JP2720217B2 - 含硫黄アミノ酸誘導体 - Google Patents
含硫黄アミノ酸誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は免疫不全や自己免疫性疾患等、何らかの免疫
異常に起因する疾患の治療剤として有用な新規化合物を
提供するものである。
異常に起因する疾患の治療剤として有用な新規化合物を
提供するものである。
「従来技術」 近年、何らかの免疫異常に起因する疾患や、抗癌剤の
副作用等による免疫能の低下に関する研究が盛んになつ
ており、その治療剤についての研究も数多くなされてい
る。胸腺で産生されるサイムリンは、９個のアミノ酸で
構成されるペプチドで、亜鉛とコンプレックスを形成し
て、低下した免疫機能を回復させる作用を示す事が知ら
れており、免疫不全や自己免疫性疾患に有効な薬物とな
る可能性が示唆されている。しかしながら、まだ不明な
点も多く、特にサイムリン様活性を示す合成化合物につ
いての研究は、ほとんどなされていない。
副作用等による免疫能の低下に関する研究が盛んになつ
ており、その治療剤についての研究も数多くなされてい
る。胸腺で産生されるサイムリンは、９個のアミノ酸で
構成されるペプチドで、亜鉛とコンプレックスを形成し
て、低下した免疫機能を回復させる作用を示す事が知ら
れており、免疫不全や自己免疫性疾患に有効な薬物とな
る可能性が示唆されている。しかしながら、まだ不明な
点も多く、特にサイムリン様活性を示す合成化合物につ
いての研究は、ほとんどなされていない。
「発明が解決しようとする課題および課題を解決する為
の手段」 サイムリンは胸腺で産生される微量物質であり、又、
生体成分である為、生体内に存在する分解酵素により分
解されやすく、臨床の場に応用するには問題も多い。そ
こで、本発明者等はサイムリンの効果発現機序に着目
し、硫黄原子を含む種々のアミノ酸誘導体を合成し、そ
のサイムリン様活性を調べた。
の手段」 サイムリンは胸腺で産生される微量物質であり、又、
生体成分である為、生体内に存在する分解酵素により分
解されやすく、臨床の場に応用するには問題も多い。そ
こで、本発明者等はサイムリンの効果発現機序に着目
し、硫黄原子を含む種々のアミノ酸誘導体を合成し、そ
のサイムリン様活性を調べた。
「発明の開示」 本発明は下記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物および
その塩類に関する。
その塩類に関する。
〔式中、 R1はR4−Ｓ−Ａ−、R4−NH−Ａ−または を示す。
R2はR5S−を示す。
R3は水素原子または低級アルキル基を示す。
R4およびR5は同一かまたは異なつて、水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカ
ノイル基、（置換）フエニルカルボニル基または（置
換）フエニル低級アルキル基を示す。
アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカ
ノイル基、（置換）フエニルカルボニル基または（置
換）フエニル低級アルキル基を示す。
Ｘは−CH2−または−CO−を示す。
Ａは直鎖または分枝の低級アルキレンを示す。
但し、Ｘが−CO−を示すとき、R1はR4−NH−Ａ−また
は を示す。以下同じ。〕 上記で規定したグループをさらに詳しく説明すると、 低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ヘキ
シル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、 低級アルカノイルとは、アセチル、プロピオニル、ヘ
キサノイル、イソブチリル、ビバロイル等の２〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示
し、 低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシ等の１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示し、 （置換）フエニルカルボニル基および（置換）フエニ
ル低級アルキル基とは当該フエニル環が、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されてい
てもよい事を示す。
は を示す。以下同じ。〕 上記で規定したグループをさらに詳しく説明すると、 低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ヘキ
シル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、 低級アルカノイルとは、アセチル、プロピオニル、ヘ
キサノイル、イソブチリル、ビバロイル等の２〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示
し、 低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシ等の１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示し、 （置換）フエニルカルボニル基および（置換）フエニ
ル低級アルキル基とは当該フエニル環が、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されてい
てもよい事を示す。
塩類とは、医薬として許容される有機または無機の酸
および塩基との塩類を示し、例として、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シ
ュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、トリエタノール
アミン塩等が挙げられる。
および塩基との塩類を示し、例として、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シ
ュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、トリエタノール
アミン塩等が挙げられる。
本発明化合物は以下に示す様な方法により合成する事
ができる。
ができる。
本発明化合物でＸが−CO−で表わされる化合物（式
〔IV〕）は上記反応により合成できる。即ち、式〔II〕
で表わされる化合物と式〔III〕で表わされる化合物を
ペプチド合成に汎用されるN,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等の縮合剤を用い縮合させるか、式〔II〕
で表わされる化合物を酸クロリド、酸無水物、混合酸無
水物、活性エステル等の活性誘導体に導き、式〔III〕
で表わされる化合物と反応させ式〔IV〕で表わされる化
合物を得る。
〔IV〕）は上記反応により合成できる。即ち、式〔II〕
で表わされる化合物と式〔III〕で表わされる化合物を
ペプチド合成に汎用されるN,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等の縮合剤を用い縮合させるか、式〔II〕
で表わされる化合物を酸クロリド、酸無水物、混合酸無
水物、活性エステル等の活性誘導体に導き、式〔III〕
で表わされる化合物と反応させ式〔IV〕で表わされる化
合物を得る。
上記の反応は、ペプチド合成に汎用される方法で、反
応条件等特に限定する必要はなく、汎用される条件を用
いればよい。
応条件等特に限定する必要はなく、汎用される条件を用
いればよい。
本発明化合物でＸが−CH2−で表わされる化合物（式
〔VI〕）は上記反応により合成できる。即ち、式〔Ｖ〕
で表わされる化合物と式〔III〕で表わされる化合物を
縮合させた後、NaBH3CN等の還元剤を用いて還元し、式
〔VI〕で表わされる化合物を得る。
〔VI〕）は上記反応により合成できる。即ち、式〔Ｖ〕
で表わされる化合物と式〔III〕で表わされる化合物を
縮合させた後、NaBH3CN等の還元剤を用いて還元し、式
〔VI〕で表わされる化合物を得る。
１）および２）項で示した各化合物において、R1およ
びR2が低級アルカノイル、低級アルコキシ、（置換）フ
エニルカルボニルまたは（置換）フエニル低級アルキル
を含む様なグループである場合やR3が低級アルキル基を
示す場合において、それらが保護基の目的で使用される
とき、１）または２）項で示した反応後または反応途中
で除去してもよい。
びR2が低級アルカノイル、低級アルコキシ、（置換）フ
エニルカルボニルまたは（置換）フエニル低級アルキル
を含む様なグループである場合やR3が低級アルキル基を
示す場合において、それらが保護基の目的で使用される
とき、１）または２）項で示した反応後または反応途中
で除去してもよい。
上記の方法によつて得られた化合物は、常法により前
述の様な塩類とすることができる。本発明化合物は不斉
炭素を有するので、光学異性体が存在するが、それらは
いずれも本発明に包含される。
述の様な塩類とすることができる。本発明化合物は不斉
炭素を有するので、光学異性体が存在するが、それらは
いずれも本発明に包含される。
本発明化合物はサイムリン様活性を示し、免疫不全や
自己免疫性疾患等、何らかの免疫異常に起因する疾患の
治療剤として有用なものでる。サイムリンは胸腺で産生
される微量物質で、亜鉛とコンプレックスを形成して、
低下した免疫機能を回復させる作用を示す事が知られて
いる。しかしながら、サイムリンを臨床の場に応用する
には種々の問題がある。そこで本発明者等は、サイムリ
ンの効果発現機序に着目し、硫黄原子を含む種々のアミ
ノ酸誘導体を合成し、そのサイムリン様活性を調べた結
果、後述の薬理試験の項で示す様に、本発明化合物は優
れた活性を示し、免疫不全や自己免疫性疾患等、何らか
の免疫異常に起因する疾患の治療剤として有用である事
を見い出した。免疫異常に起因する疾患には種々のもの
があり、例えば慢性関節リウマチ、慢性肝炎、貧血、全
身性エリテマトーデス、原発性免疫不全症、低γ−グロ
ブリン血症等が挙げられ、本発明化合物はそれらの種々
の疾患に対して有用なものである。本発明化合物はサイ
ムリンと同様、亜鉛とコンプレックスを形成して効果発
現すると考えられるが、実際に臨床で用いる際は、生体
内に存在する微量の亜鉛を利用し、コンプレックスを形
成させる事も可能であると考えられ、また塩化亜鉛等の
亜鉛塩を併用してもよい。本発明化合物は経口または非
経口投与することができる。投与剤型としては錠剤、カ
プセル剤、注射剤等があげられ、通常の製剤方法として
汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
投与量は症状、剤型等により適宜選択でき特に限定され
るものではない。
自己免疫性疾患等、何らかの免疫異常に起因する疾患の
治療剤として有用なものでる。サイムリンは胸腺で産生
される微量物質で、亜鉛とコンプレックスを形成して、
低下した免疫機能を回復させる作用を示す事が知られて
いる。しかしながら、サイムリンを臨床の場に応用する
には種々の問題がある。そこで本発明者等は、サイムリ
ンの効果発現機序に着目し、硫黄原子を含む種々のアミ
ノ酸誘導体を合成し、そのサイムリン様活性を調べた結
果、後述の薬理試験の項で示す様に、本発明化合物は優
れた活性を示し、免疫不全や自己免疫性疾患等、何らか
の免疫異常に起因する疾患の治療剤として有用である事
を見い出した。免疫異常に起因する疾患には種々のもの
があり、例えば慢性関節リウマチ、慢性肝炎、貧血、全
身性エリテマトーデス、原発性免疫不全症、低γ−グロ
ブリン血症等が挙げられ、本発明化合物はそれらの種々
の疾患に対して有用なものである。本発明化合物はサイ
ムリンと同様、亜鉛とコンプレックスを形成して効果発
現すると考えられるが、実際に臨床で用いる際は、生体
内に存在する微量の亜鉛を利用し、コンプレックスを形
成させる事も可能であると考えられ、また塩化亜鉛等の
亜鉛塩を併用してもよい。本発明化合物は経口または非
経口投与することができる。投与剤型としては錠剤、カ
プセル剤、注射剤等があげられ、通常の製剤方法として
汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
投与量は症状、剤型等により適宜選択でき特に限定され
るものではない。
「実施例」 実施例１ Ｎ−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン エチルエステル
（化合物１） ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプ
ロピオン酸（2.5g）およびＬ−システイン エチルエス
テル塩酸塩（2.3g）の塩化メチレン（20ml）懸濁液に、
窒素雰囲気下、氷冷撹拌しながらトリエチルアミン（3.
4ml）、次いでN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC、2.5g）を加えた後、室温にもどし一夜撹拌す
る。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え不溶物を
過する。液を10％クエン酸水溶液、水、2N重曹水、
次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製して標記化合物1.48g（36.0％）を得る。
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン エチルエステル
（化合物１） ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプ
ロピオン酸（2.5g）およびＬ−システイン エチルエス
テル塩酸塩（2.3g）の塩化メチレン（20ml）懸濁液に、
窒素雰囲気下、氷冷撹拌しながらトリエチルアミン（3.
4ml）、次いでN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC、2.5g）を加えた後、室温にもどし一夜撹拌す
る。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え不溶物を
過する。液を10％クエン酸水溶液、水、2N重曹水、
次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製して標記化合物1.48g（36.0％）を得る。
▲〔α〕25 D▼−103.2゜（ｃ＝0.985、メタノール） IR（film,cm-1） 3350,3000,1700,1510,1370,1260,117
0,1090 実施例２ Ｎ−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン （化合物２） 実施例１で得られた化合物１（1.40g）のメタノール
（30ml）溶液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら1N
水酸化ナトリウム水溶液（5ml）を加え、2.5時間撹拌す
る。反応液に10％クエン酸水溶液を加え酸性とした後、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物0.98g（7
6.6％）を得る。
0,1090 実施例２ Ｎ−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン （化合物２） 実施例１で得られた化合物１（1.40g）のメタノール
（30ml）溶液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら1N
水酸化ナトリウム水溶液（5ml）を加え、2.5時間撹拌す
る。反応液に10％クエン酸水溶液を加え酸性とした後、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物0.98g（7
6.6％）を得る。
▲〔α〕25 D▼＋19.4゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（film,cm-1） 3308,2972,2924,1708,1704,1692,167
7,1657,1644,1634,1504,1365,1246,1157 実施例３ Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−Ｌ−シ
ステイン 塩酸塩 （化合物３） 実施例２で得られた化合物２（0.2g）を1N塩化水素／
酢酸エチル（3ml）に溶解し、一夜室温で放置後減圧濃
縮して標記化合物0.16g（定量的）を得る。
7,1657,1644,1634,1504,1365,1246,1157 実施例３ Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−Ｌ−シ
ステイン 塩酸塩 （化合物３） 実施例２で得られた化合物２（0.2g）を1N塩化水素／
酢酸エチル（3ml）に溶解し、一夜室温で放置後減圧濃
縮して標記化合物0.16g（定量的）を得る。
▲〔α〕25 D▼−17.7゜（ｃ＝0.785、メタノール） IR（film,cm-1） 3296,3192,2916,2840,1726,1667,153
8,1516,1240,1196,1018 実施例４ Ｎ−〔２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピル〕−Ｓ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−シス
テイン メチルエステル （化合物４） １） ２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピオン酸（8.89g）のメタノール（100ml）溶液に、
寒剤（食塩−氷）冷却下撹拌しながら、塩化チオニル
（4.84g）を加える。反応液を室温で５時間撹拌後減圧
濃縮する。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、飽和
食塩水、1N塩酸、次いで水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧濃縮して下記化合物8.87g（94.3％）を得
る。
8,1516,1240,1196,1018 実施例４ Ｎ−〔２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピル〕−Ｓ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−シス
テイン メチルエステル （化合物４） １） ２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピオン酸（8.89g）のメタノール（100ml）溶液に、
寒剤（食塩−氷）冷却下撹拌しながら、塩化チオニル
（4.84g）を加える。反応液を室温で５時間撹拌後減圧
濃縮する。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、飽和
食塩水、1N塩酸、次いで水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧濃縮して下記化合物8.87g（94.3％）を得
る。
２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチルプロ
ピオン酸 メチルエステル IR（film,cm-1） 2944,1718,1608,1509,1457,1436,129
9,1262,1245,1175,1152,1122,1032,829 ２）水酸化リチウムアルミニウム（0.78g）の無水エー
テル（50ml）懸濁液に、１）項で得られたメチルエステ
ル（8.73g）の無水エーテル（10ml）溶液を撹拌しなが
ら、エーテルの還流温度に保ちつつ加える。滴下終了後
室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルを加え過剰の水素
化リチウムアルミニウムを分解させる。反応液に水およ
び1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して
下記化合物7.56g（97.3％）を得る。
ピオン酸 メチルエステル IR（film,cm-1） 2944,1718,1608,1509,1457,1436,129
9,1262,1245,1175,1152,1122,1032,829 ２）水酸化リチウムアルミニウム（0.78g）の無水エー
テル（50ml）懸濁液に、１）項で得られたメチルエステ
ル（8.73g）の無水エーテル（10ml）溶液を撹拌しなが
ら、エーテルの還流温度に保ちつつ加える。滴下終了後
室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルを加え過剰の水素
化リチウムアルミニウムを分解させる。反応液に水およ
び1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して
下記化合物7.56g（97.3％）を得る。
２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチルプロ
パノール IR（film,cm-1） 3416,2952,2924,2864,1610,1510,146
3,1439,1300,1246,1175,1033,830 ３）オキザリル クロリド（3.84g）の無水塩化メチレ
ン（70ml）溶液に、窒素雰囲気下、−50〜−60℃で無水
ジメチルスルホキシド（4.72g）と無水塩化メチレン（1
2ml）の混液を加え２分間撹拌する。この溶液に、２）
項で得られた化合物（6.22g）の無水塩化メチレン（30m
l）溶液を加え、15分間撹拌後、トリエチルアミン（13.
9g）を加え、さらに５分間撹拌する。反応液を室温にも
どし、室温で２時間撹拌する。反応液に水を加え塩化メ
チレンで抽出する。有機層を1N塩酸、飽和重曹水、次い
で飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製して下記化合物5.24g（85.1％）を得る。
パノール IR（film,cm-1） 3416,2952,2924,2864,1610,1510,146
3,1439,1300,1246,1175,1033,830 ３）オキザリル クロリド（3.84g）の無水塩化メチレ
ン（70ml）溶液に、窒素雰囲気下、−50〜−60℃で無水
ジメチルスルホキシド（4.72g）と無水塩化メチレン（1
2ml）の混液を加え２分間撹拌する。この溶液に、２）
項で得られた化合物（6.22g）の無水塩化メチレン（30m
l）溶液を加え、15分間撹拌後、トリエチルアミン（13.
9g）を加え、さらに５分間撹拌する。反応液を室温にも
どし、室温で２時間撹拌する。反応液に水を加え塩化メ
チレンで抽出する。有機層を1N塩酸、飽和重曹水、次い
で飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製して下記化合物5.24g（85.1％）を得る。
２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチルプロ
ピオンアルデヒド IR（film,cm-1） 3368,2956,2924,2832,1705,1609,151
1,1459,1439,1300,1241,1175,1124,1032 ４） ３）項で得られたアルデヒド（5.41g）のメタノ
ール（30ml）溶液に、室温で撹拌しながら、Ｓ−（４−
メトキシベンジルチオ）−Ｌ−システイン（7.70g）の
メタノール（10ml）溶液を加え、室温でさらに３時間撹
拌する。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.61
g）のメタノール（5ml）溶液を加え、室温で１時間撹拌
後減圧濃縮する。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物7.49g（6
6.9％）を得る。
ピオンアルデヒド IR（film,cm-1） 3368,2956,2924,2832,1705,1609,151
1,1459,1439,1300,1241,1175,1124,1032 ４） ３）項で得られたアルデヒド（5.41g）のメタノ
ール（30ml）溶液に、室温で撹拌しながら、Ｓ−（４−
メトキシベンジルチオ）−Ｌ−システイン（7.70g）の
メタノール（10ml）溶液を加え、室温でさらに３時間撹
拌する。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.61
g）のメタノール（5ml）溶液を加え、室温で１時間撹拌
後減圧濃縮する。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物7.49g（6
6.9％）を得る。
IR（film,cm-1） 2916,1735,1609,1511,1459,1299,124
6,1174,1032 実施例５ Ｎ−〔２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピル〕−Ｓ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−シス
テイン （化合物５） 実施例４で得られた化合物４（6.13g）のアセトン（1
80ml）溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（19.8ml）を
加え室温で４時間撹拌する。反応液に1N塩酸を加え酸性
とし、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して
標記化合物4.22g（71％）を得る。
6,1174,1032 実施例５ Ｎ−〔２−（４−メトキシベンジルチオ）−２−メチル
プロピル〕−Ｓ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−シス
テイン （化合物５） 実施例４で得られた化合物４（6.13g）のアセトン（1
80ml）溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（19.8ml）を
加え室温で４時間撹拌する。反応液に1N塩酸を加え酸性
とし、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して
標記化合物4.22g（71％）を得る。
融点133〜136℃ ▲〔α〕25 D▼−24.3゜（ｃ＝0.258、メタノール） IR（KBr,cm-1） 2912,2832,1580,1510,1456,1367,129
9,1244,1173,1029,831 実施例６ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−Ｌ−シ
ステイン （化合物６） 実施例５で得られた化合物５（1.00g）の液体アンモ
ニア（30ml）溶液に、窒素雰囲気下、金属ナトリウム
（0.15g）を少量ずつ加える。反応終了後塩化アンモニ
ウムを加えた後、アンモニアを留去する。残渣にメタノ
ール（30ml）を加え、不溶物を過し、液を減圧濃縮
する。残渣にメタノール（10ml）を加え、生成する白色
粉末を取して標記化合物0.11g（24％）を得る。
9,1244,1173,1029,831 実施例６ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−Ｌ−シ
ステイン （化合物６） 実施例５で得られた化合物５（1.00g）の液体アンモ
ニア（30ml）溶液に、窒素雰囲気下、金属ナトリウム
（0.15g）を少量ずつ加える。反応終了後塩化アンモニ
ウムを加えた後、アンモニアを留去する。残渣にメタノ
ール（30ml）を加え、不溶物を過し、液を減圧濃縮
する。残渣にメタノール（10ml）を加え、生成する白色
粉末を取して標記化合物0.11g（24％）を得る。
IR（KBr,cm-1）3400,2516,1577,1570,1361 実施例７ Ｎ−（２−メルカプトベンゾイル）−Ｌ−システイン
（化合物７） ２−メルカプト安息香酸（2.01g）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（20mg）のテトラヒドロフラン（TH
F、5ml）溶液に、氷冷撹拌しながら、DCC（2.70g）のTH
F（10ml）溶液を滴下し、氷冷下30分、室温で一夜撹拌
する。反応液に酢酸エチル（20ml）を加え、不溶物を
過し、液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解
し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮して２−メルカプト安息香酸のポリチオエステ
ル（1.29g、73％）を得る。このポリチオエステルをTHF
（5ml）に溶解し、室温で撹拌しながらＬ−システイン
（0.40g）および炭酸カリウム（0.25g）の水（2ml）溶
液を加えた後、室温で一夜撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液（5ml）を加えた
後、エーテルで洗浄する。水層を2N塩酸で酸性とし、エ
ーテルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮して標記化合物0.47g（19.3％）を得る。
（化合物７） ２−メルカプト安息香酸（2.01g）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（20mg）のテトラヒドロフラン（TH
F、5ml）溶液に、氷冷撹拌しながら、DCC（2.70g）のTH
F（10ml）溶液を滴下し、氷冷下30分、室温で一夜撹拌
する。反応液に酢酸エチル（20ml）を加え、不溶物を
過し、液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解
し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮して２−メルカプト安息香酸のポリチオエステ
ル（1.29g、73％）を得る。このポリチオエステルをTHF
（5ml）に溶解し、室温で撹拌しながらＬ−システイン
（0.40g）および炭酸カリウム（0.25g）の水（2ml）溶
液を加えた後、室温で一夜撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液（5ml）を加えた
後、エーテルで洗浄する。水層を2N塩酸で酸性とし、エ
ーテルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮して標記化合物0.47g（19.3％）を得る。
融点136〜137℃（分解、塩化メチレン） ▲〔α〕25 D▼−20.6゜（ｃ＝0.99、メタノール） IR（KBr,cm-1） 3396,2932,2540,1717,1624,1508,142
2,1214,1198,1196,744,568 〔薬理試験〕 本発明化合物のサイムリン様活性をJ.F.Bach等（Bul
l.Inst.Pasteur,76 325（1978））の方法に準じて調べ
た。
2,1214,1198,1196,744,568 〔薬理試験〕 本発明化合物のサイムリン様活性をJ.F.Bach等（Bul
l.Inst.Pasteur,76 325（1978））の方法に準じて調べ
た。
（実験方法） 胸腺摘出後約２週間経過したC57BL/6系雄性マウス（1
0週齢、１群４匹）の脾臓を摘出し、脾細胞浮遊液（１
×108cells/ml、Hank′ｓ溶液）を調製する。この調製
液100μに、被験化合物とZnCl2を1:1のモル比でHan
k′ｓ溶液に溶解した液100μを加え、37℃で30分間イ
ンキュベーションした後、azathioprine（50μg/ml、Ha
nk′ｓ溶液）50μを加え同温度でさらに60分間インキ
ュベーションする。この溶液にsheep red blood cell
（１×108cells/ml、Hank′ｓ溶液）50μを加え混和
し、４℃で一夜インキュベーションする。次いで穏やか
に振つて混和した後、Ｅ−ロゼット形成細胞（Ｅ−RF
C）を測定した。陽性対照としてサイムリンとZnCl2を1:
1のモル比で各々１×10-14Mの濃度となる様調製した溶
液を用い、コントロールとして、ZnCl2を被験化合物と
同じ濃度になる様調製した溶液を用いて、被験化合物の
場合と同様に操作した。
0週齢、１群４匹）の脾臓を摘出し、脾細胞浮遊液（１
×108cells/ml、Hank′ｓ溶液）を調製する。この調製
液100μに、被験化合物とZnCl2を1:1のモル比でHan
k′ｓ溶液に溶解した液100μを加え、37℃で30分間イ
ンキュベーションした後、azathioprine（50μg/ml、Ha
nk′ｓ溶液）50μを加え同温度でさらに60分間インキ
ュベーションする。この溶液にsheep red blood cell
（１×108cells/ml、Hank′ｓ溶液）50μを加え混和
し、４℃で一夜インキュベーションする。次いで穏やか
に振つて混和した後、Ｅ−ロゼット形成細胞（Ｅ−RF
C）を測定した。陽性対照としてサイムリンとZnCl2を1:
1のモル比で各々１×10-14Mの濃度となる様調製した溶
液を用い、コントロールとして、ZnCl2を被験化合物と
同じ濃度になる様調製した溶液を用いて、被験化合物の
場合と同様に操作した。
（結果） サイムリン様活性を以下の式により求めた。
本発明化合物の内、代表的な数例について測定した
所、それらはいずれも10-6M以下の濃度で50％以上のサ
イムリン様活性を示し、本発明化合物の有用性を示し
た。
所、それらはいずれも10-6M以下の濃度で50％以上のサ
イムリン様活性を示し、本発明化合物の有用性を示し
た。
「発明の効果」 本発明は、サイムリン様活性を有し、免疫不全や自己
免疫性疾患等、何らかの免疫異常に起因する疾患の治療
剤として有用な新規化合物を提供できるものである。
免疫性疾患等、何らかの免疫異常に起因する疾患の治療
剤として有用な新規化合物を提供できるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−165362（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−69857（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−56454（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−32260（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−51054（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−5916（ＪＰ，Ａ) 特公 昭56−5388（ＪＰ，Ｂ２) 特公 平６−86419（ＪＰ，Ｂ２)
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およ
びその塩類。 〔式中、 R1はR4−Ｓ−Ａ−、R4−NH−Ａ−または を示す。 R2はR5S−を示す。 R3は水素原子または低級アルキル基を示す。 R4およびR5は同一かまたは異なって、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノ
イル基、（置換）フエニルカルボニル基または（置換）
フエニル低級アルキル基を示す。 Ｘは−CH2−または−CO−を示す。 Ａは直鎖または分枝の低級アルキレンを示す。 但し、Ｘが−CO−を示すとき、R1はR4−NH−Ａ−または を示す。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1315629A JP2720217B2 (ja) | 1989-12-05 | 1989-12-05 | 含硫黄アミノ酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1315629A JP2720217B2 (ja) | 1989-12-05 | 1989-12-05 | 含硫黄アミノ酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03176465A JPH03176465A (ja) | 1991-07-31 |
| JP2720217B2 true JP2720217B2 (ja) | 1998-03-04 |
Family
ID=18067667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1315629A Expired - Fee Related JP2720217B2 (ja) | 1989-12-05 | 1989-12-05 | 含硫黄アミノ酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2720217B2 (ja) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS545916A (en) * | 1977-06-17 | 1979-01-17 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Novel cystein derivative |
| JPS6058908B2 (ja) * | 1978-10-11 | 1985-12-23 | 参天製薬株式会社 | システイン誘導体 |
| JPS565388A (en) * | 1979-06-22 | 1981-01-20 | Matsushita Electric Works Ltd | Curing method |
| JPS5732260A (en) * | 1980-08-07 | 1982-02-20 | Meito Sangyo Kk | Mercaptofatty acid derivative and its preparation |
| JPS5756454A (en) * | 1980-09-20 | 1982-04-05 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Disulfide type cysteine derivative |
| JPS5869857A (ja) * | 1981-10-21 | 1983-04-26 | Teijin Ltd | 新規なシステイン誘導体 |
| JPS61165362A (ja) * | 1985-01-18 | 1986-07-26 | Meito Sangyo Kk | メルカプト脂肪酸類誘導体およびその利用 |
| JP2681723B2 (ja) * | 1991-11-01 | 1997-11-26 | 東京電力株式会社 | 電線接続処理ロボット装置 |
-
1989
- 1989-12-05 JP JP1315629A patent/JP2720217B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03176465A (ja) | 1991-07-31 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |