HU208952B - Process for preparing aryl-substituted mercapto-proipionyl-aminoacid derivatives with metal-endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for preparing aryl-substituted mercapto-proipionyl-aminoacid derivatives with metal-endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU208952B HU208952B HU872786A HU278687A HU208952B HU 208952 B HU208952 B HU 208952B HU 872786 A HU872786 A HU 872786A HU 278687 A HU278687 A HU 278687A HU 208952 B HU208952 B HU 208952B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- phenyl
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229940124143 Endopeptidase inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- -1 mercaptopropionyl amino Chemical group 0.000 claims description 161
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 102220013137 rs397516489 Human genes 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 16
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 16
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 9
- 108010082685 antiarrhythmic peptide Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000003843 Metalloendopeptidases Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000131 Metalloendopeptidases Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 101100096703 Drosophila melanogaster mtSSB gene Proteins 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- QOAPFSZIUBUTNW-JTQLQIEISA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]propanoate Chemical compound CC1=CC=C(CSC[C@H](N)C(O)=O)C=C1 QOAPFSZIUBUTNW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- BCAAXVOKLXDSPD-UHFFFAOYSA-N 2-(acetylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)SCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BCAAXVOKLXDSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTOCNFIQTRARFO-UHFFFAOYSA-N 2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CSC(=O)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZTOCNFIQTRARFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 3
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 3
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 3
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- RHAPIQQNFJCBPR-JTQLQIEISA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(2-phenylethylsulfanyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCCC1=CC=CC=C1 RHAPIQQNFJCBPR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- PQPZSPJVMUCVAQ-JTQLQIEISA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]propanoate Chemical compound COC1=CC=C(CSC[C@H](N)C(O)=O)C=C1 PQPZSPJVMUCVAQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQRNNUIAUOXZSM-UHFFFAOYSA-N 2-(acetylsulfanylmethyl)-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CSC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 HQRNNUIAUOXZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQAXFVHNHSPUPO-RNJOBUHISA-N 2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s,4r)-1-[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)CN)CCC1 YQAXFVHNHSPUPO-RNJOBUHISA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VADVRIAPCDFQJU-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-tert-butylsulfanylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)SC[C@H]([NH3+])C([O-])=O VADVRIAPCDFQJU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CUNVVZWSABRKAL-ZDUSSCGKSA-N (2r)-3-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CSC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 CUNVVZWSABRKAL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VUVGGMKIMHUWTJ-CVMIBEPCSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 VUVGGMKIMHUWTJ-CVMIBEPCSA-N 0.000 description 1
- LNNMTDBQCPMXBG-VIFPVBQESA-N (2s)-5-oxo-5-phenyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]pentanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N[C@H](C(=O)O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 LNNMTDBQCPMXBG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CZUFCRYWCZYGRZ-JTQLQIEISA-N (2s)-5-phenyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]pentanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N[C@H](C(=O)O)CCCC1=CC=CC=C1 CZUFCRYWCZYGRZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNICSELQITXCLC-UHFFFAOYSA-N 2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)SCC(C(O)=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BNICSELQITXCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEDIOFARDONPX-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-ylmethyl)propanedioic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(C(=O)O)C(O)=O)=CC=C21 GTEDIOFARDONPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAYTVXJJYUFSDH-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-ylmethylidene)propanedioic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=C(C(=O)O)C(O)=O)=CC=C21 RAYTVXJJYUFSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOSDGWSXXKDLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylphenyl)methyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(CC(=C)C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IAOSDGWSXXKDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENAYYMPBRSAAE-AWEZNQCLSA-N 3-[[5-[[(2s)-1-carboxy-3-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyridin-2-yl]methylsulfamoyl]benzoic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C=O)=CC=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MENAYYMPBRSAAE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GDSNRQPRJSQQOY-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)OCC)C(O)=O)=CC=CC2=C1 GDSNRQPRJSQQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKOFOATOGGDGB-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-ylbut-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=CC(=O)O)=CC=CC2=C1 VZKOFOATOGGDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGVDOBRDNWJNDJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanethioic s-acid Chemical compound CC(=O)CCC(S)=O ZGVDOBRDNWJNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZITCMSGSJREFLF-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C2=CC=C(C=C2)COC(=O)CC(=O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2=CC=C(C=C2)COC(=O)CC(=O)O ZITCMSGSJREFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N L-methioninamide Chemical compound CSCC[C@H](N)C(N)=O GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- ULXKXLZEOGLCRJ-BYPYZUCNSA-N S-ethyl-L-cysteine zwitterion Chemical compound CCSC[C@H](N)C(O)=O ULXKXLZEOGLCRJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PGEVGMOTJUZUKY-RFVHGSKJSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-benzylsulfanylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](N)CSCC1=CC=CC=C1 PGEVGMOTJUZUKY-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- KPWCQEUBJAIORR-RGMNGODLSA-N ethyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CCSC KPWCQEUBJAIORR-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- IQKXGACPIPNLEL-NTISSMGPSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IQKXGACPIPNLEL-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;toluene Chemical compound CN(C)C=O.CC1=CC=CC=C1 PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCDEEZAJGXKJV-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,6-dioxooxan-3-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N[C@H]1CCC(=O)OC1=O MLCDEEZAJGXKJV-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- KRVZDWUDCZBYJI-UHFFFAOYSA-N s-[3-chloro-3-oxo-2-[(4-phenylphenyl)methyl]propyl] ethanethioate Chemical compound C1=CC(CC(CSC(=O)C)C(Cl)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KRVZDWUDCZBYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/8146—Metalloprotease (E.C. 3.4.24) inhibitors, e.g. tissue inhibitor of metallo proteinase, TIMP
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, helyettesített merkaptopropinil aminosav-származékok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A magas vérnyomást számos kiváltó ok idézheti elő. Egyik formájánál a nátriumtól és a befogadóképességtől függően kevés a renin. A magas vérnyomás a kiváltó októl függő kezelést igényel.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a semleges fémendopeptidáz (neutral metalloendopeptidase = NMEP) inhibitorok csökkentik a vérnyomást olyan körülmények között, amikor az angiotenzin átalakító enzim (angiotensin converting enzyme = ACE) inhibitorok viszonylag hatástalanok, mint például a só okozta magas vérnyomásnál. A semleges fémendopeptidáz inhibitorok potenciálják az atriális nátriuretikus faktorok (atrial natriuretic factor = ANF) hatását.
Ismeretes, hogy az enkefalin, egy természetes opiát receptor agonista fájdalomérzés-hiányt idéz elő, és az is ismeretes, hogy az enkefalint inaktiválja egy semleges fémpeptidáz (EC 3.4.24.11), amelyet gyakran mint enkefalinázt vagy enkefalináz A-t emlegetnek. Különböző semleges fémendopeptidáz inhibitorokat találtak, amelyek az enzim gátlásával lehetővé teszik az érzéstelenítő hatást. Mostanáig nem tulajdonítottak jelentékeny szív- és érrendszeri hatást a semleges fémendopeptidáz inhibitoroknak. Azt találták, hogy a thiorphan semleges fémendopeptidáz inhibitor gátolja a perifériás angiotenzin átalakító enzimet, de a maga részéről csekély közvetlen szív- és érrendszeri hatást fejt ki: a vérnyomást és a szívfrekvenciát nem befolyásolja [T. Baum és munkatársai: „Enkephalinase A Inhibition by Thiorphan: Central and Peripheral Cardiovascular Effects”, Eur. J. Pharm., 94, 85-91 (1983)].
Semleges fémendopeptidáz inhibitorokat ismertet például az Eur. J. Biochem. 139, 267-274 (1984); Biochem. Biophys. Rés. Commun. 109, 1303-1307 (1982); J. Med. Chem. 26, 60-65 (1983) és 25, 11581169 (1985); US-A 4 610 816; EP-A 117 429; US-A 4 513 009 és EP-A 38 046. Ezek a vegyületek helyettesített aminosav-származékok, elsősorban merkaptoacil-aminosavak.
Találmányunk tárgya eljárás az (I), (II) és (III) általános képletű, új helyettesített merkapto-propionil-aminosav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóik előállítására, amelyek semleges fémendopeptidáz inhibitorok és magas vérnyomás csökkentésére alkalmazhatók. Ennek megfelelően találmányunk olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójukat tartalmazzák a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt.
Az (I) általános képletben
Rlw jelentése egy vagy két 1-4 szénatomos alkilés/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, α-naftil-, β-naftil- vagy bifenililcsoport,
R2w jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-S(O)0_2-(CH2)qw, R^CHz^-SÍO^-ÍCH^w,
1-4 szénatomos alkil-O(CH2)qW, R5w(CH2)kwO(CH2)qw,
R5w(CH2)qw vagy 3-6 szénatomos cikloalkil(CH2)qw általános képletű csoport,
R3w jelentése -OR7w' vagy-NR7wR8w általános képletű csoport,
Qw jelentése hidrogénatom vagy R10wCO- általános képletű csoport, és a fenti általános képletű csoportokban
R7w jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7wésR8w jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-vagy metil-benzilcsoport, kw értéke 1 vagy 2, qw értéke 1 vagy 2,
R10wjelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és
Y2w jelentése egy vagy több hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1^4 szénatomos alkoxicsoport;
a (II) általános képletben
Rlaw α-naftil-, β-naftil- vagy bifenililcsoport vagy Y'C6H4 általános képletű csoport,
R2aw jelentése R5aw-(CH2)kw-S-(CH2)qW, R5aw(CH2)qw vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-(CH2)kw általános képletű csoport, és ha R3w -NR7wR8w általános képletű csoport, R2aw jelenthet indolil-(CH2)qw vagy fenil-CONH-(CH2)qw általános képletű csoportot is, R9w
I
R3w jelentése -OR7w', -NR7wR8w vagy -NH-CH-CO
NR7wR8w általános képletű csoport,
Qw jelentése hidrogénatom vagy R10wCO általános képletű csoport, és a fenti általános képletű csoportokban
R5aw jelentése Y2w általános képletű csoport, feltéve, hogy
Y2w hidrogénatomtól vagy hidroxicsoporttól eltérő jelentésű, továbbá α-naftil-, β-naftil- vagy tienilcsoport,
R7w' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R7w és R8w jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy piridil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, vagy R7w és R8w a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkotnak, és a gyűrű egy további nitrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazhat,
R9w jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 10w jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
Y' hidrogén- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1^4 szénatomos alkoxicsoport,
HU 208 952 Β
Y2w hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, kw értéke 1 vagy 2, és qw értéke 1 vagy 2; a (III) általános képletben
Rlaw jelentése YW-C6H4 általános képletű csoport,
R2w jelentése 1-4 szénatomos alkil-S(O)n.2-(CH2)qw-,
R5w-(CH2)kw-S(O)n.2-(CH2)qw vagy R5w(CH2)qW általános képletű csoport, r9w R7w r9w
R3aw jelentése -NHCHCN-R8w, -NH-CH-G-COR7w
I I o o vagy -NRllwR12w általános képletű csoport,
Qw jelentése hidrogénatom vagy R10h'CO általános képletű csoport, és a fenti általános képletű csoportokban
R5w jelentése Y2w-C6H4 általános képletű csoport,
R7w és R8w jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R9w jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,
R10w jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
Rllw jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,
R12w jelentése hidrogénatom vagy
R1 lw és R12w a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkotnak, és a gyűrű egy további nitrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazhat,
Y2w jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és
Y' jelentése hidrogén- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek köréből kizártuk az US-A 4 513 009 és EP-A 38 046 számú leírásokból megismerhető vegyületeket.
Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeket a fenti leírásokban ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő oly módon, hogy
a) egy (IV) általános képletű 3-tio-propionsavat - a képletben Qw a fenti jelentésű, Rlw a fenti jelentésű, illetve azonos R,aw fenti jelentésével - vagy reakcióképes származékát egy (V) általános képletű aminnal - a képletben R2w és R3w a fenti jelentésű, illetve azonosak R2aw és R3aw fenti jelentésével - kondenzálunk, vagy
b) olyan (I), (II) vagy (IH) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R3wjelentése
-NR7wR8w általános képletű csoport, illetve R3aw jelentése
-NRllwR12w általános képletű csoport, egy (VI) általános képletű (3-tio-propionil)-aminosavat - a képletben qw, Riw r2w a fentí jelentésű, illetve azonosak Rlaw és R2aw fenti jelentésével - vagy reakcióképes származékát egy (VII) általános képletű aminnal - a képletben
R7w és R8w a fenti jelentésű, illetve azonos Rllw és R12w fenti jelentésével - reagáltatunk, majd kívánt és szükséges esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, kívánt esetben valamely izomert izoláljuk, kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sójává alakítjuk.
R9wO
Az R3aw csoport az -NHCH-C- rész-szerkezetet tartalmazza, ez a R9w
H2NCHCOOH általános képletű aminosavakból származik. Ilyen aminosavak például az alanin, arginin, aszparagin, aszparaginsav, cisztein, glutamin, glutaminsav, glicin, hisztidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenil-alanin, szerin, treonin, triptofán, tirozin és valin.
A találmány szerinti vegyületek - a funkciós csoportok jellegétől függően - különböző szervetlen és szerves savakkal és bázisokkal addíciós sókat képezhetnek, Ezek a sók a szerves és szervetlen savakkal, így a sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, toluolszulfonsawal, maleinsawal, fümársawal és kámforszulfonsawal képezett sók. A bázisokkal képezett sók az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók és az alkálifoldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók.
A sókat a szokásos módon képezhetjük, így a termék szabad sav vagy bázis formáját a megfelelő bázis vagy sav egy vagy több ekvivalens mennyiségével oldószerben vagy olyan közegben, amelyben a só oldhatatlan, reagáltatjuk vagy egy olyan oldószerben reagáltatjuk - mint például a víz-, amelyet azután vákuumban vagy fagyasztó-szárítással eltávolítunk; vagy egy már meglévő só kationját megfelelő ioncserélő gyantán egy másik kationra kicseréljük.
Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeknek két vagy több aszimmetrikus szénatomja van és így különböző sztereoizomereket képeznek. Valamennyi sztereoizomer a találmány tárgyához tartozik.
A találmány szerinti vegyületeket a peptidkémiában jól ismert kapcsolási reakciókkal állíthatjuk elő, oly módon, hogy egy (1) általános képletű 3-acetil-tio2-(szubsztituált)-propionsavat egy (2) általános képletű aminosav-észterrel reagáltatunk. A reakciót az [A] reakcióvázlat szemlélteti.
A fenti reakcióvázlatban Rp = Rlw és Rlaw; Rr = R2w és R2aw; R‘ metil-, etil-, terc-butil- vagy aralkil-, például benzilcsoport; Ac = acetilcsoport; n = 0-2; DEC 1(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklor id; HOBT 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát, NMM N-metil-morfolin; és DMF dimetilformamid.
Amint az az [A] reakcióvázlatból látható, egy (2) általános képletű aminosav-észtert és egy (1) általános képletű 3-acetil-tio-propionsavat reagáltatunk szobahőmérsékleten, iners oldószerben, így dimetil-formamidban, kondenzálószerek, így l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxibenzotriazol-hidrát jelenlétében és bázis, így N-metil3
HU 208 952 Β morfolin jelenlétében. Az így képződött izomereket azután kromatográfiával szétválasztjuk és az izomerek védőcsoportjait a sav- és merkapto-helyzetekből eltávolítjuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy egy (1) általános képletű propionsavat tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő propionil-kloridot képezzük, ezt egy (2) általános képletű aminosav-észterrel vagy a megfelelő (2a) általános képletű szabad savval reagáltatjuk iners oldószerben, így acetonitrilben, bázis, így trietil-amin jelenlétében, s így a (3) általános képletű izomereket állítjuk elő, amelyeket az [A] reakcióvázlat szerint szétválasztunk. Erre a reakcióra példa a [B] reakcióvázlat, amelynek képleteiben n, Ac, Rp, Rr és Rl a fenti jelentésűek és R‘ hidrogénatom is lehet.
Azokat az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3w vagy R3aw jelentése -NR7wR8w, az [A] és [B] reakcióvázlatokon feltüntetett kapcsolási reakciókkal állítjuk elő, a (2) általános képletű aminosav-észtert egy amiddal vagy szubsztituált amiddal helyettesítve. A reakciót a [C] reakcióvázlat szemlélteti.
Úgy is eljárhatunk, hogy azokat az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 vagy R3aw jelentése -NR7wR8w, úgy állítjuk elő, hogy egy (8) általános képletű propionil-kloridot egy (2a) általános képletű aminosavval kapcsolunk bázis jelenlétében, és ezután kapcsoljuk a kívánt -NR7R8w csoportot a karboxilcsoporthoz, tipikus peptid-kapcsolási reakciót használva. Ezt a reakciót a [D] reakcióvázlat szemlélteti.
Egy harmadik eljárás az olyan (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3w vagy R3aw jelentése -NR7wR8w, abból áll, hogy egy (1) általános képletű propionsavat egy (2) általános képletű aminosav-terc-butil-észterrel reagáltatunk, a terc-butil-észtercsoportot eltávolítjuk, és az -NR7wR8w csoportot - mint fent - a karbonsavcsoporthoz kapcsoljuk.
Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R3w és
R3aw jelentése r9w r7w R9w
-NHCHCNR8w vagy -NHCHCOR7w csoport,
O 0 hasonlóképpen állítjuk elő, mint azokat, amelyek képletében R3w és R3aw jelentése -NR7wR8w.
Azokat a vegyületeket, amelyek képletében Q jelentése R10wCO, ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy RI0wCOSH merkaptosavat egy akrilsavhoz adunk, s így az (1) általános képlet szerinti vegyületekkel analóg tioszubsztituált propionsavat kapunk.
A kiindulási (1) és (2) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek vagy a szakember számára jól ismert eljárásokkal előállíthatók.
A következőkben ismertetjük a tipikus kiindulási anyagok előállítását és példákat adunk az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítására.
1. Készítmény
L-Cisztein-észter
1. eljárás:
S-(4-Metil-benzil)-L-cisztein-metil-észter-hidroklorid
5,0 g N-terc-butil-oxi-karbonil-S-(4-metil-benzil)L-ciszteinhez 500 ml metanolban szobahőmérsékleten
2.8 ml (2,2 ekv.) tionil-kloridot csepegtetünk, és az így kapott reakciókeveréket 90 percig visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban koncentráljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd termék alakjában. A kitermelés 4,31 g. Olvadáspont: 158-160 ’C; [aJo =-22,9 ’C (metanol).
Hasonló módon állítunk elő más aminosav-észtereket is:
S-benzil-D-cisztein-etil-észter-hidroklorid, fehér szilárd anyag, olvadáspont 149-151 ’C, [a]^ = +15,5 ’C (víz);
S-(4-metoxi-benzil)-L-cisztein-metil-észter-hidroklorid, fehér szilárd anyag, olvadáspont 145-146 ’C, [a]^ = -23,3 ’C (metanol);
S-(3,4-dimetil-benzil)-L-cisztein-etil-észter-hidroklorid, fehér szilárd anyag, olvadáspont 161-167 ’C, [α]π = -26,6 ’C (metanol); és
S-terc-butil-L-cisztein-metil-észter, olaj.
2. eljárás:
S-Fenetil-L-cisztein-etil-észter-hidroklorid ml vízmentes etanolhoz 0-5 ’C-on 2,0 ml tionilkloridot adunk, majd ehhez az oldathoz 2,5 g (1,11 mól)
S-fenetil-L-ciszteint adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, majd 5 órán át 60 ’C-on tartjuk. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, az így kapott maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, és az oldatot vákuumban koncentráljuk. A maradékot vízmentes etanolban feloldjuk, DARCO-val kezeljük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 2,90 g fehér szilárd anyag, olvadáspontja 155— 156 ’C, [a]o = 1,5 (metanol).
Hasonló módon állítunk elő más aminosav-észtereket is:
O-benzil-L-tirozin-metil-észter-hidroklorid, fehér szilárd anyag, olvadáspontja 189-190 ’C, [α]Β = +6,9 (metanol);
S-metil-L-cisztein-etil-észter, olaj, [a]o = +25,l ’C (metanol);
S-etil-L-cisztein-etil-észter-hidroklorid, fehér szilárdanyag, olvadáspontja 130-133 ’C, [aln =
-11,0 ’C (metanol); és
Metionin-etil-észter-hidroklorid, tiszta olaj, [a]B = = +15,5 ’C (metanol).
2. Készítmény
3- Acetil-tio-2-(aril-metil)-propionsavak 3-Acetiltio-2-(4-fenil-benzil)-propionsav
1. művelet:
4- bifenil-metilén-malonsav;
18,0 g (9,89 mmól) 4-bifenil-karboxaldehidet és
10.8 g (10,4 mmól) malonsavat 6 ml jégecetben körülbelül 100 ’C-on melegítünk 2 órán át. A reakciókeveréket lehűtjük, metilén-dikloriddal hígítjuk és szűrjük,
HU 208 952 Β acetáttal extraháljuk. A vizes oldatot 0-5 ’C-ra lehűtjük és lassan, 3-4 pH-ig tömény sósavat adunk hozzá, így fehér szilárd termék válik ki. A reakciókeveréket megszűrjük, a fehér szilárd terméket vízzel mossuk és szárítjuk, így 9,62 g fehér szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 115-117 ’C.
4. Készítmény
L-Biszhomofenilalanin-terc-butil-észter [(2S)-Amino-5-fenil-pentánsav-terc-butil-észter]
1. művelet:
4- benzoil-2(S)-trifluor-acetamido-vajsav;
18,0 g (80 mmól) N-trifluor-acetil-L-glutaminsavanhidrid és 23,5 g (177 mmól) alumínium-klorid keverékét 400 ml száraz benzolban 3 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és 400 ml jéggel, 100 ml tömény sósavval és 400 ml etilacetáttal kezeljük. A szerves fázist megszáritjuk és koncentráljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, mint barna kristályos szilárd terméket. A kitermelés 25 g.
2. művelet:
5- fenil-2(S)-trifluor-acetamido-pentánsav;
9,7 g 1. művelet szerinti terméket 75 ml etil-acetát és 25 ml etanol keverékében 3,5 g Pearlman-katalizátorral kezelünk 3,4 bar hidrogén nyomáson 3 órán át. A reakciókeveréket megszűrjük, koncentráljuk, és az így kapott maradékot hexán/dietil-éter 3:1 arányú keverékével mossuk, így 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
3. művelet:
N-trifluor-acetil-L-biszhomofenilalanin-terc-butilészter;
11,3 g 2. művelet szerinti terméket 100 ml metiléndikloridban 25 ml izobutilénnel és 1,0 ml tömény kénsavval kezelünk 16 órán át. A reakciókeveréket dietiléter és 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, szárítjuk, koncentráljuk, és az így kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálást hexán/dietil-éter 2:1 arányú keverékével végezve.
11,3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
4. művelet:
L-biszhomofenilalanin-terc-butil-észter-hidroklorid; a 3. művelet szerinti termékhez 120 ml etanolban perc alatt részletekben 5,2 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, koncentráljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk. Az oldatot szárítjuk és koncentráljuk, így 8,1 g olajat kapunk. Ezt sósav és dietil-éter keverékével kezeljük, így kapjuk a cím szerinti hidrokloridot fehér kristályok alakjában. A kitermelés 4,0 g. A termék olvadáspontja 161-162 ’C, [a]p = +15,6 ’C (c = 0,5, metanol).
5. Készítmény
S-(4-Metil-benzil)-L-cisztein-amid
1. művelet:
N-terc-butil-oxi-karbonil-S-(4-metil-benzil)-L-cisztein-amid;
6,50 g N-terc-butil-oxi-karbonil-S-(4-metil-benzil)L-ciszteint tetrahidrofuránban 4,44 g (6,16 ml) trietilaminnal reagáltatunk. Az elegyet 0-5 ’C-ra lehűtjük, 5 perc alatt 5 ml tetrahidrofuránban oldott 4,77 g (3,41 ml) etil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá, 15 percig keverjük, majd 5 ml tetrahidrofuránban 2,0 ml 28%os ammónium-hidroxidot csepegtetünk hozzá. Areakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 18 órán át keverjük. A reakciókeveréket megszűrjük, a szűrletet vákuumban koncentráljuk, így halványsárga szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot metiléndikloridban feloldjuk és vízzel extraháljuk. A metilén-dikloridos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, így 6,41 g halványsárga szilárd terméket kapunk. Ezt a szilárd terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 2,82 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 140-141 ’C, [a]§ = -7,5 ’C (metanol).
2. művelet:
S-(4-metil-benzil)-L-cisztein-amid;
2,79 g 1. művelet szerinti terméket 40 ml metiléndikloridban szobahőmérsékleten 18 órán át 10 ml trifluor-ecetsavval kezelünk. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk. A maradékot metilén-dikloridban feloldjuk és vákuumban koncentráljuk (kétszer). Az így kapott fehér szilárd anyagot etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban koncentráljuk. így 1,53 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék alakjában. Olvadáspontja
94-95 ’C, [a]g = -1,3 ’C (metanil).
6. Készítmény
S-(4-Metil-benzil)-L-cisztein-terc-butil-észter ml izobutilént 80 ml dioxánban feloldunk és a hideg oldathoz 5,0 g S-(4-metil-benzil)-L-ciszteint és 10 ml tömény kénsavat adunk. A reaktort lezáijuk, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 18 órán át keveijük. Az elegyet 500 ml 5%-os nátrium-hidroxidoldatba öntjük, 3x400 ml dietil-éterrel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és a dietil-étert vákuumban lepároljuk. így olajat kapunk. Az olajat dietil-éteres sósavval kezeljük, így 2,76 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér tűk alakjában, olvadáspontja bomlás közben 218 ’C.
1. példa
N-(2-Benzil-3-merkapto-propionil)-S-(4-metil-benzil)-L-cisztein (AésB izomer)
1. művelet:
N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-S-(4-metil-benzil)-L-cisztein-metil-észter (A és B izomer);
1,85 g (0,77 mól) S-(4-metil-benzil)-L-cisztein-metil-észter-hidrokloridot 1,93 g (0,81 mmól) 3-acetil-tio2-benzil-propionsav, 1,46 g (0,76 mmól) l-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 1,18 g (0,76 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 2,30 g (2,5 ml, 2,27 mmól) N-metil-morfolin keverékéhez adunk 20 ml dimetil-formamidban, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil6
HU 208 952 Β így 8,76 g fehér szilárd anyagot kapunk. A szűrletet koncentráljuk, 1,5 g malonsavat adunk hozzá, és az így kapott keveréket 2 órán át 100 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, metilén-dikloriddal hígítjuk és szüljük, így
3,44 g szilárd anyagot kapunk. Az egyesített szilárd anyagokat (12,20 g) vízben szuszpendáljuk és szüljük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, 9,56 g halványsárga szilárd terméket, olvadáspontja 208-209 °C.
Ezzel az eljárással állítunk elő más aril-metilén-malonsavakat is, például a β-naftil-metilén-malonsavat, amely fehér szilárd anyag, olvadáspontja 204-205 °C.
2. művelet:
(4-fenil-benzil)-malonsav;
9,50 g (3,5 mmól) 1. művelet szerinti terméket 200 ml etil-acetátban, 0,80 g 10%-os palládium/szén jelenlétében, 3,4 bar nyomáson 3 órán át hidrogénezünk. A reakciókeveréket szüljük és vákuumban koncentráljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, 8,16 g fehér szilárd terméket, olvadáspontja 180-181 °C.
Ezzel a módszerrel állíthatók elő más aril-metilmalonsavak, például a β-naftil-metil-malonsav, amely fehér szilárd anyag, olvadáspontja 150-152 ’C.
3. művelet:
2- (4-fenil-benzil)-akrilsav;
4,05 g (1,50 mmól) 2. művelet szerinti termékhez 20 ml vízben, 0-5 ’C-on 40%-os vizes dimetil-amint adunk 7-8 pH eléréséig, majd a 2. művelet szerinti termék maradékát (4,05 g, 1,50 mmól) hozzáadjuk. 15 perc múlva 10,0 ml 38%-os vizes formaldehidet adunk az elegyhez. Az így kapott keveréket lassan szobahőmérsékletre melegítjük és 18 órán át keverjük. A reakciókeveréket megszüljük, a fehér szilárd anyagot vízzel mossuk és 150 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 3 órán át 100 ’C-on tartjuk, amíg az oldat csaknem tiszta lesz. Az oldatot lehűtjük és 2 pH eléréséig tömény sósavat adunk hozzá, így fehér csapadék képződik. Az elegyet megszűrjük és a fehér szilárd anyagot megszárítjuk. A fehér terméket forró metanolban feloldjuk, az oldatot megszűrjük és vákuumban koncentráljuk, így 6,68 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 168-170 ’C.
Ezzel a módszerrel előállíthatók más 2-(aril)-akrilsavak is, például a 2-(P-naftil-metil)-akrilsav, amely fehér szilárd anyag, olvadáspontja 83-84 ’C.
4. művelet:
3- acetil-tio-2-(4-fenil-benzil)-propionsav;
a 3. művelet szerinti 6,0 g (2,77 mmól) termékhez 30 ml metilén-diklorid és 100 ml etil-acetát keverékében 8,0 ml tio-ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot 100 ml toluolban feloldjuk és vákuumban (háromszor) koncentráljuk, így 6,0 g sárga olajat kapunk. Az olajat kovasavgéloszlopon (1,6 liter) kromatografáljuk, metilén-dikloriddal (4 liter) metilén-diklorid/metanol 1000:1 arányú keverékkel (3 liter) és 1000:5 arányú keverékkel (15 liter) eluáljuk, így 3,44 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 101— 103 ’C.
Ezzel az eljárással állítunk elő más 3-acetil-tio-2(aril-metil)-propionsavakat is, például:
3-acetil-tio-2-(4-klór-benzil)-propionsav, olaj;
3-acetil-tio-2-(a-naftil-metil)-propionsav, fehér szilárd anyag, olvadáspontja 94-97 ’C; és
3-acetil-tio-2-$-naftil-metil)-propionsav, fehér szilárd anyag, olvadáspontja 103-106 ’C.
3. Készítmény /-(a-naftil-metil)-akrilsav
1. művelet:
Dietil-α -naftil-metil-malonát;
650 ml vízmentes etanolhoz hűtés és keverés közben 11,0 g (0,478 mól) fémnátriumot adunk és abban feloldjuk. Az oldathoz 15 perc alatt szobahőmérsékleten 75,6 g (0,473 mól) dietil-malonátot, majd 30 perc múlva 4000 ml vízmentes etanolban oldott 100 g (0,452 mól) α-bróm-metil-naftalint. Az így kapott keveréket 5 órán át visszafolyatással forraljuk, majd 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 500 ml víz és 700 ml dietil-éter között megosztjuk. A dietil-éteres oldatot 200 ml vízzel és 200 ml sóoldattal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, így 133,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
2. művelet:
3-(l-naftil)-2-etoxi-karbonil-propionsav; a 133,7 g (0,446 mmól) 1. művelet szerinti termékhez 400 ml vízmentes etanolban 24,9 g (0,445 mól) kálium-hidroxid 400 ml vízmentes etanollal készített oldatát adjuk, és az így kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, és a maradékot 1 liter jeges víz és 500 ml dietil-éter között megosztjuk. A vizes oldatot 0-5 ’C-ra lehűtjük, 2 n sósavval kb. 2 pH-ra megsavanyítjuk, a hőmérsékletet 0-5 ’C-on tartva. A keveréket dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, így 100 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
3. művelet:
etil-1 -(a-naftil-metil)-akrilát;
100 g (0,367 mól) 2. művelet szerinti termék és ml dietil-amin keverékéhez 30 perc alatt 0-5 ’C-on, erélyes keverés közben 38 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd 3x500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 2x500 ml 2 n sósavval, 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 500 ml sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, így 58,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
4. művelet:
-(a-naftil-metil)-akrilsav; a 3. művelet szerinti 12,0 g (50 mmól) terméket ml dioxánban 60 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keveijük. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában koncentráljuk, vízzel hígítjuk és etil5
HU 208 952 Β acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, így 3,85 g borostyánszínű olajat kapunk. Az olajat kovasavgélen (Baker, 60-200 mesh) (1,5 liter) kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán 4:21 arányú keverékét használva, így 0,64 g A izomert kapunk fehér szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 101-104 °C, [a]o = -76,2’C (metanol); 0,40 g A izomer és B izomer keveréket; és 0,67 g B izomert mint fehér szilárd terméket, olvadáspontja 52-55 ’C, [»]□ = -4,9 ’C(metanol).
2. művelet:
N-(2-benzil-3-merkapto-propionil-(S)-(4-metil-benzil)-L-cisztein (B izomer);
0,66 g (1,6 mmól) B izomert 20 ml metanolban nitrogénatmoszférában feloldunk, az oldatot 0-5 °C-ra lehűtjük, 4,8 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, az elegyet 0-5 °C-on 6 órán át keverjük és 18 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában koncentráljuk, az így kapott olajat 200 ml vízzel és 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 1 n sósavval 2-4 pH-ra megsavanyítjuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, így 0,45 g cím szerinti vegyületet (B izomer) kapunk mint viszkózus olajat, [a]b = -56,3 ’C (metanol).
3. művelet:
N-(2-benzil-3-merkapto-propionil)-(S)-4-metil-benzil)-L-cisztein (A izomer);
A 2. műveletben leírt eljárás szerint 0,63 g A izomert és 4,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot reagáltatunk, így 0,165 g cím szerinti vegyületet (A izomer) kapunk viszkózus tiszta olaj alakjában, [a]b =
-8,8 °C(metanol).
Hasonló módon, az 1. példa 1. művelete szerint, a megfelelő propionsavakat használva állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-[3-acetil-tio-2-(a-naftil-metil)-propionil]-S-(4metil-benzil)-L-cisztein-etil-észter, A izomer, op. 7174”, [a]o = -40,6 ’C (metanol),
N-[3-acetil-tio-2-(a-naftil-metil)-propionil]-S-(4metil-benzil)-L-cisztein-etil-észter, B izomer, op. 8890 ’C, [a]o = -58,8 ’C (metanol),
N-[3-acetil-tio-2-(P-naftil-metil)-propionil]-S-(4metil-benzil)-L-cisztein-etil-észter, A izomer, op. 7477 ’C, [a]2D6 = -61,0 ’C (metanil);
N-[3-acetil-tio-2-(p-naftil-metil)-propionil]-S-(4metil-benzil)-L-cisztein-etil-észter, B izomer, op. 8688 ’C, [a]b = -20,7 ’C (metanol);
Az 1. példa 2. művelete szerint kezeljük a fenti
3-acetil-tiovegyületeket, s így az alábbi 3-merkaptopropionil vegyületet állítjuk elő:
N-[2-(a-naftil-metil)-3-merkapto-propionil]-S-(4metil-benzil)-L-cisztein (A izomer), op. 770-75 ’C, [a]o = +18,3 ’C (metanol);
N-[2-(a-naftil-metil)-3-merkapto-propionil]-S-(4metil-benzil)-L-cisztein (B izomer), op. 48-55 ’C, [a]o =-102,3 ’C (metanol);
N-[2-(]3-naftil-metil)-3-merkapto-propionil]-S-(4metil-benzil)-L-cisztein (A izomer), fehér hab, [a]b = +9,9 ’C (metanol);
N-[2-(P-naftil-metil)-3-merkapto-propionil]-S-(4metil-benzil)-L-cisztein (B izomer), fehér hab, [a]b = -50,1 ’C (metanol);
2. példa
N-(2-Benzil-3-merkapto-propionil)-S-(4-metoxl·· benzil)-L-cisztein (AésB izomer)
1. művelet: N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-S(4-metoxi-benzil)-L-cisztein-metil-észter (A és B izomer);
az 1. példa 1. művelete szerint reagáltatunk 1,85 g
S-(4-metóxi-benzil)-L-cisztein-metil-észter-hidrokloridot és 1,95 g 3-acetil-tio-2-benzil-propionsavat, így borostyánszínű olajat kapunk. Ezt az olajat kovasavgél-oszlopon (2 liter, 60-200 mesh) kromatografáljuk, az eluens etil-acetát/hexán 5:20 arányú keveréke. így kapunk 0,63 g A izomert tiszta olaj alakjában, [a]b -66,5 ’C (metanol); 0,28 g A izomer és B izomer keveréket; és 0,67 g B izomert tiszta olaj alakjában, [a]b = +3,0 ’C (metanol).
2. művelet:
az 1. példa 2. művelet szerinti eljárást alkalmazva külön-külön kezeljük a fenti 1. művelet szerinti izomereket, így kapjuk a cím szerinti vegyület A és B izomerjeit: az A izomer viszkózus olaj, [α]π = -19,3 ’C (metanol); és a B izomer szintén viszkózus olaj, [a]n -44,2 ‘C (metanol).
3. példa
N-(2-Benzil-3-merkapto-propionil)-S-(3,4-dimetilbenzil)-L-cisztein (Aés B izomer)
1. művelet:
N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-S-(3,4-dimetilbenzil)-L-cisztein-etil-észter (A és B izomer)
2,20 g S-(3,4-dimetil-benzil)-L-cisztein-etil-észterhidrokloridot és 1,74 g 3-acetil-tio-2-benzil-propionsavat az 1. példa 1. művelete szerint reagáltatunk, így borostyánszínű olajat kapunk. Az olajat kovasavgél-oszlopra (1 liter) visszük és először etil-acetát/hexán 25:170 arányú keverékével (4 liter), majd metanol/hexán 25:170 arányú keverékkel eluáljuk, így világos narancssárga olajos szilárd anyagot kapunk. Az ismételt kromatografálás eredménye az A izomer, 0,52 g fehér szilárd anyag, olvadáspontja 89,5—92,5 ’C, [a]$ = -71,l ’C (metanol); és a B izomer 0,60 g szilárd fehér anyag, olvadáspontja 51 55 ’C, [α]β = -8,4 ’C (metanol).
2. művelet:
az 1. példa 2. művelet szerinti eljárást alkalmazva, külön-külön kezeljük a fenti 1. műveletben előállított izomereket, így kapjuk a cím szerinti vegyület A és B izomerjeit: az A izomert, amely tiszta viszkózus olaj, [a]b = -18,0 ’C (metanol); és a B izomert, amely ugyancsak színtelen viszkózus olaj, [α]§ = -56,6 ’C (metanol).
4. példa
N-(2-Benzil-3-merkapto-propionil)-(S)-biszhomofenilalanin (A és B izomer)
1. művelet:
N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-(S)-biszhomofenilalanin-terc-butil-észter (A és B izomer);
HU 208 952 Β
2,49 g (S)-biszhomofenilalanin-terc-butil-észter-hidrokloridot és 2,39 g 3-acetil-tio-2-benzil-propionsavat az
1. példa 1. művelete szerint reagáltatunk, így sárga olajat kapunk. Ezt az olajat Waters Prep 500 kovasavgélen (2 kovasav töltet) kromatografáljuk és először 4 liter metilén-dikloriddal, majd metilén-diklorid/etil-acetát 100:2 arányú keverékével eluáljuk. így kapunk 0,99 g A izomert mint színtelen olajat, [α]§ = -54,7 ’C (metanol); 0,62 g A izomer és B izomer keveréket; és 0,79 g B izomert mint színtelen olajat, [a]o = +5,1 ’C (metanol).
2. művelet:
N-(3 -acetil-tio-2-benzil-propionil)-(S)-biszhomofe nilalanin (A és B izomer);
a fenti 1. műveletben előállított 0,97 g (0,21 mmól) A izomerhez 10 ml metilén-dikloridban 0-5 ’C-on 10 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, 18 órán át keveijük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 10 ml metilén-dikloridban feloldjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 10 ml dietil-éterrel kezeljük és vákuumban koncentráljuk, így a cím szerinti vegyület 0,87 g A izomeijét kapjuk mint világos borostyánszínű olajat, [<x]d = -43,0 ’C (metanol).
Ugyanezzel az eljárással az 1. művelet szerinti B izomert N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-(S)-biszhomofenilalanin B izomerré alakítjuk, ami világos borostyánszínű olaj, [a]y = +19,6 ’C (metanol).
3. művelet:
N-(2-Benzil-3-merkapto-propionil)-(S)-biszhomofenilalanin (A és B izomer);
a 2. művelet szerinti A izomert 15 ml metanolban 0-5 ’C-on nitrogénatmoszférában feloldjuk és 6,3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az így kapott keveréket az 1. példa 2. műveletében leírtak szerint kezeljük, így kapjuk a cím szerinti vegyület 0,69 g A izomeijét mint halványsárga viszkózus olajat, [α]§ = -25,4 ’C (metanol).
Ugyanezzel az eljárással átalakítjuk a 2. művelet szerinti B izomert N-(2-benzil-3-merkaptopropionil)(S)-biszhomofenilalanin B izomerré, amely halványsárga viszkózus olaj, [a]p = -50,0 ’C (metanol).
Hasonló módon eljárva, de a 10. példa 1. műveletében (S)-(4-metil-benzil)-L-cisztein-terc-butil-észtert (6. készítmény) alkalmazva az (S)-biszhomofenilalanin helyett kapjuk a következő vegyületeket:
N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-(S)-(4-metilbenzil)-L-cisztein-terc-butil-észter, A izomer, [ö.]q = -82,8 ’C (metanol); és
N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-(S)-(4-metilbenzil)-L-cisztein-terc-butilészter, B izomer, [a] □ = -23,5 ’C (metanol).
A fenti észtereket a 10. példa 2. művelet szerint kezelve kapjuk a következő vegyületeket:
N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-(S)-(4-metilbenzil)-L-cisztein, A izomer, [α]ρ = -58,8 ’C (metanol); és
N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-(S)-(4-metilbenzil)-L-cisztein, B izomer, [α]β = -6,6 ’C (metanol).
N-[2(R,S)-benzil-3-merkapto-propionil]-S-metil-Lcisztein, tiszta viszkózus olaj, [α]§ = -31,1 ’C (metanol);
N-[2(R,S)-benzil-3-merkapto-propionil]-S-tritil-Lcisztein, fehér szilárd anyag, [a] =+10,5 ’C (metanol) és
N-[2(R,S)-benzil-3-merkapto-propionil]-(S)-triptofán, fehér hab, op. 68-69 ’C, [a]§ = -0,5 ’C (metanol).
5. példa
N-[2-(4-Fenil-benzil)-3-merkapto-propionil]-S-(4metil-benzil)-L-cisztein (A és B izomer)
1. művelet:
3-acetil-tio-2-(4-fenil-benzil)-propionil-klorid;
3,39 g (10,8 mmól) 3-acetil-tio-2-(4-fenil-benzil)propionsavhoz 25 ml toluolban 2 csepp 1%-os toluolos dimetil-formamidot és 1,2 ml (1,65 g, 13,8 mmól) tionil-kloridot adunk, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, a maradékot 100 ml toluolban feloldjuk, és az oldatot vákuumban koncentráljuk, így 3,37 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna olaj alakjában.
2. művelet:
N-[3-acetil-tio-2-(4-fenil-benzil)-propionil]-S-(4metil-benzil)-L-cisztein (Aés B izomer);
az 1. művelet szerinti 3,37 g savkloridot 25 ml acetonitrilben 2,62 g (10 mmól) S-(4-metil-benzil)-L-eiszteinhidrokloridhoz adjuk 30 ml acetonitril 15 ml víz és 2,8 ml trietil-amin keverékében, és az így kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, és a maradékot 700 ml etil-acetát és 2x200 ml víz, majd 100 ml telített nátrium-klorid oldat között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, így barna szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot kovasavgél-oszlopon (2 liter, 60-200 mesh) kromatografáljuk és metilén-diklorid/metanol/jégecet 97,5:2,5:0,25 arányú keverékével eluáljuk, így 2,45 g fehér habot kapunk, Ezt a fehér habot kovasavgél-oszlopon (1,2 liter, 60-200 mesh) kromatografáljuk és metilén-diklorid/metanol/jégecet 97,5:2,5:0,25 arányú keverékével eluáljuk, így 1,04 g cím szerinti vegyület A izomert kapunk mint fehér szilárd terméket, olvadáspontja 123-125 ’C, [ol]d = -=45,5 ’C (metanol); 0,19 g A izomer és B izomer keveréket; és 0,86 g cím szerinti vegyület B izomert mint fehér szilárd terméket, olvadáspontja 131— 135 ’C, [α]β = -7,1 ’C (metanol).
3. művelet:
N-[2-(4-fenil-benzil)-3-merkapto-propionil]-S-(4metil-benzil)-L-cisztein (A és B izomer);
a 2. művelet szerinti A izomert 50 ml ammóniával telített metanolban 0-5 ’C-on, nitrogénatmoszférában feloldjuk. 35 perc múlva nitrogént buborékoltatunk a reakciókeveréken át. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és 1 n sósavval 2=4 pH-ra megsavanyítjuk. A savas oldatot etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így 0,73 g cím szerinti vegyület A izomert kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Az A izomert kovasavgélen (Baker flash silicagel 40 μΜ, 25 g) flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást metilén-diklorid/metanol/jégecet 97,5:2,5:0,25 arányú keverékével végezve, így 0,549 g fehér szilárd terméket kapunk, [a]§ = -2,2 ’C (metanol).
HU 208 952 Β
Hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyület B izomerjét mint fehér szilárd terméket, [a]§ =
-62,2 °C (metanol).
6. példa 5
N-[2-Benzil-3-merkapto-propionil]-L-metioninamid
1. művelet:
N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-L-metionin-amid; az 5. példa 2. műveletében leírt módon L-metionin- 10 amidot N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-L-metioninamiddá alakítunk. A terméket hexán/metilén-diklorid keverékéből átkristályosítjuk, így szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 101-103 ’C. Ezt az anyagot kovasavgélen,
4% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal kromatogra- 15 fáljuk, így kapjuk az A izomert, olvadáspontja 149—
151 ’C, és a B izomert, olvadáspontja 119-121 ’C.
2. művelet:
N-(2-benzil-3-merkapto-propionil)-L-metionin-amid; a fenti 3-acetil-tio-vegyületet (az A és B izomer 20 keverékét) a 12. példa 3. művelete szerint 4 órán át ammóniás metanollal kezeljük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, [α]§ = -53,5 ’C (c = 1, etanol), amely diasztereomerek keveréke.
A 6. példa 1. művelete szerint eljárva, de a megfele- 25 lő acetil-tiovegyületeket és amidokat alkalmazva és a vegyületeket kromatográfiásan szétválasztva állíthatók elő a következő vegyületek:
N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-S-(4-metil-benzil) -L-cisztein-amid, A izomer, [α]β - -38,3 ’C (metanol); 30
N-(3-acetil-tio-2-benzil-propionil)-S-(4-metil-benzil) -L-cisztein-amid, B izomer, [aln = -1,6 ’C (metanol);
N-[3-Acetil-tio-2-(4-klór-benzil-propionil)]-L-metionin-amid, A izomer;
N-[3-Acetil-tio-2-(4-klór-benzil-propionil)]-L-metionin-amid, B izomer, op. 166-169 ’C.
A fenti módon előállított amidokat a 13. példa 2. művelet szerint kezelve állíthatók elő a következő vegyületek:
N-[2-(4-klór-benzil)-3 -merkapto-propionil] -L-metionin-amid, A izomer, op. 194 ’C, [«]□ = +1,2 ’C (metanol);
N-[2-(4-klór-benzil)-3-merkapto-propionil]-L-metionin-amid, B izomer, [α]§ = -65,2 °C (metanol);
N-(2-benzil-3-merkapto-propionil)-S-(4-metil-benzil)-L-cisztein-amid, A izomer, op. 130-132 ’C, [a]^ = -4,2 °C (metanol) és
N-(2-benzil-3-merkapto-propionil)-S-(4-metil-benzil)-L-cisztein-amid, B izomer, [a] □ = -29,0 ’C (metanol).
A következő táblázatban ismertetjük a példában leírtakkal analóg módon előállítható (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeket és fizikai állandóikat, valamint a későbbiekben ismertetett farmakológiai vizsgálatok során kapott adatokat. Az [a] értékeket 26 °C-on D vonalra vonatkoztatva adjuk meg. Az (1) és (2) alatt szerepelnek a farmakológiai vizsgálatok eredményei. Az (1) a vérnyomás csökkenése az ANF potencírozásával 30 mg/kg testtömeg szubkután adagban beadott hatóanyag hatására. A (2) a vérnyomás csökkenése DOCA sóra hipertóniás patkányokban; az első hasáb a vémyomáscsökkenés értéke, a második hasáb az adagot jelöli és a harmadik hasábban szerepel a beadás módja (szubkután vagy perorális).
(A) általános képletű vegyületek
| Sorszám | Q | R1 | R2 | R3 | Izomer | (1) | (2) | Fizikai állandó |
| I. | H | fenil | 4-metil- benzil-tio | OH | S,R | 48 | 17 30 se | [a] = -8,8“ (MeOH) |
| 2. | H | fenil | 4-metil- benzil-tio | OH | R,R | 48 | 33 30 se 28 30 po | [a] = -56,3’ (MeOH) |
| 3. | H | bifenilil | 4-metil- benzil-tio | OH | S,R | 0 | 19 30po | II |
| 4. | Ac | fenil | 4-metil- benzil-tio | nh2 | S, R | 12 | 29 10 po | [a] = -83,2’ (MeOH) |
| 5. | H | fenil | 4-metil- benzil-tio | nh2 | R,R | 17 | 46 10 po 17 3 po | [a] = -29,0’ (MeOH) |
| 6. | Ac | fenil | 4-metil- benzil-tio | OH | A | 20 | - | (a] = -23,0’ (MeOH) |
| 7. | Ac | fenil | 4-metil- benzil-tio | OH | B | - | 29 10 po | [a] = -1,3’ |
| 8. | H | naftil | 4-metil- benzil-tio | OH | - | 0 | 26 30 po 40 1 po 19 3 po | [a] = +18,3° (MeOH) |
| 9. | H | naftil | 1,2-dimetil- benzil-tio | Oh | S,R | 23 | - | [a] =-18,0’ (MeOH) |
| 10. | H | naftil | 4-metoxi- benzil-tio | OH | S, R | 16 | 28 30 po | [a] = -19,3’ (MeOH) |
HU 208 952 Β
| Sorszám | Q | R1 | R2 | R3 | Izomer | (1) | (2) | Fizikai állandó |
| 11. | H | naftil | 4-metoxi- benzil-tio | OH | R, R | 23 | 0 30 po | [a] = -44,2' (MeOH) |
| 12. | H | naftil | ciklohexil- metil | OH | - | 35 | 0 30 po | (M+l)+=350 |
| 13. | Ac | 4-klór- fenil | indolil | nh2 | S,S | 28 | 0 lOpo | op. 200-207 ’C |
| 14. | H | 4-klór- fenil | indolil | nh2 | s,s | 15 | 0 30po | op.210-212 ’C |
| 15. | Ac | fenil | indolil | nh2 | s,s | 35 | 0 10 po | [a] = -57,5’(c = 0,5, MeOH) |
| 16. | Ac | fenil | indolil | nh2 | R, S | - | 26 10 po | [a] = +12,2’ (c = 0,5, MeOH) |
| 17. | H | fenil | indolil | nh2 | S.S | 31 | - | op.154-158 ’C |
| 18. | Ac | 4-metil- fenil | indolil | metoxi | - | 27 | 14 10 po | [a] = -42,1’ (EtOH) |
| 19. | H | 4-metil- fenil | indolil | OH | - | 17 | 14 lOpo | [a] = +26,8’ (EtOH) |
| 20. | H | fenil | indolil | 4-piridil-etil- amino | - | - | 12 lOpo | op. 79-90 ’C |
| 21. | Ac | fenil | metil-tio- metil | pirrolidino | - | 29 | 24 10 po | [a] = -49,4° (EtOH) |
| 22. | Ac | 4-metil- fenil | metil-tio- metil | 4-metil-benzil- amino | 14 | 14 | 10 po | [a] = -18,6’ (EtOH) |
| 23. | Ac | fenil | metil-tio- metil | hidroxi-etil-amino | - | 25 po | 24 10 po | [a] = -31,1’ (EtOH) |
| 24. | benzoil | fenil | metil-tio- metil | 4-metil-piperazi- no | R, S | 0 | 9 10 po | op. 114-116’C |
| 25. | Ac | 4-metil- fenil | metil-tio- metil | NH2 | S,S | 48 | - | [a] = -67,8’ (EtOH) |
| 26. | Ac | fenil | metil-tio- metil | pirrolidino | R, S | 23 | - | - |
| 27. | Ac | fenil | metil-tio- metil | piperidino | - | 38 | 32 10 3 13 | [a] = -31,7’ (EtOH) |
| 28. | benzoil | fenil | metil-tio- metil | 4-metil-piperazi- no | s,s | 14 | 25 10 po | op.157-158 ’C |
| 29. | Ac | 4-metil- fenil | metil-tio- metil | NH2 | R, S | - | 8 10 po 13 30 po | op. 153- 156 ’C |
| 30. | Ac | 4-metil- fenil | metil-tio- metil | OH | s,s | 27 | op. 90-93 ’C | |
| 31. | Ac | 4-metil- fenil | metil-tio- metil | OH | R, S | 28 | - | [a] = +13,0’ (EtOH) |
| 32. | Ac | fenil | metil-tio- metil | morfolinil | 24 | 20 10 po | [a] = -30,0’ (EtOH) | |
| 33. | Ac | 2-metil- fenil | metil-tio- metil | metoxi | s,s | 9po | 26 13 po 19 lOpo | [a] = -65,5° |
| 34. | Ac | 2-metil- fenil | metil-tio- metil | metoxi | R, S | 15 po | 20 30 po | [a] = -16,8° |
| 35. | H | 2-metil- fenil | metil-tio- metil | OH | s,s | 15 po | 24 lpo 43 3 po | op. 116-117’C |
| 36. | Ac | 4-metil- fenil | metil-tio- metil | metoxi | s,s | 5 po | 15 30po | op. 85-87 ’C |
| 37. | Ac | 4-metil- fenil | metil-tio- metil | metoxi | R, S | lOpo | 15 30 po | op. 83-85 ’C |
HU 208 952 Β
| Sorszám | Q | R1 | R2 | R3 | Izomer | (1) | (2) | Fizikai állandó |
| 38. | H | 4- metil | metil-tio- metil | OH | S, S | 18 po | 28 30 po | op. 95-98 ’C |
| 39. | Ac | 3-metoxi- fenil | metil-tio- metil | nh2 | A | Opo | 15 30 po | op.153-154 ’C |
| 40. | Ac | 3-metoxi- fenil | metil-tio- metil | nh2 | B | Opo | 14 30po | op. 124-125 ’C |
| 41. | Ac | 2-metil- fenil | metil-tio- metil | OH | S,S | 38 | 3730 po | [a] = -37,5’ (EtOH) |
| 42. | Ac | 2-metil- fenil | metil-tio- metil | OH | R, S | 40 | 49 30 po | op. 80-82 ’C |
| 43. | Ac | 2-metil- fenil | metil-tio- metil | etoxi | s,s | 36 | 40 30 po 53 lOpo 31 3 po 10 01 po | op. 83-86 ’C |
| 44. | Ac | 2- metilfenil | metil-tio- metil | etoxi | R,S„ 15 | 38 30 po | [a] = -14,5° (EtOH) | |
| 45. | Ac | 3-metoxi- fenil | metil-tio- metil | metoxi | A | 13 | 3 30 po | op. 58-59 ’C |
| 46. | Ac | 3- metoxifenil | metil-tio- metil | metoxi | A/B(8/2) | 0 po | 23 30 po | op. 78-81 ’C |
| 47. | Ac | 3-metil- fenil | metil-tio- metil | etoxi | S,S | 52 | 19 30 po 5 10 po 8 3 po | op. 71-76 ’C |
| 48. | H | 2-metiI- fenil | metil-tio- metil | OH | R, S | 21 | 28 30 po 7 3 po | [a] = -76,8’ (EtOH) |
| 49. | Ac | 3-metil- fenil | metil-tio- metil | etoxi | R, S | 28 | 13 30po 25 10 po 2ö 3 po | op. 78-80 ’C |
| 50. | H | 2-metil- fenil | metil-tio- metil | OH | S, R | 18 | 13 3 po (hord. -17) | op. 85-86 ’C |
| 51. | H | 2-metil- fenil | metil-tio- metil | etoxi | S,S | 38 | 20 3 po | op. 73-76 ’C |
| 52. | Ac | 2-metil- fenil | metil-tiometil etoxi | S, R | 33 | 1 3 po | op. 62-64 ’C | |
| 53. | Ac | 2-metil- fenil | metil-tio- metil | etoxi | R, R | 15 | 4 3 po (hord. -7) | op. 89-91 ’C |
| 54. | H | 2-metil- fenil | metil-tio- metil | OH | R,R | 0 | 12 3po | [a] = -4,0’ (MeOH) |
| 55. | Ac | 2-metil- fenil | metil-szulfo- nil-metil | etoxi | S,S | 32 | - | op. 111-114’C |
| 56. | Ac | 2-metil- fenil | metil-szulfo- nil-metil | OH | - | 27 | nem értékelhető | op.120-122 ’C |
| 57. | H | 2-metil- fenil | metil-szulfo- nil-metil | OH | - | 0 | 21 lOpo | [a] = +24,2’ (EtOH) |
| 58. | Ac | 2-metil- fenil | metil-szulfi- nil-metil | etoxi | s,s | 25 | 15 3 po | op. 87-90 ’C |
| 59. | Ac | 2-metil- fenil | metil-szulfi- nil-metil | OH | - | 23 | 6 lOpo | op. 53-65 ’C |
| 60. | benzoil | fenil | benzil | -NHCH(CH3) conh2 | - | 17 | 15 lOpo | [a] = +16,7’(c = 0,37, MeOH) |
| 61. | benzoil | fenil | benzil | -NHCH(CH3) conh2 | s | 27 | - | [a]=-50,l’(c = 0,33, MeOH) |
| 62. | benzoil | fenil | benzoil-ami- no-propil | nh2 | - | 22 | 13 lOpo | op. 175-176 ’C |
HU 208 952 Β
| Sorszám | Q | R1 | R2 | R3 | Izomer | (1) | (2) | Fizikai állandó |
| 63. | H | fenil | 2-tienil | OH | A | 0 | 48 10 po | (M+l)+=350 |
| 64. | H | fenil | 2-tienil | OH | B | 26 | (M+l)+=350 | |
| 65. | Ac | 2-metil- fenil | propil | etoxi | S,S | 0 | 27 lpo 16 0,3 po | [a] = -60,1’(MeOH) |
| 66. | Ac | 2-metil- fenil | metoxi-metil | etoxi | s,s | 18 | 23 3 po | op. 64-65,5 ’C |
| 67. | Ac | 2-metil- fenil | izopropil | etoxi | s,s | 17 | 4 lOpo (hord. -19) | op. 39-41 ’C |
| 68. | H | 2-metil- fenil | benzil-tio | etoxi | s,s | Opo | 2 10 po | |
| 69. | H | 2-metil- fenil | benziloxi | etoxi | s, s | 20 po | 16 lOpo | [a] = -27,6 (EtOH) |
| 70. | H | 2-metil- fenil | benziloxi | OH | - | 15 | 11 lOpo | [a] = +35,3’ (EtOH) |
| 71. | Ac | 2-metil- fenil | benziloxi | OH | - | 18 | 30 10 po | [a] = -13,4· (EtOH) |
| 72. | H | 2-metil- fenil | benziloxi | OH | - | 17 | 63 3 po | [a] = +44,3’ (EtOH) |
| 73. | Ac | 2-metil- fenil | etil-tio-metil | etoxi | s,s | 19 | 22 10 po | op. 53-54 ’C |
| 74. | H | 2-metil- fenil | etil-tio-metil | OH | s,s | 33 | 53 1 po 19 0,3 po 250,1 po | op. 104-108 ’C |
| 75. | Ac | 2-metil- fenil | etil-tio-metil | etoxi | R, S | 16 | 24 10 po | [a] = -24,9’ (EtOH) |
| 76. | Ac | 2-metil- fenil | etil-tio-metil | OH | - | 56 | 21 lOpo | op. 71-73 ’C |
| 77. | H | 2-metil- fenil | etil-tio-metil | OH | 27 | 20 10 po | [a] = -12,0° (EtOH) | |
| 78. | Ac | 2-metil- fenil | benzil-tio | OH | S, R | 42 | 35 10 po | op. 93-95 ’C |
| 79. | Ac | 2-metil- fenil | benzil-tio | etoxi | - | - | 37 10 po | op. 57-60 ’C |
| 80. | H | 2-metil- fenil | benzil-tio | OH | 42 | 26 10 po | op. 63-65 ’C | |
| 81. | Ac | fenil | metil-tio-etil | -NHCH2CONH2 | s,s | [a] = -59,7’ (EtOH) | ||
| 82. | H | fenil | naftil | OH | (M+l)+=394 | |||
| 83. | H | fenil | benzil-tio | -NHCH(CH2OH) COOH | - | |||
| 84. | H | naftil | benzil-tio | OH | S, R | op. 45-55 ’C | ||
| 85. | H | bifenilil | 4-metil- benzil-tio | OH | R,R | op.112-118’C | ||
| 86. | Ac | fenil | 4-metil- benzil-tio | nh2 | R,R | [a] = -1,6’ (MeOH) | ||
| 87. | H | fenil | 4-metil- benzil-tio | nh2 | S, R | op. 130-132 ’C | ||
| 88. | Ac | fenil | metil-tio-etil | -nhch2conh2 | R, S | [a] = -8,3’ (EtOH) | ||
| 89. | Ac | fenil | metil-tio-etil | -NHCH2COOEt | - | op. 100-103 ’C | ||
| 90. | H | fenil | benzil | -NHCH(CH3) conh2 | R | op. 178-184 ’C |
HU 208 952 Β
| Sorszám | Q | R1 | R2 | R3 | Izomer | (1) | (2) | Fizikai állandó |
| 91. | H | fenil | benzil | -NHCH(CH3) conh2 | S | op. 222-225 ’C | ||
| 92. | H | fenil | benzoil-ami- no-propil | -nh2 | - | op.128-131 ’C | ||
| 93. | Ac | bifenilil | metil-tio-etil | -nh2 | B | op. 160-162 ’C | ||
| 94. | Ac | fenil | 2-tienil-me- til | -nh2 | - | (M+l)+ = 391 | ||
| 95. | Ac | fenil | indolil | 4-metil-piperidi- no | op. 95-108 ’C | |||
| 96. | Ac | fenil | indolil | 4-piridil-metil- amino | op. 74-89 ’C | |||
| 97. | H | fenil | indolil | 4-metil-piperidi- no | op. 113-125 ’C | |||
| 98. | H | fenil | 2-tienil-me- til | -nh2 | (M+l)+=349 | |||
| 99. | H | 2-metil- fenil | metil-szulfi- nil | -OH | [a] =-24,3’(MeOH) |
A semleges fémendopeptidáz inhibitorok magas vérnyomás elleni hatását a következő eljárással határoztuk meg:
100-150 g súlyú hím Sprague-Dawley patkányokat éténél narkotizáltunk, jobb veséjüket eltávolítottuk, és szubkután három, dezoxikortikoszteron-acetátot tartalmazó pirulát (25 mg DOCA/pirula) implantáltunk. A műtét után felépült állatokat normál patkányétrenden tartottuk, és tetszőleges mennyiségben fogyaszthattak 1% nátrium-kloridot és 0,2% kálium-kloridot tartalmazó folyadékot csapvíz helyett 17-30 napig. Ez az eljárás a vérnyomás tartós növekedését eredményezte, és csekély módosítását jelenti azoknak a közleményeknek (például Brock és munkatársai, 1982), amelyeket alkalmaztak patkányoknál DOCA sóval magas vérnyomás előidézésére.
A kísérlet napján az állatokat éterrel ismét narkotizáltuk és a kaudális (farokvégi) vagy a nyaki artériába a vérnyomás mérésére kanült vezettünk. A kaudális artériába vezetett kanül nyílásán folyamatos dextróz/víz infúziót vezettünk be, 0,2 ml/óra sebességgel. Az állatokat ezután a tartásukra szolgáló ketrecekbe visszatettük, ahol öntudatra tértek. A vérnyomást a kaudáli artériakatéteren át mértük, Beckman oszcillográfos regisztrálóhoz kapcsolt Statham-féle nyomásátalakítót használva. Ezenkívül az átlagos vérnyomás kiszámításához alkalmaztunk még egy kardiovaszkuláris jelzőberendezést (Buxco Electronics, Inc.) és egy digitális computert.
Legalább 1,5 óra kiegyensúlyozási periódus után az állatoknak szubkután 1 ml/kg dózisban oldószert (metil-cellulóz), semleges fémendopeptidáz inhibitort beadtunk, és a vérnyomást a következő 4 órában mértük. A semleges fémendopeptidáz inhibitor dózisait azokra az előzetesen megállapított mennyiségekre alapozva választottuk meg, amelyek a semleges fémendopeptidáz gátlásához hatásosak.
Az atriális peptidekkel kombinált semleges fémendopeptidáz inhibitorok magas vérnyomás elleni hatását az alábbi eljárásokkal határoztuk meg:
270-350 g súlyú, 16-18 hetes hím spontán hipertenzív patkányokat (SHR) éterrel narkotizáltunk, és az abdominális aortába a farokartérián keresztül kanült vezettünk. Az állatokat ezután visszatettük a tartásukra szolgáló ketrecekbe, hogy a narkózisból magukhoz térjenek (10 percnél kevesebb idő alatt) és a kísérlet alatt itt hagytuk őket. Nyomásátalakítón (Gould P23 sorozat) keresztül analóg vérnyomás-jeleket regisztráltunk Beckman 612 regisztrálón. Az átlagos artériás nyomások megállapítására Buxco digitális computert használtunk. Az artériába vezetett kanül nyílásán át folyamatosan 5%-os dextróz infúziót vezettünk be 0,2 ml/óra sebességgel. Az állatokat 90 percig hagytuk egyensúlyba jönni.
Ezután az állatok először egy kiváltó dózist kaptak: 30 μ g/kg iv. atriális peptidet, például AP 23-at vagy AP 28-at, majd 60 perc múlva az állatokat szubkután kezeltük metilcellulóz oldószerrel vagy különböző enzim-inhibitorokkal. Egy második atriális peptid kiváltó dózist adtunk be az állatoknak 15 perccel később, és a vérnyomást a következő 90 percben mértük.
A semleges fémendopeptidáz inhibitorok magas vérnyomás elleni hatását spontán hipertenzív patkányokban külön-külön és kombinálva, a következőképpen állapítottuk meg:
az állatokat a fentiekben leírtak szerint előkészítettük a vérnyomásméréshez. Stabilizálódásuk után az állatoknak szubkután vagy orálisan beadtuk a gyógyszereket vagy placebót és a vérnyomásukat a következő 4 órában mértük.
A találmány szerinti vegyület magas vérnyomás elleni napi dózisai a következők: magának a semleges fémendopeptidáz inhibitornak a tipikus dózisa 155 100 mg/kg emlős testsúly naponta, egyetlen dózisban vagy osztott dózisban beadva.
A beadásra kerülő bármely komponens pontos dózisát a kezelőorvos határozza meg, ez függ a beadott vegyület hatóerejétől és a beteg korától, súlyától, kon60 díciójától és reagálásától.
HU 208 952 Β
Tipikus orális készítmények a tabletták, kapszulák, szirupok, elixírek és szuszpenziók. Tipikus injektálható készítmények az oldatok és szuszpenziók. A fenti készítményekben a szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók használhatók.
A következő példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik.
A példákban a „NMEP inhibitor” kifejezés bármely magas vérnyomás elleni NMEP inhibitorra vonatkozik, elsősorban az előnyösnek nevezett vegyületekre.
1. Készítménypélda
Tabletták
| Komponensek | mg/tabletta | mg/tabletta |
| NMEP inhibitor | 50 | 400 |
| Laktóz | 122 | 213 |
| Gabonakeményítő, élelmiszernek megfelelő, mint 10%os paszta, tisztított vízben | 30 | 40 |
| Gabonakeményítő, élelmiszernek megfelelő | 45 | 40 |
| Magnézium-sztearát | 3 | 7 |
| Tablettasúly kb. | 250 | 700 |
Előállítási eljárás:
Megfelelő mixerben 10-15 percig keverjük a NMEP inhibitort és a laktózt, majd a keveréket a keményítőpasztával granuláljuk. A nedves granulátumot ha szükséges - durva (például 6,3 mm lyukbőségű) szitán megszitáljuk. A nedves granulátumot megszárítjuk. A megszárított granulátumot szükség esetén megszitáljuk, hozzákeveqük a gabonakeményítőt és ΙΟΙ 5 percig keveijük, ezután hozzáadjuk a magnéziumsztearátot és még 1-3 percig keveijük. A keverékből megfelelő tablettázógépen szükséges nagyságú és súlyú tablettákat préselünk.
2. Készítménypélda
NMEP inhibitor injekció (fiolánként)
| g/fiola | g/fiola | |
| NMEP inhibitor, steril por | 0,5 | 1,0 |
A porhoz feloldás céljából steril, injekciós célra szolgáló vagy bakteriosztatikus vizet adunk.
3. Készítménypélda
NMEP inhibitor, injektálható oldat
| komponensek | mg/ml | mg/ml |
| NMEP inhibitor | 100 | 500 |
| metil-paraben* | 1,8 | 1,8 |
| propil-paraben* | 0,2 | 0,2 |
| komponensek | mg/ml | mg/ml |
| nátrium-hidrogén-szulfit | 3,2 | 3,2 |
| EDTA-Na2 | 0,1 | 0,1 |
| nátrium-szulfát | 2,6 | 2,6 |
| víz, injekciós célra | 1,0 ml-re | 1,0 ml-re |
* metil-, illetve propil-p-hidroxi-benzoát.
Előállítási eljárás:
A parabeneket 65-70 ’C-on feloldjuk az injekciós víz egy részében (a végső térfogat 85%-a). Az oldatot lehűtjük 25-35 ’C-ra, hozzáadjuk és feloldjuk benne a nátrium-hidrogén-szulfitot, etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumot és a nátrium-szulfátot, majd az oldathoz adjuk és feloldjuk benne a NMEP inhibitort. Az oldathoz injekciós célra szolgáló vizet adva, azt a végső térfogatra beállítjuk. Az oldatot membránszűrőn (0,22 μ) megszüljük és megfelelő tartókba töltjük. Végül az egységeket autoklávban sterilizáljuk.
4. Készítménypélda
NMEP inhibitor injekció (fiolánként)
| g/fiola | |
| NMEP inhibitor | 1,0 |
| nátrium-citrát | 0,05 |
ApH-értéket 0,1 n citromsav-oldattal 6,2-re beállítjuk. Steril, injekciós célra szolgáló vagy bakteriosztatikus vizet hozzáadva az inhibitort feloldjuk.
Claims (5)
1. Eljárás az (I), (Π) és (III) általános képletű merkapto-propionil-aminosav-származékok - az (I) képletben
Rlw jelentése egy vagy két 1-4 szénatomos alkilés/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, α-naftil-, β-naftilvagy bifenililcsoport,
R2w jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkil-S(0)o_2-(CH2)qw, R^CH^-SÍOWCH^w,
1-4 szénatomos alkil-O(CH2)qw, R5w(CH2)kwO(CH2)qw,
R5w(CH2)qw vagy 3-6 szénatomos cikloalkil(CH2)qw általános képletű csoport,
R3w jelentése -OR7w' vagy -NR7wR8w általános képletű csoport,
Qw jelentése hidrogénatom vagy R10wCO általános képletű csoport, és a fenti általános képletű csoportokban R5w jelentése Y2w-C6H4 általános képletű csoport, vagy indalil-csoport
R7w’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
HU 208 952 Β
R7w és RSw jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy metil-benzilcsoport, kw értéke 1 vagy 2, qw értéke 1 vagy 2,
R10w jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és
Y2w jelentése egy vagy több hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
a (II) általános képletben
Rlaw α-naftil-, β-naftil- vagy bifenililcsoport vagy Y^^-C^ általános képletű csoport,
R2aw jelentése R5aw-(CH2)kw-S-(CH2)qw,
R5aw(CH2)qw vagy 3-6 szénatomos cikloalkil(CH2)kw általános képletű csoport, és ha R3w -NR7wR8’ általános képletű csoport, R2aw jelenthet indolil-(CH2)qw vagy fenil-CONH(CH2)qw általános képletű csoportot is,
R3w jelentése -OR7, -NR7RSw R9w I vagy -NH-CH-C-NR7wR8 általános képletű csoport,
II o
Qw jelentése hidrogénatom vagy R10wCO általános képletű csoport, és a fenti általános képletű-csoportokban
R5w jelentése Y2’-C6H4 általános képletű csoport, feltéve, hogy
Y2w hidrogénatomtól vagy hidroxicsoporttól eltérő jelentésű, továbbá α-naftil-, β-naftil- vagy tienilcsoport,
R7w' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7’ és R8w jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy piridil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, vagy R7w és R8' a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkotnak, és gyűrű egy további nitrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazhat,
R9w jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R10w jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
Y' hidrogén- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Y2w hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, kw értéke 1 vagy 2, és qw értéke 1 vagy 2;
a (III) általános képletben
Rlaw jelentése Y'-C6H4 általános képletű csoport, R2w jelentése 1-4 szénatomos alkil-SÍO)”-2(CH2)qw, R5w-(CH2)kw-S(O)0_2-(CH2)qw vagy R5w(CH2)qw általános képletű csoport,
R3aw jelentése
R9 w R7 w r9w
I I I
-NHCHCN-R8w, -NH-CH-C-COR7
II II
O 0 vagy -NRllwRI2w általános képletű csoport,
Qw jelentése hidrogénatom vagy R10wCO általános képletű csoport, és a fenti általános képletű csoportokban
R5w jelentése Y2w-C6H4 általános képletű csoport,
R7w és R8w jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R9w jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,
R10w jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
Rllw jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,
R12w jelentése hidrogénatom vagy RllwésR12w a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkotnak, és a gyűrű egy további nitrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazhat,
Y2w jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és
Y’ jelentése hidrogén- vagy klóratom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport -, gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik, valamint izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (IV) általános képletű 3-tio-propionsavat - a képletben Qw a fenti jelentésű, Rlw a fenti jelentésű, illetve azonos Rlaw fenti jelentésével - vagy reakcióképes származékát egy (V) általános képletű aminnal - a képletben R2w és R3w a fenti jelentésű, illetve azonosak R2aw és R3aw fenti jelentésével - kondenzálunk, vagy
b) olyan (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R3w jelentése -NR7wR8w általános képletű csoport, illetve R3aw jelentése -NRllwR12w általános képletű csoport, egy (VI) általános képletű (3-tio-propionil)-aminosavat a képletben Qw, Rlw és R2w a fenti jelentésű, illetve azonosak Rlaw és R2aw fenti jelentésével - vagy reakcióképes származékát egy (VII) általános képletű aminnal - a képletben R7w és R8w a fenti jelentésű, illetve azonos
Rllw és R12w fenti jelentésével - reagáltatunk, majd kívánt és szükséges esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, kívánt esetben valamely izomert izoláljuk, kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1' jelentése egy vagy két 1-4 szénatomos alkil15
HU 208 952 Β és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, α-naftil-, β-naftilvagy bifenilcsoport,
R2w jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-S(0)o_2-(CH2)qW, R^CH.VSCOj^-CCHÜqW,
1-4 szénatomos alkil-O(CH2)qw, R5w(CH2)kw0(CH2)qw,
R5w(CH2)qw vagy 3-6 szénatomos cikloalkil(CH2)qw általános képletű csoport,
R3w jelentése -OR7w' vagy -NR7wR8w általános képletű csoport,
Qw jelentése hidrogénatom vagy R10wCO általános képletű csoport, és a fenti általános képletű csoportokban R7w’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7w és R8w jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxialkil- vagy metil-benzilcsoport, kw értéke 1 vagy 2, qw értéke 1 vagy 2,
R10w jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és
Y2w jelentése egy vagy több hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport -, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek - a képletben Rlaw α-naftil-, β-naftil- vagy bifenililcsoport vagy
Y^-CgHq általános képletű csoport,
R2aw jelentése R5aw-(CH2)kw-S-(CH2)qw,
R5aw(CH2)qW vagy 3-6 szénatomos cikloalkil(CH2)kw általános képletű csoport, és ha R3w -NR7wR8w általános képletű csoport, R2aw jelenthet indolil-(CH2)qW vagy fenil-CONH(CH2)qw általános képletű csoportot is,
R3w jelentése -OR7w’, -NR7wR8w r9w
I vagy -NH-CH-C-NR7wR8w általános képletű csoport,
II o
Qw jelentése hidrogénatom vagy R10wCO általános képletű csoport, és a fenti általános képletű csoportokban R5aw jelentése Y2w általános képletű csoport, feltéve, hogy
Y2w hidrogénatomtól vagy hidroxicsoporttól eltérő jelentésű, továbbá α-naftil-, β-naftilvagy tienilcsoport,
R7w’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7w és R8w jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy piridil(1-4 szénatomos)alkilcsoport, vagy R7w és R8w a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkotnak, és a gyűrű egy további nitrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazhat,
R9’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R10w jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
Y hidrogén- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Y2w hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, kw értéke 1 vagy 2, és qw értéke 1 vagy 2 gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (III) általános képletű vegyületek - a képletben Rlaw jelentése YW-C6H4 általános képletű csoport,
R2’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-S(O)n_2(CH2)qw,
R5w-(CH2)kw-S(O)n_2-(CH2)qW vagy
R5w(CH2)qw általános képletű csoport,
R3aw jelentése
J^9w pjw R9w
I I I
-NHCHCN-R8w, -NH-CH-C-COR7’
0 o vagy -NR1IwRI2w általános képletű csoport,
Qw jelentése hidrogénatom vagy R10wCO általános képletű csoport, és a fenti általános képletű csoportokban
R5w jelentése Y2w-C6H4 általános képletű csoport,
R7w és R8w jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R9w jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,
R10w jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
Rllw jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport,
R12w jelentése hidrogénatom vagy
Rllw és R12w a nitrogénatommai együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkotnak, és a gyűrű egy további nitrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazhat,
Y2w jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és
Y- jelentése hidrogén- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport-, gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik, valamint izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
HU 208 952 Β
5. Eljárás hatóanyagként (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet - a képletekben a jelképek az 1. igénypontban megadott jelentésűek - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy izomeijét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/876,610 US4749688A (en) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US07032153 US4801609B1 (en) | 1987-03-27 | 1987-03-27 | Mercapto-acylamino acid antihypertensives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44940A HUT44940A (en) | 1988-05-30 |
| HU208952B true HU208952B (en) | 1994-02-28 |
Family
ID=26708050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU872786A HU208952B (en) | 1986-06-20 | 1987-06-18 | Process for preparing aryl-substituted mercapto-proipionyl-aminoacid derivatives with metal-endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5061710A (hu) |
| EP (1) | EP0254032A3 (hu) |
| JP (3) | JP2542620B2 (hu) |
| KR (1) | KR940001769B1 (hu) |
| AU (1) | AU636423B2 (hu) |
| DK (1) | DK313887A (hu) |
| FI (1) | FI872720A (hu) |
| HU (1) | HU208952B (hu) |
| IL (1) | IL82908A (hu) |
| MY (1) | MY100641A (hu) |
| NO (1) | NO872589L (hu) |
| NZ (1) | NZ220753A (hu) |
| OA (1) | OA08617A (hu) |
| PT (1) | PT85124B (hu) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| CA1330613C (en) * | 1988-05-06 | 1994-07-05 | Masanori Kawamura | Amino acid derivatives |
| US5202340A (en) * | 1988-05-06 | 1993-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives |
| WO1990001940A1 (en) * | 1988-08-18 | 1990-03-08 | California Biotechnology Inc. | Atrial natriuretic peptide clearance inhibitors |
| FR2651229B1 (fr) * | 1989-08-24 | 1991-12-13 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique. |
| AU6503390A (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-16 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptide inhibitors of endopeptidases |
| FI922867A (fi) * | 1991-06-21 | 1992-12-22 | Tanabe Seiyaku Co | Dikarbonsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av dem |
| US5225401A (en) * | 1991-08-12 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Treatment of congestive heart failure |
| WO1993005809A1 (en) * | 1991-09-16 | 1993-04-01 | Schering Corporation | Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating or preventing myointimal proliferation |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| WO1994007481A1 (en) * | 1992-10-02 | 1994-04-14 | Merck & Co., Inc. | N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| JPH06199850A (ja) * | 1992-12-28 | 1994-07-19 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | インドール含有ペプチド及びその製法 |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| US6037472A (en) * | 1993-11-04 | 2000-03-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Matrix metalloprotease inhibitors |
| US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
| US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| WO1996027585A1 (fr) * | 1995-03-07 | 1996-09-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives aminoacides ayant un groupe n,n-dialkylaminophenyle |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| US6046235A (en) * | 1996-09-05 | 2000-04-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfur-containing amino acid derivatives |
| DE19906310A1 (de) * | 1999-02-16 | 2000-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| JP2005516054A (ja) * | 2002-01-29 | 2005-06-02 | ワイス | コネキシンヘミチャンネルを調節する組成物及びその方法 |
| US7105539B2 (en) | 2002-12-03 | 2006-09-12 | Enobia Pharma | Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex |
| US7045653B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
| CA2523718A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted amino carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b |
| MXPA06005547A (es) * | 2003-11-18 | 2006-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de disfuncion, enfermedad o trastorno renal, en particular, en pacientes diabeticos. |
| US7875268B2 (en) | 2004-04-06 | 2011-01-25 | L'oreal S.A. | Dimercaptoamides, compositions comprising them as reducing agents, and processes for permanently reshaping keratin fibers therewith |
| US7816347B2 (en) | 2004-12-15 | 2010-10-19 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and HMG CoA reductase inhibitors |
| WO2007078990A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-12 | Zealand Pharma A/S | Modified lysine-mimetic compounds |
| EP2074087A2 (en) | 2006-12-21 | 2009-07-01 | Wyeth | Synthesis of pyrrolidine compounds |
| US20090298923A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-12-03 | Genmedica Therapeutics Sl | Salicylate Conjugates Useful for Treating Metabolic Disorders |
| CN102421424A (zh) * | 2009-03-16 | 2012-04-18 | 根梅迪卡治疗公司 | 用于治疗代谢性疾病的组合疗法 |
| WO2010106082A1 (en) * | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Genmedica Therapeutics Sl | Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| US8466197B2 (en) | 2010-12-14 | 2013-06-18 | Genmedica Therapeutics Sl | Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders |
| EP3087054A4 (en) | 2013-12-27 | 2017-10-25 | Novus International Inc. | Ethoxylated surfactants |
| CN110709096B (zh) | 2017-05-05 | 2023-10-31 | 泽兰德制药公司 | 细胞间隙连接通讯调节剂及其在糖尿病性眼病治疗中的应用 |
| US10584306B2 (en) | 2017-08-11 | 2020-03-10 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Surfactant microemulsions |
| CN108191969B (zh) * | 2018-01-19 | 2021-01-01 | 渤海大学 | 两种来源于大西洋鳟鱼胶原蛋白的ace抑制肽 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US32153A (en) | 1861-04-23 | Improvement in steam-plows | ||
| US4105776A (en) | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
| US4228077A (en) * | 1976-12-03 | 1980-10-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-[2-(mercaptoalkyl)-3-mercaptoalkanoyl]-l-tryptophanes |
| CH637374A5 (en) * | 1977-12-02 | 1983-07-29 | Squibb & Sons Inc | Substituted amino acids |
| IL58849A (en) | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4256761A (en) | 1979-07-13 | 1981-03-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive amides |
| US4508729A (en) | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| IE52663B1 (en) | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| JPS56158746A (en) * | 1980-04-11 | 1981-12-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical amide |
| FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| EP0278530A3 (de) | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| US4344949A (en) | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4470972A (en) | 1981-04-28 | 1984-09-11 | Schering Corporation | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids |
| ATE20469T1 (de) | 1980-10-23 | 1986-07-15 | Schering Corp | Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. |
| US4374847A (en) | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4462943A (en) | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
| US4610816A (en) | 1980-12-18 | 1986-09-09 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
| US4820729A (en) | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| US4329495A (en) | 1981-05-18 | 1982-05-11 | Pfizer Inc. | Enkephalinase enzyme inhibiting compounds |
| US4401677A (en) * | 1981-10-09 | 1983-08-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
| DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US4410520A (en) | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| EP0079522B1 (en) | 1981-11-09 | 1986-05-07 | Merck & Co. Inc. | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents |
| FR2518088B1 (fr) * | 1981-12-16 | 1987-11-27 | Roques Bernard | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| JPS58140065A (ja) * | 1982-02-10 | 1983-08-19 | Meito Sangyo Kk | メルカプトベンジル脂肪酸誘導体類及びその製法 |
| GB2128984B (en) | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| US4468519A (en) | 1982-06-14 | 1984-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4470973A (en) | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| DE3243370A1 (de) * | 1982-11-24 | 1984-05-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Benzoylthioverbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| PH22224A (en) | 1983-01-28 | 1988-07-01 | Schering Corp | Phosphorus containing amide compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3467754D1 (de) * | 1983-10-03 | 1988-01-07 | Squibb & Sons Inc | Enkephalinase inhibitors |
| JPS61165362A (ja) * | 1985-01-18 | 1986-07-26 | Meito Sangyo Kk | メルカプト脂肪酸類誘導体およびその利用 |
| US4740499A (en) * | 1986-07-28 | 1988-04-26 | Monsanto Company | Method of enhancing the bioactivity of atrial peptides |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
-
1987
- 1987-06-17 EP EP19870108730 patent/EP0254032A3/en not_active Withdrawn
- 1987-06-18 NZ NZ220753A patent/NZ220753A/en unknown
- 1987-06-18 IL IL82908A patent/IL82908A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-18 OA OA59144A patent/OA08617A/xx unknown
- 1987-06-18 MY MYPI87000833A patent/MY100641A/en unknown
- 1987-06-18 HU HU872786A patent/HU208952B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-18 FI FI872720A patent/FI872720A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-06-19 KR KR1019870006214A patent/KR940001769B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 PT PT85124A patent/PT85124B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 NO NO872589A patent/NO872589L/no unknown
- 1987-06-19 JP JP62153219A patent/JP2542620B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-19 DK DK313887A patent/DK313887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-16 US US07/133,669 patent/US5061710A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-12-27 AU AU68517/90A patent/AU636423B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-08-21 JP JP7246554A patent/JPH08176100A/ja active Pending
- 1995-08-21 JP JP7246555A patent/JP2609443B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7445887A (en) | 1987-12-24 |
| JPS6339855A (ja) | 1988-02-20 |
| JP2542620B2 (ja) | 1996-10-09 |
| IL82908A (en) | 1991-09-16 |
| MY100641A (en) | 1990-12-29 |
| KR940001769B1 (ko) | 1994-03-05 |
| NO872589D0 (no) | 1987-06-19 |
| US5061710A (en) | 1991-10-29 |
| KR880000103A (ko) | 1988-03-23 |
| PT85124B (pt) | 1990-08-31 |
| PT85124A (en) | 1987-07-01 |
| AU636423B2 (en) | 1993-04-29 |
| NZ220753A (en) | 1992-02-25 |
| JPH08176100A (ja) | 1996-07-09 |
| HUT44940A (en) | 1988-05-30 |
| EP0254032A2 (en) | 1988-01-27 |
| IL82908A0 (en) | 1987-12-20 |
| AU6851790A (en) | 1991-07-18 |
| DK313887D0 (da) | 1987-06-19 |
| AU602701B2 (en) | 1990-10-25 |
| JPH08283153A (ja) | 1996-10-29 |
| JP2609443B2 (ja) | 1997-05-14 |
| FI872720A0 (fi) | 1987-06-18 |
| NO872589L (no) | 1987-12-21 |
| DK313887A (da) | 1987-12-21 |
| EP0254032A3 (en) | 1990-09-05 |
| OA08617A (fr) | 1988-11-30 |
| FI872720A (fi) | 1987-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU208952B (en) | Process for preparing aryl-substituted mercapto-proipionyl-aminoacid derivatives with metal-endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4929641A (en) | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| US5591891A (en) | N-[Mercaptoacyl (amino acid or peptide ) ] compounds and S-lipophiIic aliphatic carbonyl derivatives thereof as antihypertensives | |
| CA1314655C (en) | Hydroxylamine derivatives | |
| EP0073143B1 (en) | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides | |
| US4294832A (en) | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof | |
| EP0216539A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| EP0331921A1 (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
| CA1322073C (en) | Thiol-carboxylic acid derivatives | |
| EP0200406A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| EP0618926A1 (en) | New peptide derivatives | |
| US4801609A (en) | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| IE51918B1 (en) | Bicyclic compounds their production and use | |
| US4841067A (en) | Novel amino acid derivatives | |
| US4500467A (en) | Benzoylthio compounds, their preparation and their use as drugs | |
| KR100300566B1 (ko) | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 | |
| EP0206807A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| EP0543892B1 (en) | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates | |
| US5262436A (en) | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure | |
| EP0322633B1 (en) | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| WO1997009066A1 (fr) | INHIBITEUR DE SOLUBILISATION DE LIGAND Fas | |
| US5221667A (en) | Renin inhibiting peptides having an α-heteroatom amino acid at the P3 position | |
| US4380644A (en) | 2-Oxoimidazolidine derivatives | |
| JP2868560B2 (ja) | 医薬作用を有するプリン誘導体 | |
| HUT51291A (en) | Process for production of new derivatives of dipeptide with inhibitor effect |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |