PT85124B - Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento da hipertensao contendo inibidores de metaloendopeptidase neutra, nomeadamente tiorfano - Google Patents

Description

Divulga-se um processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento da hiper tensão, que consiste em se incluir nas referidas composições inibidores de metaloendopeptidase neutra (NMEP), inibidores de NMEP em combinação com os peptideos atriais, e

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PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇÕES PARA 0 TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO CONTENDO INIBIDORES DE METALOENDOPEPTIDASE NEUTRA, NOMEADAMENTE TIORFANO

-2inibidores de NMEP em combinação com os inibidores da enzi ma conversora da angiotensina (ACE).

E também referido o método para o tra_ tamento da hipertensão usando as referidas composições.

inibidor de ACE é, por exemplo, um composto de fórmula

em que R^a é hidroxi, NH₂ ou alcoxi inferior;

A A

R₁ e R₄ são cada um hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilalquilo inferior;

R₂ é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído, em que 0 substituinte do fenilo é halo, alquilo infe rior ou alcoxi inferior, feni1-alquilo inferior, difenil-aj_ quilo inferior, trifeni1-alquilo inferior, alquil inferior-tiometilo, fenil-alquil inferior-tiometilo, alcanoíl inferior-amidometilo.

M^a M^a

R₅ ^a-C , R5-M^a-C-, R5^a-NH-C-,

-3R₆ ^a-S-, ou R_y ^a;

R₃ ^a é hidrogénio, hidroxi ou alquilo inferior;

R^^a é alquilo inferior, fenilo ou feni1-alquilo inferior;

R^^a é alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído (em que o substituinte do fenilo é halo, alquilo inferior ou alcóxi inferior), hidroxialquilo inferior ou amino (carboxi )alquilo inferior;

^a(HC)-CH₉ R? m ' ' ^{ά 1 1}

R^a é R^a-OC-HC-N-CO-CH-(CH)^a -S(0)^a n p

M^a é 0 ou S;

m^a é 1 a 3;

n^a e p^a são cada um 0 a 2;

inibidor de NMEP é, por exemplo, tiorfano (N-f(R,S)-3-mercapto-2-benzilpropanoil7-glicina) e compostos afins.

A hipertensão humana representa uma doença de etiologias múltiplas. Incluída nestas, encontrase uma forma de hipertensão de baixo teor em renina dependente do sódio e do volume. Os medicamentos, que actuam no controlo de um aspecto da hipertensão, não serão necessária, mente eficientes no controlo de um outro aspecto.

Verificamos, com surpresa, que os in_i_ bidores neutros de metaloendopeptidase (NMEP) baixam a tensão arterial, nas condições em que os inibidores das enzimas de conversão da angiotensina (ACE) são relativamente ineficientes, por exemplo, na hipertensão dependente do sal. Os inibidores NMEP dotam de energia a actividade dos factores natriuréticos atriais.

A encefalina, um agonista receptor narcótico natural, é conhecida como produzindo a analgesia, e é também sabido que a encefalina é tornada inactiva por uma metalopeptidase neutra (EC 3.4.24.11), designada, frequentemente, como encefalinase ou encefalinase A. Diversos inibidores NMEP têm sido descobertos, os quais, pela sua inibição desta enzima, dão origem a um efeito analgésico. Até ao presente, nenhuma actividade cardiovascular digna de nota foi atribuída aos inibidores NMEP. Verificou-se que o inibidor NMEP tiorfano inibia a ACE periférica, mas tinha uma actividade cardiovascular directa reduzida, por sua pró pria prerrogativa: a tensão arterial e o ritmo do coração não eram influenciados. Veja T. Baum, et al., Enkephalinase A Inhibition by Thiorphan: Central and Peripheral Cardiovascular Effects, Eur. J. Pharm., 94 (1983), p. 85-91.

Os pêptidos atriais ou os agentes nutriuréticos atriais, hormonas de pêptidos descobertas receji temente, segregadas pelo coração, ajudam a regular a tensão

arterial, o volume do sangue e a excreção da água, do sódio e do potássio. Verificou-se que os agentes natriuréticos atriais produziam uma redução, durante um tempo reduzido, na tensão arterial, e que eram proveitosos no tratamento da insuficiência congestiva do coração. Veja P. Needleman et al, Atriopeptin: A Cardiac Hormone Intimately Involved in Fluid, Electrolyte and Blood-Pressure Homeostasis, N. Engl. J. Med., 314, 13 (1986) páginas 828 a 834, e M. Cantin et al em The Heart as an Endocrine Gland, Scientific American, 254 (1986), páginas 76 a 81.

Verificamos, também, que os inibidores NMEP podem ser combinados com outros medicamentos, empregados no tratamento da hipertensão, para se realçar em os efej_ tos daqueles medicamentos: as combinações dos inibidores NMEP com os péptidos atriais exógenos proporcionam uma magnitude aprefeiçoada e uma duração realçada do efeito antihipertensivo, quando comparado com o emprego isolado dos péptidos atriais, e as combinações dos inbidores NMEP com os inibidores das ACE proporcionam um efeito anti-hipertensivo maior do que a actividade quer do inibidor NMEP isolado, quer do inibidor das ACE isolado.

Os inibidores da ACE e os medicamentos que são conhecidos como eficientes, no tratamento de alguns tipos de hipertensão, são proveitosos no bloqueio da elevação da tensão arterial originada pelos aumentos da resistêii cia vascular e do volume dos fluidos, devido à formação da angiotensina II, a partir da angiotensina I. Para um estudo dos inbidores da ACE, veja M. Wyvratt e A. Patchett, Recent Developments in the Design of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors em Med. Res. Rev., Volume 5, N⁹ 4 (1985) páginas 483 a 531, incorporados, nesta Memória Descritiva, a título de referência.

invento, que se pretende que seja patenteado, no seu aspecto de composição farmacêutica, é um inibidor NMEP, em combinação com um veículo f armaceuticameji te aceitável, para emprego no tratamento da hipertensão. Também se pretende que sejam patenteadas uma composição far macêutica, compreendendo tanto um inibidor NMEP, como um inibidor das ACE, em combinação com um veículo farmacêutica mente aceitável, e uma composição farmacêutica compreendendo tanto um inibidor NMEP, como um péptido atrial, em comb_i_ nação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Com uma outra finalidade do invento, as composições farmacêuticas, contendo componentes das tera_ pias de combinação, podem ser administradas separadamente. Quando as composições forem administradas separadamente, qualquer combinação conveniente das modalidades de dosagem pode ser empregada, por exemplo, inibidor NMEP oral/inibidor das ACE oral, inibidor NMEP oral/péptido atrial parenteral, inibidor NMEP parenteral/inibidor das ACE oral, inibidor NMEP parenteral/péptido atrial parenteral.

Ainda um outro objectivo do invento, que se pretende que seja patenteado, é uma combinação de com posições farmacêuticas separadas, na forma de um equipamento (Kit). Ou seja, contemplam-se dois Kits, combinando cada um duas unidades separadas: uma composição farmacêutica de inbidor NMEP e uma composição farmacêutica de inibidor das ACE em um Kit, e uma composição farmacêutica de inibidor NMEP e uma composição farmacêutica de péptidos atriais num segundo Kit. A modalidade de Kits é particularmente vantajosa, quando os componentes separados devam ser administrados em modalidades de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), ou em intervalos de dosagem d_i_ ferentes.

Quando os componentes de uma combinação de um inibidor NMEP com um pêptido atrial são administrados separadamente, é preferível que o inibidor NMEP seja administrado primeiramente.

Os inibidores NMEP, contemplados para emprego neste invento, são exemplificados por, mas não são limitados a:

(N-/(R,S)-3-mercapto-2-benzi lpropanoil7-glicina) de tiorfano, e compostos relacionados, veja B. P. Rogues et al., Eur. J. Biochem., 139 (1984) páginas 267 a 274;

inibidores de carboxialquilo, tais co mo (S)-HomoPhe-/N_7-L-Phe-Gly (Veja R.A. Mumford e outro, Biochem. Biophys. Res. Commun., 109 (1982), páginas 1303 a 1307) e N-/(R,S)-2-carboxi-3-fenipropanoí 17-L-leucina (Veja B.P.Rogues et al., J. Med. Chem., 26 (1983) páginas 60 a 65);

inibidores do ácido hidroxâmico, tais como N-/3(R,S) - (N-formi l-N-hidroxiamino)-1-oxo-2-benzi lpropil_7glicina, N-/3(R,S)-/(hidroxiamino)carbonil_7-2-benzi 1-1-oxopropil_7-glicina e N-/'3(R,S)-/(hidroxiamino)carbonil_7-2-benzil-1-oxopropil_7-L-alaína (Veja B.P. Rogues, J. Med. Chem., 28 (1985) 1158-1169);

compostos divulgados na Patente N^s 4. 610.816, dos Estados Unidos da América, tendo a fórmula

R₁ ^uC*(HC0R2^u)-NH-C*(HR3^u)-C0NH(CH2)p^u-C*(R4^uR5^u)-C0R6^u

e os seus racematos, os seus enantiómeros e os seus diastereoisómeros e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:

é um alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, adamantiImetilo, cicloalquilmetilo tendo de 4 a 8 átomos de carbono ou ^AU“^xUm^{U c}n^UH2n^{U ern é} oxigénio ou enxofre, A^u é fenilo que pode ser substituído pelo grupo Y^u, em que Y^u é halogénio, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, 2- e 3-furanilo, 2- e 3-tienilo, ou fen^ lo (que pode ser substituído por halogénio, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou quilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono), benzilo (o anel de fenilo, do qual pode ser substituído pelo grupo, Y^u, como ! ficou estabelecido nesta Memória Descritiva), 1- e 2-naftilo, 2- e 3-furanilo ou 2- e 3-tienilo; m^u é 0 ou 1 e n^u é 0,

1,2,3, ou 4;

R₂ ^ue ^R6^U P°^{dem ser} Í9^uai^{s ou} diferentes e são hidroxi,alcoxi tendo de 2 a 8 átomos de carbono, Bu_xu^u_ç^uH^^ ^u-0- em que B^u é fenilo (que pode ser substituído pelo grupo Y^u , como ficou estabelecido nesta Memória Descritiva) ou 1- 2-naftilo, X^u, m^u e n^u são o que ficou estabelecido nesta Memória Descritva, com a ressalva de que quando n^u =0, m^u =0, -0CH20C0-alqui1 tendo de 3 a 8 áto mos de carbono, -0CH₂C0-feni1 ( o anel fenilo do qual pode ser substituído pelo grupo Y^u, como ficou estabelecido nesta Memória Descritiva), 1-glicerido,

em que Ry^U é hidrogénio, alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou fenilo que pode ser substituído pelo grupo, Y^u, como ficou estabelecido nesta Memória Descritiva, e Rg^U é hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono;

R2^U pode também ser -NRy^URg^U, em que R₇ ^U e Rg^U são o que ficou estabelecido nesta Memória Descri t i va;

R₃ ^u é alquilo, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilmetilo tendo de 4 a 8 átomos de carbono, 2- e 3-tienilmetilo, 2- e 3-furanilmetilo, 1- e 2-naf til-metilo, ou benzilo, cujo anel de fenilo pode ser substí, tuido pelo grupo, Y^u, como ficou estabelecido nesta Memória Descritiva;

R₄ ^u é ^DU-Cn^UH2n^u-0_m ^u, em que D^u é hidrogénio, alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou fenilo que pode ser substituído pelo grupo Z^u, em que Z^u é halo génio, hidroxi, triflurometilo, alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono; m^u e n^u são o que ficou estabelecido nesta Memória Descritiva;

R₄ ^u pode também ser -NRg^UC0R₇ ^u (em que R_^u e R_^u são o que ficou estabelecido nesta Memória Descri_ h ' |l II |l tiva), NRr C0₂R_g ( em que Rç é o que se estabelece a seguir e R_o° é alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou fe ^y u nilo que pode ser substituído pelo grupo Y , como foi estabelecido nesta Memória Descritiva), com a ressalva de que p^u é 1 ou 2;

R₅ ^u é hidrogénio ou alquilo tendo de a 6 átomos de carbono; e p^u é 0, 1 ou 2.

Os compostos preferidos, tendo a fórmula estrutural precedente, são:

N-/N-/(L-1-carboxi-2-feniletil)_7-L-feni lalani 17-p -alanina;

N-/~N-/L-1 - (2,2-dimeti 1 -1-oxopropoxi) metoxi_7-carboni 1_7-2-fenileti 1_7-L-fenilalani 1_7-P) -alanina;

N-/N-/1 ~(S)-carboxi 1-3-feni lpropi 1_7-(S) -fenilalanil_7-(R)-isoserina; e

N-/N-/”1 - (S) - /2 - (f en ox i )etoxicarbonil_7-3-feni lpropi 1_7-(S) -feni lalani 1_7- (S) - i so-seri na.

Os compostos, divulgados no Pedido de

Patente Europeia N⁸ 117.429, tendo a fórmula:

W^v-P^v-X^v-Y^v-Z^v-C0R^2v

0R

1v v

em que R é hidrogénio, alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono;

em que A^v é hidrogénio, halogénio, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alcoxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, 2- ou 3-tienilo ou fenilo que pode ser substituído por halogénio, hidroxi, nitro, triflurometilo, alcoxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono;

W^v e R^^v ou 0R^^v e o que ficou estabelecido no precedente;

X^v é -(CH2)p^V-CHR^3v- ou -CHR^3v-(CH2)_p ^v em que p^v é 0 ou 1, e

R^3v é 2- ou 3-tienilmetilo, 3-indolilmetilo, alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalqu_i_ lo tendo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo tendo de 4 a 8 átomos de carbono,

em que A^v é o que ficou estabelecido no precedente,

-NHC-O0 0

Y^v é -NHC-, -CNH-,

-NHCNH-, ou

Z^v 6 o-, m- ou p-fenileno, -(CHR^4v)_r ^v(em que r^v é 1,2,3, ou 4 e R^4v é independentemente escolhido de hidrogénio, alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tu droxi, alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo tendo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo tendo de 4 a 8 átomos de carbono, 3-indolilmetilo, hidroximeU lo, 2(-metiltio)etilo,

em que A^v é o que ficou estabelecido no precedente) ou -B^vq^v-B^1V-B^11v- (em que q^vé 0 ou 1, um dos grupos, B^v, B^,v ou B^,,v é

em que A^v é o que ficou estabelecido no precedente, e os re^ tantes B^v, B^,v e/ou B^v é -CH,·,-).

R^ é hidroxi, alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono

(em que s^v é 0, 1, 2 ou 3), -0-(CR^5vR^6v)0CR₇ ^v (em que R^5v e fi V e R podem ser iguais ou diferentes e são hidrogénio ou a_l_ quilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e R^7v é

ou alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono),

-o(ch₂)_u ^vo.

(em que t^v é 1 ou 2),

é hidrogénio ou alquilo tendo de 1 em que A^v nos grupos definido para lecido no precedente;

a 6 átomos de carbono, e R£^V é o que ficou estabe

Os compostos preferidos, tendo a fórmula estrutural precedente, são

N-/1-oxo-3-feni 1-2-( fosfonometi 1 )propi 17- Ç) -alanina e o seu éster de etilo;

Compostos divulgados na Série N⁹ 32.153 dos Estados Unidos da América, depositada em 27 de Março de 1987, Patente N⁹ 4.513.009, dos Estados Unidos da América, e EPA 38.046, tendo a fórmula

law é

οζ-naftilo, Qj-naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo, benzo tienilo, H₂N(CH₂)_m ^w, difenilmetilo,

O

Jk R^4wNH^zZZW^^^^²^ni^w _R4<^NH(CH₂)_m»- R NH

R^3w é alquilo, a 1 qiti 1 -S(0)θ_2(CH2)w-9 R^3w(CH2)_kwS(0) ₀_₂(CH₂)_q ^w’ alquil-0(CH2)q w-, R^5w(CH2)_kw-0(CH₂)_qw-, R^5w(CH2)qw-, H2N(CH2)qw-, cicloalqui 1 (CH^w-, R^13wC0NH(CH2)_qw-, R^13wNHC0(CH2)qw- ou R^6w0C0(CH2)_qw-;

R^3w é -0R^7w, -NR^8w, NHCHCNR^8w ou -NHCHC0R^7w;

R^4w e R^13w são, independentemente um do outro, alquilo ou _y1w

_r5w _é y^2w_c6H4 -, Y^2w-C6H₄S-, -Y^2w-C₆H₄0-, c<-naftilo, (5-naftilo, furilo, tienilo, benzo furilo, benzotienilo, ijn dolilo ou com a ressalva de que, quando R^8w é Y^2w-CgH4S- ou Y²“-C,H40-. K^w é 2 ou 3;

R^6w, R⁷“ e R^8w são, independentemente uns dos outros, H, al quilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo ou arialquilo, ou R^7w e R^8w em conjunto com o átomo de nitrogénio, ao qual eles estão ligados, completam um anel de 5 a 7 elementos, em que um dos elementos do anel de 4 a 6 , compreendendo R^7w e R^8w, pode ser um átomo de nitrogénio, um átomo de nitrogénio alquilo substituído ou um átomo de oxigénio, e em que o anel pode ser substituído, nos átomos de carbono do anel, por substituintes escolhidos de grupos de alquilo e de hidroxi;

^r9w é hidrogénio, alquilo, carboxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, fenilalquilo hidroxifenilalquilo, guanidinoalquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo ou carbamoílalquilo;

n^w é Ο a 2;

m^w e k^w são, independentemente um do outro, 0 a 3;

q^w é 1 a 4;

X^w e X^^w são, independentemente um do outro, uma ligação, -0-, -S-, ou -CH₂-;

Q^w é hidrogénio ou R^1OwCO-;

r1°^w é alquilo, hidroxialqui lo, alcoxialquilo, dialquilaminoalquilo, Y^3w-0θH^-a 1quilo, alcoxi, Y^3w-C_gH₄-, naftilo, fu rilo, tienilo ou piridilo;

Y^w, Y^1w, Y^2w e Y^3w, independentemente uns dos outros, repr£ sentam um, ou mais, substituintes, seleccionados de H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, OH, F, Cl, Br, CN, -CH₂NH₂, -C0₂H, -C0₂ alquilo, -C0NH₂ e fenilo;

e os seus sais de adição de ácidos, farmaceuticamente aceitáveis.

Um composto preferido é a amida de N-/2- (S-aceti ltiometi 1 )-3-feni lpropioni 1_7- (S)-metionina.

A fórmula geral precedente envolve compostos novos, que podem ser produzidos pelos processos divulgados na Patente 4.513.009, dos Estados Unidos da América, e na EPA 38.046. Os referidos compostos novos apreseii tam três fórmulas estruturais, como se segue:

Na fórmula I, R^1w é fenilo substituído por um, ou mais, substítuintes, independentemente uns dos outros, selecciona dos de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, ciano e aminoetilo, y^w-c6h4s-, y^w-c6h₄0-,

ol-naftilo, 0) -naftilo, furilo, benzofurilo, benzotienilo, ^H2^N^^CH2^m^W-’ difeniimeti¹⁰’

O

Λ. r*^wnh^zZ*^X^^^ch^i^w _r4<\nH(CH₂V- ^r

R^2w é alquilo, a 1qui1-S(0)θ_2(CH2)q^wR^5w (CK2)_k ^Ws(°)o-2^(CH2)q^W-’ alquil-0(CH2)q^w-, R^5w(CH2)_k ^{w 0}(^CH2)q^W-, R^5w(CH2)_q ^w-, H2N(CH2)q^w-, cic1 oa 1 qui1(CH2)_R ^wR^13w C0NH(CH2)q ^w-, R^13wNHC0(CH2)_q ^w- ou R^6w0C0(CH₂)_q ^w-, R^3w é -0R^7w, -NR^7wR^8w,

R^9w r^7w r^9w

-NHCHCNR^8w ou -NHCHCOR^7w;

II II o o

-20R^^w e R^^w são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou Y^1w _r5w _{é Y} ^2w-CgH^-; Y^2w-C6H₄ S-, Y^2w-C₆H₄0-, <X-naftilo, β naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo, indoH lo ou com a ressalva de que, quando R^8w for Y^2w-CgH4S- ou Y^2w-CgH40-, K^w é 2 ou 3; R^6w, R^7w e R^8w são, independentemente uns dos outros, H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo ou arilalquilo, ou R^7w e R^8w, em conjunto com o átomo de nitrogénio, ao qual eles estão ligados, completam um anel de 5 a 7 elementos, em que um dos elementos do anel de 4 a 6, compreendendo R^7w e R^8w pode ser um átomo de nitrogénio alqui1-substituido ou um átomo de oxigénio, e em que o anel pode ser substituído, nos átomos de carbono do anel por substituintes escolhidos dos grupos de alquilo e de hidroxi;

w

Ré hidrogénio, alquilo, carboxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, fenilalquilo hidroxifenilalquilo, guanidinoalquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo ou carbamoílalquilo;

n^w é 0 a 2;

m^w e K^w são, independentemente um do outro, 0 a 3;

q^w é 1 a 4;

-21Λ

-τX^w e X^^w são independentemente um do outro, uma ligação,-0-S-, ou -CH₂-;

Q^w é hidrogénio ou R^^WCO-;

R^^w é alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialqui laminioalquilo, Y^3w-C6H4-alquilo, alcoxi, Y^3w-C6H₄-, naftilo, furilo, tienilo ou piridilo; Y^w, Y^1w, Y^2w e Y^3w, independentemente uns dos outros, representam um, ou mais substituintes, seleccionados de H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, OH, F, Cl, Br, CN, -CH₂NH₂, -C0₂H, -C0₂alquilo, -C0NH₂ e fenilo; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Na fórmula R^1aw é Y^W-C6H4-, Y^W-C6H₄S-, Y^w-C₆H₄0-,

ος-naftilo, ^-naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo, H₂N(CH₂)_mW-, difenilmetilo,

O O ou R^4wNH^zZ^‘(CH_s)_(i)W_;

_R2aw , R^5aw(_CH₂)£s(0)₀_₂(CH₂)_g ^W-,

_5aW/_„ x w R 'CH2 q OU	cicloalquil-(CH2)^w
„„7w„8w
-NR R
|9wR7w	r9w 1
-NHCHCNR8” ou	7w n2aw -NHCHCOR , R II
II	0
0

e quando R pode também ser indolil-(CH_o) ^W-, q

3w

R^13wCONH(CH„) w R^13wNHCO(CH„) ^w- ou R^6wOCO(CH ) ^w~;

q 2 q 2 q

	r9wr7w	r9w
3W r 7w R W é -OR ,	7w 8w -NR R ,	1 1 Rw -NHCHCNR ou	1 7xr -NHCHCOR /w 0

R^4w e R^13w são, independentemente um do outro, hidrogénio alquilo ou Y^^w _R5aw y^^w_c^h^-, com a resalva de que Y^2w não é H ou OH, Y^2w-C₆H₄S-,

Y^-CgH^O-,x-naftilo,β -naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo ou

com a resalva de que, quando R^5aw é Y^2w-CgH4- ou Y^2w-C6H₄0K^w é 2 ou 3;

R^6w, R^7w e R^8w são, independentemente um do outro, H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo,alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ou arilalquilo, ou R^7w e R^8w, em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados, completam um anel de 5 a 7 elementos em que um dos elementos do anel de 4 a 6 compreendendo R^7w e R^8w, possa ser um átomo de nitrogénio um átomo de nitrogénio alquil! -substituído ou um átomo de oxigénio, em que o anel possa ser substituído, nos átomos de carbono do anel, por substituintes escolhidos de grupos de alquilo e de hidroxi;

Q

R é hidrogénio, alquilo, carboxialquilo, mercaptoalqilo, alquiltio-alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, fenilalquj_ lo, hidroxifenilalquilo, guanidinoalquilo, imidazolilalquilo, indolilalquilo, ou cardamoilalquilo;

n^w é 0 a 2;

m^w e K^w, independentemente um do outro, 0 a 3;

I q^w é 1 a 4;

X^w e X^^w são independentemente um do outro, uma ligação, -0-, -S- ou -CH^I Q^w é hidrogénio ou R^^WCO-;

n 1 0 W ^R é alilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialquilaminoalqui lo ,

Y^3w-CgH4-alquilo, alcoxi, Y^3w-C6H₄-, naftilo, furilo, tienilo ou piridilo;

w 1w 2 w

Y , Y , Y e Y , independentemente uns dos outros, representam um, ou mais substítuintes, seleccionados de H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, OH, F, Cl, Br, CN, -CH₂NH₂, -C0₂H, -C0₂a1qui1 o, -C0NH₂ e Fenilo; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Na Fórmula III R^1aw é Y^W-C6H4-, Y^W-C6H₄S-, Y^w-C₆H₄0-,

c<-naftilo, J3-naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo H₂N(CH₂)_mw-, difenilmetilo,

O

nh(ch₂vou o

R^nh^^ícHj) „ ;

Π) —

R^2w é alquilo, alquil-S(0)Q_2(CH2)g^W-, R^5W(CH2⁾k^WS^(o)o_2^(CH2⁾q^W-’ alquil-0(CH2)g^W-, R^5w(CH2)_R ^W-0(CH_o) ^W-, R^5w(CH„) ^W-, H„N(CH„) ^W-, cicloalquil(CH„) ^W-,

Z q Z q Z Z q £ , r^13wconh(ch₉) ^w-, z q |^9wR^7w

R^3aW é -NHCHCN-R^8w, 0' o r^13wnhco(ch„) q ‘ |^9w ou

R^6w0C0(CH₉) ^w-;

z q

7w

-NHCHCOR ^w

II o

llw _nollw I

-OR ou | _12w.

-NR^XZW'

R^^w e R^^w são independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou Y^1w

R^5w é Y^2w-C6H4-, Y^2w-C6H₄S-, Y^2w-C₆H₄0-, ^-naftilo, J3-naftilo furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo ou

com a resalva de que, quando R^8w é Y^2w-CgH4S- ou Y^2w-CgH40-, K^w é 2 ou 3;

r6W_} r^7w _e r^8w são, independentemente uns dos outros, H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo ou arilalquilo, ou R^7w e R^8w, em conjunto com o átomo de nitrogénio, ao qual eles estão ligados, completam um anel de 5 a 7 elementos do anel de 4 a 6, compreendendo R^7w e R^8w, possa ser um átomo de nitrogénio, um átomo de nitrogénio alqui1-substituido ou um átomo de oxigénio, e em que o anel possa ser substituído, nos átomos de carbono do anel, por substítuintes escolhidos de grupos de alquilo e de hidroxi;

Q tj

R é hidrogénio, alquilo, carboxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltio-alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, fenilalquilo, hidroxifenilalquilo, guanidinoalquilo, imidazolialquilo indolilalquilo, ou carbamoilalquilo;

n^w é 0 a 2;

m^w e K^w sao, independentemente um do outro, 0 a 3;

q^w é 1 a 4;

X^w e X^^w são, independentemente um do outro, uma ligação, -0-, -S-, ou -CH^-;

Q^w é hidrogénio ou R^^WCO-;

R^^Ow é alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialquilaminoalquilo, Y^3w-CθΗ^-a1quilo, alcóxi, Y^3w-C₆H₄-, naftilo, furilo, tienilo ou piridilo;

1 u/

R é hidroxialquilo ou fenilalquilo substituído, em que o grupo de fenilo é substituído por um, ou mais, grupos selec1 cionados de alquilo, alcóxi, cicloalquilo e ciano; R é A i 4 i I

H ou seleccionado do mesmo grupo que R ; ou R e R , em conjunto com o átomo de nitrogénio, ao qual eles estão ligados, completam um anel de 5 a 7 elementos, em que um dos elementos do anel de 4 a 6, compreendendo R ^w e R , possa ser um átomo de nitrogénio, um átomo de nitrogénio alqui 1-substituido ou um átomo de oxigénio, e em que o anel possa ser substituído, nos átomos de carbono do anel, por substituintes escolhidos de grupos de alquilo e de hidroxi; Y^w, Y^^w, Y^^w e Y^3w, independentemente, representam um, ou mais, substituintes, seleccionados de H, alquilo, cicloalquilo, alcóxi, OH, F, Cl, Br, CN, -CH₂NH₂, -C0₂H, -^alquilo, -C0NH₂ e fenilo; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Tal como o empregado nesta Memória Descritiva_s o termo alquilo designa cadeias alquilo linea. res ou ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono; e alcoxi, de modo semelhante, refere-se a grupos alcoxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Cicloalquilo designa grupos alquilo cíclicos de 3a 6 átomos de carbono.

Arilo designa grupos aromáticos mono-cíclicos ou bicíclicos de anel conclusado, tendo de 5 a 10 elementos de anel, em que os elementos do anel 0 a 2 podem ser independentemente, nitrogénio, oxigénio ou enxofre, e em que os elementos do anel podem ser substituídos por um a três substituintes escolhidos do grupo Y definido no precedente. Exemplos de grupos de arilo são fenilo, Λ-naftilo, J3 -naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo e piridilo.

Halo refere-se a radicais de fluor, de cloro, de bromo, ou de iodo. 0 termo poli, quando empregado para descrever a substituição num grupo fenilo, de alquilfenilo ou de alcoxifenilo, designa 2 a 5 substituintes.

Os grupos R^^w e R^^aw, compreendendo a e^9w0n * íi estrutura parcial -NHCH-C-f são derivados de amino ácidos de fórmula H₂NCHC00H .

Exemplos de tais amino ácidos são a alanina, a arginina, a asparagina, o ácido aspártico, a ci_s teína, a glutamina, o ácido glutâmico, a glicina, a histid^ na, a isoleucina, a leucina, a lisina, a metionina, a fenilalanina, a serina, a treonina, o trioptofano, a tirosina e a valina.

As realizações preferidas de compostos de fórmula I são os compostos em que R^2w é alquilo, alquil-S(0)02(CH2)q w-, R^5w(CH2)_k ^wS(0)0_2(CH2)q^w- ou R^5w(CH2)_q ^w em que R^^w, q^w e K^w são o que ficou estabelecido no precedeji te. Também preferidos são os compostos de fórmula I, em que 1 u/

R é naftilo, furilo, benzofurilo, benzotienilo, difenilme tilo, aminoalquilo, Y^W-C6H4-X^W-C6H₄-, R^4wC0NH(CH2)m^w- ou R^4wNHC0(CH2)_m ^w-, em que Y^w, X^w, R^4w e m^w são o que ficou de finido no precedente. Um terceiro grupo de compostos prefe ridos é aquele em que R^1w é fenilo substituído. Ainda um outro grupo de compostos preferidos de fórmula I é aquele em que R^3w é 0R^7w ou -NR^7wR^8w, em que R^7w e R^8w são o que ficou estabelecido no precedente.

Os compostos preferidos de fórmula II são aqueles em que R^2aw é R^5w(CH2)k^wS(0)θ_2(CH₂) ^w- em que r^8w, q^w e k^w são o que ficou estabelecido no precedente. Também preferidos são os compostos de fórmula II, em que R^^aw é naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo, difeni Imeti lo, aminoalqui lo, Y^w-C{.H«-X^w-CcH. -, R^4wC0NH(CHo) ^w ou R^4wNHC0(CH2)_m ^w- em que Y^w, X^w, R^4w e m^w são o que ficou estabelecido no precedente. Um terceiro grupo de compostos preferidos é aquele em que R^1aw é Y^w-CgH₄. Ainda um outro grupo de compostos preferidos de fórmula II é aquele em que R^3w é -0R^7w ou -NR^7wR^8w, em que R^7w e R^8w são o que ficou estabelecido no precedente.

Os compostos preferidos de fórmula III são aqueles em que R^3aw é -NHCH₂C0NH₂, arilalcoxi ou arilaj_ quilamino. Também preferidos são os compostos de fórmula III em que R^^aw é naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo, beji

zotienilo, difenilmetilo, aminoalquilo, Y^w-CgH4-X^w-CgH4, R^4wC0NH(CH2)m^w- ou R^4wNHC0(CH2)_m ^w- em que Y^w, X^w, R^4w e m^w são o que ficou estabelecido no precedente. Um tercej_ ro grupo de compostos preferidos é aquele em que R^^aw é fe nilo substituído.

Os compostos preferidos de fórmulas I a III são aqueles em que Q^w é hidrogénio ou R^^WCO-, e em que R^^w é alquilo.

Os compostos deste invento podem, dependendo da natureza dos grupos funcionais, formar sais de adição com os diversos ácidos inorgânicos e orgânicos e com as diversas bases inorgânicas e orgânicas. Tais sais incluem os sais preparados com os ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, HC1, HBr, H₂S0₄, HgPO^, ácido metano ssulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido maleico, ácido fumárico e ácido canforssulfónico. Os sais, preparados com bases incluem os sais de amónio, os sais de metais alca. linos por exemplo os sais de sódio e de potássio e os sais de metais alcalino terrosos por exemplo, os sais de cálcio e de magnésio.

Os sais podem ser formados por proce^ sos convencionais, como pela reacção das modalidades dos ácidos livres ou das bases livres, do produto, com um, ou mais, equivalente(s) da base adequada ou do ácido adequado, num solvente ou num meio em que o sal seja insolúvel, ou num solvente, tal como a água, que é, em seguida, removida no vácuo, ou por secagem até o congelamento, ou por troca de catiões um sal existente com um outro catião numa resina de troca de iões adequada.

Os compostos de fórmulas I a III têm dois, ou mais, átomos de carbono assimétricos, e, por isso, incluem diversos estereoisómeros. Todos os estereoisómeros estão incluidos no âmbito do invento em consideração.

Os compostos do invento em consideração podem ser preparados por meio de reacções de associação, bem conhecidas da especialidade dos péptidos, para unir um ácido 3-acetiltio-2-(substítuido)-propiónico de fórmula 2 com um éster de amino ácido de fórmula 0 Esquema 1 de reacções, que se segue, é um exemplo:

-31R^p (CH₂)n ^AcS\/^_C00H

DEC. HOBT

NMM. DMF

(CHg),, 'í' rnoR*

JVY

O R^r para R =metilo,etilo

N NaOH___

N NaOH

32Νο esquema precedente, R^p = R^1w e R^1aw R^r = R^^w e R^^aw; R^ é metilo, etilo, t-butilo ou aralquilo (por exemplo, benzilo); Ac é acetilo; n é 0 a 2; DEC é cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; HOBT é hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; NMM é N-metilmorfo lina; e DMF é dimetilformamida.

Como o esquema 1 revela, um éster de amino ácido de fórmula 2 e um ácido 3-acetiltiopropiónico de fórmula j_ são postos em reacção, à temperatura ambiente, num solvente inerte, tal como a DMF, na presença de agentes de ligação, tais como DEC e HOBT, na presença de uma base, tal como a NMM. Os isómeros resultantes são separados pela cromatografia, e os isómeros são desprotegidos, nas posições ácido e mercapto.

Alternativamente, um ácido propiónico de fórmula pode ser feito reagir com o cloreto de tionilo, para se preparar o correspondente cloreto de propionilo, que pode, em seguida, ser feito reagir com um éster de amino ácido de fórmula ou com o correspondente ácido livre 2a, num solvente inerte, tal como o acetonitrilo, na preseji ça de uma base, tal como a triétilamina, dando origem a isó meros de fórmula que podem ser separados, como no Esquema 1. 0 Esquema 2, que se segue, é um exemplo:

em que n, Ac, R^p, R^r e R^ são o que ficou estabelecido no precedente, e em que R^ pode, também ser hidrogénio.

Os compostos de fórmulas I a III, em que R^3w ou R^3aw é -NR^7wR^8w são preparados por meio de reacções de ligação, como ficou escrito no precedente, nos Es-

quemas 1 e uma amida, Esquema 3:

2, substituindo-se o éster de amino ácido 2 por ou por uma amida substituída, como se revela no

s

Alternativamente, os compostos de fór mulas I a III, em que R^8w ou R^8aw é -NR^7wR^8w, podem ser pre parados ligando um cloreto de propionilo de fórmula 8 a um amino ácido de fórmula 2a, na presença de uma base, e, em seguida, ligando o desejado grupo -NR^7wR^8w ao grupo carboxílico por meio de uma reacção de ligação de péptidos típica. 0 Esquema 4 revela um exemplo de um tal processamento:

H₂N. COOH ⁺ Τ

R^r

EtgN

4a

2a

NHR⁷R⁸ DEC, etc.

NH₃mOH^u

Um terceiro processo de se prepararem os compostos de fórmulas I a III, em que R^8w ou R^8aw é -NR^7wR^8w , compreende o fazer reagir um ácido propiónico de fórmula 1, com um éster de t-butilo e ligando-se o grupo de

-NR7wR8w ao	grupo de	ácido carboxílico,	como	no	precedente.
		Os compostos em que R3w	e	D3aw R sao
r9wr7w I I	r9w I
I 1 Q h/ -NHCHCNR°we |J	1 -NHCHCOR JJ	7w são preparados	de um	modo análogo
0	0
àqueles em	que R3w e	R3aw são -NR7wR8w	•

Os compostos, em que Q^w é R^^WCO-, po dem ser preparados por processos conhecidos, por exemplo, adicionando-se um mercaptoácido de fórmula R^^OwCOSH a um ácido acrílico, para se obter um ácido propiónico tio substíruido, análogo aos compostos de fórmula 1.

Materiais de partida, de fórmulas e 2, são conhecidos da especialidade, ou podem ser preparados por processos bem conhecidos dos peritos na especialidade.

Seguem-se as descrições de preparações de materiais de partida tipicos e exemplos de processos, para se prepararem os compostos de fórmulas I a III. As designações de temperaturas, isto é, as condições da reacção e os pontos de fusão são em ⁹C.

PREPARAÇÃO 1.

ESTERES DE L-CISTEINA.

Processo 1:

Cloridrato do Ester Metilico de S-(4-Metilbenzi1)-L-Cisteina:

A temperatura ambiente, adicionou-se o cloreto de tionilo (2,8 ml, 2,2 equivalentes), gota a gota e lentamente, a N-t-butiloxicarbonil-S-(4-metilbenzil)-L-cisteina (0,5 gramas) em metanol (500ml), e aquece-se a mistura resultante, o refluxo, durante 90 minutos. Arrefece-se mistura da reacção à temperatura ambiente, e concentra-se in vácuo, para se obter o composto em epigrafe, um sólido branco (4,31 gramas), com o ponto “de fusão de 158 a 1602, -2229 (MeOH).

Pelo menos no processo, preparam-se outros esteres de amino ácidos:

Cloridrato de éster etilico de S-benzi1-D-cisteina, um sólido branco, com o ponto de fusão de 149 a 151«, =+15,5⁹ (HgO);

Cloridrato de ester metílico de S-(4-metoxibenzi1)-L-cisteina, um sólido branco, com o ponto de fusão de 145 a 146⁹ , Ac/θ⁶ =-23,2⁹ (MeOH);

Cloridrato de ester etílico de S-(3,4-dimetilbenzi1)-L-cisteina, um sólido branco, com o ponto de fusão de 161 a 167⁹ , Λ*_7θ⁶ = -26,6⁹ (MeOH); e

Ester metílico de S-t-buti1-L-cisteina, um óleo.

Processo 2:

Cloridrato de Ester Etílico de S-Feneti1-L-Cisteina:

Adiciona-se o cloreto de tionilo (2,0 ml) a etanol absoluto (25 ml) a 0 a 5^a. A esta solução, adiciona-se S-feneti1-L-cisteina (2,5 gramas, 1,11 mmoles). Aquece-se a mistura e daí resulta â e temperatura ambiente e em seguida, aquece-se a 60⁹, durante 5 horas. Concentra-se a mistura da reacção in vácuo, dissolve-se o residuo resultante em diclorometano (CH^C^)₉ e concentra-se a solução in vácuo. Dissolve-se o residuo em etanol absoluto trata-se com DARCO, filtra-se e concentra-se in vácuo, para se obter o composto em epígrafe, um sólido branco (2,90 gramas), com o ponto de fusão de155 a 156⁹ , 7ρθ =-1,5^e(MeOH).

Pelo mesmos processo, preparam-se outros esteres de amino ácidos:

Cloridrato de ester metílico de 0-benzil-L-tirosina, um sólido branco com o ponto de fusão de 189 a 190² , = +6,9² (MeOH);

Ester etílico de S-metil-L-cisteina, um óleo, ΓΑ/β⁶ =+25,12 (MeOH);

Cloridrato de ester etílico de S-eti1-L-cisteina, um sólido branco com um ponto de fusão de 130 a 1339 , /k_7²⁶ = -11,09 (MeOH); e

Cloridrato de ester etílico de etio2 fi nina, um óleo limpido Λ<_7^ =+15,5² (MeOH).

PREPARAÇÃO 2.

ÁCIDOS 3-ACETILIC0-2-(ARILMETIL)PR0PI0NIC0S.

Acido -3-acetilíco-2-(4-fenílbenzil)propionico.

Passo 1: Acido 4-bifenilmetilenomalónico:

Aquece-se o 4-bifenil carboxaldeido (18,0 gramas, 9,89 mmoles) e o ácido malónico (10,8 gramas,

10,4 mmoles) em ácido acétoco cristalizado (6 ml), a cerca de 100^e, durante 2 horas. Arrefece-se a mistura da reacção dilui-se com diclorometano e filtra-se para se obter um sólido branco (8,76 gramas). Concentra-se o filtrado, adiciona-se o ácido malónico (1,5 gramas) e aquece-se a mistura resultante a 100^s, durante 2 horas. Arrefece-se a mistura

-38da reacçao, dilui-se com CH₂C1₂ e filtra-se para se obter um sólido branco (3,44 gramas). Suspende-se em água os sólidos reunidos (12,20 gramas) e filtra-se para se obter o composto em epígrafe, um sólido amarelo pálido (9,56 gramas), com o ponto de fusão de 208 a 209^s.

Por este processo, preparam-se outros ácidos ari1-metileno-malónicos, por exemplo:

Acido -naftilmetileno-malónico, um sólido branco, com o ponto de fusão de 204 a 205⁹.

Passo 2: Acido (4-fenilbenzi1)malónico:

Hidrogena-se o produto do Passo 1 (9,50 gramas, 3,5 mmoles), em acetato de etilo (200 ml), na presença de paládio a 10% sobre o carvão vegetal (0,80 gramas), a 50 psi, durante 3 horas. Filtra-se e concentra-se a mistura da reacçao in vácuo, para se obter o composto em epígrafe, um sólido branco (8,16 gramas), com o ponto de fusão de 180 a 181^a.

Por este processo, preparam-se outros ácidos ari1-meti1-malónicos, por exemplo:

z

Acido β -naftilmetil-malónico, um sólido branco, com o ponto de fusão de 150 a 152^a.

Passo 3: Ácido 2-(4-fenilbenzi1)acrílico:

Trata-se uma porção do produto do Passo 2 (4,05 gramas, 1,50 mmoles) em água (20 ml), a 0 a 5⁹,

-39com dimetilamina a 40% em água, para pH 7 a 8. Adiciona-se o produto remanescente do Passo 2 (4,05 gramas, 1,50 mmoles). Depois de 15 minutos, adiciona-se formaldeído aquoso (10,0 ml, 38%). Aquece-se, lentamente, a mistura resultan. te à temperatura ambiente, e agita-se durante 18 horas. FU tra-se a mistura da reacção, lava-se o sólido branco com água, e suspende-se o sólido em água (150 ml). Aquece-se esta suspensão a 100^a, durante 3 horas, até que a solução se torne quase límpida. Arrefece-se a solução e adiciona-se ácido clorídrico concentrado até pH 2, para se obter um pre cipitado branco. Filtra-se a mistura e seca-se o sólido branco. Dissolve-se este sólido branco, em metanol quente, filtra-se e concentra-se in vácuo, para se obter o composto em epígrafe, um sólido branco (6,68 gramas), com o ponto de fusão de 168 a 170^a.

Por este processo, preparam-se outros ácidos 2-(aril)acrílicos, por exemplo:

Acido 2-(fi -naftilmeti1) acrílico, um sólido branco, com o ponto de fusão de 83 a 84^a.

Passo 4: Acido 3-acetiltio-2-(4-feni1 benzi 1)propiónico:

Adiciona-se o ácido tioacético (8,0 ml) ao produto do Passo 3 (6,0 gramas, 2,77 mmoles) em CH₂C1₂ (30 ml) e acetato de etilo (100 ml), e agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 72 horas. Conceji tra-se a mistura da reacção, in vácuo. Dissolve-se o resíduo em tolueno (100 ml), e concentra-se in vácuo (por três vezes), para se obter um óleo amarelo (6,0 gramas). Cromatografa-se o óleo numa coluna de gel de sílica (1,6 1), eluindo-se com CH2CI2 (4 1) CI^C^: metanol 1000:1 (3 1 ),

-40e 1000:5 (15 1), para se obter o composto em epígrafe, um sólido branco (3,44 gramas), com o ponto de fusão de 101 a 103S.

Por este processo, preparam-se outros ácidos 3-acetiltio-2-(arilmeti1)propiónicos:

Acido 3-acetiltio-2-(4-clorobenzi1) propiónico, um óleo.

Acido 3-acetiltio-2-(cA -naftilmeti1) propiónico, um sólido branco, com o ponto de fusão de 94 a 979; _e

Acido 3-aceti ltio-2-(J3 -nafti lmeti 1) propiónico, um sólido branco, com o ponto de fusão de 103 a 1069 .

PREPARAÇÃO 3.

ACIDO 1 - (<s<-NAFTILMETIL) ACRTLICO.

Passo 1: d -Naftilmeti1-malonato de dietilo:

Adiciona-se o sódio metálico (11,0 gra mas, 0,478 mole), a etanol absoluto (650 ml), com arrefec_i_ mento e agitação, até que o sódio se tenha dissolvido. Ad_i. ciona-se o malonato de dietilo (75,6 gramas, 0,473 mole), durante mais de 15 minutos, à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, adiciona-se -bromometilnaftaleno (100 gramas, 0,452 mole) em etanol absoluto (400 ml). Aquece-se a

-41mistura resultante sob o refluxo, durante 5 horas. Guardase à temperatura ambiente, durante 20 horas, e concentra-se in vácuo. Partilha-se o resíduo entre a água (500 ml) e o éter dietílico (700 ml). Extrai-se a solução de éter diet_í lico com água (200 ml) e salmoura (200 ml), em seguida secase a camada orgânica (MgSO^) e concentra-se in vácuo, para se obter o composto em epígrafe, um óleo (133,7 gramas).

Passo 2: Acido 3-(1-nafti1)-2-etoxicarbonilpropiónico:

Ao produto do Passo 1 (133,7 gramas, 0,446 mole), em etanol absoluto (400 ml), adiciona-se uma solução de hidróxido de potássio (24,9 gramas, 0,445 mole) em etanol absoluto (400 ml) e agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 20 horas. Concentra-se a mistura da reacção in vácuo e partilha-se o resíduo entre a água gelada (1 litro) e éter dietílico (500 ml). Arrefecese a solução aquosa até 0 a 5^a, e acidifica-se a cerca de pH 2, com o ácido clorídrico a 2N, mantendo a temperatura a 0 a 5^a. Extrai-se a mistura com o éter dietílico, seca-se a camada orgânica (MgSO^), e concentra-se in vácuo, para se obter o composto em epígrafe, um óleo (100 gramas).

Passo 3: 1 -(^-naftilmeti1)acrilato de etilo:

Adiciona-se, ao produto do Passo 2 (100 gramas, 0,367 mole) e dietilamina (39 ml), uma solução aquosa a 37% de formaldeído (38 ml), durante mais de 30 minutos, a 0 a 5^a, com agitação vigorosa. Agita-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 7 horas, e, em seguida, extrai-se com o éter dietílico (3 x 500 ml). Extrai-se a camada orgânica com o ácido clorídrico a 2N (2 x 500 ml), uma

-42solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio (500 ml) e salmoura (500 ml). Seca-se a camada orgânica (MgSO^) e concentra-se in vácuo, para se obter o composto em epígrafe, um óleo (58,6 gramas).

Passo 4: Acido 1-(jx-naftilmeti1)acrí1ico:

Trate o produto do Passo 3 (12,0 gramas, 50 mmoles) em dioxano (50 ml), com o hidróxido de sódio a 1N (60 ml), e agita-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 18 horas. Concentra-se a mistura da reacção sob o nitrogénio, dilui-se com água e extrai-se com o acetato de etilo. Arrefeça a solução aquosa a 0 a 5^S e adicione o ácido clorídrico concentrado, lentamente, para pH 3 a 4, para se obter um sólido branco. Filtra-se a mistura da reacção, lava-se o sólido branco resultante com água e seca-se para se obter o composto em epígrafe, um sólido branco (9,62 gramas), com o ponto de fusão de 115 a 1179.

PREPARAÇÃO 4.

ESTER t-BUTILICO DE L-BIS-HOMOFENILALANINA.

/ESTER t-BUTILICO D0 ACIDO (2S)-AMIN0-5-FENILPENTAN0IC07

Passo 1: Acido 4-benzoil-2(S)-trifluoracetamidobutírico:

Aquece-se ao refluxo, durante 3 horas uma mistura de anidrido N-trifluoraceti1-L-glutâmico (18,0 gramas, 80 mmoles) e AlCl^ (23,5 gramas, 177 mmoles) em benzeno seco (400 ml). Deixa-se arrefecer e trata-se com gelo (400 ml), HC1 concentrado (100 ml) e acetato de etilo (EtOAc) (400 ml). Seca-se a camada orgânica e concentra-se para se obter o composto em epígrafe, como um sólido cristalino castanho (25 gramas).

Passo 2: Acido 5-fenil-2(S)-trifluoracetamidopentanóico:

Reduza-se o produto do Passo 1 (9,7 gramas), com o catalizador de Pearlman (3,5 gramas) em EtOAc (75 ml) e etanol (25 ml), a 50 psi H₂, durante 3 horas. Filtra-se concentra-se e lava-se o resíduo resultante com hexano: éter dietilico, na proporção de 3:1, para se obter o composto em epígrafe (7,8 gramas).

Passo 3: Ester t-butilico de N-trifluoraceti1-L-bishomofenilalanina

Trate o produto do Passo 2 (11,3 gramas), com isobutileno (25 ml) e com H₂S0₄ concentrado (1,0 ml) em CH₂Cl_₂ (100 ml), se durante 16 horas. Partilha-se entre o eter dietilico e NaHCOg a 1N, seca-se , concentra-se e cromatografa-se o resíduo resultante sobre o gel de silica, eluindo-se com hexano: éter dietilico, na proporção de 2:1 para se obterem 11,3 gramas do composto em epígrafe como um óleo incolor.

Passo 4:

Cloridrato do ester t-butilico de L-Bishomofenilalanina Ao produto do Passo 3, em EtOH (120

ml), adiciona-se NaBH₄ (5,2 gramas), parcela por parcela, durante mais de 30 minutos. Agite durante outra 1,5 horas, concentra-se e partilha-se entrte o éter dietílico e a água. Seca-se e concentra-se parase obter um óleo (8,1 gramas). Trata-se com HC1: éter dietílico, para se obter o sal cloridrato do composto em epígrafe, cristais brancos (4,0 gramas) com o ponto de fusão de 161 a 162², /^/^=+15,6² (MeOH, c=0,5).

PREPARAÇAO 5.

AMIDA DE S-(4-ΜETILΒENZIL)-L-CI STEINA

Passo 1: Amida de N-t-butiloxicarbini1-S-(4-metilbenzi1)-L-cisteína:

Faz-se reagir N-t-butiloxicarboni1-S-(4-metilbenzi1)-L-cisteina (6,50 gramas), com trietilamina (4,44 gramas, 6,16 mmoles) em tetrahidrofurano (THF). Arrefece-se a mistura a 0 a 5². Adiciona-se o cloroformiato de etilo (4,77 gramas, 3,41 ml) em THF (5 ml), gota a gota e lentamente durante mais de 5 minutos e agite a mistura da reacçao durante 15 minutos. Adiciona-se o hidróxido de amónio (28%, 2,0 ml) em THF (5 ml) gota a gota e lentamente. Deixa-se a mistura da reacçao a aquecer-se até à temperatura ambiente e agite durante 18 horas. Filtra-se a mistura da reacçao e concentra-se o filtrado in vácuo, pa-45-

ra se obter um sólido amrelo pálido. Disolve-se este sólido em CH₂C1₂ e extrai-se com água. Concentra-se a solução de CH₂C1₂ seca (MgS0₄), in vácuo para se obter um sólido ama_ relo pálido (6,41 gramas). Cristaliza-se novamente este sólido em EtOAc, para se obter o composto em epigrafe, um sólido grande e branco (2,82 gramas), com o ponto de fusão de 140 a 1419, /^_7p⁶ =-7,59 (MeOH).

Passo 2: Amida de S-(4-metilbenzi1)-L-cisteina:

Trata-se o produto do Passo 1 (2,79 gramas) em CH₂C1₂ (40 ml), com o ácido trifluoracético (10 ml), à temperatura ambiente, durante 18 horas. Concentra-se a mistura da reacção in vácuo. Dissolve-se o residuo em CH₂C1₂ e concentra-se in vácuo (por duas vezes). Dissolve-se o sólido branco em EtOAc e extrai-se com uma solução de bicabornato de sólido a 10%. Segue-se (MgSO^) o EtOAc e concentra-se in vácuo para se obter o composto em epigrafe um sólido branco (1,53 gramas), com o ponto de fusão de 94 a 95 9 , Λ<_7²⁶ = -1,39 (MeOH).

PREPARAÇÃO 6.

ESTER t-BUTILICO DE S:(4-METILBENZIL)-L-CISTEINA

A uma solução fria de isobutileno (50 ml) em dioxano (80 ml.)', adiciona-se S-(4-metilbenzi 1 )-L-cisteina (5,0 gramas) e H₂S0₄ concentrado (10 ml). Vede o recepiente, deixa-se aquecer à temperatura ambiente e agita-se durante 18 horas. Derrama-se em NaOH a 5% (500 ml)

extrai-se com Et₂0 (3x400 ml), segue-se (MgSO^) e concentra-se o Et₂0 in vácuo para se obter um óleo. Trata-se o óleo com HC1 em Et₂0 para se obter um composto em epígrafe, agulhas brancas (2,76 gramas) com o ponto de fusão de 218^s (com decomposição).

EXEMPLO 1.

N-(2-BENZIL-3-MERCAPT0PR0PI0NIL)-S-(4-METILBENZIL)-L-CISTEINA (ISOMEROS A e B).

Fase 1: Ester metilico de N-(3-acetiltío-2-benzilpropioni1)-S-(4-metilbenzi1)-L-cisteína (Isómeros A e B):

Adiciona-se o cloridrato do ester metilico de S-(4-metilbenzi1)-L-cisteína (1,85 gramas) (0,77 mmole) ao ácido 3-acetiltio-2-benzilpropiónico (193 gramas, 0,81 mmole), DEC (1,46 gramas, 0,76 mmole), HOBT (1,18 gramas, 0,76 mmole) e NMM (2,30 gramas, 2,5 ml, 2,27 mmole) em DMF (20 ml) e agita-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Concentra-se a mistura da reacção in vácuo e partilha-se o resíduo entre EtOAc e água. Concentra-se a solução do acetato de etilo seca (MgSO^), in vácuo para se obter um óleo cin de âmbar (3,85 gramas). Cromatografa-se o óleo sobre o gel de sílica (Baker, malha de 60 a 200) (1,5 1) empregando-se EtOAc: hexano, na proporção de 4:21, como eluente para se obter o Isómero A, um sólido branco (0,64 gramas), com o ponto de fusão de 101 a

-Μa 1042 , /^7^=-76,2² (MeOH); mistura Isómeros A e B (0,40 gramas); e Isómero B um sólido branco (0,76 grama), com 0 ponto de fusão de 52 a 55^a, = -4,9^a (MeOH).

Fase 2: N-(2-Benzi1-3-mercaptopropioni1)-(S)-(4-meti1 benzi 1)-L-cisteina (Isómero B):

Dissolva-se 0 Isómero B (0,66 grama

1,6 mmoles) em metanol (20 ml) sob uma atmosfera de nitrogénio, arrefece-se até 0 a 5^a, adiciona-se 0 hidróxido de sódio a 1N (4,8 ml) agita-se a mistura a 0 a 5^a, durante 6 horas, e em seguida, guarda-se aquela temperatura, durante 18 horas, concentra-se a mistura da reacção sob 0 nitrogénio, dilui-se 0 óleo resultante com água (200 ml) e acetato de etilo (200 ml) e acidifica-se pH 2 a 4 com 0 ácido clorídrico a 1N. Seca-se (MgSO^) a solução de acetato de etilo e concentra-se in vácuo para se obter 0 composto em epigrafe (Isómero B), um óleo viscoso (0,45 grama), -56,3^a (MeOH).

Fase 3: N-(2-Benzi1-3-mercaptopropioni1)-(S)-(4-meti1 benzi 1)

L-cisteína (Isómero A):

Com um processamento idêntico ao da Fase 2, faz-se reagir 0 Isómero A (0,63 grama) e 0 hidróxido de sódio a 1N (4,5 ml), para se obter 0 composto em epígrafe (Isómero A), um óleo viscoso límpido (0,165 grama) A<_7q⁶= -8,8^a (MeOH).

De um modo idêntico, de acordo com o Exemplo 1, Fase 1, empregando-se o ácido propiónico adequado, prepara-se:

Ester etilico de N-/3-acetiltio-2-

- (Λ-nafti lmeti 1 )propioni l_7-S-(4-metlbenzi 1 )-L-cisteina, Isómero A, com o ponto de fusão de 71 a 74⁹ , /^7^=-40,6⁹ (MeOH);

Ester etilico de N-/3-aceti ltio-2-

- (x-nafti lmeti 1 )propioni 1_7-S- (4-meti lbenzi 1 )-L-cisteína, Isómero B, com o ponto de fusão de 88 a 90⁹ , Λχ_7^θ=-58,8⁹ (MeOH);

Ester etilico de N-/3-acetiltio-2-(P -naftilmeti1)propioni 17-S-(4-meti1 benzi 1)-L-cisteína, Isómero A, com o ponto de fusão de 74 a 77- = -61,0⁹ (MeOH);

ESter etilico de N-/3-acet i ltio-2-

- (^ -nafti lmeti 1 )propioni 1_7-S- (4-meti lbenzil)-L-cisteína, Isómero B, com o ponto de fusão de 86 a 88⁹, /χ/^=-20,7⁹ (MeOH);

Ester etilico de N-/3-acetiltio-2-(4-clorobenzil)propionil_7-S-benzil-L-cisteina (Isómero A) com o ponto de fusão de 89 a 90⁹;

Ester de etilico de N-ÃS-acetiltio-2-(4-clorobenzil)propionil7-S-benzil-L-cisteína (Isómero B), com o ponto de fusão de 103 a 104⁹ ; e

Ester metilico de N-/3-aceti ltio-2(4-clorobenzi 1 )propionil_7-L-triptofanio (Isómeros A e B).

Adoptando-se o processamento do Exemplo 1, Fase 2, trata-se os compostos de 3-acetiltio precedentes para se obterem os seguintes compostos de 3-mercaptopropionilo:

N-/2 -H -nafti lmeti 1)-3-mercaptopropionil_7-S-(4-metilbenzil)-L-cisteína, Isómero A, com o ponto de fusão de 70 a 75⁹ , = +18,32 (MeOH);

N-/2-(c< -naftimeti 1 )-3-mercaptopropioni 1_7-S-(4-metilbenzi 1 )-L-cisteína, Isómero B, com o ponto de fusão de 48 a 55⁹ , Λ^_7ρθ= -102,3⁹ (MeOH);

N-/2-(Λ-naftilmeti1)-3-mercaptopropionil_7-S-(4-metilbenzil)-L-cisteína, Isómero A, uma espuma branca, A<_7q⁶=+9,9^s (MeOH);

N-/2- (T^3, -nafti lmeti 1 ) -3-mercaptopropioni 1_7-S-(4-metilbenzi 1 )-L-cisteína, Isómero B, uma espuma branca, Λ<7θ⁶=-50,1⁵ (MeOH);

N-/2-(4-clorobenzil)-3-mercaptopro 2 A pioni lJ-S-benzi l-L-cisteína (Isómero A), /<^7_D =-3,02, (EtOH, c=1);

N-/2-(4-clorobenzil)-3-mercaptopro” n r pionilJ-S-benzi 1-L-cisteína (Isómero B), 7q =-48,7⁹ (EeOH) (c=1);

-50N-/‘2-(4-clorobenzi 1 )-3-mercaptopropioni l_7-L-triptof ano (Isómero A), _7 θ⁶=+18,1^s (EtOH, c=0,5); e

N-/”2(4-clorobenzil)-3-mercaptopropionil_7-L-triptofano (Isómero B), _7θ⁶= -22,5« (EtOH c=0,5).

EXEMPLO 2.

N-(2-BENZIL-3-MERCAPT0PR0PI0NIL)-S-BENZIL-L-CISTEINA (ISOMEROS A e B).

Passo 1: Ester etílico de N-(3-acetiltío-2-benziIpropioni1)-S-benzi1-L-cisteina (Isómeros A e B):

Faz-se reagir o cloridrato do ester etílico de S-benzi1-L-cisteína (1,38 gramas) e ácido 3-acetiltio-2-benzilpropiónico (1,19 gramas), com um processamento idêntico ao descrito no Exemplo 1, Passo 1, para se obter um óleo amarelo. Cromotografa-se o óleo sobre o gel de sí lica (1,5 L, malha de 60 a 200), empregando-se CH₂C1₂: acetato de etilo, na proporção de 98:2, como eluente, para se obter o Isómero A. Um sólido branco (0,49 grama), com'to ponto de fusão de 83 a 85⁵ A^_7^⁶ = -73,5 (MeOH) mistura dos Isómeros A e B (0,66 grama); e Isómero B, um sólido bran co, com o ponto de fusão de 72 a 74«, =-9,42 (MeOH).

Passo 2: Adoptando-se o processamento descrito no Exemplo

1, Passo 2, tratam-se separadamente, os Isómeros da Fase 1 precedente, para se obterem os Isómeros A e B do composto fi em epigrafe: Isómero A, um óleo incolor, /x 7n =-2,1⁹ (MeOH), e Isómero B, um óleo incolor, =-46,7⁹ (MeOH).

EXEMPLO 3.

N-(2-ΒΕNZIL-3-MERCAPTOPROPIΟΝ IL)-S-ΒENZIL-D-CISTEINA (ISOMEROS A e B).

Passo 1: Ester etílico de N-(3-acetiltio-2-benzilpropioni1)-S-benzi1-D-cisteina (Isomeros A e B):

Faz-se reagir o cloridrato do ester etilico de S-benzi1-D-cisteina (2,05 gramas) e o ácido 3-acetiltio-2-benziIpropiónico (1,77 gramas), por uma a ser de maneira idêntica à descrita no Exemplo 1, Passo 1, para se obter um óleo claro de âmbar. Derrama-se o óleo numa coluna de gel de silica (2 1, malha 60 a 200) e elui-se com CH₂C1₂: acetato de etilo, na proporção de 98:2, para se obter o Isómero A, um sólido branco (0,70 grama) com o ponto de fusão de 84 a 85⁹ ; /--/7^ = +75,9⁹ (MeOH); mistura do Isómero A e do Isómero B (0,85 grama); e o Isómero B, um sólido braco (0,33 grama), /=<7p⁶ = +15,6⁹ (MeOH).

Passo 2: adptando-se o processamento descrito no Exemplo 1, Passo 2,tratam-se separadamente, os Isómeros da Fase 1, precedente, para se obterem os Isómeros A e B, do composto em

-522 6 epígrafe: Isómero A, um óleo incolor, = +13,5⁸ (MeOH);

e Isómero B, um óleo incolor, = +38,2⁸ (MeOH).

EXEMPLO 4.

N-(2-BENZIL-3-MERCAPT0PR0PI0NIL)-S-(4-METOXIBENZIL)-L-CISTEI NA (ISOMEROS A e B).

Passo 1: Ester metilico N-(3-acetiltio-2-benziIpropioni1)-S-(4-metoxíbenzil)-L-cisteína (Isómeros A e B).

Faz-se reagir o cloridrato se o ester metilico de S-(4-metoxibenzi1)-L-cisteína (1,85 gramas) e o ácido 3-acetiltio-2-benzilpropiónico (1,95 gramas), pela maneira descrita no Exemplo 1, Passo 1, para se obter um óleo cor de âmbar. Cromatografa-se este óleo sobre uma coluna de gel de sílica (2 L, malha de 60 a 200) e eluio-se com o acetato de etilo: hexano, na proporção de 5:20, para se obter o Isómero A, um óleo límpido (0,63 grama), /^_7θ =-66,5 (MeOH); mistura do Isómero A e do Isómero B (0,28 grama);

fi e o Isómero B, um óleo transparente (0,67 grama), = +3,0⁸ (MeOH).

Passo 2: Adoptando-se o processamento descrito no Exemplo 1 Passo 2 tratam-se separadamente, os Isómeros do Passo 1, precedente, para se obterem os Isómeros A e B do composot em epígrafe: Isómero A, um óleo viscoso 1 impido,Γ^Ίτ. =-18,0⁸ β

(MeOH); e Isómero B, um óleo 1 impido, =_56,5° (MeOH).

-53EXEMPLO 6.

N-(2-BENZIL-3-MERCAPT0PR0PI0NIL)-S-FENETIL-L-CISTEINA (ISOMEROS A e B).

Passo 1: Ester etílico de N-(3-acetiltio-2-benzilpropioni1)

-S-fenetil-L-cisteína, (Isómeros A e B):

Faz-se reagir o cloridrato do ester etílico de S-feneti1-L-cisteína (2,85 gramas) e o ácido 3-acetiltio-2-benziIpropiónico (2,38 gramas), por uma maneira idêntica à daquela descrita se obter um óleo de cor âmbar, sobre Prep 500 (2 cartuchos de CH₂C1₂ (41), e, em seguida com proporção de 100:2, para se obter o Isómero A, um sólido branco (1,32 gramas), com o ponto de fusão de 63 a 64^a, ? 6 Λ^_7θ =-51,2^a (MeOH); sobreponha o Isómero A eo Isómero B (0,63 mas), no Exemplo 1, Passo 1, para Cromatrografa-se este óleo gel de silica) e elui-se com CH₂C1₂: acetato de etilo, na grama); e o Isómero B, e um sólido branco (1,14 gracom o ponto de fusão de 84 a 86^a, /47ρθ=+5,3^Θ(MeOH).

no Exemplo B da Passo composto =+4,89 (MePasso

2: Adoptando-se o processamento descrito

Passo 2 tratam-se separadamente, os Isómeros A e precedente, para se obterem os Isómeros A e B do n £ em epígrafe. Isómero A, um óleo incolor, OH); e o Isómero B, um óleo incolor, Λ) 7^=-39,7^a (MeOH).

-54EXEMPLO 7,

N-(2-BENZIL-3-MERCAPT0PR0PIN0IL)-S-(t-BUTIL)-L-CISTEINA (ISOMEROS A e B).

Passo 1: Ester metílico de N-(3-acetiltio-2-benzi Ipropioni 1 )-S-(t-buti1)-L-cisteína (Isómeros A e B):

Faz-se reagir o ester metílico de S-(t-buti1 )-L-cisteína (2,32 gramas) e o ácido 3-acetiltio-2-benzilpropiónico (3,22 gramas), pela maneira descrita no Exemplo 1, Passo 1, para se obter um sólido cor de laranja. Cromatografa-se este sólido sobre uma coluna de gel de sílica (2 1 malha de 60 a 200), e elui-se com acetato de etilo: hexano, na proporção de 3:17, para se obter o Isómero A, um óleo transparente (1,09 gramas), fA_7p^{6 *}=-44,9^e (MeOH); mistura do Isómero A e o Isómero B (0,52 gramas); e o Isómero fi B, um óleo transparente (0,75 gramas), =+8,3⁸ (MeOH).

Passo 2: Adoptando-se o processamento descrito no Exemplo 1 passo 2 tratam-se separadamente, os Isómeros precedentes, para se obterezm os Isómeros A e B do composto em epígrafe;

6 Isómero A, um óleo viscoso transparente Λ^_7θ =+0,4^s (MeOH) e Isómero B, um sólido branco, com o ponto de fusão de 68 a 75^s f<7g⁶=-32,3⁸ (MeOH).

EXEMPLO 8.

N-(2-BENZIL-3-MERCAPT0PR0PI0NIL)-L-ETIONINA (ISOMEROS A e B).

-55Passo 1: Ester etílico de N-(3-acetiltio-2-benzilpropioní1)-L-Etionina (Isómeros A e B).

Faz-se reagir o ester de etílico de L-Etionina (3,51 gramas) e o ácido 3-acetiltio-2-benzilpropiónico (4,37 gramas), por uma maneira idêntica à daquela descrita no Exemplo 1, Passo 1, para se obter um resíduo amarelo. Cromatografa-se o resíduo amarelo, sobre a Waters Prep 500 (2 cartuchos de gel de sílica) e elui-se com o acetato de etilo: hexano na proporção de 2:18 (16 1), e em seguida, com o acetato de etilo: hexano na proporção de 3:17 Repete-se a cromatografia das fracçoes empregando o acetato de etilo: hexano, como eluente, para se obter o Isómero a, um sólido branco (0,89 grama), com o ponto de fusão de 84 a 90² , /y_7^=-60,6² (MeOH) e Isómero B (0,82 grama), com o ponto de fusão de 79 a 84⁹ , Λ/_7^=-0,3⁹ (MeOH).

Passo 2: Adoptando-se o processamento descrito no Exemplo 1 Passo 2 tratam-se separadamente, os Isómeros da Passo 1, precedente, para se obterem os Isómeros A e B do composto em epígrafe; Isómero A, um óleo viscoso leitoso, /^_7p = -41,8 (MeOH); e Isómero B, um óleo viscoso leitoso, /<x_7g6 =-66,0⁹ (MeOH).

-56EXEMPLO 9.

N-(2-BENZIL-3-MERCAPT0PR0PI0NIL)-O-BENZIL-L-TIROSINA (Isómeros A e B)

Passo 1: Ester metílico de N-(3-acetiltio-2-benzilpropionil)

-0-benzi1-L-tirosina (Isómeros A e B):

Faz-se reagir o cloridrato do éster metílico de 0-benzi1-L-tirosina (2,77 gramas) e o ácido 3-acetiltio-2-benzilpropiónico (2,05 gramas), por uma maneira idêntica à da descrita no Exemplo 1, Passo 1, para se obter um óleo amarelo-alaranjado. Cromatogafa-se este óleo, sobre uma coluna de gel de sílica (2,5 1), e elui-se com CH^Cl^,: acetato de etilo, na proporção de 98:2, para se obter o isó mero A, um sólido branco (0,84 grama), com o ponto de fusão de 108 a 109^s; Αχ_7θθ = -39,8³ (MeOH); sobreponha o Isómero A e o Isómero B (0,80 grama); e o Isómero B, um sólido branco (0,45 grama), com o ponto de fusão de 92 a 93^e, /o(_7q⁶ =19,2² (MeOH).

Passo 2: Adoptando-se o processamento descrito no Exemplo 1 Passo 2, tratam-se, separadamente, os Isómeros da Fase 1, precedente, para se obterem os Isómeros A e B do composto em 2 fi epígrafe: Isómero A, um sólido quase branco, /cX7n = + 4,8^Ô ^26 (MeOH); e Isómero B, um óleo viscoso incolor /Lx7 _D = + 2,4^e (MeOH).

EXEMPLO 10

Ν-(2-ΒΕΝZIL-3-ΜERCAPTOPROΡI ΟΝ IL)-(S)-ΒISHOMOFΕΝILALΑΝ IΝA (Isómeros A e B)

Passo 1: Ester butílico de N-(3-acetiltio-2-benzílpropíoni 1 )-(S)-bishomofenilalanina (Isómeros A e B):

Faça-se reagir o cloridrato do éster t-butílico de (S)-bishomofenilalanina (2,49 gramas) e o ácido 3-aceti ltio-2-benzi lpropiónico (2,39 gramas), pela mane_i_ ra descrita no Exemplo 1, Passo 1, para se obter um óleo amarelo. Cromatografa-se este óleo sobre Waters Prep 500 (2 cartuchos de gel de sílica), e elui-se com CH^C^ (4 1) e, em seguida, com CH₂C1₂: acetato de etilo, na proporção de 100:2, para se obter o Isómero A, um óleo incolor (0,99 fi grama), /^_7θ = -54,7⁹ (MeOH); sobreponha o Isómero A e o Isómero B )0,62 grama); e o Isómero B, um óleo incolor (0,79 grama), = + 5,1⁹ (MeOH).

Passo 2: N-(3-Acetiltio-2-benzilpropionil)-(S)-bishomofeni lalanina(Isómeros A e B):

Ao Isómero A, do produto do Passo 1 (0,97 grama, 0,21 mole), em CH₂C1₂ (10 ml), a 0 a 5⁹, adiciona-se, gota a gota e lentamente, o ácido trifluoracético (10 ml). Aquece-se a mistura resultante, até à temperatura ambiente, agita-se durante 18 horas, e concentra-se in vácuo. Dissolve-se o resíduo em CH₂C1₂ (10 ml) e concentra-se in vácuo. Trata-se o resíduo com o éter dietílico (10 ml), e concentra-se in vácuo, para se obter o Isómero A do composto em epígrafe, um óleo cor de âmbar claro (0,87 grama), /_^7p⁶ = -43,0⁹ (MeOH).

Por este mesmo processo, transformou-se o Isómero B da Fase 1 em Isómero B de N-(3-acetiltio-2-benzilpropiloni1)-(S)- bis homofenilalanina, um óleo de cor de âmbar claro, /^7^=+19,6⁹ (MeOH).

Passo 3: N-(2-Benzi1-3-mercaptopropioni1)-(S)-bishomofenilalanina (Isómeros A e B):

Dissolve-se o Isómero A do Passo 2, em metanol (15 ml), a 0 a 5⁹, sob uma atmosfera de nitrogénio, e trata-se com o hdróxido de sódio 1N (6,3 ml). Trata-se a mistura resultante como ficou descrito no Exemplo 1 Passo 2, para se obter o Isómero A do composto em epígrafe, um óleo viscoso amarelo pálido (0,69 grama), /.v_7²⁶ =-25,4 (MeOH).

Por este mesmo processo, transforma-se o Isómero B do Passo 2, em Isómero B de N-(2-benzi1-mercaptopropionil)-(S)-bishomofenilalanina, um óleo viscoso amarelo pálido, f<7g⁶ = -50,0⁹ (MeOH).

Por um modo diferente, mas ao mesmo tempo idêntico, substitui-se a (S)-bishomofenilalanina pelo ester t-butilico de (S)-(4-metilbenzi1)-L-cisteína (Preparação 6) no Exemplo 10, Passo 1, para se obterem:

Ester t-butilico de N-(3-acetiltio-2benzilpropioni1)-(S)-(4-metilbenzi1)-L-cisteína, Isómero

A, M_7²⁶ = -82,8⁹ (MeOH); e

Ester t-butilico de N-(3-acetiltio-2benzilpropioni 1)-(S)-(4-metilbenzi1)-L-ci steína, Isómero

B, ΛΑ_7²⁶ = -23,5⁹ (MeOH).

-59Tratam-se os ésteres precedentes por um modo idêntico ao do descrito no Exemplo 10, Passo 2, para se obterem:

N-(3-acetiltio-2-benzilpropioni1-(S)2 fi

-(4-metilbenzi1)-L-cisteína, Isómero A, = -58,8² (MeOH); e

N-(3-acetiltio-2-benzilpropionil)-(S)- (4-meti lbenzi 1)-L-císteína, Isómero Β, Γ= -6,6² (MeOH).

EXEMPLO 11

N-/3-MERCAPT0-2(R,S)-BENZILPR0PI0NIL7-L-METI0NINA.

Passo 1: Ester metílico de N-/~3-acetiltio-2(R,S)-benzilpropionil7-L-metionina:

Adiciona-se o éster metílico de metionina (2,00 gramas, 1,23 mmoles) ao ácido 3-acetiltio-2-benzil propiónico (3,01 gramas, 1,26 mmoles), DEC (2,34 gramas 1,22 mmoles), HOBT (1,88 gramas, 1,23 mmoles) e NMM (2,34 gramas, 2,31 moles) em DMF (12 ml), e trata-se a mistura resultante como foi descrito no Exemplo 1, Passo 1, para se obter um óleo cor de âmbar (4,36 gramas). Cromatografa-se o óleo sobre uma coluna de gel de sílica (1 L, malha de 60 a 200), elui-se com CH₂C1₂ l), e, em seguida, com CH^Cl.?: acetato de etilo, na proporção de 99:1, para se obter o composto em epígrafe, um óleo transparente (2,61 gramas), MJ D ⁶ = -38,9² (MeOH).

-60Passo 2: N-/~3-Mercapto-2(R,S)-benzilpropioni 17-L-metionina:

Dissolve-se o produto da Fase 1 em metanol (20 ml) e trata-se com NaOH a 1N (20,4 ml), como foi descrito no EXemplo 1, Passo 2, para se obter o composto em epígrafe, um sólido branco, com o ponto de fusão 132 a 135⁹ /^_7β⁶= -34,6^a (MeOH).

Adoptando-se o processo do Exemplo 11, Passo 1, preparam-se outros ésteres de N-/3-(R,S)-acetiltio-2-benzi lpropion il_7ami no-ácidos:

Ester etílico de N-/3-acetiltio-2(R,S)-benzilpropionil_7-S-metil-L-císteina, um óleo transparente, Λ<7₈ ⁶= -25,9^a (MeOH);

Ester metílico de N-/3-aceti ltio-2(R,S) -benzilpropionil_7-S-tritil-L-cisteína, um óleo cor de âmbar, Λ*7θ^δ _{= +5j9}o (MeOH); e

Ester metílico de N-/3-acetiltio-2(R,S) “ 2 fi

-benzilpropioni 1_7-(S)-triptofano, um óleo incolor, /Χ7θ = = -14,72 (MeOH).

Adoptando-se o processamento do Exemplo 11, Passo 2, transforma-se compostos de 3-acetiltio pre cedentes nos compostos de 3-mercaptopropionilo, que se seguem:

N-/’2(R,S)-benzi 1-3-mercaptopropioni 1_7S-meti 1-L-cisteína, um óleo viscoso transparente = = -31,1^a (MeOH);

-61‘‘ 'l

N-/2(R,S)-benzi 1-3-mercaptopropioni 17“ 2 fi

-S-triti1-L-cisteína, um sólido branco, /^_7q = +10,5^a (MeOH); e

N-r2-(R,S)-benzi 1-3-mercaptoproioni 1_7-(S)-triptofano, uma espuma branca, com o ponto de fusão de 68 a 69^a, A(_7 p⁶= -0,5^a (MeOH).

EXEMPLO 12.

N-/~2-(4-FENILBENZIL)-3-MERCAPT0PR0PI0NIL7-S-(4-METILBENZIL)-L-CISTEINA (Isómeros A e B).

Passo 1: Cloreto de 3-acetiltio-2-(4-fenilbenzi1)propionilo:

Ao ácido 3-aceti11i0-2-(4-feni1benzi1) propiónico (3,39 gramas, 10,8 mmoles), em tolueno (25 ml), adiciona-se DMF a 1% em tolueno (2 gotas) e cloreto de tionilo (1,2 ml, 1,65 gramas, 13,8 mmoles), e agita-se a solução resultante à temperatura ambiente, durante 18 horas. Concentra-se a mistura da reacção in vácuo, dissolve-se o resíduo em tolueno (100 ml) e concentra-se a solução in vácuo para se obter o composto em epígrafe, um óleo castanho claro (3,37 gramas).

^{Passo 2: N}/~3-Acetiltio-2-(4-fenilbenzi1)propionil/-S-(4-metilbenzi1)-L-cisteina (Isómeros A e B):

-62Adiciona-se o cloreto de ácido (3,37 gramas), do Passo 1, em acetonitrilo (25 ml), gota a gota e lentamente, ao cloreto de S-(4-metilbenzil)-L-cisteina (2,62 gramas) (10 mmoles) em acetonitrilo (30 ml), água (15 ml) e trietilamina (2,8 ml), e aguita-se a mistura resultante, à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentra-se a mistura da reacção in vácuo e partilhase o residuo entre a acetato de etilo (700 ml) e água (2x200 ml) e, em seguida com uma solução saturada de cloreto de sódio (100 ml) Seca-se (MgSO^) a solução de acetato de etilo e concentra-se in vácuo para se obter um sólido castanho. Cromatografa-se este sólido sobre uma coluna de gel de silica (2 L, malha de 60 a 200) e elua com Cl^C^: metanol: ácido cristalizado, na proporção de 97,5:0,25, para se obter uma espuma branca (2,45 gramas). Cromatografa-se esta espuma branca, sobre uma coluna de gel de silica (1,2 L malha de 60 a 200) e elua com CH^Cl^: metanol: ácido acético cristalizado, na proporção de 97,5:2,5:0,25, para se obter o composto em epigrafe, um sólido branco (1,04 gramas), com um ponto de fusão de 123 a 125^a, /X/p^ =-45,5^a (MeOH); mistura dos Isómeros A e B (0,19 grama); e o Isómero B do composto em epigrafe, um sólido branco (0,86 grama), com um ponto de fusão de 131 a 135^a, /^7²⁶ = -7,1^a (MeOH).

Passo 3: Ν-/2-(4-Fenilbenzi1)-3-mercaptopropioni17-S-(4-metilbenzil)-L-cisteina (Isómeros A e B):

Dissolve-se o Isómero A do Passo 2, em metanol saturado com amoníaco (50 ml), a 0 a 5^a, sob uma atmosfera de nitrogénio. Depois de 35 minutos, faz-se borbulhar o nitrogénio através da mistura da reacção. Dilui-se a mistura da reacção com água, e acidifica-se até pH 2 a 4, com o ácido clorídrico 1N. Extrai-se a solução

acidica com o acetato de etileno seca-se (MgSO^) a camada orgânica e concentra-se in vácuo para se obter o Isómero A do composot em epígrafe, um sólido branco (0,73 grama). Purifica-se o Isómero A com cromatografia flash sobre o gel de sílica (gel de silíca flash de Baker, 40 uM) (25 gramas), eluindo-se com CH^C^:MeOH:AcOH cristalizado, na proporção de 97,5:2,5:0,25, para se obter o sólido branco (0,549 grama), Γ·^]²/ = -2,2°- (MeOH).

Por um modo semelhante, prepara-se o Isómero B do composto em epígrafe, um sólido branco, =-62,2s (MeOH).

EXEMPLO 13.

AMIDA DE N-f 2-BENZIL-3-MERCAPTOPROPIONIL7-L-METIQNINA.

Passo 1: Amida de N-(3-acetiltio-2-benzilpropionil)-L-metionina:

Por um modo diferente mas semelhante ao do descrito no Exemplo 12, Passo 2, transforma-se a amida de L-metionina na amida de N-(3-acetiltio-2-benziIpropioni1)-L-metionina. Cristaliza-se novamente em hexano:CH₂Cl₂ para se obter um sólido com o ponto de fusão de 101 a 103⁶. Cromatografa-se sobre gel de silica, com metanol a 4%/CH₂Cl₂ para se obter o Isómero A, com o ponto de fusão de 149 a 151^e e o Isómero B, com o ponto de fusão de 119 a 121⁹.

-64Passo 2: Amida de N-(2-benzi1-3-mercaptopropioni1)-L-metionina:

Trata-se o composto de 3-acetiltio (mistura do Isómero A e do B), com NH^/MeOH, durante 4 horas, como no Exemplo 12, Passo 3, para se obter o composto em epígrafe, /^7^ = -53,5² (EtOH, c = 1), uma mistura de diastereómeros.

Por um modo semelhante ao do descrito no Exemplo 13, Passo 1, substitui-se os compostos de acetiltio adequados e as amidas adequadas, e separam-se por cromatografia, para se obter:

amida de N-(3-acetiltio-2-benzilpro2 6 pionil)-S-(4-metilbenzil)-L-cisteina, Isómero A, ///_7θ =-38,2² (MeOH);

amida de N-(3-acetiltio-2-benzilpro2 6 pioni 1 )-S—(4-meti lbenzi 1 )-L-cisteina, de Isómero B₅Z^_7q =-38,2 (MeOH);

amida de N-(3-acetiltio-2-benzi1propioni1)-S-(4-metilbenzi1)-L-cisteína de Isómero B, /oÇZ²⁶ = -1,63 (MeOH);

amida de N-/3-acetiltio-2-(4-clorobenzilpropioni 1 )_7-L-metionina, Isómero A;

amida de N-/3-acetiltio-2-(4-clorobenzilpropioni 1)_7-L-metionina Isómero B, com o ponto de fusão de 166 a 169².

Tratam-se as amidas obtidas no precedente, por um modo semelhante ao do descrito no Exemplo 13, Passo 2, para se obterem:

amida de N-/2-(4-clorobenzi 1 )-3-mercaptopropioni l_7-t-metionina, Isómero A, com o ponto de fusão de 194-, = +1,2² (MeOH);

amida de N-/“2-(4-clorobenzi 1 )-3-mercaptopropionil_7-t-metionina Isómero B, AAp =-65,2² (MeOH);

amida de N-(2-benzil-3-mercaptopropioni1)-S-(4-metilbenzi1)-L-cisteína, Isómero A, com o ponto de fusão de 130 a 132² /V_7²⁶ =-4,2² (MeOH); _e amida de N-(2-benzi1-3-mercaptopropionil)-S-(4-metilbenzil)-L-cisteína, Isómero B, A/7²⁶ =-29,0² (MeOH).

EXEMPLO 14.

AMIDA DE N-(3-BENZ0ILTI0-2-BENZILPR0PI0NIL)-L-METI0NINA.

Preparam-se os enantiómeros R e S do ácido 3-benzoiltio-2-benziIpropioni1, de acordo com o processamento descrito na Patente N² 4.329.495, dos Estados Unidos da América, incorporada nesta Memória Descritiva, a título de referência.

-66Por um modo semelhante ao do descrito no Exemplo 1, Passo 1, condensa-se cada ácido, separadamente, com a amida de L-metionina, para se obterem:

amida de N-(3(S)-benzoiltio-2-benzi1propioni1)-L-metionina, com o ponto de fusão de 178 a 180², /“<x_7^⁶ ₌ __97j6o (MeOH); e amida de ΙΊ-(3(R)-benzoiltio-2-benzi 1propionil)-L-metionina, com o ponto de fusão de 145 a 149^Q, /°7q⁶ = +32,9⁹ (CHC1₃).

EXEMPLO 15.

ESTER /3-BENZILICO DO ACIDO N-/~2-BENZIL-3-MERCAPT0PR0PI0NIL7-L-ASPARTICO.

Por um modo semelhante ao do descrito no Exemplo 12, Passo 2, transforma-se o éster/3-benzi 1ico do ácido L-aspártico no éster/>-benzi 1ico do ácido N-(3-acetiltio-2-benzilpropioni1)-L-aspártico.

Trata-se com NH₃/MeOH, como no Exem pio 12, Passo 3, para se obter o composto em epígrafe /^_7θ⁶ = -5,7s (EtOH, c=0,5).

-67EXEMPLO 16.

Ν -/~N-(2 - Β ENZIL- 3 - MERCAPTOP ROPI ΟΝ IL) - L-FΕΝ IL AL ΑΝ IL7-L - ALΑΝ IΝ A.

Adoptando-se o processamento do Exemplo 1, transforma-se o cloridrato do éster benzilico de L-fenilalani1-L-alanina no éster benzilico de /”N-(3-acetiltio -2-benzi lpropioni 1) - L-feni lai ani 1_7 - L-alanina.

Trata-se com NaOH, como no Exemplo 1, Passo 2, para se obter o composto em epígrafe bruto. Faz-se reagir o produto (0,62 grama) com o zinco em pó (0,5 grama) e HC1 a 5N (10 ml) em 20 ml de MeOH, durante 1 hora. Concentra-se a mistura, extrai-se com CH₂C1₂, seca-se e remove-se o solvente, para se obter o composto em epígrafe, Γ^]²/ = -23,15 (_Et0H, c=0,5).

Adopta-se o mesmo processamento, para preparar N-(N-(2-benzi1-3-mercaptopropioni1)-L-fenilalanU -L-leucina, f^_7²⁶ =-20,8s (EtOH, c=0,5).

EXEMPLO 17.

N-f N-(2-BENZIL-3-MERCAPT0PR0PI0NIL)-L-ALANIL7 -L-PROLINA.

Passo 1: N-/~N-(3-Acetiltio-2-benzilpropionil)-L-alanil7-L-prolina:

-68Adoptando-se ο processamento do Exemplo 12, Passo 2, transforma-se L-alani1-L-prolina na N-/“N-(3-aceti ltio-2-benzi lpropioní 1 )-L-alani I_7- L-pro 1 in a uma espuma branca, //_7²⁸ =-81,8^Q (MeOH).

Passo 2: N-fN-(2-Benzi 1-3-mercaptopropioni 1 )-L-alani 17-L-prolina.

Trata-se o produto do Passo 1, com metanol saturado com amóniaco como foi descrito no Exemplo 12, Passo 3 (antes da cromatografia). Trata-se o resíduo resultante com pó de zinco, como foi descrito no Exemplo 17.

Cromatografa-se o produto de sobre o gel de silica de qualidade flash empregando-se CH^C^: MeOH:NH,OH, na proporção de 97,5:2,5:0,25, para se obter o composto em epígrafe, A/7q = -118,2³ (MeOH).

Exemplos de inibidores das ACE são os divulgadso no artigo de Wyvratt et al, citado no precedente e nas Patentes que se seguem e nos Pedidos de Patentes publicados que se seguem:

(a) A Patente N³4.105.776, dos Estados Unidos da América, de Oudetti, divulga os derivados da prolina, que são inbidores das enzimas de conversão da anigiotensina (ACE) e que têm a fórmula geral tf _a tf tf ^R2“ ^s — (CH) g— CH — CO — N — CH-- COR^a

-69em que:

R^a é hidroxi, NH₂ ou alcoxi inferior;

R^a e r| são cada um hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou feni1-alquilo inferior;

R₂ é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído em que o substituinte de fenilo é halo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, feni1-alquilo inferior, difenil-alquilo inferior, trifeni1-alquilo inferior, alquil inferior-tiometilo, fenil-alquil inferior-tiometilo, alcanoil inferior-amidometilo

O M^a M^a

R*—C, R^a-M^d—C — ,R^a_ NH —C-,

R^a -S-, ou R^a ;

a

R₃ é hidrogénio, hidroxi ou alquilo inferior;

a é alquilo inferior, fenilo ou fenil-alquilo inferior;

r| é alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído (em que o substituinte de fenilo é halo, alquilo inferior ou alcoxi inferior), hidroxi-alquilo inferior ou amino (carboxi)-alquilo inferior;

M^a é Ο ou S;

m^a é 1 a 3;

n^a e p^a são cada um 0 a 2.

(b) 0 Pedido de Patente Europeia 97.050, publicado em 28 de Dezembro de 1983, divulga as prolinas substituídas com fosfini1alcanoilo, que têm a fórmula

O 0

CH — OCOR3

R& é alquilo, arilo, aralquilo, ciclo alquilo ou cicloalqui1-alquilo;

R₂ é cicloalquilo, 3-ciclo-hexenilo ou 2-alquil-3-ciclo-hexenilo;

-71L

R₃ é alquilo, cicloalquilo ou fenilo;

L

Rj é H ou alquilo;

um de Rg e Rg é H e o outro é alquil-X^b-, fenil-X^b, alcóxi, fenoxi, fenilo, cicloalquilo, alquilo ou fenilalquilo; ou

Rg e Rg , em conjunto formam-X^bCH2CH2XX^b é S, SO ou S02;

R^b é H ou CH(R^b)OCOR^b;

n^b é 0 a 1;

arilo é fenilo substituído facultativamente por halo, alquilo, alcóxi, alquiltio, OH, alcanoilo, N0₂, amino, dialquiloamino e/ou CF₃;

alquilo tem 1 a 10C, cicloalquilo 3 a 7C, alcóxi 1 a 8C e alcanoilo 2 a 9C.

(c) 0 Pedido de Patente Europeia 83.172, publicado em 6 de Julho de 1983, divulga os derivados de acetil-L-prolina N-substituidos, que se dizem ser inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e que têm a fórmula

O

RiCO-NH-CHRj-CHj-S-A-CO-X⁰ or₃

-72haloalquilo de

7C ou um grupo r£ e R₂ são H, alquilo de 1 a 7C, a 7C, (^CH₂)C -D^c, ^aminoalcl^{ui 10 de 1 a} de fórmula:

ou piridinilo;

0-CHR₂ ^c ₃ ;

D^c

A^C n^c q^C

D ^K21 quilo de 1 a 7C, benzilo ou dC ^K22 cicloalquilo, (CH₂)_n-CHR₂^₃ ou 1 a 7;

H, alquilo de é

fenetilo;

é H ou alquilo furilo, tienilo

NR₂ ^C2-CHR2^C3 ou de 1

7C, haloala 7C;

quilo de 1 a 7C ou dC r²³r (CH₂)fθ';

é H, alquilo de 1 a

7C, haloal-di-hidroxifenilo, quiltio de 1 a 7C,

DÇJé fenilo , 4-hidroxifeni lo, 3,43-indolilo, 4-imidazolilo, NH₂, SH, alguadinino ou C0NH₂;

X^c é um grupo de fórmula (II)^C a (V)^C, ou NrJ -CHRg -COORg ;

(III)

CIV)^C (V)^c em que:

Rg e Rg são H e Ry é o que se estabelece a seguir;

Rg e Ry são H e Rg é o que se estabelece a seguir;

Ry e Rg são H e Rg éo que se estabelece a seguir;

por -CR^q R-jq;

^R9 e Rg são H e -CHRy - é substituído

Rg é H e Ry + Rg formam uma ligação dupla;

Rg é H e Ry + Rg completam um anel condensado benzeno; ou

Rg é H e Rg + Ry completam um anel condensado benzeno;

E^,c e E^,,c são H ou E^,C+E^I|C completam um anel condensado benzeno;

Ry é H, alquilo de 1 a 7C, halogénio, ceto, OH, alcanoíloamino de 2 a 8C n₃, NH₂, NRjÇ R/θ, (CH₂)£-D^c o-conr'

R^, 1-7C alcoxi, alquil de 1 a 7C ou um grupo de fórmula (VI)^c, (VII)^c ou (VIII)^c :

-NHCO-(CH

-75é ceto, halogénio, quiltio de 1 a 7C, B^|C é 0 ou S;

B^|C é uma ligação ou é 0 ou S; Rg O-CONR^R^, alcóxi dez de 1 a 7C, alC Γ um grupo (VII) ou (VIII) , em que ou

Rq é ceto ou um grupo (VII)^C em que r ^y

B‘ é uma ligação;

R^g é um halogénio ou Y^c R^;

R^ , β'ρΐ’ ^κΐ2 ^{e Rl} 12 ^{sa0 H ou} alquilo de 1 a 7C, ou R^ é um grupo de fórmula (IX)^C e os outros 3 são H;

(IX)^c

R^g é H, alquilo de 1 a4C, alcóxi de 1 a 4C, alquiltio de 1 a 4C,

Cl, Br,F.| , CFg , OH, ou CHg;

r

R₁₄ é H, alquilo de 1 a 4C, alcóxi de a 4C, alquiltio de 1 a 4C, Cl, Br, F, CFg ou OH;

m^c é 0 a 3;

p^c é 1 a 3, mas é 2 ou 3 somente quaq do R,|^C ₃ ou

-76R^é H, Me, MeO, Cl ou Fp

Rp é H ou alquilo de 1 a 4C;

Y^c é 0 ou S;

R^g é alquilo de 1 a 4C ou grupo (VII)^C em que B^,c é uma ligação; ou dois grupos de R^ completam um anel de 5 ou de 6 elementos em que os átomos de carbono podem, cada um, transportar 1 ou 2 alquilos tendo de 1 a 4C;

’ Rj é H alquilo de 1 a7C, cicloalquilo ou (CH₂)_rPh;

R^ é H, alquilo de 1 a 7C ou (CH₂)^ -D^c · ^U1 ⁵ r^c é 1 a 4;

Rg e Rg são H, alquilo de 1 a 7C, PhCH₂, PhCH ou CHR^-O-COR^ ;

Rp é H, alquilo de 1 a 7C ou Ph;

R^ H, alquilo dez de 1 a 7C, alcóxi de 1 a 7C ou Ph; ou

Rp + R^g formam (CH₂)_2> C(CH₂)₃, -CH=CH ou o-fenileno;

R^ é alquilo de 1 a7C, benzilo ou fenetilo; e de r5

R₂ ^c ₀ é H ou escolhido como no caso (d) 0 Pedido de Patante Europeia N^s0.012.401 publicado em 25 de Junho de 1980, divulga os derivados de dipéptidos de carboxialquilos, que se dizem ser inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e têm a fórmula

em que:

R^a e R^oa são iguais ou diferentes e são hidroxi, alcoxi inferior, alquenoxi inferior, dialquil inferior-amino-alcoxi inferior (dimetilaminoetoxi), alcilamino-alcoxi inferior (acetilaminoetoxi), aciloxi-alcoxi inferior (pivaloiloximetoxi), ariloxi, tal como fenoxi, aralcoxi inferior, tal como benziloxi, ariloxi substituído ou aralcoxi inferior substituido em que o substituinte é metilo halo ou metoxi, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, hidroxiamino, aralqui1 inferior-amino tal como benzi lamino;

R^d é hidrogénio, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, que inclui grupos alquilo ramificados e cíclicos e não saturados (tais como alilo, alquilo inferior substituido em que o substituinte pode ser halo, hidroxi,

-78alcoxi inferior, ariloxi tal como fenoxi, amino, dialquilinferior-amino, aciamino, tal como acetamido e benzamido, arilamino, guanidino, imidazolilo, indolilo, mercapto, alquil inferior-tio, ariltio tal como feniltio, carboxi ou carboxamido, carboalcoxi inferior, arilo tal como fenilo ou naftilo, arilo substituído tal como fenilo em que o substituinte é alquilo inferior, alcoxi inferior ou halo, aralquilo infeiro, aralquenilo inferior, heteroaralquilo inferior ou heteroaralquenilo infzrior tal como benzilo, estirilo ou etilo de indolilo, aralquilo inferior substituído, aralquenilo inferior substituído, heteroalquilo inferior substituído, ou heteroalquenilo inferior substituído, em que o substituinte é halo, dihalo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, aminometilo, acilamino (acetilamino ou benzoilamino), dialquil inferior-amino, alquil inferior-amino, carboxilo, haloalquilo inferior, ciano ou sulfonamido; aralquilo inferior ou heteroalquilo inferior substituídos na porção alquilo por amino ou acilamino (acetilamino ou benzoilamino);

í?^de R^7d são iguais ou diferentes e são hidrogénio ou alquilo inferior;

R·³ é hidrogénio, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, aminometi1-feni1-alquilo inferior, hidroxi-feni1-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, aci lamino-alqllILO inferiro (tal como benzoilamino-alquilo inferior, acetilamino-alquilo inferior), amino-alquilo inferior, dimetilamino-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, guanidino-alquilo inferior, imidazoli1-alquilo inferior, indoli1-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior, alquil inferior-tio-alquilo inferior;

Λ _l

R⁴⁰ é hidrogénio ou alquilo inferior; Rd

R é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, feni1-alquilo inferior, hidroxi-feni1-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, guanidino-alquilo inferior, imidazoli1-alquilo inferior, indoli1-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior ou alquil inferior-tio-alquilo inferior;

_R4d θ _R5d p₀₍j_{em es}tar ligados em conjunto, para formar uma ponte alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, uma ponte alquileno de 2 a 3 átomos de carbono e um átomo de enxofre, uma ponte alquileno de 3 a 4 átomos de carbono contendo uma ligação dupla, ou uma ponte alquileno, como a precedente, substituída por hidroxi, alcoxi inferior alquilo inferior ou dialquilo inferior;

e os seus sais farmacêuticamente acei táveis.

(d) A Patente N⁹ 4.462.943, dos Estados Unidos da América, de Petrilo et al, divulga os derivados carboxialqui1-amino-ácidos de prolinas substituídas, que são inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e têm a fórmula

-80e

R₄ é uma prolina substituída da Fórmula

2Í e

-N---- C - COR*

I Ir \

C - COR

H (L)

inferior

N‘

-81um 1- ou 2-naftilo da fórmula

-O-C-N θ

^(RlPnê-^(CH2’n ^e~cicloalqui lo

um 1- ou 2-naftiloxi da fórmula

e

-S- alquilo inferior

ou um 1- ou 2-naftiltio da fórmula

ceto e _z ^R12 halogénio .

)

^e) n^e ou um 1- ou 2-naftiloxi da fórmula

-S-alquilo inferior.

ou um 1- ou 2-naftiltio da fórmula

Rg é ceto ou

(R

10^;n^e r| é halogénio ou -Υθ-Ρθ₃.

m® é zero, um, dois ou três.

R®₀ é hidrogénio, alquilo inferior de 1 a 4'átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquil inferior-tio de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, fluor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, fenoxi, feniltio, ou fenilmetilo,

R^é hidrogénio, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquil inferior-tio de 1 a 4 átomos de carbono, bromo, fluoro, trifluorometilo, ou hidroxi.

n^e é um, dois ou três com a resalva de que n^e é mais do que um somente quando R ®θ ou R ®^ for hidrogénio, metilo, metoxi, cloro ou fluor.

de

-84R®₂ é hidrogénio ou alquilo inferior a 4 átomos de carbono,

Y^e é oxigénio ou enxofre,

R®₃ é alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono

ou o grupo de R^ se una para completar um anel de 5 ou de elementos não substituído, ou o referido anel no qual um ou mais dos átomos de carbono tem um substituinte alquilo ijn ferior de 1 a 4 átomos de carbono ou um substituinte di(alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono),

R^e e r| são independentemente um do outro, seleccionados de hidroxi, alcoxi inferior, di(alquil inferior)-amino-alcoxi inferior tal como dimetilaminoetoxi, alquil inferior-cazboni1-amino-alcoxi inferior, tal como acetilaminoetoxi, alquil inferior-carboniloxi-alcoxi inferior, tal como pivaloiloximetoxi,

em que m^e, n^e e R θθ são o que ficou estabelecido no precedente, amino, alquil inferior-amino, di(alquil inferior)-amino, hidroxiamino, benzilamino, ou fenetilamino;

R® é hidrogénio, alquilo inferior,

10^J n alquilo inferior substituído de halo, alquilo inferior substituído de hidroxi, -(CH₂)θθ-cic1 oa 1qui1 o, -(CH₂)_q ^ecarboxi, -(CH₂)θ-S-alqui 1 inferior,

(CH₂)

H

-(CH-) ^e-guanidinilo.

<3

-(CH₂)

- (CH₂) ^e-N (alquilo inferior)₂

Q

-NH-C-alquilo inferior.

-^(CH2>q^e

—(CH₂)

- (CH ) -alcoxi inferior.

²qe

ο

--c-alcoxi q^e inferior, ou

-(CH₂)

em que m^e, n^e, R ®θ e R^ são o que ficou estabelecido no precedente, R ®₄ é alquilo inferior, cicloalquilo, ou

e q^e é um número inteiro de 1 a 4, r| é hidrogénio ou alquilo inferior,

-87Rg 'è hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, alquilo inferior substituído com hidroxi,

- (CH₂)q^e-NH2, -(CH2)q^e-N-(alquilo inferior^. ~(CH2)q^e quanidinilo. -(CH2)q^e-SH, -(CH2)q -S-

H

- ;CH₂)_qe-NH-C-alquilo inferior.

ou

em que R^q, n^e e q^e são o que ficou estabelecido no precedente (f) A Patente N^e 4.470.973, dos Estados Unidos da América, para Natarajan et al, divulga péptidos substituídos, que são inibidores das enzimas de conversão da angiotensina, e têm a fórmula

-88c ^{11 1}

R,^f —CH—C—CH₂-N- ³ I

NH

I c=o

R-,^f 0

•F

X é um amino-ácido ou um imino-ácido da fórmula

^H2

C - COORf I o,

COOR?

O z «2? V^R8 _f _N___C COORt |- 6z

H

R^f R^{f R}10 /10 H ²I ^CH2

I f

-N___C-COOR^ k ⁶'

COORg o z

—COOR_c ^f o z

f

6, — N-C-COOR

I ⁶ H

Η

Η

f

6,

-n-ch-coorJ O h Iflf ’Λ _Rí.

N

-4— c-coor.^£ I ⁶'

H halogénio, ceto, •P

R₇ é hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi

O í

-NH-C-alquilo inferior azido, amino,

)

um 1- ou 2-naftilo da formula

f-cicloalquilo m

—S—alquilo inferior

ou um 1- ou 2-naftiltio da fórmula

-0-alqui1 inferior, um 1- ou 2-naftiloxi da fórmula

p·

-S-alquilo inferior

ou um 1- ou 2-naftiltio da fórmula

R9 f ’e ceto ou
-<CH2> mXÇ	^(r£13>P£

R₁₀é halogénio ou -Y -R^ .

R^ , R^ , R^₂ e R^₂ , são independentemente um do outro, seleccionados de hidrogénio e de alf f f f quilo inferior, ou ^R11 ’ ^R 12 e Rq2 ^são hidrogénio e R^é

f é hidrogénio, alquilo inferior de a 4 átomos de carbono alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquil inferior-tio de 1 a 4 átomos de carbono, cio ro, bromo, fluoro, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, fenoxi, feniltio ou fenilmetilo.

f

R₁₄ é hidrogénio, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquil inferior-tio de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, ou hidroxi.

f m é zero, um, dois, três ou quatro, •F p é um, dois ou tres, com a ressalf f va de que p é mais do que um somente quando R₁₃ ou R^ for hidrogénio, metilo, metoxi, cloro ou fluor.

f .

^R15 ^é hidrogénio ou alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono.

f

Y é oxigénio ou enxofre.

f

Rjgé alquilo inferior de 1 a 4 atomos de carbono.

-94•Ρ ou os grupos de se unem para completar um anel de 5 ou de 6 elementos não substituído, ou o referido anel no qual um, ou mais, dos átomos de carbono tem um substituinte alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, ou um substituini te di(alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono).

f

R₄ é hidrogénio, alquilo inferior.

•P

Rg é hidrogénio, alquilo inferior,

Ρ r é um número inteiro de 1 a 4.

•P

R^gé alquilo inferior, benzilo, ou fenetilo.

f

R₂₀é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo ou fenetilo.

é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo,

-(CH₂)₂-NH₂, -<ch₂)₃-nh₂, -(CH₂)₄-NH₂,

-(ch₂)₂-oh, -(ch₂)₃-oh, -(ch₂)₄-oh, -(CH₂)₂-SH, -(CH₂)₃-SH, ou -<ch₂)₄-sh.

é hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído de halo.

N

H £

” (CH^^-OH,- (CH₂) f-S-ãlquilo inferior

-(ch₂) f s

-NH-C ^r x

NH nh₂ ou

O

-(ch₂)|-c-nh₂ f f com a ressalva de que Rij é hidrogénio, somente quando R não for hidrogénio.

-(ch₂)

Rg é hidrogénio, alquilo inferior

alquilo inferior -(CH

-cicloalquilor

-‘^CH2’r

OH,

OH

' ^{CH2^}rS---^N'” (CH2) r^f-^NH2 - (CH₂) /-SH, . _Z ^NH / o

- (CH₂) ^f-S-'alquilo infaior- (CII-) ^f-NH-C [_ou -(CH-) ^f-C-NH*· x \ ¹ 2. r 2 nh₂ f f f f em que m , R₁₄, p e r cedente benzilo, benzidrilo, são o que ficou estabelecido no preRg é hidrogénio, alquilo inferior

0	R f	0
-CH-O-C-R.£ I fo,	1 21 -c—	11 f -C-°-r23
1 f R17	L f R22

-CH-(ch₂-oh)₂

-CH₂-ÇH-ÇH₂₁-(CH₂)₂-N(CH₃)₂

OH, OH

R^₇ é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, ou fenilo.

-99f

R/_oé hidrogénio, alquilo inferior alcoxi inferior, ou fenilo, ou R^? e R^g, considerados em conjunto são

Rpf e &2Z são, independentemente um do outro, seleccionados de hidrogénio e de alquilo inferior.

f

Rpg é alquilo inferior.

f

Rp₄ é hidrogénio, alquilo inferior,

A Memória Descritiva Inglesa N^Q 2.095.682, publicada em 6 de Outubro de 1982, divulga os derivados de N-substituidos-N-carboxialquil-aminocarbonil-alqui1-glicina que se dizem inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e que têm a fórmula

-100(A) R⁹ e Rg são OH, alcóxi de 1 a 6C, alqueniloxi de 2 a 6C, di-(alquil de 1 a 6C)amino-(alcóxi de 1 a 6C), hidroxialcoxi de 1 a 6C, acilamino-(alcoxi de 1 a 6C), aciloxi-(alcoxi de 1 a 6C), ariloxi, ariloxi-(alcoxi de 1 a 6C), NH₂ , mono- ou di-(alquil de 1 a 6C)amino hidroxiamino ou aril-(alquil de 1 a 6C)amino;

R^ r|, R⁹ e r| são alquilo de 1 a 20C, alquenilo de 2 a 20C, alquinilo de 2 a 20C, arilo, ari1-(alquilo de 1 a 6C) tendo 7 a 12C, ou heterociclil-(alquilo de 1 a 6C) tendo de 7 a 12C;

r| é cicloalquilo, policicloalquilo, cicloalquilo saturado parcialmente ou policicloalquilo saturado par cialmente, cicloalqui1-(alquilo de 1 a 6C) tendo 3 a 20C, arilo de 6 a 10C, ari1-(a 1qui1o de 1 a 6C), ari1-(alquenilo de 2 a 6C) ou aril-(alquinilo de 2 a 6C); ou

R₂ e R? , em conjunto com os átomos de carbono e de nitrogénio, aos quais eles estão ligados, ou r| e r|, em conjunto com os átomos de nitrogénio e de carbono, aos quais eles estão ligados, formam um N-heterociclo contendo 3 a 5C ou 2 a 4C e um átomo de S;

-101 todos os alquilos, os alquenilos e os alquinilos, são substituídos, facultativamente, por OH, alcóxi de 1 a 6C, tio (sic), alquiltio de 1 a 6C, NH^, mono- ou di(alquil de 1 a 6C)amino, halogénio ou N0₂; todos os grupos de cicloalquilo (incluindo os poli e os parcialmente não saturados) são substituídos, facultativamente, por halogénio, hidroxialquilo de 1 a 6C, alcóxi de 1 a 6C, amino-(alqui1 de 1 a 6C)amino, difalquil de 1 a 6C)amino, SH, alquiltio de 1 a 6C, N0₂ ou CF1₃; e os grupos de arilo são substituídos, facultativamente, por OH, alcóxi de 1 a 6C, NH₂, mono- ou di-(alquil de 1 a 6C)amino, SH, alquiltio de 1 a 6C, hidroxialquilo de 1 a 6C aminoalquilo de 1 a 6C, tioalquilo de 1 a 6C, N0₂, halogénio CFl^s 0CH₂0, ureído ou guanidino; ou (B) R⁹ e R_g ⁹ são H ou alcóxi de 1 a 6C;

R^⁹ e R₂ ^g são H, alquilo de 1 a 6C, aril-(alquilo de 1 a 6C) tendo de 7 a 12C ou heterocicli 1-(alquilo de 1 a 6C) tendo de 6 a 12C;

R₃ ⁹-Rg⁹, R7⁹ e Rg⁹ são H ou alquilo de 1 a 6C;

Rg⁹ é cicloalquilo, policicloalquilo, cicloalquilo saturado parcialmente ou policicloalquilo saturado parcialmente, cic1 o(a 1qui1 o de 1 a 6C) tendo de 3 a 20C, an lo ou aril-(alquil de 1 a 6C)alquilo; e arilo tem de 6 a 10C e é substituído, facultativamente, por alquilo de 1 a 6C, alquenilo de 2 a 6C, alquinilo de 2 a 6C, OH, alcóxi de 1 a 6C, NH₂, mono- ou di-(alquil de 1 a 6C)amino, SH, alquiltio de 1 a 6C, hidroxialquilo de 1 a 6C, aminoalquilo de 1 a 6C, tioalquilo de 1 a 6C, N0₂, halogénio, CF1₃, 0CH₂0, ureído ou guanidino.

-102A Patente Ν^δ 4.470.972, dos Estados Unidos da América, para Gold e outro, divulga os ácidos 7-carboxialqui1-aminoaci1-1,4-ditia-7-azaespiro/4.4jhonano-8-carboxí1icos, que são inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e têm a fórmula h

O^h h ϊ° I² r-ch₂-4h-hh-ch-c

em que:

Rⁿ é alquilo inferior, benzilo, benziltio, benz_i. loxi, feniltio ou fenoxi;

L·

R^ⁿ é hidroxi ou alcoxi inferior;

L_

R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou alquilo i_n ferior de amino; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

(i) 0 Pedido de Patente Europeia 0 050 800, publicado em 5 de Maio de 1982, divulga os derivados de carboxialqui1-dipéptidos, que se dizem ser inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e tem a fórmula

O	R11	R3i	R4i I	r5í	0 II
i » R-C	1 — C —NH —	1 CH—	C —	1 N —	1 c—	1! £ « C— Rbl
			II 0		Á7i

-103Ί 61 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R e R são iguais ou diferentes e são hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, dialquil inferior-amino-alcoxi inferior, acilamino-alcoxi inferior, aciloxi-alcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, hidroxiamino, aril-alquil inferior-amino, ou ariloxi substítuido ou aril-alcoxi inferior substituído, em que o substituinte é metilo, halo ou metoxi;

i

R é hidrogénio, alilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo inferior substítuido em que o substituinte é hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, ariloxi substítuido, heteroariloxi, heteroariloxi substítuido, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, acilamino, arilamino, arilamino substítuido, guanidino, imidazolilo, indolilo, alquil inferior-tio, ariltio, ariltio substítuido, carboxi, carbamo_í lo, alcoxi inferior-carbonilo, arilo, arilo substítuido, ara_l, quiloxi, aralquiloxi substítuido, aralquiltio ou aralquiltio substítuido, em que a porção arilo ou heteroarilo do referido grupo substítuido ariloxi, heteroariloxi, arilamino, ariltio, arilo, aralquiloxi, aralquiltio, é substituída por um grupo seleccionado de entre halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, aminometilo, carboxilo, ciano ou sulfamoílo;

R²* e R^i são iguais ou diferentes e são hidrogé _ , ·—nio ou alquilo inferior; R^J1 é hidrogénio, alquilo inferior, feni1-alquilo inferior, aminoetilfeni1-alquilo inferior, hidroxifeni1-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, acilamino-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, dimetilaminoalquilo inferior, guanidino-alquilo inferior, imidazoli1-alquilo inferior, indoli1-alquilo inferior, alquil inferior-tio-alquilo inferior; R^* e R³* são iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo inferior ou Z*, ou R^ e R³^, considera-104 dos em conjunto, formam um grupo representado por Q¹, U¹, V¹,

Y¹, D¹ ou E¹, em que:

Z¹ é

i 2 i em que X e X , independentemente um do outro, são 0, S ou CH₂; R^8í e R⁹ⁱ, independentemente um do outro, são alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloa^ quilo tendo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior de hidroxi, ou -(CH₂)_n ¹ Ar¹, em que n¹ é 0,1,2, ou 3 e Ar¹ é não substituído,ou substituído, fenilo, furilo, tienilo ou piridilo, em que os citados grupos substituídos de fenilo, de furilo, de tienilo ou de piridilo são substituídos por, pelo menos, um grupo que é seleccionado, independentemente, de entre alquilo de a C^, de alcoxi inferior, de alquil infe rior-tio, de halo, de CFlg e de hidroxi, ou R⁸ⁱ e R⁹ⁱ, cons^ derados em conjunto, formam uma ponte W¹, em que W¹ é uma ligação simples ou uma ponte metileno ou uma ponte metileno 1 i 2 i substituída quando, pelo menos, um de X e de X é metileno, ou W¹ é uma ponte alquileno ou alquileno substituída, tendo 2 ou 3 átomos de carbono, tendo a referida ponte metileno substituída ou a referida ponte alquileno substituída, um ou dois, substituintes seleccionados de entre grupos alquilo inferior, arilo e ari1-alquilo inferior, e p¹ é 0, 1 ou 2; com a ressalva de que , se R⁴ⁱ é Zⁱ e pⁱ é 0, então i 2i

X e X devem ambos ser metileno, e com a ressalva de que, i 2 i se X e X são ambos metileno, então

-105r8í e r9í devem formar uma ponte de alquileno W*;

Q* é

em que R³*, R^, e X^* são o que ficou estabelecido no precedente, p¹ é 0, 1 ou 2, q¹ é 0, 1 ou 2, com a ressalva de que a soma de p¹ e q¹ deve serl, 2 ou 3, com a ressalva de que, se p¹ for 0, então X^ e X³* deve ser metileno, e com i 2 ΐ q ί a ressalva de que, se X e X forem metileno, então R

9i i e R , considerados em conjunto, formam uma ponte W , em que W¹ é o que ficou estabelecido no precedente;

v* é

-106Q ? Q j 4 ί 21 em que R , R , X e X são o que ficou estabelecido no precedente p¹, é 0, 1 ou 2 e q¹ é 0, 1 ou 2, com a ressalva de que a soma de p¹ com q¹ é 1, 2 ou 3, com a ressalva de que, se X^ e X^ forem CH₂ então R³* e R⁹*, considerados em conjunto, formam uma ponte W¹, em que W¹ é o que ficou estabelecido no precedente;

U¹ é

em que W¹ é o que ficou estabelecido no precedente (excepto i 1 í que W pode também ser uma ponte de metileno, quando X e X²ⁱ forem oxigénio ou enxofre), X¹ⁱ e X²* são o que ficou estabelecido no precedente, p¹ é 0, 1 ou 2, q¹ é 0, 1 ou 2, com a ressalva de que a soma de p¹ com q¹ é 1 ou 2, e com a i 1 i ressalva de que, se p é 0, X deve ser CH₂;

Pb¹*¹

-1071 i i em que G é oxigénio, enxofre ou CH₂, a é 2, 3 ou 4 e b é 1, 2, 3, 4 ou 5, com a ressalva de que a soma de a¹ com b¹ é 5, 6 ou 7, ou

G¹ é CH₂, a¹ é 0, 1, 2 ou 3, b¹ é 0, 1, 2 ou 3, com a ressalva de que a soma de a¹ com b¹ é 1, 2 ou 3 com a ressalva de que as somas de a¹ com b¹ pode ser 1, 2 1 i ou 3 somente quando R for alquilo inferior substituído por aralquilo ou por aralquiloxi;

em que F¹ é 0 ou S, J¹ é 0, 1 ou 2, e K¹ é 0, 1 ou 2, com a ressalva de que a soma de J¹ com K¹ deve ser 1, 2 ou 3, e m¹ é 1, 2 ou 3, e t¹ é 1,2 ou 3, com a ressalva de que a soma de m¹ com t¹ deve ser 2, 3 ou 4;

E* é

-108em que L¹ é 0 ou S, u¹ é 0, 1 ou 2, e v¹ é 0, 1 ou 2, com a ressalva de que a soma de u¹ com v¹ deve ser 1 ou 2, e h¹ é 1 ou 2 e s¹ é 1 ou 2, com a ressalva de que a soma de h¹ com s¹ deve ser 2 ou 3.

(j) 0 Pedido de Patente Europeia N^s0 037 231 publicado em 7 de Outubro de 1981, divulga os derivados e acilo dos ácidos octa-hidro-1H-indol-2-carboxilicos, que se dizem ser inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e têm a fórmula

em que R^J é hidrogénio ou alquilo inferior; R^ é hidrogénio, alquilo inferior, ou benzino; R2^ é hidrogénio ou 0 ¹¹ i i

R₃ ^J -C- em que R^^J alquilo inferior, heteroarilo contendo de 4 a 9 átomos de carbono e um ou dois átomos de nitrogénio, de oxigénio ou de enxofre; fenilo, fenilo substituído tendo 1 ou 2 substituintes seleccionados do grupo constituído por fluor, cloro, bromo, alquilo inferior ou alcóxi inferior; e n é 0 ou 1; em que o alquilo inferior e o alcóxi inferior incluem grupos lineares ou ramificados contendo de 1 a 4 átomos de carbono, e divulga também, os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos em que R^ é hidrogénio e em que RgJ é heteroarilo contendo 1 ou 2 átomos de nitrogénio. Também divulga os compostos acilo substituídos do ácido octa-hidro-1H-indol-2-carboxilico tendo a fórmula

-109COOR?

COOR

em que R^ é nio, alquilo lo inferior;

1/ hidrogénio ou alquilo inferior; Rr é hidrogék 0 inferior ou benzilo; Rg é hidrogénio ou alqui- Ark é fenilo ou fenilo substituído por 1 ou 2

substituintes, seleccionados do grupo constituinte por fluor cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi ou amino; e m é de 0 a 3; em que o alquilo inferior e o alcoxi inferior contêm de 1 a 4 átomos de carbono lineares ou ramificados; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

(L) 0 Pedido de Patente Europeia N⁹ 0 079 522, publicado em 25 de Maio de 1983, divulga os composots de N-carboximeti1(amino)1isi1-prolina, que se dizem ser inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e têm a fórmula

-CH--I r COOR

N--CH

I L _ COOR r^3L

I

T 14^L CHR

I L

COOR (i)^L (Ia)^L

-110em que:

L 2L

R e R são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo inferior, aralquilo ou arilo R é hidrogénio; alquilo θ alquelino de de cadeia ramificada ou linear; cicloalquilo e alquilo benzo condensado C^-C^; alquilo inferior substituído, em que os substituintes são halo, alcóxi inferior de hidroxi, ariloxi, amino, mono- ou dialquil inferior-amino, acilamino, ari_l amino, guanidino, mercapto, alquil inferior-tio, ariltio, carboxi, carboxamido, ou alcóxi inferior-carbonilo; arilo; arilo substituído, em que os substituintes são alquilo inferior, alcóxi inferior, ou halo; aralquilo inferior; aralquenilo inferior; heteroaralquilo inferior; heteroalquenilo inferior; aralquilo inferior substituído, aralquenilo inferior substituído, heteroaralquilo inferior substituído, ou a heteroalquenilo inferior substituído, em que os substituiji tes de arilo e de heteroarilo são halo, dihalo, alquilo inferior hidroxi, alcóxi inferior, amino, amino-alquilo inferior, acilamino, mono- ou dialquil inferior-amino, carboxilo, haloalquil inferior, nitro, cianoi, ou sulfonamido, e em que a porção alquilo inferior do aralquilo inferior pode ser substituída por amino, acilamino ou hidroxilo;

coor^l

-111em que:

X¹ e Y¹, considerados em conjunto, são -CH₂-CH₂O

II -C-S-;

II

R^4L é hidrogénio, substituído;

alquilo inferior, arilo, arilo

R^5L é hidrogénio, arilo substituído alquilo inferior, arilo ou salva de ao mesmo n^L é 1 a 3

L S

W é inxistente; -CH₂-; ou -C-;

que m^L é de 0 a 2, com a rese W^L pode não estar ausente,

0R^4L;

r6L é hidrogénio, alquilo inferior, halo ou

B^L

-112em que:

de 0 a 3;

alcanoilo, r^L e s^L são, independentemente um do outro,

I fil

B é inexistente, -0-, -S-; ou -NR ;

L em que R é hidrogénio, alquilo inferior, ou aroilo; e

em que:

9L

R é alquilo inferior, aralquilo, arilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo inferior, e estes grupos substituídos por hidroxi, alcoxi inferior ou halo; carboxilo, carboxamido, nitrometenilo.

10L

R é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, ou amidino;

11L

R é hidrogénio, alquilo inferior, ciano,

31 amidino, arilo, aroilo, alcanoilo inferior, -C-NHR ,

II o

-C-OR^13L; -NO₂; -SO₂NH₂;

O ou

SO₂R^13L;

12L

R é hidrogénio, alquilo inferior, halo, aral4L quilo, amino, ciano, mono- ou dialquilinferioramino, ou OR ;

-11313L

R é hidrogénio, alqui1 inferior ou arilo;

15L

R é hidrogénio, alqui1 inferior, aralquilo ou arilo.

Constitui um heterociclo básico de 5 ou 6 átomos ou seus análogos benzocondensados e contendo, facultativamente, 1 a3 átomos de N, um oxigénio, um enxofre, um S=0, ou um grupo de SOp substituído, facultativamente, por amino, alquil inferior-amino dialquil inferior-amino, alcoxi inferior, ou grupos de aralquilo;

3L

R é cicloalquilo Cg_g e cicloalquilo Cg_g li benzocondensado, cicloalquilo C₃_g per-hidrobenzocondensado ' arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substiI; tuido;

I 14 L li R é hidrogénio ou alquilo inferior, e um sal farmacêuticamente aceitável.

(m) A Patente N⁹ 4 256 761, dos Estados Unidos da América, para Suh e outro, divulga as amidas que são fnibidoras das enzimas de conversão da angiotensina e têm a fórmula global e geral

-114-

em que:

R^^m ₉ R2^m, R3¹⁷¹ > ^R4^m’ ^{e R}6^{m s}^⁰ hidrogénio alilo, alquenilo, alquinilo, feni1-alquilo e cicloalquilo, e podem ser iguais ou diferentes.

n^m é um número inteiro de 0 a 4 inclusivé,

M^m é alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalqui 1 alqui lo , policicloalquilo, policicloalqui1-alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroari1-alquilo, hetero-cicloalquilo, heterocicloalqui1-alquilo, arilcondensadocicloalquilo, arilcondensado-cicloalqui1-alqui10, hetero-arilcondensado-cicloalquilo, heteroarilcondensado-cicloalquil-alquilo, alcoxialquilo, alqui1-tio-alquilo, alquil-amino-alquilo, ou dialquil-amino-alquilo,

Y^m é hidroxialcoxi, amino, ou amino substituido, aminoalcanoilo, ariloxi, aminoalcoxi, ou hidroxialcoxi, e

-115R7^m é hidrogénio, alcanoilo, carboxialcanoilo, hidroxialcanoilo, aminoalcanoilo, ciano, amidino, carbalcoxi, z^mS ou z^mSC

II o

em que z^m é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, ou o radical ^R3 ^rT RT

I I I⁵

-(C)_nm-C— C— N-C-C-Y™

R₄ ^m R* O M* R* I

O

D ΓΠ Γ) ΠΊ r\ ΓΠ β ΓΠ β ÍI1 β IT1 m mITI r\ vl Ο ώ r\ /-» πιια ΘΓΠ C] U Θ R Ί 9 R£ , Rg 5 R^ ₃ Rg 9 Rg 9 Π 9M 9 θ Y S â O 0 QIJG ficou estabelecido no precedente; e em que Y é hidroxi e os seus sais não tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis de metais alcalinos, de metais alcalino terrosos e de aminas.

(η) A Patente N^s 4 344 949, dos Estados Unidos da América, para Hoefle e outro, divulga os derivados de acilo dos compostos dos ácidos 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, que são inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e têm a fórmula

-116em que:

Rⁿ é hidrogénio, alquilo inferior ou aralquilo;

R^ é hidrogénio, alquilo inferior, ou benzilo;

R₂° é hidrogénio ou alquilo inferior, e Ar¹¹ é feznilo ou fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes, seleccionados do grupo constituído por fluoro, cloro, bromo, alquilo inferior, alcóxi inferior, hidroxi ou amino; Xⁿ e Yⁿ são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior, alquil inferior-tio, alquil inferiro-sulfinilo, alquil inferior-sulfonilo, hidroxi, ou Xⁿ e Yⁿ, considerados em conjunto, .são metilenodioxi; mⁿ é 0 a 3; e os seus sais com ácidos farmacêuticamente aceitáveis.

(o) A Patente Europeia N² 79 022, publicada em 18 de Maio de 1983, divulga os derivados dos ácidos N-amino-acil-azabiciclo-octano-carboxilicos, que têm a fórmula

-117-

Os átomos de hidrogénio, nas posições 1 e 5 do anel, são cis um relativamente ao outro, e o grupo de 3-carboxi tem a orientação endo;

R^° é H, alilo, vinilo ou a cadeia lateral de um cÃ-amino-ãcido desenvolvendo-se naturalmente e facultativamente protegido;

R₂° é H, alquilo dez de 1 a 6C, alquelino de 2 a 6C, ou arilalquilo de 1 a 4C;

Y° é H ou OH e z° é H, ou Y° e Z°, considerados em conjunto, oxigénio;

X^o é alquilo de 1a 6C, alquelino de 2 a 6C, cicloalquilo de 5 a 9C, arilo de 6 a 12C (substituido, facultativamente, por um a três alquilos)de 1 a 4C ou um a três alcoxis de 1 a 4C, OH, halo, nitro, amino (substituídos facultativamenet por um dois alquilos de 1 a 4C), ou metilenodioxi) ou indol-3-ilo).

-118(p) A Patente N^s 46 953, publicada em 10 de Março de 1982, divulga os ácidos N-amino-aci1-indolino-carboxi1icos e os ácidos tetra-hidro-isoquinolino-carboxilicos, que são inibidores das enzimas de conversão da angiotensina, e têm a fórmula

n^p é 0 ou 1;

uma anel de benzeno ou de ciclohexano;

e RgP cada um é alquilo de 1 a 6C, alquenilo de 2 a 6C, cicloalquilo de 5 a 7C, cicloalquelino de 5 a 7C, cicloalqui1-alquilo de 7 a 12C, facultativa e parcialmente hidrogenados arilo de 6 a 10C, aralquilo de 7 a 14C ou heterociclilo monociclico de 5 a 7 elementos ou biciclico de 8 a 10 elementos contendo 1 ou 2 átomos S ou de 0 e/ou 1 a 4 átomos de N; t.odos os grupos de R^ e Rg^p são substituidos, facultativamente,

Rg^P é alquilo de 1 a 6C, alquelino de 2 a 6C ou aralquilo de 7 a 14C.

-119(q) A Patente N² 4 508 729, dos Estados Unidos da América, de Vincent et al, divulga os imino-ácidos substituídos, que são inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e têm a fórmula

em que:

o anel A^q é saturado e n^q é igual a 0 ou 1, ou o anel A^ é um anel de benzeno e n^ é igual a 1, representa um grupo de alquilo inferior, teji do de 1 a 4 átomos de carbono, que podem transportar um grupo de amino,

R₂ ^C| representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo, tendo de 1 a 4 átomos de carbono,

Rg^ representa um grupo de alquilo linear ou ramificado, um grupo de mono- ou de dicicloalqui1-alquilo ou de fenilalquilo, não tendo mais do que um total de 9 átomos de carbono, ou um grupo de alquilo substituído da fórmula:

-120“ (CH₂ IpU-Y^-CH-R^ ^R4^q com R^H, um grupo de alquilo inferior (de a C^) ou um grupo de cicloalquilo (de Cg a Cg),

R₅ ^q=H, um grupo de alquilo inferior (de C₁ a C₄), um grupo de cicloalquilo (de Cg a Cg), ou um grupo de alcoxicarbonilo,

Y^S ou >N-Q^C', em que Q^H, ou um grupo de acetilo ou de benziloxicarbonilo, e p^ igual a 1 ou 2, e q^ igual a 0 a 1, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

(r) A Patente N^e 4 512 924, dos Estados Unidos da América de Attwood et al, divulga os compostos biciclicos, que são inibidores das enzimas de conversão da angiotensina, e têm a fórmula

121-

em que:

B^r representa um grupo de metileno (-CH₂-), de etileno (-CH₂-CH₂-) ou de vinileno (-CH₂=CH₂-), r

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo, de aralquilo, de amino-alquilo, de monoalqui1-amino-alquilo, de dialqui1-amino-alquilo, de acilamino-alquilo, de ftalimido-alquilo, de alcoxi-carboni1-amino-alquilo, de ariloxi-carboni1-amino-alquilo, de aralcoxi-carboni1-amino-alquilo, de alqui1-amino-carboni1-amino-alquilo, de aril-amino-carbonil-amino-alquilo, de aralquil-amino-carboni1-amino-alquilo, de alquil-sulfonil-amino-alquilo, ou de aral-sulfonil-amino-alquilo, r

R representa um grupo de carboxilo, de alcoxicarbonilo ou de aralcoxicarbonilo, ou um grupo de fórmula o II P

3r

R representa um grupo de carboxilo, de alcanoxicarbonilo ou de aralcoxicarbonilo,

-122Λ y» Κ ρ

R e R cada um representa um átomo de hidrogénio, ou

4· r 5 r

R e R , em conjunto, representam um grupo de oxo,

F Ί F

R e R cada um, representa um atomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo ou um grupo de aralquilo, ou

R^6r e R^7r, em conjunto com o átomo de nitrogénio, ao qual eles estão ligados, representam um anel heteromonociclico saturado de 5 ou de 6 elementos, que pode conte um outro átomo de nitrogénio, ou um outro de oxigénio, ou um outro de enxofre, e n^r representa 0, 1 ou 2, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

(s) A Patente N^s 4.410.520, dos Estados da Unidos da América, de Watthey, divulga os ácidos 3-amino-/'1_7benzazepin-2-ona-1-alcanoicos, que são inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e têm a fórmula

em que:

-123_R/ e Rg^S são radicais da fórmula

RS -CHC
XRS R0	ou

respectivamente, em que:

Rq^S é carboxi ou um carboxi modificado funcionalmente ;

R^^s é hidrogénio, alquilo inferior, amino-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, cicloalquio ou cicloalqui1-alquilo inferior;

R₂ ^s é hidrogénio ou alquilo inferior;

Rg^S e R₄ ^s, cada um independentemente, representam o hidrogénio, o-alquilo inferior, o alcoxi inferior, o alcanoiloxi inferior, o hidroxi, o halogénio o trifluorometilo, ou

Rg^S e R₄ ^s, considerados em conjunto, representam um alquilenodioxi;

-124R₅ ^S é hidrogénio ou alquilo inferior, e

X^s representa oxo, dois hidrogénios, ou um hidroxi em conjunto com um hidrogénio; e em que o anel carbociclico pode também ser hexahidro ou 6, 7, 8, 9-tetrahidro, e os seus sais e os seus complexos.

(t) A Patente 4 374 847, dos Estados Unidos da América, de Gruenfeld, divulga os ácidos 1-carboxi-(alcanoil ou aralcanoi1)-indoleno-2-carboxi1icos, que são inibidores das enzimas de conversão da angiotensina e têm a fórmula

em que:

+

Ph é 1,2-fenileno não substituído, ou 1,2-fenileno substituído por um a três elementos idênticos, ou diferentes, seleccionados»de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilenodioxi inferior, hidroxi, halogénio e trifluorometilo;

R^ é hidrogénio ou HPh^;

-1254. 4· 4cada um de R^, Rp , e R^ é hidrogénio ou alquilo inferior; e n^ é um número inteiro de 1 a 10;

as amidas, as mono- ou di-alquil inferior-amidas, os esteres de alquilo inferior, os ésteres de (amino, mono- ou di-alquil inferior-amino, carboxi ou carbalcoxi inferior) alquilo inferior, os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

A Tabela 1, que se segue, relaciona os inibidores das ACE preferidos, para emprego no invento.

TABELA 1.

INIBIDORES DAS ACE PREFERIDOS.

COOR¹ R² O

I 1 H 3 R-CH-NH-CH-C-R

R Ri R_?Rj.

i—1

espiraprilo	C6H5CH2CH2-	Et	CH3	-A—Ó-COOH
enalaprilo	C6H5 CH2CH2-	Et	CH3	prol·
ramiprilo	C6H5CH2CH2“	Et	ch3	-N—C-COOH Q
perindoprilo	ch3ch2ch2	Et	OT3	1 1 -N—C-COOH

indolaprilo Cg^O^Cí^- Et ch₃

-N—-C-COOH

-126lisinoprilo CgHgCHjjCI^H ^2(^2)4- prolilo

CI-925	C6H5CH2CH2-	Et	ch3
pentoprilo	ch3	Et	ch3
(NH = CH2)

-N—C-COOH cilazaprilo CgHjCI^Cl·^H

R

captoprilo prolilo

		SCz-Hc Λ
zofenoprilo	CgHgCO-	-N—C-COOH
pivaloprilo	H	ç -n-ch2-cooh

-127Como indica Needleman et al, uma diversidade de péptidos atriais foram isolados até agora, tendo todos a mesma sequência do núcleo de 17 amino ácidos, dentro de uma ponte cisteína-dissulfureto, mas tendo comprimentos diferentes N-terminais. Estes péptidos representam truncados N-terminais (amino ácidos 21 a 48) de uma pepro-hormona (amino ácidos 151 a 152 para o homem e para as ratazanas, respectivamente). Os péptidos de 28 amino ácidos carboxi-terminais, porcinos e bovinos, são idênticos e diferem dos péptidos semelhantes, nas ratazanas e nos ratinhos, em que aquele contêm um grupo de metionina, na posição 12, enquanto estes contêm isoleúcina. Tem-se verificado que diversos análogos sintéticos de péptidos atriais que se desenvolvem naturalmente, têm uma actividade biológica comparável. Exemplos de péptidos atriais, contemplados para o emprego neste invento, são rx humano AP 21 (atriopeptina I),<Àhumana AP 28, c<humana AP 23 (atriopetina II ou APII), <x humana AP 24,úhumana AP 25,-xhumana AP 26, ©/ humana AP 33, e a correspondente sequência das ratazanas de cada um dos precedentes, em que met 12 é ile“. Veja a Tabela 2, para uma comparação dos péptidos.

-128TABELA 2.

Peptido

AP 33···.

AP	28..........
		· · w CO
AP	26.........		tr m--------— <	--- _		-	-

AP 25 k-AP 24 u

cn

AP 23...				. . . 0)
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AP 21

-cn

Tir Tir Tir Tir σ> ____k u V cn efeito anti-hipertensivo dos inibidores NMEP, isolados e em combinação com os inibidores das ACE, foi determinado de acordo com o proccesamento, que se segue:

Ratazanas machos, da estirpe de Sprague Dawley, pesando de 100 a 150 gramas, foram anestesiadas com éter, e o seu rim direito foi removido. Três, pastilhas contendo o acetato de Doc (acetato de desoxicorticosterona, DOCA, 25 mg/pastilha), foram implantadas subcutâneamente. Os animais, recuperados da cirurgia, foram mantidos com uma comida padrão normal de ratazanas, e per-

-129mitiu-se-lhes o acesso livre a um fluido de 1% da NaCl e 0,2% de KC1, em vez de água da torneira, durante um preiodo de 17 a 30 dias. Este processamento traduziu-se numa elevação persistente ne tensão arterial, e é uma alteração ligeira dos processamentos publicados (por exemplo, Brock e outro, 1982), que têm sido empregados para se produzir a hipertensão do mal de DOCA, na ratazana.

No dia do estudo, os animais foram novamente anestisiados com éter e a artéria caudal ou carótida foi canulada, para se medir a tensão arterial. A obstrução da cânula da artéria caudal foi mantida com uma infusão continua de dextrose em água, num ritmo de 0,2 ml/h. Os animais foram colocados em gaiolas de controlo, onde eles recuperaram a consciência. A tensão arterial foi medida a de um cateter da artéria caudal empregando-se um transdutor de tensão de Statham, ligado a um registador oscilográfico de Beckman. Em complemento, um dispositivo de controlo cardiovascular (Buxco Electronic, Inc.) e um computador didigital foram empragados para se circularem e calcularem as tensões arteriais médias.

Após um periodo de equilíbrio de pelo menos 1,5 horas, os animais foram doseados, subcutâneamente, (1 ml/Kg), com um veículo (metilcelulose, aqui em seguida designada como MC), com o inibidor NMEP,com o inibidor das ACE, ou com a combinação do inibidor NMEP e do inibidor das ACE, e a tensão arterial foi controlada durante as 4 horas seguintes. As doses do inibidor NMEP e do inibidor dasACE foram escolhidos com base nas quantidades determinadas previamente como previamente sendo eficientes para a inibição de NMEP e das ACE, respectivamente.

-1300 efeito anti-hiperritensivo dos inibidores NMEP em combinação com os pêptidos atriais, foi determinado em conformidade com os processamentos, que se seguem :

Ratazanas macho, hipertensivas naturalmente (SHR), com a idade de 16 a 18 semanas, e com o peso de 270 a 350 gramas, foram anestisiados com éter, e a aorta abdominal foi canulada, através da artéria da cauda. Os animais foram em seguida colocados em controladores para se recuperarem da anestesia (em menos do que 10 minutos), e permanecendo dentro deles, durante todas as experiências. Por meio de um transdutor de tensão (serie P23 de Gould ), sinais de tensão arterial análogos foram registados num registador de Beckman 612. Um computador grande e digital de Buxco foi empregado, para se obterem as tensões arteriais médias. A obstrução da cânula arterial foi mantida com uma infusão continua de dextrose a 5%, a 0,2 ml/hr. Permitiu-se aos animais um periodo de equilíbrio de 90 minutos. Os animais foram, primeiramente, submetidos a um desafio, com um péptido atrial, tal como ο AP23 ou ο AP28, a 30 ug/Kg, intravenosamente,e ao, fim de 60 minutos, foram tratados, subcutâneamante, com um veículo de MC ou com diversos inibidores de enzimas. Um segundo desafio de péptido atrial foi administrado, 15 minutos mais tarde, e a tensão arterial foi controlada, durante os 90 minutos seguintes.

efeito anti-hipertensivo, nas SHR, de inibidores de NMEP e de inibidores de ACE, actuando isoladamente e ou em combinação, foi determinado como se segue:

-131Os animais foram preparadas para amedição da tensão arterial como ficou descrito no precedente. Depois da estabelização, os animais foram doseados, subcutâneamente ou oralmente, com os medicamentos das experiências com placebo, e a tensão arterial foi controlada, durante as seguintes 4 horas.

A dose anti-hipertensiva diária, do composto ou das combinações deste invento, á seguinte: para o inibidor NMEP isolado, a dosagem tipica é de 1 a 100 mg/Kg do peso dos mamíferos, por dia, administrada em dose única ou dividida; para a combinação dos inibidores NMEP com os inibidores das ACE, a dosagem tipica é de 1 a 100 mg do inibidor NMEP/Kg do peso do mamífero, por dia, em dose única ou dividida associada a 0,1 a 30 mg do inibidor das ACE/Kg do pesso do mamífero, por dia, em dose única ou dividida; para a combinação do inibidor NMEP com o pêptido atrial, a dosagem típica é de 1 a 100 mg do inibidor NMEP/KG do peso do mamífero, por dia, em doses únicas ou divididas associada a 0,001 a 0,1 mg do pêptido atrial/Kg do peso do mamífero, por dia, em dose única ou dividida. A dose exacta de qualquer componente ou combinação, a ser administrada, é determinada pelo médico assistente, e é dependente da potência do composto a ser administrado, da idade, do peso, da doença e da reacção do paciente.

As tabelas, que se seguem, revelam a actividade hipertensiva-anti dos inibidores NMEP isolados (Tabela 3), em combinação com um inibidor das ACE (Tabela 4) e em combinação com um pêptido aytrial (Tabela 5).

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ΝΗ(0Η₂)₂6θ2^{Η Η} benzilo benzilo

NH(CH₂)₂C0₂H Η fenetilo benzilo

NH(CH,)₉C0₉H glicerol benzilo benzilo

133

cnι lo cnΙ cxi

cn lo ooΓCJ v- ·<-CXJ

TABELA 3 (continuação)

	o ι 1	o R—4	O r—4	O ι—H	O	o r—1
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134

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TABELA 3 (continuação)

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-136

TABELA 4.

EFEITO DE UMA COMBINAÇÃO DE UM INIBIDOR NMEP¹(NEUTRO DE METALOENDOPEPTIDASE) E DE UM INIBIDOR DAS ACE²(ENZIMAS DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA), NA TENSÃO ARTERIAL, NAS RATAZANAS HIPERTENSIVAS NATURALMENTE.

ALTERAÇÃO DA TENSÃO ARTERIAL (mmHg)

	1 hora	2 horas	3 horas	4 horas
A) Veiculo de metilcelulose	+ 7	+14	+17	+17
Inibidor NMEP (90 mg/Kg)	+14	+11	+11	+ 8
Inibidor das ACE (10 mg/Kg)	-113	- 7	- 1	- 1
Inibidor NMEP (90 mg/Kg) +	-143	-19^	-19374	-153
Inibidor das ACE (10 mg/Kg)
B) Veiculo de metilcelulose	+ 6	+ 9	+ 9	+ 8
Inibidor NMEP (90 mg/Kg)	+ 5	- 23	- 93	-113
Inibidor das ACE (1 mg/Kg)	-103	-173	-113	-133
Inibidor NMEP (90 mg/Kg) +	0	-153	-18^	-193
Inibidor ACE (1 mg/Kg)
C) Veiculo de metilcelulose	+ 2	+ 5	+ 7	+ 6
Inibidor NMEP (30 mg/Kg)	- 93	- 4	- 3	- 4
Inibidor das ACE (30 mg/Kg)	-173	-183	-143	-123
Inibidor NMEP (30 mg/Kg) +	-213	-263	-303^4	_223

-137-

Α,Β = N/“N-/“L-1 -(2,2-dimeti 1 -1-oxopropoxi)metoxi_7 carboni l_7-2-feni leti 1_7-L-fenilalaninaj-/^ -alanina.

C = Amida de N-/”2-(S-acetiltiometi 1)-3-fenilpropioni 17-(S)-metionina.

A,C = 1 - [ (2S) - 3-merc apto - 2-met i 1 -1 - ox i prop i 1_7- L-prolina (captoprilo).

B = 1 - [ Ν-Γ1 - (etox i c a r bon i 1 - 3 - f en i 1 prop i 1_7-J_-a 1 an i 17-prolina (enalaprilo).

P < 0,05 vs. veículo.

P < 0,05 vs. inbidor das ACE, isolado.

Os medicamentos em A e B foram administrados subcutâneamente; os medicamentos em C foram administrados oralmente.

-138TABELA 5.

REACÇAO HIPOTENSIVA A UM PEPTIDO ATRIAL¹ DE UMA SHR (RATAZANA ΗIPERTENSIVA), PRE-TRATADA COM UM INIBIDOR NMEP²(NEUTRO DE METALOENDOPEPTIDASE).

Veiculo de metilcelulose

Inibidor NMEP (Neutro de

Metaloendopeptidas)³

ALTERAÇÃO NA TENSÃO ARTERIAL

5 min.	15 min.	(mmHg) 30 min.	60 min.
-15	-9	-6	-2
-24	-294	-294	-214

AP 28 (30 jug/Kg intravenosa).

Ester de etilo de N-/1-oxo-3-fenil-2-(fosfonometil) propi 1_7-β-alanina (90 mg/Kg).

SHR (Ratazanas hipertensivas naturalmente) foram tratadas primeiramente com o veiculo (como um controlo) ou com inibidor NMEP, e, em seguida, com o péptido atrial.

p < 0,05 vs. veículo

-139De um modo geral, na tratamento de seres humanos com hipertensão os compostos ou combinações destes invento podem ser administrados a doentes, num teor de dosagens, como se segue: para o tratamento com os inibidores NMEP unicamente, cerca de 10 a cerca de 500 mg, por dose, administrada de 1 a 4 vezes por dia, correspondendo a uma dose diária total de cerca de 10 a 2.000 mg por dia; para o tratamento com a combinação do inibidor NMEP com o inibidor das ACE, cerca de 10 a cerca de 500 mg do inibidor NMEP, por dose administrada 1 a 4 vezes por dia, e cerca de 5 a cerca de 50 mg do inibidor das ACE administrado de 1 a 3 vezes por dia (teor da dosagem diária total de 10 a 2.000 mg/dia e 5 a 150 mg por dia, respectivamente); para o tratamento com a combinação do inibidor NMEP com o pêptido atrial, cerca de 10 a cerca de 500 mg do inibidor NMEP por dose administrada de 1 a 4 vezes por dia, e cerca de 0,001 a cerca de 1 mg do pêptido atrial administrado de 1 a 6 vezes por dia (teor da dosagem diária total de 10 a 2.000 mg por dia e 0,001 a 6 mg por dia, respectivamente. Quando os componentes de uma combinação forem administrados separadamente, o número das doses de cada componente, administrado por dia, pode não dever ser necessáriamente o mesmo, por exemplo quando um componente tiver uma duração maior da actividade,e, por isso será administrado necessariamente menos frequentemente.

As formulações orais tipicas incluem os comprimidos, as cápsulas os xaropes, os elixires e as suspensões. As formulações injectáveis tipicas incluem as soluções e as suspensões. Os veículos farmacêuticamente aceitáveis tipicos podem ser empregados, nas citadas formulações.

-140-

Seguem-se os exemplos das formulações. Inibidor NMEP designa qualquer inibidor NMEP anti-hipertensivo, especialmente os compostos preferidos, referidos nas páginas 6, 9 e 11. Inibidor das ACE designa qualquer um dos inibidores das ACE, relacionados nas páginas 11 a 55, especialmente os relacionados na tabela dos Inibidores das ACE preferidos. Péptido atrial designa qualquer um dos péptidos atriais anti-hipertensivos, especialmente os relacionados na pág. 56.

EXEMPLO 1.

Comprimidos.

Fórmula.

N⁹ Ingredientes mg/comprimid mg/comprimido

1	Inibidor NMEP	50	400
2	Lactose	122	213
3	Amido de milho, qualidade
	de alimentação, como uma
	pasta de 10% em água pu-
	rifiçada	30	40
4	Amido de milho, Qualidade
	da alimentação	45	40
5	Estearato de magnésio	3	7
	Peso Aproximado do Comprimido	250	700

-141Processo de Fabrico

Misturam-se os items N^S1 e 2, num misturador adequado, durante 10 a 15 minutos. Granula-se com oitem N⁹ 3 Trituram-se os grânulos húmidos por meio de uma peneira grosseira (por exemplo, de 635 cm), se for necessário. Secam-se os grânulos húmidos peneiram-se os grânulos secos se for necessário e misture-os com o item Ν^θ 4, e mistura-se durante 10 a 15 minutos, adiciona-se o item N^e 5, e mistura-se durante 1 a 3 minutos. Comprime-se a mistura até a dimensão e o peso adequados, numa máquina de comprimidos adequada.

EXEMPLO 2.

Injecção do Inibidor NMEP (por meio de uma ampola):

g/ampola g/ampola

Pó esterilizado do Inibidor

NMEP 0,5 1,0

Adicione água esterelizada para injecção ou água bacterioestática para injecção, para a reconstituição.

-142-

EXEMPLO 3.

Solução Injectável do Inibidor NMEP:

Ingrediente	mg/ml	mg/ml
Inibidor NMEP	100	500
Metilparabeno	1,8	1,8
Propilparabeno	0,2	0,2
Bissulfito de sódio	3,2	3,2
Edetato de dissódio	0,1	0,1
Sulfato de sódio	2,6	2,6
Agua para injecção, a
necessária para	1,0 ml	1,0 ml

Processo de Fabrico

Dissolve-se os parabenos numa porção (85% do volume final) da água para injecção, a 65 a 70^s C. Arrefece-se até 24 a 35^e C. Deita-se e dissolve-se o bissulfito de sódio, o edetato de dissódio e o sulfato de sódio. Deita-se e dissolve-se o inibidor NMEP. Leva-se a solução ao volume final, adicionando a água para injecção. Filtra-se a solução, através de uma membrana de 0,22 μ, e introduz-se nos recepientes adequados. No final, esterilizam-se as unidades, num autoclave.

-143EXEMPLO 4.

Injecção do Inibidor NMEP (por meio de uma ampola):

g/ampola

Inibidor NMEP 1,0

Citrato de sódio 0,05 pH é ajustado a 6,2 empregando-se uma solução de ácidos cítrico 0,1N.

Adiciona-se água esterelizada para injecção ou água bacterioestática para injecção, para a reconstituição.

EXEMPLO 5.

Comprimidos.
Fórmula. Ns	Ingredientes mg/comprimido	mg/comprimido
1	Inibidor NMEP	50	400
2	Inibidor das ACE	25	50
3	lactose	97	188
4	Amido de milho, Quanti-
	dade de alimentação, como uma pasta a 10% em água purificada	30	40
5	Amido de milho, Qualilidade de alimentação	45	40
6	Estearato de magnésio	3	7

Peso do comprimido aproximado 250 700

-144-

Processo de Fabrico.

Preparam-se os comprimidos como no Exemplo 1.

EXEMPLO 6.

Comprimidos.

Fórmula.

Ingrediente mg/comprimido

ACE

Inibidor das

Lactose

Amido de milho, Qualidade de alimentação, como uma pasta a 10% em água purificada

Amido de milho, Qualidade de alimentação

Estearato de magnésio

Peso Aproximado do comprimido

122

250

Processo de

Fabrico.

Preparam-se os comprimidos como no

Exemplo 1.

EXEMPLO 7.

Comprimidos.

Fórmula.

N°	Ingredientes	mg/comprimido	mg/comprimido
1	Inibidor NMEP		50	400
2	Péptido Atrial		0,1	1
3	Lactose		121,9	212
4	Amido de milho,	Qualidade
	de alimentação,	como uma
	pasta a 10%, em	água pu-
	rifiçada		30	40
5	Amido de milho,	Qual idade
	de alimentação		45	40
6	Estearato de magnésio	3	7
			250	700

Processo de Fabrico.

Preparam-se os comprimidos, como no Exemplo 1.

-146EXEMPLO 8.

Comprimidos.

Fórmula.

N2	Ingredientes
1	Péptido Atrial
2	Lactose
3	Amido de milho, como
	pasta a 10%, em água
	rifiçada
4	Amido de milho
5	Estearato de magnésio

mg/comprimide mg/comprimido

	0,1	1
	61	121
uma
pu-
	15	30
	22,4	45
	1,5	3
	100	200

Processo de fabrico.

Preparam-se os comprimidos, como no exemplo 1.

As descrições precedentes, nas páginas 4 a 45, inclusive, das classes adequadas dos inibidores NMEP e dos inibidores das ACE, para emprego no invento em consideração, foram tiradas de patentes bem conhecidas e de publicações bem conhecidas ou dos seus resumos. Devem fa zer-se referências a tais patentes e publicações, para a sua divulgação completa de tais classes e de tais compostos específicos dentro de tais classes, sendo as ttais patentes e tais publicações incorporadas nesta Memória Descritiva,

-147-

a titulo de referência, com tais finalidades, e a salvaguardar quaiquer erros tipográficos ou coisas semelhantes que possam ter ocorrido na transcrição. Também, nadescrição de tais inibidores NMEP adequados e de tais inibidores das ACE adequados, as letras superescritas a-w foram incluídas para se distinguirem entre as diversas classes de compostos e dos seus diversos grupos de substituintes.

-148

Claims (13)

1*. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, proveitosas no tratamento de hipertensão , contendo um inibidor de metaloendopeptidase neutra (NMEP) que pode ser empregado isoladamente ou em combinação, ou em associação com um peptídeo atrial, ou com um inibidor de enzima conversora da angiotensina (ACE), caracterizado por compreender a mistura de 10-500 mg de um inibidor de NMEP, isolado ou em combinação com 0,001-1 mg de um peptídeo atrial ou com 5-50 mg de um inibidor de ACE, com um veículo farmaceuticamente aceitável.

2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição farmacêutica compreender uma guantidade anti-hipertensiva de um inibidor de NMEP.

3§. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por a composição farmacêutica compreender uma quantidade anti-hipertensiva de uma combinação de um inibidor de NMEP e um peptídeo atrial.

4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição farmacêutica compreender uma quantidade ánti-hipertensiva de uma combinação de um inibidor de NMEP e um inibidor de ACE.

-1495^â. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 4, caracterizado por o inibidor de ACE ser escolhido dentro os inibidores de ACE, tendo a fórmula:

(a) ^R3^{a R}4³ Rl HnC-tCH^³ _a I J I / _a R₂ -S- (CH^-CH-CO-N-CH-COR³ em que: R^a é hidroxi, NH2 ou alcoxi inferior; R^a^ e R^a^ são cada um hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilalquilo inferior; R 2 é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo substituido, em que o substituinte do fenilo é halo alquilo inferior ou alcoxi inferior, feni1-alquilo inferior difeni1-alquilo inferior, trifeni1-alquilo inferior, alquil-inferior-tiometi1, fenil-alquil inferior-tiometilo, alcanoi1-amidometilo _a II a a *1

R₅ ^a-C, R5-M^a-C-, R5^a-NH-C-,

-150-

R_g ^a -S-, ou R?³ ; Rg⁹ é hidrogénio, hidroxi ou alquilo inferior Rg³ é alquilo inferior, fenilo ou feni1-alquilo inferior; Rg³ é alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído (em que o substituinte do fenilo é halo, alquilo inferior ou alcóxi inferior), hidroxialquilo inferior ou amino(carboxi)alquilo inferior;

^r3³

J,(h|)-CB₂ R_x ^a R₄ ^a

R₇ ^a is R^a-OC-HC-N-CO-CH-(CH)^a-S(O)p

M³ é 0 ou S; m³ é 1 a 3; n³ e p³ são cada um 0 a 2;

(b) tendo a fórmula

R,^ é alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo ou cicloalh quilalquilo; Rg^D cicloalquilo, 3-ciclo-hexenilo ou 2-alquil-151A

-3-cic1 ο-hexeni1 ο; R~^b é alquilo, cicloalquilo ou fenilo;

K K K

R₄ ^D é H ou alquilo; um de Rg e Rg é H e o outro é alquil-X^b-, fenil-X^b-alcoxi, fenoxi, fenilo, cicloalquilo, alquilo ou fenilalquilo; ou Rg^b e Rg^b em conjunto formam -X^bCH2CH2X^bX^b é S, SO ou S02; R^b é H ou CH(R2^b)0C0R3^b; n^b é 0 ou 1;

aril é fenilo substítuido facultativamente por halo, alqu_i_ lo, alcoxi, alquiltio, OH, alcanoilo, N0₂, amino, dialquilamino e/ou CF₃; alquilo tem 1-10C, cicloalquilo tem 3-7C, alcoxi tem 1-8C e alcanoilo tem 2-9C;

(c) tendo a fórmula

O

II

R₁ ^cCO-NH-CHR2^C-CH2-P-A^c-CO-X^c

OR,^C

R^^C e R₂ ^c são H, alquilo de 1 a 7C, haloalquilo de 1 a 7C, ^^Η2^^ΰ°^€’ ^arn^^noa^^cl^ui 1° de 1 a 7C ou um grupo de fórmula:

D^c é cicloalquilo, furilo, tienilo ou piridinilo; A^c é (CH2)n-CHR21^c, NR22^c-CHR23^c ou -CHR23^c; n^c é 0 ou‘1 ; q^c é 0 a 7;

R₂1^C é H, alquilo de 1 a 7C, haloalquilo de 1 a 7C, benzilo ou fenetilo; R22^c é H ou alquilo de 1 a 7C; R23^c é H, alquilo de 1 a 7C, haloalquilo de 1 a 7C ou (CH_a)_r^D₁ ^c; é

-152fenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-di-hidroxifenilo, 3-indolilo,

4-imidazolilo, NH₂, SH, alquiltio de 1 a 7C, guanidina ou C0NH₂; X^c é um grupo de fórmula (II)^C-(V)^C, ou NR4^c-CHRg^C-C00R6^c;

COOR c

(.IV)^c em que:

Rg^C e Rg^C são H e Ry^C é como a seguir definido;

Rg^C e Ry^C são H e Rg^C é como a seguir definido;

Ry^C e Rg^C são H e R_g ^c é como a seguir definido;

R_g ^c e Rg^C são H e -CHRy^C- é substituído por -CRj]q^CR10^c;

RgC -é H e RyC + r_qc f_{ormani uma} ligação dupla;

Rg^C é He Ry^C + Rg^C completam um anel benzeno condensado; ou

Rg^C é H e R_g ^c + Ry^C completam um anel benzeno condensado;

-153E^,c e E^l,c são H ou E^|C + E^,,c completam um anel benzeno condensado;

R₇ ^C é H, alquilo de 1 a 7C, halogénio, ceto,0H, alcanoil-amino de 2 a 8C, Ng, NH2 , NR^g^CR2Q^C,

0-C0NR₁₅ ^cR₁₅ ^c alcoxi de 1 a 7C, alquiltio de 1 a 7C, ou um grupo de fórmula (VI)^C ; (VII)^C OU (VIII)?

(R^C ₁₄)

-B’^C-(CH₂)_mC (VII)^C c

B^,c é uma ligação ou 0 ou S, Rg^c é ceto, halogénio, 0-C0NR15 0-C0NR₁₅ ^CR15^c5 alcoxi de 1 a 7C, alquiltio de 1 a 7C, ou um

-154é 0 ou S; R_q ^c é ceto ou c C;

em que B¹ é uma ligação; R^q é halogénio ; R^⁰, ₅Rj₂ ^{Ce R}12^{C são H ou alc}l^uil° ^{de 1 a 7C} um grupo de fórmula (IX)^C e os outros 3 são H;

grupo (VII)^C ou (VIII)^C em que B^,c um grupo (VII)^C ou ou y^cRj₆ ^C;

R ^c é ^K11 ^{e (R}L>p° (IX)^c alquilo ou (CH₉)

-D/ · ~^C

PhCH

D C ^R18 ^R18 alquilo de 1 a7C, colhido como para

R₁₃ ^C é H,

1 a 4C, Cl, Br, r, ωθ, alquilo de 1 a 4C, alcoxi Cl, Br , F, CFn ou OH; m^c

3 r unicamente quando R^₃ ou é H ou alquilo de 1 a 4C; 4C ou o grupo (VII)^C grupos R16^c os átomos de carbono podem cada um quilos tendo de 1 a 4C; R4^C • 2^r^{Cph; R}5^{C H}’ ^alcl^ui10 de 1 a 7C ou (CH?) ; r^c é 1 a 4; R3^C e R6^C ou CHR17^c-0-cor1g^c; R17 é H, alquilo de 1 a 7C, ; formam (CH₂)₂, (CH₂)₃ benzilo ou R θ · ^K19 ⁵ alquilo de 1 a4C, alcoxi de 1 a 4C, alquiltio de1 F, CF_q, OH Ph, PhO, PhS ou PhCH₂; R_u ^c é H de 1 a 4C, alquiltio de 1 a 4C, é 0 a 3; p^c é 1 a 3, mas é 2 ou 3 R14^c é H, Me, MeO, Cl ou F, R15^c γ£ 0 ou S; R^g^C é alquilo de 1 a em que B^,c é uma ligação; ou os dois completam um anel de 5 ou de 6 membros em que comportar 1 ou 2 alé H, alquilo de 1 a 7C, cilco..... ... .... _c 2'r são H, alquilo de 1 a 7C,PhCH₂ c

é H, alquilo de 1 a 7C ou Ph alcoxi de 1 a 7C ou Ph; ou ^R1 , -CH=CH ou 0 -fenileno; ^R19 c fenetilo; e R u 20 é H ou é es-

c é

(d) tendo a fórmula

-155-

0 R³^ R^d R⁵ Od

R^d- Í-Ó-NH-Jh-C- S⁴- J -- R «,4 HI -jà

ΙΓ OR _iC rl em que R^a e R^DQ são iguais ou diferentes e são hidroxi alcoxi inferior, alquenoxi, inferior, dialquil inferior-amino-alcoxi inferior(dimetilaminoetoxi), acilamino-alcoxi inferior (acetilaminoetoxi), aciloxi-alcoxi inferior (pivaloiloximetoxi), ariloxi, tal como fenoxi, aralcoxi inferior, tal como benziloxi, ariloxi substituído ou aralcoxi inferior substituído em que o substituinte é metilo, halo ou metoxi amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, hidroxiamino, aralquil inferior-amino tal como benzilamino;

1 d

R é hidrogénio, alilo de 1 a 20 átomos de carbono, que incluem grupos de alquilo ramificados e cíclicos e não saturados (tais como alilo), alquilo inferior substituído em que o substituinte pode ser halo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi tal como fenoxi, amino, dialquil inferior-amino, acilamino, tal como acetamino e benzamido, arilamino, guadinino, imidazolilo, indolilo, mercapto, alquil inferior-tio, ariltio tal como feniltio, carboxi ou carboxamido, carboalcoxi, inferior, arilo tal como fenilo ou naftilo, arilo substituído tal como fenilo em que o substiuinte é alquilo infeiror, alcoxi inferior ou halo, aralquilo inferior, aralquelino inferior, heteroaralquilo inferior ou heteroaralqueni1 inferior tal como benzilo, estiril ou indolil-etilo, aralquillo inferior substituído, aralquenilo inferior substituído heteroalquilo infezrior substituído, ou heteroalquenilo inferior substituído, em que o (s) substituinte(s) é(são) halo

-156 di-halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino' aminometilo, acilamino (acetilamino ou benzoi1amino), dialquil inferior-amino, alquil inferior-amino, carboxilo, haloalquilo inferior, ciano ou sulfonamido; aralquilo inferior ou heteroaralquilo inferior substituido na parte do alquilo

2 d por amino ou acilamino (acetilamino ou benzoilamino); R^áa Ύ rl e R^/a são iguais ou diferentes e são hidrogénio ou alquilo inferior; R^J(J é hidrogénio, alquilo inferior, fenil-alquil inferior, aminometi1-feni1-alquilo inferior, hidroxi fenil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, acilamino-alquilo inferior (tal como benzoilamino-alquilo inferior, acetilamino-alquilo inferior), amino-alquilo inferior, dimetilamino-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, guanidino-alquilo inferior, imidazoli1-alquilo inferior, indoil-alquilo inferior, mercapto-alquilo inferior, alquil inferior-tio-alquilo inferior; R^4c* é hidrogénio ou alquilo inferior 5d

R é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, feni1-alquilo inferior, hidroxi-feni1-alquilo inferior hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, guadinino-alquilo inferior, imidazoli1-alquilo inferior, indoli1-alquilo inferior mercapto-alquilo inferior ou alquil inferior tio-alquilo inferior; R^4c* e R^5d podem estar ligados um ao outro, para formarem uma ponte de alquileno de 2 a 4 átomos de carbono uma ponte alquileno de 2 a 3 átomos de carbono e um átomo de enxofre, uma ponte alquileno de 4 e 3 átomos de carbono contendo uma ligação dupla ou uma ponte alquileno como substituída no preceedente por hidroxi, alcoxi, inferior, alquilo inferior ou dialquilo inferior e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis;

-157- (e) tendo a fórmula o

I

R^e-C

R^^e é uma prolina substituída da fórmula p

Rg é halogénio, ceto, azido,

NH-c- alquilo inferior

-158- ™ ι- OU 2-naftHo da fõrmula

-O-C-N ^(Rll^,ne^(CH2⁾ _me-cicloalquilo_J (R ^{um ou} 2-naftiloxi da fórmula e

-159-

-S-alquilo inferior

10) n^e ou um 1- ou 2-naftiltio da fórmula

R^e é ceto, halogénio, e

O Ri 2

I / ¹²

-O-C-N um 1- ou 2-naftiloxi da fórmula

S-alqiíilo inferior

I

-160ou um 1- ou 2-naftiltio da fórmula

Rg^e é ceio ou

R_g ^e é halogénio ou -Y^e-R₁₃ ^e.

m^e é zero, um, dois ou três.

R-Iq⁶ é hidrogénio, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquil inferiro-tior de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, fenoxi, ou e fenilmetilo.

R^^e é hidrogénio, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquil inferior-tio de 1 a 4 átomos de carbono, bromo, fluor, trifluorometilo, ou hidroxi.

-161 n^e é um, dois ou três, com a ressalva de que n é dois ou três somente se R_1Q ^e ou R^^e forem hidrogénio, metilo, me toxi, cloro ou fluor.

R^^e é hidrogénio ou alquilo carbono.

Y^e é oxigénio ou enxofre.

R₁₃ ^e é alquilo inferior de 1 inferior de 1 a 4 átomos de a 4 átomos de carbono.

ou o grupo de R^^e se une para completar um anel não substituído de 5 ou 6 elementos ou o referido anel, em que um ou mais, dos átomos de carbono tem um substituinte de alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, ou um substituinte de di(alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono).

R^e e R^^e são seleccionados, independentemente de hidroxi alcoxi inferior, di(alquil inferior)-aminoalcoxi inferior tal como dimetilaminoetoxi, alquil inferior-carboni1-amino-alcoxi inferior tal como aceti1aminoetoxi, alquil inferior-carboniloxi-alcoxi inferior, tal como pivaloiloximetoxi.

°· ^(CH2⁾ _:iír\Ο ^(R1(? η® em que m^e, n^e e R_1Q ^e são oque ficou estabelecido no prece dente, amino, alquil inferior-amino, di(alquil inferior)-amino, hidroxi-amino, benzilamino ou fenetilamino.

R^^e é hidrogénio, alquilo inferior, halo substituído alquilo inferior, hidroxi substituído al p p quilo inferior, -(CHp)^ -cicloalquilo, -(CHp)^ -carboxi, -(CH₂)_q ^e -S- alquil inferior

163-(CH₂)q^e-N(alqui lo inferior^

-(CH₂)q^e-NH-C-alquilo inferior,

-(CH.) - (R e

10' n^e (Cl^Jqe^-^- alcóxi inferior,ou em que m^e, n^e, R1Q^e e R^® precedente, R^4^e é alquilo são o que ficou estabelecido no inferior, cicloalquilo, ou

-164- e q^e é um número inteiro de 1 a 4.

R₂ ^e é hidrogénio ou alquilo inferior.

R^^e é hidrogénio, alquilo inferior, halo substituído alquilo inferior, hidroxi substituído alquilo inferior,

-(C^H2)q^e-N^H2, -(CH₂)_q ^e-N-(alquilo inferior)2, -(CH2)q^e-guanidinilo, -(CH2)_q ^e-SH, -(CH₂)_q ^e-S-a 1qui1 o inferior,

H g _eNH-C- ‘ alquilo ou

-(ch₂) inferior em que n^e e q^e são o que ficou estabelecido no precedente;

-165- (f) tendo a fórmula

CH — C— CHj- N — CH — C I

C=O •F

X é um amino ácido ou um imino ácido de fórmula “*N---C “ COORÍ

I 6/ _N___C COOR l~

H

H

C—

COOR

R^f R^{f R}10 z^R10 ²ι 7²

-N___C-COOR k

f

6,

C COOR^

I ⁶»

H

R^f R “ ^R11 - 12

Y-^RG _£

-N--- C —COORI ⁶¹

H f

6»

-N—

C-COOR

I H ·

-166-

C-COOR, ι ⁶

Η c

-n-ch-coor: o^u

M. ⁶' r^£_.

N

I f

- N-- C-COOR,

I ⁶’

H é hidrogénio, alquilo inferior, halogénio, ceto, hidroxi, o

-NH-c-^alcl^{ui 10} inferior azido, amino

-N )

167- um 1- ou 2-naftilo da fórmula

-(CH-)^f-cicloalquilo,

2 ΓΠ alquilo inferior,

13'pÍ um 1- ou 2-naftiloxi da fórmula

-S- alquilo inferior,

-s- (CH₂)

I

-168ou um 1- ou 2-naftiltio da fórmula

-S- (^cíí2^m

R_o ^f é ceto, halogénio, O

-0-alquilo inferior, f órmu1 a um 1- ou 2-naftiloxi da

-O- (CH

-S- alquilo inferior, ou 2-naftiltio da fórmula =^H2)^f >

-169- •F

Rg é ceto ou •F

R₁₀ é halogénio ou f f

-^Y -^R16 ’

R f Dl f R f θ ^K11 ’ ^K 11 ’ ^K12 ^e mente de hidrogénio f e R¹12 ^s®° hidrogénio e

R ^{f K}12 são seleccionados, independentee de alquilo inferior ou R'^^, R^

R,/ é

F

Rl3 é hidrogénio, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de a carbono, alquilinferiortio de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, fenoxi, feniltio, ou fenilmetilo.

•F

Rl₄ é hidrogénio, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, alquil inferior-tio de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, fluor trifluorometilo ou hidroxi.

-170f m é zero, um, dois, três ou quatro.

f f

P é um, dois ou três, com a ressalva de que p é superior f f a um somente quando R^ ou R₁₄ for hidrogénio, metilo, metoxi, cloro, fluor.

•P

R₁₅ é hidrogénio ou alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono.

P

Y é oxigénio ou enxofre.

f

R₁₆ é alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono.

•P ou os grupos de R^ se unem para completar um anel não substituído de 5 ou 6 membros ou o referido anel, em que um, ou mais, dos átomos de carbono tem um substituinte alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, ou um substituinte de di (alquilo in-ferior) de 1 a 4 átomos de carbono.

f

R₄ é hidrogénio alquilo inferior,

-171r₅ ^£ é hidrogénio, alquilo inferior,

-(CH_)^f-NH_-(CH_)^f-SH,-(CH-)^f-S-alquilo

Z Γ L) £ Έ Z Γ inferior,

- /NH f ?

- (CH r-NH-X , oU - (CH r-à-NH . z r _NH Í r z

-172r é um número inteiro de 1 a 4.

R._o ^f é alquilo inferior, benzilo, ou fenetilo.

i y

R_2Q ^f é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo ou fenetilo.

R^f é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo,

-(ch₂)₂-nh₂, -(ch₂)₃-nh₂, -(ch₂)₄-nh₂,

-(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH, -(CH₂)₄-OH,

-(CH₂)₂-SH, -(CH₂)₃-SH, or -(CH₂)₄-SH.

é hidrogénio, alquilo ínferior,ha lo substituído alquilo inferior.

OH

-173-(CH )f-OH,-(CH₂)J-s-aIquilo inferior f com a ressalva de que R^ é não for hidrogénio.

•F hidrogénio somente quando R

R₃ ^f éhidrogénio, alquilo inferior

-174' <^CH2> rS---^N’- ^(CH2> _r ^£-^NH2,- ^(CH2> r^£-^SH'

À .XNH?

^CH ₂’?s-Jlqullo ,ou -(ch,);-c-::h, *· a- rior x. r κcr ^x nh₂ op em que m, R^f» p^T são o que ficou estabelecido no precadente

Rg^f é hidrogénio, alquilo inferior, benzilo, benzidrilo,

-175Ρ·η1

-CH-O-C-R^g_f-C — • >

^R2 2 ^R17

-ch₂-ch-ch₂'- (CH₂) ₂-N(CH₃) OH OH

R₁₇ ^f é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, ou fenilo.

R₁₈ ^f é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, ou fenilo ou R1?^f e R1g^f considerados em conjunto são -(CH₂)₃-CH=CH-, ou ^2/ ^{e R}22^ ^{sao ίη(1}θΡθ^η<1θ^ηΪ6π1θ^ηΐθ seleccionados de hidrogénio e de alquilo inferior.

R₂₃ ^f é alquilo inferior.

R₂₄f é hidrogénio, alquilo inferior.

-176^(RL>_P ^f >

Ό-Q- °^uu<3 (g) tendo a fórmula r⁹ r⁹ Rg _R| r9co^ n by ^:1 γ''³⁰*!

_Dg U n I ou (A) R⁹ e Rg⁹ são OH, alcóxi de 1-6C, alqueniloxi de

2-6C di(alquil) de 1-6C amino-alcoxi de 1-6C, hidroxialcoxi de 1-6C acilaminoalcoxi de 1-6C, aciloxialcóxi de

1-6C, ariloxi, ariloxialcoxi de 1-6C, NH₂, monno- ou di-(alquil de 1-6C)amino, -hidroxiamino ou aril-alquilamino de 1-6C;

-177R^-Rg⁹, Ry⁹ e Rg⁹ são alquilo de 1-20C, alquenilo de 2-20C alquinilo de 2-20C, arilo, aril-alquilo de 1-6C tendo 7-12C ou heterocicli1-alquilo de 1-6C tendo 7-12C Rg⁹ é cicloalquilo policicloalquilo, cicloalquilo saturado parcialmente ou policicloalquilo saturado parcialmente, cicloalqui1-alquilo de 1-6C tendo de 3-20C, arilo de 6-10C, aril-alquilo de 1-6C, ari1-alquenilo de 2-6C ou ari1-alquinilo de 2-6C, ou R2⁹ e Rg⁹ em conjunto com os átomos de cabono e de nitrogénio, aos quais eles estão ligados, ou R^⁹ e Rg⁹ em conjunto com os átomos se de azoto e de carbono, aos quais eles estão ligados, formam um N-heterociclo contendo 3-5C ou 2-4C e um átomo de enxofre; todos os alquilos, alquelinos e alquinilos são substituídos facultativamenet por OH, alcoxi de 1-6C tio-alcoxi de 1-6C, alquilytio de 1-6C, NH2, mono- ou difalquil de 1-6C)amino, halogénio ou N0₂; todos os grupos cicloalquilo (incluindo poli e não saturados parcialmente) são substituídos facultativamente por halogénio, hidroxialquilo de 1-6C, alcoxi de 1-6C. amino-(alquil de 1-6C) amino, di-(alquil de 1-6C)amino, SH, alquiltio de 1-6C, N0₂ ou CF^; e todos os grupos arilo são substituídos facultativamente por OH,alcoxi de 1-6C, NH₂, mono- ou di-(alquil de 1-6C) amino, SH, alquiltio de 1-6C, hidroxialquilo de 1-6C, aminoalquilo de 1-6C tioalquilo de 1-6C, N0₂, halogénio, CFg 0CH₂0 ureido ou guanidino; ou (B) R⁹ e Rg⁹ são H ou alcoxi de 1-6C;

-178e R₂ ^g são H, alquilo de 1-6C, aril-alquilo de 1-6C tendo de 7-12C ou heterocicli1-alquilo de 1-6C tendo de 6-12C;

^R3^{9 R}5⁹’ ^7^{9 e R}8^{9 s}ã° ^{H ou a}lq^uil° de ¹”⁶⁸;

R6⁹ é cicloalquilo, policicloalquilo, cicloalquilo saturado parcialmente ou policicloalquilo saturado parcialmente, cicloalquil-alquilo de 1-6C tendo de 3-20C, arilo ou aril-alquilo de 1-6C; e arilo tem 6-10C e é substituído facultativa mente por alquilo de 1-6C, alquenilo de 2-6C, alquinilo de 2-6C, OH, alcoxi de 1-6C, NH₂, mono- ou di-(alquil de 1-6C) amino, SH, alquiltio de 1-6C, hidroxialquilo de 1-6C, aminoalquilo de 1-6C, tioalquilo de 1-6C, N0₂, halogénio, CFg, 0CH₂0, ureído ou guanidino;

(h) tendo a fórmula em que:

Rⁿ é alquilo inferior, benzilo, benziltio, benziloxi, feniltio ou fenoxi;

I_

R^ⁿ é hidroxi ou alcoxi inferior;

R₂^ é hidrogénio, alquilo inferior ou amino alquilo inferior; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

-179- (i) tendo a fórmula li i ^{h 1} R -C—C-NH — r^3í

I CH —

C —

II 0 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹ são iguais ou diferentes e são hidroxi, alcoxi inferior, a^ queniloxi inferior, dialquil inferior-amino-alcoxi inferior, aci1amino-alcoxi inferior, aciloxi-alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, hidroxiamino, aril-alquil inferior-amino, ou ariloxi substítuido ou aril-alcoxi inferior substituído 1 i em que o substituinte é metilo, halo ou metoxi; R é hidr£ génio, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo inferior substítuido em que o substituinte é hidroxi, alcoxi inferior ariloxi, ariloxi substítuido, heteroariloxi, heteroariloxi substítuido, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior -amino, acilamino, arilamino, arílamino substítuido, guanidino, imidazolilo, indolilo, alquil inferior-tio, ariltio, ariltio substítuido, carboxi, carbamoílo, alcoxi inferior-carbonilo, arilo, arilo substítuido, aralquiloxi, aralquiloxi substítuido, aralquiltio ou aralquiltio substítuido, em que a parte arilo ou heteroarilo do referido grupo substítuido ariloxi, heteroariloxi, arilamino, ariltio, arilo, aralquiloxi, aralquiltio é substituída por um grupo seleccionado de halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, 2 i amino, aminometilo, carboxilo, ciano, ou sulfamoílo; R e R^i são iguais ou diferentes e são hidrogénio ou alquilo i£ ferior; R^i é hidrogénio, alquilo inferior, fenil alquilo inferior, amino-meti1-feni1-alquilo inferior, hidroxi-feni1-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, acilaminoalquilo inferior, aci1aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior,

-180dimetil-amina-alqui lo inferior, guanidino-alquilo inferior, imidazoli1-alquilo inferior, indoli1-alquilo inferior, ou 4Í 5i alquil inferior-tio-alqui1 inferior; R e R são iguais ou i 4i diferentes e são hidrogénio, alquilo inferior ou Z , ou R

5 i e R considerados em conjunto formam um grupo representado por Q^{1 11}, U¹, V¹, Y¹, D¹ ou E¹, em que Z¹ é

1 i 2i em que X e X , independentes um do outro, são 0, S ou CHp, r8* _e r^9í ₅ independentes um do outro, são alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo tendo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo inferior ou -(CHp)_n Ar¹, em que n¹ é 0, 1, 2 ou 3 e Ar¹ é fenilo, furilo, tienilo ou piridinilo, não substituídos ou substituídos, em que os citados grupos substituídos de fenilo, furilo, tienilo ou piridilo são substituídos por, pelo menos, um grupo que é seleccionado independentemente de alquilo de a C^, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, halo, CF^ e hidroxi ou R^¹ e r9í considerados em conjunto formam uma ponte W¹, em que W¹ é uma ligação simples ou uma ponte metileno ou uma

11 2i ponte metileno substituída quando pelo menos um de X e X é metileno, ou W¹ é uma ponte alquileno ou uma ponte alquile no substituída tendo 2 ou 3 átomos de carbono, tendo a referida ponte metileno substituída ou a referida ponte alquileno substituída um ou dois substituintes seleccionados de gru pos alquilo inferior, arilo e aril-alquilo inferior, e p¹ é 0, 1 ou 2; com a ressalva de que, pelo menos, um de R⁴ e de

-1815 i 4 ϊ i

R é Z , com a ressalva de que, quando R for Z e p for 0,

1 i 2 i

X e X devem então, ser ambos metileno, e com a ressalva i í 9 í q i de que, quando X e X forem ambos metileno, então R e Q Í i

R devem formar uma ponte alquileno W ;

8i 9 í 1 i 2 i em que R , R , X e X são o que ficou estabelecido no precedente, p¹ é 0, 1 ou 2, q¹ é 0, 1 ou 2, com a ressalva de que a soma de p¹ e q¹ deve ser 1,2 ou 3, com a ressalva de que se p¹ é 0, então X¹ⁱ e X²ⁱ devem ser metileno, e com a ressalva de que se X¹* e X²* são metileno então R⁸* e R⁹* co£ siderados em conjunto formam uma ponte W¹, em que W¹ é o que ficou estabelecido no precedente; V¹ é (CH_) i em que R⁸ⁱ, R⁹ⁱ, X²ⁱ são o que ficou estabelecido no precedente, p¹ é 0, ou 1 ou 2 e q¹ é 0,1 ou 2 com a ressalva de que a soma de p¹ e q¹ é 1, 2 ou 3, com a ressalva de que, se X¹ⁱ e X²ⁱ são CH₂ então R⁸ⁱe R⁹ⁱ considerados em conjunto formam uma ponte W¹, em que W¹ é o que ficou estabelecido no precedente; u¹ é em que X¹ e W¹ é o que ficou estabelecido no precedente (excepto que W¹ pode também ser uma ponte de metileno quan1 i 2 i do X e X forem oxigénio ou enxofre), X e X sãoo que ficou estabelecido no precedente, p¹ é 0, 1 ou 2,com a ressalva de que a soma de p¹ e q¹ é 1 ou 2, e com aresi1 i salva de que se p é 0, X deve ser CH₂;

- ιε3- em que G¹ é oxigénio, enxofre ou CH2, a¹ é 2 ou 3 ou 4 e b¹ é 1, 2, 3, 4 ou 5, com a ressalva de que a soma de a¹ e b¹ é 5, 6 ou 7 ou G¹ é CH2, a¹ é 0, 1, 2 ou 3,b^x é 0 1, 2 ou 3 com a ressalva de que a soma de a¹ e b¹ é 1, 2 ou 3, com a ressalva de que a soma de a¹ e b¹ pode ser 1, 1 í

2 ou 3 apenas se R for alquilo inferior substituído por aralquiltio ou aralquiloxi;

D¹ é em que F¹ é 0 ou S, j¹ é 0,1 ou 2, e K¹ é 0, 1 ou 2, com a ressalva de que a soma de j¹ e k¹ deve sere 1, 2 ou 3, e m¹ é 1, 2 ou 3 e t¹ é 1, 2 ou 3 com a ressalva de que a soma de m¹ e t¹ deve ser 2, 3 ou 4;

-1Ε4em que L¹ é 0 ou S, u¹ é 0, 1 ou 2 e v¹ é 0, 1 ou 2, com a ressalva de que a soma de u¹ e v¹ deve ser 1 ou 2, e h¹ é 1 ou 2 e s¹ é 1 ou 2, com a ressalva de que a soma de h¹ e s¹ deve ser 2 ou 3 (j) tendo a fórmula r^-s-(ch₂)

-CH-C-N

COOR³ em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior; R^ é hidrogénio alquilo inferior, ou benzilo; R₂^ é hidrogénio ou

0 . II RjJ-Cem que R^^J é alquilo infeior, heteroarilo contendo 4 a 9 átomos de carbono e um dois átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre; fenilo, e fenilo substituído tendo 1 ou 2 substituintes seleccionados do grupo constiutido por fluor cloro, bromo, alquilo inferior ou alcoxi inferior; e é 0 ou 1; em que o alquilo e o alcoxi inferior incluem grupos lineares ou ramificados contendo 1 a 4 átomos de carbono, e os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos, que se divulgam, quando R^ é hidrogénio e quando R^ é hetreoarilo contendo 1 ou 2 átomos de nitrogénio;

-185(k) tendo a Formula

R * I⁵ 0 1 COOR? A Ar*- (CH₂)_mk-CH-NH-CH — C 1 k COOR_r Z—'

k k em que é hidrogénio ou alquilo inferior; Rg é hidrogénio alquilo inferior ou benzilo; Rg^k é hidrogénio ou alquilo inferior Ar^k é fenilo ou fenilo substituído por 1 ou

2 substituintes seleccionadosdo grupo constituído por fluor cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi ou amino; e m é 0 a 3; em que o alquilo inferior e o alcoxi inferior contêm de 1 a 4 átomos de carbono lineares ou ra mificados; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis;

(1) tendo a fórmula ra

I / \

R¹ — CH—NH—C—CO—N—CH

I r II L

COOR^b HCOOR

R^2L r^3l

Λ ¹¹

R^x —CH—NH—C—CO—N

COOR^L H chr^14l

I _L

COOR^b (I) (Ia) ^L

-186-

I 2Ι em que; R e R , são independentemente, hidrogénio; alqui1L lo inferior; aralquilo; ou arilo; R é hidrogénio, alquilo ou alquenilo de de cadeia ramificada ou linear; cicloalquilo de C^-Cg e alquilo benzocondensado; alquilo inferior substituido, em que os substituintes são halo, hidroxi-alcoxi inferior, ariloxi, amino, mono- ou dialquil inferior-amino, acilamino, arilamino, guanidino, mercapto, alquil inferior-tio, ariltio, carboxi, carboxamido, ou alcoxi infzerior-carbonilo; arilo substituido, em que os substituintes são alquilo inferior, alcoxi inferior ou halo; aralquilo inferior; aralquenilo inferior; heteroaralquilo inferior heteroaraquenilo inferior aralquilo inferior substituido aralquenilo inferior substituido, heteroaralquilo inferior substituido, ou heteroaralquenilo inferior substituido, em que os substituintes do arilo e do heteroarilo são halo, di-halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino aminoalquilo inferior, acilamino, mono- ou dialquil inferior-amino, carboxilo, halo-alquilo inferior, nitro, ciano , ou sulfonamido, e em que a porção alquilo o inferior do aralquilo inferior pode ser substituido por amino, acilamino, ou hidroxilo;

•N___CH coor^l

-187- em que e Y^L considerados em conjunto são -CHg-CHg;

O

CH₂-V;

OR⁴ 4^L 0 R* ₄l I íl I 5 L -CH₂-CH-; -C-N-; or -CH₂-C-R³ ;

R^4L é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilo substituído;

5L

R é hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou arilo substituído;

n^ é 1 a 3; W^L é inexistente, -CH^, ou

-CZ^L é (^CH2^m^^{s em} q^ue 0 a 2, com a ressalva de que m^ pode não ser 0 e W^L pode existir, ao mesmo tempo; e

R^6L é hidrogénio, alquilo inferior, halo, ou 0R^^L;

1Ε8_r2L é-----(CH₂)_t ^L--- B^L ---(CH₂)_s ^L----NR^7LR^15L em que r^L e s^L são, independentemente, 0 a 3; B^L é inexis8 L tente -0-, -S-, ou NR é hidrogénio, alquilo inferior, alcanoilo, ou aroilo; e gL em que: R é alquilo inferior, aralquilo; arilo; heteroarilo ou heteroaralquilo inferior e estes grupos substituido porhidroxi, alcoxi inferior ou halo; carboxilo; carboxami10L do; nitrometenilo. R é hutil a hidrogénio; alquilo in11L ferior; arilo; ou amidino R é nitrogénio; alquilo inferior; ciano; amidino; arilo; aroilo; alvanoilo inferior;

-1Í9 _

12^

R é hidrogénio, alquilo inferior; halo; aralquilo; amino ciano; mono- ou dialquil inferior-amino; ou 0R^4L; R^13L é 15L hidrogénio; alquilo inferior; ou arilo; R é hidrogénio alquilo inferior; aralquilo; ou arilo

N-J^L

I ,R¹²

-C-K^L constitui um heterociclo básico de 5 ou 6 átomos de carbono, ou seus análogos benzocondensados e contendo, facultativamente, 1 a 3 átomos, um oxigénio, um enxofre, um S=0, ou um grupo de S0₂ substituído, facultativamente, por grupos amino,alquilo inferior amino, dialquil inferior-amino, al3L coxi inferior, ou aralquilo; R é cicloalquilo de C₃__Q e cicloalquilo de Cg_g benzocondensado; cicloalquilo de Cg_g per-hidrobenzocondensado; arilo; arilo substituído; hetero14L arilo substituído; heteroarilo; R é hidrogénio ou alquilo inferior; e, um seu sal farmacêuticamente aceitável;

(m) tendo a fórmula em que; , R2¹¹¹, R3^m, R^, R5^me R^¹¹¹ são hidrogénio, alquilo, alquelino, alquinilo, feni1-alquilo e ciloalquilo, e podem ser iguais e diferentes, n^m é um número inteiro de 0 a 4 inclusive, M^m é alquelino, alquinilo, cicloalquilo cicloalqui1-alquilo policicloalquilo, policicloalqui 1-alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroari1-alquilo hetero-cicloalquilo, hetero-cicloalqui1-alquilo, aril-cicloalquilo condensado, ari1-cicloalqui1-alquilo condensado, heteroari1-cicloalquilo condensado, heteroari1-cicloalqui1alquilo condensado, alcoxialquilo, alquiltioalqui1 lo, alquilam i n 0 - a 1 q u i 10 ou dialquilaminoalquilo, Y^m é hifroxi, alcoxi, amino, ou amino substituído, aminoalcanoilo, ariloxi aminoalcoxi, ou hidroxialcoxi, e R₇ ^m é hidogénio, alcanoilo carboxialcanoilo, hidroxialcanoilo, aminoalcanoilo, ciano amidino, carbacolxi, Z^mS ou

Z^mSC

II em que Z^m é hidrogénio,alquilo, hidroxialquilo, ou 0 radical

R” R? R®

I I I

-(C)_m—C— C-N-C — C-Y™

I I II I I II rJ r” o tf¹ b™ o “191- em que R^^m, R₂ ^m, são o que ficou estabelecido no precedente; e , e Y^m em Y^m é hidroxi, seus sais não tóxicos, farmacêuticamente aceitá veis de metais alcaninos, de metais alcalino terrosos e de aminas; ou (n) tendo a fórmula em que Rⁿ é hidrogénio, alquilo inferior ou aralquilo; R^¹¹ é hidrogénio, alquilo inferior, ou benzilo; R₂ ⁿ é hidrogénio ou alquilo inferior e Ar é fenilo ou fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes, seleccionados do grupo constituído por fluor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcóxi inferior, hidroxi ou amino; X e Y são, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior, alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfinilo, alquil inferior-sulfonilo, hidroxi, ou X e Y considerados em conjunto são metilenodioxi; m é 0 a 3; e os seus sais de ácidos farmacêuticamente aceitáveis;

(o) tendo a fórmula

-192- os átomos de hidrogénio, nas posições 1 e 5, são cis um para o outro, e o grupo de 3-ccarboxi tem a orientação endo; R^° é H alilo, vinilo ou a cadeia lateral de um -aminoácido natural protegido facultativamente; R₂° é H, alquilo de 1-6C, alquenilo de 2-6C ou aril(alquilo de 1-4C); Y° é H ou OH e Z°é H, ou Y° e Z° considerados em conjunto são oxigénio; X^o é alquilo de 1-6C, alquenilo de 2-6C, ciloalquilo de 5-9C, arilo de 6-12C (substituído, facultativamente, por um a três alquilos ou alcoxis de 1-4C, OH, halo, nitro, alino (substituído, facultatívamente, por um ou dois alquilos de 1-4C), ou metilenodioxi) ou indol-3-ilo;

(p) tendo a fórmula

193 n*³ é 0 ou 1; ΑΡ^ é um anel benzeno ou de ciclo-hexano; R.|P e R₂P são cada um alquilo de 1-6C, alquenilo de 2-6C cicloalquilo de 5-7C, cicloalquenilo de 5-7C, cicloalquil-alquilo de 7-12C, arilo de 6-10C facultativamente hidrogenado parcialmente aralquilo de 7-14C ou heterociclico de 5 a 7 elementos ou ou biciclico de 8 a 10 elementos, contendo um ou dois S ou 0 e/ou 1 a 4 átomos de nitrogénio; todos os grupos de R^e R₂P são substituídos facultativamenet.

RgP é H, alquilo de 1-6C, alquenilo de 2-6C ou aralquilo de 7-14C;

(q) tendo a fórmula q

-nh-ch-r₃

COOR^ em que:

o anel A⁹ é saturado e n⁹=0 ou 1, ou o anel A⁹ é um anel de benzeno e n⁹ = 1,

R^⁹ representa um grupo de alquilo inferior, tendo de 1 a

4 átomos de carbono, que podem comportar um grupo de amino,

R₂ ^q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono,

R₃ ^q representa um grupo de alquilo linear ou ramificado um grupo de mono- ou dicic1 oa 1qui1 a 1qui1 o, ou um grupo de fenilalquilo não tendo mais do que um total de 9 átomos de carbono, ou um grupo de alquilo substituído de fórmula

-(CH₂)_pq-Y^<f-CH-R₅ ^tl com R^ -H, um grupo de alquilo inferior de (C. ou C^) ou um grupo de cicloalquilo de (Cg a C^).

Rg^H, um grupo de alquilo inferior de (C^ a C^)um grupo de cicloalquilo de (Cg a Cg)ou um grupo de alcoxicarbonilo, Y^=S ou >N-Q^, ou um grupo de acetilo ou de benziloxicarbonilo, e p^C| = 1 ou 2, e q^q=0 ou 1, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis;

(r) tendo a fórmula

-195em que B^r representa um grupo de metileno (-CHg-), um grupo de etileno (-C1L-CI-L-) ou um grupo de vinileno

1 r £ c (-CH=CH-), R representa um átomo de hifrogénio ou um grupo alilo, aralquilo, aminoalquilo, monoalquiamino-alquilo, dialquilamino-alquilo, acilamino-alquilo, fta1imido-alquilo, alcoxicarbo-nilamino-alquilo, ariloxicarboni1-amino-alquilo, aralcoxicarboni1-amino-alquilo alquilaminocarbonilamino-alquilo, arilaminocarbonilamino-alquilo aralquilaminocarbonilamino-alquilo, alquil sulfonilamino2r

-amquilo ou arilmido sulfonilamino-alquilo, R representa um grupo carboxilo alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbonilo, ou um grupo de fórmula

3r

R representa um grupo carboxilo, alcoxicarbonilo ou aral-

4 r 5 r coxicarbonilo, R e R repredentam cadaum átomo de hidrogé • 4r 5r mo ou R e R em conjunto representam um grupo oxo,

6 r 7 r

R e R representam cada um um átomo de hidrogénio ou

6 f 7 r um grupo alquilo ou aralquilo ou R e R , em conjunto com o átomo deazoto ao qual em eles estão ligados, representam um anel saturado heteromonociclico de 5 elementos ou de 6 elementos, que pode contezr um outro átomo de azoto ou um átomo de oxigénio ou de enxofre, e n^r representa zero 1 ou 2, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis;

(s) tendo a fórmula

- 196-

em que: ^RA^{S e R}B^{S sa0} adiçais da fórmula ^CHX s ^R0 e z^R! ^Ro

respectivamente, em que

Rq^S é carboxi ou um carboxi modificado na sua função;

R^^s é hidrogénio, aqluilo inferior, amino alquilo inferior arilo, arilo alquilo inferior, cicloalquilo ou cicloalquilo alquilo inferior;

R₂ ^S é hidrogénio ou alquil.o inferior;

-197Rg^S e R₄ ^s, cada um independentemente, representam hidrogénio alquilo inferior alcóxi inferior alcanoiloxi inferior hidroxi halogénio, trifluorometilo, ou

Rg^S e R₄ ^s considerados em conjunto, representam alquilenodioxi inferior;

Rg^S é hidrogénio ou alquilo inferior, e

X^s representa oxo, dois hidrogénios ou um hidroxi em conjunto com um hidrogénio; e em o anel carbociclico pode, também, ser hexa-hidro, ou 6, 7, 8, 9-tetra-hidro e os seus sais e os seus complexos;

(t) tendo a fórmula

COOH em que:

+

Ph é 1,2-fenileno não substituído, ou 1,2-feniIeno substituído por um a três membros idênticos ou diferentes seleccionados de alquilo inferior, alcóxi inferior alquilenoinferiordioxi, hidroxi, halogénio e trifluorometilo; R^ é hidrogénio ou HPh^; R^ R₂^ R^ são cada um hídro-198 génio ou alquil infezrior; e n^é um número inteiro de 1 a 10; as amidas, as mono- ou as di-alquil inferioramidas os esteres de alquilo inferior, os esteres de (amino, mono- ou di-alqui1-inferior-amino, carboxi ou carbalcoxi inferior)-alquilo inferior, ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

6^â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 4 ou 6, caracterizado por o inibidor ACE ser escolhido de entre espirapril enalapril ramipril indolapril, lisinopril, CI-925, pentopril, cilazapril, captopril zofenopril ou pivalopril.

7^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado por o peptideo atrai ser escolhido de AP 21 humanai, AP 28 humana^, AP 23 humana , AP 24 humanai , AP 25 humanai , AP 26 humana X , AP 33 humanai , e os correspondentes peptideos atriais em que a metionina, na posição 12 está substituída por isoleucina.

8^â. - Processo para a preparação de um equipamento (Kit) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se incluir em contentores separados numa emballagem unica composições farmacêuticas para emprego em combinação para o tratamento de hipertensão nos mamíferos as quais compreendem num contentor uma compodição farmacêutica que compreende um inibidor de NMEP e num segundo contentor uma composição farmacêutica que compreende um peptideo atrial de acordo com as reivindicações 3 ou 7.

1999-. - Kit, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir em contentores separados, numa embalagem única, composições farmacêuticas para emprego em combinação para o tratamento da hipertensão nos mamíferos as quais compreendem num contentor uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de NMEP, e num segundo contentor uma composição que compreende um inibidor de ACE de acordo com as reivindicações 4, 5 ou 6.

10^â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado por o inibidor de NMEP é escolhido de entre:

N-/N/L-1 - (2,2-dimet i 1-1 - oxopropoxi )metoxi_7-carboni l_7-2-feni 1-eti l_7-L-feni lalani l_7-/á -alanina;

N-/N-/^- (L-1-carboxi-2-f eni lti 1 )_7-L-feni lalani 1_7-β -alanina;

N-/1-oxo-3-feni 1 -2 - (fosfonometi 1) p ro p i 1_7 -alanina;

éster etilico de N-/”1-oxo-3-fenil-2-(fosfonometi

1) prop i 17-alanina;

N-AN-Al- (S)-carboxi 1-3-feni lpropi 1_7- (S)-fenilalanil_7-(R)-isoserina;

Ν-/Ν-/Ί-(5)-/2- (fenoxi )-etoxicarboni l_7-3-fenipropi 1_7_ (s) - f en i 1 al an i 1_7_ (s) - i soser i na; e amida de N-/2-(S-acetiltiometi1)-3-fenilpropionil_7-(S)-metionina;

-200

11^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o inibidor de NMEP ser o que ficou estabelecido na reivindicação 10, o péptideo atrial ser o que ficou estabelecido na reivindicação 7 e o inibidor de ACE ser o que ficou estabelecido nas reivindicações 5 ou 6.

12^â. - Método para a utilização de uma composição para o tratamento da hipertensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o inibidor de NMEP ser administrado num grau de dosagem de 1 a 100 mg/Kg de peso de mamífero, por dia.

13^â. - Método para a utilização de uma composição para o tratamento da hipertensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 7, 8 ou 10, caracterizado por o inibidor de NMEP ser administrado num grau de dosagem de 1 a 100 mg/Kg de peso de mamífero, por dia e o peptideo atrial ser administrado num grau de dosagem de 0,001 a 0,1 mg/Kg de peso de mamífero por dia.

14^â. - Método para a utilização de uma composição para o tratamento da hipertensão de acordo com qualquer uma das composições 1, 4, 5, 6, 9, 10, caracterizado por o inibidor de NMEP ser administrado num grau de dosagem de 1 a 100 mg/Kg de peso de mamífero, por dia, e o inibidor de ACE ser administrado num grau de dosagem de 0,1 a 30 mg/Kg de peso de mamífero, por dia.

-20115â. - Processo para a preparação de uma composição de acordo com as reivindicações 1, 3 a 9, 12 ou 13, caracterizado por o inibidor de NMEP ser um composto que tem a fórmula <-naftilo, «V-naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo, H„N(CH„) difenilmetil z z m

R² é alquilo, alqui1-S(0)θ~2(CH2)q-, R⁵(CH2)_kS(0)Q^(CH₂)_galquil-O(CH ) -, R⁵(CH?)k-0(CΗ£)q-, R⁵(CH2)_q-, H₂N(CH₂)_qcicloalqui1(CH₂)_r-, R¹^CONH(CH2)q-, R¹³NHC0(CH2)_q- ou R⁶0C0(CH₂)_q-;

R³ é -OR⁷,

I I 8

NHCHCNR⁰

II ou

R⁹

I 7 -NHCHCOR';

II O

4 13

R e R são independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo ou Υ¹-ϋθΗ^-;

R⁵ é Y²-C6H4-, Y²-C6H₄S-, Y²-C₆H₄0-, -naftilo,/-naftilo, furilo, tienilo, benzofuri lo, benzotienilo, indolilo ou

5 2 2 com a ressalva de que, quando R é Y -CgH₄S- ou Y -C_gH₄0k é 2 ou 3; R®, R⁷ e R³ são independentemente uns dos outros

H, alquilo hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dalqui1aminoalquilo ou arilalquilo, ou

1 Q

Re R em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados completam um anel de 5 a 7 elementos em que um dos

7 8 elementos do anel de 4 a 6 compreendendo R e R pode ser um átomo de azoto, um átomo de nitrogénio substituído com alquilo ou um átomo de oxigénio, e em que o anel pode ser

203- substituído nos átomos de carbono do anel por substituíntes escolhidos de entre grupos de alquilo e de hidroxi;

n

R é hidrogénio, alquilo, carboxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, fenilalquilo, hidroxifenilalquilo, guanidinialquilo, imidazolilalquilo, indolilaquilo ou carbamoilalquilo;

n é 0 a 2;

m e k são independentemente um do outro, 0 a 3;

q é 1 a 4;

X e X são independentemente um do outro, uma ligação, -0-S- ou -CH₂-;

1 o

Q é hidrogénio ou R C0-;

R é alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialqui1lami-