EA002740B1 - Производные гуанидина (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция для ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения, способ ингибирования: протеолиза у млекопитающего, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов и образования сгустков фибриногена в плазме, тромбина в крови, образования агрегатов тромбоцитов в крови, образования тромбов в крови, устройство для сбора, циркуляции и хранения крови - Google Patents

Производные гуанидина (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция для ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения, способ ингибирования: протеолиза у млекопитающего, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов и образования сгустков фибриногена в плазме, тромбина в крови, образования агрегатов тромбоцитов в крови, образования тромбов в крови, устройство для сбора, циркуляции и хранения крови Download PDF

Info

Publication number
EA002740B1
EA002740B1 EA199900544A EA199900544A EA002740B1 EA 002740 B1 EA002740 B1 EA 002740B1 EA 199900544 A EA199900544 A EA 199900544A EA 199900544 A EA199900544 A EA 199900544A EA 002740 B1 EA002740 B1 EA 002740B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
methyl
hydrogen
phenoxy
group
Prior art date
Application number
EA199900544A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900544A1 (ru
Inventor
Карл Р. Иллиг
Тианбао Лу
Томас П. Маркоутэн
Ричард М. Солл
Томас П. Стэгнейро
Брюс Э. Томкзук
Синтия Л. Федде
Original Assignee
3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк. filed Critical 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк.
Publication of EA199900544A1 publication Critical patent/EA199900544A1/ru
Publication of EA002740B1 publication Critical patent/EA002740B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/76—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/77—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Описаны аминогуанидины и алкоксигуанидины, включающие соединения формулы (I),где Х представлен следующими группами: О или NR, a R-R, R-R, R, R, R, R, R, Y, Z, n и m определены в описании, а также гидраты, сольваты или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, обладающие свойством ингибировать протеолитические ферменты, такие как тромбин. Представлены также способы получения соединений формулы I. Новые соединения согласно настоящему изобретению являются потенциальными ингибиторами протеаз, в особенности трипсинподобных сериновых протеаз, таких как химотрипсин, трипсин, тромбин, плазмин и фактор Ха. Некоторые соединения проявляют антитромботическую активность путем прямого избирательного ингибирования тромбина или являются промежуточными соединениями, которые могут быть использованы для получения соединений, обладающих антитромботической активностью. Изобретение включает композицию для ингибирования потери тромбоцитов крови, образования агрегатов тромбоцитов, образования фибирина, тромбообразования и эмболообразования у млекопитающих, причем композиция включает соединения согласно изобретению на фармацевтически приемлемом носителе. Другой областью применения соединений согласно изобретению является их использование в качестве антикоагулянтов, включенных в материалы или физически связанных с материалами, которые используются при производстве медицинского оборудования для сбора, циркуляции и хранения крови, такого как катетеры, устройства для диализа крови, шприцы и пробирки, соединительные линии для циркуляции крови и стенты.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые проявляют активность ингибиторов ферментов, и, в частности, к новому классу непептидных ингибиторов протеолитических ферментов.
Уровень техники
Протеазами называются ферменты, которые расщепляют белки по одной специфической пептидной связи. Протеазы принято подразделять на четыре основных класса: сериновые, тиоловые или цистеиновые, кислые или аспарагиновые и металлопротеазы (статья Сиурегз и др. в журнале 1. ΒίοΙ. Скет. 257:7086 (1982)). Протеазы играют важную роль в реализации ряда биологических функций, таких как пищеварение, образование и растворение сгустков крови, воспроизведение и иммунный ответ на чужеродные клетки и организмы. Аберрантный (нарушенный) протеолиз связан с рядом болезненных состояний у человека и других млекопитающих. Протеазы из нейтрофильных лейкоцитов человека - эластаза и катепсин О принимают участие в болезненных состояниях, характеризующихся разрушением ткани. К таким болезням относятся эмфизема, ревматоидный артрит, язва роговицы и гломерулярный нефрит (книга Вагге! Епхуте 1пЫЫйогз аз Эгидз под редакцией 8апб1ег, Ишуегзйу Рагк Ргезз, Ва1йтоге, (1980)). Другие протеазы, такие как плазмин, эстераза С-1, конвертаза С-3, урокиназа, активатор плазминогена, акрозин и калликреины играют ключевую роль в проявлении нормальных функций в организме млекопитающих. Во многих случаях при терапевтическом лечении млекопитающих представляется целесообразным блокирование функционирования одного или более протеолитических ферментов.
Сериновые протеазы включают такие ферменты, как эластаза (лейкоцитов человека), катепсин О, плазмин, эстераза С-1, конвертаза С3, урокиназа, активатор плазминогена, акрозин, химотрипсин, трипсин, тромбин, фактор Ха и калликреины.
Эластаза лейкоцитов человека высвобождается из полиморфноядерных лейкоцитов в очагах воспаления и, таким образом, вносит вклад в возникновение ряда болезненных состояний. Катепсин О является другой сериновой протеазой нейтрофильных лейкоцитов человека. Можно ожидать, что соединения, обладающие ингибиторной активностью по отношению к указанным ферментам, будут оказывать противовоспалительное действие, которое можно использовать при лечении подагры, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, а также для лечения эмфиземы. Химотрипсин и трипсин являются пищеварительными ферментами. Ингибиторы этих ферментов используют при лечении панкреатита. Ингибиторы урокиназы и активатора плазминогена ис пользуют при лечении болезней, сопровождающихся избыточным ростом клеток, таких как доброкачественная гипертрофия простаты, карцинома простаты и псориаз.
Сериновая протеаза тромбин играет центральную роль в процессах гемостаза и тромбоза, а также является многофункциональным белком, оказывающим ряд воздействий на тромбоциты, эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, лейкоциты, сердце и нейроны (статья ТаррагеШ и др. в журнале Тгепбз ίη Р11агтасо1одюа1 8с1епсе 14:366-376 (1993); статья ЬеЛоуйз апб Торо1 в журнале С1гси1а1юп 90(3): 1522-1536 (1994); статья Нагкег в журнале В1ооб Соади1а1юп апб Р1Ыгшо1уз1з 5 (8ирр1 1): 847-858 (1994)). Активация каскада реакций свертывания крови по внутреннему пути (контактная активация) или по внешнему пути (активация путем экспозиции плазмы на неэндотелиальной поверхности, путем повреждения клеток сосудов или путем выделения тканевого фактора) приводит к серии биохимических реакций, которые регулируются тромбином. Тромбин расщепляет фибриноген, что в конечном итоге приводит к образованию гемостатической пробки (сгустка), существенно активирует тромбоциты с помощью уникального протеолитического расщепления рецептора тромбина на поверхности клеток (статья СоидЫш в журнале 8етшагз ш Нета!о1оду 31(4):270-277 (1994)), а также приводит к инициированию образования самого фермента по механизму обратной связи. Таким образом, ингибиторы тромбина могут быть потенциальными терапевтическими средствами для лечения сердечнососудистых и несердечно-сосудистых заболеваний, включающих инфаркт миокарда; неустойчивую стенокардию; кровоизлияния; рестеноз; глубокий венный тромбоз; обширную внутрисосудистую коагуляция, вызванную травмой, сепсисом или метастазами; гемодиализ; хирургическое шунтирование; респираторный дистресссиндром взрослых; эндотоксиновый бактериально-токсический шок; ревматоидный артрит; неспецифический язвенный колит; индурацию; метастазы; гиперкоагуляцию при хемотерапии; болезнь Альцгеймера; синдром Дауна; образование фибрина в глазной ткани и ранозаживление. Другой областью применения упомянутых ингибиторов тромбина является их использование в качестве антикоагулянтов, включенных в материалы или физически связанных с материалами, которые используются для производства медицинского оборудования для сбора, циркуляции и хранения крови, таких как катетеры, устройства для диализа крови, шприцы и пробирки для сбора крови, соединительные линии для циркуляции крови и стенты.
Фактор Ха является другой сериновой протеазой, включенной в путь свертывания крови. Фактор Ха связывается с фактором Уа и кальцием на фосфолипидной мембране, при этом образуется комплекс протромбиназы, который превращает протромбин в тромбин (статья С1аезоп в журнале В1оо4 Соади1а1юп ап4 В1Ьппо1у818 5:411-436 (1994); статья Нагкег в журнале В1оо4 Соади1а1юп ап4 В1Ьппо1у818 5 (8ирр1 1):847-858 (1994)). Предполагают, что ингибиторы фактора Ха обладают преимуществом по сравнению с агентами, которые напрямую ингибируют тромбин, так как прямые ингибиторы тромбина стимулируют образование значительного количества новой порции тромбина (статья Ье1коуЙ8 и Торо1 в журнале Спеи1а1юп 90(3): 1522-1536 (1994); статья Нагкег в журнале В1оо4 Соади1а1юп ап4 В1Ьппо1у818 5 (8ирр1 1): 847-858(1994)).
Таким образом, до настоящего времени существует потребность в соединениях непептидной природы, являющихся потенциальными и селективными ингибиторами протеаз и характеризующихся большей биологической доступностью и незначительными побочными действиями по сравнению с современными известными ингибиторами протеаз. Соответственно, новый класс потенциальных ингибиторов протеаз, обладающих высокой ингибиторной способностью и низкой токсичностью для млекопитающих, является ценным терапевтическим средством для использования в различных условиях, включающих лечение ряда болезненных состояний млекопитающих, связанных с нарушением протеолиза.
В статье О/ама Н. и др. в журнале Уакидаки 2аззЫ, 95(8):966-74 (1975) описан ряд производных бензил- и бензилидинаминогуанидина и амидиногидразона. Например, описаны следующие соли:
Было исследовано действие этих соединений на кровяное давление у крыс. В статье Аид81еш I. и др. в журнале БМед.Сйеш., 10(3):391400 (1967) рассмотрен ряд производных арилоксиалкиламиногуанидинов формулы
В некоторых соединениях К1 является метоксигруппой, в то время как К2 - водородом, К3 и Кд - или водородом, или метильной группой. Было показано, что несколько таких аминогуанидинов, содержащих хлор и метил в качестве заместителей в ароматическом кольце, обладают блокирующими свойствами по отношению к адренэргическим нейронам и ингибируют допамин β-оксидазу ш уйго. Описан также синтез и тестирование аминогуанидинов, содержащих один или более метоксизаместителей в ароматическом кольце.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I (см. ниже). Представлены также способы получения соединений формулы I. Новые соединения согласно изобретению являются потенциальными ингибиторами протеаз, особенно сериновых протеаз, подобных трипсину, таких как химотрипсин, трипсин, тромбин, плазмин и фактор Ха. Некоторые соединения проявляют антитромботическую активность, благодаря прямому селективному ингибированию тромбина, или являются промежуточными соединениями, которые используют для образования соединений с антитромботической активностью.
Изобретение включает композицию, ингибирующую потерю тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов крови, образование фибрина, ингибирующую образование тромбов и образование эмбола у млекопитающих, которая содержит соединение согласно изобретению на фармацевтически приемлемом носителе. Такие композиции могут во выбору включать антикоагулянты, антитромбоцитарные агенты и тромболитические агенты. Чтобы получить требуемый ингибирующий эффект, композиции можно добавлять в кровь, в продукты крови или органы млекопитающих.
В изобретении описаны также способы ингибирования или лечения нарушенного протеолиза у млекопитающих и способы лечения инфаркта миокарда; неустойчивой стенокардии; кровоизлияний; рестеноза; глубокого венозного тромбоза; обширной внутрисосудистой коагулопатии, вызванной травмой, сепсисом или метастазами; применение при гемодиализе; при хирургическом шунтировании; лечение респираторного дистресс-синдрома взрослых; эндотоксинового бактериально-токсического шока; ревматоидного артрита; неспецифического язвенного колита; индурации; метастазов; гиперкоагуляции при хемотерапии; болезни Альцгеймера; синдрома Дауна; образования фибрина в глазной ткани и при ранозаживлении. Другой областью применения упомянутых ингибиторов тромбина является их использование в качестве антикоагулянтов, включенных в материалы или физически связанных с материалами, которые используются для производства медицинского оборудования для сбора и хранения крови, таких как катетеры, устройство для диализа крови, шприцы и пробирки для сбора крови, соединительные линии для циркуляции крови и стенты.
В изобретение включен также способ снижения тромбогенности поверхностей в организме млекопитающих путем ковалентного или нековалентного связывания соединения согласно изобретению с поверхностью, предназначенной для введения в организм.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения формулы I
К2 или их сольваты, гидраты или фармацевтически приемлемые соли, где
К1 является одной из алкильных, циклоалкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных или гетероарильных групп, каждая из которых может быть необязательно замещена;
Ζ представлена одним из заместителей -ΝΚ108ϋ2-, -8Θ2ΝΚ10-, -ЫК10С(К,Кг)-,
-С(К,Кг)НК10-, -Ο8Ο2-, -8Ο2Ο-, -ОС(КуКг)-,
-с(куК2)о-, -ЫК10СО- или -СОЖК10-;
Ку и Κζ независимо представлены одной из следующих групп; водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или карбокси;
К2, К3 и К4 каждый независимо является одной из следующих групп: водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, трифторметил, галоген, гидроксиалкил, циано, нитро, карбоксамидо, -СО2КХ, -СН2ОКХ или -ОКХ или, если присутствуют соседние атомы углерода, К2 и К3 могут быть объединены с образованием группы -СН=СН-СН=СН- или -(СН2\-, где ς равно от 2 до 6, а К4 определен выше;
КХ в каждом случае независимо представлен одной из следующих групп: водород, алкил или циклоалкил, причем указанные алкильные или циклоалкильные группы могут по выбору содержать одну или более ненасыщенных связей;
Υ обозначает -О-, -ΝΕ10-, -8-, -СНК10- или ковалентную связь;
Х - кислород или Ν&9;
К9 является одной из следующих групп: водород, алкил, циклоалкил или арил, причем указанный алкил, циклоалкил или арил может быть необязательно замещен амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арил, гетероарил, ациламино, циано или трифторметильной группой;
К6 является одной из следующих групп:
водород, алкил, аралкил, арил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламино(С2-10)алкил, диалкиламино(С2-10)алкил или карбоксиалкил или в другом варианте К6 и К12 объединены с образованием группы -(СН2)те-, где равно от 1 до 5;
К7 - одна из следующих групп: водород, алкил, аралкил, арил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, карбоксиалкил, гидрокси, алкокси, аралкокси, арилокси, гетероарилокси или моно- или диалкиламино, при условии, что η не равно нулю, если К7 является гидрокси, алкокси, аралкокси, арилокси, гетероарилокси или моно- или диалкиламино;
К8, К11 и К12 каждый независимо является одной из следующих групп: водород, алкил, аралкил, арил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или карбоксиалкил;
или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно нулю (связь), 1 или 2, в то время как К11 и К12 определены выше; или К7 и К12 объединены с образованием -(СН2)д-, где ς равно нулю (связь) или от 1 до 8, в то время как 8 11 8 11
К и К определены выше; или К и К объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно от 2 до 8, в то время как К7 и К12 определены выше;
К10 в каждом случае независимо является одной из следующих групп: водород, алкил, аралкил, арил, гидрокси(С2-10)алкил, амино (С2-10)алкил, моноалкиламино(С2-10)алкил, диалкиламино(С2-10)алкил или карбоксиалкил;
Ка, Кь и Кс независимо являются водородом, алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, алкоксикарбонилокси, циано или -СО2Кте группами;
Кте - алкил, циклоалкил, фенил, бензил,
где Ка и Ке независимо являются водородом, С1-6алкилом, С2-6алкенилом или фенилом, Кг водород, С1-6алкил, С2-6алкенил или фенил, Кд водород, С1-6-алкил, С2-6алкенил или фенил и Кь - аралкил или С1-6алкил;
η равно от 0 до 8, т равно от 0 до 4.
Предпочтительной группой соединений, включенных в область настоящего изобретения, являются соединения формулы I, в которых К1 является одной из следующих групп: С6-10арил, пиридинил, тиофенил (то есть тиофен), хиназолинил, хинолинил или тетрагидрохинолинил, каждая из которых необязательно замещена одной или двумя гидрокси, нитро, трифторметильными группами, галогеном, С1-6алкил, С6-10 арил, С1-6алкокси, С6-10ар(С1-6)алкокси, С1-6 аминоалкил, С1-6аминоалкокси, амино, моно(С1-4) алкиламино, ди(С1-4)алкиламино, С2-6алкоксикарбониламино, С2-6-алкоксикарбонил, карбокси, С1-6гидроксиалкил, С2-6гидроксиалкокси, (С1-6)алкокси(С2-6)алкокси, моно- и ди- С1-4алкиламино(С2-6)алкокси, С2-10моно(карбоксиалкил) амино, ди(С2-10карбоксиалкил)амино, С614ар(С1-6)алкоксикарбонил, С2-6алкинилкарбонил,С1-6алкилсульфонил, С2-6алкенилсульфонил,
С2-6 алкинилсульфонил, С6-10арилсульфонил,
С6-10ар-(С1-6)алкилсульфонил, С1-6алкилсульфинил, С1-6 алкилсульфонамидо, С6-10арилсульфонамидо, С6-10ар(С1-6)алкилсульфонамидо, амидино, гуанидино, С1-6алкилиминоамино, формилиминоамино, С2-6карбоксиалкокси, С2-6карбоксиалкил, карбоксиалкиламино, циано, трифторметокси, перфторэтокси и К13К14№02группами;
К13 и К14 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, циано(С2-10)алкил, гидрокси(С2-10) алкил, алкокси(С2-10)алкил, моно- и диалкиламино (С2-10)алкил или К13 и К14 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием трех-семи-членного цикла, необязательно содержащего один или более гетероатомов, кроме указанного азота, таких как кислород, сера или азот (ΝΚ15), причем указанный цикл предпочтительно является насыщенным и необязательно содержит один или два заместителя, которые выбирают из группы, включающей гидрокси, ацилокси, алкокси, арилокси, амино, моно- и диалкиламино, ациламино, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, циано(С2-10) алкил, гидрокси(С2-10)алкил, алкокси(С2-10) алкил, моно- и диалкиламино(С2-10)алкил, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамидо, формил, алканоил, ароил, аралканоил, сульфонил, алкилсульфонил, алкоксисульфонил, сульфонамидо, фосфонил, фосфорамидо и фосфинил, причем К15 выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, циано(С2-10) алкил, гидрокси(С2-10)алкил, алкокси(С2-10) алкил, моно- и диалкиламино(С2-10)алкил, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамидо, формил, алканоил, ароил, аралканоил, сульфонил, алкилсульфонил, алкоксисульфонил, сульфонамидо, фосфонил, фосфорамидо и фосфинил;
Ζ представлена одной из -8020-, -8Ο2ΝΒ10-, -С(КуК2)0- или -0С(КуК2)-, где Ку и К2 каждый является водородом;
К2, К3 и К4 каждый независимо представлен одной из следующих групп: водород, С1-4 алкил, С3-8циклоалкил, фенил, бензил, трифторметил, галоген, гидрокси(С1-4)алкил, циано, нитро, карбоксамидо, карбокси, С1-4алкоксикарбонил, С1-4алкоксиметил или С1-4алкокси; или в другом варианте, если присутствуют соседние атомы углерода, К2 и К3 могут быть также объединены с образованием группы -СН=СН-СН=СН- или -(СН2)д-, где ς равно от 2 до 6, а К4 определен выше;
Υ обозначает одну из групп: -О-, -8-,
-ΝΒ10- или ковалентную связь;
Ка, Кь и Кс каждый представлен водородом, С1-4алкил, гидрокси, С1-4алкокси, фенокси,
С1-4алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, цианогруппами, *т о
о где К является бензил, метил, этил, изопропил, втор-бутил или трет-бутильной группой, а К£ является водородом или С1-6алкильной группой;
К6 представлен одной из групп: водород, С1-6алкил, С6-10ар(С1-6)алкил, С6-10арил, С2-10гидроксиалкил, С2-10аминоалкил, моно(С1-4)алкиламино (С2-8) алкил, ди(С 1-4) алкиламино (С2-8) алкил или С2-10карбоксиалкил;
К7, К8, К11 и К12 независимо представляют собой водород, С1-6алкил, С2-10карбоксиалкил или С2-10гидроксиалкил или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно нулю, 1 или 2, в то время как К11 и К12 определены выше; или К7 и К12 объединены с образованием -(СН2)д-, ς равно нулю (связь) или 1, 2 или 3, в то время как К8 и К11 определены выше; или К8 и К11 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 2, 3 или 4, в то время как К7 и К12 определены выше;
К9 является водородом или С1-10алкил группой, необязательно замещенной амино, моно(С1-4)алкиламино, С1-6алкокси, гидрокси, карбокси, фенил, С1-4алкилоксикарбонил, С6-10ар (С1-4)алкоксикарбонил, С1-6ациламино, циано или трифторметильной группой;
К10 в каждом случае независимо представлен водородом, С1-6алкил, бензил, фенил, С2-10 гидроксиалкил, С2-10аминоалкил, С1-4моноалкиламино(С2-8)алкил, С1-4диалкиламино(С2-8) алкил или С2-10карбоксиалкильной группой;
η равно от нуля до 8 и т равно от нуля до 4.
В указанном предпочтительном варианте воплощения изобретения К1 может обозначать одну из групп: С6-10арил, пиридинил, тиофенил (то есть тиофен), хиназолинил, хинолинил или тетрагидрохинолинил, каждая из которых необязательно замещена одной или двумя группами, которые выбирают из гидрокси, нитро, трифторметил, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6аминоалкил, С1-6аминоалкокси, амино, моно(С1-4)алкиламино, ди(С1-4)алкиламино, С2-6 алкоксикарбониламино, С2-6алкоксикарбонил, карбокси, С1-6гидроксиалкил, С2-6гидроксиалкокси, С2-10моно(карбоксиалкил)амино, бис(С2-10 карбоксиалкил)амино, С6-14ар (С 1-6) алкоксикарбонил, С2-6алкинилкарбонил, С1-6алкилсульфонил, С2-6алкенилсульфонил, С2-6алкинилсульфонил, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонамидо, амидино, гуанидино, С1-6алкилиминоамино, формилиминоамино, С2-6карбоксиалкокси, С2-6карбоксиалкил, карбоксиалкиламино, циано, трифторметокси и перфторэтокси групп.
Особенно предпочтительная группа соединений включает соединения формулы I, где
К1 - одна из групп: фенил, нафтил, пиридил, тиофенил, хинолинил или изохинолинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из хлор, метокси, метил, трифторметил, циано, нитро, амино или диметиламино;
Ζ - одна из групп -8О2О-, -8Θ2ΝΚ10-, -СН2О- или -ОСН2-;
К2 и К3 обозначают водород или С1-4алкил или К2 и К3 могут быть объединены с образованием -СН=СН-СН=СН-;
К4 является одной из групп: водород, метил, метокси или трифторметил;
Υ - обозначает О, ΝΚ10 или ковалентную связь;
Ка, Кь и Кс являются водородом, гидроксилом,
где К1 - бензил или трет-бутил, а К£ -водород или метил;
К6 - водород, С1-4алкил, С2-4гидроксиалкил, С2-4карбоксиалкил, С2-4аминоалкил, диметиламино(С2-8)алкил или метиламино(С2-8)алкил;
К7, К8, К11 и К12 независимо представляют собой водород, С1-6алкил, С2-10гидроксиалкил или С2-10карбоксиалкил, или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно нулю, 1 или 2, в то время как К11 и К12 определены выше; или К7 и К12 объединены с образованием -(СН2)Р-, где ц равно нулю (связь) или 1, 2 или 3, 8 11 в то время как К и К определены выше;
или К8 и К11 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 2, 3 или 4, в то время как К7 и К12 определены выше;
К9 - водород или С1-4алкил;
К10 в каждом случае независимо представляет собой водород, С1-4алкил, С2-4гидроксиалкил, С2-4карбоксиалкил, С2-4аминоалкил, диметиламино(С2-8)алкил, метиламино(С2-8)алкил;
п равно от нуля до 4, т равно нулю, 1, 2 или 3.
Другой особенно предпочтительной группой соединений являются соединения формулы I, где
К1 является фенильной группой, замещенной одной из групп: алкилсульфонил, арилсульфонил и К13К14№О2-, где К13 и К14 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6 алкинил, С6-10арил, С6-10ар(С1-4)алкил, пиридил, пиридил-(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4 алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил или К13 и
К14 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены с образованием гетероциклического цикла, который выбирают из группы, включающей Ν-морфолиносульфонил, Ν-пиперазинилсульфонил (Ν' необязательно может быть замещен следующими группами: С1-6алкил, С1-6гидроксиалкил, С6-10 арил, С6-10арил(С1-6)алкил, С1-6алкилсульфонил, С6-10арилсульфонил, С1-6алкилкарбонил, морфолино или С6-10арилкарбонил), Ν-пирролилсульфонил, Ν-пиперидинилсульфонил, Ν-пирролидинилсульфонил, N-дигидропиридилсульфонил, Ν-индолилсульфонил, в которых указанный гетероциклический цикл может быть необязательно замещен одной или двумя группами гидрокси, С1-8алканоилокси, С1-6алкокси, С6-10арилокси, амино, моно- и ди-С1-6алкиламино, С1-8 алканоиламино, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С6-10 арил, С6-10ар(С1-4)алкил, гетероциклом, гетероциклоалкил, карбокси-(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил, карбокси, С1-6 алкоксикарбонил, карбоксамидо, формил, С1-6 алканоил, С6-10ароил, С6-10ар(С1-4)алканоил, сульфонил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкоксисульфонил, сульфонамидо, фосфонил, фосфорамидо или фосфинил;
Ζ - одна из групп: -8О2О-, -8О^К10-, -СН2О- или -ОСН2-;
К2 и К3 - водород или С1-4алкил или К2 и К3 могут быть объединены с образованием -СН=СН-СН=СН-;
К4 - водород, метил, метокси или трифторметил;
Υ - обозначает О, ΝΚ10 или ковалентную связь;
Ка, Кь и Кс являются водородом, гидрокси группой,
где К11 - бензил или трет-бутил, а К£ - водород или метил;
К6 - водород, С1-4алкил, С2-4гидроксиалкил, С2-4карбоксиалкил, С2-4аминоалкил, диметиламино(С2-8)алкил или метиламино(С2-8)алкил;
К7, К8, К11 и К12 независимо представляют собой водород, С1-6алкил, С2-10гидроксиалкил или С2-10карбоксиалкил или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно нулю, 1 или 2, в то время как К11 и К12 определены выше; или К7 и К12 объединены с образованием -(СН2)а-, где а равно нулю (связь) или 1, 2 или 3, 8 11 в то время как К8 и К11 определены выше;
или К8 и К11 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 2, 3 или 4, в то время как К7 и К12 определены выше;
К9 - водород или С1-4алкил;
К10 в каждом случае независимо обозначает водород, С1-4алкил, С2-4гидроксиалкил, С2-4 карбоксиалкил, С2-4аминоалкил, диметиламино (С2-8)алкил, метиламино(С2-8)алкил;
п равно от нуля до 4, т равно нулю, 1, 2 или 3.
Фрагмент -Ζ-К1 в формуле I присоединен к бензольному кольцу в положении орто-, метаили пара- по отношению к Υ, причем предпочтительным является мета-положение.
Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения формулы I, где Υ является двухвалентным кислородом (-О-), -ΝΚ10- или ковалентной связью, наиболее предпочтительно -О- и Ζ является одной из групп: -8Ο2ΝΚ10-, -8О2О- или -СН2О-, наиболее предпочтительно -8О2О-.
Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения формулы I, где К1 обозначает С1-12алкил, особенно С3-8алкил, С4-7циклоалкил, С2-8алкенил, С2-8алкинил или С6-14арил, в частности, С6-10арил, каждый из которых не обязательно может быть замещен. Необязательные заместители остатка К1 включают одну или более групп, предпочтительно одну или две из следующих групп: гидрокси, нитро, трифторметил, галоген, алкокси, аралкокси, аминоалкокси, аминоалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, моно- и диалкиламиноалкокси, циано, арил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиалкокси, моно (гидроксиалкил)амино, бис(гидроксиалкил)амино, моно(карбоксиалкил)амино, бис(карбоксиалкил)амино, алкоксикарбониламино, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, аралкилсульфонамидо, амидино, гуанидино, алкилиминоамино, формилиминоамино, трифторметокси, перфторэтокси или аминосульфонильную группу К13К14№О2-, где К13 и К14 определены выше. Дополнительные заместителями фрагментов К1 (арила, циклоалкила, алкенила, алкинила и аралкила) являются один или более, предпочтительно один или два алкильных остатка.
Предпочтительными заместителями К1 (по выбору) являются гидрокси, нитро, трифторметил, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6 аминоалкил, С6-10арил, С6-10ар(С1-6)алкокси, бифенил(С1-6)алкокси, С1-6аминоалкокси, амино, моно(С1-4)алкиламино, ди(С1-4)алкиламино, С2-6 алкоксикарбониламино, С2-6алкоксикарбонил, карбокси, С1-6гидроксиалкил, С2-10моно(карбоксиалкил)амино, бис(С2-10карбоксиалкил)амино, С6-14ар(С1-6)алкоксикарбонил, С2-6алкинилкарбонил, С1-6алкилсульфонил, С6-10арилсульфонил, С2-6алкенилсульфонил, С2-6алкинилсульфонил, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонамидо, амидино, гуанидино, С1-6алкилиминоамино, формилиминоамино, С2-6карбоксиалкокси, карбоксиалкиламино, циано, трифторметокси и перфторэтокси группами.
Дополнительными предпочтительными необязательными заместителями остатка К1 являются С1-6алкилсульфонил, С6-10арилсульфонил, С6-10ар(С1-6)алкилсульфонил, С6-10арилсульфонамидо, С6-10ар-(С1-6)алкилсульфонамидо, Νморфолиносульфонил и Κ13Β.14Ν8Ο-, где К13 и К14 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6 алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, С6-10ар(С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси (С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С14алкокси (С2-6)алкил, моно- и ди-(С14)алкиламино(С2-6) алкил или К13 и К14 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического цикла, выбранного из группы, включающей Ν-морфолиносульфонил, Ν-пиперазинилсульфонил (Ν' необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, С1-6гидроксиалкил, С6-10арил, С6-10 арил(С1-6)алкил, С1-6алкилсульфонил, С6-10арилсульфонил, С1-6алкилкарбонил, морфолино или С6-10арилкарбонил), Ν-пирролилсульфонил, Νпиперидинилсульфонил, Ν-пирролидинилсульфонил, Ν-дигидропиридилсульфонил, Ν-индолилсульфонил, в которых указанный гетероциклический цикл может быть необязательно замещен одной или двумя гидрокси, С1-8алканоилокси, С1-6алкокси, С6-10арилокси, амино, монои диС1-6алкиламино, С1-8алканоиламино, С1-4 алкил, С3-7циклоалкил, С6-10арил, С6-10ар(С1-4) алкил, гетероциклом, гетероциклоалкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4 алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил, карбокси, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамидо, формил, С1-6алканоил, С6-10ароил, С6-10ар(С1-4)алканоил,сульфонил,С1-6 алкилсульфонил,С1-6алкоксисульфонил, сульфонамидо, фосфонил, фосфорамидо или фосфинильной группой.
Дополнительной предпочтительной группой соединений являются соединения формулы I, где К1 - гетероарил или замещенный гетероарил. Предпочтительные гетероарильные группы К1 включают пиридил, пиразолил, тиофенил, хроменил, бензоксазолил, бензтиадиазолил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил и тетрагидрохинолинил, причем наиболее предпочтительными являются тиофенил, хиназолинил, хинолинил и тетрагидрохинолинил и особенно предпочтительными являются тиофенил, изохинолинил и хинолинил. Предпочтительные соединения, в которых К1 является замещенным гетероарилом, включают соединения с одной из перечисленных предпочтительных гетероарильных групп, в которой имеются один или более, предпочтительно один или два заместителя, перечисленных в предыдущем абзаце. Если К1 является замещенным гетероарилом, имеющим один или более заместителей, предпочтительно от одного до трех заместителей, то предпочтительные заместители независимо выбирают из следующих: галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, амидино, гуанидино, карбоксиалкокси, карбоксиалкиламино, амино, моно(С1-6)алкиламино и/или ди(С1-6)алкиламино.
В качестве В1 можно использовать фенил, хлорфенил, иодфенил, дихлорфенил, бромфенил, трифторметилфенил, метилсульфонилфенил, ди(трифторметил)фенил, метилфенил, трет-бутилфенил, метоксифенил, диметоксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, аминофенил, метиламинофенил, н-бутиламинофенил, амидинофенил, гуанидинофенил, формилиминоаминофенил, ацетимидоиламинофенил, метоксикарбонилфенил, этоксикарбонилфенил, карбоксиметоксифенил, нафтил, гидроксинафтил, циклогексил, циклопентил, 2-пропилбутил, 5-хлор-2-метоксифенил, 2-цианофенил, 2-(Νгидрокси)аминофенил, 2-(4-бифенилметокси) фенил, 2-(3-бифенилметокси)фенил, бензил, 3(6-(2,3-дигидро-1,1-диоксобензо[Ь]тиофен))фенил, 2-(фенилсульфонил)фенил, 2,4-бис(метилсульфонил)фенил и 2-хлор-4-метилсульфонил фенил. В качестве дополнительных В1 можно использовать 8-хинолинил, 5-метил-8-хинолинил, 4-бензо-2,1,3-тиадиазолил, 5-хлор-2-тиофенил, 5-хлор-1,3-диметил-4-пиразолил, пиридил, изохинолинил и тетрагидрохинолинил.
Если В1 является фенильной группой, замещенной Β13Β14Ν8Ο2-, то в качестве В1 можно использовать 2-(№метилфенэтиламиносульфонил)фенил, бис(2-метоксиэтил)аминосульфонилфенил, 2-№метил-(3,4-диметоксифенил) этиламиносульфонилфенил, №метил-№(этоксикарбонилметил)аминосульфонилфенил, 2-(Νметил-№(2-(2-пиридил)этил)аминосульфонил) фенил, 2-(№пропил-№(2-(2-пиридил)этил)аминосульфонил)фенил, 2-(№этил-№(4-пиридилметил)аминосульфонил)фенил, 2-(№метил-№(4метоксифенил)аминосульфонил)фенил, 2-(Νметил-№(4-метоксикарбонилфенил)аминосульфонил) фенил, 2-(Ν-(2-цианоэти л )-Ν-(3-пиридилметил)аминосульфонил)фенил, 2-(Ν,Ν-ύπο(2-цианоэтил)аминосульфонил)фенил, 2-(Ν-(2этоксикарбонилэтил)-№бензиламиносульфонил) фенил, 2-( Ν - мети μ-Ν-(2-(4 -пиридил) этил) аминосульфонил)фенил, 2-(№(этоксикарбонилметил)-№(2-пиридилметил)аминосульфонил) фенил, 2-^А-бис-(этоксикарбонилметил)аминосульфонил)фенил, 2-^А-бис-(карбоксиметил)аминосульфонил)фенил, 2-(№метил-№(4карбоксифенил)аминосульфонил)фенил, 2-(Ν(2-карбоксиэтил)-№бензиламиносульфонил) фенил, 2-(N-(2-цианоэтил )-Ν-(2-фуранилметил) аминосульфонил)фенил, 2-(Ν -этил-Ν-(1 -бензил3-пирролидинил)аминосульфонил)фенил, 2-(Νбензил-№(2-^А-диметиламино)этил)аминосульфо нил) фенил, 2 -(Ν-метил-№( 1 -метил-4 пиперидинил)аминосульфонил)фенил, 2-(Νметил-Ν-(3 -пиридилметил)аминосульфонил) фенил, 2 -(Ν-этил-№(2 -(Ν,Ν-диметиламино) этил)аминосульфонил)фенил, 2-(2-(4-морфолинил)этиламиносульфонил)фенил, 2-(№метил-№ (2-^А-диметиламино)этил)аминосульфонил) фенил, (№этил-3,4-(метилендиокси)анилиносульфонил)фенил, 2-(№метил-№(3-^А-диметиламино)пропил)аминосульфонил)фенил и 2(4-пиридилметиламиносульфонил)фенил.
Кроме того, если В1 является фенильной группой, замещенной В13В14№02-, то в качестве В1 можно использовать 2-морфолинилсульфонилфенил, 2-(ацетилпиперазинилсульфонил) фенил, 2-(4-этилоксикарбонил)пиперидинилсульфонил, 2-(4-карбоксил)пиперидинилсульфонилфенил, 3 -этоксикарбонил-1 -пиперидино сульфонилфенил, 3 -карбоксипиперидиносульфонилфенил, 2-метоксикарбонил-1-пирролидиносульфонилфенил, 2-карбокси-1 -пирролидиносульфонилфенил, 2-(4-метилсульфонилпиперазин-1-илсульфонил)фенил, 2-(4-(2-пиримидинил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил, 2-(4этилпиперазин-1-илсульфонил)фенил, 2-(4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-1 -илсульфонил)фенил, (2-(4-этоксикарбонилметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил, 2-(4-(карбоксиметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил,2-(4-(2-пиридил)пиперазинилсульфонил)фенил, 2-(4-фенилпиперазинилсульфонил)фенил, 2-(4-бензилпиперазинилсульфонил)фенил, 2-(4-(2-метоксифенил) пиперазинилсульфонил)фенил, 2-(4-метилпиперазинилсульфонил)фенил, 2-(4-(пирролидин1-ил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил и 2-(4этоксикарбонил-1-пиперазинилсульфонил)фенил.
Остальные атомы водорода в бензольном кольце формулы I могут быть заменены на группы В2, В3 и В4 после присоединения остатка -Ζ-В1. Предпочтительными соединениями являются соединения, где В2, В3 и В4 - независимо водород, С1-4алкил, С4-7циклоалкил, С6-14арил, особенно С6-10арил, С6-10ар(С1-4)алкил, трифторметил, галоген, гидроксиалкил, циано, нитро, карбоксамид, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиметил, алкоксикарбонилметил или циклоалкилоксикарбонил.
В другом варианте В2 и В3, если они присоединены к соседним атомам углерода бензольного кольца, являются -СН=СН-СН=СНили -(СН2)Ч-, где с.| равно от 2 до 6 и, таким образом, образуют конденсированный цикл. Предпочтительными общими значениями для В2 и В3 являются -СН=СН-СН=СН-, -СН2-СН2-СН2- и -СН2-СН2-СН2-СН2-. Если В2 и В3 образуют конденсированный цикл, В4 предпочтительно является водородом.
В качестве В2, В3 и В4 можно использовать водород, метил, этил, хлор, бром, трифторметил, гидроксиметил, метокси, этокси, карбоксамид, нитро, фенил, циклопропил, гидрокси, изопропил, метоксикарбонил, этоксикарбонил и бензил. В2 и В3 могут быть также объединены с образованием -СН=СН-СН=СН- или -СН2-СН2СН2- и В4 - водород.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где К6 - водород или С1-6алкил.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где К7, К8, К11 и К12 независимо - водород, С1-6алкил, С6-10ар(С1-6) алкил, С6-10арил, С2-10гидроксиалкил или С2-7 карбоксиалкил. В качестве К7, К8, К11 и К12 можно использовать водород, метил, этил, пропил, н-бутил, бензил, фенилэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 2карбоксиметил, 3-карбоксиэтил и 4-карбоксипропил. Кроме того, предпочтительными соединениями являются соединения, в которых К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у наиболее предпочтительно равно 2. Другой группой предпочтительных соединений являются соединения, в которых К8 и К11 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г наиболее предпочтительно равно 2.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где К9 - водород или С1-6алкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя, предпочтительно одной амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси, гидрокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, карбоалкокси, фенил, циано, трифторметил, ацетиламино, пиридил, тиофенил, фурил, пирролил или имидазолильными группами.
Подходящие значения К9 включают водород, метил, этил, пропил, н-бутил, бензил, фенэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4гидроксибутил, карбоксиметил и карбоксиэтил.
Предпочтительные значения К10 в формуле I включают водород, С1-6алкил, С6-10ар(С1-6)алкил, С6-10арил, С2-10гидроксиалкил, С2-10аминоалкил, С2-7карбоксиалкил, моно(С1-4алкил)амино(С1-8)алкил и ди(С1-4алкил)амино(С1-8)алкил. Подходящими значениями К10 являются метил, этил, пропил, н-бутил, бензил, фенилэтил, 2гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 2-аминоэтил, 2-карбоксиметил, 3карбоксиэтил, 4-карбоксипропил и 2(диметиламино)этил.
Предпочтительными значениями Ка, Кь и Кс в формуле I являются водород, гидрокси, С1-6 алкил, С1-6алкокси, циано или -СО2К™, где К™ в каждом случае предпочтительно является одной из следующих групп: С1-4алкил, С4-7циклоалкил или бензилоксикарбонил. Подходящими значениями Ка, Кь и Кс являются водород, метил, этил, пропил, н-бутил, гидрокси, метокси, этокси, циано, -СО2СН3, -СО2СН2СН3 и -СО2СН2СН2СН3. В наиболее предпочтительном варианте воплощения изобретения каждый из Ка, Кь и Кс является водородом.
Ка, Кь и Кс предпочтительно могут быть также группой -СО2К™, где К™ где Ка-Кн определены выше. Если Ка, Кь и Кс являются -СО2К™, где К™ представлен одним из указанных остатков, полученные соединения являются пролекарствами, которые обладают свойствами, необходимыми для составления композиций и обеспечения биодоступности. Каждый из Ка, Ке и Кд предпочтительно является водородом, К£ - метильной группой и Кн предпочтительно является бензильной и третбутильной группой.
Коэффициент η в формуле I предпочтительно равен от 0 до 6, более предпочтительно от 0 до 4, и наиболее предпочтительно 0, 1 или 2. Предпочтительные значения т включают от 0 до 4, наиболее предпочтительно 0, 1, 2 или 3.
Было обнаружено, что соединения, имеющие следующие формулы (формулу 11А и формулу 11В), проявляют исключительно высокую ингибирующую активность по отношению к сериновым протеазам:
или их сольват, гидрат, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где К21 - фенил, нафтил, тиофенил, хинолинил или изохинолинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, С1-4 алкил, С1-4алкокси, метокси, трифторметил, циано, нитро, амино или диметиламино; и если К21 является фенильной группой, то указанная фенильная группа необязательно замещена в орто-положении следующими заместителями: С1-6алкилсульфонил, С6-10арилсульфонил, С6-10 ар(С1-6)алкилсульфонил, С6-10арилсульфонамидо, С6-10ар(С1-6)алкилсульфонамидо, Ν-морфолиносульфонил или К К Ν8Ο2-, где К и К23 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-6 алкенил, С2-6алкинил, С6-10арил, С6-10ар(С1-4)алкил, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси (С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6) алкил или К22 и К23 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены с образованием гетероциклического цикла, который выбирают из группы, включающей Νморфолиносульфонил, Ν-пиперазинилсульфонил(№ необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, С1-6гидроксиалкил, С6-10 арил, С6-10арил(С1-6)алкил, С1-6алкилсульфонил,
С6-10арилсульфонил, С1-6алкилкарбонил, морфолино или С6-10арилкарбонил), Ν-пирролилсульфонил, Ν-пиперидинилсульфонил, Ν-пирроли-
динилсульфонил, Ν-дигидропиридилсульфонил, Ν-индолилсульфонил, в которых указанный гетероциклический цикл может быть необязательно замещен одной или двумя гидрокси, С1-8 алканоилокси, С1-6алкокси, С6-10арилокси, амино, моно- и ди-С1-6алкиламино, С1-8алканоиламино, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С6-10арил, С6-10 ар(С1-4)алкил, гетероцикло, гетероциклоалкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4) алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил, карбокси, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамидо, формил, С1-6алканоил, С6-10ароил, С6-10ар(С1-4)алканоил, сульфонил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкоксисульфонил, сульфонамидо, фосфонил, фосфорамидо или фосфинил;
Я24 - водород или С1-4алкил;
Υ - О, ΝΚ10, где Я10 определен выше, или ковалентная связь;
а и Ь равны 0, 1 или 2, предпочтительно 1; X' - О или ΝΚ29 и
Я29 - водород или С1-4алкил.
Предпочтительными или подходящими значениями для Я21 являются значения, определенные выше для Я1; Υ' предпочтительно является О; а предпочтительно равно 1 и X' предпочтительно О или ΝΗ.
Конкретными соединениями, включенными в область изобретения, являются следующие: 3-[3-(2-хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] пропоксигуанидин;
3-[3-(2-метоксифенилсульфонилокси)-5 метилфенокси] пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5 -метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-(5-хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-(2-цианофенилсульфонилокси)-5метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-(5-изохинолинилсульфонилокси)-5 метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси] фенокси]-пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(1,2,3,4-тетрагидрохинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин ацетат;
уксусно-кислая соль 3-[5-гидроксиметил3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидина;
-[[5-метил-3 -(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметоксигуанидин гидрохлорид;
-[[5-метил-3 -(2-цианофенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметоксигуанидин ацетат;
-[[5-метил-3 -(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметоксигуанидин ацетат;
3-[5-метил-3-(2-(4-морфолинилсульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-ацетилпиперазин-1 илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -метилфенэтиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метокси-3 -(2-метилсу льфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-этил-3-(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(фенилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-этилоксикарбонилпиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
2-[5-метил-3-(2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] этоксигуанидин;
2- гидрокси-3-[5-метил-3 -(2-метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропоксигуанидин;
3- [3-(2,4-бис(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(3 -метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-((2-хлор-4-метилсульфонил)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[(3-(6-(2,3-дигидро-1,1 -диоксобензо [Ь] тиофен)сульфонилокси)-5-метилфенокси)пропокси] гуанидин трифторацетат;
3-[5-метил-3-(2-(4-карбоксилпиперидин-1 илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(3 -метилхинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидиндиацетат;
3-[5-метил-3 -[2-(Ν -гидрокси)аминофенилсульфонилокси] фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -[2-аминофенилсульфонилокси]фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-(2-(4-бифенилметокси)фенилсульфонилокси) -5 -метилфенокси] пропоксигуанидин;
3-[3-(2-(3-бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
-[(3-бензилокси-5 -метилфенокси)метил] циклопропилметоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(бис(2-метоксиэтил)аминосульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(Ν-этил-3,4-(метилендиокси) анилиносульфонилфенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-Ы-метил-(3,4-диметоксифенил)этиламиносульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -((3 -этоксикарбонил-1 -пиперидиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -((3 -карбоксипиперидиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -((2-метоксикарбонил-1 пирролидиносульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-((2-карбокси-1-пирролидиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν-метил-Ν-этоксикар бонилметиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-метилсульфонилпиперазин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(4-(2 -пиримидинил) пипе разин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν-метил-И-(2 -(2 -пиридил) этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-Щ-пропил-И-(2-(2-пиридил)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(№этил-И-(4-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(№метил-И-(4-метоксифенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(4-этилпиперазин-1 илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(№метил-И-(4-метоксикарбонилфенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-Щ-(2-цианоэтил)-И-(3пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-Щ,№бис-(2-цианоэтил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(№(2-этоксикарбонилэтил)-И-бензиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -метил-Ν-(2-(4 -пиридил) этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν-(этоксикарбонилметил)-И-(2-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-Щ,№бис(этоксикарбонилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(4-(этоксикарбонилметил) пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-Щ,№бис(карбоксиметил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3-(2-Щ-метил-И-(4-карбоксифенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν-(2-карбоксиэтил )-Ν бензиламиносульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3-(2-(4-(карбоксиметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3-(2-(4-(2-пиридил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-фенилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-бензилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν-(2 - цианоэтил )-Ν-(2фуранилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3-(2-(4-метилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -этил-Ν-(1 -бензил-3 пирролидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -бензил-И-(2 -(Ν,Ν-диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -метил-Ν-(1 -метил-4 пиперидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(Ы-метил-Ы-(3 -пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(Ы-этил-Ы-(2-(Ы,Ыдиметиламино) этил) аминосульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3- [5-метил-3-(2-(2-(4-морфолинил)этиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
-[5 -метил-3-(2-(Ы-метил-Ы-(2-(Ы,Ы-диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5 -метил-3-(2-(4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3-(2-(4-этоксикарбонил-1 пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(Ы-метил-Ы-(3-(Ы,Ы-диметиламино)пропил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3-(2-(4-пиридилметиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин;
Ν-метил-Ы -{3-[5 -метил-3-(2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси} гуанидин гидрохлорид;
3-[3-метил-5-^-метил-2-(метилсульфонил)фенилсульфониламино)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-(2-хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] пропиламиногуанидин диацетат;
[3-[5-метил-3 -(2-трифторметилфенилсульфонилокси)фенокси]пропиламино]гуанидин гидрохлорид;
[3- [3-(5-хлортиофенил-2-сульфонилокси) 5-метилфенокси] пропиламино] гуанидин ацетат;
[3- [3-(2-метоксифенилсульфонилокси)-5 метилфенокси] пропиламино] гуанидин диацетат;
[3-[3-(2-цианофенилсульфонилокси)-5метилфенокси] пропиламино] гуанидин ацетат;
а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, например гидрохлориды и ацетаты. Структуры указанных соединений представлены на схемах, представленных до формулы изобретения.
Другим вариантом воплощения настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых две К группы объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного углеводородного мостика, таким образом, в полученном соединении образуется дополнительный циклический фрагмент. Другим вариантом воплощения изобретения являются соединения формулы I, где Ζ, К^К4, Υ, т и η определены выше и
А. К7 и К12 объединены с образованием
-(СН2)0, где о равно 1, 2 или 3, К11 - водород, алкил, аралкил, арил, гидроксиалкил или карбоксиалкил; К8 -водород и К6, Ка, Кь и Кс определены выше; или
B. К11 - водород, алкил, аралкил, арил, гидроксиалкил или карбоксиалкил;
К7 - водород;
12
К и К объединены с образованием -(СН2)-(СН2)-(СН2)р-, где р равно 1, 2 или 3; и
К6, Ка, Кь и Кс определены выше; или
C. К6 и Кь объединены с образованием -(СН2)-(СН2)Г- или =СН-Ы=СН-ЫН-, где г равно 1, 2 или 3;
Ка - водород или гидрокси;
Кс - водород, алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, алкоксикарбамоилокси, циано или -СО2К™-, где К™ определено выше;
8 11 12
К , К , К и К , каждый независимо, является водородом, алкил-, аралкил-, арил-, гидроксиалкил- или карбоксиалкилгруппами, или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно нулю, 1 или 2; или
Ό. Ка и Кс объединены с образованием -СН2-(СН2)§-, где § равно 1 или 2; К6 - водород, алкил, алкокси, арилокси, аралкокси, алкоксикарбонилокси, циано или -СО2К™, где К™ опре7 8 11 12 делено выше; а К , К , К и К , каждый независимо, является водородом, алкил-, аралкил-, арил-, гидроксиалкил- или карбоксиалкилгруппами, или К7 и К8 объединены с образованием -(СН2)у-, где у равно нулю, 1 или 2.
Соединения, имеющие формулы III, IV, V и VI, представлены ниже:
определены выше. Предпочтительные значения этих переменных аналогичны определенным для формулы I. Конкретные соединения, соответствующие указанным формулам, включают:
Следует также отметить, что настоящее изобретение включает как стереоизомеры, так и оптические изомеры, например, как смеси энантиомеров, так и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, которые образуются вследствие структурной ассиметрии в некоторых соединениях представленных серий.
Соединения формулы I также могут быть в виде сольватов, особенно в виде гидратов. Гидратирование может произойти в процессе получения соединений или композиций, содержащих соединения, или гидратирование может произойти вследствие гигроскопичности самих соединений.
Некоторые соединения формулы I являются производными, названными пролекарством. Термин пролекарство означает производное известного лекарства прямого действия, причем указанное производное обеспечивает более эффективную доставку и обладает высокими терапевтическими свойствами по сравнению с исходным лекарством: в организме пролекарства транформируются в активные лекарства за счет ферментативных или химических реакций; см. статью Νοϊβγι К.Е. Тйеогу апб Ргасбсе о£ Ргобгид Кшебсз (Теория и практика изучения кинетики пролекарств), в ежегоднике Ме1йоб8 т Еп/ушо1оду, 112: 309-323 (1985); статью Вобог
N. Ш\;е1 Арргоасйез ίη Ргобгид Пе81дп (Новые подходы в создании пролекарств) в журнале Пгидз о£ 11ле Ри1иге, 6(3): 165-182 (1981) и статью Випбдаагб Н. Пе81дп о£ Ргобгидз: Вюгеуег81Ь1еПег1уа11уе8 Еог Уапоиз Рипс1юпа1 Сгоир8 апб СЬеш1са1 ЕЩйез (Создание пролекарств: биообратимых производных для различных функциональных групп и химических форм) в книге Пе81дп о£ Ргобгидз (под ред. Н. Випбдаагб), Е18еу1ег, Ν\ν Уогк (1985). В качестве пролекарств используют соединения, в которых Ка, Кь и/или Кс являются -СО21С, где 1С определено выше. См. патент США N 5466811 и статью 8аи1шег и др. в журнале Вюогд. Меб. Сйеш. Еей. 4: 19851990 (1994).
Термин алкил используется в данном тексте как для обозначения отдельной группы, так и для обозначения части другой группировки, относящейся к радикалам с линейной или разветвленной цепью, включающей до 12 углеродных атомов, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил.
Термин алкенил используется для обозначения радикалов с линейной или разветвленной цепью из 2-20 углеродных атомов, если длина цепи специально не ограничена, включающих, но не ограничиваясь, этенил, 1пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1бутенил, 2-бутенил и т.п. Предпочтительно акенильная цепь включает 5-10 атомов углерода, более предпочтительно 2-8 атомов углерода, наиболее предпочтительно 2-4 атома углерода.
Термин алкинил используется для обозначения радикалов с линейной или разветвленной цепью из 2-20 углеродных атомов, если длина цепи специально не ограничена, в которой имеется, по крайней мере, одна тройная связь между двумя углеродными атомами в цепи, включающих, но не ограничиваясь, ацетилен, 1-пропилен, 2-пропилен и т.п. Предпочтительно акинильная цепь включает 5-10 атомов углерода, более предпочтительно 2-8 атомов углерода, наиболее предпочтельно 2-4 атома углерода.
Во всех случаях, где в качестве заместителя выступают алкенильная или алкинильная группы, ненасыщенная связь, в том числе виниленовая или ацетиленовая предпочтительно связана с атомом азота, кислорода или серы опосредованно.
Термин алкокси используется для обозначения радикала с линейной или разветвленной цепью из 1-20 углеродных атомов, если длина цепи специально не ограничена, связанной с атомом кислорода, включая, но не ограничиваясь группами метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п. Предпочтительно алкокси группа включает 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода.
Термин арил используется как для обозначения отдельной группы, так и для обозначения части другой группировки, относящейся к моноциклическим или бициклическим ароматическим группам, содержащим в циклическом фрагменте от 6 до 12 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, например, фенил, нафтил или тетрагидронафтил.
Термин гетероарил используется для обозначения групп, имеющих в цикле от 5 до 14 атомов, при этом 6, 10 или 14 π электронов находятся в области цикла, и содержащих углеродные атомы и 1, 2 или 3 гетероатома кислорода, азота или серы (примерами гетероарильной группы являются: тиенил, бензо [Ь]тиенил, нафто [2,3-Ь]тиенил, тиантренил, фурил, пиранил, изобензофуранил, бензоксазолил, хроменил, ксантенил, феноксатиинил, 2Н-пирролил, пир25 ролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, δ-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, и феноксазинильная группы).
Термин аралкил или арилалкил используется как для обозначения отдельной группы, так и для обозначения части другой группировки, относящейся к С1-6алкильным группам, как указано выше, имеющим арильный заместитель, такой как бензил, фенилэтил или 2нафтилметил.
Термин циклоалкил используется как для обозначения отдельной группы, так и для обозначения части другой группировки, относящейся к циклоалкильным группам, содержащим 3-9 атомов углерода. Типичными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклононил.
Термин алкокси относится к любой из указанных выше алкильных групп, связанных с атомом кислорода.
Термин галоген или гало используется как для обозначения отдельной группы, так и для обозначения части другой группировки, включающей хлор, бром, фтор или иод, предпочтительно хлор.
Термин моноалкиламин используется как для обозначения отдельной группы, так и для обозначения части другой группировки, относящейся к аминогруппе, имеющей в качестве заместителя алкильную группу из 1-6 углеродных атомов.
Термин диалкиламин используется как для обозначения отдельной группы, так и для обозначения части другой группировки, относящейся к аминогруппе, имеющей в качестве заместителей две алкильных группы, каждая из которых включает 1-6 углеродных атомов.
Термин гидроксиалкил относится к указанным ранее алкильным группам, имеющим одну или более гидроксильных групп.
Термин карбоксиалкил относится к указанным ранее алкильным группам, имеющим одну или более карбоксильных групп.
Термин гетероциклический используется для обозначения насыщенной или полностью/частично ненасыщенной 3-7-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической системы, которая включает атомы углерода и от одного до четырех гетероатомов независимо выбранных из группы, включающей О, Ν, 8, причем гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а атом азота может присутствовать в виде четвертичного основа ния, и включающими любую бициклическую группировку, в которой любая из вышеуказанных гетероциклических систем может быть сконденсирована с бензольным кольцом, и где гетероциклические кольца могут иметь заместители по атомам углерода или азота при условии образования устойчивого соединения. Наиболее подходящими являются кольца, содержащие один атом кислорода или серы, от одного до трех атомов азота, или один атом кислорода или серы в сочетании с одним или двумя атомами азота. Примерами таких гетероциклических группировок являются пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон и оксадиазолил. Группа морфолино идентична морфолинилу.
Термин гетероатом используется для обозначения атома кислорода (О), атома серы (8), или атома азота (Ν). Следует иметь ввиду, что гетероатом азота может присутствовать в виде фрагмента ΝΚΥΚΖ, где Ку и Κζ независимо друг от друга являются атомом водорода или С1-С8 алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное кольцо.
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения производного аминогуанидина формулы I, заключающийся во взаимодействии аминогуанидина формулы VII
где К6, Ка, Кь и Кс определены ранее, с карбонил содержащим соединением формулы VIII
где К1-К4, Ζ, Υ, п, т, К7, К8, К11 и К12 определены выше, с образованием амидиногидразона, и последующего избирательного восстановления двойной связи между атомом углерода и азота в молекуле амидиногидразона.
Аминогуанидин обычно выпускается в виде соли, предпочтительно нитрата. Первая стадия проводится при комнатной температуре с использованием спирта в качестве растворителя.
К реакционной смеси прибавляют кислоту, например 4н. НС1 в диоксане. Более полно условия реакции приведены в тексте заявки.
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения производного гидроксигуанидина формулы I, заключающийся во взаимодействии алкоксиамина формулы IX
где ВЗ-К4, Ζ, Υ, п, т, К7, К8, К11 и К12 определены ранее, с реагентом, способствующим образованию гуанидильной группировки. Предпочтительным реагентом являются аминоиминосульфоновые кислоты, необязательно замещенные 1Н-пиразол-1-карбоксамидины или Ν,Ν'бис(трет-бутоксикарбонил) 8-метил изотиомочевина.
Изобретение также относится к алкоксиамино промежуточным соединениям, которые могут быть использованы для синтеза ингибиторов протеаз формулы I. Эти промежуточные соединения представлены формулой IX,
где К1-К4, Ζ, Υ, п, т, К7, К8, К11 и К12 определены выше для формулы I.
На схемах Ы, Л и к представлены стадии синтеза с образованием соединений настоящего изобретения, где Ι<'-Ζ является К1-С(КУК2)2Оили К1-8О2О-. Схема к иллюстрирует, но не ограничивает, получение соединений согласно примерам 1-8, 10-18, 21-22, 28-33 и 82-86.
Схема к
Фенолы 1 (где Ра = Н) переводят в моносульфонаты путем обработки подходящими сульфонилхлоридами. Предпочтительные условия включают обработку фенола 1 сульфонилхлоридом в двухфазной системе из органического растворителя, например, этилового эфира и водной фазы, представляющей собой насыщенный раствор №НСО3. В альтернативном варианте вначале проводится депротонизация 1 с помощью эквивалентного количества сильно го основания, более предпочтительно ХаН, в полярном органическом растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде или тетрагидрофуране, а затем последующая обработка депротонированного фенола сульфонилхлоридом. В другом варианте методики фенол 1 в обычном органическом растворителе, например в дихлорметане, превращают в 2 путем обработки сульфонилхлоридом в присутствии азотистого основания, например 4-метилморфолина.
Гидроксильная группа в фенолах 1 может быть защищена различными известными в уровне техники защитными группировками (Ра защитная группировка), например, может быть представлена сложным эфиром или простым бензиловым эфиром (Огеепе, Т.Ш. апб ШиК Р.О.М., в книге Рго1есйуе Огоирз ш Огдашс БупФезш, 2-ое издание, кки Шйеу апб 8опз, кс. Хе^ Уогк (1991)). Снятие защиты проводится в условиях хорошо известных специалистам. Например, отщепление бензильной группы проводят путем каталитического гидрогенолиза в присутствии катализатора палладия на угле в таких растворителях, как этанол и тетрагидрофуран. Отщепление ацетильной группы проводят путем гидролиза основаниями, предпочтительно гидроксидом натрия в водном тетрагидрофуране.
Фенолы 2 конденсируют с соединением 3 (где Б = ОН) по методу Мицунобу (МйзипоЬи,
О., в журнале БупФезш 1 (1981)), где РЬ в 3 подходящая гидроксил защитная группа. В реакции Мицунобу могут использоваться и подходящие диолы (РЬ = Н). Предпочтительные условия реакции включают присутствие триалкилфосфина или триарилфосфина, например, трифенилфосфина или три-н-бутилфосфина, в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране или дихлорметане, и азодикарбонильного реагента, например азодикарбоксилата или 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина. Типичные РЬ (где РЬ - гидроксилзащитная группа) хорошо известны специалистам, например, это сложные эфиры или простые бензиловые эфиры (см. в книге Огеепе, Т.Ш. апб ШиК Р.О.М.). Когда Б представлена отщепляемой реактивной группой, такой как галоид или сульфонат, фенол 2 обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, например в Ν,Νдиметилформамиде, а затем вводят в реакцию с соединением 3. Отщепление РЬ обычно проводят в условиях, хорошо известных специалистам. Например, отщепление бензильной группы проводят путем каталитического гидрогенолиза в присутствии катализатора палладия на угле в таких растворителях, как этанол и тетрагидрофуран. Отщепление ацетильной группы проводят путем гидролиза основаниями, предпочтительно гидроксидом натрия в водном тетрагидрофуране.
Спирт 4 может быть получен по альтернативной методике путем восстановления соот ветствующего альдегида или кетона 7 (полученного из 2 как указано далее) подходящим восстанавливающим агентом, например боргидридом натрия или лития (\а11Ьг1бде, I., в журнале Ргод. 1погд. Скет. 11:99-231 (1970)).
Спирт 4 превращают в соединение 9 по реакции Мицунобу с производным Ν-гидроксициклоимида, например Ν-гидроксифталимидом. Снятие фталимидной защитной группы проводится в стандартных условиях (см. в книге Сгеепе, Т.\. апб \\'и>. Р.С.М.), например, боргидридом натрия в смеси с соответствующим спиртом (в том числе, этанол или 2пропанол)/вода с последующим подкислением. Отщепление защитной группы может также проводиться с помощью гидразина или метиламина.
Гуанидинилирование образующегося алкоксиамина с образованием соединения 10 проводится с помощью стандартных реагентов, например аминоиминосульфоновой кислоты (МШег, А.Е. апб ВЕсйоП. Ы. в журнале 8упШе818 777(1986)), солянокислого 1Н-пиразол-1карбоксамидина (Вегпа1о\\1с/, М.8. и др. в журнале I. Огд. Скет. 57(8):2497 (1992)), или замещенных гуанидилинирующих реагентов, таких как У,У'-бис(трет-бутоксикарбонил)-8-метилизотиомочевина (Вегдегоп, Κ.Ι. апб МсМап18, Ι.8., в журнале БОгд.Сйет. 52:1700(1987)) или Ν-Κ*, Ν-Κ\ У'-Кс-1И-пиразол-1-карбоксамидин, где Ка, КЬ и Кс определены ранее согласно формуле I. Подходящие 1Н-пиразол-1-карбоксамидины включают МК-бис(трет-бутокси1<арбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин и Ν,Ν'бис(трет-бензилоксикарбонил)-1Н-пиразол-1 карбоксамидин (эти соединения могут быть синтезированы согласно Вегпа1о\\1с/, М.8. и др., в журнале Те1гайебгоп Ьейег8 34:3389(1993)).
Конверсия спирта 4 в соответствующий альдегид или кетон 7 проводится по обычным методикам окисления спиртов (см. например Сагеу, Б. А., 8ипбЬегд, Κ.Ι., в книге Абуапсеб Огдашс Сйет181ту, Раг! В: Кеасйоп8 апб 8уп1йе818, 3-ье издание, Р1епит Рге8, №\ν Уогк (1990)), таким как окисление по Сверну (Мапси8о, А.1. и др., в журнале 1оигпа1 о£ Огдашс Сйет181ту 3329 (1976)), пиридиний хлорхроматом (Согеу, Е.1. апб 8идд8, 1.\., в журнале Те!тайебгоп Ье11ег8 2647 (1975)), пиридиний бихроматом (Согеу, Е.1. апб 8сйт1б1,С., в журнале Те1гайебгоп БеК {ег8 399 (1979)), или комплексом пиридин+трехокись серы/диметилсульфоксид (в журнале Те1гайебгоп Ьейег8 28:1603 (1987)).
По альтернативной методике соединение 2 может быть конденсировано непосредственное соединением 5, где Ь= ОН или отщепляемая группировка, такая как галоид, алкилсульфонат или арилсульфонат. В случае, если Ь= ОН может использоваться конденсация Мицунобу. В случае, когда Б- реактивная отщепляемая группировка, например галоид или сульфонат, фенол 2 может быть обработан основанием, на пример гидридом натрия, в растворителе, например Ν,Ν'-диметилформамиде, а затем введен в реакцию с соединением 5.
Альтернативно, фенол 2 может быть конвертирован в соединение 7 по реакции Мицунобу с участием соединения 6, где Ь= ОН, а Рс хорошо известная защитная группа по альдегидной и кето группе (см. в книге Сгеепе, Т.\. апб \и18, Р.С.М.), например диметилкеталь или ацеталь, 1,3-диоксолановая группа или 1 ,3диоксановая группа. В другом варианте, когда Б в соединении 6 отщепляемая группа, например галоид или сульфонат, фенол 2 может быть обработан основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде, а затем введен в реакцию с соединением 6. Для получения соединения 7 Рс отщепляют в стандартных условиях хорошо известных специалистам, например, п-толуолсульфокислотой в ацетоне (см. в книге Сгеепе, Т.\. апб \и18,
Р.С.М.).
Затем соединение 7 превращают в амидиногидразон 8 в стандартных условиях, например путем взаимодействия с аминогуанидином, например аминогуанидином или 2-гидразиноимидазолином, необязательно в присутствии кислоты, например азотистой, соляной, бромисто-водородной, в подходящем растворителе, например этаноле или метаноле, который дополнительно может содержать другие растворители, такие как дихлорметан или тетрагидрофуран. Конверсию амидиногидразона 8 в соединение 11 проводят в восстанавливающих условиях хорошо известных специалистам, например, боргидридом лития в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране или метаноле, при различной температуре вплоть до кипячения с обратным холодильником. В качестве аль тернативного метода может использоваться каталитическое гидрирование в присутствии палладия на угле.
Защитные группы Ка, КЬ и/или Кс, например, трет-бутилоксикарбонильную (БОК) необязательно отщепляют путем обработки кислотой, обычно трифторуксусной в подходящем растворителе, например дихлорметане или воде, или газообразным НС1, растворенным в подходящем растворителе, например 1,4-диоксане.
Схема 1Ь
т»
1. Взаимодействие Кедам по выбору с К ОН
2. Отщепление по выбору
Ка,КЬ,Кс
Вариант схемы 1а (схема 1Ь) включает использование монозащищенных фенолов в синтезах, приведенных в примерах 19-20, 23-26 и 80. Фенолы 1 -монозащищенные соединения (Ра - защитная группировка) с различными защитными группами, известными в уровень техники, например, сложные эфиры и простые бензиловые эфиры (см. в книге Огеепе, Τ.Ψ. апб Ж118, Р.О.М.). Монозащищенные фенолы 1 конденсируют с соединением 3 как указано на схеме 1а. Снятие защитной группы и последующая конденсация Мицунобу с производным Νгидроксиимида, например Ν-гидроксифталимидом, приведенные на схеме 1а, приводят к образованию алкоксифталимидов 16. Отщепление фталимидной группы по схеме 1а дает алкоксиамин. Соответственно, алкоксиамины конвертируют в необязательно замещенные алкоксигуанидины с использованием стандартных гуанидилирующих реагентов, например аминоиминосульфоновой кислоты (см. МШег, А.Е. и В18сКоП', ЕЕ, в журнале, цитированном ранее) или солянокислого 1Н-пиразол-1-карбоксамидина (см. Вегпайшас/, М.8.и др., в журнале), или замещенных гуанидилирующих реагентов, таких как ^№-бис(трет-бутоксикарбонил)-8метилизотиомочевина (см.Вегдегои, К.1. апб МсМатз, Е8., в журнале) или Ν-ΚΗ, Ν-К15, №-Кс1Н-пиразол-1-карбоксамидины, включая Ν,Ν'бис(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-1 -карбоксамидин и Н№-бис(трет-бензилоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (эти соединения могут быть синтезированы согласно Вегпайшас/, М.8. и др.), где Ка, КЬ и Кс определены выше. Фенольная защитная группа Ра может быть отщеплена с образованием соединения 17, а освободившаяся фенольная группа вступает в реакцию с сульфонилхлоридом. По выбору защищенные алкоксигуанидины могут быть алкилированы по незащищенным атомам азота гуанидиновой группы по реакции Мицунобу в присутствии спирта К6ОН (в случае метанола продуктом реакции является производное Νметил-алкоксигуанидина). Наконец, защитные группы по гуанидину Ка, КЬ, Кс могут быть отщеплены согласно схеме 1а.
Схема 1с
бензодисульфопроизводных, описанных в примерах 34-79. В частности, в примерах 34-68 описана реакция 1,2-бензодисульфоангидрида 18 (КоеЬегд-Те1бег и др., в журнале I. СЕеш. 8ос. Регкт II 98 (1973)) с вторичными аминами, К13К^Н, в присутствии оснований, например третичных аминов, где К13 и К14 определены ранее, при условии, что оба радикала не являются водородом. Образующаяся соль моносульфоновой кислоты конвертируется в сульфонилхлорид т 8Йи в реакции с одним эквивалентом оксалилхлорида. Образующийся сульфонилхлорид взаимодействует ш 8Йи с фенолом 17. Защитные группы гуанидиновой части молекулы, Ка, КЬ, Кс, могут быть удалены по выбору как указано на схеме Ы с образованием соединения 19.
Соединения в примерах 68-79 синтезированы по альтернативной реакции бензодисульфоангидрида 18 с О-фталимидом 16 (Ра =Н). Образующаяся соль моносульфоновой кислоты конвертируется в сульфонилхлорид ш 8Йи в ре акции с одним эквивалентом оксалилхлорида. Образующийся сульфонилхлорид взаимодействует с аминами, в частности с первичными и диаминами, с образованием сульфонамидов. Следующим незащищенным и гуанидинилированным соединением, полученным по схеме Ы, является О-амин. Наконец, необязательные защитные группы гуанидиновой части молекулы, Ка, КЬ, Кс могут быть удалены как указано на схеме 1а с образованием соединения 19.
Схема 11а
На схемах 11а и 11Ы приведен синтез первичных и вторичных сульфонамидофенокси и карбоксамидных производных, где Κ1-Ζ- является К'-8О2ИК10- или КГСОИК10-.
На схеме 11а приведен синтез промежуточных 1,3-аминофенолов, которые затем конвертируются в сульфонамидофенокси производные, где Ι<'-Ζ является Κ^8Ο2ΝΚ10-, а К10 является предпочтительно алкильной группой, представленной в примере 81, или по альтернативному пути переводятся в карбоксамидофеноксипроизводные, где К'-Ζ является К^СОИК10-. Фенолы 1 вводят в реакцию с 2-бром-2 метилпропанамидом в присутствии основания, например гидрида натрия, в высококипящем растворителе, например 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне, при повышенной температуре (например, при 100°С в течение 3 ч) и подвергают перегруппировке Смайла в анилиды 21 (Сойз & 8ои1Ьсой, в журнале 1.СЬет.8ос.РТ 1 767 (1990)). Для получения соответствующих анилинов 22 анилиды 21 гидролизуют сильным основанием при повышенной температуре (например, 10н. гидроксидом натрия при кипячении с обратным холодильником) продолжительное время (например, в течение 2 суток). Анилины 22 конвертируют в сульфонамиды 23 по реакции с сульфонилхлоридами в присутствии подходящего основания, например третичного амина. Сульфонамиды вводят в реакцию с основанием (например, карбонатом цезия) и К10Ь, где Ь отщепляемая группа, например галоген или сульфонат. По альтернативной методике анилины 22 конвертируют в карбоксамиды по реакции с ацилхлоридами (К1СОС1) в присутствии подходящего основания, например, третичного амина. Альтернативным путем получения карбоксамидов является реакция аналинов 22 с карбоновыми кислотами (К1СООН) в присутствии конденси рующих агентов, используемых в химии пепти дов, например, 1,3-дициклогексилкарбодиимида или реагента Кастро (ВОР) (Сазйо В., и др., в журнале ТейаЬебгоп Ьей. 1219 (1975)). Затем фенольную защитную группу Ра отщепляют и полученный фенол конденсируют с соединением 3, как указано на схеме 1а. После отщепления гидроксил защитной группы РЫ полученный спирт конденсируют с Ν-гидроксиимидами, например с Ν-гидроксифталимидом, как указано на схеме 1а. Отщепление фталимидной группы по схеме 1а приводит к образованию алкоксиамина. Затем алкоксиамины конвертируют в за щищенные алкоксигуанидины с использованием стандартных гуанидинилирующих реагентов, приведенных на схеме 1а. Наконец, по выбору отщепляют защитные группировки Ка, КЫ и Кс 1а, как указано на схеме 1а с образованием целевого соединения 27.
Схема ПЬ
Альтернативный метод синтеза сульфонамидов, в особенности неалкилированных сульфонамидов (где К10 = Н) приведен на схеме 11Ы.
Нитрофенол 28 конденсируют с соединением 3 по обычной методике. Предпочтительно реакция проводится согласно реакции Мицунобу (где Ь= ОН). По альтернативной методике фенол вводят в реакцию с основанием, например ИаН, в подходящем растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде или тетрагидрофуране, с последующим добавлением соединения 3 (где Ь - реакционноспособная группа, например С1, Вг, I или сульфонат). После отщепления группы РЫ спирт 29 подвергают конденсации Мицунобу с Ν-гидроксиимидом, например с Ν-гидроксифталимидом, как указано на схеме 1а. Затем восстанавливают нитрогруппу в соединении 30, например, путем каталитического восстановле ния над палладием на угле в подходящем растворителе, например этаноле или тетрагидрофуране. Полученное соединение вводят в реакцию с подходящим сульфонилхлоридом (К18О2С1) с образованием сульфонамида 31. После этого не обязательно алкилируют сульфонамидную группу как указано на схеме 11а. По альтернативной методике после восстановления нитрогруппы промежуточное соединение обрабатывают подходящим ацилхлоридом (К1СОС1), по35 гидроксиимидом, снятии защитной группы с Оамина, гуанидинилировании и необязательно лучая соответствующий карбоксамид 31. По другому варианту карбоксамиды 31 могут быть получены путем взаимодействия промежуточного продукта после восстановления нитрогруппы с карбоновыми кислотами (К1СООН) в присутствии конденсирующих реагентов, используемых в химии пептидов, таких как 1,3дициклогексилкарбодиимид или реактив Кастро (ВОР). Удаление О-амин защитной группировки и гуанидинилирование О-амина проводятся, как указано на схеме 1а. Наконец, отщепляют Огуанидин-защитные группы Ка, Кь и Кс, как указано на схеме 1а, с образованием целевого соединения 32.
Схема 11с
35
36 3) Отщепление по выбору „
К?КЬ, Кс
Соединения согласно настоящему изобретению, где Π'-Ζ является В?-СН(КуК2^К10- могут быть синтезированы в несколько стадий, приведенных на схеме 11с. Анилин 22 конвертируют в соединение 33, где КХ = Н, путем восстановительного аминирования в присутствии подходящего карбонилсодержащего соединения К1СОКу. Предпочтительным восстанавливающим реагентом является триацетоксиборгидрид тетраметиламмония. Кроме того, восстановление может проводиться триацетоксиборгидридом натрия или цианогидридом натрия. По альтернативной методике восстановительное аминирование может проводиться путем получения имина (основания Шиффа) при взаимодействии амина и карбонильного соединения в присутствии каталитического количества кислоты, например, п-толуолсульфокислоты, с последующим восстановлением боргидридом натрия. По альтернативной методике имин может быть восстановлен путем каталитического гидрирования над палладием на угле в стандартном растворителе, например этаноле. В качестве альтернативы восстановительному аминированию анилин 22 может быть введен в реакцию с К1(КуКх)Ь, где Ь - отщепляемая группировка, например галоген или сульфонат. Последующая конверсия соединения 33 в соединение 37, заключающаяся в отщеплении Ра, конденсации с соединением 3, удалении Рь и конденсации с Ν удалении защитных группировок с гуанидиновой группы, аналогичны подобным стадиям, подробно описанным для конверсии 23 в 27 на схеме 11а.
Схема III
Кроме того, соединения настоящего изобретения, где Υ = Ν^0, а К'-Ζ = К1^^10или β^ΟΝ^10- могут быть получены по схеме III. Нитроанилин 38 конвертируют в сульфонамид путем обработки соответствующим сульфонилхлоридом К18О2С1 в присутствии слабого основания, например, третичного амина. Образующийся сульфонамид или карбоксамид могут быть алкилированы по атому азота подходящим алкилирующим агентом К10Ь как указано на схеме 11а с образованием промежуточного соединения 39. По альтернативной методике 38 обрабатывают подходящим ацилхлоридом (К1СОС1) с образованием соответствующего карбоксамида 39. Карбоксамид 39 может быть получен путем взаимодействия соединения 38 с карбоновыми кислотами (К1СООН) в присутствии конденсирующих агентов, таких как 1,3дициклогексилкарбодиимид или реагент Кастро (ВОР). После восстановления нитрогруппы по схеме ПЬ образующийся анилин конденсируют с альдегидом 40 предпочтительно в условиях восстановительного аминирования с образованием соединения 41. Предпочтительным вос станавливающим агентом является триацетоксиборгидрид тетраметиламмония. В качестве восстанавливающих реагентов могут быть использованы триацетоксиборгидрид натрия и цианборгидрид натрия. По альтернативной ме тодике восстановительное аминирование может проводиться путем образования имина (основания Шиффа) между амином и карбонилсодер жащим соединением в присутствии каталитиче ского количества кислоты, например, птолуолсульфокислоты, и последующего восстановления боргидридом натрия. По другой альтернативной методике имин может быть восстановлен путем каталитического гидрирования над палладием на угле в стандартном растворителе, например этаноле. Наконец, в соответствие со схемой Ы у соединения 41 могут быть удалены О-гуанидин-защитные группировки Ка,
Кь и Кс с образованием соединения 42.
В качестве альтернативной схемы получения О-фталамидсодержащих промежуточных соединений 9, 16, 26, 31 и 36, соответствующие фенолы 2, 1, 24, 28 и 34 вводят в реакцию в щелочной среде с реагентом 43, содержащим отщепляемую группу Ь. Эта схема ограничена получением соединений, где К12 является атомом водорода. Реагент 43 получают путем взаимодействия соединения с двумя отщепляемыми группами, Ь и Ь', с Νгидроксифталимидом в щелочной среде (КИабПкаг и 8атап1, в журнале ШФап 1.Скет.8ес.В 1137 (1993)).
Соединения, в которых Ка и Кс вместе образуют цикл, например имидазолин, могут быть синтезированы по тем же схемам при условии, что вместо аминогуанидина используется имидазолин.
Соединения, в которых К7 и К12 или К8 и К12 вместе образуют метиленовый мостик, могут быть синтезированы путем взаимодействия с циклическим кетоном, имеющим реакционноспособную группу Ь, связанную непосредственно или опосредованно с карбоциклическим фрагментом. Примеры подходящих реагентов включают 2-гидроксициклопентанон, З-гидроксициклопентанон, 2-гидроксициклогексанон и З-гидроксициклогексанон.
Соединения VI, у которых К6 и Кь вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, получают по приведенным схемам при условии, что вместо гетероциклического амина 12 (см.ниже) в реакции используется аминогуанидин.
г г
13
Соединения V, у которых К9 и Кь вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют имидазолиновый фрагмент, получают по приведенными схемами при условии, что в реакции вместо 2-гидразиноимидазолина 13 (см. выше) используются аминогуанидины.
Для медицинского применения предпочтительны фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли, т.е. такие соли, анион которых не вносит заметный вклад в токсичность или фармакологическую активность органического катиона. Кислые аддитивные соли получают или по реакции органического основания формулы I с органической или неорганической кислотой, предпочтительно в растворе, или с помощью любых стандартных методов, подробно описанных в литературе и доступных практикующему специалисту в данной области. Примерами подходящих органических кислот являются карбоновые кислоты, такие как малеиновая, уксусная, винная, пропионовая, фумаровая, 2-гидроксиэтансульфокислота (ИеФюшс), янтарная, коричная, пивалоновая и т.п.; подходящими неорганическими кислотами являются галоидоводородные кислоты, такие как НС1, НВг, И!; серная кислота, фосфорная и т.п. Предпочтительные кислоты для получения кислых аддитивных солей включают соляную и уксусную.
Вещества согласно изобретению представляют собой новый класс потенциальных ингибиторов металлосодержащих, кислых, тиоловых и сериновых протеаз. Примеры сериновых протеаз, ингибируемых веществами согласно изобретению, включают эластазу нейтрофильных лейкоцитовв, протеолитический фермент, связанный с патогенезом при эмфиземе; химотрипсин и трипсин, ферменты пищеварительного тракта; панкреатическую эластазу и катепсин С, химотрипсин-подобную протеазу, также ассоциированную с лейкоцитами; тромбин и фактор X, протеолитические ферменты системы свертывания крови. Ингибирование термолизина, металлопротеазы и пепсина, кислой протеазы также предусматривает использование соединений настоящего изобретения. Вещества настоящего изобретения предпочтительно применяются для ингибирования трипсин-подобных протеаз.
Конечной целью применения веществ, ингибирующих химотрипсин и трипсин, является лечение панкреатита. Для целевого применения активность и другие биохимические параметры ингибирующих свойств веществ настоящего изобретения легко определяются с помощью обычных биохимических методов, хорошо известных специалистам. Фактические дозы целевого применения несомненно зависят от природы и степени тяжести заболевания пациента или животного, подлежащего лечению, в соответствии с данными диагностики. Предполагается, что для достижения эффективного терапевтического результата диапазон доз составляет приблизительно 0,01-10 мг/кг/сутки.
Вещества согласно настоящему изобретению, различающиеся по способности ингибировать фактор Ха или тромбин, могут использоваться для различных терапевтических целей.
Как ингибиторы фактора Ха или тромбина, вещества настоящего изобретения подавляют об39 разование тромбина. Следовательно, эти вещества могут использоваться для лечения и профилактики состояний, характеризующихся аномальным венозным или артериальным тромбозом, связанным с образованием или действием тромбина. Эти состояния включают, но не ограничивают область изобретения, глубокий венный тромбоз, обширную внутрисосудистую коагулопатию, которая наступает во время септического шока, вирусных инфекций и развития опухолей; инфаркт миокарда; кровоизлияния; шунтирование коронарной артерии; образование фибрина в глазной ткани; вправление тазобедренного сустава; тромбообразование вследствие тромболитической терапии или чрескожной внутрипросветной коронарной ангиопластики (РСТА).
Другие пути применения указанных ингибиторов тромбина включают их использование в качестве антикоагулянтов, включенных или физически связанных с материалами, используемыми в системах для сбора, циркуляции и хранения крови, например катетеров, устройств для диализа крови, шприцов и пробирок, систем циркуляции крови и устройств для реконструкции просветов органов (стентов). Вещества согласно настоящему изобретению могут также использоваться в качестве антикоагулянтов в экстракорпоральных системах циркуляции крови.
Показано, что металлические стенты уменьшают повторное сужение просвета органа (рестеноз), но являются тромбогенными. Стратегия снижения тромбогенности стентов заключается в покрытии, обволакивании, адсорбции или ковалентном связывании тромбинингибирующих агентов на поверхности стентов. Для этих целей могут использоваться вещества согласно настоящему изобретению. Вещества согласно настоящему изобретению могут быть привязаны или погружены в водные или биодеградируемые полимеры и после этого нанесены на материал стента. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенные остатками пальмитиновой кислоты, полимолочную и полигликолевую кислоты, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилон капролактон, полигидроксимасляную кислоту, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидрофураны, полицианоакрилаты и гидрогели сшитых или амфипатических блок-сополимеров. См. Европейские заявки 761251, 604022, канадский патент 2164684 и опубликованные заявки РСТ АО 96/11668, АО 96/32143 и АО 96/38136.
Благодаря воздействию фактора Ха и тромбина на клетки организма-хозяина, такие как клетки гладких мышц, эндотелиальные клетки и нейтрофилы, вещества согласно настоящему изобретению могут также использоваться для лечения и профилактики респираторного дистресс-синдрома взрослых (отек легких, АКЭ8), воспалительных реакций, ранозаживлении, реперфузионных травм, атеросклероза, повторного сужения сосудов (рестеноза) из-за травм при баллоной ангиопластике, атерэктомии и артериальном введении стента. Вещества согласно настоящему изобретению могут использоваться при лечении неоплазии и метастазов, а также при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.
При применении в качестве ингибиторов тромбина или фактора Ха вещества согласно настоящему изобретению могут вводиться в эффективном количестве в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг/кг, предпочтительно между 0,1-10 мг/кг веса тела, по схеме от одной до 2-4 раздельных дневных доз.
При применении в качестве ингибиторов тромбина, вещества согласно изобретению могут использоваться в сочетании с тромболитическими агентами, такими например, как тканевой активатор плазминогена, стрептокиназа и урокиназа. Кроме того, вещества согласно настоящему изобретению могут применяться в сочетании с другими антитромботическими или антикоагулянтными препаратами, например, антагонистами фибриногена или антагонистами тромбоксанового рецептора.
Эластаза лейкоцитов человека высвобождается полиморфно-ядерными лейкоцитами в очаге воспаления и таким образом является одной из причин ряда болезненных состояний. Предполагается, что вещества согласно настоящему изобретению будут оказывать противовоспалительное действие, важное для лечения подагры, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, а также при лечении эмфиземы. Ингибиторное действие соединений согласно настоящему изобретению на лейкоцитарную эластазу определяют методом, описанным ниже. Катепсин С связан с такими заболеваниями как артрит, подагра и эмфизема, а, кроме того, гломерулонефрит и легочная инвазия, вызванная инфекцией легких. При целевом применении ингибиторные свойства соединений формулы I легко определяются стандартными биохимическими методами, хорошо известными специалистам.
Ингибиторные свойства веществ согласно настоящему изобретению в отношении катепсина С определяют по следующей методике. Препарат частично очищенного катепсина человека получают по методу Ваидй и др., описанному в журнале ВюсйетВйу 15: 836 (1979). Основным источником получения эластазы лейкоцитов и катепсина С (обладающего химотрипсинподобной активностью) являются лейкоцитарные гранулы, которые выделяют после лизиса лейкоцитов. Лейкоцитарные гранулы экстрагируют 0,20 М ацетатом натрия с рН 4,0, получен41 ный экстракт диализуют против 0,05 М трис буфера с рН 8,0, содержащего 0,05 М №1С1 в течение ночи при 4°С. Белковую фракцию, выпадающую в осадок во время диализа, отделяют на центрифуге. В этой фракции содержится большая часть химотрипсин-подобной активности лейкоцитарных гранул. Для каждого фермента готовят специфический субстрат, а именно Ν-Зис-А1а-А1а-Рго-\/а1-п-нитроанилид и 8исА1а-А1а-Рго-Рйе-п-нитроанилид. Последнее вещество не гидролизуется эластазой лейкоцитов. Ферментативную активность определяют в 2,00 мл 0,10 М буфера Хепес с рН 7,5, содержащим 0,50 М №С1, 10% диметилсульфоксид и 0,0020 М §ис-А1а-А1а-Рго-Рйе-п-нитроаналид в качестве субстрата. За гидролизом субстрата следят по поглощению при 405 нм при 25°С.
Дозы применения веществ согласно настоящему изобретению, таких как ингибиторы эластазы нейтрофилов и катепсина С. зависят от природы и степени заболевания, определяемыми путем диагностики. В случае ранее перечисленных заболеваний дозы составляют 0,01-10 мг/кг веса тела/сутки.
Вещества согласно настоящему изобретению, ингибирующие урокиназу или активатор плазминогена, потенциально применимы для лечения состояний, связанных с чрезмерным ростом клеток. Например, вещества согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения доброкачественной гипертрофии простаты и карциномы простаты, псориаза, а также в качестве средств, вызывающих аборт. Для целевого применения активность и другие биохимические параметры ингибирующих свойств веществ согласно настоящему изобретению легко определяются с помощью обычных биохимических методов, хорошо известных специалистам. Фактические дозы целевого применения несомненно зависят от природы и степени тяжести заболевания пациента или животного, подлежащего лечению, в соответствии с данными диагностики. Предполагается, что для достижения эффективного терапевтического результата диапазон доз составляет приблизительно 0,01-10 мг/кг.
Дополнительное применение веществ согласно настоящему изобретению включает определение активности коммерческих препаратов ферментов. Например, химотрипсин поставляется в качестве стандартного реагента для применения в клинических анализах по определению химотрипсина в панкреатическом соке и кале. Такой анализ используется для диагностики желудочно-кишечных и панкреатических заболеваний. Панкреатическая эластаза также поставляется в качестве реагента для определения α1 -антитрипсина в плазме. Концентрация α1-антитрипсина возрастает при ряде воспалительных заболеваний, дефицит α1-антитрипсина связан с возрастающей частотой легочных забо леваний. Вещества согласно настоящему изобретению могут применяться для повышения точности и воспроизводимости такого рода анализов при титрометрической стандартизации коммерческих препаратов эластазы. См. патент США № 4499082.
Наличие протеазной активности в экстрактах при выделении и очистке некоторых белков является постоянной проблемой, которая может осложнить и поставить под сомнение используемые методы выделения. Некоторые протеазы, присутствующие в таких экстрактах, могут быть ингибированы в процессе очистки соединениями согласно настоящему изобретению, которые устойчиво связываются с рядом протеолитических ферментов.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут вводиться любым видам животных, что может свидетельствовать о преимуществе соединений настоящего изобретения. Более того, перечень возможных пациентов включает и человека, хотя в задачу изобретения не входило вводить какие-либо ограничения.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут вводиться с помощью любых средств, которые соответствуют поставленным задачам. Например, введение может быть парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутрибрюшинным, трансдермальным, трансбуккальным (через рот) и др. Альтернативно или одновременно вещества могут вводиться перорально. Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья, веса реципиента, способа сопутствующего введения, частоты введения и природы ожидаемого эффекта.
Кроме фармакологически активных веществ новые фармацевтические препараты могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, представляющие собой наполнители и вспомогательные вещества, усиливающие воздействие основных действующих веществ препаратов, предназначенных для фармацевтического использования.
Фармацевтические препараты настоящего изобретения производятся с помощью известных технологических операций, например, путем смешивания соответствующих компонентов, гранулирования, таблетирования, растворения, лиофилизации. Таким образом препараты для орального применения могут быть приготовлены путем смешивания активных компонентов с твердыми наполнителями, возможного размола приготовленной смеси, приготовления гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если это желательно или необходимо для получения таблеток или драже.
Подходящие наполнители, особенно носители, такие как сахара, например, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, а также связующие агенты, такие как крахмал, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон. При необходимости в композицию добавляют дезинтегрирующие агенты, такие как вышеуказанный крахмал, а также карбоксиметил-производное крахмала, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия. Вспомогательные вещества включают в том числе регулирующие выход активного начала и смазочные вещества, например, силикагель, тальк, стеариновая кислота и ее соли, например, стеараты магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Драже производятся путем подходящего покрытия, устойчивого, если это необходимо, к действию желудочного сока. Для этих целей могут использоваться концентрированные растворы сахаридов, которые по выбору могут содержать гуммиарабик, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, раствор лака и подходящие органические растворители или их смеси. Для получения покрытий устойчивых к действию желудочного сока используются растворы подходящих препаратов целлюлозы, например, фталат ацетил целлюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В композицию для покрытия могут быть добавлены красители или пигменты, например, для идентификации препарата или для указания комбинации доз активных компонентов.
Другие фармацевтические препараты, которые могут применяться перорально, включают штампованные (ριΐδΙι-ΓίΙ) капсулы, выполненные из желатина, а также мягкие, запаянные капсулы, выполненные из желатина и пластификатора, например, глицерина или сорбита. Штампованные капсулы могут содержать активные вещества в форме гранул или в виде смеси с носителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими материалами, такими как тальк или стеарат магния, или по выбору стабилизаторами. В мягких капсулах активные компоненты предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих растворителях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Кроме того, в композицию могут быть добавлены стабилизаторы.
Подходящие составы для парэнетрального введения включают водные растворы активных веществ в водорастворимой форме, например, водорастворимые соли, растворы с основным рН, и комплексы включения в циклодекстрин. Наиболее предпочтительными солями являются гидрохлориды и ацетаты. С целью стабилизации и увеличения растворимости в воде соединений настоящего изобретения могут использоваться один или несколько модифицированных или немодифицированных циклодекстринов. Подходящие для этого циклодекстрины приведены в патентах США № 4727064, 4764604 и 5024998.
Кроме того, суспензии активных веществ могут вводиться в форме, предназначенной для масляной инъекции. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные кислоты, например, кунжутное масло или эфиры синтетических жирных кислот, например, этилолеат, триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (вещества, растворимые в ПЕГ-400). Суспензии для водных инъекций могут включать вещества, увеличивающие вязкость суспензии, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран. По выбору суспензия может также содержать стабилизаторы.
Следующие примеры приведены для иллюстрации способов получения веществ и составления композиций согласно настоящему изобретению, но не ограничивают область изобретения. Другие варианты и модификации условий и параметров воплощения изобретения, очевидные для специалистам в данной области техники, входят в предмет и объем изобретения.
Пример 1. 3-[3-(2-Хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин.
а) 3-(2-Хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенол.
Орсинол моногидрат (1,42 г, 10 ммоль) и
2- хлорбензолсульфонилхлорид (2,43 г, 11 ммоль) смешивают в насыщенном растворе NаНСОз (30 мл) и диэтиловом эфире (30 мл). Полученную двухфазную смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию останавливают добавлением 50 мл воды и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Органическую фазу промывают раствором соли (2х50 мл) и сушат над №28О4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (2% этилацетат в дихлорметане) и получают требуемое соединение в виде светло-желтой жидкости (2,15 г, 71%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 2,22 (с, 3Н),
5.24 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,52 (8, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 7,60 (м, 2Н) и 7,96 (мм, 1Н, 1=3,9, 0,6 Гц).
б) 1 -(2-Хлорфенилсульфонилокси)-3 -(3бензилокси)пропокси-5-метилбензол.
Диэтилазодикарбоксилат (230 мкл, 1,46 ммоль), медленно добавляют при 0°С к раствору
3- (2-хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенола (253 мг, 0,866 ммоль), полученного на предыдущей стадии, 3-бензилоксипропанола (363 мг,
1.24 ммоль) и трифенилфосфина (385 мг, 1,47 ммоль) в дихлорметане (7 мл). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением 10 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд28О4) и полученный продукт очищают хроматографией (дихлорметан/петролейный эфир от 2:1 до 100:0). Целевой продукт получают в виде бесцветного масла (328,5 мг, выход 85%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 7,95 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,7 Гц), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,28-7,38 (м, 6Н), 6,58 (ушир.с, 1Н), 6,54 (ушир.с, 1Н), 6,48 (т, 1Н,1=1,1 Гц), 4,51 (с,2Н), 3,95(т, 3Н, 1=6,2Гц), 3,62(т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,24 (с, 3Н) и 2,01 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (МАТШ-ТОГ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С23Н23С1О58: 469,1 (М+Ыа). Найдено 469,1.
в) 3-[3-(2-Хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропанол.
Смесь 1 -(2-хлорфенилсульфонилокси)-3 (бензилокси)пропокси-5-метилбензола (328,5 мг, 0,736 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии, 66 мг 10%-ного палладия на угле и 180 мкл (0,72 ммоль) 4н. раствора НС1 в диоксане в 5 мл тетрагидрофурана гидрируют при атмосферном давлении в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через фильтр Целит 545 и затем концентрируют. Требуемое соединение получают в виде масла 217 мг (83 %) с помощью очистки хроматографией с использованием в качестве элюента смеси диэтиловый эфир/дихлорметан 2-10%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)СР) δ 7,97 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,4 Гц), 7,56-7,65 (м, 2Н), 7,36-7,41 (м, 1Н), 6,60 (ушир.с, 1Н), 6,54 (ушир.с, 1Н), 6,50 (т, 1Н, 1=2 Гц), 4,03 (т, 2Н, 1=4,7 Гц), 3,92 (с, 1Н), 3,82 (к, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,24 (с, 3Н) и 1,99(пентет, 2Н, 1=6 Гц).
г) №[3-[3-(2-Хлорфенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропокси]фталимид.
Диэтилазодикарбоксилат (4,0 мл, 0,024 моль) добавляют по каплям к раствору 3-[3-(2хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] пропанола (8,5 г, 0,024 моль), полученного на предыдущей стадии, трифенилфосфина (6,26 г, 0,024 моль) и Ν-гидроксифталимида (4,01 г, 0,024 моль) в безводном тетрагидрофуране (240 мл). Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания тетрагидрофурана осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование проводят с использованием градиента концентраций от 50 до 100% дихлорметана в гексане. Соответствующие фракции объединяют, упаривают досуха и высушивают в высоком вакууме и получают целевой продукт в виде масла (6,5 г, выход 54%).
Масс-спектр (МАРШ-ТОР. а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С24Н20С1ЫО78: 524,1 (М+Ыа). Найдено 524,2.
д) 3-[3-(2-Хлорфенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропоксиамин.
Суспензию №[3-[3-(2-хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропокси]фталимида (6,5 г, 0,013 моль), приготовленного на предыдущей стадии, в смеси 2-пропанол/вода (6:1, 690 мл) обрабатывают боргидридом натрия (2,46 г, 0,065 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию останавливают добавлением 2н. соляной кислоты и полученную смесь выдерживают при температуре 50°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают в бане, содержащей лед и воду, и доводят рН до 8,0 с помощью 2н. гидроксида натрия. 2-пропанол отгоняют на роторном испарителе и оставшийся водный раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 75 мл). Объединенные экстракты в этилацетате промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученное вещество очищают на колонке с силикагелем элюированием в градиенте 50% дихлорметан/гексан - 100% дихлорметан, а затем 90% дихлорметан/10% ацетонитрил. Соответствующие фракции объединяют и упаривают до состояния масла, которое кристаллизуется под высоким вакуумом, при этом получают требуемый продукт (4,1 г, выход 85%).
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 7,97 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,5 Гц), 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,37 (тд, 1Н, 1=7,8, 1,6 Гц), 6,59 (ушир.с, 1Н), 6,53 (м, 1 Н), 6,49 (т, 1 Н, 1=2,2 Гц), 5,39 (ушир.д, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,79 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,24 (с, 3Н) и 2,00 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (МАРШ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С16Н18С1ЫО58: 372,1 (М+Н). Найдено 371,5.
е) 3 - [3 -(2-Хлорфенилсульфонилокси)-5 метилфенокси]пропоксигуанидин.
Раствор 3-[3-(2-хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксиамина (0,43 г, 0,0012 моль), приготовленного на предыдущей стадии, в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) обрабатывают 1Н-пиразол-1карбоксамидин гидрохлоридом (0,34 г, 0,0034 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют дополнительные 100 мг 1Н-пиразол-1 карбоксамидин гидрохлорида и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха под высоким вакуумом. Осадок обрабатывают ацетонитрилом и полученный кристаллический осадок отфильтровывают и отбрасывают. Фильтрат упаривают досуха и экстрагируют водно-эфирной смесью (4 х 25 мл). Водную фазу отделяют и подщелачивают с помощью 2н. гидроксида натрия, полученную водную фазу экстрагируют этилацетатом (4 х 50 мл). Объединенные экстракты в этилацетате промывают солевым раствором, сушат, упари47 вают и получают 0,46 г требуемого соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПСР) δ 7,94 (д, 1Н, 1=7,6), 7,54-7,62 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 6,57 (ушир.с, 1Н), 6,48 (м, 2Н), 5,75 (ушир.м, 2Н), 3,96 (т, 4Н, 1=6,2 Гц), 2,21 (с, 3Н) и 2,05 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΓΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С17Н20СШ3О53: 414,1 (М+Н). Найдено 414,2.
Пример 2. 3-[3-(2-Метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин.
а) 3-(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенол.
Насыщенный водный раствор NаНСО3 (70 мл), добавляют к раствору 5 -хлор-2 -метоксибензилсульфонилхлорида (3,83 г, 15,9 ммоль) и моногидрата орсинола (3,39 г, 23,9 ммоль) в дин-бутиловом эфире (53 мл) и тетрагидрофуране (17 мл). Полученный двухфазный раствор тщательно перемешивают при 50°С в течение 7 ч, и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь объединяют с реакционной смесью из предыдущей реакции, которую получают с использованием 4,53 г, 18,8 ммоль 5хлор-2-метоксибензилсульфонилхлорида, полученные фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (250 мл), сушат над №ьЗО4. фильтруют, упаривают и получают 18,25 г прозрачного коричневого масла. Полученный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (1-4%этилацетата в дихлорметане), получают требуемое соединение (9,86 г, 86%) в виде светло-желтого масла, кристаллизующегося при хранении.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,81 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,55 (дц, 1Н, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 6,53 (м, 2Н), 6,41 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 3,99 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Масс-спектр (ΜΑΓΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С14Н13С1О53: 351,0 (М+№). Найдено 351,1.
б) 3-(2-Метоксифенилсульфонилокси)-5метилфенол.
4-Метилморфолин (3,2 мл, 29,1 ммоль) добавляют к смеси 3-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенола (8,82 г, 26,8 ммоль, полученного на предыдущей стадии) и 10% палладия на угле (2,23 г) в деоксигенированном метаноле (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в токе водорода (баллон) в течение 3 ч, фильтруют через Целит (диатомовая земля) с метанолом. Растворитель отгоняют в вакууме и необработанный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (СН2С12 - 5% этилацетат в дихлорметане) и получают требуемое соединение (4,97 г, 63%) в виде бесцветного сиропа.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 9,71 (с, 1Н), 7,76 (ддд, 1Н, 1=8,4, 7,4, 1,7 Гц), 7,69 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,7 Гц), 7,38 (д, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,09 (дт, 1 Η, 1=7,9, 1,0 Гц), 6,48 (ушир.с, 1 Н), 6,33 (ушир.с, 1 Н), 6,26 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 4,00 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н).
Масс-спектр (ΜΑΓΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С14Н14О53: 317,0 (М+№). Найдено
316,9.
в) 3-[3-(2-Метоксифенилсульфонилокси)-
5-метилфенокси]пропанол.
Три-н-бутилфосфин (8,4 мл, 34 ммоль) добавляют по каплям в течение 5 мин к смеси 3(2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенола (4,97 г, 16,9 ммоль, приготовленного на предыдущей стадии), 1,3-пропандиола (12мл, 170 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (8,54 г, 33,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при 0°С в атмосфере азота. Для улучшения перемешивания после добавления половины три-п-бутилфосфина добавляют дихлорметан (75 мл). Взвесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют дополнительно 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (4,27 г, 16,9 ммоль) и три-н-бутилфосфин (4,2 мл, 16,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляют диэтиловый эфир (200 мл) и смесь отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме и осадок очищают колоночной хроматографией (25% этилацетата в гексане - 60% этилацетата в гексане, затем 2% ацетона в дихлорметане - 7% ацетона в дихлорметане) с использованием двух отдельных стадий хроматографического разделения и получают требуемое соединение (3,79 г, 64 %) в виде золотистого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,82 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,7 Гц), 7,61 (ддд, 1Н, 1=8,4, 7,5, 1,8 Гц), 7,08 (д, 1Н, 1=8,4), 7,01 (ддд, 1Н, 1=7,9, 7,5, 1 Гц), 6,58 (ушир.с, 1Н), 6,51 (ушир.с, 1Н), 6,46 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,02 (с, 3Н), 4,00 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,81 (дт, 2Н, 1=5,7, 5,3 Гц), 2,24 (с, 3Н), 1,98 (пентет, 2Н, 1=6,0 Гц) и 1,72 (т, 1Н, 1=5,0 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С!7Н20О63: 375,1 (Μ+Να). Найдено
375,1.
г) N-[3 -[3 -(2-Метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] пропокси] фталимид.
Диэтилазодикарбоксилат (67 мкл, 0,40 ммоль) добавляют по каплям в течение 5,5 мин к смеси 3-[3-(2-метоксифенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропанола (118 мг, 0,33 ммоль), полученнного на предыдущей стадии, трифенилфосфина (106 мг, 0,40 ммоль) и Νгидроксифталимида (55 мг, 0,33 ммоль) в без49 водном тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С в атмосфере азота. Раствор перемешивают при 0°С еще 20 мин, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан) и получают целевое соединение (116 мг, 69%) в виде бесцветной смолы.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,88-7,73 (м, 5Н), 7,61 (ддд, 1Н, 1=8,4, 7,4, 1,7 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,01 (дт, 1Н, 1=7,7, 0,9 Гц), 6,60 (ушир.с, 1Н), 6,56 (ушир.с, 1Н), 6,42 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 4,36 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,09 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,04 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,18 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (МАЬБКТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н2^О88: 520,1 (М+№). Найдено
520,2.
д) 3-[3-(2-Метоксифенилсульфонилокси)5-метилфенокси]пропоксиамин.
Смесь боргидрида натрия (45 мг, 1,1 ммоль) и №[3-[3-(2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропокси]фталимида (113 мг, 0,23 ммоль, приготовленного на предыдущей стадии) в 2-пропаноле (12 мл) и воде (2 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Доводят рН реакционной смеси до 1 с помощью водного раствора НС1 (3,5 мл, 2н.) и раствор перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до 0°С, рН среды доводят до 12 с помощью 2н. №1ОН. раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и отгоняют 2-пропанол на роторном испарителе. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (40 мл), сушат над №28О4, отфильтровывают, упаривают и получают требуемое соединение (79 мг, 95%) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,82 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,7 Гц), 7,61 (ддд, 1Н, 1=8,4, 7,5, 1,8 Гц), 7,08 (дц, 1Н, 1=8,4, 0,8 Гц), 7,00 (ддд, 1Н, 1=8, 7,5, 1 Гц), 6,58 (ушир.с, 1Н), 6,50 (ушир.с, 1Н), 6,45 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 5,38 (ушир.с, 2Н), 4,02 (ушир.с, 3Н), 3,92 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,79 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,23 (с, 3Н), 2,00 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (МАЬБКТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С|-Н;АО68: 390,1 (М+№). Найдено 390,1.
д) 3-[3-(2-Метоксифенилсульфонилокси)5-метилфенокси]пропоксигуанидин.
Раствор 3 -[3 -(2-Метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксиамина (74 мг, 0,20 ммоль, полученного в соответствии с предыдущей стадией) и 1Н-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (60 мг, 0,41 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют дополнительное количество 1Н-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (30 мг, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Ν,Ν-диметилформамид отгоняют в вакууме и полученный остаток обрабатывают ацетонитрилом. Для удаления избытка 1Н-пиразол-1 -карбоксамидин гидрохлорида смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное масло экстрагируют смесью диэтилового эфира (10 мл) и воды (10 мл). Водную фазу промывают диэтиловым эфиром (2х10 мл), доводят до рН=8,0 с помощью 2н. №1ОН и экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). рН среды доводят до 8 с помощью 2н. №1ОН и экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Экстракты в этилацетате промывают буфером с рН=7 (2х15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушат над №28О4, фильтруют, упаривают и получают требуемое соединение (64 мг, 78%) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6) δ 7,76 (ддд, 1Н, 1=8,4, 7,4, 1,8 Гц), 7,69 (дц, 1Н, 1=7,9, 1,6 Гц), 7,37 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,09 (дт, 1Н, 1=7,9, 1,0 Гц), 6,69 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,33 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,00 (с, 3Н), 3,92 (т, 2Н, 1=6,5 Гц), 3,70 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,20 (с,3Н), 1,88 (пентет, 2Н, 1=6,3 Гц).
Масс-спектр (МАЬБГТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С18Н23^О68: 410,1 (М+Н), 432,1 (М+№). Найдено 410,1, 432,6.
Пример 3. 3-[5-Метил-3-(хинолинил-8сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 5-Метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенол.
Смесь орсина моногидрата (4,0 г, 28 ммоль) и 8-хинолинсульфонилхлорида (6,1 г, 26,7 ммоль) в диэтиловом эфире(120мл)и насыщенного бикарбоната натрия (120 мл) тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир-этилацетат-гексан и получают требуемое соединение (4,48 г, 50%) в виде желтокоричневого порошка.
1Н-ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6) δ 9,62 (ушир.с, 1 Н), 9,23 (дд, 1 Н, 1=4,2 Гц), 8,63 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц), 8,45 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц), 8,36 (1Н, 1=8,2 Гц), 7,74-7,83 (м, 2Н), 6,44 (ушир.с, 1Н), 6,29 (ушир.с, 1Н), 6,10 (т, 1Н, 1=2 Гц), 2,09 (с, 3Н).
Масс-спектр (МАЬБКТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для СШ^ОД: 316,1 (М+Н), 338,0 (М+№). Найдено 316,0, 338,1.
б) 3-[5-Метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропанол.
Три-н-бутилфосфин (3,36 мл, 13,5 ммоль) медленно добавляют к 5-метил-3-(хинолинил-8сульфонилокси)фенолу (3,0 г, 9,0 ммоль), полученному на предыдущей стадии, 1,3-пропандиолу (4 мл, 55,2 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил) дипиперидину (3,42 г, 13,6 ммоль) при 0°С в тетрагидрофуране (60 мл). Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По данным тонкослойной хроматографии смесь содержит исходный продукт. К реакционной смеси последовательно добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,9 г) и три-н-бутилфосфин (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и полученную суспензию отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией с использованием в качестве элюента смесь дихлорметан/этилацетат (3:1, затем 2:3) и получают 3,19 г (выход 95 %) требуемого соединения в виде масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,27 (дд, 1Н, 1=4,2 Гц), 8,41 (дц, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,31 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц), 8,14 (дд, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,61-7,65 (м, 2Н), 6,54 (ушир.с, 1Н), 6,49 (ушир.с, 1Н), 6,42 (т, 1Н, 1=2 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1=6 Гц), 3,77 (т, 2Н), 2,17 (с, 3Н).
Масс-спектр (МАЬОЬТОЕ. а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С19Н19ЫО58: 374,1 (М+Н), 396,1 (М+Ыа). Найдено 374,0, 396,2.
в) №[3-[5-Метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропокси]фталимид.
Диэтилазодикарбоксилат (136 мкл, 0,81 ммоль) добавляют по каплям в течение 7 мин к раствору 3-[5-метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропанола (252 мг, 0,68 ммоль, полученному на предыдущей стадии), Νгидроксифталимида (111 мг, 0,68 ммоль) и трифенилфосфина (213 мг, 0,81 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл) при 0°С в атмосфере азота. Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель отгоняют в вакууме, необработанный продукт очищают колоночной хроматографией (от 100% дихлорметана до 1% ацетона в дихлорметане), при этом получают требуемое соединение (332 мг, 92%) в виде бесцветной пены.
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,28 (дд, 1Н, 1=4,2, 1,8 Гц), 8,43 (дд, 1Н, 1=7,4,1,4Гц), 8,30 (дд, 1Н,1=8,4, 1,7Гц), 8,14 (дд, 1Н,1=8,3, 1,3Гц), 7,85-7,75 (м, 4Н), 7,63 (д, 1 Н, 1=8,3), 7,61 (дд, 1 Н, 1=8,2, 3,2 Гц), 6,56 (ушир.с, 1Н), 6,53 (ушир.с, 1Н), 6,36 (ушир.с, 1Н), 4,31 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,98 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,19 (с,3Н), 2,11 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (МАЬПГТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С27Н22Ы2О78: 519,1 (М+Н), 541,1 (М+Ыа). Найдено 518,7, 540,8.
г) 3 -[5-Метил-3 -(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси] пропоксиамин.
Боргидрид натрия (107 мг, 2,8 ммоль) добавляют к №[3-[5-метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропокси]фталимиду (292 мг, 0,56 ммоль, полученному в соответствии с предыдущей стадией) в 2-пропаноле (10 мл), тетрагидрофуране (1,7 мл) и воде (1,7 мл). Газообразный водород выделяется в течение 40 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляют водный раствор НС1 (8,4 мл, 2н.) (при этом выделяется водород) и раствор нагревают при 50°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до 0°С и доводят до рН=10 с помощью 2н. раствора ЫаОН. Органический растворитель отгоняют в вакууме и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (50 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают до получения светло золотистого масла. Необработанный продукт очищают колоночной хроматографией (от 60:40 до 80:20 этилацетат/гексан), при этом получают требуемое соединение (166 мг, 76 %).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,27 (дд, 1Н, 1=4,3, 1,8 Гц), 8,42 (дц, 1Н, 1=7,4, 1,5 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=8,3, 1,8 Гц), 8,14 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,5 Гц), 7,63 (д, 1Н, 1=8,2), 7,61 (дд, 1Н, 1=8,3, 3,5 Гц), 6,53 (ушир.с, 1Н), 6,47 (ушир.с, 1Н), 6,41 (т, 1Н, 1=2 Гц), 5,37 (ушир.с, 2Н), 3,83 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,75 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,17 (с,3Н), 1,94 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (МАЬПГТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С19Н20Ы2О58: 389,1 (М+Н), 411,1 (М+Ыа). Найдено 388,7, 410,9.
д) 3-[5-Метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Раствор 3-[5-метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксиамина (162 мг, 0,42 ммоль, полученного на предыдущей стадии) и 1Н-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (184 мг, 1,25 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Затем добавляют дополнительное количество 1Н-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (61,4 мг, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Ы,Ыдиметилформамид отгоняют в вакууме, затем добавляют ацетонитрил (5 мл). Для кристаллизации избытка 1Н-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида раствор охлаждают при 0°С. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме и получают светло-золотистокоричневое масло. Необработанный продукт растворяют в воде (15 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2х15 мл). Водную фазу ней53 трализуют (рН=7) раствором 2н. №1ОН и экстрагируют этилацетатом (2 х 15 мл). Объединенные экстракты в этилацетате промывают буфером с рН=7 (2х15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушат над №ι28Ο4. фильтруют, упаривают и получают свободное основание требуемого соединения(147 мг, 82%) в виде бесцветного масла.
Целевое соединение получают добавлением раствора свободного основания, т.е. 3-[5метил-3 -(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидина, (143 мг, 0,33 ммоль, полученного, как указано выше) в этаноле (1 мл) к раствору НС1 в этаноле (1,06 мл, 1,1 М, 1,2 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (100 мл).
Требуемое соединение получают фильтрованием в атмосфере азота (120 мг, 77%) в виде гигроскопичного желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 9,23 (дд, 1Н, 1=4,2, 1,8 Гц), 8,64 (дд, 1Н, 1=8,4, 1,8 Гц),
8.47 (дд, 1Н, 1=8,3, 1,4 Гц), 8,38 (дд, 1Н, 1=7,4, 1,4 Гц), 7,81 (дц, 1Н, 1=8, 4,2 Гц), 7,80 (д, 1Н, 1=8 Гц), 6,66 (ушир.с, 1Н), 6,40 (ушир.с, 1Н), 6,34 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 3,87 (к, 4Н, 1=6 Гц), 2,14 (с,3Н), 1,95 (пентет, 2Н, 1=6 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С20Н22^О58: 431,1 (М+Н). Найдено
430,9.
Пример 4. 3-[3-(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 3-[3-(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропанол.
Три-н-бутилфосфин (7,6 мл, 30,4 ммоль) добавляют по каплям в течение 20 мин к раствору 3-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенола (5,00 г, 15,2 ммоль, приготовленного согласно стадии а в примере 2), 1,3пропандиола (3,3 мл, 45,6 ммоль) и 1,1'(азодикарбонил)дипиперидина (7,68 г, 30,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) при 0°С в атмосфере азота. Для улучшения перемешивания после добавления половины трин-бутилфосфина добавляют дихлорметан (150 мл). Взвесь перемешивают при 0°С в течение дополнительных 5 мин, а затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют диэтиловый эфир (400 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин, затем смесь отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (25% этилацетата в гексане - 60% этилацетата в гексане), при этом получают требуемое соединение (4,07 г, 69 %) в виде золотистого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,82 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,56 (дд, 1Н, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=8,9), 6,62 (ушир.с, 1Н), 6,52 (ушир.с, 1Н),
6.47 (т, 1Н, 1=2,3 Гц), 4,03 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 4,01 (с,3Н), 3,85-3,80 (м, 2Н), 2,26 (с,3Н), 2,00 (пентет, 2Н, 1=6 Гц), 1,64 (т, 1Н, 1=5 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΤΌΙ-ΤΟΤ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С17Н19С1О68: 409,0 (М+№). Найдено 409,0.
б) Ν- [3 -[3 -(5 -Хлор-2 -метоксифенилсульфонилокси) -5 -метилфенокси] пропокси] фталимид.
Диэтилазодикарбоксилат (0,16 мл, 0,95 ммоль) добавляют по каплям в течение 6 мин к раствору 3-[3-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропанола (0,31 г, 0,79 ммоль), полученному на предыдущей стадии, трифенилфосфина (0,25 г, 0,93 ммоль) и Νгидроксифталимида (0,13 г, 0,80 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7,9 мл) при 0°С в атмосфере азота. Раствор дополнительно перемешивают при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и необработанный продукт очищают колоночной хроматографией (1% ацетона в дихлорметане), при этом получают требуемое соединение (0,417 г, 99%) в виде бесцветной пены.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,88-7,75 (м, 5Н), 7,56 (дд, 1Н, 1=8,9, 2,7 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 6,64 (ушир.с, 1Н), 6,57 (ушир.с, 1Н), 6,43 (т, 1Н, 1=2 Гц), 4,37 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 4,12 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,03 (с,3Н), 2,28 (с,3Н), 2,19 (пентет, 2Н, 1=6,1 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, гинтизиновая кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н22СШО88: 554,1 (М+№). Найдено 553,7.
в) 3 - [3 -(5 -Хлор-2-метоксифенилсульфо нилокси)-5-метилфенокси] пропоксиамин.
Боргидрид натрия (145 мг, 3,84 ммоль) добавляют к раствору №[3-[3-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропокси]фталимида (407 мг, 0,76 ммоль, приготовленного на предыдущей стадии) в 2-пропаноле (25 мл), тетрагидрофуране (5 мл) и воде (4 мл). Водород выделяется в течение 20 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют по каплям водный раствор НС1 (11,4 мл, 2н., 22,8 ммоль), при этом выделяется водород. Раствор перемешивают при 50 °С в течение 2 ч, охлаждают до 0°С и доводят до рН=10 2н. раствором №ОН. Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе при комнатной температуре и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (50 мл), сушат над №ь8О4. отфильтровывают и получают 365 г необработанного продукта в виде бесцветного масла. Необработанный продукт очищают колоночной хроматографией (от 50% этилацетата в гексане до 100% этилацетата) и получают требуемое соединение (265 мг, 86%) в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,82 (д, 1Н,
1=2,6 Гц), 7,56 (дд, 1Н, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,03 (д,
1Н, 1=8,9 Гц), 6,60 (ушир.с, 1Н), 6,51 (ушир.с, 1Н), 6,46 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,39 (ушир.с, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,95 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,80 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,26 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С17Н20С1№О68: 402,1 (М+Н), 424,1 (М + №1). Найдено 401,6, 423,9.
г) 3 -[3 -(5-Хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Смесь 3 - [3 -(5 -хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксиамина (265 мг, 0,66 ммоль, полученного на предыдущей стадии) и 1Н-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (196 мг, 1,33 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляют дополнительное количество 1Нпиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (97 мг, 0,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Ν,Ν-диметилформамид отгоняют в вакууме и полученный остаток обрабатывают ацетонитрилом (1 мл) для осаждения избытка 1Нпиразол-1 -карбоксамидин гидрохлорида. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное масло экстрагируют смесью воды (20 мл) и диэтилового эфира (20 мл). Водную фазу промывают диэтиловым эфиром (2 х 20 мл). Водную фазу нейтрализуют (рН=7) 2н. раствором №аОН и экстрагируют этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные экстракты в этилацетате промывают буфером с рН=7 (2 х 20 мл) и солевым раствором (30 мл), сушат над №а28О4, фильтруют, упаривают и получают свободное основание требуемого соединения (281 мг, 96%) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы) рассчитан для С18Н22С1№3О68: 444,1 (М+Н), 466,1 (Μ+Να). Найдено 444,6, 466,7.
Конечное соединение (гидрохлорид) получают добавлением раствора свободного основания, т.е. 3-[3-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидина, (261 мг, 0,59 ммоль) в 2-пропаноле (6 мл) в диэтиловый эфир (100 мл), содержащий раствор НС1 в этаноле (1,1 мл, 1,1М, 1,2 ммоль). Растворитель отгоняют в вакууме и получают требуемое соединение (285 мг) в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1.) δ 7,86 (дд, 1Н, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,65 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,44 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 6,74 (ушир.с, 1Н), 6,49 (ушир.с, 1Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 4,00 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,91 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,23 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 2Н, 1=6,3 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С18Н22СШ3О68: 444,1 (М+Н). Найдено 443,5.
Пример 5. 3-[3-(5-Хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 3-(5-Хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5метилфенол.
Смесь орсина моногидрата (5,0 г, 35,2 ммоль) и 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида (7,64 г, 35,2 ммоль) в насыщенном растворе NаНСО3 (50 мл), диэтиловом эфире (50 мл) и 15 мл тетрагидрофурана тщательно перемешивают при 60°С в течение 2 ч и затем при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат (Мд8О4) и пропускают через толстый слой силикагеля (приблизительно 500 мл) с использованием в качестве элюента дихлорметан и затем смесь 3% диэтиловый эфир/дихлорметан, при этом получают
5.49 г (51%) требуемого соединения в виде светло-оранжевого масла.
'11-Я1МР (300 МГц, СССР) δ 7,40 (д, 1Н, 1=4 Гц), 6,94 (д, 1 Н, 1=4 Гц), 6,59 (ушир. с, 1 Н),
6.49 (ушир. с, 1 Н), 6,40 (т, 1 Н, 1=2 Гц), 5,38 (8, 1Н), 2,26 (8, 3Н).
Масс-спектр (ΜΑΒΌΙ-ТОР, гинтизиновая кислота в качестве матрицы), рассчитано для СпН9С1О482: 327,0 (Μ+Να). Найдено 327,0.
б) 3 - [3 -(5 -Хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропанол.
Три-н-бутилфосфин (6,1 мл, 24 ммоль) добавляют по каплям в течение 5 мин к раствору 3-(5-хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенола (3,49 г, 11,5 ммоль, приготовленного на предыдущей стадии), 1,3-пропандиола (2,2 мл, 30 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (6,16 г, 24 ммоль) в безводном тетрагидро фуране (45 мл) при 0°С в атмосфере азота. Для улучшения перемешивания после добавления половины три-н-бутилфосфина в реакционную смесь добавляют дихлорметан (70 мл) и дополнительное количество тетрагидрофурана (10 мл). Взвесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем добавляют диэтиловый эфир (300 мл) и смесь отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и осадок очищают колоночной хроматографией (25% этилацетата в гексане - 40% этилацетата в гексане), при этом получают требуемое соединение (3,11 г, 75%) в виде золотистого масла.
' Н-ЯМР (300 МГц, С1)СН) δ 7,41 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 6,66 (ушир.с, 1Н), 6,50 (ушир.с, 1Н), 6,45 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 4,04 (т, 1 Н, 1=6,0 Гц), 3,83 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,28 (с,3Н), 2,01 (пентет, 2Н, 1=6,0 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, гинтизиновая кислота в качестве матрицы), рассчитано для С14Н15С1О582: 385,0 (Μ+Να). Найдено 385,1.
в) №[3-[3-(5-Хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропокси]фталимид.
Диэтилазодикарбоксилат (115 мкл, 0,68 ммоль) добавляют по каплям в течение 8,5 мин к раствору 3-[3-(5-хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропанола (207 мг, 0,57 ммоль), полученного на предыдущей стадии, трифенилфосфина (180 мг, 0,68 ммоль) и Νгидроксифталимида (93 мг, 0,57 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5,1 мл) при 0°С в атмосфере азота. Раствор дополнительно перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и промежуточный продукт очищают колоночной хроматографией (дихлорметан), при этом получают требуемое соединение (272 мг, 94%) в виде бесцветной смолы.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,86-7,75 (м, 4Н), 7,42 (д, 1Н, .14.1 Гц), 6,96 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 6,69 (ушир.с, 1Н), 6,52 (ушир.с, 1Н), 6,44 (ушир.с, 1Н), 4,39 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 4,16 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,29 (с, 3Н), 2,21 (пентет, 2Н, 1=6,1 Гц).
Масс-спектр (ΜΆΓΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С22Н18С1ИО782: 530,0 (Μ+Иа). Найдено 529,5.
г) 3-[3-(5-Хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксиамин.
Боргидрид натрия (85 мг, 2,2 ммоль) добавляют к раствору №[3-[3-(5-хлортиофенил-2сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропокси] фталимида (227 мг, 0,45 ммоль, приготовленного на предыдущей стадии) в 2-пропаноле (23,2 мл), тетрагидрофуране (5,8 мл) и воде (3,9 мл). При этом выделяется водород. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют по каплям водный раствор НС1 (6,6 мл, 2н.) и перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до 0°С и нейтрализуют (рН=7) 2н. раствором ИаОН. Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (15 мл), сушат над Иа28О4, отфильтровывают и упаривают. Осадок очищают колоночной хроматографией (25% этилацетата в гексане) и получают требуемое соединение (141 мг, 84%) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,40 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 6,65 (ушир.с, 1Н), 6,48 (ушир.с, 1Н), 6,43 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,39 (ушир.с, 2Н), 3,96 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,81 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,28 (с, 3Н), 2,03 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (ΜΆΓΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С14Н16С1ИО582: 378,0 (М+Н), 400,0 (М + Иа). Найдено 377,6, 399,5.
д) 3 -[3 -(5 -Хлортиофенил-2 -сульфонилокси)-5 -метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид.
Раствор 3 -[3 -(5-хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксиамина (129 мг, 0,34 ммоль, полученного на предыдущей стадии) и 1Н-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (103 мг, 0,70 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют дополнительное количество 1Нпиразол-1 -карбоксамидин гидрохлорида (103 мг, 0,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Ν,Ν-диметилформамид отгоняют в вакууме и полученный остаток обрабатывают ацетонитрилом (3 мл). Смесь фильтруют для удаления избытка 1Н-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида и фильтрат концентрируют. Полученное масло экстрагируют смесью воды (10 мл) и диэтилового эфира (15 мл). Водную фазу промывают диэтиловым эфиром (2х15 мл), подщелачивают (рН=8) 2н. раствором №1ОН и экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные экстракты в этилацетате промывают буфером с рН=7 (2 х 25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушат над №28О4, фильтруют, упаривают и получают свободное основание требуемого соединения (129 мг, 90%) в виде бесцветного масла.
Конечное соединение (гидрохлорид) получают добавлением раствора свободного основания, т.е. 3-[3-(5-хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидина, (114 мг, 0,27 ммоль, приготовленного, как указано выше) в минимальном объеме тетрагидрофурана к раствору безводного диэтилового эфира (100 мл), содержащего НС1 в этаноле (0,75 мл, 1,1 М, 0,82 ммоль). Растворитель отгоняют в вакууме и получают требуемое соединение (130 мг) в виде светло-желтого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-б6) δ 7,76 (д, 2Н, 1=4,2 Гц), 7,41 (д, 2Н, 1=4,2 Гц), 6,80 (ушир.с, 1Н), 6,55 (ушир.с, 1Н), 6,49 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 4,02 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,26 (с, 3Н), 2,03 (пентет, 2Н, 1=6,3 Гц).
Масс-спектр (ΜΆΓΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С15Н18С1Х3,О582: 420,0 (М+Н). Найдено 419,9.
Пример 6. 3-[3-(2-Цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 3-(2-Цианофенилсульфонилокси)-5метилфенол.
Орсин моногидрат (1,42 г, 10 ммоль) и 2цианобензилсульфонилхлорид (2,02 г, 10,0 ммоль) смешивают в насыщенном растворе
NаНСО3 (30 мл) и диэтиловом эфире (30 мл).
Полученную двухфазную смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Органическую фазу промывают раствором соли (2х50 мл) и сушат над №ь8О4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан - 5% этилацетата в дихлорметане) и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,65 г, 57%).
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,07 (м, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,75-7,80 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,69 (ушир.с, 1Н), 2,22 (с, 3Н).
б) 3-[3-(2-Цианофенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропанол: 1,1'-(азодикарбонил) дипиперидин (757 мг, 3,0 ммоль) добавляют к раствору 3 -(2-цианофенилсульфонилокси)-5метилфенола (580 мг, 2,0 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии, три-нбутилфосфина (607 мг, 3,0 ммоль), 1,3пропандиола (760 мг, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют гексан (30 мл) и полученный остаток отделяют фильтрованием. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (10% этилацетат в дихлорметане), при этом получают требуемое соединение (560 мг, 80%) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,11 (м, 1Н,), 7,94 (м, 1Н), 7,77-7,82 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,05 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,82 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,26 (с,3Н), 2,00 (м, 2Н), 1,76 (ушир.с, 1Н).
в) №[3-[3-(2-Цианофенилсульфонилокси)5-метилфенокси]пропокси]фталимид.
Диэтилазодикарбоксилат (700 мг, 4,0 ммоль) добавляют к раствору 3-[3-(2-цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропанола (1,04 г, 3,0 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии, трифенилфосфина (1,05 г, 4,0 ммоль) и Ν-гидроксифталимида (490 мг, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение ночи. В реакционную смесь добавляют воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Раствор в этилацетате промывают солевым раствором (2 х 50 мл) и сушат над №ь8О4. Растворитель отгоняют в вакууме, осадок очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/гексан 2:1 - дихлорметан), при этом получают требуемое соединение (1,12 г, 76%) в виде бесцветной пены.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,09 (м, 1 Н), 7,97 (м, 1 Н), 7,84 (м, 2Н), 7,78 (м, 4Н), 6,67 (с, 1 Н), 6,60 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,37 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 4,13 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,27 (с,3Н), 2,19 (м,2Н).
г) 3-[3-(2-Цианофенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропоксиамин.
Боргидрид натрия (230 мг, 6,0 ммоль) добавляют к раствору №[3-[3-(2-цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропокси] фталимида (600 мг, 1,2 ммоль), полученному в соответствии с предыдущей стадией, в 40 мл смеси этанол/тетрагидрофуран/вода (2:1:1). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют (рН=1-2) и раствор нагревают при 50°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и доводят до рН=8-9 с помощью 2н. раствора №1ОН. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Органическую фазу промывают солевым раствором (50 мл), сушат над №ь8О4. После испарения растворителя осадок очищают колоночной хроматографией (дихлорметан - 2% метанола в дихлорметане), при этом получают требуемое соединение (370 мг, 85 %).
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,06 (м, 1Н), 7,93 (м, 1 Н), 7,76 (м, 2Н), 6,61 (с, 1 Н), 6,53 (с, 2Н), 5,36 (ушир.с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,78 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,23 (с,3Н), 1,99 (м, 2Н).
д) 3-[3-(2-Цианофенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид: 1Н-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорид (590 мг, 4,0 ммоль) добавляют к раствору 3-[3-(2цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] пропоксиамина (362 мг, 1,0 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Ν,Ν-диметилформамид отгоняют в вакууме. К полученному осадку добавляют ацетонитрил (10 мл) и удаляют осадок с помощью фильтрования, фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток сушат в высоком вакууме. Полученный остаток экстрагируют смесью воды (30 мл + 2 мл солевого раствора) и диэтилового эфира (20 мл). Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл) и объединенные экстракты в диэтиловом эфире экстрагируют подкисленной водой (рН=5). рН объединенных водных растворов доводят до 8-9 раствором 2н. №1ОН и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Раствор в этилацетате промывают буфером с рН=7 (2 х 30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушат над №ь8О4. После упаривания растворителя добавляют 0,6 н. раствор НС1 в метаноле (10 мл) и после концентрирования раствора получают требуемое соединение в виде бесцветного масла (340 мг, 77%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-6б) δ 8,30 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 8,09 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 8,04 (м, 2Н), 7,72 (ушир.с, 5Н), 6,79 (с, 1 Н), 6,49 (с, 1 Н), 6,47 (с, 1 Н), 3,99 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,22 (с, 3Н), 2,01 (м, 2Н).
Масс-спектр (ΜΑΓΌΙ-ТОГ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С18Н20^О58: 405,1 (М+Н), 427,1 (М+№). Найдено 405,1, 427,0.
Пример 7. 3-[3-(5-Изохинолинилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 5-Изохинолинсульфонилхлорид.
Смесь 5-изохинолинсульфокислоты (4,18 г, 20 ммоль) и пентахлорида фосфора (6,24 г, 30 ммоль) в оксихлориде фосфора (20 мл) нагревают при 120°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре, разбавляют безводным хлороформом (60 мл). Полученный белый осадок промывают безводным хлороформом и сушат в высоком вакууме. Требуемое соединение получают в виде твердого вещества белого цвета (4,40 г, 83 %), которое затем используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟΓ) δ 9,95 (с, 1Н), 9,16 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 8,74 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 8,52 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,99 (т, 1Н, 1=7,3 Гц).
б) 3-(5-Изохинолинилсульфонилокси)-5метилфенол.
Смесь орсин моногидрата (1,42 г, 10 ммоль) и 5-изохинолинсульфонилхлорида (2,64 г, 10,0 ммоль), полученного на предыдущей стадии, перемешивают в диэтиловом эфире (30 мл) и насыщенном растворе бикарбоната натрия (30 мл). Двухфазную смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл), органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над №28О4. После удаления растворителя в вакууме остаток растирают в смеси эфира и гексана, получают требуемое соединение в виде светло-желтого осадка (1,15 г, 37%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 9,67 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,86 (д, 1Н, 1=6,1 Гц), 8,63 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 8,37 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 7,86 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,46 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 2,08 (с,3Н).
в) 3-[3-( 5 -Изохинолинилсульфонилокси)-5 метилфенокси] пропанол.
1,1'-(Азодикарбонил)дипиперидин (757 мг, 3,0 ммоль) добавляют к раствору 3-(5изохинолинилсульфонилокси)-5-метилфенола (630 мг, 2,0 ммоль), полученного на предыдущей стадии, 1,3-пропандиола (760 мг, 10 ммоль) и три-н-бутилфосфина (607 мг, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют гексан (30 мл) и полученный осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (этилацетат/СН2С12, 4:1), при этом получают 620 мг (выход 82 %) требуемого соединения в виде бесцветного масла. Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС131) δ 9,41 (с, 1Н), 8,80 (д, 1Н, 1=6,1 Гц), 8,54 (д, 1Н, 1=6,1 Гц), 8,33 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,29 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,67 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,56 (с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 3,89 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,75 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,16 (с, 3Н), 2,05 (м, 2Н), 1,90 (ушир.с, 1Н).
г) №[3-[3-(5-Изохинолинилсульфонилокси)-5 -метилфенокси] пропокси] фталимид.
К раствору 3-[3-(5-изохинолинилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропанола (560 мг, 1 ,5 ммоль, полученному на предыдущей стадии), Ν-гидроксифталимида (245 мг, 1,5 ммоль) и трифенилфосфина (520 мг, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют диэтилазодикарбоксилат (350 мг, 2,0 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду (50 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Раствор в этилацетате промывают солевым раствором (2 х 50 мл) и сушат над №ь8О4. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/этилацетат 4:1), при этом получают требуемое соединение (580 мг, 75%) в виде бесцветной пены. Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟΓ) δ 9,42 (с, 1Н), 8,81 (д, 1Н, 1=6,1 Гц), 8,56 (д, 1Н, 1=6,1 Гц), 8,34 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 8,31 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,84 (м, 2Н), 7,77 (м, 2Н), 7,68 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,59 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,31 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 4,00 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,17 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н).
д) 3-[3-(5-Изохинолинилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропоксиамин.
Боргидрид натрия (230 мг, 6,0 ммоль) добавляют к раствору №[3-[3-(5-изохинолинилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропокси] фталимида (570 мг, 1,1 ммоль, полученного в соответствии с предыдущей стадией) в этаноле (20 мл), тетрагидрофуране (10 мл) и воде (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют (рН=1-2) водным раствором 2н. НС1 и раствор нагревают при 50°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и доводят до рН=8-9 с помощью 2н. раствора №1ОН. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (50 мл), сушат над №ь8О4. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (этилацетат) и получают требуемое соединение (110 мг, 26%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 9,42 (с, 1Н), 8,81 (д, 1Н, 1=6,1 Гц), 8,54 (д, 1Н, 1=6,1 Гц), 8,33 (м, 2Н), 7,67 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,55 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 3,81 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,74 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,94 (м, 2Н).
Масс-спектр (МАЬОЬТОР. а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С19Н20№О58: 389,1 (М+Н), 411,1 (М+№). Найдено 389,3, 411,1.
е) 3-[3-(5-Изохинолинилсульфонилокси)-5метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид.
1Н-пиразолкарбоксамидин гидрохлорид (150 мг, 1,0 ммоль) добавляют к раствору 3-[3(5-изохинолинилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксиамина (100 мг, 0,25 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в безводном
Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Ν,Ν-диметилформамид отгоняют в высоком вакууме. Добавляют ацетонитрил (5 мл) и осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме. Осадок экстрагируют смесью воды (20 мл + 2 мл солевого раствора) и диэтилового эфира (10 мл). Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (10 мл). Объединенные экстракты в диэтиловом эфире промывают водой с рН=5. Объединенный водный раствор подщелачивают (рН=8-9) раствором 2Н М1ОН и экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл). Раствор в этилацетате промывают буфером с рН 7 (2 х 20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат над Ν28Ο4. После удаления растворителя добавляют 0,6 Н раствор НС1 в метаноле (3 мл), раствор концентрируют и получают требуемое соединение в виде бесцветной пены (95 мг, 81%). 1Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 11,16 (ушир.с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8,89 (д, 1Н, 1=6,3 Гц), 8,73 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,46 (м, 4Н), 7,93 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,72 (ушир.с, 4Н), 6,71 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 3,88 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 1,94 (м, 2Н).
Масс-спектр (МЛЬОРТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С20Н22^О58: 431,1 (М+Н), 453,1 (М + Ν). Найдено 431,2, 453,3.
Пример 8. 3-[5-Метил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 5-Метил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенол.
Смесь орсин моногидрата (1,68 г, 12 ммоль) и 2-метилсульфонилбензилсульфонил хлорида (3,0 г, 11,8 ммоль) в насыщенном растворе №1НСО3 (25 мл) и дихлорметане (25 мл) тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение одной недели. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Органическую фазу промывают солевым раствором (2 х 50 мл) и сушат над №ь8О4. После удаления растворителя в вакууме остаток обрабатывают дихлорметаном и эфиром для инициирования кристаллизации. Требуемое соединение получают после фильтрования смеси в виде твердого белого вещества (1,05 г, 26%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 2,22 (с, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 5,20 (с, 1Н), 6,51 (т, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 7,74 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,87 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 8,12 (дд, 1Н, 1=7,8, 0,7 Гц), 8,44 (дд, 1Н, 1=7,8, 0,5 Гц).
б) 3 - [5 -Метил-3-[2 -(метилсульфонил) фенилсульфонилокси] фенокси] пропанол.
Диэтилазодикарбоксилат (0,46 мл, 2,9 ммоль) медленно добавляют к раствору 5метил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенола (1,0 г, 2,9 ммоль, приготовленного на предыдущей стадии), 1,3-пропандиола (0,21 мл, 2,9 ммоль) и трифенилфосфина (760 мг, 2,9 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Остаток растирают с гексаном при озвучивании и декантируют (4 раза). Остаток растворяют в дихлорметане и разбавляют гексаном, получают кристаллический продукт, который затем отбрасывают. Фильтрат разбавляют гексаном до маслообразного состояния и растворитель декантируют. Полученное масло растворяют в минимальном количестве метанола и для инициирования кристаллизации разбавляют водой. Требуемое соединение получают фильтрованием в виде 1,16 г твердого вещества (количественный выход).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,45 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,3 Гц), 8,12 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,88 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 7,74 (тд, 1 Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 6,61 -6,56 (м, 3Н), 4,00 (т, 2Н, 1=6 Гц), 3,81 (т, 3Н, 1=5,9 Гц), 3,45 (с, 3Н), 2,24 (с,3Н) и 1,97 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (МЛЬОРТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С17Н20О782: 423,1 (М+№). Найдено
423,1.
в) №[3-[5-Метил-3-[2-(метилсульфонил) фенилсульфонилокси] фенокси] пропокси] фталимид.
Диэтилазодикарбоксилат (3,5 мл, 0,022 моль) добавляют по каплям к раствору 3-[5метил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси] фенокси]пропанола (7,4 г, 0,018 моль), приготовленного на предыдущей стадии, трифенилфосфина (5,82, 0,018 моль) и Νгидроксифталимида (3,11 г, 0,018 моль) в безводном тетрагидрофуране (120 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. Тетрагидрофуран упаривают. Осадок растворяют в минимальном количестве ацетонитрила, разбавляют гексаном и получают кристаллический продукт, который затем отделяют фильтрованием и отбрасывают. Фильтрат упаривают досуха и очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметан. Соответствующие фракции объединяют, упаривают досуха, сушат в вакууме и получают 7,3 г (74% выход) в виде бесцветной пены.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,45 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,3 Гц), 8,12 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,827,91 (м, 3Н), 7,73-7,79 (м, 3Н), 6,61-6,63 (м, 2Н), 6,55 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,36 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,10 (м, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н) и 2,13-2,23 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (МЛЬОРТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н^О982: 568,1 (М+№). Найдено 568,0.
г) 3-[5-Метил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси] фенокси] пропоксиамин.
Раствор Ν- [3 - [5 -Метил-3 -[2-(метилсульфо нил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропокси] фталимида (7,22 г, 0,013 моль), полученного в соответствии с предыдущей стадией в смеси изопропанол:тетрагидрофуран:вода (5:1:1, 700 мл) обрабатывают боргидридом натрия (2,5 г, 0,066 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают 2н. соляной кислотой и полученную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 2,5 ч. Раствор охлаждают на водяной бане со льдом и доводят до рН=8-9 с помощью 2н. раствора №ОИ. Изопропанол отгоняют на роторном испарителе и оставшийся водный раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 75 мл). Объединенные экстракты в этилацетате промывают солевым раствором, сушат над безводным №ь8О4 и упаривают досуха. Полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 60% раствор этилацетата в гексане, а затем 75% раствор этилацетата в гексане. Целевое соединение получают после объединения соответствующих фракций и их выпаривания (2,8 г, 52%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОСЦ) δ 8,45 (дд, 1Н,1=7,9, 1,2 Гц), 8,11 (дд, 1Н,1=7,8, 1,3 Гц), 7,87 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 7,74 (тд, 1 Н, 1=7,8, 1,3 Гц), 6,56-6,60 (м, 3Н), 5,39 (м, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,79 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,45 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н) и 1,99 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (МЛЬОГТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С17Н2ЩО782: 438,1 (М+№). Найдено 438,2.
д) 3-[5-Метил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Раствор 3 -[5-Метил-3 -[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропоксиамина (2,75 г, 0,0066 моль, полученный в соответствии с предыдущей стадией) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) обрабатывают 1Н-пиразолкарбоксамидин гидрохлоридом (2,93 г, 0,02 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривают досуха в высоком вакууме. Осадок обрабатывают ацетонитрилом и образующийся кристаллический продукт отделяют фильтрованием и отбрасывают. Фильтрат упаривают досуха и наносят на колонку с силикагелем. Колонку элюируют 5% раствором метанола в ацетонитриле, причем в результате получают фракции, содержащие смесь веществ. Фракции объединяют и упаривают до сухого состояния. Остаток растворяют в воде и доводят до рН 3-4 с помощью раствора НС1 в метаноле. Раствор промывают эфиром и этилацетатом. Водный раствор обрабатывают твердым хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом и дихлорметаном.
Экстракты в этилацетате и дихлорметане отдельно промывают солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Органические экстракты объединяют и упаривают досуха. Остаток растирают в гексане и эфире при озвучивании и декантируют. Требуемое вещество получают после озвучивания осадка в высоком вакууме в течение 2 ч в количестве 2,67 г (выход 82 %) в виде белого порошка.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 8,42 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,3 Гц), 8,10 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,3 Гц), 7,90 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 7,77 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 7,27 (шир. полоса), 6,57 (м, 2Н), 6,52 (ушир.т, 1Н), 4,04 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,43 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н) и 2,06 (пентет, 2Н, 1=5,6 Гц).
Масс-спектр (МАЙШ-ТОГ. а-циано-4оксикоричная кислота) рассчитано для С18Н23ЩО782: 458,1 (М+Н). Найдено 457,9. Результаты ВЭЖХ (С 18, 5 мкм, 4,6 х 100 мм, Градиент: 5-> 100% раствора В в течение 15 мин, раствор А=0,1% ТФУ/Н2О, В=0,1% ТФУ/ СН3,СН нанесение 20 мкл, время элюирования 15 мин, поглощение при 215 нм, скорость элюции 1 мл/мин) 98 % 1уд. 8,74 мин.
Пример 9. 3-[5-Метил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолинил-8-сульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин ацетат.
В растворе 3-[5-метил-3-(хинолинил-8сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорида (0,317 г, 0,68 ммоль), полученного, как указано в примере 3, в метаноле (32 мл) создают вакуум и продувают азотом и обрабатывают 10% палладием на активированном угле (115 мг). Реакцию проводят в токе водорода с использованием баллона с водородом. Через 8 ч к смеси добавляют 52 мг 10% палладия на активированном угле и продолжают реакцию в атмосфере водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и фильтруют через фильтр Целит, полученный фильтрат упаривают досуха. Остаток дважды растирают с гексаном. Остаток растворяют в минимальном количестве ацетонитрила, фильтруют через фильтр типа РТГЕ (0,45 мкм) и упаривают досуха. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем \Уа1сг5 8ер-Рак (5 г силикагеля) с использованием в качестве элюента смеси 40% ацетонитрил/метанол/уксусная кислота (400/100/10) в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяют и упаривают досуха. Остаток дважды обрабатывают гексаном и помещают в высоком вакуум. Остаток обрабатывают 50% водным раствором ацетонитрила и высушивают лиофильно в течение ночи. Требуемое соединение получают в виде гигроскопичного твердого вещества (0,248 г, 74%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,28 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,08 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 6,54 (с, 1Н), 6,36-6,45 (м, 3Н), 6,01 (ушир.с, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,18 (с, 3Н), 2,03 (м, 2Н) и 1,87 (пентет, 2Н, 1=5,4 Гц).
Масс-спектр (МАЬЭ1-Т0Е, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для 020Η26Ν4058: 435,2 (М+Н). Найдено
434,9. Результаты ВЭЖХ (С 18, 5 мкм, 4,6 х 100 мм, Градиент: 5-> 100% раствора В в течение 15 мин, А=0,1% ТФУ/Н20, раствор В=0,1% ТФУ/СНзСЫ, инжекция 20 мкл, время цикла 15 мин, поглощение 215 нм, скорость элюции 1 мл/мин) 98,8 % 1уд. 10,0 мин.
Пример 10. 3-[5-гидроксиметил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин ацетат.
а) 5-Метоксикарбонил-3-(хинолинил-8сульфонилокси)фенол.
Смесь метил-1,3-дигидроксибензоата (2,56 г, 0,015 моль) и 8-хинолинсульфонилхлорида (3,46 г, 0,015 моль) в дихлометане (100 мл) и насыщенном растворе бикарбоната натрия (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь разбавляют водой и дихлорметаном. Дихлорметан отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 х 25 мл). Экстракты в дихлорметане объединяют, промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток обрабатывают метанолом и отфильтровывают от нерастворимых примесей. Фильтрат упаривают досуха и получают требуемое соединение в виде светло-желтой пены (4,34 г, 80%), которое затем используют без дополнительной очистки.
б) 3 -[5-Метоксикарбонил-3 -(хинолинил-8сульфонилокси)фенокси]пропанол.
Смесь 5 -метоксикарбонил-3 -(хинолинил-8сульфонилокси)фенола (4,34 г, 0,012 моль), полученного на предыдущей стадии, 3-бром-1пропанола и карбоната цезия (3,91 г, 0,012 моль) в ацетонитриле (40 мл) нагревают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Экстракты в этилацетате объединяют, промывают солевым раствором, сушат и упаривают досуха. Осадок очищают на колонке с силикагелем (80 г) с использованием в качестве элюента 10-20% этилацетата в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяют, упаривают досуха, помещают в высокий вакуум и получают требуемое соединение в виде твердого белого вещества (2,83 г, выход 57%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,25 (дд, 1Н,
1=4,2, 1,8 Гц), 8,43 (дд, 1Н,1=7,4, 1,4 Гц), 8,31 (дд, 1Н,1=8,4, 1,7 Гц), 8,16 (дд, 1Н,1=8,2, 1,4 Гц),
7,60-7,66 (м, 2Н), 7,41 (м, 1Н), 7,30 (м,1Н), 6,91 (т, 1Н, 1=2,3 Гц), 4,03 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,83 (с,3Н), 3,80 (т, 2Н, 1=6,0 Гц) и 1,98 (пентет, 2Н,
1=6,0 Гц).
Масс-спектр (МАЬЭ1-Т0Е, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С20Н^О78: 418,1 (М+Н). Найдено
417,9.
в) Ы-[3-[5-Метоксикарбонил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропокси]фталимид.
К раствору 3-[5-метоксикарбонил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропанола (2,83г, 0,0068 моль), полученного на предыдущей стадии, трифенилфосфина (2,1 г, 0,008 моль) и Ν-гидроксифталимида (1,11 г, 0,0068 моль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,26 мл, 0,008 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Тетрагидрофуран упаривают и остаток обрабатывают смесью ацетонитрила и гексана, после чего получают кристаллический продукт, который удаляют фильтрованием и отбрасывают. В фильтрате образуется гранулированный кристаллический материал, который собирают фильтрованием и отбрасывают. Фильтрат упаривают досуха и остаток обрабатывают смесью этилацетата и гексана и требуемый продукт получают в виде кристаллического вещества двумя порциями (3,53 г, выход 92%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) подтверждает наличие 88% требуемого соединения и 12% оксида трифенилфосфина: δ 9,28 (дд, 1Н, 1=4,2, 1,7 Гц), 8,43 (дд, 1Н, 1=7,4, 1,4 Гц), 8,31 (дд, 1Н, 1=8,4, 1,8 Гц), 8,16 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,4 Гц), 7,757,88 (м, 4Н), 7,60-7,71 (м, 2Н), 7,43 (м,1Н), 7,33 (м, 1Н), 6,88 (т, 1Н, 1=2,3 Гц), 4,35 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 4,13 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,84 (с, 3Н) и 2,18 (пентет, 2Н, 1=6,1 Гц).
Масс-спектр (МАЬЭ1-Т0Е, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С28Н22^098: 563,1 (М+Н). Найдено
563,1.
г) 3-[5-Гидроксиметил-3-(хинолинил-8сульфонилокси)-фенокси]пропоксиамин.
Суспензию №[3-[5-метоксикарбонил-3(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропокси]фталимида (3,52 г, 0,0063 моль), полученного на предыдущей стадии, в смеси этанол/тетрагидрофуран/вода (48:48:24) обрабатывают боргидридом натрия (1,2 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают раствором 2н. НС1 и нагревают при температуре 50 °С в течение 2,5 ч, поддерживая рН раствора 2,0. Растворители упаривают и полученный концентрат охлаждают на ледяной бане при рН=1 0, который доводят с помощью 2н. №10Н, и экстрагируют этилацетатом (4 х 25 мл). Экстракты в этилацетате объединяют, промывают солевым раствором, сушат и упаривают. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют 10%-ным раствором лимонной кислоты (3 х 25 мл). Остаток снова растворяют в этилацетате и промывают буфером с рН=7, солевым раствором, сушат и упаривают. рН лимонно-кислой фазы доводят до 10 раствором 2н. ΝαΟΗ и экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл). Экстракты в этилацетате объединяют, промывают солевым раствором, сушат и упаривают досуха. Остаток выдерживают в высоком вакууме в течение ночи и получают требуемое соединение (1,2 г, выход 54%).
Масс-спектр (ΜΛΕΌΙ-ΤΟΕ. а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С19Н2^2068: 405,1 (М+Н). Найдено 405,0, также 278,9 для оксида трифенилфосфина.
д) 3 -[5-Г идроксиметил-3 -(хинолинил-8сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин ацетат.
Раствор 3 - [5 -гидрокси-3 -(хинолинил-8сульфонилокси)фенокси]пропоксиамина (1,2 г, 0,003 моль), приготовленного на предыдущей стадии, в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) обрабатывают 1Н-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлоридом (1,3 г, 0,009 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ν,Ν-диметилформамид отгоняют в высоком вакууме. Остаток растирают с горячим ацетонитрилом и фильтруют. Фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в воде, подкисляют до рН=3-4 метанольным раствором НС1 и промывают диэтиловым эфиром. Водную фазу доводят до рН=9-10 2н. раствором №10Н и экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл). Эстракты в этилацетате объединяют, промывают буфером с рН=7 и солевым раствором, сушат и упаривают досуха. Лимонно-кислые экстракты объединяют и промывают этилацетатом (1 х 20 мл). Остаток очищают на колонке с силикагелем (10 г) с использованием в качестве элюента смесь (1:1) дихлорметана и раствора дихлорметан/метанол/уксусная кислота (400/100/10), а затем смесь (1:3) аналогичного состава. Соответствующие фракции объединяют и упаривают. Остаток обрабатывают ацетонитрилом и водой и сушат лиофильно в течение ночи, получают требуемое соединение (0,8 г, выход 60%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13/ДМСО-б6) δ 9,25 (дд, 1Н, 1=4,2, 1,8 Гц), 8,38 (тд, 2Н, 1=7,5, 1,4 Гц), 8,20 (дд, 1Н,1=8,3, 1,4 Гц), 7,62-7,68 (м,2Н), 6,79 (с, 1Н), 6,64 (с,1Н), 6,41 (т, 1Н, 1=2,3 Гц), 4,45 (с, 2Н), 3,88 (м, 4Н), 1,93-2,02 (м, 5Н).
Масс-спектр (ΜΑΕ-ΌΙ-ΤΟΕ а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С^^^З: 447,1 (М+Н). Найдено 447,0. Результаты ВЭЖХ (С 18,5 мкм, 4,6 х 100 мм, Градиент: 5-> 100% раствора В в течение 15 мин, раствор А=0,1% ТФУ/Н2О, В=0,1% ТФУ/СН3СХ инжекция 20 мкл, время цикла 15 мин, поглощение 215 нм, скорость элюции 1 мл/мин) 95,8 % 1уд. 11,5 мин.
Пример 11. {1-[[5-Метил-3-(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]метил] цикло пропилметокс и } гуанидин гидрохлорид.
а) 1,1 - Дигидроксиметилциклопропан.
Этил-1,1-циклопропандикарбоксилат (9,3 мл, 50 ммоль) добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору ВН3.ТГФ (1,0 М, 100 мл, 100 ммоль). Смесь перемешивают при 50°С в течение ночи, реакцию останавливают аккуратным добавлением метанола (100 мл) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток выпаривают из метанола несколько раз (4 х 50 мл) и получают требуемое соединение в виде бесцветного масла (5,3 г), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
б) [ 1 -[5 -Метил-3 -(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметанол.
1,1'-(Азодикарбонил)дипиперидин (7,6 г, 30 ммоль) добавляют к раствору 3-(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)-5-метилфенола (6,85 г, 20,0 ммоль), полученного в соответствии с примером 8 (стадия а), три-Νбутилфосфина (6,1 г, 30 ммоль) и 1,1дигидроксиметилциклопропана (5,1 г, 50 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем к смеси добавляют гексан (300 мл) и полученный осадок отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией (смесь этилацетат/гексан 1:1 - 2:1) и получают требуемое соединение в виде белого твердого осадка (4,9 г, 57%) кристаллизацией из смеси этилацетата и гексана (1:5).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,45 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,75 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,77 (ушир.с, 3Н), 3,82 (с, 2Н), 3,59 (д, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,45 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 0,61 (с, 4Н).
в) №{1-[[5-Метил-3-(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметокси}фталимид.
Диэтилазодикарбоксилат (2,3 г, 13 ммоль) при 0°С добавляют к раствору [1-[5-метил-3-(2метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси] метил]циклопропилметанола (4,7 г, 11,0 ммоль), полученного на предыдущей стадии, трифенилфосфина (3,4 г, 13 ммоль) и Ν-гидроксифталимида (2,1 г, 13,0 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют этилацетат (100 мл). Полученный осадок промывают этилацетатом, сушат в высоком вакууме и получают требуемое соединение в виде твердого белого вещества (5,5 г, 87%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,37 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,15 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,10 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,97 (т, 1Н, 1=7,7Гц),7,86(с,4Н), 6,77(с, 1Н), 6,54(с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 0,61-0,66 (м, 4Н).
г) №{1-[[5-Метил-3-(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметокси}амин.
Боргидрид натрия (1,15 г, 30,0 ммоль) добавляют к раствору Ν-{ 1-||5-метил-3-(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметокси}фталимида (5,4 г, 9,5 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, в смеси этанол (100 мл)/ тетрагидрофуран (100 мл)/вода (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют раствор 2н. НС1 для создания рН=1 -2 и смесь нагревают при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют до приблизительно 100 мл, добавляют воду (50 мл) и смесь нейтрализуют до рН=8-9 2н. ΝαΟΗ. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл) и органическую фазу промывают солевым раствором (2 х 100 мл) и сушат над №ь8О4. После удаления растворителя остаток очищают хроматографией (этилацетат/гексан 4:1) и получают требуемое соединение в виде твердого вещества белого цвета (3,6 г, 86 %).
1Н-ЯМР (300 МГц, ССС1;) δ 8,45 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,74 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,61 (с, 1Н), 6,58 (с, 2Н), 5,44 (ушир.с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 0,57-0,65 (м, 4Н).
д) {1-[[5-Метил-3-(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметокси}гуанидин гидрохлорид.
1Н-пиразолкарбоксамидин гидрохлорид (3,7 г, 25,0 ммоль) добавляют к раствору Ν-{1[[5-метил-3-(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметокси} амина (3,5 г, 8,0 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ν,Ν-диметилформамид отгоняют в высоком вакууме. К осадку добавляют ацетонитрил (50 мл) и твердый осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток сушат в высоком вакууме. Осадок экстрагируют смесью воды (100 мл + 5 мл солевого раствора) и диэтилового эфира (50 мл). Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (50 мл). Объединенный раствор в диэтиловом эфире экстрагируют водой рН=5 (30 мл). Объединенные водные фракции доводят до рН=8-9 с использованием 2н. раствора ΝαΟΗ и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Раствор в этилацетате промывают буфером с рН=7 (5 х 60 мл) и солевым раствором (50 мл) и сушат над №28О4. После удаления растворителя добавляют 0,6н. НС1 в метаноле (50 мл) и раствор концентрируют. Полученное масло кристаллизуют из смеси метанол/этилацетат (1:50) и получают требуемое соединение в виде твердого белого вещества (3,6 г, 86%).
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;/Д\1СО-сГ) δ 11,07 (ушир.с, 1Н), 8,37 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,098,14 (м, 2Н), 7,97 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,65 (ушир.с, 4Н), 6,76 (с, 1Н), 6,52 (с,1Н), 6,51 (с, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 0,69 (м, 2Н), 0,62 (м, 2Н).
Масс-спектр (МЛЬВЬТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С20Н25^О782: 484,1 (М+Н), 506,1 (М+№). Найдено 484,0, 506,0.
Пример 12. {1-[[5-Метил-3-(2-цианофенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметокси}гуанидин ацетат.
а) 1 -[[3-(2-Цианофенилсульфонилокси) -5 метилфенокси] метил] циклопропилметанол.
Требуемое соединение получают из 3-(2цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенола, полученного на стадии а (пример 6) по методике, аналогичной методике, приведенной в стадии б (пример) 11 с 62% выходом.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,09 (м, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,85 (ушир.с, 1Н), 0,62 (с, 4Н).
б) {1-[[3-(2-Цианофенилсульфонилокси)-5метилфенокси] метил] циклопропокси} фталимид.
Требуемое соединение получают из 1-[[3(2-цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] метил] циклопропилметанола, полученного на предыдущей стадии по методике, аналогичной стадии в (пример 11). Выход 94%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,10 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 7,78 (м, 6Н), 6,70 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 0,70 (м, 4Н).
в) {1-[[3-(2-Цианофенилсульфонилокси)-5метилфенокси]-метил] циклопропилметокси} амин.
Требуемое соединение получают из Ν-{1[[3-(2-цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] -метил] циклопропокси} фталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной приведенной в стадии г (пример 11) с выходом 60%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,11 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,30 (ушир.с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 0,63 (м, 4Н).
г) {1-[[5-Метил-3-(2-цианофенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметокси} гуанидин ацетат.
Требуемое соединение получают из {1-[[3(2-цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенок73 си]метил]циклопропилметокси}амина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной приведенной на стадии д (пример 11). С помощью колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол: уксусная кислота, 100:10:1) получают требуемое соединение в виде соли уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,29 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 8,02 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,98 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,47 (с,1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,02 (ушир.с, 4Н), 3,80 (с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н), 0,55 (с, 2Н), 0,52 (с, 2Н).
Масс-спектр (ΜΑΓΌΙ-ТОР. а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С20Н2^4О53: 431,1 (М+Н), 453,1 (Μ+№). Найдено 430,9, 452,8.
Пример 13. {1-[[5-Метил-3-(хинолинил-8сульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметокси}гуанидин ацетат.
а) 1 - [[5-Метил-3 -(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси] метил] циклопропилметанол.
Требуемое соединение получают из 5метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенола, полученного на стадии а (пример 3) по методике, аналогичной стадии б (пример 11) с выходом 73%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,26 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 8,42 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 8,30 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 8,14 (д, 1Н, 1=7,3 Гц),7,64(с, 1Н),7,61 (т, 1Н, 1=4,2 Гц), 6,55 (с, 1Н),6,46 (с,2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,66 (ушир.с, 1Н), 0,58 (м, 4Н).
б) Ν-{ 1-[[5-метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]метил]циклопропокси} фталимид.
Требуемое соединение получают из 1-[[5метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси] метил]циклопропилметанола, полученного на предыдущей стадии по методике, аналогичной стадии в (пример 11).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,29 (д, 1Н, 1=4,3 Гц), 8,43 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 8,30 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 8,14 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,82 (м, 2Н), 7,75 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,42(с, 1Н), 4,13(с,2Н), 3,88(с,2Н), 2,18 (с, 3Н), 0,64 (с, 4Н).
в) {1-[[5-Метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметокси} амин.
Требуемое соединение получают из Ν-{1[[5-метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]метил]циклопропокси}фталимида, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии г (пример 11).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,23 (д, 1Н,
1=4,2 Гц), 8,63 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 8,46 (д, 1Н,
1=7,3 Гц), 8,38 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,78 (м, 2Н),
6,64 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 5,93 (ушир.с, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 2,12 (с,
3Н), 0,47 (м, 4Н).
г) {1-[[5-Метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметокси} гуанидин ацетат.
Требуемое соединение получают из {1-[[5метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси] метил]циклопропилметокси}амина, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии е (пример 11). С помощью колоночной хроматографии (дихлорметан: метанолуксусная кислота, 100:10:1) требуемое соединение является солью уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,23 (д, 1Н, 1=4,3 Гц), 8,63 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,45 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,38 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,78 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 5,25 (ушир.с, 4Н), 3,65 (с, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н), 0,55 (ушир.с, 2Н), 0,44 (ушир.с, 2Н).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С22Н24^О53: 457,2 (М+Н), 479,1 (Μ+№). Найдено 457,2, 479,0.
Пример 14. {3-[5-Метил-3-(2-(4-морфолинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) 1 -(Морфолинилсульфонил)-2-нитробензол.
2-Нитробензолсульфонилхлорид (4,42 г, 20 ммоль) добавляют к раствору морфолина (1,91 г, 22 ммоль) и триэтиламина (2,2 г, 22 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 4 ч и затем добавляют дополнительное количество дихлорметана (100 мл). Раствор в дихлорметане промывают насыщенным раствором №1НСО3 (2 х 50 мл), 10% НС1 (2 х 50 мл) и солевым раствором (50 мл), затем сушат над №ьЗО4. После упаривания растворителя в вакууме получают требуемое соединение в виде твердого желтого вещества (5,3 г, 97%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,97 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,62-7,77 (м, 3Н), 3,75 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 3,30 (т, 4Н, 1=4,8 Гц).
б) 2-(Морфолинилсульфонил)анилин.
Смесь 1-(морфолинилсульфонил)-2-нитробензола (5,18 г, 19 ммоль), полученного на предыдущей стадии, и 10% палладия на угле (520 мг) в этаноле (80 мл) и тетрагидрофуране (80 мл) перемешивают в токе водорода (баллон) в течение 5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат концентрируют и получают требуемое соединение в виде твердого желтого вещества (4,50 г, 98%), которое затем используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
в) 2-(Морфолинилсульфонил)фенилсульфонилхлорид.
Требуемое соединение получают из 2(морфолинилсульфонил)анилина, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии а (пример 19), с выходом 47%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 8,43 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 8,24 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,88 (м, 2Н), 3,74 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 3,36 (т, 4Н, 1=4,7 Гц).
г) 5-Метил-3-[(2-морфолинилсульфонил) фенилсульфонилокси]фенол.
Требуемое соединение получают из 2(морфолинилсульфонил)фенилсульфонилхлорида, полученного на предыдущей стадии по методике, аналогичной стадии а (пример 1), с выходом 60%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 8,25 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,21 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,80 (т, 1Н, 1=6,3 Гц), 7,70 (т, 1Н, 1=6,4 Гц), 6,60 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 3,73 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 3,36 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 2,24 (с, 3Н).
д) 3-{5-Метил-3-[(2-морфолинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси}пропанол.
Требуемое соединение получают из 5метил-3-[2-(морфолинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенола, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии б (пример 10), с выходом 83%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 8,25 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,21 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,81 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,70 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,60 (с, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 4,36 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 4,11 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,75 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 3,35 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 2,24 (с, 3Н), 2,05 (т, 2Н, 1=7,0 Гц).
е) N-{3- [5-Метил-[3-(2-морфолинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропокси} фталимид.
Требуемое соединение получают из 3-{5метил-3-[2-(морфолинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси}пропанола, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии г (пример 1), с выходом 83%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 8,26 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,21 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,68-7,86 (м, 6Н), 6,63 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,36 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 4,11 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,72 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 3,36 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 2,25 (с, 3Н), 2,18 (т, 2Н, 1=6,4 Гц).
ж) 3-[5-Метил-[3-(2-морфолинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропоксиамин.
Требуемое соединение получают из Ν-{3[5-метил-[3-(2-(морфолинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропокси}фталимида, полученного на предыдущей стадии по методике, аналогичной стадии д (пример 1), с выходом 95%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 8,26 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,20 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,81 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,70 (т, 1 Н, 1=7,7 Гц), 6,59 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,93 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,79 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,73 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 3,36 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 2,25 (с, 3Н), 2,00 (т, 2Н, 1=6,3 Гц).
з) { 3 - [5 -Метил-3 -(2-(4-морфолинилсульфо нил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси} гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из 3-[5метил-[3-(2-морфолинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропоксиамина, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии е (пример 1), с выходом 95%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6) δ 8,21 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 8,04 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,92 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,71 (ушир.с, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 3,99 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,62 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 3,25 (т, 4Н, 1=4,7 Гц), 2,22 (с, 3Н), 2,02 (т, 2Н, 1=6,3 Гц).
Масс-спектр (МАРШ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С2!Н28Ы4О8§2: 529,1 (М+Н), 551,1 (М+Ыа). Найдено 528,9, 550,8.
Пример 15. {3-[5-Метил-3-(2-(4-ацетилпиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) 1 -(Ацетилпиперазинилсульфонил)-2нитробензол.
Требуемое соединение получают из ацетилпиперазина по методике, аналогичной стадии а (пример 14) с выходом 87%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 7,99 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 7,74 (м, 2Н), 7,64 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 3,70 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,57 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,35 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,27 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,10 (с, 3Н).
б) 2-(Ацетилпиперазинилсульфонил) анилин.
Требуемое соединение получают из 1(ацетилпиперазинилсульфонил)-2-нитробензола на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии б (пример 14). Это соединение затем используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
в) 2-(ацетилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонил хлорид.
Требуемое соединение получают из 2(ацетилпиперазинилсульфонил)анилина, полученного на предыдущей стадии по методике, аналогичной стадии а примера 19, с выходом 46%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 8,42 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,27 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,89 (м, 2Н), 3,27-3,68 (м, 8Н), 2,10 (с, 3Н).
г) 5-Метил-3-[2-(ацетилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенол.
Требуемое соединение получают из 2(ацетилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилхлорида, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии а (пример 1), с выходом 44%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 8,26 (д, 1Н,
1=7,8 Гц), 8,17 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,81 (т, 1Н,
1=7,7 Гц), 7,70 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,16 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 3,68 (т, 2Н,
ΊΊ
1=4,8 Гц), 3,55 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,29 (т, 2Н, 1=4,9 Гц), 2,21 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н).
д) 3 -{5-Метил-3 -[2-(ацетилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси} пропанол.
Требуемое соединение получают из 5метил-3-[2-(ацетилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси] фенола, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии б (пример 10), с выходом 76%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,29 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,19 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,82 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,71 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,61 (с, 1Н), 6,56 (с, 1 Н), 6,53 (с, 1 Н), 4,00 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,78 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,97 (т, 2Н, 1=6,0 Гц).
е) Ν-{3-[5 -Метил-3 -[2-(ацетилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси] пропокси}фталимид.
Требуемое соединение получают из 3-{5метил-3-[2-(ацетилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси] фенокси}пропанола, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии г (пример 1), с выходом 89%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,31 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,18 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,44-7,86 (м, 6Н), 6,63 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,36 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 4,10 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,67 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,18 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,08 (с, 3Н).
ж) 3 -[5-Метил-3 -[2-(ацетилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропоксиамин.
Требуемое соединение получают из Ν-{3[5-метил-3-[2-(ацетилпиперазинилсульфонил) фенилсульфонилокси]фенокси]пропокси}фталимида, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии д (примера 1), с выходом 73%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 8,29 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,18 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,82 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,70 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,60 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 3,92 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,79 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,67 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,55 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,48 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,30 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,24 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 2,00 (т, 2Н, 1=6,2 Гц).
з) { 3 - [5 -Метил-3 -(2-(4-ацетилпиперазин-1илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из 3-[5метил-3-[2-(ацетилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропоксиамина, полученного на предыдущей стадии по методике, аналогичной стадии е примера 1, с выходом 84%.
1Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) δ 11,1 (ушир.с, 1Н), 8,19 (т, 2Н, 1=7,9 Гц), 8,03 (т, 1Н,
1=7,7 Гц), 7,91 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,71 (ушир.с,
4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 3,99 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,50 (м, 4Н), 3,32 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,04 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,99 (с, 3Н).
Масс-спектр (МАЬП1-ТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С23Н3^5О882: 570,2(М+Н), 592,2 (М+№). Найдено 570,2, 592,2.
Пример 16. {3-[5-Метил-3-(2-(№метилфенэтиламиносульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) 1 -(№метилфенэтиламиносульфонил)-2нитробензол.
Требуемое соединение получают из Νметилфенэтиламина по методике, аналогичной стадии а (пример 14) с выходом 94%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ 7,93 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,56-7,68 (м, 3Н), 7,18-7,31 (м, 5Н), 3,47 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,92 (с,3Н), 2,90 (т, 2Н, 1=7,6 Гц).
б) 2-(№Метилфенэтиламиносульфонил) анилин.
Требуемое соединение получают из 1 -(Νметилфенэтиламиносульфонил)-2-нитробензола, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии б (пример 14) с выходом 95%. Это соединение затем используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
в) 2-(№Метилфенэтиламиносульфонил) фенилсульфонилхлорид.
Требуемое соединение получают из 2-(Νметилфенетиламиносульфонил)анилина, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии а (пример 19), с выходом 40%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1;) 7,93 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 8,10 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,77 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,18-7,31 (м, 5Н), 3,50 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,94 (с, 3Н), 2,90 (т, 2Н, 1=7,6 Гц).
г) 5 -Метил-3 -[2-(Ν-метилфенэтиламино сульфонил)фенилсульфонилокси]фенол.
Требуемое соединение получают из 2-(Νметилфенэтиламиносульфонил)фенилсульфонилхлорида, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии а (примера 1), с выходом 24%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,18 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,12 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,73 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,63 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,17-7,29 (м, 5Н), 6,59 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 3,56 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,96 (с, 3Н), 2,92 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 2,22 (с, 3Н).
д) 3 -{ 5-Метил-3 -[2-(№метилфенэтиламиносульфонил)-фенилсульфонилокси]фенокси} пропанол.
Требуемое соединение получают из 5метил-3-[2-(№метилфенэтиламиносульфонил)фенилсульфонилокси]фенола, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии б (пример 10), с выходом 73%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС1з) δ 8,20 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,74 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,63 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,17-7,29 (м, 5Н), 6,59 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 3,99 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,80 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,55 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,97 (с, 3Н), 2,92 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 2,22 (с, 3Н), 1,96 (т, 2Н, 1=6,0 Гц).
е) №{3-[5-Метил-3-[2-(№метилфенэтиламиносульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси] пропокси}фталимид.
Требуемое соединение получают из 3-{5метил-3-[2-(№метилфенэтиламиносульфонил) фенилсульфонилокси]фенокси}пропанола, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии г (пример 1), с выходом 63%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,22 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,83 (м, 2Н),
7.74 (м, 3Н), 7,63 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,17-7,29 (м, 5Н), 6,62 (с, 1 Н), 6,59 (с, 1 Н), 6,52 (с, 1 Н), 4,35 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 4,08 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,57 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,97 (с, 3Н), 2,92 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (т, 2Н, 1=6,0 Гц).
ж) 3 - [5-Метил-[3 -2 -(Ν -метилфенэтиламиносульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси] пропоксиамин.
Требуемое соединение получают из Ν-{3[5-метил-3-[2-(№метилфенэтиламиносульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропокси} фталимида, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии д (пример 1), с выходом 90%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,21 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,74 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,62 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,17-7,29 (м, 5Н), 6,58 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 3,91 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,80 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,57 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 3,57 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,97 (с, 3Н), 2,92 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 2,23 (с,3Н), 1,99 (т, 2Н, 1=6,2Гц).
з) { 3 -[5 -Метил-3 -(2-(Ν -метилфенэтиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из 3- [5метил-3-[2-(№метилфенэтиламиносульфонил) фенилсульфонилокси] фенокси] пропоксиамина, полученного на предыдущей стадии по методике, аналогичной стадии е примера 1, с выходом 84%.
1Н-ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6) δ 11,01 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,07 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,97 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,86 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,63 (ушир.с, 4Н), 7,17-7,29 (м, 5Н),
6.74 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 3,98 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,53 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,94 (с, 3Н), 2,87 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 2,21 (с, 3Н), 2,01 (т, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (МАЬБЬТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С23Н3^5О882: 577,2 (М+Н), 599,2 (М+№). Найдено 577,1, 599,0.
Пример 17. {3-[5-Метокси-3-2-(№метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) 5-Метокси-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенол.
Требуемое соединение получают из 2метилсульфонилбензилсульфонилхлорида и 5метоксирезорцина по методике, аналогичной стадии а (пример 1) с выходом 80%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,42 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,75 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,36 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,45 (с, 3Н).
б) 3 - { 5 -Мето кси-3-[2 -(метилсульфонил) фенилсульфонилокси] фенокси} пропанол.
Требуемое соединение получают из 5метокси-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси] фенола, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии б (пример 10), с выходом 72%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,44 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,14 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,75 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,40 (с, 1Н), 6,38 (с,1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,13 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,99 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,69 (с,3Н), 3,45 (с, 3Н), 1,97 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 1,67 (ушир.с, 1Н).
в) №{3-[5-Метокси-3-[2-(метилсульфонил) фенилсульфонилокси]фенокси]пропокси}фталимид.
Требуемое соединение получают из 3-{5метокси-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси}пропанола, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии г (примера 1), с выходом 88%.
!Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,45 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,14 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,74-7,79 (м, 6Н), 6,37 (с, 3Н), 4,46 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,10 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,69 (с, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 2,18 (т, 2Н, 1=6,1 Гц).
г) 3-[5-Метокси-3-[2-(метилсульфонил) фенилсульфонилокси]-фенокси]пропоксиамин. Требуемое соединение получают из Ν-{3-[5метокси-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси] фенокси] пропопокси } фталимида, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии д (пример 1), с выходом 79%.
!Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 8,45 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,75 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,38 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,40 (ушир.с, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,78 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,69 (с, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 1,99 (т, 2Н, 1=6,2 Гц).
д) {3-[5-Метокси-3-[2-(метилсульфонил) фенилсульфонилокси] фенокси] пропокси} гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из 3-[5метокси-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси] фенокси] пропоксиамина, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии е (пример 1), с выходом 71%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 11,14 (ушир.с, 1Н), 8,37 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,13 (м, 2Н), 7,97 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,71 (ушир.с, 4Н), 6,48 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 3,99 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,66 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 2,01 (т, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΤΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С18Н23^О882: 474,1 (М+Н), 496,1 (Μ+Νη). Найдено 474,0, 496,0.
Пример 18. {3-[5-Этил-3-(2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси} гуанидин гидрохлорид.
а) 5-Этил-3 -[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенол.
Требуемое соединение получают из 2метилсульфонилбензилсульфонилхлорида и 5этилрезорцина по методике, аналогичной стадии а (пример 1) с выходом 89%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,43 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,09 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,87 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,73 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,56 (с, 2Н), 6,52 (с, 1 Н), 5,59 (ушир.с, 1 Н), 3,45 (с, 3Н), 2,49 (к, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,09 (т, 3Н, 1=7,6 Гц).
б) 3-{5-Этил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси] фенокси}пропанол.
Требуемое соединение получают из 5этил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенола, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии б (пример 10), с выходом 82%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,45 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,10 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,73 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,62 (с, 1Н), 6,61 (с,1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,01 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,82 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,45 (с,3Н), 2,51 (к, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,09 (т, 3Н, 1=7,6 Гц).
в) Ν-{ 3 - [5-Этил-3 -[2-(метилсульфонил) фенилсульфонилокси] фенокси] пропокси } фталимид.
Требуемое соединение получают из 3-{5этил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси}пропанола, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии г (пример 1), с выходом 97%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,45 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,10 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,74-7,90 (м, 6Н), 6,65 (с, 1Н), 6,57 (с, 2Н), 4,37 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,12 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,46 (с, 3Н), 2,51 (к, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,10 (т, 3Н, 1=7,6 Гц).
г) 3-[5-Этил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропоксиамин.
Требуемое соединение получают из N-{3[5-этил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропокси}фталимида, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии д (пример 1), с выходом 78%.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,45 (д, 1Н,
1=7,8 Гц), 8,09 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,87 (т, 1Н,
1=7,7 Гц), 7,73 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,61 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 3,93 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,81 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,45 (с, 3Н), 2,50 (к, 2Н, 1=7,6
Гц), 1,09 (т,3Н, 1=7,6 Гц).
д) { 3 - [5 -Этил-3-[2 -(метилсульфонил) фенилсульфонилокси] фенокси] пропокси }гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из 3-[5этил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси] фенокси] пропоксиамина, полученного на предыдущей стадии, по методике, аналогичной стадии е (пример 1), с выходом 82%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) δ 11,17(ушир.с, 1Н), 8,37(д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,08 (м, 2Н), 7,95 (т, 1 Н, 1=7,6 Гц), 7,73 (ушир.с, 4Н), 6,77 (с, 1 Н), 6,54 (с, 1 Н), 6,48 (с, 1Н), 4,00 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,91 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,47 (с, 3Н), 2,50 (к, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,02 (т, 3Н, 1=7,6 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΤΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С19Н25^О782: 472,1 (М+Н), 494,1 (Μ+Νη), 510,1 (М+К). Найдено 472,0, 493,9, 509,9.
Пример 19. {3-[5-Метил-3-(2-(фенилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси} гуанидин гидрохлорид.
а) 2-(Фенилсульфонил)бензилсульфонилхлорид.
40% Водный раствор нитрита натрия (4 мл) добавляют при 0-5°С к раствору 2(фенилсульфонил)анилина (2,33 г, 10 ммоль) в 30% водном растворе соляной кислоты (4 мл). Через 15 мин к диазо-раствору добавляют 30% водный раствор соляной кислоты (10 мл), сульфат меди (50 мг) и 40% водный раствор бисульфита натрия (10 мл) при 5-10°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют дополнительное количество воды (30 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 40 мл) и раствор в дихлорметане промывают солевым раствором (40 мл), сушат над Νη28Ο.4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан) и получают целевое соединение в виде твердого белого вещества (2,1 г, 66%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ 8,62 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,34 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,85-7,98 (м, 4Н), 7,48-7,63 (м, 3Н).
б) Ν.N'-(Бис-трет-бутилоксикарбонил)-{3 [5-метил-3-[2-(фенилсульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропокси}гуанидин.
2-(Фенилсульфонил)бензилсульфонилхлорид (64 мг, 0,2 ммоль), полученный на предыдущей стадии, добавляют к раствору Ν,Ν'-(6ηοтрет-бутилоксикарбонил)-{3-[(3-гидрокси-5метил)фенокси]пропокси}гуанидина (88 мг, 0,2 ммоль), полученного на стадии е (пример 20), триэтиламина (0,2 мл) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют дополнительное количество дихлорметана (50 мл). Раствор в дихлорметане промывают 10% раствором лимонной кислоты (2 х 30 мл) и солевым раствором (30 мл), затем сушат над №ь8О4. После упаривания растворителя остаток очищают на колонке \Уа1егз 8ер-Рак (10 г силикагеля, дихлорметан) и получают целевое соединение в виде бесцветной пены (109 мг, 75%).
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,08 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,07 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,97 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,89 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,71 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,56 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,49 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 6,59 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 3,19 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,91 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,11 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,49 (с, 18Н).
в) { 3 -[5-Метил-3 -(2-(фенилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляют к раствору ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-{3-[5-метил-3-(2-фенилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина (108 мг, 0,15 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (50 мл), промывают 2н. раствором К2СО3 (2 х 30 мл) и сушат над №ь8О4. После упаривания растворителя остаток переводят в хлорид с помощью раствора НС1 в метаноле и очищают на колонке \Уа1егз 8ер-Рак (5 г силикагеля, 10% метанол в дихлометане) и получают требуемое соединение в виде бесцветной пены (78 мг, 93%).
1Н-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-б6) δ 11,05 (ушир.с, 1Н), 8,62 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,13 (м, 2Н), 7,98 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,93 (м, 2Н), 7,69 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,60 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,20 (ушир.с, 4Н), 6,74 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 3,98 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,88 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,91 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,00 (т, 2Н, 1=6,3 Гц).
Масс-спектр (ΜΛΕΌΙ-ТОЕ. а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для 520,1 (М+Н), 542,1 (Μ+№). Найдено 520,3, 542,2.
Пример 20. {3-[5-Метил-3-(2-(4-этилоксикарбонилпиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) 3-Бензилокси-5-метилфенол.
Орсин моногидрат (7,10 г, 50 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляют по каплям к смеси NаН (95%, 2,4 г, 100 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К смеси добавляют по каплям бензил бромид (8,55 г, 50 ммоль) в Ν,Ν диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.
К реакционной смеси медленно добавляют воду (100 мл). Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл) и органическую фазу промывают солевым раствором (2 х 50 мл), сушат над №ь8О4. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан:этилацетат, 3:1) и получают требуемое соединение в виде желтого масла (5,20 г, 48%).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1; δ 7,39 (м, 5Н),
6.40 (с, 1Н), 6,29 (т, 1Н, 1=5,3 Гц), 6,26 (с, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н).
б) 3 -[(3 -Бензилокси-5-метил)фенокси] пропанол.
3-Бензилокси-5-метилфенол (5,20 г, 24 ммоль), полученный на предыдущей стадии, смешивают с 3-бромпропанолом (3,6 г, 26 ммоль) и Сз2СО3 (8,2 г, 25 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры остаток удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (этилацетат:гексан, 1:2 - 1:1) и получают требуемое соединение в виде желтого масла (4,3 г, 66%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,38 (м, 5Н),
6.41 (с, 1 Н), 6,36 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 4,07 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,83 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,29 (с, 3Н), 2,05 (м, 2Н).
в) №{3-[(3-Бензилокси-5-метил)фенокси] пропокси } фталимид.
Диэтилазодикарбоксилат (3,0 г, 17,0 ммоль) добавляют к раствору 3-[(3-бензилокси5-метил)фенокси]пропанола (4,2 г, 15,0 ммоль), полученного на предыдущей стадии, трифенилфосфина (4,5 г, 17,0 ммоль) и Ν-гидроксифталимида (2,8 г, 17,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют этилацетат (100 мл). Остаток удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан) и получают требуемое соединение в виде светло-желтого масла (5,0 г, 89%). 1 Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,82 (д, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,38 (м, 5Н), 6,41 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,40 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 4,19 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,29 (с, 3Н), 2,23 (т, 2Н, 1=6,2 Гц).
г) { 3 -[(3 -бензилокси-5-метил)фенокси] пропокси}амин.
N-{3-[(3-бензилокси-5-метил)фенокси] пропокси}фталимид (2,25 г, 6,0 ммоль), полученный на предыдущей стадии, перемешивают с 40% водным метиламином (4,8 мл, 60 ммоль) в этаноле (60 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и получают белый остаток. После очистки остатка колоночной хроматографией (20% этилацетат в дихлорметане) получают требуемое соединение в виде бесцветного масла (1,40 г, 82%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 7,40 (м, 5Н), 6,41 (с, 1Н), 6,36 (с, 2Н), 5,35 (ушир.с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,0 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,83 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,29 (с, 3Н), 2,04 (т, 2Н, 1=6,3 Гц).
д) Ы,Ы'-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{3 [(бензилокси-5-метил)фенокси]пропокси}гуанидин.
^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-1Нпиразол-карбоксамидин (2,2 г, 7,0 ммоль) добавляют к раствору {3-[(3-бензилокси-5-метил) фенокси] пропокси}амина (1,75 г, 6,0 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в Ы,Ыдиметилформамиде (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривают в вакууме и полученный остаток (3,8 г) используют на следующей стадии без очистки.
е) Ν, И-(бис-трет-бутилоксикарбонил)- {3 [(3-гидрокси-5-метил)фенокси]пропокси}гуанидин.
Смесь ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3- [(бензилокси-5 -метил) фенокси] пропокси} гуанидина (3,8 г), полученного на предыдущей стадии, и 10% палладия на угле (400 мг) в этаноле (30 мл) и ТГФ (30 мл) перемешивают в токе водорода (из баллона) в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием через Целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (эфир: гексан, 3:1) и получают требуемое соединение в виде белой пены (2,45 г, 93%).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,09 (с, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 6,33(с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 4,03 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,25 (с, 3Н), 2,15 (пентет, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,49 (с, 18Н).
ж) 1,2-Бензолдисульфоновый ангидрид.
Смесь дикалиевой соли 1,2-бензолдисульфокислоты (20 г, 0,064 моль) в дымящей серной кислоте (100 мл) нагревают при 70-75°С в течение ночи. Реакционную смесь медленно выливают в лед и осадок быстро собирают фильтрованием. Осадок обрабатывают бензолом (500 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отфильтровывают и упаривают, при этом получают требуемое соединение в виде твердого кристаллического вещества (7,0 г, выход 50%), Т.пл.=182-3°С.
!Н-ЯМР (300 МГц, δ 8,02-8,09 (м,
4Н).
з) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{3 [5-метил-3-(2-(4-этилоксикарбонил)пиперидинилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин.
Этилизонипекотат (315 мг, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 1,2-бензолдисульфонового ангидрида (440 мг, 2,0 ммоль), полученного на предыдущей стадии, и Ы,Ы-диизопропилэтиламина (360 мкл, 2,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл). После перемешивания смеси в течение 4 ч при комнатной температуре к смеси добавляют оксалил хлорид (160 мкл, 2,0 ммоль) и 5 капель Ы,Ы-диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 4 ч. К смеси добавляют Ν,Ν'-(6ποтрет-бутилоксикарбонил)-{3- [(3 -гидрокси-5 метил)фенокси]пропокси}гуанидин (700 мг, 1,6 ммоль), полученный на стадии е, и к полученной смеси добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (360 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и добавляют дополнительное количество дихлорметана (100 мл). Раствор промывают 10% лимонной кислотой (3 х 50 мл) и солевым раствором (50 мл), затем сушат над Ыа28О4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан - 10% этилацетат в дихлорметане) и получают требуемое соединение в виде бесцветной пены (1,04 г, 81%).
!Н-ЯМР (300 МГц, δ 9,08 (с, 1Н),
8,28 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,15 (д, 1Н,
1=7,8Гц),7,78(т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,68 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,66 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,58 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,18 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,12 (к, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,84 (м, 2Н), 2,97 (т, 2Н, 1=10,3 Гц), 2,41 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,10 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,95 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н),
1.49 (с, 18Н), 1,23 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
и) { 3 -[5-Метил-3 -(2-(4-этилоксикарбонилпиперидин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Трифторуксусную кислоту (4,0 мл) добавляют к раствору ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-{3-[5-метил-3-(2-(4-этилоксикарбонилпиперидин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина (270 мг, 0,34 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (50 мл), промывают 2н. К2СО3 (2 х 30 мл) и сушат над Ыа28О4. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (10% метанол в дихлорметане) и переводят в соль соляной кислоты (1 эквивалент НС1 в метаноле и концентрирование), при этом получают требуемое соединение в виде бесцветной пены (175 мг, 85%).
' Н-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8,20 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,15 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,01 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,73 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,25 (ушир.с,4Н), 4,05 (к, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,93 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,76 (м, 2Н), 3,71 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,93 (т, 2Н, 1=10,2 Гц),
2.50 (м, 1Н), 2,21 (с,3Н), 1,88 (м, 4Н), 1,55 (м, 2Н), 1,16 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
Масс-спектр (МАТОГТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н34Ы4О982: 599,2 (М+Н), 612,2 (М+Ыа). Найдено 599,2, 621,3.
Пример 21. 2-[5-Метил-3-(2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]этоксигуанидин.
а) 2-[5-Метил-3-(2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]этоксиметилбензол.
Раствор 5-метил-3-(2-(метилсульфонил) фенилсульфонилокси)фенола (505 мг, 1,47 ммоль), полученного на стадии а (пример 8), 2бензилоксиэтанола (209 мкл, 1,47 ммоль), 1,1'(азодикарбонил)дипиперидина (444 мг, 1,76 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота. К смеси добавляют чистый три-н-бутилфосфин (0,44 мл, 1,77 ммоль) в течение 3,5 мин. Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют диэтиловый эфир и смесь фильтруют. Осадок отбрасывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (40 г силикагеля) с использованием в качестве элюента смеси диэтилового эфира в дихлорметане (0 - 0,5 %) и получают требуемое соединение (495 мг, 71%) в виде бесцветного твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,44 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,10 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 7,85 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,71 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,28-7,37 (м, 5Н), 6,58-6,63 (м, 3Н), 4,60 (с, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Масс-спектр (ΜΑΒΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С23Н24О782: 499,1 (Μ+Να). Найдено
498,7.
б) 2-[5-Метил-3-(2-(метилсульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]этанол. Смесь 2-[5метил-3 -(2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]этокситолуола (480 мг, 1,01 ммоль), приготовленного в соответствии с предыдущей стадией, 10% палладия на активированном угле (48,2 мг), этанола (2 мл) и тетрагидрофурана (9 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере водорода (из баллона) в течение 45 мин. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют, при этом получают требуемое соединение в виде бесцветной смолы (404 мг, выход количественный).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,45 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,4 Гц), 8,13 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,4 Гц), 7,88 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,75 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 6,60-6,66 (м, 3Н), 3,77-3,98 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 1,95 (т, 1Н, 1=6 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С16Н!8О782: 409,0 (М + Να), найдено: 408,7.
в) 2- [5 -Метил-3 -(2 -(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]этоксигуанидин.
Требуемое соединение получают из 2-[5метил-3-(2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]этанола, приготовленного в соответствии с предыдущей стадией, аналогично стадиям в, г и д, как указано в примере 10.
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для СпЩЩО^: 444,1 (М + Н), 466,1 (М + Να), найдено: 444,5, 466,3.
Пример 22. 2-Гидрокси-3-[5-метил-3-(2метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропоксигуанидин.
а) 2-Бензилокси-3 -[5 -метил-3 -(2-метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропанол.
К раствору 5-метил-3-[(2-метилсульфонил) фенилсульфонилокси]фенола (2,00 г, 5,85 ммоль), приготовленному в соответствии со стадией а согласно примеру 8, 2-бензилокси-1,3пропандиола (2,0 г, 11,0 ммоль) и три-Νбутилфосфина (2,38 г, 9,44 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют по каплям 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин (2,38 г, 9,44 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают с применением хроматографии, используя в качестве элюента 5-10% смесь диэтиловый эфир/хлористый метилен, при этом получают 1,11 г (38%) требуемого соединения в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (300 Мгц, СОС13) δ 8,45 (дд, 1Н, 1=7,1 Гц), 8,12 (д,1Н, 1=7,1Гц), 7,85 (тд, 1Н, 1=7,1 Гц), 7,72 (тд, 1Н, 1=7,1 Гц), 7,28-7,39 (м, 5Н), 6,60-6,63 (м, 3Н), 4,74 (д, 1Н, 1=12 Гц), 4,64 (д, 1Н, 1=12 Гц), 3,99 (м, 2Н), 3,67-3,86 (м, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С24Н26О882: 529,1 (М + Να), найдено: 529,1.
б) 2-Гидрокси-3-[5-метил-3-(2-метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропанол.
Смесь 2-бензилокси-3-[5-метил-3-(2-метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси] пропанола (627 мг, 1,24 ммоль), приготовленного в соответствии с предыдущей стадией, 10% палладия на активированном угле (97, 9 мг) и деоксигенированного этанола (20 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере водорода (баллон) в течение 2 ч. Смесь фильтруют через целит 545 и фильтрат упаривают. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с 50 г силикагеля с использованием 10% раствора гексана в этилацетате, при этом получают требуемое соединение в виде бесцветной смолы (342 мг, 66%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,45 (дд, 1 Н,
1=7,8, 1,4 Гц), 8,13 (дд, 1 Н, 1=7,8, 1,4 Гц), 7,88 (тд, 1 Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,75 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,26 (ушир. с, 2Н), 6,65 (ушир. с, 1Н), 4,03 (сложн. м, 1 Н), 3,89-3,97 (м, 2Н), 3,80 (дд, 1 Н, 1=11,4, 3,9 Гц), 3,70 (дд, 1 Н, 1=11,4, 5,5 Гц), 3,45 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н).
Масс-спектр (МАЬОЬТОГ. а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С17Н20О88: 439,0 (М + Να), найдено:
438,8.
в) №[2-Гидрокси-3-[5-метил-3-(2-метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропокси] фталимид.
Раствор 2-гидрокси-3 -[5 -метил-3 -(2-метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропанола (461 мг, 1,11 ммоль), приготовленного в соответствии с предыдущей стадией, Νгидроксифталимида (186 мг, 1,14 ммоль), 1,1'(азобикарбонил)дипиперидина (425 мг, 1,68 ммоль) в обезвоженном тетрагидрофуране (14,7 мл) охлаждают при 0°С и добавляют по каплям чистый Ν-бутилфосфин (419 мкл, 1,68 ммоль) в течение 3 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин и затем при комнатной температуре в течение 3 дней. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с 75 г силикагеля с использованием смеси этилацетат: гексан, 60:40, при этом получают требуемое соединение в виде белой пены (209 мг, 33%). Масс-спектр (МАЬО1-ТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н2^О108: 584,1 (М + Να), 600,0 (М + К), найдено: 583,9, 599,8.
г) 2-Гидрокси-3-[5-метил-3-(2-метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропоксигуанидин.
Целевое соединение получают из Ν-[2гидрокси-3-[5-метил-3-(2-метилсульфонил) фенилсульфонилоксифенокси]пропокси]фталимида (полученного в соответствии с предыдущей стадией), аналогично стадиям г и д согласно примеру 68.
Масс-спектр (МАЬО1-ТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С18Н23^О882: 474,1 (М + Н), 496,1 (М + Να), найдено: 473,9, 496,1.
Пример 23. 3-[3-(2,4-бис(Метилсульфонил) фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 2,4-бис(Метилсульфонил)бензолсульфонилхлорид: требуемое соединение получают с выходом 24% из 2,4-бис(метилсульфонил) анилина согласно стадии а, как указано в примере 26.
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,91 (д, 1Н, 1=1,9 Гц), 8,60 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 8,47 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,9 Гц), 3,46 (с,3Н), 3,21 (с, 3Н).
б) 3-[3-(2,4-бис(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из 2,4бис(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорида аналогично стадии б, как указано в примере 26 и затем согласно стадии ж, как указано в примере 29.
Масс-спектр (МАЬО1-ТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С19Н25^О983: 536,1 (М + Н), 558,1 (М + Να), найдено: 536,2, 558,2.
Пример 24. 3-[5-Метил-3-(3-метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 3-Метилсульфонилбензолсульфонил гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из 3метилсульфониланилин гидрохлорида аналогично стадии а, как указано в примере 26 (выход 64%).
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,62 (т, 1Н, 1=2 Гц), 8,35 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 7,90 (т, 1Н, 1=8 Гц), 3,16 (с,3Н).
б) 3-[5-Метил-3-(3-метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из 3метилсульфонилбензолсульфонилхлорида аналогично стадии б, как указано в примере 26 и затем стадии ж, как указано в примере 29. Массспектр (МАЬО1-ТОЕ, а-циано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С18Н23^О782: 458,1 (М + Н), найдено: 458,7.
Пример 25. 3-[3-((2-Хлор-4-метилсульфонил)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 2-Хлор-4-метилсульфонилбензолсульфонилхлорид.
Требуемое соединение получают из 2хлор-4-метилсульфониланилина аналогично стадии а, как указано в примере 26 (51% выход).
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,37 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,22 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,06 (дд, 1Н, 1=8,4, 1,8 Гц), 3,15 (с, 3Н).
б) 3-[3-((2-Хлор-4-метилсульфонил)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из 2хлор-4-метилсульфонилбензолсульфонилхлорида, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии б, как указано в примере 26 и затем стадии ж, как указано в примере 29.
Масс-спектр (МАЬО1-ТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С18Н22СШ3О782: 492,1 (М + Н), найдено: 492,2.
Пример 26. 3-[(3-(6-(2,3-Дигидро-1,1-диоксобензо[Ь]тиофен)сульфонилокси)-5-метилфенокси)пропокси]гуанидин трифторацетат.
а) (6-(1,1-Диоксобензо[Ь]тиофен)сульфонилокси)хлорид.
Смесь 6-амино-1,1 -диоксобензо[Ь]тиофена (253 мг, 1,39 ммоль) и 30%-ного водного рас91 твора НС1 (1,53 мл) охлаждают в открытой колбе до температуры 0°С, после чего добавляют по каплям 40%-ный водный раствор нитрита натрия (754 мкл) в течение 2,25 мин. Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, после чего добавляют 30%-ный водный раствор НС1 (768 мкл) и твердый Си8О4 (20,4 мг, 0,128 ммоль). К полученной смеси по каплям добавляют 40%-ный водный раствор №1Н8О3 (2,39 мл) в течение 6 мин и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2х50 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (75 мл), высушивают над №28О4, фильтруют и упаривают растворитель. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с 20 г силикагеля с использованием СН2С12, при этом получают требуемое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (171 мг, 46%). Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 8,35 (м,1Н),
8.26 (дд, 1Н=8,0,1,8 Гц), 7,65(д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,34 (дд, 1Н, 1=7,0, 1,0 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1=7,0 Гц).
б) Ν,Ν'-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-3 [(3-(6-(1,1 -диоксобензо [Ь]-тиофен)сульфонилокси)-5-метилфенокси)пропокси]гуанидин.
Раствор НИАбис-трет-бутилоксикарбонил)-[3-((3-гидрокси-5 -метил)фенокси)пропокси]гуанидина (60,0 мг, 0,137 ммоль, полученого на стадии е, как указано в примере 20), СН2С12 (660 мкл), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (36 мкл, 0,207 ммоль) и (6-(1,1-диоксобензо [Ь]-тиофен) сульфонилокси)хлорида (36,1 мг, 0,136 ммоль, полученного на предыдущей стадии) перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и оставшееся полученное масло экстрагируют смесью разбавленного водного раствора НС1 (10 мл, рН=2) и диэтилового эфира (10 мл). Органическую фазу промывают солевым раствором (10 мл), высушивают над №28О4. фильтруют и упаривают. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с 4,6 г силикагеля с использованием смеси диэтиловый эфир: гексан, 60:40, при этом получают требуемое соединение в виде белого полутвердого вещества (78,7 мг, 86%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СШТ) δ 8,13 (с, 1Н), 8,05(дд, 1Н, 1=7,9, 1,6 Гц), 7,57 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,34 (дд, 1Н, 1=7,0, 0,7 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 6,64 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,30 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 4,18 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=6,2 Гц),
2.27 (с, 3Н), 2,21 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,50 (с, 9Н), 1,49 (с, 9Н).
Масс-спектр (МАЙШ-ТОГ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С29Н37^Оц82: 468,1 Щ-2третВОС+3Н), найдено: 468,2.
в) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-3[(3-(6-(2,3-дигидро-1,1-диоксобензо[Ь]тиофен) сульфонилокси)-5-метилфенокси)пропокси] гуанидин.
Смесь ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)3-[(3-(6-(1,1 -диоксобензо-[Ь]тиофен)сульфонилокси)-5-метилфенокси)пропокси]гуанидина (8,0 мг, 0,012 ммоль, полученного на предыдущей стадии), деоксигенированного этилового спирта (600 мкл) и 10% палладия на активированном угле (1,6 мг) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере водорода (баллон) в течение 1,5 ч. Смесь фильтруют через целит 545 и фильтрат концентрируют, при этом получают требуемое соединение в виде бесцветного масла (6,9 мг, 86%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СШЕ) δ 9,09 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н, 1=1,8Гц), 8,04(дд, 1Н, 1=8,1, 1,8 Гц), 7,71 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,63 (ушир. с, 1Н), 6,46 (ушир. с, 1Н), 6,30 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 4,18 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,483,69 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,11 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,50 (с, 9Н), 1,49 (с, 9Н).
г) 3 -[(3 -(6-(2,3 - Дигидро-1,1 -диоксобензо [Ь] тиофен)сульфонилокси)-5-метилфенокси)пропокси] гуанидин трифторацетат.
Раствор ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-3 -[(3-(6-(2,3-дигидро -1,1-диоксобензо [Ь] тиофен)сульфонилокси)-5-метилфенокси)пропокси] гуанидина (6,8 мг, 0,010 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в дихлорметане (150 мкл), в воде (10 мкл) и тетрафторуксусной кислоте (150 мкл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Раствор концентрируют в вакууме, при этом получают требуемое соединение в виде масла золотистого цвета (8,0 мг, выход количественный).
!Н-ЯМР (300 МГц, СШЕ) δ 8,16 (дд, 1 Н, 1=8,1, 1,5 Гц), 8,08 (ушир. с, 1 Н), 7,65 (д, 1 Н, 1=8,1 Гц), 6,65 (ушир. с, 1 Н), 6,60 (ушир. с, 1 Н), 6,24 (ушир. с, 1 Н), 4,11 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 4,04 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,50-3,66 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 2,09 (пентет, 2Н, 1=5,5 Гц).
Масс-спектр (МАЬШ-ТОБ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С19Н23ЩО782: 470,1 (М + Н), 492,1 (М + №), найдено: 470,1, 492,2.
Пример 27. {3-[5-Метил-3-(2-(4-карбоксилпиперидин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
К раствору {3-[5-метил-3-(2-(4-этилоксикарбонил)пиперидинилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорида (90 мг, 0,15 ммоль), полученного на стадии з, как указано в примере 20, добавляют 2н. раствор №1ОН (0,2 мл, 0,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляют водой (20 мл), подкисляют 2н. раствором НС1 до рН 7 и экстрагируют этилацетатом (3х20 мл). Раствор этилацетата промывают солевым раствором (20 мл) и высушивают над №ь8О4. После упаривания растворителя осадок очищают на колонке №а!ег8 8ер-Рак (10 г силикагеля, 15% раствор метанола в дихлорметане), при этом получают требуемый продукт в виде белого твердого вещества (50 мг, 58%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ 8,15 (м, 2Н), 8,01 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,72 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,33 (ушир. с, 4Н), 3,93 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,65 (м, 2Н), 2,93 (т, 2Н, 1=10,0 Гц), 2,34 (м, 1 Н), 2,22 (с, 3Н), 1,90 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,86 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н).
Масс-спектр (МАЬПЬТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С23Н3^4О982: 571,2 (М + Н), 593,1 (М + №), найдено: 571,2, 593,1.
Пример 28. 3-[5-Метил-3-(3-метилхинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин диацетат.
а) 3-Метил-8-хинолинсульфонилхлорид.
Требуемое соединение получают согласно патенту США № 5,332,822. К 9 мл (135 ммоль) хлорсульфоновой кислоты медленно добавляют 3-метилхинолин (5,2 г, 36 ммоль) при 0°С. Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем обрабатывают 3,3 мл (45 ммоль) тионил хлорида. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение часа, охлаждают до 0°С и осторожно гасят льдом (реакция с выделением энергии). Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу промывают водой, высушивают (Мд§О4) и концентрируют. Осадок растирают в смеси дихлорметан/диэтиловый эфир, при этом получают 1,58 г (18%) требуемого вещества в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,17-9,29 (м, 2Н), 8,32-8,38 (м, 2Н), 7,96 (дд, 1Н, 1=7 Гц) и 2,51 (т, 3Н, 1=2 Гц).
б) 5-Метил-3-(3-метилхинолинил-8-сульфонилокси)фенол. Смесь моногидрата орсина (2,8 г, 19,7 ммоль) и 3-метил-8-хинолинсульфонилхлорида (3,68 г, 15,2 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в диэтиловом эфире (70 мл), тетрагидрофуране (20 мл) и насыщенном растворе бикарбоната натрия (100 мл) интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь экстрагируют смесью 15% тетрагидрофуран/85% дихлорметан, высушивают (Мд8О4), и очищают с помощью хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорметан:диэтиловый эфир, (95:5 - 92:8), при этом получают 1,57 г (31% выход) требуемого продукта в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,62 (с,
1Н), 9,09 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 8,38-8,34 (м, 2Н), 8,27 (дд, 1Н, 1=7,1 Гц), 7,72 (т, 1Н, 1=8 Гц), 6,43 (м,
1Н), 6,29 (м, 1Н), 6,09 (т, 1Н, 1=2 Гц), 2,58 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н).
Масс-спектр (МАЬПЬТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С17Н^О48: 330,1 (М+Н), 352,1 (М+№), найдено: 329,8, 351,9.
в) 3 - [5-Метил-3 -(3 -метилхинолинил-8сульфонилокси)фенокси]пропанол.
Смесь 5 -метил-3 -(3 -метилхинолинил-8сульфонилокси)фенола (1,73 г, 5,26 ммоль), полученного на предыдущей стадии, 3,2 мл (6,4 ммоль) 2н. раствора №ОН и 540 мкл (5,79 ммоль) 3-бромпропанола в 20 мл тетрагидрофурана перемешивают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой (70 мл), экстрагируют смесью 1:1 этилацетат/диэтиловый эфир, высушивают (Мд8О4) и концентрируют. Осадок кристаллизуют из смеси метанол/диэтиловый эфир/гексан, при этом получают 1,50 г (74%) требуемого соединения в виде бесцветного порошка.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,09 (д, 1Н, 1=2 Гц), 8,26-8,39 (м, 3Н), 7,72 (т, 1Н, 1=7 Гц), 6,63 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,51 (т, 1Н, 1=5 Гц), 3,78 (т, 2Н, 1=7 Гц), 3,43 (к, 2Н, 1=6 Гц), 2,58 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 3,80 (пентет, 2Н, 1=7 Гц).
Масс-спектр (МАЬПЬТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С20Н2^О58: 388,1 (М + Н), 410,1 (М + №), найдено: 388,0, 409,9.
г) Ν-[3 -[5-Метил-3 -(3 -метилхинолинил-8сульфонилокси)фенокси]пропокси]фталимид.
Диэтилазодикарбоксилат (830 мкл, 5,3 ммоль) медленно добавляют к 3-[5-метил-3-(3метилхинолинил-8-сульфонилокси)фенокси] пропанолу (1,5 г, 3,88 ммоль), полученному на предыдущей стадии, Ν-гидроксифталимиду (710 мг, 4,36 ммоль) и трифенилфосфину (1,3 г, 4,96 ммоль) в обезвоженном тетрагидрофуране (70 мл) при 0°С в атмосфере азота. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Полученную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (200 мл), промывают водой (2 х 150 мл), высушивают (Мд§О4) и концентрируют. Осадок растворяют в дихлорметане и пропускают через тонкий слой силикагеля (дихлорметан/диэтиловый эфир, 100:0 - 95:5), при этом получают требуемое соединение (2 г, 82%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,11 (с, 1Н), 8,28-8,38 (м, 3Н), 7,72 (т, 1Н, 1=8 Гц), 6,67 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,21 (т, 2Н, 1=7 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=7 Гц), 2,50 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,99 (пентет, 2Н, 1=6 Гц).
Масс-спектр (МАЬПЬТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С28Н24№О-8: 533,1 (М + Н), 555,1 (М + №), найдено: 532,9, 554,9.
д) 3 -[5 -Метил-3 -(хинолинил-8 -сульфо нилокси)фенокси]пропоксиамин.
Боргидрид натрия (388 мг, 10,3 ммоль) добавляют к №[3-[5-метил-3-(3-метилхинолинил8-сульфонилокси)фенокси]пропокси]фталимиду (2,0 г, 3,17 ммоль), полученному на предыдущей стадии, в этаноле (30 мл), тетрагидрофуране (30 мл) и воде (10 мл). В течение 40 мин выделяется газообразный водород. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют по каплям водный раствор НС1 (10 мл, 2н.) (выделяется водород) и раствор нагревают при 50°С в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрируют до приблизительно 1/3 объема. Полученную смесь доводят до рН 10 раствором М1ОН (2н.), разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают (К2СО3) и очищают с помощью хроматографии (диэтиловый эфир/ дихлорметан от 85:15 до 67:33), при этом получают требуемое соединение в виде масла (1,14 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,11 (д, 1Н, 1=2 Гц), 8,33 (дд, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,04-8,07 (м, 2Н), 7,56 (т, 2Н, 1=8 Гц), 6,53 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 3,84 (т, 2Н, 1=6 Гц), 3,75 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,61 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,95 (пентет, 2Н, 1=6 Гц).
Масс-спектр (МЛБББТОР. а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С20Н22Ы2О58: 403,1 (М + Н), 425,1 (М + №), найдено: 403,2, 425,1.
е) 3-[5-Метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин диацетат.
Раствор 3 - [5 -метил-3 -(3 -хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси] пропоксиамина (1,1 г, 2,2 ммоль), полученного на предыдущей стадии и 1Н-пиразол-1 -карбоксамидин гидрохлорида (970 мг, 6,62 ммоль) в обезвоженном Ν,Νдиметилформамиде (5,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют ацетонитрил. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и образовавшийся пиразол отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор обрабатывают 2 мл уксусной кислоты и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (дихлорметан/метанол/ уксусная кислота от 93:6,3:0,7 до 89:9,5:1,5 до 78:19:3), при этом получают 860 мг (69% выход) требуемого соединения в виде пены. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,00 (д, 1Н, 1=2 Гц), 8,228,28 (м, 3Н), 7,64 (м, 1 Н), 6,59 (с, 1 Н), 6,32-6,35 (м, 2Н), 3,95 (т, 2Н, 1=6 Гц), 3,87 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,61 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,01 (пентет, 2Н, 1=6 Гц)
Масс-спектр (МАББЬТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С21Н24Ы4О58: 445,2 (М + Н), 467,1 (М + №), найдено: 445,0, 466,9.
Пример 29. 3-[5-Метил-3-[2-(Ы-гидрокси) аминофенилсульфонилокси]фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 2-(2-Нитрофенилсульфонилокси)фенол.
Смесь моногидрата орсина (4,32 мг, 30,2 ммоль) и 2-нитробензолсульфонилхлорида (6,65 г, 30,0 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) и насыщенном растворе NаНСΟз (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют смесью 10% тетрагидрофурана/этилацетат, высушивают (Мд8О4) и концентрируют. Остаток разбавляют диэтиловым эфиром (150 мл) и полученный дисульфированный продукт (1,6 г) отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией (диэтиловый эфир/дихлорметан от 3:97 до 10:90), при этом получают 5,67 г (61%) требуемого соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,99 (дд, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,79-7,86 (м, 2Н), 7,65-7,73 (м, 1Н), 6,60-6,61 (м, 1Н), 6,58-6,59 (м, 1Н), 6,50-6,51 (м, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 2,25 (с, 3Н).
б) 3-[3-(2-Нитрофенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропанол.
Смесь 2-(2-нитрофенилсульфонилокси) фенола (2,0 мг, 6,47 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии, 3-бромпропанола (700 мкл, 7,5 ммоль) и 2н. раствор №1ОН (4 мл, 8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) нагревают при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь подкисляют 2н. раствором НС1, экстрагируют дихлорметаном, высушивают (Мд8О4), концентрируют и очищают хроматографией, используя в качестве элюента диэтиловый эфира/дихлорметан 5-20%, при этом получают 1,77 г (74%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,99 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,80-7,86 (м, 2Н), 7,69-7,74 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,57 (т, 1Н, 1=2 Гц), 4,03 (т, 2Н, 1=6 Гц), 3,82 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,27 (с, 3Н), 2,00 (пентет, 2Н, 1=6 Гц).
в) Ν-[3-[3 -(2-Нитрофенилсульфонилокси) 5-метилфенокси] пропокси] фталимид.
Диэтил азодикарбоксилат (910 мкл, 5,78 ммоль) медленно добавляют к раствору 3-[3-(2нитрофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] пропанола (1,77 г, 4,82 ммоль), полученному на предыдущей стадии, трифенилфосфина (1,52 г, 5,80 ммоль) и Ν-гидроксифталимида (864 мг, 530 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и полученный продукт очищают хроматографией (дихлорметан), при этом получают 2,33 г (95%) требуемого соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,98 (дд, 1Н,
1=7,1 Гц), 7,67-7,88 (м, 7Н), 6,67 (с, 1Н), 6,64 (м,
1Н), 6,55 (т, 1Н, 1=2 Гц), 4,36 (т, 2Н, 1=6 Гц),
4,12 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,28 (с, 3Н), 2,18 (пентет, 2Н, 1=6 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΕΌΙ-Τ0Ε, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С24Н2^2098: 535,1 (М + Να), найдено: 535,0.
г) 3-[3-(2-Нитрофенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропоксиамин.
Раствор №[3-[3-(2-нитрофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропокси]фталимида (2,33 мг, 4,55 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии, в тетрагидрофуране (30 мл) и этаноле (30 мл) обрабатывают боргидридом натрия (524 мг, 13,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, реакцию осторожно гасят 2н. раствором НС1 (14 мл) и нагревают при 50°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрируют до 1/4 объема, подщелачивают 2н. раствором №0Н, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают (К2СО3) и полученный продукт очищают хроматографией (диэтиловый эфир/дихлорметан от 1:4 до 1:2), при этом получают 1,12 г (64%) требуемого соединения в виде бледно-желтого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,98-8,01 (м, 1Н), 7,79-7,87 (м, 2Н), 7,66-7,74 (м, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,57 (т, 1Н, 1=2 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=6 Гц), 3,80 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,27 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 2Н, 1=6 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΕΌΙ-Τ0Ε, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С16Н18^078: 405,1 (М + Να), найдено: 405,2.
д) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-[3[3-(2-нитрофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропокси]гуанидин.
Раствор 3 -[3 -(2-нитрофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксиамина (1,12 г, 2,93 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии, в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) обрабатывают бис(1,3-третбутил)-2-метил-2тиоизомочевиной (894 мг, 3,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи, затем при 65°С в течение 24 ч. 3атем добавляют 113 мг бис(1,3-третбутил)-2-метил-2тиоизомочевины. После перемешивания при 65°С в течение 12 ч реакционную смесь концентрируют и осадок очищают хроматографией, используя 3% диэтиловый эфир/дихлорметан, при этом получают 833 мг (46%) требуемого соединения в виде масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 9,09 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,80-7,86 (м, 2Н), 7,66-7,74 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,52 (т, 1Н, 1=2 Гц), 4,18 (т, 2Н, 1=6 Гц), 3,97 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,27 (с, 3Н), 2,11 (пентет, 2Н, 1=6 Гц), 1,49 и 1,50 (два синглета 1 8Н).
Масс-спектр (ΜΑΕΌΙ-Τ0Ε, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н3&Ы40п8: 447 (Ν-2 трет-ВОС + 3 Н), найдено: 447.
е) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-[3[3-(2-(№гидрокси)аминофенилсульфонилокси)5-метилфенокси]пропокси]гуанидин.
Раствор ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-[3-[3-(2-нитрофенилсульфонилокси)-5метилфенокси] пропокси] гуанидина (833 мг, 1,3 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии, в тетрагидрофуране (5 мл), содержащем 10% палладий на угле (160 мг), гидрируют при атмосферном давлении в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит 545, концентрируют и снова гидрируют с использованием свежего катализатора (123 мг) в тетрагидрофуране (5 мл). Исходное соединение еще не прореагировало полностью. Реакционную смесь концентрируют и продукт очищают хроматографией (диэтиловый эфир/дихлорметан 5-10%), при этом получают 574 мг (71%) требуемого соединения в виде пены.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 9,05 (с, 1 Н), 8,37 (с, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,50-7,61 (м, 4Н), 6,89 (т, 1Н, 1=7Гц), 6,57 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 4,16 (т, 2Н, 1=6 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,23 (с, 3Н), 2,06 (пентет, 2Н, 1=6 Гц), 1,50 (с, 9Н), 1,48 (с,9Н).
ж) 3 - [5 -Метил-3 -[2-(№гидрокси)амино фенилсульфонилокси] фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид.
Раствор ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-[3-[3-(2-(№гидрокси)аминофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропокси] гуанидина (85 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают раствором НС1 (4н. в диоксане). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют дополнительное количество НС1 (300 мкл) и перемешивают в течение часа. Добавляют оставшиеся 3 мл 4н. НС1. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и суспензируют в смеси диэтиловый эфир/дихлорметан/гексан. Растворитель удаляют в вакууме и концентрируют из смеси диэтиловый эфир/дихлорметан/гексан несколько раз до образования 74 мг требуемого соединения в виде оранжевого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИ30И) δ 7.58 (тд, 1Н, 1=7,1 Гц), 7,40-7,50 (м, 2Н), 6,80-6,85 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,42 (с, 2Н), 3,95-4,15 (м, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 2,05-2,17 (м, 2Н).
Масс-спектр (ΜΑΕΌΙ-Τ0Ε, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С17Н22^068: 411,1 (М + Н), найдено: 411,0.
Пример 30. 3-[5-Метил-3-[2-аминофенилсульфонилокси]фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Раствор ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-[3-[3-(2-(№гидрокси)аминофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропокси]гуанидина
100 (289мг), приготовленного на стадии е согласно предыдущему примеру, в тетрагидрофуране (2 мл), содержащем 10% палладий на угле, гидрируют при атмосферном давлении в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток обрабатывают раствором НС1 (1,5 мл; 4н. в диоксане). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют из смеси диэтиловый эфир/дихлорметан/гексан несколько раз, при этом получают 52 мг (26%) требуемого соединения, содержащего примеси.
Масс-спектр (ΜΑΕ-ΌΙ-ΤΟΕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С^Н^^З: 395,1 (М + Н), найдено 395,2.
Пример 31. 3-[3-(2-(4-Бифенилметокси) фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин.
а) 4-(Бромметил)бифенил.
Смесь 4-фенилтолуола (4,83 г, 28,7 ммоль), Ν-бромсукцинимида (5,64 г, 31,7 ммоль), пероксида бензоила (каталитическое количество) и безводного четыреххлористого углерода (35 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждают при комнатной температуре и фильтруют, получая смесь (7,32 г) 4(дибромметил)бифенила, 4-(бромметил)бифенила и 4-фенилтолуола (молярное отношение по данным Ή-ЯМР 14:82:4). На следующих стадиях полученный продукт используют без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР полученного соединения (300 МГц, С1)С1;) δ 7,56-7,60 (м, 4Н), 7,33-7,48 (м, 5Н), 4,55 (с, 2Н). Частичный Ή-ЯМР 4(дибромметил)бифенила (300 МГц, СЭСЕ) δ 6,71 (с, 1Н).
б) 1-(4-Бифенилметокси)-2-иодбензол.
Смесь 2-иодфенола (6,35 г, 28,8 ммоль), ацетонитрила (150 мл), карбоната цезия (11,25 г, 34,5 ммоль) и 4-(бромметил)бифенила (7,26 г смеси 4-(дибромметил)бифенила, 4-(бромметил) бифенила и 4-фенилтолуола в молярном соотношении 14:82:4, полученной на предыдущей стадии) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Полученный твердый остаток экстрагируют смесью воды (200 мл) и этилацетата (250 мл). Органическую фазу промывают водным раствором NаΟН (0,1н., 2х200 мл) и солевым раствором (200 мл), высушивают над Μ§δΟ4, фильтруют и упаривают. Продукт очищают хроматографией на 200 г силикагеля, используя смесь дихлорметан/гексан от 0 до 10%, при этом получают 8,38 г (выход 76% в расчете на 4фенилтолуол) требуемого соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,81 (дд, 1Н,
1=7,8, 1,5 Гц), 7,56-7,64 (м, 6Н), 7,26-7,47 (м,
4Н), 6,89 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,2 Гц), 6,74 (тд, 1Н,
1=7,6, 1,2Гц), 5,20 (с, 2Н).
в) 2-(4-Бифенилметокси)бензолсульфонилхлорид.
Раствор 1-(4-бифенилметокси)-2-иодбензола (6,04 г, 15,6 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в 40 мл безводного ТГФ добавляют в течение 45 мин к охлажденному раствору (-78°С) Ν-бутиллития (0,89 М в гексане, 14 мл, 12,5 ммоль) в 75 мл безводного ТГФ. Добавляют дополнительное количество Ν-бутиллития (13 мл, 11,6 ммоль), чтобы обеспечить полноту протекания реакции. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 ч, затем добавляют охлажденный (0°С) раствор 8Ο2 (18 г, 280 ммоль) в 55 мл безводного ТГФ в течение 15 мин. Раствор нагревают от -78 до 0°С, затем перемешивают при 0°С в течение 30 мин. К полученной охлажденной (0°С) смеси в добавляют сульфурил хлорид (1,0 М в дихлорметане, 72 мл, 72 ммоль) в течение 45 мин. Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 45 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и добавляют сульфурил хлорид (1,0М в дихлорметане, 47 мл, 47 ммоль) в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. ТГФ удаляют на роторном испарителе и оставшийся раствор выливают в 1 л воды и 600 мл диэтилового эфира, и полученные слои разделяют. Органическую фазу промывают водой (2х1 л) и солевым раствором (600 мл), высушивают над Μ§δΟ4, фильтруют и упаривают. Продукт очищают хроматографией через 800 г силикагеля, используя смесь от 20 до 35% дихлорметана в гексане. Полученное твердое вещество растирают в гексане, фильтруют и получают 2,23 г (40%) требуемого соединения в виде пушистого белого осадка.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,16 (дд, 1 Н, 1=8,0, 1,7 Гц), 7,74-7,84 (м, 7Н), 7,48-7,63 (м, 3Н), 7,33 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,27 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,56 (с, 2Н).
г) [3-(2-(4-Бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5-метилфенил]ацетат.
2-(4-Бифенилметокси)бензолсульфонилхлорид (399 мг, 11,1 ммоль, полученный на предыдущей стадии) добавляют в раствор моноацетата орсина (185 мг, 1,11 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (272 мкл, 1,56 ммоль) в дихлорметане (5,6 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме. Масляный остаток экстрагируют смесью этилацетата (45 мл) и разбавленного раствора НС1 (0,02н., 45 мл). Органическую фазу промывают солевым раствором (45 мл), высушивают над Νη28Ο4, фильтруют и упаривают растворитель, при этом получают 534 мг (98%) требуемого соединения в виде белого твердого вещества.
101
102
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 7,89 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,7 Гц), 7,57-7,64 (м, 7Н), 7,32-7,47 (м, 3Н), 7,15 (д, 1 Н, 1=8,4 Гц), 7,05 (т, 1 Н, 1=7,7 Гц), 6,79 (м, 1Н), 6,75 (ушир. с, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н).
Масс-спектр (МАРШ-ТОР. гентизиновая кислота в качестве матрицы), рассчитано для С28Н24О68: 511,1 (М + Н), найдено: 511,0.
д) 3 -(2-(4-Бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5-метилфенол.
Смесь [3-(2-(4-бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5-метилфенил]ацетата (503 мг, 1,03 ммоль, полученного на предыдущей стадии), метанола (10 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и водного раствора ЫаОН (2н., 0,52 мл) перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют смесью разбавленного раствора НС1 и этилацетата. Органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают над №28О4, фильтруют и упаривают, при этом получают требуемое соединение (468 мг, количественный выход) в виде бесцветной пены.
Ή-ЯМР (300 МГц, С11СР) δ 7,90 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,7 Гц), 7,57-7,63 (м, 7Н), 7,33-7,47 (м, 3Н), 7,16 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,05 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,49 (ушир. с, 1Н), 6,47 (ушир. с, 1Н), 6,30 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 5,35 (с, 2Н), 2,15 (с, 3Н).
Масс-спектр (МАЬШ-ТОБ, гентизиновая кислота в качестве матрицы), рассчитано для С26Н22О58: 469,1 (М + Ыа), найдено: 469,2.
е) 3-[3-(2-(4-Бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин.
Требуемое соединение получают из 3-(2(4-бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5метилфенола (полученного на предыдущей стадии) аналогично стадиям б, в, г и д, как указано в примере 10. Масс-спектр (МЛЬШ-ТОБ, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С30Н31Ы3О68: 562,2 (М + Н), найдено: 562,0.
Пример 32. 3-[3-(2-(3-Бифенилметокси) фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 3-(Бромметил)бифенил.
Требуемое соединение получают в виде смеси 3-(дибромметил)бифенила, 3-(бромметил) бифенила, 3-фенилтолуола в молярном соотношении 22:69:9 (7,77 г, 29,4 ммоль в расчете на 3фенилтолуол) аналогично стадии а, как указано в примере 31. На следующих стадиях полученный продукт используют без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР требуемого соединения (300 МГц, СИСР) а 7,33-7,62 (м, 9Н), 4,56 (с, 2Н).
б) 1 -(3 -Бифенилметокси)-2 -иодбензол.
Требуемое соединение получают с 68% выходом (в две стадии) аналогично стадии б, как указано в примере 31.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 7,81 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,6 Гц), 7,77 (ушир. с, 1Н), 7,26-7,65 (м, 9Н), 6,90 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,3 Гц), 6,74 (тд, 1Н, 1=7,6, 1,3 Гц), 5,22 (с,2Н).
в) 2-(3-Бифенилметокси)бензолсульфонилхлорид.
Требуемое соединение получают в виде светло-желтого масла с 23% выходом аналогично стадии в, как указано в примере 31.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 8,01 (дд, 1Н, 1=8,0, 1,7 Гц), 7,81 (ушир. с, 1Н), 7,33-7,68 (м, 9Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,11 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,42 (с, 2Н).
г) [3-(2-(3-Бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5-метилфенил]ацетат.
Требуемое соединение получают с 71% выходом из 2-(3-бифенилметокси)бензолсульфонилхлорида аналогично стадии г, как указано в примере 31.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 7,89 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,7 Гц), 7,81 (ушир. с, 1Н), 7,31-7,63 (м, 9Н), 7,14 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,05 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,76 (ушир. с, 1Н), 6,72 (ушир. с, 1Н), 6,64 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,35 (с, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н).
Масс-спектр (МАРШ-ТОР, гентизиновая кислота в качестве матрицы), рассчитано для С28Н24О68: 511,1 (М + Ыа), найдено: 510,9.
д) 3-(2-(3-Бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5-метилфенол.
Требуемое соединение получают с количественным выходом из [3-(2-(3-бифенилметокси) фенилсульфонилокси)-5-метилфенил] ацетата аналогично стадии д, как указано в примере 31.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСР) δ 7,91 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,7 Гц), 7,85 (ушир.с, 1Н), 7,32-7,63 (м, 9Н), 7,16 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,05 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,48 (ушир. с, 1Н), 6,43 (ушир. с, 1Н), 6,25 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,36 (с, 2Н), 2,11 (с, 3Н).
Масс-спектр (МАРШ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С26Н22О58: 469,1 (М + Ыа), найдено: 469,1.
е) 3-[3-(2-(3-Бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из 3-(2(3-бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5метилфенола (полученного на предыдущей стадии) аналогично стадиям б, в, г и д, как указано в примере 10.
Масс-спектр (МАРШ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С30Н31Ы3О68: 562,2 (М + Н), 584,2 (М + Ыа), найдено: 561,9, 584,0.
Пример 33. 1-[(3-Бензилокси-5-метилфенокси)метил]циклопропил-метоксигуанидин.
а) 1-[(3-Бензилокси-5-метилфенокси)метил]циклопропилметанол.
103
104
Требуемое соединение получают из 3бензилокси-5-метилфенола, приготовленного на стадии а, как указано в примере 20, с 72% выходом аналогично стадии б, как указано в примере 11.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,34-7,44 (м, 5Н), 6,43 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 0,63 (с, 4Н).
б) Ν-{ 1-[(3-Бензилокси-5-метилфенокси) метил] циклопропилметоксифталимид}.
Требуемое соединение получают с 72% выходом из 1-[(3-бензилокси-5-метилфенокси) метил]циклопропил-метанола, приготовленного на предыдущей стадии, аналогично стадии а, как указано в примере 11.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 7,81 (м, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 7,31-7,45 (м, 5Н) 6,44 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 0,71 (м, 4Н).
в) 1-[(3-Бензилокси-5-метилфенокси) метил]циклопропилметоксиамин.
Раствор №{1-[(3-бензилокси-5-метилфенокси)метил] циклопропилметокси } фталимида (419 мг, 0,945 ммоль, полученного на предыдущей стадии), этанола (25 мл), тетрагидрофурана (3,5 мл) и 40% водного раствора метиламина (0,81 мл, 9,45 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. После перемешивания остатка с 15 мл смеси этилацетат/гексан, 8:2 полученную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией (этилацетат/гексан, 1:1) и получают требуемое соединение (271 мг, 92%) в виде бесцветной жидкости.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,32-7,45 (м, 5Н), 6,41 (ушир, с, 1Н), 6,39 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,37 (ушир.с, 1Н), 5,44 (ушир, с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,29 (с,3Н), 0,64 (с, 4Н).
Масс-спектр (ΜΑΤΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С19Н^О3: 314,2 (М + Н), 336,2 (М + Να), найдено: 314,3, 336,3.
г) 1-[(3-Бензилокси-5-метилфенокси) метил]циклопропилметоксигуанидин.
Раствор 1-[(3-бензилокси-5-метилфенокси) метил] циклопропилметоксиамина (245 мг, 0,782 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии, 1Н-пиразол-1-карбоксиамидина (288 мг, 1,56 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (5 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и оставшееся бесцветное масло растворяют в ацетонитриле (5 мл). Полученную смесь фильтруют, собранное твердое вещество отбрасывают и фильтрат концентрируют. Полученный неочищенный продукт экстрагируют смесью разбавленного водного раствора НС1 (15 мл, рН 2) и диэтилового эфира (10 мл). Водный слой повторно экстрагируют диэтиловым эфиром (10 мл) и эфирные экстракты удаляют. Водный слой нейтрализуют (рН 6-7) 2н. водным раствором №1ОН и экстрагируют этилацетатом (2х25 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают солевым раствором, высушивают над №2ЗО4, фильтруют и упаривают. Продукт очищают колоночной хроматографией (метанол в дихлорметане от 7 до 20%), при этом получают требуемое соединение (123 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,26-7,43 (м, 5Н), 6,41 (ушир, с, 1Н), 6.35 (ушир, с, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 0,64 (с, 4Н).
Масс-спектр (ΜΑΤΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С20Н25^О3: 356,2 (М + Н), 378,2 (М + Να), найдено: 356,1, 378,1.
Пример 34. {3-[5-Метил-3-(бис(2-метоксиэтил)аминосульфонилфенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-{3 [5-метил-3 -(бис(2-метоксиэтил)аминосульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси} гуанидин.
Требуемое соединение получают с 29% выходом из бис(2-метоксиэтил)амина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ 9,05 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1Н, 1=4,9, 1,3 Гц), 8,10 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,4 Гц), 7,58-7,76 (м, 3Н), 6,51-6,57 (м, 3Н), 4,15 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,91 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,65 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,50 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,24 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,07 (пентет, 2Н, 1=6 Гц), 1,47 (с, 1 8Н).
б) { 3 -[5-Метил-3 -(бис(2-метоксиэтил)аминосульфонилфенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 87% выходом из НИ-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -(бис(2-метоксиэтил)аминосульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии аналогично стадии и, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 8,24 (д, 1Н, 1=6,6 Гц), 8,18 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,69-7,79 (м, 2Н), 6,64 (ушир. с, 1Н), 6,59 (ушир. с, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 3,65 (ушир. с, 4Н), 3,52 (ушир. с, 4Н), 3,27 (с, 6Н), 2,25 (с,3Н), 2,09 (м, 2Н).
Масс-спектр (ΜΑΤΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С23Н34Ы4О932: 575,2 (М + Н), 597,2 (М + Να), найдено: 575,1, 597,3.
Пример 35. {3-[5-Метил-3-(№этил-3,4(метилендиокси)анилиносульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
105
106
а) Ν, Ν '-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{3[5-метил-3 -(№этил-3,4-(метилендиокси)анилиносульфонилфенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 35% выходом из №этил-3,4-(метилендиокси)анилина аналогично стадии ж, как указано в примере 20.
1Н-ЯМР (300 МГц, δ 9,07 (с, 1Н),
8,09-8,14 (м, 1Н), 7,83-7,88 (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,52-7,61 (м, 2Н), 6,71 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 6,566,66 (м, 5Н), 5,95 (с, 2Н), 4,12 (к, 4Н, 1=7,0 Гц), 3,94 (к, 4Н, 1=6,9 Гц), 2,26 (с, 3Н), 2,09 (пентет, 2Н, 1=6 Гц), 1,49 (с, 18Н), 1,16 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
б) { 3 -[5-Метил-3 -(№этил-3,4-(метилендиокси)анилиносульфонилфенилсульфонилокси) фенокси] пропокси }гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 61% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -(№этил-3,4-(метилендиокси)анилиносульфонилфенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСГ) δ 10,83 (с, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 6,56-6,69 (м, 6Н), 5,95 (с, 2Н), 3,85-4,07 (м, 6Н), 2,23 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,14 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
Масс-спектр (МЛЬОГТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С26Н3^4О982: 607,2 (М + Н), 629,1 (М + Να), найдено: 607,0, 629,1.
Пример 36. {3-[5-Метил-3-(2-Ы-метил-(3,4диметоксифенил)этиламиносульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{3 [5-Метил-3-(2-Ы-метил-(3,4-диметоксифенил) этиламиносульфонилфенилсульфонилокси)фенокси] пропокси} гуанидин.
Требуемое соединение получают с 46% выходом из Ν-метилгомовератриламина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
б) { 3 - [5-Метил-3 -(2-Ν-метил-(3,4-димето ксифенил)этиламиносульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 63% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -(2-Ы-метил-(3,4-диметоксифенил) этиламиносульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
1Н-ЯМР (300 МГц, δ 10,85 (с, 1 Н),
8,11 (м, 2Н), 7,75 (т, 1 Н, 1=7 Гц), 7,66 (т, 1 Н, 1=7,5 Гц), 6,53-6,76 (м, 6Н), 4,06 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,96 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,83 (с, 6Н), 3,55 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,97 (с, 3Н), 2,84 (т, 2Н, 1=7 Гц), 2,23 (с, 3Н), 2,06 (м, 2Н).
Масс-спектр (МАЙОРТОЕ. а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С28Н3&Ы4О982: 637,2 (М + Н), 659,2 (М + Να), найдено: 637,3, 659,5.
Пример 37. {3-[5-Метил-3-((3-этоксикарбонил-1 -пиперидиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) Ν, И-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)- {3 [5-метил-3 -((3 -этоксикарбонил-1 -пиперидинолсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 51% выходом из этил нипекотата аналогично стадии з, как указано в примере 20.
Масс-спектр (МАЬПГТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С35Н5О^О1382: 599,3 (М-2 третВОС + 3Н), найдено: 599,5.
б) { 3 - [5 -Метил-3 -((3 -этоксикарбонил-1 пиперидиносульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 63% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -((3 -этоксикарбонил-1 -пиперидинолсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
1Н-ЯМР (300 МГц, δ 10,84 (с, 1Н),
8.22 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,15 (дд, 1Н, 1=7,9,
1,3 Гц), 7,80 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 7,68 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 6,57 (м, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 4,034,12 (м, 4Н), 3,90-3,97 (м, 3Н), 3,75 (м, 1Н), 2,973,05 (м, 1Н), 2,83-2,90 (м, 1Н), 2,57-2,66 (м, 1Н),
2.22 (с, 3Н), 2,02-2,14 (м, 3Н), 1,48-1,79 (м, 3Н), 1,21 (т, 3Н, 1=7 Гц).
Масс-спектр (МАЬПГТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н34М4О982: 599,2 (М + Н), 621,2 (М + Να), найдено: 599,0, 620,9.
Пример 38. {3-[5-Метил-3-((3-карбоксипиперидиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Раствор {3-[5-метил-3-((3-этоксикарбонил1-пиперидиносульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорида (0,056 г, 0,09 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии, в метаноле (3 мл) и 0,25 н. растворе №ОН (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол упаривают. Полученный концентрат разбавляют водой, промывают дихлорметаном и рН среды доводят до 7 (10% раствором НС1). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4х10 мл). Слои этилацетата объединяют, промывают солевым раствором, высушивают (№ь8О4). и упаривают досуха, при этом получают требуемое соединение (35 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.
1 Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;/Д\1СО-сР) δ 8,07 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,1 Гц), 8,00 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3
Гц), 7,81 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,65 (тд, 1Н,
107
108
1=7,7, 1,2 Гц), 6,79 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,30 (т, 1Н, 1=2,0 Гц), 3,92-4,02 (м, 5Н), 3,73-3,84 (м, 1Н), 2,94-3,04 (м, 2Н), 2,40-2,47 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 1,85-2,16 (м, 4Н), 1,51-1,73 (м, 2Н).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С^Н^ЩОдЗя 571,2 (М + Н), 593,1 (М + Να), найдено: 571,2, 593,3.
Пример 39. {3-[5-Метил-3-((2-метоксикарбонил-1-пирролидиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{ 3 [5-метил-3-((2-метоксикарбонил-1 -пирролидино)сульфонилфенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 35% выходом из гидрохлорида метилового эфира Όпролина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,05 (с, 1Н), 8,36 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,11 (дд, 1Н, 1=7,9,
1,3 Гц), 7,76 (тд, 1Н, 1=7,6, 1,3 Гц), 7,60-7,68 (м, 2Н), 6,51-6,56 (м, 3Н), 4,79 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,8 Гц), 4,15 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,91 (тд, 2Н, 1=6,2, 1,3 Гц), 3,62 (с, 3Н), 2,2-2,30 (м, 4Н), 1,91-2,17 (м, 7Н), 1,47 (с, 18Н), 1,24 (т, 2Н, 1=7,1 Гц).
б) { 3 - [5 -Метил-3 -((2-метоксикарбонил-1пирролидиносульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропокси }гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 45% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -((2-метоксикарбонил-1 -пирролидино)сульфонилфенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,35 (дд, 1 Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,19 (дд, 1 Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 7,84 (тд, 1 Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 7,71 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 6,57-6,66 (м, 1Н), 4,78 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,6 Гц), 4,08 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,99 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,60-3,66 (м, 4Н), 3,42 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 1,912,20 (м, 4Н).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С^Н^ЩОдЗя 571,2 (М + Н), 593,1 (М + Να), найдено: 571,0, 593,3.
Пример 40. {3-[5-Метил-3-(2-(2-карбокси1-пирролидиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Раствор { 3 -[5 -метил-3 -(2 -(2-карбокси-1 пирролидиносульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропокси} гуанидин гидрохлорида (0,037 г, 0,065 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии, в метаноле (3 мл) и 0,25 н.
растворе №1ОН (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол упаривают. Полученный концентрат разбавляют водой, промывают дихлорметаном и рН среды доводят до 7 (10% раствором НС1). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4х10 мл). Экстракты этилацетата объединяют, промывают солевым раствором, высушивают и упаривают досуха, при этом получают требуемое соединение (15 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.
' Н-ЯМР (300 МГц, С1)СР/Д\1СО-сР) δ 8,41 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 8,05 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,0 Гц), 7,79 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,2 Гц), 7,64 (т, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,60 (дд, 1Н, 1=7,7, 2,9), 3,88-4,03 (м, 4Н), 3,54-3,67 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,94-2,27 (м, 6Н).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С^Н^ЩОдЗу 557,1 (М + Н), 579,1 (М + Να), найдено: 557,0, 579,0.
Пример 41. {3-[5-Метил-3-(2-Щ-метил-Иэтоксикарбонилметил)аминосульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) КИУбис-трет-Бутилоксикарбонил)-!' 3 [5-метил-3 -(2-Щ-метил-И-этоксикарбонилметил)аминосульфонилфенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 67% выходом из гидрохлорида этилового эфира сакрозина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
'11-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,08 (с, 1Н), 8,37 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,14 (дд, 1Н, 1=7,9,
1,3 Гц), 7,81 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,64-7,73 (м, 2Н), 6,51-6,59 (м, 3Н), 4,09-4,20 (м, 4Н), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,99 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,06-2,15 (м, 2Н), 1,49 (с, 18Н), 1,20-1,28 (м, 5Н).
б) { 3 -[5 -Метил-3 -(2-(№метил-И -этоксикарбонилметил)аминосульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 72% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -(2-(№метил-И-этоксикарбонилметил)аминосульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
' Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,34 (дд, 1 Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,18 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 7,85 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 7,71 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 6,64 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,54 (т, 1Н, 1=2,0 Гц), 4,27 (с, 2Н), 4,06-4,17 (м, 4Н), 3,98 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,99 (с, 3Н), 2,25 (с,3Н), 2,06-2,17 (м, 2Н), 1,22 (т, 3Н, 1=7,2).
Масс-спектр (ΜΑΌΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С^Н^ЩОдЗу 559,2 (Μ + Н), 558,1 (Μ + Να), найдено: 559,2, 581,2.
Пример 42. {3-[5-Метил-3-(2-Щ-метил-Иэтоксикарбонилметил)аминосульфонилфенил109
110 сульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Раствор { 3 - [5 -метил-3 -(2-(№метил-И-это ксикарбонилметил)аминосульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорида (0,076 г, 0,136 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии, в метаноле (3 мл) и 0,25 н. растворе №ОН (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол упаривают. Полученный концентрат разбавляют водой, промывают дихлорметаном и доводят до рН 7 10% раствором НС1. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4х10 мл). Экстракты этилацетата объединяют, промывают солевым раствором, высушивают (№28О4), и досуха упаривают растворитель, при этом получают требуемое соединение (55 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сБ) δ 8,26 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,11 (дц, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 7,99 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,2 Гц), 7,85 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,2 Гц), 6,74 (м, 1Н), 6,47-6,56 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 3,97 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,89 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,34 (с, 3Н), 2,22 (с,3Н), 1,96-2,02 (м, 2Н).
Масс-спектр (МАБ-ЭкТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С20Н2&Ы4О982: 531,1 (М + Н), 553,1 (М + Νη), найдено: 531,3, 553,3.
Пример 43. {3-[5-Метил-3-(2-(4-метилсульфонилпиперазин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{ 3 [5-метил-3-(2-(4-метилсульфонилпиперазин-1 илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин.
К раствору бензолдисульфонового ангидрида (440 мг, 2,0 ммоль), приготовленного на стадии ж, как указано в примере 20 и Ν,Νдиизопропилэтиламина (720 мл, 4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют гидрохлорид (Νметилсульфонил)пиперазина (400 мг, 2,0 ммоль). После перемешивания полученной смеси в течение 4 ч при комнатной температуре добавляют оксалилхлорид (160 мл, 2 ммоль) и 5 капель Ν,Ν-диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 4 ч. В полученную смесь добавляют ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-{3[(3-гидрокси-5-метил)фенокси]пропокси}гуанидин (560 мг, 1,4 ммоль), приготовленного на стадии е, как указано в примере 20 и Ν,Νдиизопропилэтиламин (360 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют дополнительное количество дихлорметана (100 мл) и полученный раствор промывают 10% лимонной кислотой (3х50 мл), солевым раствором (50 мл) и высушивают над №ь8О.-|. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают хроматографией (дихлорметан - 5% раствор этилацетата в дихлорметане), при этом получают требуемое соединение (1,0 г, 89%) в виде бесцветной пены.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,08 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,18 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,82 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,72 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 6,60 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,18 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,52 (м, 4Н), 3,31 (м, 4Н), 2,78 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,11 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,49 (с, 18Н).
б) {3-[5-Метил-3-(2-(4-метилсульфонилпиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
К раствору НИАбис-трет-бутилоксикарбонил)-{3-[5-метил-3-(2-(4-метилсульфонилпиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин (725 мг, 0,09 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в дихлорметане (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (100 мл), промывают 2 н. раствором К2СО3 (2х50 мл) и высушивают над №28О4. После упаривания растворителя остаток превращают в солянокислую соль (1 экв. НС1 в метаноле и концентрирование) и очищают хроматографией (10% раствор метанола в дихлорметане), при этом получают требуемое соединение (530 мг, 91%) в виде бесцветной пены.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС1;) δ 10,97 (ушир. с, 1Н), 8,22 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,17 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,03 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,91 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,23 (ушир. с, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 3,98 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,88 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,42 (м, 4Н), 3,20 (м, 4Н), 2,91 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,00 (пентет, 2Н, 1=6,3).
Масс-спектр (МАБО1-ТОБ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С22Н3^5О983: 606,1 (М + Н), 628,1 (М + Νη), найдено: 605,9, 628,1.
Пример 44. {3-[5-Метил-3-(2-(4-(2-пиримидинил)пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) Ν, И-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-!' 3 [5-метил-3-(2-(4-(2-пиримидинил)пиперазин-1 илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин.
К раствору 1,2-бензолдисульфонового ангидрида (110 мг, 0,5 ммоль), приготовленного на стадии ж, как указано в примере 20, и Ν,Νдиизопропилэтиламина (90 мл, 0,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют 2-(1-пиперазинил)пиримидин (82 мг, 0,5 ммоль). После перемешивания полученной смеси в течение 4 ч при комнатной температуре добавляют оксалил хлорид (40 мл, 0,05 ммоль) и 2 капели Ν,Νдиметилформамида. Смесь перемешивают в течение 4 ч. В полученную смесь добавляют ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-{3-[(3гидрокси-5-метил)фенокси]пропокси}гуанидин
111
112 (180 мг, 0,4 ммоль), приготовленного на стадии е, как указано в примере 20, и Ν,Νдиизопропилэтиламин (180 мл, 1,0 ммоль).
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют дополнительное количество дихлорметана (50 мл) и полученный раствор промывают 10% лимонной кислотой (320 мл), солевым раствором (20 мл) и высушивают над №128О4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают на \Уа1егз 8е!-Рак (5 г силикагеля, гексан: этилацетат 3:1), при этом получают требуемое соединение (185 мг, 64%) в виде бесцветной пены.
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,08 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,17 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,81 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,70 (м, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,18 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,93 (м, 6Н), 3,43 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 2,10 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,49 (с, 18Н).
б) { 3 -[5-Метил-3 -(2-(4-(2-пиримидинил) пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
К раствору НИНбис-трет-бутилоксикарбонил)-{3-[5-метил-3-(2-(4-(2-пиримидинил) пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина (170мг,0,235 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в дихлорметане (6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривают растворитель в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (50 мл), промывают 2н. раствором К2СО3 (2х30 мл) и высушивают над №28О4. После упаривания растворителя остаток превращают в солянокислую соль с помощью раствора НС1 в метаноле, при этом получают требуемое соединение (140 мг, 93%) в виде бесцветной пены.
1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,09 (с, 1Н), 8,38 (д, 2Н, 1=5 Гц), 8,16-8,24 (м, 2Н), 8,01 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,90 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,69 (ушир. с, 4Н), 6,74 (с, 1Н), 6,68 (т, 1Н, 1=4,8 Гц), 6,54 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 3,99 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,83 (м, 4Н), 3,36 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 2,01 (пентет, 2Н, 1=6,3).
Масс-спектр (ΜΑ^^I-ТΟР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н31N7Ο782: 606,2 (М + Н), 628,2 (М + Νη), найдено: 606,0, 627,9.
Пример 45. 3-[5-Метил-3-(2-(№метил-И(2-(2-пиридил)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{ 3 [5-метил-3-(2-^-метил-И-(2 -(2 -пиридил) этил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 67% выходом из 2-(2-метиламиноэтил)пиридина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, СНСР) δ 9,08 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н, 1=4,9 Гц), 8,21 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,10 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,77 (д, 1Н. 1=7,7 Гц), 7,72 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,62 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,60 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,23 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,11 (м, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,17 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,75 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 3,11 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,96 (с, 3Н), 2,22 (с,3Н), 2,09 (пентет, 2Н, 1=6,2), 1,49 (с, 18Н).
б) { 3 -[5 -Метил-3 -(2-(№метил-И-(2 -(2-пиридил)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 89% выходом из НИНбис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -(2-(№метил-И-(2-(2-пиридил) этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР) δ 11,14 (ушир. с, 2Н), 8,58 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 8,10 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,06 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,98 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,57 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,71 (ушир. с, 4Н), 7,56 (ушир. с, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 3,97 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,74 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,17 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,98 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,01 (пентет, 2Н, 1=6,2).
Масс-спектр (ΜΑ^^I-ТΟР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н31N5Ο782: 578,2 (М + Н), 600,2 (М + Νη), найдено: 578,2, 600,0.
Пример 46. {3-[5-Метил-3-(2-(№пропил-И(2-(2-пиридил)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) Ν, И-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-( 3 [5-метил-3 -(2-(№пропил-И-(2-(2-пиридил)этил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 53% выходом из 2-[2-Ы-пропиламиноэтил]пиридина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,08 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н, 1=4,9 Гц), 8,22 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,07 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,75 (м, 3Н), 7,61 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,32 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 6,56 (с, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 4,17 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,82 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 3,39 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 3,15 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,15 (с, 3Н), 2,09 (т, 2Н, 1=6,1), 1,61 (м, 2Н), 1,49 (с, 18Н), 0,84 (пентет, 3Н, 1=7,4 Гц).
б) 3-[5 -Метил-3 -(2-(Ν-пропил-Ν -(2 -(2-пиридил)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 89% выходом из) НИНбис-трет-бутилоксикарбонил)-{3 - [5-метил-3 -(2-(№пропил-И-(2-(2-пиридил)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина, полученно113
114 го на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 11,08 (ушир. с, 2Н), 8,43 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 8,11 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,09 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,95 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,84 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,68 (ушир. с, 5Н), 7,27 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 3,97 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,89 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,71 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 3,34 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 3,01 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,20 (с, 3Н), 2,00 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,52 (м, 2Н), 0,77 (т, 3Н, 1=7,4 Гц).
Масс-спектр (МАЬО1-ТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С27Н35^О782: 606,2 (М + Н), 628,2 (М + Να), найдено: 606,2, 628,3.
Пример 47. 3-[5-Метил-3-(2-(№(4-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{3 [5-метил-3-(2-№этил-(№(4-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 48% выходом из 4-(№этил)аминометилпиридина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 9,08 (с, 1Н), 8,56 (д, 2Н, 1=4,7 Гц), 8,37 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,16 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,77 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,68 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,28 (м, 2Н), 6,58 (с, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,17 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,93 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,32 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,23 (с, 3Н), 2,09 (пентет, 2Н, 1=6,1), 1,49 (с, 18Н), 0,94 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).
б) { 3 -[5-Метил-3 -(2-(№пропил-№(4-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 84% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -(2-Ν -этил-№(4-пиридилметил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 8,54 (д, 2Н, 1=4,5 Гц), 8,23 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,17 (д, 1Н,
1=7,8 Гц), 8,01 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,89 (т, 1Н,
1=7,7 Гц), 7,42 (ушир. с, 4Н), 7,34 (д, 2Н, 1=5.08 Гц), 6,74 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 3,97 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,87 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,36 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,21 (с, 3Н), 2,00 (пентет, 2Н, 1=6,1 Гц), 0,92 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
Масс-спектр (МАЬО1-ТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н3^5О782: 578,2 (М + Н), 600,2 (М + Να), 616,1 (М + К), найдено: 578,1, 599,9, 616,0.
Пример 48. 3-[5-Метил-3-(2-(№метил-№ (4-метоксифенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) Ν, И-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{ 3 [5-метил-3 -(2-(№метил-№(4-метоксифенил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 80% выходом из Ν-метил-п-анизидина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,08 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,78 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,71 (ушир. с, 1Н), 7,57 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,11 (д, 2Н, 1=8,9 Гц), 6,77 (д, 2Н, 1=8,9 Гц), 6,61 (с, 1Н), 6,58 (с, 2Н), 4,18 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,77 (с, 3Н), 3,44 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,09 (пентет, 2Н, 1=6,1), 1,49 (с, 18Н).
б) { 3-[5-Метил-3 -(2-(Ν-метил-Ν-(4 -мето ксифенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 92% выходом из НИ-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -(2-(№метил-№(4-метоксифенил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 11,04 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, 1=6,7 Гц), 7,88 (м, 3Н), 7,66 (ушир. с, 4Н), 7,16 (д, 2Н, 1=8,9 Гц), 6,88 (д, 2Н, 1=8,9 Гц), 6,673 (с, 1Н), 6,48 (с, 2Н), 3,97 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,72 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,01 (пентет, 2Н, 1=6,3 Гц).
Масс-спектр (МАЬО1-ТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н30^О882: 679,2 (М + Н), 501,1 (М + Να), 617,1 (М + К), найдено: 579,1, 601,3, 617,2.
Пример 49. 3-[5-Метил-3-(2-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) Ν, И-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-!' 3 [5-метил-3 -(2-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 23% выходом из Ν-этилпиперазина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,08 (с, 1Н), 8,20 (т, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,80 (т, 1Н. 1=7,8 Гц), 7,69 (м, 2Н), 6,57 (с, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 4,18 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,40 (т, 4Н,
1=4,8 Гц), 2,51 (т, 4Н, 1=4,8 Гц), 2,43 (к, 2Н,
1=7,2 Гц), 2,23 (с, 3Н), 2,10 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,49 (с, 18Н), 1,05 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).
б) { 3-[5-Метил-3 -(2 -(4-этилпиперазин-1илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 80% выходом из НИ-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -(2-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси} гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
115
116
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 11,06 (ушир. с, 1 Н), 10,89 (ушир. с, 1 Н), 8,29 (д, 1 Н, 1=7,9 Гц), 8,19 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,07 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,94 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,66 (ушир. с, 4Н), 6,76 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,99 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,52 (ушир. с, 2Н), 3,33 (ушир. с, 4Н), 3,26 (ушир. с, 2Н), 3,13 (ушир. с, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 2Н, 1=6,2), 1,21 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).
Масс-спектр (МАБББТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С23Н33Ы5О782: 556,2 (М + Н), 578,2 (М + №), 594,1 (М + К), найдено: 555,9, 577,9, 593,7.
Пример 50. {3-[5-Метил-3-(2-(Ы-метил-Ы(4-метоксикарбонилфенил)аминосульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{3[5-метил-3-(2-(Ы-метил-Ы-(4-метоксикарбонилфенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 80% выходом из метил 4-метиламинобензоата аналогично стадии з, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,11 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,94 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,86 (д, 1Н, 1=9,1 Гц), 7,6 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,58 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,18 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,93 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,89 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,10 (пентет, 2Н, 1=6,0), 1,49 (с, 18Н).
б) { 3 -[5 -Метил-3 -(2-(Ы-метил-Ы-(4 -метоксикарбонилфенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 92% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -(2-(Ы-метил-Ы-(4-метоксикарбонилфенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ 11,07 (ушир.с, 1Н), 8,17 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,88-7,99 (м, 5Н), 7,67 (ушир. с, 4Н), 7,43 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 6,74 (с, 1Н), 6,45 (с, 2Н), 3,98 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,83 (с, 3Н), 3,46 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (МАБББТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С26Н30Ы4О982: 607,2 (М + Н), 629,1 (М + №), найдено: 606,9, 628,8.
Пример 51. {3-[5-Метил-3-(2-(Ы-(2-цианоэтил )-Ν -(3 -пиридилметил)аминосульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) Ν, И-(бис-трет-бутилоксикарбонил)- {3 [5-метил-3 -(2-(Ы-(2-цианоэтил)-Ы-(3-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 66% выходом из метил 3-(3-пиридилметиламино)пропионитрила аналогично стадии з, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,08 (с, 1Н), 8,56 (ушир. с, 1 Н), 8,50 (ушир. с, 1 Н), 8,35 (д, 1 Н, 1=7,7 Гц), 8,18 (д, 1 Н, 1=7,8 Гц), 7,81 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,72 (м, 3Н), 7,29 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,60 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,17 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,65 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,50 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,24 (с, 3Н), 2,12 (пентет, 2Н, 1=6,3), 1,49 (с, 18Н).
б) 3-[5-Метил-3-(2-(Ы-(2-цианоэтил)-Ы-(3пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 91% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)3-[5-метил-3 -(2-(Ν-(2 - цианоэтил )-Ν-(3 -пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,09 (с, 1 Н), 8,70 (м, 2Н), 8,27 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,15 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 8,01 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,91 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,75 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,68 (ушир. с, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 3,99 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,68 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,73 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,22 (с, 3Н), 2,01 (пентет, 2Н, 1=6,3 Гц).
Масс-спектр (МАБББТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С26Н30Ы6О782: 603,2 (М + Н), 625,1 (М + №), найдено: 603,0, 624,9.
Пример 52. {3-[5-Метил-3-(2-(Ы,№бис-(2цианоэтил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил-Ы{3-[5-Метил-3 -(2 -(Ы,№бис-(2-цианоэтил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин).
Требуемое соединение получают с 46% выходом из метил 3,3'-иминодипропионитрила аналогично стадии з, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,08 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,19 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,76 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,70 (с, 1Н), 6,60 (с, 1 Н), 6,55 (с, 1 Н), 6,49 (с, 1 Н), 4,17 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,78 (т, 4Н, 1=6,8 Гц), 2,73 (т, 4Н, 1=6,8 Гц), 2,24 (с, 3Н), 2,10 (пентет, 2Н, 1=6,2), 1,49 (с, 18Н).
б) 3-[5-Метил-3-(2-(Ы,№бис-(2-цианоэтил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 85% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)Ν-{3-[5-метил-3 -(2-(Ν,Ν-бис-(2-цианоэтил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенок117
118 си]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ 11,05 (ушир. с, 1Н), 8,25 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,14 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,01 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,90 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,66 (ушир. с, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 3,99 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,91 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,71 (т, 4Н, 1=6,8 Гц), 2,84 (т, 4Н, 1=6,8 Гц), 2,22 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΕΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С23Н28Н5О782: 565,2 (Μ + Н), 587,1 (М + №), найдено: 565,2, 587,0.
Пример 53. 3-[5-Метил-3-(2-(№этоксикарбонилэтил)-№бензил)аминосульфонилфенил сульфонилоксифенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{3 [5-метил-3-(2-(№этоксикарбонилэтил)-№бензиламиносульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 74% выходом из этилового эфира №бензил-3аминопропионовой кислоты аналогично стадии з, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ 9,2 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,16 (т, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,98 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,34 (м, 5Н), 6,74 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,91 (м, 6Н), 3,53 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,37 (т, 4Н, 1=7,3 Гц), 2,21 (с, 3Н), 1,96 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,39 (с, 18Н), 1,09 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
б) 3 - [5 -Метил-3 -(2 -(Ν-этоксикарбонилэтил)-№бензиламиносульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 92% выходом из НИ-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -(2-(№2-этокси-карбонилэтил)-№ бензиламиносульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1Н-ЯМР(300 МГц, ДМСО-66) δ 11,10 (ушир.с, 1Н), 8,18 (т, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,99 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,89 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,69 (ушир. с, 4Н), 7,34 (м, 5Н), 6,75 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,98 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,91 (к, 4Н, 1=7,0 Гц), 3,53 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,38 (т, 4Н, 1=7,3 Гц), 2,21 (с, 3Н), 2,01 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,09 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΕΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С29Н3&Ы4О982: 649,2 (М + Н), 671,2 (М + №), найдено: 649,0, 671,0.
Пример 54. 3-[5-Метил-3-(2-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-{3 [5-метил-3-(2-(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 37% выходом из 4-пиперидинопиперидина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,08 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,15 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,82 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,70 (м, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,17 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,07 (м, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,88 (м, 3Н), 2,27 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,10 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,51-1,96 (м, 10Н), 1,49 (с, 18Н), 1,25 (м, 2Н).
б) 3 -[5-Метил-3 -(2-(4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 88% выходом из НИ-(бис-трет-бутилоксикарбонил) {3-[5-Метил-3 -(2-(4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии аналогично стадии и, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 11,10 (ушир. с, 1Н), 10,29 (ушир. с, 1Н), 8,24 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,17(д, 1Н, 1=7,9Гц), 8,03 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,91 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,68 (ушир. с, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,98 (т, 4Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,35 (м, 5Н), 2,88 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 2,16 (м, 2Н), 2,02 (пентет, 2Н, 1=6,3), 1,67-1,79 (м, 6Н).
Масс-спектр (ΜΑΕΌΙ-ТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С27Н39Ы5О782: 610,2 (М + Н), 632,2 (М + №), 648,2 (М + К), найдено: 610,1, 632,0,
648,1.
Пример 55. {3-[5-Метил-3-(2-(№метил-№ (2-(4-пиридил)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин дигидрохлорид.
а) Ν. И-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-( 3 [5-метил-3 -(2-(Ν-метил-Ν-(2-(4 -пиридил) этил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин. Требуемое соединение получают с 15% выходом из 4-[(2метиламино)этил]пиридина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 9,08 (с, 1Н), 8,55 (д, 2Н, 1=5,1 Гц), 8,24 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 8,12 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,69 (м, 3Н), 7,30 (м, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,18 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,65 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,05 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,90 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,08 (пентет, 2Н, 1=6,2), 1,49 (с, 18Н).
б) { 3-[5-Метил-3 -(2-(№метил-№(2-(4-пиридил)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин дигидрохлорид.
119
120
Требуемое соединение получают с 83% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){ 3-[5-метил-3 -(2-(Ν -метил-Ν-(2-(4-пиридил) этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, СБС13/СБ3ОП) δ 8,72 (ушир. с, 2Н), 8,15 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,65-7,95 (м, 3Н), 7,74 (т, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,64 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,03 (ушир. с, 2Н), 3,94 (ушир. с, 2Н), 3,83 (ушир. с, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,07 (м, 2Н).
Масс-спектр (МАЬББТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н3^5О782: 578,2 (М + Н), 600,2 (М + Να), найдено: 578,0, 599,9.
Пример 56. {3-[5-Метил-3-(2-(№этоксикарбонилметил)-Ы-(2-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-{3 [5-метил-3-(2-(№этоксикарбонилэтил)-Ы-(2пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 38% выходом из этилового эфира №(пиридилметил) глицина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,05 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 8,37 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,14 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,75 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,63 (м, 3Н), 7,40 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,57 (с, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 4,73 (с, 3Н), 4,31 (с, 3Н), 4,16 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,02 (к, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,21 (с, 3Н), 2,07 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,49 (с, 18Н), 1,15 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
б) { 3-[5-Метил-3 -(2-(№этоксикарбонилметил)-Ы-(2-пиридилметил)аминосульфонил) фенилсульфонилоксифенокси]пропокси}гуанидин дигидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 90% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3-(2-(№этоксикарбонилметил)-Ы(2-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,54 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 8,39 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,14 (д, 1Н,
1=7,8 Гц), 7,97 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,87 (т, 2Н,
1=7,8 Гц), 7,67 (ушир. с, 4Н), 7,43 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 6,75 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,76 (с, 3Н), 4,36 (с, 3Н), 3,97 (к, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,90 (т, 4Н, 1=6,5 Гц), 2,22 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 2Н, 1=6,4 Гц), 1,06 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
Масс-спектр (МАЬББТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С27Н33Ы5О982: 636,2 (М + Н), 658,2 (М + Να), найдено: 636,0, 658,0.
Пример 57. 3-[5-Метил-3-(2-^А-бис(этоксикарбонилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-{3 [5-метил-3-(2-^А-бис-(этоксикарбонилметил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 76% выходом из диэтил иминодиацетата аналогично стадии з, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,07 (с, 1Н),
8.35 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,15 (д, 1 Н, 1=7,8 Гц), 7,79 (т, 1 Н, 1=7,7 Гц), 7,69 (д, 1 Н, 1=7,9 Гц), 7,66 (т, 1 Н, 1=7,7 Гц), 6,57 (с, 2Н), 6,52 (с, 1Н),
4.35 (с, 4Н), 4,18 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,12 (к, 4Н, 1=7,1 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,23 (с, 3Н), 2,10 (пентет, 2Н, 1=6,2), 1,49 (с, 18Н), 1,21 (т, 6Н, 1=7,1 Гц).
б) 3 - [5 -Метил-3 -(2 -^А-бис(этоксикарбонилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 74% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3 -(2-(Ν,Ν -бис(этоксикарбонилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,41 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,13 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,98 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,88 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,65 (ушир. с, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,30 (с, 4Н), 4,99 (к, 6Н, 1=7,1 Гц), 3,91 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,22 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 2Н, 1=6,2), 1,10 (т, 6Н, 1=7,1 Гц).
Масс-спектр (МАЬББТОР, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н3фМ4Оц82: 631,2 (М + Н), 653,2 (М + Να), найдено: 630,9, 653,1.
Пример 58. 3-[5-Метил-3-(2-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил)-{3 [5-метил-3-(2-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 74% выходом из 1(этоксикарбонилметил)пиперазина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,08 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,19 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,80 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,71 (с, 1Н), 7,68 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,59 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,17 (м, 4Н), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,47 (т, 4Н, 1=4,6 Гц), 3,25 (с, 2Н), 2,72 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 2,10 (пентет, 2Н, 1=6,1 Гц), 1,49 (с, 18Н), 1,26 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).
121
122
б) 3 - [5 -Метил-3 -(2 -(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 82% выходом из ^№-(бис-трет-бутилоксикарбонил){3-[5-метил-3-(2-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ 11,15 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,18 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,07 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,94 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,71 (ушир. с, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,18 (к, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,98 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,56 (ушир. с, 6Н), 3,20 (ушир. с, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 2Н, 1=6,2), 1,22 (т, 3Н, 1=7,2 Гц).
Масс-спектр (ΜΑΕΌΙ-ΤΟΕ а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Нз5N5Ο982: 614,2 (М + Н), 636,2 (М + Να), 652,2 (М + К), найдено: 614,1, 636,0,
652.1.
Пример 59. 3-[5-Метил-3-(2-^А-бис-(карбоксиметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин.
Требуемое соединение получают с 87% выходом из 3-[5-метил-3-(2-^А-бис(этоксикарбонилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорида, приготовленного на стадии б, как указано в примере 57, аналогично примеру 27.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,29 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 8,10 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,97 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,84 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,63 (ушир. с, 4Н), 6,72 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,13 (с, 4Н), 3,97 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,23 (с, 3Н), 2,03 (пентет, 2Н, 1=6,2).
Масс-спектр (ΜΑΕΌΙ-ΤΟΕ а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С^Н^^^: 575,1 (М + Н), 597,1 (М + Να), 613,1 (М + К), найдено: 575,1, 597,0,
613.1.
Пример 60. 3-[5-Метил-3-(2-(№метил-№ (4-карбоксифенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 84% выходом из 3-[5-метил-3-(2-(№метил-№(4метоксикарбонилфенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуани дингидрохлорида, приготовленного на стадии б, как указано в примере 50, аналогично примеру 27.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,17 (д, 1Н,
1=7,4 Гц), 7,97 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,90 (м, 4Н),
7,61 (ушир.с, 4Н), 7,40 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 6,74 (с,
1Н), 6,45 (с, 2Н), 3,98 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т,
2Н, 1=6,3 Гц), 3,46 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,01 (пентет, 2Н, 1=6,2).
Масс-спектр (ΜΑΕΌΙ-ΤΟΕ а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н28N4Ο982: 593,1 (М + Н), 615,1 (М + Να), 631,1 (М + К), найдено: 593,1, 615,0, 630,9.
Пример 61. 3-[5-Метил-3-(2-(№(карбоксиэтил)-№бензил)аминосульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 97% выходом из 3-[5-метил-3-(2-(№(этоксикарбонилэтил)-№бензил)аминосульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорида, приготовленного на стадии б, как указано в примере 30, аналогично примеру 27.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,19 (т, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,99 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,88 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,56 (ушир. с, 4Н), 7,34 (м, 5Н), 6,74 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,51 (с, 1 Н), 4,63 (с, 2Н), 3,97 (т, 2Н, 1=6.2 Гц), 3,89 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,51 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,28 (т, 4Н, 1=7,5 Гц), 2,22 (с, 3Н), 1,99 (пентет, 2Н, 1=6,1).
Масс-спектр (ΜΑΕΌΙ-ΤΟΕ а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С^Нз^^Зу 621,2 (М + Н), 643,2, найдено: 621,0, 642,9.
Пример 62. {3-[5-Метил-3-(2-(4-(карбоксиметил)пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 85% выходом из {3-[5-метил-3-(2-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин дигидрохлорида, приготовленного на стадии б, как указано в примере 58, аналогично примеру 27.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,12 (с, 1 Н), 8,27 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,18 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,08 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,94 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,69 (ушир. с, 4Н), 6,76 (с, 1 Н), 6,51 (с, 1 Н), 6,47 (с, 1 Н), 3,99 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,90 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,43 (ушир. с, 6Н), 3,25 (ушир. с, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 2Н, 1=6,2).
Масс-спектр (ΜΑΕ-ΌΙ-ΤΟΕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С2зНз1N5Ο982: 586,2 (М + Н), 608,1 (М + Να), найдено: 586,2, 608,0.
Пример 63. {3-[5-Метил-3-(2-(4-(2-пиридил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутоксикарбонил)-3 -[5метил-3-(2-(4-(2-пиридил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси гуанидин.
Требуемое соединение получают с 67% выходом из 1 -(2-пиридил)пиперазина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, ССС1;) δ 9,08 (с, 1Н),
8,28 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,16 (м, 2Н), 7,81 (тд,
1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,68 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 6,61
123
124 (м, 4Н), 6,51 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,18 (м, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,63 (м, 4Н), 3,48 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,49 (с, 18Н).
б) 3 - [5 -Метил-3 -(2 -(4-(2-пиридил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с количественным выходом из Ν,Ν'-бис-^грет-бутоксикарбонил)-3-[5-метил-3-(2-(4-(2-пиридил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20 (без хроматографической очистки).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;/С1);О1)) δ 8,33 (д, 1Н, 1=6,9 Гц), 8,20 (дц, 1Н, 1=7,8, 1,1 Гц),
8.11 (дд, 1Н, 1=6,0, 1,5 Гц), 7,90 (м, 2Н), 7,78 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 6,93 (т, 1Н, 1=6,6 Гц), 6,63 (м, 2Н), 6,50 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,06 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 4,01 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,89 (м, 4Н), 3,60 (м, 4Н), 2,28 (с, 3Н), 2,10 (пентет, 2Н, 1=5,9).
Масс-спектр (МАЬПЕТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С26Н32Ы6О782: 605,5 (М + Н), 627,2 (М + Ыа), найдено: 605,0, 627,1.
Пример 64. 3-[5-Метил-3-(2-(4-фенилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутоксикарбонил)-{3-[5метил-3 -(2-(4-фенилпиперазинилсульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с 40% выходом из 1-фенилпиперазина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, δ 9,08 (с, 1Н),
8,28 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,19 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,4 Гц), 7,81 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,69 (м, 2Н), 7,27 (м, 4Н), 6,89 (м, 3Н), 6,58 (ушир. с, 2Н), 6,52 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,18 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,53 (м, 4Н), 3,24 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,49 (с, 18Н).
б) 3 -[5-Метил-3 -(2-(4-фенилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с количественным выходом из Ν,Ν'-бис-^грет-бутоксикарбонил) -3-[5 -метил-3 -(2-(4-фенилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20 (без хроматографической очистки).
!Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;/С1);О1)) δ 8,34 (д, 1 Н, 1=7,3 Гц), 8,21 (д, 1 Н, 1=7,6 Гц), 7,94 (м, 1 Н), 7,83 (т, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,74 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,50 (м, 3Н), 6,64 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,03 (м, 18 Н), 3,67 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н),
2.12 (м, 2Н).
Масс-спектр (МАЬПЕТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С27Н33Ы5О782: 604,2 (М + Н), 626,2 (М + Ыа), найдено: 604,2, 626,3.
Пример 65. 3-[5-Метил-3-(2-(4-бензилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) Ы.Ы'-(бис-трет-Бутоксикарбонил)-3 -[5метил-3-(2-(4-бензилпиперазинилсульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин.
Требуемое соединение получают с 79% выходом из 1-бензилпиперазина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
!Н-ЯМР (300 МГц, δ 9,08 (с, 1Н),
8,21 (м, 1Н), 8,17 (дд, 1Н,1=6,6, 1,4 Гц), 7,78 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,5 Гц), 7,70 (с, 1Н), 7,66 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,28 (м, 5Н), 6,57 (м, 2Н), 6,51 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,18 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,52 (ушир. с, 2Н), 2,53 (ушир.с, 4Н),
2.23 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,49 (с, 1Н).
б) 3-[5-Метил-3-(2-(4-бензилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с количественным выходом из НИ-бисЧтрет-бутоксикарбонил)-3-[5-метил-3-(2-(4-бензилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20 (без хроматографической очистки).
' Н-ЯМР (300 МГц, СНС1;/СН;ОН) δ 8,26(д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,16 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,91 (м, 1Н),7,78 (м, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,44 (м, 4Н), 6,62 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н).
Масс-спектр (МАЬПЕТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С28Н35Ы5О782: 618,2 (М + Н), найдено: 618,2.
Пример 66. 3-[5-Метил-3-(2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) ^№-бис-(трет-Бутоксикарбонил)-3 -[5метил-3-(2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин.
Требуемое соединение получают с 79% выходом из 1-(2-метоксифенил)пиперазина аналогично стадии з, как указано в примере 20.
'Н-ЯМР (300 МГц, СНСН) δ 9,09 (с, 1Н),
8.24 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,21 (дд, 1Н, 1=8,0, 1,4 Гц), 7,81 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,69 (м, 2Н), 7,02 (м, 1Н), 6,90 (м, 3Н), 6,59 (м, 2Н), 6,53 (т, 1Н, 1=2,1), 4,18 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,83 (с, 3Н), 3,55 (м, 4Н), 3,13 (ушир. т, 4Н, 1=4,8 Гц), 2,24 (с, 3Н), 2,10 (пентет, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,49 (с, 18Н).
125
126
б) 3-[5-Метил-3-(2-(4-(2-метоксифенил) пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с 33% выходом из ^№-бис-(трет-бутоксикарбонил)-3[5-метил-3-(2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20 (без подкисления раствором НС1 в метаноле).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,21 (м, 2Н), 7,81 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,69 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,00 (м, 1Н), 6,89 (м, 3Н), 6,58 (с, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 3,95 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 3,53 (м, 4Н), 3,11 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 2,03 (м, 2Н).
Масс-спектр (МАЬПЬТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С28Н35^О882: 634,2 (М + Н), 656,2 (М + №), найдено: 634,2, 656,3.
Пример 67. 3-[5-Метил-3-(2-(№(2-цианоэтил)-Ы-(2-фуранилметил)аминосульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин.
а) ^№-бис-(трет-Бутилоксикарбонил)-3 [5-метил-3 -(2-(№(2-цианоэтил)-Ы-(2-фуранилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин.
Требуемое соединение получают с 49% выходом 3 -(фурфуриламино)пропионитрила аналогично стадии з, как указано в примере 20.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 9,08 (с, 1 Н), 8,29 (дд, 1 Н, 1=7,9, 1,4 Гц), 8,16 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,5 Гц), 7,79 (м, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,33 (т, 1Н, 1=1,3 Гц), 6,60 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 6,52 (т, 1Н,
1=2,1 Гц), 6,32 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,18 (т, 2Н,
1=6,2 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,65 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,24 (с,3Н), 2,10 (пентет, 2Н, 1=6,2), 1,49 (с, 18Н).
б) 3-[5-Метил-3-(2-(Ν-(2-цианоэтил)-Ν-(2фуранилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин.
Требуемое соединение получают с 42% выходом из Н№бис-(трет-бутоксикарбонил)-3[5-метил-3-(2-(№(2-цианоэтил)-Ы-(2-фуранилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидина, полученного на предыдущей стадии, аналогично стадии и, как указано в примере 20 (без подкисления раствором НС1 в метаноле).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,23 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3 Гц), 8,14 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,4 Гц), 7,76 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,67 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 7,29 (т, 1Н, 1=1,3 Гц), 6,56 (м, 2Н), 6,51 (м, 1Н), 6,28 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 3,91 (м, 4Н), 3,62 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,53 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,20 (с, 3Н), 2,00 (пентет, 2Н, 1=6,1 Гц).
Масс-спектр (МАЬПЬТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С25Н29^О882: 592,2 (М + Н), 614,1 (М + Ν), найдено: 592,2, 614,4.
Пример 68. {3-[5-Метил-3-(2-(4-метилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) Ν-3 -[(3 -Г идрокси-5 -метил)фенокси] пропоксифталимид.
Смесь Ν-3 - [(3 -бензилокси-5 -метил)фенокси] пропоксифталимида (9,19 г, 22,0 ммоль), приготовленного на стадии в, как указано в примере 20, и 10% палладия на угле (516 мг) в тетрагидрофуране (100 мл) и этаноле (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием на Целите, фильтрат концентрируют и остаток растирают с холодным метанолом, получая требуемое соединение (5,72 г, 79%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13/СП3ОП) δ 7,83 (м, 2Н), 7,77 (м, 2Н), 6,26 (м, 3Н), 4,40 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 4,17 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,23 (м, 5Н).
б) 3 - [5 -Метил-3 -(2 -(хлорсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимид.
Смесь ангидрида 1,2-бензолдисульфониевой кислоты (1,74 г, 7,91 ммоль), приготовленного согласно стадии ж, как указано в примере 20, №3-[(3-гидрокси-5-метил)фенокси] пропоксифталимида (2,59 г, 7,92 ммоль), приготовленного на предыдущей стадии и Ν,Νдиизопропилэтиламина (1,40 мл, 8,05 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота (баллон) в течение 18 ч. Добавляют оксалил хлорид (1,40 мл, 16,0 ммоль) и Ν,Νдиметилформамид (0,02 мл) и реакционную смесь перемешивают еще 4 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии (дихлорметан), при этом получают требуемое соединение (3,31 г, 74%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,48 (дд, 1Н, 1=7,6, 1,7), 8,25 (дд, 1Н, 1=7,5, 1,8), 7,90 (м, 4Н), 7,77 (м, 2Н), 6,66 (м, 1Н), 6,62 (ушир. с, 1Н), 6,53 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 4,37 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 4,13 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,27 (с, 3Н), 2,19 (пентет, 2Н, 1=6,1 Гц).
Масс-спектр (МАЬПЬТОЕ, а-циано-4оксикоричная кислота в качестве матрицы), рассчитано для С27Н33^О782: 588,2 (М + Н), найдено: 588,2.
в) 3-[5-Метил-3-(2-(4-метилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимид.
Смесь 3-[5-метил-3-(2-хлорсульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимида (181 мг, 0,32 ммоль), полученного на предыдущей стадии, 1-метилпиперазина (34 мг,
0,34 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,06 мл, 0,35 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) пе127
128 ремешивают при комнатной температуре в атмосфере азота (баллон) в течение 4 ч. Раствор концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии (метанол в дихлорметане от 2,5 до 5%), при этом получают требуемое соединение (161 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, С12С13) δ 8,24 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,3), 8,19 (дд, 1Н,1=7,9, 1,4), 7,84 (м, 2Н), 7,77 (м, 3Н), 7,68 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 6,62 (ушир. с, 1Н), 6,59 (ушир. с, 1Н), 6,51 (т, 1Н, 1=2,2 Гц), 4,36 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,10 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,40 (м, 4Н), 2,47 (ушир. т, 4Н, 1=4,9 Гц), 2,28 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,18 (пентет, 2Н, 1=6,1 Гц).
г) 3-[5-Метил-3-(2-(4-метилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамин.
Смесь 3-[5-метил-3-(2-(4-метилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимида (156 мг, 0,25 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, и 40% водного раствора метиламина (1,50 мл, 21,5 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и этаноле (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор концентрируют, остаток очищают методом хроматографии ( 10% метанол в дихлорметане), взвесь дважды растворяют в диэтиловом эфире, фильтруют и концентрируют, при этом получают требуемое соединение в виде прозрачного масла (113 мг, 91%).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1)СР/С1);О1)) δ 8,22 (дд, 1Н, 1 = 7,9, 1,3 Гц), 8,18 (дд, 1Н, 1 = 7,9, 1,4 Гц), 7,83 (тд, 1Н, 1 = 7,7, 1,4 Гц), 7,70 (тд, 1Н, 1 = 7,7, 1,3 Гц), 6,60 (ушир. с, 1Н), 6,56 (ушир. с, 1Н), 6,53 (т, 1Н, 1 = 2,1 Гц), 3,93 (т, 2Н, 1 = 6,3 Гц), 3,80 (т, 2Н, 1 = 6,2 Гц), 3,41 (м, 5Н), 2,50 (ушир. м, 4Н, 1 = 4,9 Гц), 2,30 (с, 3Н), 2,24 (с,3Н), 2,00 (пентет, 2Н, 1 = 6,2 Гц).
д) 3 - [5 -метил-3 -(2-(4-метилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид.
Смесь 3 -[5-метил-3 -(2-(4-метилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамина (113 мг, 0,23 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, и 1Н-пиразол-1 -карбоксамидин гидрохлорида (62 мг, 0,42 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота (баллон) в течение 18 ч. Раствор концентрируют в высоком вакууме при нагревании, остаток очищают методом хроматографии (градиент метанола в дихлорметане 10-20%), затем растворяют в дихлорметане, фильтруют и концентрируют, при этом получают требуемое соединение в виде белого твердого вещества (105 мг, 80%).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц,
С1Х'13) δ 8,20 (м, 2Н), 7,83 (тд, 1 Н, 1 = 7,7, 1,3
Гц), 7,70 (тд, 1Н, 1 = 7,7, 1,2 Гц), 6,59 (м, 2Н),
6,52 (м, 1Н), 6,28 (м, 3Н), 4,04 (т, 2Н, 1 = 5,8 Гц),
3,96 (т, 2Н, 1 = 5,8 Гц), 3,43 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н),
2,00 (м, 2Н).
Данные масс-спектра (МАРШ-ТОР, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С22Н31Ы5О782: 542,3 (М+Н), 564,2 (М+Ыа), найдено: 542,3 и 564,3.
Пример 69. {3-[5-Метил-3-(2-(№этил-№(1бензил-3-пирролидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) Ν- { 3 - [5 -Метил-3 -(2-(Ν -этил-Ν-(1 -бензил-3-пирролидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}фталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 98% из 1-бензил-3-(этиламино)пирролидина по методике, аналогичной стадии в (пример 68).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, С12С13) δ 8,36 (ушир. с, 1Н), 8,13 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,75-7,86 (м, 5Н), 7,68 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,34-7,57 (м, 5Н), 6,62 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,36 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 4,10 (м, 4Н), 3,504,16 (м, 4Н), 2,31 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (пентет, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 1,62 (м,4Н), 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
б) Ν- { 3 - [5 -Метил-3 -[2-(Ν-этилШ-( 1 -бензил-3-пирролидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропокси}амин.
Требуемое соединение получают с выходом 83% из №{3-[5-метил-3-(2-(№этил-№(1бензил-3-пирролидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}амина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии г (пример 68).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, С12С13) δ 8,26 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,26 (м, 5Н), 6,57 (с, 3Н), 5,37 (ушир. с, 2Н), 4,56 (ушир. с, 1Н), 3,91 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,78 (т, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 3,57 (м, 4Н), 2,80 (м, 1 Н), 2,69 (м, 1 Н), 2,50 (м, 1 Н), 2,22 (с, 3Н), 1,96 (пентет, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 1,85 (т, 1 Н), 1,62 (ушир. с, 2Н), 1,22 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
в) Ν-{ 3 -[5-Метил-3-(2-(Ν-3τη.τ-Ν-( 1 -бензил-3-пирролидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин дигидрохлорид.
Требуемое соединение получают с выходом 83% из №{3-[5-метил-3-(2-(№этил-№(1бензил-3-пирролидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}фталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии е (пример 1).
Данные1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц,
ДМСО-йе) δ 11,15 (ушир. с, 2Н), 8,18 (д, 1 = 7,8
Гц, 1Н), 8,14 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,00 (т, 1 = 7,6
Гц, 1Н), 7,88 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,68 (ушир. с,
4Н), 7,38 (м, 5Н), 6,74 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,48
129
130 (с, 1Н), 4,66 (ушир. с, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,97 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,89 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 2,75-3,20 (м, 5Н), 2,21 (с, 3Н), 2,13 (м, 1Н), 2,01 (пентет, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 1,10 (т, 1 = 6,9 Гц, 3Н).
Данные масс-спектра (МАЬПЕТОР, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С30Н39^О782: 646,2 (М+Н), найдено: 646,0.
Пример 70. {3-[5-Метил-3-(2-Щ-бензил-И(2-Щ,№диметиламино)этил)аминосульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин дигидрохлорид.
а) №{3-[5-Метил-3-(2-Щ-бензил-И-(2Щ,№диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}фталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 100% из №-бензил-И,№диметилэтилендиамина по методике, аналогичной стадии в (пример 68).
Данные 1 Н-ЯМР -спектра: (300 МГц, С1Х'Е) δ 8,26 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,76 (м, 3Н), 7,67 (т, 1 = 7,6 Гц, 1 Н), 7,32 (м, 5Н), 6,62 (с, 2Н), 6,55 (с, 1 Н), 4,63 (с, 2Н), 4,35 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1 =
6,1 Гц, 2Н), 3,65 (т, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1 =
6,8 Гц, 2Н), 2,33 (с, 6Н), 2,25 (с, 3Н), 2,17 (пентет, 1 = 6,2 Гц, 2Н).
б) Ν-{ 3 -[5 -Метил-3 -(2-Щ-бензил^-(2Щ,№диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}амин.
Требуемое соединение получают с выходом 95% из №{3-[5-метил-3-[(2-Щ-бензил-И-(2Щ,№диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}фталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии г (пример 68).
Данные 1 Н-ЯМР -спектра: (300 МГц, СНСЙ) δ 8,36 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,31 (м, 5Н), 6,62 (с, 1Н), 6,59 (с, 2Н), 5,37 (ушир. с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,92 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,78 (т, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 3,38 (т, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 2,26 (т, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 2.23 (с, 3Н), 2,06 (с, 6Н), 1,99 (пентет, 1 = 6,2 Гц, 2Н).
в) 3 -[5-Метил-3 -(2-Щ-бензил-Ы-(2-Щ^диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид.
Требуемое соединение получают с выходом 76% из №{3-[5-метил-3-(2-Щ-бензил-Ы-(2Щ,№диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}амина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии е (пример 1).
Данные 1 Н-ЯМР -спектра: (300 МГц,
ДМСО-сй) δ 11,98 (ушир. с, 2Н), 8,18 (д, 1 = 7,7
Гц, 1Н), 8,16 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,96 (т, 1 = 7,7
Гц, 1Н), 7,89 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,69 (ушир. с, 4Н), 7,34 (м, 5Н), 6,76 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,98 (т, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 3,89 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 2,85 (ушир. с, 2Н), 2,51 (с, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 2,01 (пентет, 1 = 6,3 Гц, 2Н).
Данные масс-спектра (МАЙШ-ТОЕ ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С28Н3^5О782: 620,2 (М+Н), 642,2 (М+№), найдено: 620,2 и 642,1.
Пример 71. {3-[5-Метил-3-(2-Щ-метил-И(1-метил-4-пиперидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин дигидрохлорид.
а) №{3-[5-Метил-3 -(2-Щ-метил-И-( 1 метил-4-пиперидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}фталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 96% из 1-метил-4-(метиламино)пиперидина по методике, аналогичной стадии в (пример 68).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, СОСЕ) δ 8,33 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,83 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н), 7,69 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н),6,54(с, 1Н),6,51 (с, 1Н),4,61 (м, 1Н), 4,36 (т, I = 6,1 Гц, 2Н), 4,10 (т, I = 6,1 Гц, 2Н), 4,39 (м, 2Н), 2,92 (т, I = 12,0 Гц, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,74 (с,3Н), 2,55 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (пентет, I = 6,1 Гц, 2Н), 1,19 (м, 2Н).
б) Ν-{ 3 -[5 -Метил-3 -(2-Щ-метил-И-(1 метил-4-пиперидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}амин.
Требуемое соединение получают с выходом 88% из №{3-[5-метил-3-(2-Щ-метил-И-(1метил-4-пиперидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}амина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии г (пример 68).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц,
СОСЕ) δ 8,30 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 8,13 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,78 (т, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,64 (т, I = 7,6 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,36 (ушир. с, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 3,91 (т, I = 6,3 Гц, 2Н), 3,79 (т, I = 6,2 Гц, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 1,99 (пентет, I = 6,1 Гц, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н).
в) Ν-{ 3-[5-Метил-3 -(2-Щ-метил-И-( 1 -метил-4-пиперидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин дигидрохлорид.
Требуемое соединение получают с выходом 76% из №{3-[5-метил-3-[(2-Щ-метил-И-(1метил-4-пиперидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси]фенокси]пропокси}фталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии е (пример 1).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц,
ДМСО-άβ) δ 8,25 (д, I = 7,9 Гц, 1Н), 8,15 (д, I =
7,9 Гц, 1Н), 8,02 (т, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,89 (т, I =
131
132
7,7 Гц, 1Н), 7,37 (ушир. с, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,97 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,87 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н), 2,72 (т, 1 = 12,0 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,99 (пентет, 1 = 6,3 Гц, 4Н), 1,60 (м, 2Н).
Данные масс-спектра (ΜΑΕΌΙ-ТОР, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С24Н35^О732: 570,2 (М+Н), 592,2 (Μ+Ыа), найдено: 570,1 и 592,1.
Пример 72. 3-[5-Метил-3-(2-(№метил-№ (3-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид.
а) №{3-[5-Метил-3 -(2-(№метил-№(3 -пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}фталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 88% из 3-(метиламинометил)пиридина по методике, аналогичной стадии в (пример 68).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1Х'13) δ 8,56 (м, 2Н), 8,35 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,69-7,86 (м, 7Н), 7,32 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,36 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 4,11 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,18 (пентет, 1 = 6,1 Гц, 2Н).
б) 3-[5-Метил-3-(2-(№метил-№(3-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамин.
Требуемое соединение получают с выходом 90% из №{3-[5-метил-3-(2-(№метил-№(3пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}фталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии г (пример 68).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1Х'13) δ 8,56 (м, 2Н), 8,34 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,81 (т, 1 = 7,7 Гц, 2Н), 7,70 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,93 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,78 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,00 (пентет, 1 = 6,2 Гц, 2Н).
в) 3 - [5 -Метил-3 -(2 -(№метил-№(3 -пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид.
Требуемое соединение получают с выходом 76% из 3-[5-метил-3-(2-(№метил-№(3пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии е (пример 1).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,78 (т, 1 = 5,2 Гц, 2Н), 8,23 (м, 3Н), 8,06 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,94 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н),
7.88 (т, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,71 (ушир. с, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 3,99 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,90 (т, 1 = 6,4 Гц, 2Н),
2.88 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,01 (пентет, 1 = 6,4 Гц, 2Н).
Данные масс-спектра (ΜΑΕΌΙ-ТОР, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С24Н29^О732:564,2 (М+Н), 586,1 (Μ+№), найдено: 564,1 и 586,2.
Пример 73. 3-[5-Метил-3-(2-(№этил-№(2(^№диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид.
а) 3-[5-Метил-3-(2-(№этил-№(2-(^№ диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 100% из ^№диметил-№-этилэтилендиамина по методике, аналогичной стадии в (пример 68).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1Х'13) δ 8,27 (д, 1 = 7,9 Гц, 1 Н), 8,18 (д, 1 = 7,9 Гц, 1 Н), 7,75-7,86 (м, 5Н), 7,69 (т, 1 = 7,7 Гц, 1 Н), 6,61 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,36 (т, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 3,81 (ушир. с, 2Н), 3,45 (к, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 3,00 (ушир. с, 2Н), 2,59 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (пентет, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 1,21 (т, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
б) 3-[5-Метил-3-(2-(№этил-№(2-(^№диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамин.
Требуемое соединение получают с выходом 97% из 3-[5-метил-3-(2-(№этил-№(2-(^№ диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии г (пример 68).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1Х'13) δ 8,32 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,39 (ушир. с, 2Н), 3,92 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,78 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 3,49 (м, 4Н), 2,46 (т, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,21 (с, 6Н), 1,99 (пентет, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 1,16 (т, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
в) 3 - [ 5 -Метил-3 -(2-(Ν-этил-Ν-(2-(Ν,Ν^πметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид.
Требуемое соединение получают с выходом 52% из 3-[5-метил-3-(2-(№этил-№(2-(^№ диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии е (пример 1).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,19 (д, 1 = 7,8 Гц,1Н),8,17(д, 1=7,8Гц, 1Н), 8,03 (т, 1 =7,7 Гц, 1Н), 7,90 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,69 (ушир. с, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,98 (т, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 3,90 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,78 (т, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 3,44 (к, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 3,30 (т, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 2,79 (с, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 1=6,3 Гц, 2Н), 1,09 (т, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
133
134
Данные масс-спектра (ΜΑΕΌΙ-Τ0Ρ, ациано -4 -оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С23Н35^0782: 558,2 (Μ+Н), 580,2 (Μ+Να), найдено: 558,3 и 580,3.
Пример 74. 3-[5-Метил-3-(2-(2-(4-морфолинил)этиламиносульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид.
а) 3-[5-Метил-3-(2-(2-(4-морфолинил)этиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 96% из 4-(2-аминоэтил)морфолина по методике, аналогичной стадии в (пример 68).
Данные Ή-ЯМР -спектра: (300 МГц,
С1)С1;) δ 8,37 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,75-7,86 (м, 5Н), 7,70 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,36 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 4,11 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 3,89 (м, 6Н), 3,48 (м, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,18 (пентет, 1 = 6,1 Гц, 2Н).
б) 3 -[5-Метил-3 -(2-(2-(4-морфолинил)этиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксиамин.
Требуемое соединение получают с выходом 96% из 3-[5-метил-3-(2-(2-(4-морфолинил) этиламиносульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксифталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии г (пример 68).
Данные Ή-ЯМР -спектра: (300 МГц,
С1)С1;) δ 8,36 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,81 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,66 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1 Н), 6,60 (с, 1 Н), 6,58 (с, 1 Н), 6,56 (с, 1 Н), 3,90 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 3,79 (т, 1 =
6.1 Гц, 2Н), 3,67 (ушир. с, 4Н), 3,14 (ушир. с, 2Н), 2,36 (м, 6Н), 2,23 (с,3Н), 1,99 (пентет, 1 =
6.2 Гц, 2Н).
в) 3-[5-Метил-3-(2-(2-(4-морфолинил) этиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид.
Требуемое соединение получают с выходом 60% из 3-[5-метил-3-(2-(2-(4-морфолинил) этиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксиамина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии е (пример 1).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц,
Д\1СО-с1..) δ 8,28 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,05 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,95 (ушир. с, 1Н), 7,90 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,72 (ушир. с, 4Н), 6,76 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,98 (т, 1 =
6.3 Гц, 2Н), 3,91 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,79 (м, 4Н), 3,25 (ушир. с, 4Н), 3,17 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 1 = 6,3 Гц, 2Н).
Данные масс-спектра (ΜΑΕΌΙ-Τ0Ρ, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С23Н33Ы50882: 572,2 (М+Н), 594,2 (Μ+Να), найдено: 572,3 и 594,4.
Пример 75. 3-[5-Метил-3-(2-(№метил-Ы(2-(^№диметиламино)этил)аминосульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 3-[5-Метил-3-(2-(№метил-Ы-(2-(^№диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 98% из Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина по методике, аналогичной стадии в (пример 68) и используют неохарактеризованным.
б) 3-[5-Метил-3-(2-(№метил-Ы-(2-(^№ диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамин.
Требуемое соединение получают с выходом 66% из 3-[5-метил-3-(2-(№метил-Ы-(2-(^№диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии г (пример 68) и используют неохарактеризованным.
в) 3-[5-Метил-3-(2-(№метил-Ы-(2-(^№ диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Смесь 3-[5-метил-3-(2-(№метил-Ы-(2-(^№ диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамина (94 мг, 0,19 ммоль) и 1Н-пиразол-1-карбоксамидин гидрохлорида (57 мг, 0,39 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ацетонитриле, фильтруют, фильтрат концентрируют до маслянистого состояния. Полученный продукт растворяют в разбавленной НС1 (рН 3), промывают диэтиловым эфиром, подщелачивают водным раствором NаНСО3 и экстрагируют СН2С12. Дихлорметановый слой промывают буфером (рН 7) и солевым раствором, сушат над №2804 и фильтруют. Фильтрат подкисляют НС1-метанолом, концентрируют, при этом получают требуемое соединение в виде белого твердого вещества (100 мг, 92%).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1)С1;) δ 8,20 (м, 2Н), 7,93 (тд, 1Н, 1 = 7,7, 1,4 Гц), 7,78 (тд, 1Н, 1 = 7,7, 1,2 Гц), 6,62 (м, 2Н), 6,51 (т, 1Н, 1 = 2,2 Гц), 4,05 (т, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 3,99 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 3,87 (т, 2Н, 1 = 6,9 Гц), 3,44 (т, 2Н, 1=6,9), 3,04 (с, 3Н), 2,96 (с, 6Н), 2,27 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н).
Данные масс-спектра (ΜΑΕΌΙ-Τ0Ρ, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С22Н33^0782: 544,2 (М+Н), найдено: 544,0.
Пример 76. 3-[5-Метил-3-(2-(4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин.
а) 3 - [5 -Метил-3 -(2-(4-(пирролидин-1 -ил) пиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 99% из 4-(1-пирролидинил)пиперидина по
135
136 методике, аналогичной стадии в (пример 68) и используют неохарактеризованным.
б) 3 -[5-Метил-3 -(2-(4-(пирролидин-1 -ил) пиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамин.
Требуемое соединение получают с выходом 66% из 3-[5-метил-3-(2-(4-(пирролидин-1ил)пиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксифталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии г (пример 68) и используют неохарактеризованным.
в) 3 -[5-Метил-3 -(2-(4-(пирролидин-1 -ил) пиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин.
Требуемое соединение получают с выходом 76% из 3-[5-метил-3-(2-(4-(пирролидин-1ил)пиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии в (пример 75) (фильтрат не подкисляют НС1-метанолом).
Данные 1 Н-ЯМР -спектра: (300 МГц, СПС13) δ 8,25 (дд, 1Н, I = 7,9, 1,3 Гц), 8,17 (дд, 1Н, I = 7,9, 1,4 Гц), 7,78 (тд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,66 (тд, 1Н,1=7,7, 1,4Гц), 6,59 (м, 2Н), 6,54 (т, 1Н, I = 2,2 Гц), 3,92 (м, 6Н), 2,93 (м, 2Н), 2,59 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 1,99 (м, 5Н), 1,79 (м, 4Н), 1,65 (м, 2Н).
Данные масс-спектра (ΜΑΌΌΙ-ТОР, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С26Н37N5Ο782: 596,2 (М+Н), найдено: 595,9.
Пример 77. 3-[5-Метил-3-(2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 3 -[5-Метил-3 -(2-(4-этоксикарбонил-1 пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксифталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 97% из этил-И-пиперазинкарбоксилата по методике, аналогичной стадии в (пример 68).
Данные 1 Н-ЯМР -спектра: (300 МГц, СОС13) δ 8,29 (дд, 1Н, I = 7,9, 1,4 Гц), 8,18 (дд, 1Н, I = 7,8, 1,4 Гц), 7,81 (м, 5Н), 7,70 (тд, 1Н, I = 7,7, 1,4 Гц), 6,63 (м, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 6,49 (т, 1Н, I = 2,2 Гц), 4,12 (м, 4Н), 3,55 (м, 4Н), 3,36 (ушир. с, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 2,18 (пентет, 2Н, I = 6,1 Гц), 1,24 (т, 3Н, I = 7,1 Гц).
б) 3 - [ 5 -Метил-3 -(2-(4 -этоксикарбо нил-1 пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксиамин.
Требуемое соединение получают с количественным выходом из 3-[5-метил-3-(2-(4-этоксикарбонил-1 -пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии г (пример 68) и используют неохарактеризованным.
в) 3 - [5 -Метил-3 -(2 -(4-этоксикарбонил-1 пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с выходом 78% из 3-[5-метил-3-(2-(4-этоксикарбонил1 -пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксиамина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии в (пример 75).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, СОС13) δ 8,24 (д, 1Н, I = 7,6 Гц), 8,18 (д, 1Н, I =
7,6 Гц), 7,84 (т, 1Н, I = 7,5 Гц), 7,73 (т, 1Н, I = 7,5 Гц), 6,58 (ушир. с, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 4,11 (к, 2Н, I = 7,1 Гц), 4,07 (м, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 3,55 (м, 4Н), 3,34 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,23 (т, 3Н, I = 7,1 Гц).
Данные масс-спектра (ΜΑΌΌΙ-ТОР, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для СмН^ЩОдЗу 600,2 (М+Н), 622,6 (Μ+Να), найдено: 600,3 и 622,2.
Пример 78. 3-[5-Метил-3-(2-(Ы-метил-Н(3-(N,N-диметиламино)пропил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин.
а) 3 - [5 -Метил-3 -(2-(Ν^τμ-Ν-(3 -(Ν,Νдиметиламино)пропил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 97% из N,N,N'-триметил-1,3-пропандиамина по методике, аналогичной стадии в (пример 68).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, СОС13) δ 8,23 (дд, 1 Н, I = 7,9, 1,3 Гц), 8,16 (дд, 1Н, I = 7,9, 1,4 Гц), 7,81 (м, 5Н), 7,66 (тд, 1Н, I = 7,7, 1,4 Гц), 6,61 (м, 2Н), 6,53 (т, 1Н, I = 2,1 Гц), 4,36 (т, 2Н, I = 6,2 Гц), 4,10 (т, 2Н, I = 6,1 Гц), 3,39 (т, 2Н, I = 7,3 Гц), 2,95 (с, 3Н), 2,32 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,21 (с, 6Н), 2,16 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н).
б) 3-[5-Метил-3-(2-(N-метил-N-(3-(N,Nдиметиламино)пропил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамин.
Требуемое соединение получают с количественным выходом из 3-[5-метил-3-(2-(Ы-метилN-(3-(N,N-диметиламино)пропил)-аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии г (пример 68) и используют неохарактеризованным.
в) 3-[5-Метил-3-(2-(N-метил-N-(3-(N,Nдиметиламино)пропил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин.
Требуемое соединение получают с выходом 78% из 3-[5-метил-3-(2-(N-метил-N-(3-(N,Nдиметиламино)пропил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии в (при137
138 мер 75) (фильтрат не подкисляют НС1метанолом).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1)С1;/С1);О1)) δ 8,18 (дд, 1Н, 1 = 5,2, 1,4 Гц), 8,15 (дд, 1Н, 1 = 5,2, 1,4 Гц), 7,83 (тд, 1Н, 1 = 7,7,
1.4 Гц), 7,70 (тд, 1Н, 1 = 7,7, 1,4 Гц), 6,60 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 6,52 (т, 1Н, 1 = 2,2 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1 = 6,3 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 3,37 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,38 (м, 2Н), 2,27 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,03 (пентет, 2Н, 1 = 6,2 Гц), 1,81 (пентет, 2Н, 1 = 7,4 Гц).
Данные масс-спектра (МЛБО1-ТОЕ ациано -4 -оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С23Н35^О782: 558,2 (М+Н), найдено: 558,0.
Пример 79. 3-[5-Метил-3-(2-(4-пиридилметиламиносульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин.
а) 3-[5-Метил-3-(2-(4-пиридилметиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 97% из 4-(аминометил)пиридина по методике, аналогичной стадии в (пример 68).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1)С1;) δ 8,46 (дд, 2Н, 1 = 4,5, 1,6 Гц), 8,23 (дд, 1Н, 1 = 7,7, 1,5 Гц), 8,04 (дд, 1Н, 1 = 7,7, 1,5 Гц), 7,84 (м, 2Н), 7,75 (м, 3Н), 7,65 (тд, 1Н, 1 = 7,6,
1.5 Гц), 7,16 (дд, 2Н, 1 = 4,5, 1,5 Гц), 6,64 (ушир.
с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,59 (ушир. с, 1Н), 6,54 (т, 1Н, 1 = 2,2 Гц), 4,36 (т, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 4,22 (д,
2Н, 1 = 6,6 Гц), 4,10 (т, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 2,24 (с,
3Н), 2,17 (пентет, 2Н, 1 = 6,1 Гц).
б) 3-[5 -Метил-3 -(2 -(4-пиридилметиламино сульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамин.
Требуемое соединение получают с количественным выходом из 3-[5-метил-3-(2-(4-пиридилметиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксифталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии г (пример 68) и используют неохарактеризованным.
в) 3 - [5 -Метил-3 -(2 -(4-пиридилметиламино сульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин.
Требуемое соединение получают с выходом 78% из 3-[5-метил-3-(2-(4-пиридилметиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксиамина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии в (пример 75) (фильтрат не подкисляют НС1-метанолом).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц,
С1)С1;) δ 8,46 (дд, 2Н, 1 = 4,5, 1,6 Гц), 8,21 (дд,
1Н, 1=7,8, 1,4 Гц), 8,03 (дд, 1Н, 1=7,7, 1,4 Гц),
7,73 (тд, 1Н, 1=7,6, 1,5 Гц), 7,64 (тд, 1Н, 1 = 7,7,
1,4Гц), 7,15 (м, 2Н), 6,60 (ушир. с, 1Н), 6,58 (ушир. с, 1Н), 6,54 (т, 1Н, 1 = 2,1 Гц), 4,22 (с,
2Н), 3,95 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 2,02 (м, 2Н).
Данные масс-спектра (МАЬП1-ТОБ, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С22Н31^О782: 550,1 (М+Н), 572,1 (М+№), найдено: 550,2 и 572,1.
Пример 80. №Метил-И-{3-[5-метил-3-(2(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
а) ^№-(бис-трет-Бутилоксикарбонил)-Н''{3-[5-метил-3-(2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
Требуемое соединение получают с выходом 70% из 2-метилсульфонилбензолсульфонилхлорида по методике, аналогичной стадии б (пример 19).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1)С1;) δ 9,08 (с, 1Н), 8,45 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=7,8, 1Н), 7,88 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,74 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,59 (с, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 4,18 (т, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,10 (пентет, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 1,49 (с, 18Н).
б) НИДбис-трет-БутилоксикарбонилЕД метил-Ν -{3-[5 -метил-3 -(2-(метилсульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин.
К раствору НИДбис-трет-бутилоксикарбонил )-Ν -{3-[5-метил-3 -(2 -(метилсульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина (220 мг, 0,334 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, трифенилфосфина (105 мг, 0,4 ммоль) и безводного метанола (13 мг, 17 мкл, 0,4 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют диэтилазодикарбоксилат (70 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток очищают от примесей на колонке \а1ег8 8ерРак (силикагель, 10 г, градиент этилацетата в дихлорметане до 2%), при этом получают требуемое соединение в виде бесцветного масла (100 мг, 45%).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, СОСЕ) δ 8,45 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,88 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1= 7,7 Гц, 1Н),7,30(с, 1Н), 6,60 (с, 1Н),6,59(с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,17 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,10 (пентет, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н).
в) N-Метил-N-{3-[5-метил-3 -(2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с выходом 89% из НИДбис-трет-бутилоксикарбонил)Νметил-Ν -{3-[5 -метил-3 -(2 -(метилсульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси}гуанидина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии и (пример 20).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц,
ДМСО-сЕ) δ 11,00 (с, 1Н), 8,37(д, 1=7,8Гц, 1Н),
8,13 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 8,11 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н),
139
140
7,96 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,53 (ушир. с, 3Н), 6,75 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,98 (т, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 3,87 (т, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,00 (пентет, 1 = 6,3 Гц, 2Н).
Данные масс-спектра (МАЬОТ-ТОЕ, ациано -4 -оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С1ЭН25^О782: 472,1 (М+Н), 494,1 (М+№), найдено: 472,1 и 494,0.
Пример 81. 3-[3-Метил-5-(№метил-2-(метилсульфонил)фенилсульфониламино)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид.
а) 2-Бром-2-метилпропанамид.
Водный раствор аммиака (50 мл) добавляют порциями к тщательно перемешиваемому раствору 2-бром-2-метилпропаноилбромида (11 мл) в петролейном эфире (250 мл) при 0°С. Перемешивание продолжают в течение еще 30 мин, образующийся осадок собирают и промывают водой (2 х 50 мл), при этом получают требуемое соединение в виде белого твердого вещества (14,1 г, 96%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
б) (3-Бензилокси-5-метил)фенокси-2-метилпропанамид.
Раствор 3-бензилокси-5-метилфенол (2,14 г, 10 ммоль), полученного в соответствии со стадией а (пример 20), и гидрида натрия (265 мг, 11 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (50 мл) перемешивают в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляют 2-бром-2-метилпропанамид (1,66 г, 10 ммоль), полученный в соответствии с предыдущей стадией, и нагревают при 80°С в течение 6 ч. После охлаждения осадок бромида натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (7% этилацетат в дихлорметане), при этом получают требуемое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (2,50 г, 83%).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, δ 7,40 (м, 5Н), 6,61 (ушир. с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,38 (с, 2Н), 5,69 (ушир. с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,97(с,3Н), 1,52 (с,3Н).
в) Ν-1 -(3 -Бензилокси-5-метилфенил)-2гидрокси-2-метилпропанамид.
К раствору 2-(3-бензилокси-5-метил)фенокси-2 -метилпропанамида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (ОМРИ) (2 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (18 мл) добавляют гидрид натрия (360 мг, 15 ммоль), реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. Раствор переносят в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Органический слой промывают водой (3 х 100 мл), сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (5% этилацетат в дихлорметане), при этом получают требуемое соединение в виде белого твердого вещества (870 мг, 58%).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, СОСГ) δ 8,61 (с, 1Н), 7,42 (м, 5Н), 7,28 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,18 (с, 1Н), 1,58 (с,3Н), 1,56 (с, 3Н).
г) Бензилокси-5-метиланилин.
Ν-1 -(3 -бензилокси-5 -метилфенил)-2 гидрокси-2-метилпропанамид (600 мг, 2,0 ммоль), полученный в соответствии с предыдущей стадией, смешивают с 10н. №ОН (25 мл) и этанолом (10 мл), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляют водой (60 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3х60 мл). Дихлорметановый раствор промывают раствором соли (2 х 50 мл) и сушат над №ь8О4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают методом колоночной хроматографии (дихлорметан), при этом получают требуемое соединение в виде желтого масла (265 мг, 61%).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, δ 7,37 (м, 5Н), 6,24 (с, 1Н), 6,14 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 3,59 (ушир. с, 2Н), 2,23 (с, 3Н).
д) 3-Бензилокси-5-метил-1-(2-метилсульфонил)фенилсульфониламинобензол.
2- Метилсульфонилбензолсульфонилхлорид (765 мг, 3,0 ммоль) добавляют к раствору 3бензилокси-5-метиланилина (640 мг, 3,0 ммоль), полученному в соответствии с предыдущей стадией, в Ν-метилморфолине (0,7 мл) и дихлорметане (20 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. После добавления дополнительного количества дихлорметана (100 мл) дихлорметановый раствор промывают насыщенным раствором NаНСО2 (2 х 50 мл), 10% НС1 (2 х 50 мл), раствором соли (2 х 50 мл) и сушат над №ь8О4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают методом колоночной хроматографии (дихлорметан/гексан 3:1), при этом получают требуемое соединение в виде белого твердого вещества (700 мг, 83%).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, δ 8,28 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,90 (д, 1 = 7,8, 1Н), 7,72 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,38 (м, 5Н), 6,69 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н).
е) . Ν-Метил-Л -бензилокси-5 -метил-1 -(2метилсульфонил)фенилсульфониламинобензол.
3- Бензилокси-5 -метил-1 -(2 -метилсульфо нил)фенилсульфониламинобензол (1,1 г, 2,5 ммоль), полученный в соответствии с предыдущей стадией, иодметан (710 мг, 5,0 ммоль) и С§2СО3 (1,65 г, 5,0 ммоль) смешивают в ацетонитриле (20 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Твердые продукты отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл), промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2 х 50 мл), раствором соли
141
142 (2 х 50 мл) и сушат над №128О4. После упаривания растворителя в вакууме остаток очищают методом колоночной хроматографии (дихлорметан), при этом получают требуемое соединение в виде смолы желтого цвета (1,08 г, 98%).
Данные 1 Н-ЯМР -спектра: (300 МГц, СНСЕ) δ 8,37 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,51 (т, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,37 (м, 5Н), 6,69 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,93 (с, 2Н),
3.45 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
ж) 3 -Метил-5 -(Ν-метил-(2 -метилсульфо нил)фенилсульфониламино)фенол.
Ν-Метил-Л -бензилокси-5 -метил-1 -(2-метилсульфонил)фенилсульфониламинобензол (1,07 мг, 2,4 ммоль) смешивают с 10% палладием на угле (110 мг) в этаноле (20 мл), смесь перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают через Целит, фильтрат упаривают в вакууме, при этом получают требуемое соединение в виде бледно-желтого масла (680 мг, 80%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Данные 1 Н-ЯМР -спектра: (300 МГц, СНСЕ) δ 8,38 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,55 (с, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 5,16 (с, 1Н),
3.46 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н).
з) 3 - { 5 -Метил-3 -[Ν -метил-(2 -метилсульфонил)фенилсульфониламино]фенокси}пропанол.
Требуемое соединение получают с выходом 91% из 3-метил-5-(№метил-(2-метилсулъфонил)фенилсульфониламино)фенола, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии б (пример 20).
Данные 1 Н-ЯМР -спектра: (300 МГц, СНСЕ) δ 8,39 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1 = 7,7 Гц, 2Н), 7,57 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,56 (с, 2Н), 3,99 (т, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,81 (т, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,40 (с,3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,97 (пентет, 1 = 6,0 Гц, 2Н).
и) Ν-{ 3 -[5-Метил-3-[Ж'-метил-(2-метилсульфонил)фенилсульфониламино]фенокси] пропокси}фталимид.
Требуемое соединение получают с выходом 86% из 3-{5-метил-3-[Ы-метил-(2метилсульфонил)фенилсульфониламино]фенокси}пропанола, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии в (пример 1).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц,
СНСЕ) δ 8,39 (д, 1 = 7,9 Гц, 1 Н), 7,85 (м, 2Н),
7,77 (м, 3Н), 7,72 (т, 1 = 7,7 Гц, 2Н), 7,57 (т, 1 =
7,7 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,56 (с, 2Н), 3,99 (т, 1 =
6,0 Гц, 2Н), 3,81 (т, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,46 (с, 3Н),
3,40 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,97 (пентет, 1 = 6,0 Гц,
2Н).
к) 3 - [5 -Метил-3 -[Ы-метил-(2-метилсульфо нил)фенилсульфониламино]фенокси]пропоксиамин.
Требуемое соединение получают с выходом 89% из М-{3-[5-метил-3-[Ы-метил-(2метилсульфонил)фенилсульфониламино]фенокси] пропокси} фталимида, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии д (пример 1).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, СНСЕ) δ 8,39 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,71 (т, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 7,56 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,39 (ушир.с, 2Н), 3,91 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,79 (т, 1 = 6,1 Гц, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,99 (пентет, 1 = 6,2 Гц, 2Н).
л) 3 - [3 -Метил-5 -(Ы-метил-(2-метилсульфонил)фенилсульфониламино)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают с выходом 85% из 3-[5-метил-3-[Ы-метил-(2-метилсульфонил)фенилсульфониламино]фенокси] пропоксиамина, полученного в соответствии с предыдущей стадией, по методике, аналогичной стадии е (пример 1).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц,
ДМСО-сЕ) δ 8,29 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,95 (т, 1 =
7.7 Гц, 1Н), 7,86 (т, 1 = 7,7 Гц, 2Н), 7,82 (т, 1 =
7.8 Гц, 1Н), 7,71 (ушир. с, 4Н), 6,71 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 3,98 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,91 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,02 (пентет, 1 = 6,2 Гц, 2Н).
Данные масс-спектра (ΜΆΕΌΙ-ТОР, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С19Н2&Ы4О682: 471,1 (М+Н), 493,1 (Μ+Νη), найдено: 471,1 и 492,9.
Пример 82. 3-[3-(2-Хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропиламиногуанидин диацетат.
а) 3-[3-(2-Хлорфенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропионовый альдегид.
Комплекс пиридина и триоксида серы (847 мг, 5,36 ммоль) добавляют к раствору 3-[3-(2хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] пропанола (619 мг, 1,74 ммоль), полученному в соответствии со стадией в (пример 1), в Ν,Νдиизопропилэтиламине (411 мкл, 3,23 ммоль) и диметилсульфоксиде (230 мкл, 3,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, реакцию останавливают добавлением 10% лимонной кислотой (20 мл). Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 30 мл), сушат (Мд§О4) и очищают методом хроматографии (диэтиловый эфир/петролейный эфир 2:1-4:1), при этом получают требуемое соединение (289 мг, 47%) в виде бесцветного масла.
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц,
СНСЕ) δ 9,83 (т, 1Н, 1 = 1,4 Гц), 7,97 (дд, 1Н),
7,56-7,65 (м, 2Н), 7,35-7,42 (м, 1Н), 6,60 (ушир.
143
144 с, 1Н), 6,57 (ушир. с, 1Н), 6,49 (ушир. с, 1Н), 4,19 (т, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 2,86 (дт, 2Н, 1 = 6,0, 1,4 Гц), 2,25 (с, 1Н).
б) 2-[2-[3-(2-Хлорфенилсульфонилокси)-5метилфенокси] этил-1 -метилен] гидразинкарбоксиимидамид гидрохлорид.
Раствор 3 -[3 -(2-хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропионового альдегида (289 мг, 0,82 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, нитрата аминогуанидина (223 мг, 1,62 ммоль) и 4н. раствора НС1/диоксан (200 мкл, 0,80 ммоль) в 3 мл этанола перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. В реакционную смесь добавляют 10 мл воды и перемешивают еще 15 мин. 3атем добавляют 2н. гидроксид натрия и экстрагируют дихлорметаном (3 х 20 мл). Органический слой промывают водой (3 х 20 мл), сушат (К2СО3), концентрируют и получают 321 мг неочищенного продукта в виде свободного основания. Продукт растворяют в дихлорметане (1 мл) и добавляют 800 мкл (3,2 ммоль) 4н. раствора НС1/диоксан. Растворитель упаривают и остаток растирают в смеси дихлорметан/эфир/гексан, при этом получают 190 мг требуемого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Данные 1 Н-ЯМР -спектра: (300 МГц, ДМСО-й6) δ 11,58 (ушир. с, 1Н), 7,95 (дд, 1Н, 1 = 7,9, 1,5 Гц), 7,90-7,80 (м, 2Н), 7,52-7,61 (м, 6Н), 6,77 (с, 1 Н), 6,49 (с, 1 Н), 6,46 (ушир. т, 1Н, 1 = 2,2 Гц), 4,14 (т, 2Н), 2,67 (к, 2Н), 2,21 (с, 3Н).
Данные масс-спектра (МАЬОЬТОЕ, ациано -4 -оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для СпН^СРЫдОдЗ: 411,1 (М+Н), найдено: 411,1.
в) [3-[3-(2-Хлорфенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропиламино]гуанидин диацетат.
К раствору 2-[2-[3-(2-хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]этил-1-метилен]гидразинкарбоксимидамид гидрохлорида (300 мг), полученного в соответствии с предыдущей стадией, в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют раствор (3 мл) 2н. боргидрида лития в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, реакцию останавливают добавлением 2н. гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат (К2СО3) и концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане и добавляют 1 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают вместе с неочищенным продуктом (полученным из 300 мг 2-[2-[3-(2хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] этил-1-метилен]гидразинкарбоксимидамид гидрохлорида по соответствующей методике), методом хроматографии (дихлорметан/метанол/ уксусная кислота 85 : 9,5 : 1,5 - 78 : 19:3), при этом получают 222 мг требуемого соединения в виде смолы. Данные1 Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,92 (дд, 1Н), 7,67-7,77 (м, 2Н), 7,44
7,51 (ддд, 1Н), 6,66-6,68 (м, 1Н), 6,47-6,48 (м, 2Н), 3,97 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,94 (т, 2Н, 1 = 7,0 Гц), 2,21 (с, 3Н), 1,91 (пентет, 2Н), 1,91 (с, 6Н).
Данные масс-спектра (МАЬПЬТОЕ, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С17Н2!С1Ы4О48: 413,1 (М+Н), найдено: 413,1.
Пример 83. 3-[5-Метил-3-(2-трифторметилфенилсульфонилокси)фенокси]пропиламиногуанидин гидрохлорид.
а) 5-Метил-3-(2-трифторметилфенилсульфонилокси)фенол.
Моногидрат орсина (2,84 г, 20,0 ммоль) и 2-трифторметилбензолсульфонилхлорид (4,90 г, 20,0 ммоль) растворяют в насыщенном растворе ЫаНСО3 (70 мл) и диэтиловом эфире (70 мл). Двухфазную смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают добавлением воды (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 80 мл). Органический слой промывают раствором соли (2х 50 мл) и сушат над Ыа28О4. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают методом колоночной хроматографии (градиент этилацетата в дихлорметане до 2%), при этом получают требуемое соединение в виде белого твердого вещества (3,65 г, 55%).
Данные1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, СЭС13) δ 8,12 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,69 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 2,23 (с, 3Н).
б) 3-[5-Метил-3-(2-трифторметилфенилсульфонилокси)фенокси]пропанол.
К раствору 5-метил-3-(2-трифторметилфенилсульфонилокси)фенола (665 мг, 2,0 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, три-Ν-бутилфосфина (607 мг, 3,0 ммоль) и 1,3-пропандиола (760 мг, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин (757 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. 3атем добавляют гексан (30 мл) и отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток очищают методом проточной колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 2:1), при этом получают требуемое соединение в виде бесцветного масла.
Данные1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, СЭС13) δ 8,13 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,02 (т, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,99 (м, 2Н), 1,61 (с, 1Н).
в) 3 - [5 -Метил-3 -(2 -трифторметилфенилсульфонилокси)фенокси]пропионовый альдегид.
Комплекс пиридина и триоксида серы (1,12 мг, 7,0 ммоль) добавляют к раствору 3-[5метил-3-(2-трифторметилфенилсульфонилокси)145
146 фенокси]пропанола (700 мг, 1,8 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,7 мл, 5,5 ммоль) и диметилсульфоксида (0,4 мл, 5,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, реакцию останавливают добавлением 10% лимонной кислоты (50 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл), дихлорметановый раствор промывают 10% лимонной кислотой (40 мл) и сушат над №28О4. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают методом колоночной хроматографии (дихлорметан), при этом получают требуемое соединение в виде бесцветного масла (595 мг, 85%).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1Х'13) δ 9,84 (с, 1Н), 8,13 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,21 (т, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 2,87 (т, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н).
г) 2- [2 - [5 -Метил-3 -(2 -трифторметилфе нилсульфонилокси)фенокси]этил-1-метилен] гидразинкарбоксимидамид нитрат.
Раствор 3 - [5 -метил-3 -(2 -трифторметилфенилсульфонилокси)фенокси]пропионового альдегида (583 мг, 1,5 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, нитрата аминогуанидина (412 мг, 3,0 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляют воду (50 мл). Осадок собирают, промывают водой (2 х 30 мл), диэтиловым эфиром (2 х 30 мл) и сушат в высоком вакууме, при этом получают требуемое соединение в виде бесцветного твердого вещества (465 мг, 61%).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, Д\1СО-с1..) δ 8,19 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1 =
7,8 Гц, 1Н), 8,06 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,94 (т, 1 =
7,6 Гц, 1Н), 7,74 (ушир. с, 1Н), 7,55 (ушир. с, 4Н), 4,14 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 2,68 (т, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н).
Данные масс-спектра (МАЬПЬТОЕ, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С18Н19Р3ЩО48: 445,1 (М+Н), 467,1 (М+№), найдено: 445,0 и 466,8.
д) [3-[5-Метил-3-(2-трифторметилфенилсульфонилокси)фенокси]пропиламино]гуанидин гидрохлорид.
Смесь 2-[2-[5-метил-3-(2-трифторметилфенилсульфонилокси)фенокси] этил-1 -метилен] гидразинкарбоксимидамид нитрата (76 мг, 0,15 ммоль) и 10% палладия на угле (10 мг) в этаноле (5 мл) перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение ночи. Катализатор отфильтровывают через Целит. После упаривания растворителя остаток растворяют в дихлорметане (50 мл), промывают 2н. раствором М1ОН (10 мл), раствором соли (10 мл) и сушат над К2СО3. После удаления дихлорметана остаток растворяют в НС1-метаноле (10 мл) и концентрируют.
Концентрат очищают методом колоночной хроматографии (10% метанол в дихлорметане), при этом получают требуемое соединение в виде бесцветной пены (38 мг, 47%).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, ДМСО-бе) δ 8,90 (с, 1Н), 8,19 (д, 1 = 7,7 Гц, 1 Н), 8,11 (д, 1 = 7,8 Гц, 1 Н), 8,06 (т, 1 = 7,6 Гц, 1 Н), 7,94 (т, 1 = 7,6 Гц, 1 Н), 6,90-7,70 (м, 4Н), 6,76 (с, 1Н), 6,41 (с, 2Н), 5,29 (ушир. с, 1Н), 3,99 (т, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,78 (м, 2Н).
Данные масс-спектра (МАЬПЬТОЕ, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С18Н21Е^4О48: 447,1 (М+Н), найдено: 446,9.
Пример 84. [3-[3-(5-Хлортиофенил-2сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропиламино] гуанидин ацетат.
а) 3-[3-(5-Хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропионовый альдегид:
Комплекс пиридина и триоксида серы (1,55 г, 9,8 ммоль) медленно добавляют при температуре 0°С к раствору 3-[3-(5хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропанола (1,77 мг, 4,88 ммоль), полученного в соответствии со стадией б (пример 5), в дихлорметане (30 мл), содержащем диметилсульфоксид (760 мкл, 9,08 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (4 мл, 23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, реакцию останавливают добавлением избытка 5% лимонной кислоты (кислое значение рН по индикаторной бумаге) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают дополнительным количеством 5% лимонной кислоты, сушат (Мд8О4) и очищают методом хроматографии (градиент диэтилового эфира в дихлорметане 3%), при этом получают 1,13 мг требуемого соединения в виде масла.
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, СОС13) δ 9,84 (т, 1Н, 1 = 1,0 Гц), 7,40 (д, 1 Н, 1 = 4,0 Гц), 6,95 (д, 1 Н, 1 = 4,0 Гц), 6,65 (ушир. с, 1 Н), 6,51 (ушир. с, 1Н), 6,44 (т, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 4,22 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,89 (дт, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 2,28 (с, 3Н).
Данные масс-спектра (МАЬПЬТОЕ, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С14Н13СЮ582: 383,0 (М+Н), найдено: 382,9.
б) 2-[2-[3-(5-Хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]этил-1-метилен]гидразинкарбоксимидамид нитрат.
Смесь 3-[3-(5-Хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]-пропионового альдегида (1,60 г, 4,4 ммоль) и нитрата аминогуанидина (0,73 г, 0,53 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляют по каплям воду (25 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем отфильтровывают, при
147
148 этом получают требуемое соединение (1,75 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, ДМСО-бе) δ 7,76 (д, 1Н, 1 = 4,2 Гц), 7,55 (т, 1Н, 1 = 5,0 Гц), 7,40 (д, 1Н, 1 =4,2 Гц), 6,81 (ушир. с, 1Н), 6,55 (ушир. с, 1Н), 6,52 (т, 1Н, 1 = 2,2 Гц), 4,17 (т, 2Н, 1 = 6,4 Гц), 2,70 (дт, 2Н, 1 = 6,4, 5,0 Гц), 2,26 (с, 3Н).
Данные масс-спектра (ΜΑΕ-ΌΙ-ΤΟΕ ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С^Н^СШ^^: 417,0 (М+Н), найдено: 416,5.
в) [3-[3-(5-Хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси]пропиламино]гуанидин ацетат.
К раствору 2-[2-[3-(5-хлортиофенил-2сульфонилокси)-5-метилфенокси]этил-1-метиле н]гидразинкарбоксимидамид нитрата (137,5 мг, 0,29 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, в тетрагидроферане (1 мл) добавляют 1 мл 2М раствора боргидрида лития в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, подщелачивают 10% раствором карбоната калия, экстрагируют дихлорметаном, сушат (К2СО3) и концентрируют. К остатку добавляют уксусную кислоту (0,4 мл) и концентрируют. Концентрат очищают на колонке \Уа1сг5 Зер-Рак (силикагель, 10 г, дихлорметан/метанол/уксусная кислота 89 : 9,8 :
1,2 - 78 : 19 : 3), при этом получают 106 мг 2-[2[3-(5-хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5-метилфенокси] этил-1 -метилен] -гидразинкарбо ксимидамид ацетата и 27 мг требуемого соединения. Данные масс-спектра (ΜΑΕ-ΌΙ-ΤΟΕ ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С^Н^СШ^Зу 419,1 (М+Н), найдено: 418,8.
Пример 85. [3-[3-(2-Метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропиламино]гуанидин диацетат.
а) 3-[3-(2-Метоксифенилсульфонилокси)5-метилфенокси]пропионовый альдегид.
Комплекс пиридина и триоксида серы (1,87 г, 11,7 ммоль) добавляют порциями в течение 15 мин к раствору 3-[3-(2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропанола (2,07г, 5,9 ммоль), полученного в соответствии со стадией в (пример 2), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,15 мл, 12,3 ммоль) и безводного диметилсульфоксида (1,25 мл, 17,6 ммоль) в безводном дихлорметане (14 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота. Раствор перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С, затем реакцию останавливают добавлением 5% водного раствора лимонной кислоты (50 мл). Органический и водный слои разделяют, водный слой экстрагируют дихлорметаном (15 мл). Органические растворы объединяют, промывают 5% водным раствором лимонной кислоты (50 мл), буфером рН 7 (40 мл), раствором соли (50 мл), сушат над Να;8Ο.·|. фильтруют и упаривают. Остаток в ви де золотистого масла очищают методом колоночной хроматографии (диэтиловый эфир/гексан 3 : 2), при этом получают требуемое соединение (1,28 г, 62%) в виде бесцветного масла.
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1)С1;) δ 9,82 (т, 1Н, 1 = 1,5 Гц), 7,82 (дд, 1Н, 1 = 7,9, 1,7 Гц), 7,62 (ддд, 1Н, 1 = 8,4, 7,4, 1,8 Гц), 7,09 (дд, 1Н, 1 = 8,4, 0,8 Гц), 7,02 (м, 1Н), 6,58 (ушир. с, 1Н), 6,54 (ушир. с, 1Н), 6,45 (т, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 4,18 (т, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 4,02 (с, 3Н), 2,85 (дт, 2Н, 1 = 6,1, 1,5 Гц), 2,24 (с,3Н).
Данные масс-спектра (ΜΑΕ-ΌΙ-ΤΟΕ ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для СЩ^^: 373,1 (М+Н), найдено: 373,0.
б) 2-[2-[3-(2-Метоксифенилсульфонилокси)-5 -метилфенокси] -этил-1 -метилен] гидразинкарбоксимидамид ацетат.
Смесь аминогуанидин гидрохлорида (0,811 г, 7,33 ммоль) и 3-[3-(2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропионового альдегида (1,28 г, 3,66 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, в этаноле (30 мл) перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрируют в вакууме приблизительно до 15 мл, затем добавляют дихлорметан (60 мл), при этом избыток аминогуанидин гидрохлорида выпадает в осадок. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Концентрат растворяют в дихлорметане (30 мл) и экстрагируют водным раствором NаΟН (1,85 мл 2н. NаΟН в 90 мл воды).
Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 30 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой (50 мл), раствором соли (2 х 50 мл), сушат над К2СО3, фильтруют и упаривают, при этом получают требуемое соединение в виде свободного основания в виде золотистой пены (1,38 г, 93%).
Ацетат требуемого соединения получают добавлением по каплям ледяной уксусной кислоты (0,75 мл, 30 ммоль) к раствору свободного основания 2-[2-[3-(2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]этил-1-метилен]гидразинкарбоксимидамида (1,03 г, 2,53 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, в дихлорметане (10 мл). Растворитель удаляют в вакууме при температуре окружающей среды. Неочищенный ацетат очищают методом колоночной хроматографии (градиент смеси уксусная кислота/метанол/дихлорметан 1 : 10 : 40 в дихлорметане 20-100%), при этом получают требуемое соединение (0,91 г, 77%) в виде белой пены.
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц,
С1М'С) δ 7,81 (дд, 1Н, 1 = 7,9, 1,7 Гц), 7,62 (ддд,
1Н, 1 = 8,4, 7,5, 1,7 Гц), 7,54 (т, 1Н, 1 = 5,0 Гц),
7,09 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,02 (дт, 1 Н, 1 = 7,9, 0,9
Гц), 6,57 (ушир. с, 1 Н), 6,50 (ушир. с, 1 Н), 6,46 (ушир. с, 1Н), 4,05 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 4,01 (с,
3Н), 2,68 (к, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,23 (с, 3Н).
149
150
Данные масс-спектра (МАЬО1-ТОР, ациано -4 -оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С18Н2^4О58: 407,1 (М+Н), найдено: 407,0.
в) [3-[3-(2-Метоксифенилсульфонилокси)5-метилфенокси]пропиламино]гуанидин диацетат.
К раствору 2-[2-[3-(2-метоксифенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]этил-1-метилен] гидразинкарбоксимидамидацетата (239 мг, 0,522 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, в 1 мл тетрагидрофурана добавляют 1,5 мл 2М раствора боргидрида лития в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, реакцию останавливают добавлением 10% соляной кислоты. Реакционную смесь подщелачивают 10% раствором карбоната калия, экстрагируют дихлорметаном, сушат (К2СО3) и концентрируют. К остатку (174 мг) добавляют 500 мкл уксусной кислоты и опять концентрируют. Остаток очищают на колонке Ая1ег5 8еρ-Ρак (силикагель, 10 г, дихлорметан/метанол/уксусная кислота, 89 : 9,8 : 1,2), при этом получают требуемое соединение в виде смолы.
Данные 1 Н-ЯМР -спектра: (300 МГц, ДМСО-66) δ 7,67-7,74 (м, 2Н), 7,28 (д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,05 (дт, 1Н, 1 = 7,1 Гц), 6,65 (ушир. с, 1Н), 6,46 (т, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 6,43 (ушир. с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,97 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,95 (т, 2Н, 1 = 7,0 Гц), 1,92 (с, 6Н), 1,90 (пентет, 2Н, 1 = 6,0 Гц).
Данные масс-спектра (МАЬО1-ТОР, ациано-4-гидроксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С18Н24^О58: 409,2 (М+Н), найдено: 408,8.
Пример 86. [3-[3-(2-Цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропиламино]гуанидин ацетат.
а) [3-(2-Цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропионовый альдегид.
Комплекс пиридина и триоксида серы (480 мг, 3,0 ммоль) добавляют к раствору 3-[3-(2цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] пропанола (315 мг, 0,9 ммоль), полученного в соответствии со стадией б (пример 6), Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,5 мл, 3,9 ммоль) и диметилсульфоксида (0,2 мл, 2,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем реакцию останавливают добавлением 10% раствора лимонной кислоты (30 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 40 мл), дихлорметановый раствор промывают 10% раствором лимонной кислоты (30 мл) и сушат над №ь8О4. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают методом колоночной хроматографии (дихлорметан), при этом получают требуемое соединение в виде бесцветного масла (260 мг, 83%).
Данные 1 Н-ЯМР -спектра: (300 МГц,
СНСГ) δ 9,84 (с, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 7,94(м, 1Н),
7,78-7,81 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,24 (т, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 2,88 (т, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
б) 2-[2-[3-(2-Цианофенилсульфонилокси)5-метилфенокси]этил-1-метилен]гидразинкарбоксимидамид гидрохлорид.
Раствор 3 -[3 -(2-цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропионового альдегида (240 мг, 0,7 ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, нитрата аминогуанидина (200 мг, 1,5 ммоль) в этаноле (8 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. В реакционную смесь добавляют воду (20 мл). Осадок собирают, промывают водой (2х15 мл), диэтиловым эфиром и сушат в высоком вакууме. Твердый продукт суспендируют в воде (40 мл), добавляют 2н. раствор гидроксида натрия (1,0 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Органический слой сушат над К2СО3. После удаления растворителя остаток растворяют в дихлорметане (1 мл), дихлорметановый раствор добавляют к раствору 1,5 мл 0,6М НС1-метанола в 50 мл диэтилового эфира, при этом получают требуемое соединение в виде бесцветного твердого вещества (245 мг, 80%).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, ДМСО-6.) δ 8,28 (м, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 7,97-8,04 (м, 2Н), 7,55 (ушир. с, 5Н), 6,80 (с, 1Н), 6,50 (с, 2Н), 4,15 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н).
Данные масс-спектра (МАЬО1-ТОР, ациано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С18Н19^О48: 402,1 (М+Н), 424,1 (М+Να), 440,1 (М+К), найдено: 402,1, 424,1 и 440,1.
в) [3-[3-(2-Цианофенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропиламино] гуанидин ацетат.
К суспензии 2-[2-[3-(2-цианофенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]этил-1-метилен] гидразинкарбоксимидамидгидрохлорида (190 мг, 0,4ммоль), полученного в соответствии с предыдущей стадией, в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют боргидрид лития (2М, 3,0 мл, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 дней в атмосфере азота. Раствор подкисляют до рН 2 (10% НС1), смесь перемешивают еще 10 мин. 3атем раствор подщелачивают до рН 8-9 (2н. раствором №1ОН). смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Дихлорметановые экстракты промывают раствором соли (50 мл) и сушат над К2СО3. После удаления растворителя остаток очищают методом колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол/уксусная кислота, 90 : 9 : 1), при этом получают требуемое соединение в виде бесцветной смолы (65 мг, 35%).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц,
СНСГ) δ 8,30 (ушир. с, 2Н), 7,94-8,11 (м, 4Н),
6,78 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,09 (т, 1 =
8,0 Гц, 2Н), 2,75 (т, 1 = 6,7 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н),
151
152
1,78 (м, 2Н). Данные масс-спектра (ΜΑΕΌΙТОР, а-циано-4-оксикоричная кислота в качестве матрицы): рассчитано для С18Н2^5О48: 404,1 (М+Н), найдено: 404,5.
Пример 87. Ингибирование очищенных ферментов ш νίίτο.
Реагенты: используют буферные соли высокой степени чистоты производства фирмы 8Цта Сйеш1са1 Сотрапу (8ΐ. Ьошк, МО). В качестве субстратов ферментов используют: Νбензоил-РЬе-\/а1-Агд-п-нитроанилид (81дта
В7632), №бензоил-11е-61и-61у-Агд-п-нитроанилидагидрохлорид(81дта В2291), №п-тозил-61уРто-Ьук-п-нитроанилид (81дта Т6140), Νсукцинил-А1а-А1а-Рго -РЬе -п-нитроанилид (81дта 87388) и ^СВ2-Уа1-С1у-Агд-пнитроанилид (81дша С7271) производства фирмы 81дша, №сукцинил-А1а-А1а-Рто-Атд-пнитроанилид (ВАСНЕМ Ь-1720) и Ν-сукцинилА1а-А1а-Рто-Уа1-п-нитроанилид (ВАСНЕМ Ь1770) производства фирмы ВАСНЕМ (Кшд о£ Ртикыа, РΑ). Используют также: а-тромбин человека, фактор Ха человека и плазмин человека производства фирмы Епхуте ВезеатсЕ ЬаЬотаЮпез (8ои111 Вепб, 1пб1апа), бычий а-химотрипсин (81дша С4129), бычий трипсин (81дша Т8642) и урокиназа клеток почек человека (81дша И5004) производства фирмы 81дша, эластаза лейкоцитов человека производства фирмы Е1а5Рп РгобисЦ (РасШс, мО).
Определение К1: все анализы основаны на способности исследуемого соединения ингибировать фермент, катализирующий гидролиз пептидной связи п-нитроанилидного субстрата. Согласно стандартной методике определения К1, субстрат растворяют в диметилсульфоксиде и разбавляют буфером для анализа, содержащим 50 мМ НЕРЕ8, 200 мМ раствор №С1, рН 7,5. Конечные концентрации каждого субстрата приведены далее. В основном, концентрации субстратов ниже, чем экспериментально определенная величина для Кт. Исследуемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (концентрация 1 мг/мл). После разбавления диметилсульфоксидом получают 8 конечных концентраций, кратность разведений составляет от 1 до 200. Концентрации растворов ферментов в буфере для анализа приведены ниже.
Согласно стандартной методике определения К1, в каждую лунку 96-луночной планшеты добавляют 280 мкл раствора субстрата, 10 мкл раствора исследуемого соединения, и термостатируют в приборе ΜοΒαι1αΓ Ое\тсе8 р1а1е геабег при температуре 37°С в течение более 15 мин. Реакцию инициируют добавлением 10 мкл раствора фермента и определяют увеличение поглощения при 405 нм через 15 мин. В расчетах используют данные по ингибированию, согласно которым степень гидролиза субстрата составляет менее 10%. Отношение скоростей (скорость изменения поглощения в зависимости от времени), определенное для образца, не содержащего исследуемое соединение, делят на отношение скоростей образца, содержащего исследуемое соединение, и строят график зависимости полученной величины от концентрации исследуемого соединения. Данные обрабатывают методом наименьших квадратов и рассчитывают тангенс угла наклона полученной кривой. Обратная величина тангенса угла наклона является экспериментально определенной величиной К1.
Тромбин: активность тромбина оценивают по способности гидролизовать субстрат Νсукцинил-А1а-А1а-Рто-Атд-п-нитроанилид. Концентрация субстрата в буфере для анализа составляет 32 мкМ (32 мкМ << Кт =180 мкМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Концентрация очищенного а-тромбина человека в буфере для анализа - 15 нМ. Конечные концентрации реагентов: [-тромбин] = 0,5 нМ, субстрат [№сукцинил-А1а-А1а-Рго-Атд-пнитроанилид] = 32 мкМ.
Фактор Х [Рха]: активность Рха оценивают по способности гидролизовать субстрат Νбензоил-11е-61и-61у-Атд-п-нитроанилид гидрохлорид. Концентрация субстрата в буфере для анализа составляет 51 мкМ (51 мкМ << Кт =
1,3 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Концентрация очищенного фактора Х человека в буфере для анализа - 300 нМ. Конечные концентрации реагентов: [Рха] = 10 нМ, субстрат [№бензоил-11е-61и-61у-Агд-п-нитроанилид гидрохлорид] = 51 мкМ.
Плазмин: активность плазмина оценивают по способности гидролизовать субстрат Ν-птозил-С1у-Рго-Еу8-п-нитроанилид. Конечная концентрация субстрата в буфере для анализа составляет 37 мкМ (37 мкМ << Кт = 243 мкМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Концентрация очищенного плазмина в буфере для анализа - 240 нМ. Конечные концентрации реагентов: [плазмин] = 8 нМ, субстрат |И-п-тозил-С1уРто-Еук-п-нитроанилид] = 37 мкМ.
Химотрипсин: активность химотрипсина оценивают по способности гидролизовать субстрат №сукцинил-А1а-А1а-Рго-РЕе-п-нитроанилид. Конечная концентрация субстрата в буфере для анализа составляет 14 мкМ (14 мкМ << Кт = 62 мкМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Концентрация очищенного ахимотрипсина быка в буфере для анализа - 81 нМ. Конечные концентрации реагентов: [химотрипсин] = 2,7 нМ, субстрат [Ν-сукцинил-АИА1а-Рго-РЕе-п-нитроанилид] = 14 мкМ.
Трипсин: активность трипсина оценивают по способности гидролизовать субстрат Νбензоил-Рйе-\/а1-Атд-п-нитроанилида гидрохлорид. Конечная концентрация субстрата в буфере для анализа составляет 13 мкМ (13 мкМ << Кт = 291 мкМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Концентрация очищенного
153
154 трипсина быка в буфере - 120 нМ. Конечные концентрации реагентов: [трипсин] = 4 нМ, субстрат [№бензоил-11е-61и-61у-Агд-п-нитроанилида гидрохлорид] = 13 мкМ.
Эластаза: активность эластазы оценивают по способности гидролизовать субстрат Νсукцинил-А1а-А1а-Рго-\/а1-п-нитроанилид. Конечная концентрация субстрата в буфере для анализа составляет 19 мкМ (19 мкМ << Кт = 89 мкМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Концентрация очищенной эластазы лейкоцитов человека в буфере - 750 нМ. Конечные концентрации реагентов: [эластаза] = 25 нМ, субстрат [№сукцинил-А1а-А1а-Рто-\/а1-пнитроанилид] = 19 мкМ.
Урокиназа: активность урокиназы оценивают по способности гидролизовать субстрат ΝСВ2-Уа1-61у-Агд-п-нитроанилид. Конечная концентрация субстрата в буфере для анализа составляет 100 мкМ (100 мкМ << Кт = 1,2 мМ). Конечная концентрация ДМСО составляет 4,3%. Концентрация очищенной урокиназы клеток почек человека в буфере для анализа - 1,2 мкМ. Конечные концентрации реагентов: [урокиназа] = 40 нМ, субстрат Щ-СВ2-Уа1-61у-Атдп-нитроанилид] = 100 мкМ.
Результаты исследования соединений, описанных в примерах 1, 2, 3, 8, 11, 82, 83 представлены в табл. 1.
Таблица1
Результаты анализа, К; (нМ) или (% ингибирования при концентрации [нМ])
Соединение (Ы примера) Тромбин РХа Химотрипсин Эластаза Плазмин Трипсин
82 2,6 45000 (0% при 12500) (0% при 12500) (0% при 12500) 36000
83 7,2 (0% при 1400) (0% при 1400) (0% при 1400) (0% при 1400) (0% при 1400)
1 7,5 (0% при 13300) (0% при 13300) (0% при 13300) (0% при 13300) 37000
2 10 (0% при 2600) (0% при 2600) (0% при 2600) (0% при 2600) (0% при 2600)
3 7 (0% при 21870) (0% при 21870) (0% при 21870) (0% при 21870) 21000
8 10 (0% при 22490) (0% при 22490) (0% при 22490) (0% при 22490) 25000
11 11 (0% при 21360) (0% при 21360) (0% при 21360) (0% при 21360) (0% при 21360)
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения согласно изобретению являются ингибиторами протеаз, в том числе тромбина. Кроме того, соединения, описанные в примерах 1, 2, 3, 8, 11, 82, 83 являются сильными и высокоизбирательными ингибиторами тромбина.
Пример 88. Ингибирование очищенных ферментов ίη νίίτο.
Соединения, описанные в примерах 4, 6, 13, 19, 29-32, 35, 42, 44, 45, 46, 48, 50, 53, 55, 60, 61, 63-67, 69-73, 75 и 86, анализируют способами, описанными выше в примере 87. Результаты приводят в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Результаты анализа, К1, (мкМ) или (% ингибирования при концент рации [мкМ])
Соединение (пример №) Тромбин РХа Химотрипсин Эластаза Плазмин Трипсин
19 0,007 37 1 (0% при 21,97) 37 17,7
64 0,008 (0% при 17,37) 4,77 (0% при 17,37) 49,9 19
35 0,028 (0% при 17,30) 5,1 (0% при 17,30) 35,8 (0% при 17,30)
53 0,012 (0% при 16,21) 5,8 (0% при 16,21) 36,6 (0% при 16,21)
67 0,01 (0% при 18,78) 5,96 (0% при 18,78) 27,84 15,55
66 0,011 (0% при 16,57) 7,36 (0% при 16,57) 12,9 (0% при 16,57)
48 0,012 (0% при 18,05) 8,65 (0% при 18,05) (0% при 18,05) 3,97
13 0,012 (0% при 20,1) 60,3 41,7 (0% при 20,1) 52
42 0,019 (0% при 20,96) (0% при 20,96) 57,7 (0% при 20,96) 45,6
30 0,08 (0% при 26,77) 25,9 57,9 36 (0% при 26,77)
29 0,245 (0% при 25,78) 44,5 69,2 33,1 (0% при 25,78)
61 0,013 (0% при 17,89) 15,4 73,65 (0% при 17,89) 34,85
6 0,014 (0% при 73,3) (0% при 73,3) 100 (0% при 73,3) 37,35
32 0,12 12,5 (0% при 18,57) (0% при 18,57) (0% при 18,57) (0% при 18,57)
86 0,017 67,2 (0% при 74) (0% при 74) (0% при 74) 42,6
31 0,189 (0% при 19,78) (0% при 19,78) (0% при 19,78) 14 (0% при 19,78)
50 0,012 (0% при 17,27) 11,6 (0% при 17,27) 23,7 (0% при 17,27)
65 0,008 (0% при 17) 16,76 (0% при 17) 27,9 33,29
55 0,02 (0% при 17,07) 40,3 (0% при 17,07) 34,2 (0% при 17,07)
60 0,019 (0% при 18,75) (0%при 18,75) (0% при 18,75) 45,64 28
4 0,006 (0% при 67,16) (0% при 67,16) (0% при 67,16) (0% при 67,16) 7,8
73 0,015 (0% при 17,62) (0% при 17,62) (0% при 17,62) (0% при 17,62) 8,94
46 0,016 (0% при 16,37) 26,23 (0% при 16,37) (0% при 16,37) 10
75 0,019 (0% при 19,14) (0% при 19,14) (0% при 19,14) (0% при 19,14) 10,7
69 0,016 (0% при 15,46) 21 (0% при 15,46) (0% при 15,46) 10,9
45 0,012 (0% при 17,07) 26,3 (0% при 17,07) (0% при 17,07) 11
70 0,006 (0% при 16,03) (0% при 16,03) (0% при 16,03) (0% при 16,03) 11,5
63 0,005 (0% при 16,39) 12,8 (0% при 16,39) (0% при 16,39) 11,8
72 0,008 (0% при 17,44) (0% при 17,44) (0% при 17,44) (0% при 17,44) 12,7
44 0,005 (0% при 20,76) 18,7 (0% при 20,76) (0% при 20,76) 13,8
71 0,011 (0% при 17,28) (0% при 17,28) (0% при 17,28) (0% при 17,28) 15
155
156
Пример 89. Приготовление таблетки.
Таблетки, содержащие 25,0, 50,0 и 100,0 мг, соответственно, следующих активных соединений готовят, как представлено ниже.
a. 3-[5-Метил-3-(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид и
b. 1 -[[5-метил-3 -(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметоксигуанидин гидрохлорид.
Таблетка для приема, содержащая 25-100 мг активного соединения
Количество, мг
Активное соединение 25,0 50,0 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза 37,25 100,0 200,0
Модифицированный пищевой кукурузный крахмал 37,25 4,25 8,5
Стеарат магния 0,50 0,75 1,5
Все активное соединение, целлюлозу и часть кукурузного крахмала смешивают и гранулируют до получения пасты, содержащей 10% кукурузного крахмала. Полученный гранулят просеивают, высушивают и смешивают с оставшимся кукурузным крахмалом и стеаратом магния. 3атем из полученного гранулята прессуют таблетки, содержащие 25,0, 50,0 и 100,0 мг, соответственно, активного ингредиента/таблетку.
Пример 90. Приготовление раствора для внутривенного введения.
Внутривенную лекарственную форму вышеуказанных активных соединений готовят следующим образом:
Активное соединение 0,5-10,0 мг
Цитрат натрия 5-50 мг
Лимонная кислота 1-15мг
Хлорид натрия 1-8 мг
Вода для инъекций (И8Р) До 1 мл
Используя вышеуказанные количества, активное соединение растворяют при комнатной температуре в предварительно приготовленном растворе хлорида натрия, лимонной кислоты и цитрата натрия в воде для инъекций (И8Р, см. Фармакопея США/Национальный фармакологический справочник, 1995 (Ипйеб 81а1ек Рйагтасорс1а/№1Нопа1 Рогти1агу £ог 1995), опубликованный Ипйеб 81а1ек Рйагтасоре1а1 СопуепРоп. Шс. КоскуШе, Магу1апб (1994), стр. 1636).
Пример 91. Активность ίπ у1уо соединения, описанного в примере 3, на модели венозного тромбоза на кроликах.
Доза-зависимый антитромботический эффект соединения, описанного в примере 3, оценивают на наркотизированных кроликах после внутривенного введения. Основой используемой для данных экспериментов модели является процедура, изначально описанная в статьях \Уекк1ег и соавт. (1. Арр1. РЬ.у8ю1., 14:943, (1959) и №гак и соавт. (ТйготЬ. Кек., 45 (Прилож. νΠ):36, (1987)) и позднее модифицированная Вгоегкта и соавт. (см. ТйготЬ. НаетокЕ 65:377, (1991)) и Ргеипб и соавт. (см. ТйготЬ. НаетокЕ, 63:187, (1990)). Ранее данную модель использовали для оценки антитромботической активности гепарина и синтетического гирудина.
В экспериментах используют самцов новозеландских белых кроликов массой приблизительно от двух до трех кг. Животных выдерживают в течение одной недели после доставки от производителя (МШЬгоок Рагтк, АтйегкЕ МА). Венозный тромбоз получают, используя процедуру, аналогичную ранее описанной \Уекк1ег и соавт. Кроликов успокаивают введением комбинации кетамина (35 мг/кг, внутримышечно) и ксилазина (5 мг/кг, внутримышечно). 3атем их наркотизируют путем внутривенного введения пентобарбитала натрия (10-20 мг/кг, внутривенно). Дополнительные количества пентобарбитала натрия вводят по мере необходимости во время эксперимента для поддержания анестезии на одном уровне. 3атем канюлю вводят в правую бедренную вену с целью введения тромбопластина. Вторую канюлю вводят в правую яремную вену для отбора образцов крови с целью измерения времени образования тромбинового сгустка (ТВ) и времени активированного частично тромбопластина (АЧТВ). Третью канюлю вводят в правую бедренную артерию для измерения кровяного давления и частоты сердечных сокращений. Наконец, обнажают участок нижней полой вены длиной 3,0 см путем разреза по средней линии и выделяют его на участке между почечными венами и разветвлением нижней полой вены. Все сосуды, ответвляющиеся от нижней полой вены в данной области, изолируют и пережимают. 3атем кроликам вводят физиологический раствор (0,5 мг/кг, внутривенно) для компенсации потери жидкости во время хирургической операции.
После завершения хирургических процедур кроликов выдерживают в течение 30 мин. В период выдерживания измерения кровяного давления и частоты сердечных сокращений проводят с интервалами 10 мин. Последние измерения, сделанные в период выдерживания, считают базовыми измерениями.
В заключение в период выдерживания берут образец венозной крови для измерения ТВ и АЧТВ. Кровь набирают в шприцы, содержащие 3,8% цитрата натрия (0,1 мл на каждые 0,9 мл крови). Время эпидермального кровотечения измеряют с использованием процедуры, описанной в статье Ег11агб1кеп и соавт. (В1ооб СоадЫабоп апб Р1Ьгшо1ук1к, 6:388, (1995)).
Исследуемое (тест-) соединение или носитель вводят кроликам сначала внутривенно струйно (в ударной дозе) в течение 30 с с последующей внутривенной инфузией. В частности, тест-соединение вводят в дозах 1,0 мг/кг (группа, которую лечат низкой дозой), 3,0 мг/кг
157
158 (группа, которую лечат средней дозой) или 6,0 мг/кг (группа, которую лечат высокой дозой) внутривенно струйно за 15 мин до инъекции тромбопластина. После инъекции струйно тестсоединение вводят инфузионно в дозе 0,01 мг/кг/мин (для кроликов, получающих ударную дозу 1,0 мг/кг), 0,03 мг/кг/мин (для кроликов, получающих ударную дозу 3,0 мг/кг) или 0,06 мг/кг/мин (для кроликов, получающих ударную дозу 6,0 мг/кг). Кроликам, которых лечат носителем, вводят равные объемы носителя, используемого для растворения тест-соединения, т. е. полиэтиленгликоль300:этанол:физиологический раствор (2:1:7), сначала струйным введением, а затем в виде задержанной инфузии. Кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряют с 5-минутными интервалами в течение 15 мин после начала инфузии. После последнего измерения берут образец крови для получения значений ТВ и АЧТВ. Время эпидермального кровотечения измеряют через 5 мин после начала инфузии.
3атем внутривенно вводят тромбопластин для индукции образования тромба (0,25 мл/кг в разведении 1:5 маточного раствора тромбопластина, изготавливаемого 8щша С Не паса 1 Со.). Через 15 с после введения тромбопластина участок нижней полой вены пережимают, используя шелковый шовный материал 3-0. Кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряют через 15 мин после введения тромбопластина. В это время берут также образец крови для измерения ТВ и АЧТВ. 3атем кроликов безболезненно умерщвляют посредством введения летальной дозы пентобарбитала натрия (100 мг/кг, внутривенно). Пережатый участок полой вены вырезают, удаляют образованный тромб и помещают его в чашку Петри, содержащую 3,8% цитрата натрия. 3атем тромб высушивают и взвешивают.
Кроме массы, тромб характеризуют с помощью оценочной шкалы, подобной шкале, описанной в работе Вгоегата и соавт.
У кроликов, которых лечат носителем, масса тромба составляет 160 ± 30 мг. Внутривенное введение соединения, описанного в примере 3, приводит к доза-зависимому снижению массы тромба. У кроликов, которых лечат низкой, средней и высокой дозами тест-соединения, масса тромба составляет 125 + 26 мг, 61 ± 23 мг и 20 ± 8 мг, соответственно. Оценка содержимого тромба у кроликов, которых лечат низкой дозой тест-соединения, показывает, что пережатый участок полой вены содержит плотные сгустки среднего размера и немного крови. Оценка содержимого тромба у кроликов из группы, которую лечат высокой дозой, показывает, что участок полой вены, который пережимают, обычно содержит только микротромбы и кровь.
Эпидермальное кровотечение в группе, которую лечат носителем, возрастает от базового значения 169 ± 19 с до 280 ± 39 с через 5 мин после начала инфузии носителя. Эпидермальное кровотечение в группе, которую лечат низкой дозой, возрастает от базового значения 248 ± 34 с до 540 ± 60 с через 5 мин после введения тест-соединения. Эпидермальное кровотечение в группе, которую лечат средней дозой, возрастает от базового значения 269 ± 33 с до 552 ± 48 с через 5 мин после введения тестсоединения. Эпидермальное кровотечение в группе, которую лечат высокой дозой, возрастает от базового значения 129 ± 13 с до 452 ± 77 с через 5 мин после введения тест-соединения.
АЧТВ увеличивается от значения перед началом лечения 25 ± 2 с до значения 35 ± 2 с через 15 мин после введения низкой дозы тестсоединения, от значения перед началом лечения 28 ± 2 с до значения 60 ± 3 с через 15 мин после введения средней дозы тест-соединения и от значения перед началом лечения 24 ± 1 с до значения 58 ± 3 с через 15 мин после введения высокой дозы тест-соединения. Введение тестсоединения приводит к более значительному увеличению ТВ, чем АЧТВ.
Резюмируя, можно сказать, что результаты данных экспериментов показывают, что соединение, описанное в примере 3, приводит к значительному доза-зависимому снижению тромботического ответа на комбинацию венозного стаза (застоя) и введения тромбопластина. Данный эффект сопровождается увеличением времени эпидермального кровотечения и АЧТВ и ТВ суррогатных маркеров. Данные эффекты не сопровождаются никакими изменениями частоты сердечных сокращений и кровяного давления.
Пример 92. [3-{5-Хлор-3-(№(проп-2-енил)№2-пиридиниламинокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидин дигидрохлорид.
а) Бензил 3-хлор-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензоат.
К смеси 3-хлор-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензойной кислоты (3,80 г, 13,3 ммоль) и оксалилхлорида (5,8 мл, 66 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) добавляют 0,05 мл Ν,Νдиметилформамида в качестве катализатора. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривают под вакуумом, разбавляют метиленхлоридом и проводят реакцию взаимодействия с бензиловым спиртом (1,38 мл, 13,3 ммоль) и 4(^№диметиламино)пиридином (1,60г, 13,3 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре раствор промывают разбавленным водным раствором НС1, разбавленным водным раствором NаНСО3 и солевым раствором, сушат над №28О4 и фильтруют. 3 атем фильтрат упаривают под вакуумом, что приводит к получению масла золотистого цвета с количественным выходом.
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц,
СБС13) δ 7,64 (т, 1 Н, 1 = 1,5 Гц), 7,45-7,28 (м,
159
160
6Н), 7,02 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 0,98 (с, 9Н), 0,22 (с, 6Н).
б) Бензил 3-хлор-5-гидроксибензоат.
1,0М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (26,6 мл, 26,6 ммоль) добавляют к чистому бензиловому сложному эфиру, полученному на стадии а) (5,00 г, 13,3 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и упаривают под вакуумом. Неочищенный продукт растворяют в метиленхлориде, раствор промывают разбавленным водным раствором №1НС03, сушат над Να2804 и фильтруют. 3атем упаренный фильтрат несколько раз промывают гексаном и сушат под вакуумом, что приводит к получению продукта в виде масла золотистого цвета (3,40 г, 98%).
Данные1 Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, СЭС13) δ 7,35 (м, 7Н), 7,1 (т, 1Н, 1 = 2,1 Гц), 5,28 (с, 2Н).
в) Бензил 3-хлор-5-(3-гидроксипропокси) бензоат.
К раствору продукта, полученного на стадии б) (8,80 г, 33,0 ммоль) и 3-бром-1-пропанола (2,9 мл, 33 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) добавляют карбонат цезия в твердом виде (12 г, 37 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при 50°С дополнительно добавляют 3-бром-1пропанол (3,3 ммоль) и карбонат цезия (3,3 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение дополнительных 2 ч. После добавления дополнительного 3-бром-1-пропанола и карбоната цезия (по 3,3 ммоль каждого) реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 65°С, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают под вакуумом, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, органический слой сушат над Να2804 и фильтруют. Из упаренного фильтрата затем получают продукт бензил 3-хлор-5-(3-гидроксипропокси) бензоат (5,96 г, 56%).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1)С1;) δ 7,63 (т, 1Н, 1 = 1,5 Гц), 7,48 (дд, 1Н, 1 =
2,4 Гц, 1,4 Гц), 7,46-7,31 (м, 5Н), 7,09 (т, 1Н, 1 = 2,4 Гц), 5,35 (с, 2Н), 4,14 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 3,85 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,05 (пентет, 2Н, 1 = 6,0 Гц).
г) Бензил 5-[3-(1,3-диоксоизоиндолин-2илокси)-пропокси]-3-хлорбензоат.
Раствор продукта, полученного на стадии в) (5,96 г, 18,6 ммоль), трифенилфосфина (5,40 г, 20,5 ммоль) и Ν-гидроксифталимида (2,10 г, 20,5 ммоль) в тетрагидрофуране (186 мл) охлаждают до 0°С и медленно проводят реакцию с диэтилазодикарбоксилатом (3,50 мл, 22,3 ммоль). После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 16 ч реакцию концентрируют под вакуумом и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетат в гексане), что приводит к получению продукта (5,18 г, 60%).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц,
С1)С1;) δ 7,83 (дд, 2Н, 1 = 5,6 Гц, 3,1 Гц), 7,75 (дд, 2Н, 1 = 5,6 Гц, 3,1 Гц), 7,63 (т, 1Н, 1 = 1,5 Гц), 7,51 (дд, 1Н, 1 = 2,4 Гц, 1,4 Гц), 7,40 (м, 5Н), 7,12 (т, 1Н, 1 = 2,3 Гц), 5,35 (с, 2Н), 4,41 (т, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 4,28 (т, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 2,25 (пентет, 2Н, 1 = 6,1 Гц).
д) Бензил 5-[3-(аминоокси)пропокси]-3хлорбензоат.
К раствору продукта, полученного на стадии г) (1,00 г, 2,15 ммоль) в тетрагидро фуране (20 мл) добавляют 40% водный раствор метиламина (0,148 мл, 1,72 ммоль). После перемешивания в течение 25 мин при 0°С реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток распределяют между метиленхлоридом и водой, сушат органический слой над Να2804 и фильтруют. Упаренный фильтрат затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (40% этилацетат в гексане), что приводит к получению продукта бензил 5-[3-(аминоокси)пропокси]-3хлорбензоата (0,576 г, 80%).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц, СОС13) δ 7,62 (т, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,48 (дд, 1Н, 1 =
2,4 Гц, 1,4 Гц), 7,45-7,32 (м, 5Н), 7,08 (т, 1Н, 1 = 2,1 Гц), 5,35 (с, 2Н), 4,07 (т, 2Н, 1 = 6,3 Гц), 3,82 (т, 2Н, 1 = 6,3 Гц), 2,07 (пентет, 2Н, 1 = 6,3 Гц).
е) Бензил 5-[3-Щ,№-ди-(трет-бутоксикарбонил)амидиноаминоокси}пропокси]-3 -хлорбензоат.
Раствор продукта, полученного на стадии д) (0,710 г, 2,10 ммоль) и Ν,Ν'-бисСгретбутоксикарбонил)амидинопиразола (0,724 г, 2,30 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) перемешивают в течение 3 суток при комнатной температуре и упаривают под вакуумом. Твердый продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (20% диэтиловый эфир в петролейном эфире), что приводит к получению соединения бензил 5-[3-Щ,№-ди-(трет-бутоксикарбонил)амидиноаминоокси}пропокси] -3 хлорбензоата (0,83 г, 69%).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, С1)С1;) δ 9,08 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,62 (т, 1Н, ί= 1,6Гц), 7,47(дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 1,4 Гц), 7,45-7,32 (м, 5Н), 7,09 (т, 1Н, 1 = 2,1 Гц), 5,35 (с, 2Н), 4,23 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 4,10 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,18 (пентет, 2Н, 1 = 6,2 Гц), 1,49 (с, 18Н).
ж) 5-[3-Щ,№-ди-(трет-бутоксикарбонил) амидиноаминоокси} пропокси] -3 -хлорбензойная кислота.
К раствору продукта, полученного на стадии е) (2,80 г, 4,85 ммоль) в этаноле (48 мл) добавляют 2н. водный раствор №0Н (22 мл, 44 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и удаляют этанол под вакуумом. Оставшийся раствор подкисляют до рН 3 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат над Να2804, фильтруют, упаривают фильтрат и очищают твердый продукт с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане), что приводит к по161
162 лучению соединения 5-|3-{МИ-ди-(третбутоксикарбонил)амидиноаминоокси} пропокси]-3-хлорбензойной кислоты (1,50 г, 64%).
Данные 1Н-ЯМР-спектра: (300 МГц,
СИС13) δ 9,10 (с, 1Н), 8,73 (ушир. с, 1Н), 7,69 (ушир. с, 1Н), 7,66 (т, 1Н, 1 = 1,5 Гц), 7,50 (дд, 1Н, 1 = 2,3 Гц, 1,3 Гц), 7,12 (т, 1Н, 1 = 2,3 Гц), 4,24 (т, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 4,12 (т, 2Н, 1 = 6,2 Гц), 2,20 (пентет, 2Н, 1 = 6,1 Гц), 1,50 (с, 18Н).
Масс-спектр (ίΧΜ3, Ε3Ι), рассчитано для С21Н30Ы3О8С1: 288,0 (М-2 Вос+Н). Найдено: 288,2.
з) [3 -{ 5 -Хлор-3 -(Ν-( проп-2 -енил )-Ν -2пиридиниламинокарбонил)фенокси}пропоксиамино]карбоксамидин дигидрохлорид.
Раствор продукта, полученного на стадии ж) (0,032 г, 0,066 ммоль), бензотриазол-1-илокси-три-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (0,032 г, 0,072 ммоль) и триэтиламина (0,01 мл, 0,07 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) добавляют в сосуд, содержащий смолу диэтиламинометил-полистирол (0,06 г) и аллиламинопиридин (0,011 г, 0,08 ммоль). Реакцию ведут при встряхивании в течение 3 суток, выливают на силикагель \Уа1ег5 Зер-Рак (2 г) и элюируют продукт с помощью 5-15% метанола в метиленхлориде. Содержащие продукт фракции объединяют, промывают 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором NаНСО3 и сушат над №ь3О4. Декантированный раствор упаривают под вакуумом, получая прозрачное масло, которое растворяют в метиленхлориде (2,0 мл), обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл) и встряхивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Раствор упаривают под вакуумом и очищают твердый продукт на силикагеле \Уа1ег5 Зер-Рак (2 г) (5-10% метанол в метиленхлориде, насыщенном ΝΗ3) и превращают в соль хлористо-водородной кислоты, используя 4н. НС1, с получением целевого соединения (0,010 г, 28%).
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, СИС13) δ 10,90 (ушир. с, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,18 (д, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,72 (ушир. с, 4Н), 7,29 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 5,15 (м, 2Н), 4,57 (д, 1 = 5,4 Гц, 2Н), 4,22 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н).
Масс-спектр (Εί’Μ3), рассчитано для С19Н21СШ5О3: 403,9 (М+Н). Найдено: 404,2.
Пример 93. [3-{5-Хлор-3-(№метил)-№(2трифторметилоксифенил)аминокарбонилфенокси}пропоксиамино]карбоксамидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из соединения 5-[3 - {НИ-ди-(трет-бутоксикарбонил) амидиноаминоокси}пропокси] -3 -хлорбензойной кислоты (стадия ж примера 92) и №метил-2(трифторметил)анилина способом, аналогичным описанному для стадии з) примера 92.
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц,
СИС13) δ 11,07 (ушир. с, 1Н), 7,68 (ушир. с, 4Н),
7,41 (м, 3Н), 6,97 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 1,98 (м, 2Н).
Масс-спектр (Εί’Μ3), рассчитано для С19Н20С1Р3И4О4: 461,8 (М+Н). Найдено: 461,3.
Пример 94. [3-{5-Хлор-3-(№метил)-№(2пиридинил)аминокарбонилфенокси}пропоксиамино]карбоксамидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из соединения 5-[3-{^№-ди-(трет-бутоксикарбонил) амидиноаминоокси} пропокси] -3 -хлорбензойной кислоты (стадия ж примера 92) и 2метиламинопиридина способом, аналогичным описанному для стадии з) примера 92.
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц,
СИС13) δ 11,10 (ушир. с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,70 (ушир. с, 4Н), 7,01 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,77 (м, 2Н), 4,17 (м, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 2,05 (м, 2Н).
Масс-спектр (^Μ3), рассчитано для С17Н25СШ5О3: 378,8 (М+Н). Найдено: 378,3.
Пример 95. [3-{5-Хлор-3-(Ы-этил)-Ы-(2фторфенил)аминокарбонилфенокси}пропоксиамино]карбоксамидин гидрохлорид.
Требуемое соединение получают из соединения 5-[3-{^№-ди-(трет-бутоксикарбонил) амидиноаминоокси}пропокси]-3-хлорбензойной кислоты (стадия ж примера 92) и №этил-2фторанилина способом, аналогичным описанному для стадии з) примера 92.
Данные Ή-ЯМР-спектра: (300 МГц, СИС12) δ 11,13 (ушир. с, 1Н), 7,72 (ушир. с, 4Н), 7,50 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,05 (м, 3Н).
Масс-спектр (Εί’Μ3), рассчитано для С19Н22С1Р^О3: 409,8 (М+Н). Найдено: 409,4.
Пример 96. Ингибирование ίη νίίτο очищенных ферментов.
Соединения, соответствующие примерам 92-95, тестируют в отношении ингибирования тромбина и Рха способами, описанными выше в примере 87. Результаты приводят в табл. 3 ниже.
Таблица 3
Результат анализа, К1 (нМ) или (% ингибирования при концентрации [нМ])
Соединение (пример №) Тромбин Рха
92 800 >14000
93 540 >14000
94 1040 >14000
95 66 >14000
Теперь, когда данное изобретение полностью описано, компетентным специалистам в данной области будет понятно, что то же самое может быть выполнено в широком и эквивалентном диапазоне условий, препаратов и других параметров без нарушения объема изобретения или какого-либо из вариантов его осуществления. Все патенты и публикации, приведенные в данном контексте, полностью введены в
163
164 текст данного описания в виде ссылки во всей их полноте.
В заключение следует отметить, что приведенные в описании изобретения результаты могут быть воспроизведены с использованием широкого диапазона условий, способов и других параметров, не выходя за пределы области изобретения или любого из описанных вариантов воплощения изобретения. Все цитированные в данном описании патенты и публикации включены в данный текст в качестве ссылок.
Приложение
Структурные формулы некоторых соединений согласно изобретению 3-[3-(2-Хлорфенилсульфонилокси)-5 -метилфенокси]пропоксигуанидин
3-[3-(2-метоксифенилсульфонилокси)-5 метилфенокси] пропоксигуанидин
3-[5-метил-3 -(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид
3-[3-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5 -метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид
3-[3-(5-изохинолинилсульфонилокси)-5 метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид
3-[5-метил-3 -(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид
{1 - [[5-метил-3 -(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси] метил] циклопропилметокси}гуанидин гидрохлорид
{1-[[5-метил-3-(2-цианофенилсульфонилокси)фенокси] метил] циклопропилметокси} гуанидин ацетат
{3-[5-метил-3 -(2-(4-морфолинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси} гуанидин гидрохлорид
{3-[5-метил-3 -(2-(фенилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси} гуанидин гидрохлорид
{3-[5-метил-3 -(2-(4-этилоксикарбонилпиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси } гуанидин гидрохлорид
{3-[5-метил-3 -(2-(4-карбоксилпиперидин1-илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропокси} гуанидин
3-[5-метил-3 -(3 -метилхинолинил-8сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин
3-[5-метил-3 -(2-(4-метилсульфонилпиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид
165
166 {3- [5-метил-3 -(2-(4-(2-пиримидинил) пиперазин- 1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропокси} гуанидин гидрохлорид
3-[5-метил-3 -(2-(Ν-этил-Ν-(пиридилметил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид
3-[5-метил-3-(2-(4-этилпиперазин-1 илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид
3-[5-метил-3-(2-(N-(2-цианоэтил)-N-(3пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид
3-[5-метил-3 -^-^-^-этоксикарбонилэтил)-N-бензиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидро-
3-[5-метил-3 -^-^Дэтоксикарбонилэтил)N-(2-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид
3-[5-метил-3-(2-(4-(этоксикарбонилметил) пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид
{3-[5-метил-3 -(2-(4-(карбоксиметил)пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропокси} гуанидин
3-[5-метил-3-(2-(4-(2-пиридил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид о о — Ν
3-[5-метил-3-(2-(4-фенилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид
3-[5-метил-3-(2-(4-бензилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид
3-[5-метил-3-(2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид
3-[5-метил-3-(2-(N-(2-цианоэтил)-N-(2фуранилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин
167
168
3-[5-метил-3 -(2-(4-метилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид
3-[5-метил-3 -(2-(N-бензил-N-(2-(N,Nдиметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид
3-[5-метил-3 -(2-(N-метил-N-(3 -пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид
3-[5-метил-3 -(2-(2-(4-морфолинил)этиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид
3-[5-метил-3 -(2-(4-этоксикарбонил-1 пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид
3-[5-метил-3 -(2-(4-пиридилметиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин

Claims (46)

1. Соединение формулы I
К2 или его сольват, гидрат, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где
К1 является фенильной, нафтильной, дигидродиоксобензо [Ь]тиофенильной или гетероарильной группой, каждая из которых может быть необязательно замещена, по крайней мере, одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-6алкила, гидрокси, нитро, трифторметила, трифторметокси, галогена, С1-6алкокси, циано, амино, гидроксиамино, моно(С1-6)алкиламино, ди(С1-6)алкиламино, гетероцикла, арил(С1-6)алкокси, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилкарбонила, арилсульфонила и К13К14Ы8О2, где
К13 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, арила, необязательно замещенного С1-6 алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, ар(С1-6)алкила, в котором арильная группа необязательно замещена С1-6 алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, гетероцикла, необязательно замещенного бензилом или С1-6алкилом, гетероцикло(С1-6)алкила, карбокси(С1-6)алкила, С1-6 алкоксикарбонил(С1-6)алкила, циано(С1-6)алкила, гидрокси(С1-6)алкила, С1-6алкокси(С1-6)алкила, моно- и ди(С1-6)алкиламино-(С1-6)алкила, или К13 и К14 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием четырех-семичленного цикла, необязательно содержащего, по крайней мере, один гетероатом, кроме указанного азота, такой как кислород, сера или азот (ЫК15), причем указанный цикл является насыщенным и содержит, по крайней мере, один необязательный заместитель, причем указанные необязательные заместители и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Сц6алкила, арила, необязательно замещенного С1-6алкокси, ар(Сц6) алкила, гетероцикла, карбокси(С1-6)алкила, С1-6 алкоксикарбонил(С1-6)алкила, карбокси, С1-6 алкоксикарбонила, карбоксамидо, С1-6алкоксисульфонамидо, сульфонамидо, С1-6алканоила и С 1-6алкилсульфонила;
Ζ представлена одной из групп -ЫК108О2-, -8О2ЫК10-, -О8О2-, -8О2О-, -ОСН2-, -СН2О-, -ЫК10СО- или -СОЫК10-;
К4 представлен водородом, алкилом, галогеном, гидроксиалкилом, амино, алкокси или гидрокси;
К2 и К3 каждый являются водородом;
Υ обозначает одну из групп -О-, -ЫН-, -8или -СН2-;
169
170
Х - кислород или ΝΗ;
К6 и К7 обозначают водород;
К12 обозначает водород или С1-6алкил;
К8 и К11, каждый независимо, являются водородом, гидрокси, гидрокси метилом, алкокси или К8 и К11 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно от 2 до 5;
К10 - водород или С1-6алкил;
Ка, Кь и Кс независимо являются водородом, С1-6алкилом или -СО2К группой;
К - С1-6алкил;
η равно от 0 до 8, т равно от 0 до 4.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К1 обозначает фенил или нафтил, каждый из которых необязательно может быть замещен, как определено в п. 1.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что К1 обозначает гетероарил, необязательно имеющий, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, включающей гидрокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, галоген, С1-6алкокси, С1-6алкил, амино, моно(С1-6)алкиламино, ди(С1-6)алкиламино или цианогруппу.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К1 обозначает пиридил, пиразолил, тиофенил, хроменил, бензоксазолил, бензтиадиазолил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил или тетрагидрохинолинил, каждый из которых необязательно может иметь один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, нитро, трифторметила, трифторметокси, галогена, С1-6алкокси, С1-6алкила, амино, моно(С1-6)алкиламино, ди(С1-6)алкиламино и циано.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Υ является -О- или -ИН-.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Υ является -О-.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ζ обозначает -8Ο2ΝΒ10-, -8О2О- или -СН2О-.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ка, Кь и Кс являются атомом водорода.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что η равно от 1 до 4.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что т равно 0, 1, 2 или 3.
11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что т и η каждый равен нулю, а К7, К8, К11 и К12 каждый является атомом водорода.
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что К2 и К3 являются атомом водорода и К4 метил или хлор.
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К1 является одной из следующих групп: фенил, нафтил, пиридинил, тиофенил (то есть тиофен), хиназолинил, хинолинил или тетрагидрохинолинил, каждая из которых необязательно имеет один или два заместителя, выбранных из гидрокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, галоген, С1-6алкил, фенил, С1-6 алкокси, амино, моно(С1-4)алкиламино, ди(С1-4) алкиламино, гидроксиамино, С6-10ар(С1-6)алкок си, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилсульфонил, С1-6 алкилсульфинил, циано и К13К1ФЫ8О2-;
К13 и К14 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, арил, необязательно замещенный С1-6алкил, С1-6 алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, арС1-6алкил, в котором арильная группа необязательно замещена С1-6алкил, С1-6 алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, гетероцикла, необязательно замещенного бензилом или С1-6алкилом, гетероцикло(С1-6) алкила, карбокси(С1-6)алкила, С1-6алкоксикарбонил(С1-6)алкила, циано(С2-6)алкил, гидрокси (С2-6)алкил, С1-6алкокси(С2-6)алкил, моно- и диалкиламино(С2-6)алкил, или К13 и К14 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием четырех-семичленного цикла, необязательно содержащего, по крайней мере, один гетероатом, кроме указанного азота, такой как кислород, сера или азот (ΝΒ15), причем указанный цикл является насыщенным и содержит один или два необязательных заместителя, причем указанные необязательные заместители и К15 независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-6алкил, ар(С1-6)алкил, гетероцикл, С1-6алкоксикарбонил (С1-6)алкил, карбокси, (С1-6)алкоксикарбонил, карбоксамидо, С1-6алканоил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкоксисульфонил и сульфонамидо;
Ζ представлена одной из следующих групп: -8О2О-, -8Ο2ΝΒ10-, -СН2О- или -оСн2-;
К4 обозначает водород, С1-4алкил, галоген, гидрокси(С1-4)алкил или С4-4алкокси;
К10 - водород или алкил;
Υ является одной из групп: -О-, -8- или -ΝΗ-; и
Ка, Кь и Кс каждый представлен водородом или С1-4алкилоксикарбонилом.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К1 - одна из следующих групп: фенил, нафтил, пиридил, тиофенил, хинолинил или изохинолинил, необязательно замещенные одной или двумя группами: хлор, метокси, метил, трифторметил, циано, нитро или амино;
Ζ - одна из групп: -8О2О-, ^О^К10-, -СН2О- или -ОСН2-;
К2 и К3 обозначают водород;
К4 - водород, метил или метокси; Υ - одна из групп: -О- или -ΝΗ-; Ка, Кь и Кс являются водородом; К6 и К7 обозначают водород;
К12 обозначает водород или С1-6алкил;
К8 и К11 независимо представлены водородом, гидрокси, гидроксиметилом или С1-4алкокси, или К8 и К11 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 2, 3 или 4;
К10 является водородом или С1-6алкилом; η равно от 0 до 4, т равно 0, 1, 2 или 3.
15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К1 обозначает фенил, замещенный С1-6 алкилсульфонилом, фенилсульфонилом или К13К1ФЫ8О2-, где К13 и К14 независимо выбирают
171
172 из группы, включающей водород, С1-6алкил, С2-6 алкенил, С6-10арил, необязательно замещенного С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, С6-10ар(С1-4)алкил, в котором арильная группа необязательно замещена С1-6 алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4) алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4) алкиламино(С2-6)алкил или К13 и К14 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены с образованием гетероциклического цикла, который выбирают из группы, включающей Ν-морфолино, Ν-пиперазинил (причем Ν' необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, С6-10арил, С6-10арил(С1-6) алкил, С1-6алкилсульфонил или С1-6алкилкарбонил), Ν-пирролил, Ν-пиперидинил, Νпирролидинил, Ν-дигидропиридил, Ν-индолил, в которых указанный гетероциклический цикл может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями С1-4алкил, С6-10арил, необязательно замещенный С1-6алкокси, С6-10ар (С1-4)алкил, гетероцикл, карбокси(С1-6)алкил, С14 алкоксикарбонил(С1-4)алкил, карбокси, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамидо, С1-6алканоил или С1-6алкилсульфонил;
Ζ - одна из групп: -8О2О-, -8О^К10-, -СН2О- или -ОСН2-;
К2 и К3 - водород;
К4 - одна из групп: водород, метил или метокси;
Υ - одна из групп: -О- или -ΝΙ Ι-;
Ка, КЬ и Кс являются водородом, С1-6 алкилом или группой -СО2Км;
Км - С1-6алкил;
К6 и К7 обозначают водород;
К12 обозначает водород или С1-6алкил;
К8 и К11 независимо являются водородом, гидрокси, гидроксиметилом или С1-4алкокси, или К8 и К11 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 2, 3 или 4;
К является водородом или алкилом; η равно от 0 до 4, а т равно 0, 1, 2 или 3.
16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что фрагмент -Ζ-К1 присоединен к бензольному кольцу в мета-положении относительно Υ.
17. Соединение формулы К24 °ν° /¼ (НА) ЫН или его сольват, гидрат, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где
К21 - фенил, нафтил, тиофенил, хинолинил или изохинолинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, которые независимо выбраны из группы, включающей галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси, метокси, трифторметил, циано, нитро или амино; и если К21 является фенильной группой, то указанная фенильная группа необязательно может быть замещена С1-6 алкилсульфонилом, арилсульфонилом или К22К23№О2-группой, где К22 и К23 независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-6 алкил, С6-10арил, необязательно замещенный С1-6 алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбокси группой, С6-10ар(С1-4)алкил, в котором арильная группа необязательно замещена С1-6 алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбокси группой, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С 1-6)алкил, С 1-4алкоксикарбонил(С 1-4) алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил, или К22 и К23 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического цикла, который выбран из группы, включающей Ν-морфолино, Ν-пиперазинил (причем Ν' необязательно может быть замещен на С1-6 алкил, С6-10арил, С6-10арил(С1-6)алкил, С1-6алкилсульфонил или С1-6-алкилкарбонил), Νпирролил, Ν-пиперидинил, Ν-пирролидинил, Νдигидропиридил, Ν-индолил, в которых указанный гетероциклический цикл может быть необязательно замещен одной или двумя группами, такими как С1-4алкил, С6-10арил, необязательно замещенный С1-6алкокси, С6.10ар(С1.4) алкил, гетероцикл, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, карбокси, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамидо, С1-6алканоил или С1-6алкилсульфонил;
К24 - водород или С1-4алкил;
Υ' - одна из групп -О- или -№Н-;
а равно 0, 1 или 2;
X' представлен -О- или -ΝΙ Ι-.
18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что К24 обозначает метил, Υ'- О и а равно 1.
19. Соединение формулы или его сольват, гидрат, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где
К21 обозначает одну из групп: фенил, нафтил, тиофенил, хинолинил или изохинолинил, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси, метокси, трифторметил, циано, нитро или амино, и если К21 является фенильной группой, то указанная фенильная группа необязательно может быть замещена следующими заместителями: С1-6алкилсульфонил, С6-10арилсульфонил или К22К23№8О2-, где К22 и К23 независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-6 алкил, С6-10арил, необязательно замещенный С1-6 алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, С6-10ар(С1-4)алкил, в котором
173
174 арильная группа необязательно замещена С1-6 алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, пиридил, пиридил(С1-4)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4) алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил, или В22 и В23 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического цикла, который выбран из группы, включающей Ν-морфолино, Ν-пиперазинил (причем Ν' необязательно замещен следующими группами: С1-6алкил, С6-!0арил, С6-10арил(С1-6)алкил, С1-6алкилсульфонил или С1-6алкилкарбонил), Νпирролил, Ν-пиперидинил, Ν-пирролидинил, Νдигидропиридил, Ν-индолил, в которых указанный гетероциклический цикл может быть необязательно замещен одной или двумя группами, такими как С1-4алкил, С6-10арил, необязательно замещенный С!-6алкокси, С6-10ар(С1-4) алкил, гетероцикл, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, карбокси, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамидо, С1-6алканоил, С1-6 алкилсульфонил;
В24 - водород или С1-4алкил;
X' - -О- или -ΝΉ-,
Υ' - одна из групп: -О- или -ΝΉ- , а
Ь равно 0, 1 или 2.
20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой
3-[3-(2-хлорфенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропоксигуанидин;
3-[3-(2-метоксифенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-(5-хлор-2-метоксифенилсульфонилокси)-5 -метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-(5-изохинолинилсульфонилокси)-5 метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-[2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси] фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
1 -[[5-метил-3 -(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(4-морфолинилсульфонил) фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(фенилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-этилоксикарбонил)пиперидин-1-илсульфонилфенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(4-карбоксилпиперидин-1 илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(3 -метилхинолинил-8-сульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин диацетат;
3-[5-метил-3 -(2-(4-метилсульфонилпиперазин-1-илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-(2-пиримидинил)пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-^ -этил-Ν-(4 -пиридилме тил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν-(2-цианоэтил )-Ν-(3 пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν-(2-этоксикарбонилэтил)-№бензиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(№(этоксикарбонилметил)-№(2-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-(этоксикарбонилметил) пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(4-(карбоксиметил)пиперазин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(2-(4-(2 -пиридил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-фенилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(4-бензилпиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(№(2-цианоэтил)-№(2фуранилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(2-(4 -метилпиперазинилсуль фонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -бензил-№(2 -(Ν,Νдиметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(№метил-№(3-пиридилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(2-(4 -морфолинил)этиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид или
175
176
3-[5-метил-3-(2-(4-пиридилметиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин или их гидрохлориды или ацетаты.
21. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1-[[5-метил-3-(2(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметоксигуанидин или его сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1-[[5-метил-3-(2(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметоксигуанидин гидрохлорид.
23. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ζ представлен группой -Мк10СО-.
24. Соединение по п.23, отличающееся тем, что К1 является одной из следующих групп: фенил, нафтил, пиридинил, тиофенил (то есть тиофен), хиназолинил, хинолинил или тетрагидрохинолинил, каждая из которых необязательно имеет один или два заместителя, выбранных из гидрокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, фенил, амино, моно(С1-4)алкиламино, ди (С1-4)алкиламино, гидроксиамино, С6-10ар(С1-6) алкокси, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилсульфинил, циано и К13К14Ы8О2-;
К13 и К14 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, арил, необязательно замещенный С1-6алкил, С1-6 алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, ар(С1-6)алкил, в котором арильная группа необязательно замещена С1-6алкил, С1-6 алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, гетероцикл, необязательно замещенный бензилом или С1-6алкилом, гетероцикло (С1-6)алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-6алкоксикарбонил(С1-6)алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси (С2-6)алкил, С1-6алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-6)алкиламино(С2-6)алкил, или К13 и К14 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием четырехсеми-членного цикла, необязательно содержащего, по крайней мере, один гетероатом, кроме указанного азота, такой как кислород, сера или азот (ΝΗ15), причем указанный цикл является насыщенным и необязательно содержит один или два заместителя, причем указанные необязательные заместители и К15 независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-6алкил, ар(С1-6)алкил, гетероцикл, С1-6алкоксикарбонил (С1-6)алкил, карбокси, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамидо, С1-6алканоил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкоксисульфонил и сульфонамидо;
К4 обозначает водород, С1-4алкил, галоген, гидрокси(С1-4)алкил или С1-4алкокси;
Υ является одной из групп: -О-, -8- или
-ΝΉ-; и
Ка, КЫ и Кс каждый представлен водородом или С1-4алкилоксикарбонилом.
25. Соединение по п.24, отличающееся тем, что К1 является одной из следующих групп: фенил, нафтил, пиридил, тиофенил, хинолинил или изохинолинил, каждая из которых необязательно имеет один или два заместителя, выбранных из хлора, метокси, метила, трифторметила, трифторметокси, циано-, нитро- или аминогруппы,
К4 обозначает водород, метил, метокси или хлор;
Υ является одной из групп: -О- или -Ν4-; Ка, КЫ и Кс представлены водородом;
η равно от 0 до 4, а т равно 0, 1, 2 или 3.
26. Соединение по п.23, отличающееся тем, что К1 является фенилом, который замещен С1-6алкилсульфонилом, фенилсульфонилом или К13К14К8О2-, где К13 и К14 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкил, С2-6 алкенил, С640арил, необязательно замещенного С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, С6-10ар(С1-6)алкил, в котором арильная группа необязательно замещена С1-6 алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, пиридил, пиридил(С1-4) алкил, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4) алкил, циано(С2-6)алкил, гидрокси(С2-6)алкил, С1-4алкокси(С2-6)алкил, моно- и ди(С1-4)алкиламино(С2-6)алкил или К13 и К14 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены с образованием гетероциклического цикла, который выбирают из группы, включающей Ν-морфолино, Ν-пиперазинил (причем Ν' необязательно замещен следующими группами: С!-6алкил, С6-10арил, С6-10арил(С1-6) алкил, С1-6алкилсульфонил или С1-6алкилкарбонил), Ν-пирролил, Ν-пиперидинил, Ν-пирролидинил, Ν-дигидропиридил, Ν-индолил, в которых указанный гетероциклический цикл может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями С1-4алкил, С640арил, необязательно замещенный С1-6алкокси, С640ар (С1-4)алкил, гетероцикл, карбокси(С1-6)алкил, С1-4алкоксикарбонил(С1-4)алкил, карбокси, С1-6 алкоксикарбонил, карбоксамидо, С1-6алканоил или С1-6алкилсульфонил;
К4 - водород, метил, хлор или метокси;
Υ - одна из групп: -О- или -ΝΉ-;
Ка, КЫ и Кс являются водородом, алкилом или группой -СО2К,
К“ - С1-6алкил;
К6 и К7 обозначают водород;
К12 обозначает водород или С1-6алкил;
К8 и К11 независимо являются водородом, гидрокси, гидроксиметилом или С1-4алкокси, или К8 и К11 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно 2, 3 или 4;
η равно от 0 до 4, а т равно 0, 1, 2 или 3.
27. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой
3-[3-(5-хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
177
178
3-[3-(2-цианофенилсульфонилокси)-5метилфенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(1,2,3,4-тетрагидрохинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин ацетат;
соль 3 -[5-гидроксиметил-3 -(хинолинил-8сульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидина и уксусной кислоты;
1 -[[5-метил-3 -(2-цианофенилсульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметоксигуанидин ацетат;
1 -[[5-метил-3 -(хинолинил-8-сульфонилокси)фенокси]метил]циклопропилметоксигуанидин ацетат;
3-[5-метил-2-(2-(4-ацетилпиперазин-1 илсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ы-метилфенетиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метокси-3-(2 -метилсульфо нилфе нилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-этил-3 -(2-метилсульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
2- гидрокси-3-[5-метил-3 -(2-метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси]пропоксигуанидин;
3- [3-(2,4-бис(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(3 -метилсульфонил)фенилсульфонилоксифенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-((2-хлор-4-метилсульфонил)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[(3-(6-(2,3-дигидро-1,1-диоксобензо [Ь]тиофен)сульфонилокси)-5-метилфенокси) пропокси]гуанидин трифторацетат;
3-[5-метил-3-[2-(Ы-гидрокси)аминофенилсульфонилокси]фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-[2-аминофенилсульфонилокси]фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-(2-(4-бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин;
3-[3-(2-(3-бифенилметокси)фенилсульфонилокси)-5-метилфенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
1-[(3-бензилокси-5-метилфенокси)метил] циклопропилметоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(бис(2-метоксиэтил)аминосульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(Ы-этил-3,4-(метилендиокси)анилиносульфонилфенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-Ν -метил-(3,4-диметоксифенил)этиламиносульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -((3 -этоксикарбонил-1 -пиперидиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -((3 -карбоксипиперидиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -((2-метоксикарбонил-1 -пирролидиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(2-карбокси-1 -пирролидиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -метил-Ν -этоксикарбонилметил)аминосульфонилфенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Х-метил-К-(2-(2 -пиридил) этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν-пропил-Ν-(2 -(2-пиридил)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -метил-Ν-(4-метоксифенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -метил-Ν-(4-метоксикарбонилфенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(N,N-бис(2-цианоэтил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -метил-Ν-(2-(4-пиридил) этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(N,N-бис(этоксикарбонилметил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3-(2-(N,N-бис(карбоксиметил) аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -метил-Ν-(4-карбоксифенил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν-(2-карбоксиэтил )-Ν бензиламиносульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -этил-Ν-(1 -бензил-3 пирролидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(Ν -метил-Ν-(1 -метил-4 пиперидинил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин дигидрохлорид;
179
180
3-[5-метил-3 -(2-(Ν^τπί-Ν-(2-(Н№диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси] пропоксигуанидин дигидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(№метил^-(2-(Н^диметиламино)этил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[5-метил-3 -(2-(4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -илсульфонил)фенилсульфонилокси) фенокси] пропоксигуанидин;
3-[5-метил-3 -(2-(№метил-Ы-(3 -(Ы^-диметиламино)пропил)аминосульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропоксигуанидин;
№метил-^{3-[5-метил-3-(2-(метилсульфонил)фенилсульфонилокси)фенокси]пропокси} гуанидин гидрохлорид;
3-[3-метил-5-^-метил-2-(метилсульфонил)фенилсульфониламино)фенокси]пропоксигуанидин гидрохлорид;
3-[3-(2-хлорфенилсульфонилокси)-5-метилфенокси] пропиламиногуанидин диацетат;
3-[5-метил-3-(2-трифторметилфенилсульфонилокси)фенокси] пропиламиногуанидин гидрохлорид;
3-[3-(5-хлортиофенил-2-сульфонилокси)-5метилфенокси]пропиламиногуанидин ацетат;
3-[3-(2-метоксифенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропиламиногуанидин диацетат;
3-[3-(2-цианофенилсульфонилокси)-5метилфенокси]пропиламиногуанидин ацетат; или их гидрохлорид или ацетат.
28. Соединение формулы IX где К1 является фенильной, нафтильной, дигидродиоксобензо [Ь]тиофенильной или гетероарильной группой, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидрокси, нитро, трифторметила, трифторметокси, галогена, С1-6алкокси, циано, амино, гидроксиамино, моно(С1-6)алкиламино, ди(С1-6)алкиламино, гетероцикла, арил(С1-6)алкокси, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилкарбонила, арилсульфонила и К13К14Ы8О2, где
К13 и К14 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, арила, необязательно замещенного С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, ар(С1-6)алкила, в котором арильная группа необязательно замещена С1-6алкил, С1-6 алкокси, С1-6алкоксикарбонил или карбоксигруппой, гетероцикла, необязательно замещенного бензилом или С1-6алкилом, гетероцикло (С1-6)алкила, карбокси(С1-6)алкила, С1-6алкоксикарбонил(С1-6)алкила, циано(С1-6)алкила, гидро кси (С1-6)алкила, С1-6алкокси(С1-6)алкила, монои ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкила, или К13 и К14 могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием четырех-семи-членного цикла, необязательно содержащего, по крайней мере, один гетероатом, кроме указанного азота, такой как кислород, сера или азот (ЫК15), причем указанный цикл является насыщенным и необязательно содержит один или два заместителя, причем указанные необязательные заместители и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, арила, необязательно замещенного С1-6алкокси, ар(С1-6)алкила, гетероцикла, карбокси (С1-6)алкила, С1-6алкоксикарбонил(С1-6) алкила, карбокси, С1-6алкоксикарбонила, карбоксамидо, С1-6алкоксисульфонамидо, сульфонамидо, С1-6 алканоила и С1-6алкилсульфонила;
Ζ представлена одной из групп -ЫК108О2-, -8О2ЫК_10-, -О8О2-, -8О2О-, -ОСН-, -СН2О-, -ЫК10СО- или -СОЫК10-;
К4 представлен водородом, С1-6алкилом, галогеном, гидрокси(С1-6)алкилом, амино, С1-6 алкокси или гидрокси;
К2 и К3 представлены водородом;
Υ обозначает одну из групп -О-, -ЫН-, -8или -СН2-;
К7 обозначает водород;
К12 обозначает водород или С1-6алкил;
К8 и К11, каждый независимо, является одной из следующих групп: водород, гидрокси, гидроксиметил или С1-6алкокси; или К8 и К11 объединены с образованием -(СН2)Г-, где г равно от 2 до 5;
К10 представлен водородом или С1-6алкилом;
η равно от 0 до 8, а т равно от 0 до 4.
29. Фармацевтическая композиция для ингибирования протеолиза у млекопитающего, отличающаяся тем, что она содержит одно из соединений по пп. 1, 13, 14, 15, 17, 19 или 20 в количестве, эффективном для ингибирования протеолиза, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, отличающаяся тем, что она содержит указанное соединение в количестве, эффективном для ингибирования трипсин-подобной протеазы.
31. Способ ингибирования протеолиза у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п.29.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что ингибируют трипсин-подобную протеазу.
33. Способ лечения тромбоза, ишемии, кровоизлияний или рестеноза у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п.29.
34. Способ ингибирования тромбининдуцированной агрегации тромбоцитов и образования сгустков фибриногена в плазме, отличающийся тем, что млекопитающему вводят композицию по п.29.
181
182
35. Способ ингибирования тромбина в крови, отличающийся тем, что соединение по п.1 добавляют в кровь.
36. Способ ингибирования образования агрегатов тромбоцитов в крови, отличающийся тем, что соединение по п. 1 добавляют в кровь.
37. Способ ингибирования образования тромбов в крови, отличающийся тем, что соединение по п. 1 добавляют в кровь.
38. Устройство для сбора, циркуляции и хранения крови, содержащее эффективное количество соединения, ингибирующего тромбин, или макромолекулы в качестве антикоагулянта, включенные в материалы или физически связанные, по крайней мере, с одним материалом, из которых изготовлено указанное устройство, отличающееся тем, что в качестве указанного ингибитора тромбина в нем использовано, по крайней мере, одно соединение по п. 1.
39. Устройство по п.38, отличающееся тем, что оно представляет собой катетер, устройство для диализа крови, шприцы и пробирки для сбора крови, соединительные линии для циркуляции крови или устройство для искусственного кровообращения.
40. Устройство по п.39, отличающееся тем, что оно представляет собой стент, который можно ввести млекопитающему хирургическим способом.
41. Способ получения аминогуанидинсодержащего соединения по п.1, заключающийся в том, что проводят реакцию взаимодействия аминогуанидина формулы где К9, К^ Кь и Кс определены в п. 1, с карбонилсодержащим соединением формулы где К1 - К4, Ζ, Υ, п, т, К7, К8, К11 и К12 определены в п.1, с образованием амидиногидразона и затем избирательно восстанавливают двойную связь в амидиногидразоне между атомами углерода и азота.
42. Способ по п.41, отличающийся тем, что аминогуанидин формулы VII используют в виде соли как гидрохлорид, ацетат или нитрат.
43. Способ по п.41, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре окружающей среды, а в качестве растворителя используют спирт.
44. Способ по п.41, отличающийся тем, что в реакционную смесь добавляют кислоту.
45. Способ получения алкоксигуанидина по п.1, заключающийся в том, что проводят реакцию взаимодействия алкоксиамина формулы ны в п. 1, с гуанидинилирующим реагентом.
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что в качестве указанного гуанидинилирующего реагента используют аминоиминосульфоновую кислоту, необязательно замещенную 1Н- пиразол-1-карбоксамидинами или Ν,Ν'-бис (трет-бутилоксикарбонил)-8-метилизотиомочевиной.
EA199900544A 1996-11-26 1997-11-26 Производные гуанидина (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция для ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения, способ ингибирования: протеолиза у млекопитающего, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов и образования сгустков фибриногена в плазме, тромбина в крови, образования агрегатов тромбоцитов в крови, образования тромбов в крови, устройство для сбора, циркуляции и хранения крови EA002740B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3182296P 1996-11-26 1996-11-26
PCT/US1997/021649 WO1998023565A2 (en) 1996-11-26 1997-11-26 Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900544A1 EA199900544A1 (ru) 2000-02-28
EA002740B1 true EA002740B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=21861593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900544A EA002740B1 (ru) 1996-11-26 1997-11-26 Производные гуанидина (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция для ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения, способ ингибирования: протеолиза у млекопитающего, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов и образования сгустков фибриногена в плазме, тромбина в крови, образования агрегатов тромбоцитов в крови, образования тромбов в крови, устройство для сбора, циркуляции и хранения крови

Country Status (24)

Country Link
US (5) US6235778B1 (ru)
EP (1) EP0944590B1 (ru)
JP (1) JP2001506606A (ru)
KR (1) KR100587546B1 (ru)
CN (1) CN1237961A (ru)
AR (1) AR008327A1 (ru)
AT (1) ATE214693T1 (ru)
AU (1) AU725058B2 (ru)
BR (1) BR9713328A (ru)
CA (1) CA2273023C (ru)
DE (1) DE69711222T2 (ru)
DK (1) DK0944590T3 (ru)
EA (1) EA002740B1 (ru)
ES (1) ES2174309T3 (ru)
HU (1) HUP0000733A3 (ru)
IL (1) IL130102A (ru)
IN (1) IN190530B (ru)
NO (1) NO314140B1 (ru)
NZ (1) NZ336093A (ru)
PL (1) PL333434A1 (ru)
PT (1) PT944590E (ru)
TW (1) TW499412B (ru)
WO (1) WO1998023565A2 (ru)
ZA (1) ZA9710646B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2710736C2 (ru) * 2010-05-11 2020-01-10 Лантеус Медикал Имэджинг, Инк. Композиции, способы и системы для синтеза и применение визуализирующих средств

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026926A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
US6344486B1 (en) 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
NZ508005A (en) 1998-04-24 2003-05-30 Dimensional Pharm Inc Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines useful as serine protease inhibitors
IL139867A0 (en) * 1998-06-11 2002-02-10 Dimensional Pharm Inc Pyrazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU3731400A (en) 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
US6544541B1 (en) * 1999-06-02 2003-04-08 Cardiovascular Solutions, Inc. Devices and compounds for treating arterial restenosis
WO2002006248A2 (en) 2000-07-17 2002-01-24 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
AU2001277242A1 (en) 2000-08-04 2002-02-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine protease inhibitors
KR100371008B1 (ko) * 2000-08-05 2003-02-06 조동련 혈소판 응집 억제제 부착 스텐트의 그 제조 방법
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US7067698B2 (en) * 2001-08-03 2006-06-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bi-directional synthesis of oligoguanidine transport agents
US20060264608A1 (en) * 2001-08-03 2006-11-23 Wender Paul A Bi-directional synthesis of oligoguanidine transport agents
WO2003097237A2 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Becton, Dickinson, And Company Protease inhibitor sample collection system
CA2536918A1 (en) 2003-08-26 2005-03-03 Leland Shapiro Compositions of, and methods for, alpha-1 antitrypsin fc fusion molecules
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CN101213172A (zh) * 2005-06-30 2008-07-02 拜尔农作物科学股份公司 具有杀虫作用的(二取代丙烯基)苯基烷基取代的杂环类化合物的改良的制备方法
EP1971336A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Shering Corporation Thrombin receptor antagonists as phophylaxis to complications from cardiopulmonary surgery
PT2114873E (pt) 2006-12-26 2013-05-06 Lantheus Medical Imaging Inc Ligandos para imagiologia de inervação cardíaca
JPWO2010134345A1 (ja) * 2009-05-20 2012-11-08 積水メディカル株式会社 血液凝固時間延長剤
CN103402549A (zh) 2010-12-31 2013-11-20 考瑞多制药公司 精氨酸酶抑制剂及其使用方法
US9788539B2 (en) 2011-05-17 2017-10-17 Velico Medical, Inc. Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors
CN103702556A (zh) 2011-05-17 2014-04-02 维利科医疗公司 使用唾液酸酶抑制剂改进的血小板保存
CN102850451B (zh) * 2011-06-29 2014-05-07 辽宁诺康生物制药有限责任公司 具有抑制纤溶酶活性的重组textilinin-1及其制备方法和应用
KR20220012403A (ko) * 2012-04-12 2022-02-03 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 필로바이러스 공통 항원, 이로부터 제조된 핵산 구조체 및 백신, 및 이를 사용하는 방법
CA2887083A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor
WO2014120886A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide
US9555016B2 (en) 2013-06-10 2017-01-31 Covidien Lp Lytic agents for use in treating intravascular clots
CN107382869A (zh) * 2017-08-01 2017-11-24 李凯 一种治疗中风后遗症的化合物及制备方法和应用
GB2568550B (en) * 2017-11-21 2021-06-30 Univ Cape Town Method of synthesising 6-deoxy-6-amino-ß-d-glucopyranoside-containing polymers
CN116234799A (zh) * 2020-07-20 2023-06-06 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法
GB202108544D0 (en) * 2021-06-15 2021-07-28 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3131218A (en) 1961-02-15 1964-04-28 Smith Kline French Lab N-amino guanidine derivatives
US3271448A (en) * 1961-11-21 1966-09-06 Pfizer & Co C Phenoxyalkyl aminoguanidines
BE663481A (ru) 1964-05-05
US3413303A (en) 1965-09-27 1968-11-26 Ciba Geigy Corp Aralkenyloxyguanidines
JPS57178739A (en) 1981-04-27 1982-11-04 Mitsubishi Heavy Ind Ltd Bead supplying device for tire molding machine
US4429146A (en) * 1982-04-15 1984-01-31 Gaf Corporation Substituted diphenyl ether herbicides and process for use
JPS6229566A (ja) 1985-07-30 1987-02-07 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0604022A1 (en) 1992-12-22 1994-06-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Multilayered biodegradable stent and method for its manufacture
TW257757B (ru) 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
GB9318637D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Ferring Res Ltd Enzyme inhibitors
US6087479A (en) 1993-09-17 2000-07-11 Nitromed, Inc. Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage
US5466811A (en) 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
EP1181904B1 (en) 1994-10-17 2009-06-24 Kabushikikaisha Igaki Iryo Sekkei Stent for liberating drug
US5643580A (en) 1994-10-17 1997-07-01 Surface Genesis, Inc. Biocompatible coating, medical device using the same and methods
US5637113A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
DE19514104C2 (de) * 1995-04-13 1997-05-28 Behringwerke Ag Beschichtung für in den Blutstrom oder in das Gewebe des menschlichen Körpers einbringbares Biomaterial
HU211262A9 (hu) 1995-05-12 1995-11-28 Hoechst Ag Benzoil-guanidinek
US5792769A (en) 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
JPH11512722A (ja) 1995-09-29 1999-11-02 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド グアニジノプロテアーゼインヒビター
GB9525620D0 (en) 1995-12-15 1996-02-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CZ206698A3 (cs) 1995-12-29 1998-11-11 3- Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidinové inhibitory proteas
NZ332073A (en) 1996-03-29 2000-05-26 Dimensional Pharm Inc Substituted hydrazinecarboximines as non-peptidic protease inhibitors
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2710736C2 (ru) * 2010-05-11 2020-01-10 Лантеус Медикал Имэджинг, Инк. Композиции, способы и системы для синтеза и применение визуализирующих средств

Also Published As

Publication number Publication date
NO992512D0 (no) 1999-05-25
IN190530B (ru) 2003-08-09
CN1237961A (zh) 1999-12-08
US6235778B1 (en) 2001-05-22
PL333434A1 (en) 1999-12-06
KR20000069139A (ko) 2000-11-25
EP0944590A2 (en) 1999-09-29
WO1998023565A2 (en) 1998-06-04
CA2273023C (en) 2008-09-02
WO1998023565A3 (en) 1998-07-30
US6706765B2 (en) 2004-03-16
IL130102A (en) 2005-09-25
US20040002539A1 (en) 2004-01-01
ATE214693T1 (de) 2002-04-15
NO992512L (no) 1999-07-26
BR9713328A (pt) 2000-05-09
AR008327A1 (es) 1999-12-29
HUP0000733A2 (hu) 2000-09-28
US6638931B1 (en) 2003-10-28
US6730783B2 (en) 2004-05-04
IL130102A0 (en) 2000-06-01
AU5458498A (en) 1998-06-22
EA199900544A1 (ru) 2000-02-28
NO314140B1 (no) 2003-02-03
NZ336093A (en) 2000-11-24
HUP0000733A3 (en) 2001-02-28
US20030158252A1 (en) 2003-08-21
US6518310B2 (en) 2003-02-11
ES2174309T3 (es) 2002-11-01
ZA9710646B (en) 1998-09-15
DE69711222D1 (de) 2002-04-25
DE69711222T2 (de) 2002-11-14
AU725058B2 (en) 2000-10-05
KR100587546B1 (ko) 2006-06-08
DK0944590T3 (da) 2002-07-15
EP0944590B1 (en) 2002-03-20
TW499412B (en) 2002-08-21
US20010037039A1 (en) 2001-11-01
JP2001506606A (ja) 2001-05-22
PT944590E (pt) 2002-09-30
CA2273023A1 (en) 1998-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002740B1 (ru) Производные гуанидина (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция для ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения, способ ингибирования: протеолиза у млекопитающего, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов и образования сгустков фибриногена в плазме, тромбина в крови, образования агрегатов тромбоцитов в крови, образования тромбов в крови, устройство для сбора, циркуляции и хранения крови
AU722161B2 (en) Amidinohydrazones as protease inhibitors
US20040067938A1 (en) Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
US20030114448A1 (en) Inhibitors of factor Xa
JP2003500383A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤
JPH11508242A (ja) アリールスルホニルアミノベンゼン誘導体およびＸａ因子阻害物質としてのその使用
KR19990076817A (ko) 아미디노 프로테아제 억제제
JP2003500390A (ja) Ｘａ因子阻害剤
KR19990063800A (ko) 구아니디노 프로테아제 억제제
AU714292B2 (en) Guanidino protease inhibitors
NZ525114A (en) 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
JP2006522809A (ja) 置換フェニルアセトアミおよびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用
US6635637B2 (en) Cyclic oxyguanidine protease inhibitors
WO2002026731A2 (en) Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
JP4390453B2 (ja) トロンビン阻害物質としてのアミジノフェニルアラニン誘導体
MXPA00005055A (en) Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU