·例如，與大腦梗塞有關之疾病，腦中 風後所引起之疾病如其後遺症，或腦水腫）。本發明之化 合物亦可於冠狀動脈分流移植（C A B G )手術，血管手 術’經皮經管腔冠狀血管成形術（P T C A ) ，P I C I ’器官移植或非心肌手術期間，充作心肌保護劑。 適宜地，本發明之化合物可於冠狀動脈分流移埴（ -115 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） 1226329 A7 B7 經濟部智丛財1局8工>«^合作社印製 五、發明説明（113 ) C A B G )手術，血管手術，經皮經管腔冠狀血管成形術 (P T C A )，器官移植或非心肌手術之前，期間或之後 ’充作心肌保護劑。 適宜地’本發明之化合物對患有持續之心肌局部缺血 疾病（急性冠狀動脈徵候，例如心肌梗塞或不穩定之心絞 痛）或大腦局部缺血疾病（例如，休克）的病患，可充作 心肌保護劑。 適且地.，對經診斷患有冠狀心臟疾病（例如，上述之 心肌梗塞或不穩定之心絞痛）或爲心肌梗塞之高危險群（ 年齡大於6 0歲且具有2個或多個構成冠狀心臟疾病之危 險因子）之病患，本發明之化合物可用於充作慢性之心肌 保護劑。 此外，本發明之化合物對細胞之增殖（例如·，纖維母 細胞之增殖及血管平滑肌細胞之增殖）具有強的抑制功效 。據此，本發明之化合物對細胞增殖爲主要或次要原因之 疾病係爲有價値之治療劑，因而可充作抗動脈粥樣硬化劑 及拮抗糖尿病後期倂發症，癌症，纖維變性疾病（諸如， 肺纖維變性，肝纖維變性或腎纖維變性），腎小球性腎硬 化，器官肥大或增生（特別是前列腺之增生或肥大），肺 纖維變性，糖尿病倂發症或經P T C A後之再狹窄，或內 皮細胞傷害所造成之疾病的製劑。 本發明之化合物充作醫療劑於治療疾病上之用途，諸 如本文所描述對於哺乳動物（包括人類）者，例如手術期 問之心肌保護作用，對患有持續之士、肌或大腦局部缺血病 (請先閲讀背面之注意事 —•Γ 項再填· 裝-- :寫本頁)
、IT k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2⑴x 297公釐） -116- 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印紫 五、發明説明（114 ) 症之病患的心肌保護作用’或對經診斷患有冠狀心臟疾病 ，爲冠狀心臟疾病之危險群，心肌功能不足或心肌擊暈之 病患的慢性心肌保護作用’係由本發明之化合物於慣用之 臨床前心肌保護作用分析〔參閱活體內分析，文獻Klein， Η· et al.，Circulation 92: 9 1 2-9 1 7( 1 995);隔離心臟分析，文 獻 Scholz，W· et al.，Cardiovascular Reseanch 29:260-268 (1995);抗心律不整分析，文獻 Yasutake M. et al.，Am. J. Physiol·，36 : H2430-H2440( 1 994) ; N M R 分析，文獻 Koike et al.，J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1 1 2: 765- 775 ( 1 996)〕及 下述之額外活體外和活體內分析之活性加以證實。該分析 亦提供一種方法，以比較本發明化合物和其他已知化合物 之活性。該比較之結果係用於決定用於哺乳動物（包括人 類）治療該等疾病之劑量。 測量人類Ν Η E - 1抑制活件 測量人類Ν Η Ε - 1活性和抑制劑能力之方法係基於 Watson et al., Am. J. Physiol., 24 : G 229-G238 (1 9 9 1 )所揭示之方法，其中於細胞內酸化後，測量 Ν Η E調節之細胞內p Η之回復現象。於是，將穩定表現 人類 Ν Η Ε — 1 之纖維母細胞（<3〇111^11〇11,1^.6121.，1\4〇1· Pharmacol.， 44 : 1〇41 一 1045 ， 1993)塗覆 至已有膠原塗覆層之9 6孔槽盤上（5 0 ，0 0 0 /孔槽 )，並令其生長而聚集於生長培養基（DMEM高葡萄糖 ，10%胎牛血淸，50/^/ 2青黴素及鏈黴素）中。利 本纸张尺度適用中國國家標準·（ CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐） -117 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---訂—— 線------- 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印災 五、發明説明（115) 用P Η敏感性螢光探針B C B E F ( 5 A Μ ; Molecular Probes, Eugene，〇R )，於3 7 °C下培養融合之盤達3 0分 鐘。於含有酸之培養基（7 0 m Μ膽鹼氯化物，5 0 m Μ Ν Η 4 C 1 ，5πίΜ KC1 ，ImM MgCl2， 1 . 8 m M MgC I2，5mM葡萄糖，1 OmM HEPES，pH7 · 5)中，於37°C下培養含有 B C E C F之細胞達3 0分鐘，隨後將其置入螢光顯影盤 讀數器（Molecular Devwe，CA )。利用激發波長4 8 5 n m和放射波長5 2 5 n m，監測B C E C F之螢光。藉 由迅速地以回復培養基（120mM NaCl ，5mM K C 1 ，1 m Μ MgCl2，1.8mM CaCl2, 5 111¥葡萄糖，1〇111“ HEPES ，ρΗ7·5)( 含有或不含有測試化合物）取代含有酸之培養基·，以起始 細胞內之酸化，且隨著隨後之以時間爲軸之B C E C F螢 光之增加，監測Ν Η E調節之細胞內p Η之回復。計算人 類Ν Η Ε - 1抑制劑之能力（降低細胞內ρ Η之回復達 5〇％之濃度，I C 5 〇 )。於此情況下，對人類Ν Η Ε — 1之參考Ν Η Ε抑制劑氨氯吡咪（amiloride )和Η〇Ε — 642 之 I C5。値分別爲 50//Μ和 0 · 5//Μ。 作爲背景資料須注意的是，心肌局部缺血及隨後之冠 狀動脈再灌流的短暫期間係保護心臟免於隨後嚴重之心肌 局部缺血（M u r r y e. t a 1.，C i r c u 1 a t i ο η 7 4 : 1 1 2 4 — 1 1 3 6，1 9 8 6 )。 藉由文獻 L i u e t a 1.，C a r d i ο v a s c . R e s ·， 2 8 : 1 〇 5 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
、1T k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X 297公釐） -118- 1226329 A7 B7 五、發明説明⑴6 ) - 1 0 6 1 ( 1 9 9 4 )(本文對其有詳述），可證實本 發明之化合物於活體外預防源自局部缺血損傷之心臟組織 傷害的治療功效。對經分離，逆向灌流之鼠心臟（充作心 肌局部缺血之先期條件的活體外模型），可利用腺苷受體 激動劑以藥理上誘發心肌保護作用，如降低梗塞之心肌（ Liu etal., Cardiovasc. Res., 2 8 : 1 0 5 7 — 1 0 6 1 > 1 9 9 4 )。下述之活體外測試證實，測試化合物（即， 本文所請之化合物）當投服至鼠分-離之心臟時，亦可藥理 上誘發心臟保護作用，即減少心肌梗塞之大小。比較測試 化合物與局部缺血先期條件和A 1 / A 3腺苷激動劑 APNEA (N6 —〔2 —（4 一胺基苯基）乙基〕腺苷， 其已顯示能藥理上誘發鼠分離之心臟的心肌保護作用；Llu et al·, Cardiovasc. Res·， 28: 1057 — 10 61， 1 9 9 4 )之功效。詳細之方法係如下所述。 用於該等實驗之步驟計劃書（protocol )係依循文獻 Liueta].，Cardiovasc.Res.，2 8 : 1 〇 5 7 - 1 0 6 1 ( 1 9 9 4 )所描述之方法。利用戊巴比妥鈉（3〇 m g / k g ’ 1 · v ·)麻醉雄性紐西蘭白鼠隻（3 — 4 kg)。經深度麻醉（由無眼角膜反射判定）後，對鼠雙 插管並利用正壓呼吸器通入1 〇 〇 % 〇 2。進行左邊胸廓切 開術’曝露出心臟，並將圈套索（2 - 0絲）鬆弛地圍繞 左邊冠狀動脈之突出支流（位於至心尖距離約2 / 3處） 。自胸廓取出心臟並迅速地（小於3 0秒）對置於
Langendorff裝置中。於定壓8 〇 ηι ηι η g和溫度3 7 °C下 nr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、=口 經濟部智慈財產局員工消費合作社印^ 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) A4規格（2】OX 297公楚） -119- 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（117 ) ’利用經修改之k 1. e b s溶液（1 1 8 . 5 m Μ N a C 1 ， 4 · 7 m Μ K C 1 ，1 · 2 m Μ N a 2 S 〇 4，1 . · 2 mM KH2P〇4，24.8mM NaHC〇3， 2 . 5 m M CaCl2及l〇mM葡萄糖）以非再循環之 方式對心臟進行逆向灌流。利用9 5 %〇2 / 5 % C〇2經 由冒泡方式維持灌流液之p Η爲7 · 4 — 7 · 5 。利用環 繞灌流管和分離之心臟的加熱貯存器（用於生理溶液）和 水套層’以嚴密地控制心臟溫度。藉由乳膠氣球測定心率 和左心室血壓，該乳膠氣球係插入左心室中並經由不銹鋼 管連接至壓力換能器。充氣膨脹心室內之氣球以提供8 0 —1 0 0 m m H g之收縮壓和小於或等於1 0 m m H g之 舒張壓。利用置於血流中之探針持續監控總冠狀血流並依 心臟重量將其標準化。 令該心臟保持平衡達3 0分鐘，期間該心臟必須具有 上述參數範圍內之穩定的左心室血壓。若於區域性局部缺 血之3 0分鐘期間之前的任何時點，心率掉至1 8〇 b p m以下，則於實驗之其餘步驟中調整心率爲約2 〇 〇 b p m。藉由全部中止心臟灌流（全部絕血）達5分鐘， 隨後再灌流達1 〇分鐘，以誘發局部缺血之先期條件。藉 由接緊環繞冠狀動脈支流之絲，以產生區域性局部缺血。 經3 0分鐘區域性局部缺血之後，鬆開該絲並再灌流心臟 達額外之1 2 0分鐘。 誘發藥理上心肌保護作用係藉由於3 0分鐘之區域性 局部缺血前之3 〇分鐘開始注入預先決定濃度之測試化合 1Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -120- 1226329 A7 B7 五、發明説明（118 ) 物’並持續至1 2 0分鐘再灌流期間終止之時。接受測試 化合物之心臟並未遭受局部缺血之先期條件。灌流參考化 合物A P N E A ( 5 Ο Ο η Μ )至心臟（未接受測試化合 物）達5分鐘（其係終止於3 0分鐘區域性局部缺血前之 1〇分鐘）。 於該1 2 0分鐘再灌流期間終止時，拉緊環繞冠狀動 脈之絲，並將螢光性硫酸鎘鋅顆粒之〇 . 5 %懸浮液（1 一 1 〇 // m，Duke Scientific Crop·，一 Pa 1 〇 A11〇，C A )灌流至 心臟中；除了梗塞發展之危險區域（簡稱危險區域）外， 此將染色所有之心肌。自Langendorff裝置中除出心臟，以 紙吸乾，捲入鋁箔中，並於一 2 0 t下進行隔夜貯存。隔 天，自心室之尖端至頂端，將心臟切成2 m m之橫斷面薄 片。利用1 %三苯基四唑鎰氯化物（T T C )之磷酸鹽緩 衝鹽水於3 7 t下染色該切片達2 0分鐘。由於T T C與 活組織（含有依賴N A D之脫氫酶）反應，此染色將區分 活組織（染成紅色）及死亡組織（未染色之梗塞組織）。 利用預先校正之影像分析儀，對每一左心室切片。計算梗 塞面積（無染色）和危險面積（無螢光顆粒）。對心臟間 危險區域之差異進行局部缺血傷害之標準化，將數據以梗 塞面積/危險面積之比例（％ I A/AAR)表示。所有 數據係以平均値土標準誤差表示，並利用Mann-Whitney非 參數測試與Β ο n f e ι· r ◦ n i校正値進行統計上之比較（多重比較 )。其顯著水準係p < 〇 . 〇 5。 上述活體外測試之結果證實相對於對照組，本發明之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） --------Μ衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智惩財產局員工消t合作社印紫 • 121 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（119 ) 化合物係誘發顯著之心臟保護作用。 亦可證實本發明之化合物於活體內預防心臟組織傷害 (錯由其他方法所產生之局部缺血損傷）之治療功效，其 係於本文所描述之文獻Liu et al.，CirculaUon，vol. 8 4 : 3 5 0 一 3 5 6 ，1 9 9 1所呈現之結果一致。該活體內 分析測試相對於對照組（接受鹽水載體），測試化合物之 心肌保護作用。利用靜脈內注入腺苷激動劑至完整經麻醉 之鼠中（如心肌局部缺血先期條件之原位模型所硏究者；
Liu et al·，Circulation 84:350 — 356，1991) ’可藥理上誘發心肌保護作用（如減少梗塞之心肌）。該 活體內分析測試是否化合物當非經腸地投服至完整經麻醉 之鼠中時，可藥理上誘發心肌保護作用，即減少心肌梗塞 之大小。本發明化合物之功效可與利用A 1腺苷激動劑（ N6 一 1 一（苯基一 2R -異丙基）腺苷，P I A)之局部 缺血先期條件相比較，該P I A已顯示能對完整經麻醉之 鼠（原位硏究）藥理上誘發心臟保護作用（文獻Liu et al.，
Circulation 84 ·· 35 〇一356 ，1991)。其方法係 如下所述。 UL :利用戊巴比妥鈉（3 0 m g / k g ，! . v . )麻醉紐西蘭白雄性鼠隻（3 - 4 k g )。藉由腹部中線 至頸部切開以進行氣管切開術，且利用正壓呼吸器對該鼠 隻通入1 0 0 %氧氣。將導管分別置入左邊頸靜脈中以利 於藥物投入，及置入左邊頸動脈中以利於測量血壓。經由 左邊胸廓切開術以曝露出心臟，並將絲（0 〇絲）環繞左 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） _巧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印焚 1226329 A7 B7 五、發明説明（12〇） 邊冠狀動脈之突出支流。藉由拉緊該絲以誘發局部缺血並 夾住該絲。鬆開該絲以使受影響之區域得以再灌流。藉由 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 區域性發紺驗證心肌局部缺血；藉由反應充血驗證再灌流 〇 步驟計劃書：営動脈血壓和心率穩定達至少3 0分鐘 時，開始進行測試。藉由閉塞冠狀動脈達5分鐘，隨後進 行1 0分鐘之再灌流，以誘發局部缺血之先期條件。藉由 注入測試化合物以超過，例如，5分鐘之時間並於進一步 之干擾動作前保有1 0分鐘之時間，或藉由注入腺苷激動 劑（P IA，〇 . 25mg/kg)，以誘發藥理上之先 期條件。於局部缺血先期條件，藥理上之先期條件或無條 件（無條件，載體對照組）後，閉塞動脈達3 0分鐘，隨 後再灌流達2小時以誘發心肌梗塞。測試化合物和P I A 係溶解於鹽水或其他適當之載體中，並分別以1至5 mg/k g之方式投藥。 經濟部智態財產局，'aVi消费合作社印製 染色(Liu et al., Circulation 8 4:3 5 0 — 3 5 6 ，1 9 9 1 ):該2小時再灌流期間終止後，迅速地移出 心臟，將其懸吊於Langendorff裝置中，並以正常鹽水（已 加熱至體溫之溫度，3 8 t )沖洗1分鐘。再拉緊充作圈 套之絲縫線以使動脈再閉塞，並隨同灌流液注入〇 . 5 % 螢光性硫酸鎘鋅顆粒（1 — 1 0 V m ， Duke Scientific Corp_，Parp.，pa]〇 Alto, CA )之懸浮液之染色所有之心肌（ 除了危險區域（無螢光之心室）外）。隨後迅速地將心臟 冷凍並於- 2 〇 °C下進行隔夜貯存。隔天，將該心臟切成 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐） -123 _ 1226329 kl B7 五、發明説明（121 ) 2 m m之切片，並以1 %三苯基四唑鏺氯化物（T T C ) 加以染色。因爲T T C係與活組織反應’此染色將區分出 活組織（紅色染色）和死亡組織（未染色之梗塞組織）。 利用預先校正之影像分析儀’對每一個左心室切片，計算 梗塞面積（無染色）和危險面積（無螢光顆粒）。對心臟 間危險區域之差異進行局部缺血傷害之標準化，將數據以 梗塞面積/危險面積之比例（％ I A/AAR)表示。所 有數據係以平均値土標準誤差表示「並利用單一因子 A N〇V A或M a η η - W h i t n e y非參數測試進行統計上之比較 。其顯著水準係P < 0 · 〇 5。 藉由利用科學文獻所記載之方法，可測試本發明之化 合物於降低或預防非心肌組織（例如，腦部或肝藏）之局 部缺血傷害的用途。該測試中，投服本發明之化合物可藉 由適當之投藥途徑和載體且於適當之投藥時間（局部缺血 偶發事件之前，期間或之後（再灌流期間），或任何下述 之實驗階段期間）。 · 例如，利用？&1士61&1.，八1111.心111*〇1.，24：:54：3 — 5 5 1 ，1 9 8 8所揭示之方法，於哺乳動物體內可證實 本發明於降低局部缺血腦部損傷之功效。依據該Park et a 1.，文獻之方法，起初利用2 % C Η B r C 1 c F 3及隨後 之機械性通入含有0 . 5 — 1 % C Η B i- C 1 c F 3之 N 2〇—〇2 ( 7 0 % : 3 0 % )之混合物以麻醉雄性
Sprague Dawley成鼠。隨後進行氣管切開術。調整呼吸器一 次通入之體積量以維持動脈內C0 2強度（約3 5 mmHg 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公楚）ΤΤοΣΖ ~~----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 、\15 經濟部智慧財產局肖工消費合作社印製 1226329 A 7 B7 經濟部智慧財產局8工>/i费合作社印奴 五、發明説明（122 ) )和適當之動脈內氧量（p a〇2 > 9 〇 m m H g )。可藉 由利用直腸溫度計以監控體溫，並使鼠隻保持在氣溫正常 之狀態下（如有需要，可藉由外部加熱）。隨後於手術顯 微k下’ 4鼠隻接受攝下顱骨切除術以曝露出左邊之中間 腦動脈（M C A )的主幹，並藉由微兩極之凝固方式閉塞 所曝露之動脈，以於大腦皮質和底神經節中產生大量之局 部缺血傷害。經3小時之M C A閉塞後，利用2 % C ϋ B r C 1 C F 3深度麻醉鼠隻，·並進行胸廓切開術以將 經肝素化鹽水注入左心室中。藉由切開右心房以收集流出 液。該鹽水沖洗後係注入約2 0 0 m£之含有4 0 %甲Μ， 冰醋酸和無水甲醇（F Α Μ ; 1 : 1 : 8，ν / ν / ν ) 之溶液’隨後將鼠隻斷頭並將該頭貯存於固定劑中達2 4 小時。進而，移出其腦部，加以解剖，埋入石蠘中，並加 以切片（對每一個腦，切成約1 〇 〇片，每片〇 · 2 m m 厚）。利用蘇木精-伊紅染劑或利用甲酚紫和Lux〇l固藍之 結合物對該切片染色，並以照光顯微鏡檢視以鑑定並定量 局部缺血傷害（利用先期經校正之影像分析儀）。局部缺 血之谷積和囬積係以絕對早位（m πί 3和m m “）及所檢視 之全部區域的百分比表示。基於比較治療組之鼠的腦部切 片和經安慰劑處理之對照組之鼠的腦部切片，發現治療組 之鼠的腦部切片顯示具有相對或絕對之局部缺血傷害之面 積或容積減少現象，因而本發明之組成物和方法於降低由 M C A閉塞所誘發之局部缺血腦部傷害之功效係顯著的。 另可選擇加以利用以證實本發明降低局部缺血腦部傷 一-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T k 本紙张尺度適用中國國家標準·（ CNS ) A4規格（2】〇X297公釐）-125 - 1226329 Α7 Β7 五、發明説明（123 ) 害:之功效的其他方法，係包括下述文獻所描述之方法；
Nakayama, et al. in Neurology 1988, 38: 1667-1673; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Memezawa, et al., in Stroke 1 992, 23: 5 5 2-5 5 9; Folbergrova, et al. In proc· Natl. Acad. Sci 1 995，92:5057-5059;及 Gotti， et al.，in Brain Res· i99〇，522:290-307。 本發明之化合物，組成物及方法於降低局部缺血肝臟 損之功效，可於例如哺乳動物體內，利用γ 〇 k 〇 y a m a , e t al·所揭示之方法（Am. Physiol. 1 990; 25 8: G564-570 )加 以證實。依據Yokoyama，et al.所揭示之方法，利用戊巴比 妥鈉（4 〇 m g / k g，i · p ·)麻醉經禁食之雄性 Sprague Dawley成鼠，隨後令該鼠接受氣管切開術並機械性 地通入室內空氣。摘除肝臟並將其置入維持恒溫3 7 t：之 淸潔室中，隨後於1 5 c m Η 2〇定壓下經由肝門靜脈灌 流經改質之不含血紅蛋白之Krebs-Henseleit緩衝液（單位 mM:ll8NaCl ’4.7KC1，27NaHC〇3 ，2.5CaCl2，1.2Mg2S〇4， 1.2
經濟部智慈財產局肖工消費合作社印則A ΚΗ2Ρ〇4 ，〇.〇5EDTA ，及1 1葡萄糖，以及 3 〇 〇 U肝素）。藉由通入該緩衝液95%〇2 — 5 % C〇2氣體以維持該灌流液之ρ η爲7 · 4。對每個肝 臟’進行3 0分鐘沖洗和平衡（局部缺血前之時期）之灌 流（流速爲2 0 / m 1 η ，通過單一路徑），隨後進行 2小時之全部絕血’及隨後之2小時再灌流（其灌流條件 與局部缺血時期相同）。於局部缺血前時期，立即於閉塞 局部缺血後，及2小時再灌流時期之每隔3 0分_，收集 -126 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則表 五、發明説明（124 ) 等分試樣之灌流液（2 02)。分析灌流液樣品以檢視其 是否出現肝細胞酶（例如，天冬胺酸胺基轉移酶（A S T )，丙氨酸胺基轉移酶（A L T )及乳酸脫氫酶（L D Η )，該等酶係定量地反映於該方法中局部缺血肝臟組織之 傷害程度。灌流液中A S Τ，A L Τ及L D Η之活性可藉 由數種方法加以測量，例如可藉由利用自動Kodak Ektachem 500分析儀之反射定量法（Nakano et al·， Hepatology 1 995; 22: 539-545 )。基-於比較治療組之鼠的經 灌流之肝臟與經安慰劑處理之對照組之鼠的經灌流_的肝臟 ，發現立即於閉塞期間之後及/或於局部缺血後再灌流時 期，治療組之鼠的經灌流之肝臟具有減少肝細胞酶釋出之 現象，因而本發明化合物，組成物及方法於降低由閉塞所 誘發之局部缺血肝臟傷害上之功效係顯著的。 另可選擇加以利用以證實本發明之組成物和方法於降 低局部缺血肝臟傷害之功效的其他方法和參數，係包括 Nakano et al., Hepatology 1 995; 22:539-545 文獻所揭示之方 法。 醛糖還原酶抑制劑之分析 錯由注射鏈脲菌素（5 5 πί g / k g ，i . v · p Η 4 . 5之檸檬酸鹽緩衝液），使Sprague-Dawley雄鼠患有 糖尿病。於經控制之居住環境，溫度及光線條件下，該鼠 隻係無限制地可自由取食。經患有糖尿病5週後，利用過 量之戊巴比妥麻醉該鼠，並迅速地移出組織以分析其山梨
Hr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、-口 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） -127 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（125 ) 糖醇和果糖之量。 分析山梨糖醇之量係依據Donald M. Eades et al.， Rapid Analysis of Sorbitol, Galactitol, Mannitol and Myoinositol Mixtuies From Biological Sources”，Journal of Chr〇nj_aj.g_,graphy，4m，（i 9 8 9)所揭示之方法。 利用 Ameyama, Methods in Enzymology, 89 : 2 0-29,1 982 所描述之方法的修改版本，其中係以刃天青（r e s a z u r丨n ; 一種 染料’其係還原爲具高度螢光性之 試鹵靈（resorufin，即9 -經基異吩噁唑））取代氰鐵酸鹽，以酶催化性地測声鼠組 織中之果糖量。試鹵靈螢光性之量係化學計量地相當於經 果糖脫氫酶氧化之果糖量。該分析含有〇 · 1 2經中和之 6 %高氯酸神經萃取物（最經體積爲1 · 5 )。於室溫 下之密閉抽屜中培養6 0分鐘後，測定樣品之螢光度（激 發爲5 6 0 n m ’放射爲5 8〇n m ，5 m m細縫， Per kin-Elmer機型爲6 50 — 40之螢光分光光度計）。與 一系列已知之果糖標準物相比較，計算出果糖之濃度。 肝糖磷解酶抑制劑之分析 藉由下述之方法，可獲致3種不同且經純化之肝糖磷 解酶（G P )同功酶，其中肝糖磷解酶於活化狀態（a ) 係之爲肝糖磷解酶a (簡稱G P a )，如人體肝臟肝糖磷 解酶a ( H L P G a )，人體肌肉肝糖磷解酶a ( Η Μ P G a )及人體腦肝糖磷解酶a ( Η B P G a )。 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】ΟΧ 297公漦） -1 28 - 1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. -5 經濟部智慧財產苟員工消赀合作社印仗 1226329 A7 B7 經濟部智恶財產局資工消費合作社印製 五、發明説明彳26 ) 表現及醱酵 令HL P G和HMP G之c DNA由大腸桿菌XL — 1 B 1 u e 菌株(Stratagene Cloning Systems, La Jolla, CA )中之質體 P K K 2 3 3 — 2 ( Pharmacia Biotech· Inc·， P i s c a t a w a y，N e w ] e r s e y )所表現。.將該菌株接種於L B培 養基（每升係由1 0 g胰化蛋白腺，5 g酵母抽出物， 5 g N a C 1及1 2 IN N a〇Η所構成）加上 l〇〇mg/L氨苄青霉素，10〇_mg/L吡哆醇及 6 0 0 m g / L MnCl2中，並令其於37t下_生長至 細胞密度爲〇D 5 5 〇 = 1 · 0。此時，利用1 m Μ異丙基 一 1 一硫一/3 — D —半乳糖普（I PTG)誘導該細胞表 現。經誘導後3小時，經由離心收集細胞，並於—7 0 t 下冷凍細胞沈降物，以利於純化之所需。 表現HB G P之c DNA可藉由數種方法，例如藉由 Crerar，et al. (J· Biol· Chem. 270:1 3748- 1 3756)所描述之方法 。該 Crerai· et al. ( J. Biol· Chem. 270:1 3748- 1 3756 )所描 述之用於表現Η B G P之方法係如下所述：大腸桿菌 2 5A6菌株中之質體pTACTAC可用於表現 Η B G P之c D N A。將該菌株接種於L B培養基（每升 係由1 〇 g胰化蛋白腺，5 g酵母抽母物，5 g N a C 1及1 J IN N a〇Η所構成）加上5〇 m g / L氨平青霉素中，並令其隔夜生長，隨後將該菌株 再懸浮於新配製之L B培養基加上5 0 m g / L氨苄青霉 素中，並再接種於4 0倍體積之L B /氨苄，霉素培養基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -口
本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -129 - 1226329 A7 b/ 五、發明説明（127 ) (含有250//M IPTG，〇· 5mM吡哆醇及3 m M MgC ]_2)中，於22°C下令其生長達48 — 5〇 小時。隨後藉由離心以收集細胞，並於- 7 0 °C下冷凍細 胞沈降物，以利於純化之所需。 HLGP 之 c DNA 係由質體 pBlueBac III ( Invitrogen Corp·，San Diego，CA )表現，該質體係與 Baculo Gold線形病毒D N A共轉移感染至S f 9細胞。隨 後，利用噬菌斑純化經重組之病毒％爲產製蛋白質，多重 感染（mo i ，〇 · 5)生長於不含有血淸之培養基中的 S f 9細胞（細胞密度爲2 X 1 0 6細胞/ m£)。經於2 7 °C生長達7 2小時後，離心細胞，並於一 7 0 t下冷凍細 胞沈降物，以利於純化之所需。 純化大腸桿菌所表現之肝糖磷解酶 將上述之大腸桿菌細胞沈降物再懸浮於2 5 m Μ β (請先閱讀背面之注意事項#|填寫本頁) -裝·
、1T 甘油磷酸酯（ρ Η 7 〇 2 m Μ
D T T k 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m Μ Μ g C 1 2及下述之蛋白酶抑制劑中：
〇.7 // g / J 胃蛋白酶抑制素A 0 - ζ) β g / mi 亮肽素 0 . 2 m M 苯基甲基磺醯氟（PMSF) 及 0 . 5 m Μ E D T A 5 並利用2 0 0 // g/mU§菌酶和3 // g/m£ D N A s e進行先期處埂，及隨後之利用Branson機型 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -] 1226329 A7 B7 五、發明説明（128 ) 4 5 〇 超音波細胞震破器（Branson Sonic Power Co·，
Danbury，CT )超音波處理冰上2 5 0 之批式溶液達5 x 1 · 5分鐘，以達到溶菌之功效。藉由離心（ 3 5 ，〇〇〇X g ) 1小時，隨後通過〇· 4 5微米濾膜 進行過濾，以澄淸該大腸桿菌細胞之溶菌液。自一系列如 下所述之層析步驟，藉由監控酶（G P )活性（如描述於 下述之G P a活性分析），以純化溶菌液之可溶部份中之 G P (含量估計係爲低於全部蛋白質之1 % )。 1定化之金屬親和件層析（I M A C ) 此步驟係基於 Luong et al·，（ Luong et al.，Journal of Chromatography ( 1992 ) 5 84:77-84 )所揭示之方法。將經 過濾之細胞溶菌液的可溶部份（5 0 0 m£ ;由約1 6 0 - 2 5 0 g之原始細胞沈降物所製備）置於1 3 0 之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I M A C 螯合—Sepharose 管柱（ Pharmacia LKB Biotechnology，Piscatoway，New Jersey ;已載入 5 0 mM CuCl2，25mM /3 —甘油磷酸酯，25〇mM N a C 1及1 m M咪唑，p H 7之平衡緩衝液）上。利用 平衡緩衝液沖洗該管柱，直到A 2 8。値回到基礎値。隨後 ，利用含有1 0 0 m Μ咪唑之相同緩衝液自該管柱流洗出 樣品，以移出鍵結之G Ρ和其他鍵結之蛋白質。集中含有 G Ρ活性之部份（約6 0 0 m£ )，並加入乙烯二胺四醋酸 (EDTA) ，DL -二硫蘇糖醇（DTT)，苯基甲基 磺醯氟（Ρ M S F )，亮肽素及胃蛋白酶抑制素A，以分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -131 - 1226329 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（129 ) 別獲致〇· 3mM，〇.2mM，0 · 2mM， Ο · 5//g/m£&〇 . 7//g/2 之濃度。利用 Sephadex G — 2 5 管柱（Sigma Chemical Co.，St· Louis，Missouri ， 經 25mM Tris-HCl(pH7.3)^3mM D. T T緩衝液（緩衝液A )平衡）以除去咪唑使集中之 G P去鹽，並將該G P貯存於冰上以利於第2個層析步驟 使用。 5 ’ — AM P — Sepharose 層析 令去鹽之集中GP樣品（約6 0 02)與7 02之 5 —AMP Sepharose ( Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway，New Jersey ;先以緩衝液A加以平衡）混合。 於2 2 °C下，溫和攪拌該混合液達1小時，隨後載入管柱 中，並以緩衝液A加以沖洗，直到A 2 8。値回到基礎値。 利用 25mM Tris— HCl，〇.2mM DTT 及lOmM腺苷5’ 一單磷酸鹽（AMP) ，ρΗ7·3 (緩衝液Β )自該管柱流洗出G Ρ及其他之蛋白質。集中 含有G Ρ之部份，隨後藉由測定酶活性（如下所述）及目 視分子量M r約爲9 7 K d a 1之G Ρ蛋白質帶（經由硫 酸十二酯鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳（S D S - P A G E )及 隨後之銀染色（2D — SUver Stain ΙΓ Danchi kit”，DancM Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan )，以進行鑑定’ 並加以集中含有GP之部份。令集中之G P透析至2 5 m Μ /3 , —甘油磷酸酯，0 · 2 m M D Τ Τ，0 · 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -1 32 - 1226329 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（13〇 ) mM EDTA，200mM NaCl，pH7.0 之 ，緩®液（緩衝液C )中，並將其置於冰上貯存，以利於進 一步使用。 於使用G P前，藉由下述之部分（A )活化G P所描 述之方法，將G P自非活性之型式（如大腸桿菌X L - 1 B 1 u e菌株所表現者，稱爲g P b ; Stragene Cloning Systems，La Jolla, CA )轉換爲活性之型式（稱爲G P a ) o - f 9細胞所表現之肝糖磷解酶（G P ) ‘將上述之S f 9細胞沈降物再懸浮於2 5 m Μ β — 甘油磷酸酯（ρΗ7 · 0) ，〇 · 2mM DTT，1 m Μ M g C 1 2及下述之蛋白酶抑制劑中： 0 . 7 μ g /U 胃蛋白酶抑制素A 〇 · 5 μ g / m£ 亮肽素 0 . 2 m M 苯基甲基磺醯氟（PMSF)， 及 0 . 5 m M EDTA， 並利用3//g/m£DNAs e -進行先期處理，及隨 後之利用Branson機型4 5 0超音波細胞震破器（Branson Sonic Power Co.，Danbury，CT )超音波處理冰上之批式溶液 達3 X 1分鐘，以達到溶菌之功效。藉由離心（ 35，OOOxg) 1小時，隨後通過0 · 45微米濾膜 進行過濾，以澄淸該S ί 9細胞之溶菌择。自一系列如下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-133 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 k 1226329 A7 B7 五、發明説明（131 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 所述之層析步驟，藉由監控酶（G P )活性（如描述於下 述之G P a活性分析），以純化溶菌液之可溶部份中之 G P (含量估計係爲全部蛋白質之1 · 5 % ) ° 固定化之金屬親和性層析（1 M A C ) 如上所述，進行固定化之金屬親和性層析。將集中且 去鹽之G P置於冰上貯存，以利於進一步使用。 活化G P 一 於進一步層析之前，藉由描述於部份（A )活化Q-X 之下述步驟，將非活性之酶部份（如S f 9細胞所表現者 ，稱爲G P b )轉化爲活性型式（稱爲G P a )。 陰離子交換層析 、 藉由與固定化之磷解酶激酶反應使經I M A C純化之 G P b活化以生成G P a ，隨後利用2 5 m Μ T r i s —HCl，pH7.5(含有 〇·5ιήΜ DTT， 經濟部智慧財產局段工消贽合作社印^ 〇· 2mM ETDA，1 · 〇mM苯基甲基磺醯氟（ p M S F ) ，1 . O/zg/2 亮肽素及 1 · O/zg/ni 胃 蛋白酶抑制素A )透析集中之G P a部份。將樣品置於 Μ ο η 〇 Q陰離卞父換層析管柱（p ^ a r n] a c丨a b i 〇 t e c h · I n c.， Piscaiaway，New Jersey )上。利用平衡緩衝液沖洗管柱直 到A 2 8 〇値回到基礎値。利用線性梯度〇 — 〇 . 2 5 Μ N a C 1溶液自該管柱流洗出樣品，以移出鍵結之g Ρ和 -134 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇χ297公楚） l226329 ΑΊ B7 經濟部智慧財產局8工消贤合作社卬製 五、發明説明（132 ) 其他鍵結之蛋白質。含有G P之部份係於〇 . 2 — 0 . 2 Μ N a C 1之範圍內流洗出（藉由監控流洗液之波峰蛋 白質A 2 8。吸光度加以偵測）。鑑定該G P蛋白質係藉由 目視分子量M r約爲9 7 K d a 1之G P蛋白質帶（經由 SDS - PAGE ’ 及隨後之銀染色（2D - SilverStain ^"Danchi kit", Danchi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, japan ))，並隨後集中該GP蛋白質。將集中之GP透析 ^ 2 5 m Μ Ν，Ν —二〔2 —羥乙基〕—2 —胺基乙烷 磺酸·，1 . 0 m M D Τ Τ，〇 . 5 m Μ Ε D Τ A，5 m Μ Ν a C 1 ，ρ Η 6 · 8之緩衝液中，並貯存於冰上 以利下次使用。 G Ρ之酶活性 (A )活化G P ••將G P b轉化爲G P a 於測定G P之酶活性前，藉.由下述之利用磷解酶激酶 以使G P磷酸化，將該酶自非活性狀態（如大腸桿菌X L 〜1 B 1 u e菌株所表現者；稱爲G P b ) ( Stragene Cloning Systems, La Jolla，CA )轉化爲活性狀態（稱爲 G P a )。藉由下述之方法，亦將非活性之酶部份（如 S ί 9細胞所表現者；稱爲G P b )轉化爲活性型式（稱 爲 G P a )。 G P與固定化之磷解酶激酶反應 依據製造商之指示，將磷解酶激酶（Sigma Chemical 1Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. "口 ··線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公楚） -135- 1226329 A7 B7 五、發明説明（133 )
Company，St. Louis，M〇）固定化於 A f f 丄一G e 1 1〇（BioRad C〇rp.，Melvile，NY )上。簡言之，於 4 °c 下’令該磷解酶激酶（1 〇 m g )培養於經沖洗之 Ai f i—Ge 1 珠（1J)和 l〇〇mM HEPES 及 8〇mM CaCl2(2 · 5m£，pH7 .4)中達 4 小時。於室溫下利用5 〇 1Ώ Μ Η E P E S和1 M甘氨酸 甲醋（P Η 8 · 0 )進行封阻達1小時前，利用相同之緩 衝液再次沖洗該A i f i - G e 1珠。.隨後除去封阻緩衝 液’並以5〇mM HEPES(pH7.4)，lmM /5 -氫硫基乙醇及〇 · 2 % N a N 3進行替代以利於貯存。 於使用以將G P b轉化爲G P a前，於用於進行激酶反應 之緩衝液（由2 5 πί Μ 石一甘油磷酸鹽，〇 · 3 m Μ DTT及〇· 3mM EDTA，pH7 · 8所構成；激 酶分析緩衝液）中，藉由沖洗以平衡該經A f f 1 — G e 1固定化之憐解酶激酶珠。 利用激酶分析緩衝液以1 : 1 〇之比例稀釋上述由 5’ — AMP — Sepharose層析所獲致之部份純化非活性之 GPb (源自大腸桿菌）或上述由IMAC所獲致之 G P a和G P b混合物（源自s f 9細胞），隨後並與上 述固定於A f f : — g e 1珠上之磷解酶激酶相混合。加 入 5 m Μ N a A Τ Ρ 和 6 m Μ Μ g C 1 2。2 5 °C 下’ 溫和攪拌所生成之混合物達3 〇 - 6 0分鐘。自珠上移出 樣品，並於存在和不存在3 . 3 rn M A Μ Ρ之情況下， /藉由測定G Ρ酶活性以評估g Ρ b轉化爲G Ρ a之活性百 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS )八4規格（210X29*7公釐）-1 36 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
'1T 1226329 A7 B7 五、發明説明（134 )
無需依靠A Μ P 分比。如下所述，計算因G P a酶活性 )之全部G P酶活性的百分比： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 全部HLGPa之百分比⑤ 另外’可藉由等電焦聚電泳（I EF)監控GPb轉 化至G P a (基於由G P b轉化爲G P a之後，電泳移動 性之差異）。分析G P樣品係藉由I E F，利用Pharmacia PfastGel System ( Pharmacia Biotech. Inc., Piscata way, New Jersey;預先凝結之凝膠（pi 4 - 6.5)及製造商所 建議之方法）。於凝膠上藉由銀染色（2 D — Silver Stain II Daiichi kit , Daiichi Pare Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan )以目視解析之G p a和g P b帶。藉由比較源自大 月昜桿®之G P a和G p b標準物（如實驗樣品般於相同之 凝膠上同時進行電泳），鑑定該G P a和G P b。 (B ) P P a适性分析 經濟部智慧財產局员工消费合作社印 藉由下述2種方法中之1種方法：於正向反應藉由監 g自肝糖之葡萄糖一 1 一磷酸鹽之生成之測定G p a之活 性’或藉由隨後之逆向反應自葡萄糖一 1 一磷酸鹽經釋出 無機磷酸鹽以測定肝糖之合成，經評估本發明化合物對 G P a活|生之功效，可間接地決定本發明之肝糖磷解酶抑 制劑化合物於治療/預防疾病/症狀之活性。所有之反應 係於9 6孔槽之微量滴定盤上重_覆3次，並於特定波長下 -137 - 本紙悵尺度適用中國國家標率（CNS) Λ4規格（2Κ}χ297公釐 1226329 A7 經濟部智慧財產局員工消赀合作社印繁 B7 五、發明説明〇35 ) 利用 M C C / 3 4 〇 MKII Elisa Reader ( Lab Systems， Finland ;連接至 Titer tech Microplate Stacker ( IC N Biomedical Co. Huntsville, Alabama )測量因形成反應產物 所造成之吸光度之改變。 對測量正向反應之G P a酶活性，監控自肝糖所產生 之蔔萄糖一 1 一磷酸鹽，其係藉由如下所述之修改 Pesce et al.所揭示之多種酶偶合之一般方法〔Pesce，Μ. A·， Bodounan, S. H., Harris, R. C. and "Nicholson, J. F. (1977) Clinical Chemistry 23:1711-1717〕：將 1 至 1 〇〇"S G P a ，1 〇單位磷酸葡萄糖變位酶及1 5單位葡萄糖一 1 一 磷酸鹽脫氫酶（Boehringer Mannheim Biochemicals， IncHanapohs, IN )稀釋於1 緩衝液A (如下所述）中。 緩衝液 A 含有 5 0 m Μ Η E P E S，1 0 〇 m Μ· KC1 ，2.5mM 乙二醇四醋酸（EGTA) ，2·5 m Μ MgCl2，3.5mM 1^112?〇4及〇.5 m M D Τ Τ ( ρ Η 7 · 2 )。將2 0 V丨貯存液（含有 〇.4 7 m g /J肝糖，9 · 4 m Μ葡萄糖’〇· 6 3 m Μ氧化型式之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ N A D P + )加入至8 0 // 1之緩衝液A中。於加入該酶前 ，先加入測試化合物（5 // 1之1 4 %二甲亞硕（ DMSO)溶液）。藉由加入5"丨之14%DMS〇， 以測定不存在抑制劑之情況下G P a酶活性之基礎速率， 並藉由加入2 0 β 1之5 0 m Μ正對照之測試化合物（咖 啡鹼）以测定G P a g§活性之完全抑制速率。隨後於室溫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） -1 38 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（136 ) 下’測定氧化之N A D P <轉化至還原之N A D P Η (於 3 4〇n m下）。 對測量逆向反應之G P a酶活性，葡萄糖一 1 一磷酸 鹽轉化爲肝糖和無機磷酸鹽之測定係藉由如下所述之修改 Engers et ai.所描述之一般方法〔Angers, H. D.，Shechosky， S· and Madsen, N. B. ( 1 970) Can. J. Biochem. 48: 746-754 ) :將1至1 0 0 // g G P a稀釋於1 2緩衝液B(如下 所述）中。緩衝液B含有5 0 m Μ — Η E P E S ，1〇〇 mM KCl，2.5mM EGTA，2.5mM MgCl2 及 〇.5mM D T T ( p H 7 . 2 )。將 2 0 A 1貯存液（含有1 · 25mg/m£肝糖，9 · 4mM葡 甸糖，及0 · 63mM葡萄糖—1 一磷酸鹽）加入至8〇 A 1緩衝液B中。於加入該酶前，先加入測試化合物（5 之14%DMS〇溶液）。藉由加入5yl之14% D M S 0，測定不存在添加抑制劑之情況下g P a酶活性 之基礎速率，及藉由加入2 0 // 1之5 0 m Μ咖啡驗以測 疋G P a酶活性之完全抑制速率。室溫下，培養該混合物 達1小時，並測定自葡萄糖- 1 -磷酸鹽所釋出之無機磷 酸鹽（藉由如下所述之修改Lanzetta et al.〔 Lanzetta，P. A.，Alvarez, L. J., Remach, P. S. and Candia, 〇. A. (1979) Anal. Biochem. 100: 95-97 〕所揭示之一般方法：將1 5〇 // 1之1 0 m g / 2鉬酸銨，〇 · 3 8 m g / 2孔雀綠（ IN H C 1 )加入至1 〇 〇 /i 1之酶混合物中；於室溫 下經2 0分鐘培養後’測定吸光度（於6 2 〇 n m )下） 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】Οχ 297公楚） -139 - 11 111 - I I HI In · -..... --------1 I 二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-1T 線丨 經濟部智毡財產局負工消赀合作社印¾ 1226329 A7 B7 經濟部智慈財產局員工>/]費合作社印災 五、發明説明（137 ) 〇 利用不同濃度之測試化合物以進行上述之分析，以測 定藉由測試化合物活體外抑制G P a酶活性之I C 5 〇値（ 達到5 0 %抑制作用所需之測試化合物的濃度）。 投服本發明之化合物可經由任何能將本發明之化合物 優先遞送至所欲之組織（例如，肝臟及/或心肌組織）之 方法。該方法包括口服途徑，非經腸途徑，十二指腸內途 徑等。通常，投服本發明之化合物係藉由單一劑量（例如 ，每天一次）或多次劑量，或藉由固定輸入。 _ 本發明之化合物係用於，例如，降低直接對組織所造 成之傷害或使該傷害達到最小，該組織（例如，心臟，腦 部，肺，腎，肝，腸，骨骼肌，視網膜）係易遭受局部缺 血/再灌流之傷害，如局部缺血之結果（例如，心肌梗塞 )。因此，該活性化合物係用於預防疾病性地預防（即， 預期性地或預防疾病性地減弱或阻止）局部缺血（例如， 心肌局部缺血）危險群病患之組織（例如，心肌組織）傷 害 ° 通常，本發明化合物之投服方式經由口服或非經腸（ 例如，靜脈內，肌內，皮下或髓內）之方式。亦可使用局 設投藥之方式，例如當病患係患有胃腸疾病或當醫師決定 之治療方式係投服至組織或益1 B之表面。 投服化合物之劑量和時間係當取決於所欲治療之病患、 ，疾病之嚴重性，投藥方式及醫師之判斷。因此，基於病 患彼此間之差異，下述之濟量係爲指南，且醫師可調整劑 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X297公漦） -140 ·
Hr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 ·_線 1226329 A7 B7 經濟部智慈財產局肖工消費合作社卬奴 五、發明説明（138 ) 量以達到醫師認爲適當之治療目的。當考慮所欲之治療程 度時，醫師必須均衡地考量許多因素，諸如病患之年齡， 早先存在之疾病，及存在之其他疾病（例如，心血管疾病 )α 因此，例如當存有心肌局部缺血之危險時，投服本發 明之化合物可於手術前（例如，手術（例如，心肌手術） 前之2 4小時內），手術期間，或手術後（例如，手術後 之2 4小時內）。亦可以慢性每日投藥之方式，投服本發 明之化合物。 本發明化合物之用量係能有效地達成局部缺血之保護 作用。本發明化合物之適宜劑量係爲約〇 . 〇 〇 1至 1〇0 m g / k g /天。本發明化合物之特別適宜劑量係 爲約〇·〇1至5〇mg/kg/天。 通常，投服本發明之化合物係以藥學組成物之型式， 該藥學組成物係包含至少一種本發明之化合物及藥學上可 接受之載體或稀釋劑。因此，可個別地或與其他化合物一 起以任何慣用之口服，非經腸，直腸或經皮之劑型投服本 發明之化合物。 對口服投藥，藥學組成物可爲溶液，懸浮液，藥片， •藥九’膠囊，粉末及其類似物之型式。使用之藥片可含有 各種不同之佐劑（諸如，檸檬酸鈉，碳酸鈣及磷酸鈣）及 各種不同之崩解劑（諸如，澱粉及適宜之馬鈴薯或珍珠樹 粉澱粉）和某些複合之矽酸鹽，以及結合劑（諸如，聚乙 烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠及金合歡）。另外，潤滑劑（諸 r - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】〇X2y7公釐） 1226329 A7 B7 五、發明説明（139 ) 如，硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉及滑石）係慣用於打錠。 亦可使用類似型式之固體組成物（如軟性和硬性塡充明膠 膠囊之塡充料）；對此，適宜之物質亦包括乳糖或牛奶糖 ’以及高分子量聚乙二醇。當使用水性懸浮液及/或香酒 以進行口服投藥時，可結合本發明之化合物及各種不同之 甜味劑，芳香劑，著色劑，乳化劑及/或懸浮劑，以及稀 釋劑（諸如，水，乙醇，丙二醇，甘油及其各種不同之結 合）。 - 對非經腸投藥，可使用，例如，芝麻油或花生_油或水 溶性丙二醇之溶液，以及對應水溶性鹽類之無菌水溶液。 $口有需要，該等水溶液可適當地加以緩衝化，且首先該液 _稀釋劑須以充分之鹽水或葡萄糖加以等滲。該水溶液係 特別適於靜脈內，肌內，皮下及腹膜內注射。對此，可藉 由已習知之標準技術，製備無菌之水性基質。 對經皮（例如，局部）投藥，係製備經稀釋之無菌水 溶性或部份水溶性之溶液（通常爲約0 . 1至5 %之濃度 )，或類似非經腸之溶液。 製備含有某些用量之活性成份的各種不同之藥學組成 物的方法係爲已知，或藉由本發明之揭示係爲顯明的。製 備藥學組成物之方法的實例，參閱 Remington^ Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company, Easter, Pa., ]5 丨h edition ( 1 97 5 )。 本發明之藥學組成物可含有，例如，0 . 0 0 〇 1 — 9 5 %之本發明化合物。任何情況下，投服之組成物或.調 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2】0X 297公釐） _ 142 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
'1T 經濟部智慈財產局員工消赀合作社印製 1226329 kl B7 五、發明説明彳4〇 ) 製物可含有本發明之化合物’其用量有效地用於治療病患 之疾病/症狀。 本發明之結合2種不同之化合物可同時投藥，或任何 次序之序列投藥，或單一藥學組成物之方式投藥，該藥學 組成物包含式I化合物及上述之醛糖還原酶抑制劑或上述 之肝糖磷解酶抑制劑或心血管劑。 基於本發明一方面係關於利用結合活性化合物（可個 別投藥）以治療本文所描述之疾病/症狀，本發明亦關於 以組套之型式結合個別之藥學組成物。組套包含2 _個個別 之藥學組成物：式I化合物或其前藥或該化合物或前藥之 鹽，及上述之第2種化合物。組套包含用於容納個別組成 物之裝置’諸如容器，分別之瓶子或分別之鋁箔包裹。典 型上’組套包含投服該個別組成份之指示說明。當個別成 份適宜地以不同之劑型加以投服（例如，口服和非經腸投 藥），不同之劑量間隔加以投服，或當醫師想要滴定結合 之個別成份時，組套之型式係特別有利的。 經濟部智慧財產局工消費合作社印則农 組套之實例係所謂之發泡包裝。發泡包裝係習知於包 裝工業，且廣泛地用於包裝藥學單一劑型（藥片，膠囊， 及其類以物）。發泡包裝通常係由相對上生硬物質之板（ 覆蓋適宜之透明塑膠材料之箔）所構成。於包裝過程中， 塑膠箔上會形成凹入處。該凹入處之大小和形狀即爲將包 裝之藥片或膠囊之大小和形狀。隨後，將藥片或膠囊置入 該凹入處，並面向該箔對該塑膠箔密封該相對上生硬物質 之板（於凹入處形成之相反方向）。結果，該藥片或膠囊 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X 297公釐）-143 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（141 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 係密封於該塑膠箔和板之間之凹入處中。適宜地，板之強 度係能使該藥片或膠囊可藉由人工施壓力至該凹入處上而 自該發泡包裝中移出，因而在凹入處位置上於板中形成一 個開口。藉由該開口可移出該藥片或膠囊。 可於組套上提供記憶之幫助，例如藥片或膠囊旁註記 數字，以使該數字對應於服用之天數。另一幫助記憶之實 例係於卡片上印有日期，例如「第1週，星期一，星期二 ，.........等，第2週，星期一 ·，星期二，.........」等。可 使用其他幫助記憶之變換方式。「每日劑量」可爲_單一藥 片或膠囊，或數個藥九或膠囊。同時，式I化合物之每日 劑量可爲1個藥片或膠囊，而第2種化合物之每日劑量可 爲數個藥片或膠囊，且反之亦然。幫助記憶之部份應對此 加以記載。 經濟部智慧財產局工消費合作社印贤 本發明之另一特定較佳體系係提供一種分配器，以每 次分配每日劑量以達到預定之用途。適宜地’該分配器係 配備有幫助記憶之部份’以進一步便於服用。該幫助記憶 之部份的實例係機械性計數器’指出已分配之每日劑量之 數目。該幫助記憶之部份的另一實例係配備有液晶讀數顯 示器之電池爲動力之微晶片記憶體’或可聽見之提醒訊號 ’其能例如讀出最後一天劑量之日期及/或提醒何時該服 用下一劑藥劑。 通常，本發明之化合物保以慣用之調製劑進彳了投服。 下述之調製劑實例僅爲說明本發明’而非限制本發明之範 圍。 ^ 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4规格（210x297公楚）-144 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（142 ) 下述之調製劑中，「活性成份」係指本發明之化合物 〇 利用下述之成份製備硬明膠膠囊： 經濟部智慈財產局員工消费合作社卬製 調製劑1 :明膠膠囊 成份 用量（ m g /膠囊） 活性成份 〇. 2 5-100 澱粉，N F - 0-650 可流動之澱粉粉末 0-50, 砍酮流體3 5 0厘沲 〇一 1 5 利用下述之成份製備藥片調製劑： 調製劑2 :藥片 成份 用量（ m g /藥片） 活性成份 0 . 2 5 -10 0 微結晶纖維素 2 0 〇 -650 二氧化矽（烟霧狀） 1 0 -650 硬脂酸 5 -15 將成份摻合並擠壓成藥片。 另外，利用下述之成份製備含有〇. 2 5-100 m g活性成份之藥片： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -一口 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） -145 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（143 調製劑3 :藥片 成份 用量（m g /藥片） 活性成份 0.25-100 澱粉 4 5· 微結晶纖維素 3 5 聚乙烯吡咯烷酮（1 0 %水溶液） 4 羧甲基纖維素鈉 4 . 5 硬脂酸鎂 - 0.5 滑石 1 該活性成份，澱粉及纖維素係通過第4 5號篩孔 ϋ · S ·篩子並混合完全。令聚乙烯吡咯烷酮溶液與所生 成之粉末混合，隨後通過第1 4號篩孔U · S ·篩子。於 5 0 - 6 0 °C下’乾燥所生成之顆粒，並令其通過第1 8 號篩孔U · S ·篩子。將預先通過第6 0號篩孔U . S · 篩子之羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂及滑石加入至該顆粒上 ’並經混合後藉打錠機擠壓以生成藥片。 利用下述之成份製備懸浮液（含有〇 . 2 5 — 1 0〇 m g活性成份/ 5 劑量）： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ·線 經濟部智慧財產局員工消贽合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4坭格（2】0乂'297公釐）-146 - 1226329 A7 R7 五、發明説明（144 )
JilL劑4 :懸浮液 成份 —--—____ 用量（ m g / 5 2 ) 活性成份 （ D . 2 5 -1 0 0 m g _甲基纖維素鈉 5 0 m g 糖漿 1 . 2 5 m g 苯甲酸溶液 〇 . 1 0 m£ 香料 q . v . 色料 - q . v . 純化水至 5 ^ 該活性成份係通過第4 5號篩孔U , .S .篩子，並與 殘甲基纖維素鈉和糖獎混合以生成平滑之獎糊。利用一些 水稀釋苯甲酸溶液，香料及色料 ，並將其加入至漿糊中， 且加以攪拌。隨後加入足夠的水以形成所欲之體積。 製備含有下述成份之氣溶膠溶液： 1製劑5 :氣溶膠 成份 用量 (重量％ ) 活性成份 〇 .2 5 乙醇 2 5 .7 5 推進劑2 2 (氯二氟甲烷） 7 4 .0 0 令該活性成份與乙醇混合， 1—-_ 並將該混合物加入至部份^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局8工消费合作社卬％ 之推進劑2 2中’冷卻至3 0。(3，且轉移至塡充裝置中。 將所需之量注入不銹鋼容器中，並以剩餘之推進劑加以_ 擇。將閥套置於該容器上。 利用下述之成份製備栓劑： i 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X 297公楚） -147 - 1226329 Β 五、發明説明（145 ) 調製劑6 :栓劑 成份 用量（ m g /栓劑） 活性成份 2 5 0 飽和脂肪酸甘油酯 2， 0 0 0 該活性成份係通過第6 ◦號篩孔U • S .篩子並懸浮 於先前利用最低必需之熱而融化之飽和脂肪酸甘油酯中。 將該混合物倒入正常爲2 g容量之栓劑模子中，並令其冷 卻。 — :利用下述之成份製備靜脈內注射調製劑： _ 調製劑7 :靜脈內注射溶液_____ 成份_1^1____ 活性成份 25mg — l〇，〇〇〇mg 等滲鹽水_1，0 0〇__ 上述成份之溶液係靜脈內投服至病患體內。 上述之活性成份亦可爲藥劑之結合。 一般之實驗方法 於約23°C下，3〇0或4〇〇MHz質子，藉由 V a r 1 a η X L — 3 Ο Ο ( Varian Co., Palo Alto, CA )， B r u k e r AM — 3 0 〇（Bruker Co.，Billerica，MA )或
Van an Uimy 400分光計，記錄N M R光譜。化學移動係以 p p m (三甲基矽烷之下場）表示。峯形係表示如下：S ，單；d ，二；t ，三，q ，四；m，多個；bs ，寬單 。表示可交換之共振並未出現於個別之N M R實驗（其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -148 - 1Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 1·線 經濟部智慈財i局員工消費合作社印製 1226329 A7 B7 經濟部智慈財產局員工消贽合作社印災 五、發明説明（146 ) 於相同之溶劑中利用數滴D 2〇搖動樣品）中。利用Fi sons Platform II分光計測得大氣壓力化學離子化質譜（ A P C I M S )。利用 Hewlett-Packard 5989 儀器（ Hewlett-Parkard Co., Polo Alto，CA )(氨離子化， P. B M S )測得化學離子化質譜（C I M S )。當描述含 有氯或溴之離子的強度時，觀察預期之強度比例（對含有 35C1/37C1之離子，約3 : 1，且對含有79Br/ 8 1 B r之離子，約1 : 1 )，且質量Μ係基於3 5 C 1和 7 9 B r。於某些情況下，僅有代表性之1 Η N M g和 A P C I M S 波峯。 於低氮氣壓下，利用玻璃管柱或Flash 40TM或 Flash 12TM(Biotage)(Charlottesville，VA)管柱，藉由 Baker Silica Gel(40 mi ) ( T. Baker, Phillipsburg，N. J.)或 Silica Gel 60 ( EM Sciences, Gibbstown, NJ )，進行管柱層析。利用 Chromatron ( Harrison Research，Palo Alto, CA )進行輻射 層析。除非特別說明，所使用之反應試劑係爲可購得之商 品。充作反應溶劑之二甲基甲醯胺，2 —丙醇，四氫呋喃 及二氯甲烷係爲無水等級（供應商爲 Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI ) 。 藉 由 Schwarzkopf Microanalyti cal Laboratory，Woodside，NY 進行微量分析。厂 濃縮」和「共蒸發」係表示除去溶劑（於旋轉式蒸發器之 水吸氣機壓力下，浴溫度低於5 0 t )。於「0 — 2〇T： 」或「0 - 2 5 °C」下進行之反應係起始於絕緣冰浴下冷 卻之反/應槽，隨後經數個小時回溫至室溫。簡稱「m i η 請 閱 讀 背 © 之 意 事 項編再· 填 I裝 頁 訂 線 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（2】0Χ 297公釐） -149 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 A7 B7 五、發明說明（147) 」和「h」係分別表示「分鐘」和「小時」。 下述實施例中之鹽酸鹽係包括單鹽或二鹽（如示於特 定之實施例中）。 實方U列1 甲基—1—苯基一 1H— 1 ，2，3 -三唑—4—羧 酸乙 將四氯化欽（〇.2 8 ，2 _ · 5 6 m m ο 1 )加入 至重氮基乙醯醋酸乙酯（〇 . 3 5 m£，2 . 5 6 m in〇1 )…和苯胺（〇 · 47α，5 · 12m mo 1)之二氯乙烷 (5 4 )溶液中。經於迴流狀態下加熱1 6小時後，利用 2 N K〇Η水溶液驟冷該溶液，並加入1 〇 2己院和 1 0 4二乙醚。利用水沖洗經分離之有機相層，將其置於 硫酸鈉上乾燥，經過濾並於真空下加以濃縮。藉由矽膠層 析（流洗液爲0 · — 1 5 %醋酸乙酯之己烷溶液）純化產物 ，以生成1 6 8 m g之標的化合物。 1 Η N M R ( C D a 0 D ) 5 1.4(t，3H) ，2.6(s，3H) ， 4.4(q，2H) ，7·5-7·6(ηι，2Η) ，7 · 6 — 7 · 7 ( m，3 H )。 實施例2 4 —甲基—5 -苯基一 4H — 1 ，2 , 4 —三口坐一 3 —竣 酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -150- 裝--------訂i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聲 1226329 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印M 五、發明説明（148 ) 於6 0 C下’錯由與一甲氧基乙院（1 0 〇m£)中之Lawesson氏反應試劑（1 0 g，2 5mm ο 1 )反應達4 小時，將N -曱基苯醯胺（5 g ，3 7 m m ο 1 )轉化爲 硫醯胺。經二氯甲烷萃取後，置於硫酸鈉上乾燥，經過濾 後’於真空下濃縮有機相以生成2 · 6 8 g黃色固體之硫 酸胺。此產物（2 · 8 6 g ，1 7 · 7 5 m m〇1 )直接 與丙酮（l〇〇m£)中之甲基碘（3 · 87 2，62 m m 〇 1 )反應。經於室溫下隔夜攪拌後，真空下濃縮該 混合物以生成2 · 4 8 g黃色固體之N，S —二甲_基異硫 苯醯胺氫碘化物。此產物（2 . 4 8 g，8 . 4 6 m m 〇 1 )溶解於5 0 甲醇中，並於冰浴中冷卻（期間 緩慢地加入無水肼（〇 · 5 1 8 m£，1 6 · 5 1 m m ο 1 ’溶解於1 0 甲醇中））。當於冰水浴中冷卻時，攪拌 該混合物達2 · 5小時，並加入乙醚（約2 0 0 2 )以生 成沈澱物。進一步，攪拌所生成之漿泥達3小時，隨後經 由過濾收集固體並以乙醚加以輕洗，以生成白色固體之N 一甲基苯醯胺腙氫碘化物（2 . 1 5 g )。1 H NMR (CD3〇D) 5 2.95(s，3H)，7.6(m，4H)，7 · 7 ( m，1 Η )。 將前述之N -甲基苯醯胺腙氫碘化物（1 g， 3 . 6 1 m m ο 1 )溶解於吡啶（5 2)中，並令其與甲 基草醯氯（0 · 8 9 m£，9 . 6 m m ο 1 )反應。經該放 熱反應後，於室溫下隔夜攪拌該反應混合物，隨後於真空 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
'1T
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐） -151 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（I49 ) 下加以濃縮。令所生成之殘餘物與水（1 〇 d )結合，迤 以醋酸乙酯（3 X 7 5加以萃取。利用水（2 X 2 5 ）沖洗結合之有機相，將其置於硫酸鈉上乾燥，經過滹 後，真空下濃縮以生成黃色固體，其係經由矽膠層析（流 洗液爲5 %甲醇之二氯甲烷溶液）加以純化，以生成 2〇0 m g之標的化合物。 1 Η N M R ( C D a 0 D ) (5 3.9(s，3H) ，4.0(s，3H)， 7.6(m，3H)，7.7(m，2H)。 利用類似於 Klmsberg，E·，Synthesis 1 972,475 所描述之 方法，製備實施例3 A — 3 T之標的化合物。
實施例3 A …5 —甲基—2— (4 —甲氧基苯基）一2H— 1 ，2，3 (请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) -装· 酸 羧 I 4 I 哗 三 〇 m 4 I—I 〇 5 〇 5 2 Γν 胺 苯 基 醯 乙 醯 乙 將 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製
m 8 IX 〇 2 5 6 I—I /IV 2 1液 (溶 鈉水 酸 Η 硝.〇 亞 a 和 N 〇 4 Ν 中 分 ο 於 2 解過 溶超 }以 ί並 〇 酸攪 硫， 之下 卻°c 冷 ο 中。 浴中 冰 } 至水 入 J 加 ο 地 5 滴 9 逐於 液酸 溶硫 之濃 成 d 生 ο 所 2 將 1 間 C 時液 之溶 鐘水 3 之 澧 固 達色 物黃 合灰 混成 之生 成以 生洗 所沖 拌水 鐘 分 〇 2 以 並 Γν 物胺 澱苯 出乙 濾 過 後 隨 基 胺 亞 基 羥 內 , i ε 化 4 氧 6 甲 • 將 2 2 8 7 率 產 ο m 7 1-1 〇 ο g 9 ντ 8 〇 入 加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -1 52 - 1226329 經濟部智慈財產局員工消贽合作社印災 A7 B7 五、發明説明（150 ) 至4 一甲氧基苯基肼氫氯化物（2 . 8 9 g ，0 · 0 1 6 ηι 〇 <)之乙醇（1 0 4 )溶液中，並於5分鐘後，過濾 該混合物，將濾液加入至2 —羥基亞胺基乙醯乙醯基苯胺 (3 . 25g ，0 · 0158mo<)之乙醇（5J)溫 溶液中。將所生成之溶液短暫地加熱至迴流狀態，隨後冷 卻至室溫，其間形成沈澱物。過濾沈澱物，並以2 : 1己 烷/醋酸乙酯加以沖洗，生成黃色固體之2 -羥基亞胺基 一 3 —（4 一甲氧基苯基）肼叉丁酸醯基苯胺（3 · 16 g，6 1 % 產率）。 以超過2分鐘之時間，將2 -羥基亞胺基一 3 — ( 4 一甲氧基苯基）肼叉丁酸醯基苯胺（3 · 16g， 〇.〇1111〇<)加入至1(〇11(3.22，〇.〇5 m 〇 < )之2 —乙氧基乙醇（1 2 J )的迴流溶液中。迴 流反應混合物達1 5分鐘’隨後冷卻至室溫。過灑所形成 之沈澱物，並以二乙醚加以沖洗。將該固體溶解於水（ 1 5 )中，並利用稀氫氛酸溶液酸化所生成之溶液。利 用3 X 2 0 2醋酸乙酯萃取該水溶液，並以水（4 0 ) 和鹽水（4 0 )沖洗結合之醋酸乙酯萃取後，置於無水 硫酸鈉上乾燥，真空下濃縮生成微紅色固體之標的化合物 (〇· 8 4 g )。藉由對固體（於濾液中由醚沖洗所生成 )類似之處理’生成進一步之0 · 8 0 5 g產物（總產量 1.65钇，73%產率）。 1 H NMR (CDsOD) ο 2.58(s，3H) ;3.83(s，3H); 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公H -153: - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 1226329 A7 B7 五、發明説明（151 ) 6 . 9 — 7 .〇（m，2 Η )； 7.74(d，lH);7.99(d，lH)。 利用類似於實施例3 A所使用之方法，製備實施例 3 B - 3 T之標的化合物。
實施例3 B 5 —甲基一2 — (4 —氨磺醯苯基）—2H— 1 ，2 ，3 一三唑—4 —羧酸 2 1 %產率。 1 H NMR (CD3〇D) ο 2.59(s，3H) ;8.〇5(d，2H)； 8 . 2 5 ( d，2 H )。
實施例3 C 5 —甲基一2 — (2 —甲氧基苯基）一2H— 1 ，2 ，3 一三唑一 4 一羧酸 9 8 %產率。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 2.33(s，3H) ;3.87(s，3H)； 6.97 — 7.14( m，2H); 7.3- 7.55(m，2H)。
實施例3 D 5 —甲基一 2 — (4 —甲基磺醯苯基）一2H— 1 ，2 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐) -^ 54 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、\二口 經濟部智慧財i局員工消費合仃社卬货 1226329 A7 B7 五、發明説明（152 ) 3 —三唑—4 —羧酸 5〇％產率。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 〇 2.6(s，3H) ;3.〇6(s，3H)； 8.〇l(d，2H);8.29(d，2H)。
實施例3 E 5 —甲基一2— (3 —甲氧基苯基）一2H— 1 ，2 ，3 一三唑一 4 —羧酸 4 6 %產率。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 2 . 3 4 ( s > 3 Η ) ； 3 . 8 2 ( s ^ 3 Η )； 6.92(m，lH);7.36(t，lH); 7. 61-7.68 (m，2H)。
實施例3 F 5 —甲基—2 — （5 — d奎啉基）一2H—1 ，2 ，3 —三 經濟部智慧財產局8工消赀合作社印製 唑一 4 一羧酸 6 7 %產率。 1 H NMR(DMS〇一 d6)o 2 . 5 6 ( s，3 Η ) ; 7 . 6 7 ( m，1 Η ); 7 · 8 9 - 7 . 9 9 ( m，2 Η )； 8.2(d，lH) ;8.55(d，lH)； (9.〇l，s，lH)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -1 55 _ 1226329 A7 B7 五、發明説明（153
實施例3 G 5 —甲基—2 — （5 —異 d奎啉基）一 2H— 1 ，2 ，3 三唑一 4 一羧酸 3 1 %產率。 1 H NMR (DMSO-de 2.57 8.09 8.34 9.48 s d d
H H H H ;7 ;8 o 5 ( t，1 H ); 7 ( d，1 H )； 3 ( d ，1 H )；
實施例3 H 5 —甲基一2—(對一甲苯基）—2 Η — 1 ， 2 ， 3 (5 經濟部智慧財產局員工消费合作社卬製 2
) 8 8 H 6 Η ^'- -~~_ oo _—w _—> ， cv〕 s d d ( s (((2m 5 6 7 4 1 3 3 8 c . · . oo p Vi T, -—lA 基 苯 氯- 4 CD , 1 L〇 \)/ \My .Η H 2 2 2 \)y H 3
M 3 例 施 實 Η 2- 基 甲 I 5 2 3 三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ1 2规格（21 0X297公釐） -1 56 - 1 唑一 4 一羧酸 2 4 %產率。 1 H NMR (400MHz ，CDC1 1226329 A7 B7 五、發明説明（154 ) 唑—4 一羧酸 2 2 %產率。 1 H NMR (400 MHz >CDC13) (5 2 . 5 ( s，3 Η )， 7.41(d，J=8，2H)， 8.0〇（d，J=8，2H)， 13.53(s，lH)。 APCIMS 236〔M— 1〕一
實施例3 J 2— (3 ，4 —二氯苯基）—5 —甲基一2H— 1 ，2 ， 3— 三唑一4一羧酸 1 4 %產率。 1 H NMR C 400MHz ， CDC13) ά 2 · 4 8 ( s，3 Η )， 7.43(d，J=8.1H)， 經濟部智慈財產局员工消費合作社印製 7.86(dd，J = 2.4，8.8，lH)， 8.15(d，J=2.4，lH)。 APCIMS 271〔Μ— 1〕—
實施例3 K 2 ，5 -二苯基一 2H— 1 ，2，3 -三唑—4 —羧酸 2 9 %產率。 1 Η N M R ( 4 〇〇 Μ Η ζ ， D M S 〇）ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -1 57 _ 1226329 A7 B7 五、發明説明（155 2 13.61(s，lH)。 APCIMS 264 〔Μ 實施例
L 5 氯苯基）—5 —甲基一 2Η— 1
三唑一 4 一羧酸 4 〇 %產率。 1 Η N M R 2 · 4 7 ( s 7 . 6 7 ( d 7 . 9 2 ( d APCIMS 400MHz，DMS〇 3 H )， J = 1 · 6，1 H )， J = 1 · 6，2 H )。 2 7 0 [ M - 1 ] ~ 1Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、\=口 7 . ，4 E i ( m 5 '4 Η ) ，7 . ,6〇 (m ， 2 Η 7 . • 8 £ ! ( m ? '2 Η ) ，8 . 1〇 (m ， 2 Η 3 -
經濟部智S財產局員工消赀合作社印K
實施例3 M 5 —甲基一2 —(間一甲苯基）一2H— 1 唑一 4 一羧酸 6 6 %產率。 1 H NMR ( 4 00MHz ，DMS〇）ο 2.37(s，3H) ，2.47(s，3H)， 7 . 2 3 ( m，1 Η ) ，7 · 4 1 ( m，1 Η )， 7.77(m，2H)，13.4〇（bs，lH) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 158- 1226329 經濟部智祛財產局员工消赀合作社印災 A7 B7五、發明説明〇56 ) APCIMS 2 16 ( Μ - 1 ] _ 實施例3 Ν 2— (3 —氯苯基）—5 —甲基—2Η— 1 ，2 ，3 —三 唑一 4 一羧酸 6 2 %產率。 1 H NMR (400MHz ，DMS〇）δ 2.5〇（s，3H) ，7.51(m，lH)， 7.59(m，lH)，7.96(m，2H)。 APCIMS 2 3 6 [ M - 1 ]' 實施例3〇 2 —苯基—5 -（正丙基）—2H — 1 ，2，3 —三唑一 4 一羧酸 2〇％產率。 1 H NMR (40〇ΜΗζ ， CD3〇D) (5 l.〇0(t，J = 7，3H)， 1.78(m，2H)，3.13(m，2H)， 7.42( m，lH) ，7.52( m，2H)， 8 .〇 7 ( m，2 H )。 APCIMS 2 3 0 [ M - 1 ]" 實施例3 P 2 —苯基—5 —乙基—2H— 1 ，2 ，3 —三唑一4 —羧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐） -1 59 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、\u 口 ·ί線 1226329 經濟部智慧財產局员工消t合作社印則表 A7 B7 五、發明説明（157 ) 酸 6 3 %產率。 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) δ 1.33(t，J=7.6，3H)， 3.15 (m，2H) ，7.41(m，lH)， 7.52(m，2H)，8.08(m，2H)。 APCIMS 2 16 [ M - 1 ] ~ 實施例3 Q 5 —甲基一2 — （3 —三氟甲基苯基）一2H— 1 ，2 ， 3 —三唑一 4 一羧酸 3 7 %產率。 1 H NMR (4〇〇MHz ， CDsOD) (5· 2.57(s，3H)，7.71(m，2H)， 8 . 3 2 ( m，2 Η )。 APCIMS 2 7 0 [ Μ - 1 ] ' 實施例3 R 2 — (1—萘基）—5 —甲基—2H— 1 ，2 ，3 —三唑 一 4 一羧酸 5 4 %產率。 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) (5 2.57(s，3H) ，7,64( m，3H)， 7.82(d，J=7. 2，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X 297公釐） -1 60 - 1226329 經濟部智慈財產局員工消赀合作社印製 A7 B7五、發明説明（158 ) 7.94(dd，J = 2，5.6，lH)， 8 . 1 2 ( m，2 Η )。 APCIMS 2 5 2 [ Μ - 1 ]' 實施例3 S 5 —甲基一2 — (8 — d奎啉基）一2H— 1 ，2 ，3 —三 唑一 4 一羧酸 2 4 %產率。 1 H NMR (4〇0ΜΗζ ， CD3〇D) ά 2 · 6 3 ( s，3 Η )， 7.64(dd，J=4.4，8，lH)， 7.76(t，J = 7.8，lH)， 8.〇0(dd，J = 1.4，7.4，lH)， 8.18(dd，J = 1.2，8.4，lH)， 8.5〇（dd，J = 1.6，8.4，lH)， 8.88(dd，J = 1.6，l，lH)。 APCIMS 2 5 3 ( M - 1 ] ~ 實施例3 T 2 — (3 —溴苯基）一5 —甲基—2H— 1 ，2 ，3 —三 唑一 4 一羥酸 4 4 %產率。 1 H NMR (400 MHz ，DMS〇一d6) δ 2 . 4 7 ( s，3 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX 297公釐） :161 - ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 1226329 經濟部智慧財1局诗工消費合作社卬災 A7五、發明説明（159 ) 7.51(t，J=8.1H)， 7.64(dd，J = 8.2，l，lH)， 7.98(dt，J = 8.〇，l，lH)， 8.10(d，J = l，lH)， 13.54(bs，lH)。 APCIMS 2 3 6 C M - 1 ] ~ 實施例4 . 5— （N，N—二甲基氨基甲醯基）一2 —苯基一2H-1，2，3 —三唑一 4 —羧酸 於23°C下，令5 —甲基—2 —苯基—2H— 1 ，2 ，3 —三唑一4 —羧酸（10 · 2g ，5〇mm〇1)和 Na〇H (17 · 6g ， 44〇mm〇 1)之水（375 J )溶液與 K Μ η 〇 4 ( 3 0 · 8 g ，1 9 5 m m 〇 1 )反 應。於迴流狀態下加熱所生成之溶液達1 7小時，冷卻至 2 3 °C，並以乙醇（5 0 )加以處理。過濾所生成之混 合物以除去Μ η ◦ 2。利用H C 1 (濃）酸化濾液至ρ Η 1 。經由過濾收集所生成之白色固體。濃縮濾液至其體積之 一半，並藉由過濾收集更多之固體。於真空下，乾燥結合 之該2批收集之固體，以生成1 1 . 1 g ( 9 5 % )之2 —苯基—2H— 1 ，2，3 —三唑—4，5 —二羧酸。 於2 3 DC下，利用濃硫酸（〇.4 7 7 2，8 · 5 8 m m〇1 )處理2 —苯基一2 Η — 1 ，2 ，3 —三唑一4 ，5 —二羧酸（2 .〇0 g ， 8 · 5 8 m m〇i )之甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐) :162 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、\一一口 線 1226329 ΑΊ B7 五、發明i見明（160 ) (5 0 4 )懸淳液。迴流該混合物達1 &小時，冷卻至 2 3 C並^其分佈於N a H c〇3 (飽和水溶液）和 E ^〇A ^中。利用另一部份之E t〇A ^萃取水層。利 用鹽水沖洗結合之有機萃取液，將其置於M g S ◦ 4上乾燥 避真空下濃縮後生成丄.6丄g ( 7 2 % & 2 —苯基 ZH—1 ，2，3 一三唑—4，5 —二羧酸二甲酯。 H NI^R (40〇mH2 ^ CDCla) 〇 4’〇1(S’6H)，7·49(ηι，3Η)， 8 · 1 3 ( m，2 Η )。 APCIMs 2 6 2 [ Μ + 1 ]- 於23°C下，令2 —苯基—2H - 1 ，2 ，3 -三唑 4,5—三羧酸二甲酯（〇.522§，2.〇〇 m m〇1 )之甲醇（4〇j )溶液與κ〇H (〇· 2 3 6 g，4 · 2 〇 m m ο 1 )之甲醇（5 j )溶液反應。於 2 3 °C下，攪拌所生成之溶液達τ 7小時，並令其分佈於 Ν 3 H C〇3 (飽和水溶液）和乙醚中。利用乙醚沖洗水層 ，並以濃鹽酸小心地將其酸化至ρ Η丨。利用E t〇A c 卒取所生成之混合物。利用鹽水沖洗有機萃取液，將其置 於M g S 0 4上乾燥，並於真空下加以濃縮。藉由輻射層析 (2 m m板，C H 2 C 1 2 ··甲醇：醋酸爲9〇：工〇 : 1 )純化殘餘物，生成0 · 4 2 g ( 8 5 % )之5 一甲氧羰 基一 2 -苯基—2H— 1 ，2，3 -三唑—4〜羧酸。 於2 3 T：下，令5 —甲氧羰基一 2 —苯基—2 η —丄 ，2 ，3 —三唑一4 —羧酸（0 · 2〇3g ，〇 . 82 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公嫠） -1 63 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\5 口 經濟部智慧財產局8工消费合作社卬災 1226329 A7 B7 五、發明説明（161 ) m m ◦ 1 )之乾D M F ( 3 ）溶液與羰基二咪唑（ 〇.1 4 6 g ’〇· 9 0 m m〇1 )反應。於2 3 °C下， 攪拌所生成之混合物達1 . 5小時，冷卻至〇 t：，並與二 甲胺（2 .〇M之丁 HF溶液，2 . 05J，4 · 1〇 m m ο 1 )反應。以超過1 6小時之時間，令所生成之混 合物回溫至2 3 C ’並於真空下加以濃縮。令殘餘物分佈 於水和E t〇A c中。利用額外部份之E t〇A c萃取水 層。利用H C 1 ( 1 Μ )，鹽水，N a H C〇3 (飽和水溶 液）及鹽水沖洗結合之有機萃取液，將其置於M g S 0 4上 乾燥並於真空下加以濃縮。藉由通過矽膠塞（E t〇A c :己烷，5 Ο : 5 Ο )加以過濾以純化殘餘物，生成 〇· 2〇lg (89%)之5 — (N，N —二甲基氨基甲 醯基）一 2 —苯基—2H— 1 ，2，3 -三卩坐一 4 一殘酸 甲酯。 於2 3°C下，令5 — (N，N -二甲基氨基甲醯基） 一 2 —苯基—2H - 1 ，2 ，3 —三唑一 4 —羧酸甲酯（ ◦ •195g，〇.71mm〇l)2THF(3.6m£ )溶液與L 1〇Η ( 1 Μ水溶液，3 · 6 2，3 · 6 m m 〇 1 )反應。於2 3 °c下攪拌所生成之懸浮液達1 5 分fe ’並令其分佈於乙酸和水中。利用濃鹽酸酸化水層至 Ρ Η 1 。藉由過濾收集所生成之白色固體，以水加以沖洗 ’並經空氣乾燥後生成〇 . 1 6 4 g ( 8 9 % )之5 - （ N ，N -二甲基氨基甲醯基）一2 —苯基一2H — 1 ’ 2 ，3 —乒唑—4 —羧酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】〇x 297公釐）-164 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 € 經濟部智慈財產局gv{消贽合作社印製 1226329 Α7 Β7 經濟部智慈財產局员工消赀合作社印於 五、發明説明（162 ) ]H NMR (400MHz，CDci3) 〇 3.26 (bs，3H) ，3.65(bs，3H) ，7.5〇（bs，3H)，8.13(bs，2H)。 A P C IMS 261 [ M + 1 ] 4 實施例5 (5 —甲基一 2 —苯基—2H — 1，3 —三口坐—4 — 羰基）胍鹽酸鹽 室溫下，將胍鹽酸鹽（2 . 4 2 g，2 5 . 3 2 m m 〇 1 )溶解於無水甲醇（2 0 )中，並隨後與一次 加入之甲氧化鈉（1 · 5〇g ，27 · 83mmo 1)反 應。於氮氣下攪拌該反應混合物達1小時，並隨後於氮氣 下加以過濾。利用無水甲醇（3 X 1 0 m£ )沖洗該固體， 並於減壓下濃縮濾液。將無水苯（6 0 )加入至殘餘物 中，真空下再濃縮該混合物，並於高真空下乾燥該殘餘物 。將無水二甲基甲醯胺（1 0 m£ )，無水四氫呋喃（2 0 m£ )及4 —甲基—2 —本基一 2H — 1 ，2 ，3 —三卩坐一 5 —羧酸甲酯（1 ·〇〇g ，4 . 6〇m m ο 1 )加入至 該固體殘餘物中，並於7 0 °C和氮氣下加熱所生成之混合 物達7小時，隨後於周溫下進行隔夜攪拌。利用水（ 9〇m£ )稀釋該微紅色溶液，以生成黃褐色固體對應於標 的化合物之自由鹼（〇 . 5 3 g ，4 7 %產率）。 A P C I M S 2 4 2 · 9〔 Μ - Η〕-J Η Ν R ( D Μ S Ο - d 〇 ) ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣 、-口 -1¾ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 ΚΓΧ 297公釐） -165- 1226329 A7 B7 五、發明説明（163 ) 2.54(s，3H) ，7.37(t，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.53(m，2H)，7.92(m，2H)。 製備標的化合物係藉由令其自由鹼（1 Ο 0 m g， 〇.4 1 m in ο 1 )懸浮於—乙釀（1 0 )中’並令過 量之H C 1氣體冒泡通入該混合物中。於氮氣下隔夜攪拌 該混合物，隨後經過濾後生成白色固體之標的化合物（ 85.2mg，74%產率）。 1 H NMR (DMSO-de) 5 2 . 5 5 ( s ^ 3 Η ) ，7.48(t，lH)， 7.6(m，2H)，8.12(m，2H)， 8.56(s，2H) ，8.73(s，2H)， 11.62(s，lH)。
實施例6 A 〔5 —甲基一2 — (2 —甲氧基苯基）一2H— 1 ，2 ， 3 一三唑一 4 一羰酸）胍鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則表 室溫下，將胍鹽酸鹽（5 · 2 9 g，5 5 · 3 m m ο 1 )溶解於無水甲醇（3 0 ”1)中，並隨後與一次 加入之甲氧化鈉（3 . 0 4 g ，5 6 . 2 m m ο 1 )反應 。於氮氣下攪拌該反應混合物達1小時，並隨後於氮氣下 加以過濾。利用無水甲醇（3 X 1 5 2 )沖洗該固體，並 於減壓下濃縮濾液。將無水苯（6 0 2 )加入至殘餘物中 ，真空下再濃縮該混合物，並於高真空下乾燥所生成之胍 自由鹼。將該殘餘物懸浮於無水T H F ( 1 0 4 )和無水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） _ _ — 1226329 A7 B7 五、發明説明（164 ) D M F (丨Q』）之混合液中，並於下一個步驟使用所生 成之混合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於室溫和氮氣下，攪拌5 —甲基—2 — (2 —甲氧基 苯基〜2H— 1 ，2 ，3 —三唑一 4 —羧酸（2 · 15g ’ 9 · 2 m m〇1 )和羰基二咪唑（1 · 6 4 g ，1〇 m m ◦ 1 )之D M F ( 3 〇 m£ )溶液達2小時。將所生成 之混合物加入至上述所製備之胍於T H F和D M F中之混 合物中，並於室溫和氮氣下隔夜攪拌該反應混合物。隨後 ，將該反應混合物倒入至冰水（2 0 0 )中，並以醋酸 乙酯（1 Ο X 7 0 2 )萃取該水性混合物。乾燥（ N a 2 S 0 4 )結合之有機萃取液，並於真空下濃縮以生成 橙色固體（1 · 8 3 g )。利用二乙醚碾製該組成物，以 生成對應於標的化合物之自由鹼（0 · 5 9 g )。藉由溶 解該自由驗於甲醇（4 02)中並令過量之η C 1氣體冒 泡通入該溶液中，以製備標的化合物。經攪拌數小時後， 過濾所生成之沈澱物並以二乙醚加以沖洗，以生成黃褐色 固體之標的化合物（0 . 5g，17%產率）。 經濟部智恶財i局肖工消资合作社卬繁 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.54(s，3H) ;3.8(s，3h); 7·14(ΐ，1Η) ;7.32(d，1H)； 7 . 5 2 - 7 · 7 ( m，3 H )； 8.45(s，2H) ;8.66(s，2H); 1 1 · 3 7 ( S，1 H )。 利用類似於實施例6 A所描述之方法’製備實施例 167 "中國國家標準（CNS ) Λ4規格U】0'X：W公釐） 1226329 A7 B7 五、發明説明（165 ) 6 B — 6 V之標的化合物。
實施例6 B 〔5 —甲基—2 — (4 —甲氧基苯基）一2H— 1 ，2 ， 3. 一三唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 5〇％產率。 1 H NMR (DMS〇-d6) 5 2.55(s，3H) ;3.83(s，3H)； 7.15(d，2H);8.06(d，2H); 8.56(s，2H) ;8.73(s，2H); 11.58(s，lH)。
實施例6 C 〔5 —甲基—2 - （4 一氨磺醯苯基）一 2H— 1 ，2 ， 3 一三唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 5 0 %產率。 1 H NMR ( D M S Ο - d 6 ) ο 2.58(s，3H) ;7.55(s，2H); 8.〇4(d，2H) ;8.35(d，2H)； 8.62(s，2H) ;8.79(s，2H)； 11.84(s，lH)。
實施例6 D 〔5 —甲基—2 — (4 —甲基礦醯苯基）—2 H — 1 ，2 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（21 0X 297公釐） -1 68 - 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慈財產苟肖工消費合作社卬製 _L 1226329 ΑΊ Β7 五、發明説明（166 ) ，3 -三唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 2〇％產率。 1 H NMR (DMSO-de) ά 2.58(s，3H) ;3.3(s，3H)； 8.15(d，2H) ;8.47(d，2H)； 8.81(s，2H) ;8.99(s，2H)； 12.12(s，lH)。
實施例6 E 〔5 —甲基一2— (3 —甲氧基苯基）一2H— 1 ，2 ， 3一三唑一4一羰基〕胍鹽酸鹽 3 5 %產率。 1 H NMR (DMSO-de) (5 2.47(s，3H) ;3.86(s，3H)； 7.〇5(dd，lH) ;7.5(t，lH)； 7.67( m，2H) ;8.47(bs，2H)； 8.74(bs，2H)。
實施例6 F 〔5 —甲基一2 — (5~~D奎啉基）~ 2 H — 1 ， 2 ， 3 — 三唑- 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 6 7 %產率。 1 H NMR (DMSO-de) ο 2 . 6 2 ( s，3 Η ) ; 7 . 7 9 ( m，1 Η )； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】ΟΧ 297公釐) -1 69 - ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.....1— mu tflum —a 、-口
經濟部智慈財產局資工消骨合作社卬製 L 1226329 A7 B7 五、發明説明（167 ) · 8.〇2(m，lH) ;8.17(d，lH)； 8.32(d，lH) ;8.69(bs，4H)； 8.92(d，lH) ;9.12(s，lH)； 1 1 . 7 ( s，1 H )。
實施例6 G 〔5 —甲基一2— (5 —異喹啉基）—2H— 1 ，2 ，3 一三唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 5 2 %產率。 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.63(s，3H) ;8.〇l(t，lH)； 8.46(d，lH) ;8.52(d，lH)； 8.7(m，6H);9.74(s，lH).; 1 1 · 7 ( s，1 H )。
實施例6 H 〔2—(對一甲苯基）一5 —甲基一2H— 1 ，2 ，3 — 三唑一 4 一羰基〕胍 9 7 %產率。 1 H NMR (400MHz ，DMS〇）ο 2.3〇（s，3H) ，2.5〇（s，3H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慈財產局肖工消贽合作社印¾ 7 • 3 ( 3 ( d， 丨J = 8 .2 H )， 7 .7 { 3( d 1 ，J = 8 ，2 H )° A PC ： I Μ S 2 5 9 〔M + 1〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -170- i 經濟部智慧財產局工消费合作社印製 1226329 A7 B7 五、發明説明卟8 )
實施例6 I 〔2— (4 —氯苯基）一5 —甲基—2H— 1 ，2 ，3 — 三唑一 4 一羰基〕胍 9 8 %產率。 1 H NMR (400MHz ，DMS〇）5 2 . 5 1 ( s，3 Η )， 7.56(d，J=8，2H)， 7.91(d，J = 8，2H)。 A P C I M S 2 7 9〔 M + 1〕+
實施例6 J 〔2— (3 ，4 —二氯苯基）—5 —甲基—2H— 1 ，2 ，3 —三唑一 4 一羰基〕胍 1〇〇％產率。 1 H NMR (400MHz ，DMS〇）ά 2 · 5 5 ( s，3 Η )， 7.81(d，J=8，lH)， 7.92(dd，J = 2.8，8.8，lH)， 8.11(d，J=2.4，lH)。 APCIMS 311〔M— 1〕一
實施例6 K (2 ，5 —二苯基—2H— 1 ，2 ，3 —三唑—4 —羰基 )胍 & 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐） _ 171 - "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1226329 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（169 ) 8 8 %產率 1 Η N MR (400MHz ，DMS〇）ο 7.41(m，4H)，7.52(m，2H)， 7.9〇（ιή，2Η)，8·〇4(ιή，2Η)。 A P C IMS 3〇7〔M+1〕4 實施例6 L 〔2— (3 ，5 —二氯苯基）—5 —甲基一 2H— 1 ，2 ，3 —三口坐—4 —羯基〕胍 9〇％產率。 1 H NMR (400MHz ，DMS〇）5 2.54(s，3H) ，7.63(s，lH)， 7.89(s，2H)。 APCIMS 313〔M+l〕+ 實施例6 M 〔2-(間一甲苯基）一5 —甲基一2H— 1 ，2 ，3- 三唑一 4 一羰基〕胍 9 2 %產率。 1 H NMR (400 MHz ，DMS〇）ο 2.35(s，3H) ，2.51(s，3H)， 7 · 1 6 ( m，1 H ) ，7 · 3 7 ( m，1 H )， 7 . 8 3 ( m，2 H )。 APCIMS 2 5 9 [ M + 1〕1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐) _ ] 72 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1226329 kl B7 五、發明説明（170 )
實施例6 N 〔2 — (3 —氯苯基）—5 —甲基—2H— 1 ，2 ，3-三唑一 4 一羰基〕胍 9 2 %產率。 1 H NMR (400MHz ，DMS〇）5 2.54(s，3H) ，7.46( m，lH)， 7.56(m，lH)，7.91(m，2H)。 APCIMS 279〔M+l〕+ 實施例6〇 〔2 —苯基—5 —(正—丙基）—2H— 1 ，2 ，3 —三 唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 8 3 %產率。 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) δ l.〇2(t，J=7，3H)， 1.81(m，2H)，3.15(m，2H)， 7 . 4 8 ( m，1 H ) ，7 . 5 〇（m，2 H )， 8 . 1 5 ( m，2 H )。 APCIMS 273〔M+l〕+
實施例6 P (2 —苯基—5 —乙基一2H— 1 ，2 ，3 —三唑一4 一 端蕋〕胍鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-?'口 4 經濟部智慈財產局員工消費合作社印繁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -173- 1226329 A7 B7 五、發明説明（171 ) 7 9 %產率。 1 H NMR(40〇MHz ，CD3〇D) 〇 1.36(t，J=8.4，3H)， 7 . 1 5 ( m，2 Η ) ，7 · 4 8 ( m，1 Η )， 7,55(m，2H)，8.16(m，2H)。 APCIMS 259〔M+l〕+
實施例6 Q (2-苯基一 2H—1 ，2，3 —三唑一 4 一羰基〕胍 8 2 %產率。 1 H NMR (400MHz ，DMS〇） （5 7.3〇（m，lH)，7.57(m，2H)， 8 .〇 1 ( m ， 2 Η ) ， 8 · 1 9 ( s ， 1 H.)。 APCIMS 231〔M+l〕+
實施例6 R 〔2— （3 —三氟甲基苯基）一 5 —甲基一2H— 1 ，2 ，3 一三唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 9 4 %產率。 1 H NMR (400MHz ， CD3〇D) ό 2 . 6 6 ( s，3 Η )， 7.81(d，J=4.8，2H)， 8-41 ( m，2 Η )。
APCIMS 313 [ Μ + 1 ] H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -1 74 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消货合作社卬製 1226329 A7 B7五、發明説明（172 ) 實施例6 S 〔2— (1—萘基）—5 —甲基—2H— 1 ，2 ，3 —三 唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 9 3 %產率。 1 H NMR (400MHz ， CDsOD) 5 2.61(s，3H) ，7.61(m，3H)， 7.82(d，J=6，lH)， 7.97( m，lH) ，8.〇2(m，lH)， 8.1〇（d，J = 8.1H)。 APCIMS 295〔M+l〕+ 實施例6 T 〔2— (8 — d奎啉基）一5 —甲基一 2H— 1 ，2 ，3 — 三唑一 4 _羰基〕胍鹽酸鹽 6 %產率。 1 H NMR (400MHz ， CDsOD) δ 經濟部智慈財產局員工消费合作社卬災 2 4 6 Η 3 ， d d d d t d d d d /f\ /(\ /{\ /(V /fv 3 6 3 5 6 7 9 14 8 7 7 8 8 8 7 7 τ—Η 6 8 4 4 8 6 m Η 7 4 8 4 Η Ίχ 4 2 6 4 Η Η Η Η χλ—y \ly \)/ \ly
M \_t 6 9 2 s M t—* c p A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
! 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2I0X 297公釐） -1 75 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（173 )
實施例6 U 〔2— (3 —溴苯基）一5 —甲基—2H-1 ，2 ，3 — 三唑- 4 -羰基〕胍鹽酸鹽 8 9 %產率。 1 H NMR (400MHz，CD3〇D) δ 2 . 6 3 ( s，3 Η )， 7.5〇（t，J = 8.2，lH)， 7.64(dd，J=2.〇，l，lH)， 8 · 1 2 ( m，1 Η )， 8.34(t，J = 2，lH)。 APCIMS 323〔M+l〕+
實施例6 V 〔5— (N , N — 一甲基氨基甲釀基）—2 —苯基一 2H —1 ，2，3 —三唑一4 —羰基〕胍鹽酸鹽 8〇％產率。 1 H NMR (400MHz ， CDs 〇D) δ 3.〇8(s，3H) ，3.19(s，3H)， 7 . 5 9 ( m，3 H ) ，8 . 1 8 ( m，2 H )。 APCIMS 3〇2〔M+1〕+ 實施例7 (2 -苯蕋—5 —羥甲基—2H—1 ，2 ，3 —三唑一 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -176 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟部智慧財是局^貝工消^合作社印製 1226329 A7 B7 五、發明説明（174 ) 羰基〕胍鹽醅隨i 於2 3 t和氮氣下，令胍鹽酸鹽（1 · 1 5 g ’ 1 2 · 〇 m m 〇 1 )之甲醇（5 ）溶液與1份甲氧化鈉 (〇· 6 5 g ，1 2 m m ο 1 )反應。攪拌所生成之懸浮 液達1小時，隨後加以過濾。真空下濃縮濾液。於2 3 t 下，令殘餘物溶解於乙醇（1 0 m£ )中，並加入2 -苯基 —5 —羥甲基一2H— 1 ，2 ，3 —三唑一 4 —羧酸內酯 (〇.41g，2.0 mmol) ( Pollet, P·，Gelin，S·， Synthesis 1 979,977 )。攪拌所生成之溶液達1 5分鐘，並 於真空下加以濃縮。利用水碾製殘餘物並加以過濾。經空 氣乾燥固體，生成對應於標的化合物之自由鹼（〇 · 4 3 g，81%產率）。令該自由鹼之甲醇（52)溶液與 H C 1 ( 4 Μ之二噁院溶液，2 ，過量）於2 3 °C下作 用達1小時’並於真空下濃縮，以生成標的化合物（ 〇.48〇，79%產率）。 1 Η N MR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 8.74(bs，2H) ，8.59(bs，2H) ，8.16(d，j = 7.6’2H)， 7.62(t，J=8.〇，2H)， 7-52(t，J 二 7·4，1Η)， 4 ♦ 8 3 ( s，2 Η )。
A p c 1 M S 261 [ M + 1 ] H
窗施例8 A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、νδ 經漓部智慈財產局員工消费合作社印紫 本紙來尺度適用中國國家標準（CNS )六4規格（2ΙΟχ 297公釐）-177 - 1226329 Α7 Β7 五、發明説明（175 ) (j—甲 苯基一 1Η— 1 ，2 ，3 —三唑一4 羰基〕脈鹽西祭鹽 於甲醇 〇4 )中和迴流狀態下，令5 —甲基一 1 —本基—1H—1 ，2，3 —三唑一 4 —羧酸乙酯（ 3 _ 3 3 m g ’ 1 . 4 4 m ηι ο 1 )與實施例5所獲致之胍 (7 · 9 m m 0 I )反應。經1 6小時後，真空下濃縮該 混合物’將殘餘物置於冰水中，並以醋酸乙酯（3 X 2〇 m£ )加以萃取。將結合之有機層置於n a S〇4上乾燥，經 過濾並於真空下加以濃縮。藉由矽膠層析（流洗液爲1 〇 %甲醇之二氯甲烷溶液）以純化該產物，生成所欲之醯基 胍（6 3 m g )。利用實施例7所描述之方式，轉換成鹽 酸鹽以生成標的化合物。 1 H NMR (DMSO-de) 5 4 ( s Η ) —7 , 7 ( m，5 Η ) 7 ( b s ，2 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 % 財 產 局 a X 合 η 社 卬 % 8.5(bs，2H) ，8 11.6(bs，lH)。 APCIMS 2 4 5 ( Μ + 1 ]" 利用類似於實施例8 Α所使用之方法，製備實施例 8 B之標的化合物。 實施例8 B (4 一甲基—5 — 苯基一 4H—1 ，2 ，4 一 三唑一 3- 1 H NMR (DMSO-d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x 297公楚） -178 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（176
7 . 8 8 . 9 A P C
s ? m ， b s MS H) ，7.6(m，3H) H) ，8.5(bs，2H 2 Η ) ，11.8(bs， 2 4 5 〔 Μ + 1〕+ Η 利用类頁似、方令 Bajnati, Α.，Kokel，Β·，Hubert-Habart, Μ.， Bull. Soc. Chim. Fr. 1 9 8 7，318文獻所描述之方法，製備實 施例9 A - 9 N之標的化合物。 實施例9 A 3 —甲基一1— (4 —甲氧基苯基）一 1H —吡唑一4 一 羧酸乙酯 3 %產率 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 1.36(t，3H) ； 2 . 5 4 ( s > 3 Η )； 3.84(s，3H) ;4.3(q，2H)； 6.96(d，2H) ;7.56(d，2H)； 8 · 2 3 ( s ，1 H ) ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局員工消费合作社印製 實施例9 B 5 —甲基—1— (4 —甲氧基苯基）一1H —吡唑一 4_ 羧酸乙酯 6 %產率。 ]Η N M R ( C D C 1 3 ) ό 1.33(t，3H) ;2.48(s，3H)； 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -1 79 _ 1226329 A7 B7 五、發明説明（177
S 7 . 4 ( q 6 ( s Η Η Η ;4 . ;7 . 7
q Q 2 Η 2 Η 實施例9 C 5 —甲基一1 一 （4 一氨磺醯苯基）—1H —吡唑一 4 — 羧酸乙酯 7 7 %產率。 1 H NMR (DMSO-de) 5 2 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 7 7 2 s d 3 Η 3 Η 2 Η 2 Η ;4 . 2 5 ( Q，2 Η ) ;7 · 7 8 ( d，2 Η ) ;8 .〇 5 ( s ， 1 Η ) "口 經濟部智慈財產局員工消赀合作社印^
實施例9 D 5 —甲基一 1 一 （4 —三氟甲氧基苯基）一 1Η —吡唑一 4 一羧酸乙酯 3 2 %產率。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 1.37(t，3H) ;2.58(s，3H)； 4.32(q，2H) ;7.34(q，2H)； 7 . 4 6 ( q 5 2 H ) ;8.〇3(s，lH)。
實施例9 E 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -1 80 - 1226329 Α7 Β7 五、發明説明（178 ) 5 —甲基一1— (2 —甲氧基苯基）一1Η —吡唑一4 一 羧酸乙酯 6 3 %產率。 1 H NMR ( C D C 1 3 ) o 1.34(t，3H);2.34(s，3H) 3.77(s，3H) ;4.3(q，2H)； 7 ‘ .〇 2 (m， 2 Η ) ;7 . 2 8 ( q， '1 Η )； 7 ‘ .4 1 (m ， 1 Η ) ;8 . 0 1 ( s ， 1 Η )° 實施例9 F 5 —甲基一 1 一 （4 一甲基磺醯苯基）一 1H —吡唑一4 ---------«批衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局g(工消赀合作社卬¾ 一羧酸乙酯 4 6 %產率。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 〇 1.35(t，3H) ;6.63(s，3H)； 3.〇8(s，3H) ;4.3(q，2H)； 7.65(d，2H);8.〇5(d，2H); 8 ·〇 8 ( s，1 H )。 實施例9 G 5 —甲基一 1 — ( 2 —吡啶基）一1 H —吡唑一4 一羧酸 乙酯 〇％產率。 H NMR (DMSO-de) ο 1 丁 € 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】ΟΧ 297公釐） 181 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（179 ) 1.28(t，3H);2.78(s，3H): 4 . 2 4 ( q，2 Η )； 7.43 — 7.47( m，lH)； 7.78( m，12Η);8·〇 2( m，2H); 8 · 5 3 ( m，1 Η )。 實施例9 Η 5 —甲基一 1 一 （5 —喹啉基）一 1Η —吡唑一4 —羧酸 乙酯 6 %產率。 1 H NMR (DMSO-de) 5 1.27(t，3H) ;2.27(s，3H)； 4.25(Q，2H);7.55(m，lH·); 7 . 6 〇（m，1 H ) ; 7 . 7 4 ( d，1 H )； 7.89(t，lH) ;8.1(s，lH)； 8.2(d，lH);8.97(m，lH)。
實施例9 I 5 —甲基一1 一 （ 4 一吡啶基）—1 H —吡唑一 4 —羧酸 乙酯 6 %產率。 1 H NMR (DMSO-de) ό 1.27(t，3H) ;2.64(s，3H)； 4.23(Q，2H);7.64(d，2H); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -182 - ~ 0. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、\=口 經濟部智慧財產局員工泊骨合作社卬％ 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
五、發明説明（180 ) 8.〇9(s，lH);8.73(d，2H)。 實施例9 J 5 —甲基一 1 一 （3 —甲氧基苯基）一1H —吡唑一4 — 殘酸乙酯 7 7 %產率。 1 H NMR (DMSO-de) 5 1.26(t，3H) ;2.49(s，3H)； 3.78(s，3H) ;4.22(q，2H)； 7.03 — 7.0 8(m，3H); 7.42(t，lH);7.97(s，lH)。 實施例9 K 5 —甲基一 1— (1-酞嗪基）一 1H —吡唑一 4 一羧酸 乙酯 4 3 %產率。 1 H NMR (DMSO-de) (5 1.28(t，3H);2.51(s，3H) 4 . 2 5 ( q ^ 2 Η ) ;7.89(d，lH) 8.〇9(q，1H);8.1(q，1H); 8.19(s，lH);8.32(d，lH) 9 . 8 4 ( s，1 H )。 實施例9 L (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇χ 297公釐） -183 - 1226329 經濟部智恶財產局員工消費合作社印^
ΑΊ Β7五、發明説明（181 ) 5 -甲基一 1 一 （4 —喹啉基）—1H —吡唑一 4 —羧酸 乙酯和3 —甲基一1 — ( 4 — 口奎啉基）一1 Η -吡唑一4 一羧酸乙酯 6 8 %產率。 1 H NMR (DMSO-de) ο 1.19，1.25(2t，3H)； 2 · 3 3 ( s，3 Η )； 4.〇6，4.25(2q，2H)； 7.41，7.7〇（2d，lH); 7.61，7.82(2t，lH)； 8.15(m，2H);9.〇6(d，lH)。 實施例9 M 5 —甲基一1— (6 —喹啉基）一1H —吡唑一‘一羧酸 乙酯 4〇％產率。 1 H NMR (DMSO-de) 5 l'26(t，3H);2.57(s，3H); 4.22(q，2H) ;7.61(m，lH)； 7.89(d，lH) ； 8 . 0 4 ( s > 1 H )； 8 . 1 6 ( d，1 H ) ; 8 . 1 9 ( s，1 H )； 8.43(d，lH) ;8.96(d，lH)。 實施例9 N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） -1 84 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（I82 ) 1 — ( 2 —溴苯基）一 5 —環丙基—1 Η —吡唑—4 —羧 酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 8 %產率。 1 H NMR(400MHz，CDC13)5 〇.8〇（bs，4H)， 1.36(t，J = 7.2，3H)， 1 · 8 7 ( m，1 Η )， 4.3〇（q，J=7.2，2H)， 7 · 4 1 ( m，3 H )， 7.71(dd，J = 1.4，8，lH)， 8 .〇 3 ( s，1 H )。 A P C IMS 335〔M+l〕+， 3 3 7〔 M + 3〕+ 利用類似於 Menozzi，G·，Mosti，L.，Schenone，P.，J. Heterocycl. Chem.，1987，24,1669文獻所描述之方法，製備 實施例1 0 A - 1 0 K之標的化合物。 經濟部智&財產局8工消費合作社印繁 1-1 - 基I 丙 環 I 5 酯 乙 酸I 羧一 I 4 A 〇 r—Η 例 施 實 基 苯 氯 1 I 6 2 唑 I Η 一—一
Μ \_/ 5 2 3 〇 S 率 Μ 產 I % C 2 Ρ 8 A C D C /(V RΜ Ν Η 7 7 (0 Η τ—J m Γ\ 4 8 衣紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0X 297公釐） -1 85 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（183 ) 8 .〇 7 ( s，1 Η )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1〇Β 5 —甲基一 1 一（萘基—1—基）—1Η — d比卩坐—4 一殘 酸乙酯 9 3 %產率。 APCIMS 2 8 1 C Μ + 1 ] + 1 Η N M R ( C D C 1 a ) o 2.31(s，3H)，8.14(s，lH)。
實施例1 0 C 5 —甲基一1— (〇奎琳一 8 —基）一lli — D比口坐一4 —殘 酸乙酯 6 6 %產率。 APCIMS 2 8 2 [ Μ + 1 ] + 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 2.33(s，3H)，8.13(s，lH)。 經濟部智祛財產局员工消骨合作社印製
實施例1〇D 5 —王哀丙基一1 一 （口奎^林一 8~~fe) — 1ϋ — 〇比口坐一4 — 羧酸乙酯 8 9 %產率。 APCIMS 3 0 8 [ Μ + 1 ] 4 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 0X 297公釐） -1 86 - 1226329 A7 B7 經濟部智慈財產局8工消費合作社印製 五、發明説明（184 ) 1 · 8 1 — 1 · 8 8 ( m，1 Η )， 8 . 1 〇（s，1 Η )。 實施例1〇Ε 5——環丙基一 1 一 （ 〇奎啉一 5 —基）一 1 Η —咄唑一 4 一 羧酸乙酯 8 8 %產率。 APCIMS 3 0 8 [ Μ + 1 ] + 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 8.95(dd，J = 1.8，4.2，lH)， 8.24(d，J = 8.8，lH)， 8 . 1 〇（s，1 Η )， 7.79(t，J = 7.8，lH)， 7.72(dt，J = 8.4，0.8，lH) ， 7.58(d，J=7.2，lH)， 7 · 4 1 ( m，1 H )， 4.31(q，J=7.2，2H)， Γ · 7 6 ( m，1 H )， 1.37(t，J=7.2，3H)， 〇· 6 7 ( m，4 H )。 實施例1〇F 5 —環丙基一1 一 （ ^奎n林一 8 —基）一1 Ht — D比口坐一4 — 竣酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝
、1T 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210Χ29*?公釐） -187 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（185 ) 8 2 %產率。 APCIMS 3〇8〔M+1〕+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N M R ( C D C 1 3 ) (5 1 . 8 〇—1 · 8 7 ( m，1 H )， 8 ·〇 9 ( s，1 H )。
實施例1 0 G 5 —乙基一1—(喹啉—5 —基）—1H —吡唑一 4 —殘 酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消贽合作社印¾ 本紙張尺度適中國國家標车（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -188 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（186 )
實施例1〇J 5 —環丙基一 1一 （2 -三氟甲基苯基）一 1H —吡唑一 4 一羧酸乙酯 8 8 %產率。 APCIMS 3 2 5 [ Μ + 1 ] 4 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) o 1.7〇-1.77(m，lH)， 8 ·〇〇（s ， 1 H )；
實施例1〇K 5 —環丙基一 1 —苯基一 1 H -吡唑一 4 —羧酸乙酯 8 9 %產率。 APCIMS 2 5 7 [ Μ + 1 ] + 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 1.87 — 2.〇〇（m，lH)， 8 .〇〇（s ， 1 H )。 實施例1 1 2 —甲基一 5 —苯基一 2H —吡唑一 3 —羧酸乙酯（實施 例1 1 A )和1 —甲基一5 —苯基一1 Η -吡唑一3 —羧 酸乙酯（實施例1 1 Β ) 令2 ，4 一二酮基一 4 —苯基一丁酸乙酯之鋰鹽（
Murray，W . V ., W a c h t e r, M . P .，J. Heterocycl. C h e m . 1 9 8 9, 2 6, 1 3 8 9 ) ( 1 .〇 g ，4 · 4 m m 〇 1 )於無水乙醇（4 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS ) Λ·4規格（2】0Χ 297公釐） -189 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智¾財產局員工消費合作社印製 1226329 A7 B7 _____五、發明説明（187 ) 2 )中與甲基肼（〇 . 2 g ，4 · 4 m m 〇 1 )和鹽酸（ 1 · 2 m£，4 N二噁烷溶液，4 · 8 m m ο 1 )結合。於 迴流狀態下加熱該混合物達2小時後，真空下濃縮該溶液 ，並藉由矽膠層析（5 - 2 0 %醋酸乙酯之己烷溶液爲流 洗液）純化殘餘物，以生成先期流洗出之實施例1 1 A的 標的化合物（G · 3 2 g ’ 3 1 % )和後期流洗出之實施 例1 1 B的標的化合物（〇.3 8 g ，。 3 8%)。 實施例1 1 & 2—甲基一5—苯基一2H—吡唑= 1 H NMR (CDsOD) δ 1.4(t，3H) ，4.15 4.3(q，2H) ，7·2( 7.3(t，lH) ，7·4( 7 · 8 ( d，2 Η )。 APCIMS 2 3 1 [ Μ + 1 激酸乙酯 Η ) Η Η 經濟部智慧財產局員工消费合作社印奴 實施例 Β 1 一甲基一5—苯某一 1Η —吡唑 1 H NMR (CDsOD 1 . 4 ( ‘t ，3 H ) ’3 4 .
Q Η Η 豫酸乙酯 δ Η Η APCIMS 231 〔M+l 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨0X297公釐） 、19〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1226329 A7 B7 五、發明説明（188 ) 利用類似於 Bajuati, A.，Hubert-Habart，M.，Bull. Soc. Chim. Fr. 1 9 8 8，540文獻所描述之方法，製備實施例1 2 a 一 1 2 B之標的化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 3 —甲基一 1 —(喹啉一 5 —基）一1 η —吡唑一4 —竣 酸正丁酯 於迴流狀態下，加熱5 —乙醯基尿嘧啶（〇 · 2 3 1 g，1 · 5 m m ο 1 ) ，5 — d奎啉基肼二鹽酸鹽（
〇· 41 8g ， 1 · 8mmo 1 )及濃鹽酸（〇 · 75J ’ 9 m m ο 1 )之正丁醇（1 5 )混合液達2 〇小時， 經濟部智慈財產局員工消費合作社印裝 隨後冷卻至2 3 °C，並於真空下加以濃縮。將殘餘物溶解 於正丁醇（1 0 2)中。利用濃硫酸（〇 · 9 6 a，1 8 m m ο 1 )處理所生成之溶液’於迴流狀態下加熱達2〇 小時’隨後冷卻至2 3 °C ’並於真空下加以濃縮。令殘餘 物分佈於E t〇A c和N a’〇Η ( 1 μ )中。利用 E t 0 A c萃取水層3次。將結合之有機萃取液置於 N a 2 S 0 4上乾’並於具空下加以濃縮。藉由閃蒸層析 (Flash 40S ，己烷：丙酮爲8 : 2 )純化棕色固體殘餘物 ，以生成白色固體之所欲產物（0 . 2 7 9 g ，6 0 % ) 〇 1 H NMR (400MHz ^ CDCla) 5 0.96(t，J = 7.3H)， 1 . 45 (sexiuplet， J 二7 · 2 ， 2H)， 本纸张尺虎述用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） -191 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（189 ) 1 . 7 2 ( quintet ， J = 6 · 8 ， 2 Η )， 2 · 6 〇（s，3 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 · 28 (quartet，J = 6 . 6，2Η)， 7 · 2 4 ( s，1 Η )， 7.47(ddd，J = 〇.8，4.4，8.8, 1 H ) ，7.58(d，J = 7.2，lH)， 7.76(t，J=8，lH)， 8 · 2 1 ( m，1 H )， 8.3〇（d，J = 8，lH)， 8.98(dd，J = 1.4，3，lH)。 APCIMS 31〇〔M+1〕+ 利用類似於實施例1 2 A所使用之方法，製備實施例 1 2 B之標的化合物。
實施例1 2 B 1一 （異d奎啉一5 —基）一3 —甲基—1H —吡唑一4 — 竣酸正丁酯 4 3 %產率 1 Η N M R (4〇 〇Μ Η z ，C D C : 1 3 ) 5 0 . 9 4 ( t ，J : = 7.4， 3 H )， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-44( sextuplet 5 J = 7 . 6 , 2 Η ) 1 . 7 0 (quintuplet5 1=6 · 8 5 2H) 2 . 5 8 ( s，3 Η )， 4.26(t，卜 6·6，2Η)， 7.66(t，J=7.7，lH)， 本紙張·尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） -1 92 - 1226329 90 ο 明 、\吞 明 發 、 五 Ί1 'V—.\ 5 7 7 8 8 d /(V 5 〇 d /IV 7 5 8
s s (Μ 3 I 3 c • p 9 A
\)y 00 Ν)/ CO \1/ OW Η 1一 Η 1一 Η 1 CN^ ^~^ ^^~ϊ τ\ CO A7 B7 \)/ Η γ—Η \)/ Η τ—Η + Μ A 31 r—I例I 旌 基甲- 5 基 苯 基| 氧 甲 4- 唑 吡- Η 1—1一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•L 經濟部智¾財產局工消费合作社印^ 羧酸 將 1 N N a (2 —甲氧基苯基 (1 5 m£ )和水（ 流所生成之混合液 液酸化水層，且以 (7 0 2 )和鹽水 ，.將其置於N a 固體（2 · 1 4 g 1 Η N M R 2 . 3 7 ( s 7 . Ο 4 ( Q 7 . 4 4 ( m 利用類似於實 13B— 13Z 之 〇H (202)加入至5 —甲基一 1 — )一 1 Η —吡唑一 4 一羧酸乙酯之甲醇 丨7 2 )的溶液中，並於氮氣下隔夜迴 。於真空下除去甲醇，並以稀鹽酸水溶 2 X 7 0 m£醋酸乙酯萃取水層。利用水 (7 〇 -£)沖洗結合之醋酸乙酯萃取液 s〇4上乾燥，經真空下濃縮後生成白色 ，8 5 %產率）。 (C D C 1 3 ) δ ，3h) ;3.79(s，3H); ,2h) ;7.3(d，lH); ,1 H ) ;8.09(s，lH)。 施例1 3 A所使用之方法，製備實施例 之標的。化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS )六4規格（2】OX 297公釐） -193 - 經濟部智惡財產局員工消费合作社印Μ 1226329 A7 B7 五、發明説明（191 )
實施例1 3 B 3 —甲基一 1一 （4 —甲氧基苯基）—1H —吡唑一4 一 羧酸 5 7 %產率 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.39(s，3H) ;3.77(s，3H)； 7.01(d，2H);7.76(cl，2H); 8 . 7 2 ( s，1 H )。
實施例1 3 C 5 —甲基一 1— (4 —甲氧基苯基）一1H —吡唑一4 一 羧酸 9 1 %產率 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.43(s，3H);3.81(s，3H); 7.〇8(d，2H) ;7.41(d，2H)； 7.9(s，lH) ;12.4(s，lH)。
實施例1 3 D 5 —甲基—1— (4 —氨磺醯苯基）—1H -吡唑一4 — 羧酸 5 1 %產率 1 H NMR (DMSO-de) ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21 0X 297公釐） -194 - 1226329 經濟部智慧財產^7¾工消費合作社印^ Λ7 B7五、發明説明（192 ) 2.46(s，3H) ； 7 . 4 8 ( s > 2 Η )； 7.72(d，2H) ;7.92(d，2H)； 7 . 9 8 ( s，1 Η )。 實施例1 3 E 5 —甲基一 1 一 （4 一三氟甲氧基苯基）一1H —吡唑一 4 一羧酸 9 1 %產率 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.45(s，3H);7.53(t，lH); 7.65(m，2H) ;7.95(s，lH)； 1 2 · 5 ( s，1 H )。 實施例1 3 F 5 一甲基一 1— (4 —甲基磺醯基）一 1H-吡唑一 4 — 羧酸 8 2 %產率 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.55(s，3H) ;3.26(s，3H)； 7.81(d，2H);7.83(s，lH); 8.〇2(d，2H) ;12.5(s，lH)。 實施例1 3 G 5 —甲基—1 一 （ 2 —吡啶基）—1 H —吡唑一4 —羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、-口 11 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0 X 297公釐） -195- 1226329 A7 B7 五、發明説明（193 ) 9 1 %產率 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.78(s，3H) ;7.45(q，1H)； 7 . 7 7 ( d，1 Η )； 7.95 — 8.0 5 (m，2H); 8.53(d，lH);12.55(s，lH)。
實施例1 3 H 5 —甲基一 1— (5 — d奎啉基）—1H —吡唑一 4 —羧酸 7 5 %產率 1 H NMR(DMSO-de) ο -«^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 2 7 ( s，3 Η ) 7 . 6 2 ( m，1 Η ) 7 · 9 1 ( t，1 Η ) 8 . 2 1 ( :d ，1 Η ) 7 . 7 ·8 . 8 · 7 7 〇7 m，1 Η )； d ， 1 Η·)； s，1 Η )； m ， 1 Η )。 訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 a X >7) 合 社 印 實施例1 3 I 5 —甲基一 1 一 ( 4 —吡陡基）一 1 Η —吡唑—4 —羧酸 3 %產率 1 H NMR (DMSO-d 2 . 7 . 2 Η Η ;7 . ;8 . 實施例1
Q Q Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) Λ4規格（2】0Χ 297公釐） -196 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（194 ) 5 —甲基—1— (3 —甲氧基苯基）一1H —吡唑一 4 一 俊 殘 9 8 率 Η R Μ
〇 s Μ D d 2 7 7
CO 6 14 7 4 · • . 2 3 7 1 \)/ Nl/ \)/ Η Η H 3 3 1 N), \My \)/ Η Η Η 3 11 sms K 3 - i—I 例 施 實 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 甲 I 5 基 嗪 酞
Η 1—I 酸 羧 I 4 - 唑 8 4 %產率 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.57(s，3H) ； 7 . 8 8 ( d 8·〇7 — 8.18(m，3H)； 8.34(d，lH) ； 9 . 8 6 ( s 1 H )
H 訂
L 實施例1 經 濟 部 智 慧 財 產 局 X 合 社 印 5 —甲基一 1 — ( 4 一喧啉基）一1 H —吡唑—4 —羧酸 6 6 %產率 1 H NMR (DMSO-de) ο 2 . 3 1 ( s，： 3 Η )； 7 · 6 2 ( d d ，1 Η ) 7 . 8 3 ( t ， 1 Η ) 7 · 4 2 ( d，1 Η )； ;7 . 7 ( d，1 Η )； 8 . 1 〇（cl 及 s ， 2 Η d，lH);12.5(bs，lH)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X297公楚） • 197 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（195 ) 實施例1 3 Μ 5—甲基一 1一 （6 —喹啉基）一 1Η —吡唑一4 —羧酸 8 4 %產率 1 H NMR (DMSO-de) ό 2.63(s，3H) ;7.66(m，lH)； 7.98(d，lH) ;8.〇7(s，lH)； 8.22(m，2H) ;8.48(d，lH)； 9 .〇 2 ( d，1 H )。
實施例1 3 N 4 —甲基—1 一苯基—1 H -吡唑一 3 —羧酸 1 H NMR ( C D C 1 3 ) 5 2.4(s，3H) ，7.4(t，lH)， 7.5(t，2H) ，7.7(d，2H)， 7 . 8 ( s，1 H )。 APCIMS 2〇3〔M+1〕+ 實施例1 3〇 3 —甲基一 1 一苯基一 1 H —吡唑—4 —羧酸 1 H NMR (CDaOD) ο 2.5(s，3H) ，7.4(t，lH)， 7.5(t，2H) ，7.8(d，2H)， 8 . 6 ( s，1 H )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公漦) -198 - 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印災 1226329 A7 B7 五、發明説明（196 )
A P C I M S 〇 3 〔 Μ + 1 〕 實施例1 3 P 環丙基—1 —苯基一 1 Η —吡唑一 4 一羧酸 4 %產率
A P C I M S 2 7 Μ 1 H NMR (DMS〇-d6) ο 2 ·〇 6 ( m ， 1 Η 7 · Η 實施例1 3 Q 5 —環丙基一 1— (2 ，6 -二氯苯基）一 1H —吡唑 4 一羧酸
9 9 %產率 A P C I M S 1 H NMR 2 9 5 〔 Μ D M S Ο - d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -U 口 .73-1 7 · 8 〇（m，1 H )， 1 H )。
實施例1 3 R 一 （2 -溴苯基 -5 —環丙基—1 Η —吡唑一4 一羧 3 %產率 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -1 99 - 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 1226329 A7 B7 五、發明説明〇97 ) 〇.66(bs，4H) ，1.82( m，lH)， 7 . 5 〇（m，3 Η )， 7.8〇（dd，J = 1.2，7.6，lH)， 7.89(s，lH)，12.33(s，lH)。
實施例1 3 S 5 —甲基一 1一（萘一 1 一基）一1H —吡唑一4 —羧酸 7 9 %產率 A P C I M S 2 5 1〔 Μ — 1〕— 1 H NMR (DMSO-de) (5 2.22(s，3H)， 7·〇9 — 7.11(d，lH)。
實施例1 3 T 5 —甲基一 1 —(喹啉一8 —基）一 1 H —吡唑一4 —羧 酸 δ 5 %產率 APCIMS 2 5 2 [ Μ - 1 ] ' 1 H NMR (DMSO-de) ά 2 · 1 3 ( s，3 Η )， 8.84 — 8.85(d，lH)。
實施例1 3 U 5 —甲基一 1 —(異_啉—5 —基）—1 Η —吡唑一 4 — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) 「200 - ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1226329 B7 五、發明説明（198 •s 殘
Μ Ν_f 2 5 2 s 率 Μ 產 I % c 5 p 4 A
5 \My 6 d I 〇 s M D /(\ R M N H 4 2 2 5 〇 8 \1/ H 3
Η 一—I V 3 w-1 例 施 實 基一 丙 環 I 51 基I I 8 I 啉I Di
4- 唑 吼 I Η τ—I 酸 唆
s 率 M 產 '_ % c 6 p 6 A
H
R M N 9 7 6 9 〇 8 s () 7 M 6 H 2 D 7 1 m ΊΤ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
M d
H
w 31 例I 施 實I 丁 -口 4 基 丙 環- 5 基I- 5 I 啉 Di Η 1—l· 唑 4 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
酸I 羧I
s 率 M 產 I % c 6 p 5 A 7 2 8 8 7
H
R M N 4 5 7 9 18
/(V /(V /(V 8 s -- - ) J J H 9 ? 1-1 c d d ， d d s
M D 〇 Μ d \)y \1/ Η H 1± i—I 〇 4 4 8 6 8 1—I 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐） -201 - 1226329 A7 五、發明説明（199 ) 7.85 — 7.83 (m，lH)， 7.71(dd，J = 1.2，7.2，lH)， 7.59 — 7.51(m，2H)， 1.79(m，lH) ，〇.69(m，2H)， 〇.51 — 〇.47(m，2H)。
實施例1 3 X 5 -環丙基一 1— (2 —三氟甲基苯基）—1H —吡唑一 4 一羧酸 7 2 %產率 APCIMS 2 9 5 [ Μ - 1 ]' 1 H NMR (DMSO-de) (5 1 . 7 1 — 1 · 7 8 ( m，1 Η )， 7 . 8 9 ( s，1 Η )。
實施例1 3 Y 5 -乙基—1 一 （喧啉一5 —基）—1Η —吡唑一4 —羧 --------〔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、—=口 4 經濟部智慧財產局員工>«費合作社卬^ 酸
s 率 M 產 I % c 8 p 9 A Μ \_t 6 6 2
R M N H
d I 〇 s M D 〇 8 - I 5 4 7 9 o 8 9 7 4 9
Nl/ Η H oo -—I t d /(V /(V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） -202 - 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產苟员工消費合作社印^ 五、發明説明（200 ) 實施例1 4 A 2 -甲基一 5 —苯基一 ？· Η —吼唑一4 -羧酸 將2 —甲基—5 —苯基一2 Η —吡唑一3 —羧酸乙醋 (〇.32g ’ 1 · 39mmo 1)溶解於四氫呋喃（ 4 . 5 J )，甲醇（1 · 5 J )及水（1 · 5 J )中，並 令其與氫氧化鋰水合物（〇 , I2g ，2 · 78mm〇1 )反應。經於室溫下隔夜攪拌後，利用H C 1酸化該混合 物（至Ρ Η 1 )，以醋酸乙酯（3 X 1 0 J )進行萃取， 並以鹽水（1 0 )沖洗結合之有機層。將有機萃取液置 於N a 2 S〇4上乾燥，經過濾及真空下濃縮後，生成定量 產率之標的化合物。 1 H NMR (CDsOD) ο 4.2(s，3H) ，7.2(s，1H)， 7.3(t，lH)，7.4(t，2H)， 7 · 8 ( d，2 H )。 APCIMS 2〇3〔M+1〕+ 利用類似於實施例1 4 A所使用之方法，製備實施例 1 4 B — 1 4 D之標的化合物。 實施例1 4 B 丄-甲基—5 —苯基-1 H —吡唑—3 -羧酸 1 H NMR ( C D 3 0 D ) 5 3 · 9 ( s，3 Η ) ，6 · 8 ( s，1 Η )， 7 · 4 — 7 . 5 ( m，5 Η )， 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Λ4規格（2I0X 297公釐） -203 - —--- 丨|_. d. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 1226329 A7 B7 五、發明説明|〇1 ) APCIMS 2〇3〔M+l〕+
實施例1 4 C 3 —甲基一 1— 林一 5 — 基）一ΙΗί — 口 比口坐一4 一 殘 酸 8 6 %產率 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) δ 2 · 4 5 ( s，3 Η )， 7.6〇（ddd，J = 1.2，4.0，8.8, lH)，7.73(d，J = 7.6，lH)， 7.84(t，J = 8，lH)， 8.12(d，J = 8.4，lH)， 8.26(d，J = 8.8，lH)， 8 · 5 9 ( s，1 H )， 8.97 (dd，J = 1.2，2.8，lH)， 8.98(dd，J = 1.4，3，lH)。 APCIMS 2 5 2 C M - 1 ] ~
實施例1 4 D 1—(異p奎啉—5 —基）一3 —甲基一 1H —吡唑一 4-羧酸 9 7 %產率 1 H NMR (400 MHz ，DMS〇一d6) o 2 . 4 6 ( s，3 H ) ，7 . 6 0 ( m，2 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 10X 297公釐) » 204 - ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝· -口 經濟部智慈財產局肖工消^合作社卬^ 1226329 A7 五、發明説明（202 ) 7.92(d，J=7.2，lH)， 8.25(d，J=8，lH)， 8.56(d，J=6，lH)， 8.64(s，lH) ，9.44(s，lH)， 12.5〇（bs，lH)。 APCIMS 2 5 2 [ M - 1 ]" 利用類似於實施例6 A所使用之方法，製備實施例 1 5 A — 1 5 I I之標的化合物。 實施例1 5 A 〔3 —甲基一1— (4 一甲氧基苯基）一1H —吡唑一4 1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). •裝· -羰基〕胍鹽酸鹽 3 4 %產率 · ’ 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.42(s，3H) ;3.76(s，3H)； 7.〇8(d，2H) ;7.63(d，2H)； 8.32(bs，2H);8.43(bs，2H) ;9.45(s，lH)。 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印K 實施例1 5 B 〔5 —甲基一 1 一 （4 —甲氧基苯基）一1H —吡唑一 4 -羰基〕胍鹽酸鹽 2 4 %產率 1 H NMR (DMSO-de) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 0X 297公釐） -205- 1226329 A7 B7 五、發明説明（2〇3 ) 2 · 4 9 ( s，3 Η )； 7.〇8(d，2H) ； 7 8 · 3 5 ( b s，2 Η ) ;8 . 6 4 ( s ， 1 Η )。 Η 實施例
C 〔5 —甲基一 1 一 （4 一氨磺醯苯基）一 1H —吡唑—4 -羰基〕胍鹽酸鹽 1 9 %產率 1 H NMR (DMSO-d 7 4 6 ( s，3 Η ) ; 7 · 7 7 ( d，2 Η ) ； 7 . 1 3 1 ( b s ， 2 Η ) ； 8 (5 1 ( s，2 Η ); 5 ( d，2 Η )； 4 7 ( b s .，2 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、-?口 8 · s
H 經濟部智慧財產局員工消费合作社印^
實施例1 5 D 〔5 —甲基一 1 一 （4 一三氟甲氧基苯基）一1H —吡唑 一4一羰基〕胍鹽酸鹽 2〇％產率 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.49(s，3H) ;7.58(d，2H)； 7.7(d，2H) ;8.36(bs，2H)； 8.61(bs，2H);8.69(s，lH);
H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2】0X 297公釐） -206 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（2〇4 )
實施例1 5 E (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔5—甲基一1—(2—甲氧基苯基）一1H—吡唑一4 -羰基〕胍鹽酸鹽 2 7 %產率 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.27(s，3H) ;3.76(s，3H)； 7.1(t，lH) ;7.27(d，lH)； 7.34(d，lH) ;7.54(t，lH)； 8.34(bs，2H);8.62(bs，3H) 〇
實施例1 5 F 〔5 —甲基一 1 一 （4 —甲基磺醯基）一1H —吡唑一4 -羰基〕胍鹽酸鹽 5 1 %產率 1 H NMR (DMSO-de) ό 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬Μ 2.61(s，3H);3.29(s，3H); 7.85(d，2H);8.〇9(d+s，3H) ;8·4 — 8.7(bd，4H); 1 1 . 9 ( s，1 Η )。
實施例1 5 G 〔5 —甲基一1 一 （ 2 —吡啶基）—1 Η —吡唑一 4 —羰 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（21 0X 297公釐) .207 - 1226329 ΑΊ Β7 五、發明説明（2〇5 ) 基〕胍鹽酸鹽 6〇％產率 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.8(s，3H) ;7,51(s，lH)； 7.83(d，lH) ;8.〇7(t，lH)； 7.5 — 8.2(bs，2H); 8.44(s，lH) ;8.56(s，lH)； 8.71(s，lH) ;8.8(s，lH)； 1 1 · 9 ( s，1 H )。
實施例1 5 H 〔5 —甲基一1 一 （5 — d奎啉基）一1H —吡唑一4 一羰 基〕胍鹽酸鹽 5 3 %產率 1 H NMR (DMSO-de) (5 2.31(s，3H);7.59(m，lH); 7.68(d，lH) ;7.79(d，lH)； 7.93(t，lH) ;8.27(d，lH)； 8.55(bs，2H);8.81(bs，2H) ;8.98(s，lH) ;9.〇〇（d，lH)。
實施例1 5 I 〔5 —甲基一 1 一 （4 —叶Ld定基）一 1H — 〇比口坐一4 一羯 基〕胍鹽酸鹽 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) -208 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·
、1T 經濟部智慧財產局肖工消费合作社卬災 1226329 A7 B7 五、發明説明（206 ) 9 %產率 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6 ) 5 2.68(s，3H) ;7.87(d，2H)； 8.41(bs，2H);8.67(bs，2H) ;8 . 8 6 ( s 及 d，3 H )。
實施例1 5 J 〔5 —甲基一 1 一 （3 —甲氧基苯基）一1H —吡唑一4 -羰基〕胍鹽酸鹽 5 7 %產率 1 H NMR (DMSO-de) ά 2.5(s，3H) ;3.77(s，3H)； 7 ·〇 7 ( m，3 H ) ; 7 · 4 3 ( m，1 Η·); 8.36(bs，2H);8.66(bs，2H) ;8.69(s，lH)。
實施例1 5 K 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 〔5 —甲基一 1 — ( 1 一酞嗪基）一1 H —吡唑一4 —羰 基〕胍鹽酸鹽 1 8 %產率 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.57(s，3H) ;7.87(d，lH)； 8.〇9(q，1H);8.16(q，1H); 8.36(d，lH) ;8.49(bs，lH)； 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -209 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（2〇7 ) 8.76(bs，2H);9.9〇（s，lH)。 實施例1 5 L 〔5 —甲基一1 — ( 4 —喹啉基）一 1 H —吡唑一4 —羰 基〕胍鹽酸鹽 4 5 %產率 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.39(s，3H) ;7.5(d，lH)； 7.7〇（t，lH) ;7.86(d，lH)； 7.92(t，lH) ;8.23(d，lH)； 8.5(bs，2H) ;8.77(bs，2H)； 9 .〇 1 ( s，1 H ) ; 9 . 1 8 ( s，1 H ); 12.2(s，lH)。 實施例1 5'M 〔5 —甲基一1 一 （ 6 —喹啉基）一 1 H —吡唑一 4 一羰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 丁__ 、-口 ·線 經濟部智慈財產局員工消费合作社卬製 基〕胍鹽酸鹽 9 2 %產率 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6 ) ο 2.69(s，3H) ;7.87(m，lH)； 8..11(d，lH);8.33(d，lH); 8.4 2 (s，lH) ;8.46(bs，2H) 8.73(bs，2H);8.79(d，lH) 8 . 8 ξ—( s ，1 H ) ; 9 · 1 6 ( d ，1 H ); 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X 297公釐） -210 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（2〇8 ) 1 2 . 1 ( s，1 Η )。 實施例1 5 Ν (5 —甲基—1 —苯基一 1 Η -吡唑一 4 一羰基）胍鹽酸 藍 6 2 %產率 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.49(s，3H) ;7.52(m，5H)； 8.34(s，2H) ;8.63(s，lH)； 8.67(s，2H);11.79(s，lH)。 實施例1 5〇 〔1— (2 -溴苯基）—5 —環丙基一 1H -吡唑一 4 — 羰基〕胍鹽酸鹽 6 6 %產率 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) δ up裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T____ -口 · 11 經濟部智憨財產局员工消赀合作钍卬製 0 0 1 7 8 8 9 4 2 5 1 5 7 9 8 4 /(\ \)/ Η 3， m ， \)/ /IV \)/ Η 5 Η CXI LO ι—I ， 6 7 6 ) . Η 7 ) 7 2 II Η II ， _—1 -—ι _—> b d m d 6 6 8 \)y Η 2 s b 3 8 t—I 1—1 \xl/ H 2 s b /(\ 〇 7 Λ!/ Η Ίχ
8 4 3 s M >—- c p A
r—I + M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -211 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消骨合作社印焚 A7 B7 五、發明説明（2〇9 ) 3 5 〇〔Μ + 3〕-1 實施例1 5 Ρ (4 —甲基—1 —苯基—1 Η —吼口坐―3 —鑛基）脈鹽酉变 1 1 H NMR (CDaOD) ά 2.3(s，3H) ，7.3(t，lH)， 7.4(t，2H) ，7.8(d，2H)， 8 .〇（s，1 H )。 APCIMS 2 4 4 ( M + 1 ) + 實施例1 5 Q (5 -甲基一 1 一苯基一 1 H —吡唑—3 —羰基）胍鹽酸 藍 1 H NMR (CDaOD) 5 2.4(s，3H) ，7.4(t，lH)， 7.5(t，2H) ，7.8(d，2H)， 8 . 2 ( s，1 H )。 APCIMS 244〔M+1〕+ 實施例1 5 R 〔1— (4 —溴苯基）—4 一甲基一1H —吡唑一3 —羰 基〕胍鹽酸鹽 ]Η N M R ( C D 3 〇 D ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -212 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（21〇） 2 . .4 (s ， 3 Η ) ，7 , .7 (d， '2 H )， 7 _ ，8 (d ， 2 Η ) ，8 . ,2 (s ， ，1 H )° 經濟部智慧財產局工消費合作社印¾
APCIMS 322〔M+1〕4， 3 2 4〔 ,Μ + 3〕— 實施例1 5 S 〔1 一 （4 —溴苯基）一5 —甲基—1Η —吡唑一 3 -羰 基〕胍鹽酸鹽 1 H NMR (CDsOD) 5 2.3(s，3H) ，6.7(s，lH)， 7.4(d，2H)，7.7(d，2H)。 APCIMS 322〔M+1〕+， 3 2 4〔 M + 3〕+ 實施例1 5 T (1 一苯基一 1 H -吡唑—3 -羰基）胍鹽酸鹽 1 H NMR (CDsOD) 5 6.9(d，lH，J = 3Hz)， 7.3(t，lH) ，7.5(t，2H)， 7 · 8 ( d，2 H )， 8.2(d，lH，J = 3Hz)。 APCIMS 23〇〔M+ir 實施例1 5 U (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2]〇Χ 297公釐） -213 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 kl B7五、發明説明（211 ) (3 —甲基—1 —苯基一 1 H —哦口坐―4 —羯基）脈鹽酸a_ 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.4(s，3H) ，7.4(t，lH)， 7.6(t，2H) ，7.8(d，2H)， 8.4(bs，2H) ，8.5(bs，2H)， 9.6(s，lH)，12.0(s，lH)。 APCIMS 244〔M+1〕+ 實施例1 5 V (2 —甲基—5 -苯基—2H —吡唑一 3 —羰基）胍鹽酸 1 H NMR (DMSO-de) ο 4.1(s，3H)，7.3(s，lH)， 7.4(t，lH) ，7.4(t，2H)， 7.7(d，2H) ，8.5(bs，2H)， 8.6(bs，2H)，11.4(bs，lH)。 APCIMS 244〔M+1〕+ 實施例1 5 W (1—甲基—5 —苯基一 1H —吡唑—3 —羰基）胍鹽酸 鹽 1 H NMR (DMSO-de) ο 4 .〇（s，3 Η ) ，7 · 1 ( s，1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐) - 214 - 丄A - ϋ tmn ββΜβϊι tmn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Γ 訂-----，線 1226329 經濟部智慧財產局員工消贽合作社印則表 A7 B7五、發明説明（212 ) 7·5 — 7.6(m，5H)， 8.5(bs，2H) ，8.6(bs，2H)， 12.1(bs，lH)。 APCIMS 244〔M-1〕一 實施例1 5 X 〔2 —甲基一 5 -（萘—1 一基）—2H — d比口坐—3 -羯 基〕胍鹽酸鹽 1 H NMR (DMSO-de) ά 4.2(s，3H) ，7.6(m，3H)， 7.67(d，lH) ，7.9(s，lH)， 8.0(m，2H) ，8.5(m，3H)， 8.6(bs，2H)。 APCIMS 292〔M— 1〕一 實施例1 5 Y 〔5 — （特—丁基）—2 —甲基—2H-吡唑一 3 —羰基 〕胍鹽酸鹽 1 H NMR (DMSO-de) ά 1.2(s，9H) ，4.〇（s，3H)， 7.4(s，lH) ，8.4(bs，2H)， 8.6(bs，2H)，11.8(bs，lH)。 APCIMS 2 2 4 〔 M + 1〕+ nr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐） -215 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（213 ) 實施例1 5 Z (1 ，5 -二苯基一 1 Η —吡唑一 3 -羰基）胍鹽酸鹽 1 H NMR (DMSO-de) ά 7 · 2 ( m . 2 Η ) ，7 · 3 ( m，4 Η )， 7.4(m，2H) ，7.5(m，3H)， 8 . 5 ( b s ，4 H )。 APCIMS 306〔M+l〕+ 實施例1 5 A A (1，4 — 一甲基—5 -苯基—1H — 口比哩—3 —鑛基） 胍鹽酸鹽 1 H NMR (DMSO-de) (5 2.1(s，3H) ，3.8(s，3H)， 7.4-7.6 (m，5H)， 8.5(bs，2H) ，8.6(bs，2H)， 1 1 . 1 ( b s，1 H )。 APCIMS 2 5 8 [ M + 1 ]" 實施例1 5 B B 〔3 —甲基一 1—(萘—1—基）一 1H -吡唑一 4 一羰 基〕胍鹽酸鹽 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.5(s，3H) ，7.6(m，4H)， 7.75(d，lH，J=8Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） - 216 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·
'1T 1·線 1226329 hi B7 五、發明説明（214 ) 8.1(m，2H) ，8.3(bs，2H)， 8.4(bs，2H) ，9.15(s，lH)， ir (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 · 8 ( s，1 H )。 APCIMS 294〔M+1〕+
實施例1 5 C C (2-甲基一 5 -苯基一 2H —吡唑—3 —羰基）胍鹽酸 藍 1 H NMR (DMSO-de) (5 4.1(s，3H)，7.3(s，lH)， 7.4(t，lH)，7.4(t，2H)， 7_7(d，2H) ，8.5(bs，2H)， 8.6(bs，2H)，11.4(bs，lH)。 APCIMS 2 4 4 [ M + 1 ] + k
實施例1 5 D D 經濟部智慈財產局員工消費合作社印^ (1 —甲基一 5 —苯基一 1 H —吡唑一 3 -羰基）胍鹽酸 Μ. 1 H NMR (DMSO-de) 5 4.〇（s，3H) ，7.1(s，lH)， 7 · 5 - 7 . 6 ( m，5 H )， 8.5(bs，2H) ，8.6(bs，2H)， 12.1(bs，lH)。 APCIMS 2 4 4 [ M + 1 ] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 29*7公釐） 「217 - " ' f1226329 經濟部智慈財產苟員工消赀合作社印製 A7 B7五、發明説明（215 ) 實施例1 5 E E 〔5 — （特一丁基）一 2 —甲基一 2H —吡唑一 3 —羰基 〕胍鹽酸鹽 ]H NMR (DMSO-de) 5 1.2(s，9H) ，4.〇（s，3H)， 7.4(s，lH)，8.4(bs，2H)， 8.6(bs，2H)，11.8(bs，lH)。 APCIMS 224〔M+1〕+ 實施例1 5 F F (1 ，5 —二苯基一 1H —吡唑—3 -羰基）胍鹽酸鹽 1 H NMR (DMSO-de) δ 7.2(m，2H)”7.3(m，4H)， 7.4(m，‘2H)，7.5(m，3H)， 8 . 5 ( b s，4 H )。 APCIMS 3 0 6 [ M + 1 ] + 實施例1 5 G G (1 ，4 —二甲基—5 -苯基—1H -吡唑—3 —羰基） 胍鹽酸鹽 1 H NMR (DMSO-de) ¢5 2.1(s，3H) ，3.8(s，3H)， 7 · 4 - 7 . 6 ( m，5 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐) ~ 218 - ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨·丨 裝. 、=口 1226329 經濟部智慈財產局員工消費合作社卬^ A7 B7五、發明説明（216 ) 8.5(bs，2H) ，8.6(bs，2H)， 1 1 · 1 ( b s，1 Η )。 APCIMS 2 5 8 [ Μ + 1 )" 實施例1 5 Η Η 〔3 —甲基一1 一 （ d奎啉一5 —基）—1 Η —吡唑一4 — 羰基〕胍鹽酸鹽 2 3 %產率 1 H NMR (4〇0ΜΗζ ， CD3〇D) 5 2.62(s，3H) ，8.〇7(m，2H)， 8.22(t，J=7.8，lH)， 8.36(d，J=7.6，lH)， 9 · 1 2 ( s，1 H )， 9.2〇（d，J=8.8，lH)， 9.27(d，J = 5.2，lH)。 APCIMS 296〔M+l〕+ 實施例1 5 I I 〔1 一 （異喹啉一 5 —基）—3 —甲基一1H —吡唑一4 -羰基〕胍鹽酸鹽 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) δ 2.49(s，3H) ，7.03(s，lH)， 8 ·〇 2 ( m，1 H ) ，8 · 1 8 ( m，2 H )， 8.58(m，6H) ，9.5〇（s，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 219 - " --...... 1 ! -1 —I! » i ........ - 1 =二- . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
XI 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明説明) 9 . 8 2 ( s A P C I M S Α7 Β7 1 Η ) ’12.38 2 9 5 〔 Μ + 1〕+ 實施例1
A 一環丙基一1 —(喧琳一5 —基 Η 1 Η —吡唑—4 -羰基〕胍鹽酸鹽 加熱5 —環丙基一 1一 （_啉-基）一 1H — D比 唑一 4 —羧酸（4 ·〇8g ，14 · 6mmo 1)和 S〇C 1 2 ( 2 5 )之混合物至迴流狀態達1小時。藉由 與甲本共I留’於真空下除去過量之S〇ci2。以超過4 5 分鐘之時間，將固體殘餘物逐量地加入至4 Q激烈攪拌 之胍鹽酸鹽（5 ·〇2g ，52· 6mmo 1)之2N N a〇Η ( 5 9 m£)和T H F ( 2 9 J )的溶液中。於迴 流狀態下，加熱所生成之混合物達1小時，隨後冷卻至 2 3 Q °真空下除去有機丨谷劑和4 〇 水。過濾經沈殿之 黃褐色固體，並以2 X 5 冰水加以沖洗。空氣乾燥該固 體達1小時，隨後於4 0 °C和高真空下進一步乾燥達2 4 小時，以生成標的化合物之自由鹼（3 · 5 g )。將該固 體溶解於熱甲醇（2 5 2 )中，並以濃鹽酸（1 . 8 5 m£ )加以處理。室溫下攪拌該灰黃色溶液達丨5分鐘，並於 真空下濃縮以生成淡琥珀色膠。藉由與3 X 2 5 2部份之 無水乙醇共餾，於真空下除去殘餘之水。自熱乙醇中再結 晶所生成之灰黃色固體，生成標的化合物（3 · 5 8 g ’ 6 2 %產率）。 請 閲 讀 背 面 意 項 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公釐） 220 1226329 A7 B7五、發明説明θ8 )APCIMS 319〔Μ - 1〕一 1 H NMR (DMSO-de) ο 9 . 1 6 ( m，1 Η ) ，8 · 8 6 ( s，1 Η )， 8.85(bs，lH) ，8.5〇（bs，2H) 8 . · 3 7 ( d ，J - =8 • 4， -1 H ) ， 8 · .〇 8 — 7 . ί 3 7 (m ’ '3 H ) y 7 . .7 8 ( d d ，J =4 _ 4 ， 8 • 4 ， '1 H ) 經濟部智慈財產局员工消费合作社卬繁 1. 99 — 1. 93( m，lH)， 〇.64 — 〇.62(m，2H)， 〇· 4 2 ( m，2 H )。 利用類似於實施例1 6 A所使用之方法，製備實施例 1 6 B — 1 6 A A之標的化合物。 實施例1 6 B 〔1 一 （3 ，4 —二氯苯基）—5 —甲基一1H —吡唑— 4 -羰基〕胍鹽酸鹽 2 3 %產率 APCIMS 301 [ Μ - 1 ] ~ 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.59(s，3H) ，7.93(s，lH)。 實施例1 6 C (1—苄基一 5 —甲基—1H —吡唑一 4 —羰基）胍鹽酸 鹽 - / 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐) .221 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 k 1226329 A7 B7 五、發明説明（2彳9 ) 2 4 %產率 APCIMS 2 5 6 C Μ - 1 ] ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.48(s，3H) ，8.84(s，lH)。
實施例1 6 D 〔5 —甲基—1—(對一甲苯基）一 1H —吡唑一4 一羰 基〕胍鹽酸鹽 2 9 %產率 APCIMS 256〔Μ— I〕- 1 H NMR(DMS〇一 d6)5 2.49(s，3H) ，8.64(s，lH)。
實施例1 6 E (5 -異丙基—1 一苯基一 1H -吡唑—4 —羰基）胍鹽 酸鹽 4 2 %產率 APCIMS 270〔M-1〕— 1 H NMR (DMSO-de) ο 1.22(d，6H) ，8.63(s，lH)。
實施例1 6 F (1 ，5 -二苯基—1 H -吡唑—4 —羰基）胍鹽酸鹽 1 7 %產率 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -222 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（220 ) APCIMS 3 0 4 [ Μ - 1 ] 1 H NMR (DMSO-de) 5 7 . 17-7. 3 5 (m ’ 1〇Η ) 8 · 8 1 ( s ， 1 Η ) 1 〇 貫施例1 6 G 乙基一1 —苯基一1 H — d比d坐一4 —鑛基）月瓜鹽酸 7 %產率 APCIMS 1 H NMR 1.01-1 8 . 6 4 ( s 2 5 6〔 Μ — 1〕 D M S Ο - d 6 ) (5 〇 6 ( t，3 Η ) 1 Η )。 實施例 Η 〔1—苯基—5 - （正一丙基）一 1Η —吡唑一 4 —羰基 〕胍鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、\二口 4 經濟部智慈財產局工消费合作社卬¾ 4 %產率 APCIMS 270〔Μ— 1〕 1 H NMR (DMSO-de) o 0.68 — 〇.71(t，3H) 7 ·〇 8 ( s ， 1 H )。 實施例1 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -223 - 1226329 A7 B7 五、發明説明 1 - 5 -二氯苯基）—5 一甲基—1 Η —吡唑— 4 _羰基〕胍鹽酸鹽 6 %產率 APCIMS 311 〔Μ— 1〕 1 H NMR (DMSO-de) 5 7
H
實施例1 6 J 〔1 一 （ 2 —氯苯基）一 5 —甲基一1H -吼哗一4 —擬 基〕胍鹽酸鹽 2 2 %產率 APCIMS 276〔Μ— 1〕— 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.3〇（s，3H) ，8.68(s，lH)。
實施例1 6 K 經濟部智慈財產咼员工消費合作社印制衣 〔5 —甲基一 1 一 （3 —三氟甲基苯基）一1Η —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 5 3 %產率 APCIMS 31〇〔M— 1〕— 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.45(s，lH) ，8.76(s，lH)
實施例1 6 L 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 0X297公釐） -224 - 1226329 A7 B7 五、發明説明㈣2 ) 〔1— (3-氯苯基）—5 —甲基一 1H —吡唑—4 一羰 基〕胍鹽酸鹽 6 %產率 APCIMS 276〔Μ— 1广 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.54(s，H) ，8.67(s，lH)。 實施例1 6 Μ 〔5 —甲基—1—(萘—1—基）一1Η —吡唑一4 —羰 基〕胍鹽酸鹽 5 8 %產率 APCIMS 292〔M-1〕- 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.26(s，3H) ，8.65(s，lH)。
實施例1 6 N 〔1— (4 —氯苯基）一 5 —甲基—1H —吡唑一 4 —羰 基〕胍鹽酸鹽 6 0 %產率 APCIMS 276〔Μ— 1〕一 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.52(s，3H)，8.71(s，lH)。 實施例1 6〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2】0X297公釐） _ 225 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、\=t> 經濟部智慧財i局肖工消贽合作社卬^ 1226329 A7 B7 五、發明説明（223 ) 〔5 —甲基一 1— (2 —三氟甲基苯基）一1H —吡唑一 4 -羰基〕胍鹽酸鹽 8 2 %產率 APCIMS 3 10 [ Μ - 1 ] ~ 1 H NMR (DMSO-de) ο 2.28(s，3H) ，8.65(s，lH)。
實施例1 6 P (3 ，5 —二甲基—1—苯基—1H —吡唑—4 一羰基） 胍鹽酸鹽 1 %產率 APCIMS 2 5 6 [ Μ - 1 ]' 1 H NMR (DMSO-de) ¢5 2.38(s，3H) ，2.42(s，3H)。
實施例1 6 Q (1 一環己基一 5 —甲基一1 H -吡唑—4 —羰基）胍鹽 酸鹽 5 9 %產率 APCIMS 2 4 8 ( Μ - 1 3 ' 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.5〇（s，3H) ，8.41(s，lH)。
實施例1 6 R >'- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4规格（21 OX 297公釐） 226 - ' .....- ! - -I ........ 1·:- »1 1--— I I! mu — — --- - 111-1 !11.1 - - 1 - _·-!丄-又，-1 — 11 ...... -1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 1226329 經濟部智毪財產局員工消赀合作社印災 A7 B7五、發明説明（224 ) 〔5 —甲基一 1 一 （ 〇奎琳一 8 —基）一 1 H — d比口坐一 4 一 羰基〕胍鹽酸鹽 6〇％產率 APCIMS 2 9 3 [ Μ - 1 ] ~ 1 H NMR (DMSO-de) ά 2.22(s，3H)，8.75(s，lH)。 實施例1 6 S 〔1— (2 ，6 —二氯苯基）一 5 —甲基一 1H —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 3 3 %產率 APCIMS 311 [ Μ - 1 ]' 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.27(s，3H) ，8.76(s，lH)。 實施例1 6 T 〔5 —環丙基一 1 一 （2 —三氟甲基苯基）一 1H —吡唑 一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 7〇％產率 APCIMS 3 3 6〔Μ— 1〕一 1 H NMR (DMSO-de) ο 1 · 8 3 — 1 . 9 〇（m，1 Η )， 8 · 5 7 ( s ，1 Η )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、-口 線 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) λ4規格（2】οχ π?公釐） -227 - 1226329 經濟部智惡財產局爵工消贽合作社卬^ A7 B7五、發明説明（225 ) 實施例1 6 U 〔1—(異口奎^1林一5 —基）一 5 —甲基一 Ιίί — 口比口坐一4 -羰基〕胍鹽酸鹽 5 1 %產率 APCIMS 2 9 3 [ Μ - 1 ]" 1 H NMR (DMSO-de) 5 2.33(s，3H)，8.98(s，lH)。 實施例1 6 V 〔1— (2 ，3 —二氯苯基）—5 —甲基—1H —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 3 9 %產率 APCIMS 311〔Μ— 1〕— 1 Η N M R ( D M S 〇一d 6 ) ο 2.32(s，3H) ，8.78(s，lH)。 實施例1 6 W 〔5 —環丙基—1 —苯基—1 H — d比口坐—4 一羯基〕脈鹽 酸鹽 2 2 %產率 APCIMS 268〔M— 1〕- 1 H NMR (DMSO-de) ο 2 . 1 1 - 2 . 1 7 ( m，1 Η )， 8 . 5 6 ( s ，1 Η )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】〇x 297公釐） -228 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（226
實施例1 6 X 丄一苯 ^_1_一 5 —甲基—_ 1 iL^j比唑—4 — 基〕胍鹽酸鹽 經濟部智慈財產局炅工消赀合作社印贤 令5 —甲基〜1— (3 -氯苯基）d比唑一 4 —羧酸（ 2 3 4 m g ，1 . 〇 m m 〇 })和 S 0 C 丄 2 ( 5 j )之混 合物加熱至迴流狀態達4 5分鐘。藉由與甲苯共態，於真 空下除去過量之s〇c 1 2。將殘餘物溶解於無水T H F ( 2 α )中’並以超過3 0分鐘之時間’將其逐滴地加入至 4〇°C激烈攪拌之胍鹽酸鹽（3 4 4 m g，3 . 6 m m 〇 1 )之 2 N N a 〇 Η ( 3 · 2 5 4 )和 τ H F ( 1 · 9 ）的溶液中。加熱所生成之混合物至迴流狀態達 4小時，隨後加以冷卻。真空下除去有機溶劑。利.用1 N N a〇Η ( 1 〇 α )稀釋殘餘物，並以5 X 5 d E t〇A c加以萃取。乾燥（N a 2 S Ο 4 )結合之有機層 ’經過濾及真下濃縮後，生成白色固體。令該固體溶解於 甲醇（1 )中，並於攪拌下加入1 2 N H c 1 ( 18 · 4// 1 )。藉由與甲苯共沸，於真空下除去溶劑， 於乙醚/丙酮（1 : 1 ，1 2 )中攪拌所生成之固體，並 經過濾後除去殘餘之水。經4 0 °C和高真空下乾燥後，生 成所欲之產物（2 0 ni g % APCIMS 2 7 6〔M-l〕 3 H NMR (DMSO-dc) 〇 2.54
H 8
H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -裳. -一口 ·線 本紙张尺度適用中國國‘標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公楚） -229 - 1226329 經濟部智慈財產局P'工消货合作社印災 A7 B7 五、發明説明（227 ) 實施例1 6 Y 〔5 -環丙基一 1— (2 ，6 —二氯苯基）一 1H —咄唑 一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 6 1 %產率 APCIMS 3 3 7 [ Μ - 1 ]' 1 H NMR (DMSO-de) 5 1·82 — 1.89( m，lH)， 8 · 6 5 ( s，1 Η )。 實施例1 6 Z 〔5 —環丙基一 1 一 （口奎Q林一8 —基）一lH — D比Q坐一4 _羰基〕胍鹽酸鹽 APCIMS 319 [ Μ - 1 ] ' 1 H NMR (DMSO-de) (5 1.77 — 1.84( m，lH)， 8 · 8 7 ( s，1 H )。 鹽酸鹽之產率0 . 3 5% 實施例1 6 A A 〔5 —乙基一 1 — ( 口奎啉一5 —基）一1 Η — 口比唑一4 — 羰基〕胍鹽酸鹽 1 4 %產率 APCIMS 3〇7〔M— 1〕一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 ¼ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） -230 - 1226329 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社卬Κ A7 B7五、發明説明（228 ) 1 H NMR (DMSO-de) ο 〇·86 — 〇.89(t，3H)， 8 · 9 3 ( s，1 Η )。 利用類似於 KHnsberg, E., Syntheses，1 972,475 文獻及實 施例3 A所描述之方法，製備實施例1 7之標的化合物。 實施例1 7 2 —(萘一 2 — 基）一5 —甲基一2H— 1 ，2 ，3 —三 唑一 4 一羧酸 5 2 %產率 1 H NMR (40 0MHz ^ DMSO-de) 5 2.52(s，3H) ，7.55(m，2H)， 7.96(d，J = 8，lH)， 8.12(m，3H)，8.53(s，lH)。 APCIMS 2 5 2 [ M - 1 ] ' 利用類似於實施例1 6 A所使用之方法，製備實施例 1 8之標的化合物。 實施例1 8 〔2 —(萘一 2 — 基）一 5 —甲基一2H— 1 ，2 ，3 — 三唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 9 4 %產率 1 H NMR (400MHz ^ DMSO-de) 5 2 · 5 4 ( s ， 3 Η ) ， 7 · 1 1 ( m ， 1 Η )， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 ·ί線 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（21 0 X 297公釐） .231 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（229 了 · 5 6 ( m，3 Η ) ，8 · 1 〇（m，4 Η )， 8.29(m，2H)，8.63(m，2H)。 APCIMS 295〔M+1〕+ 禾用類似方令 Menozzi, G.， Mosti， L.， Schenone, P·， J. Heterocycl. Chem.，1987，24，1669文獻所描述之方法，製備 實施例1 9 A — 1 9〇〇〇之標的化合物。 實施例1 9 A 5 —環丙基一1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）一1H -吡 唑一 4 一羧酸乙酯 8 9 %產率 APCIMS 317〔M+1〕+ 1 H NMR(400MHz>CDC13)(5 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、-口 經濟部智慧財產局員工消贽合作社印製 46 7 7 3〇 9 3 〇2 13 —〇.8 8 ( m，4 Η ) (t，J = 7 . 2，3 Η (m，1 H ) ，3 · 6 〇 (s，3 H )， (q，J = 7 · 2，2 H (d，J = 8，1 H )， (d，1 = 8 . 4，1 H (t,J:=::8,lH)，
H s
H 實施例1
B 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X 297公釐） -232 · 1226329 經濟部智¾財1^员工消骨合作社印災 ‘\Ί Β7 五、發明説明（23〇 ) 5 -環丙基—1—(萘一 1 一基）—1H —吡唑一 4 —羧 酸乙醋 7 2 %產率 APCIMS 3〇7〔M+1〕+ 1 H I\TMR(4〇0MHZ，CDC13)o 〇.6 — 〇8(m，4H)， 1.39(t，J = 7.2，3H)， 1 · 8 〇（m，1 H )， 4.33(q，J = 7.2，2H)， 7.30(d，J = 7.6，lH)， 7 · 5 2 ( m，4 H )， 7.92(d，J = 8，lH)， ， 7.98(d，J = 7.6，lH)， 8 · 1 2 ( s，1 H )。 實施例1 9 C 5 —環丙基—1—(萘一 2 —基）一 1H —吡唑一 4 一羧 酸乙酯 9 6 %產率 APCIMS 3〇7〔M+1〕H 1 H NMR(4〇0MHZ，CDC13)5 〇· 6 4 ( m ， 2 Η )，〇· 9 1 ( m ， 2 Η )， 1 . 3 9 ( m，3 Η ) ，2 ·〇 7 ( m，1 Η )， 4 . 3 3 ( m，2 Η ) ，7 · 2 5 ( m，1 Η )， •f：'- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.
、1T •I線 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】Ο X 297公釐） -233 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬繁 A7 B7五、發明説明（231 ) 7.56(m，2H) ，7.66( m，lH)， 8 · Ο 6 ( m，4 Η )。 實施例1 9 D 5 -環丙基一 1 一（鄰一聯苯基）—1 Η -吡唑一 4 一羧 酸乙酯 5 7 %產率 APCIMS 333〔M+l〕+ 1 H NMR(400MHZ^CDC13)0 〇.46(m，4H) ，0.99(m，lH)， 1.28( m，3H) ，4.19(m，2H)， 7.〇3(m，2H) ，7.22(m，3H)， 7.41 — 7.53 (m，4H)， 7 . 9 7 ( s，1 H )。 實施例1 9 E 5 —環丙基—1— (2 —硝基苯基）—1H —吡唑一4 — 羧酸乙酯 5 1 %產率 APCIMS 3 〇 2〔 Μ + 1〕— 1 H NMR(4〇0MHZ，CDC13)5 〇.6 8 ( m ， 2 Η )，〇.8 6 ( m ， 2 Η )， 1 · 3 6 ( m，3 Η ) ，1 . 8 2 ( m，1 Η )， 4 . 3 2 ( m ，2 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 •1絲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐） -234 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（232 ) 7.55- 7.76( m，3H)， 8 .〇 3 ( m，3 Η )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例1 9 F 5 —環丙基一 1 一 （2 —乙基苯基）—1H —吡唑一 4 — 羧酸乙酯 5 3 %產率 APCIMS 2 8 5 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR( 4 00MHZ^CDC13)(5 〇.75(m，2H) ，〇.85(m，2H)， l.〇7(m，3H)，1.35(m，3H)， 1 · 7 8 ( m，1 H )， 2.36(q，J=7.4，2H)， 4.27 (m，2H) ，7.23 (m，2H)， 7.29 — 7.42( m，2H)， 7 . 9 8 ( s，1 H )。
實施例1 9 G 經濟部智丛財產局肖工消货合作社卬贤 5 -環丙基一 1一 （2 —甲基苯基）一 1H —吡唑一 4 — 羧酸乙酯 7 3 %產率 APCIMS 291〔M+1〕— 1 H NMR(4〇0MHZ，CDC13) ο 〇·75 — 〇.81(m，4H)， 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） -235 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（233 ) 1.34(dt，J = 7，〇.8，3H)， 1.83( m，lH) ，2.〇5(s，3H)， 4.28(dQ，J = 7.2，〇.4，2H)， 7.3〇 — 7.38( m，4H)， 7 · 9 9 ( s，1 H )。
實施例1 9 H 5 -環丙基—1— (2 —氯苯基）—1H —吡唑一 4 —羧 酸乙酯 7 5 %產率 APCIMS 2 9 1 C Μ + 1 ]" 1 H NMR(40〇MHZ，CDC13)(5 〇·6 — 〇.9(bs，4H)， 1.34(dt，J = 7.2，3.6，3H)， 1 . 8 5 ( m，1 Η )， 4.28(q，J = 7.2，2H)， 7.37-7.44(m，3H)， 7.52(m，lH)，8.〇3(s，lH)。
實施例1 9 I 5 -環丙基一 1 一 （2 -三氟甲基苯基）一1H —吡唑— 4 一羧酸乙酯 6 9 %產率
APCIMS 341〔M+1〕H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2】0X 297公釐） -236 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂
經濟部智慧財產局员工消費合作社印M 經漓部智慈財產局肖工消^合作社印^ 1226329 A7 B7 五、發明説明（234 ) 1 H NMR(4〇〇MHZ，CDCl3)5 〇.62(d，J = 8.8，2H)， 0.78 — 〇.85(m，2H)， 1.35(t，J = 7.2，3H)， 1 · 8 5 ( m，1 H )， 4.20(dQ，J = 14.4，7.2，2H)， 7.35-7.6( m，4H) ，8.〇3(s，lH)
O
實施例1 9 J 5 —環丙基一 1— (2 —氟苯基）—1H —吡唑一4 —羧 酸乙酯 8 1 %產率 APCIMS 2 7 5 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR(400MHZ，CDC13)5 〇.63(m，2H) ，0.83(m，2H)， 1.36(t，J = 7.2，3H)， 1 · 9 2 ( m，1 H )， 4.2〇（q，J = 7.2，2H)， 7.21- 7.29 (m，2H)， 7.43 — 7.48 (m，2H)， 8 .〇 4 ( s，1 H )。
實施例1 9 K 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -237 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1226329 A7 B7五、發明説明（235 ) 5 —環丙基—1 —(吲哚—7 -基）—1 Η —吡唑一 4 一 殘酸乙酯 5 9 %產率 APCIMS 2 9 7 C Μ + 1 ] + 1 H NMR(400MHZ，CDC13)5 〇.56 — 〇.6〇（m，2H)， l.〇〇一 1.23( m，2H)， 1.37(m，3H) ，2.〇7(m，lH)， 4.3 3 (dQ，J = 6.8，1.6，2H)， 7 · 2 2 ( m，1 H )， 7.6〇（d，J=6.8，lH)， 7.75(d，J=7.6，lH)， 8.12(s，lH)，10.97(bs ，lH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智丛財產局已(工消費合作社印災 實施例1 9 L 5 —乙基—1—(苯並噻唑—2 —基）一 1H —吡唑—4 一羧酸乙酯 6 9 %產率 APCIMS 28 8.〔M+l〕+ 1 H NMRC400MHZ—CDC13)5 1.34(t，J=6.8，3H)， 3.69(q，J=6.8，2H)， 3 · 8 5 ( s ，3 H )， - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐) 「238 - " 1226329 A7 B7五、發明説明（236 ) 7.36(t，J = 7.6，lH)， 7.46(t，J=7.2，lH)， 7.83(d，J=8.〇，lH)， 7.91(d，J = 8.〇，lH)， 8 .〇 1 ( s，1 Η )。 實施例1 9 Μ 5 —環丙基一 1 一 （2，4 一二氯—6 —三氟甲基苯基） —1H —吡唑一 4 —羧酸乙酯 4 3 %產率 APCIMS 393〔M+l〕+ 1 H NMR(400MHZ，CDC13)5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·!裝. 、\呑 〇. .7 8 -〇. ,85 (m， 2 Η )， 〇. • 8 5 -〇， .91 (m， 2 Η )， 1 ‘ .3 7 ( t ， ，J 二 7 · 2 卜3 Η ) 經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 1 · 7 〇（m，1 Η )， 4.3〇（q，J = 6.8，2H)， 7·3 - 7.7(m，2H)，8.〇8(s，lH )° 實施例1 9 N 5 -環丙基一 1 一 （2 -氯—4丨甲基磺醯基丨苯基）— 1 Η -吡唑—4 一羧酸乙酯 7 0 %產率 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2]0Χ 297公釐） -239 - 1226329 A7 B7
五、發明説明（237 ) A P C I M S 1 Η N M R 〇 〇 4 7 7 8 2 7 4 〇 d d t m Q d m 3 6 9〔 M + 1〕·' 4〇〇MHZ，CDC13)(5 _ J = 4 · 8，2 H )， J = 7 . 6，2 H )， 卜 7 · 2，3 H )， 1 H )， J = 7 · 2，2 H )， J = 8 · 4，1 H )， 1 H ) ，8.04(s，lH)
H 實施例1 9〇 5 -環丙基—1 一 （2 -氯一 4一 {甲基磺醯基亞甲基磺 醯基丨苯基）一 1 Η —吡唑一 4 一羧酸乙酯 6 1 %產率 APCIMS 4 4 7 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR(400MHZ^CDCla)(5 〇 〇 i—*447 s d tmQ s d /(\ /(\ /_\ /l\ /(\ /(\ /(V 5 4 5 4 0 2 4 6 8 3 8 3 6 6
H
H
H 7 7 6 2 6 3 8 Η H 9 H 2 3 2 2 \My \)y s Η 3 7 6
\)y H i—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標率（〇他）八4規格（2]0/ 297公釐） -240 - 1226329 A7 B7 經濟部智慈財產局員工消费合作社印製 五、發明説明（238 ) 8.〇l(dd，J=8.4，2.〇，lH)， 8.〇6(s，lH)，8.16(s，lH)。 實施例1 9 P 5 —環丙基—1一（2 ，5 —二氯苯基）一 1H —吡唑一 4 一羧酸乙酯 7 2 %產率 APCIMS 325〔M+l〕+ 1 H NMR(40〇MHZ，CDC13) ο 〇· 7 3 ( s，2 Η )， 0.84(d，J = 6.8，2H)， 1.34(t，J = 7.2，3H)， 1.85(m，lH)， 4.32(q，J=7.2，2H)， 7.39 — 7.47(m，3H)， 8 ·〇 2 ( s，1 H )。 實施例1 9 Q 5 —環丙基一 1— (2 ，4 一二氯苯基）—1H —吡唑一 4 一羧酸乙酯 7 2 %產率 APCIMS 325〔M+l〕+ 1 H NMR( 4 00MHZ，CDC13)5 〇· 7 3 ( s，2 Η )， ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X 297公釐） -241 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\=口 -1¾ 1226329 ΑΊ Β7 五、發明説明（239 ) 〇.84(d，J=6.8，2H)， 1.34(t，J 二 7·2，3Η)， 1 · 8 5 ( m，1 Η )， 4.32(q，J=7.2，2H)， 7.39 — 7.47(m，3H)， 8 .〇 2 ( s，1 H )。
實施例1 9 R 5 —環丙基—1— (2，3 -二氯苯基）—1H —吡唑— 4 一羧酸乙醋· 7 4 %產率 APCIMS 3 2 5 ( Μ + 1 ] + 1 H NMR(400MHZ，CDCl3) 5 〇.67(s，2H) ，〇.78(s，2H)， 1.34(t，J=7.2，3H)， 1 . 8 3 ( m，1 H ) ，4 · 3 2 ( m，2 H )， 7.3〇 — 7.35(m，2H)， 7 · 5 9 ( m，1 H )，8 · 0 2 ( s，1 H )。
實施例1 9 S 5 —環丙基一 1一 （2 —氯一 5 —甲基磺醯基苯基）一 1 Η —吡唑一 4 —羧酸乙酯 3 8 %產率 APCIMS 369〔Μ+1〕4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐） -242 - — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-=口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 1226329 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印災 A7 B7 五、發明説明（240 ) 1 H NMR(40〇MHZ，CDC13)5 〇.7 〇（s ， 2 Η )， 〇.82(d，J=7.2，2H)， 1.35(t，J = 7.2，3H)， 1.83( m，lH) ，3.〇8(s，3H)， 4.33(q，J = 7.2，2H)， 7.75(dd，J=6.4，2.4，lH)， 7.98 — 8.0 4(m，2H)， 8 · 0 5 ( s，1 H )。 實施例1 9 T 5 —乙基一 1 一（苯並咪唑一5 —基）一 1H —吡唑一 4 一羧酸甲酯 5 6 %產率 APCIMS 2 7 1 [ Μ + 1 ) + 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 〇.98 — 1.16(m，3H)， 2.81 — 3.0 7( m，2H)， 3 . 7 6 ( s，3 Η )， 7.23(d，J=8.4，lH)， 7.68(bs，2H) ，7.96(s，lH)， 8.38(bs，lH)，12.75(bs，lH)。 實施例1 9 U 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐) 一 243 - "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226329 A7 B7 五、發明説明（241 ) 5 -環丙基一 1 一 （苯並咪唑—5 -基）—1H-吡唑一 4 一羧酸乙酯 7 5 %產率 APCIMS 297〔M+1〕+ 1 H NMR(400MHZ^DC13)o 〇.61(dd，J = 5.4，1.4，2H)， 〇·85 — 〇.87(m，2H)， I. 37 (m，3H)，1.98(m，lH)， 4.31(q，J = 7.2，2H)， 7 . 4 4 ( m，1 H )， 7.76(d，J = 8.8，lH)， 7.85(s，lH) ，8.〇l(s，lH)， 8.37(bs，lH)， II. 82(t)s，lH)。
實施例1 9 V 5 —乙—1— (3 —氯吲唑一5 —基）一1H —吡唑一4 一羧酸甲酯 6 3 %產率 APCIMS 3 0 5 [ Μ + 1 ] 4 1 H NMR(400MHZ^CDC13)(5 1.16(t，J = 7.6，3H)， 2.96(q，J = 7.6，2H)， 3 . 8 8 ( s ，3 H )， 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -244 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·
、1T 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社卬災 1226329 A7 B7 五、發明説明（242 ) 7.43 — 7.46 (m，lH)， 7.53(d，J = 8.8，lH)， 7.74(s，lH)，8.〇6(s，lH)。
實施例1 9 W 5 —乙基一 1— (2 —甲基苯並咪唑一 5 —基）一 1H-吡唑一 4 一羧酸甲酯 6 5 %產率 A P C I M S 2 8 4〔 Μ + Γ〕+ 1 H NMR(400MHZ，CDC13)(5 l.ll(t，J=7.6，3H)， 2 · 6 2 ( s，3 Η )， 2.93“，：Τ = 7.6，··2Η)， 7.18(dd，J = 8.4，2.0，lH)， 7.54 — 7.56 (m，2H)， 8 .〇 1 ( s，1 H )。
實施例1 9 X 5 —環丙基一 1— (2 —氯一 5 -羥基磺醯基苯基）—1 Η —吡唑一 4 一羧酸乙酯 8 2 %產率 APCIMS 369〔Μ— I〕-]Η N M R ( C D C 1 3 ) 〇 〇· 8 9 — 1 . 1 1 ( m，4 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 ΟΧ 297公釐） :245 一 " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬¾ 1226329 kl B7 五、發明説明（2431.39( 7 . 2 Η \)/ \)/ \ly ，Η Η Η )1 2 1 Η ? , 〇〇 〇 〇 ， 4 ， • . } .m。 7 7 Η 8 ( ) II II 1 II 5 Η _~~ι - _—> cn> >—1 5 ) 5 · ? Q Q b d 7 s /IV /(V /(V /IV I /、 3 5 2 8 1 4 8 3 9 5 9 4 1 4 6 7 7 8 Y 9 r—i 例 施 實 (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁) -裝 -—II 基 丙 環I 51 基 苯 基 醯 磺 基 羥I 4I 氯- 2 酯I 乙 酸 羧 - 4I 唑 吼-Η
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、1T 〇 經濟部智慧財/1局p、工消赀合作社印製 4 7 7 8 1 5 7 5 3 2 0 2 ΛΡ- 8 3 7 3 4 8 0 s R o d 3 c 9 6
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， . ， \)/ ) \)/ no \1/ HHH fiw ln. ，Hj cxi i—I w—I i—I Αν IX ， ， ， . ， . ， 〇 〇 〇 8 m 7 m . . · -I ( 7 8 8 ) 1 J 7 || II II H ? 00 *—> I~j *—w i—I z 9 i—I 例 施 基 丙 la- 5 基 啉 Di I 5i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X 297公釐） Η 3 2 Η r—1 s 羧I I 4I¾IH r—1 -246- 1226329 A7 B7五、發明説明（244 ) 酸乙醋 8 8 %產率 APCIMS 3 10 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR(4〇0MHZ，CDCl3 8.95(dd，J=4，1.6，lH 8.26(d，J=8，lH)， 8 . 1 2 ( s，1 Η )， 7 . 7 9 ( t，J = 8，1 Η z )， 7 · 5 3 ( m，2 H )， 7.39(dd，J = 9，4，lH)， 4.32(q，J=7，2H)， 3 ·〇 1 ( m，1 H )， 1.38(t，J = 7，3H)， 1 · 2 1 ( m ， 6 H )。 (5 經濟部智慧財產局员工消费合作社印災
實施例1 9 A A 5 —正一丙基一 1 — ( 5 —喹啉基）—1 H —吡唑—4 — 羧酸乙酯 9 7 %產率 APCIMS 1 Η N M R 8 . d d 4
〇〔M + 〇Μ Η Z 4，1 H 9 ， 1 H C D C 1
H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） -247 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（245 7.79( 8 Η 4 Η 1 Η ， 2 ， 3 ， 8 ， \ly ， ) - 7 Η 7 Η J 二 2 -I ~- *—> ， TQ ， S , m d Q b t /{\ /1\ /(\ /^' /(\ 6 8 2 1 0 5 3 3 7 7 7 7 4 2 0
Η 一—I Η 5 m /ι\ 6 3 B B 9 r—1 例 施 實 5 r—{ I 基 丙 環 2 基 I 4 I 唑 噻 並 苯 - 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 Η —吡唑一4 一羧酸乙酯 6 7 %產率 APCIMS 3 15 ( Μ + 1 ] + 1 H NMR(400 MHZ，CDC1 8.11 (m，2H) ，7.7〇（m ， δ Η ) 訂 4 經濟部智慧財產局員工消贽合作社卬¾ 〇 丄〔Q 7 ( m 6 ( t 3 —〇
7 ，2 H
H J = 7 ，3 H )，
m ， 4 H 實施例1 9 C C 5 -環丙基—1 一 （2 -胺基磺醯基苯基）—1H —吡唑 -4 -羧酸乙酯 7 2 %產率 APCIMS 336 〔M+1〕 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -248 - € 1226329 A7 B7 五、發明説明（246 ) 1 H NMR(4〇〇MHZ，CDC13)o 8.17(d，J=7，lH)， 8 .〇 4 ( s，1 Η )， 7.69(t，J = 7，lH)， 7.63(t，J=7，lH)， 7.42(d，J=7，lH)， 5 · 8 1 ( s，2 H )， 4.29(q，J = 7，2H)， 1 · 8 0 ( m ，1 H )， 3 4 (t ’ 1 = 7' ，3 Η )， 4 - 1 · C )(b s ， ，4 Η )^
實施例1 9 D D 5 —環丙基一 1— (2 —甲基硫苯基）一1H —吡唑一 4 -羧酸乙酯 7 6 %產率 APCIMS 3 0 3 C Μ + 1 ] + 1 H NMR (400ΜΗΖ ^ CDC ls) (5 8.02(s，lH) ，7.43(m，lH)， 7.3〇（d，J=8，lH)， 7 · 2 3 ( m，2 Η )， 4.27(q，J=7，2H)， 2.36(s，3H) ，1.86(m，lH)， 1.3 4 (t，J = 7，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） -249 - 丨« (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.1— mil^KnJ— ^/ 11--- - - ---- 1—I I ! ^J 'V-口 ίΛ, 經濟部智慧財產局員工消费合作社印Μ 1226329 經濟部智恶財/1局員工消贤合作社卬繁 A7 B7五、發明説明（247 ) 〇· 7 5 ( m，4 Η )。 實施例1 9 Ε Ε 5 —甲氧基甲基一1— (5 —喹啉基）一 1Η —吡唑一 4 一羧酸甲酯 9〇％產率 APCIMS 298〔Μ+1〕+ 1 H NMR(400MHZ，CDC13) 5 8.99(d，J = 4，lH)， 8.3〇（d，J = 9，lH)， 8 · 2 〇（s，1 H )， 7.83(t，J=8，lH)， 7.71 ( m，2 H )， 7.43(dd，J = 9.5，lH)， 4.56(s，2H) ，3.93(s，3H)， 3 . 2 1 ( s，3 H )。 實施例1 9 F F 5 -環丙基—1 —(異喹啉一 5 —基）—1 H -吡唑—4 -羧酸乙酯 6 9 %產率 APCIMS 3〇8〔M+1〕H 1 Η N M R ( C D C 1 a ) (5 1 · 6 8 — 1 · 7 5 ( m，1 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐) - 250 - ~~ -1-- - gill ........- II 1!—- ...... 1:---1 -...... I- --- ^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ——訂 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明) 8 .〇 7 ( s，1 Η )。 實施例1 9 G G 5 —苄基氧甲基一 1 一 （喹啉一 5 —基）一 1 Η —吡唑一 4 一羧酸乙酯 9 3 . 5 %產率 APCIMS 3 88〔Μ+1〕+ 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 1.32- 1.36(s，3H)， 8 · 1 5 ( s，1 H )。 實施例1 9 Η H 5 —乙基一 1-(苯並三唑—5 —基）一1H — d比唑—4 一羧酸甲酯 9 5 %產率 APCIMS 272〔M+1〕+ 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 1·12 — 1·16(ΐ，3Η)， 8 .〇 7 ( s，1 Η )。 實施例1 9 I I 5 —乙基一1—(吲唑一6 —基）一1H —吡唑一4 —羧 酸甲酯 8 7 %產率 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐) -251 - 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· - 1226329 經濟部智惩財產局员工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（249 ) APCIMS 2 7 0 [ Μ + 1 ] + 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) o l.〇6 — l.l〇（t，3H); 8 ·〇 7 ( s，1 H )。 實施例1 9 J J 5 —乙基—1—(苯並嚷口坐—6 —基）—1 Η — 口比口坐—4 一羧酸甲酯 7 4 %產率 APCIMS 288〔M+l〕+ 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 l.ll-1.15(t，3H)， 8 . 2 〇（s，1 H )。 實施例1 9 L L 5 -環丁基—1— (d奎啉—5 —基）—1H —吡唑一4 — 羧酸乙酯 9 3 %產率 APCIMS .3 2 2 C Μ + 1 ] 4 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) o 3.44 - 3.53( m，lH)， 8 ·〇 8 ( s，1 H )。 實施例1 9 Μ M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -252 -~"" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 1226329 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 A7 B7五、發明説明碎◦) 5 —環丙基—1— (6 —氯喹啉—5 —基）—1H -吡唑 —4 —羧酸乙酯 2 3 %產率 APCIMS 3 4 2 [ Μ + 1 ] + 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) o 1·7〇一 1.8〇（m，lH)， 8 .〇 4 ( s，1 H )。 實施例1 9 N N 5 —乙基一 1—(吲唑—5 —基）—1H —吡唑一4 一羧 酸甲酯 7 1 . 5 %產率 APCIMS 271〔M+l〕+ 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 1·〇6 — l .l〇（t，3H)， 8 .〇 2 ( s，1 H )。 實施例1 9〇〇 5 —乙基一 1— (1，4 —苯並—^口惡院—6 —基）~ 1 Η 一吡唑一 4 一羧酸甲酯 8 5 %產率 APCIMS 289〔M+1〕H 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) o 1.12 — 1.16(t，3H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 ,ιτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0Χ297公釐） -253 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（251 ) 7 . 9 6 ( s，1 Η )。 實施例1 9 Ρ Ρ 5 —異丁基一 1— (口奎0林一 5 — 基）一 1^1一〇比口坐一 4 一 羧酸乙酯 9 8 %產率 APCIMS 324〔Μ+1〕+ 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 2.68-2.70( m，lH)， 8 · 1 4 ( s，1 H )。
實施例1 9 Q Q
5 —乙基—1— (1 ，3 —苯並二噁茂一5-基）—1H 吡唑一 4 一羧酸甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.
、1T
7 6 . A P C
%產率 MS 7 5 C Μ + 1 ] 1 Η N M R ( C D C 1 經 濟 部 智 財 產 局 g X 消 合 社 .印 〇一 1 4 Η 4 Η 實施例1 9 R R —環丙基一 1 一 （ 8 —溴喹啉一 5 —基）一 1 H —吡唑 4 一羧酸乙酯 4 9 %產率 -254- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1226329 A7 B7 五、發明說明（25为 APCIMS 3 8 8 [ Μ + 1 Η N M R ( C D C 1 a ) ο 4-1.72 m
H 8 .〇 4 ( s
1 H
實施例1 9 S S 5 —環丙基一1 一 -三氟甲基喹啉一 7 —基)-1 Η 吡唑一 4 一羧酸乙酯 6 5 %產率 APCIMS 376〔M+1〕 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) d 1 . m
H 2 ( s
H 實施例1 9 T T 一甲基一 1 一 （ 6 —喹啉基）一 1 H —吡唑一 4 一羧酸 乙酯 -------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 % 〇 4 率 1 4 7 8 8 Η
R Μ N
〇 sΜ D d d 6 2 9 2 3 2 2 8 1 4 /IV /(\ (\ t Q d 8 d 3 2 d
Η H 1 9 H \)y \)y 2 7
H m 8 ))Η Η Η Η -~_ οο ι—- ? ? ， ， S -α s d ( d ( d 4 .， ( 7(0)5 5 6 Η 9 • . 8 2 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -255 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印# A7 B7_ 五、發明說明（253)
實施例1 9 U U 5 -環丙基一 1 — ( 6 —喹啉基）一 1 Η -吡唑一 4 一羧 酸乙醋 7 3 . 2 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 〇·43((1(1，2Η) ;〇.83(m，2H)； 1.29(t，3H);2.18(m，lH); 4.24 (Q，2H);7.61(dd，lH); 7 . 98~~8 · 04 (dd + s ? 2H); 8.12(d，lH) ;8.26(s，lH)； 8.46(d，lH);8.96(t，lH)。
實施例1 9 V V ί) 一甲基一 1 一 （6 —甲氧某一 5 —口奎d林某）一1Η —口比 唑一 4 一羧酸乙酯 2 5 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 1 . 2 7 ( t，3 Η ) ; 2 . 1 6 ( s，3 Η )； 3.9(s，3H) ;4.23(q，2H); 7.34(dd，lH) ;7.46(m，lH)； 7.87(d，lH);8.〇7(s，lH); · 8.24(d，lH) ;8.8(dd，lH)。 • · m Hi n n ·ϋ i an ^ ^ a n n n n m l l I 兮 口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -256 - 1226329 A7 B7 五、發明說明（254) 實施例
W W 5 —環丙基一1 一 （ 6 —甲基一 5 —喹啉基）一1 Η —吡 唑一 4 一菝酸乙酯 5 5 . 2 %產率 1 Η N M R ( D M S 〇-d 6 ) d 〇.48 — 0.78 (m，4H)； 7 7 2 7 ( t， 1 3 ( s， 3 5 ( d d 88 d
H H ) ； 1 . 6 H ) ; 4 · 2 1 H ) ; 7 · )；8 . 1 1 H )。 m m，1 H ) Q，2 H ) m，1 H ) ，2 H )； 實施例1 9 X X 5 —乙基—1— (2 —甲基—6 —喧琳基 一 4 一羧酸乙酯 1 Η —吡唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 3 6 . 1 %產率 1 H NMR (DMSO-de d 訂-------- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 4 7 5 ( t 4 ( s (2 q 6 ( d(d ，
H H H H
H 2 . 9 ( Q， 7 . 4 5 ( d 7 . 8 2 ( m
2 H
H H
H
實施例1 9 Y Y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -257 - 1226329 Α7 Β7 五、發明說明（255) 5 —乙基—1 (6 —甲基一5 — 1:3奎啉基）一 1 Η — d比d坐 一 4 -羧酸乙酯 7〇 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 〇.83(t，3H) ； 1 . 3 3 2.15(s，3H) ；2.50 4.31(q，2H) ;7.33 7.53(q，1H) ； 7 . 8 7 8.19(d+s，2H);8. t，3 H ) 2 q，2 H d ， 1 H ) d
H d
H 實施例1 9 Z Z —乙基—1 — ( 6 —喹啉基）—1 H —吡唑—4 —羧酸 乙酯 9 . 1 %產率 H NMR (DMSO-de) d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 .0 4 • 94 .6 1 .0 3 .47 qq s d
H H H H H 4 78 8 實施例 1 — ( 2 — 口奎丨丨惡啉基）一 .2 8 7 Q ， d d d， d ,
H H1 H H
H
AAA 乙基—1 Η —咄唑一4 —羧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） - 258 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（256 ) 酸甲酯 7 7 %產率 1 H NMR (4 00 ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ο 9.41(s，lH) ，8.17(s，lH)， 8.13(dd，J = 1.2，8，lH)， 8.〇l(dd，J = l，8，lH)， 7.87(m，2H) ，3.78(s，3H)， 3.4〇（q，J=7，2H)， 1.3〇（t，J = 7，3H)。 APCIMS 283〔M+l〕+
實施例1 9 B B B 1 一 （2 —苯並咪唑基）—5 —乙基一 1H —吡唑—4 — 羧酸甲酯 6 1 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部智懇財產局8工消赀合作社卬製 . \)/ λ)/ VI Nly \ly -~~_ 8 Η H 7 Η H + , 11 2 3m Nly 5 oo 5 ) /—- H 8 8 ， 7 7 1 1 = 11} -I II 7 5 I—-1 _—iH_~i _~i oo s ， ， 〇0 ， ， ( d d ， d t s 4((mc c M 1 3 5 ( 2 2 I • 6 4 2 5 2 c 3 · · · - · p 1 7 7 7 3 1 a 9 1±
s /(V \)/ H t—H s
\)/ H r—I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） -259 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬災 A7 B7五、發明説明（257 ) 實施例1 9 C C C 1— (2 —二氧甲基—4 —氯苯基）—5 -環丙基—1H —吡唑一4 一羧酸乙酯 5 4 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ο 8.07(d，J=2.4，lH)， 7.96(d，J = 3，lH)， 7.93(d，J = 2，lH)， 7.76(d，J=8，lH)， 4.19(q，J=7，2H)， 1 . 7 6 ( m，1 s )， 1.24(t，J=7，3H)， 〇.73(d，J = 8，2H)， 〇.62(d，J = 4，2H)。 APCIMS 3 5 9 [ M + 1 ] + 實施例1 9 D D D 1— (2 —氟—6 —三氟甲基苯基）—5 —環丙基一 1H 一吡唑一 4 一羧酸乙酯 7〇％產率 1 H NMR (300ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 8 .〇 8 ( s，1 Η )， 7.97 — 7. 87( m，3H)， 4.24(q，J = 7，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -260 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（258 ) 1 · 7 4 ( m，1 Η )， 1.3〇（t，J = 7，3H)， 0.86 — 〇.68(m，4H)。 APCIMS 3 4 3 [ M + 1 ) +
實施例1 9 E E E 1— (2 -三氟甲基一 4 一氟苯基）—5 -環丙基一 1H 一吡唑一 4 —羧酸乙酯 7 2 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 7 · 9 7 ( s，1 Η )， 7.93(dd，J=8，3，lH)， 7·84- 7.73(m，2H)， 4.21(q，J=7，2H)， 1 · 7 7 ( m，1 Η )， 1.26(t，J = 7，3H)， 0.75 — 〇.65(m，4Ii)。 APCIMS 343〔M+l〕+
實施例1 9 F F F 1 — ( 2 — _噁啉基）一5 —乙基一 1 H —吡唑一 4 一羧 酸甲酯 8 2 %產率 1 H NMR(3〇〇MHZ，DMS〇一d6) δ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公嫠) -261 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · ....... ^ V. 經濟部智慧財產局負工消赀合作社卬災 1226329 經濟部智慈財產局員工>/1-費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（259 ) 8.63(d，J = 9，lH)， 8 · 1 5 ( s，1 Η )， 8 · 1 1 — 8 .〇〇（m ， 3 Η )， 7 . 8 6 ( m，1 Η )， 7.69(t，J = 9，lH)， 3 · 8 2 ( s，3 Η )， 3.5〇（q，J = 7，2H)， 1.33(t，J=7，3H)。 APCIMS 2 8 2 [ M + 1 ] + 實施例1 9 G G G 1— (2 -氯一 5 -羥基羰基苯基）—5 —環丙基—1H 一吡唑一 4 一羧酸乙酯 8 9 %產率 1 H NMR(300MHZ，DMS〇一 d6)5 8.11(dd，J = 2.1，8，lH)， 8.〇6(d，J = 1.8，lH)， 8.〇4〇（s，lH)， 7.88(d，J=8，lH)， 4.25(q，J=7，2H)， 1 . 8 7 ( m，1 H )， 1.3〇（t，J = 7，3H)， 0.8 00 — 0.74( m，2H)， 〇.7 〇一〇· 6 4 ( m ， 2 H )。 〆- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、-=口 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -262 - 1226329 A7 B7
五、發明説明（26〇 ) A P C I M S 3 3 5 〔 Μ + 1 〕 實施例1 Η Η Η 一 （4 一苯並咪唑基）一 5 —環丙基一 1 Η -吡唑一 4 羧酸乙酯 6〇％產率 1 H NMR (3 0 0ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 8.28(s，lH) ，8.〇l(bs，lH)， 7.3 8 - 7.3 3 ( 4 · 2 6 ( q，J = 7 2 .〇 2 ( m ，1 H ) m
H H ) (請先閱讀背面之注意事 —0 項再填 裝— 寫本頁)
、1T
J 7
H 0 . 4 111
4 H APCIMS 2 9 7 [ M + 1 ) 實施例1
I I I 經濟部智慈財產局爵工消赀合作社印緊 —(2 -氯一 5 —碘苯基）—5 -環丙基一 1H —吡唑 4 一羧酸乙酯 7 9 %產率 1 H NMR (300MHZ 8 ·〇 6 ( s，1 Η )， 7.93(d，J = 1.5, 7.76(dd，J = l·已 C D C 1
H
H 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐） -263 - 1226329 A7 B7 五、發明説明) 7.15(d，J=8，lH)， 4.33(q，J=7.2，2H)， 1 . 8 8 ( m，1 Η )， 1.39(t，J = 7.5，3H)， 0.91 — 〇.76(m，4H)。 APCIMS 417〔M+1〕+
實施例1 9 J J J 1 一苯基一 4 —環丙基一 1 H —吡唑—4 —羧酸乙酯 7 6 %產率 APCIMS 2 6 9 [ Μ - 1 ]' 1 H NMR (30 0ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 8.92(s，lH)， 7.87 — 7.84( m，2H)， 7.49(t，J = 8，2H)， 7.33(t，J = 7.5，lH)， 4.28(q，J = 7，2H)， 2 · 5 4 ( m，1 H )， 1.32(t，J = 7，3H)， 1 ·〇 0 — 〇· 9 1 ( m ， 4 H )。
實施例1 9 K K K 1— (2 -氯一 5 -甲氧基苯基）一5 -環丙基一1H- 吼唑一4 一羧酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） :264 - :1 - - I - - I......I. - — -I- I —II - ί L---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣 _ 訂 ·線 經濟部智慧財產局員工消费合作社卬災 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1226329 A7 B7 五、發明説明碑2 ) 7〇％產率 APCIMS 3 2 1〔M+l〕+ 1 H NMR(300MHZ^CDC13)(5 8 .〇 7 ( s，1 Η )， 7.44(d，J=9，lH)， 7.01 ( m，1 Η )， 6.69(d，J = 3，lH)， 4-34 (q? 1 = 75 2H)， 1 · 9 4 ( m，1 H )， 1.4〇（t，J = 7，3H)， 〇.82(bs，4H)。
實施例1 9 L L L 1 — ( 1 一異喹啉基）—5 -環丙基一 1 H —吡唑—4 一 羧酸乙酯 1 5 %產率 APCIMS 3〇8〔M+1〕+ 1 H NMR(400MHZ，DMS〇一d6) δ 8.51(d，J = 6，lH)， 8.13(d，J=8，lH)， 8.〇8(d，6，lH)， 8 .〇 7 ( s，1 H )， 7.85(t，J = 9，lH)， 7.67(t，J=8，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) :265 - • 裝-- (請先閱讀背面之注意事^再填寫本頁) 訂--- 1226329
經濟部智慧財產局S(工消贲合作社印K A7 B7五、發明説明㈣3 ) 7.44(d，J=8，lH)， 4.23(q，J=7，2H)， 1 · 9 6 ( m，1 Η )， 1.27(t，J = 7，3H)， 〇.6 2 — 〇· 5 6 ( m ， 2 Η )， 0.47 — 〇.41(m，2H)。 實施例1 9 Μ Μ Μ 5 — 丁基—1 — ( 5 -喹啉基）—1 Η -吡唑—4 —羧酸 甲酯 9 3 %產率 APCIMS 3 10 ( Μ + 1 ] + 1 H NMR(300MHZ^CDC13)5 9 ·〇 1 ( m，1 Η )， 8.31(d，J = 8，lH)， 8 · 1 6 ( s，1 Η )， 7.85(t，J = 8，lH)， 7 · 6 1 ( m，2 Η )， 7.44(dd，J=9，4，lH)， 3.91(s，3H)，2.79(bs，2H)， 1 · 37 (quintet5 J = 8 ' 2H) 1.15( quintet 5 2 H )， 〇.69(t，J = 7，3H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -266 - 1226329 Α7 Β7 五、發明說明（264)
實施例1 9 N N N 5 -異丙基—1 一 （6 -鸣啉基）—1 H -吡唑—4 —殘 酸乙酯 8 1 . 1 %產率 1 H NMR(DMS〇 — d6)d 1.27(d + t，9H); 3 · 1 7 ( m，1 Η ) ; 4 . 2 3 ( Q，2 Η )； 7.63(q，1H) ;7.75(dd，lH); 8.〇l(s，lH); 8.11(d，lH); 8.15(d，lH) ;8.48(dd，lH)； 8 · 9 8 ( q，1 H )。 實施例1 9〇〇〇 5 —丙基一 1 — ( 6 —喹啉基）—1 H —吡唑一4 一羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —訂---- 乙酯 9 1 . 5 %產率 1 H NMR(DMS〇一d6)d # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .2 6 ( t .9 3 ( t .6 1 ( q
3 H )； 2 H )； 1 H )； ，1 H ); (d ， 1 H Η 1 . 4 2 ( q，2 H )； 4 · 2 2 ( q，2 H ); 7.82(dd，lH) ;8.〇4(s 8.16(d + s，2H) ； 8 . 4 7 .9 8 ( ci，1 H )。 利用類似於 B a.] n a i i' A .，H u b e r ΐ - H a b a r t，Μ ., B u ] ]. S o c ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇χ 297公釐） -267 - 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局g (工消赀合作社印製 五、發明説明（265 ) C h i m . F r. 1 9 8 8 , 5 4 0文獻和實施例1 2 A所描述之方法，製 備實施例2 Ο A - 2 0 G之標的化合物。 實施例2 0 A 1一 （2 ，3 —二甲氧基苯基）一3 —甲基一 1H —吡唑 一 4 —羧酸正丁酯 3 3 %產率 1 H NMR(400MHZ^CDC13)o 〇.93(m，3H) ，1.43(m，2H) ， 1.68(t，J 二 6·8，2Η)， 2.58(s，3H) ，3.68(s，3H)， 3.8 9(s，3H) ，4.23(m，2H)， 6 . 8 7 ( m，1 H ) ，7 · 1 1 ( m，1 H )， 7.23(s，lH)，7.28(m，lH)， 8 · 4 5 ( s，1 H )。 APCIMS 319〔M+l〕+ 實施例2 0 B 1—(萘一 2 —基）—3 —甲基一 1H —吡唑一 4 一羧酸 正丁醋 2 4 %產率 1 H NMR(40〇MHZ，CDC13)5 〇· 9 6 ( m，3 Η ) ，1 . 4 6 ( m，2 Η )， 1.72( m，2H) ，2.57(s，3H)， γ： * nr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--- \~γ ------- Hi _ 、='口 ir.線---- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2] OX 297公釐） -268 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印災 A7 B7五、發明説明户6 ) 4.26(m，2H) ，7.49(m，2H)， 7. 78-7.94( m，4H)， 8.1〇（s，lH)，8.44(s，lH)。 APCIMS 3〇9〔M+1〕+ 實施例2 0 C 1 一（鄰一聯苯基）一3 -甲基一 1H —吡唑一 4 一羧酸 正丁酯 7 5 %產率 1 H NMR(4〇〇MHZ，CDC13)5 〇.88(t，J = 7.6，3H)， 1.33(m，2H)，1.56(m，2H)， 2.47(s，3H) ，4.1〇（m，2H_)， 7.1〇（m，2H) ，7.26(m，3H)， 7.42(m，4H)，7.57(m，lH)。 APCIMS 335〔M+1〕+ 實施例2〇D 1 一苯基一 3 —乙基—1 H —吡唑—4 一羧酸正丁酯 3 6 %產率 1 H NMR(400MHZ^CDCla)(5 〇.95(t，J=7.8，3H)， 1.29(t，J=7.6，3H)， 1 . 4 3 ( m，2 Η ) ，1 · 6 8 ( m，2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -269 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.
、1T .線 1226329 經濟部智慧財產局員工消费合作社印％ A7 B7五、發明説明（267 ) 2.95(q，卜 7·6，2Η)， 4.24(t，J = 6.4，2H)， 7.27(m，lH) ，7.42(m，2H)， 7.65(m，2H)，8.31(s，lH)。 APCIMS 273〔M+l〕+ 實施例2 0 E 1— (2 ，1 ，3 —苯並噻二唑一 4 —基）一 3 —甲基— 1 Η -吡唑—4 —羧酸正丁酯 . 2 5 %產率 1 H NMR(4〇0MHZ，CDC13)0 〇.97(t，J=7.2，3H)， 1 . 4 6 ( m ，2 Η ) ， 1 · 7 4 ( m ，2 Η.)， 2 . 5 8 ( s，3 Η )， 4.28(t，J=6.8，2H)， 7.68(t，J=8.6，lH) ， 7.92(d，J = 8.8，lH)， 8.21(d，J=7.2，lH)， 9 · 5 3 ( s，1 H )。 APCIMS 217〔M+l〕— 實施例2 0 F 1 —(吲唑一 7 —基）一 3 —甲基一1 H —吡唑一 4 一羧 酸正丁酯 - 本纸张尺度適用中國國客標準（CNS ) Λ4規格（2] OX 297公釐） -270 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226329 A7 B7 五、發明説明坪8 ) 3 5 %產率 1 H NMR (4 0 0ΜΗΖ ，DMS〇一d6) 5 0.9〇（t，J = 7.4，3H)， 1.4〇（m，2H) ，1.64(m，2H)， 2 · 8 3 ( s，3 H )， 4.19(t?J:=6.4,2H)， 7.17(t，J = 7.6，lH)， 7.72(d，J = 7.6，lH)， 8.18(s，lH) ，9.〇3(s，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 、-口 1 3 . 1 3 ( b S 5 '1 Η )0 A P C I MS 2 ί )9 〔 Μ +
實施例2〇G 1 一苄基一 3 —甲基一 1 H —吡唑—4 —羧酸正丁酯 6 8 %產率 1 H NMR(400MHZ，CDCl3) δ 0.93(t，J = 7.2，3H)， 1 . 4 〇（m，2 Η ) ，1 . 6 6 ( m，2 Η )， 2 · 4 5 ( s，3 Η )， 4.19(t，J=r6.6，2H)， 5 . 2 ( s，2 H )， 7.2 0 — 7.24( m，2H)， 7.32 — 7.36 (M，3H)， 7 . 7 7 ( s，1 H )。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -271 - 線 經濟部智慧財產局員工消费合作社印^ 1226329 kl Β7 7 3 〔 M + 1〕
五、發明説明g69 ) A p C I M S 實施例2 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} —1 一 （ 2 —吼略一 1—基苯基一）~ 1 Η — 於氫氣壓（5〇P s i g)下，搖動5 -環丙基一 1 〜（2〜硝基苯基）—1 Η -吡唑—4 —羧酸乙酯（ 2 · 5g ， 8 . 3：mm〇 1)和 Pd/C (10%， 0 · 55〇g ，2〇％w/w)之醋酸乙酯（602)混 合物達3小時。經由通過寅氏鹽Celite®過濾所生成之混合 物’並於真空下濃縮以生成微紅色油狀物（2 . 5 2 g ) 〇 於氮氣下，加熱部份殘餘物（4 5 8 · 5 m g ·， 1 · 6 9 m m ο 1 )和2’5—二甲氧基四氫呋喃（ 0 · 328 2，2 . 53mm〇 1)之冰醋酸（6m£)溶 經濟部智慧財產局Ρ'工消費合作社印柴 '液至1 1 0 °C達1小時。冷卻該反應混合物至2 3 °C，並 於真空下加以濃縮。將殘餘物溶解於醋酸乙酯中，以 N a H C〇3 (飽和水溶液）和鹽水沖洗2次，將其置於 M g S 〇 4上乾燥，並加以過濾。令濾液通過塡充矽膠之短 胃ft °於真空下濃縮流出液以生成暗黑色油狀之標的化合 物（〇.4965g，91%)。
A P C IMS 3 2 2 [ Μ + 1 ] H 1 H NMR (4 00 MHZ ， CDC13) δ 〇 · 3 5 — 0 . 8 0 ( m ? 4 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) λ4規格（2】0X 297公釐） - 272 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明說明（270) 1 .〇 1 ( m，1 Η )， 1.36(t，J=9.4，3H)， 4.3〇（q，J=8,8，2H)， 7.42-7.61 (m，4H)， 8 .〇 8 ( s，1 H )。
實施例2 2 A 5—環丙基一1一（2—氯一5—{二甲胺基磺醯基丨苯 基）一 1 Η -吡唑—4 —羧酸乙酯 於9 5 °C和氮氣下，加熱5 -環丙基一 1 一 （ 2 -氯 —5 — {羥基磺醯基}苯基）一 1H -吡唑一 4 一羧酸乙 酯（1 . 4 8 g ， 4 ·〇 m m 〇 1 )和 P C 1 5 ( 1 · 7 9 g ，8 . 6 m m〇1 )之P〇C 1 3 ( 6 )混合液達3〇 分鐘，隨後冷卻至2 3 °C，並緩慢地倒至冰上。利用 E t 0 A c萃取所生成之混合物。以冰水和鹽水沖洗有機 層3次，將其置於M g S〇4上乾燥，經過濾和真空下濃縮 後，生成黃色油狀之5 -環丙基一 1 一 （ 2 —氯一 5 — { 氯磺醯基丨苯基）—1 Η -吡唑一 4 —羧酸乙酯（ 1 . 4 8 g ，9 5 % 產率）。 於2 3 r下，令5 —環丙基一 1 — ( 2 —氯一5 — { 氯磺醯基丨苯基）一 1H -吡唑一 4 一羧酸乙酯（ 〇.3 1 5 g ，〇· 8 1 2 m m 〇 1 )之 C Η 2 C 1 2 ( 3 ^ )溶液與二甲胺（2 Μ T H F溶液，3 4，6 m m ο 1 )反應。攪拌所生成之混合物達1 5 鐘，並於 -----------裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂，丨 ·# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇x 297公釐） -273 - 1226329 A7 B7五、發明説明) 真空下加以濃縮。令殘餘物分佈於E t〇A c和H C 1 ( 〇.1 Μ水溶液）中。利用鹽水沖洗有機層，將其置於 M g S〇上乾燥，經過濾並於真空下加以濃縮。藉由閃蒸
4〇S 層析法（流洗液：己烷一 E t 0 A c 3 5 )純化殘餘物，生成無色油狀之所欲產物（ 0.276忌，86%產率）。 APCIMS 3 9 7 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (40 0ΜΗΖ ， CDC13) δ 0.68(d，J = 5.6，2H)， 〇.81(d，J=8.4，2H)， 1.35(t，J 二 7·2，3Η)， 1.83(m，lH) ，2.74(s，6H)， 4.3〇（q，J=7.2、2H)， 7.70 — 7.25(m，lH)， 7.8〇 — 7.83(m，2H)， 8 . 0 4 ( s，1 H )。 利用類似於實施例2 2 A所使用之方法，製備實施例 2 2 B — 2 2 E之標的化合物。 請 先 閱 讀 背 之 I 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財/ί局员工>7]赀合作社印製 實施例2 2 Β 5 -環丙基一 1一（2 -氯一 5 -丨胺基磺醯基丨苯基 —1 Η —吡唑一 4 一羧酸乙酯 5 8 %產率
A P C
MS 3 6 Μ — 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0Χ 297公釐） -274 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印災 A7 B7五、發明説明（272 ) 1 H NMR(40〇MHZ，CDC13)(5 〇· 7 3 ( s，2 Η )， 〇.84(d，J = 5.6，2H)， 1.37(t，J=7.2，3H)， 1 · 8 5 ( m，1 Η )， 4.31(q，J = 7.2，2H)， 7.69(d，J=7.2，lH)， 7.96(m，2H)，8.〇6(s，lH)。 實施例2 2 C 5 —環丙基—1— (2 -氯一 5- {甲基胺基磺醯基}苯 基）-1H —吡唑—4 一羧酸乙酯 9 7 %產率 APCIMS 3 6 8 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR(400MHZ^CDCl3)5 〇.7 2 ( s，2 Η )， 〇.86(d，J=8，2H)， 1.37(t，J = 7.2，3H)， 1.85(m，lH) ，2.7〇（s，3H)， 4.32(q，J=7.2，2H)， 7.71 (d，J = 9.2，lH)， 7.9〇 — 7.93(m，2H)， 8 ·〇 6 ( s ， 1 H )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、\v5 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） _ 275 _ 1226329 經濟部智慈財產局肖工消货合作社卬製 ΑΊ Β7 五、發明説明（273 ) 實施例2 2 D 5 -環丙基一 1一 （2 -氯—4 — {二甲基胺基磺醯基} 苯基）一 1 Η —吡唑一 4 一羧酸乙酯 1〇〇％產率 APCIMS 3 9 7 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR(400MHZ，CDC13)(5 〇.67(bs，2H)， 〇· 8 2 ( d，J = 6 · 4，2 Η )， 1.35(t，J 二 7·2，3Η)， 1.85(m，lH) ，2.76(s，6H)， 4.32(q，J = 7.2，2H)， 7.57(d，J = 8.4，lH)， 7.78(dd，J=8.4，2.〇，lH)， 7.94(s，lH) ，8.〇5(s，lH)。 實施例2 2 E 5 -環丙基—1一（2 -氯一 4— {甲基胺基磺醯基丨苯 基）—1 Η —吡唑—4 —羧酸乙酯 9 3 %產率 APCIMS 3 8 4 [ Μ + 1 ] 4 1 H NMR (40 0ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 〇.58 — 〇.61(m，2H)， 0.73 — 0.78( m，2H)， 1 · 3 5 ( t，J = 6 · 8，3 H )， 本纸張尺度適用中國國家標準（cns ) λ4規格（2】〇x 297公釐） -276 - 1226329 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印災 A 7 B7五、發明説明（274 ) 1.85( m，lH) ，2.47(s，6H)， 4.21(q，J = 7.2，2H)， 7.77 (dd，J = 9.6，4.8，lH)， 7 · 8 8 ( s，1 H )， 8.03(d，J = 3.5，lH)。 利用類似於 Kikugawa，Y.，Synthesis，1981,124 文獻所描 述之方法，製備實施例2 3 A - 2 3 B之標的化合物。 實施例2 3 A 1 一 （1—甲基苯並咪唑—2 —基）一5 —己基一1H — 吡唑一 4 一羧酸甲酯 6 1 %產率 1 H NMR (300ΜΗΖ ，DMS〇一d6) b 8 . 2 3 ( s . 1 Η )， 7.78 — 7.69 (m，2H)， 7.45-7.32( m，2H)， 8.83(s，3H)，3.72(s，’3H)， 3.〇4(q，J = 7，2H)， 1.14(t，J = 7，3H)。 A P C IMS 285〔M+1〕+ 實施例2 3 B 5 -乙基—1 — ( 1 一甲基苯並咪口坐一 6 —基）—1 Η — 吡唑一 4 —羧酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） : 277 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΊΤ '1T. π線----- 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印^ 1226329 A7 B7 五、發明説明Ρ75 ) 3 5 %產率 APCIMS 284〔M+1〕— 1 H NMR (3 0 0ΜΗΖ，CDC13) 5 l.〇3(t，J = 7.35，3H)， 2.87(q，J = 7.35，2H)， 3.8〇（s，3H) ，3.88(s，3H)， 7.26 — 7.3 0 (m，lH)， 7.78 — 7.81(m，2H)， 8.〇2(s，lH)，8.36(s，lH)。 實施例2 4 5 —環丙基一 1一 （2 —甲基磺醯基苯基）—1H —吡唑 —4 —羧酸乙酯 〇°C下，令5 —環丙基一 1— (2 —甲基硫苯基）一 1 Η —吡唑一4 一羧酸乙酯（0 · 4 5 6 g，1 · 5 1 m m ο 1 )之甲醇（6 )溶液與ο X 〇 n e ( 1 · 4〇g ， 2 . 2 7 m m o 1 )之水（6 溶液反應。於2 3 °C下 ，攪拌所生成之漿泥達8小時。令該混合物與額外之oxone (〇.4 6 g ，〇· 7 6 m m ο 1 )反應，攪拌達1 4小 時，並令其分佈於C Η 2 C 1 2和水中。利用水沖洗有機層 ，將其置於M g S〇4上乾燥，並經真空下濃縮後，生成標 的化合物（〇· 5〇4g ， 1〇〇％)。 APCIMS 335〔M+1〕+ ]H NMR ( 4 00MHZ ^ CDC la) ο 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) λ4規格（2】οχ 29<7公釐） -278 - 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂—— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 1226329 A7 __ B7_ 五、發明說明（276) 8.23(dd，J=8，2，lH)， 8 .〇 3 ( s，1 Η )， 7.77(t，J=8，lH)， 7 . 7 1 ( t，J = 8，1 Η )， 4.43(d，J = 7，lH)， 4.3〇（q，J=7，2H)， 3.27(s，3H) ，1.81(m，lH)， 1.36(t，J = 7，3H)， 0.4— l.〇（bs，4H)。 實施例2 5 5 —環丙基—1 一（ 2 —甲基胺基擴M基苯基）一 1 H - 吡唑一 4 —羧酸乙酯（實施例2 5 A )和5 —環丙基—1 一 （2 —二甲基胺基磺醯基苯基）一 1H —吡唑一 4 一羧 酸乙酯 於2 3 °C下，令5 —環丙基一 1 — ( 2 -胺基磺醯基 苯基）一 1 Η -吡唑一 4 —羧酸乙酯（0 · 5 0 3 g ， 1 · 5〇m m〇1 )之乾D M S〇（5 J )溶液與N a Η (6〇％之礦物油溶液，〇.〇9〇g ， 2 . 2 5 m m ο 1 )反應，並攪拌達1 . 5小時。利用硫酸二甲酯 (〇.2 1 3 J，2 · 2 5 m m 〇 1 )處理所生成之混合 物，攪拌達2 0小時，並令其分佈於E t 0 A c和水中。 將有機層置於M g S〇」上乾燥，經過濾並於真空下加以濃 縮。藉由閃蒸4 Ο Μ τ M層析法（己寧一E t〇A c ，6〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝--- 訂； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -279- 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印纪 五、發明說明（277) :4 0至5 0 : 5 0 )純化殘餘物，生成實施例2 5 A之 標的化合物（〇· 1 4 1 g ，2 7 % )和實施例2 5 B之 標的化合物（〇.2 3 1 g ，4 2 % )。 實施例2 5 A 5 -環丙基一 1 一 （2 —甲基胺基磺醯基苯基）一 1H-吡唑—4 一羧酸乙酯APCIMS 3 5 0 [ Μ + 1 ] +1 H NMR(400MHZ，CDCl3)5 8.13(dd，J = 8，1.4，lH)， 8 ·〇 4 ( s，1 Η )， 7.71(t，J = 8，1.6，lH)， 7.65(t，=8，1.6，lH)， 7.44(dd，8，1.2，lH)， 5.93(q，J = 5，1H)， 4.31(q，J=7，2H)， 2.6 5(d，J = 5，3H)， 1 · 8 2 ( m，1 H )， 1.36(t，J = 7，3H)， 〇.4 一 1 · 1 ( m，4 H )。 實施例2 5 B 5 -環丙基一 1 一 （2 -二甲基胺基磺醯基苯基）一 1H 一吡唑一 4 —羧酸乙酯 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----- 訂---- 峰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -280 - 1226329 A7 B7
五、發明説明θ8 ) APCIMS 364〔M + 1 H NMR (400MHZ 8.〇7(dd，J=7，2 8 . Ο Ο ( s ^ 1 Η ) ，7. 7.35(dd，J=7，2 4.29(q，J = 7，2H C D C 1 H ) m
2 H
H 2 . 6 7 ( s
H 8 ( m
H 7
H 0.64-0.9
m ， 4 H 實施例2 6 A 1一（2-氯一5—甲基胺基羰基苯基） 1 Η —吡唑一 4 —羧酸乙酯 5 -環丙基- 請 先 閱 讀 背 s 之 ί 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於 羰基苯 1 . 3 )溶液 令殘餘 2 Μ 催化用 物達6 液）中 洗有機 加以濃 氮氣和迴流狀態下，加熱1— (2 —氯一 5 —經基 基）—5 —環丙基—1Η —吡唑一 4 一羧 2忌，3.73111111〇1)之亞硫醯氯（ 達2小時。真空下濃縮所生成之溶液。於 物之無水C H 2 C 1 2 ( 1 0 2)溶液先後 T H F溶液 量之4 一二 3 .7mm 甲基胺基吡啶反應。攪拌所生 小時，並令其分佈於醋酸乙酯和H C 1 ( 。利用鹽水，N a H C〇3 (飽和水溶液） 層，將其置於M g S〇4上乾燥，經過濾並 縮。藉由閃蒸4 0 Μ τ M層析法（醋酸乙酯 酸乙酯（ T · i3 m£ 氮氣下， 與甲胺（ ο 1 )和 成之混合 1 Μ水溶 及鹽水沖 於真空下 :己烷， 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（2】ϋχ 297公釐） -281 - 經濟部智慧財產局貞工消^合作社印贤 1226329 A7 B7 五、發明説明（279 ) 7 5 : 2 5 )純化殘餘物，生成標的化合物（1 . 0〇g ，7 7 %產率）。 1 H NMR(400MHZ，CDC13) δ 8 .〇 8 ( s，1 Η )， 7.88(dd，J=2，8，lH)， 7.81(d，J = 2，lH)， 7.63(d，J = 9，lH)， 6.4〇（bs，lH)， 4.33(q，J=7，2H) 3.〇2(d，J=4，3H)， 1 . 8 9 ( m，1 H )， 1.4〇（t，J = 7，3H)， 〇·92 — 〇.75(m，4H)。 APCIMS 348〔M+l〕+ 利用類似於實施例2 6 A所使用之方法，製備實施例 2 6 B — 2 6 C之標的化合物。
實施例2 6 B 1一 （2 -氯—5-二甲基胺基羰基苯基）一5 —環丙基 —1 Η —吡唑一4 —羧酸乙酯 4 5 %產率 1 H NMR(400 MHZ>CDC13) ο 8 .〇 7 ( s，1 Η )， 7 · 5 9 ( d，J = 6，1 Η )， jjnp^------IT-----·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度述用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -282- 1226329 Β7 五、發明説明（28〇 ) 7.52(dd，J = 2，6，lH)， 7.48(d，J = 2，lH)， 4.33(q，J=7，2H)， 3.12(bs，3H)， 3.〇5(bs，3H)， 1 · 8 8 ( m，1 H )， 1.39(t，J=7，3H)， 0 . 94~0 · 80 (m,4H) ° APCIMS 362〔M+1〕+
實施例2 6 C
1 一（2 -氯—5 -胺基羰基苯基）—5 —環丙基—1H 一吡唑一 4 一羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、\二口
2 7 %產率 1 Η N M R 8 · 7 3〇〇ΜΗΖ ， CDC13 1 Η )， 〇一 8 7 m Η 經濟部智慧財產局員工消贽合作社卬製 8 7 7 4 ι—- πυ Η I- Η 二 Η II 4 Γ—Η -~> Τ—Η TJ TJ ^/1 s d s Qmt 〇 /IV /IV /ι\ /(\ /{V /V I 5 5 7 5 8 0 1 0 8 6 2 8 3 8 9 Η Η 2 7 )Η Η 2 3 ， ， m 7 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -283- 1226329 經濟部智慧財產局"Ή工i/3t合作社卬¾ A7 B7五、發明説明（281 ) 〇.7〇一 〇.63(m，2H)。 APCIMS 334〔M+1〕+ 利用類似於實施例1 3 A所使用之方法，製備實施例 2 7之標的化合物。 實施例2 7 5 —乙基一 1 一（苯並噻口坐—6 —基）—1H — d比口坐—4 一羧酸 7 8 %產率 APCIMS 2 7 2 [ Μ - 1 )' 1 H NMR (DMSO-de) (5 0.96 — l.〇2(t，3H); 7 . 8 1 ( s，1 H )。 利用類似於實施例1 4 A所使用之方法，製備實施例 2 8A— 2 8RRR之標的化合物。 實施例2 8 A 5 —環丙基—1 一 （2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1H —吡 唑一 4 一羧酸 8 3 %產率 1 H NMR (40 0ΜΗΖ ，DMS〇_d6) 5 0.68(d，J=8.4，4H)， 1 . 8 3 ( m，1 Η )，3 . 5 4 ( s，3 Η )， 3 . 8 5 ( s ，3 Η )， IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂 ·線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐） -284 - 1226329 經濟部智慈財產局員工消骨合作社卬災 A7 B7 五、發明説明㈣2 ) 6.94(d，J=7.6，lH)， 7.19(m，2H) ，7.87(s，lH)， 12.26(s，lH)° APCIMS 2 8 7 C M + 1 ]" 實施例2 8 B 3 —甲基一 1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）一1H —吡唑 —4 —羧酸 8 1 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 2.38(s，3H) ，3.64(s，3H)， 3.84(s，3H)，7.14( m，3H)， 8 · 4 1 ( s，1 H ) ，1 2 · 4 1 ( s，ΓΗ )。 APCIMS 261〔M— 1〕— 實施例2 8 C 5 —環丙基—1—(萘—1—基）—1H —吡唑一 4 一羧 酸 8 7 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ο 〇.56(d，J = 7.2，4H)， 1 . 8 2 ( m，1 Η )， 7.12(d，J = 7.6，lH)， 7 . 5 8 ( m，4 Η ) ，8 . 1 〇（m，3 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 0X 297公釐） -285 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬^ A7 B7五、發明説明㈣3 ) 12.38(s，lH)。 APCIMS 2 7 9 [ Μ + 1 ] 4 實施例2 8 D 5 —環丙基一1 一 （萘一2 —基）一 1H —吡唑一 4 一羧 9 1 %產率 1 H NMR (4 0 0.ΜΗΖ ，DMS〇一d6) 5 〇.48(m，2H) ，0.8〇（m，2H)， 2.15(m，lH)，7.58(m，2H)， 7.71(m，lH)，8.〇l(m，4H)， 8.16(s，lH)，12.35(s，lH)。 APCIMS 2 7 7 [ M - 1 )' 實施例2 8 E 3 —甲基—1—(萘—2 —基）—1H —吡唑—4 —羧酸 9 1 %產率 1 H NMR (40 0 ΜΗΖ ，DMS〇一d6) o 2.5〇（s，3H) ，7.57(m，2H)， 8.06( m，4H) ，8.43(s，lH)， 9 .〇 4 ( s，1 H )。 APCIMS 251〔 M — 1〕— 實施例2 8 F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 OX 297公釐） -286 -~— —β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 、ν'口 ·線 1226329 A7 B7 五、發明説明（284 ) 3 —甲基一 1— (2 —聯苯基）—1H -吡唑—4 —羧酸 8 7 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) (5 2.28(s，3H) ，7.〇5(m，2H)， 7 · 2 7 ( m，3 H )， 7.45 — 7.54(m，4H)， 7 · 7 2 ( s，1 H )。 APCIMS 2 7 7 [ M - 1 ] ~
實施例2 8 G 5 —環丙基—1—(鄰—聯苯基）—1H —吡唑一 4 —羧 7 5 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ά 〇.44(m，4H) ，l.〇4(m，lH)， 6.98( m，2H) ，7.25( m，3H)， 7.44 — 7.62 (m，4H)， 7.85(s，lH)，12.14(s，lH)。 APCIMS 3 0 3 [ M - 1 ]'
實施例2 8 H 3 —乙基一 1 —苯基—1 H —吡唑—4 一羧酸 8 8 %產率 J H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消费合作社印u 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2】〇x 297公釐） -287 - 1226329 A7 五、發明説明㈣5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.18(t，J = 6.3，3H)， 2.82(q，J = 7.2，2H)， 7.28(t，J = 7.2，lH)， 7.44(m，2H) ，7.84(m，2H)， 8.84(s，lH)，12.43(s，lH)。 APCIMS 215〔Μ— 1〕—
實施例2 8 I 5 —環丙基—1 一（2 -硝基苯基）—1H —吡唑一 4 一 羧酸 8 9 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ο 〇·58(ηι，2Η)，〇·77(ηι，2Η·)， 1.94(m，lH)，7.79(m，lH)， 7 . 9 1 ( m，2 Η )， 8.13(d，J = 7.6，lH)， 1 2 · 4 8 ( s，1 Η )。 經濟部智慧財產局員工>7]费合作社印製 APCIMS 273〔M-l〕—
實施例2 8 J 5 —環丙基一 1 一 （ 2 —吡咯一 1 —基苯基）一 1 H -吡 唑一 4 一羧酸 9 5 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X297公釐） -288 - 1226329
經濟部智慧財產局員工消赀合作社印M A7 B7五、發明説明㈣6 ) 〇.41 — 〇.62(m，4H)， l.〇4(m，lH)，6.13(m，2H)， 6 · 5 2 ( m，2 Η )， 7.5 0- 7.71 (m，4H)， 7 · 9 8 ( s，1 Η )。 APCIMS 292〔M— 1〕_ 實施例2 8 K 5 —環丙基一1 一（2 -乙基苯基）一 1Η —吡唑一 4 — 羧酸 7 3 %產率 1 H NMR(400MHZ，CDC13)5 〇.78(dd，J=8.4，1.6，2H)， 〇.8 8 ( m，2 Η )， l.〇9(dt，J=7.6，1.2，3H)， 1 . 8 4 ( m，1 Η )， 2.37(q，J = 7.6，2H)， 7.24( m，2H) ，7.40(m，2H)， 8 .〇 7 ( s，1 H )。 APCIMS 255〔M-l〕— 實施例2 8 L 5 -環丙基一 1 一 （2 —甲基苯基）一 1H —吡唑一4 — 羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 •審線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） -289 - 1226329 A7 B7
五、發明説明㈣7 ) 1 Η N M R 0.80-0 1 . 8 7 ( m 7.2 — 7. 8 . 1 〇（s A P C I M S 4〇0MHZ，CDCl3)5 8 9 ( m，4 H )， 1 H ) ，2.〇9(s，3H) (m ，4 H )，
H 2 4 1 〔 Μ — H〕 實施例2 8 M 環丙基-1 一（2· -氯苯基）- 1 Η -吡唑一 4 一羧 1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 5 5 %產率 APCIMS 261〔M+l〕+ 1 H NMR (400MHZ ^ CDCls) 5 0.84(bs，4H) ，1.95(ηι，1Η)
H
、1T 7 . 4 1 - 7 . 5 2 ( m 7 . 4 • 2
H
II 經濟部智慧財/1^8工>/]^合作11印製
1〇〇％產率 APCIMS ]H NMR
H
實施例2 8 N 5 —環丙基一 1- (2 —三氟甲氧基苯基）一 1H —吡唑 一 4 一羧酸 3 11〔 Μ - 1〕-4 00ΜΗΖ ， DMS〇一d6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） -290 - 1226329 A7 B7 五、發明説明㈣8 ) 〇.56(d，J = 5.6，2H)， 〇.71(dd，J=8.4，4.4，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 7 8 ( m，1 Η )， 7 · 5 — 7 . 7 ( m，4 Η )， 7.93(s，lH)，12.38(s，lH)。 實施例2 8〇 5 —環丙基—1 一（2 -氟苯基）—1H — d比口坐—4 一殘 8 4 %產率 APCIMS 2 4 5 [ Μ - 1 ]' 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) (5 〇· 5 6 ( m ， 2 H ) ， 0 . 7 2 ( m ， 2 H )， 1.85(m，lH)，7.35(m，lH)， 7.45 (m，lH) ，7.58(m，2H)， 7 . 9 2 ( s，1 H )。 經濟部智慧財產局員工泊費合作社印緊
實施例2 8 P 3 —甲基—1— ( 2 ’ 1 ’ 3 -苯並嚷一 口坐—4 —基）一 1 Η -吡唑—4 一羧酸 7 9 %產率 APCIMS 259〔Μ— 1〕_ 1 Η N M R ( 4 Ο Ο Μ Η Ζ，D M S 〇—d 6 ) ά 2 . 4 7 ( s ，3 Η ) ，7 · 8 2 ( m ，1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21 0X297公蝥） _ 291 - 1226329 經濟部智惡財產局肖工消赀合作社卬製 A7 B7五、發明説明㈣9 ) 8.〇5(dd，J=8.4，2.8，lH)， 8.15(dd，J = 7.6，2.8，lH)， 9.41(s，lH)，12.63(s，lH)。 實施例2 8 Q 5 —環丙基一 1—(吲唑一 7 —基）一 1H —吡唑一 4 — 羧酸 7 8 %產率 APCIMS 267〔M— 1〕一 1 H NMR (40 0ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ά 0.47 — 0.51(m，2H) ， 〇·61 — 0.66(m，2H)， 1 · 9 6 ( m，1 Η )， 7.20(t，J = 7.6，lH)， 7.45(d，J = 7.6，lH)， 7.87(d，J=8.〇，lH)， 7.99(s，lH)，8.19(s，lH)。 實施例2 8 R 3 —甲基一 1 —(吲唑—7 —基）一 1 H —吡唑一 4 —羧M_ 7 9 %產率 APCIMS 241 ( Μ - 1 )" ]H NMR ( 4 0 0ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -292 - 經濟部智1財產局0/'工消費合作社印製 1226329 A7 五、發明説明@9Q ) 2 . 5 1 ( s，3 Η )， 7.17(t，J = 8.0，lH)， 7.73(d，J=8.0，lH)， 7.81(d，J = 7.6，lH)， 8.22(s，lH)，9.〇3(bs，lH)。
實施例2 8 S 5 —乙基一 1 一（苯並噻唑一 2 -基）一 1H —吡唑一 4 一羧酸 8 4 %產率 A P C I M S 2 7 2〔 Μ - 1〕— 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) (5 1.25(t，J = 6.8，3H)， 3.61(q，J 二 6·8，2Η)， 7.41 — 7.53(m，2H)， 7.92(d，J=8.4，lH)， 8 ·〇 8 ( s，1 H )。
實施例2 8 T 5 —環丙基一 1 一 （2 -氯一 4一 {甲基磺醯基}苯基） 一 1 Η —吡唑—4 一羧酸 9 8 %產率 APCIMS 3 3 9 [ Μ - 1 ] ' ]H NMR (400 ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ο 本紙張尺度適而中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐） :293 - — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1226329
經濟部智慧財產局Μ工>7it合作社印K A7 B7五、發明説明) 0·68 — 〇.7〇（ιή，2Η)， 0.76 — 0.79 (m，2H)， 1.87(m，lH) ，3.34(s，3H)， 7.95-8. l〇（m，3H)， 8 · 2 9 ( s，1 H )。 實施例2 8 U 5 —環丙基一 1— (2 —氯一 4一 {甲基磺醯基亞甲基磺 醯基}苯基）一1H—吡唑一4一羧酸 7 8 %產率 APCIMS 417〔Μ— 1〕— 1 H NMR (400MHZ ，DMS〇一d6) δ 〇· 6 3 ( m，2 Η )， 0.73 — 0.79 (m，2H)， 1.88( m，lH) ，3.27(s，3H)， 7·99 — 8.16(m，3H)， 8 · 3 〇（s，1 H )。 實施例2 8 V 5 -環丙基—1 一 （2 -氯一 5 -丨二甲基胺基磺醯基} 苯基）一 1 Η —吡唑一 4 一羧酸 8 2 %產率 APCIMS 368〔Μ - 1〕一 1 H NMR ( 4 00 ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 OX 297公釐） -294 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1226329 A7 B7 五、發明説明Ρ2 ) 〇. 6 1(d，J=2.〇，2H)， 〇.72(d，J = 7.6，2H)， 1.86( m，lH) ，2.63(s，6H)， 7.92 — 8.〇l(m，3H)， 12.44(s，lH)。
實施例2 8 W 5 —環丙基一 1 一（2 -氯一 5- {胺基磺醯基}苯基） —1 Η -吡唑一 4 一羧酸 8 2 %產率 APCIMS 3 6 8 [ Μ - 1 ] ~ 1 H NMR (40 0ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 〇.65(s，2H)， 〇.75(d，J = 8.〇，2H)， 1.84(m，lH) ，7.61(s，lH)， 7.92-7.98 (m，2H)， 12.47(s，lH)。
實施例2 8 X 5 -環丙基一 1— (2 —氯一 5 -丨甲基胺基磺醯基丨苯 基）一 1 Η —吡唑—4 —羧酸 7 5 %產率 APCIMS 354〔M— 1〕一 1 H NMR(4〇〇MHZ，DMS〇一 d6)a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） : 295 - "" 1Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -?口 經濟部智慧財產局負工消费合作社印¾ 1226329 A7 B7 五、發明説明畔3 ) 〇.6 2 ( s，2 Η )， 〇.73(d，J=8.〇，2H)， 1 . 8 6 ( m，1 Η )， 2.43(d，J = 2.8，3H)， 7.67(d，J=4.8，lH)， 7.92 — 7.98( m，3H)， 12.47(s，lH)。
實施例2 8 Y 5 —環丙基—1 一（2，5 —二氯苯基）一 1H —吡唑一 4 一羧酸 9 7 %產率 APCIMS 295〔M— 1〕一 1 H NMR(400MHZ，DMS〇一d6) ά 〇.62 — 〇.64(m，2H)， 〇.70 — 〇.74(m，2H)， 1 · 8 2 ( m，1 Η )， 7.65(dd，J = 8.8，2.4，lH)， 7.72(d，J=8.4，lH)， 7.85(d，J=2.4，lH)， 7 . 9 3 ( s，1 H )。
實施例2 8 Z 5 —環丙基一 1 — ( 2 ，4 一二氯苯基）—1 H —吡唑— - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） - 296 - " (請先閱讀背面之注意事 項再填. 裝-- 寫本頁) 經濟部智毡財產局员工消费合作社印製 1226329 A7 B7 五、發明説明（294 ) 4 —羧酸 2 9 5〔 Μ - 1〕 6 5 ( m，2 Η ) 9 4 %產率 A P C I M S 0.64-0 0.71-0 1 . 8 3 ( m 7 4 ( m，2 Η ) 1 Η )， 7 · 6〇- -7 · 6 8 (m， 7 · 9 2 (s ， 1 Η ) 1 ，1 Η ) .4 Η 經濟部智慈財產局員工消費合作社卬製 實施例2 8 A A .5 —環丙基一 1— (2 ，3 —二氯苯基）—1Η —吡唑一 4 一羧酸 9 1 %產率 APCIMS 2 9 5 [ Μ - 1 ]' 1 Ή NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) o 〇.65(s，2H) ，〇.73(s，2H)， 1 · 8 3 ( m，1 H )， 7.53(t，J=8.0，lH)， 7.63(dd，J=8.0，1.6，lH)， 7.86(dd，J=8.〇，1.2，lH)， 7.96(s，lH)，12.41(s，lH)。 實施例2 8 B B 5 —環丙基—1 — ( 2 -氯-5 -甲基磺醯基苯基）—1 -裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】ΟΧ 297公釐） -297 - 經濟部智慧財產局員工消費合作钍卬製 1226329 A7 B7 五、發明説明（295 ) Η -吡唑一 4 一羧酸 7 7 %產率 APCIMS 3 3 9〔Μ-1〕— 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 0.61 — 0.63 (m，2H)， 〇.71(d，J = 6.8，2H)， 1.83( m，lH) ，3.29(s，3H)， 7.97 — 8.0 9(m，3H)， 8 ·· 1 8 ( s，1 H )，1 2 . 4 4 ( s，1 H )。
實施例2 8 C C 5 —乙基一 1—(苯並咪唑一5 —基）一 1H —吡唑一4 一羧酸 8 2 %產率 APCIMS 255〔Μ- 1〕- 1 H NMR (400ΜΗΖ ， DMS〇一d6) 5 〇.97(t，J = 7.2，3H)， 2 · 8 4 ( q，J 二.·7 · 2，2 H )， 7.21(d，J=8.4，lH)， 7.65 — 7.69 (m，2H)， 7.88(s，lH) ，8.33(s，lH)。
實施例2 8 D D 5 -環丙基一 1— (2 -氯—4 一丨二甲基胺基磺醯基} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -298 - "" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1226329 A7 B7 五、發明説明（296 ) 苯基）一 1 Η -吡唑一 4 —羧酸
9 2 %產率 A P C IMS 1 Η N M R 〇 〇 1 7 7 7 0-0 0-0 〇 m 3 6 8 [ Μ - 1 ) ~ 4 0 0ΜΗΖ ， DMS〇一d6 6 3 ( m ， 2 Η )， m Η 7〇 Η Η 2 . Η 7 8-7 9 7 ( s 7 ( m，2 Η ) Η )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 8 Ε Ε 5 —環丙基一 1— (2 -氯一 4一 {甲基胺基磺醯基丨苯 基）一 1 Η —吡唑一 4 一羧酸 8 4 %產率 APCIMS 3 5 4 [ Μ - 1 ]' 1 H NMR(400MHZ，DMS〇—d6 〇.63(d，J=4.8，2H)， 〇.73(d，J = 8.4，2H)， 1 · 8 4 ( m，1 H ) ，2 · 4 7 7.76(t，J=4.6，lH 7 · 8 8 ( s，1 H )， 8.〇〇（d，J = 15.2，l 1 2 · 4 2 C s ， 1 H )。 (5 經濟部智慧財產局员工消費合作社印災
H
H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】ΟΧ 297公釐） -299 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（297 )
實施例2 8 F F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 -環丙基—1—(苯並咪唑—5 —基）-1H -吡唑一 4 一羧酸 5 9 %產率 APCIMS 2 6 7 C Μ - 1 ]' 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) 5 0.50 — 〇.54(m，2H)， 〇.71 — 0.76(m，2H)， 2 · 0 5 ( m，1 H )， 7.33(dd，J=9.4，1.8，lH)， 7.66(d，J = 8.4，lH)， 7 · 7 3 ( s，1 H ) ，7 . 8 9 ( s，1 H.)， 8.32( s，lH) ，12.25(s，lH)， 12.69(bs，lH)。
實施例2 8 G G 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 3 —甲基一 1 —苄基一 1H —吡唑—4 —羧酸 9 6 %產率 APCIMS 215〔M-1〕一 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) 5 2.29(s，3H) ，5.26(s.2H)， 7.25-7.38( m，5H)， 8.27(s，lH)，12.18(bs，lH) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX 297公釐） -300 - "" 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印#/ 五、發明説明（298 ) 〇 實施例2 8 Η Η 5 —乙基—1— (3 —氯吲唑一 5 —基）一 1Η —吡唑— 4 一羧酸 8 5 %產率 APCIMS 2 8 9〔M-1〕— 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) 5 〇.97(t，J = 7.2，3H)， 2.83(q，J = 7.2，2H)， 7.48(dd，J = 8.8，1.6，lH)， 7.69 — 7.75 (m，2H)， 7.92(s，lH)，12.41(s，lH)， 1 3 . 6 〇（s，1 H )。 實施例2 8 I I 5 —乙基一1 一 （1 一甲基苯並咪唑一 6 —基）一1H — 吡唑一 4 一羧酸 7 6 %產率 APCIMS 2 6 9 [ Μ - 1 ]" 1 H NMR(400MHZ ，DMS〇 一 d6) ο 〇.97(t，J=7.6，3H)， 2.86(q，J 二 7·2，2Η)， 3 · 9 〇（s ，3 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
'1T ¼ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -301 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（299 ) 7 .38 (d d ， J 二 8 · 6，2 . .2， ，1 Η ) 7 . .81 -7.9 3 ( m ， 3 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 . 7 5 ( s，1 Η )。
實施例2 8 J J 5 —乙基—1— (2 —甲基苯並咪唑-5—基）-1Η — 吡唑—4 一羧酸 7 2 %產率 APCIMS 2 6 9 [ Μ - 1 ]' 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) δ 〇.97(t，J=7.4，3H)， 2 · 4 9 ( s，3 H )， 2.81(q，J=7.4，2H)， 7.38(d，卜 8.8，1H)， 7.50 — 7.55(m，2H)， 7.88(s，lH) ，12.36(s，lH)， 12.61(bs，lH)。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製
實施例2 8 K K 5 —異丙基一1 一 （_D林一 5 —基）一 1ϋ — Ρ比p坐一4 — 羧酸 9〇％產率 1 H NMR ( 40 0ΜΗΖ ，DMS〇一d6) 5 1 2 . 5 1 ( s ，1 Η )， - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -302 - 11226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明) 8.99(t，J = 1.6，lH)， 8.24(d，J = 8，lH)， 8 ·〇 6 ( s，1 Η )， 7.91(t，J = 8，lH)， 7.76(d，J = 7，lH)， 7.58(dd，J = 8，4，lH)， 7.47(d，J = 8，lH)， 2.93( quintet ^ J - 7 > 1 H )， 1.15(m，6H)。 APCIMS 282〔M+l〕+ 實施例2 8 L L 1-(喹啉—5 —基）一5 —正—丙基一 1H —吡唑一 4 一羧酸 9 1 %產率 · 1 H NMR(400MHZ，CDC13)(5 9.〇3(d，J=4，lH)， 8.35(d，J = 8，lH)， 8 . 2 5 ( s，1 Η )， 7.8 6(t，J = 8，lH)， 7.66(d，卜 8，1H)， 7.61(d，J = 7，lH)， 7.47(dd，J=8，4，lH)， 2.81(bs，2H)， —Hr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝
'•IT
II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -303 - 1226329 Α7 Β*7 經濟部智慧財4局工消货合作社印製 五、發明説明（3〇1 ) 1 · 4 5 ( s 1X t u p 1 e t，J = 8，2 Η )， 〇.75(t，J = 8，3H)。 APCIMS 2 8 2 [ M + 1 ] J 實施例2 8 Μ M 5 -環丙基一 1— (2 -二甲基胺基磺醯基苯基）一1H 一吼唑一 4 —羧酸 8 8 %產率 1 H NMR (30 0 ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ό 8.〇l(m，lH) ，7.91(s，lH)， 7.84( m，2H) ，7.6〇（m，lH)， 2.64(s，6H) ，1.81(m，lH)， 〇.59 — 0.77 (m，4H)。 APCIMS 336〔M+l〕+ 實施例2 8 N N 5 -環丙基一 1 一 （2 —甲基磺醯基苯基）一 1H —吡唑 一 4 一羧酸 7 9 %產率 1 Η N M R ( 3 0 〇 Μ Η Ζ ， D M S 〇一d 6 ) ο 8 . 1 5 ( m，1 Η )， 7.83- 7.99 (m，3H)， 7 · 7 4 ( m，1 Η ) ，3 . 3 4 ( s，3 Η )， 1 . 8 6 ( ηι 5 1 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝--
'1T II— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） -304 - 1226329 經濟部智慈財產局員工消赀合作社印焚 A7 B7 五、發明説明（3〇2) 〇· 5 — 〇.9 ( m ， 4 Η )。 APCIMS 3〇7〔Μ+1〕+ 實施例2 8〇〇 5 -環丙基一 1— (2 -甲基胺基磺醯基苯基）一1 Η — 吡唑一 4 一羧酸 7〇％產率 1 H NMR (300ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 8.〇2(m，lH) ，7.94(s，lH)， 7. 73 — 7.86 (m，2H)， 7 · 6 9 ( m，1 H )， 6.88(q，J = 5，1H)， 2.5〇（s，3H)，1.89(m，lH)， 0.5 — 〇.9(m，4H)。 APCIMS 322〔M+l〕+ 實施例2 8 P P 5 -環丙基一 1— (2 ，1 ，3 —苯並噻二唑一 4 —基） —1 Η -吡唑一 4 一羧酸 9 1 %產率 1 H NMR(40〇MHZ，CDC13) ο 8 . 2 1 ( s，1 Η )， 8.14(dd，J=7，3，lH)， 7 · 7 3 ( m ， 2:H ) ， 2 ·〇 1 ( m ， 1 Η )， 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） .305 - " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、·ιτ k 1226329 Α7 Β7
五、發明説明（303 ) 0 . 6 8 ( m A P C I M S 2 Η )，〇· 6 1 2 8 7 〔 Μ + 1 〕 m 2 Η 實施例2 8 Q Q 5 -甲基一 1— (2 ，4 一二氟苯基）—1Η —吡唑—4 -羧酸
8 6 %產率 1 Η N M R 8 . 1 0 ( s 7 . 0 3 ( m A P C I M S 400MHZ > CDCls) 5 lH)，7.43(m，lH) 2H)，2.45(s，3H) 2 3 9 〔 M + 1〕+ 實施例2 8 R R 一環丙基一1-(2-胺基磺醯基苯基）一1H—吡唑 4 一羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消货合作社印繁 9 3 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 12.34(s，lH)，8.03(m，lH) 7.93(s，lH) ，7.73( m，2H)， • 8
A P C m m
MS
H
H 3〇 7 .
M .3-0.9
H m
4 H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -306 - 1226329 經濟部智慧財產局員工涓費合竹社印繁 A7 B7_ 五、發明說明（304)
實施例2 8 S S 5 —環丙基一 1— (2 -甲基硫苯基）—1H—D比口坐一 4 -羧酸 9 7 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ο 12.27(s，lH) ，7.87(s，lH)， 7 . 5 1 ( t，J = 8，1 Η )， 7 · 4 1 ( d，J = 8，1 H )， 7.34(d，J = 8，lH)， 7.27(t，J = 7，lH)， 2.36(s，3H) ，1.83( m，lH)， 〇.6 5 ( m，4 H )。 APCIMS 275〔M+l〕+
實施例2 8 T T 5 —甲基—1一（6 — d奎啉基）一 1H —吡唑—4 —羧酸 8 4 . 4 %產率 1 H NMR ( D M S Ο - d 6 ) d 2.62(s，3H) ;7.66(dd，lH)； 7.95(dd，lH) ;8.〇6(s，lH)；. 8.18 — 8.24( m，2H)； 8.51(d，lH) ;9.〇l(t，lH)。
實施例2 8 U U * n J n Hi n —ϋ νϋ 訂---------_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -307 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印纪 A7 B7_ 五、發明說明（3〇5) 5 -環丙基一 1 一 （6 - d奎啉基）—1H —吡唑—4 一羧 ϋ_ 7 5 . 5 %產率 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6 ) d 〇.4 9 ( m ， 2 Η );〇.8 6 ( m ， 2 Η )； 2 . 2 ( m，1 Η ) ; 7 . 6 4 ( d d，1 Η )； 8 ·〇 1 ( m ， 1 H ) ; 8 .〇 3 ( s ， 1 H )； 8.16(dd，lH) ;8.28(d，lH)； 8.49(d，lH) ;9.〇（dd，lH)。
實施例2 8 V V 5 —王哀丙基一 1 一 ( 4 一 口奎[1林基）一111一〇比D坐一 4 一殘 酸 7 8 . 2 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 0 . 5 6 ( m，2 Η );〇· 6 4 ( m，2 Η )； 1 · 9 1 ( m，1 Η ) ; 7 · 4 9 ( d d，1 Η ); 7.68(m，lH) ;7.8(d，lH)； 7 · 8 8 ( m，1 H ) ; 8 . 1 3 ( s，1 H )； 8.19(d，lH);9.11(d，lH)。
實施例2 8 W W 5 —甲基一 1 一 （ 6 —甲氧基一5 — 〇奎11林基）一1 H — 口比 哗一 4 —羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -308 - 1226329 A7 B7 五、發明說明（306) 8〇.1 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 2.2(s，3H) ;3.96(s，3H)； 7 . 3 8 ( d d，1 H ) ; 7 . 5 2 ( m，1 H )； 7.92(d，lH) ;8.〇8(s，lH)； 8.3(d，lH);8.86(dd，lH)。 實施例2 8 X X 5 —環丙基一1— (6 —甲氧基一5 —喹啉基）一 1H — ----------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)一 D比唑一 4 —羧酸 4 1 . 6 %產率 1 H NMR (DMSO-de 0 . 4 1 . 7 7 . 3 7.8 8.2 m m d d d
H H H H H H 〇 7 d 6 5 ( m 9 1 ( s 4 7 ( m 9 9 ( s 8 ( d d 2 H ) 3 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印贤 實施例
Y Y 5 —環丙基—1 一 （ 6 -甲基-5 —喹啉基）—1 Η —吡 嗤—4 —羧酸 8 2 . 5 %產率 j Η Ν R ( D M S 〇 d d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -309 - 1226329 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇7) 〇.5 2 —〇.7 7 ( m ， 4 Η )； 1 . 7 ( m，1 Η ) ; 2 · 1 9 ( s，3 Η )； 7 . 4 ( d d，1 Η ) ; 7 · 5 7 ( m，1 Η )； 7.85(d，lH) ;8.15(m，2H)； 8 . 9 3 ( t，1 H )。 實施例2 8 Z Z 5 —乙基一 1 — ( 2 —甲基一6 — d奎啉基）一1 H —吡唑 一 4 一羧酸 3 Ο %產率 1 H NMR (DMSO-de) d l.〇6(t，3H) ;2.71(s，3H)； 2.95(q，2H) ;7.55(d，lH)； 7 · 8 2 ( d，1 H )； 8 .〇 2 - 8 · 1 3 ( m，3 H ); 8 · 3 8 ( d，1 H )。 實施例2 8 A A A 5 —乙基一1 一 （6 —甲基一5 — 林基）一 — d比口坐 一 4 一菝酸 8 1 . 5 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 0 . 8 3 ( t，3 Η )， 2.5 — 2.6(2q，2H); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -310 -
1226329 A7 _B7_ 五、發明說明（308) 2.51(s，3H);7.33(q，1H); 7.54(q，1H) ;7.86(dd，lH)； 8.14(s，lH) ;8.19(d，lH)； 8 . 9 4 ( d，1 H )。 實施例2 8 B B B 5 —乙基—1 一（ 6 —喹啉基）一 1 H -吡唑一 4 —羧酸 7 1 . 9 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d l.〇4(t，3H) ;2.96(q，2H)； 7.63(q，1H) ;7.85(dd，lH)； 8.〇l(s，lH) ;8.17(s + d，2H) ;8.49(d，lH);8.99(Q，lH)。 實施例2 8 C C C ▼I裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 啉 噁 Dl I 2 H i—I I 基 乙 I 5 唑 4 羧 訂--------- 酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 9 8 8 7 3
H 』 s 8 d 7 Q R 率 Μ i 一 c I 丨 產 N 2 4 o 1 4 %4 1 o 9 4... 2 〇 s M D z H M 〇 〇 4
\)/ N)y ， H ,H} 2 ) 2 H ， H , 2 ，mllll’ ) ( ( 7 H -~I II 3 || 1-1 1-1 *—- oo TJ d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -311 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（3〇9 Η
A P C I M S 7 〔 Μ — 1
實施例2 8 D D D 1 一 （ 2 -苯並咪唑基 5 —乙基一1 Η —吡唑一 4 羧酸 6 6 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ 1 3 . 1 ( s ， 1 Η ) ， 1 D M S Ο - d .7 4 ( b s
H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ • 1 2 ( s，1 7 · 6 3 ( d， 7 . 4 4 ( d， 7 . 2 0 ( b s 3 · 5 2 ( q， 1 · 2 1 ( t ，
H
6，1 H 6，1 H H )， 7，2 H 7 ，3 H APCIMS 2 5 7 [ M + 、v'tr 經濟部智慧財產苟員工消骨合作社卬¾ 實施例2 8 E E E 1 一 （2 -氟甲基—4 一氯苯基）一 5 —環丙基一1H 吡唑一 4 一羧酸 9 2 %產率 1 H NMR (400 Μ HZ 12.43(bs，lH)， 8 · 0 7 ( s ， 1 H )， D M S 0 - d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） -312 - 1226329
經濟部智慧財產局P'工消赀合作社印M A7 B7 五、發明説明（310 ) 7.96 — 7.93 (m，2H)， 7.76(d，J=8，lH)， 1 · 7 6 ( m，1 Η )， 0.68 — 0.74( m，4H)。 APCIMS 3 31〔M+1〕+ 實施例2 8 F F F 1 一 （2 —氟—6 —三氟甲基苯基）—5 —環丙基一 1H —吡唑一 4 一羧酸 5 5 %產率 1 H NMR (400MHZ ，DMS〇一d6) 5 12.5〇（s，lH) ，7.98(s，lH)， 7.92 — 7.82( m，3H)， 1 · 6 8 ( m，1 H )， 0.79 — 0.67(m，4H)。 APCIMS 315〔M+l〕+ 實施例2 8 G G G 1— (2 -三氟甲基一 4 —氟苯基）一5 —環丙基—1H 一吡唑一 4 一羧酸 8 6 %產率 1 H NMR (30 0 ΜΗΖ ，DMS〇一d6) 6 7.97 — 7.93 (m，2H)， 7 . 9 1 — 7 . 7 4 ( m ，2 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. -5 k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 10X 297公釐） -313 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印緊 ΑΊ Β7五、發明説明（311 ) 1 . 7 9 ( m，1 Η )， 〇.75(d，J = 9，4H)。 APCIMS 3 15 [ M + 1 ] 4 實施例2 8 Η Η H 1 — (1—甲基苯並味口坐—2 —基）—5 —乙基—1H — 吼唑一4 一羧酸 3 9 %產率 1 H NMR(3〇0MHZ，DMS〇 一 d 6 ) ά 8 · 1 7 ( s，1 Η )， 7.77 — 7.7 〇（m，2H)， 7·47 — 7.32 (m，2H)， 3 · 7 2 ( s，3 Η )， 3.〇4(q，J = 7，2H)， 1.13(t，J = 7，3H)。 APCIMS 269〔M-l〕_ 實施例2 8 I I I 1 — ( 2 —喹啉基）—5 —乙基—1 H —吡唑一 4 —羧酸 9 3 %產率 1 H NMR (300ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 12.62(s，lH)， 8.57(d，J=7，lH)， 8 .〇 5 ( s ，1 H )， — 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -314 - "~ 1226329 經滴部智慧財產局肖工消赍合作社印災 A7 B7 五、發明説明（312 ) 8.0 2 — 7.94( m，3H)， 7.81(t，J = 5，lH)， 7.64(t，J = 5，lH)， 3.47(q，J = 5，2H)， 1 . 3 〇—1 · 2 7 ( m，3 Η )。 APCIMS 268〔M+1〕+ 實施例2 8 J J J 1 — ( 2 —氯一 5 —甲基胺基鑛基苯基)—5 —環丙基一 1 Η —吡唑一 4 一羧酸 8 7 %產率 1 H NMR (300ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ά 8 . 6 7 ( m，1 Η )， 8.〇6(d，J = 2，lH)， 8.〇4(s，lH) ，8.〇0(s，lH)， 7.85(d，卜 9，1H)， 2.79(d，J = 5，3H)， 1 · 8 8 ( m，1 H )， 〇.75 — 〇.66(m，4H)。 APCIMS 32〇〔M+1〕H 實施例2 8 K K K 1 一 （ 4 一苯並咪唑基）—5 -環丙基一 1 H -吡唑一 4 一羧酸 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2】0 X 297公釐） -315 - ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 1226329 經濟部智慧財產局P'工消赀合作社卬^ ΑΊ Β7 五、發明説明（3彳3 ) 8 3 %產率 1 H NMR (400ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ο 8.24 — 8.2 〇（m，lH)， 7.98 — 7.89( m，lH)， 7.77 — 7.64( m，lH)， 7.33 — 7.21 (m，2H)， 1 . 9 6 ( m，1 H )， 0.64 — 0.47 (m，4H)。 實施例2 8 L L L 1- (2 -氯—5 —碘苯基）一5 —環丙基一 1H —吡唑 一 4 一羧酸 8 6 %產率 1 H NMR (300ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 8 · 1 5 ( s，1 Η )， 7.96-7. 89 (m，2H)， 7.42(dd，J = 1.2，8，lH)， 1 · 8 5 ( m，1 H )， 0.77 — 0.67 (m，4H)。 APCIMS 389〔M+l〕+ 實施例2 8 Μ Μ M 1— (2 -氯一 5 —胺基羰基苯基）一 5 -環丙基一 1H 一吡唑—4 一羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） .316 - 1226329 A7 五、發明説明（314 ) 3 1 %產率 1 H NMR(30〇MHZ，DMS〇一d (5 8 · 7 Η 8 . 9 7 ( m ，2 Η ) 8 ·〇〇（s ， 1 Η )， 7.84(d?J::=9,lH)， 7.66(s，lH)，1.85(m，lH) 0.76(d，J=8，2H)， 〇· 6 8 ( d，J = 5，2 H )。 APCIMS 3〇6 〔M+l〕+ 實施例2 8 N N N 1 — ( 2 —氯—5 -二甲基胺基羯基苯基）—5 —環丙基 —1 Η —吡唑一4 —羧酸 % 5 4 Η 經濟部智慧財產局αΗ工消φ合作社卬製 7 7 7 7 2 〇 〇 977698 7 6 率 產 τ 8923997 7 d I 〇 SΜ D z ΗΜ ο 〇 3 RΜ ) S Η ( , 。 ， ， 1—- οο \)/ \ly \)y XMy ， CDΗΗ Η Η 8 2 2 ι—ι ι—- 2 ί )， ， ， οο , ,mm \)/ οο II \/ \/ /IV /IV Η II - J Η Η 3 5 1± _—i _—j ， οο τ—I ^ CO y 7 y .π」 ， · · s d d d sm〇〇 rv /(V /(V /V /(V /(V j 一 \)y Η 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -317 · 1226329 •經濟部智楚財產局員工消費合作社印緊 A7 B7五、發明説明（315 ) APCIMS 334〔M+1〕— 實施例2 8〇〇〇 1 —苯基一 4 —環丙基一 1 H —吡唑—3 -羧酸 1〇〇％產率 APCIMS 229〔M+l〕+ 1 H NMR (3 00ΜΗΖ ，DMS〇一d6) δ 8 . 8 5 ( s，1 Η )， 7.85 — 7.82 (m，2H)， 7.51 — 7.45 (m，2H)， 7.32(t，J = 7，lH)， 2 · 5 7 ( m，1 H )， 〇.99 — 〇.9〇（m，4H)。 實施例2 8 P P P 1- (1 一異d奎啉基一 5 —環丙基一 1H —吡唑一4 —羧 酸 7 5 %產率 1 H NMR (40 0ΜΗΖ ，DMS〇一d6) ο 12，45(s，lH)， 8.49(d，J=6，lH)， 8.11(d，J=8，lH)， 8.38(d，J=6，lH)， 8 .〇 1 ( s，1 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) .318 - "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、=口 線 1226329 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 B7_五、發明說明（316)7.8 4(t，J=8，lH)， 7.66(t，J = 8，lH)， 7.42(d，J=9，lH)， 1 . 9 8 ( m，1 Η )， 〇.57(d，J = 6，2H)， 〇.428(d，J = 3.6，2H)。 實施例2 8 Q Q Q 5 -異丙基一 1 一 （6 -喹啉基）一 1H —吡唑一 4 一羧 8 9 . 8 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 1.29(d，6H) ;3.2(m，lH)； 7.64(q，1H) ;7.77(dd，lH)； 7.99(s，lH) ;8.12(s，lH)； 8.16(dd，lH) ;8.5(d，lH)； 8.99(d，lH);12.4(bs，lH)。 實施例2 8 R R R 5 —丙基一 1 一 （ 6 -喹啉基）一 1 H —吡唑一 4 一羧酸 8 6 . 4 %產率 3 Η N M R ( D M S 〇 一 d）d 〇.68(t，3H);1.42(Q，2H); 2 . 9 7 C t ，2 H ) ; 7 . 6 2 ( q ，1 H ); a * « n m I— m I n n 一口V I n m i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） -319 - 1226329 經濟部智慈財1局員工-^費合作社印^ B7 五、發明説明（317 ) 7.84(t，lH) ;8.〇l(s，lH)； 8.16(d，2H) ;8.48(d，lH)； 8.98(d，lH);12.45(bs，lH) 0 利用類似於實施例8 A所使用之方法，製備實施例 2 9 A — 2 9 D之標的化合物。 實施例2 9 A 〔5 —環丙基一 1— (2，4 —二氯一 6 —〔二氧甲基〕 苯基）一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 1 4 %產率 APCIMS 4〇6〔Μ+1〕+ 、 1 H NMR (400ΜΗΖ，DMS〇—d6) (5 0.83-0.86 (m^4H)； 1 · 7 9 ( m，1 H ) ; 8 · 2 1 ( s，1 H ); 8.44(bs，3H) ;8.71(bs，2H) ;11.76(s，lH)。 實施例2 9 B 〔5 —甲氧基甲基—1 一 （ 5 —喹啉基）—1 H —吡唑一 4 一羰基〕胍二鹽酸鹽 1 3 %產率 APCIMS 3 2 5 [ Μ + 1 ]" ]H NMR (300MHZ ^ DMSO-d6) 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 ，線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -320 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（318 ) 9.12(bs，lH) ，9.〇3(m，lH)， 8.81(bs，2H) ，8.55(bs，2H) ，8 · 3 6 ( m ， 1 Η )， 7 · 0 6-8 ， _ 〇 6 ( m， '4 Η )， 4 . 6 1 ( s . ，2 Η )，：: 5 .〇 1 ( s ， 3 Η )
實施例2 9 C 〔1— (5 —甲氧基一 2 —氯苯基）—5 —環丙基一 1H 一吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 1 7 %產率 APCIMS 3 3 4 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (300ΜΗΖ ，DMS〇_d6) ¢5 8 ' .7 2 ( b s ，2 H )，8 • 6 7 ( s，1 Ή ) 8 - .4 3 ( b s ，2 H )， 7.63(d，J = 9，lH)， 7.29(d，J = 3，lH)， 7.21(dd，J = 3，9，lH)， 3.82(s，3H) ，1.99( m，lH)， 〇.79(d，J=9，2H)， 〇.63(d，J=4，2H)。
實施例2 9 D
[1 一 （ 5 - d奎啉基）—5 — 丁基一 1 H -吡唑一4 一羰 基〕胍二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） .321 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝
’1T k 經濟部智慧財1苟資工消^合作社卬^ 1226329
經濟部智慧財產局員工消费合作社印U kl B7五、發明説明（319 ) 3 8 %產率 APCIMS 3 3 7 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (400ΜΗΖ，DMS〇-d6) δ 〇.53(ts，J = 7.〇，3H)， l.〇l(t，J=6.8，2H)， 1.26(s，2H)，2.75(s，2H)， 7.72 — 7.79 (m，2H)， 7.9 2 (d，J=7.2，lH)， 8 · 0 3 ( t ，J = 7 . 8 ，1 H )， 8.36(d，J=8.4，lH)， 8.48(bs，2H)， 8.81(t)s，2H) ，9.〇〇（s，lH)， 9.12(s，lH)，12.169(s，lH) 〇 實施例3 0 A 〔1 一 （喹啉一 5 —基）一 5 一環丙基一 1 H —吡唑—4 -羰基〕胍鹽酸鹽單水合物 於氮氣下，令胍鹽酸鹽（3 . 1 1 g，3 2 · 6 m m ο 1 )之溫熱無水乙醇（8 2 )溶液與1份甲氧化鈉 (1 · 7 6 g ，3 2 . 6 m m ο 1 )反應。真空下濃縮所 生成之漿泥。利用無水甲苯（1 0 )處理殘餘物，並於 真空下濃縮至乾燥狀態（2次）。每次係利用氮氣解除真 空狀態。利用1 一 （喹啉—5 —基）—5 —環丙基一 1 Η 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨ΟΧ 297公釐） .322 - " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、1Τ 線 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7五、發明説明（32〇 ) —吡唑一4 —羧酸乙酯（1 .〇〇g ， 3 · 2 6 m m〇1 )之無水乙醇（8 d )溶液處理殘餘物。真空下（旋轉式 蒸發器，8 0 °C水浴）濃縮所生成之混合物。利用無水甲 苯（1 0 2 )處理殘餘物，並於真空下濃縮所生成之混合 物.（3次）利用水（8 5 2 )碾製所生成之固體，並加以 過濾。空氣乾燥該固體以生成〔1 —(喹啉一 5 —基）一 5 —環丙基一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍二水合物（ 〇.88〇运，76%產率）。 APCIMS 3 2 1〔M+l〕+ 1 H NMR (40 0ΜΗΖ ，DMS〇一d6) 5 0.51 — 〇.53(ιή，4Η)， 1.88 — 1.95(m，lH)， 7.52- 7.6 0 (m，2H)， 7.73(d，J = 8，lH)， 7.86(t，J = 9，lH)， 7 · 9 4 ( s，1 H )， 8.16(d，J = 9，lH)， 8.95(t，J = 1.8，lH)。 利用濃鹽酸（0 · 3 0 d，3 · 6 m m o 1 )處理〔 (D奎啉一 5 —基）一 5 一環丙基一 1H -吡唑—4 — 羰基〕胍二水合物（1 · 2 8 g ，3 . 5 9 m m ο 1 )之 激烈攪拌的四氫呋喃（3 8 . 4 2 )懸浮液。該混合物於 1分鐘內呈現均勻狀態，並開始有固體沈澱。激烈攪拌所 生成之混合物達1小時，並加以過濾。g氣乾燥固體以生 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2】0'乂 297公釐）-323 - 1226329 經濟部智慈財產局員工消费合作社印災 A7 B7 五、發明説明（321 ) 成該標的化合物（1 · 1 1 g，8 2 %產率）。 APCIMS 3 2 1 [ Μ + 1 ) + 1 H NMR (4〇〇MHZ，DMS〇一d6) 5 〇.4 2 ( m，2 Η )， 0.5 9 — 〇.61(m，2H)， 1.88 — 1.95(m，lH)， 7.57(dd，J = 9，4，lH)， 7.67(d，J=4，lH)， 7 · 8 2 ( d，J = 7，1 H )， 7.90(t，J = 8，lH)， 8.22(d，J = 8，lH)， 8.38(bs，2H)， 8.69(bs，2H) ，8.72(s，lH)， 8.98(dd，J = 4，1.4，lH)。 利用類似於實施例3 0 A所使用之方法，製備實施例 3〇B — 3 0 Μ之標的化合物。 實施例3 0 Β 〔1—(異喹啉—5 —基）—5 —環丙基一 1Η —吡唑— 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 1 4 %產率 APCIMS 321〔 Μ + 1〕4 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ο 1.9 — 2.〇（s，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、-口 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2IOX297公釐） -324 - 1226329 經濟部智慧財產局工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（322 ) 8 . 8 〇（s，1 Η )。 實施例3 0 C 〔1—(喹啉一 5 —基）一5—苄基氧甲基一 1Η —吡唑 一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 1 4 %產率 APCIMS 4 0 1 [ Μ + 1 ] + 1 Η N M R ( C D C 1 a ) (5 4 · 1 6 ( s，2 Η ) ，8 · 8 7 ( s，1 Η )。 實施例3〇D 〔1—(苯並三唑一 5 -基）-5 —乙基一 1H —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽單水合物 4 9 %產率 APCIMS 299〔M+l〕+ 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) o 〇.99 — l.〇3(t，3H)， 8 . 6 1 ( s，1 H )。 實施例3〇E 〔1 —(吲哚一6 —基）一5 —乙基—1 H —吡唑一4 — 羰基〕胍鹽酸鹽單水合物 2 7 %產率 “APCIMS 2 9 8〔 Μ + 1 r 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐） -325 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 1226329 經濟部智恶財產局員工消費合作社印繁 A7 B7五、發明説明（323 ) 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 〇 l.〇l — l.〇5(lt，3H)， 8 . 6 4 ( s，1 Η )。 實施例3〇F 〔1 一 （喹啉—5 —基）—5 —環丁基—1 Η —吡唑一 4 -羰基〕胍鹽酸鹽 2 4 %產率 APCIMS 335〔M+l〕+ 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 3.61 — 3.7 0 (m，lH)， 8 · 7 5 ( s，1 H )。 實施例3〇G 〔1 一 （6 —氯〇奎琳一 5 —基）一5 —環丙基一IH — d比 唑一 4 一羰基〕胍二鹽酸鹽 8 %產率 APCIMS 354〔M+1〕+ 1 H NMR(CDC13)o 1.78— 1.83( m，lH)， 8 . 7 9 ( s，1 H )。 實施例3〇H [1 —(吲哚一5 —基）—5 —乙基—1 H —吡唑一4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2] OX 297公釐） .326 - ~"" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、1Τ 線 1226329 經濟部智慧財產局員工消费合作社印災 A7 B7五、發明説明（324 ) 羰基〕胍鹽酸鹽 3 9 . 3 %產率 APCIMS 2 9 8 [ Μ + 1 ) + 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 〇 〇.99-l.〇5(t，3H)， 8 . 7 〇（s，1 Η )。 實施例3〇I 〔1 — ( 1 ，4 一苯並二噁烷—6 -基）一 5 —乙基—1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽單水合物 2 7 %產率 APCIMS 316 [ Μ + 1 ] + 1 Η N M R ( C D C 1 a ) (5 l.〇l-1.08(t，3H)， 8 . 6 4 ( s，1 H )。 實施例3 0 J 〔1—(喹啉—5 —基）一 5 -異丁基一 1H —吡唑—4 -羰基〕胍鹽酸鹽 1 3 . 7 %產率 APCIMS 3 3 7 [ Μ + 1 ) 4 1 Η N M R ( C D C Is) o 1 . 5 3 — 1 · 6 〇（m，1 H )， 8 · 9 7 ( s，1 H )。 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） .327 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線 1226329 經濟部智慈財產局員工消費合作社印/^ A7 B7 五、發明説明（325 ) 實施例3 Ο K 〔1 一（1，3 —苯並二D惡茂一 5 -基）—5 -乙基一 1 Η -吡唑- 4 一羰基〕胍鹽酸鹽單水合物 9 . 4 %產率 APCIMS 3〇2〔Μ+1〕+ 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 〇.99 — 1.02(t，3H)， 8 · 6 3 ( s，1 H )。 實施例3〇L 〔1— (8 —嗅1:1奎琳一 5 —基）一 5 —環丙基一1H — d比 哗- 4 -羰基〕胍鹽酸鹽單水合物 2 3 %產率 APCIMS 401〔M+2〕+ 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 1.88 — 1.95(m，lH)， 8 . 7 1 ( s，1 H )。 實施例3 0 M 〔1— (6 -二氟甲基喹啉一 8 —基）—5 -環丙基一 1 Η 一吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽單水合物 1 8 %產率 APCIMS 3 8 9 [ Μ + 1 1 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0X297公釐）-328 - 1226329 A 7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（326 ) 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 1.8 〇—1.87( m，lH)， 8 . 8 〇（s，1 Η )。 利用類似於實施例6 A所使用之方法，製備實施例 3. 1 A — 3 1〇之標的化合物。 實施例3 1 A 〔3 —甲基—1— (2 —聯苯基）一 1H — 〇比口坐—4 —碳 基〕胍鹽酸鹽 6 1 %產率 APCIMS 320〔M+l〕+ 1 H NMR (40〇MHz ，DMS〇一d6) 5 2.29(s，3H) ;7.〇5(m，2H.)； 7.26 (m，3H) ;7.54(m，4H)； 7.64(s，lH) ;8.35(bs，2H)； 8.51(bs，2H) ，8.85(s，lH)， 9 · 0 6 ( s，1 H )。 實施例3 1 B 〔5 —環丙基一 1— (2 ，1 ，3 -苯並噻二唑一4 一基 )-1 Η -吡唑-4 一羰基〕胍鹽酸鹽 6 6 %產率 APCIMS 328〔Μ+1〕Η 1 H NMR (400 MHz ，DMS〇一d6) ¢5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） · 329 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬製 A7 B7五、發明説明（327 ) 〇.42(m，2H) ;〇.58(m，2H)； 1.99(m，lH);7.81(m，2H); 8.3〇（d，J = 8.4，lH)； 8.4〇（bs，2H);8.69(s，lH)， 8.7〇（bs，2H) ，11.83(s，lH) 〇實施例3 1 c 〔5 —甲基—1— (2 ，4 —二氟苯基）—1H —吡唑— 4 -羰基〕胍鹽酸鹽 7 7 %產率 APCIMS 2 8 0 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 2.37(s，3H) ;7.33(m，lH)； 7.63 — 7.74(m，2H)； 8.48(bs，2H);8.74(bs，2H) ;8.83(s，lH);12.09(s，lH)。 實施例3 1 D 〔5 -環丙基一 1 一 （2 -胺基磺醯基苯基）-1H -吡 唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 2 5 %產率 APCIMS 3 4 9 [ Μ + 1 ] 4 1 Η N MR (400MHz ，DMS〇一d6) δ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΓΊΙ 裝· 訂 ·_線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0X 297公釐） -330 _ 1226329 A7 B7 五、發明説明（328 ) 0.49 — 0.81 (m，4H) 1 . 9 7 ( m， 1 Η )； ；7 . 2 9 ( b s ，2 H ) 7 . 6 6 ( d ， J = 7 _ ，2 ， 1 H )； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 . 7 7 ( m，2 Η )， 8.〇7(d，J=8，lH) 4 3 (b s ， 2 H ) ，8 · 6 8丨 (s ，1 H )， 7 1 (b s ，2 H ) ，1 ] ..8 1 ( s ， 1 H ) ο
實施例3 1 E 〔5 —環丙基一1 一（2 —甲基硫苯基）一 1H —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 3 5 %產率 APCIMS 3 16 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (4〇0ΜΗζ ，DMS〇一d6) ά 〇.60(m，2H);0.74(m，2H) ; 1 · 9 6 ( m，1 Η ); 經濟部智慧財i局員工消費合作社印焚 7.31-7. 98 (m，4H); 8.4〇（bs，2H)，8.62(s，lH); 8.68(bs，2H)。
實施例3 1 F 〔1一 （2 —吡咯—1 一基苯基）一5 —環丙基一 1H -吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 331 - 1226329 A7 B7 五、發明說明（329)
+Μ \_f 5 3 3 S 率 Μ 產 I % C 2 Ρ 1 A
d- 〇 sΜ D z HM 〇 〇 4 /(\ RM N H 0 16 7 9 2 3 4 〇 9 9 5 4 4 0 nums T. H 4 m /(\ 3 5 H I-1 H 2 s /^V 9 〇 6 H 4 ， m )( H 9 2 6 \)y H r—H s /l\ 〇 8 〇 1—i \)y H 5 s b 3例施實
G (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1-基 甲 I 5 基啉 Di I 6 羰I I 4 I唑吼- Η 1 鹽酸I 鹽胍 /—\基 9 2 率產% 4
H
M N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羰 2 8 8 8 8 6 4 7 8 A_ _—I i—I Λ4 oo 基： 丙I - 5
$ 臨iM 6 3 00 〇〇 ·， % r—I • · \)y 8 . 7 8 Η .， 9 •， ·， oo \)/ ; \1/ \)y ，H\)y Η H s 2 H oo r—i 丨丁 ， i—I ， ， s s ， /(V s d b b s /V /(\ /(\ xi\ /(\
R
d I 〇 sM D
Hi1! 3例i 施 基啉 Di I 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） d m d ( d 9 ( 7 6 \iy \)yH\)y H H -—- H 1-1 1-- 1-1 ， ， ,^u， 4 I 唑i 比 D j I H -~ > 332 - * 1 I— n 一 · i ·ϋ I— n am I— n I 唁 1226329 Α7 Β7 五、發明說明（33〇) 9 8 8 率產 % d- 〇 sΜ D /(V RΜ N Η d 0 2 7 8 8 9 Η 2 Ή /ι\ 6 3 Η 2m /(V 4 8 〇 3 6 7 \)/ Η ι—-1m /IV 3
\)/ Η ι—I d s d b /f\ /{\ 8 6 2 5 8 8 \)y \—/ Η H i—I i—I Q d /IV /(V 5 3 9 4 H 2 s b /(V 9 7 8 〇 2 Η Η \)y H 1—I d /(V 7 9 8
\ly H 1 d /(V 1-1 2 9 \)/ H i—I i—1 3例施實 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 一—I I基丙環
基啉喹- 4 /(V 4 I唑 吼 I Η r—Η 裝---1----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羯基〕胍鹽酸鹽 7 2 . 4 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 0.41 ( m，2 Η ) ； 0 . 6 5 1 · 9 9 ( m，1 Η ) ； 7 . 5 2 7 . 6 9 ( m，1 Η ) ; 7 . 8 9 8. · 2 1 ( d ， 1 Η ) ; 8 8.76(bs，2H)； 9 , 1 3 ( t ，1 Η ) ； 1 (m，2 Η ) (d ， 1 Η ) 8 9 ( m，2 Η ) 4 6 ( b s，2 Η .8 5 ( d，1 Η .1 ( s ， 1 Η ) 訂 # 實施例3 5 -甲基一1 — ( 6 —甲氧基一 5 —哇啉基 吡唑一 4 一羰躺〕胍鹽酸鹽 1 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 χ 297公釐） - 333 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（331) 5 5 . 9 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 2.24(s，3H) ;3.96(s，3H)； 7.57 — 7.67( m，2H)； 8.〇（dd，lH) ;8.37(d，lH)； 8.43(bs，2H);8.73(bs，2H) ;8.88(s，lH) ;8.94(d，lH)； 1 2 ·〇（s，1 H )。
實施例3 1 K
〔5 -環丙基一1一 （6 —甲氧基一 5 — d奎啉基）一 1H 一吡唑一 4 —羰基〕胍鹽酸鹽 2 4 . 1 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 〇· 3 4 ( m ， 1 Η );〇· 5 2 ( m ， 1 Η )； 〇.62(m，2H) ;1.79(m，lH)； 3.94(s，3H) ;7.51(d，lH)； 7 · 6 ( m，1 H ) ; 7 · 9 5 ( d，1 H ); 8.32 (d，lH) ;8.37(bs，2H)； 8.68(bs，2H);8.71(s，lH); 8 . 8 9 ( d，1 H )。
實施例3 1 L 1:5 —環丙基—1 一 （6 -甲基—5 —嗤啉基）一 1 H — —ϋ ϋ m n m an ft·— n n n ,Ν^Λ/~ν · n m It n n IK *1 ^ n n n nap ·ϋ ϋ mmmmmm I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） - 334 - 1226329 Α7 _Β7五、發明說明（33为吡唑- 4 一羰基]胍鹽酸鹽 〇 7 7 率 產 % d I 〇 sΜ D Γ\ RΜ N Η d 0 1 7 8 8 9 9 4 -—1 8 5 7 omm Η 4 m /(V 2 7 H 2 2 7 3 Η Η ί—I d d λ^、 9 9 Η H 2 1 s s b ( ( 2 i~ 5 . • 8 8 .， .’ \)y )H 。 Hoo % 1 ， H ， s i—I d b ， /(V xrv ΐ 3 1( 3 8 1 M 3 例 施 實 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝！ — 5 1-1 I 基 乙 基 啉 喧 I 6 I 基 甲 - 2
Η 一—I 哦 訂； 唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 4 7 %產率 1 H NMR (DMSO-de d Η Η έ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ) Η 3 8 Η 1 4 8 2 5 . . ， d 8 8 Q ( _ I (644 0 0 3 7 3 8 8 8 \)/ Η 1-1 d /V 6 8 7 ,\)/ \)y Η Η 4 4m m N 3 例 J也 乙 基I 啉一 Dl - 5 I 基 甲一 I 6:
鹽 俊 鹽一 ί— 蕋 羰 _ 4 I I 唑I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 335 -
It ~ H -—I 1226329 A7 B7 五、發明說明（333) 5 3 率 產% 9
d I 〇 sΜ D RM N H d 0 2 7 8 8 9 4 8 6 T-1 2 \)/ H 3 Η 3 H 2 Q 2 /(V 9 5 \ly H i—I d x{\ -—I 6 7 Η H 1~I C\3 d s ( b 9 ( 9 5 • · O 7 00 ·， \)y ; .， ) H H Η H 2 ， -—j -—j ， 'o ， ， s -j- Q d b s /(\ Γ\ rv /(\ 2 2 17 7 3 8 0 〇 I—I 3 例 施 實 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝---I 5 基 乙 基 啉 杢土 I 6
41 I 唑 Dth I Η 1—I 羰 基〕胍鹽酸鹽 6 3 . 7 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 1 1 ( t，3 Η 7.91 ( q，1 Η 8 . 3 8 ( s，1 Η 8 . 5 ( b s，2 Η 8 . 8 6 ( d，1 Η 9 . 2 1 ( d ， 1 Η 4 Q，2 Η ) d d ， 1 Η 8 . 4 2 ( d，1 H ) 8 . 8 ( b s，2 H ) 8 . 9 3 ( s ， 1 H ) 實施例3 2 A 5 —環丙基一 1— (2 —三氟甲基苯基）一1H —吡唑 - 4 -羰基1胍鹽酸鹽單水合物 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） - 336 - 1226329 A7 -__B7 _ 五、發明説明（334 ) 於氮氣和迴流狀態下，加熱5 -環丙基一 1 — ( 2 -二氟甲基苯基）—1H —吡唑一 4 一羧酸（1 · OOg ， 3 · 3 7 m m ο 1 )和亞硫醯氯（〇 · 7 3 9 2， 1〇· 1 m m ο 1 )之混合物達1小時，並於真空下加以 濃縮。利用無水甲苯處理殘餘物，並於真空下濃縮該混合 物（2次）。於2 3 °C下，令所生成之濃稠油狀物之無水 四氫呋喃（2 . 5 )溶液逐滴地加入至胍鹽酸鹽（ 1 · 16g ， 12 .〇mm〇 1) ，Na〇H (2N 水溶 液，1 2 m£，2 4 m m ο 1 )及四氫呋喃（6 )之激烈 攪拌混合物中。於迴流狀態下加熱所生成之混合物達1小 時’隨後冷卻至室溫，並以醋酸乙酯萃取2次。將結合之 有機萃取液置於無水N a 2 S〇4上乾燥，經過濾及真空下 濃縮後，生成淡粉紅色固體（1 . 1 g )。利用濃鹽酸（ 〇 · 2 7 3 2，3 · 2 8 m m ο 1 )處理該固體之水（ 3 · 2)懸浮液，並於室溫下攪拌達1小時。過濾所生 經濟部智慧財產局員工消費合作社印奴 出 9 析· 晶 ο 結C 再物 中合 水化 自的 及標 燥成 乾生 氣以 空體 經固 體晶 固結。 該之} 。成率I 液生產 C 浮所%p 懸燥4 A 之乾 7 成氣 ， 空 Μ
R M N H 7 2 2
I—I + Μ \_一 8 3 3 〇 s Μ D z H M o 〇 b 4
H m m H 2 d
H 1—I 本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐）-337 1226329 Α7 Β7 五、發明説明（335 ) 7.8〇（t，J = 8，lH)， 7.86(t，J = 7，lH)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.97(d，J = 7，lH)， 8.36(bs，2H) ，8.6〇（s，lH)， 8.62(bs，2H)。 利用類似於實施例1 6 A和實施例3 2 A所使用之方 法，製備實施例3 2 B - 3 2 C C C之標的化合物。
實施例3 2 B 〔1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）一 3 —甲基一 1H —吡 唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 8 2 %產率 A P C I M S 3 〇 4〔 Μ + 1〕+ 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 2.43(s，3H) ，3.73(s，3H)， 3.85(s，3H) ，7.16(m，3H)， 8.39(bs，2H) ，8.64(bs，2H) 經濟部智慧財產局員工消赀合作社印紫 ，9.27(s，lH) ，12.12(s，lH)。
實施例3 2 C 〔1—(蔡一 1 一基）一 5 —環丙基—1H — d比口坐一 4 — 羰基〕胍鹽酸鹽 8 4 %產率
APC1MS 3 2 0 [ Μ + 1 ] M 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -338 _ 經濟部智慧財產局8工消赀合作社印災 1226329 A7 B7 五、發明説明（336 ) 1 H NMR (400 MHz ，DMS〇 一 d6) ο 〇·4〇一 〇.7〇（m，4H)， 1 · 9 〇（m，1 Η )， 7.13(d，J = 8，lH)， 7 · 6 〇（m，3 Η )， 8.〇6(d，J = 8，lH)， 8.13(d，J = 8，lH)， 8.39(bs，2H)，8.72(m，3H)。
實施例3 2 D 〔1—(萘一 2 —基）—5 —環丙基—1H —吡唑一 4 — 羰基〕胍鹽酸鹽 8 3 %產率 APCIMS 320〔M+l〕+ 1 H NMR (400MHz ^DMSO-de) 5 〇.38(d，J = 4.8，2H)， 〇.8〇（d，J = 8，2H)， 2.24(m，lH) ，7.57( m，2H)， 7.72(d，J = 8.4，lH)， 8.〇3(m，3H) ，8.18(s，lH)， 8.38(bs，2H) ，8.64(s，lH)， 8.7〇（bs，2H) ，11.8〇（s，lH) 本紙张尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） _ 339 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1226329 A7 B7 五、發明説明（337 )
實施例3 2 E 〔1—(蔡一 2 —基）—3 -甲基一 1H — 〇比哩一 4 —類 基〕胍鹽酸鹽 8 3 %產率 APCIMS 2 9 4 [ Μ + 1 ]" 1 Η N MR (400MHz，DMS〇-d6) (5 3.32(s，3H) ，7.55(m，2H)， 7.60-8. l〇（m，4H)， 8.3〇（s，lH)，8.40(bs，2H)， 8.52(bs，2H) ，9.8〇（s，lH)， 12.12(s，lH)。
實施例3 2 F 〔1 一（鄰一聯苯基）一 5 —環丙基一 1 H —吡唑—4 — 羰基〕胍鹽酸鹽 —« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----- '1T·
o\ c 2 p 7 A 產 經濟部智慧財產局K工消货合作社印製
H 〇 7 7 8 1 5 2 7 9
率 Μ M s R o m m 7 4 o o H H 7 3 7 13 8 4 6 + Μ d I 〇 s M D z H M 〇 \)/ \)/ H 2 m 5 /(V ) 〇 Η o 4 . ， T m ，
\)/ H 4 M H 2 s b /IV 〇 3 b /(\ 6 5 8 Η 2 9 5 8 8 5 -—i r—i \My H *—1
H I—I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -340 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（338 )
實施例3 2 G 〔1 一 （ 5 —喹啉基）—5 —異丙基—1 Η —吡唑一 4 — 羰基〕胍二鹽酸鹽 7 4 %產率 APCIMS 3 2 3 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) δ 11.5(d，J = 6.8，6H)， 3.0〇（m，lH) ，7.73(s，2H)， 7.91(d，J = 7.2，lH)， 8.〇4(t，J = 8，lH)， 8.38(d，J = 8.4，lH)， 8.51(bs，2H) ，8.8 4(bs，2H) ，8.96(s，lH) ，9.12(m，lH)， 12.〇l(s，lH)。
實施例3 2 H 〔1 一 （5—〇奎琳基）一 5 —正一丙基一 11^一〇比卩坐一4 -羰基〕胍二鹽酸鹽 7 8 %產率 APCIMS 323〔M+1〕+ ]H NMR (400 MHz ，DMS〇一d6) (5 〇.61(t，J = 7.4，6H)， 1 . 3 3 ( m ，2 H ) ，2 · 7 3 ( m，2 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -341 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226329 A7 B7五、發明説明（339 ) 7.69- 7·78(ηι，3Η)， 7.91(d，J = 7.6，lH)， 8.〇3(t，J = 7.2，lH)， 8.35(d，J = 8，lH)， 8.47(bs，2H) ，8.81(bs，2H) ，9.〇〇（s，lH) ，9.11(m，lH)， 12.15(s，lH)。 實施例3 2 I 〔1 —苯基—3 一乙基一 1 Η — 〇比口坐—4 —羯基〕脈鹽酸 監 6 3 %產率 APCIMS 2 5 8 [ Μ + 1 ] + 1 Η N MR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 1.22( m，3H) ，2.88(m，2H)， 7.38( m，lH) ，7.55(m，2H)， 7.75( m，2H) ，8.37(bs，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部智慧財產局員工消费合作社卬製 ( b s ; ，2 Η ) ，9 .7 1 ( s， ，1 Η ) 〇 (s ， ，1 Η )。 實施例3 2 J 〔1 一 （2 —硝基苯基）—5 —環丙基一 1H -吡唑一 4 -羰基〕胍鹽酸鹽 7 6 %產率 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（21 0X 297公釐） _ 342 · 1226329 A7 B7 五、發明説明（34〇 ) APCIMS 3 15 C Μ + 1 ) 4 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) (5 〇.52(bs，2H)， 〇.8〇（d，J=8.4，2H)， 2 .〇 4 ( m，1 H )， 7.81(d，J=7.6，lH)， 7.91(bs，2H)， 8.16(d，J = 8，lH)， 8.47(bs，2H) ，8.67(s，lH)， 8.72(bs，2H) ，11.91(s，lH)
O
實施例3 2 K 〔1一（2— 〔二甲基胺基磺醯基〕苯基）一5—環丙基 一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 7 2 %產率 APCIMS 3 7 7 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 〇.49(bs，2H)， 〇.67(d，J = 6，2H)， 1.87( m，lH) ，2.62(s，6H)， 7.61(d，J=2，lH)， 7 . 8 3 ( m，2 H ) ，7 . 9 8 ( m，1 H )， 8.4〇（bs，2H) ，8.64(s，lH)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部智慈財產局員工消费合作社印製 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） -343 · 1226329 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（341 ) 8.68(bs，2H)， 11.81(bs，lH)。 實施例3 2 L 〔1— (2 - 〔甲烷磺醯基〕苯基）一 5 —環丙基一 1H 一吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 6 8 %產率 APCIMS 3 4 8 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 〇·40 — 〇.6〇（m，4H)， 1.89(m，lH)，3. .3〇（s，3H)， 7.73(d，J = 6.4，lH)， 7 · 8 8 ( m，2 H )， 8.11(dd，J = 8，1.6，lH)， 8.36(bs，2H) ，8.64(bs，3H) ，ll-72(s，lH)。 實施例3 2 M 〔1- (2 - 〔甲基胺基磺醯基〕苯基）一 5 —環丙基一 1 Η -吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 4 4 %產率 APCIMS 363 CM+1〕4 1 H NMR (400 MHz，DMS〇—d6) o 〇·48 — 〇.76(m，4H)， (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝_
、1T r線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -344- 1226329 A7 B7 五、發明説明（342 ) 1.93( m，lH) ，2.4(s，3H)， 7.〇l(s，lH)，7.65(m，lH)， 7.79(m，2H)，7.98(m，lH)， 8.31(bs，2H) ，8.53(s，lH)， 8.57(bs，2H) ，11.58(s，lH) 實施例3 2 N 〔1 一（2 —乙基苯基）一5 —環丙基一 1H —吡唑—4 -羰基〕胍鹽酸鹽 4 8 %產率 APCIMS 298 〔M+1〕+ •裝. 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Xu \Iy 6 d I 〇 sM D z HM o 〇 4 rv RM N H 經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 0 0 0 2 7 8 8 H 2 \)y Nly \1/ \)/ /(V Η Η Η H 6 2 2 3 2 4 8 4 4 2 7 8 8 7 7 } II II 一- Η H TJ _—1 _—i _—> OO d d t d m /l\ /l\ /fv /(V /(\ i—1 r—I 00 CO oo 6 7 9 2 3 9 5 8 \)y H 2 s b /IV 5 3 H i—I s b /—、 4 6
〇 7 1 -—I
H r—I 4 〇 2 3例施 4 I唑 比I D i I H i—I 1基丙環I 5 Ί,基苯基 甲 I 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 0X 297公釐） _ 345 _ 1226329 B7 五、發明説明（343 ) 羰基〕胍鹽酸鹽 1 4 %產率 APCIMS 2 8 4 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) ο 〇.57(bs，2H)， 〇.7〇（d，J = 5.6，2H)， 1 · 9 6 ( s，4 H )， 7.2 0 — 7.6 0 (m，4H)， 8.4〇（bs，2H) ，8.65(s，lH)， 8.71 (bs，2H)，11.81 (s，lH)
O
實施例3 2 P 〔1— (2 —氯苯基）—5 —環丙基—1H —吡唑—4 — 羰基〕胍鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、1Τ
率 Μ 產 I % C 4 ρ 7 A
S 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η 〇 4 /(V R Μ Ν 〇 〇 7 8 8 5 7 9 4 3 5 2 0 6
/(V Μ Η 6 2 (Μ · · ^ 4 0 3 7 ) 〇 + 〇 S Μ D ζ d 2 2 ’ · ， 5 \)/ 8 Η ， 4 ) ， Η = II Hm2 *~5 *—i Γ~Η /(V ， ， ， ， 00 S d dmb 7 ( Η 2 5 b /{\ 3 6 Η Η \)/ 5 /(V ι—I 6
Η 1—I
4 7 τ—i ι—I Η Ίχ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -346 - 1226329 A7 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 B7 五、發明説明（344 ) 〇 實施例3 2 Q 〔1 一 （2 —三氟甲氧基苯基）一 5 —環丙基一 1H —吡 唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 8 7 %產率 APCIMS 3 5 4 [ Μ + 1 ] 4 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 〇.48(m，2H) ，0.74(m，2H)， 1 . 8 9 ( m，1 H )， 7.4 — 7.8(m，4H)， 8.36(bs，2H) ，8.62(bs，3H) ，：L1.72(s，lH)。 實施例3 2 R 〔1— (2 -氟苯基）一5 -環丙基一 1H —吡唑一 4 — 羰基〕胍鹽酸鹽 7 9 %產率 APCIMS 287〔M+1〕+ 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 〇.49(d，J=4，2H)， 〇.75(d，J = 6.8，2H)， 1.94(bs，lH)， 7 . 4 — 7 . 6 ( m ，4 H )， 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·ιτ
II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -347 - 1226329 Μ Β7 五、發明説明（345 ) 8.34(bs，2H) ，8.58(s，lH)， 8.61(bs，2H) ，11.71(s，lH) 〇
實施例3 2 S 〔1— (2 ，1 ，3 —苯並噻二唑一 4 —基）一3 —甲基 —1 Η — D比口坐—4 一羰基〕胍 7 3 %產率 APCIMS 3 0 2 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR(400MHz，DMS〇一 d6)o 2 . 4 9 ( s，3 Η )， 7.7-7.81 (m，lH)， 7.98(dd，J=8.4，〇.8，lH)， 8.13(dd，J=7.6，〇.6，lH)， 9 · 3 6 ( s，1 H )。
實施例3 2 T 經濟部智慈財產局員工涓赀合作社印則表 〔1 —(吲唑—7 —基）一 5 —環丙基一 1 H —吡唑—4 -羰基〕胍鹽酸鹽 6 2 %產率 APCIMS 310 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) o 〇.4 4(dd，J=7.6，5.2，2H)， 〇.67 — 〇.73(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公嫠） -348 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（346 ) 2 · 1 1 ( m，1 Η )， 7.26(t，J = l〇，lH)， 7.53(d，J=8.8，lH)， 7.94(d，J = 9.6，lH)， 8.25(s，lH) ，8.44(t)s，2H)， 8.79(bs，3H)，11.88(s，lH) 〇
實施例3 2 U 〔1—(吲唑一7 —基）一3 —甲基一1H —吡唑一 4 — 鑛基〕胍鹽酸鹽 6 3 %產率 APCIMS 284〔M+1〕+ 1 H NMR (4〇0MHz ，DMS〇一d6) δ 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 )/ \ly Η Η CVl 1—I s s ， ， 5 b /(V \)/ \)/ \)/ /tv no Η Η Η o 7 i—I i—I i—i * ， ， ， · o 8 6 0 8 ， ) ， * NxlyH Λ!/ 7 T 8 \)x H -_ Η II -- -I H 3 ， oo *—- TJ TJ T—- s ， ， ， ， ， CO ’ s t d d s b ( /l\ /IV /(V Γ\ /(V /IV 3 3 7 8 3 1 1 5 2 5 7 2 5 · ·····. CO 2 7 7 7 8 8 1 V 2 3 例 施
基- 2- 唑 噻 並 苯I 唑 ϋ I Η Ίχ I I 基 乙 _ 一 I 5 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（2 10X 297公釐） _ 349 - 1226329 A7 B7五、發明説明（347 )4 -羰基〕胍鹽酸鹽 8 5 %產率 APCIMS 3 15 [ Μ + 1 ] 4 1 Η N MR (400MHz ，DMS〇一d6) δ 1.29(t，J = 7.2，3H)， 3.61(q，J=7.6，2H)， 7.44- 7.5 6 (m，2H)， 7.96(d，J = 8.4，lH)， 8.12(d，J = 8.〇，lH)， 8.43(bs，2H) ，8.62(bs，2H) ，8.84(s，lH) ，12.01(s，lH)。實施例3 2 W〔1— (2 —氯一 4 —甲基磺醯基苯基）一5 -環丙基— 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T
o/ ( 9 p 8 A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H 0 0 1 7 8 8 5 7 9 9 0 2 率 Μ M 2 c 產 1761456 s
R d I 〇 s + Μ )D 1—1 + z Μ H 5 ί M -一 2〇J 8 0, 3 4 d δ 4 /IV /(\ .\ H ) ) ) H 2 Η Η H 2 ， Cvl oo j—I ， ow ， ， ， s . CD s ， ow TD 2 ( ) ( ， 2 6 H 2 6 CO ， oo -—- oo . 8-54. • 3 4 8 8 8 II \1/ 8 二 J Η II JH 5 i—I *—- IX d d ， d ( dnld d s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂29?公釐） -350 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（348 ) 8.6· Η b s ， 2 Η ) ，8 _ ，6 7 ( s . ，1 Η ) 11.^ ? 0 (s ， 1 Η )。
實施例3 2 X 〔1一（2-氯一4一丨甲基磺醯基亞甲基磺醯基}苯基 )—5 -環丙基一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 7 2 %產率 APCIMS 4 6 0 C Μ + 1 ] + 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) δ 〇.53(m，2H) ，0.77(m，2H)， I. 94(m，lH)，3.23(s，3H)， 5 · 9 1 ( s，2 H )， 7.96 — 8.〇〇（m，lH)， 8.0 1 — 8.12(m，lH)， 8.3〇（bs，2H) ，8.65(bs，2H) ，8.66(s，lH)， II. 11. 73(d，J = 6.4，lH)。 經濟部智慧財產局員工消货合作社印災
實施例3 2 Y 〔1 一 （2 -氯—5 —丨二甲基胺基磺醯基丨苯基）一 5 一環丙基一 1 Η -吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 8 5 %產率 APCIMS 4 11 〔M+ir 1 H NMR ( 4 00 M Hz ^ DMSO-ds) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）-351 _ 1226329 Α7 Β7 經濟部智慧財產局g(工消费合作社印災 五、發明説明（349 ) 〇.52(s，2H) ，〇.74(s，2H)， 1.93(m，lH) ，2.45(s，6H)， 7.92 — 8.〇8(m，3H)， 8.35(bs，2H) ，8.64(bs，3H) ，1 1 · 7 3 ( s，1 H )。 實施例3 2 Z 〔1一（2-氯一5-{胺基磺醯基}苯基）一5-環丙 基一 1 Η -吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 9 %產率 APCIMS 383〔Μ+1〕+ 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) δ 〇.57(d，J = 8.6，2H)， 〇.78(d，J = 8.〇，2H)， 1 · 9 4 ( m，1 H )， 7.14(t，J = 51.〇，2H)， 7.63(s，2H) ，7.97( m，2H)， 8 .36(bs，2H)，8.62(bs，3H) ，8.64(s，lH) ，11.73(s，lH)。 實施例3 2 A A [1 一 （2 -氯—5 -丨甲基胺基磺醯基丨苯基）一5 — 環丙基一 1 Η -吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 6 1 %產率 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
、1T ΙΛ. 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（21 0X297公釐） 1226329 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（350 ) APCIMS 397〔M+1〕— 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 〇.5 3 ( m，2 H )， 0.72 — 0.76 (m，2H)， 1 · 9 2 ( m，1 H )， 2.43(d，J = 5.2，3H)， 7.7〇（d，J = 5.2，lH)， 7. 93 — 7.99 (m，3H)， 8.35(bs，2H) ，8.6〇（bs，2H) ，8 · 6 1 ( s ， 1 H ) ， 1 1 · 7 〇（s ， 1 H )。 實施例3 2 B B 〔1— (2 ，5 -二氯苯基）一5 —環丙基一1H —吡唑 一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 8 4 %產率 APCIMS 3 3 8 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (40〇MHz ，DMS〇一d6) δ 〇.5 8 ( s，2 Η )， 〇.77(d，J = 7.2，2H)， 1 . 9 2 ( m，1 Η )， 7 · 7 0 — 7 · 7 7 ( m，2 Η )， 7.90(d，J = 2.4，lH)， 8.37(bs，2H) ，8.62(bs，3H) ，1 1 . 7 4 ( s ， 1 H )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -353 - 1226329 ΑΊ Β7五、發明説明（351 ) 實施例3 2 C C 〔1— (2 ，4 —二氯苯基）一 5 —環丙基—1H —吡唑 一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 6 2 %產率 APCIMS 3 3 8 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) ά 0.54 — 〇.56(m，2H)， 0.73 — 0.78 (m，2H)， 1 · 9 〇（m，1 H )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 7 · 6 1-7. 、Ί 0 ( m， 1 2 Η )， 7 . 9 3 ( s : ，1 Η ) ，€ 5 . 3 5 ( b s ，2 H )
、1T 經濟部智慈財產局g(工消f合作社印製 8.6〇（bs，3H)，11.72(s，lH) O 實施例3 2 D D 〔1 一（2 ，3 —二氯苯基）—5 -環丙基一 1H -吡唑 一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 4 4 %產率 APCIMS 3 3 9〔 Μ + 1〕+ 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) o 〇· 5 6 —〇.5 8 ( m ， 2 H )， 〇.76(s，2H) ，1.93(m，lH)， 7.57(dt，J = 7.6，2.〇，lH)， 4. 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -354 - 1226329 kl B7 五、發明説明（352 ) 7.67(td，J=8.〇，1.6，lH)， 7.89(td，J = 8.〇，1.6，lH)， 8.42(bs，2H)8.68(bs，3H)， 11.86(s，lH)。
實施例3 2 E E 〔1—(2—氯一5-甲基磺醯基苯基）一5—環丙基— 1 Η —吡唑一 4 —羰基〕胍鹽酸鹽 8 6 %產率 APCIMS 3 8 2〔Μ+1〕+ 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 〇.5 7 ( s，2 H )， 〇.77(d，J=7.2，2H)， I. 94( m，lH) ，3.36(s，3H)， 8.〇4(d，J=8.4，lH)， 8.12 (d，J = 8.4，lH)， 8.23(s，lH) ，8.36(bs，2H)， 8.61(bs，2H)，8.64(s，lH)， II. 86(s，lH)。
實施例3 2 F F 〔1-(苯並咪唑一 5 —基）—5 —乙基一 1H —吡唑— 4 一羰基〕胍二鹽酸鹽 2 4 %產率 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、-=口 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21 0 X 297公釐） -355 - 1226329 經濟部智¾財產^員工消赀合作社卬製 A7 B7五、發明説明（353 ) APCIMS 2 9 8 [ Μ + 1 ] 4 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) δ l.〇4(t，J=7.2，3H)， 2.88(q，J 二 7.2，2H)， 7.63(d，J = 8.8，lH)， 8.〇l(bs，2H)，8.47(bs，2H) ，8.78(bs，2H) ，8.86(s，lH)， 9.55(bs，lH)，12.〇9(s，lH) O 實施例3 2 G G 〔1 一（2 -氯—4 一 {二甲基胺基磺醯基}苯基）一 5 一環丙基一 1 Η -吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 6 8 %產率 APCIMS 411〔M+1〕+ 1 H NMR (40〇MHz ，DMS〇一d6) o 〇.52(d，J = 4.4，2H)， 〇’.75(d，J=8.4，2H)， 1.93(bs，lH) ，2.67(s，6H)， 7.84 — 8.〇〇（m，2H)， 8.〇4(s，lH) ，8.37(bs，2H)， 8.68(bs，3H)，11.82(s，lH) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -356 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（354 ) 實施例3 2 Η Η 〔1— (2 -氯一 4 —彳甲基胺基磺醯基丨苯基）一 5 -環丙基一 1 Η -吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 2 6 %產率 APCIMS 3 9 7 ( Μ + 1 ] + 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) ο 〇·55 — 〇.58(m，2H)， 〇.75 — 〇.8〇（m，2H)， I. 93(m，lH)，3.47(s，3H)， 7 · 8 2 ( t ，J = 4 . 8 ，1 H )， 7.88 — 8.0 1 (m，2H)， 8.〇5(s，lH)，8.34(bs，2H)， 8.57(bs，2H)，8.〇6(s，lH)， II. 66(s，lH)。
實施例3 2 I I 經濟部智慧財產局員工消t合作社印緊 〔1—(苯並咪唑—5 —基）—5 —環丙基—1H —吡哗 一 4 一羰基〕胍二鹽酸鹽 1 6 %產率 APCIMS 310 [ Μ + 1 ]" 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) o 0.37 — 〇.41(m，2H)， 〇.75-0.82( m，2H)， 2 · 1 9 ( m ， 1 H )， 本紙張·尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） _ 357 1226329 A7 B7 五、發明説明（355 ) 7 . 7 5"， J = 8. . Ϊ 3，1 Η ) 7 . 9 1-7 . 9 8 ( m ，2 Η )， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印繁 8.〇5(s，lH) ，8.45(bs，2H)， 8.70(s，lH) ，8.76(bs，2H)， 9.51(s，lH)，11.95(s，lH)。 實施例3 2 J J 〔1 一苄基一 3 —甲基—1H -吡唑一4一羰基〕胍鹽酸 鹽 6 7 %產率 APCIMS 2 5 8 [ Μ + 1 ] + 1 H NMR (40.0MHz ^ DMSO-de) (5 2.31(s，3H)，5.29(s，2H)， 7.23-7.35 (m，5H)， 8.47(bs，2H)，8.53(bs，2H) ，8.55(s，lH)，11.73(s，lH)。 實施例3 2 K K 〔1 — ( 3 —氯吲哚一5 —基）—5 —乙基一 1 H —吡唑 一4一羰基〕胍鹽酸鹽 6 6 %產率 APCIMS 332〔M+1〕— 1 H NMR (400MHz ^ DMSO-de) δ l.〇3(d，J = l〇.4，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) λ4規格（2]〇x297公釐） _ 358 _ 1226329 經濟部智慈財產局員工消贽合作社卬製 A7 B7五、發明説明（356 ) 2.84(d，J = 7.6，2H)， 7.49(d，J 二 8·4，1Η)， 7.72(d，J = 8.8，lH)， 7.79(s，lH) ，8.41(bs，2H)， 8.73(bs，2H) ，8.76(s，lH)， 11.95(s，lH) ，13.69(s，lH) 〇 實施例3 2 L L 〔1— (1 一甲基苯並咪唑一6 —基）一5 —乙基一 1H 一吡唑一 4 一羰基〕胍二鹽酸鹽 5 3 %產率 APCIMS 312〔M+l〕+ 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) (5 1 · 0 2 ( m，3 H )， 2.84(d，J = 7.6，2H)， 4 · 0 3 ( s，3 H )， 7.64(d，J = 8.8，lH)， 8.〇〇（d，J = 8.4，lH)， 8.2〇（s，lH)，8.47(bs，2H)， 8.78(bs，2H) ，8.87(s，lH)， 9.5〇（bs，lH)，12.12(s，lH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、-!! -1¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -359 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（357 ) Μ Μ 2 3 例 施實 基1 5- 唑 /C 並 苯 基 甲- 2 Η r—ΗI 基 乙I 5 鹽 酸 鹽 二 胍 /-\ 基 羰I 4- 唑吼 率產 % 8 3
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R MN 一—I OO VI VI 00 <—1 0 8 6 9 7 2 5 8 0 3 7 〇
/(V /(V /(V 9 2 ο H 7 10 3- + Μ • 2 ， 4 · 2 ， 8 8 ， C〇 · 00 ， ο \)y · 00 ， \)/ \)/- )Η H TJ -—_ oo ? _—- CXI ， ) 4 c s , d ， s s b Q d m b ( Η Μ Ζ
d i 〇s ΜD 7 Η 1 6 8 9 \Μ/Η 3 > \)/)Η Η Η0Α_ γ-Η τ—I 5 ϊ , s S 6 b ( . ( 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 丁 、-口 NN 2 3 例 施 實 基- 6 11 唑I 噻 並一 苯 唑 哦 IH i—I I 基 乙 I 5 物 合 水 單 鹽 酸 鹽 胍 一—^ 基 羰I I 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 C • ρ 9 A 1 1 8 ΝΗ 率 SR 產 Μ Μ 1 4 ο 7 3 c 1 1 5 Μ
cD 4 Η 3 Η 〇 〇 2 3 例 施實 基 啉I 噁 Dl 1 2 4I 唑 丨·}-ULIH 1±- 基 乙 I 5 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X297公釐） -360 - 1226329 kl B7 五、發明説明（358 ) 簾基〕胍二鹽酸鹽 4 4 %產率 APCIMS 3 10 [ Μ + 1 ) + 1 H NMR (400MHz，DMS〇-d6) δ 11.93(s，lH) ，9.44(s，lH)， 8.86(s，lH) ，8.64(bs，2H)， 8.4〇（bs，2H)， 8.16(d，J=8，lH)， 8.〇43(dd，J = 2.4，8，lH)， 7.94-7.87 (m，2H)， 3.43(q，J = 6，2H)， 1.338(t，J = 7，3H)。
實施例3 2 P P 〔1— (2 —苯並咪唑基）一5—乙基一 1H —吡唑—4 一羰基〕胍二鹽酸鹽 4 4 %產率 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、-=口 經濟部智慈財產局資工消費合作社印製
s M 1—I c p A
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R M N 13(23 . 7 6 2 5 2 · 5 · · 18 7 3 7 5 ( d ( ( 8 ο Η H 3 II 9 0 12 -I J oo ? >—- 4 s
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D 9 H 6 ， 2 ， ) ， 2 H 6 . 2 ， oo ， II 7 M 7 4 )
(ο \)/ 6 d - 〇 S Η 一—I s Η 2 s b /tv 7 H 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） -361 - 1226329 &^部智^財產局^^工功^^合作社^7 A7 B7 五、發明説明（359 ) 1.24(t，J=7，3H)。
實施例3 2 Q Q 〔1一 （2 -三氟甲基—4 —氯苯基）一5 -環丙基一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 6〇％產率 APCIMS 372〔Μ+1〕+ 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) δ 8.68(bs，3H) ，8.43(bs，2H) ，8 · 1 4 ( s，1 H )， 8.〇2(d，J = 8，lH)， 7.84(d，J = 9，lH)， 1 · 9 〇（m，1 H )， 〇.8〇（d，J = 8，2H)， 〇.693 (d，J=4，2H)。
實施例3 2 R R 〔1 一 （2 —氯一 6 -三氟甲基苯基）—5 —環丙基一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 7 1 %產率 APCIMS 3 5 6〔M+l〕+ 1 H NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 8.71-8. 44( m，5H)， 8.00-7.90 (m3H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -362 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（360) 1 . 8 2 ( m，1 Η )， 0.89 — 0.7 0 (m，4H)。
實施例3 2 S S 〔1— (2 —三氟甲基—4 一氟苯基）—5 —環丙基一 1 Η -吡唑一 4 —羰基〕胍鹽酸鹽 5 8 %產率 APCIMS 3 5 6 [ Μ + 1 ]" 1 H NMR (400MHz ，DMS ◦ — d6) δ 8.67(bs，3H)，8.43(bs，2H) ，7.99(d，J=8，lH)， 7.9〇 — 7.78(m，2H)， 1 · 8 9 ( m，1 H )， 〇·81 — 〇.63(m，4H)。
實施例3 2 T T
〔1 一 （1—甲基苯並咪唑一 2 —基）一 5 —乙基一1H (請先閱讀背面之注意事 —0 項再填. 批衣 - 訂 寫本頁) 經濟部智慧財產局g(工消费合作社印製 基 羰 I 4 I 唑 nth 鹽 酸 鹽 1胍| 率 產 % 6 8
+ Μ Ν_f 2 1-1 3 s Μ *—< c ρ A
d I 〇 s M D z H M 〇 〇 4 /IV R M N H Γνο s /IV 〇 1-< 2 --1
6 9 8 H H 2 s b /(\ i—i 7 8 d d /(V 9 6
H I—I H 2 s b /(\ 4 4 8 \)/ H 2 6 I—I 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 10X297公漦） -363 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（361) 7.4 0 — 7.29 (m，2H)， 3 . 6 8 ( s ， 3 Η )， \i/ \)yΗ Η 2 3 7 7II Η -~> >—i Q t Γ\ Γ\ 3 2πυ ι—i 3 1 υ υ 2 3 例 施 基 啉 Di- 2 羰II 4- 唑 吼-Η 1- 基I 乙 I 5 鹽 酸I 鹽I - 胍 i-\ 基i
6 A 經濟部智毡財產局員工消費合作社印贤 188888773 5 ρ Η 1 率ΜΜ 6 產% c IN8918713641 . 763008643 s
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， 7 ， 0 y y *y y s d b d 7mt Q t /l\ /\ V\ _ /(\ /IV /l\ /(V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 3 〇 4
Xu 6 d- 〇sM D zH v_/M )9 o H
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H 2 s b /(V 5 ， 6 ) .H 00 1—I
5 \)y )H \)/ \)/ \MyΗ Η H 12 3 VIV 2 3 例 施 基 苯 基I 羰I 基i 胺 基 甲 I 5- 氯 - 2 基 丙 環一I 5 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX 297公釐） -364 - 1226329 kl 五、發明説明（362) 一 1 Η —吡唑—4 一羰基〕胍鹽酸鹽 5 7 %產率 APCIMS 359〔Μ— 1〕一 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) ο 11.71(s，lH)，8.67(m，lH)， 8.61(bs，3H) ，8.36(bs，2H) ，8.〇4(d，J = 7，lH)， 8 ·〇 3 ( s，1 H )， 7 · 8 4 ( d，J = 8，1 H )， 2.6〇（d，J=4，3H)， 1 · 9 4 ( m，1 H )， 〇.75(d，J = 7，2H)， 〇· 5 7 ( m，2 H )。
實施例3 2 W W 〔1- (4 一苯並咪唑基）一5 -環丙基—1H —吡唑— 4 一羰基〕胍二鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局資工消赀合作社印製
+ Μ \_t 〇 1—1 3 S 率 Μ 產 _~_ % C 2 ρ 2 A 〇 S Μ D ζ Η Μ 〇 〇 3 κίν R Μ Ν Η d \ly Η 2 S b /IV 9 ι—I 9 8 8 d /(\ 4 8 Η τ—I 2 〇 8 11 /(\ 2 9 7 S b Γ\ 5 4 8 、Ν Η ι-1 \)y Η 2 \)/ Η 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 Χ 297公楚） -365 - 1226329 kl 五、發明説明（363) 7.69-7.58(m，2H)， 2 · 1 6 ( m，1 Η )， 0.72(d，J = 9，2H)， 〇.44(d，J = 5，2H)。
實施例3 2 X X 〔1— (2 —氯—5 —碘苯基）—5 —環丙基—1H -吡 唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 8 1 %產率 APCIMS 43〇〔M+1〕+ 1 H NMR (3〇〇MHz ，DMS〇一d6) δ 8.66(bs，2H)，8.64(s，lH)， 8.4〇（bs，2H)， 8.18(d，J = 2，lH)， 7.9 4(dd，J = 2，8，lH)， 7.45(d，J=8，lH)， 1 · 9 4 ( m，1 H )， 〇· 8 4 — 〇· 7 2 ( m ， 2 H )， 〇.6 8 —〇.5 8 ( m ， 2 H )。
實施例3 2 Y Y 〔1— (2 —氯一 5 —胺基羰基苯基）一 5 —環丙基—1 Η -吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 4 5 %產率 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝. 經濟部智慈財產局员工消费合作社印則衣 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210，、297公釐） • 366 - 1226329 經濟部智慧財產局員工消费合作社印^ kl B7 五、發明説明（364) APCIMS 3 4 7 C Μ + 1 ] H 1 Η N MR (300MHz ，DMS〇一d6) δ 5 ( b s ，2 Η )，丨 Β . 6 2 (s丨 ，1 Η ) 7 ( b s ，2 Η )，； 3 · 2 〇 (s : ’ 1 Η ) 8 . 1 0 ( s，1 H )， 8.〇2(d，J = 8，lH)， 7.87(d，J=9，lH)， 7.68(s，lH) ，1.96( m，lH)， 0.80(d^-852H)， 〇.61(d，J = 3，2H)。
實施例3 2 Z Z 〔1- (2 -氯一 5 —二甲基胺基羰基苯基）一5 —環丙 基一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 4 9 %產率 APCIMS 375〔M+l〕+ ' 1 H NMR(30〇MHz，DMS〇一 d6)5 8 .6〇（bs，3H)，8.38(bs，2H) ，7.82(d，J = 8，lH)， 7.76(d，J = 2，lH)， 7.66( m，lH) ，2.99(s，3H)， 2 · 9 3 ( s，3 H ) ，1 · 9 6 ( m，1 H )， 〇.79(d，J=9，2H)， 〇.6〇（d，J=4，2H)。 - I ,. ——...... - ---- ....... I - - ....... 一1—? - -I 11-- I......I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -367 - 1226329 A7 B7 五、發明説明（365)
實施例3 2 A A A 〔1 一苯基一4 一環丙基一 1H -吡唑—4一羰基〕胍鹽 酸鹽 2 2 %產率 APCIMS 27〇〔M+1〕+ 1 H NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ 9.56(bs，lH)，8.45(bs，4H) ，7.74(d，卜 8，2H)， 7 · 5 6 ( t，J = 8，2 H )， 7.4〇（t，J = 7，lH)， 2 · 6 2 ( m，1 H )， 〇.99 — 〇.94(m，4H)。
實施例3 2 B B B 〔1 — ( 1 —異〇奎0林基一 5 —環丙基一1 ϋ — 〇比口坐一 4 — 羰基〕胍二鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣 訂 -1% 經濟部智慈財產局员工消费合作社印製
產 I % c 9 p 6 A 率 M M 9 + Μ Ν_f 1-1 2 3 s
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( b d b /^\ /(V /{V \)y , \ly Η H 6 H 1 2 -- 2 s s ， s 9 7 8
H 本紙張尺度適用中國國家標4M CNS ) Λ4規格（2KKX 297公釐） - 368- 1226329 經濟部智慈財產局員工消骨合作社印贤 B7五、發明説明（366) 8.13(d，J=8，lH)， 8.1〇（d，J=6，lH)， 7/85(dd，J=7，8，lH)， 7.9 - 7.6(bs，lH)， 7.69(dd，J = 7，8，lH)， · 7.46(d，J=8，lH)， 2 ·〇 5 ( m，1 H )， 〇.61 — 〇.57(m，2H)， 〇.37 — 〇.33(m，2H)。 實施例3 2 C C C 〔1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）—5 —環丙基一 1H — 吡唑一 4 一羰基〕胍鹽酸鹽 3 8 %產率 APCIMS 33〇〔M+1〕+ 1 H NMR (400MHz ，DMS〇一d6) 5 〇.57(d，J=4.8，2H)， 〇.72 (d，J = 8.4，2H)， 1 · 9 1 ( m，1 H ) ，3 . 5 7 ( s，3 H )， 3 · 8 6 ( s，3 H )， 6.97(d，J=8，lH)， 7.22( m，2H) ，8.34(bs，2H)， 8.56(s，lH) ，8.65(bs，2H)， 1 1 . 6 7 ( s ，1 H )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、-口 i% 木紙张尺度適用中國國家標孪（CNS ) Λ4规格（21 0 X 297公釐） - 369 - Ϊ226329
、發明說明（367)
實施例3 3 A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N ’ — [ 5 —異丙基—1 — (. 6 — _ 坐—4 —羰基〕胍 將N ’ N —二異丙基乙胺（Ο · 4 2 2，2 · 3 9 m m 0 1 )，苯並三唑一 1 一基氧一三（二甲基胺基）錢 /、氨隣酸鹽（B〇p反應試劑；582mg，1 · 32 m m 〇 1及特—丁氧羰基胍（2 1〇m g ，1 · 3 2 m m 0 1 )加入5 -異丙基—1 一 （ 6 —嗤啉基）—1 Η —[]比口坐—4 一殘酸（3 3 6 · 7 m g ，1 · 2 m m 〇 1 ) 之二甲基甲醯胺（5 ”』）溶液中。室溫下攪拌所生成之溶 液達2小時，隨後加熱至6 〇它達2小時。冷卻該反應混 合物至室溫’並於真空下濃縮至乾燥狀態。令固體殘餘物 分佈於酷酸乙酯和水中。利用鹽水沖洗該醋酸乙酯層，將 其置於N a 2 s〇4上乾燥，並於真空下濃縮至乾燥狀態。 利用甲醇（丨.5 ιη£ )碾製該固體殘餘物，經過濾，以二 乙醚加以沖洗，並經乾燥後生成白色固體之標的化合物（ 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 1 1 4 . 3 m g，2 2 . 5 % 產率）。 1 H NMR (DMSO-de) d 1*27(d^6H)；1.42(s^H); 3 . 2 8 ( m，1 Η ) ; 7 · 6 2 ( q，1 Η ); 7 · 7 4 ( q，1 Η ); 8 ·〇 8 — 8 . 1 5 ( m，4 Η ); 8.47 (d，lH) :8.98(d，lH); -370 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1226329 經濟部智慧財產局員工消費合作社印奴 A7 B7 五、發明說明（368) 9 . 2 1 ( b s，1 Η ) ; 1 〇.9 ( b s，1 Η ) ο 利用類似於實施例3 3 Α所使用之方法，製備實施例 3 3 B之標的化合物。
實施例3 3 B 特一丁氧羰基一Ν’ 〔5-丙基一1—(6—咱啉基）一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍 5 8 . 9 %產率 1 H NMR (DMSO-de) d 〇.73(t，3H) ;1.24(d，2H)； I. 47(s，9H) ;3.〇8(t，2H)； 7.66(q，1H) ;7.86(q，1H)； 8.18(m，3H);8.51(s + d，2H) ;9.〇l(t，lH) ;9.39(bs，lH)； II. 〇（bs，lH)。
實施例3 4 A 〔5 —異丙基一1 — ( 6 —喹啉基）一1 H — d比唑一4 一 羰基〕胍三氟醋酸酯 室溫下，隔夜攪拌N -特丁氧羰基一 N ’· — 〔 5 -異 丙基一 1 — ( 6 — _啉基）—1 Η -吡唑一 4 —羰基〕胍 (1 1 4 . 3 m g ，〇.2 7 m m 〇 1 )之二氯甲院（2 ^ )溶液（含有2 0 %三氟醋酸），並以乙醚加以處理。 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇x 297公釐） -371 - 1226329 A7 __ B7_ 五、發明說明（369) 過濾所生成之沈澱物，產生白色固體之標的化合物（ 1〇4 . 3 m g ， 7〇％產率）。 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6 ) d 1.29(d，6H) ;3.23(m，lH)； 7.68(q，1H) ;7.8(dd，lH)； 8.18- 8.55( m，7H); 9.〇4(t，lH);ll.l(s，lH)。 利用類似於實施例3 4 A所使用之方法，製備實施例 3 4 B之標的化合物。
實施例3 4 B 〔5 —丙基—1 一 （6 — D奎啉基）一 1H — d比d坐一 4 一羰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 醋 酸 醋 氟 三 胍 8 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 2 7 8 8 1 7 9 8 5 2Ν27793 1 % Μ
< D . 率 C ， ， ， . ， ， 產 ttd8d S R
〇 sM d d Η Η H 7 Η H 3 2 13 11 d t /IV /IV 7 7 4 6 1—- T. \)y \)/ \)y
\)/ \)/ Η Η CO 一—I 訂---------線泰 \ly \)y ) 3 Η o 7 · ， CD m ; Η 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -372 -

Claims (1)

1226329 ABCD 六、申請專利範圍I，:r: 附件（2Α ):第88 1 02574號專利申請案 ‘……中ϋ請專利範圍替換本 松’㉚ ♦ 民國93年7月26日修正 一種式I化合物 〇 ΝΗ2 式I 或該化合物之藥學上可接受之鹽 Z 係（1 ) 其中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 並二噁烷基 4 其中R1係苯基或C3-6環烷基，且R2係苯基（該苯 基可選擇地以1至3個取代基加以取代，該取代基係各別 選自C 1 - 4烷氧基、氨磺醯基、C 1 - 4烷基胺基磺醯基、 二（Cl-4院基）胺基礦釀基、二氟甲氧基、Ci-4j：完基 磺醯基 '鹵、C 1 - 4烷基、三氟甲基、c ] 4烷硫基、苯 基、硝基、吼略基、胺基類基、單一或二（C 1 〜4院基） 胺基類基或Cl-4院基擴醯基甲磺酿基）、苯基院 基、C 3 - 6環院基、萘基、咱啉基（該喹啉基可選擇地以 鹵、二氟甲基' C]-4院基或Ci-4院氧基加以取代）、 異喹啉基、吡啶基、酞嗉基、D|噁啉基、苯並Ξ嗤塞、丄 苯並二噁茂基、苯並噻二 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210Χ29*?公釐） 1226329
六、申請專利範圍 哗基、苯並噻唑基、吲哚基（該引哚基可選擇地以鹵加以 取代）、或苯並咪唑基（該苯並咪唑基可選擇地以C ! - 4 燒基加以取代）； Z 係（！ ！） R1
-4 燒基、C 1 - 4焼氧 基Ci-4烷基、苯基Ch4烷氧基烷基、苯基或 C 3 _ 6環烷基，且R 2係喹啉基（該喹啉基可選擇地以鹵、 二氯甲基、C i - 4院基或c !〜4烷氧基加以取代）' 異曈 啉基、 u秦基、喧卩惡啉基、苯並三I]坐基、1 ，4 一苯並一 噁烷基、1 ，3 -苯並二噁茂某、芽# ^ , ° 火邊 本並噻唑基 '吲哚基（ 該吲哚基可選擇地以鹵加以取代^ ^ 或苯並咪唑基（該苯 並咪唑基可選擇地以C4烷基加以取 z係㈠，" 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製
其中R Μ系c i _ 4烷基、羥基C N —二 (Cl-4院基）氨基甲酿基， 啉基；或 Z 係（1 v ) 烷基、苯基或JNJ， 係唁啉基或离鸣 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1226329 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利乾圍
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 2係苯基、萘基或C ! _ 4烷基，且R 3係C ! - 4 烷基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係 〔1— (2 —氯苯基）一 5 —甲基一1H —吡唑—4 —羰基〕胍； 〔5 —甲基一1— (2 —三氟甲基苯基）一 1H —吡 唑一 4 一羰基〕胍； 〔5 -乙基—1 一苯基—1H —吡唑一 4 一羰基〕胍 〔5 —環丙基一 1 一 （2 -三氟甲基苯基）一 1H — 吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔5 —環丙基一 1 一苯基一 1H -吡唑一 4 一羰基〕 胍；或 〔5 -環丙基一 1— (2，6 —二氯苯基）一 1H -吡唑—4 —羰基〕胍，或 其藥學上可接受之鹽類。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2係2 - 三氟甲基苯基，且R 1係環丙基，或其藥學上可接受之鹽類 〇 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2係苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2】0X297公釐） 1226329 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 ，且R 3係環丙基，或其藥學上可接受之鹽類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2係2， 6 —二氯苯基，且R1係環丙基；或其藥學上可接受之鹽類 C 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ係 R' N、 V 〔、/ Η 其中R 1係C 3 - 6環烷基；且 R 2係喹啉基，異d|啉基，酞嗪基，d|噁啉基，苯並二 噁烷棊或苯並二噁茂基； 或其藥學上可接受之鹽類。 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 2係5 — 咱啉基，且R 1係環丙基，或其藥學上可接受之鹽類。 8 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 2係8 — 喹啉基，且R 1係環丙基，或其藥學上可接受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 2係6 — 喹啉基，且R 1係環丙基，或其藥學上可接受之鹽類。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z係
其中R 2係D奎啉基，異喧啉基，酞嗉基，嗤噁啉基，苯 並二噁烷基或苯並二噁茂基；且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（2】0X297公釐） ABCD 1226329 々、申請專利範圍 R 1係C】-4烷基或C 3 - 6環烷基； 或其藥學上可接受之鹽類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中R 2係 5 —異嗜啉基，且R 1係甲基，或其藥學上可接受之鹽類。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z係 R7 Η
其中R 2係苯基；且. R 3係C 1 - 4院基； 或其藥學上可接受之鹽類。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係 〔2 —甲基一 5 —苯基一2Η —吡唑一 3 —羰基〕胍 ;或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔2 —甲基—5-（萘一1 一基）一 2Η-吡唑一 3 一類基〕胍；或， 其藥學上可接受之鹽類。 1 4 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中 R 2係苯基；且 R 3係甲基， 或其藥學上可接受之鹽類。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ係 本紙張尺度適用中國國家梂準(匚叫入4祕（2! 0父297公釐) 1"5"1 1226329 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 R2 Η
其中R 2係萘基；且 R 3係C】-4烷基； 或其藥學上可接受之鹽類。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中 R 2係1 一蔡基；且 R 3係甲基； 或其藥學上可接受之鹽類。 1 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
其中R 4係C 1 - 4燒基；且 R 5係喹琳基或異鸣啉基； 或其藥學上可接受之鹽類。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其中 R 5係5 —異d奎啉基；且 R 4係甲基；或 其藥學上可接受之鹽類。 1 9 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其中 R 5係5 —鸣啉基；且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0X297公釐） -6 - Φ: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8
1226329 其藥學上可接受之鹽類。 2 〇 · —種用於降低由局部缺血所造成之組織傷害的 藥擧組成物，其係包含治療上有效含量之如申請專利範圍 第；L項之化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽，以及藥 接受之載體。 2 1 · —種化合物，其中該化合物係 5 —甲基一 2— (5 — D奎啉基）一 2H—1 ，2 ，3 < d坐一 4 一殘酸， -.—一 5 —甲基一2 — （5 —異D奎啉基）一2H — 1 ，2 ， 3 一三唑一 4 一羧酸，1 2一 （1 一萘基）一 5 — 甲基一 2H—1 ，2 ，3 — — ------- D坐 4 — 羧 酸， 5 — 環 丙 基一 1 一 （2 —三氟甲 基苯基）一 1 Η —吡 唑 4 — 羧 酸 乙酯， 5 一 甲 基 一 1 一 (6 —喳琳基） 一 1 Η — d比卩坐一 4 — 羧 酸 Ζ 酯 7 .5 —甲基一 1 一萘基—1 H —吡唑一 4 一羧酸乙醋， 經/濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 —環丙基一 1 一（D奎啉一 8 —基）一 ]_ η - Dttn坐一 4 一羧酸乙酯， 5 —環丙基一 1 一（ D奎啉一 5 —基）一 1 η —卩比d坐一 4 一羧酸乙酯， 5 — 乙基一 1 一 （ Dl 啉—5 —基）一 1 η — d比 d坐—4 一羧酸乙酯， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】〇Χ297公釐） 1226329 ABCD 六、申請專利範圍 1 一 （異d奎啉一5 —基）—3 -甲基—1 Η —吡唑一 4 —羧酸正丁酯， 5 —甲基一 1 — ( 6 — d奎啉基）一1 Η —吡唑一 4 — 羧酸， 5 —甲基—1 —萘基一 1 Η —吡唑一4 —羧酸， 5 —環丙基一 1 一 （鸣琳—8 —基）—1 Η -吼哗— 4 —羧酸， 5_環丙基一 1 一（2 —三氟甲基苯基）—1Η — 口比 唑—4 —羧酸， 5 —乙基一 1 一 （喧琳一5 —基）—1Η — d比哇一 4 一羧酸， 5 —環丙基—1—(喹琳—5 —基）—1Η -吼挫一 4 一羧酸，或 1 一 （異d奎琳一5 —基）—3 —甲基一 1Η -卩比D坐一 4 一羧酸，或 該化合物藥學上可接受之鹽。 2 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係〔1 一 （萘一 1 一基）一 5 -環丙基一 1 Η -吡唑— 4 一羰基〕胍或其藥學上可接受之鹽類。 2 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R 1係環丙基；且 R 2係1 一萘基； 或其藥學上可接受之鹽類。 2 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I, up 1' I - _ = ϋϋ = I - - - n (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr •Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226329 abicd 六、申請專利範圍 R 1係環丙基；且 R 2係苯基，其係可選擇地分別以鹵，C ; - 4烷氧基， C 1-4院基’ Ci-4院基擴釀基或單一 N —或一 一 N ’ N 一（C i - 4 )烷基胺基磺醯基加以單或雙取代； 或其藥學上可接受之鹽類。 ? 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係 〔5 —環丙基一 1 一 （2 —三氟甲基苯基）一 1H -吡唑一 4 —羰基〕胍； 〔5 -環丙基—1 一基—1H —吡唑一 4 一羰基〕胍 ;或 〔5 —環丙基—1— (2，6 -二氣苯基）—1H — 吡唑一 4 一羰基〕胍；或 其藥學上可接受之鹽類。 2 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係 〔1 一（2 -氯—4 —甲基磺醯基苯基）一 5 -環丙 基一1 Η —吡唑—4 —羰基〕胍； 〔1 一（2 —氯苯基）一 5 -環丙基—1Η —吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 一 （2 —三氟甲基一 4 —氟苯基）—5 —環丙基 一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 一 （2 —溴苯基）—5 —環丙基一 1Η —吡唑一 4 一羰基〕胍； (CNS ) A4^ ( 2] OX 297^¾ ) —^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1226329 AB1CD 六、申請專利範圍 〔1 一 （2 -氟苯基）一 5 -環丙基—1H -吡唑— 4 一羰基〕胍； (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔1— (2 —氯一 5 —甲氧基苯基）一 5 —環丙基一 1 Η —吡唑—4 —羰基〕胍； 〔1— (2 —氣—4 一甲基胺基擴醯基苯基）一 5-環丙基一 1 Η —吡唑—4 一羰基〕胍； 〔1— (2，5 —二氯苯基）—5 —環丙基—1Η — 吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1— (2 ，3 —二氯苯基）一5 —環丙基—1Η -吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1—(2—氯一5-胺基羰基苯基）一5-環丙基 一 1 Η —吡唑一4 一羰基〕胍；. 〔1 一 （2 -氯—5 -胺基磺醯基苯基）一 5 -環丙 基—1 Η —吡唑—4 一羰基〕胍； 〔1 一 （2 —氟一 6 —三氟甲基苯基）一 5 -環丙基 —1 Η —吡唑—4 —羰基〕胍； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔1— (2 —氯—5 —甲基磺醯基苯基）一 5 —環丙 基一1 Η -吡唑—4 —羰基〕胍； 〔1一 （2—氯一5—二甲基胺基磺醯基苯基）一5 一環丙基一 1 Η —吡唑一 4 —羰基〕胍； 〔1— (2 —三氟甲基一 4 —氯苯基）一 5 —環丙基 —1 Η —吡唑—4 —羰基〕胍； 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（2】0Χ29?公釐） ABCD 1226329 ττ、申請專利乾圍 或其藥學上可接受之鹽類。 2 7 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R 2係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —氯- 4 -甲基磺醯基苯基，或其藥學上可接受之鹽類 〇 2 8 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R 2係 2 —氯苯基，或其藥學上可接受之鹽類。 2 9 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R 2係 2 —溴苯基，或其藥學上可接受之鹽類。 3 0 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R 2係 2 -氟苯基，或其藥學上可接受之鹽類。 3 1 ·如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R 2係 2 —氯一 5 -甲氧基苯基，或其藥學上可接受之鹽類。 3 2 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R 2係 2 —氯一 4 一甲基胺基磺醯基苯基，或其藥學上可接受之 鹽類。 3 3 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R 2係 2，5 —二氯苯基，或其藥學上可接受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 4 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R 2係 2 ，3 —二氯苯基，或其藥學上可接受之鹽類。 3 5 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R 2係 2 —氯一5 —甲基磺醯基苯基，或其藥學上可接受之鹽類。 3 6 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R 2係 2 -氯- 5 -二甲基胺基磺醯基苯基，或其藥學上可接受 之鹽類。 ^11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】〇Χ 297公釐） 1226329 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔5 —環丙基一 1 —(鸣啉一 5 —基）一 1 Η —吡唑 一 4 一羰基〕胍；或 〔5 —環丙基一 1 一 （咱啉一 8 -基）一 1Η -吼唑 一 4 —羰基〕胍； 或其藥學上可接受之鹽類。 3 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係 〔1 一 （ 8 -溴d奎啉—5 -基）—5 —環丙基一 1 Η 一吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 一 （ 6 -氯鸣啉—5 -基）一 5 —環丙基—1 Η 一吡唑一 4 —羰基〕胍； 〔1 —(吲唑一 7 -基）一 5 -環丙基一1 Η —吡唑 一 4 一羰基〕胍； ， 〔1—(苯並咪唑一 5 -基）一 5 -環丙基一1Η — 吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 一 （ 1 —異鸣啉基）一 5 -環丙基一 1 Η -吡唑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —4 一羰基〕胍； 〔5 —環丙基一 1 — ( 4 一喹啉基）一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍； 或其藥學上可接受之鹽類。 3 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2係8 一溴d奎啉一 5 —基，或其藥學上可接受之鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（210Χ 297公釐） 1226329 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2係6 一氯喹啉一 5 —基，或其藥學上可接受之鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2係苯 並咪唑一 5 一基，或其藥學上可接受之鹽類。 4 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2係1 一異喹啉基，或其藥學上可接受之鹽類。 4 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2係4 一 d奎啉基，或其藥學上可接受之鹽類。 4 4 ·如申請專利範圍第_1項之化合物，其中該化合 物係. 〔1 —(吲哚一 6 —基）一5 —乙基一1 Η —吡唑一 4 —羰基〕胍； 〔1 一 （D引卩朵一5 —基）一5 —乙基一1Η —吼卩坐一 4 —羰基〕胍； 〔1—(苯並咪唑一5 —基）一 5 —乙基一 1Η —吡 唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 一 （1—甲基苯並咪唑一 6 -基）-5 —乙基一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔1 一 （ 5 —喹啉基）一 5 —正丙基—1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 一 （5 — d奎啉基）一 5 —異丙基—1Η —吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔5 —乙基—1 — ( 6 —咱啉基）—1 Η —吡唑一 4 一羯基〕胍； -13- 本紙張尺度適用中國國家樵準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 1226329 A 8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〔1 一 （2 —甲基苯並咪唑一 5 —基）一5 —乙基— 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍； (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔1— (1 ，4 —苯並二噁烷一6 —基）—5 —乙基 一 1 Η —吡唑一 4 —羰基〕胍基； 〔1—(苯並三唑—5 —基）一 5 —乙基—1Η —吼 唑一 4 一羰基〕胍； 〔1— (3 —氯吲唑一 5 —基）一5 —乙基—1Η — 吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 — ( 5 —鸣啉基）一 _5 - 丁基一 1 Η -咄唑一 4 一羰基〕胍； 〔5 —丙基一1 — ( 6 — d奎啉基）一 1 Η -吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔5 -異丙基一 1 一 （6—喹啉基）—1Η -吡唑— 4 一羰基〕胍； 或其藥學上可接受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係〔5 —甲基—1 一（喹啉-6 —基) — 1 Η -吡哗.一 4 一羰基〕胍；〔5 —環丙基一 1 一（ g奎啉一 5 -基）一 1 Η —吡唑—4 一羰基〕胍；或〔5 —環丙基一 1 一（ 〇奎 啉一 8 —基）一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍，或其藥學上 可接受之鹽類。 4 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係〔3 —甲基—1 —(異d奎啉—5 —基）—1 Η —吡唑 一 4 一羰基〕胍或其藥學上可接受之鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ABCD 1226329 六、申請專利範圍 4 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係〔2 — （異d奎啉一 5 -基）—5 —甲基—2H— 1 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，3 —三唑一4一羰基〕胍；或〔5 -甲基—2- （〇奎 啉—5 —基）一 2H— 1 ，2 ，3 —三唑一 4 —羰基〕胍 ，或其藥學上可接受之鹽類。 4 8 。如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係 〔1 —(吲唑一7 —基）一3 —甲基一 1 Η —吡唑一 4 一羰基〕胍； 〔1 一 （2 ，1 ，3 —苯並嚷—d坐—4 —基）—3 — 甲基—1 Η —吡唑—4 —羰基〕胍； 〔3 —甲基一1 —(喹啉一5 —基）一 1 Η -吡唑— 4 —羰基〕胍； 或其藥學上可接受之鹽類。 4 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R 1係甲基；且 R 2係喧啉—5 -基；或 其藥學上可接受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 0 . —種化合物，其係選自下述化合物之酯類 5 —環丙基一 1— (2 -三氟甲基苯基）—1Η —吡 唑一 4 一羧酸酯； 5 —甲基一1 — ( 6 — d奎啉基）一 1 Η —吡唑一 4 — 羧酸酯； 5 —甲基—1 一萘基—η —吡唑—4 —羧酸酯； 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1226329 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 —環丙基一 1 — ( d奎啉—8 -基）一 1 Η -吡唑— 4 一羧酸酯； (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 —環丙基—1 —(喧琳一 5 -基）—1 Η —吼哗— 4 一羧酸酯； 5 —乙基一 1 —(喹啉—5 —基）一1 Η —吡唑一4 一羧酸酯；及 1 —(異d奎琳一 5 —基）一 3 —甲基—1 Η -批卩坐一 4 一羧酸酯； . 其中該酯類係苄酯，C i - 6烷酯或C 4 - 8環烷酯，該 C 4 - 8環烷基係可選擇地以C i 4烷基加以單取代； 或該化合物藥學上可接受之鹽類。 5 1 . —種化合物，其係選自 5 —甲基一 2 — (5 —喹啉基）一2H— 1 ，2 ，3 一三唑一 4 一羧酸， 5 —甲基一 2— （5 —異d奎啉基）一2H— 1 ，2 ， 3 —三唑一 4 —羧酸， 2 — (1—蔡基）一5 —甲基一2H— 1 ，. 2 ，3 — 三唑一 4 一羧酸， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —甲基—1 一 （ 6 — d奎啉基）一 1 Η —吡唑一4 — 羧酸， 5 —甲基一 1 一萘基一 1 Η —吡唑一 4 —羧酸， 5 —環丙基一 1 —(喧琳—8 —基）—1 Η —吼卩坐一 4 一羧酸， 5 —環丙基一 1 一 （ 2 —二氟甲基苯基）一 1 Η — D比 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】〇Χ297公釐） 1226329 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 唑一 4 —羧酸， 5 —乙基一 1—(卩奎啉—5 —基）—1H —吡唑—4 一羧酸， 5 -環丙基—1 — ( d奎啉一 5 —基）—1 Η -吡唑— 4 —羧酸，或 1 一 （異d奎琳—5 -基）一 3 -甲基—— 卩坐— 4 一羧酸， 或其醯基氯，或該等化合物或醯基氯之藥學上可接受 之鹽類。 (請先閲面之注意事項再^^^本\0^ ) -裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X297公釐）
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