SU1632372A3 - Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1632372A3
SU1632372A3 SU853880298A SU3880298A SU1632372A3 SU 1632372 A3 SU1632372 A3 SU 1632372A3 SU 853880298 A SU853880298 A SU 853880298A SU 3880298 A SU3880298 A SU 3880298A SU 1632372 A3 SU1632372 A3 SU 1632372A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
ethyl
methyl
chlorine
general formula
Prior art date
Application number
SU853880298A
Other languages
English (en)
Inventor
Такеда Микио
Ох-Иси Токуро
Накадзима Хиромити
Нагао Таку
Original Assignee
Танабе Сейяко Ко., Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Танабе Сейяко Ко., Лтд (Фирма) filed Critical Танабе Сейяко Ко., Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1632372A3 publication Critical patent/SU1632372A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных 1,5-бензо- тиазепина ф-лы R5 A CHjCHiN,, где Rt - Rz - Н или ацетил; R, - CHj, этил или пропил; один из R«j. или Н а ДРУГОЙ С1, или R - Н; то R - Н, CHg; R - Cl; R,- - Н, или их .фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, про вл ющих противотромбическую активность. Цель - разработка способа получени  более активных соединений. Получение ведут алкилированием по N соответствующего производного 1,5-бензотиазепина гидрохлоридом jinn гидробромидом соединени  ф-лы X - CH,,CH2NR3Q, где Q - Н или бензильна  защитна  группа; R3 - СН, эткл или пропил; X - С1 или Вг, в среде растворител  в присутствии основани  при 25-100 С. Целевой продукт получают удалением защитной группы и/или выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или в случае необходимости путем обработки трехбромистым бором в среде органического растворител  при (-50)°С с последующим выделением соединени  в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 3 табл. с S (Л & оэ to со J к

Description

Изобретение относитс  к способам получени  ноаых производных 1,5-Лен- зотиазапина, а именно соединений общей формулы I . VOR
Ч
-OR,
Нз
CH,CHjX.
где, когда R( - метил, то Rjz.- водород или ацетил; R 3 метил, этил или пропил и один из R4 или Rr водород, а другой - хлор; или
когда R, - водород, то R4 водород, RJ - метнл,
ы
R - хлор,
Н - водород, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Указанные соединени  обладают действием , ингибирующим агрегирование кров ных пластинок, что представл ет огромную важность при терапевтическом печении тромбозов.
кие свойства. Т.пл. 107,5-1ПЯ,5°С.
ИК, СНС1 llrtjt (см ) : 3510 (ОН); 1695; 1660 ().
ЯМР (СПС14). млн. дол.: 3,03 (ЗН, синглет, СМ,) ; 3,80 (ЗН, синглет, ОСН5); 5,09 (211, сингл ет, ) ; 7,29 (5Н, сингл ет, )
- 133,3° (,532, метанол).
Ю(3) 1,7 мл 25% смеси бромистый
водород - уксусна  кислота добавл ют к раствору 1,07 г Ј(-(-цис-2-)4-мето- ксифенил(-З-окси-5--)2-(N-бензилокси- карбонил-М-метнламино)этил(-8-хлор15 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4) 5HJ- она в 2 мл бензола при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Затем к смеси добавл ют эфир и выЦелью изобретени   вл етс  разработка способа получени  соединений, про вл ющих сильную и длительную про-, тотиватромбическую активность.
Пример 1. (1) Смесь 4,6 г - Ј-(гцис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-8 хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиаэепин-4) 5И Т-она, 3,37. г (-2) М-бензил-И-метил- амйно/этилхлорида в виде гидрохлорида ,20 павшие в осадок вещества собирают
4,2 г карбоната кали  и 300 л ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Нерастворимые вещест-1 4ва удал ютс  фильтрованном и фильтрат упаривают при пониженном давлении 5 дл  удалени  растворител . Остаток превращают в его nepxnop-чт, а затем перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,41 г /-(-цис-2-)4-метоксис помощью фильтровани  и промывают эфиром. К указанным осадкам добавл ют воду и бензол и смесь подщелачивают карбонатом кали . Бензольный слой собирают, промывают водой, сушат, а затем упаривают дл  удалени  растворител . К остатку добавл ют прос- той эфир и кристаллические осадки собирают с помощью фильтровани  и пере-
та
и
н-гекслна. Получают 0,47 г Г-(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-5) 2- (N-метиламино) этшГ -8-хлор-2,3-дн- гидро-1,5-бензотназепин-4(5Н)она. Т.пл. 142-145°С.
чго
147,7е(,814, хлороАеннл (-3-окси-5-)2-(К-бензил-М-метил-30 крнсталлизовывают из смеси этилацета- амино)этил(-8-хлор-2,3-лигидро-1,5- бенэотиазепин-4) перхлората. Т.пл. 161-163°С (разложение).
(Юю 76,4° (,589, метйнол). ,
(2) К нагреваемому соГратным холо-35 дильннком-раствору 4,3 г Ј-(-цис-2)4- метоксифенил (-3-окси-5-)2-(К-бензил- . N-метиламино) этшГ -8-хлор-2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в 50 мл бензола добавл ют по капл м на 40 прот жении 15 мин раствор 4,55 г бензил оксикарбонил хлорида в 10 мл бензола . Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и указанную смесь упаривают при пониженном давле-45 нии дл  удалени  растворител .,К остатку добавл ют 30 мл этанола и 50 мл водного раствора гидроокиси натри  и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь 50 разбавл ют водоЯ, сушат и упаривают дл  удалени  растворител . Получают 4,79 г /-(-1и1С-2-)-4 метокснфенил(3- окси-5)2-(Н Лензнлоксик рбоннл-Я-меw )i
форм).
Гидрохлорнд .
Т.пл. 137-1 1 1°С (перекрнсталлизо- ванный из этанола).
((Х)0 - 83,9° (,63, метанол).
Фумарат.
Призмы, полученные с помощью перекристаллизации из метанола.
Т.пл. 170-172°С (разложение) (00Ј - 75,б (С 1,00) метанол.
Иглы, полученные перекристаллизацией из метанола.
Т.пл. 159- 1М°С (разложение) (cOj - 74,1 (С-0,524, метанол).
Маленькие пластинки, полученные перекристаллизацией из воды.
Т.пл. 145-150°с: (рачложенне) .
Оксалат. Т.пл, 175-177°С (разлотиламино )эт л -Я-хлор-2,3-дигидРо-1,555 жение) (перекристаллизованный из смеб ,ензотназепип-4 (511)-она.
Продукт, очищенный с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, показывает следующие физико-химичесси диметилформамида и этлнаггл) .
Сукцинат. .
Т.пл. 125-128°С ( рлчлохагше) (пе- рекристаллиэованнын н: этанола) .
кие свойства. Т.пл. 107,5-1ПЯ,5°С.
ИК, СНС1 llrtjt (см ) : 3510 (ОН); 1695; 1660 ().
ЯМР (СПС14). млн. дол.: 3,03 (ЗН, синглет, СМ,) ; 3,80 (ЗН, синглет, ОСН5); 5,09 (211, сингл ет, ) ; 7,29 (5Н, сингл ет, )
- 133,3° (,532, метанол)
(3) 1,7 мл 25% смеси бромистый
павшие в осадок вещества собирают
с помощью фильтровани  и промывают эфиром. К указанным осадкам добавл ют воду и бензол и смесь подщелачивают карбонатом кали . Бензольный слой собирают, промывают водой, сушат а затем упаривают дл  удалени  растворител . К остатку добавл ют прос- той эфир и кристаллические осадки собирают с помощью фильтровани  и пере-
та
и
н-гекслна. Получают 0,47 г Г-(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-52- (N-метиламино) этшГ -8-хлор-2,3-дн- гидро-1,5-бензотназепин-4(5Н)она. Т.пл. 142-145°С.
чго
147,7е(,814, хлоро крнсталлизовывают из смеси этилацета
w)i
форм).
Гидрохлорнд .
Т.пл. 137-1 1 1°С (перекрнсталлизо- ванный из этанола).
((Х)0 - 83,9° (,63, метанол).
Фумарат.
Призмы, полученные с помощью перекристаллизации из метанола.
Т.пл. 170-172°С (разложение) (00Ј - 75,б (С 1,00) метанол.
Иглы, полученные перекристаллизацией из метанола.
Т.пл. 159- 1М°С (разложение) (cOj - 74,1 (С-0,524, метанол).
Маленькие пластинки, полученные перекристаллизацией из воды.
Т.пл. 145-150°с: (рачложенне) .
Оксалат. Т.пл, 175-177°С (разложение ) (перекристаллизованный из смеси диметилформамида и этлнаггл) .
Сукцинат. .
Т.пл. 125-128°С ( рлчлохагше) (пе- рекристаллиэованнын н: этанола) .
1632372
Гидробромид Н€0. Т.пл. 137-138°С Сразложение) (перекристаллизованный из этанола). Сульфат. Т.пл. 105-128 0 (перекристаллизованный из смеси эта-, нола и воды).
Соединени  получены, использу  соответствующие исходные материалы по описанной методике.
Г±(-цис-2)-)4-кетоксифенил (-окси- 5-)2-(N-метиламино)этил(-8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4)51П-он оксапат.
Т.пл. 190-194°С (разложение).
10
Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продук-1- та, полученного в примере 1 (2).
(2) 2,71 г Ј-(-Цис-2-)4-метоксифе- нил(3-окси-5-)2-01-бензилоксикарбонил N-метиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она раствор ю в 30 мл этанола и раствор насыщают газообразным хлористым водородом при охлаждении льдом. Насыщенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении
Г±(-Цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси- 15 пр ниже 35 С дл  уда- 5-)2- К-метиламино)этилЗ-а-хлор-2,3-лени  Растворител . Остаток растводагидро-1 ,5-бенэотиазепин-4(5Н)-онр ют в бе«золе и раствор экстрагиг дрохлорид 1/2 ИЛ0. ,Р концентрированной смесью ИС1Т .пл. 137-140°С ГоО +83,4°(С-Н2°- ВОД собирают, промывают
О 415 метанол),20 бензолом, подщелачивают карбонатом
долил, а затем экстрагируют хлороформом . Экстракт промывают водой сушат и затем упаривают дл  удалени  растворител . К остатку добавл ют 25 нзопропиловый эфир и кристаллические Т.пл. 138-142°С (разложение). DOS 81,0 (C-1,0 метанол). Ј-(-цис-2-)4-метоксифенил-(-3-ок- си-5-) 2-(Н-п-пропиламино) -8- хлор-2,З-дигидро-1,5-бенэотиазепин-4 (-ЗН)-он фурмарат, Т.пл. 126-128°С
-(-цис-2-)4-метоксифенил (-3-окси- 5-)2-(N этиламино)этил -8-хпор-2,З-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-4(5Н)-он фурмарат.
(разложение).
,2° (С-1,0 метанол).
+ (-цис-2-)4-метоксифенил (-3-окси- 5-) 2-(N-метиламино) этил -9-хпор-2, З-дигидро-1 ,5-бензитиазепин-4(5Н)-он хкоргидрид.
Т.пл. 218-220°С (разложение).
tQtg +1,96° (,457 метанол).
П р и м е р 2. (1) С(-Иис-2-)4- метоксифенил(-3-ОКСИ-5-) 2-(Н-бенэил- N-кетиламино) этшП-8-хлор-2,3-дигнд- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он,
осаДки собирают фильтрованием. Полу- ают 1,83 г (-)-дис-2-(4-метоксифенил )-З-окси-5-(2-)N-металамино(этил)- 3-хпор-2,3-дигидрс-1,5- бензотиазепнн
30 4(5Н)-она.
Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта , полученного в примере 1 (3).
ПримерЗ. (1) Смесь 3,0 г Ј-(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-ацетокси
5 8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4)5HJ-OHa, 1,9 г хлоргндр та-2-(М- бензил -метиламино)этклхлорида, 3,3 карбоната кали  и 80 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в т чение 20 ч. Нерастворимые вещества удал ют с помощью фильтровани  и фильтрат упаривают при пониженном да лении дл  удалени  растворител . Ос40
Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продук-1- та, полученного в примере 1 (2).
(2) 2,71 г Ј-(-Цис-2-)4-метоксифе- нил(3-окси-5-)2-01-бензилоксикарбонил- . N-метиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она раствор ют в 30 мл этанола и раствор насыщают газообразным хлористым водородом при охлаждении льдом. Насыщенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении
формом. Экстракт промывают водой сушат и затем упаривают дл  удалени  растворител . К остатку добавл ют нзопропиловый эфир и кристаллические
осаДки собирают фильтрованием. Полу- ают 1,83 г (-)-дис-2-(4-метоксифенил )-З-окси-5-(2-)N-металамино(этил)- 3-хпор-2,3-дигидрс-1,5- бензотиазепнн
4(5Н)-она.
Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта , полученного в примере 1 (3).
ПримерЗ. (1) Смесь 3,0 г Ј-(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-ацетокси8-хлор-2 ,З-дигидро-1,5-бензотиазепин- 4)5HJ-OHa, 1,9 г хлоргндр та-2-(М- бензил -метиламино)этклхлорида, 3,3 г карбоната кали  и 80 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Нерастворимые вещества удал ют с помощью фильтровани  и фильтрат упаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Ос
полученный из 6 г его перхлората раст-д5 таток раствор ют в этилацетате и ра- вор ют в 93 мл бензола и раствор на- i створ промывают водой, сушат и упаривают дл  удалени  растворител . Полу- чают 2,9 г Ј-(-нис-2-)4-метоксифе- нил (-3-ацетокси)-5-)2-(К-бензил-К- метиламино)этшГ|-Я-хлор-2,-дигидро- 1,5-бекзотиа.чепин-4(5Н)-она в виде масла.
гревают с обратным холодильником. К указанному нагреваемому с обратным холодильником раствору добавл ют по капл м раствор 5,28 г бензилокснклр- 50 бонилхлорида в 12 мл бензола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Получают 5,42 г {/-(-цис-2-) 55 4-метоксифенил(-3-окси-5-)2-(Ы-бензил- оксикарбонил-М-метил-амино) хлор-2,3-дигидро-1,5-бенэотиаэепин- 4(5Н)-она.
таток раствор ют в этилацетате и ра- створ промывают водой, сушат и упаривают дл  удалени  растворител . Полу- ают 2,9 г Ј-(-нис-2-)4-метоксифе- нил (-3-ацетокси)-5-)2-(К-бензил-К- метиламино)этшГ|-Я-хлор-2,-дигидро- 1,5-бекзотиа.чепин-4(5Н)-она в виде масла.
Оксалат, Т.пл. 192-194°С (разложение ) перекристаллиэованный из этанола. ГоГ) - 96,5° .(С-1,0 диметилформа- мид).
(2) Раствор 27,5 г -()Л-1мв- токсифеннл(-3-ацето ск-5-)2-(Н-бензил- М-метиламино)этилД-Я-х;:ор.,3-днгклро-1 ,5-бензотиазепнн-4(5Н)-она п
600 мл бензола нагревают с обратным холодильником и к ней по капл м в течение 10 мин добавл ют раствор 26,2 г j бензилоксикарбонилхлорнда в 80 мл бензола.
Смесь нагревают с обратным холо дильником в течение б ч. Затем смесь упаривают при пониженном давленииш
дл  удалени  растворител . Остаток промывают н-гексаном и таким образом получают 37,5 г (-)-цис-2-(4-метоксн- фенил)-3-ацетокси-5-(2-)Н-бензилокси- карбонил М-метиламино(этил)-8-хлор- J5 2,3-дигидро-1,5-бенэотиаэепин-4(5Н)- она в виде масла.
Продукт, очищенный с помощью пре-. паративной тонкослойной хроматографии , показывает следующие физико-20 химические снойства.
ИК СНСЦ iUaw cM : 1740, 1685. ,
ЯМР (CDClj), мни.дол.: 1,80 (ЗН, синглет, OCOCH,j); 3,03 (311, сниглет, СН,); 3,81 ОН, синглет, ПГ.Ч,); 5,08 I 25 (211, синглет, C:i2r.); 7,32 (5Н, синглет, CgHy).
ОТд, 115,4 (С-1,0 метанол).
(.3) 37,5 г -и1нс-2-)4-метокснфе- 30 нил (-З-ацетоксн-5-)2-(Н-бенгшлокси- карбоннл-М-нетнламкно.) этнл)-8-хлор- 2,3-дигидр о-1 , 5-бензотна:кмшн-4(51)- она, 75 мл 25%-кон смеси бромистый водород - уксусна  кислота н 95 мл s метилен хлор ид а сме;чивают при охлаждении льдом н смес( перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь упаривают при пониженном давлении дл  удалени  метнленхлорида. о К остатку добавл ют простой эфир и эфирный слой удал ют с помощью декантации . Осадки промывают простым эфиром и раствор ют в поде, Раствор нейтрализуют карбонатом кали  и экстра- д5 гируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сурит н упаривают дл  удалени  растворител . Остаток превращают в его оксалат и перекристаллнэо- вьгоают из метанола. Получают 18,7 г ,п оксалата -(-цнс-2-)4-метокснфенил (-3-ацетокси-г -) 2- (N-мчтнллмнно) отил|- 8-хлор-2, 3-ди пдрл-1, 5-бен отнлзепнн- 4(5И)-она.
Т.пл. 175-177 С, (рачложенне), оОд 7.: ° ,8K, метанол). 55 Иг пользу  MiTo- iHKy приведенную в примере 3 и соотиот.-тпуюгои- исходные материалы получай- .
Г± (-Циг-2-К -М1 токсифеп|г.;--3--аце- TOKcn- t-)2-(.naNntHo) , - )-хлор 2,3 дигидро-1,5-бензотиазепин-4)5нЗ- он, /3 1120.
Т.пл. 132- 4°С. сОЈ- 0,«5 (,352 метанол).
Г4(-Hi (C-2-)4-метокснфенил(-З-ацетоксн-5- ) 2-(М-м тиламиноЭзт л -в- . хлор-2,3-дигидро-1,5-бентотнаэепин-4 (510-он ГИДР о бромид CZH.OH. 1/2 И.,0, Т.пл. 129-131°С (разложение).
Г±(-Цис-2-)4-г 1етоксифеннл)(-З-ацетоксн-5- ) 2 -(N-метиламино) этштЗ 8- хлор-2,3, дигидро-1,5-бен отиазепин- 4 (511 ) оксалат, 12О.
Т.ил. 1/2-173°С (разложение). (,422, метанол).
I
Пример 5. Раствор 1,5 г ,
Ј-(-цнс-2)4-М(2токсифенил (-З-окси-52- (1 -метплаьвп1о)этил 1-Я-хлор-2,3-дн- гндро-i,5-бепзотиазепнн 4(5И)-она в 50 мн мети.чснхлорида добавл ют по капл м к раствору .77 г трехбромис- Оора в 0 мл мсгиленхлорида при -50°С в течение 30 мин и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 :I;:H. Затем смесь упаривают при Tet-snepaTX pe ниже 30 С при nomi- женном давлении дл  удалени  растворител . К остатку ;:ooa riHWT смесь льда it водь; н годный раствор бикарбоната натри . Осадки собирают фн.чьтро ванием. Указанные осадки раствор ют в ацетоне и нерастпорим ю чощестгы удал ют фп;1ьтрованном. Ог.-чьтрат упаривают г;тп понилопном чакленнг. дл  уда-ченп.ч растиопн зчстч . Остаток прег.рацаюг it см-о со.;. .-.- -окснЗен- зо.) бен ЗоГшп, кпс.чоты, л члтем перс- кристаллнто ьчают и смеси этанота и простох о „ фпра. 1.1. ног 0,80 г (3) 2 гидрата 2-(4-окспфеннл) 3-окси 5-(2-) п-метиламин ( ти:;)-Л-члор-.:, 3- дигпдро- 1 , 5-оен:нчт in :1чн-- ( 51)-она .
Г.пл. 12-;-12Я°С: -197, .о0 (,55ь метчио-i) .
II р и м е р 6. (1) (м. сь 2,) г -(-;01С-2 -) -мотокс фен . |,- -гндро- кси-8-хдор-2, 3-днгндро- , -с и мзотил зеггин- 4) 5 iJ-ona , 2,. 5) ; . -(.N -бен 911.4- ме ги.чамино) тпл бромида ичропромзгда , 3,74 г карбоната к.ишч и ISO мл ацетона нагревают с ос-р i ч х. одилыгн ком в точение 20 ч. ...сгноронные матерн;ь,ы удал ют w : ,-;. -.имсм и фильтрат упаривают .-,, :HMUJ --нном давлении дл  растгюрнтлч .
Остаток превращают м гоотлотгтпуюрип ему перхлорат, после чего перпкрнс- таллнчопьпают из этанола. Получают 3,78 г Г-(-цис-2-)4-метоксифенил (-З-гидрокси-5) 2-j П-бр.нлил-Ы-метид- амино(этил) 3-хлор-2, З-дигидро-1, 5- бенэотназепин (-4)5Н-он перхлорат.
Физико-химические свойства этого продукта идентичны продукту, получен ному согласно примеру 1 (1).
(2) Продукт, полученный по пункту (1), обрабатывают таким же образом , как указано в примере 1 (2) и (3), причем получают Ј-(цис-2-}4- метоксифеннл(-3-ОКСИ-5-)2-(Ы-метнл- амино)этшГ -8-хлор-2, З-дигидро-1,5- бензотиаэепнн-4 (511)-он.
Физико-химические свойства этого продукта идентичны продукту, получен ному по примеру 1 (3).
Пример 7. Смесь 3,3 г L-(-IDI 2-)4-метоксифеннл(-З-окси-8-хлор- 2,З-дигидро-1,5-бензоазепин-4)5НJ- она, 2,28 г 2-(М-бенэнлметиламино) этил хлорида гидрохлорида, 4,48 г карбоната кали , 200 мл этилпропно- ната и 2 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Нерастворимые материалы удал ют фильтрованием, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении дл  удалени  растворител . Остаток превращают в соответствуклтий ему перхлорит, после чего перекрнсталлизовьгоают из этанола .
Получают 5,19 г Ј-(-цнс-2-)4-ме- токсифенил(-3-окси-5-)2-(М-бензил-М- метиламино)-этшГ{-8-хлор-2,3-дигндро 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он перхлорат
Физико-химические свойства этого продукта идентичны продукту, полученному по примеру 1 (1).
Продукт, полученный по пункту (1) обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1 (2) и (3), приче получают 2-(-цис-2-)4-метоксифенил (-3-окси-5-)2-(М-метиламнно)-этил |-8 хлор-2,3-дигилрат-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он.
Свойства этого продукта идентичны продукту, полученному по примеру 1(3
Прймерв. Смесь 300 мг Ј-(- -(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-8- хлор-2,3-дигидрэ-1,5-бенэотиазепин-4 SHJ-она, 3 мл диметилсульфоксида и 15 мг порошкообразной гидроокиси ка- ли  перемешивают при комнатной температуре . Затем к смеси добавл ют 134 м
5
g
5
0
0
5
5
0
5
- (ll-MC ПиЫМППП1 14 ХЛОрИД,1 I ИДрОХ- Юрнда и чту смесь пгрсмгчтинлмт при комнатной температуре всю ночь. Смесь шшивают в смесь воды с ттилацетатом н нг рлгт1 ориьп 1е чсиюгтип уд,п мт фильтрованном . J гк. Ы пот лтныи с;|гч с озирают m фпльг1)ата. Годный г.мо; ; экстрагируют отилацетатом и экстракты объедин ют с птилацетатным слоем. Объединенный раствор 3KCTparnpvwT 10%-noft vi.j -;ТОВОДОрОДНО ) КИСЛОТОЙ И ЙОДНЫЙ СЛОН
нод1ЧРлачивают гидроокисью ка.пи . Раствор экстрагипуют хлороформом. .Хпороформнпи слой промывают водой, вы- супивают и упаривают дл  удалени  растворител . Остаток преврапитют в его фум-чрат.
Физико-химические свойства этого продукта идентичны продукту, полученному по примеру 1 (3).
Пример 12. Ингнбиторное действие вне жигого органична (экс виво) на агрегирование кров ных пластинок, вызванное коллагеном, в опыте с кров ными пластинками крысы, Раствор используемого соединени  в дозе 10 MI-/кг оралы.-о назначают крысам Sprap.ue-Dawley, содержавшимс  без еды в течение примерно 20 ч. Через 3 ч после назначени  из брюшной аорты крысы собирают кровь. Дев ть объемов крови смешивают с одним объемом водного 3,8%-ного раствора трн- натриевого цитрата и смесь центрифугируют , дава  пллчму, обогащенную кров ными пластинками (PRP) в виде плав щего сверху раствора. Донный слой дополнительно центрифугируют, дава  плазму, обедненную кров ными пластинками (PRP) в виде плав щего сверху раствора. PRP разбавл ют PRP так, чтобы количество кров ных пластинок составл ло 0,8-1x10 (мл3 25 мкл раствора коллагена добавл ют к 225 мкл разбавленной PRP дл  того, чтобы вызвать агрегирование кров ных пластинок. Степень агрегировани  пластинок провер ют по методу Борна (nature 194, 927/1962) и по этим данным вычисл ют процент икгибировани  агрегировани  кров ных пластинок. Ингибнторное действие испытываемого . соединени  на агрегирование кров ных пластинок, индуцируемое коллагеном оценивают как (-), если процент ин- гибировани  составл ет меньше 25%, (+) - если процент ннгибировани  составл ет не менее чем 25%, но меньгае 50% и (++) - если процент ннгнбн- ровапи  составл л не менее, чем 50%.
Результаты показаны в табл. 1.
Пример 13. Ингибируюпцг  но in vitro на агрегирование кров ных пластинок вызванное коллагеном с кров ными пластинками крыс. Дев ть объемов крови крыс смешивают с одним объемом водным 3,8 мас.% раствором три- натрийцитрата. Смесь концентрируют, получают плазму обогащенную пластинками (PRP в виде плавающего сверху раствора). Содержание кров ных пластинок в РРР довод т до 0,8-1x10 мм3, разбавл   PRP.
Затем смесь 200 мл разбавленную РКР и 25 мкл раствора испытуемого соединени  перемешивают в течение 2 мин при 37°С и добавл ют 25 мл раствора коллагена (см. пример 12). Степень агрегировани  провер ют по методу Борна и вычисл ют процент ингибирова- ни  агрегировани  кров ных пластинок.
Ингибируютий эффект испытуемого соединени  на агрегирование кров ных пластинок, вызванный коллагеном представлен в виде 1Сзд (концентраци  не-- пытуемого соединени , которой требуетс  агрегирование кров ных пласти- нок, вызванное коллагеном).
Результаты представлены в табл. 2. Кроме того, в табл. 2 приведена максимальна  толерантна  доза испытуемого соединени .
Как видно из данных табл. 2 в случае агрировани  кров ных пластинок, ингибирующий эффект 1С5о был 5-- 17 мкг/мл дл  соединении, полученных по предлагаемому способу, но более 100 мкг/мп дл  известных соединений. Таким образом, полученные соединени  от 5,8 до 20 раз сильнее, чем соединени  ло патенту США в части ингиби- рующего эффекта. Более того, макси- мальна  толерантна  доза составл ет 100-200 мг (внутрибрюшинно) дл  известных соединений, в то врем , как предлагаемые соединени  превосход т
известные соединени  в части безопасности .
Следовательно полученные соединени  во всех отношени х превосход т известные соединени  в части фармакологической активности и токсичности
50
и использование их в медицине наиболее безопасно.
Пример 14. Ингибирующее действие в отношении возбуждаемого колла55
геном агрегировани  тромбоцитом у крв ных пластинок крысы. 9 оП-ычын крп синой крови смешивают г 1 объемом 3,8 мас.% тринатрненой соли лимонной кислоты и смесь центрифугируют, что лает плазму, обогащенную тромбоцитами плазмы (PRP) в виде всплывшего раствора. Подсчитанное количество в PRP устанавливают на уровне около 0,8 до 1x10 /мм3 путем разбавлени  PRP.
После 2 мин перемешивани  при 37 смеси 200 мкл разбавленной PRP и 25 мкл раствора испытуемого соединени  к смеси добавл ют 25 мкл раствора колла ена. Степень  ггрегировани  тромбоцитов исследуют по методу Бора и на основании полученных данных вычисл ют процентное ингибированне аг- грегировани  тромбоцитов.
Кнгибирующее действие испытуемого соединени  на вызываемое коллагеном аггрегирование тромбоцитов определ ют в значени х ICg (т.е. концентраци  испытуемого соединени , требуема дл  пробуждени  50%-ного ингибирова- ни  возбуждаемого коллагеном аггре- гировани  тромбоцитов).
Результаты и максимально переносимые дозы испытуемых соединений показаны в табл. 3.
Таким образом, как видно из представленных в табл. 1-3 данных, соединени , полученные по предлагаемому способу обладают сильной активностью ингибировани  агрегировани  кров ных пластинок и могут  витьс  полезным дл  лечени , облегчени  или профилактики тромботических заболеваний, таких как церебральный инфракт (или церебральный тромбоз), временна  церебральна  ишеми , инфаркт миокарда (или коронарный тромбоз), легочный инфаркт, периферический сосудистый эмболизм, тромбоангит и/или другой тромбоэмболизм (например, тромбо- эмболизм,  вл ющийс  следствием смещени  сердечного клапана.
Терапевтическа  доза полученного соединени  (1) или его соли зависит от способа назначени  лекарства, возраста, массы и состо ни  пациента и от конкретных заболеваний, подлежащих лечению. Обычно однако оно может использоватьс  в дозе от 0,05 до 50 мг/кг/сут, в случае парэнте- рального назначени  (например, при внутривенной инъекции).
ик,
Ф о р м у л л изобретен и  
Спосоо получени  производных 1,5- бензотиазепина общей формулы I
OR
1Л1
сн2сн2 ;
н3 н
когда R - метил, то R - водород шш ацетил; R.J - метил, этил или пропил и один из R н R - водород, а другой - хлор;
или,
когда R., - водород, то И - водород , RJ- метил, R - хлор, RC водород ,
или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II
R
XX OR
о к °
где R - водород RTH ацетил;
R4
и Rj - один водород, другой - хлор подвергают конденсации с гидрохлоридом или гидробромидом соединени  общей формулы III
/R3 X - CH2CH2N С
где Q - водород или бенэильна  защитна  группа; R3 - метил, этил или пропил;
X - хлор или бром, в среде растворител  в присутствии основани  при 25-100°С с получением, соединений общей формулы IV
OCHj
CHjCHjNv
г ,f R - I,, и иною vK.ii.iHHiie зн1- ченич t i ч-ie,;vi ii л4 удаленном, если получают соединенно обцей формулы I, где Rц - мстн.,1, Яг - R имеют указанные знамени , за1читнои группы, когда Q  вл етс  за питнои группой, и/или внчелением целевого соединени  в свободном виде или в виде фармацевт . шски приомгк мои кислотно-аддитивной соти, или Р счучао у j:::: соединени  общей формулы la,
ОН
5,Г
N О
CH2Gi2N/ 3
Nh ГДР R ч - метил;
R,, - хмор;
R - водород,
диметилиг твччием соотгстствуьмте о соединени  обще; формулы I, где R - метил, RJ, - водород, Яц. - хлор, R водород, путем обработки трехбромис- тым бором в среде органического растворител  при -5П°С с посаедующим выделением соед.. обпей формулы 1а в свободном виде -ши в виде фарма- цевгнчески прие.мон кислотно-аддитивной соли.
Таблица 1
Соединени 
Активность ннгибирова- ни  агрегировани  кров ных пластинок
40
- (-ipic-2-) 4-метокси- фенил(-З-окси-5-)2- (N-метиламино) этил - 8-хлор-2,З-дигидро-1,545 бензотиазепин-4 (51i)-oH. гидрохлорида Г-(цис-2-)4-метоксифе- нил(-З-ацетокси-5-)2- (N-метиламино) -этил -850 хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он оксалат.
+(-цис-2-)4-метоксифе- нил (-3-оксит-5-)2-(М-ме55 тиламино)этил 7-9-хлор- 2,З-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он. гидрохлорид
++
++
++
Соединени 
Соединени , полученные пред лагаемым способом.
Ј-(цис-2-)4-метоксифенил (-3-ОКСИ-5-)2-(Н-метиламино этил -8-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он фурмарат
Ј+(-цис-2-)4-метоксифе- нил(-3-ОКСИ-5-)2-(М-метил- ам но)этил -9-хпор-2,3- дигидро-1,5-бенэотиазепин- 4(5Н)-он гидрохпорид
Ј-(-цис-2-)4-метокси- фенил(-З-ацетокси-5-)2-. (N-метиламино) эотор-213-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-он гндро- хпорид 1/3 Известные соединени 
-(-цис-.-)4-метокси- фенил(-З-ацетокси-5-)2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид
Ј -(-цис-2-)4-метоксифе- нил(-З-гидрокси-5-)2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1, 5 -бензо- тиазепин-4(5Н)-он (свободное основание)
W -j«n
. ъ
а у .4 ,
г- «t .Г, v%2
Токсичность
(толерантна  доза испытуемого соединени )
200
100
100
30
100
Соединени 
Соединени , полученные по предлагаемому изобретению
Јт(-цис-2-)4-оксифенил
(З-окси-5-) .-N-(метиламине) этил -З-хлор-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он- 2(4-оксибензоил) соль бензойной кислоты 3/2 Н2015
Ј-(-цис)-2-(4-метокси- фенил)-3-OKCH-5-2-N-(этил- амино)этил (-З-хлор-2,3)ди- гидро-1,5-бензотиазепин (-4)5Н -он фумарат15
-(-цис-2-)4-метокси- фенил(-3-ОКСИ-5-)2-(про- пиламино)этил(-8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензотиа- v зепин 4)5нЗ-он фумарат 40
Известные соединени 
-(цис-2-)4-метокси- фенил(-3-ОКСИ-5-)2-(ди- , метиламино)этилЗ-2-хпор- 2,З-дигидро-1,5-бензотиа- зепин-4(5Н)-онбол
(свободное основание) ,
С (ТЩС-2)4-метокси- .i фенил (-З ацётокси-З-) 2-Ощзелин-4 )5 Г|-он гидрохлоридболее 10030
ТаблнцаЗ
Ингибируюцее действие против сцеплени  тромбоцитов
1C jo
(мкг/мп)
10Э
100
более, 390

Claims (2)

  1. Способ получения производных 1,5бензотиазепина общей формулы I сн2сн2и ί где, когда
    R , - метил, то R - водород или ацетил; Rj метил, этил или пропил и один из R4 и Rj- ~ водород, а другой - хлор;
    г;;е Rz - 2 и Ч имею'· указанные значения с 1’.>елед^т)Г'лм удалением, если получают соединение общей формулы I, где R4 - мстил, Rz - R? имеют указан ные значение ; загщтной группы, когда Q является защитной группой, п/или выделением целевого соединения в свободном виде или в виде Фармацевч.ыески приемлемой кислотно-аддитивной со.'Ш, или в случае пснуне:::::; соединения общей Формулы 1а
    И5 ! 'И» CHzCH2NX 3 ''h или, когда
    R 4 - водород, то R-2 - водород, Rj- метил, R4 - хлор, R? - водород, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II метил; хлор;
    водород, диметилнровнднем соответствующего соединения общей формулы I, где R| метил, Rj, - водород, 1<+ - хлор, Ry “ водород, путем обработки трехбромистым бором в среде органического растворителя при -59°С с последующим выделением соединения общей формулы 1а в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
    Таблица 1
    Соединения где - водород или ацетил;
    R4 и Ry - один водород, другой - хлор; подвергают конденсации с гидрохлоридом щей или гидробромидом соединения обформулы III
    Активность ингибирования агрегирования кровяных пластинок (-цис-2—)4-метоксифенил (-З-окси-5-)2(N-метиламино) onuij 8-хлор-2,З-дигидро-1,5бензотиазепин-4(5Н)-он.
    ’ гидрохлорида £-(цис-2—)4-метоксифе— нип (-?3-ацетокси-5-)
  2. 2(N-метиламино)-этил^-8хпор-2,3-дигидро-1,5бёнзотиазепин-4(5Я)-он оксалат [+(-цис-2-)4~метоксифенил(-3-оксит5-)2-(Ы-ме55 типамйно) этилJ-S-хлор2,З-дигидро-1,5-бензотиа· = зепин-4(5Н)-он.гидрохлорид
    Q
    Q - водород или бензильная защитная группа;
    Rj - метил, этил или пропил; X - хлор или бром, в среде растворителя в присутствии основания при 25-100°С с получением, соединений общей формулы IV где ++ ++
    I ++
SU853880298A 1984-04-10 1985-04-09 Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей SU1632372A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8409258 1984-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1632372A3 true SU1632372A3 (ru) 1991-02-28

Family

ID=10559475

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853880298A SU1632372A3 (ru) 1984-04-10 1985-04-09 Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
SU864027451A SU1358784A3 (ru) 1984-04-10 1986-05-13 Способ получени производных 1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027451A SU1358784A3 (ru) 1984-04-10 1986-05-13 Способ получени производных 1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4585768A (ru)
EP (1) EP0158339B1 (ru)
JP (1) JPS60226866A (ru)
KR (1) KR910005414B1 (ru)
AT (1) ATE40126T1 (ru)
AU (1) AU572978B2 (ru)
CA (1) CA1218991A (ru)
DE (1) DE3567650D1 (ru)
DK (1) DK172257B1 (ru)
ES (2) ES8705408A1 (ru)
HU (1) HU191785B (ru)
SU (2) SU1632372A3 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2167063A (en) * 1984-11-17 1986-05-21 Tanabe Seiyaku Co 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
JPS62161776A (ja) * 1986-01-07 1987-07-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
JPS63107925A (ja) * 1986-05-23 1988-05-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd 動脈硬化症予防・治療剤
US4729994A (en) * 1986-08-20 1988-03-08 Mcneilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
FR2624117B1 (fr) * 1987-12-08 1991-02-22 Synthelabo Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2630107B1 (fr) * 1988-04-19 1990-06-08 Synthelabo Procede de preparation du (+) - (2s,3s) (amino-2 phenyl)thio)-3 hydroxy-2 (methoxy-4 phenyl)-3 propionate de methyle
NL8801311A (nl) * 1988-05-20 1989-12-18 Stamicarbon Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem.
FI95931C (fi) * 1988-09-02 1996-04-10 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä (2R,3S)-3-(4-metoksifenyyli)glysidiinihapon alemman alkyyliesterin valmistamiseksi
FR2637285B1 (fr) * 1988-10-03 1991-04-12 Synthelabo Procede de preparation de derives de l'acide propionique et produits obtenus
US6521445B1 (en) * 1988-10-26 2003-02-18 Sepracor, Inc. Process for preparing optically active glycidate esters
US5274300A (en) 1988-10-26 1993-12-28 Sepracor, Inc. Enzymatic hydrolysis of glycidate esters in the presence of bisulfite anion
FR2642425A1 (fr) * 1989-01-30 1990-08-03 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de benzothiazepine-1,5 one-4
JP2674232B2 (ja) * 1989-08-31 1997-11-12 田辺製薬株式会社 １，５―ベンゾチアゼピン誘導体
US5244803A (en) * 1989-09-13 1993-09-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5674863A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
JP2643798B2 (ja) * 1992-10-23 1997-08-20 田辺製薬株式会社 末梢動脈血流増加剤
FR2704848B1 (fr) * 1993-05-03 1995-07-21 Prod Chim Auxil Synthese Précurseur liquide pour la production de revêtements d'oxyde d'étain dopé au fluor et procédé de revêtement correspondant.
US5580867A (en) * 1994-09-09 1996-12-03 Universite De Montreal Myocardial protection during ischemia and reperfusion

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075967A (en) * 1961-06-12 1963-01-29 Olin Mathieson Benzothiazines
US3341519A (en) * 1965-04-28 1967-09-12 Squibb & Sons Inc Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
GB1236467A (en) * 1967-10-28 1971-06-23 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
JPS56156217A (en) * 1980-05-02 1981-12-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd Inhibitor against blood platelet agglutination
JPS56156218A (en) * 1980-05-02 1981-12-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd Inhibitor against blood platelet agglutination
US4567175A (en) * 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
GB8316032D0 (en) * 1983-06-11 1983-07-13 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
CH665909A5 (fr) * 1985-05-15 1988-06-15 Matix Ind Sa Procede et dispositif de detection par ultrasons des defauts internes d'un rail de chemin de fer situes dans les bords du champignon de ce rail, utilisation du dispositif.
US5708066A (en) * 1995-03-01 1998-01-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reaction curable composition and solid surface material

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 3562257, кл. 260-239.3, 1971. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK172257B1 (da) 1998-02-09
HUT37411A (en) 1985-12-28
EP0158339A3 (en) 1986-06-11
AU4039285A (en) 1985-10-17
KR910005414B1 (ko) 1991-07-29
SU1358784A3 (ru) 1987-12-07
DE3567650D1 (en) 1989-02-23
US4585768A (en) 1986-04-29
EP0158339A2 (en) 1985-10-16
KR850007248A (ko) 1985-12-02
HU191785B (en) 1987-04-28
DK157785D0 (da) 1985-04-09
EP0158339B1 (en) 1989-01-18
DK157785A (da) 1985-10-11
AU572978B2 (en) 1988-05-19
ATE40126T1 (de) 1989-02-15
ES542125A0 (es) 1987-05-01
ES8801230A1 (es) 1988-01-01
ES557061A0 (es) 1988-01-01
JPS60226866A (ja) 1985-11-12
JPH0374659B2 (ru) 1991-11-27
CA1218991A (en) 1987-03-10
ES8705408A1 (es) 1987-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1632372A3 (ru) Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US7550507B2 (en) 2-(alpha-hydroxypentyl) benzoate and its preparation and use
KR100512892B1 (ko) 에이스저해제 질산염
US4879301A (en) Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives
EP0288176A1 (en) Tyrosine derivatives and use thereof
PT85124B (pt) Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento da hipertensao contendo inibidores de metaloendopeptidase neutra, nomeadamente tiorfano
PT1133474E (pt) Derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituidos em 3 posições utilizados como moduladores do canal de potássio.
PL150240B1 (en) The method of manufacture of new derivatives of benzimidazole
SU1609443A3 (ru) Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей
SU1609451A3 (ru) Способ получени производных дигидробензофуран- или хроман-карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей
JP2004517967A (ja) 置換されたヘテロ環−ノルボルニルアミノ誘導体、その製造法、その医薬品または診断剤としての使用、およびそれを含有する医薬品
PT86369B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados dos acidos 5-pentilamino-5-oxopentanoico e 4-pentilamino-4-oxobutanoico com accao antagonica em relacao a colecistoquinina
JPS61215388A (ja) 置換ベンズイミダゾール誘導体
WO2000053208A2 (en) Small molecules having glp-2 like activity
EP2010481A1 (fr) Composes de type 1, 4-naphtoquinones, compositions les comprenant et utilisation de ces composes en tant qu&#39;agents anti -cancereux
PT85280B (pt) Processo para a preparacao de {2-(dimetilamino)-etil}-{2-{{2-(metiltio)-fenil-}-(fenilmetil)-amino}-2-oxo-etil}-carbamatos ou ureias e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4092430A (en) Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions
US4091105A (en) 2-Imino-3-aminothiazolidines and indoleamine-N-methyltransferase inhibition
IE44588B1 (en) Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihidro-2h-benzo(b)pyran-3-ol esters
PT99672A (pt) Processo para a preparacao de n-benzoil-n`-(2-feniletil)-piperazinas substituidas
JPH06503557A (ja) 抗ガストリン活性を有するグルタミン酸、アスパラギン酸及び２−アミノアジピン酸のアミド誘導体
GB2059963A (en) 2-Amino-3-benzoyl- phenylacetamides and cyclic homologues
JPS6251671A (ja) 置換トルイジンおよびそれらの製法
PT89227B (pt) Processo para a preparacao de agentes anti-hipertensivos a base de mercapto-acilamino-acidos
JPS63141983A (ja) 置換チエノイミダゾールトルイジン誘導体およびその製法