JPH03176465A - 含硫黄アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は免疫不全中自己免疫性疾患等、何らかの免疫異
常に起因する疾患の治療剤として有用な新規化合物を提
供するものである。

「従来技術」 近年、何らかの免疫異常に起因する疾患や、抗癌剤の副
作用等による免疫能の低下に関する研究が盛んになって
おり１その治療剤についての研究も数多くなされている
。胸腺で産生されるサイムリンは、９個のアミノ酸で構
成されるペプチドで、亜鉛とコンプレックスを形成して
、低下した免疫機能を回復させる作用を示す事が知られ
てかり、免疫不全や自己免疫性疾患に有効な薬物となる
可能性が示唆されている。しかしながら、１だ不明な点
も多く、特にサイムリン様活性を示す合成化合物につい
ての研究は、はとんどなされていない。

「発明が解決しようとする課題および課題を解決する為
の手段」 サイムリンは胸腺で産生される微量物質であシ、又、生
体成分である為、生体内に存在する分解酵素により分解
されやすく、臨床の場に応用するには問題も多い。そこ
で、本発明者等はサイムリンの効果発現機序に着目し、
硫黄原子を含む種々のアミノ酸誘導体を合成し、そのサ
イムリン様活性を調べた。

「発明の開示」 本発明は下記−紋穴〔Ｉ〕で表わされる化合物およびそ
の塩類に関する。

〔式中、 Ｒ１はＲ’−８−Ａ−Ｒ’−ＮＨ−Ａ−ｔたはＲ’−８
区冨］を示す。

Ｒ”　ハＲ’Ｓ−１タＨ−ＣＯ−Ｒ’　ｔ　示ｔ。

Ｒ３は水素原子１次は低級アルキル基を示す。

Ｒ４力よびＲ″は同一かまたは異なって、水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アル
カノイル基、（置換）フェニルカルボニル基またば（置
換）フェニル低級アルキル基を示す。

Ｒ６はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基オた
は低級アルキルアミノ基を示す。

Ｘば−ＣＨ２−１たは−ＣＯ−を示す。

Ａは直鎖または分枝の低級アルキレンを示す。

但し、Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ１がＲ’−８−Ａ−を示
す場合、Ｒ２は−ＣＯ−Ｒ＠を示す。以下同じ。〕上記
で規定したグループをさらに詳しく説明すると、 低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ヘキシ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個の炭素原子
°を有する直鎖または分校のアルキルを示し、 低級アルカノイルとは、アセチル、グロビオニル、ヘキ
サノイル、イソブチリル、ピパロイル等０２〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示し、 低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ヘキシルオキシ等の１〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示し、 （置換）ｙ工二ルカルボエル基シよび（置換）フェニル
低級アルキル基とは当該フェニル環が、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていて
もよい事を示す。

塩類とは、医薬として許容される有機または無機の酸シ
よび塩基との塩類を示し、例として、塩酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フーマル酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、トリエタノールア
ミン塩等が挙げられる。

本発明化合物は以下に示す様な方法により合成する事が
できる。

〔０）　　　　　　　Ｃｍ〕　　　　　　　　　　〔Ｆ
］本発明化合物でＸが−Ｃ〇−で表わされる化合物（式
〔■〕）は上記反応によシ合成できる。即ち、式〔■〕
で表わされる化合物と式（１１０で表わされる化合物を
ペプチド合成に汎用されるＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド等の縮合剤を用い縮合させるか、式
〔■〕で表わされる化合物を酸クロリド、酸無水物、混
合酸無水物、活性エステル等の活性誘導体に導き、式〔
■〕で表わされる化合物と反応させ式〔■〕で表わされ
る化合物を得る。

上記の反応は、ペプチド合成に汎用される方法で、反応
条件等峙に限定する必要はなく、汎用される条件を用い
ればよい。

〔■〕

本発明化合物でＸが−ＣＨ，−で表わされる化合物Ｃ式
〔■〕）は上記反応によう合成できる。即ち、式〔マ〕
で表わされる化合物と式（ＩＩＩ）で表わされる化合物
を縮合させた後、ＮａＢＨｌＣＮ等の還元剤を用いて還
元し、式［”ＶＩ］で表わされる化合物を得る。

１）および２）項で示した各化合物において、Ｒ’ｔ？
よびＲ２が低級アルカノイル、低級アルコキシ、（置換
）フェニルカルボニルまたは（ｆ換）フェニル低級アル
キルを含む様なグループである場合やＲ３が低級アルキ
ル基を示す場合に釦いて、それらが保護基の目的で使用
されるとき、１）または２）項で示した反応後または反
応途中で除去してもよい。

上記の方法によって得られた化合物は、常法によ勺前述
の様な塩類とすることができる。本発明化合物は不斉炭
素を有するので、光学異性体が存在するが、それらはい
ずれも本発明に包含される。

本発明化合物はサイムリン様活性を示し、免疫不全や自
己免疫性疾患等、何らかの免疫異常に起因する疾患の治
療剤として有用なものである。サイムリンは胸腺で産生
される微量物質で、亜鉛とコンプレックスを形成して、
低下した免疫機能を回復させる作用を示す事が知られて
いる。しかしながら、サイムリンを臨床の場に応用する
には種々の問題がある。そこで本発明者等は、サイムリ
ンの効果発現機序に着目し、硫黄原子を含む種々のアミ
ノ酸誘導体を合成し、そのサイムリン様活性を調べた結
果、後述の薬理試験の項で示す様に、本発明化合物は優
れた活性を示し、免疫不全や自己免疫性疾患等、何らか
の免疫異常に起因する疾患の治療剤とじて有用である事
を見い出した。免疫異常に起因する疾患には種々のもの
があり、例えば慢性関節リウマチ、慢性肝炎、貧血、全
身性エリテマトーデス、原発性免疫不全症、低γ−グロ
ブリン血症等が挙げられ、本発明化合物はそれらの種々
の疾患に対して有用なものである。本発明化合物はサイ
ムリンと同様、亜鉛とコンプレックスを形成して効果発
現すると考えられるが、実際に臨床で用いる際は、生体
内に存在する微量の亜鉛を利用し、コンプレックスを形
成させる事も可能であると考えられ、また塩化亜鉛等の
亜鉛塩を併用してもよい。本発明化合物は経口！たは非
経口投与することができる。投与剤型としては錠剤、カ
プセル剤、注射剤等があげられ、通常の製剤方法として
汎用されている技術を用いて製剤化することができる。

投与量は症状、剤型等によう適宜選択でき特に限定され
るものではない。

「実施例」 実施例Ｉ Ｎ−（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
メチルプロピオニル）−Ｌ−システィ／エチルエステル
　（化合物１） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル
プロピオン酸（２，５９）　ｋよびＬ−システィン　エ
チルエステル塩酸塩（２，３ｆｌ　’）の塩化メチレン
（２０ｄ）＠濁液に、窒素雰囲気下、水冷撹拌しながら
トリエチルアミン（３，４１Ｒ１）、次いでＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ。

２．５９　）を加えた後、室温にもどし一夜撹拌する。

反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え不溶物をρ遇
する。枦液を１０肇クエン酸水溶液、水、２Ｎ重曹水、
次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製して標記化合物１．４８ｙ（３６，０％）を得る。

〔α）　　−１０３，２°（ｅ＝０．９８５、メタノー
ル）ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃ＊　　）３３５０，３０００，
１７００゜１５１０．１３７０．１２６０．１１７０．
１０９０実施例２ Ｎ　−（２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−メチルプロピオニル）−Ｌ−システィン（化合物２） 実施例１で得られた化合物１（１，４０ｙ）のメタノー
ル（３０ｄ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しなが
らＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（５−）を加え、２．５
時間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え酸
性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られ
る油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記化
合物０．９８９　（７６，６多）を得る。

〔α）”Ｉ　＋　１９．４°（ｃｍ１．０、メタノール
）ＩＲ（ｆｌｌｍ、ｃｓｒ−’）　　３３０８，２９７
２．２９２４゜１７０８．１７０４，１６９２，１６７
７．１６５？。

１６４４．１６３４．１５０４．１３６５，１２４６゜
１５７ 実施例３ Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピオンル）−Ｌ−シ
スティン　塩酸塩　（化合物３）実施例２で得られた化
合物２　（０，２？　’）をＩＮ塩化水素／酢酸エチル
（３−）に溶解し、−夜室温で放置後減圧濃縮して標記
化合物０．１６９　（定量的）を得る。

〔α）　　−１７，７°（ｃｍ０．７８５、メタノール
）ＩＲｒｆｉｌｍ、ａｓｓ−”）３２９６，３１９２，
２９１６゜２ｇ４０．１７２６，１６６７．１５３８．
１５１６゜１２４０．１１９６．１０１８ 実施例４ Ｎ−Ｃ２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピル）−８−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−シス
ティン　メチルエステル　（化合物４） １）２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチルプ
ロピオン酸（８，８９ｙ）のメタノール（１００−）溶
液に、寒剤（食塩−氷）冷却下撹拌しながら、塩化チオ
ニル（４，８４ｙ）を加える。反応液を室温で５時間撹
拌後減圧濃縮する。得られる油状物を酢酸エチルに溶解
し、飽和食塩水、ＩＮ塩酸、次いで水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して下記化合物８．８７　
ｆｌ　（９４，３条’）を得る。

２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチルプロピ
オン酸　メチルエステル ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ−”）　　２９４４．１７１８，
１６０８゜１５０９．１４５７．１４３６，１２９９，
１２６２゜１２４５．１１？５，１１５２．１１２２．
１０３２゜２９ ２）水素化リチウムアルミニウム（０，７８１）の無水
エーテル（５０ｇ／）懸濁液に、１）項で得られたメチ
ルエステル（８，７３ｙ）の無水エーテル（１０−）溶
液を撹拌しながら、エーテルの還流温度に保ちつつ加え
る。滴下終了後室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルを
加え過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解させる。

反応液に水およびＩＮ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽
出する。有Ｉ！、ｇを水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧１１縮Ｌテ下ｆｆｉ化合物７．５６９　（
９７，３％　’）を得る。

２−’（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチルプロ
パツール ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｍ−’）　　３４１６，２９５２．２
９２４゜２Ｂ６４，１６１０，１５１０．１４６３，１
４３９゜１３００．１２４６，１１７５．１０３３．８
３０３）オキザリル　クロリド（３，８４ｙ）の無水塩
化メチレン（７０ｔｎり溶液に、窒素雰囲気下、−５０
〜−６０℃で無水ジメチルスルホキシド（４，７２１）
と無水塩化メチレン（１２ｔＩｌｌ）の混液を加え２分
間撹拌する。この溶液に、・２）項で得られた化合物（
６，２２ｙ）の無水塩化メチレ／（３０ｍ／）？Ｉ液を
加え、１５分間撹拌後、トリエチルアミン（１３，９ｙ
）を加え、さらに５分間撹拌する。

反応液を室温にもどし、室温で２時間撹拌する。

反応液に水を加え塩化メチレンで抽出する。有機層をＩ
Ｎ塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油
状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して下記化合物
５．２４ｙ（８５，１％）を得る。

２−（４−メ）キシベンジルチオ）−２−メチルプロピ
オンアルデヒド ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｍ−’）　　３３６８，２９５６．２
９２４゜２８３２．１７０５．１６０９，１５１１，１
４５９゜１４３９．１３００．１２４１．１１７５，１
１２４゜０３２ ４）３）項で得られたアルデヒド（５，４１ｙ）のメタ
ノール（３０１ｎり溶液に、室温で撹拌しながら、５−
（４−メトキシベンジルチオ）−Ｌ−システィン（７，
７０ｙ）のメタノール（１０ｄ）溶液を加え、室温でさ
らに３時間撹拌する。反応液にシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（０，６１１？　）のメタノール（５−）溶液を
加え、室温で１時間撹拌後減圧濃縮する。残渣に飽和重
曹水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトでｎ製
して標記化合物７．４９９　（６６，９％）を得る。

ＩＲ（ｆｉｌｍ、ｃｍ−’）２９１６．１７３５．１６
０９゜１５１１．１４５９，１２９９，１２４６，１１
７４゜０３２ 実施例５ Ｎ−Ｃ２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピル〕−８−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−シス
ティン　（化合物５） 実診例４で得られた化合物４　（６，１３？　’）のア
セトン（１８０ｍ）溶液に、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液（１９，８１Ｒ１”）を加え室温で４時間撹拌する。

反応液にＩＮ塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製して標記化合物４．２２ｙ（７
１％）を得る。

融点１３３〜１３６℃ 〔α）Ｄ　　　２４−３°（ｃｍ０．２５８、メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ　、（！ｌ１ｌ−’）　　２９１２．
２８３２，１５８０゜１５１０．１４５６，１３６７．
１２９９．１２４４゜１１７３．１０２９．８３１ 実施例６ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−Ｌ−シ
スティン　（化合物６） 実施例５で得られた化合物５（１，０Ｏｙ）の液体アン
モニア（３０ｍ）溶液に、窒素雰囲気下、金属す）　Ｉ
Ｊウム（ｏ、１５　ｙ　）を少量ずつ加える。

反応終了後塩化アンモニウムを加えた後、アンモニアを
留去する。残渣にメタノール（３０ｔ／）を加え、不溶
物を濾過し、Ｅ液を減圧濃縮する。残渣にメタノール（
１０１１１りを加え、生成する白色粉末を枦取して標記
化合物０．１１ｙ（２４％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）３４００．２５１６，１５７
７゜１５７０．１３６１ 実施例７ Ｎ−（２−メルカプトベンゾイル）−Ｌ−システィン　
（化合物７） ２−メルカプト安息香ｉ！！（２，０１ｙ）および４−
ジメチルアミノピリジン（２０ｇ９）のテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ、　５１１ｔり溶液に、水冷撹拌しながら
、ＤＣＣ（２，７０？　）のＴＨＦ（１０ｍ）溶液を滴
下し、水冷下３０分、室温で一夜撹拌する。反応液に酢
酸エチル（２０／）を加え、不溶物を濾過Ｌ７、ｐ液を
減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して２
−メルカプト安息香酸のポリチオエステル（’１．２１
’、７３％）を得る。このポリチオエステルをＴＨＦ　
（５ｔｎｌ　）に溶解し、室温で撹拌しなからＬ−シス
ティン（０，４０？　’）　ｋよび炭酸カリウム（０，
２５ｙ）の水（２ｍｅ）溶液を加えた後、室温で一夜撹
拌する。

反応液を減圧濃縮し、残渣に２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム
水溶液（５−）を加えた後、エーテルで洗浄する。水層
を２Ｎ塩酸で酸性とし、エーテルで抽出する。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して標記化合物
０．４７９　（１９，３％　）を得る。

融点１３６〜１３７℃（分解、塩化メチレン）ｃα〕Ｄ
−２０，６°（ｃｍ０．９９、メタノール）ＩＲ（ＫＢ
ｒ、ｃｓ＋　　）３３９６．２９３２．２５４０゜１７
１７．１６２４．１５０８．１４２２，１２１４゜１１
９８．１１９６．７４４．５６８ 実施例８ Ｎ−（３−ベンジルチオ−２，２−ジメチルプロピオニ
ル）−Ｌ−アスパラギン　（化合物８）Ｌ−アスパラギ
／・−水和物（１，ｏＯｙ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（６，９ｄ）＆よび水（３，１ｄ　）の混液に溶解
し、水冷撹拌しながら、３−ベンジルチオ−２，２−ジ
メチルプロピオニルクロリド（１，６３ｙ）のアセトン
（１０ｔ／）溶液を加え、水冷下２時間、室温で２時間
撹拌する。

反応液を２Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、
粗目色粉末０．９８ｙ（４３％）を得る。

ＴＬＣ（Ｒｆ値）０．３５（シリカゲル、クロロホルム
：メタノール：酢酸＝１０：２：１）実施例９ Ｎ−（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオニル
）−Ｌ−アスパラギン　（化合物９）実施例８で得られ
た化合物８の液体アンモニア（２０ｍｌ）溶液に、窒素
雰囲気下、金属ナトリウム（０，１５９＞を少量ずつ加
える。反応終了後、塩化アンモニウムを加えアンモニア
を留去する。

残渣に２Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧濃縮して標記化合物０．０８　ｆｌ　（
１２％　’）を得る。

Ｍ点１５９〜１６４℃（エーテル−酢ｒＲ：ｒ−チル）
〔α〕っ　＋１１．１°（ｃ＝０．８４、メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｗ−”）２５４８．１７０８，１６４０
゜１５８５．１５２０，１４０２，１２５４，１１９４
゜２０ 〔薬理試験〕 本発明化合物のサイムリン様活性をＪ、Ｆ、Ｂａｃｈ等
（Ｂｕｔ　１．　Ｉｎ５ｔ、　Ｐａ５ｔｅｕｒ　、　７
６３２５（１９７８））の方法に準じて調べた。

（実験方法） 胸腺摘出後約２週間経過したＣ５７ＢＬ／６系雄性マク
ス（１０週齢、１群４匹）の婢臓を摘出し、稗細胞浮遊
液（Ｉ　Ｘｉ　Ｏ”　ｃｅｌｌｓ／ｍｔ’、Ｈａｎｋ’
ｓ溶液）を調製する。この調製液１００μｌに、被験化
合物とｚｎＣ１２を１＝１のモル比でＨａｎｋ’ｓ溶液
に溶解した液ｌＯＯμｌを加え、３７℃で３０分間イン
キュベーションした後−、ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ（
５０ＩｔＰ／−１Ｈａｎｋ’ｓ溶液）５０μｌを加え同
温度でさらに６０分間インキュベーションする。この溶
液に５ｈｅｅｐｒｅｄ　ｂｌｏｏｄ　ｃｅｌｌ　（Ｉ　
Ｘ　１０”　ｃｅｌｌｓ／ｍ　。

Ｈａ　ｎ　ｋ　’ｓ浴溶液５０μｌを加え混和し、４℃
で一夜インキユベーションする。次いで穏やかに振って
混和した後、Ｅ−ロゼツト形成細胞（Ｅ−ＲＦＣ）を測
定した。陽性対照としてサイムリンとｚｎＣ１２を１：
１のモル比で各々ｌＸ１０　　　Ｍの濃度となる様調製
した溶液を用い、コントロールとして、ｚｎＣ１２を被
験化合物と同じ濃度になる様調製した溶液を用いて、被
験化合物の場合と同様に操作した。

（結果） サイムリン様活性を以下の式によう求めた。

本発明化合物の内、代表的な数例について測定した所、
それらはいずれも１０−’　Ｍ以下の濃度で５０ｑ６以
上のサイムリン様活性を示し、本発明化合物の有用性を
示した。

「発明の効果」 本発明は、サイムリン様活性を有し、免疫不全や自己免
疫性疾患等、何らかの免疫異常に起因する疾患の治療剤
として有用な新規化合物を提供できるものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記一般式〔 I 〕で表わされる化合物およびその塩類
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、 Ｒ＾１はＲ＾４−Ｓ−Ａ−、Ｒ＾４−ＮＨ−Ａ−または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。 Ｒ＾２はＲ＾５Ｓ−または−ＣＯ−Ｒ＾６を示す。 Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基を示す。 Ｒ＾４およびＲ＾５は同一かまたは異なつて、水素原子
   、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級
   アルカノイル基、（置換）フエニルカルボニル基または
   （置換）フェニル低級アルキル基を示す。 Ｒ＾６はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基ま
   たは低級アルキルアミノ基を示す。 Ｘは−ＣＨ＿２−または−ＣＯ−を示す。 Ａは直鎖または分枝の低級アルキレンを示す。 但し、Ｘが−ＣＯ−を示し、Ｒ＾１がＲ＾４−Ｓ−Ａ−
   を示す場合、Ｒ＾２は−ＣＯ−Ｒ＾６を示す。〕