JPS6058908B2 - システイン誘導体 - Google Patents

システイン誘導体

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JPS6058908B2
JPS6058908B2 JP53125539A JP12553978A JPS6058908B2 JP S6058908 B2 JPS6058908 B2 JP S6058908B2 JP 53125539 A JP53125539 A JP 53125539A JP 12553978 A JP12553978 A JP 12553978A JP S6058908 B2 JPS6058908 B2 JP S6058908B2
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JP
Japan
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cysteine
ethyl acetate
benzoyl
mol
group
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順一 岩尾
正雪 大矢
剛久 千葉
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記式〔 I 〕で表わされる化合物またはその
塩類に関する。
Ｒ１−〜５−Ａ■ＣＯＮＨＣＨＣＯＯＨ １〔 I 〕 ＣＨ２Ｓ−Ｒ２ 〔式中、Ｒ゛およびＲ゜は同一かまたは異なつて、水素
原子、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジル基
、カルボキシアルキル基から選ばれる基を示し、低級ア
ルカノイル基およびベンゾイル基は低級アルキル基で置
換されてもよい。
但し、Ｒ゛とＲ”とは同時に水素原子を示さない。Ａは
炭素数１〜３個の直鎖または分校のアルキレンを示す。
以下同じ。〕本発明化合物〔 I 〕はフリーラジカルを
除去することから肝障害抑制剤として有用なものである
。
式〔 I 〕で表わされるシステイン類縁化合物としては
式中、Ｒ”およびＲ”が水素原子である化合物が喀痰溶
解剤として公知であるが、式〔 I 〕で表わさるＲ゛お
よびＲ２の置換基を有するシステイン誘導体は新規化合
物であり、また同化合物が肝障害抑制作用、血圧降下作
用および抗リウマチ作用を有することについては、新し
く見い出された事実である。
次に式〔 I 〕で表わされるシステイン誘導体の製法は
大別して次のイ、口の方法が挙げられる。
（イ）式〔■〕ＨＳ−Ａ−ＣＯＮＨＣＨＣＯＯＨ I 〔
旧 ） で表わされるＮ−（メルカプトアシル）システイン
と式〔■〕Ｒ゛−Ｙ〔式中、Ｙは水酸基またはハロゲン
原子を示す。
以下同じ。〕で表わされるカルボン酸またはハロゲン化
物を水、有機溶媒若しくはそれらの混合溶媒中で反応さ
せるシヨツテンバウマン反応、混合酸無水物法、ポリチ
オエステルとアミノ酸との反応等の一般的方法により式
〔１〕て表わされる本発明化合物を得ることができる。
（ロ）式〔■〕Ｒ１−Ｓ−Ａ−Ｙとシステインをイと同
様に反応させることにより〔１〕で表わされる本発明化
合物を得ることできる。
上記イ、口の方法により得た〔１〕を所望の塩基と反応
させることにより、化合物〔１〕の薬剤として許容され
る塩を得ることができる。
このような塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、ベンジ
ルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−Ｎ−ジメチルエ
チレンジアミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、
モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン等が挙げられる。尚
、本発明化合物〔１〕は１個またはそれ以上の不整炭素
原子を有するので立体異性体が存在する。
これらはいずれも本発明化合物の範囲に包含される。次
に本発明化合物〔１〕の製法を実施例にてさらに具体的
に説明するが、これらの実施例で合成された化合物に限
定されない。
実施例１ Ｓ−ベンゾイルーＮ−（Ｓ−ベンゾイルメルカプトアセ
チル）上−システインの製造Ｎ−メルカプトアセチルー
Ｌ−システイン６．５ｙ（０．０３３モル）を１Ｍ炭酸
カリウム水溶液１１０ｍ１に溶解し、窒素気流、寒剤冷
却下、ベンゾイルクロリド１０．３ｙ（０．０７３モル
）をゆつくり滴下する。
滴下後、室温で１時間攪拌し、？塩酸にて．酸性化する
。析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、水洗、脱水後
酢酸エチルを留去するとＳ−ベンゾイルーＮ−（Ｓ−ベ
ンゾイルメルカプトアセチル）上−システイン３．６ｙ
（２６．８％）を得る。融点１１５−１１７．Ｃ（ベン
ゼン）、〔α〕芭６−１５．３＝０ （ｃ＝１．２、メ
タノール）ＩＲ：ν琵實１（ｄ−１）（以下特記なき限
り同じ）３２９Ｃ）Ｓｌ７２７、１６５４ｓ１６３７、
９２１、９０８実施例２（２Ｒ）−Ｓ−ベンゾイルーＮ
−〔（２Ｓ）−Ｓ−ｚベンゾイルー２−メルカプトプロ
パノイル〕システインの製造（２Ｒ）−Ｎ−〔（２Ｓ）
−２−メルカプトプロパノイル〕システイン１ｆ（０．
００４８モル）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８
．６ｍ１に溶解し、窒素気流、寒剤冷却下、ベンゾイル
クロリド１．３４ｙ（０．００９６モル）をゆつくり滴
下する。
滴下後、室温で１時間攪拌し、？塩酸にて酸性化する。
析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、水洗、脱水後酢
酸エチルを留去すると（２Ｒ）−Ｓ−ベンゾイルーＮ−
〔（２Ｓ）−Ｓ−ベンゾイイルー２−メルカプトプロパ
ノイル〕システイン１．４ｆ（７０．４％）を得る。融
点１５６−１５ＴＣ（酢酸エチル）、）〔α〕Ｖ−１１
１．８−（ｃ＝２．飄エタノール）ＩＲ：３３０へ１７
２へ１６６＆１６２へ８絽実施例３Ｓ−アセチルーＮ−
（Ｓ−アセチルー２−メルカプトー２−メチルプロパノ
イル）上−システインの製造Ｎ−（２−メルカプトー２
−メチルプロパノイル）上−システイン１１．２ｙ（０
．０５モル）を１Ｍ炭酸カリウム水溶液２５０ｍ１に溶
解し、窒素気流、寒剤冷却下アセチルクロリド１５．７
ｆ（０．２モル）をゆつくり滴下する。
滴下後、室温で１時間攪拌し、？塩酸にて酸性化する。
析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、水洗、脱水後酢
酸エチルを留去するとＳ−アセチルーＮ−（Ｓ−アセチ
ルー２−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−シ
ステイン１０．７ｙ（６９．６％）を得る。融点１３１
一１３２℃（ベンゼン）、〔α〕芭７−３０．３融（ｃ
＝１．＼メタノール）■Ｒ：３３８０１１７２９Ｎ１６
９２、１６３飄９５３実施例４Ｎ−（２−メルカプトー
２−メチルプ畦ぐノイル）−Ｓ−ピバロイルーＬ−シス
テインの製造Ｎ−（２−メルカプトー２−メチルプロパ
ノイル）上−システイン１１．２ｇ（０．０５モル）を
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１に溶解し、窒素気流
、寒剤冷却下、ピバロイルクロリド６．６ｙ（０．０５
５モル）とＮ水酸化ナトリウム水溶液６０ｍ１を滴下す
る。
滴下後、室温で１時間攪拌し、？塩酸にて酸性化する。
析出した油状物を酢酸エチルて抽出し、水洗、脱水後酢
酸エチルを留去するとＳ−ピバロイルーＮ−（２−メル
カプトー２−メチルプロパノイル）上−システイン１１
．５ｆ１（７５．０％）を得る。融点１１５−１１ｒＣ
（ベンゼン）。〔α〕芭７−２５．７融（ｃ＝１．１、
メタノール）元素分析値Ｃｌ２Ｈ２ｌＮＯ４Ｓ２として
計算値Ｃｌ４６．８８；Ｈｌ６．８８；Ｎｌ４．５６実
験値Ｃｌ４６．５４；Ｈｌ６．９３；Ｎｌ４．４９ＩＲ
：３３３飄１７４＼１関７、１６２５実施例５ Ｓ−ピバロイルーＮ−（Ｓ−ピバロイルー２−メルカプ
トー２−メチルプロパノイル）上−システインの製造Ｎ
−（２−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−シ
ステイン１１．２ｆ（０．０５モル）をＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液５０ｍ１に溶解し、窒素気流、−寒剤冷却下
、ピバロイルクロリド１７．０１（０．１３モル）とＮ
水酸化ナトリウム水溶液１５０７７！ｌを滴下する。
滴下後、室温で１時間攪拌し、？塩酸にて酸性化する。
析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、水洗、脱水後酢
酸エチルを留去するとＳ−ピバロイルーＮ−（Ｓ−ピバ
ロイルー２−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上
−システイン３．２ｙ（１６．４％）を得る。融点１４
０−１４１下Ｃ（酢酸エチルー石油ベンジン）、〔α〕
芭７−３０．０４（ｃ＝１．４、メタノール）元素分析
値Ｃｌ７Ｈ２９ＮＯ，Ｓ２として計算値Ｃｌ５２．ｌ５
；Ｈｌ７．４７；Ｎｌ３．５８実験値Ｃｌ５２．２３；
Ｈｌ７．５５；Ｎｌ３．５７ＩＲ：３３７０、１７３２
、１６８′５ｓ１６４８Ｎ９４１実施例６Ｓ−ベンゾイ
ルーＮ−（Ｓ−ベンゾイルー２−メルカプトー２−メチ
ルプロパノイル）上−システインの製造Ｎ−（２−メル
カプトー２−メチルプロパノイル）上−システイン１１
．２ｙ（０．０５モル）を１Ｍ炭酸カリウム水溶液２０
０ｍＬに溶解し、窒素気流、寒剤冷却下、ベンゾイルク
ロリド２１．１ｙ（０．１５モル）をゆつくり滴下する
。
滴下後、冷却をやめ室温で１時間攪拌したのち？塩酸に
て酸性化する。析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、
水洗、脱水後酢酸エチルを留去するとＳ−ベンゾイルー
Ｎ−（Ｓ−ベンゾイルー２−メルカプトー２ーメチルプ
ロパノイル）上−システイン９．７ｇ（４５．０％）を
得る。融点１２７．５−１２８．５℃（酢酸エチル）、
〔α〕？−３１．３点（ｃ＝１．４、メタノール）元素
分析値Ｃ２ｌＨ２ｌＮＯ，Ｓ２として計算値Ｃ，．５８
．４５；Ｈｌ４．９Ｏ；Ｎｌ３．２５実験値Ｃｌ５８．
２８；Ｈｌ４．８５；Ｎｌ３．２４ＩＲ：３２６０、１
７３０、１６５訊１６２２、９０７、３９４（施例７Ｓ
−ベンゾイルーＮ−（Ｓ−ベンゾイルー３−メルカプト
プロパノイル）上−システインの製造Ｎ−（３−メルカ
プトプロパノイル）上−シベテイン１０．５ｙ（０．０
５モル）を１Ｍ炭酸カリウムｋ溶液２００ｍ１に溶解し
、窒素気流、寒剤冷却下、−くンゾイルクロリド１６．
９ダ（イ）．１２モル）をゆつく９滴下する。
滴下後、室温でｌ時間攪拌し、？？酸にて酸性化する。
析出した油状物を酢酸エチレで抽出し、水洗、脱水後、
酢酸エチルを留去するとＳ−ベンゾイルーＮ−（Ｓ−ベ
ンゾイルー３−メルカプトプロパノイル）上−システイ
ン１０．８ｙ（５１．７％）を得る。融点１１１−１１
２ゆＣ（ベンゼン）、〔α〕ｅ−１．００（ｃ＝１．１
、メタノール）Ｒ：３２６０、１７０５ｓ１６６２、９
０５尖施例８（２Ｒ）−Ｓ−ベンジルーＮ−〔（２Ｓ）
−Ｓ−ベンジルー３−メルカプトー２−メチルプロパノ
イル〕システインの製造（１） （２Ｓ）−３−メルカ
プトー２−メチルプロパン酸６．０ｇ（０．０５モル）
の酢酸エチル溶液１００ｍ１に氷冷下、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド９．３ｙ（０．０４５モル）の酢酸エ
チル溶液５０ｍ１を滴下する。
滴下後、室温で一夜放置し析出したジシクロヘキシル尿
素を濾別し、濾液を５０ｍ１になるまで濃縮するとポリ
チオエステルの酢酸エチル溶液を得る。Ｌ−システイン
６．１ｙ（０．０５モル）の△１炭酸カリウム水溶液５
０ｍ１にメタノール５０ｍ１および上で得たポリチオエ
ステルの酢酸エチル溶液を加え、窒素気流下、室温で一
夜攪拌する。
反応後、酢酸エチルと水を加え、水層を分取し？塩酸に
て酸性化する。析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、
水洗、脱水後酢酸エチルを留去すると（２Ｒ）−Ｎ−〔
２Ｓ）−３−メルカプトー２−メチルプロパノイル〕シ
ステイン８．５ｆ（７６．１％）を得る。ＩＲ：）畜（
Ｃｍ−１）３３１０１２５６０１１７２０、１６２５（
２） （２Ｒ）−Ｎ−〔（２Ｓ）−３−メルカプトー２
−メチルプロバノイル〕システイン８．５ｙ（イ）．０
３８モル）を１Ｍ炭酸カリウム水溶液１１５ｍ１に溶解
し、ベンジルクロリド９．７ｙ（０．０７６モル）を加
え、室温下一夜攪拌する。
酢酸エチルで洗浄後、？塩酸にて酸性化する。析出した
油状物を酢酸エチルで抽出し、水洗、脱水後酢酸エチル
を留去すると（２Ｒ）−Ｓ−ベンジルーＮ−〔（２Ｓ）
−Ｓ−ベンジルー３−メルカプトー２−メチルプロパノ
イル〕システイン１４．２９（９２．５％）を得る。〔
α〕芭６−６４．７９（ｃ＝１．０１メタノール）ＩＲ
：ν≠ｔ（ＣＴｎ−１）３２７へ１７２＼１６２７ジシ
クロヘキシルアミン塩：融点１３４−１３５６Ｃ（エタ
ノール）、〔α〕芭６−１６．６−（ｃ＝１．８、メタ
ノール）実施例９ Ｓ−カルボキシメチルーＮ−（Ｓ−カルボキシメチルー
２−メルカプトー２−メチルプロパノ・イル）上−シス
テインの製造Ｎ−（２−メルカプトー２−メチルプロパ
ノイル）上−システイン１１．２ダ（イ）．０５モル）
を１Ｍ炭酸カリウム水溶液２９０ｍＬに溶解し、モノク
ロル酢酸１１．３ｙ（０．１２モル）、ヨウ化カリウム
１．０ｙを添加し、窒素気流下、室温にて一夜攪拌する
。
そ，の後、？塩酸にて酸性化し、塩化ナトリウムを加え
、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水による洗浄、脱水後
酢酸エチルを留去するとＳ−カルボキシメチルーＮ−（
Ｓ−カルボキシメチルー２−メルカプトー２−メチルプ
ロパノイル）上−シスンテイン１６．５ｑ（９７．２％
）を得る。〔α〕Ｚ５−３９．５（ｃ＝２．０．メタノ
ール）ＩＲ：ν≠ｔ（Ｃｍ−１）１７２０、１６３０、
１２６０、１１８０肝障害抑制作用を調べるには、肝障
害を起こさせる薬剤を動物に投与し、それによる実験的
肝障３害を抑制する効果を調べることによつて行われる
。
実験的肝障害を起こす薬物として、四塩化炭素、チオア
セトアミド、ブロモベンゼン、パラセタモール、Ｄ−ガ
ラクトサミン等があるが、特に四塩化炭素肝障害は炭素
一塩素結合がチトクロー３ムＰ−４５０で切断され、毒
性の強いフリーラジカル（ＣＣＩ３）を生じ、このフリ
ーラジカルが肝細胞膜蛋白のチオール基と結合したり、
膜の脂質過酸化反応を促して障害を起こすものと考えら
れている〔ＢｌＯｃｈｅｍ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．麩、
４９（１９７２）、同幻、４ｗ２１６３（１９７６）〕
。本発明においては、肝障害抑制効果を検索するため、
実験的肝障害を起こす薬物として四塩化炭素を用い、本
化合物の肝障害抑制効果を血清トランスアミナーゼ（Ｓ
−ＧＯＴおよびＳ−ＧＰＴ）を指標として検討した。
次に試験に使用した化合物を示す。
化合物Ａ：Ｓ−ベンゾイルーＮ−（Ｓ−ベンゾイルメル
カプトアセチル）上−システイン化合物Ｂ：Ｓ−アセチ
ルーＮ−（Ｓ−アセチルー２−メルカプトー２−メチル
プロバノイル）上−システイン化合物Ｃ：Ｓ−ピバロイ
ルーＮ−（Ｓ−ピバロイルー２−メルカプトー２−メチ
ルプロパノイル）上−システイン化合物Ｄ：Ｓ−ベンゾ
イルーＮ−（Ｓ−ベンゾイルー２−メルカプトー２−メ
チルプロパノイルーＬ−システイン化合物Ｅ：Ｓ−ベン
ゾイルーＮ−（Ｓ−ベンゾイルー３−メルカプトプロパ
ノイル）上−システイン薬理試験例 体重１７０〜２００ｙの雄性ウイスター系ラットを１群
５匹とし、１６時間絶食させたのち実験に用いた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔 I 〕で表わされる化合物またはその塩類
    。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ
    ＾１およびＲ＾２は同一かまたは異なつて、水素原子、
    低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、カル
    ボキシアルキル基から選ばれる基を示し、低級アルカノ
    イル基およびベンゾイル基は低級アルキル基で置換され
    てもよい。 但し、Ｒ＾１とＲ＾２とは同時に水素原子を示さない。
    Ａは炭素数１〜３個の直鎖または分枝のアルキレンを示
    す。〕
JP53125539A 1978-10-11 1978-10-11 システイン誘導体 Expired JPS6058908B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53125539A JPS6058908B2 (ja) 1978-10-11 1978-10-11 システイン誘導体
SE7908168A SE446981B (sv) 1978-10-11 1979-10-02 Cysteinderivat samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda cysteinderivat som aktiv komponent
US06/082,331 US4255446A (en) 1978-10-11 1979-10-05 Cysteine derivatives
GB7934618A GB2032433B (en) 1978-10-11 1979-10-05 Cysteine derivatives
IT26317/79A IT1193842B (it) 1978-10-11 1979-10-08 Derivati della cisteina
DE19792941288 DE2941288A1 (de) 1978-10-11 1979-10-11 Cystein-derivate
FR7925307A FR2439774A1 (fr) 1978-10-11 1979-10-11 Nouveaux derives de crysteine utiles notamment comme medicaments pour la suppression des troubles hepatiques et procedes pour leur preparation

Applications Claiming Priority (1)

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JP53125539A JPS6058908B2 (ja) 1978-10-11 1978-10-11 システイン誘導体

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