JPS61165362A - メルカプト脂肪酸類誘導体およびその利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、たとえば高血圧痣処置剤として有用なアンギ
オテンシン変換酵素阻害剤やたとえばりウマチ様疾患処
置剤として有用なリフマチ様因子不活性化剤などの用途
に有用な従来公知文献未記載のメルカプト脂肪酸類誘導
体もしくはその塩類、更にはその利用に関する。

更に詳しくは、本発明は下記式（Ｉ ｌ Ｒ３Ｃ０ＯＨ（Ｉ） 但し式中、Ｒ１は低級アルキル基、又はフェニル−もし
くは置換フェニル−低級アルキル基を示し、 Ｒ２は低級アルキル基、フェニル基、又はベンジル基を
示し、 Ｒａは水素原子又は低級アルキル基を示し、ＡはＳもし
くはＳＯ，を示し、 上記に於て、ＲＲが低級アルキル基の場合には、Ｒｔは
置換フェニル−低級アルキル基を示し、且りＲ２がベン
ジル基の場合には、Ｒ１はメチル基以外の上記Ｒ１を示
す、そして式中、本は不斉炭素原子を示す、で表わされ
るメルカプト脂肪酸類誘導体およびその塩類に関する。

更に、本発明は上記化合物のソウ１チ様因子不活性化剤
又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤としての利用にも
関する。

従来、メルカプト脂肪酸類誘導体に関するいくつかの提
案が知られている。例えば、特開昭５２−１３６１１７
号（対応米国出１１ｊｓｇｒ、に６８４６０６７対応西
ドイツ国公開公報０５２　？　１７５４８）には、下記
式（、ｆ） Ｒ，−５−（ＣＢ　）？Ｌ−ｃ　Ｈ−Ｃ０−Ｎ−ＣＢ−
Ｃ００ＲＡ１ で示される化合物およびその塩類について開示され、更
に、そのアンギオテンシン変換酵素抑制剤としての利用
に関しても記載されている。

しかしながら、この提案に於ては、前記本発明式（Ｉ）
化合物中、−（ＣＨ，）−Ａ−Ｒ冨で示される部分に相
当する上記式（，４）中Ｒ１及び前記本発明式（Ｉ）化
合物中、基Ｒ１に相当する上記式（Ａ）中Ｒ３について
の定義に、本発明式（Ｉ）化合物に特定されたＲ１が低
級アルキル基の場合にはＲ′は置換フェニル−低級アル
キル基を示す化合物は包含され得ない。そして、当然の
ことながら、該提案には、そのような本発明式（Ｉ）化
合物の存在及びその薬理作用を示唆し得る開示は全く記
載されていない。

更に、特開昭５３−５１１２号には、下記式％式％ で表わされる化合物及びその製法について開示され、更
に、喀痰溶解剤としての利用に関しても記載されている
。

しかしながら、前記本発明式（Ｉ）化合物に特定されて
いるー（ＣＨ，）−５−Ｈ末端及びＲ２末端を有する化
合物は上記式＜Ｅ）に包含され得ない。そして、当然の
ことながら、該提案には、そのような本発明式（Ｉ）化
合物の存在及びその薬理作用を示唆し得る開示は全く記
載されていない。

又更に、特開昭５４−５９１６号には、下記式％式％ で表わされる化合物及びその製法について開示され、更
に、喀痰溶解剤としての利用に関しても記載されている
。

しかしなダ前記本発明式（Ｉ）化合物に特定されている
Ｒ′及び／又はＲ２を有する化合物は上記式（Ｃ）に包
含され得ない。そして、当然のことながら、該提案には
、そのような本発明式（Ｉ）化合物の存在及びその薬理
作用を示唆し得る開示は全く記載されていない。

更に、特開昭５５−５１０５４号には、下記式％式％ で表わされる化合物について開示され、更に、該四塩化
炭素肝障害抑制試験（ラット）が示されているが、後者
の薬理作用については、高血圧剤、抗リウマチ剤として
も期待されると記載されているだけで、具体的な薬理作
用は全く示されていない。この提案において、上記式１
）中Ｒ２はベンジル基を包含するが、核式（Ｄ）中Ａは
炭素数１〜３個の直鎖または分校のアルキレンに特定さ
れておシ、前記本発明式（り化合物に特定されれている
Ｒ２がベンジル基の場合にはＲ１はメチル基以外の低級
アルキル基すなわち炭素数４個以上のアルキレンである
化合物は下記式［））に包含され得ない。そして、当然
のことながら、該提案には、そのような本発明式（Ｉ）
化合物の存在及びその薬理効果を示唆し得る開示は全く
記載さ、れていない。

さらに又、本発明等の一部の発明者を包含する発明者等
によって、特開昭５７−３２２６０号にメルカプト脂肪
酸誘導体類及びその製法が提案された。この提案には下
記式（Ｅ） Ｒ８ ＨＣ０ＯＨ（Ｅ） で表わされる化合物及びその製法について開示され、ア
ンギオテンシン関連高血圧症の如き高血圧症処置剤や肝
疾患処置剤としての利用に関しても記載されている。

しかしながら、この提案の該式（Ｅ）には、本発明式（
Ｉ）化合物に特定され九Ｒ１が低級アルキル基の場合に
はＲ１は置換フェニル−低級アルキル基を示す化合物は
包含され得ない。そして、当然のことながら、該提案に
は、そのような本発明式（Ｉ）化合物の存在及びその薬
理作用を示唆し得る開示は全く記載されていない。

又更に°、特開昭５．７−１９３４５０舟（対応米国出
願ｓｅｒ、Ｎｏ　　２６４７５２）には、下記式で表わ
される化合物が開示され、中枢神経系において情報伝達
物質と考えられる化合物エンケファリンに作用するエン
ケファリナーゼ酵素阻害化合化合物に特定された−（Ｃ
Ｍ、）−Ａ−Ｒ”を有する化合物は包含され得ない。そ
して、当然のことながら、該提案には、そのよう表本発
明式（Ｉ）化合物の存在及びその薬理作用を示唆し得る
開示は全く記載されていない。

更に、本発明者等の一部の発明者を包含する発明者等に
よって、特開昭５８−１４００６５号にメルカプトベン
ジル脂肪酸誘導体類及びその製法が提案された。この提
案には下記式ＣＧ）（Ｇ） で表わされる化合物及びその製法について開示され、ア
ンギオテンシン関連高血圧症の如き高血圧処置剤や肝疾
患処置剤、さらには炎症性疾患処置剤などの用途に関し
ても記載されている。

しかしながら、この提案の上記式（Ｇ）には、本発明式
（Ｉ）化合物に特定され九Ｒ１が低級アルキル基の場合
にはＲ′は置換フェニル−低級アルキル基を示す化合物
は包含され得ない。そして、当然のことながら、そのよ
うな本発明式（Ｉ）化合物の存在及びその薬理作用を示
唆し得る開示は全く記載されていない。

本発明者等は、メルカグト脂肪酸類誘導体について更に
研究を進めてきた。

その結果、上述の如き従来公知文献未記載の前記本発明
式（Ｉ）化合物及びその塩類が安定に存在することを発
見し且つその合成に成功した。更に、該式（Ｉ）化合物
が優れたアンギオテンシン変換酵素阻害作用を示し、更
に優れたりウマチ様因子不活性化作用を有し、アンギオ
テンシン変換酵素阻害剤として、またリフマチ様因子不
活性化剤として有用でおることを発見した。従って、本
発明の目的は、前記式（Ｉ）化合物およびその用途を提
供するにある。

本発明の上記目的、および更に多くの他の目的ならびに
利点は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。

前記式（Ｉ）中、Ｒ′の低級アルキル基、としては０１
〜Ｃ１のアルキル基、とくに好ましくは、メチル基を例
示することができ、フェニル低級アルキル基としては、
ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基の如キ
フェニルＣ３〜Ｃ３アルキル基、とくに好ましくは、ベ
ンジル基、フェネチル基の如きフェニルＣ１〜Ｃ！アル
キル基を例示することができる。また、置換フェニル低
級アルキル基の置換基としては、例えば、クロール、プ
ロームなどのハロゲン原子、低級アルキル基たとえば、
ＣＩ　””　ＣＢのアルキル基、低級アルコキシ基たと
えば６１〜Ｃ３のアルコキシ基、好ましくは、クロール
、メチル基、Ｃｌ−０２のアル同様なフェニル低級アル
キル基を例示することができ、置換基の位置としては、
オルト、メタ、ノクラ、のいづれの位置でもよく、また
置換基の数としては、モノおよびジ置換体を好ましく例
示することができる。

本発明の前記式（Ｉ）化合物は、例えば、下記のように
して製造することができる。

下記式（Ｉ） ％式％（Ｉ） 但し、式中 Ｒ２は低級アルキル基、フェニル基、又はベンジル基を
示し、 ＲａＦｉ水素原子または低級アルキル基を示し、 Ａは、ＳもしくはＳＯ，を示し、 ＊は不斉炭素原子を示す、 “で表わされるアミノカルボン酸化合物と、下記式但し
、式中 Ｒ１は、低級アルキル基またはフェニル−もしくは置換
フェニル−低級アルキル 示し、 ＊は、不斉炭素原子を示す、 で表わされる、メルカプト脂肪酸もしくはその反応性誘
導体とを反応させて得られる、下記式（Ｉ′）Ｒ電 Ｒ”　　ＣＯＯＫ 、４−Ｒｔ　　　　　　　　　　　　　　（　１　’）
但し式中、Ｒ”　Ｆｉ低級アルキル基又はフェニル−も
しくは置換フェニル−低級アルキル基を示し、 Ｒ２は低級アルキル基、フェニル基、又はベンジル基を
示し、 Ｒｓは水素原子又は低級アルキル基を示し、ＡはＳもし
くはＳＯ！を示し、 上記に於て、Ｒ１が低級アルキル基の場合には、Ｒ１は
置換フェニル−低級アルキルて式中本は不斉炭素原子を
示す、 で表わされる、ベンゾイルチオ脂肪酸誘導体を、酸もし
くはアルカリで処理する方法である。

本発明において上記方法の実施に際しては、反応は、式
（璽）メルカプト脂肪酸の反応性誘導体を用いて行うこ
とができ、このような反応性誘導体としては、式（扉）
メルカプト脂肪酸の活性エステル類、酸無水物、酸ノ・
ロゲン化物などを例示することができる。また、反応は
適当な活性化剤の存在下に行うこともでき、式（Ｉ）メ
ルカプト脂肪酸の形で反応を行う場合には、このような
活性化剤の存在下に行うことが、とくに好ましい。

このような活性エステル類の例としては、式（Ｉ）　化
合物の例えば７７ノメチルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、２＋’＋５−）リクロロフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステル、■−ヒドロキシフタ
ル酸イミドエステル、■−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステル、８−ヒドロキシキノリルエステル、２−ヒドロ
キシフェニルエステル、２−ヒドロキシピリジルエステ
ル、２−ピリジルチオールエステル、などを例示するこ
とができる。又、上記酸ノ・ロゲン化物としては、好ま
しくは、酸クロリド、酸プロミドを挙げることができる
。更に、上記活性化剤の好適剤としてｄＮ、Ｎ−ジシク
ロへキシルカルボジイミドを例示することができる。

上記方法の実施に際して、活性化剤の存在下もしくは不
存在下に、式（菖）アミノカルボン酸化合物と式（Ｉ１
）メルカプト脂肪酸もしくはその反応性誘導体を反応さ
せる反応温度は、適宜に選択できるが、例えば、約−５
℃〜約８０℃程度、よシ好ましくは約り℃〜室温程度の
反応温度を例示することができる。

反応は、所望により溶媒中で行うことができ、かかる溶
媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；たとえば、酢酸エチル、酢酸イソ
アミルなどのエステル類；たとえば、＃、＃−ジメチル
ホルムアミド、／Ｙ−メチル−２−ピロリドン、に、Ｗ
−ジメチルアセトアミドなどの〃−アルキルアミド類；
その他、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホニ
ルアミド、水など適宜の溶媒を例示できる。これらは単
独もしくは併用して利用することができる。

又反応は、必要に応じアルカリの存在下に行うことがで
き、特に上記式（Ｉ）のメルカプト脂肪酸の反応性誘導
体として、酸無水物や酸ノ・ロゲン化物を用いた場合に
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウムなどのアルカリの存在下に行うのが好ましい。

上記式（Ｉ１）化合物と式（鳳）化合物とは、化学量論
的に反応するがこれらの二成分が反応系にかならずしも
当量関係で存在する必要はなく、二成分の量比は、原料
の組合わせ、その他の条件に応じて、好結果が得られる
ように適宜に選択することができる。

上述のようにして得られる式（ｌ′）化合物中のベンゾ
イル基を水素原子に転化して本発明の式（Ｉ）化合物を
形成するには、例えば、液体アンモニアの存在下、金属
ナトリウムと処理するか、或は、適当な溶媒、たとえば
水、メタノール、エタノール、酢酸などの液体媒体中、
たとえば、塩酸、臭化水素酸などの無機酸、または、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、ア
ンモニア、メチルアミン、エチルアミン、トリメチルア
ミン、ヒドラジン、ヒドラジンハイドラート、ナトリウ
ムメチラートなどのアルカリと、たとえば約−５℃〜約
８０℃の如き温度に於て反応させ、除去することができ
る。この反応の実施に際しては、窒素雰囲気下または水
素雰囲気下で行うことが好ましい。

このようにして式（Ｋ′　）化合物からベンゾイル基を
除去して得られる本発明の式（Ｉ）メルカプト脂肪酸類
誘導体は、必要あれば中和し、それ自体公知の手段、た
とえば、抽出、転溶、各種のクロマトグラフィー、結晶
化、再結晶、再沈殿などの手段を適宜に選択し、或は組
み合わせて単離もしくは精製することができる。

このようにして得られる本発明の式（Ｉ）化合物は、塩
基との塩を形成することができる。このような塩の例と
しては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナ
トリウム塩やカリウム塩、アルカリ土類金属塩たとえば
カルシウム塩やマグネシウム塩、さらにはアミン塩など
を例示することができる。本発明の式（Ｉ）メルカプト
脂肪酸類誘導体の塩類は、上記例示の如き生理学的に許
容しうる塩類であるのが好ましい。

このようにして得ることができる前記式（Ｉ）目的化合
物は、２個の不斉炭素原子を有し、これは該式（Ｉ）に
おいて＊を付して示した。その為、本発明式（Ｉ）化合
物はジアステレオマーまたはラセミ体として存在するこ
とができ、本発明において、式（Ｉ）は、これらを包含
した表現である。

本発明式（Ｉ）化合物は、家兎の肺から単離したアンギ
オテンシンＩ変換酵素を用い、ヒグリルーＬ−ヒスデジ
ルーＬ−ロイシンを基質とシ、酵素阻害作用を試噴した
ところ、すぐれたアンギオテンシン！変換酵素阻害作用
を示した。このことから本発明化合物は、アンギオテン
シン関連高血圧症の処置剤として有用である。

更に、本発明化合物の他の優れた薬理学的性質は、リウ
マチ様因子を不活性化する性質を有することである。

リウマチ様因子は、関節リウマチ患者の血清中に見出さ
れる抗体で、関節リウマチの病変に一次的に関与すると
いわれており、（Ｈｏｏｌｌａｎｄｅｒ。

／、１．、ｔｔｔｃ、Ａｎｎ、Ｉｎｔ、Ｍａｄ、６２：
２７１〜２８０．１９６５）、臨床上でもリウマチ様因
子の消長が関節リウマチの病状の指標に用いられており
、（大藤　真：最新医学、２８ニア１．１９７３）病状
の改善された場合には、リウマチ様因子も陰性化してい
る例が多い。この様にリウマチ様因子を不活性化する薬
理学的性質は、関節リウマチ炎の治療において有旧な性
質である。

次に、実験例により、本発明化合物の有用性を説明する
。

実験例　１ ヒグリルーＬ−ヒスチジルーＬ−ロイシン（基質）を０
．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ８，３）に溶かしＩ
ＳＬ５ｍ＆の基質液を調製した。また、本発明化合物を
同様の緩衝液に溶かし、各種濃度の検液を調製した。ウ
サギ肺より精製したアンギオテンシン東変換酵素溶液（
活性：Ｌ３４μ／ＬＬ！７りを同様の緩衝液で希釈し、
その吸光度の値が約０、４となる様に調製した。（酵素
液）検液１．１０−および酵素液０．０５ｍ！を混合し
、３７℃で５分間グレインキュ療ベートしたのち基質液
０．０１　ｔｘｔを加えて３７℃で３０分間インキュ翳
ベートした。次いで水冷下にＮ−塩酸０．２５ｄを加え
て反応を停止させ、反志液に酢酸エチルＬ５Ｍｔを加え
て１５秒秒間上んしてから遠心分離し、酢酸エチル層Ｉ
Ｗ１ｔを分取した。酢酸エチル層を蒸発乾固し、アンギ
オテンシン！変換酵素の作用によシ、基質から生成した
馬尿酸を得た。これにより１Ｍ塩化ナトリウム１−を加
えて１５秒秒間上んした後、２２８ｒＬ？？Ｌにおける
紫外部吸収を測定した。

酵素活性が０％、および１００％の対照試料について同
様に操作し、これと比較して、各濃度における検液の阻
害率を計算し、濃度と阻害率の関係から、各化合物の阻
害効果を酵素の活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ，。）
として表わした。

このようにして得られた、本発明化合物のＩＣｓ◎を下
掲第１表に示した。

第　　　１　　　表 実験例　２ ている、リウマチ様因子陽性コントロール血清を用いた
。

−ルと等量混合し、３７℃で３時間インキニーベトした
。この反応液１滴（約αｏｓ＊）’ｉガラス板上に滴下
し、この上に、ポリステレンジテックス粒子に精製した
ヒトｒ−グロブリンを吸着させた試薬の１滴を加えてよ
く混合し、１分後の凝集の状態を観察した。

グリシン緩衝液についても同様に処理し、陽性対照とし
た。凝集の状態は次のように４段階に評価し、各試料に
ついて評価と濃度の関係を後掲第２表に示した。

リウマチ様因子 不活性化作用 陽性対照と同程度の凝集 を示す場合 凝集を認めるが凝集塊が陽性 対照根太きくない場合　　　　　　　　士わずかに凝集
を認める場合　　　　　十全く凝集を認めない場合　　
　　　　＋＋また、前記特開昭５５−５１０５４号の実
施例８に記載の下記式化合物についても同様に処理し、
その結果を比較例として第２表中に示した。

ＣＭ。

ＯＯＫ 以上の試験結果から、本発明化合物が優れたアンギオテ
ンシン変換酵素阻害作用およびリウマチ様因子不活性化
作用を有していることが明らかである。

本発明化合物またはその薬理学的に応用し得る塩は、こ
れをアンギオテンシン変換酵素関連高血圧症処置剤とし
て用いる場合、経口的、皮下、静脈内、筋肉内注射など
の非経口的、ま九は経直腸的な方法で投与できるが、特
に経口投与によるのが好ましい。

成人の治療に用いる場合には、通常体重１ゆ当シに０．
００５　ｔｒｙ〜１００岬の範囲で投与し、特にｏ、ｏ
ｔｙｙ〜５０〜が好ましい。

また、これらをリウマチ様因子不活性化作用関連のリウ
マチ様疾患処置剤として用いる場合、経口的、非経口的
、経直腸的または経皮的な方法で投与できるが、特に経
口投与によるのが好ましい。

投与量は通常体重１ゆ当りに０．１η〜１００■の範囲
で投与し、特にα２■〜５０１ＩＦが好ましい。

本発明の処置剤は高血圧症、リウマチ様疾患にする処置
剤としての利用を例示することができる。

次に、本発明の具体的な製剤例を例示するが、本発明は
これら製剤例に限定されるものではない。

本発明の有効成分を経口投与する場合には、錠剤−顆粒
剤、散剤、カプセル剤、液剤とすればよく、医薬的に許
容し得る配合剤を配合し、所望の有効成分を含有する製
剤とすることができる。

固形剤用配合剤としては、例えばデンプン類、乳糖、シ
ョ糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、リン酸カル
シウム、硫酸カルシウム、トラガント、ゼラチン、アラ
ビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエチレ
ングリコール、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油等が例示できる。

経口用液剤は、水剤又はシロップ剤等にすればよく、通
常用いられる添加剤例えばメチルセルローズ、フルビッ
トシロップ等を添加してもよい。

また、注射剤として使用する場合には、通常水溶液の形
態にすればよく、この際普通用いられる安定剤などを含
有してもよい。

また、経直腸的投与には、全開などにするのがよく、配
合剤としては、例えば、カカオバター、ポリエチレング
リコール、半合成グリセリドなどが使用でき、この際、
通常用いられる安定剤などを含有してもよい。

更にまた、経皮的に使用する場合には、軟膏剤などにす
ればよく、この際通常用いられる安定剤などを含有して
もよい。

これらの製剤は、有効成分を約１％以上、好ましくは約
１０％〜第９９％含有させることができる。

製剤例　Ｌ　錠剤 下記の成分を有する錠剤を、通常の方法で調製した。

実施例２の化合物　　　　　　　　　　　７０部乳糖　
　　　　　　　１０部 ぼりビニルピロリドン　　　　　　　　　　　８部タル
ク　　　　　　　　　　　　　　　　　１０部殿粉　　
　　　　　　２部 製剤例　２　散剤 下記の成分を混和して散剤とした。

実施例２の化合物　　　　　　　　　　　２０部メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム　　　１０部乳糖　　　　
　　　　７０部 製剤例　３．　カプセル剤 下記の成分を混合し、これを硬質ゼラチンに充てんする
ことによって、カプセル剤を調製した。

実施例３の化合物　　　　　　　　　　　７０部乳糖　
　　　　　　　２５部 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５部製剤例
　４．　シロップ剤 下記成分を混和してシロップ剤とした。

実施例１０の化合物　　　　　　　　　　　５部白糖　
　　　　　　　１５部 精製水　　　　　　　　　　　　　　　　８０部製剤例
　５．注射剤 下記成分を注射用蒸留水に溶解し全量を１００部（容量
）とする。得られた溶液をアングルに分注した後滅菌し
た。

実施例１Ｏの化合物　　　　　　　　　　１０部ブドウ
糖　　　　　　　　　　　　　　４部製剤例　６．軟膏
剤 実施例１の化合物１０部を親水軟膏９０部に合して軟膏
とした。

製剤例　７．全開 下記の成分を均等に混和し、全剤型に注入し、放冷固化
させて全開とした。

実施例５の化合物　　　　　　　　　　　２０部カカオ
バター　　　　　　　　　　　　　８０部次に、本発明
の特に好ましい化合物の製造法につき、実施例により詳
述するとともに、その物理データを第３表及び第４表に
示した。また、本発明化合物（Ｉ）の、出発物質である
前記式（Ｉ）化合物及びその反応性鰐導体には新規化合
物もアシ、それらのうち主な化合物の製造法を合成例１
〜５に記した。

合成例　１゜ ３−ベンゾイルチオ−２−（４−メチルベンジル）グロ
ノぞノイルクロリド ＫＯＨ２７，９を水３０−に溶解し、ｐ−メチルベンジ
ルマロン酸ジエチルエステルｓｚ９ｇを徐々に加え、２
時間煮沸させる。今後、水２０−を加え、濃ＨＣＩにて
ｐＨ１とし析出する結晶をエーテル抽出、〃α、ＳＯ４
で乾燥する。減圧下濃縮してｐ−メチルベンジルマロン
酸を白色結晶として４０．８ｇ（９８％）得る。

ここのマロン酸２０．３　Ｉ！を冷却下５０％ジメチル
マミン水溶液１７．６　、Ｆと水２０−に溶解後、さら
にｐ−メチルベンジルマロン酸２０．３１Ｉを溶解する
。これに３５％ホルムアルデヒド水溶液１ａ８ＩＩＩを
加えると２０分後に固化する。室温にて２時間放置後、
ろ取、水洗、アセトンで洗浄し風乾する（４１８．９）
。この中間体４ＺＩＦを１１Ｖ−ＮａＯＨ１６０−に溶
解し、ＩＮ＋−Ｈ，５０，で中和しながら２時間還流加
熱する。今後、１０％Ｈ，Ｓ０４で強酸性とし、析出す
る結晶をろ取、水洗、乾燥して、２１ｐ−メチルベンジ
ル）アクリル酸を２１．６ＪＦ（６３％）得る。

このアクリル酸１７．６９にチオ安息香酸１４．５１を
加え、おだやかに加熱して溶解した後、水浴上２時間加
熱する。反応後、生成物をシクロヘキサンより再結晶し
て３−ベンゾイルチオ−２−（４−メチルベンジル）プ
ロピオン酸を２Ｔｉ（８７％）簸得る。

このプロピオン酸９．４３　ｇに塩化チオニル６−を加
え、室温にて一夜攪拌する。過剰の塩化チオニルを減圧
下留去して３−ベンゾイルチオ−２−（４−）ｆルベン
ジル）プロノダノイルクロリドを油状物として定量的に
得る。１０．０．９合成例　２ ３−ベンゾイルチオ−２−（２−メトキシベンジル）フ
ロックノイルクロリド 合成例１と同様にしてｐ−メチルベンジルマロン酸ジエ
チルエステルの代わりに、Ｏ−メトキシベンジルマロン
酸ジエテルエステルヲ用いて、３−ベンゾイルチオ−２
−（２−メトキシベンジル）プロパノイルクロリドを油
状物として得る。

合成例　λ ２−（ベンゾイルチオ）メチル−４−（４−メトキシフ
ェニル）ブチリルクロリド 無水エタノール４０ｍ１に金属ナトリウム１．９３ｙヲ
溶解ｔ、、マロン酸ジエチルエステル２６．９．９を滴
下し、１０分間還流加熱する。これにｐ−メトキシフェ
ネチルプロミド１８．１．！ｉ’を１時間で滴下し、６
時間還流加熱する。今後、水２００ｒｎｔを加え析出し
た油状物をエーテル抽出、Ｍα、ＳＯ４乾燥後、溶媒を
留去する。残留物を減圧蒸留して、ｐ−メトキシフェネ
チルマロン酸ジエチルエステルを無色油状物として２ｏ
、ａ、！１ｌ（８２％）得る。

６ｐ１５９−１６０℃（２ｍＨｇ） 次に、合成例１と同様にしてｐ−メチルベンジルマロン
酸ジエチルエステルの代わりに、このｐ−メトキシフェ
ネチルマロン酸ジエチルエステルを用いて、２−（ベン
ゾイルチオ）メチル−４−（４−メトキシフェニル）ブ
チリルクロリドを油状物として得る。

合成例　本 ３−ベンゾイルチオ−２−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）プロパノイルクロリド ベンゼン１００−に３，４−ジメトキシベンズアルデヒ
ド５（Ｉ１マロン酸ジエチルエステル４ＪＬ２ＩＩ、　
　ぎベリジン３ゴおよび酢酸１．５　ｍｌを溶解し、６
時間還流加熱する。生成する水はベンゼンと共沸して除
かれる。今後、ベンゼン１ｏｏ−を加えて、水１００ｍ
Ｘ２．１Ｎ−ＨＣｌ　１００ｍｌ×２さらに飽和ＮａＨ
Ｃ０，１００ｍで洗浄する。水洗液をベンゼン３０−で
抽出し、２つのベンゼン層を合せて■α、ＳＯ４乾燥、
ベンゼン留去後の残留物を減圧蒸留して、３，４−ジメ
トキシベンシリテンマロン酸ジエチルエステル８５．６
ＩＩ（９２％）を無色油状物として得る。

これをインプロパノール２００Ｔｎｔに溶解し、水冷下
水素化ホウ素す）　ＩＪウム１０．５．９を徐々に加え
、５℃にて１時間、さらに１０〜２０℃にて１時間攪拌
する。３１の水を加えエーテル抽出、乾燥後、濃縮して
残留物を減圧蒸留して３，４−ジメトキシベンジルマロ
ン酸ジエチルエステル７９．５１Ｉ（９１％）を無色油
状物として得る。

次に、合成例１と同様にしてｐ−メチルベンジルマロン
酸ジエチルエステルの代わりに、ここで製造した３、４
−ジメトキシベンジルマロン酸ジエチルエステルを用い
て、３−ベンゾイルチオ−２−（３，４−ジメトキシベ
ンジル〕プロノ！ノイルクロリドを油状物として得る。

合成例　５゜ ３−ベンゾイルチオ−２−（４−エトキシベンジル）プ
ロパノイルクロリド 合成例４と同様にして、３，４−ジメトキシベンズアル
デヒドの代わシにｐ−エトキシベンズアルデヒドを用い
て、３−ベンゾイルチオ−２−（４−エトキシベンジル
）フロックノイルクロリドを油状物として得る。

実施例　Ｉ Ｓ−エチル−ｙ−〔３−メルカプト−２−（４−メトキ
シベンジル）フロックメイル〕−Ｌ−システィン １）　　Ｓ−エチル−Ｌ−システィン７．５Ｉを１Ｎ−
ＮａＯＨ５０−およびアセトン１００−に溶解し、水冷
攪拌下、３−ベンゾイルチオ−２−（４−メトキシベン
ジル）′ｆロノ々ノイルクロリド１７．４１およびＩＮ
−ＮａＯＨ５０−を弱７Ａ／カリ性に保持しながら交互
に滴下する。その後、室温にて２時間攪拌し、反応液を
濃塩酸で強酸性とし、酢酸エチルで抽出、水洗、Ｈａ、
ＳＯ，で乾燥する。溶媒留去後の残留物をシリカゲルカ
ラムクロマト精製（ＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ）して〃−（
３−ベンゾイルチオ−２−（４−メトキシベンジル）ク
ロパノイル〕−，５−エチル−Ｌ−システ　”イン１１
．７ｇ（５１％）を無色結晶として得る。

この生成物１Ｌ７Ｉ！を濃アンモニア水２０ｆＲｔに溶
解し、室温にて一夜攪拌する。反応後、水で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。水層を濃塩酸で強酸性とし析出す
る油状物を酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、Ｎ
α、ＳＯ４で乾燥する。濃縮後の油状物をシリカゲルカ
ラムクロマト（ベンゼン−酢酸エチル）で精製してＳ−
エチル−Ｍ−（３−メルカプト−２−（４−メトキシベ
ンジル）プロパノイル〕−Ｌ−システィン４！ｌ’（５
０％）を無色油状物として得る。

２）　１）で製造したＳ−エチル−＃−（３−メルカプ
ト−２−（４−メトキシベンジル）プロ・ぞノイル〕−
Ｌ−システィンをエーテルに溶解し、当量のジシクロヘ
キシルアミンのエーテル溶液を加える。析出する結晶を
ろ取し、酢酸エチルより再結晶して表題化合物のジシク
ロヘキシルアミン塩を得る。

実施例　−２ Ｍ　−Ｃ２−’　（４−クロロベンジル）−３−メルカ
クトフロパノイル〕−５−エチル−Ｌ−システィン 実施例１と同様にして、３−ベンゾイルチオ−２−（４
−メトキシベンジル）プロパノイルクロリドの代わりに
３−ベンゾイルチオ−２−（４−クロロベンジル）プロ
ノぐノイルクロリドヲ用いて、中間体のＮ−〔３−ベン
ゾイルチオ−２−（４−クロロベンジル）ｆロバノイル
）−５−エテル−Ｌ−システィンと無色結晶として得る
。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して表
題化合物を無色結晶として得る。

実施例　３ ＃−［２−（４−エトキシベンジル）−３−メルカｆト
プロＡノイル〕−５−エチル−Ｌ−システィン 実施例１と同様にして、３−ベンゾイルチオ−２−（４
−メトキシベンジル）プロパノイルクロリドの代わりに
、３−ベンゾイルチオ−２−（４−エトキシベンジル）
プロパノイルクロリドを用いて、中間体の＃−［３−ベ
ンゾイルチオ−２−（４−エトキシベンジル）デロノ！
ノイル）−，５−エチル−Ｌ−システィンを無色油状物
として得る。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して表
題化合物を無色油状物として得る。

実施例　４ Ｓ−エテル−〃−〔３−メルカプト−２−（３゜４−ジ
メトキシベンジル）プロパノイル〕−Ｌ−システィン 実施例１と同様にして、３−ベンゾイルチオ−２−（４
−メトキシベンジル）フロノ々ノイルクロリドの代わり
に、３−ペンゾイルテ・オー２−（３，４−ジメトキシ
ベンジル）プロノぐノイルクロリドを用いて、中間体の
に−〔３−ベンゾイルチオ−２−（ａ、４−ジメトキシ
ベンジル）プロパノイル］−５−ｘチルーＬ−システ植
ンヲ無色油状物として得る。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して表
題化合物を無色結晶として得る。

実施例　５ Ｓ−エチル−■−〔３−メルカプト−２−（４−メチル
ベンジル）プロパノイル〕−Ｌ−システィン 実施例１と同様にして、３−ベンゾイルチオ−２−（４
−メトキシベンジル）プロパノイルクロリドの代わりに
、３−ベンゾイルチオ−２−（４−メチルベンジル）グ
ロノぞノイルクロリドヲ用いて、中間体のＮ−〔３−ベ
ンゾイルチオ−２−（４−メチルベンジル）７６０ノ母
ノイル〕−５−エチル−Ｌ−システィンを無色結晶とし
て得る。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して表
題化合物と無色結晶として得る。

実施例　６ Ｓ−エテル−＃−４２−（メルカプトメチル）−４−（
４−メトキシフェニル）ブチリル）−２，−システィン 実施例１と同様にして、３−ベンゾイルチオ−２−（４
−メ）キシベンジル）プロパノイルクロリドの代わシに
、２−（ベンゾイルチオ）メチル−４−（４−メトキシ
フェニル）ブチリルクロリドを用いて、中間体の＃−［
２−（ベンゾイルチオ）メチル−４−（４−メトキシフ
ェニル）ブチリル］−５−エチルーＬ−システインヲ無
色結晶として得る。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して、
表題化合物を無色結晶として得る。

実施例　７ Ｓ−ベンジル−■−（２−ベンジル−３−メルカプトグ
ロノぞノイル）−Ｌ−システィン実施例１と同様にして
、Ｓ−エチル−Ｌ−システィンの代わりに、Ｓ−ベンジ
ル−Ｌ−システィンを用い、３−ベンゾイルチオ−２−
（４−メトキシベンジル）グロノぐノイルクロリドの代
わシに、３−ペンソイルチオ−２−ベンジルプロ／＃　
／　（ルクロリドを用いて、中間体のＭ−（３−ベンゾ
イルチオ−２−ベンジルプロツノイル）−５−ベンジル
−Ｌ−システィンを無色結晶として得る。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して表
題化合物を無色油状物として得る。

実施例　８ Ｓ−ベンジル−■−（２−ベンジル−３−メルカプトグ
ロノやメイル）−Ｎ−メチル−Ｌ−システィン 実施例１と同様にして、Ｓ−エチル−Ｌ−システィンの
代わりにＳ−ベンジル−■−メチルーＬ−システィンを
用い、３−ベンゾイルチオ−２−（４−メトキシベンジ
ル）プロ／ぐノイルクロリドの代わりに３−ベンゾイル
チオ−２−ベンジルプロパノイルクロリドを用いて、中
間体のＮ−（３−ヘンソイルチオ−２−ペンジルプロ／
４’／イル）−５−ベンジル−Ｍ−メチル−Ｌ−システ
ィンを無色油状物として得る。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して表
題化合物を無色油状物として得る。

実施例　９ Ｓ−ベンジル−■−（３−メルカプト−２−メチルグロ
パノイル）−Ｍ−メチル−Ｌ−システィン実施例１と同
様にして、Ｓ−エテル−Ｌ−７ステインの代わりにＳ−
ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−システィンヲ用い、３−ベ
ンゾイルチオ−２−（４−メトキシベンジル）プロパノ
イルクロリドの代わりに、３−ベンゾイルチオ−２−メ
チルグロノノイルクロリドを用いて、中間体に−〔３−
ベンゾイルチオ−２−メチルブロックノイル）−５−ベ
ンジル−Ｍ−メチル−Ｌ−システィンヲ無色油状物とし
て得る。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して、
表題化合物を無色油状物として得る。

実施例　１０ ？ｌ−Ｃ２−＜４−クロロベンジル）−３−）ルカプト
グロノぐノイル〕−５−エチルーＬ−システィンスルホ
ン 実施例１と同様にして、Ｓ−エチル−Ｌ−システィンの
代わりにＳ−エチル−Ｌ−システィンスルホンを用い、
３−ベンゾイル−２−（４−メトキシベンジル）プロパ
ノイルクロリドの代わシに３−ベンゾイル−２−（４−
１０ロベンジル）プロパノイルクロリドを用いて中間体
のＮ−［３−ペンソイル−２−（４−クロロベンジル）
７ａロノぐノイル〕−５−エチルーＬ−システィンスル
ホンを得る。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して表
題化合物を無色結晶として得る。

実施例　１１ Ｓ−エテル−■−〔３−メルカプト−２−（４−メチル
ベンジル）クロパノイル〕−Ｌ−システィンスルホン 実施例１と同様にして、Ｓ−エチル−Ｌ−システィンの
代わシにＳ−エチル−Ｌ−システィンスルホンヲ用い、
３−ベンゾイルチオ−２−（４−メトキシベンジル）プ
ロパノイルクロリドの代わりＫ　３−　ベンゾイルチオ
−２−（４−メチルベンジルングロノ４ノイルクロリド
を用いて、中間体Ｍ−（３−ペンソイルチオ−２−（４
−メチルベンジル）フロノ々ノイル〕−３−エチル−Ｌ
−システイルスルホンを得る。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して、
表題化合物を無色結晶として得る。

実施例　１２ Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジル−３−メルヵプトグ
ロノぐノイル）−Ｌ−システィンスルホン実施例１と同
様にして、Ｓ−エチル−Ｌ−システィンの代わりにＳ−
ベンジル−Ｌ−システインスルホンヲ用い、３−ペンソ
イルチオ−２−（４−メトキシベンジル）プロ／々ノイ
ルクロリドの代ワリに３−ヘンジイルチオ−２−ペンジ
ルプロノ々ノイルクロリドを用いて、中間体Ｍ−（３−
ベンゾイルチオ−２−ベンジルグロノ々ノイル）−５−
ベンジル−Ｌ−システィンスルホンヲ得る。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して、
表題化合物を無色結晶として得る。

実施例　１３ Ｓ−エチル−Ｎ−Ｃ２−（メルカゾトメチル）−４−（
４−メトキシフェニル）ブチリル〕−Ｌ−システィンス
ルホン 実施例１と同様にして、Ｓ−エテル−Ｌ−シスナインの
代わりにＳ−エチル−Ｌ−システィンスルホンを用い、
３−ベンゾイルチオ−２−（４−メトキシベンジル）プ
ロパノイルクロリドの代わシに、２−（ベンゾイルチオ
）メチル−４−（４−メトキシフェニル）ブチリルクロ
リドを用いて、中間体Ｍ−１：２−（ベンゾイルチオ）
メチル−４−（４−メトキシフェニル］フチリル〕−５
−エチル−Ｌ−システィンスルホンを無色結晶として得
る。

実施例　１４ Ｍ−（２−ベンジル−３−メルカゾトグロパノイル）−
５−フェニル−Ｌ−システィン 実施例１と同様にして、Ｓ−エチル−Ｌ−システィンの
代ワリにＳ−フェニル−Ｌ−システィンを用い、３−ベ
ンゾイルチオ−２−（４−メトキシベンジル）ゾロノぐ
ノイルクロリドの代わシに３−ヘンジイルチオ−２−ペ
ンジルプロノ９ノイルクロリドを用いて、中間体■−（
３−ベンゾイルチオ−２−ペンジルプロノ々ノイル）−
５−−ｙエニルーＬ−システィンを無色油状物として得
る。

さらに、この生成物を濃アンモニア水で加水分解して、
表題化合物を無色結晶として得る。

実施例　１５ Ｓ−エテル−〃−〔３−メルカプト−２−メトキシベン
ジル）ｆロノ９ノイル〕−Ｌ−７ステイン実施例１と同
様にして、３−ベンゾイルチオ−２−（４−メトキシベ
ンジル）プロツノイルクロリドの代わりに、３−ベンゾ
イルチオ−２−（２−メトキシベンジル）プロパノイル
クロリドを用（λ− ｒ− いて、中間体＊−（ａ−ベンゾイルチオ−２−メトキシ
ベンジル）クロパノイル〕−５−エチルーＬ−システィ
ンを無色油状物として得る。　　−さらに、この生成物
を濃アンモニア水で加水分解して、表題化合物を無色結
晶として得る。

実施例　１６ Ｓ−エチル−■−〔３−メルカプト−２−（４−メトキ
シベンジル）グロノ臂ノイル〕−Ｌ−システィンのカリ
ウム塩 Ｓ−エチル−■−〔３−メルカプト−２−（４−メトキ
シベンジル）デロノ々メイル〕−Ｌ−システィンＬｌ、
９の酢酸エチル溶液に、２−エチルヘキサン酸カリウム
α５５Ｎの酢酸エチル溶液を加えて攪拌する。濃縮後、
エーテルを加えて生ずる沈殿ラニーチル、次いでヘキサ
ンで洗浄後、減圧下乾燥して表題化合物を白色粉末とし
て得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し式中、Ｒ＾１は低級アルキル基又はフェニル−もし
   くは置換フェニル−低級アルキ ル基を示し、 Ｒ＾２は低級アルキル基、フェニル基、又はベンジル基
   を示し、 Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を示し、ＡはＳも
   しくはＳＯ＿２を示し、 上記に於て、Ｒ＾２が低級アルキル基の場合には、Ｒ＾
   １は置換フェニル一低級アルキル基を示し、且つＲ＾２
   がベンジル基の場合にには、Ｒ＾１はメチル基以外の上
   記Ｒ＾１を示す、そして式中＊は不斉炭素原子を示す、 で表わされるメルカプト脂肪酸類誘導体およびその塩類
   。 ２、該Ｒ＾１の置換フェニル−低級アルキル基が、ハロ
   ゲン原子低級アルキル基及び低級アルコキシ基よりなる
   群からえらばれた置換基で置換された置換フェニル−低
   級アルキル基である特許請求の範囲第１項記載のメルカ
   プト脂肪酸類誘導体およびその塩類。 ３、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し式中、Ｒ＾１は低級アルキル基又はフェニル−もし
   くは置換フェニル−低級アルキ ル基を示し、 Ｒ＾１は低級アルキル基、フェニル基、又はベンジル基
   を示し、 Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を示し、ＡはＳも
   しくはＳＯ＿２を示し、 上記に於て、Ｒ＾２が低級アルキル基の場合には、Ｒ＾
   １は置換フェニル−低級アルキル基を示し、且つＲ＾２
   がベンジル基の場合には、Ｒ＾１はメチル基以外の上記
   Ｒ＾１を示す、そして式中、＊は不斉炭素原子を示す、 で表わされるメルカプト脂肪酸類誘導体およびその医薬
   的に許容し得る塩類を有効成分として含有することを特
   徴とするリウマチ様因子不活性化剤。 ４、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、又はフェニル−も
   しくは置換フェニル−低級アル キル基を示し、 Ｒ＾２は低級アルキル基、フェニル基、又はベンジル基
   を示し、 Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を示し、ＡはＳも
   しくはＳＯ＿２を示し、 上記に於て、Ｒ＾２が低級アルキル基の場合には、Ｒ＾
   １は置換フェニル−低級アルキル基を示し、且つＲ＾２
   がベンジル基の場合には、Ｒ＾１はメチル基以外の上記
   Ｒ＾１を示す、そして式中、＊は不斉炭素原子を示す、 で表わされるメルカプト脂肪酸類誘導体およびその医薬
   的に許容し得る塩類を有効成分として含有することを特
   徴とするアンギオテンシン変換酵素阻害剤。