TW499412B - Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors - Google Patents

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Bruce E Tomczuk
Richard M Soll
Tianbao Lu
Cynthia L Fedde
Carl R Illig
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Dimensional Pharm Inc
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499412 A7 B7 五、發明説明纟) 發明背景 發明範圍 蛋白酶係爲於單一特異性肽鍵上切斷蛋白質之酶。蛋白酶可 分成四大類：絲胺酸、硫醇或半胱胺醯、及金屬蛋白酶（Cuypers等 人，生物化學期刊257:7086 (1982))。蛋白酶係 爲各種生物活性所必需，諸如消化、血凝塊之形成及溶解、複製 及對外來細胞及器官之免疫反應。異常之蛋白水解於人類及其他 哺乳動物體內造成數種疾病狀態。已證明人類嗜中性白血球蛋白 酶、彈性蛋白酶及組織蛋白酶G造成具有組織損壞之特性之疾病 狀態。此等疾病狀態包括氣腫、風溼性關節炎、角膜潰瘍及血管 球性腎炎。(Barret，充作藥物之酶抑制劑，Sandler修訂， Baltimore之University Park出版社（1980))。其他蛋白酶，諸如血 纖維蛋白溶酶、C 一 1酯酶、C — 3轉化酶、尿激酶、血纖維蛋 白溶酶原活化劑、精蟲頭粒蛋白、及激肽釋放酶於哺乳類之正常 屮物功能中扮演關鍵角色。於許多情況下，以於哺乳類療程中破 壞一或多種蛋白水解酶之功能爲佳。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 絲胺酸蛋白酶包括彈性蛋白酶（人類白血球）、組織蛋白酶 G、血纖維蛋白溶酶、C 一 1酯酶、C — 3轉化酶、尿激酶、血 纖維蛋白溶酶原活化劑、精蟲頭粒蛋白、胰凝乳蛋白酶、凝血 酶、X a因子及激肽釋放酶。 人，類白血球彈性蛋白酶係由發炎部位之多形核白血球釋放， W此，爲數種疾病狀態之肇因組織蛋甶酶G爲另·種人類嗜中 性白血球絲胺酸蛋白酶。預測具有抑制此等酶之活性之能力之化 合物具有可用以治療痛砸、砸溼性關節炎及其他發炎性疾病及治 -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明$ ) 療氣腫之抗發炎效果。胰凝乳蛋白酶及胰蛋白酶係消化性蛋白 酶。此等酶之抑制劑可用以治療胰腺炎。尿激酶及血纖維蛋白溶 _原活化劑之抑制劑可用以治療細胞生長過度之疾病，諸如良性 前列腺肥大、前列腺癌及牛皮癬。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此等絲胺酸蛋白酶凝血酶於止血及血栓形成中扮演了中樞角色， 如同多因子蛋白質，誘發針對血小板、內皮細胞、平滑肌細胞、 白血球、心臟、及神經元之數種影響（TapparelH等人，Trends in Pharmacological Science 14:366-376(1993);Lefk 及 Topol，Circulation 90(3):1522-1536(1994);Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S58U 994))。經由內在路徑（接觸活化）或外來路徑 (使血漿曝露於非內皮表面、血管壁受損或組織因子釋放而活化） 所產生之凝血過程活化於凝血酶上造成一系列生化反應。凝血酶 切斷血纖維蛋白原，造成止血凝塊（凝塊形成），透過細胞表面凝 血酶受體之特異性蛋白水解斷鏈而使血小板活化（Coughlm，血液 學硏討會3 1 ( 4 ) : 2 7 0 — 2 7 7 ( 1 9 9 4 ))，並經由 回饋機構自動放大其本身之製造。因此，凝血酶功能之抑制劑於 心臟血管及非心臟血管疾病患者體內具有強大療效，包括：心肌 梗噻；不穩定之心絞痛；中砸；再狹窄；深靜脈栓噻；由創傷、 敗血症或腫瘤轉移所造成之散佈性血管内凝血；血液透析；心肺 分流手術；成人性呼吸困難症候群；內毒性休克；潰瘍性結腸 炎；硬化；轉移；化學治療期間之高凝血性；阿爾茲海默氏 症；Down氏症候群；眼中血纖維蛋白形成；及創傷癒合。其他用 途包括使用該凝血酶抑制劑充作抗凝血劑，其包埋或物理性鍵結 於用以製造血液收集、血液循環、及血液儲存之裝置之材料，諸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐）-5 _ 499412 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明6 ) 如導管、血液透析機、血液收集注射筒及管、血液管線及移植 膜。 X a因子爲凝血路徑中之另一種絲胺酸蛋白酶。X a因子與 V a因子及位於磷脂質膜上之鈣結合，以形成凝血酶原酶複體。 該凝血酶原酶複體隨後將凝血酶原轉化成凝血酶（Claeson，Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S58(1994))。預測 Xa 因子之抑制劑優於直接抑制凝血酶之藥劑，因爲直接凝血酶抑制 劑仍容許有大量新世代凝血酶產生（Lefkovits及Topol，Circulation 90(3) :1522 - 1536(1994); Harker ,Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1):S47-S58(1994))。 目前仍需要一種非肽性化合物，其爲強效選擇性抑制劑，具 有較現存蛋白酶抑制劑高之生物可利用性及較少之副作用。具有 強效抑制能力及低哺乳類毒性之新穎強效蛋白酶抑制劑爲針對各 種疾病之極高價値治療劑，包括數種哺乳類蛋白質水解疾病之治 療。 〇zawa，H^A，YakugakuZasshi，9 5 (8):966 — 74 (1 9 7 5 )描述數種苄基-及亞苄基胺基胍及脒基腙化合 物。例如，描述以下者：
NH II GHz—CH2—NH—NH—C—NH2 · 1/2 H2SO( (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及
NH II (CH2 )3—NH—NH—C—NH2 · 1,2 H2SO4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 499412 A7 B7 五、發明説明g ) 於老鼠體內試驗其對血壓之影響。
AugsteinJ.等人，、、j.Med.Chem.，10(3) : 39 1 -400(1967)揭示一 系列卜式之方氧基院胺基胍： /NHR3
RiA_h_xN'叫 於某些化合物中，R i係爲甲氧基，R 2係爲氫，而R 3及 R 1各爲氫或甲基。根據記載，有數種於芳族環含有氯及甲基取 代基之該種胺基胍具有腎上腺素神經元保護性質，且於體外抑制 多巴胺/3 -氧化酶。亦揭示一種於芳族環中含有一或多個甲氧取 代基之胺基胍之合成及試驗。 發明簡述 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明有關一種新穎之式I (下文）之化合物。亦提出一種 製備式I化合物之方法。新穎之本發明化合物係爲強效之蛋白酶 抑制劑’尤其是似胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶，諸如胰凝乳蛋白酶、 胰蛋丨Ί酶、凝血酶、血纖維蛋白溶酶及X a因子。某些化合物經 由直接選擇性之凝血酶抑制而具有抗凝血活性，或爲可用於形成 具有抗凝血活性之化合物之中間物。 本，發明包括一種組合物，其用以於哺乳類體內抑制血小板損 失、抑制血小板凝塊形成、抑制血纖維蛋白形成、抑制血栓形 成、及抑制栓噻形成，其包含處於醫學上可接受之載體中之本發 .明化合物。此等組合物可奚JUt地包含抗凝血劑、抗血小板劑、 —^'— — — ·· - - — 一^------------------------------------— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
RK
X A7 B7 五、發明説明$ ) 及血栓溶解劑。〜該組合物可添加於血液、血液產品、或哺乳類器 官’以得到所需之抑制。 亦提供一種於哺乳類體內抑制或治療異常之蛋白質水解之方 法’及用以治療心肌梗噻；不穩定之心絞痛；中硕；再狹窄··深 靜脈栓噻·，由創傷、敗血症或腫瘤轉移所造成之散佈性血管內凝 血；血液透析；心肺分流手術；成人性呼吸困難症候群；內毒性 休克；潰瘍性結腸炎；硬化；轉移；化學治療期間之高凝血性； 阿爾茲海默氏症；Down氏症候群；眼中血纖維蛋白形成；及創傷 合。本發明化合物之其他用途包括充作抗凝血劑，其包埋或物 理性鍵結於用以製造血液收集、血液循環、及血液儲存之裝置之 材料，諸如導管、血液透析機、血液收集注射筒及管、血液管線 及移植膜。 本發明亦包括一種於哺乳類體内降低表面血栓形成之方法， 其係於該表面上共價性或非共價性地鍵結本發明化合物。 較佳具體實例詳述 本發明化合物包括式I之化合物： R6 NRbRc NRa 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
499412 A7 _________B7_ 五、發明説明自) ~ 或其溶劑化物、水合物或醫學上可接受之鹽；其中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R i係爲烷基、fe烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或雜芳 基中之任一種，其中任一種皆可選擇性經取代； Z 爲一NR10S〇2 — ，S〇2NR10〜， NR10C (R、RZ) -，- C (RyRz) NR" -， — 〇S〇2 —，一 S〇2〇一，一〇C ( R · R 2 ) _ , C (R'RZ)〇一，一NR10C〇一或一c〇NRi〇 —中之 R、及R 2個別爲氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、羥烷 基、羧烷基、胺烷基、單烷基胺烷基、二烷基胺烷基或羧基中之 R 2，R 3 ’及R 1個別爲氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、 選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之芳烷基、選擇性經取代之 雜芳基、三氟甲基、鹵素、羥烷基、氰基、硝基、甲醯胺基、 —C〇2RX、一 CH2〇RX或一〇RX中之一，或當位於相鄰碳 原子上時，R 2及R 3亦可一起形成—C H = C Η - C Η = C Η —或—（C Η 2 ) u中之.，其中q係由2至6，rfίί R 1如前 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 疋我， R χ個別爲氫、烷基或環烷基，其中該烷基或環烷基可選擇 性地具有一或多個不飽和； YJ系爲一〇一，一N R 1 ϋ —，— S —，一 C H R η —或共 價鍵結中之一； X係爲氧或N R 9 ; R 9係爲氫、烷基、環烷基或芳基中之-，其中該烷基、環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）__ g _ 499412 kl B7___ 五、發明説明《) 烷基或芳基可選擇性地經胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷氧 基'羥基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧羰基、芳基、雜芳基、醯 胺基、氰基或三氟甲基所取代； R 6係爲氫、烷基、芳烷基、芳基、羥烷基、胺烷基、單烷 ®胺« ( c 2 -!。）烷基、二烷基胺基（c」-! ◦)烷基或羧烷 基，或R 6與R 1 2 —起形成—（C Η 2 ) w —，其中w係爲1 — 5 ； R 7係爲氫、烷基、芳烷基、芳基、羥烷基、胺烷基、單烷 基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羧基烷基、羥基、烷氧基、芳烷 氧基、芳氧基、雜芳氧基、或單-或二-烷基胺基，先決條件爲 當R 7爲羥基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、或單-或二-烷基胺基時，η非零； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) R 8 R 1 1及R 1 2個別爲氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷 基、胺基烷基、單烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基或羧基烷基； 或R 7及R 8 —起形成—（C Η 2 ) y —，其中y係爲零（鍵 結）、1或2，而R 1 1及R 1 2如前定義；或R 7及R 1 2 —起形 成—（CH2) Q —，其中Q爲零（鍵結）、或1 一 8，而R8 及R11如前定義；或R8及R11 —起形成—（CH2) I* —，其 中r係爲2 — 8，而R 7及R 1 2如前定義； R 1 π各爲氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基（C 1 ())烷 瑶、胺堪（C」-i (1 )烷基、單烷越胺基（C 2 Μ。）烷基、：烷 基胺基（C 2 - i Q )烷基或羧基烷基； R 9、R b及R。個別爲氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、 芳烷氧基、烷氧基羰氧基、氰基或一 C〇2 R 'v ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）._ A7 B7 '------- 1'發明説明$ ) R ’係爲烷基、環烷基、苯基、苄基、
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 11及R I個別爲氫、C ! ^烷基、C 2 -6烯基或苯基，R 1 爲氨' Ci_6烷基、C2-6烯基或苯基，RV爲氫、烷基、 C 2 ~ β烯基或苯基，且R h爲芳烷基或C i - 6烷基； η係由零至4 ; 在本發明範圍內之較佳化合物包括式I之化合物，其中：
R 1係爲C 6 - i 〇芳基、吡啶基、苯硫基（即噻吩）、喹唑啉 基、鸣啉基或四氫喹啉基。其中任一種皆可選擇性地經一或兩個 羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、C ! 6烷基、C 6 !。芳基、C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷氧基、C 6 i U芳（C i b )烷基、C ! - 6胺烷基、C i _ 6 胺基烷氧基、胺基、單（Ch!)烷基胺基、二（Ch i)烷基 胺基、C 2〜6烷氧羰基胺基、C h 6烷氧羰基、羧基、C i _ 6羥 烷基、C 2-6羥烷氧基、（C i - 6 )烷氧基（C 2-6 )烷氧基、 單一及二—C i 烷胺基（C 2 - 6 )烷氧基、C 2 _ i。單（羧烷 基）胺基、二（C 2 - i ϋ羧烷基）胺基、C h i !芳（C 1 _ 6 )烷 氧羰基、C 2 - 6炔羰基、C i 1烷磺醯基、C 2 - 6烯磺醯基、C 24 炔磺醯基、C 6 — i ◦芳磺醯基、C h ! U芳（C !)烷基磺醯 基、C ! - U烷基亞磺醯基、C ! 4院基磺醯胺基、C H。芳基磺 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明0 ) 醯胺基、C 6 - i Q芳（C i - 6 )烷基磺醯胺基、脒基、胍基、 Ci-6烷基亞胺基胺基、甲醯基亞胺基胺基、C21羧基烷氧 基、C2-6羧基烷基、羧基烷基胺基、氰基、三氟甲基、全氟乙 氧基及R 1 3 R 1 1 N S〇2 —所取代； R 1 及R 1 1個別選自包括氫、烷基、環烷基、烯基、炔 基、芳基、芳烷基、雜環、雜環烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷 基、氰基（C 2 - i Q )烷基、羥基（C 2 e i 0 )烷基、烷氧基（ C 2…）烷基、單—及二—烷基胺基（C 2…）烷基，或R 1 3 及R 1 1可與鍵結彼者之氮原子一起形成三至七員環，除該氮之 外，亦選擇性地含有一或多個雜原子，諸如氧、硫或氮（ N R 1 δ ) ‘，該環以飽和爲佳，該環具有一或多個選擇性取代 基’選商包括羥基、醯氧基、烷氧基、芳氧基、胺基、單一及二 -烷基胺基、醯胺基、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷 基、雜環、雜環烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氰基（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C 2 ~ i 0 )烷基、羧基、烷氧基羰基、甲醯胺基、甲醯基、院醯 基、芳醯基、芳烷醯基、磺醯基、烷基磺醯基、烷氧基磺醯基、 磺醯胺基、磷醯基、磷醯胺基、及膦基，而其中R 1 5係選自包 括氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環、雜環 太元基、翔基;丨元基、院氧基擬基院基、’氛基（C 2 - 1。）院基、經 基（烷基、烷氧基（C」u")烷基、單一及二一烷基 胺基，(，C 2 - !。）烷基、羧基、烷氧基羰基、甲醯胺基、甲醯 基、烷醯基、芳醯基、芳基烷醯基、磺醯基、烷基磺醯基、烷氧 基磺醯基、磺醯胺基、磷醯基、磷醯胺基、及膦基； Z 係爲 一 S〇2〇 — · ~ S 0 2 N R 1 ~，一 C ( R R 2 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499412 Α7 Β7 五、發明説明（ιο ) 〇一，或一〇C (R'RZ)—，其中R'及！^各爲氫； R 2，R 3及R 1個別爲氫、C i 1烷基、C 3 — «環烷基、苯 基、苄基、三氟甲基、鹵素、羥基（Cpi)烷基、氰基、硝 基、甲醯胺基、羧基、C i 4烷氧基羰基、C i 一!院氧基甲基、 或C i - 4烷氧基·，或R 2與R 3位於相鄰碳原子上時’亦可形成 —CH=CH— CH = CH —或一（CH2 其中Q係爲 2至6，且R 1如前定義； Y係爲一〇一，一S — N R 1 ° -或共價鍵結； R·1，1^及1^各爲氫、Ci-4烷基、羥基、C 基、苯氧基、Ci 1烷氧基羰基、氰基、 -4· 烷氧 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇、/Rh 或 Ύ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R h係爲苄基、甲基、乙基、異丙基、第二丁基、或第三j 基，而其中R 1係爲氫或C i —烷基； R 6係爲氫、C i 4烷基、C 6 - i 〇芳（C !〜6 )烷基、C κ 芳基、C 2〜i 0羥基烷基、C 2 - i Q胺基烷基、單（C i〜）炫 基胺碁（C 2 - 8 )烷基、二（C i -〗）烷基胺基（C 2 -8 )院基 或c H。羧基烷基； R 了、R 8、R 1 1及R 1 2個別爲氫、C I 烷基、C 2叫（,_ 域烷鞋或C 2 — !羥基烷基，或R 7及R 8 —起形成—（c Η 2 ) ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 13 499412 A7 B7 五、發明説明（Μ ) —’其中y爲零、1或2，而R11及R12如前定義；或R'及 Rl2 —起形成—（CH2) (1—，其中Q爲零（鍵結）、或1、 2或3，而R 8及R 1 1如前定義；或R 8及R 1 1 —起形成—（ c H 2 ) r 一，其中r係爲2、3或4，而R 7及R i 2如前定義； R 9係爲氫或C ! - !。烷基，選擇性地經胺基、單（C ! _】） 院基胺基、C i _ 6烷氧基、羥基、羧基、苯基、C id烷氧基羰 基、C 6 — i。芳基（C 1 _ 4 )烷氧基羰基、C 1 _6醯胺基、氰基或 三氟甲基所取代；
R1()各爲氫、Ci 6烷基、苄基、苯基、C2-1Q羥基烷 基、C 2 Q胺基烷基、C 1〜1單烷基胺基（C 2 )烷基、C 二烷基胺基（C 2 _ 8 )烷基或C 2 - «羧基烷基； η係爲零至8 ;且nm爲零至4。 於此較佳具體實例中，R 1可爲C 6 ^。芳基、吡啶基、苯硫 基（即噻吩）、D奎唑啉基、D奎啉基或四氫D奎啉基，任一者皆可選 擇性地經一或兩個羥基、硝基、三氟甲基、鹵素、C i - 6烷基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C h 6烷氧基、6胺基烷基、C b 6胺基烷氧基、胺基、單 (C 1 - 1 )院基胺基、二（C 1 — 1 )院基胺基、C 2 - 6院氧基羯 基胺基、C 2 - 6烷氧基羰基、羧基、C i 。羥基烷基、C 2 _ 6羥 基烷氧基、C2-!。單（羧基烷基）胺基、雙（C2」。羧基烷 基）胺基、C (i p 1 1方基（C 1 - 6 )院氧基羯基、C 2 ~ 6快基^ 基、C 1 4烷基磺醯基、、C 2 - Η烯基磺醯基、C 2 - 6炔基磺醯 基、C i - 6烷基亞磺醯基、C i •^烷塞磺醯胺基、脒基、胍基、 Ch 6烷基亞胺基胺基、甲醯基亞胺基胺基、氰基、三氟甲基及 全氟乙氧基所取代。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐）_ 14
S 0 2 N R C Η 2〇一或一〇 499412 A7 B7 五、發明説明（l2 ) 特佳之化合物包括式I化合物，其中： R 1係爲苯基、萘基、吡啶基、苯硫基、鸣啉基或異[I奎啉 基’選擇性地經一或兩個氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、氰基、 硝基、胺基或二甲基胺基所取代； Z係爲一S〇2〇一 C Η R2及R3係爲氫或烷基，或R2與R3亦可一起形成— CH=CH-CH=CH -； R 1係爲氫·、甲基、甲氧基或三氟甲基； Y係爲〇、N R 1 ()或共價鍵結； R Η，R h及R Μ系爲氫、羥基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rf、 k〆0 IIο h0 或 hr
Vh ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R 11係爲苄基或第三Γ基，且其中r 1係爲氫或甲基； R H係爲氫、C i〜烷基、c 2 ~ !羥基烷基、C 2 — i羧基烷 基、C 2 - !胺基烷基、二甲基胺基（C 2 — 8 )烷基、或甲基胺基 (C冬- 8 )院基； R 、R8、R11及R1**個別爲氫、Ci-6院基、C2-10殘 基烷基或C 2〜i 0羥基烷基，或R 7及R 8 —起形成一（C Η 2 ) y -，其中y爲零、1或2，而R11及R12如前定義；或R7及 •15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 ----_— B7 五、發明説明纟3 ) " R 一起形成一（C H 2 ) ” —，其中q爲零（鍵結）、或i、 2或3，而R8及R11如前定義；或1^8及1^11 一起形成一（ CH2)r —，其中r係爲2、3或4，而R7及R12如前定義； R 9爲氫或C !〜，烷基； R ϋ各爲氨、C 1 - 1烷基、C 2 - 1羥基烷基、C ！羧基烷 丛、C > i胺基院基、二甲基胺基（c 2 s )烷基、甲基胺基 (C 2 _ 8 )烷基； η係爲零至4 ;且ηι爲零1、2或,3。 另一類特佳化合物包括式I之化合物，其中： R 1係爲苯基，經烷基磺醯基、芳基磺醯基及 R 1 3 R 1 1 N S 0 2〜所取代，其中r χ 3及r i ·!個別選自包括 氫、C】^烷基、c 3 _ 7環烷基、c 2 烯基、C 2 - η炔基、 C Η — !。芳基、C 6 芳基（C】〜）烷基、吡啶基、吡啶基 (c ! - 4 )烷基、羧基（c卜（丨）烷基、c i -丨烷氧基羰基（ c I - 4 )院基、氰基（C 2〜ΰ )烷基、羥基（c 2 _ 6 )烷基、 Cii院氧基（C2-6)烷基、單—及二—（Cl_4)烷基胺基 (C 6 )院基，或R I;及R Μ可與鍵結彼者之氮原子一起形成 雜環’選自包括Ν —嗎啉基、Ν -六氫吡嗪基磺醯基（選擇性地 經C i 4烷基、C ! — 6羥基烷基、c 6 -!。芳基、C ^ 〇芳基 (C 1 ^ )烷基、C !〜6烷基磺醯基、C η、I。芳基磺醯基、 C !〜^烷基羰基、嗎啉基或(：，一|。芳基羰基所1^‘取代）、1^一 吡咯基磺醯基、N ~六氫吡啶基磺醯基、N -吡咯啶基磺醯基、 N -二氫吡啶基磺醯基、N -吲哚基磺醯基，其中該雜環可選擇 性地經一或兩個羥基、C i 1烷醯氧基、C ! - 6烷氧基、c 6 ^ ϋ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 16 - --------Φ衣-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ i· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 ____B7 五、發明説明Μ ) 芳氧基 '胺基、單—及二—烷基胺基、C i -«烷醯基胺基、 C i — 4烷基、C .3 - τ環烷基、C ,、！ U芳基、C U - 1 U芳基（ C H )烷基、雜環、雜環烷基、羧基（C H )烷基、c i ^ 院氧基羯基（C 1 -1 )院基、氧基（C 2 6 )院基、經基（ C 2 — 6 )烷基、C i烷氧基（C 2 -)烷基、單—及二—（ C i 4 )烷基胺基（C 2 - 6 )烷基、羧基、C i - 6烷氧基羰基、 甲醯胺基、甲醯基、Cl、6烷醯基、C6- 1 ◦芳醯基、Ce-ΐϋ芳 基（C i - 4 )烷醯基、磺醯基、c i -6烷基磺醯基、c ! 烷氧 基擴酿基、擴醯胺基、磷_基、磷醯胺基、或膦基所取代； Z 爲一S〇2〇一，一S〇2NR10 — ，一 CH2〇一或 一〇 C Η 2 - ； R 2及R 3係爲氫或C i !烷基，或R 2及R 3亦可.一起形成一 CH=CH-CH 二 CH -; R1係爲氫、甲基、甲氧基或三氟甲基； Y係爲〇、N R 1 °或共價鍵結； R “、R h及R Μ系爲氫、羥基、 μxXh0 或 4〜丫 II 〇〇 ο / 其中R h係爲苄基或第三丁基，且其中R f係爲氫或甲基； R6係爲氫、烷基、C2-4羥基烷基、羧基院 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2!〇χ297公釐） -17· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 春衣· 訂 -1· A7 B7 &、發明説明（|5 ) 基 C 2 - 4胺基烷基、二甲基胺基（C 2 - 8 )烷基、或甲基胺基 (C 2 - Ο烷基； R 7，R 8，R 1 1及R 1 2個別爲氫、c i 6烷基、c 2 — i 〇羥 基院基或C 2d。羧基烷基，或R7及R8—起形成 (CH2) y —，其中y爲零、；[或2，而R11及R12如前定 我’或R7及R12—起形成一（CH2)(丨一，其中q係爲零（鍵 I)、或1、2或3,而R8及R11如前定義；或r8及— 起形成—（CH2) r —，其中r係爲2、3或4，而R7及R8 如前定義； R9係爲氫或c hi烷基； R 1Q個別爲氫、c i 1烷基、c 2 - 4羥基烷基、c 2羧基 ^基、C 2…1胺基烷基、二甲基胺基（C 2 _ 8 )烷基、甲基胺基 (C 2 1 )烷基； η係爲零至4 ;且m係爲零、1、2或3。 式I之- Z - R 1部分鍵結於苯環與γ成鄰、間或對位之位 置’以間位爲佳。 較佳之本發明化合物係爲式I者，其中Y係爲二價氧（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 («先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一〇一）、一N R 1 0 —或共價鍵結，以一〇一最佳，而z係爲 — S〇2NRl〇_，一 s〇2〇一，或一（3Η2〇一，以 一 S〇2〇一最佳。 較佳之本發明化合物係爲式I者，其中R 1係爲C i ^ 2烷 基、尤其是C3〜8烷基、〜7環烷基、C2_8烯基、C2-8炔 基或C 6 - i 芳基，尤其是C 6 。芳基，任一者皆可選擇性經取 代。可選擇性地存於R 1病分上之取代基包括一或多個-以一或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -18- 499412 A7 B7____ -- —_ .---- -- . .寒 1 1 UN ..... 11 五、發明説明彳6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 兩個爲佳-羥基、硝基三氟甲基、鹵素、烷氧基、芳烷氧基、 胺基烷氧基、胺基烷基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧 基、單-及二一烷基胺基烷氧基、氰基、芳基、胺基、單烷基胺 基、二烷基胺基、羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、單（羥基烷 基）胺基、雙（羥基烷基）胺基、單（羧基烷基）胺基、雙（羧 基院基）胺基、院氧基鑛基胺基、院氧基鑛基、方院氧基瑞基、 烯基羰基、炔基羰基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、 芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯胺基、芳 基磺醯胺基、芳烷基磺醯胺基、脒基、胍基、烷基亞胺基胺基、 甲醯基亞胺基胺基、三氟甲氧基、全氟乙氧基或胺基磺醯基 —，其中R"及如前定義。位於Ri之芳 基、環烷基、烯基、炔基及芳烷基部分上之其他取代基包括一或 多個-以一或兩個爲佳-烷基部分。 位於R 1上之選擇性取代基的較佳部分有羥基、硝基、二氟 ψ堪、_素、C i 一烷基、C ! - 烷氧基、C !〜6胺基烷基、 C m芳基、C 6 _ 1。芳基（C i - 6 )烷氧基、聯苯基（ .經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C i - 6 )烷氧基C i — 6胺基烷氧基、胺基、單（C卜！）烷基胺 基、二（C i _ 4 )烷基胺基、C 2 - β烷氧基羰基胺基、C 2 - 6烷 氧基羰基、羧基、C i — 6羧基烷基 、C 2 i 0單（羧基烷基） 胺基、雙（C 2 - i 0羧基烷基）胺基、C 6 k i .1芳基（C H )院 氧基羰基、C 2 - 6炔基羰基、C ^ - Η烷基磺醯基、C B 。芳基磺 醯基、C 2 4烯基磺醯基、C _一 U炔基磺醯基、C ! 4烷基亞fi 黃 醯基、C ! 1烷基磺醯胺基、脒基、胍基、C i - 6烷基亞胺基胺 基、甲醯基亞胺基胺基、C 2 -ϋ羧基烷氧基、羧基烷基胺基、氰 •19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 499412 A7 B7_ 五、發明説明¢7 ) 基、三氟甲氧基、及查.氟乙氧基。 位於R 1上之選撺性取代基之其他較佳基團包括C !、η烷基 磺醯基、C i ] ϋ芳基磺醯基、C (一 ！。芳基（C ! 1 )烷基磺醯 基、C b - i 〇芳基磺醯胺基、C p i。芳基（C n )烷基磺醯胺 基、N —嗎啉基磺醯基、及R13RMNS〇2 —，其中R13及 R 1 &個別選自包括氫、C i〜6烷基、C 3〜7環烷基、C 2、6烯 基、C 2 - 6炔基、C 6 - i Q芳基、C 6 1 〇芳基（C i 1。烷基、 吡啶基、吡啶基（C i - .1 )烷基、羧基（c i〜6 )烷基、c i U 烷氧基羰基（C· i ^ )烷基、氰基（C 2 ~ 6 )烷基、羥基（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 2 — 6 )烷基、C i - 4烷氧基（C 2 —。）烷基、單—及二（ c » - 4 )烷基胺基（C 2 - Η )烷基、或R 1 3與R 1 +與鍵結彼者之 氮原子·-起形成雜環，選自包括Ν -嗎啉基磺醯基、Ν -六氫吡 嗪基磺醯基（選擇性經C i _ 6烷基、C i 羥基烷基、C U〇芳 基、C 6 - i Q芳基（C i - 6 )烷基、C i - 6烷基磺醯基、C 6 - 1。 芳基磺醯基、C i - 6烷基羰基、嗎啉基或C 6 i。芳基羰基所取 代）、N -吡咯基磺醯基、N -六氫吡啶基磺醯基、N —吡咯啶 基磺醯基、N -二氫吡啶基磺醯基、N -吲哚基磺醯基，其中該 雜環可選擇性經_-/或兩個羥基、C ! - 8烷醯氧基、C ,〜Π烷氧 端、C ! ϋ芳氧基、胺基、單—及二—C ! -6烷基胺基、C i _ η 烷醯基胺基、C i烷基、C l 7環烷基、C 6〜i Q芳基、 C 6〜M芳基（C i - 4·)烷基、雜環、雜環烷基、羧基（C i、β ) 烷基、C i - 4烷氧基羰基（C】-4 )烷基、氰基（C 2 - 6 )烷 基、羥基（C 2 - 6 )烷基、C ! j烷氧基（C 2〜6 )烷基、單一 及一 —（Cl- 4)院基胺基（C2-6)院基、殘基、Cl_b院氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 2〇 - 412 Α7 Β7 i、發明説明丨8 ) 基羰基、甲醯胺基、甲醯基、Ci—6烷醯基、CliD#醯基、 C 6 - i Q芳基（C i〜4 )烷醯基、磺醯基、C匕6烷基磺醯基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C i — 6烷氧基磺醯基、磺醯胺基、磷醯基、磷醯胺基或膦基所取 代。 其他較佳化合物係爲式I化合物，其中R 1係爲雜芳基或經 取代之雜芳基。較佳之R 1雜芳基包括吡啶基、吡唑基、苯硫 基、色烯基、苯並噻二唑基、D奎唑啉基、D奎啉基、異D奎啉基及四 氫鸣啉基，以苯硫基、喹唑啉基、喹啉基、及四氫D奎啉基更佳， 而苯硫基、異喹啉基及D奎啉基特佳。R 1爲經取代雜芳基時之較 佳化合物包括前述較佳雜芳基之化合物，其具有一或多個列於較 佳段落中之取代基，以一或兩個爲佳。R 1爲經取代雜芳基時之 較佳取代基包括一或多個取代基，以1至3個取代基爲佳，個別 選自鹵素、C i - 6烷基、C i - 6烷氧基、脒基、胍基、羧基烷氧 基、羧基烷基胺基、胺基、單（C ,〜Η )烷基胺基及/或二（ C n )烷基胺基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印.製 R 1可使用之範圍包括笨基、氯苯基、二氯苯基、溴苯基、 三氟甲基苯基、甲基磺醯基苯基、二（三氟甲基）苯基、甲基苯 基、第三丁基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、羥基苯基、羧 基苯基、胺基苯基、甲基胺基苯基、正丁基苯基、脒基苯基、胍 基苯基、甲醯基亞胺基胺基苯基、乙醯亞胺基胺基苯基、甲氧基 羰基苯基、乙氧基羰基苯基、羧基甲氧基苯基、萘基、羥基萘 基、環己基、環戊基、2 -丙基Τ基、5 —氯-2 -甲氧基苯 基、2 -氰基苯基、2 — ( Ν —羥基）胺基苯基、2 - ( 4 -聯 苯基甲氧基）苯基、2 —（3 —聯苯基甲氧基）苯基、苄基、3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 499412 A7 B7 五、發明説明粕） (6〜（2，3 —二氫—1，1—二氧苯並〔b〕噻吩）苯 基' 2〜（苯基磺醯基）苯基、2，4 一雙（甲基磺醯基）苯 基 '及2 -氯- 4 一甲基磺醯基苯基。其他可用範圍包括8 -鸣 啉基、5 —甲基—8 -咱啉基、4 一苯並—2，1，3 -噻二唑 基、5〜氯一 2 —苯硫基、5 -氯—1，3 —二甲基—4 一吡唑 基、吡啶基、異喹啉基、及四氫喹啉基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當R1爲經R13R1aNS〇2—取代之苯基時，可用之R1範 圍包括2 —（N —甲基苯乙基胺基磺醯基）苯基、雙（2 —甲氧 基乙基）胺基磺醯基苯基、2 — N -甲基—（3，4 一二甲氧基 本基）乙基胺基礦醒基苯基、N —甲基- N -乙氧基瑞基甲基） 胺基磺醯基苯基、2 -（ N —甲基一 N. — ( 2 — ( 2 —吡啶基） 乙基）胺基磺醯基）苯基、2— (N —丙基—N -（2 -（2 -吡啶基）乙基）胺基磺醯基）苯基、2— (N -乙基—N -（4 —吡啶基甲基）胺基擴醯基）苯基、2 — ( N —甲基-N — ( 4 一甲氧基苯基）胺基磺醯基）苯基、2 -（N -甲基一 N- (4 —甲氧基羰基苯基）胺基磺醯基）苯基、2— (N -（2 —氰基 乙基）一 N -（ 3 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基、2 ( N， N -雙一（2 -氰基乙基）胺基磺醯基）苯基、2 — ( N — ( 2 -乙氧基羰基乙基）一 N —苄基一胺基磺醯基）苯基、2 — (N 一甲基一 N -（ 2 -（ 4 — 1:1比(1定基）乙基）胺基擴酿基）苯基、 2 -（, N -（乙氧基羯基甲基）—N — (2 -1:1比卩定基甲基）胺基 磺醯基）苯基、2— (N，N -雙—（乙氧基羰基甲基）胺基磺 醯基）苯基、2 -（N，N -雙一（羧基甲基）胺基磺醯基）苯 基、2 -（N -甲基一 N — (4 —羧基苯基）胺基磺醯基）苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-22 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明扣） 基、 ' （N —（2 —羧基乙基）—N —苄基胺基磺醯基）苯 基、9 （N —（2 —氰基乙基）—N— (2 —呋喃基甲基）胺 基擴醯基）苯基、2_ (N —乙基—N — (1—基—3 —吡咯啶 基）胺基磺醯基）苯基、2 -（N —苄基一 N — (2 — (N，N 甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基、2 -（N -甲基一 N ~ ( 1〜甲基—4 —六氫吡啶基）胺基磺醯基）苯基、2 _( N 〜Ψ基—(3 -吡啶基甲基）胺基磺醯基苯基、2 -（N -乙基〜N— (2— (N，N —二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基） 苯基、2 -（2— (4 -嗎啉基）乙基胺基磺醯基）苯基、2 — 甲基一 N— (2 —（N，N —二甲基胺基）乙基）胺基磺 釀基）苯基、N —乙基一 3，4_ (甲二氧基）苯胺磺醯基苯 基、2— (N —甲基一N— (3— (N，N —二甲基胺基）丙 胺基磺醯基）苯基及2 -（ 4 -吡啶基甲基胺基磺醯基）苯 當R1爲經RMR14NS〇2 —取代之苯基時，可用之R】有 2〜嗎啉基磺醯基苯基、2 -（乙醯基六氫吡嗦基磺醯基）苯 基、2 -（ 4 一乙氧基羰基）六氫吡啶基磺醯基、2 -（ 4 —羧 基）六氣D比D定基磺釀基苯基、3 -乙氧基類基- 1 -六氫批B定基 磺醯基）苯基、3 —羧基六氫吡啶基磺醯基）苯基、2 —甲氧基 每基一 1 一吼咯π定基擴醯基）苯基、2 —殘基一 1 — Dtt咯陡基擴 醯基）,.苯基、2-（4一甲基磺醯基六氫吡嗪一1一基磺醯基） 苯基、2 -（ 4 一（ 2 -嘧啶基）六氫吡嗦—1 一基磺醯基）苯 基、2 — ( 4 —乙基六氫吡嗪—1 一基磺醯基）苯基、2 -（ 4 —六氫卩比卩定一 1 一基）六氫哦卩定一 1 一基擴酿基）苯基、2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210x297公釐）-23 - --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明幻） (4〜（乙氧基羰基甲基）六氫吡嗪一 1 一基磺醯基）苯基、2 (4〜（殘基甲基）/、氣d比嗦一]—基擴釀基）苯基、2 — (4〜（2 -吡啶基）六氫吡嗉基磺醯基）苯基、2 -（ 4 一苯 基六氫吡嗪基磺醯基）苯基、2 -（ 4 -苄基六氫吡嗪基磺醯 基）苯基、2 —（4 一（2 —甲氧基苯基）六氫吡嗪基磺醯基） 苯基、2 —（4 一甲基六氫吡嗪基磺醯基）苯基、2 — (4 -(口比咯啶一 1 一基）六氫吡啶一 1 一基磺醯基）苯基及2 -（ 4 -乙氧基羰基一 1 一六氫吡嗪基磺醯基）苯基。 在鍵結一 Z — R 1部分後，式I中之R 2、R 3及R 1取代位 於苯環上之其他氫原子。較佳化合物係其中R 2、R :3及r i個別 爲氫、Ci — 4烷基、ClT環烷基、C6— Μ芳基、尤其是 Ce- iq芳基、Ce-ΐϋ芳基（C 1—斗）院基、三氟甲基、鹵素、 羥基烷基、氰基、硝基、甲醯胺基、羧基、烷氧基羰基、羧基甲 基、烷氧基羰基甲基、或環烷氧基羰基。 或者’當R 2及R 3鍵結於苯環上之相鄰碳原子時，係爲 —CH^^CH — CH^CH —或—（CH2) (1—，其中 q 係由 2至6，以形成稠合環。R 2鍵結R 3之較佳基團包括 CH- CH- CH 二 CH -，- CH」- CH：z- CH) -及 —CH2 —當 R2與R3 —起形成稠合 環時，R 4以氫爲佳。
可，使用之R2、R3及R1包括氫、甲基、乙基、氯、溴、三 氟甲基、羥基甲基、甲氧基、乙氧基、甲醯胺基、硝基、苯基、 環丙基、羥基、異丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及苄基。可用 之R2、R3及R1亦包括R2與R3 一起形成一 CH二CH — CH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •24- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
499412 A7 B7____ 五、發明説明会2 ) = CH—或—CH2— CH2— CH2 —，而 R1 爲氫。 較佳化合物係爲式I者，其中R 6係爲氫或C I. 院基。 較佳化合物係爲式I者，其中R 7、R 8、R 1 1及R 1 2個別 爲氫、Cll烷基、C6~1Q芳基（Cl_6)烷基、C6‘10芳 基、1Q羥基烷基或C2-7羧基烷基。可用之R7、R8、 R 1 1及R 1 2包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、苄基、苯基 乙基、2 -羥基乙基、3 —羥基丙基、4 一羥基丁基、2 -羧基 甲基、3 -羧基乙基及4 -羧基丙基。其他較佳化合物中R7與 ,R 8 —起形成一（C Η 2 ) y —，其中y以2最佳。其他較佳化 合物中R8與Ri1 —起形成—（CH2) r —，其中r以2最 佳。 較佳式I化合物中，R 9係爲氫或C !〜6烷基，選釋性經 一、二或三個胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、羥基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、羰基烷氧基、苯基、 氰基、三氟甲基、乙醯胺基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吡咯基 或咪唑基所取代。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適當之R9包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、苄基、苯 基乙基、2 —羥基乙基、3 -羥基丙基、4 一羥基丁基、羧基甲 基及羧基乙基。 式I中之較佳R 1 ()包括氫、C 1 - b院基、C 6 — i u芳基（ C 1 ）烷基、C k i 芳基、C 2 - !。羥基烷基、C 2〜i U胺基 烷基、C2〜7羧基烷基、單（Ci “烷基）胺基（烷 基、及二（C ! _ 4烷基）胺基（C , 1 )烷基。適當R u包括甲 基、乙基、丙基、正丁基、基、苯基乙基、2 —羥基乙基、3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 25 - 499412 A7 ___ _B7_ 五、發明説明㈡） 經基丙基、4 一羥基丁基、2 一胺基乙基' 2 一羧基甲基、3 一 竣基乙基、4 一羧基丙基及2—(二甲基胺基）乙基。 式I中較佳之R。、R h及R t係爲氫、羥基、C ! ^烷基、 C ! · 6烷氧基、氰基或—c〇2 R 'v，其中R ''·各爲C !、】烷基、 c 1-7環烷基、或苄氧基羰基。適當之、Rl>及R。包括氫、 甲基、乙基、丙基、正丁基_、羥基、甲氧基、乙氧基、氰基、 —C〇2CH3、一 C〇2CH2CH3 及-C〇2CH2CH2CH3。於最佳 具體實例中，R "、R b及r C各爲氫。 另一種較佳之R “、R *及R c係爲—（：〇21^''，其中1^''係 爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R d — R h如前定義。當R a、R h及R 11—C〇」R'' 時，較佳之Rd、1^及1^各爲氳，Rf爲甲基，而較佳之1^包 括苄基及第三丁基。 式I中之較佳η値包括由零至6，由零至4較佳，而零、1 或2最佳。較佳m値包括由零至4，而零、1、2或3更佳。 已意外地發現具有下式之化合物（式I I A及式I I B )具 有充作絲胺酸蛋白酶抑制劑之效能： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 26 499412 B7 五、發明説明会4 ) R24 ,s
^μΓ-χ· ΝΗ ΝΗ2 τ ΝΗ (ΙΙΛ) R21〆
Η Ν、/ΝΗ2 (ΙΙΒ) ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其溶劑化物、水合物、醫學上可接受之鹽或前驅藥物。 R 2 1係爲苯基、萘基、苯硫基、鸣啉基或異喹啉基，選擇性 經一或兩個取代基所取代，各選自鹵素、C i〜4烷基、C i — 4烷 氣基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、胺基或二甲基胺基；當 R 2 1爲苯基時，該苯基可選擇性經C i - 6烷基磺醯基、C 6〜i 0 芳基磺酿基、C6- 10芳基（院基磺醯基、C6_1Q芳基 磺醯胺基、C 6 _ 1 0芳基（C 1 _ 6 )烷基磺醯胺基、N -嗎啉基 磺醯基、或R 2 2 R 2 3 N S〇2 —鄰位取代，其中R 2 2及R 2 3各 選自氫、Cl〜6院基、C3，7環院基、C2-6嫌基、C2-6炔 C 6 - 1。方基、C 6 - 1。方基（C i - 4 )院基、卩比卩定基、D比π定 I)烷基、羧基（C !- “）烷基、C I ^烷氧基羰基 (C L4* )烷基、氰基（C 2、6 )烷基、羥基（2 ^ )院基、
Cl〜1院氧基（C2-6)院基、單—及二—（Cl_4)院基胺基 (C ^ 6 )烷基、或R 2 2與R 2 3與鍵結彼者之氮原子一起形成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）々Ί -
、1T ··丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 499412 B7 五、發明説明扣） 雜環，選自N -嗎啉基磺醯基、N -六氫吡嗪基磺醯基（選擇性 經C i - 6烷基、C ! - 6羥基烷基、C 6 - i 〇芳基、C Η _ i U芳基 (C^b)烷基、Ci-6烷基磺醯基、c6，1Q芳基磺醯基、 C 1 - 6院基鎖基、嗎琳基或C 6 - 1 G方基鑛基所N ‘取代）、N — 吡咯基磺醯基、N -六氫吡啶基磺醯基、N -吡咯啶基磺醯基、 N -二氫吡啶基磺醯基、N -吲哚基磺醯基，其中該雜環選擇性 經一或兩個羥基、C i〜8烷醯氧基、C : - 6烷氧基、C 6 。芳氧 基、胺基單一及二一 C i〜(5烷基胺基、C ! •«烷醯基胺基、 C ! - 4烷基、C I 7環烷基、C 6 d ϋ芳基、C « - 芳基（ C i - 4 )烷基、雜環、雜環烷基、羧基（C i < 6 )烷基、C i 4 院氧基瑞基（Ci-A)院基、截基（C2-6)院基、經基（ C 2 -6 )烷基、C i - 4烷氧基（C 2 - 6 )烷基、單一及二—（ C i，4 )烷基胺基（C 2 _ 6 )烷基、羧基、C i k 6烷氧基羯基、 甲醯胺基、甲醯基、Ch6烷醯基、ChiQ芳醯基、〆 $ L · 1 ϋ 方 基（c j - 4 )烷醯基、磺醯基、C i — 6烷基磺醯基、c L 1 - 6 ；f兀氧 基磺醯基、磺醯胺基、磷醯基、磷醯胺基、或膦基所取代； R 2 4係爲氯或C 1 - 4院基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y ‘係爲〇，N R 1 °，其中R 1 °如前定義，或共價鍵結· a及b係爲〇、1或2，以1爲佳； X ‘係爲〇或N R 2 9 ;且 R.2 9係爲氫或C 1 <4烷基。 較佳之適當R 2 1係如R 1所述；Y ‘係爲〇；a以i爲佳·，而 X ’以〇或N Η爲佳。 本發明範圍內之特定化合物包括下列者： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_川 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明扣） 3 -〔 3 —（ 2 —氯苯基擴酿氧基）一 5 -甲基苯氧基〕丙氧基 弧， 3 -〔 3 —（2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕丙 氧基胍； 鹽酸3 -〔 5 -甲基一 3 -（ 奎啉基一 8 -擴醯氧基）苯氧基J 丙氧基胍； 鹽酸3 —〔3 —（5 —氯一 2 —甲氧基苯基磺醯氧基）—5 —甲 基苯氧基〕丙氧基脈； 鹽酸3 -〔3—（5 —氯苯硫基一 2 —磺醯氧基）—5 —甲基苯 氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 -〔3 -（2 -氰基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧基〕 丙氧基胍； 鹽酸3 -〔 3 -（ 5 -異鸣啉基擴醯氧基）一 5 -甲基苯氧基〕 丙氧基胍； 鹽酸3 —〔 5 —甲基一 3 —〔 2 —（甲基磺醯基）苯基磺醯氧 基〕苯氧基〕丙氧基狐； 乙酸3 —〔5 —甲基一3— (1，2，3，4 —四氫喹啉基一8 -磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 3 -〔 5 -羥基甲基一 3 -（D奎啉基—8 -磺醯氧基）苯氧基〕 丙氧基胍乙酸鹽； 鹽酸；L 一 I [ 5 —甲基一 3 - （ 2 —甲基磺醯基苯基磺醯氧基） 苯氧基〕甲基〕環丙基甲氧基胍； 乙酸1 一〔 〔5 —甲基一 3 — (2 -氰基苯基磺醯氧基）苯氧 基〕甲基〕環丙基甲氧基胍； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.29 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499412 —............ ]民國90年6月修正 五、發明説明（27) 乙酸1 一〔〔5 —甲基一 3 —（喹啉基一 8 —磺醯氧基）苯氧 基〕甲基〕環丙基甲氧基胍； 鹽酸{ 3 -〔 5 —甲基一 3 -（2 — 4 一嗎啉基磺醯基）苯基磺 醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（乙醯基六氫吡嗪基磺醯基） 苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —甲基苯乙基胺基磺醯基）苯基 磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲氧基一 3 -（2 —甲基磺醯基苯基磺醯氧基） 苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 -〔5 —乙基一 3 —（2 —甲基磺酷基苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔 5 —甲基—3— (2 —（苯基擴驢基）苯基擴醯氧 基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸{ 3 —〔 5 —甲基一 3 —（2 —（4 —乙氧基羰基六氫吡啶 - 1 一基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍； 2 -〔 5 -甲基一 3 —（2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕乙氧基胍； 2 —經基一 3 —〔 5 —甲基一 3 —（2 —甲基磺醯基）苯基磺醢 氧基苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔3 —（2，4 一雙（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一 3 -（3 -甲基磺醯基）苯基磺醯氧基苯 氧基〕丙氧基胍； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明説明（28) 鹽酸3 —〔3 —（（2 —氯一 4 一甲基磺醯基）苯基磺醯氧基） 一 5 -甲基苯氧基〕丙氧基胍； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三氟乙酸3 —（6— (2，3 —二氫—1，1 一二氧苯並〔b〕 噻吩）苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧基丙氧基〕胍； {3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（4 一羧基六氫吡啶一 1 一基磺 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍； 二乙酸3 —〔5 —甲基一3— (3 —甲基喹啉基一 8 —磺醯氧 基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔 5 -甲基3 -〔 2 —胺基苯基磺醯氧基〕苯氧基〕丙 氧基胍； 3-〔3 (2 (4-聯本基甲氧基）苯基礦酿氧基）一5— 甲基苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 -〔3 (2 -（3 —聯本基甲氣基）苯基礦薩氧基）一 5—甲基苯氧基〕丙氧基胍； 1—〔（3 —苄氧基一 5 —甲基苯氧基）甲基〕一 1，1 一環丙 基乙氧基胍； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽酸3 —〔5 —甲基一3 —雙（2 —甲氧基乙基）胺基磺醯基苯 基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔 5 —甲基一（N —乙基一 3，4 一（甲二氧基）苯胺 磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一3 — (2 —N —甲基一3，4二甲氧苯 基）乙基胺磺醯基苯基磺醯氧基〕苯氧基丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一3 — ( (3 —乙氧基羰基一1—六氫吡陡 基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 499412 ΑΊ Β7 五、發明説明的） 鹽酸3 — ί 5 —甲基—3— ( (3 一羧基六氫吡啶基磺醯基）苯 基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 -〔5 -甲基一 3 —（（2 —甲氧基羰基吡咯啶基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一 3 -（（2 —羧基一 1—吡咯啶基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一3— (Ν —甲基一 ν —乙氧基羰基甲基） 胺基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基—3— (Μ —甲基一 Ν —乙氧基羰基甲基） 胺基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一3— (2 —（4 一甲基六氫吡嗪一1 一基 磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一 3 -（2 —（4 一（2 -嘧啶基）六氫吡 嗪- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸 3 —〔5 —甲基一3— (2 — (Ν —甲基一Ν — (2 — (2 -吡啶基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基 胍； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽酸 3 —〔5 —甲基—3 — (2 — (Ν —丙基—Ν — (2 — (2 -吡啶基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基 胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (Ν —乙基一Ν —（4 —吡啶 甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基—3 — (2 — (Ν -甲基一Ν — (4 —甲氧 堪笨* )胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· ％ 499412 A7 B7 五、發明説明〇0 ) 二鹽酸3—〔5_甲基一3— (2 — (4 —乙基六氫吡嗪一1 一 基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N —甲基一N — (4 —甲氧 基羰基苯基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基：丨丙氧基胍； :二鹽酸3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N — (2 —氰基乙基）— N -（ 3 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕 丙氧基胍； ' 鹽酸3 —〔5 —甲基一 3—（2 —（N，N —雙—（氰基乙基） 胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 -〔5 —甲基一 3— (2 —（N— (2 —乙氧基羰基乙 基）- N -苄基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基]丙氧基 胍： 二鹽酸3 —〔5 -甲基一 3 -（2 -（4—(六氫吡啶—1 一 基）六氫吡啶- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基 胍； 一>鹽酸 3 —〔5 —甲基一3— (2 — (N —甲基一N — (2 — (4 -吡啶基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基胍； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二鹽酸3 —〔 5 —甲基—3 — ( 2 — ( N —(乙氧基羰基甲基） - N -（ 2 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（N，N —雙（乙氧基羰基甲 基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 二鹽酸3 —〔5 —甲基一 3 —（2— (4—(乙氧基羰基甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~. 33- 499412 A7 B7 五、發明説明幻） 六氫吼嗪一 1 一基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 3 —〔5 —甲基—3— (2— (N，N —雙（羧基甲基）胺基磺 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N —甲基一N— (4 —羧基苯 基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 3 —〔5 —甲基一3— (2— (N — (2 -羧基乙基）一N —苄 基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 3 —〔 5 —甲基一3— (2— (4—(竣基甲基）六氫d比嗪—1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基—3 —（2— (4 -（2 —吡啶基）六氫吡 嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 -〔5 —甲基一 3 -（2 —（4 一苯基六氫吡嗪基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 -〔 5 —甲基一 3 —（ 2 -（ 4 一苄基六氫吡嗪基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基—3— (2— (4— (2 —甲氧基苯基）六 氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 3 —〔5 —甲基一 3 — (2 — (N — (2 —氰基乙基）一N — (2 -呋喃基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕胍； 鹽酸3 —〔5 —甲基一 3 -（2 -（4 一甲基六氫吡嗪基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 二鹽酸3 —〔 5 —甲基—3 — (2— (N —乙基—N — ( 1—; 基- 3 -吡咯啶基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧 基胍； -34- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 499412 A7 B7 — —— — .. -- —- - ---- …一 _______--—- - -- 五、發明説明扣） 二鹽酸 3 —〔5 — 甲基一 3— (2 —（N —苄基一 N —（2 — (N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胍； ••鹽酸 3 —〔 5 —甲基一3 — ( 2 — ( N —甲基一N — ( 1 —甲 基- 4 -六氫吡啶基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基胍； 二鹽酸3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（N —甲基一 N— ( 3 —吡 啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 二鹽酸 3 —〔5 —甲基一 3 — (2 — (N — 乙基一N— (2 — (N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基]丙氧基胍； :鹽酸3 —〔 5 —甲基一 3 — ( 2 — ( 2 — ( 4 —嗎啉基）乙基 胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸 3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N —甲基一 N — (2 — (N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胍； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —〔 5 —甲基一 3 —（2 —（4 一（¾略π定一 1—基）六氫口比 啶- 1 一基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 鹽酸3— [5 -甲基一 3— (2— (4 -乙氧基羯基一 1—六氫 u比嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 3—ί5-甲基一 3 —（2— (N — 甲基一N- (3— (N，N 一二甲基胺基）丙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基胍； 3 -〔5 -甲基一 3 —（2 -（4 一吡啶基甲基胺基磺醯基）苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 499412 A7 B7__ 五、發明説明幻） 基擴廳氧基）本氧基〕丙氧基胍； 鹽酸N —甲基一 N— {3 —〔5 —甲基一 3— (2 —（甲基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍； 鹽酸3 —〔3 —甲基一 5 -（N-甲基一 2-(甲基磺醯基）苯 基磺醯基胺基）苯氧基〕丙氧基胍； 二乙酸3 -〔 3 -（2 —氯苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕 丙基胺基胍； 鹽酸：3 -〔 5 -甲基一 3— ( 2 —三氟甲基苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙基胺基〕胍； 乙酸〔3 —〔3 —（5 —氯苯硫基一 2 —磺醯氧基）一 5 —甲基 本氧基〕丙基胺基〕狐； 二乙酸〔3 —〔 3— ( 2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯 氧基〕丙基胺基〕胍； 乙酸〔3 -〔 3 -（ 2 -氰基苯基礎醯氧基）一 5 -甲基苯氧 幂1丙基胺基〕胍； 及其醫學上可接受之鹽，例如其鹽酸鹽及乙酸鹽。此等化合 物之結構提供於申請專利範圍之前之部分。 經濟部中央標準局員工消費合作社印t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之另一個具體實例包括式I之化合物，其中兩個 '' R 〃基一起形成飽和或不飽和之烴鏈，以於形成之化合物中形 成另一個環狀部分。另一個具體實例包括一種式I之化合物，其 中Z r R 1 — R 1、Y、m及η如前定義；且： A · RT與R12 —起形成—（CHO I,—，其中，，係爲1、2或 3 ; R 1 1係爲氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基或羧基烷基；R 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 36 - 499412 A7 B7 五、發明説明知） 係爲氫且R 6、R a、R h及R I如前定義；或 B · R 1 1係爲氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基或羧基 烷基；R 7係爲氫； R8 及 R12—起形成一（CH2) — (CH2) — (CH2) p —，其中P係爲1、2或3 ;且 R 6，R a，R b及R t如前定義；或 C ·只6與1^一起形成一（CH2) — (CH2) r —或= CH — N=CH — NH —， 其中 r 係爲 1、2 或 3 ; R Μ系爲氫或羥基； R。係爲氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧 基、 烷氧基甲醯胺氧基、氰基或一 C〇2RW—，其如前定義； R T，R 8，R 1 1及R 1 2各爲氫、烷基、芳烷基、芳基、羥 基烷基或羧基烷基，或R7與R8—起形成一（CH2) y -，其 中y係爲零、1或2 ;或 D · 1^與1^ 一起形成一 CH2 — (CH2) s—，其中s係爲 1或2 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 6係爲氫、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰 氧基、氰基或一 C〇2 R ，其中R ''如前定義；且 R T、R H、R 1 1及R 1 2各爲氫、烷基、芳烷基、芳基、羥 基烷基或羧基烷基，或R 7與R 8 —起形成—（C Η 2 ) y —，其 中y係爲零、1或2。 因此，期待具有通式I I I、I V、V及V I之化合物： -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明的）
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7 FT
V NRa 〇 ,)r VI 其中 R 1 — R 1 , Z，Y , R 6 — R 1 2 , R a — R % n , m，
p，r及s如前定義。此等變數之較佳範圍如同前述式I 此等通式範圍內之特定化合物包括： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 38 - 499412 A7 B7 五、發明説明细）
---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亦已知本發明包括立體異構物及光學異構物’例如鏡像異構 物之混合物及個別鏡像異構物及非鏡像異構物，造成特定化合物 中結構不對稱之結果。 式I化合物亦可經溶劑化，尤其是水合。可於該化合物或包 含J亥化合物之組合物之製造過程中進行水合，或$隨著時間之經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 39 _ 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明β ) 過因化合物之吸溼性而產生水合。 在式I範圍內之某些化合物係爲稱爲前驅藥物之衍生物。 〜前驅藥物〃意指已知直接作用藥物之衍生物，該衍生物具有較 該藥物高之輸送特性及治療效果，而藉由酶或化學方法轉化成活 性藥物；參見Notari，R.E·,、、前驅藥物之理論及實驗〃，Methods in Enzymology，112:309-323(1985):Bodor，N.，'' 前驅藥物設計之新硏 究"’Drugs of the Future，6(3):165-1 82(198 1);及 Bundgaard,H·，、、前 驅藥物之設計：各種官能基及化學物質之生物可逆式衍生 物" ，Design of Prodrugs (H. Bundgaard,ed.),El sevier, New York( 1 985)。可用之前驅藥物係其中R a、R b及/或R t係爲— C〇2 R 'v，其中R 如前定義。參見美國專利第 5，466，811號及8:11^1以1-等人，81〇〇13.1^(1(：11£111.1^1. 4:1985-199 0(1994)。 此處所用之''烷基〃一辭本身或作爲其他基團之一部分時， 同時包括具有高達1 2個碳原子之直鏈及分枝鏈基團，諸如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己 基、異己基、庚基、4，4 —二甲基戊基、辛基、2，2，4 — 三甲基戊基、壬基、癸基、十一基、十二基。 此處所用之 ''烯基〃 -辭意指具有2 - 2 0個碳原子之直鏈 或分枝鍵基團’除非鍵長受限制’包括但个限於乙嫌基、1 -内 烯基，、..2 —丙烯基、2 -甲基—1 —丙烯基、1 _ 丁烯基、2 -丁烯基等。稀鏈長度以2 - 1 0個碳原子爲佳’長2 - 8個碳原 子更佳，而長2至4個碳原子最佳。 此處所用之〜炔基〃 一辭意指具有2 - 2 0個碳原子之直鏈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4〇 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1· 499412 A7 B7 五、發明説明08 ) ---------— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或分枝鏈基團，除非限制鏈長，包括但不限於乙炔基、1 一内炔 基、2 -丙炔基等。較佳炔鏈具有2至10個碳原子，以長2至 8個碳原子更佳，而長2至4個碳原子最佳。當存有烯基或炔基 取代基時，該不飽和鍵結，即乙烯基或乙炔基鍵結以不直接鍵結 於氮、氧或硫部分爲佳。 此處所用之Μ完氧基〃 一辭意指具有1至2 0個碳原子而鍵 結於氧原子之直鏈或分枝鏈基團，除非限制鏈長，包括但不限於 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。較佳烷氧鏈長1至 1〇個碳原子，‘長1至8個碳原子更佳。 此處所用之''芳基〃本身或作爲其他基團之一部分係意指於 環部分中含有6至1 2個碳原子之單環或雙環芳族基，環部分中 以6 — 1 0個碳爲佳，諸如苯基、萘基、或四氫萘基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此處所用之 ''雜芳基〃意指具有5至1 4個環原子之基團； 於環陣列中共用6、1 0或1 4 7Γ電子；且含有1、2或3個 氧、氮或硫雜原子（其中雜芳基之實例有：噻吩基、苯並〔b〕 噻吩基、萘並[2，3 - b〕噻吩基、噻嗯基、呋喃基、吡喃 基、異苯並呋喃基、苯並噁唑基、色烯基、咕噸基、吩噁汀 (phenoxathiinyl ) 、2 Η -批咯基、卩比咯基、咪π坐基、D比口坐 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3 Η —吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4 Η -喹畊基、異d奎啉 基、嗦啉基、酞嗪基、萘啶基、_唑啉基、噌啉基、喋啶基、4 α Η -卡π坐基、卡坐基、/5 -卡啉基、菲陡基、丫 D定基、咱陡 基、菲繞啉、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱 基、及吩噁嗪基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-_
J 499412 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明〇9 ) ''芳烷基〃或 ''芳基烷基〃本身或作爲其他基團之一部分時 意指具有芳基取代基之前述C 烷基，諸如苄基、苯乙基或2 —萘基甲基。 ”環烷基〃本身或作爲其他基團之·部分時意指含有3至9 個碳原子之環烷基。典型實例係爲環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基、環辛基及環壬基。 ''院氧基〃意指鍵結於氧原子之任何前述院基。 ''鹵素〃或''鹵基〃本身或作爲其他基團之一部分時意指 氯、溴、氟或碘，以氯爲佳。 ''單烷基胺〃本身或作爲其他基團之一部分時，意指經一個 具有1至6個碳原子之烷基所取代之胺基。 :烷基胺"本身或作爲其他基團之一部分時，意指經兩個 具有1至6個碳原子之烷基所取代之胺基。 ''羥基烷基〃意指經一或多個羥基部分所取代之任何前述烷 基。 ''羧基烷基〃意指經一或多個羧酸部分所取代之任何前述烷 基。 ''雜環〃意指飽和或完全或部分不飽和之3 - 7員單環或7 - 1 0員雙環系統，其係由碳原子及-至四個雜原寸'·所組成，各 選β 0、N及S，其中該氮及硫雜原子可選擇性經氧化，該氮可 選擇性，經季鹼化，包括其中前述雜環稠合於苯環之任何雙環，而 其中該雜環之碳原子或氮原子可經取代，先決條件係形成之化合 物安定。尤其可使用含有一個氧或硫、一至三個氮原子、或一個 氧或硫與一或兩個氮原子之環。該雜環基之實例有六氫吡啶基、 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -42 - 499412 A7 _B7 _ 五、發明説明^)) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六氫吡嗪基、2 —氧基六氫吡嗪基、2 —氧基六氫吡啶基、2 -氧基吡咯啶基、2 —氧基氮雜箪、氮雜箪、吡咯基、4 -六氫吡 啶酮基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪 唑啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啶 基、異噁唑基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啶基、異噻 唑基、奎寧環、異噻唑啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並 咪唑基、噻二唑基、苯並吡喃基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、呋 喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯並噻吩基、硫雜嗎 啉基、硫雜嗎啉基亞砸、硫雜嗎啉基碾、及噁二唑基。嗎啉基與 嗎啉基相同。 此處 ''雜原子〃意指氧原子（''〇〃）、硫原子'' S 〃）、 或氮原子（N 〃）。已知當雜原子爲氮時，其可形成 N R Y R z部分，其中R y及R z個別爲氫或C i至C 8烷基，或與 鍵結彼者之氮一起形成飽和或不飽和之5 -、6 -、或7 -員 ΊΓΚ1 本發明另一方面係一種製備式I之胺基胍化合物之方法，其 包括下式之胺基胍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R6 , H2N^YNRbRC 叩 NRa 其中R H、R "、R h及R 1如前定義，與下式之含羰基化台 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明幻） 物反應
C讀先閱讀背面之注意事項真填寫本買)
VIII 其中 R 1 — R 1、Z、Y、η、m、R 7、R 8、R 1 1 及 R i 2 如前定義， 以形成脒基腙，之後選擇性地使腙碳還原成脒基腙之氣雙 鍵。 該胺基胍一般爲鹽形式，以硝酸鹽較佳。第一步驟係於室溫 下使用醇爲溶劑而進行。於反應混合物中添加酸，諸如於二噁烷 中之4 N H C 1。下文更詳細地描述本發明。 本發明另一方面爲一種製備式I之羥基胍化合物之方法，其 包括下式之烷氧基胺化合物 R， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R\
〇—NH2
IX 其中 R 1 — R 1、Z、Y、η、m、R 7、R 8、R Η 及 R i 如前定義，與胍化劑反應。較佳胍化劑包括：胺基亞胺基磺酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 44 - 499412 A7 __B7 五、發明説明扣） 選擇性經取代之1 Η —吡唑基一 1 一羥基咪、或N，N -雙（第 三丁氧基羰基）S—甲基異硫脲。 本發明亦有關一種可用以形成抑制式I化合物之蛋白酶之院 氧基胺中間物。此等中間物係以通式I X表示：
其中 R1 — R1、Z ' Y、n、m、R1、Rs、rii 及 rh 如式I之定義。流程圖I a、I b及I C勾勒製備本發明化合物 之合成步驟’其中R】—Z係爲R 1 — C ( R ' r z )。〇_或r ! —S〇2〇一。流程圖I a說明但不限制實施例i — 8、丄〇 — 18、21 — 22、28 — 33、及82 - 86之化合物之製 備。 ---------------IT------Awl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 45 499412 A7 B7 五、發明説明，衫
β I llsgM 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 499412 Α7 Β7 五、發明説明妗） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酚1 (其中P a = Η )藉適當之磺醯氯處理而轉化成單磺酸 酯。較佳狀況包括於包含諸如乙醚之有機溶劑與飽和有 N a H C〇3之水相之雙相系統中，以磺醯氯處理酚1。或者， 該反應可先於諸如Ν、Ν -二甲基甲醯胺或四氫呋喃之極性有機 溶劑中，使用一當量強鹼一以N a Η最佳-將1脫質子，之後以 磺醯氯處理經脫質子之酚。再者，酚1於諸如二氯甲烷之典型有 機溶劑中，於諸如4 -甲基嗎啉之胺鹼存在下以磺醯氯處理酚， 而轉化成2。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 酚可使用諸如酯及苄醚之各種技藝界已知之保護基單保護（Ρ·1 係爲保護基）（Green，T.W.及Wust，P.G.M.,有機合成中之保護基，第 ••版，John Wiley and Sons，Inc.New York( 1991))。經基之脫保護 係使用技藝界已知之反應條件達成。例如，苄醚之脫保護係於諸 如乙醇或四氫呋喃之溶劑中，使用碳上鈀充作催化劑，而經由催 化氫化進行。乙酸酯之脫保護係使用鹼水解進行，於‘四氫呋喃水 溶液中使用氫氧化鈉最佳。 酚,2使用Mitsunobu偶聯方法偶聯於3(當L = 〇H)(Mitsunobu，〇·，Synthesis 1(1981))，其中 3 之 P h可爲適當之醇 保護基。或者，可於Mhsunobu反應中使用適當二醇（P 1 =-Η ) 較佳偶聯條件包括於諸如四氫呋喃或二氯甲烷之適當溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 499412 ΝΊ Β7__ 五、發明説明纟f ) 及諸如偶氮二羧酸或1，1 / —(偶氮基二羰基）二六氫吡啶之 偶氮二羰基試劑中使用三烷基膦或三芳基膦，諸如三苯基膦或三 正丁基膦。典型P h (其中P h爲醇保護基）係技藝界所熟知， 諸如酯及苄醚（前述Green，T.W.及Wust，P.G.M.)。或當L爲反應性 脫離基，諸如鹵基或磺酸根，酚2可帶諸如N，N -二甲基甲醯 胺之溶劑中使用諸如氫化鈉之鹼處理，之後以3處理。P '之移 除係使用技藝界已知之反應條件達成。例如，苄醚之脫保護可於 諸如乙醇或四氫呋喃之溶劑中使用碳上鈀充作催化劑而經由催化 氫化進行。乙酸酯之脫保護係以鹼性水解進行，於四氫呋喃水溶 液中使用氫化鈉最佳。 再者，醇4可藉著使用諸如硼氫化鈉或鋰之適當還原劑將適 當之醛或酮7 (前述得自2)還原而製得 (WallbridgeJ.Prog.Inorg.Chem. 1 1:99-23 1(1970))。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇4採用Mitsunobu反應以諸如N-羥基酞醯亞胺之N-羥基環 醯亞胺衍生物轉化成9。酞醯亞胺保護基之揭露係使用技藝界已 知之標準條件達成（前述〇1^1^，丁1.及冒118^.01.)，例如於適 當醇（例如乙醇或2-丙醇）/水之混合物中之硼氫化鈉，隨之酸化。 或者，可使用嗪或甲基胺去除保護基。 形成之烷氧基胺使用諸如胺基亞胺基磺酸之標準試劑 (Millei'A.E.及 Bischoff丄[Synthesis 777 (1986))、或 1H-D比1¢-1-碳 基脒鹽酸鹽（Bernatowicz，M.S.等人，有機化學期刊5 7 ( 8 ) · 2 4 9 7 ( 1 9 9 2 ))、或使用諸如N，N ‘ —雙（第三丁氧 基羰基）—S —甲基異硫脲（Bergeron，R.J.及McManis，J.S.有機化 學期刊 52 : 1700 (1987))或 N — Rn、N — R1)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐)~- 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明W ) N , — R i — 1 Η —吡唑一 1 —羰基脒，其中R “，R h及R。如 式I所定義而胍化。可使用之N，N‘-雙（第三丁氧基羰基） —1H —吡唑—1—羰基脒及N，N，一雙（苄氧羰基）—1H —D比π坐—1 —鑛基脉（完全根據6〇〇^〇\\^2，]\4.8.等人， Tetrahedron Letters 34: 3389 (1993)製備）。 醇4使用一般之醇氧化法轉化成對應之醛或酮7(參見例如 Carey，F.A.Sundberg，R.]·高級有機化學，B部分：反應及合成，第 :版 ’ Plenum Press，New York( 1990))諸如 Swern 氧化（Mancusa，A.J. 等人，有機化學期刊3329(1976))氯鉻酸吡啶鑰（Corey, E.J.及 SuggsJ.W. Tetrahedron Letters 2647(1975))重絡酸吡啶鑰（Corey,E.J. 及 Schmidt.G. Tetrahedron Letters 399(1979))或三氧化硫吡啶錯合 物 / 二甲基亞砸（Tetrahedron Letters 28:1603(1987))。 再者，2可直接偶聯於5，其中L二〇Η或反應性脫離基， 諸如鹵基、烷基砸或芳基硕。若L =〇Η，則可使用Mitsunobu 偶聯方法。若L爲反應性脫離基，諸如鹵基或磺酸根，酚2可於 諸如N，N‘-二甲基甲醯胺之溶劑中以諸如氫化鈉之鹼處理，隨之 以5處理。 或者，酚2可藉Mitsunobu反應使用其中L =〇Η而P i爲技 藝界熟知之醛或酮保護基之6轉化成7(前述Greene, T.W.及 Wuts,P.G.M.)，例如二甲基縮酮或縮醛、1，3 —二噁茂烷基、 或1，，. 3 -二噁烷基。或者，當6之L爲反應性脫離基時，諸如 鹵基或磺酸根，酚可於諸如N，N -二甲基甲醯胺之溶劑中使用 諸如氫化鈉之鹼處理，隨後以6處理。之後可使用技藝界已知之 •般條件去除P 1，例如於丙酮中之對甲苯磺酸，以產生7 (前 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明衫） 述〇1^1^，1\\\^.及^/1^，？.0.1\4.)。 化合物7使用標準條件轉化成脒基腙，例如於例如乙醇或甲 醇之適當溶劑中，選擇性地於諸如硝酸、氯化氫、或溴化氫之酸 存在F，使用諸如胺基胍或胼基咪唑啉之胺基胍處理’其可另外 含有其化溶劑，諸如二氯甲烷或四氫呋喃。8轉化成1 1係於技 藝界已知之還原條件下達成，例如，於高達回流之各種溫度下， 於諸如四氫呋喃或甲醇之適當溶劑中使用硼氫化鋰。另一種方法 可採用碳上鈀催化劑進行催化氫化。 當R a、R b及R。爲保護基時，例如第三丁氧基羰基（ B 〇 c )，此等保護基可於諸如二氯甲烷或水中使用通常爲三氟 乙酸之酸處理’或藉溶於諸如1、4 -二噁烷之適當溶劑中之 H C 1處理而選擇性地移除。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 流程圖I b R12
R1S02CI 0’ RcRbN R12
1)選擇性R6〇H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 2)選擇性俨、浐、Re移除
499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7__五、發明説明) 流程圖I a (流程圖I b )之變化包括於實施例1 9 一 20、23 - 26、及80之合成中使用經單保護之酚。酚1使 用技藝界已知之各種保護基單保護（Pa係爲保護基），諸如酯 及苄酸（前述Greene，T.W.及Wuts，P.G.M.)。經單保護之酹1如流 程圖I a所述般地偶聯於3。如流程圖I a所述般地脫保護及另 一種使用諸如N-羥基酞醯亞胺之N-羥基醯亞胺衍生物之 Mitsunobu偶聯產生烷氧基酞醯亞胺1 6。去除酞醯亞胺基，如 流程圖I a所述，產生烷氧基胺。該烷氧基胺隨後轉化成選擇性 經保護之烷氧基胍，使用標準之胍化試劑，_如胺基亞胺基磺酸 (前述 Miller，A.E.& BischoffJJ.)或 1 Η —吡唑—1 一羰基脒鹽酸 鹽（前述Beniat〇wiCz，M.S·等人），或使用經取代之胍化試劑，諸 如N，N ‘一雙（第三丁氧基羰基）一 S -甲基異硫脲（前述 Bergeron，RJ.& McManisJ.S·)或 N - Ra，N - Rb，N’-Rc — 1 Η -吡唑一 1 一羰基脒，包括N，N ‘一雙（第三丁氧基羰 基）一 1Η -吡唑—1 一羰基脒及Ν，Ν’一雙（苄氧羰基）一 1 Η —吼哗一 1 —羰基脒（皆可根據（前述Bernatowicz，M.S.等 人）製備，其中Ra，Rb及如前定義。酚保護基pa可被去除 以產生17，形成之酚基與磺醯氯反應。經保護之烷氧基胍位於 胍上之未經保護氮可選擇性地使用Mitsunobu偶聯以醇R 6〇Η 烷基化（例如甲醇產生Ν -甲基烷氧基胍衍生物）。最後，胍保 護基权a，R b及R。可如流程圖I a所述般地移除。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -57- 499412 Α7 Β7 五、發明説明〈β)
發烟 硫酸 HNR13R14, 鹸 流程圖介 0、 Ο V 、0 //、〇 18
%/ F2 S —Ν—R14 0- baseH+ /S’ 0 0 1)16(Ρ» = Η)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 草酿 〇·、？ R13
► -N—R14 ΌΙ
、1T 1) 17 2) 選擇性R*, Rb, Rc移除 1)胍化 2>選擇性Ra、Rb、Re移除 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 η
0
0 NH^^NRbRc
La 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 499412 A7 ______B7 _'_ 五、發明説明（9 ) 流程圖I C說明實施例3 4 - 7 9所述之1，2 -苯二磺基 衍生物之合成。尤其，實施例34 - 68係藉1，2 -苯二磺酸 酐 1 8 (Koebefg-Telder 等人，化學學會期刊 Perkin II 98(1973))與 二級胺R 1 3 R 1 4 N Η於諸如三級胺之鹼存在下反應，其中R 1 3 及R 1 4如前定義，先決條件爲其皆非氫。形成之單磺酸鹽與1 當量草醯氯反應，而於原位轉化成磺醯氯。形成之磺醯氯於原位 與酚1 7反應。選擇性胍保護基R a、R h及R ^可如流程圖I a 所述般地移除。 實施例6 8 - 7 9或可藉苯二磺酸酐1 8與0-酞醯亞胺 16 (Pa = H)反應而合成。形成之單磺酸鹽使用1當量草醯 氯於原位轉化成磺醯氯。形成之磺醯氯與胺反應，尤其是一級及 二胺，產生磺醯胺。〇-胺隨之脫保護並如流程圖I a所述般地 胍化。最後，可如流程圖I a所述般地移除選擇性保護基R a， ，及Rc，產生19。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中央標準局員工消費合作社印繁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -Ο 499412 A7 B7 五、發明説明（θ ) 流程圖77α R4 R3
0,
Ρ* ο7 0 heat 、ΝΗ R3
0’ 21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 水解 NH2 R4
Df% 1)R1C0CI or 〇/a RiS02Ci ^ 22
Ri Z 選擇性R1GL R3
Pa 〇' Pa移除 23
=\ 24 H
25
0 、r” HO 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
NRbRc
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 499412 A7 B7 五、發明説明（β ) 流程圖I I a及I I b說明一級及二級磺醯胺越苯氧基衍生 物之合成，其中R 1 —之一係爲R 1 — S〇2 N R 1 υ —或 R 1 - C 〇 N R 1 0 -。 流程圖I I a說明中間物1，3 —胺基酚之合成，其再轉化 成磺醯胺基苯氧基衍生物，其中R 1 - Z係爲R 1 -S〇2NR1() —，而R1Q以烷基爲佳，或轉化成甲醯胺基苯氧基 衍生物，其中I^-Z係爲R1 — CONR1。一。酚1與2 一溴 - 2 -甲基丙醯胺於諸如氫化鈉之鹼存在下反應，以產生芳氧基 醯胺2 0。芳氧基醯胺2 0於高溫下（例如1 〇 〇 t歷經3小 時）於諸如1，3 —二甲基—3，4，5，6 —四氫一 2 (1 Η ) -嘧啶酮之高沸點溶劑中，以氫化鈉處理，並進行SmHes重 排，以產生醯替苯胺21(Cotts & Southcott，化學學會期刊P T 1 7 6 7 ( 1 9 9 0 ))。醯替苯胺2 1使用強鹼及高溫水解（例 如於回流下使用1 〇 N氫氧化鈉）歷經長時間（例如2日），以 產生對應之苯胺2 2。苯胺2 2與磺醯氯於諸如三級胺之適當鹼 存在下反應，而轉化成磺醯胺2 3。磺醯胺2 3與鹼（例如碳酸 鉋）及R 1 Q L反應，其中L係爲反應性脫離基，諸如鹵基或磺 酸根。或者，苯胺2 2於諸如三級胺之適當鹼存在下與乙醯氯 (R 1 C〇C 1 )反應而轉化成甲醯胺。或者，甲醯胺可藉苯胺 2 2與羧酸（R 1 C〇〇Η )藉諸如1，3 —二環己基碳化二亞 胺或"Castro氏試劑（ΒΟΡ)之任何已知之偶聯試劑反應而製備 (Castro B 等人，Tetrahedron Lett. 1 21 9(1 975))。隨後酚保護基 P “’形成之酚2 4如流程圖I a所述般地與3偶聯。移除醇保 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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28 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w) 護基P b後，該醇偶聯於N -羥基酞醯亞胺，諸如N -羥基酞基 醯亞胺，如流程圖I a所述。如流程圖I a所述般地移除酞醯亞 胺基’產生烷氧基胺。該烷氧基胺隨後使用流程圖I a所述之標 準胍化試劑轉化成選擇性經保護之烷氧基胍。最後，如流程圖 I a所述般地選擇性移除胍保護基R “、r |>及r i，以產生標的 化合物2 7。 流程圖/1¾
1}硝基還原丨 2) R1S02CI
或 R1C0CI 選擇性Rl〇L 0-胺脫保護 2> SIM匕 丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）
---------0------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· 499412 A7 B7 五、發明説明（彡） 流程圖I I b說明另一種合成磺醯胺-尤其是未烷基化之磺 醯胺（其中R 1 ^ = Η )之方法。硝基酚2 8藉標準技藝偶聯於 3。反應以Mitsunobu反應進行爲佳（其中L係爲〇Η )。或 者，硝基酚於諸如Ν，Ν -二甲基甲醯胺或四氫呋喃之適當溶劑 中以諸如N a Η之鹼處理，之後添加3 (其中L係爲反應性基 團，諸如C 1，B r，I或磺酸根）。去除P b基後，醇2 9如 流程圖I a所述般地與諸如N -羥基酞醯亞胺之N -羥基醯亞胺 進行Mitsunobii偶聯。3 0之硝基隨之例如於諸如乙醇或四氫呋 喃之適當溶劑中使用碳上鈀藉催化還原而還原。形成之產物以適 當之磺醯氯（R 1 S〇2 C 1 )處理產生磺醯胺3 1。此時，磺 醯胺基可如流程圖I I a所述地選擇性經烷基化。或者，由硝基 還原所產生之產物以適當之醯基氯（RiCOC 1 )處理，產生 對應之甲醯胺3 1。又或該甲醯胺可藉任何已知胜肽偶聯試劑， 諸如1，3 —二環己基碳化二亞胺或Castro氏試劑（BOP)使來自 硝基還原之產物與羧酸（Rt〇〇H)反應而製得。0 -胺保護基之移 除及〇-胺Z脈基化係藉流程圖I a所述之方法完成υ最後，如 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 流程圖I a所述般地移除〇一胍保護基、R "、R h及R r，產生 主要化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4外412 A7 B7 五、發明説明（ 流程圖
RiCORy ----► 或 R1C《RyRx>L 22
pa移除
ιχ Ry NH
1)3 2>Pb移除
35 34
經滴部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物，其中R 1 - Z係爲R I — C H ( R z ) N R 1 ◦一 ’可藉流程圖I I c所述之步驟合 成。苯胺2 2藉適當之羰基成份R 1 c〇R y還原胺化，轉化成 3 3 ’其中R x爲Η。較佳還原劑係爲三乙醯氧基硼氫化四甲基 錢。或者，可使用三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基氫化鈉。再者，可 使用催化量之諸如對甲苯磺酸之酸於胺與羰基化合物之間形成亞 胺（Schiff鹼），之後以硼氫化鈉還原而進行還原性胺化。再者， 亞胺可於諸如乙醇之標準溶劑中使用諸如碳上鈀之催化劑進行催 1®^------1T------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ t 499412 A7 _____B7_ 五、發明説明（） 化氫化而還原。另一種代用還原胺化之方法，苯胺2 2可與 R 1 ( R y R x ) L反應，其中L係爲反應性脫離基，諸如鹵基或 磺酸根。將3 3轉化成3 7之其他步驟包括移除P “，偶聯於 3 ’移除P h及偶聯於N -羥基醯亞胺，0 -胺脫保護，胍化及 胍基之選擇性脫保護，與流程圖I I a中將2 3轉化成2 7者相 同。 —
流程圖I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
叫 L
遼原劑 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 此外，本發明化合物，其中Y係爲N R 1。且R 1 — z爲R ! 一 S〇2NRi〇 —或Ri— c〇NRi〇 —，可藉流程圖I I I製 備。，硝基苯胺3 8於諸如三級胺之弱鹼存在下，以適當之磺醯氯 R 1 S 0 2 C 1處理轉化成磺醯胺。形成之磺醯胺或甲醯胺氮可 如流程圖I I a所述般地以適當之烷基化劑R 1 D L烷基化。或 者’ 3 8以適當之醯基氯（R 1 c〇C丨）處理產生對應之甲醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - - 499412 A7 B7 五、發明説明（） 胺3 9。另外，甲醯胺3 9可藉3 8與羧酸（R 1 C〇〇Η )藉 任何已知胜肽偶聯試劑反應，諸如1，3 -二環己基碳化二亞胺 或Castor氏試劑（Β〇Ρ )，而製備。如流程圖I I b所述，硝 基還原後，形成之苯胺與醛4 0偶聯，較佳係於還原胺化條件下 進行，產生4 1。較佳還原劑係爲三乙醯氧基硼氫化四甲基銨。 或者，可使用三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基氫化鈉。再者，可使用 催化量之諸如對甲苯磺酸之酸於胺與羰基化合物之間形成亞胺 (Schiff鹼），之後以硼氫化鈉還原而進行還原性胺化。再者，亞 胺可於諸如乙醇之標準溶劑中使用諸如碳上鈀之催化劑進行催化 氫化而還原。最後，如流程圖I a所述般地移除〇-胍保護基、 R a、R 1> 及 R i，產生 4 2。
流程圖/F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
2 1 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 16 24 28 34 26 31 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 _ B7五、發明説明$5 ) 另·種製備含〇一酞醯胺中間物9、1 6、2 6、3 1及 3 6之流程圖，酚2、1、2 4、2 8及3 4各於鹼性條件下與 含有脫離基L之試劑反應。此流程圖限於製備其中R 1 2爲氫之 化合物。試劑4 3藉具有兩個脫離基L及L ‘之化合物於鹼性條 件下與N -羥基酞醯亞胺反應而製備（Khadikar及Samant，印度化 學期刊，B部分1 1 7 3 ( 1 9 9 3 ))。 其中R n與R b —起形成諸如咪唑啉基之環狀基之化合物可於 前述流程圖中使用咪唑啉基取代胺基胍而合成。 其中R 7與R 1 2或R 8與R 1 2 —起形成亞甲基鍵結之化合物 可藉著使用具有直接或間接鍵結於碳環之反應性基團L之環狀酮 而合成。適當之試劑實例包括2 -羥基環戊酮、3 -羥基環戊 酮、2 -羥基環己酮及3 -羥基環己酮。 其中R 6及R b與鍵結彼者之氮一起形成環結構之化合物V I 係藉雜環胺1 2 (下文）取代前述流程圖中之胺基胍而製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .項耳填ί; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中R 9及R h與鍵結彼者之氮一起形成咪唑啉部分之化合物 V係藉2 -胼基咪唑啉1 3 (前文）取代前述流程圖中之胺基胍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 hi _____ 五、發明説明纟6 ) 而製備。 於醫藥用途上，醫學上可接受之酸加成鹽爲佳，該鹽中陰離 子對有機陽離子之毒性或醫藥活性不形成明顯之影響。酸加成鹽 係藉式I之有機鹼與有機或無機酸反應而製備，於溶液中接觸爲 佳，或使用熟習此技藝者已知而詳述於文獻中之任何標準方法。 可用之有機酸實例有羧酸，諸如順丁烯二酸、乙酸、酒石酸、丙 酸、丨又Γ烯二酸、羥基乙磺酸、丁二酸、環己基胺基磺酸、特戊 酸等；可用之無機酸有氫鹵酸，諸如H C 1，Η B r，Η I ;硫 酸；磷酸等。用以形成酸加成鹽之較佳酸包括Η c 1及乙酸。 本發明化合物代表一種金屬、酸、硫醇及絲胺酸蛋白酶之新 穎強效抑制劑。被本發明化合物抑制之絲胺酸蛋白酶之實例有嗜 中性白血球彈性蛋白酶、與氣腫病原有關之蛋白水解酶；胰凝乳 蛋白酶及胰蛋白酶、消化酶；胰彈性蛋白酶、及組織蛋白酶G， •種亦與白血球有關之似胰凝乳蛋白酶之蛋白酶；凝血酶及X a W f，於血液凝結路徑中之蛋白水解酶。嗜熱菌蛋白酶、金屬蛋 白酶及胃蛋白酶之抑制亦爲本發明化合物之功能。本發明化合物 以用於抑制似胰蛋白酶爲佳。 用以抑制胰凝乳蛋白酶及胰蛋白酶之化合物的最終用途在治 療胰炎。就其最終用途而言，本發明化合物酶抑制特性之效能及 其他生化參數皆可由技藝界已知之標準生化技術確定。特定最終 用途之實際劑量範圍當然視欲治療之患者或動物之疾病性質及嚴 電性而定，由主治醫師決定。預測達到有效療效之可用劑量範圍 約0 · 0 1至1 0毫克每曰。 具有抑制X a因子或凝血酶之能力之本發明化合物可用於數 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 59 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明々） 種治療用途中。本發明化合物在作爲X a因子或凝血酶抑制劑 時’可抑制凝血酶產製。因此，此等化合物可用於治療或預防與 凝血酶製造或作用有關而具有異常靜脈或動脈血栓形成之特性之 疾病。此等疾病包括但不限於深靜脈血栓形成；於敗血性休克、 病毒感染及癌症期間產生之分散性血管內凝血疾病；心肌梗噻； 中碾；冠狀動脈分流；眼中血纖維蛋白形成；髖關節置換；及因 血栓溶解治療或經皮照徹冠狀血管造形術（P C T A )所形成之 血栓形成。 其他用途包括使用該凝血酶抑制劑作爲抗凝血劑，包埋於或 物理性鍵結於用以製造血液收集、血液循環、及血液儲存之裝置 之材料’諸如導管、血液透析機、血液收集注射筒及管、血液管 線及移植膜。本發明化合物亦可於體外循環中用爲抗凝血劑。 金屬移植膜顯然可降低再狹窄之可能，但易形成血栓。用以 降低移植膜之致凝血性之對策爲將凝血酶抑制劑塗覆、包埋、吸 附或共價鍵結於該移植膜表面。本發明化合物可用於此情況。本 發明化合物可鍵結或包埋於可溶且/或生物可降解之聚合物中， 之後塗覆於移植膜材料上。該聚合物可包括聚乙烯基吡咯啉酮、 聚羥坫内基甲基丙烯醯胺一酚、聚羥乙基天冬胺醯胺一酚、或經 棕櫚醯殘基取代之聚氧化乙烯-聚離胺酸、聚乳酸、聚羧基乙 酸、聚乳酸與聚羧基乙酸之共聚物、聚- £ -己內酯、聚羥基丁 酸、聚原酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之 交聯或雙嵌段共聚物。參照歐洲申請案7 6 1 2 5 1、歐洲申 請案604，022、加拿大專利2，164，684及PC 丁 公開申請案W〇9 6/1 1 668、W〇96/32 1 43及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填六 499412 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ____ B7五、發明説明纟8 ) W096/38136。 本發明化合物藉著對諸如平滑肌細胞、內皮細胞及嗜中性白 血球之宿主細胞之影響，而可另外用於治療或預防成人呼吸困難 症候群；發炎反應；創傷癒合；再灌流損傷；動脈硬化；及於諸 如氣球血管造形術；動脈切除術；及動脈移植膜放置。本發明化 合物4用於治療贅瘤及轉移，和神經變性疾病，諸如阿爾茲海默 氏症及帕金森氏症。 當用以充作凝血酶或X a因子抑制劑時，本發明化合物有效 用藥劑量範圍約0 · 1至約5 0 0毫克/公斤體重，以介於 〇· 1至1 0毫克/公斤體重之間爲佳，給用時間表爲單劑或2 —4副劑量。 本發明化合物在用爲凝血酶抑制劑時，可與諸如組織血纖維 蛋白溶酶原活化劑、鏈激酶、及尿激酶之血栓溶解劑組合使用。 此外，本發明化合物可與其他抗血栓劑或抗凝血劑組合使用，諸 如但不限於血纖維蛋白原拮抗劑及前列腺素受體拮抗劑。 人類白血球彈性蛋白酶係由位於發炎部位之多形核白血球所 釋放，因而爲數種疾病之起因。預期本發明化合物具有可用於治 療痛碾、硕溼性關節炎及其他發炎性疾病及治療氣腫之抗發炎效 果。本發明化合物之白血球彈性蛋白酶抑制性質係甲以下方法決 定。組織蛋白酶G亦與關節炎、痛砸、及氣腫之疾病狀態有關， 與由肺部感染造成之血管球性肺炎及肺部感染亦有關。於其最終 用途中，式I化合物之酶抑制性可由技藝界熟知之標準生化技術 確認。 本發明化合物之組織蛋白酶G抑制性質係由以下方法決定。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - 499412 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明$9 ) 部分純化之人類組織蛋白酶G之製備係使用Baugh等人，生物化學 1 5 : 8 3 6 ( 1 9 7 9 )之方法。白血球粒子係製備白血球彈 性蛋白酶及組織蛋白酶G(似胰凝乳蛋白酶活性）之主要來源。 將白血球溶解並單離該粒子。白血球粒子以0 · 2 Ο Μ乙酸鈉 Ρ Η 4 · 〇萃取，萃取物於4 °C下相對於含有〇 · 〇 5 Μ NaCl而ΡΗ8 · 0之0 · 05Μ Tds緩衝劑透析隔夜。蛋 白質部分於透析期間析出，以離心單離。此部分含有白血球粒子 之大部分似胰凝乳蛋白酶活性。特定受質係針對各酶而製備，即 N— Sue— A1 a— A1 a— Pro — Va 1— ρ —硝基醯替 苯胺及 S u c - A 1 a — A 1 a — P r ο — P h e — ρ —硝基醯 替苯胺。後者不被白血球彈性蛋白酶所水解。酶配製劑係於含有 0 . 5 0 M NaCl，l〇％二甲基亞砸及 0.0 020Μ Suc-Al a-Al a— Pro — Phe — ρ —硝基醯替苯胺 受質而 ΡΗ7 · 5 之 2 · OOmL 之 〇 · 10M Hepe s 緩 衝劑中檢定。對硝基醯替苯胺受質之水解係於4 0 5 n m及 2 5 °C下偵測。 本發明化合物充作嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑及充作組 織蛋ή酶G抑制劑之劑量範圍視疾病之性質及嚴重性而定，每u 每公斤體重0.01至10毫克之範圍可使用於前述疾病。 抑制尿激酶或血纖維蛋白溶酶原活化劑之本發明化合物可用 以治療細胞生長過度之疾病。此等化合物亦可用於治療良性前列 腺腫大及前列腺癌、治療牛皮癬、及充作墮胎藥。就其最終用途 而言，本發明化合物之酶抑制特性及其他生化參數皆可藉技藝界 熟知之標準生化技術確認。此時之實際劑量範圍由指定醫師所決 (讀先閱讀背面之注意事 •項再填· :寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 kl B7 五、發明説明έο ) 定之欲治療患者或動物疾病之性質及嚴重性而決定。預測一般劑 量範圍爲約0 · 0 1至1 0毫克每公斤每日，即可達到有效治療 效果。 本發明化合物之其他用途包括用於活性部位濃度之市售試劑 酶之分析。例如，胰凝乳蛋白酶充作標準試劑，用於胰液及排泄 物之胰凝乳蛋白酶活性臨床定量。該項檢定係腸胃及胰臟疾病之 診斷。胰彈性蛋白酶亦用爲血漿中a i -抗胰蛋白酶之定量試 劑。血漿中a i —抗胰蛋白酶濃度於數種疾病中增加，而α τ -抗胰蛋白酶缺少增加肺病之砚險。本發明化合物可藉著使充作試 劑之市售彈性蛋白酶滴定標準化，而增加此等檢定之精確度及再 現性。參見美國專利第4，4 9 9，0 8 2號。 於特定蛋白質純化期間在特定蛋白質萃取物中之蛋白酶活性 係爲·再地使蛋白質單離方法複雜化而較無效.率之問題。該萃取 物中之某些蛋白酶可於純化步驟中被本發明化合物所抑制，其緊 密鍵結於各種蛋白水解酶。 本發明醫藥組合物可用藥於任何可自本發明化合物得利之動 物°最重要的是人類，但本發明不限於此。 本發明醫藥組合物可藉任何可達到其效果之方式用藥。例 如’可藉非經腸、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、經皮、經頰或 經眼路徑。或者，或同時地，可經口用藥。用藥劑量可根據患者 之年齡、健康、及體重、共用治療之種類、若需要則考慮治療頻 率' 及所需效果之性質而決定。 除醫藥活性化合物外，新穎之藥學製劑可含有適當之醫學上 可接受之載體，包括有利於將該活性化合物加工成可用於醫藥之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事 項再填_ :寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -63- 499412 A7 ______ B7 _ 五、發明説明) 配製劑之賦形劑及輔劑。 本發明藥學製劑可藉已知方式製造，例如習用混合、造粒、 製造糖衣錠、溶解或冷凍乾燥方法。因此，經口藥學製劑可藉著 結合活性化合物與固體賦形劑，硏磨形成之混合物，處理混合物 顆粒，視需要添加適當之賦形劑，以得到錠劑或糖衣錠核心。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 適當賦形劑特別是塡料，諸如醣類，例如乳糖或蔗糖、甘露 糖醇或山梨糖醇、纖維素配製劑及/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或 磷酸氫鈣，及黏合劑，諸如澱粉糊，例如玉米粉、小麥粉、米 粉、洋芋粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧 基甲基纖維素鈉、及/或聚乙烯基吡咯啉酮。若需要，可添加崩 解劑，諸如前述澱粉或其鹽，諸如藻酸鈉。輔劑特別是流動調節 劑及潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸或其鹽，諸如硬脂酸 鎂或硬脂酸鈣，及/或聚乙二醇。糖衣錠核心具有適當塗層，若 需要，則抗胃液。此時可使用濃醣溶液，其可選擇性含有阿拉伯 膠、滑石、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、漆 溶液及適當之有機溶劑或無機溶劑混合物。製造抗胃液塗層時， 使用諸如乙醯基纖維素酞酸酯或羥基丙基甲基纖維素酞酸酯之適 當纖維素配製劑溶液。可於錠劑或糖衣錠添加染料或顏料，例如 用以辨認或用以確定活性化合物劑量之組合物。 其他可經口用藥之藥學製劑包括由明膠所製之壓合式膠囊、 由明膠與增塑劑所製之軟質密封膠囊，諸如甘油或山梨糖醇。壓 合式膠囊可含有顆粒形式之活性化合物，其可混合塡料，諸如乳 糖，黏合劑，諸如澱粉，及/或潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂， 及選擇性安定劑。於軟質膠囊中，活性化合物以溶於適當之液體 •64- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明釦） ~ 中爲佳，諸如脂肪油或液體石蠟。 適當之非經腸用藥調配物包括水溶性形式之活性化合物，例 如水溶性鹽之水溶液、鹼溶液及環糊精包容複合物。特佳之鹽胃 鹽酸鹽及乙酸鹽。可採用一或多種經修飾或未經修飾環糊精安定 化並增加本發明化合物之水溶性。可用以此目的之環糊精係揭示 於美國專利第4 ’ 727，064、4，764，604及 5 ，〇 24，998 號。 此外，活性化合物適當之注射懸浮液形式之懸浮液亦可用 藥。適當之脂質溶劑或賦形劑包括脂肪油，例如芝麻油、或合成 脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三甘油酯或聚乙二醇- 4 0 〇 (該化 合物可溶於P E G - 4 0 0 )。含水之注射懸浮液可含有增加懸 浮液黏度之物質，例如羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或糊 精。該懸浮液可選擇性含有安定劑。 以下實施例係用以說明但不限制本發明方法及組合物。其他 各種條件及參數之適當修飾及調整係一般熟習此技藝者所熟悉， 而包含於本發明範圍內。 實施例1 3〔3 -（2 -氯苯基磺醯氧基）—5 -甲基苯氧基〕丙氧基胍 a ) 3 — ( 2 —氯苯基擴廳氧基）—5 —甲基酚：5 —甲基 間苯，：酚單水合物（1 · 4 2 g，1 0 m m ο 1 )及2 —氯苯磺 _ 氯（2 · 4 3 g，1 1 m m ο 1 )於飽和 N a H C 〇 3 ( 3 0 m 1 )及二乙醚（3 0 m 1 )混合。雙相混合物於室溫下劇烈攪 拌2日。反應混合物以5 〇 m丨水驟冷，萃取於乙酸乙酯（3 X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 65 - --------裝------訂------ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 A7 B7 五、發明説明幻） 5 〇 m 1 )中。有機相以鹽水（2 X 5 0 m 1 )洗滌並以 N 3 2 S〇4乾燥。於真空中移除溶劑後，殘留物藉快速管狀層 析（於二氯甲烷中2 %乙酸乙酯）產生主要化合物之淡黃色液體 (2 1 5 g，7 1 % )， lH-NMR (300MHz，CDC1" (5 2-22(s，3H)，5.24(s，1H)， 6 * 4 3 ( s > 1 H )，6.52(s，2H)， 7 · 3 8 ( m，1 H ) ，7 · 6 〇（m，2 H )，及 7，96(dd，lH，J = 3.9，〇.6Hz)。 b)l—(2-氯苯基磺醯氧基）一3-（苄氧）丙氧基— 5 —甲基苯：偶氮基二羧酸二乙酯（230// 1，1 · 46 m m ◦ 1 )於°c下緩緩添加於先前步驟所製造之3 一（ 2 —氯苯 基磺醯氧基）—5 -甲基酚（253 mg，〇 . 866 m m 〇 1 ) 、3 —节氧基丙醇（3 6 3 m g，1 · 2 4 m m 〇 1 )及三苯基膦（3 8 5 m g，1 · 4 7 m m ο 1 )於二氯甲烷 (7 m 1 )中之溶液中。取除冷卻浴，反應混合物於室溫下攪拌 3小時。反應混合物以水（1 〇 m 1 )驟冷並萃取於二乙醚（3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
X 2 0 m 1 )。結合之有機萃取物經乾燥（M g S〇t )，產物藉 快速層析純化（2 : 1至1 0 0 : 0二氯甲烷/石油醚）產生主 要化合物（3 2 8 · 5 m g，產率8 5 % )之無色油。 'H-NMR (300MHz ^ CDCl；〇 5 了 ·95(άά，1Η，Ι=7·9，1·7Ηζ)， 7. 52-7.62( m，2H)， -66· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 ______ B7__ 五、發明説明幼） 7 . 28 — 7 · 38 (m，6H)， 6.58(brs，lH)，6.54(brs，lH)， 6.48(t’lH，j = i.iHz)， •4 · 5 1 ( s，2 Η )， 3.95(t，3H，j 二 6.2Hz)， 3.62(t，2H，j 二 6·1Ηζ)， 2.24(s，3H)，及 2.01(五重線，2H，J = 6.2Hz)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C 2 :3 Η 2 3 C 1 〇 5 s : 4 6 9 . 1 ( M + N a ) •實驗値： 4 6 9.1° c) 3 -〔3 — (2 -氯苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧 基〕丙醇：先前步驟製備之1 一（2 -氯苯基磺醯氧基）一 3 -(3 —苄氧）丙氧基〜5 —甲基苯（328 · 5mg，0 · 73 6 m m ο 1 ) 、6 6 m g之1〇％碳上鈀、及1 8〇# L ( 0 · 7 2 m m ο 1 ) 4 N H C 1 /二噁烷於5 m 1四氫呋喃中之 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物於室溫下氫化1小時。反應混合物經Celite 5 4 5過濾並 濃縮。藉快速層析純化，以2 - 1 0 %二乙醚/二氯甲烷洗提產 生2 1 7 m g ( 8 3 %產率）主要化合物之油。 ]Η-ΝMR(300MHz ^CDCla) δ 7.97(dd，lH，J=7.8，1.4Hz)， 7.56-7. 65( m，2H)，7.36( m，lH)， 6 . 6 0 ( b r s，lH)， 6 . 5 4 ( b r s，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 57 _ 499412 A7 B7 五、發明説明纟5 ) 6*5〇(t，lH’J=2Hz) ’ 4，〇3(t，2H，J=4.7Hz)， 3 · 9 2 ( s，1 Η )， 3.82(q，2H，J=6.7Hz)， 2 · 2 4 ( s > 3 Η )，及 1 · 9 9 (五重線，2 Η，J = 6 Η ζ )。 d) Ν —〔 3 —〔 3 — (2 -氯苯基磺醯氧基）—5 —甲基 苯氧基]丙氧〕酞醯亞胺：偶氮基二羧酸二乙酯（4 · 0 m 1 ’ 〇· 〇 2 4 m ο 1 )逐滴添加於先前步驟製備之3 -〔 3 -（ 2 一氯苯基磺醯氧基）一 5_甲基苯氧基〕丙醇（8 · 5 g， 〇.〇24mol)、三苯基膦（6.26g，0.024 m〇l)、及n —羥基酞醯亞胺（4.〇lg，〇.〇24 m ◦ 1 )於四氫呋喃（2 4 0 m 1 )中之溶液中。溶液於室溫下 攪拌隔夜。蒸發四氫呋喃，殘留物以矽膠層析純化。於在己烷中 之5 0 %二氯甲烷至1 〇 〇 %二氯甲烷之梯度洗提。結合適當之 提分’蒸發乾燥，於高度真空中放置產生6 · 5 g ( 5 4 %產 率）之油。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C 2 ! Η 2 〇 C 1 Ν 〇 7 S : 5 2 4 · 1 ( M + N a )實驗値： 5 2 4.2° 3 —〔3 —（2 -氯苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧 基〕丙氧胺：先前步驟製造之N - [ 3 - 1 3 -（ 2 -氯苯基石黃 醯氣基）- 5 -甲基苯氧基：1内氧j酞醯亞胺於2 —丙醇/水 (6:1;69〇1111)以硼氫化鈉（2.462，0.〇65 -68- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A 7 B7 五、發明説明鉍） m 〇 1 )處理。反應混合物於室溫下攪拌2日。反應混合物以2 N鹽酸驟冷，混合物於5 〇。(：下溫熱2小時。反應混合物於冰： 水浴中冷卻，並以2 N氫氧化鈉調整至ρ η 8 · 0於旋轉蒸發 器匕蒸發，殘留水溶液以乙酸乙酯（3 X 7. 5 m 1 )萃取。結合 之乙酸乙酯萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並蒸乾。該 物質藉矽膠層析純化，以5 0 %二氯甲烷/己烷至1 〇 〇 %二氯 甲院’之後9 0 %二氯甲烷/ 1 〇 %乙晴之梯度洗提。結合適當 之提分，並蒸發成油，於高度真空中結晶產生4 · lg (85% 產率）主要化合物。 !Η- NMR (300MHz，CDC I;〕）5 7.97(dd，J=7.9，1.5Hz，lH)， 7 · 5 5 - 7 · 6 5 ( m，2 Η )， 7.37(td，J=7.8Hz，l，6Hz， 1 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 3 2 ¾ Γ ， ， Γ ， ， ， 五 -οmt ID t t s /(V r\ /(\ /IV /(V /(\ /IV /—\ ow 93992940 5 5 4 3 9 7 2 .
S Η J Η D L A Μ /IV 並日 1三口 質 算 計 Η
J J Η 線 3 重 c ζ , ， Η ， ζ ζ 2 \)/ΗΗ . Η 3 2 Η \ly \1/ Η Η ζ Η Η
質 基 酸 烯 丙 基 苯 基 氰. I a F 〇 T 〇 Ν 7 Η + Μ 驗 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 499412 A7 ________B7___ 五、發明説明έ7 ) 値 3 7 1 · 5。 f) 3 —〔3 — (2 —氯苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧 基〕丙氧胍：先前步驟製造之3 -〔3— (2 —氯苯基磺醯氧 基）一5 —甲基苯氧基〕丙氧胺（0 · 43g，0 · 0012 m ◦ 1 )於無水N，N —二甲基甲醯胺（1 5 m 1 )中之溶液以 —吡唑—1 一甲醯胺鹽酸鹽（〇 . 34g，0 · 0034 ηι 〇 1 )處理。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。添加另外1〇〇 mg 1 Η -吡唑- 1 -甲醯胺鹽酸鹽，反應混合物於室溫下攪 拌隔夜。反應混合物於高度真空中蒸發乾燥。殘留物以乙晴處 理，過濾收集形成之結晶物質並丟棄。濾液蒸發乾燥並分佈於乙 醚與水之間。水層以乙醚（4 X 2 5 m 1 )洗滌。分離水層，並 以2 N氫氧化鈉鹼化，形成之水層以乙酸乙酯（4 X 5 0 m 1 ) 萃取。結合之乙酸乙酯萃取物以鹽水洗滌，乾燥，並蒸發產生 〇.4 6 g主要化合物之油。 'H - NMR (3 0 0MHz，CDC 13) 5 7.94(d，J=7.6Hz，lH)， 7 · 5 4 - 7 · 6 2 ( m，2 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.34 — 7.40( ηι，1Η)， 6 . 5 7 ( b r s，lH)， 6 · 4 8 ( m，2 H )， 5 . 7 5 ( b r m，2 H )， 3.96(t，J 二 6·2Ηζ，4Η)， 2 · 2 1 ( s，3 Η )， 及 2 .〇 5 (五重線，J = 6 · 2 Η z，2 Η )， -70- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 499412 A7 ____B7 五、發明説明釦） 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 Ci7H2〇C INaOsS ： 4 14 · 1 (M + H) 實驗値4 1 4 . 2。 實施例2 3〔3 —（2 -甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕丙氧 基胍 a) 3 - (5 —氯一 2 —甲氧基苯基磺醯氧基）—5 —甲基 酚：將飽和N a H C〇3水溶液（7 0 m 1 )添加於5 -氯—2 —甲氧基苯磺醯氯（3 · 8 3 g，1 5 · 9 m m ο 1 )與5 —甲 基間苯二酚單水合物（3 · 3 9 g，2 3 · 9 m m ο 1 )於二正 丁醚（5 3 m 1 )及四氫呋喃（1 7 m 1·)之溶液中。該雙相溶 液於5 0 °C下劇烈混合7小時，隨之於室溫下隔夜。反應混合物 與來自先前反應者（使用4 · 53g，18 . 8mmo 1 5 — 氯—2 -甲氧基苯擴酿氯）結合，分層，水層以乙酸乙醋（2 x 1〇〇 m 1 )萃取。結合之有機萃取物以鹽水（2 5 0 m 1 )洗 滌，以N a 2 S〇！乾燥，過濾並蒸發，產生1 8 . 2 5 g澄淸 棕色油。該產物藉快速管柱層析純化（於二氯甲烷中1 %至4 % 乙酸乙酯）產生主要化合物（9 . 8 6 g，8 6 % )之淡黃色 油，其於放置時結晶。 1 Η -> N M R ( 3 Ο Ο Μ H z，C D C 1 3 ) δ (7.81(d，lH，J=2.6Hz)， 7.55(dd，lH，J=8.9，2.6Hz) ’ 7.〇2(d，lH，J=8.9Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-71 - (請先閱讀背面之注意事 •項再填. 寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 B7 五、發明説明鉍） 6 · 5 3 ( m，2 Η )， 6*4l(t，iH，J=2.2Hz)， 3 · 9 9 ( s，3 Η )， 2 . 2 4 ( s，3 Η )， 質譜（MALD I — T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） nt # C 1 , η 1 3 C I Ο 5 S : 3 5 1 ·〇（M+Na)。 實驗値：3 5 1 · 1。 b)3 — (2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基酚：4 — 甲基嗎啉（3 · 2 m 1，2 9 · 1 m m ο 1 )添加於3 — ( 5 -氯—甲氧基苯基磺醯氧基）—5 —甲基酚（8 . 82g， 2 6 · 8 m m ο 1，先前步驟製備）與1 0 %碳上鈀（2 · 2 3 g )於脫氧甲醇（1 5 m 1 )中之混合物中。混合物於室溫下於 氫（氣球）攪拌3小時，之後，以甲醇漉經Celite(Drafomaceous earth卜於真空中移除溶劑，藉快速管柱層析純化粗產物（ C Η 2 C 1 2至於二氯甲烷中之5 %乙酸乙酯）產生主要化合物 (4 · 97g，63%)之無色稠漿。 iH-NMR (300MHz ，DMS〇一d6) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 ( 9 8 9 8 3 7 6 6 00 o 4 3 ······· 9 7 7 7 7 6 6 d /......\ /......\ /^\ , IQ IQ 1 t Γ Γ s d d d d b b s s
Η H
4 9 H 9 . . 4 . 8 7 7 II II 8 II 7 r—I z ， H 4 7 z H 7 \7 \)/ z z H o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-72 - 499412 A 7 _______B7_ 五、發明説明) 6 · 2 6 ( t，1 Η，J = 2 . 2 Η z )， 4·〇〇"，3Η)，2.15(s，3H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 ChHhOsS ： 3 17 . 0 (Μ + N a )。 實驗値：3 1 6 . 9 c) 3 —〔3 —（2 —甲氧基苯基磺醯氧基）—5 —甲基苯 氧基〕丙醇：三正丁基膦（8 · 4 m 1，3 4 m m ο 1 )以於〇 °C下於氮氛圍中以5分鐘逐滴添加於在無水四氫呋喃（7 5 ml )中之3— (2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基酚 (4 · 9 7 g，1 6 · 9 m m ο 1 ) 、1，3 —丙院二醇（1 2 m 1，1 7 0 m m ο 1 )與1，1 ‘ -(偶氮基二羰基）二六氫 吡啶（8 · 5 4 g，3 3 · 8 m m ο 1 )。於三正丁基膦添加期 間添加二氯甲烷（7 5 m 1 )以幫助攪拌。該漿液於室溫下攪拌 1小時，混合物冷卻至0 °C，並添加其他1，1 ‘一（偶氮基二 羰基）二六氫吡啶（4 · 2 7 g，1 6 · 9 m m ο 1 )及三正丁 基膦（4 . 2 m 1，1 6 · 9 m m ◦ 1 )。反應於室溫下攪拌隔 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 夜k添加二乙醚（200 ml)，並過濾該混合物。濾液於真空 中濃縮，殘留物藉快速管柱層析純化（於己烷中2 5 %乙酸乙酯 至於己烷中6 0 %乙酸乙酯，之後於二氯甲烷中2 %丙酮至於二 氯甲烷中7%丙酮，兩個不同之層析中分離）產生主要化合物 (3 ,· 9 7 g，6 4 % )之金色油。 'H-NMR (300MHz，CDCh) (5 7.82(dd，lH，J=7.9，1.7Hz)， 7.61(ddd，lH，J=8.4，7.5，1.8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明fi )
Hz), 7.〇8(d，lH，J=8.4Hz)， 7-〇l(ddd，lH，J = 7.9，7.5，lHz)， 6 * 5 8 ( b r s，lH)， 6 · 5 1 ( b r S，1H)， 6.46(t，lH，J = 2.1Hz)， 4 · 〇 2 ( s，3 H )， 4.〇〇(t，2H,J=6.〇Hz)， 3.8l(dt.，2H，J = 5.7，5.3Hz)， 2 · 2 4 ( s，3 H ) ’ 1 · 9 8 (五重線，2 H ’ J = 6 ·〇 H z )， 1.72(t，lH，J = 5.〇Hz) ’ 質譜（MALD I - T〇F ’ α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 CHHaObSiSTS.lCM + Na)。
實驗値：3 7 5 · 1 D 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d) n —〔3 —〔3— (2 -甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 — 甲基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺：偶氮基二羧酸二乙酯（6 7 m 1，〇 . 4 0 m m 〇 1 )於CTC下於氮氛圍下以5分鐘逐滴添 加於在無水四氫映喃中之3 —〔 3 -（ 2 -甲氧基苯基擴@1氧 基）一 5 —甲基苯氧基〕丙醇（1 1 8 m 1 ’ 0 . 3 3 ill in 1 ，先前步驟製備）、三苯膦（1 0 6 m g ’ 0 · 4〇 m m ο 1 )及Ν -羥基酞醯亞胺（5 5 m g，0 · 3 3 m m ο 1 )中。溶液再於〇 °C下攪拌2 0分鐘，隨後於室溫下隔 夜。反應混合物經濃縮，殘留物藉快速管柱層析純化（二氯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-74 - A7 _ B7 五、發明説明f2 ) L J產生主要化合物（1 1 6 m g，6 9 % )之無色樹脂。 1 Ττ (请先閱讀背面之法意事項存填寫本頁) (300MHz，CDC 1" (5 7·88 - 7.73(m，5H)，7.61(ddd，lH， J>8.4，7.4，1.7Hz)， 7.l〇(d，lH，J = 8.4Hz)， 7.〇l(dt，lH，J = 7.7，0.9Hz)， 6 · 6 〇 ( b r s，lH)，6.56(bi· s，lH)， 6-42(t，lH，J = 2.2Hz)， 4.36(t，2H，J 二 6·2Ηζ)， 4.〇9(t，2H，J = 6.2Hz)， 4.〇4(s，3H)，2.25(s，，3H)， 2 · 18 (五重線，2H，J = 6 . 2Hz)， 質譜（MALD I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C25H23N〇8S : 5 2 0. 1 ( Μ + N a )。 實驗値：5 2 0 . 2。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 e) 3 —〔3— (2 —甲氧基苯基磺醯氧基）—5 -甲基苯 载基]内氧基胺：硼氫化鈉（45mg，1 · lml )與N -〔3 -〔3 —（2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕 丙氧基〕It酿亞胺（1 1 3 m g，〇 · 2 3 m m ο 1，先前步驟 製備）於2 -丙醇及水（2 m 1 )中之混合物於室溫下攪拌隔 夜。反應混合物以H C 1水溶液（3 · 5 m 1，2 N )調至P Η 1，溶液於5 0 °C下攪拌2小時。溶液冷卻至0 °C並以2 Ν N a〇Η調至Ρ Η 1 2。溶液於室溫下攪拌2小時，藉旋轉蒸發 移除2 -丙醇。形成之混合物以乙酸乙酯萃取（2 X 3 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -75- 499412 A7 ---_______ 五、發明説明f3 ) m 1 ) °結合之有機萃取物以鹽水（4 0 m 1 )洗滌，以 N a 2 S〇4乾燥，過濾並蒸發產生主要化合物（7 9 m g， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 5 % )之無色油。 1 H 〜N M R ( 3 Ο Ο Μ H z，C D C 1 3 ) (7.82(dd，lH’J=7.9，1.7Hz)， 7·61 (ddd，lH，J=8.4，7.5，1.8 Hz), 7’〇8(dd，lH，J=8.4，〇.8Hz)， 7.〇〇(ddd，lH，J = 8，7.5，lHz)， 6 * 5 8 ( b r s，lH)，6.50(br s，lH)， 6.45(t，lH，J = 2.1Hz)， 5 · 3 8 ( b r s，2 H )， 4 ·〇 2 ( s，3 H )， 3.92(t，2H，J=6.3Hz)， 3.79( t，2H，J=6.2Hz)， 2 · 2 3 ( s，3 H ) ，2 . 0 0 (五重線，2 H，J = 6 · 2 Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質譜（MALD I — T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算ChHnNOeS:390·1(M+Na)。 實驗値：3 9 0 . 1。 ΐ ) 3 —〔3 —（2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯 氧基〕丙氧基胍：3 -〔3_ (2 -甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 一甲基苯氧基〕丙氧基胺（74mg，〇 · 20mmo 1，先前 步驟製備）與1 Η -吡唑一 1 —羰基脒鹽酸鹽（6 0 m g， -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明f4 ) 〇 · 4 1 m m ο 1 )於N，N —二甲基甲醯胺（2 m 1 )中之溶 液於室溫下攪拌隔夜。添加其他1 Η -吡唑- 1 -羰基脒鹽酸鹽 (3 〇 m g，〇 · 2 0 m m ο 1 )，反應於室溫下攪拌3日。於 真空中移除N，N -二甲基甲醯胺，殘留物以乙晴處理。過濾混 合物以去除過量1 Η -吡唑- 1 -羰基脒鹽酸鹽，濾液於真空中 濃縮。殘留油分佈於二乙醚（1 0 m 1 )與水（1 〇 m 1 )之 間。水層以二乙醚（2 X 1 0 m 1 )洗滌，以2 N N a〇Η調 至Ρ Η 8，以乙酸乙酯（2 X 1 0 m 1 )萃取。乙酸乙酯萃取物 以P Η 7緩衝劑（2 X 1 5 m 1 )及鹽水（1 5 m 1 )洗滌，以 N a 2 S〇4乾燥、過濾並蒸發產生主要化合物（6 4 m g， 7 8 % )之無色油。 'H-NMR (300MHz >DMSO-d6) 5 7.76(ddd，lH，J=8.4，7.4，1.8
Hz)， 7.69(dd，lH，J=7.9.1.6Hz)， 7.37(d，lH，J=7.7Hz)， 7.09(dt，lH，J=7.9，1.0Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 · 4 7 ( s，1 H )， 6.33(t，lH，J = 2.1Hz)， 4 . 0 0 ( s，3 H )， 3.,9 2(t，2H，J = 6.5Hz)， 3.70(t，2H，J=6.1Hz)， 2 . 2 0 ( s ； 3 H )， 1 . 8 8 C 五重線，2 H，J = 6 · 3 H z )， -77- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明f5 ) 質譜（MALD I — T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 ChH23N3〇6S : 4 10 · 1 (M + H)， 432. 1 (M + Na)。 實驗値：4 1〇.1 ，4 3 2 · 6。 實施例3 3 -〔 5 —甲基一 3 —（D奎啉基一 8 —磺醯氧基）苯氧基〕丙氧 基胍鹽酸鹽 a) —甲基一 3 —(喹啉基一 8 —磺醯氧基）酚：5 —甲基 間苯二酚單水合物（4 · 0 g，2 8 m m ο 1 )及8 -喹啉基磺 醯氯（6 . 1 g，2 6 · 7 m m ◦ 1 )於二乙醚（1 2 〇 m 1 ) 及飽和碳酸氫鈉（1 2 0 m 1 )中之混合物於室溫下劇烈攪拌4 曰。反應混合物萃取於乙酸乙酯中，乾燥（M g S〇！）並濃 縮。自二乙醚/乙酸乙酯/己烷結晶產生4 · 4 8 g ( 5 0 % ) 主要化合物之灰褐色粉末。 'H-NMR (3〇〇MHz ^ DMSO-de) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 . 6 2 ( b r s，，lH)， 9.23(dd，lH，J=4.2Hz)， 8.63(dd，lH，J=8.2Hz)， 8.45(dd，lH，J 二 8.2Hz)， 8 . 3 6 ( 1 H，J = 8 · 2 H z )， 7.74-7.83 (m，2H)， 6 . 4 4 ( b r s，lH)， 6 . 2 9 ( b r s，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明扣) 6.1〇(t^lF- J=2Hz)， 2 ·〇 9 ( s，3 Η ) ’ 質譜（MALD I — T〇F ’ α —氰基苯基丙燃酸基質） 計算 C16H13N〇4S : 361 · 1 (Μ + Η)， 338.0 (M + Na)。 實驗値：3 1 6 ·〇，3 3 8 · 1。 b) 3 —〔5 —甲基一 3 —（_啉基一 8 —擴醯氧基）苯氧 基〕丙醇：先前步驟製備之5 -甲基一 3 —（喹啉基一 8 -磺醯 氧基）酚（3 · 0 g，9 · 0 m m ο 1 ) 、1，3 —丙烷二醇 (4 m 1，5 5 · 2 m m ο 1 )及 1，1 ‘ —（偶氮基二撰基） 二六氫吡啶（3 · 4 2 g，1 3 · 6 m m ο 1 )於〇 °C下於四氫 呋喃中緩緩添加三正丁基膦（3 · 3 6 m 1 ’ 1 3 · 5 m m ο 1 )。移除冷卻浴，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。 丁LC分析顯示有起始物質。依序於反應混合物中添加1 ， 1’ -（偶氮基二羰基）二六氫吡啶（1 · 9 g )及三正丁基膦 (1 . 7 m 1 )。反應混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物 以二乙醚稀釋，形成之懸浮液經過濾。濾液經濃縮並藉快速層析 純化，以二氯甲烷/乙酸乙酯（3 : 1，之後2 ·· 3 )洗提，產 生3·19g(95%產率）之主要化合物油。 'H-NMR (300MHz，CDC 13) 5 9.2 7(dd，lH，J=4，2Hz)， 8.41(dd，lH，J=7，2Hz)， 8.31 ( d d ?，1H，J=8，2Hz)， 8.14(dd，lH，J=7，2Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -79- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填办 499412 A7 ___ B7 _ 五、發明説明l(7 ) 7·61 - 7.65(m，2H)， 6 . 5 4 ( b r s，lH) ，6· 4 9 ( b r s ’ 1 H )， 6.42(t，lH，J=2Hz)， 3.92(t，2H，J=6Hz)， 3.77(t，2H)，2.17(s，3H)。 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C19H19N〇5S : 3 7 4. 1 ( Μ + Η )， 396.1(M，Na)。 實驗値：3 7 4 ·〇，3 9 6 . 2。 c ) N —〔3 —〔5 —甲基—3 —(鸣琳基一 8 —石萸釀氧 基）苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺：偶氮基二羧酸二乙酯（1 3 6 微升，0 . 8 1 m m ο 1 )於〇 °C於氮氛圍下以7分鐘逐滴添加 於在無水四氫呋喃（6 m 1 )中之3 -〔 5 -甲基一 3 —(咱啉 基一 8 -磺醯氧基）苯氧基〕丙醇（252 mg，0 · 68 m m ο 1，先前步驟製備）、N —羥基酞醯亞胺（1 1 1 m g， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇· 6 8 m m ο 1 )及三苯膦（2 1 3 m g，〇 · 8 1 m m ◦ 1 )中。溶液於〇 °C下攪拌1小時，於室溫3日。於真空 中移除溶劑，粗產物藉快速管柱層析純化（1 0 0 %二氯甲烷至 在：氯甲烷中之1 %丙酮）產生主要化合物（3 3 2 m g，9 2 % )無色泡沫狀物質。 'H-NMRCSOOMHz ^CDCls) (5 9.28(dd，，1H，J=4.2，1.8Hz)， 8.43(dd，lH，J=7.4，1.4Hz)， 8.30(dd，lH，J = 8.4，1.7Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐). 〇〇 _ ' 499412 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明扣 ) 8.14(dd，lH，J=8.3，1.3Hz)， 7·85 — 7.75 (m，4H)， 7.63(d，lH，8.3Hz) ’ 7.61(dd，lH，J=8.2’3.2Hz)， 6 . 5 6 C b r s，lH)，6.53(br s，lH)， 6 . 3 6 ( b r s，lH)， 4.31(t，2H，J=6.2Hz)， 3.98(t，2H，J = 6.2Hz)， 2 · 1 9 ( s，3 H )， 2 · 1 1 (五重線，2 H，J = 6 · 2 H z )， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計具 C27H22N2〇7S : 519 · 1 (M + H) 5 4 1 · 1 (M + N a )。 實驗値：5 1 8 · 7，5 4 Ο · 8。 d) 3 -〔5 -甲基—3 —(暗啉基一 8 -擴醢氧基）苯氧 基〕丙氧基胺：將硼氫化鈉（1 0 7 m g，2 · 8 m m ο 1 )添 加於在2 -丙醇（1 0 m 1 )、四氫呋喃（1 · 7 m 1 )及水 (1. 7m 1 )中之N —〔 3 —〔 5 —甲基一3—(喹啉基一8 一磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺（2 9 2m g， 〇· 5 6 m m ο 1，先前步驟製備）。釋出氫氣歷經4 0分鐘。 混合物於室溫下攪拌隔夜。逐滴添加H C 1水溶液（8 . 4 η ι 1，2 Ν )(釋出氫氣），溶液於5 0 °C下攪拌2小時。溶液 冷卻至0 °C，以2 N N a〇Η調至Ρ Η 1 0。於真空中移除’有 機溶劑，殘留混合物以乙酸乙酯（2 X 3 0 m 1 )萃取。結合之 (請先閱讀背面之注意事 1· ，項再填」 裝— :寫本頁) Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 81 _ 499412 -----B7 五、發明説明扣) 有機萃取物以鹽水（5 ◦ m 1 )洗滌，以N a 2 S〇！乾燥、過 ® '並蒸發產生淡金黃色油。粗產物以快速管柱層析純化（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 0 : 4 〇至8 0 : 2 0乙酸乙酯/己烷）產生主要化合物（ 1 6 6 m g ^ 7 6%)。 lH〜NMR (300MHz，CDC 13) 5 9-27(dd，lH，J=4.3，1.8Hz)， 8.42(dd，lH，J=7.4，1.5Hz)， 8-3〇(dd，lH，J=8.3，1.8Hz)， 8.l4(dd，lH，J=8.2，1.5Hz)， 7.63(d，lH，J=8.2Hz)， 7.6l(dd，lH，J=8.3，3.5Hz)， 6 · 5 3 b r s，lH)，6.47(br s，lH)， 6.41(t，2H，J = 2Hz)， 5 . 3 7 ( b r s，2H)， 3.83(t，2H，J = 6.3Hz)， 3.75(t，2H，J=6.2Hz)， 2·17(22·3Η)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 · 9 4 (五重線，2 H，J 二 6 · 2 H z )， 質譜（M A L D I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C19H2〇N2〇5S:389.1(M + H) ，411.1 (Μ ,+ N a )。 實驗値：3 8 8 · 7，4 1 0 · 9。 e) 3 —〔5 —甲基—3 —(喹啉基一 8 -磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基脈鹽酸鹽：3 —〔5 -甲基一 3 -（D奎啉基一8 —擴 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明釦) 酿氧基）苯氧基〕丙氧基胺（162nig，〇 · 42mmo 1， 先則步驟製備）及1 Η —卩比_ 一 1 一幾基脉鹽酸鹽（1 8 4 mg，1 · 25mmo 1)於Ν，Ν —二甲基甲醯胺（2 ·〇 m 1 )中之溶液於室溫下於氮下攪拌1 8小時。添加其他1 Η -d比α坐一 1 —鑛基脒鹽酸鹽（6 1 · 4 m g，〇 . 4 2 m ηι ϋ 1 )，持續攪拌隔夜。於真空中移除n，N —二甲基甲醯 胺’添加乙晴（5 m 1 )，溶液冷卻至〇 °c，使過量1 η -吡唑 - 1 -羰基脒鹽酸鹽結晶。將混合物過濾，於真空中濃縮，產生 淡金棕色油。粗產物溶於水（1 5 m 1 )，以二乙醚（2 X 1 5 m 1 )萃取。水層以2 N N a〇Η中和（P Η 7 )，並以乙酸 乙酯（2 X 1 5 m 1 )萃取。結合之乙酸乙酯萃取物以ρ η 7緩 衝劑（2 X 1 5 m 1 )及鹽水（1 5 m 1 )洗滌，以 N a 2 S〇！乾燥，過濾並蒸發產生主要化合物之游離鹼（ 1 4 7 m g，8 2 % )之無色油。 該主要化合物係藉著添加游離鹼3 -〔 5 -甲基一 3 -（ 〇奎 啉基一 8 -磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍（1 4 3mg， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 · 3 3 m m ο 1，先前製備）於乙醇（1 ηι 1 )中之溶液於在 無水二乙醚（1 0 0 m 1 )中之H C 1乙醇溶液（1 · 〇 6 m 1，1 · 1 Μ，1 · 2 m m ο 1 )中。於氮下過濾產生主要化 合物（1 2 0 m g，7 7 % )之吸溼性黃色固體。 iN MR (300MHz ，DMS〇一cU) ά 9.23(dd，lH，J=4.2，1.8Hz>， 8.64(dd，lH，J=8.4，1.8Hz)， 8.47(dd，lH，J=8.3，1.4Hz)， -83- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499412 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明幻 ) 8.38 (dd，1H，J=7.4，1 ·4Ηζ) ’ 7.81(dd，lH，J=8，4.2Hz)， 7.8〇（d，lH，J=8Hz)， 6 . 6 6 ( b r s’lH)， 6 . 4 0 ( b r s，lH) ’ 6.34(t，lH，J=2.2Hz)， 3.87(q，4H，J=6Hz)， 2 · 1 4 ( s，3 H )， 1 · 9 5 (五重線，2 H，：[二 6 H z )， 質譜（MALD I —T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） If S C 2 ϋ Η 2 2 N ,1 Ο 5 S ： 431 . 1 ( Μ + Η )。 實驗値：4 3 0 · 9。 實施例4 3 -〔3— (5 -氯一 2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯 氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a ) 3 — [ 3 — ( 5 -氯一 2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 —甲 基苯氧基〕丙醇：於0 °C下於氮氛圍下以2 0分鐘將三正丁基膦 (7 · 6 m 1，3 0 · 4 m m ο 1 )逐滴添加於在無水四氫呋喃 (80ml )中之3 —（5 —氯—2 -甲氧基苯基磺醯氧基）— 5 —甲基酚（5 · 0 0 g，1 5 · 2 m m ο 1，於實施例2之步 驟中製備）、1，3 —丙烷二醇（3 · 3 m 1，4 5 · 6 m m ο 1 )及1，1 ‘ —（偶氮基二羰基）二六氫吡啶基（ 7 · 6 8 g，3 0 · 4 m m ο 1 )。於三正丁基膦添加途中添加 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· •項再填· 裝·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -84- 499412 A7 ____B7 ________ _ 五、發明説明釭 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二氯甲烷（1 5 0 m 1 )以利於攪拌。漿液再於0 °C下攪拌5分 鐘，之後於室溫下3小時。添加二乙醚（4 0 0 m 1 )，混合物 攪拌1 0分鐘後過濾。將濾液濃縮，產物以快速管柱層析純化 (於己烷中2 5 %至6 0 %乙酸乙酯）產生主要化合物（. 4 ·〇7g，69%)之金黃色油。 'H-NMR (300MHz，CDC 13) 7.82(d，lH，卜 2·8Ηζ)， 7.56(dd，lH，J=8.9，2.6Hz)， 7.03(d，lH，J=8.9Hz)， 6 . 6 2 ( b r s，lH)，6.52(br s，lH)， 6.47(t，lH，J = 2.3Hz)， 4.〇3(t，2H，J=6Hz)， 4 ·〇 1 ( s，3 H )， 3 . 8 5 - 3 · 8 0 ( m，2 H )， 2 · 2 6 ( s，3 H )， 2 · 0 0 (五重線，2 H，J = 6 H z )， 1.64(t，lH，J = 5Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質譜（MALD I - TOF，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 CuHHCICUSseOg.OCM + Na)。 實驗値：4 0 9 · 0。 b) N —〔3 —〔3 —（5 —氯—2 —甲氧基苯基磺醯氧 基）- 5 -甲基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺：於下於氮氛圍 下以6分鐘將偶氮基二羧酸二乙酯（〇 · 1 6 m 1，〇 · 9 5 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.85 - 499412 ΑΊ Β7_____ 五、發明説明a(3 ) m ◦丨）逐滴添加於在無水四氫呋喃（7 · 9 m 1 )中之3 — 〔3〜（5 —氯一2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧 基〕丙醇（0 · 3 1 g，0 · 7 9 m m ο 1，先前步驟製備）、 三苯膦（0 · 2 5 g，0 · 9 3 m m ο 1 )及N —羥基酞醯亞胺 (〇 · 1 3 g，0 · 8 0 ni m ο 1 )。該溶液於 0 °C 下攪拌 1 5 分鐘’隨之於室溫下隔夜。將反應混合物濃縮，粗產物藉快速管 柱層析純化（於二氯甲烷中之1 %丙酮）產生主要化合物（ 〇· 4 1 7 g，9 9 % )無色泡沬狀物質。 NMR ( 3 00MHz，CDC1;" ά 7.88- 7.75 (m，5H)， 7.56(dd，lH，J-8.9，2.7Hz)， 7.05(d，lH，J=8.9Hz)， 6 . 6 4 ( b r s，lH)，6.57(br s，lH)， 6.43(t，lH，J = 2Hz)， 4.37(t，2H，J=6.1Hz)， 4.12(t，2H，J 二 6·2Ηζ)， 4.〇3(s，3H)，2.28(s，3H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 1 9 (五重線，2 H，J 二 6 · 1 H z )， 質譜（M A L D I — T〇F，龍膽酸基質 計算 C25H22C 1N〇8S : 554· 1 ( Μ + N a )。 實驗値：5 5 3 · 7。 c ) 3 —〔 3 -（ 5 -氯一 2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 一甲基苯氧基〕丙氧基胺：硼氫化鈉（1 4 5 m g，3 · 8 4 m m ϋ 1 )添加於N —〔 3 —〔 3 — ( 5 —氯一 2 -甲氧基苯基磺 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .86 - 499412 A7 B7_____ 五、發明説明8(4 ) 醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺（4 0 7 m g， 〇 · 7 6 m m ο 1，先前步驟製備）於2 -丙醇（2 5 m 1 )、 四氫呋喃（5 m 1 )及水（4 m 1 )中之溶液中。氫釋放2 0分 鐘。混合物於室溫下攪拌隔夜。逐滴添加H C 1水溶液（ 1 1 · 4 m 1，2 Ν，2 2 · 8 m m ο 1 );釋出氫 ΰ 溶液於 5〇°C攪拌2小時，冷卻至0 °C，並以2 N N a〇Η調至P Η 1 〇 °於室溫下藉旋轉蒸發器移除有機溶劑，形成之混合物以乙 酸乙酯（2 X 3 0 m 1 )萃取。結合有機萃取物以鹽水（5 0 m 1 )洗滌，以N a 2 S〇1乾燥，過濾，並蒸發產生3 6 5 m g無色油。粗產物藉快速管柱層析純化（於己烷中之5 0 %乙 酸乙酯至1 0 0 %乙酸乙酯），產生主要化合物（2 6 5 m g ’ 8 6 % )之無色油。 · 4 - NMR (300MHz，CDC 13) (7.82(d，lH，J=2.6Hz)， 7.56(dd，lH，J=8.9，2.6Hz)， 7.03(d，lH，J=8.9Hz)， 6 . 6 0 ( b r s，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· it 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 )2)66 JΗ ΙΙΗΗ 一 I ， 1 J 2 J J ， Η ， ， ， ， ， \)/ οο S Η SHH Η ， 1 2 2 3 線 Γ Γ ， ，重 b t b t t s 五 /\ /_V >s....\ /> /l\ /IV /(\ 1—H CO L〇 oo 5 4 3 9 8 2 0 ···.·· 6 6 5 3 3 2 2 ζ ο ζ ζ Η · Η Η 2 4 3 2 Η 3 6 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 ____ B7 五、發明説明妇 ) 質譜（MALD I — TOF，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C17H2〇CIN〇6S : 4 0 2 · 1 (M + H) 424 · 1 (M + N a )。 實驗値：4 0 1 · 6，4 2 3 · 9。 d) 3 -〔3 — (5 —氯一 2 —甲氧基苯基磺醯氧基）—5 一甲基苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽·· 3 —〔3_ (5 —氯一 2 -甲 氧基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧基〕丙氧基胺（2 6 5 ni g，〇 · 6 6 m m 〇 1，先前步驟製備）與1 Η —吡唑一 1 — 羰基脒鹽酸鹽（· 1 9 6 m g，1 . 3 3 m m ο 1 )於無水Ν，Ν 一二甲基甲醯胺（3 m 1 )中之混合物於室溫下攪拌2 . 5小 時。添加其他1 Η —吡唑一 1 一羰基脒鹽酸鹽（9 7 m g， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇· 6 6 m m ο 1 )，反應於室溫下攪拌3日。於真空中移除 Ν，Ν -二甲基甲醯胺，隨之添加乙晴（lm 1 )使過量1Η — 吡唑- 1 -羰基脒鹽酸鹽析出。過濾混合物，濾液於真空中濃 縮。殘留油分佈於二乙醚（2 0 m 1 )與水（2 0 m 1 )之間。 水層以二乙醚（2 X 2 0 m 1 )洗滌。水層以2 Ν N a〇Η中 和（Ρ Η 7 )，以乙酸乙酯（2 X 3 0 m 1 )萃取。乙酸乙酯萃 取物以P Η 7緩衝劑（2 X 2 0 m 1 )及鹽水（3 0 m 1 )洗 滌，以N a 2 S〇4乾燥，過濾，並蒸發產生主要化合物游離鹼 (281 mg，96%)之無色油。 質譜MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C i « Η 2 2 C I Ν 3 〇 6 S ·· 4 4 4 · 1 ( Μ + Η )， 466.1(M+Na)。 實驗値：4 4 4 · 6，4 6 6 · 7。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~、88 · " 499412 A7
、發明説明命) 主要化合物之鹽酸鹽係將游離鹼3 —〔3 -（5 -氯—2 — 甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧基〕丙氧基胍（2 6工 m g ’ 0 · 5 9 m m ο 1 )於2 —丙醇（6 m 1 )中之溶液添加 於含有H c丨乙醇溶液（i i m 1 a z 1 · 1 M溶液， 1 · 2 m m ◦ 1 )之二乙醚（1 〇 〇 m 1 )中。於真空中移除溶 齊J產生主要化合物之（2 8 5 m g )之無色油。 lH — NMR (300MHz，DMS〇—d6)
7.86(dd，，lH，J 〇，2 · 7 Η 7 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 5 ( d，1 Η 4 4 ( d，1 Η 6 · 7 4 ( b r s 6 · 4 3 ( b r s 4 · 0 0 ( t，2 H 3.91(t，2H，J = 2 · 2 3 ( s，3 H )， 2 · 0 2 (五重線，2 H， 質譜（MALDI—T〇F 計算 C i 8 H 2 2 C I N 3 〇 6 S ： 4 4 4 · 實驗値：4 4 3 . 5。 實施例5 2 J = J = £ 1 Η ) 1 Η ) j = e .7 Η z )， .Ο Η z )， ，6.49(br s，lH ，4.01(s，3H)， • 4 H z )， .3 H z )， =6 · 3 H z )， α-氰基苯基丙烯酸基質） (Μ + Η )。 〔3 -（5 -氯苯硫基—2 -磺醯氧基）_5 —甲基苯氧 基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a) 3 -（5 -氯苯硫基—2 —磺醯氧基）—5 —甲基酚：5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明办 ) 甲基間苯二酚單水合物（5 · 0 g，3 5 · 2 m m ο 1 )及5 — 氯噻吩一2 —磺醯氯（7 · 64g，35 · 2mmo 1 )於50 m 1飽和碳酸氫鈉、5 0 m 1二乙醚及1 5 m 1四氫呋喃中之混 合物於6 0 °C下攪拌2小時並於4 0 °C下隔夜。反應混合物萃取 於二乙醚中乾燥（M g S〇i )並通經矽膠厚墊（約5 0 〇 m 1 )，使用二氯甲烷及後續之3 %二乙醚/二氯甲烷洗提產生 5 · 4 9 g ( 5 1 % )主要化合物之淡橙色油。 *Η- NMR(300MHz，CDCl3)(5 7.40(d’lH，J=4Hz)， 6.94(d，lH，J=4Hz)， 6 . 5 9 ( b r s，lH)， 6 . 4 9 ( b r s，lH)， 6.4 0(t，lH，J=2Hz)， 5.38(s’3H)，2.26(s，3H)， 質譜（MALD I — T〇F，龍膽酸基質 If mCiiHyCIOiS2：327.〇(M + Na)^ 實驗値：3 2 7 . 0。 b) 3 —〔3 —（5 —氯苯硫基一 2 —磺醯氧基）一 5 -甲 基苯氧基〕丙醇：於0 °C下於氮氛圍下以5分鐘將三正丁基膦 (6 · 1 m 1，2 4 m m ο 1 )逐滴添加於在無水四氫呋喃（ 45ml )中之3 —（5 —氯苯硫基—2 —磺醯氧基）一 5 —甲 基酚（3 · 4 9 g，1 1 · 5 m m ο 1 ，於先前之步驟中製 備）、1，3 -丙院二醇（2 · 2 m 1，3 0 m m ◦ 1 )及 1 ’ 1 ‘ —（偶氮基二羰基）二六氫吡啶基（6 · 1 6 g，2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 90 · (讀先閱讀背面之注意事 1· 項再填」 裝-- 寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 __B7_ 五、發明説明如) m m ο 1 )。於三正丁基膦添加途中添加二氯甲烷（7 0 m 1 ) 及其他四氫呋喃（1 〇 m 1 )以利於攪拌。漿液再於室溫下攪拌 2 · 5小時，添加二乙醚（3 0 0 m 1 )，混合物過濾。將濾液 濃縮，產物以快速管柱層析純化（於己烷中2 5 %至4 0 %乙酸 乙酯）產生主要化合物（3 · 1 1 g，75%)之金黃色油。 'H-NMR (300MHz » CDC Is) (7.41(d，lH，J=4.1Hz)， 6.95(d，lH，J=4.1Hz)， 6 . 6 6 ( b r s，lH)， 6 · 5 〇（b r s，1 H )， 6.45(t，lH，J = 2.2Hz)， 4.〇4(t，lH，卜 6.0Hz)， 3.83(25. 2H，J=6.0Hz)， 2 · 2 8 ( s，3 H )， 2.01(五重線，2H，J=6.〇Hz)， 質譜（MALDI— T〇F，龍膽酸基質） 計算 CHH15CI〇5S2:385.0(M + Na)。 實驗値：3 8 5 . 1。 c ) N —〔 3 —〔 3 -（ 5 -氯苯硫基—2 -磺醯氧基）— 5 -甲基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺：於0 °C下於氮氛圍下以 8 · 5分鐘將偶氮基二羧酸二乙酯（1 15u 1，0 · 68 m m ο 1 )逐滴添加於在無水四氫呋喃（5 · 1 m 1 )中之3 -〔3 -（ 5 -氯苯硫基一 2磺酿氧基）—5 -甲基本氧基〕丙醇 (207mg，〇 · 57mmo 1，先前步驟製備）、三苯膦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 ______ B7 _ 五、發明説明曲) (1 8 〇 m g , 〇 · 6 8 m m ο 1 )及N -羥基酞醯亞胺（9 3 m S ’ 〇 . 5 7 m m ο 1 )。該溶液於0 °C下另外攪拌3 0分 鐘。將反應混合物濃縮，粗產物藉快速管柱層析純化（二氯甲 烷）產生主要化合物（2 7 2 m g，9 4 % )無色樹脂狀物質° 'H- NMR (300MHz，CDC 13) 5 7.86-7.75 (m，4H) 7.42(d，lH，J=4.1Hz)， 6.96(d，lH，J=4.1Hz)， 6 . 6 9 ( b r s，lH)， 6 . 5 2 ( b r s，lH)， 6 . 4 4 ( b r s，lH)， 4.39(t，2H，J = 6.1Hz)， 4.16(t，2H，J = 6.1Hz)， 2 · 2 9 ( t，3 H )， 2 · 2 1 (五重線，2 H，J 二 6 · 1 H z )， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 吕十算 C22H18C 1N〇7S2: 5 3 0 · 0 ( Μ + N a )。 實驗値·· 5 2 9 · 5。 d) 3 —〔3 —（5 —氯苯硫基—2 -磺醯氧基）一 5 —甲 基苯氧基〕丙氧基胺：硼氫化鈉（8 5 m g，2 · 2 m m 〇 1 ) 添加於N —〔 3 —〔 3 — ( 5 -氯苯硫基一 2 -磺醯氧基）一 5 一甲基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺（227mg，〇 · 45 m m 〇 1，先前步驟製備）於2 -丙醇（2 3 . 2 m 1 )、四® 呋喃（5 · 8 m 1 )及水（3 · 9 1T1 1 )中之溶液中。釋放氯 _____------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-92 - --------,·^------1Τ------ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 499412 A7 B7 五、發明説明φ ) 氣。混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物小心添加H C 1水溶 液（6 · 6 m 1，2 Ν )而酸化，溶液於5 0 °C攪拌2小時。溶 液冷卻至〇 t，並以2 N N a〇Η中和（P Η 7 )。藉旋轉蒸 發器移除有機溶劑，形成之混合物以乙酸乙酯（2 X 1 5 m 1 )萃取。結合有機萃取物以鹽水（1 5 m 1 )洗滌，以 N a 2 S〇4乾燥，過濾，並蒸發。殘留物藉快速管柱層析純化 (於己烷中之2 5 %乙酸乙酯），產生主要化合物（1 4 1 m g，8 4 % )之無色油。 'H-NMR ( 3 00MHz > CDC la) (5 7.4〇（d，lH，J=4.0Hz)， 6.95(d，lH，J=4.0Hz)， 6 . 6 5 ( b r s，lH)，6.48(br s，lH)， 6.43(t，lH，J = 2.2Hz)， 5 . 3 9 ( b r s，2H)， 3.96(t，2H，J 二 6.3Hz)， 3.81(t，2H，J = 6.1Hz)， 2 · 2 8 ( s，3 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 0 3 (五重線，2 H，J = 6 · 2 H z )， 質譜（MALD I - T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 ChH16C1N〇5S2 :378. 0 (Μ + Η)， 4 0 0. . 0 ( Μ + N a )。 實驗値：3 7 7 · 6，3 9 9 · 5。 e) 3 —〔3 —（5 —氯苯硫基—2 -磺醯氧基）一 5 -甲 基苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：3 -〔3 -（5 —氯苯硫基—2 — 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · ~~ 499412 ____ B7 五、發明説明g(1 ) 石黃醯氧基）一5 —甲基苯氧基〕丙氧基胺（1 2 9mg， 〇.34mmo 1，先前步驟製備）與1H —吡唑—1 一羰基脒 鹽酸鹽（1 0 3 m g，〇 · 7 0 m m ο 1 )於無水N，N —二甲 基甲醯胺（1 · 5 m 1 )中之溶液於室溫下攪拌隔夜。添加其他 1 Η —吡唑一 1 一羰基脒鹽酸鹽（1 〇 3 m g，〇 . 7 0 mmol)，反應於室溫下攪拌隔夜。於真空中移除N，N -二 甲基甲醯胺，殘留物以乙晴（3 m 1 )處理。過濾混合物，以去 除過量1 Η -吡唑一 1 一羰基脒鹽酸鹽，將濾液濃縮。殘留油分 佈於二乙醚（15 m 1 )與水（1 〇 m 1 )之間。水層以二乙醚 (2 X 1 5 m 1 )洗滌，以2 N N a〇Η鹼化（P Η 8 )，以 乙酸乙酯（2 X 2 0 m 1 )萃取。乙酸乙酯萃取物以Ρ Η 7緩衝 劑（2 X 2 5 ηι 1 )及鹽水（2 5 m 1 )洗滌，以N a 2 S〇！ 乾燥，過濾，並蒸發產生主要化合物游離鹼（1 2 9 m g，9 0 % )之無色油。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 主要化合物之鹽酸鹽係將游離鹼3 -〔 3 -（ 5 -氯苯硫基 一 2_擴醯氧基）—5 —甲基苯氧基〕丙氧基胍（1 1 4m g， 〇· 2 7 m m ο 1，先前製備）於最少體積四氫呋喃中之溶液添 加於含有H c 1乙醇溶液（0 · 7 5 m 1 a ζ 1 · 1 Μ溶液， 〇· 8 2 m m ο 1 )之無水二乙醚（1 〇 〇 m 1 )中。於真空中 移除溶劑產生主要化合物之（1 3 0 m g )之淡黃色油。 jH-7NMR (300MHz >DMSO-d6) (5 7.76(d，2H，J=4.2Hz)， 7.41(d，2H，J=4.2Hz)， 6 . 8 0 ( b r s，lH) ，6.55(br s，lH)， -94- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明妇 ) 6.49(t，lH，J=2.2Hz)， 4.〇2(t，2H，J = 6.3Hz)， 3.92(t，2H，J6.3Hz)， 2 · 2 6 ( s，3 Η )， 2·〇3(五重線，2H，J=6.3Hz)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 目十算 C15Hi8C1N3〇5S2: 4 2 0 · 〇 ( Μ + Η )。 實驗値：4 1 9 · 9。 實施例6 3 -〔 3 -（2 -氰基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧基〕丙氧 基胍鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 3 —（2 —氰基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基酚：5 -甲基間 苯二酚單水合物（1 · 4 2 g，1 0 · 〇 m m ο 1 )及2 —氰基 苯擴醯氯（2 . 0 2 g，1 0 · 〇 m m ο 1 )於飽和 N a H C〇3 ( 3 ◦ m 1 )及二乙醚（3 0 m 1 )中混合。該雙 相混合物於室溫F攪拌隔夜。反應混合物以水（5 0m 1 )稀 釋，並萃取於乙酸乙酯（3 X 5 0 m 1 )中。有機相以鹽水（2 X 5 0 m 1 )洗滌，以N a 2 S〇4乾燥。於真空中移除溶齊[| 後，殘留物以快速管柱層析純化（二氯甲烷至在二氯甲烷中之5 %乙酸乙酯）產生主要化合物之白色固體（1 . 65g，57 % ) iH-NMR (300MHz，CDC I3) 5 8 · 0 7 ( m，1 Η ) ，7 · 9 4 ( m，1 Η )， -95- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明9(3 ) 7.75 — 7.80 (m，2H) 6.57(s，lH)，6.53(s，lH) 6.49(s，lH)， 5 . 6 9 ( b r s，lH)， 2 . 2 2 ( s，3 H )。 b) 3 -〔3 —（2 -氰基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧 基〕丙醇：先前步驟製備之3-（2-氰基苯基磺醯氧基）一5 —甲基酚（5 8〇m g，2 · 0 m m ο 1 )、三正丁基膦（ 6 〇 7 m g ，3 · 0 m m ο 1 )及 1 ，3 —丙烷二醇（7 6 〇 m g，1 0 m m 0 1 )於四氫呋喃（2 0 m 1 )中之溶液中添加 1，1 ‘一（偶氮基二羰基）二六氫吡啶（7 5 7 m g， 3 . 0 m m ο 1 )。混合物於室溫下攪拌隔夜。於混合物中添加 巳烷（3 0 m 1 )，濾除沉澱物。濾液於真空中蒸發，殘留物以 快速管柱層析純化（於二氯甲烷中1 0 %乙酸乙酯）產生主要化 合物之無色油 'H-NMR (300MHz ^ CDC 13) 5 8 · 1 1 ( m，1 Η )，7 · 9 4 ( m，1 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.77 — 7.82 (m，2H)， 6.65(s，lH)，6.59(s，lH)， 6 · 5 7 ( s，1 H )， 4.Q5(t，，J = 6.〇Hz，2H)， 3.82 (t ’ J=6.〇Hz ’2H) 2.26(s，3H)，2.00( m，2H)， 1 . 7 6 ( b r s，1 H )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .06 - 499412 A7 _— —______Β7_ 五、發明説明g(4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c ) 3 —〔3 -〔3 —（2 -氰基苯基磺醯氧基）一 5 -甲 基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺：先前步驟製備之3 -〔 3 -（ 2 一氰基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕丙醇（1 · 〇 4g， 3 ·〇 m m ο 1 )、三苯膦（1 · 〇 5 g ，4 · 0 m m ο 1 )、 N -羥基酞醯亞胺（4 9 0 m g，3 · 0 m m ο 1 )於〇 °C於四 氫呋喃（2 0 m 1 )中之溶液中添加偶氮基二羧酸二乙酯（ 7 0 0 m g，4 · 0 m m ο 1 )。反應混合物攪拌隔夜。添加水 (50ml)，反應混合物萃取於乙酸乙酯（3 X 5 0 m 1 ) 中。乙酸乙酯溶液以鹽水（2 X 5 0 m 1 )洗滌並以 N a 2 S 0 :乾燥。移除溶劑後，殘留物以快速管柱層析純化 (2 : 1二氯甲烷/己烷至二氯甲烷）產生主要化合物之無色泡 沫狀物質（1 · 1 2 g，7 6 % ) iH-NMR (300MHz，CDC 13) (5 8.09(m，lH)，7.97(m，lH)， 7 · 8 4 ( m，2 Η ) ，7 · 7 8 ( m，4 Η )， 6.67(s，lH)，6.6〇（s，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 . 5 0 ( s，1 H )， 4.37(t，J=6.1Hz，2H)， 4.13(t，，J = 6.1Hz，2H)， 2 . 2 7 ( s > 3 H )， 2 . a 9 ( m，2 H )。 d) 3 一〔3_ (2 -氰基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧 基〕丙氧基胺：先前步驟製備之3 -〔 3 -〔 3 -（ 2 —氰基苯 基磺醯氧基）- 5 -甲基苯氧基〕丙氧基〕酿醯亞胺（6 〇 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） .97 - 499412 A7 B7 五、發明説明命) mg，1 · 2mmo 1)於乙醇/四氫呋喃/水（2 : 1 : 1) 中之溶液中添加硼氫化鈉（2 3 0 ni g，6 · 〇 m m ο 1 )。冷 卻至室溫後，溶液以2 N N a〇Η調至P Η 8 - 9。混合物萃 取於乙酸乙酯（3 X 5 0 m 1 )中，有機相以鹽水（5 0 m 1 ) 洗滌，以N a 2 S〇！乾燥。移除溶劑後，殘留物以快速管柱層 析純化（二氯甲烷至在二氯甲烷中之2 %甲醇）產生主要化合物 之無色油（370mg，85%) 'H-NMR (300MHz > CDCla) 5 8.06(m，lH)，7.93(m，lH)， 7.76(m，2H)，6.61(s，lH)， 6 · 5 3 ( s，2 H )， 5 . 3 6 ( b r s，2H)， 3.94(t，J 二 6.3Hz，2H)， 3.78(t，J=6.2Hz，2H)， 2.23(s，3H)，1.99( m，2H)。 e) 3 -〔3 —（2 —氰基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧 基〕丙氧基胍鹽酸鹽：先前步驟製備之3 —〔 3 -（ 2 —氰基苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧基〕丙氧基胺（362 m g， 1 · 0 m m ο 1 )於N，N —二甲基甲醯胺（1 0 m 1 )中之溶 液中添加1 Η -吡唑一羰基脒鹽酸鹽（5 9 0 m g，4 · 0 m m ο 1 )。反應混合物於室溫下攪拌兩日。於高度真空中移除 二甲基甲醯胺。添加乙晴（1 0 m 1 )，過濾去除固體，濾液於 真空中濃縮，殘留物於高度真空中乾燥。殘留物分佈於水（3 0 m 1加2 m 1鹽水）與二乙醚（2 0 m 1 )之間。水溶液以二乙 -98- -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明金 ) 醚（2 0 m 1 )萃取，結合之二乙醚萃取物以酸性水（ρ η 5 ) 萃取。結合之水溶液使用2 N N a〇Η調至Ρ Η 8 - 9，以乙 酸乙酯（3 X 5 0 m 1 )萃取。乙酸乙酯溶液以ρ η 7緩衝劑溶 液（2 X 3 0 m 1 )及鹽水（3 0 m 1 )洗滌並以N a 2 S〇i 乾燥。移除溶劑後，添加〇 . 〇 6 N H C 1甲醇溶液（1 〇 m 1 )，溶液濃縮產生主要化合物之無色油（3 4 〇 ni g，7 7 % )， ]H-NMR (300MHz ^DMSO-de) 5 8.30(d，J=7.5Hz，lH)， 8.〇9(t，J = 7.5Hz，lH)， 8.〇4(m，2H) ，7.72(bi* s，5H)， 6.79(s，1H) ，6.49(s，1H)， 6 . 4 7 ( s，1 H )， 3.99(t，j ·2Ηζ^2¥ί)， 3.9〇（t，J=6.3Hz，2H)， 2 · 2 2 ( s，3 H )， 2.01 ( m，2 H )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質譜（MALD I - TO F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C18H2〇Ni〇5S : 405 · 1 (M + H) ，427 · 1 (M + N a ) 〇 實驗値：4 0 5 . 1，4 2 7 . 0。。 實施例7 3 -〔 3 - ( 5 -異哇啉基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕丙氧 -99- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明9(7 ) 基胍鹽酸鹽 a ) 5 —異喹啉基磺醯氯：異d奎啉磺酸（4 · 1 8 g，2 0 m m ο 1 )與五氯化磷（6 . 2 4 g，3 0 m m ο 1 )於磷醯氯 (2 0 m 1 )中之混合物於1 2 〇 °C下加熱兩小時。反應混合物 冷卻至室溫’並以無水氯仿（6 0 m 1 )稀釋。收集白色沉澱 物，以無水氯仿洗滌’於局度真空下乾燥產生主要化合物之白色 固體（4 · 4 0 g，8 3 % )，其用於後續步驟中而不再純化。 iH — NMR (300MHz，CDC 13) 5 9 · 9 5 ( s，1 Η )， 9.16(d，J = 6.8Hz，lH)， 8.74(d’J=6.8Hz，lH)， 8.52(t’J=7.0Hz，2H)， 7.99(t，J=7.3Hz，lH)。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b) 3 —（5 —異d奎啉基磺醯氧基）一 5 一甲基酚：5 一甲 基間苯二酣（1 · 4 2 g，1 〇 · 〇 m m ο 1 )與先前步驟製備 之5 —異喹啉擴酿氯（2 · 6 4 g，1 0 · 0 m m ο 1 )於飽和 N a H C〇3 ( 3 0 m 1 )與二乙醚（3 0 m 1 )中混合。雙相 混合物於室溫下劇烈攪拌隔夜。反應混合物以水（5 0 m 1 )稀 釋並萃取於乙酸乙酯（3 X 5 0 m 1 )中。有機相以鹽水（2 X 5 0 m 1 )洗滌並以N a 2 S〇^乾燥。於真空中移除溶劑，殘 留物以乙醚/己烷碾製產生主要化合物之淡黃色固體 (1 · 1 5 g，3 7 % ) iH-NMR (300MHz，CDC 13) (5 9 · 6 7 ( s，1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ,>| 〇〇. ""^^ '^^12 '^^12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7____ 五、發明説明g(8 ) 9 · 6 〇 ( s，，1 Η )， 8.86(d，J=6.1Hz，lH)， 8-63(d，J 二 8·2Ηζ，1Η)， 8.37(t，J = 6.1Hz，2H)， 7.86(t，J 二 7·8Ηζ，1Η)， 6 · 4 6 ( s，1 Η ) ’ 6 · 2 3 ( s，1 Η ) ’ 5 · 9 7 ( 3，1 Η )， 2 · Ο 8 ( s，3 Η )。 c) 3 —〔3 一（5 -異喹啉基磺醯氧基）一5 —甲基苯氧 基〕丙醇··先前步驟製備之3 -（ 5 -異喹啉基磺醯氧基）一 5 〜甲基酚（6 3 0 m g，2 · 0 m m ο 1 )、三正丁基膦（ 6 0 7 m g，3 · 〇 m m ο 1 )及 1，3 —丙烷二醇（7 6 0 m g，1 0 m m ο 1 )於四氫呋喃（2 0 m 1 )中之溶液中添力口 1 ’ 1 ‘ —（偶氮基二羰基）二六氫吡啶（7 5 7 m g，3 · 0 m m 〇 1 )。混合物於室溫下攪拌隔夜。於混合物中添加己烷 (3 0 m 1 )，過濾收集沉澱物。濾液於真空中蒸發，殘留物以 快速管柱層析純化（4 : 1乙酸乙酯/ C Η 2 C 1 2 )產生主要 化合物之無色油（6 2 0 m g，8 2 % )， 'H-NMR ( 300MHz > CDC la) 5 9 · 4 1 ( s，1 H )， 8.80(d，J=6.1Hz，lH)， 8.54(d，J 二 6.1Hz，lH)， 8.33(d，J=7.2Hz，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J· -項再填· 裝· 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -101 - 499412 A7 B7_____ 五、發明説明舶 ) 8.29(d，J=7.6Hz，lH) ’ 7.67(t，J=7.7Hz，lH) ’ 6 · 5 6 ( s，1 Η )， 6.29(s，1H)，6.24(s，1H) ’ 3.89(t，J = 6.1Hz，2H)’ 3.75(t，J=6.0Hz，2H)， 2.16(s，3H)，2.05( m，2H) ’ 1 . 9 0 ( b r s，lH)。 d) N —〔3 —〔3 —（5 —異曈啉基磺醯氧基）一 5 —甲 基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺：先前步驟製備之3 -〔 3 -（ 5 一異d奎啉基磺醯氧基）-5 —甲基苯氧基〕丙醇（5 6 0 m g， 1 · 5 m m ο 1 )、三苯膦（5 2 0 m g ，2 · 0 m m ο 1 )及 N —羥基酞醯亞胺（2 4 5 m g，1 · 5 m m ο 1 )於四氫呋喃 (1 5 m 1 )中之溶液於〇 °C下添加偶氮基二羧酸二乙酯（ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 3 5 0 m g，2 · 0 m m ο 1 )。反應混合物於室溫下攪拌隔 夜。添加水（5 0 m 1 )，反應混合物萃取於乙酸乙酯（3 X 5 0 m 1 )中。該乙酸乙酯溶液以鹽水（2 X 5 0 m 1 )洗滌並 以N a 2 S〇！乾燥。移除溶劑後，殘留物以快速管柱層析純化 (4 : 1二氯甲烷/乙酸乙酯）產生主要化合物之無色泡沫狀物 質（580 m g，75%)。 1 Η - N M R ( 3 0 0 MHz ^ C D C 1 3 ) 5 9 · 4 2 ( s，1 H )， 8.81(d，J = 6.1Hz，lH)， 8.56(d，J = 6.1Hz，lH)， -102- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 μ Β7 五、發明説明1(00 ) 8.34(d，卜 7·1Ηζ，1Η) ’ 8.31(d，J = 7.2Hz，lH)， 7.84(m，2H)，7.77( m，2H) 7.68(t，J = 7.7Hz，lH)， 6.59(s，lH)，6.33(s，lH)， 6 . 2 1 ( s，1 H ) ’ 4.31(t，J = 6*lHz，2H) ’ 4.〇〇（t，J = 6.1Hz，lH)， 2 · 1 7 ( s，3 H )，2 · 1 1 ( m，3 H )。 e) 3 —〔3 —（5 —異喹啉基磺醯氧基）—5 —甲基苯氧 基〕丙氧基胺：先前步驟製備之N —〔 3 -〔 3 —（ 5 -異D奎啉 基磺醯氧基）一5-甲基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺（570 m g，1 · 1 m m ο 1 )於乙醇（2〇m 1 )、四氫呋喃（1 0 m 1 )及水（1 0 m 1 )中之溶液中添加硼氫化鈉（2 3 0 m g，6 . 0 m m ο 1 )。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。混合 物以2 N H C 1酸化（Ρ Η 1 - 2 )並於5 0 t：下加熱2小 時。冷卻至室溫後，添加2 N N a〇Η以將P Η調至8 — 9。 混合物以乙酸乙酯（3 X 5 0 m 1 )萃取。結合之有機萃取物以 鹽水（5 0 m 1 )洗滌，以N a 2 S〇.1乾燥。移除溶劑後，殘 留物以快速管柱層析純化（乙酸乙酯）產生主要化合物之無色油 (1 1 0 m g，2 6 % )。 'H-NMR (300MHz，CDC ΐ3) ό 9 · 4 2 ( s，1 Η )， 8.81(d，J = 6.1Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 1〇3 - (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁} 、-=%» 499412 ---------- B7__ 五、發明説明如） 8-54(d，J=6.lHz，lH)， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 · 3 3 ( m，2 Η )， 7，67(t，J=7.8Hz，lH)， 6 · 5 5 ( s ^ 1 Η )，6·28"，1Η)， 6 · 2 3 ( s，1 Η )， 3.8l(t>J=6-3Hz»2H)， 3.74(t，J = 6.1Hz，2H)， 2-!5(s，3H)，1.94( m，2H)， 質譜（MALD I — T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C19H2〇N2〇5S: 389· 1 ( Μ + Η ) ，4 · 11 (Μ + Ν a )。。 實驗値·· 3 8 9 · 3，4 1 1 · 1。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 f ) 3 —〔 3 —（ 5 -異喹啉基磺醯氧基）—5 —甲基苯氧 基〕丙氧基胍：先前步驟製備之3 -〔 3 -（ 5 -異喹啉基磺醯 氧基）一5 —甲基苯氧基〕丙氧基胺（lOOmg，0 · 25 m m ◦ 1 )於Ν，N —二甲基甲醯胺中之溶液中添加1 Η -吡唑 —羰基脒鹽酸鹽（1 5 0 m g，1 · 〇 m m ο 1 ) υ反應混合物 於室溫下攪拌兩日。於高度真空下移除Ν，Ν -二甲基甲醯胺。 添加乙晴（5 m 1 )，過濾報除固體。濾液於真空中濃縮，殘留 物於高度真空下乾燥。殘留物分佈於水（2 0 m 1加2 m 1鹽 水）與二乙醚（1 0 m 1 )之間。水溶液以二乙醚（1 〇 m 1 ) 萃取。結合之二乙醚萃取物以P Η 5水萃取。結合之水溶液以2 N Na〇H鹼化（ΡΗ8 — 9)，以乙酸乙酯（3x30 ηι 1 )萃取。乙酸乙酯溶液以P Η 7緩衝劑溶液（2 X 2 0 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ _Β7_五、發明説明{〇2 ) m 1 )及鹽水（2 0 m 1 )洗滌，並以N a 2 S〇1乾燥。移除 溶劑後，添加0 · 6 N H C 1甲醇溶液（3 m 1 )，溶液濃縮 產生主要化合物之無色泡沫狀物質（9 5 m g，8 1 % )。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) δ 1 1 . 1 6 ( b r s，，lH)， 9 . 7 5 ( s，1 Η )， 8.89(d，J=6.3Hz，lH)， 8.73(d，J=8.3Hz，lH)， 8 · 4 6 ( m，4 H )， 7.93(t，J=7.9Hz，lH)， 7 . 7 2 ( b r s，4H)，6.71(s，lH)， 6.33(s，lH)，6.27(s，lH)， 3.88(m，4H) ，2.13(s，3H)， 1 · 9 4 ( m，2 H )， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C2〇H22N2〇5S : 431 . 1 (M + H)#，4 5 3 . 1 (Μ + N a )。 實驗値：4 3 1 · 2，4 5 3 · 3。 實施例8 3 -（ 5 -甲基—3 —〔 2 —(甲基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯 氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a) 5 —甲基—3 -〔2—(甲基磺醯基）苯基磺醯氧基〕酚： 5 —甲基間苯二酚單水合物（1 · 68g，12mmo 1 )與2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -105· 499412 A7 __ B7 五、發明説明<03 ) 一甲基磺酿基苯擴醯氯（3 · 0 g，1 1 · 8 m m 〇 1 )於飽和 NaHC〇3 (25ml )及二氯甲院（25 ml )中之混合物 於室溫下劇烈攪拌一週。反應混合物以5 0 m 1水稀釋，並萃取 於二氯甲烷（3 X 5 0 m 1 )中。有機相以鹽水（2 X 5 0 m 1 )洗滌並以N a 2 S CU乾燥。於真空中移除溶劑，殘留物 以二氯甲烷及乙醚處理以起始結晶。將混合物過濾產生 'H-NMRUOOMHz ，CDCl3) 5 2.22(s’3H)，5(22，3H)， 5.2〇（s，1H)，6.51(t，lH)， 6.54(s，H)，6.61(s，1H)， 7.74(td，lH，J = 7.7，1.4)， 7.87(td，lH)，J = 7.7，1.3Hz)， 8.12(dd，lH，J=7.8，0.7Hz)，及 8.44(dd，lH，J=7.8Hz)。 b) 3 —〔5 —甲基一 3 -〔2 —（甲基磺醯基）苯基磺醯 氧基〕苯氧基〕丙醇：偶氮基二羧酸二乙酯（〇 · 4 6 m 1 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 · 9 m m ο 1 )緩緩添加於先前步驟製備之1 · 〇 g ( 2 · 9 m m ο 1 ) 5 —甲基—3 —〔 2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯氧 基〕酚、0 · 2 1 m 1 ( 2 · 9 m m ο 1 ) 1，3 —丙烷二醇及 7 6 0 m g ( 2 · 9 m m ο 1 )三苯膦於四氫呋喃（2 5 m 1 ) 中之溶液中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發 乾燥。殘留物於超音波振動下以己烷碾製並傾析（4次）。殘留 物溶於二氯甲烷中，以己烷稀釋產生結晶材料，丟棄彼者，。濾 液以己烷稀釋，產生油並丟棄溶劑。該油溶於最少量甲醇中，以 -106- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明<04 ) 水稀釋而啓始結晶。過濾收集固體，產生主要化合物1 · 1 6 g (定量產量）_。 'H- NMR (300MHz，CDC 13) 5 8.45(dd，lH，J=7.8，1.3Hz)， 8.12(dd，J=7.8，1.2Hz)， 7.88(td，lH，J=7.7，1.3Hz)， 7.74(td，lH，J=7·，7，1·3Ηζ)， 6·61 — 6·56，3Η)， 4.00(t，2H，J=6Hz)， 3.81(t，3H，J = 5.9Hz)， 3.45(s，3H)，2.24(s，3H)，及 1.97 ，2H，J=6.2Hz)， 質譜（M A L D I - T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 Ci7H2〇〇7S2: 4 2 3 . 1 ( Μ + N a )。 實驗値：4 2 3 · 1。 c) N —〔3 —〔5 —甲基一3 —〔2—(甲基磺醯基〕苯 氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺：偶氮基二羧酸二乙酯（3·5m1 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填转本頁) 0 · 022mo 1 )逐滴添加於先前步驟製備之3 -〔5 -甲基 - 3 -〔 2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基〕丙醇 (7 . 4 g，0 · 0 1 8 m ο 1 )及N —羥基酞醯亞胺（ 3 . i. 1 g ，〇·〇1 8 m ο 1 )於無水四氫呋喃（1 2 0 m 1 )中之溶液中。溶液於室溫下攪拌歷經周末。蒸發四氫呋 喃。殘留物溶於乙晴（最少量）並以己烷稀釋產生結晶產物，過 濾收集並丟棄。濾液蒸乾並以矽膠層析純化，使用二氯甲烷充作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .ιη7 . ~ 499412 B7 五、發明説明<05 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 洗提溶劑。結合適當提份，蒸乾，置於高度真空下產生7 · 3 g (7 4 %產率）無色泡沬狀物質。 lH〜NMR (300MHz，CDCI3) d 8.45(dd，，1H，J = 7.8，1.3Hz)， 8.l2(dd，，lH，J=7.8，1.2Hz)， 77·82- 7.79 (m，3H)， 6·61〜 6.63( m，2H)， 6*55(t，lH，J = 2.1Hz)， 4 · 3 6 ( t，2 H，J 二 6 · 2 H z )， 4 · 1 0 ( m，2 H )，3 . 4 5 ( s，3 H )， 2 · 2 4 ( s，3 H )， 2·13-2.23(五重線，2H，J=6.2Hz)， 質譜（MALD I — T〇F，α—氰基苯基丙烯酸基質） §十算 C 2 5 Η 2 3 Ν 〇 9 S 2 : 5 6 8 . 1 ( M + N a )。 實驗値：5 6 8 ·〇。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d) 3 —〔5 -甲基一 3 -〔2 -（甲基磺醯基〕苯氧基〕 丙氧基胺：先前步驟製備之N -〔 3 -〔 5 -甲基一 3 —〔 2 — (甲基磺醯基〕苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺（7 · 22g， 〇·〇1 3 m ο 1 )於異丙醇：四氫呋喃：水（5 : 1 : 1 ; 7 0〇m 1 )中之溶液以硼氫化鈉（2 · 5 g，0 · 0 6 6 m 〇 )處理。反應混合物於室溫下攬拌隔夜。反應混合物以2 N鹽酸驟冷，混合物於5 0 °C溫熱2 · 5小時。反應混合物於 冰：水浴中冷卻，以2N氫氧化鈉調至PH8 · 0。於旋轉蒸發 器L:蒸發，殘留水溶液以乙酸乙酯（3 X 7 5 m 1 )萃取。結合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 1〇8 - 499412 A7 B7 五、發明説明<06 ) 之乙酸乙酯萃取物以鹽水洗滌·，以無水硫酸鈉乾燥，蒸發乾燥。 該物質以矽膠層析純化，以6 0 %乙酸乙酯/己烷、後續7 5 % 乙酸乙酯/己烷洗提。結合適當提份，蒸發產生2 . 8 g ( 5 2 %產率）之白色固體。 'H-NMR (300MHz，CDC 13) 5 8.45(dd，J=7.9，1.2Hz，lH)， 8.11(dd，J=7.8，1.3Hz，lH)， 7.87(td，J=7.7，1.3Hz，lH)， 7.74(td，J=7.8，1.3Hz，lH)， 6.56-6.60( m，3H)， 5 . 3 9 ( m，3 H )， 3.92(t，J=6.3Hz，2H)， 3.79(t，J=6.1Hz，2H)， 3.45(s，3H)，2.23(s，3H)，及 1.99(五重線，J=6.2Hz，2H)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 Ci7H2iN〇7S2: 4 3 8 · 1 ( Μ + N a )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實驗値：4 3 8 . 2。 e ) 3 —〔 5 —甲基一 3 —〔 2 —（甲基擴醒基）苯擴醒氧 基]苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：先前步驟製備之3 -〔 5 -甲基 一 3γ·〔2 -（甲基磺醯基〕苯氧基〕丙氧基胺（2 · 75g， 0 · 0 0 6 6 m ο 1 )於無水N，N —二甲基甲醯胺（1〇〇 m 1 )中之溶液以1 Η —吡唑-1 —羰基脒鹽酸鹽（2 · 9 3 g，0 · 0 2 m ο 1 )處理。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反 -109- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29<7公釐） 499412 A7 ____ B7 五、發明説明<07 ) 應混合物於高度真空中蒸發至乾燥。殘留物以乙晴處理，過濾收 集形成之結晶物質並丟棄。將濾液蒸發乾燥並施加於矽膠管柱。 管柱以於乙晴中之5 %甲醇洗提，形成混合產物提分。結合此等 提分並蒸發乾燥。殘留物溶於水中，溶液以H C 1甲醇溶液調至 Ρ Η 3 - 4。此溶液以乙醚及乙酸乙酯洗滌。水溶液以固態氯化 鈉處理並以乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。乙酸乙酯及二氯甲烷兩萃 取物皆個別以鹽水洗滌並乾燥（N a 2 S 0 !)。結合有機萃取 物並蒸發乾燥。殘留物於超音波振動下以己烷及乙醚碾製並丟 棄。殘留物置於高度真空下，超音波振動2小時產生2 . 6 7 g (82%產率）白色粉末。 'H-NMR (300MHz » CDCls) 5 8.42(dd，J = 7.8，1.3Hz，lH)， 8.1〇（dd，J=7.8，1.3，Hz，lH)， 7.9〇（td，J=7.7，1.3Hz，lH)， 7.77(td，J=7.7，1.3Hz，lH)， 7 . 2 7 (寬幅），6 . 5 7 ( m，，2 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 6 . 5 2 ( b r t，1 H )， 4.〇4(t，J=6.1Hz，2H)， 3.94(t，J = 5.6Hz，2H)， 3.43(s，3H)，2.21(s，3H)，及 2 · 0 6 (五重線，J = 5 · 6 H z，2 H )， 質譜（M A L D I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算〔1»1^2 3 1^:;〇732:458· 1 ( M + Η )。 實驗値：457.9 °HPLC(C18，5//，4 · 6x 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ HQ 一 499412 A7 B7 五、發明説明彳08 ) 100mm)，梯度：15 分鐘內 5 — >100%B，A =〇· 1% 丁 F A/H2〇 ； B = 0 · 1% T F A / C Η 3 C N，，2 0 # L i n j ，1 5 分鐘流 程 ’ D e t : 2 1 5 n m，F R : 1 m L / m l n ) 9 8 % @ 8 . 7 4 m i n。 實施例9 3 —〔5 —甲基一 3—（1，2，3，4，-四氫喹啉基一8 — 磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍乙酸鹽 實施例3所製備之3 —〔 5 -甲基—3 -（ d奎啉基—8 -磺 醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽（〇 · 3 1 7 g，0 · 6 8 m m ο 1 )於甲醇（3 2 m 1 )中之溶液抽真空、以氮沖洗，隨 之以1 0 %碳上鈀（1 1 5 m g )處理。反應置於充氫氣球下。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、8小時後’添加5 2 m g之1 〇 %碳上鈀，反應再置於充氫氣球 下。攪拌隔夜後，反應混合物以C e 1 i t e過濾，濾液蒸發乾 燥。殘留物以己烷碾製兩次。殘留物攝取於最少量乙晴中，經 P T F E濾器（〇 · 4 5 u )過濾，蒸發乾燥。殘留物於 Waters S e p — P a k矽膠管柱（5 g二氧化矽）上純化，以 4〇％ :氯甲烷：甲醇：乙酸（4〇〇/ 1〇〇/ 1〇）於二氯 甲烷中之混合物洗提。結合適當提份並蒸發乾燥。殘留物以己烷 碾製兩次，之後置於高度真空下。殘留物以5 〇 %乙晴水溶液處 理並冷凍乾燥隔夜產生主要化合物之吸溼性固體（〇 . 2 4 8 g，7 4 %產率）， 'H-NMR (3 00MHz > CDC I3) 5 -111 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 Α7 Β7 五、發明説明彳09 ) 了 .28(d’J=8.〇Hz，lH)， 7.08(d’J=7.lHz，lH)， 6 · 5 4 ( s，1 Η )， 6·36 — 6.45 (m，3H)， 6 · 0 1 (寬幅 s，1 Η )， 4 ·〇 4 ( m ’ 2 Η )，3 · 9 1 ( m，2 Η )， 3 · 6 7 ( m，2 Η )， 2.75(t’J=6.1Hz，2H)， 2.18(s，3H)，2.〇3(m，2H)， 1. 87 (五重線，J = 5 · 4Hz，2H)， 質譜（MALD I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C 2〇 Η μ N 4 〇 5 S : 4 3 5 · 2 ( Μ + Η )。 實驗値：434.9.11?1^(：((：18，5//，4.6\ 1〇〇m m ，梯度：5 — > 1〇〇 % β 1 5 m ι η內。 Α=〇 . l%TFA/H2〇 ; Β = 〇 . 1% Τ F A / C Η 3 C Ν，2 〇 μ ι inj ，1 5 m i η 流程，Det 215nm，FR:l Ml/min)98.8%@ i〇.〇min。 實施例1 .0 3 -〔 5 -羥基甲基一 3 -（喹啉基一 8 -磺醯氧基）苯氧基〕 丙氧基胍乙酸鹽 a ) 5 —甲氧基羰基一 3 -（ d奎啉基一 8 —磺醯氧基）酚：1， 3 —:羥基苄酸甲酯（2 . 5 6 g，0 · 0 1 5 m m ο 1 )與8 —d奎啉磺醯氯（3 · 4 6 g，0 . 0 1 5 m m ο 1 )於二氯甲院 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -112- 衣------1Τ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 A7 B7 - 1 --------^ 五、發明説明¢10 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} (1 0 0 m 1 )及飽和碳酸氫鈉（1 0 〇 m 1 )中之混合物於室 溫下攪拌5日。反應混合物以水及二氯甲烷稀釋。分離二氯甲 烷，水層以二氯甲烷（2 X 2 5 m 1 )萃取。結合二氯甲烷萃取 物，以硫酸鈉乾燥，並蒸發乾燥。殘留物以甲醇處理，過濾以移 除不溶物。濾液蒸發乾燥產生主要化合物之淡黃色泡沬狀物質 (4 . 3 4 g，8 0 %產率），直接使用而不加純化。 b) 3_〔5_甲氧基端基一 3 -（^1奎啉基—8 -磺醯氧 基）苯氧基〕丙醇：先前步驟製備之5 -甲氧基羰基一 3 -（嗤 啉基—8 -磺醯氧基）酚（4.34g，0.012mol)、 3 —溴一 1 —丙醇及羧酸鉋（3 · 9 1 g，0 . 0 1 2 m 〇 1 ) 於乙晴（4 0 m 1 )中之混合物於5 0 t：下溫熱隔夜。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌。分離水層，以乙酸乙酯（2 X 2 5 m 1 )萃取。結合乙酸乙酯層，以鹽水洗滌並蒸發乾燥。殘 留物於矽膠管柱（8 0 g )上純化，以於二氯甲烷中之1 0 — 2 0%乙酸乙酯洗提。收集適當之提份，蒸發乾燥，置於高度真 空下，產生主要化合物之白色固體（2 · 83g，57%產率） I — NMR (300MHz ，CDC13) δ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 5 3 1 6 0 0 1 2 4 3 1 6 3 9 .·*♦·#· 9 8 8 8 7 7 6 /、 /^\ /^\ /....\ d d d d d d Η Η Η , m , H () 1 coH ， oo IX d . ， d 7 m 4 7 8 8 η II II II -I 2 J J J J ， 2 4 4 2 7 ζ ζ ζ zm Η Η Η Η ( 8 4 7 4 1 • · · . 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H ζ Η 3 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 113 _ 499412 A7 B7 五、發明説明彳11 ) 4*〇3(t，2H，J=6.〇Hz)， 3 · 8 3 ( s，3 Η )， 3-8〇(t，2H，J = 6.〇Hz)， i.SSC五重線，2H，J=6.0Hz)， 質譜（MALD I _T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C 2。η ! 9 Ν 〇 7 S : 4 1 8 · 1 ( Μ + Η )。實驗値： 4 17.9。 c ) Ν —〔 3 —〔 5 —甲氧基類基—3 —(鸣啉基一 8 —石黃 ϋ氧基）苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺：先前步驟製備之3 一〔 5 一甲氧基羰基一3 —(喹啉基一 8 —磺醯氧基）苯氧基〕丙醇 (2.83g，0.0068 m 〇1)、三苯膦（2· lg， 〇 · 0〇8 m ο 1 )及N —羥基酞醯亞胺（1 · 1 1 g， 〇 · 0 0 6 8 m ο 1 )於無水四氫呋喃（5 0 m 1 )中之溶液以 偶氮基二羧酸二乙酯（1 . 2 6 m 1 ，0 · 0 0 8 m ο 1 )逐滴 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 處理。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。蒸發四氫呋喃，殘留物以 乙晴/己烷處理產生結晶物質，過濾並丟棄。濾液產生顆粒結晶 物質’過濾收集並丟棄。濾液蒸發並乾燥，殘留物以乙酸乙酯/ 己烷處理產生兩批主要化合物之結晶物質δ 9.28(dd，lH，J=4.2，1.7Hz)， 8.43(dd，lH，J=7.1，1.4Hz)，），8· 31,(dd，lH，J=8.4，1.8Hz)， 8.16(dd，lH，J=8.2，1.4Hz)， 7 . 7 5 - 7 · 8 8 ( m，4 H )， 7.6 0- 7.71 (m，2H) ，7.43(m，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-114 · 499412 A7 B7 五、發明説明¢12 ) 7 · 3 3 ( m，1 Η )， 6.88(t，lH，J = 2.3Hz)， 4.35(t，2H，J 二 6·1Ηζ)， 4.13(t，2H，J=6.1)， 3 · 8 4 ( s，3 Η )， 2 · 1 8 (五重線，2 Η，J = 6 · 1 Η z )， 質譜（MALD I — T〇F，α 一氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C28H22N2〇9S : 563 · 1 ( Μ + Η )。 實驗値：5 6 3 · 1。 d) 3 -〔5 -羥基甲基一 3 -（_啉基一 8 -磺醯氧基） 苯氧基]丙氧胺：先前步驟製備之N _〔 3 -〔 5 -甲氧基羰基 一 3 -（_啉基一 8 -磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺 (3 · 5 2 g ’〇· 〇〇6 3 m ο 1 )於乙醇/四氫口夫喃/水 (各4 8 : 4 8 : 2 4 m 1 )中之懸浮液以硼氫化鈉（1 · 2 g )處理，反應於室溫下攪拌隔夜。反應混合物以2 N H C 1 驟冷，於5 0 °C溫熱2 · 5小時，而保持Ρ Η 2 · 0。蒸發溶 劑’於冰浴中冷卻該濃縮物，以2 N N a〇Η調至Ρ Η = 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 --------— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1 Ο，以乙酸乙酯萃取（4 χ 2 5 m 1 )。結合乙酸乙酯萃取 物’以鹽水洗滌，乾燥，並蒸發。殘留物溶於乙酸乙酯，以1〇 %檸檬酸（3 χ 2 5 m 1 )萃取。結合檸檬酸萃取物並以乙酸乙 酯（i χ 2 0 m 1 )洗滌。檸檬酸層以2 N N a〇Η調至P Η =1 Ο，並以乙酸乙酯（3 x 2 5 m 1 )萃取。結合乙酸乙酯萃 取物，以鹽水洗滌，乾燥，並蒸發乾燥。殘留物置於高度真空下 隔夜，產生主要化合物（1 · 2g，54%產率）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 115 - 499412
A
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明卜3 ) 質譜（MALD I — T〇F , α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 Ci9H2〇N2〇6S :405 · 1 (M + H)。 實驗値：4 0 5 · 0。also 278 · 9氧化三苯膦。 e)3 —〔5 —經基甲基一 3 —（D奎啉基一 8 -擴醢氧基） 苯氧基〕丙氧胍乙酸鹽：先前步驟製備之3 -〔 5 -羥基甲基 一 3 -（嗤琳基一 8 -礦酿氧基）苯氧基〕丙氧0女（1 · 2s 〇· 0 0 3 m ο 1 )於N，N —二甲基甲醯胺（2 5 m 1 )中之 溶液以1 Η —吡唑一 1 一羰基脒鹽酸鹽（1 · 3 g，0 · 〇 0 9 m 〇 1 )處理，反應混合物於室溫下攪拌隔夜。於高度真空下蒸 發N，N -二甲基甲醯胺。殘留物以熱乙晴碾製並過濾。濾液蒸 發乾燥。殘留物溶於水中，以H C 1甲醇溶液酸化至P Η 3 -4 ’以二乙醚洗滌。水層以2 ν Na〇H調至ΡΗ9 — 1 〇並 以乙酸乙酯（3 X 2 5 m 1 )萃取。結合乙酸乙酯萃取物，以 P Η 7緩衝劑及鹽水洗滌、乾燥並蒸發乾燥。殘留物再溶於乙酸 乙酯中，以Ρ Η 7緩衝劑及鹽水洗滌、乾燥並蒸發。殘留物於矽 膠管柱（1 0 g )上純化’以二氯甲烷與二氯甲烷/甲醇/乙酸 (4 0 0 / 1 〇 〇 / 1 〇 )之溶液之1 : 1混合物，隨之相同組 成之1 · 3混合物洗提。結合適當之提份並蒸發。殘留物以乙晴 及水處理，冷凍乾燥隔夜產生主要化合物（〇 · 8 g，6 〇 %產 率）° ^-NMR (3〇〇MHz ^ CDC la/DOSO-db) δ 9.25(dd，lH，J=4.2，1.8Hz)， 8.38(rd，2H，J=7.5，1.4Hz)， 8.20(dd，lH，J=8.3，1.4Hz)， — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 J·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -116- 499412 A 7 ___B7_____ 五、發明説明扣4 ) 7.62-7.68 (m，2H)， 6.79(s，1H)，6.64(s，1H)， 6.41(t，lH，J = 2.3Hz)， 4 · 4 5 ( s，2 H )，3 · 8 8 ( m，4 H ) 1.93 - 2.02 (m，5H)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質）
If C 2 〇 Η 2 2 Ν .1 0 6 S ： 4 4 7 . 1 ( Μ + Η )。
實驗値：447.0HPLC (C18，5//，4 · 6x 1 〇 0 m m ，梯度：5 — > 1 〇 〇 % B ， 1 5 m i η ; A = 〇.1%TFA/H2〇；B = 0.1% TFA/CH2CN >2〇//L inj 1 5流程，Det:215nm， FR:lmL/min)95.8%@1.5min。 實施例.1 1 { 1 一〔〔 5 —甲基3 — (2 -甲基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧 基〕甲基〕環丙基甲氧基丨胍鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 1，1—二羥基甲基環丙烷：BH3，THF (1 · 〇 Μ，1 〇 〇 m 1 ，1 0 0 m m ◦ 1 )之溶液於室溫下逐滴添加 1，1 一環丙烷二羧酸乙酯（9 · 3 m 1，5 0 m m ο 1 )。混 合物於5 0 °C下攪拌隔夜，於〇 °C下小心地以甲醇（1 〇 〇 m 1 ,)驟冷，於室溫下攪拌1小時。反應混合物於真空中濃縮。 殘留物與甲醇共蒸發數次（4 X 5 0 m 1 )產生主要化合物之無 色油（5 · 3 g )，不加純化而直接使用於後續步驟。 b ) 〔 1 一〔 5 —甲基=3二（2 —甲基磺醯基苯基磺醣氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-117 - 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（l15 ) 基）苯氧基〕甲基〕環丙基甲醇：實施例8步驟製備之3 -（2 一甲基磺醯基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基酚（6 . 85g， 2 〇· 0 m m ο 1 )、三正 丁基膦（6 · 1 g，3 0 m m ο 1 ) 及先前步驟製備之1，1 一二羥基甲基環丙烷（5 · lg，50 m m ο 1 )於四氫呋喃（2 0 0 m 1 )中之溶液中添加1， 1‘—（偶氮基二羰基）二六氫吡啶基（7 · 6g，30 m m ◦ 1 )。混合物於室溫下攪拌隔夜，於混合物中添加己烷 ( 3 0 0 ml)，過濾移除沉澱物。濾液於真空中蒸發，殘留物 以快速管柱層析純化（1 : 1至2 : 1乙酸乙酯/己烷），自乙 酸乙酯/己烷（1 : 5 )結晶產生主要化合物之白色固體（ 4 · 9 g，5 7 % )， 'H-NMR (300MHz，CDC 1;3) 5 8.45(d，J=7.8Hz，lH)， 8.13(d，J=7.9Hz，lH)， 7.88(t，J=7.7Hz，lH)， 7.75(t，J=7.7Hz，lH)， 6 . 7 7 ( b r s，3H)， 3 · 8 2 ( s，2 H )， 3.59(d，J = 5.5Hz，2H)， 3.45(s，3H)，2.23(s，3H)， 0 · 6 1 ( s，4 H )。 c) N —丨1—〔 〔5 —甲基—3 -（2 —甲基磺醯基苯基 磺醯氧基）苯氧基〕甲基〕環丙基甲氧基丨酞醯亞胺：先前步驟 製備之〔1一〔 5 —甲基=3= ( 2 —甲基磺醯基苯基磺醯氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） --------— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -118- 499412 A7 B7 五、發明説明（116 ) 基）苯氧基〕甲基〕環丙基甲醇（4 · 7g，1 1 · 〇 m m ο 1 )、三苯基膦（3 · 4 g，1 3 . 0 m m 〇 1 ) 、N — 羥基酞醯亞胺（2 . 1 g，1 3 · 0 m m ο 1 )於四氫呋喃（ 8〇m 1 )中之溶液於〇 °C下添加偶氮基二羧酸二乙酯（2 · 3 g，1 3 . 0 m m ο 1 )。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應 混合物於真空中濃縮並於殘留物中添加乙酸乙酯（1 0 0 m 1 )。收集固體，以乙酸乙酯洗滌，於高度真空下乾燥，產生 主要化合物之白色固體（5.5g，87%)。 'H — NMR (300MHz，CDC 13) (5 8.37(d，J=7.8Hz，lH)， 8.15(d，J=7.8Hz，lH)， 8.1〇（t，J=7.7Hz，lH)， 7.97(t，J=7.7Hz，lH)， 7.86(s，4H)，6.77(s，1H)， 6.54(s，1H)，6.51(s，1H)， 4.11(s，2H)°3.97(s，2H)， 3.48(s，3H)，2.22(s，3H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇·61 — 0.66( m，4H)。 d) N —丨1—〔〔5 —甲基一 3— (2 —甲基磺醯基苯基 磺醯氧基）苯氧基〕甲基〕環丙基甲氧基}胺··先前步驟製備之 N—H 1 —〔〔5 —甲基一 3 —（2 —甲基磺醯基苯基磺醯氧 基）苯氧基〕甲基〕環丙基甲氧基}酞醯亞胺（5 · 4g ’ 9 · 5 m m ο 1 )於乙醇（1 〇 〇 m 1 ) /四氫呋喃（1 〇 〇 m 1 ) /水（5 0 m 1 )中之溶液中添加硼氫化鈉（1 · 1 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -119- 499412 A7 B7 五、發明説明纟17 ) g，3 0 . 0 m m ο 1 )。反應混合物於室溫攪拌隔夜。添加2 N H C 1以將P Η調至1 一 2 ’混合物於5 0 °C下加熱2小 時。反應混合物濃縮至約1 Ο 〇 ηι 1 ’添加水（5 0 m 1 )，混 合物以2 N N a〇Η中和至P Η 8 — 9。混合物萃取於乙酸乙 酯（3 X 1 0 0 m 1 )中。有機相以鹽水（2 X 1〇〇m 1 )洗 滌，以N a 2 S〇！乾燥。移除溶劑後，殘留物以快速管柱層析 純化（4 : 1乙酸乙酯/己烷）產生主要化合物之白色固體（ 3 · 6 g，8 6 % )。 'H — NMR (300MHz，CDC 13) δ 8.45(d，J 二 7·8Ηζ，1Η)， 8.13(d，J=7.8Hz，lH)， 7.88(t，J=7.7Hz，lH)， 7.74(t，J=7.7Hz，lH)， 6.61(s，lH) ，6.58(s，2H)， 5 . 4 4 ( b r s，2H) ，3.76(s，2H)， 3.63(s，2H)，3.45(s，3H)， 2.23(s，3H)，0.57 — 0.6 5(m，4H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) e) { 1 —〔〔5_甲基—3— (2 —甲基磺釀基苯基磺醯 氧基）苯氧基〕甲基〕環丙基甲氧基丨胍鹽酸鹽：先前步驟製備 之N— { 1—〔〔5 —甲基_3 —（2 —甲基磺醯基苯基磺醯氧 基）苯氧基〕甲基〕環丙基甲氧基丨胺（3 · 5g，8 · 〇 m m ◦ 1 )於N，N —二甲基甲醯胺（3 0 M L )中之溶液中添 加1 Η —吡唑羰基脒鹽酸鹽（3 · 7 g，2 5 . 〇 m m 〇 1 )。 反應混合物於室溫下攪拌隔夜。於高度真空下移除N，N -二甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -120. 499412 A7 ______B7__ 五、發明説明（i18 ) 基甲醯胺。添加乙晴（5 0 m 1 )，過濾移除固體。濾液於真空 中濃縮。殘留物於高度真空下乾燥。殘留物分佈於水（1〇〇 m丨加5 m 1鹽水）及乙酸乙酯（5 0 m 1 )之間。水溶液以二 乙醚（5 0 m 1 )萃取。結合之二乙醚溶液以P Η 5水（3 0 m 1 )萃取。結合之水溶液以2 N N a〇Η調至P Η 8 - 9， 並萃取於乙酸乙酯（3 X 1 0 0 m 1 )中。乙酸乙酯溶液以Ρ Η 7緩衝劑溶液（5 X 6 0 m 1 )及鹽水（5 0 m 1 )洗滌並以 N a 2 S〇4乾燥。移除溶劑後，添加〇 · 6 N H C 1甲醇溶 液（5 0 m 1 )並濃縮溶液。殘留油自甲醇/乙酸乙酯（1 : 5〇）結晶產生主要化合物之白色固體（3 · 6 g，8 6 % )。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) ά 1 1 . 0 7 ( b r s，lH)， 8.37(d，J=7.8Hz，lH)， 8.0 9-8.14( m，2H)， 7.97(t，J=7.7Hz，lH)， 7 . 6 5 ( b r s，4H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.76(s，1H)，6.52(s，1H)， 6.51(s，1H)，3.86(s，2H)， 3 . 7 8 ( s v 2 H )，3.48(s，3H)， 2.21(s，3H)，〇.69(m，2H)， 0 · '6 2 ( m，2 H )。 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 吕十算 C2〇H25N3〇7S2: 484 . 1 ( M + H )， 5〇6.1(M+Na)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -121 - 499412 A7 B7 ------—------- ' __ 五、發明説明（|19 ) 實驗値：4 8 4 · 0，5 〇 6 ·〇。 實施例1 2 {1 一〔〔5 —甲基一 3 —（2 —氰基苯基磺醯氧基）苯氧基〕 甲基〕環丙基甲氧基}胍乙酸鹽 a) 1 —〔〔3 —（2 —氰基苯基磺醯氧基）〜5 —甲基苯 氧基〕甲基〕環丙基甲醇··自實施例6之步驟a所製備之3 — (2-氰基苯基磺醯氧基）一5-甲基酚根據實施例11之步驟 b之方式製備主要化合物，產率6 2%。 'H-NMR (300MHz ^ CDC Is) 5 8 · 0 9 ( m，，1 Η )，7 · 9 3 ( m，1 Η )， 7.8 〇（m，，2Η)，6.66(s，lH)， 6.6〇（s，lH)，6.56(s，lH)， 3.86(s，2H)，3.60(s，2H)， 2 · 2 6 ( s，3 H )， 1 . 8 5 ( b r s，1 H )， 〇· 6 2 ( s，4 H )。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b )丨1 一〔〔3— (2 -氰基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基 苯氧基〕甲基〕環丙氧基}酞醯亞胺：自先前步驟製備之1 -〔〔3 —（2 —氰基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕甲基〕 環丙基甲醇根據實施例1 1步驟c之方式製備主要化合物，產率 9 4%。 !H-NMR (300MHz > CDC 1；b) (8.10(m，lH) ，7.95( m，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -122- 499412 Α7 Β7 五、發明説明（|20 ) 7.78(m，6H)，6.70(s’lH) ’ 6.60(s，lH)，6.52(s’lH) ’ 4.18(s，2H)，4·〇1"，2Η)， 2.28(s，3H)，0.70( m’4H)。 c) { 1 一〔〔3— (2 —氰基苯基磺醯氧基）—5 —甲基苯氧 基〕甲基〕環丙基甲氧基丨胺：自自先前步驟製備之丨1 一 〔〔3 —（2 —氰基苯基磺醯氧基）一 5 一甲基苯氧基〕甲基〕 環丙氧基}酞醯亞胺根據實施例11步驟d之方式製備主要化合 物，產率6 0 % 〇 'H-NMR (300MHz ^ CDC Is) δ (8 · 1 1 ( m，1 Η ) ’ 7 · 9 7 ( m ’ 1 Η ) ’ 7.79( m，2H)，6.66(s，lH) ’ 6.58(s，lH)，6.56(s’lH) ’ 5 . 3 0 ( b r s，2H) ’3.80(S’2H) ’ 3.64(s，2H)，2.26(s’3H) ’ 0 · 6 3 ( m，4 H )。 d ) { i —〔〔5 —甲基3_ (2 -氰基苯基磺醯氧基）苯 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 氧基〕甲基〕環丙基甲氧基丨胍乙酸鹽：自先前步驟製備之丨1 一 [13 -（2 —氰基苯基磺醯氧基）—5 -甲基苯氧基〕甲 基〕環丙基甲氧基}胺根據實施例1 1步驟e之方式製備主要化 合物〃，產率7 9 %。快速管柱層析（1 〇 〇 : 1 〇 : 1二氯甲 烷：甲醇：乙酸）產生主要化合物之乙酸鹽。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) δ 8.29(d，J=7.0Hz，lH)， -123- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 ΑΊ Β7 五、發明説明（l21 ) 8.〇2(d，J=7.2Hz，lH)， 7.98(m，2H)，6.77(s，lH) 6.47(s，lH)，6.42(s，lH)， 5 . 0 2 ( b r s，4H)，3.80(s，2H)， 3.56(s，2H)，2.21(s，3H)， 1.89(s，3H)，0.55(s，2H)， 〇.5 2 ( s，2 H )， 質譜（MALD I _T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C 2 〇 Η 2 2 N .1 〇 5 S : 4 3 1 · 1 ( Μ + Η )， 453.1(M+Na)。 實驗値·· 4 3 Ο · 9，4 5 2 · 8。 實施例1 3 丨1 一〔〔 5 -甲基一 3 — (ti奎啉基—8 -磺醯氧基）苯氧基〕 Ψ基」環丙基甲氧基丨胍乙酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 1 —〔〔5 —甲基一 3—(喹啉基一 8 -擴釀氧基）苯 氧基〕甲基〕環丙基甲醇：自實施例3步驟a製備之5 -甲基一 3 -（ d奎啉基一 8 —磺醯氧基）酚根據實施例1 1步驟b之方式 製備主要化合物，產率7 3 %。 'H- NMR (300MHz，CDC 13) (9'.26(d，J=4.2Hz，lH)， 8.42(d，J=7.4Hz，lH)， 8.3〇（d，J=7.4Hz，lH)， 8.14(d，J = 7.3Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -124- 499412 A7 _^_ _B7 _ 五、發明説明纟22 ) 7 · 6 4 ( s，1 Η )， 7.61(t，J=4.2Hz，lH)， 6.55(s，lH)，6.46(s，2H)， 3.73(s，2H)，3.55(s，2H)， 2.16(s，3H)，1.66(br s，lH)， 〇· 5 8 ( m，4 H )。 b) N — { 1—〔〔5 —甲基—3 — (D奎啉基—8 -擴釀氧 基）苯氧基〕甲基〕環丙氧基}酞醯亞胺：自先前步驟製備之1 一〔〔5 —甲基一 3 —（喳啉基一 8 —磺醯氧基）苯氧基〕甲 基〕環丙基甲醇根據實施例1 1步驟c之方式製備主要化合物， 產率8 9 %。 ]H-NMR (300MHz ^ CDCl；i) 5 9.29(d，J=4.3Hz，lH)， 8.43(d，J=7.4Hz，lH)， 8.30(d，J=7.4Hz，lH)， 8.14(d，J=7.2Hz，lH)， 7 · 8 2 ( m，2 H )，7 · 7 5 ( m，2 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 6 2 ( m，2 H )，6 · 5 9 ( s ’ 1 H )， 6.50(s，lH)，6.42(s，lH)， 4.13(s，2H)，3.88(s，2H， 2」18(s，3H)，0.64(s，4H)。 c) 丨1—〔〔5 —甲基一 3 -（喹啉基一 8 —磺醯氧基） 苯氧基〕甲基〕環丙基甲氧基丨胺：自先前步驟製備之N —丨1 一〔〔5 —甲基一3 —（D奎啉基一 8 —磺醯氧基）苯氧基〕甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -125- 499412 A7 ____B7 ------------- 五、發明説明ζ23 ) 基〕環丙氧基}酞醯亞胺根據實施例1 1步驟d之方式製備主要 化合物，產率7 9 %。 'H-NMR (300MHz ^ CDC la) ^ 9.23(d，J=4.2Hz，lH) ’ 8.63(d，J=7.4Hz，lH)， 8.46(d，J 二 7·3Ηζ，1Η)， 8.38(d，J 二 7·3Ηζ，1Η)， 7.78( m，2H)，6.64(s，lH) ’ 6.38(s，lH)，6.27(s，lH) ’ 5 . 9 3 ( b r s，2H)， 3 · 5 9 ( s，2 H )， 3.42(s，2H)，2.12.(s，3H) ’ 〇 . 4 7 ( m，4 H )。 d )丨1 一〔〔5 —甲基一 3 — ( 奎啉基—8 -擴醯氧基） 苯氣基」甲基〕環丙基甲氧基丨胍乙酸鹽：自先前步驟製備之 { 1—〔〔5 -甲基一 3 -（D奎啉基—8 -磺醯氧基）苯氧基〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 甲基〕環丙基甲氧基}胺根據實施例1 1步驟e之方式製備主要 化合物，產率8 3 %。快速管柱層析（1 0 0 ·· 1 〇 : 1二氯甲 烷：甲醇：乙酸）產生主要化合物之乙酸鹽。 'H-NMR (300MHz >DMS〇-de) 5 9.'2 3(d，J=4.3Hz，lH)， 8.63(d，J=8.3Hz，lH)， 8.45(d，J=8.3Hz，lH)， 8.38(d，J=7.4Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ " 499412 1 A7 — ------B7_— 五、發明説明（12j 7.78(m，2H)，6.64(S，1H)， 6.38(s，1H)，6.27(s，1H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 * 2 5 ( b r s，4H)，3'6 5(s，2H), 3.53(s，2H)，2.12(s，3H)， !.89(s，3H)，0.55(^ s，2H)， 〇.44(br s，2H)， 貝譜（MALD I — T〇f，a—氰基苯基丙烯酸基質） 5十算 C22H24N4〇5s : 457 · 2 ( Μ + Η ) ，479 · 1 (Μ + ν a )。 實驗値：4 5 7 · 2，4 7 9 · 0。 實施例1 4 { 3〜〔5 —甲基〜3 —（2 - 4 一（嗎啉基擴醯基）苯基擴醯 氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a ) 1 -（嗎啉基磺醯基）一 2 一硝基苯：嗎啉（1 · 9 1 g，22mm〇 1)及三乙胺（2 · 2g，22mm〇 1)於二 氯甲院（1 0 0 m 1 )中之溶液於〇 〇c下添加2 〇硝基苯磺醯氯 (4 · 4 2 g，2 0 m m 〇 1 )。混合物攪拌4小時，之後添力口 其他一氯甲垸（1 〇 q m 1 )。二氯甲院溶液以飽和 NaHC〇3(2x5〇ml) 、l〇%HCl(2x50 m 1 )及鹽水（5 〇 m 1 )洗滌並以n a 2 S〇4乾燥。於真空 中蒸發溶劑產生主要化合物之黃色固體（5 · 3g，97%) l-NMR (30〇MHz，CDCI3) 5 7.97(d，J = 7.3Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~~" 499412 A7 B7 五、發明説明（25 ) 7.62 — 7.77( m，3H)， 3.75(t，J=4.7Hz，4H)， 3.30(t，J=4.8Hz，4H)。 (b ) 2 —(嗎啉基磺醯基）苯胺：先前步驟製備之1 — (嗎啉基磺醯基）一 2 -硝基苯（5 · 1 8 g ’ 1 9 m m 0 1 ) 及1 Ο %碳上鈀（5 2 0 m g )於乙醇（8 〇 m 1 )及四氯映喃 (8 0 m 1 )中之混合物於氫下攪拌5小時。經Celite過 催化劑。濾液濃縮產生主要化合物之黃色固體（4 · 5 0 g ’ 9 8 % )，其不加純化而直接使用。 c ) 2 -（嗎啉基磺醯基）苯基磺醯氯：自先前步，驟_胃& 2 -（嗎啉基磺醯基）苯胺根據實施例1 9之步驟a之方式_ 主要化合物，產率47%。 'H-NMR (300MHz ^ CDC Is) 5 8.43(d，J=7.4Hz，lH)， 8.24(d，J=7.4Hz，lH)， 7 · 8 8 ( m，2 Η )， 3.74(t，J=4.7Hz，4H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.36(t，J=4.7Hz，4H)。 d) 5 -甲基—3 -〔2 -（嗎啉基磺醯基）苯基磺醯氧基 酚：自先前步驟製備之2 -（嗎啉基磺醯基）苯基磺醯氯根據 實施例1之步驟a之方式製備主要化合物，產率6 0 % ° lH-NMR (300MHz，CDC 1:〕）ά (8.25(d，J=7.8Hz，lH)， 8.21(d，J=7.8Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -128- 499412 A7 _____B7 五、發明説明（)26 ) 7.8〇（t，J = 6.3Hz，lH)， 7.7〇（t，J = 6.4Hz，lH)， 6.6〇（s，lH)，6.54(s，lH) ’ 6 · 4 9 ( s，1 H )， 3.73(t，J=4.7Hz，4H)， 3.36(t，J=4，7Hz，4H)， 2 · 2 4 ( s，3 H )。 e) 3 — {5 —甲基一 3 —〔2 —（嗎啉基磺醯基）苯基磺 醯氧基〕苯氧基}丙醇：自先前步驟製備之5 -甲基一 3 -〔 2 -（嗎啉基磺醯基）苯基磺醯氧基酚根據實施例1 0之步驟b之 方式製備主要化合物，產率8 3 %。 iH — NMR (3 00MHz ， CDC13) 5 8.25(d，J 二 7·8Ηζ，1Η)， 8.21(d，J=7，8Hz，lH)， 7.81(t，J=7，7Hz，lH)， 7.7〇（t，J=7.6Hz，lH)， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.6〇（s，2H)，6.56(s，lH)， 4.36(t，J=6.7Hz，2H)， 4.11(t，J=7.〇Hz，2H)， 3.75(t，J=4.7Hz，4H)， 3.<3 5(t，J=4.7Hz，4H)， 2 · 2 4 ( s，3 H )， 2.05(t，J=7.0Hz，2H)。 f) N {3 —〔5 —甲基一〔3— (2 —嗎啉基磺醯基）苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -129- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 ______B7_____ 五、發明説明ζ27 ) 基磺醯氧基〕苯氧基〕丙氧基}酞醯亞胺：自先前步驟製備之3 —丨5 -甲基一 3 —〔 2 -（嗎啉基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯 氧基}丙醇根據實施例1之步驟d之方式製備主要化合物’產率 8 3%。 NMR (300MHz，CDC 13) 5 8.26(d，J=7.8Hz，lH)， 8.21(d，J = 7.8Hz，lH)， 7·68- 7·86(ηι，6Η)， 6.63(s，1H)，6.59(s，1H)， 6 · 5 1 ( s，1 Η )， 4.36(t，J=6.7Hz，2H)， 4.11(t，J=7.〇Hz，2H)， 3.72 (t，J=4.7Hz，4H)， 3.36(t，J=4.7Hz，4H)， 2 · 2 5 ( s，3 H )， 2.18(t，J=6.4Hz，2H)。 g) 3 —〔5 —甲基一〔3 — (2 —嗎琳基礦釀基）苯基石善 醯氧基〕苯氧基〕丙氧基胺：自先前步驟製備之N { 3〜 甲基一〔3 -〔 2 —嗎啉基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基彳@ 氧基}酞醯亞胺根據實施例1之步驟e之方式製備主要化合％， 產率Θ 5 %。 [H-NMR (30 0 MHz ^ CDC 1,) δ 8.26(d，J=7.9Hz，lH)， 8.20(d，J = 7.8Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） ~ ----^ ^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 499412 A7 B7 五、發明説明（128) 7.81(t，J=7.7Hz，lH)， 7.7〇（t，J=7.7Hz，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.59(s，lH)，6.57(s，lH)， 6 · 5 4 ( s，1 H )， 3.93(t，J=6.3Hz，2H)， 3.79(t，J = 6.2Hz，2H)， 3.73(t，J=4.7Hz，4H)， 3.36(t，J=4.7Hz，4H)， 2 . 2 5 ( s，3 H )， h ) {3 —〔5 —甲基一 3— (2 -（4 —嗎啉基磺醯基） 苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽：自先前步驟製備之 3 -〔 5 -甲基一〔3 -〔 2 —嗎琳基礦醒基）苯基擴酸氧基〕 苯氧基〕丙氧基胺根據實施例1之步驟ί之方式製備主要化合 物，產率9 5 %。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H-NMR (300MHz ^DMSO-de) δ 8.21(t，J = 8.〇Hz，2H)， 8.〇4(t，J=7.8Hz，lH)， 7.92(t，J=7.8Hz，lH)， 7 . 7 1 ( b r s，4H)，6.75(s，lH)， 6 · 5 3 ( s，1 H )， 6 . 4 9 ( s，1 H )， 3.99(t，J=6.3Hz，2H)， 3.90(t，J 二 6·4Ηζ，2Η)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -131 - 499412 A7 B7 五、發明説明<29 ) 3.62(t，J=4.7Hz，4H)， 3.25(t，J=4.7Hz，4H)， 2 · 2 2 ( s，3 Η )， 2.〇2(t，J = 6.3Hz，2H)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C21H28N,)0 832: 5 2 9 · 1 (M + H)， 551.1(M + Na)。 實驗値：528. 9，55 0.8。 實施例1 5 { 3 —〔 5 —甲基一 3 —（2 —（乙醯基六氫吡嗪基磺醯基）苯 基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 a ) 1 —（乙醯基六氫吡嗪基磺醯基）—2 -硝基苯：根據 實施例1 4之步驟a之方式自乙醯基六氫吡嗪製備主要化合物， 產+· 8 7 % ° NMR (300MHz，CDC 13) (5 7.99(d，J=6.8Hz，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 7 4 ( m，2 Η )， 7.64(d，J=6.8Hz，lH)， 3.70(t，J = 5.1Hz，2H)， 3.5 7(t，J = 5.0Hz，2H)， 3.35(t，J = 5.0Hz，2H)， 3.27(t，J = 5.1Hz，2H)， 2 · 1 〇（s ，3 H )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 _ B7 ___ 五、發明説明<3〇 ) b ) 2 —（乙醯基六氫吡嗪基磺醯基）苯胺：根據實施例 14之步驟b之方式自先前步驟製備之1 -（乙醯基六氫吡嗉基 磺醯基）一 2 -硝基苯製備主要化合物，產率8 0 %。此化合物 +加純化而直接用於後續步驟。 c ) 2 —（乙醯基六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氯：根據實 施例1 9之步驟a之方式自先前步驟製備之2 -（乙醯基六氫吡 嗪基磺醯基）苯胺製備主要化合物，產率4 6 %。 'H-NMR (300MHz ^ CDC 13) 5 8.42(d，J 二 7·2Ηζ，1Η)， 8.27(d，J=7.3Hz，lH)， 7 · 8 9 ( m，2 Η )， 3. 27-3.68( m，8H)， 2 · 1 0 ( s，3 Η )。 d) 5 —甲基一 3 —〔2 —（乙醯基六氫吡嗪基磺醯基）苯 基磺醯氧基〕酚：根據實施例1之步驟a之方式自先前步驟製備 之2 -（乙醯基六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氯製備主要化合 物，產率4 4 %。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H — NMR (300MHz，CDC 1:3) δ 8.26(d，J=7.8Hz，lH)， 8.17(d，J=7.8Hz，lH)， 7.81(t，J=7.7Hz，lH)， 7.70(t，J=7.6Hz，lH)， 7.16(s，lH)，6.55(s，lH)， 6.51(s，lH)，6.45(s，lH)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公~. 133- kl kl 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------------B7 五、發明説明<31 ) 3.68(t，J=4.8Hz，2H)， ^ * 5 5 ( m , 2 H )，3.46(m，2H)， ^*29(t,J":::4.9Hz>2H)> 2 · 2 1 ( s，3 Η )， 2·〇9(22，3Η)。 e) 3 —丨5 —甲基一 3 —〔2 -（乙醯基六氫吡嗪基磺醯 基）苯基磺醯氧基〕苯氧基丨丙醇：根據實施例丨Q之步驟b之 力式自先前步驟製備之5 —甲基一 3 —一（乙醯基六氫吡嗦 基磺醯基）苯基磺醯氧基〕酚製備主要化合物，產率76%。 lH- NMR (300MHz，CDC 13) 5 8.29(d，J=7.8Hz，lH)， 8.l9(d，J=7.8Hz，lH)， 7.82(t，J=7.7Hz，lH)， 7.7l(t’J=7.7Hz，lH)， 6.6l(s，lH) ’6.56(s，ih)， 6 · 5 3 ( s，1 H )， 4.〇〇(t，J=6.0Hz，2H)， 3·78(ηι，2Η)，3.65(m，2H)， 3.62 (m，2H)，3.54(m，2H)， 3 . 3 〇 ( m , 2 H )，2.24(s，3h)， 2 · 〇 8 ( s，3 H ) ’ 1.97(t，J=6.〇Hz’2H)。 f ) N —丨3 —〔 5 —甲基—3〜〔2 —(乙醯基六氫吡嗪 基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基丨丙氧基}酞醯亞胺：根據實 --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -134- A7 B7 五、發明説明<32 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 施例1之步驟d之方式自先前步驟製備之3 - { 5 -甲基—3 -〔2〜（乙醯基六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基丨丙 酉学製備主要化合物，產率8 9 %。 H - NMR (300MHz，CD C 13) δ ^ * 3 1 (d，J = 7.8Hz，1H) ’ 8*l8(d，J = 7.8Hz，lH)， 7·44-7·86(ηι，6Η)， 6-63(s，1H)，6.57(s，1H)， 6 · 4 9 ( s，1 H )， 4，36(t，J=6.1Hz，2H)， 4·1〇（ΐ，Ι = 6.〇Ηζ，2Η)， 3 . 6 7 ( m，2 H )，3 · 5 4 ( m，2 H )， 3 · 4 8 ( m，2 H )，3 · 2 8 ( m，2 H )， 2 · 2 5 ( s，3 H )， 2.18(t，J=6，lHz，2H)， 2 . 0 8 ( s，3 H )。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 g) 3 -〔5 -甲基一3 —〔2—(乙醯基六氫吡嗪基磺醯 基）苯基磺醯氧基〕苯氧基丨丙氧基胺：根據實施例1之步驟e 之方式自先前步驟製備之N —丨3 —〔5 —甲基—3 -〔2 — (乙醯基六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基丨丙氧基} 酞醯亞胺製備主要化合物，產率7 3%。 'H-NMR (300MHz ^ CDC la) ό 8.29(d，J=7.9Hz，lH)， 8.18(d，J=7.8Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -135- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 B7 五、發明説明<33 ) 7.82(t，J=7.8Hz，lH)， 7.70(t，J=7.8Hz，lH)， 6 . 6 〇（s，1 Η )，6 · 5 4 ( s，1 Η )， 6 · 5 2 ( s，1 Η )， 3.92(t，J = 6.3Hz，2H)， 3.79(t，J 二 6·2Ηζ，2Η)， 3.67(t，J = 5.5Hz，2H)， 3.55(t，J=6.0Hz，2H)， 3.48(t，J = 5.8Hz，2H)， 3.30(t，J = 5.6Hz，2H)， 2.24(s，3H)，2.08(s，3H)， 2.〇〇（t，J=6.2Hz，2H)。 h )丨3 —〔5 —甲基一 3 —〔2 —（乙醯基六氫吡嗪基磺 醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基丨丙氧基丨胍鹽酸鹽：根據實施例 1之步驟f之方式自先前步驟製備之3 -〔5 —甲基一 3 -〔2 -（乙醯基六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基}丙氧基 胺製備主要化合物，產率8 4 %。 'H-NMR (300MHz >DMS〇-de) 5 1 1 . 1 1 ( b r s，1 H )， 8.19(t，J=7.9Hz，2H)， 8.J03(t，J = 7.7Hz，lH)， 7.91(t，J=7.7Hz，lH)， 7.71 ( b r s，4H)， 6.75(s，lH) ，6.53(s，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 499412 A7 B7 五、發明説明彳34 ) 6 · 4 9 ( s，1 η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.99(t，j = 6.2Hz，2H)， 3.9〇（t，j = 6.3Hz，2H)， 3.5〇（m，4H)，3.32(m，2H)， 3.24(m，2H)，2.22(s，3H)， 2.04(t，J = 6.2Hz，2H)， 1 · 9 9 ( s，3 H )。 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） δ十算 C23H3lN5〇8S2: 57 0.2 ( M + H )， 592 . 2 (M + Na)。 實驗値：570.2，592.2。。 實施例1 6 {3 —〔5 —甲基一 3 —（2 — (N —甲基苯乙基胺基磺醯基） 苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 1— (N —申基苯乙基胺基礦醒基）一 2 —硝基苯：根 據實施例1 4之步驟a之方式自N -甲基苯乙基胺製備主要化合 物，產率9 4 %。 1 Η - N M R ( 3 0 0 Μ H z > C D C 1 3 ) (5 7.93(d，J=7.7Hz’lH)， 7 · 5 6 - 7 · 6 8 ( m，3 Η )， 7·18 - 7·31(ηι’5Η) ’ 3.47(t,J:=7.8Hzi2H)， 2.92(s，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）-137 - 499412 A7 _B7_____ 五、發明説明<35 ) 2.90(t，J=7.6Hz，2H)。 b ) 2 — ( N —甲基苯乙基胺基磺醯基）苯胺：根據實施例 1 4之步驟b之方式自先前步驟製備之1 — (N —甲基苯乙基胺 基磺醯基）一2—硝基苯製備主要化合物，產率95%。此化合 物不加純化而直接用於後續步驟。 c ) 2 -（ N -甲基苯乙基胺基磺醯基）苯基磺醯氯：根據 實施例1 9之步驟a之方式自先前步驟製備之2 -（ N —甲基苯 乙基胺基磺醯基）苯胺製備主要化合物，產率4 0%。 iH-NMR (300MHz，CDC 13) 5 7.93(d，J=7.7Hz，lH)， 8.10(d，J=7.6Hz，lH)， 7.77(t，J=7.6Hz，2H)， 7 · 1 8 - 7 · 3 1 ( m，5 Η )， 3.5〇（t，J=7.8Hz，2H)， 2 · 9 4 ( s，3 H )， 2.9〇（t，J=7.6Hz，2H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d) 5 —甲基—3 —〔2 —（N —甲基苯乙基胺基磺醯基） 苯基磺醯氧基〕酚：根據實施例1之步驟a之方式自先前步驟製 備之2-（N-甲基苯乙基胺基磺醯基）苯基磺醯氯製備主要化 合物，產率2 4 %。 1 Η - N M R ( 3 0 0 MHz ^ C D C 1 3 ) ά 8.18(d，J=7.8Hz，lH)， 8.12(d，J=7.8Hz，lH)， 7.73(t，J=7.7Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-138 - 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7 五、發明説明<36 ) 7.63(t，J=7.7Hz，lH)， 7.17- 7.29( m，5H)， 6.59(s，lH)，6.53(s，lH)， 6 · 4 9 ( s，1 H )， 3.56(t，J 二 7.8Hz，2H)， 2 · 9 6 ( s，3 H )， 2.92(t，J=7.7Hz，2H)， 2.22(s，3H)〇 e) 3 —丨5 —甲基一3 —〔2 — (N —甲基苯乙基胺基石黃 醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基丨丙醇：根據實施例1 〇之步驟b 之方式自先前步驟製備之5 —甲基—3 —〔2 —（N —甲基苯乙 基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基〕酚製備主要化合物，產率7 3 %。 'H-NMR (300MHz，CDC 13) 5 8.2〇（d，J=7.9Hz，lH)， 8.13(d，J=7.8Hz，lH)， 7.74(t，J=7.7Hz，lH)， 7.63(t，J=7.7Hz，lH)， 7.17- 7.29(m，5H)， 6.59(s，lH)，6.57(s，lH)， 6 · 5, 3 ( s，1 H )， 3.99(t，J=6.0Hz，2H)， 3.80(t，J = 5.9Hz，2H)， 3.55(t，J = 7.8Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~-彳39 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 A7 __ B7 五、發明説明<37 ) 2 · 9 7 ( s，3 Η )， 2.92(t，J = 7.7Hz，2H)， 2 · 2 2 ( s，3 Η )， 1.96(t，J=6.0Hz，2H)。 f ) Ν— { 3 —〔5 —甲基一 3 —〔2— (Ν —甲基苯乙基 胺基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基丨丙氧基丨酞醯亞胺：根據 實施例1之步驟d之方式自先前步驟製備之3 -丨5 -甲基一 3 -〔2 —（N —甲基苯乙基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧 基丨丙醇製備主要化合物，產率6 3%。 'H-NMR (300MHz ^ CDCla) 5 8.22(d，J=7，8Hz，lH)， 8.13(d，J=7.8Hz，lH)， 7 · 8 3 ( m，2 Η )，7 · 7 4 ( m，3 Η )， 7.63(t，J=7.7Hz，lH) ’ 7·17- 7.29( m，5H)， 6.62(s，1H)，6.59(s，1H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 · 5 2 ( s，1 H )， 4.35(t，J=6.0Hz，2H)， 4.〇8(t，J=6.1Hz，2H)， 3.57(t，J=7.8Hz，2H)， 2 · 9 7 ( s，3 H )， 2.92(t，J 二 7.7Hz，2H)， 2 · 2 4 ( s，3 H )， 2.17(t，J=6.0Hz，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）· 140 - 499412 A7 B7 五、發明説明<38 ) g) 3 —〔5 —甲基一3 —〔2 —（N —甲基苯乙基胺基磺 醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基丨丙氧基胺：根據實施例1之步驟 e之方式自先前步驟製備之N —丨3 —〔 5 —甲基一 3 —〔 2 -(N -甲基苯乙基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基}丙氧 基}酞醯亞胺製備主要化合物，產率9 0%。 'H-NMR (300MHz ^ CDC 13) 5 8.21(d，J=7.9Hz，lH)， 8.13(d，J=7.9Hz，lH)， 7.74(t，J = 7.8Hz，2H)， 7.62(t，J=7.7Hz，lH)， 7.17 — 7. 29( m，5H)， 6.58(s，2H)，6.55(s，lH)， 3.91(t，J=6.2Hz，2H)， 3 · 8 〇（t，J = 6 · 1 H z，2 H )， 3.57(t，J=7.8Hz，2H)， 2 · 9 7 ( s，3 H )， 2.92(t，J=7.7Hz，2H) ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 · 2 3 ( s，3 H ) 1.99(t，J=6.2Hz，2H)。 h )丨3 —〔5 —甲基一 3 —〔2— (N —甲基苯乙基胺基 磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基丨丙氧基丨胍鹽酸鹽：根據實施 例1之步驟ί之方式自先前步驟製備之3 —〔 5 —甲基—3 -〔2 -（Ν -甲基苯乙基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基} 丙氧基胺製備主要化合物，產率8 4 %。 • 141 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明<39 ) 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) 5 1 1 . 0 1 ( b r s，lH)， 8.14(d，J=7.9Hz，lH)， 8.〇7(d，J=7.9Hz，lH)， 7.97(t，J=7.8Hz，2H)， 7.86(t，J=7.7Hz，lH)， 7 . 6 3 ( b r s，4H)， 7.17-7.29(m，5H)， 6.74(s，lH)，6.54(s，lH)， 6 · 5 1 ( s，1 H )， 3.98(t，J=6.2Hz，2H)， 3.9〇（t，J=6.1Hz，2H)， 3.53(t，J=7，8Hz，2H)， 2 · 9 4 ( s，3 H )， 2.87(t，J=7.7Hz，2H)， 2 · 2 1 ( s，3 H )， 2.〇l(t，J=6.2Hz，2H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質譜（MALD I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 CssHiuNsCUSs: 5 7 7.2 ( Μ + Η )， 599.2(M+Na)。 實驗値：577.1 ，599.〇。 實施例1 7 { 3 -〔 5 -甲氧基一 3 -（ 2 -甲基磺醯基苯基磺醯氧基）苯 -142- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明<40 ) 氧基〕丙氧基丨胍鹽酸鹽 a ) 5 —甲氧基一 3 -〔 2 —(甲基磺醯基）苯基磺醯氧 基〕酚：根據實施例1步驟a之方式自2 -甲基磺醯基苯磺醯氯 及5 -甲氧基間苯二酚製備主要化合物，產率8 0%。 'H-NMR (300MHz ^ CDC Is) 5 8.42(d，J=7.8Hz，lH)， 8.13(d，J=7.8Hz，lH)， 7.88(t，J=7.7Hz，lH)， 7 · 7 5 ( t，J = 7 · 7 H z，1 H )， 6.36(s，lH)，6.31(s，lH)， 6.28"，1H)，3.68(s，3H)， 3 . 4 5 ( s，3 H )。 b) 3 — {5 —甲氧基一 3 —〔2 -（甲基磺醯基）苯基磺 醯氧基〕苯氧基}丙醇：根據實施例1步驟b之方式自先前步驟 製備之5 -甲氧基一 3 —〔 2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基〕 酚製備主要化合物，產率7 2 %。 !H~NMR (300MHz ， CDC l‘〇 (5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.44(d，J=7.8Hz，lH)， 8.14(d，J=7.8Hz，lH)， 7.88(t，J=7.8Hz，lH)， 7.75(t，J=7.7Hz，lH)， 6.40(s，lH)，6.38(s，lH)， 6 · 3 3 ( s，1 H )， 4.13(t,J=r6.3Hz^2H) ? 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明彳41 ) 3.99(t，J = 6.〇Hz，2H)， 3-69(s，3H)，3.45(s，3H)， 197(1，J=6.0Hz，2H)， 1 · 6 7 ( b r s，lH)。 c) N— { 3 — { 5 —甲氧基一 3 —〔2 —（甲基磺醯基） 本基磺醯氧基〕苯氧基}丙氧基}酞醯亞胺：根據實施例1步驟 d之方式自先前步驟製備之3 — { 5-甲氧基一 3 -〔 2 —（甲 基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基}丙醇製備主要化合物，產率 8 8%。 'H-NMR (300MHz » CDCla) (5 8.45(d’J=7.8Hz，lH)， 8.l4(d，J = 7.8Hz，lH)， 7·74- 7·89(ιη，6Η)， 6 · 3 7 ( s，3 Η )， 4.46(t，J 二 6·2Ηζ，2Η)， 4.1〇(t，J=6.1Hz，2H)， 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3·69“，3Η)，3.45(s，3H)， 2.18(t，J=6.1Hz，2H)。 d) 3— {5 —甲氧基一 3 —〔2 —（甲基磺醯基）苯基磺 醯氧基〕苯氧基}丙氧基胺：根據實施例1步驟e之方式自先 前步驟製備之N— { 3— { 5 —甲氧基一 3 —〔 2-(甲基磺醯 基）苯基磺醯氧基〕苯氧基}丙氧基}酞醯亞胺製備主要化合 物，產率7 9 %。 'H-NMR (3 00MHz，CDC13) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-144 - 499412 A7 B7 五、發明説明彳42 ) 經濟部中央標孽局員工消費合作社印製 8 · 4 5 ( d J = 7 8 Η ζ 1 Η ) 8 · 1 3 ( d ， J = 7 8 Η ζ > 1 Η ) j 7 · 8 8 ( t ， J = 7 7 Η ζ j 1 Η ) 7 · 7 5 ( t j J = 7 7 Η ζ ， 1 Η ) y 6 · 3 8 ( s 1 H ) 6 • 3 6 ( s j 1 H ) 5 6 . 3 2 ( s ， 1 H ) 5 · 4 0 ( b r s 2 Η ) > 3 · 9 2 ( t ， J = 6 • 3 Η ζ ’ 2 Η ) ) 3 · 7 8 ( t ， J = 6 • 1 Η ζ ’ 2 Η ) j 3 · 6 9 ( s 3 H ) 3 • 4 5 ( S 3 H ) 1 . 9 9 ( t J = 6 • 2 Η ζ j 2 Η ) O e ) { 3 — { 5 — 甲 氧 基 — 3 — ( 2 — 甲 基 磺醯 基 苯 基磺醯 氧基 ) 苯 氧 基 } 丙 氧 基 } 胍 鹽 酸 丨鹽 ： 根 據 :實 施 例1 步 驟 f之方 式自 先 刖 步 驟 製 ：m 之 3 — { 5 — 甲 氧 基 — 3 — [ 2 - ( 甲 基磺醯 基） 苯 基 磺 醯 氧 基 ] 苯 氧 基 } 丙 氧 基 胺 製 備 主 要 化合 物 產率 7 1 % 0 1 Η —] N Μ ] R ( 3 0 l 0 Μ ： Η ζ ，D Μ S ( D - - d 6 ) (5 11 • 1 4 ( b r s j 1 Η ) 8 · 3 7 ( d ， J = 7 • 8 Η ζ 1 Η ) 8 · 1 3 ( m 2 Η ) 7 · 9 7 ( d y J = 7 • 7 Η ζ 1 Η ) y 7 . 7 1 ( b r s 4 Η ) 6 · 4 8 ( s 1 Η ) ， 6 3 1 ( S 1 Η ) > 6 · 2 6 ( s ，1 Η )， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-145 - 499412 A7 B7 五、發明説明彳43 ) 3.99(t，J=6.2Hz，2H)， 3.90(t，J=6.3Hz，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.66(s，3H)，3.47(s，3H)， 2.01(t，J=6.2Hz，2H)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C18H23N3〇8S2: 4 7 4. 1 ( Μ + Η )， 496.1 (M + Na)。 實驗値：4 7 4 · Ο，4 9 6 · Ο。 實施例1 8 { 3 -〔 5 —乙基一 3— (2 —甲基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 a) 5 —乙基一 3_〔2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基〕 酚：根據實施例1步驟a之方式自2 -甲基磺醯基苯磺醯氯及5 -乙基間苯二酚製備主要化合物，產率8 9 %。 'H-NMR ( 300MHz » CDCla) δ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η , 3) ， Η S 9 9 9 9 I 一 /IV ， ο X), XJ \Jy \)y ， L〇 \)y \1/ HHHH s 4 Η H 1111( 2 3, ， ， ， 〇0 CO , , ZZZZ5, z z HHHH · ) Η H 88876H66 ····， f ·· 7 7 7 7 ) ， 77 II -I II - H s II II J J J J 2 J J f 9 f f , f ddtt s b Q t /IV /IV /IV Γν /l\ /ίν /IV rv 39736999 40875-540 ·*······ 88776521 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-146 - 499412 A7 B7____ __^ 五、發明説明彳44 ) b) 3— {5 —乙基一 3 —〔2 —（甲基礦釀基）苯基礦釀 氧基〕苯氧基}丙醇：根據實施例1步驟b之方式自先前步驟 製備之5 —乙基一 3 —〔 2 —（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基〕酚 製備主要化合物，產率8 2%。 iH- NMR (300MHz，CDC 13) 5 8.45(d，J=7.8Hz，lH) ’ 8.10(d，J=7.8Hz，lH) ’ 7.88(t，J=7.7Hz，lH)’ 7.73(t，J=7.8Hz，lH) ’ 6.62(s，lH)，6.61(s，1H) ’ 6 · 5 7 ( s，1 Η )， 4.01(t，J=6.0Hz，2H)， 3.82(t，J=6.0Hz，2H)， 3 · 4 5 ( s，3 H )， 2.51(q，J=7.6Hz，2H)， 1.09(t，J=7.6Hz，3H)° 經濟部中央標準局員工消費合作社印t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c) N — {3— {5 —乙基一3 —〔2 —（甲基磺醯基）苯 基磺醯氧基〕苯氧基}丙氧基}酞醯亞胺：根據實施例1步驟 d之方式自先前步驟製備之3 — {5 —乙基一 3 —〔2 —（甲基 磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基}丙醇製備主要化合物，產率 9 7%。 'H-NMR (300MHz » CDCls) δ 8.45(d，J=7.8Hz，lH)， 8.10(d，J=7.8Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-147 - 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明彳45 ) 7.74 — 7.90(m，6H)， 6.65(s，lH)，6.57(s，2H)， 4.37(t，J=6.2Hz，2H)， 4.12(t，J=6.1Hz，2H)， 3 · 4 6 ( s，3 H )， 2.51(q，J=7.6Hz，2H)， 1.10(t，J=7.6Hz，3H)， g) 3 — {5 —乙基一3 —〔2 —(甲基磺醯基）苯基磺醯 氧基Γ苯氧基}丙氧基胺：根據實施例1步驟e之方式自先前步 驟製備之N— { 3_ { 5 —乙基一 3 —〔 2 —（甲基磺醯基）苯 基磺醯氧基〕苯氧基}丙氧基}酞醯亞胺製備主要化合物，產率 7 8%。 iH — NMR (300MHz，CDC 13) 5 8.45(d，J=7.8Hz，lH)， 8.09(d，J=7.8Hz，lH)， 7.87(t，J=7.7Hz，lH)， 7.73(t，J=7.7Hz，lH)， 6.61(s，lH)，6.59(s，lH)， 6 · 5 6 ( s，1 H )， 3.93(t，J=6.2Hz，2H)， 3.8 1(t，J=6.1Hz，2H)， 3.45(s，3H)， 2.50(q，J=7.6Hz，2H)， 1.09(t，J=7.6Hz，3H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-148 · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 A7 B7 五、發明説明彳46 ) h ) {3 — {5 —乙基—3 — (2 —甲基磺醯基苯基磺醯氧 基）苯氧基}丙氧基}胍鹽酸鹽：根據實施例1步驟f之方式自 先前步驟製備之3 - { 5 —乙基一 3_〔 2 -（甲基磺醯基）苯 基磺醯氧基〕苯氧基}丙氧基胺製備主要化合物，產率8 2%。 'H-NMR (3〇〇MHz ^ DMSO-de) 5 1 1 . 1 7 ( b r s，lH)， 8.37(d，J=7.8Hz，lH)， 8 · 0 8 ( m，2 Η )， 7.95(t，J=7.6Hz，lH)， 7 . 7 3 ( b r s，4H)， 6 · 7 7 ( s，1 H )， 6.54(s，lH)， 6 · 4 8 ( s，1 H )， 4.0〇（t，J=6.2Hz，2H)， 3.91(t，J=6.3Hz，2H)， 3 · 4 7 ( s，3 H )， 2.50(q，卜 7.6Hz，2H)， l.〇2(t，J=7.6Hz，3H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質）. 計算 C19H25N3〇7S2: 4 7 2 · 1 ( Μ + Η )， 494.1(M+Na)u510.1(M+K)。 實驗値：472.〇，493.9，509.9。 實施例1 9 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 149 - 499412 A7 _____ B7 ___ 五、發明説明彳47 ) { 3 —〔 5 -甲基—3 -（2—(苯基磺醯基）苯基磺醯氧基） 苯氧基〕丙氧基丨胍鹽酸鹽 a ) 2 -（苯基磺醯基）苯磺醯氯：2 -（苯基磺醯基）苯 胺（2 · 3 3 g，1 0 m m ο 1 )於3 0 %鹽酸水溶液（4 m 1 )中之溶液於5 - 1 〇 °C下添加4 0 %亞硝酸鈉水溶液（4 ni 1 ) 。1 5分鐘後，於5 - 1 0 °C下於重氮溶液中添加3 0 % 鹽酸水溶液（1 0 m 1 )、硫酸銅（5 0 m g )及4 0 %亞硫酸 氫鈉水溶液（1 0 m 1 )。混合物攪拌3 0分鐘，並添加其他水 (30ml) ◦混合物萃取於二氯甲烷（3 X 4 0 m 1 )，二氯 甲烷溶液以鹽水（4 0 m 1 )洗滌，以N a 2 S〇！乾燥。於真 空中移除溶劑後，殘留物以快速管柱層析（二氯甲烷）純化產生 主要化合物之白色固體（2 · lg，66%)。 'H-NMR (300MHz ^ CDCI3) 5 8.6 2(d，J=7.8Hz，lH)， 8.34(d，J=7.9Hz，lH)， 7 · 8 5 - 7 · 9 8 ( m，4 Η )， 7·48- 7.63(m，3H) u 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b) N，N‘一（雙—第三丁氧基羰基）—3 —丨3 —〔 5 — 甲基- 3 -（ 2 -（苯基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧 基丨胍：實施例2 0之步驟ί所製備之（N ’ N ‘一雙—第三丁 氧基羰基）一 { 3 —〔（ 3 —羥基一 5 —甲基）苯氧基〕丙氧 基}胍（8 8 m g，0 · 2 m m ο 1 )於二氯甲院（1 0 m 1 ) 中之溶液中添加先前步驟製備之2 一（苯基磺醯基）苯磺醯氯 (6 4 m g，〇 · 2 m m 〇 1 )。混合物於室溫下攪拌2小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公楚）-150 - 499412 A7 ___B7五、發明説明“8 ) 添加其他二氯甲烷（5 0 m 1 )。二氯甲烷溶液以χ 〇 %檸檬酸 (2x30ml)及鹽水（30ml)洗條並以NasSOi乾 燥。移除溶劑後，殘留物於Waters Sep-Pak ( 1 0 g二氧化矽’ 二氯甲烷）上純化，產生主要化合物之無色泡沬狀物質（1 〇 9 mg ^ 7 5%)。 ]H-NMR (300MHz C D C 1 δ 8 8 7 7 7 rj 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 8 ( s 6 4 ( d 0 7 ( d 9 7 ( d 8 9 ( t 7 1 ( t 5 6 ( d 4 9 ( t 5 9 ( s 5 7 ( s 5 3 ( s 1 9 ( t 9 4 ( t 9 1 ( s 1 1 ( t 4 9 ( s 1 H )， J - 7 . J = 7 · J = 7 . J — 7 . J = 7 · J = 7 · J = 7 · 1 H )， 1 H )， 1 H )， J = 6 · J = 6 · 3 H )， J = 6 · 1 8 H ) 9 H z 8 H z 9 H z 8 H z 8 H z 2 H z 1 H z 1 H ) 1 H ) 2 H ) 1 H ) 2 H ) 1 H ) 2 H ) 2 H z，2 H )， 2 H z，2 H )， 2 . 2 3 ( s，3 H ) 2 H z ，2 H )， c)丨3 —〔5 —甲基—3 -（2 -（苯基擴酸基）本基化、 醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽：先前步驟製胃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 151 _ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· # 499412 A7 B7 五、發明説明彳49 ) ‘一（雙—第三丁氧基羰基）—3 -丨3 —〔5 —甲基一 3 -(2 -（苯基磺醣基）苯基磺隨氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1〇8 m g，〇 · 1 5 m m ο 1 )於二氯甲烷（5 m 1 )中之溶 液中添加三氟乙酸（2 m 1 )。混合物於室溫下攪拌3小時，於 真空中移除溶劑。殘留物溶於二氯甲烷（5 0 m 1 )，以2 N K 2 C〇3 ( 2 X 3 0 m 1 )洗滌並以N a 2 S〇1乾燥。蒸發溶 劑後。殘留物以H C 1甲醇溶液轉化成鹽酸鹽，於Waters Sep-Pak ( 5 g二氧化矽，於二氯甲烷中之1 〇 %甲醇）上純化’產 卞彳·:要化合物之無色泡沫狀物質（7 8 m g，9 3 % ) ° !H — NMR (300MHz ，DMS〇 一 d6)占 11 . Ο 5 ( b r s，lH)， 8.62(d，J=7.9Hz，‘lH)， 8 · 1 3 ( m，2 H )， 7.98(d，J=8.1Hz，lH)， 7 · 9 3 ( m，2 H )， 7.69(d，J=7.6Hz，lH)， 7.6〇（t，J=7.8Hz，2H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 . 2 0 ( b r s，4H)， 6 · 7 4 ( s，1 H )， 6.47(s，1H)，6.45(s，1H) ’ 3.9 8(t，J=6.3Hz，2H)， 3.88(t，J 二 6.3Hz，2H)， 2.91(s，3H)，2.21(s，3H) ’ 2.0〇（t，J=6.3Hz，2H)， -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412. 90 A7 B7 五、發明説明（150) 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C23H25N3〇7S2: 520. 1 (M+H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542.1 (M + Na)。 實驗値：5 2 0 · 3，5 4 2 · 2。 實施例2 0 {3 —〔5 —甲基一3 —（2 — (4 —乙氧基羰基六氫吡啶—1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 a ) 3 —节氧基一 5 —甲基酣：於N，N —二甲基甲醯胺（ 20ml)中之5 —甲基間苯二酚單水合物（7 · 10 g，50 mmo 1)逐滴添加於NaH (95%，2 · 4g，100 m m ◦ 1 )於N，N —二甲基甲醯胺（6 0 m 1 )中之混合物 中，混合物於室溫下攪拌2 0分鐘。於混合物中逐滴添加在N， N — 一甲基甲釀fee (20 ml)中之基漠（8 · 5 5g，50 m m ο 1 )，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中緩緩添加7欠 (1 0 0 m 1 )。反應混合物以乙酸乙酯（3 X 1 0 〇 m 1 )萃 取，有機相以鹽水（2 X 5 0 m 1 )洗滌，以N a 2 S〇4乾 燥。蒸發溶劑後，殘留物以快速管柱層析純化（矽膠，3 : 1己 烷：乙酸乙酯）產生主要化合物之黃色油（5 · 2 0 g，4 8 % )。 iH — NMR (300MHz，CDC 13) δ 7.39(m，5H)，6.40(s，lH)， 6.29(t，J = 5.3Hz，lH)， 6.26(s，1H) ，5.25(s，1H)， -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明彳51 ) 4.99(s，2H)，2.26(s，3H)° b) 3 —〔（3 —苄氧基一 5 -甲基）苯氧基〕丙醇：先前 步驟製備之3 —苄氧基一5 —甲基酚（5 . 2〇g ’ 24mm〇 1 )與 3 —溴丙醇（3 · 6 g，2 6 m m ο 1 )及 C s 2 C 〇 3 (8 · 2g，25mmo 1)於乙晴（80ml )中於 50°C 下 攪拌隔夜。冷卻至室溫後，過濾移除固體。濾液於真空中濃縮’ 殘留物以快速管柱層析純化（1 : 2乙酸乙酯：己院）產生主要 化合物之黃色油（4 · 3 g，6 6 % )。 !H-NMR (300MHz > CDC la) 5 7 . 3 8 ( m > 5 Η )，6.41(s，lH) ’ 6.36(s，2H)，5.01(s，2H) ’ 4.〇7(t，J=6.3Hz，2H)， 3.83(t，J=6.0Hz，2H)， 2 · 2 9 ( s，3 H )，2 . 0 5 ( m，2 H )。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 c) N —丨3 —〔 （3 —苄氧基一5 —甲基）苯氧基〕丙氧 基丨酞醯亞胺：先前步驟製備'之3 —〔 （3 —苄氧基一 5 —甲 基）苯氧基〕丙醇（4 · 2 g，1 5 · 0 m m 〇 1 )、三苯膦（ 4 · 5g，17 ·〇mmo 1 )及N —羥基酞醯亞胺（2 · 8 g，1 7 · 0 m m ο 1 )於四氫呋喃（1 〇〇m 1 )中之溶液於 〇°C下添加偶氮基二羧酸二乙酯（3 · 0 g，1 7 · 0 m m p 1 )。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物於真空 中濃縮，於殘留物中添加乙酸乙酯（1 〇 〇 m 1 )。過濾移除固 體。濾液於真空中濃縮。殘留物以快速管柱層析純化（二氯甲 烷）產生主要化合物之淡黃色油（5 · 0 g，8 9 % )。 -154- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明彳52 ) 'H — NMR (300MHz，CDC1 7 · 7 . 4 4 8 2 ( d 7 4. ( d 3 8 ( m 3 9 ( s 〇2 ( s 4 0 ( t 1 9 ( t 2 9 ( s 2 3 ( t
J 8 卜8 5 H ) 1 H ) 2 H ) J - 6 J = 6 3 H ) J - 6 2 H z，2 H )， 3 H z，2 H )， 6 . 4 1 ( s，1 H ) 6 · 3 8 ( s，1 H ) 3 H z，2 H )， 1 H z ，2 H )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺 2 H z，2 H )。 d )丨3 -〔（3 —苄氧基一 5 —甲基）苯氧基〕丙氧基 先前步驟製備之N —丨3 —〔（ 3 —子氧基一5 —甲基）苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氧基j丙氧基丨酞醯亞胺（2 · 2 5 g，6 · 〇 m m ο 1 )與4 〇％甲基胺水溶液（4 . 8 m 1 ，6 0 m m ο 1 )於乙醇（6 0 m 1 )及四氫呋喃（2 0 m 1 )中攪拌1小時。反應混合物於真 空中濃縮產生白色固體。快速管柱層析（於二氯甲烷中之2 〇 % 乙酸乙酯）產生主要化合物之無色油（1 · 4〇g，82%) ° 'H-NMR (300MHz; CDC la) 5 7 · 4 〇（m，5 Η )，6，4 1 ( s，1 Η )， 6 · 3 6 ( s，2 Η )， 5 . 3 5 ( b r s，2H)，5.00(s，2H)， 4.0〇（t，J=6.3Hz，2H)， 3.83(t，J = 6.2Hz，2H)， 2 · 2 9 ( s，3 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 155 499412 A7 B7 發明説明彳53 ) 2.〇4(t ’ J=6.3Hz ’2H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e) (N，N ‘一雙一第三丁氧基羰基）一丨3 —〔（苄氧 篆一 5 一甲基）苯氧基〕丙氧基}胍：先前步驟製備之{ 3 -〔（3 —苄氧基一 5 —甲基）苯氧基〕丙氧基胺（1· 75g ’ 6 ·〇m m ο 1 )於N，N —二甲基甲醯胺（2 0 m 1 )中之溶 液中添加（N，N，一雙第三丁氧基羰基）一 1 Η -吼π坐羯基脒 (2 · 2 g，7 · 0 m m ο 1 )。混合物於室溫下攪拌隔夜。於 高度真空f蒸發溶劑’殘留物（3 · 8 g )不加純化而使用於後 續步驟。 ’ f ) (N ’ N‘ —雙—第三丁氧基鑛基）一丨3 —〔（3 -經 基一 5 一甲基）苯氧基〕丙氧基}胍：先前步驟製備之（N，N ‘一雙一第三丁氧基羰基）—{ 3 —〔（苄氧基一 5 —甲基）苯 氧基〕丙氧基丨胍（3 · 8g)與10%碳上鈀（400 mg) 於乙醇（3 0 m 1 )及T H F ( 3 0 m 1 )中之混合物於氫（氣 球）下攪拌隔夜。以Celite過濾去除催化劑’濾液於真空中濃 縮。殘留物以快速管柱層析純化（3 : 1乙醚：己烷）產生主要 化合物之白色泡沬狀物質（2 · 4 5 g，9 3 % ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
c D c z HM o 0 3 /(V RM N 1 H δ 9 7 6 6 4 4 o 7 2 2 0 X—/ ， \J/ \1/ LO oo H s Η Η I一 -I rH 1± IX TJ TJ f ^___I 9 9- f y s b s s t t /__\ /l\ ,\ /(\ y\ /(\ 9 4 3 7 0 3 s /l\ 9 , 2 ) · H 6 \1/ \)/ Η H 2 2 z z Η H ny 1 Η -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明彳54 ) 2 · 2 5 ( s，3 Η )， 2 · 1 5 (五重線，J = 5 · 9 H z，2 Η )， 1-49(s，18H)。 g) 1，2 —苯二磺酸酐：1，2 —苯二磺酸二鉀鹽（2〇 g ’ 〇 · 0 6 4 m ο 1 )於發煙硫酸（1 〇 〇 m 1 )中之混合物 於7 〇 - 7 5 °C下加熱隔夜。反應混合物緩緩倒入冰中，迅速過 濾收集沉澱物。固體以苯（5 0 0 m 1 )處理並以無水硫酸鈉乾 燥。過濾溶劑，蒸發產生主要化合物之結晶固體（7 . 0 g， 5 〇 ％產率），· m p 1 8 2 — 3 t 。 'H-NMR (300MHz ^ CDCls) (5 8·〇 2-8.09 (m，4H)。 h) Ν，Ν‘—（雙—第三丁氧基羰基）一丨3 —〔 5 —甲基 - 3 -（2 -（4 —乙氧基羰基）六氫吡啶基磺醯基苯基磺醯氧 基）苯氧基〕丙氧基}胍：先前步驟製備之1，2 -苯二磺酸酐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (440 mg，2 · Ommo 1 )及Ν，Ν —二異丙基乙胺（3 6〇u 1 ，2 · 0 m m ο 1 )於二氯甲烷（2 0 m 1 )中之溶液 中添加異六氫吡啶酸乙酯（3 1 5 m g · 2 · 0 m m ◦ 1 )。混合物於室溫下攪拌4小時後，添加草醯氯（ 1 6〇u 1 ，2 ·〇m m〇1 )及5滴Ν，N —二甲基甲醯胺。 混合物再攪拌4小時。於混合物中添加步驟ί所製備之（Ν，N ‘―雙第三丁氧基羰基）—{ 3 —〔（3 —羥基—5 —甲基） 苯氧基〕丙氧基}胍（70〇11]2，1 · 6mmo 1)及Ν，Ν —二異丙基乙胺（3 6 0 u 1，2 · 0 m m ο 1 )。混合物於室 溫下攪拌隔夜，添加其他二氯甲烷（1 0 0 m 1 )。溶液以1 〇 -157- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明（15S) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 %檸檬 酸 ( 3 x 5 0 m 1 ) 及 鹽 水 ( 5 0 m 1 ) 洗 滌， 以 N a 1 2 S 〇 4乾燥 。於真空中蒸: 發溶: 劑 後 殘 留 物以快 速管柱 層 析純化 ( 二 氯 甲烷 至 於 二 氯 甲烷中之 1 〇 % 乙 酸 乙 酯） 產生主 要 化合物 之 Μ ^ \ w 色泡沬狀物 質 ( 1 • 0 4 g 8 1 % ) 〇 1 Η -N M R (3丨 0 0 Μ Η Ζ ，C I 〕( 1 ： 3 ) 5 9 · 0 8 ( S ，1 Η ) 5 8 · 2 8 ( d ，J - 7 • 9 Η ζ 5 1 H ) J 8 · 1 5 ( d ，J = 7 • 8 Η ζ J 1 H ) J 7 . 7 8 ( t ，J 7 • 7 Η ζ y 1 H ) y 7 · 6 8 ( t ，J = 7 • 8 Η ζ ， 1 H ) 7 · 6 6 ( t ，J = 7 • 7 Η ζ j 1 H ) j 6 · 5 8 ( s ，1 Η ) 6 • 5 6 ( s 1 Η ) y 6 · 5 〇 ( s ，1 Η ) ， 4 · 1 8 ( t ，J 二 6 • 2 Η ζ ， 2 H ) 4 ,1 2 ( q ，J = 7 • 1 Η ζ > 2 H ) ， 3 . ,9 4 ( d ，J = 6 • 2 Η ζ 2 H ) 3 , .8 4 ( m ，2 Η ) 2 . .9 7 ( t ，J = 1 0 • 3 Η Z ， 2 H ) 2， .4 1 ( m ，1 Η ) 2 • 2 3 ( s 3 Η ) 2 ' .1 〇 ( t ，J = 6 • 2 Η ζ j 2 H ) y 1 .9 5 ( m ，2 Η ) 1 • 7 9 ( m ， 2 Η ) ， 1 • 4 9 ( s ，1 8 Η ) 5 1 • 2 3 ( t ，J = 7 • 1 Η ζ j 3 H ) O 1 ) { 3 一〔 5 — 甲 基 一 3 — ( 2 — ( 4 — 乙 氧基 ‘脏甘一L- ;振碁/、 氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -158- 499412 A7 B7 .餘：' 五、發明説明（156> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡啶- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸 鹽：先前步驟製備之N，N‘一（雙—第三丁氧基羰基）一 { 3 一〔5—甲基一 3 — (2 - (4 —乙氧基羰基）六氫吡啶基磺醯 基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍（27〇1112 ’ 0 · 34 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 0 m 1 )中之溶液中添加三氟乙酸 (4 · 0 m 1 )。混合物於室溫下攪拌3小時，於真空中蒸發溶 劑。殘留物溶於二氯甲烷（5 0 m 1 )，以2 N K 2 C 0 3 (2 X 3 0 m 1 )洗滌，以N a 2 S〇4乾燥。蒸發溶劑後，殘 留物以快速管柱層析純化（於二氯甲烷中之1 〇 %甲醇）’轉化 成H C 1鹽（1當量H C 1甲醇溶液並濃縮）產生主要化合物之 無色泡沬狀物質（175mg，85%)。 ih_NMr (300MHz ^DMSO-de) 5 8.20(d，J = 7.9Hz，lH)， 8.15(d，J=7.9Hz，lH)， 8.〇l(t，J=7.7Hz，lH)， 7.88(t，J=7.7Hz，lH)， 6.73 (s，lH)，6.51(s，lH) ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.41(s，1H)，6.25(br s，4H)， 4.〇5(Q，】=7.1Hz’2H) ’ 3.93(t，J = 6.4Hz，2H)， 3 · 7 6 ( m，2 H )， 3.71(t，J=6.1Hz，2H)， 2.93(1:，J = 1〇.2Hz，2H)， 2.50(m，lH)，2.21(s，3H) ’ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 499412 A7 ___ 五、發明説明<57 ) 1 * 8 8 ( m ^ 4 Η )，1.55( ηι，2Η)， ^^(ΐ^Ι^Τ.ΙΗζ^βΗ)^ 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C25h34Ni〇9S2: 599 ·2 (M + H)， 62!.2(M+Na)。 實驗値：5 9 9 · 2，6 2 1 · 3。 實施例2 1 2 一〔 5—甲基一 3 —（ 2 —（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕乙氧基胍 a) 2 -〔5—甲基一 3 —（2 —(甲基磺醯基）苯基磺醯 氧基）苯氧基〕乙氧基甲苯：實施例8步驟a所製備之5 -甲基 一 3 -〔2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基〕酚（505 mg， 1 . 4 7 m ηι 〇 1 ) 、2 ~ 苄氧基乙醇（2 〇 9 u 1 ，1 · 4 7 m m 〇 1 ) 、1，1 ‘一（偶氮基二羰基）二六氫吡啶（4 4 4 m g ’ 1 · 7 6 m m ο 1 )及無水四氫呋喃（1 〇 m 1 )之溶液 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 於氮下冷卻至〇 t。以3 . 5分鐘添加純三正丁基膦（0 · 4 4 m 1 ’ 1 · 7 7 m m ο 1 )。溶液於〇 °C下攪拌1小時，隨之於 室溫下隔夜。添加二乙醚並過濾混合物。丟棄固體，濾液於真空 中濃縮。產物以4 0 g矽膠快速管柱層析純化，使用於二氯甲院 中0%至0 · 5%二乙醚，產生主要化合物（495 m g，71 % )之無色固體。 lH-NMR (300MHz ^ CDCls) ό 8.44(dd，lH，J=7.9，1.3Hz)， -160- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明<58 ) 8.1〇（dd，lH，J=7.9’1.3Hz)， 7·85(ΐ(1，1Η，·Ι^7·7’1·4Ηζ) ’ 7.71 ’ 7.28- 7.37( m，5H) ’ 6·58-6·63(ιιι，3Η)’ 4.60(s，2H)，4.〇2(m，lH)， 3.76( m，lH)，3.45(s’3H) ’ 2 · 2 3 ( s，3 H )。 質譜（MALD I — T〇F，^一氰基苯基丙烯酸基質） 計算CnHMOTSs:4499·1(M+Na)。 實驗値：4 9 8 . 7。 b) 2 —〔5 —甲基一 3 一（2 一（甲基磺醯基）苯基擴醯 氧基）苯氧基〕乙醇：先前步驟製備之2 —〔 5 -甲基一 3 — (2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕乙氧基甲苯（ 4 8 0 m g，1 .〇 1 m m 〇 1 ) 、1 〇 % 活性碳上銷（ 4 8 · 2 m g )、乙醇（2 η1 1 )及四氫呋喃（9 m 1 )之混合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物於室溫下於氫（氣球）下攪拌4 5分鐘。混合物以Celite過 濾’濾液濃縮產生主要化合物（4 0 4 m g )之無色膠狀物。 aH-NMR (300MHz ^ CDC Is) δ 8.45(dd，lH，J=7.8，1.4Hz)， 8. 13 (dd» 1Η» 1=7.8^ 1 .4Hz)， 7.88(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 7.75(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 6.6〇一6.66(m，3H)， -161 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明<59 ) 3.77 — 3.98( m，4H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.25(s，3H)，1.95(t，lH，J=6Hz)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 Ci6Hi8〇tS2: 4 0 9 · 0 ( M + N a )。 實驗値：4 0 8 . 7。 c) 2 -〔5 —甲基一 3— (2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯 氧基）苯氧基〕乙氧基胍：根據實施例1 〇步驟C、d及e之方 式，自先前步驟製備之2 —〔 5 —甲基一 3 —（2 —（甲基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕乙醇製備主要化合物。 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 Ci7H2iN3〇7S2: 444· 1 ( Μ + Η )， 466.1 (M+Na)。 實驗値：444.5，466.3。 實施例2 2 2 -羥基一 3 -〔5 —甲基- 3 -（2 -甲基磺醯基）苯基磺醯 氧基苯氧基〕丙氧基胍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 2 —苄氧基一3 —〔5 —甲基一 3— (2 —甲基磺醯 基）苯基磺醯氧基苯氧基〕丙醇：實施例8步驟a所製備之5 -甲基_3 -〔2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基〕酚（2 · 00 g ，5 · 8 5 m m ο 1 ) 2 —苄氧基一1 ，3 —丙二醇（2 ·〇 g，1 1 ·〇 m m ο 1 )及三一N — 丁基膦（2 · 3 8 g， 9 · 4 4 m m ο 1 )於四氫呋喃（1 〇 〇 m 1 )中之溶液於0 °C 下逐滴添加於四氫呋喃（20ml )中之1，1’一（偶氮基二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 499412 A7 B7 五、發明説明<60 ) 羰基）二六氫吡啶基（2 · 3 8 g，9 . 4 4 m m 〇 1 )。反應 混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物以二乙醚稀釋並過濾。濾 液濃縮並以快速層析純化，使用5 - 1 〇 %二乙醚/二氯甲烷洗 提，產生1 · 1 1 g ( 3 8 % )主要化合物之無色油。 'H-NMR (300MHz ^ CDCla) (5 8.45(dd，lH，J=7.1Hz)， 8.12(d，lH，J=7.1Hz)， 7.85(td，lH，J = 7.1Hz)， 7.72(td，lH，J = 7.1Hz)， 7·28 — 7·39(ηι，5Η)， 6·60 — 6.63 ( ni，3H)， 4.74(d，lH，J = 12Hz)， 4.64(d，lH，J = 12Hz)， 3 · 9 9 ( m，2 H )， 3.67 — 3.86( m，3H)， 3_45(s，3H)，2.24(s，3H)， 質譜（MALD I - T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 計算 C 2 ! Η 2 6 〇 8 S 2 : 5 2 9 · 1 ( Μ + Ν a )。 實驗値：5 2 9 · 1。 b) 2 -羥基—3 —〔5 —甲基一 3 -（2 —甲基磺醯基） 苯基磺醯氧基苯氧基〕丙醇：先前步驟製備之2 -苄氧基- 3 一〔5 —甲基一 3 —（ 2 -甲基磺醯基）苯基磺醯氧基苯氧基〕 丙醇（6 2 7 m g，1 · 2 4 m m ο 1 ) 、1 0 %活性碳上紀 (9 7 · 9 m g )及脫氧乙醇（2 0 m 1 )之混合物於室溫下於 -163- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明<61 ) 氫（氣球）下攪拌兩小時。混合物經Cellte 5 4 5過濾並蒸發 濾液。產物經5 〇 g矽膠使用於乙酸乙酯中之1 〇 %己烷以快速 管柱層析純化產生主要化合物（3 4 2 m g，6 6 % )之無色樹 脂。 lH-NMR (300MHz，CDC13) 5 8.45(dd，lH，J=7.8，1.4Hz)， 8.13(dd，lH，J = 7.8，1.4Hz)， 7，88(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 7.75(td，lH，J = 7.7，1.4Hz)， 7 . 2 6 ( b r s，2H)， 6 . 6 5 ( b r s，lH)， 4 · 0 3 (多重線 m，1 H )， 3 . 8 9 - 3 · 9 7 ( m，2 H )， 3.80(dd，lH，J = 11.4，3.9Hz)， 3.7〇(dd，lH，J = 11.4，5.5Hz)， 3.45( m，3H)，2.25(s，3H)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 計算 C17H2〇〇8S : 439 · 0 ( M + N a )。 實驗値·· 4 3 8 · 8。 c ) N -〔 2 —經基—3 —〔 5 —甲基—3 — (2 —甲基石黃 醯基λ苯基磺醯氧基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺：先前步驟製備 之2 —羥基一 3 —〔5 —甲基—3 —（2 —甲基磺醯基）苯基石黃 醯氧基苯氧基〕丙醇（461 mg，1.11 mmol) ，Ν〜 羥基酞醯亞胺（186mg，1 · 14mmo 1) ，1，1 ‘、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 164 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ B7 五、發明説明<62 ) (偶氮基二羰基）二六氫吡啶基（425 mg，1 . 68 m 111 0 1 )及無水四氫呋喃（1 4 · 7 m 1 )之溶液冷卻至0 °C ’以3分鐘逐滴添加純三N -丁基膦（4 1 9 u 1，1 · 6 8 m m ◦ 1 )。反應於0 °C下攪拌5分鐘，隨之於室溫下3日。產 物經7 5 g矽膠使用6 0 : 4 0乙酸乙酯/己烷以快速管柱層析 純化’產生主要化合物（2 0 9 m g，3 3 % )之白色泡沬狀 物。 質譜（MALD I — TOF，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C25H23N〇1〇S : 584. 1 ( M + N a )， 6 Ο 〇· 〇 ( Μ + K )。 實驗値：5 8 3 . 9，5 9 9 . 8。 d) 2 -羥基—3 -〔5 —甲基一 3— (2 —甲基磺醯基）苯基 磺醯氧基苯氧基〕丙氧胍：根據實施例6 8步驟d及e之方式自 先前步驟製備之N —〔2 —羥基—3 —〔5 —甲基一 （2_ 甲基磺醯基）苯基磺醯氧基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺製備主要 化合物。 質譜（MALD I - TOF，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C18H23N3〇8S2: 4 7 4 . 1 (M + H)， 496.1(M+Na)。 實驗値：4 7 3 · 9，4 9 6 · 1。 實施例2 3 3〔3 -（2，4=雙（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基）—甲 基苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -165- ---------------訂------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 A7 B7 五、發明説明<63 ) a ) 2 4 - 雙 (甲基 磺醯基） 苯磺 醯 氯 :根 據 實 施 例 2 6 之步驟a之方式自 2 ，4 — 雙 (甲基 :磺醯 基 ) 苯胺 製 備 主 要 化合 物， 產率2 4 %。 1 Η 一 N Μ R (3 〇〇 ΜΗ z ， CD Cl 3 ) (5 8 . 9 1 ( d ，1 Η ，J 二 1 .9 Η z ) 8 · 6 0 ( d ，1 Η ，J 二 1 .9 Η z ) y 8.47(dd，lH，J=8.2，1.9Hz)， 3.46(s，3H)，3.21(s，3H)。 b) 3 —〔3 —（2，4 一雙（甲基磺醯基）苯基磺醯氧 基）- 5 -甲基苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：根據竇施例2 6之 步驟b及實施例2 9之步驟g之方式自先前步驟製備之2，4 -雙（甲基磺醯基）苯磺醯氯製備主要化合物。 質譜（MALD I _T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） g十算 Cl9H25N3〇9S3: 5 3 6 · 1 ( Μ + Η )， 558.1 (M + Na) 〇 實驗値：5 3 6 . 2，5 5 8 . 2。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例2 4 3〔 5 -甲基一 3 -（ 3 -甲基磺醯基）苯基磺醯氧基苯氧基〕 内氧基胍鹽酸鹽 a) 3-甲基磺醯基苯磺醯氯：根據實施例26之步驟a之 方式自3 -甲基磺醯基苯胺鹽酸鹽製備主要化合物，產率6 4 %。 I — NMR(300MHz，CDC13) (5 -166- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明<64 ) 8.62(t，lH，J=2Hz)， 8·35(ηι，1Η)，8.32( m，lH)， 7.9〇(t，lH，J=8Hz)， 3 · 1 6 ( m，3 Η )。 b) 3 —〔3 -（2，4 一雙（甲基磺醯基）苯基磺醯氧 基）- 5 -甲基苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：根據實施例2 6之 步驟b及實施例2 9之步驟g之方式自先前步驟製備之3 -甲基 磺醯基苯磺醯氯製備主要化合物。 質譜（MALD I — TOF—氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C18H23N3〇7S2: 458 · 1 ( Μ + Η )。 實驗値：4 5 8 . 7。 實施例2 5 3〔3 -（2 —氯一 4=甲基磺醯基）苯基磺醯氧基）一 5 -甲 基苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a ) 2 —氯一 4 -甲基磺醯基苯磺醯氯：根據實施例2 6之 步驟a之方式自2氯一 4 -甲基磺醯基苯胺製備主要化合物，產 率 5 1 %。 'H-NMR (300MHz » CDCla) 5 8.37(d，lH，J=8.4Hz)， 8.22(d，lH，J = 1.8Hz)， 8.〇6(dd，lH，J=8.4，1.8Hz) ’ 3 · 1 5 ( s，3 H )。 b ) 3 -〔 3 — ( ( 2氯—4 一甲基磺醯基）苯基磺醯氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐）-167 - — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T •1 499412 A7 B7 五、發明説明<65 ) 基）一 5 -甲基苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：根據實施例2 6之步 驟b及實施例2 9之步驟g之方式自先前步驟製備之2氯- 4 -甲基磺醯基苯磺醯氯製備主要化合物。 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C18H22C1N3〇7S2: 4 9 2 · 1 (M + H)。 實驗値：4 9 2 · 2。 實施例2 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 — (6 -（2，3 —二氫一 1，1—二氧基苯並〔b〕噻 吩）苯基磺醯氧基）- 5 -甲基苯氧基）丙氧基〕胍三氟乙酸鹽 a) 1，1 一二氧基苯並〔b〕噻吩—6 -磺醯氯：6 -溴 —1，1—二氧基苯並〔b〕噻吩（253 mg，1 · 39 m m ο 1 )與3 0 % H C 1水溶液（1 · 5 3 m 1 )之混合物於 開口燒瓶中冷卻至〇 °C，隨之以2 · 2 5分鐘逐滴添加4 0 %亞 硝酸鈉水溶液（7 5 4 u 1 )。混合物於0 °C下攪拌1 5分鐘， 之後添加30%HC 1水溶液（768u 1 )及固體 C u S 〇 4 ( 2 0 · 4 m g，0 · 1 2 8 m m ο 1 )。混合物以 6分鐘逐滴添加4 0 % N a H S〇3水溶液（2 · 3 9 g )，反 應於0 t下攪拌2 . 5小時。反應以水（50ml)稀釋，以二 氯甲烷（2 X 5 0 m 1 )萃取。結合之有機層以鹽水（7 5 m 1 A洗滌，以N a 2 S〇1乾燥，過濾並蒸發。產物經2 0 g 矽膠使用C Η 2 C 1 2快速管柱層析純化產生主要化合物（ 1 7 1 m g，4 6 % )之淡黃色固體。 'H-NMR (300MHz > CDCls) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 168 _ 499412 A7 B7__ 五、發明説明<66 ) 8.35(m，lH)， 8.26(dd，lH，J=8.0，1.8Hz)， 7.65(d，lH，J=8.〇Hz)， 7.34(dd，lH，J=7.0，1.0Hz)， 7.02(d，lH，J=7.0Hz)。 b) N，N‘ —雙—第三丁氧基羰基—〔（3 — (6 -（1， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 -二氧基苯並〔b〕噻吩）苯基磺醯氧基）—5 —甲基苯氧 基）丙氧基〕胍：（Ν，Ν’一雙第三丁氧基羰基）〔3 — ((3 -羥基—5 —甲基）苯氧基）丙氧基〕胍（60 · 0 m g，0 · 1 3 7 m m ο 1，實施例2 0之步驟f所製備）、 CH2Cl2(660ul) 、N，N —二異丙基乙胺（36 ul，0.207mmol)及1，1—二氧基苯並〔b〕噻吩 —6 —磺醯氯（3 6 · 1 m g，0 . 1 3 6 m m ο 1 ，先前步驟 製備）於室溫下攪拌隔夜。反應混合物於真空中濃縮，殘留之金 黃色油分佈於稀H C 1水溶液（1 〇 m 1 ，Ρ Η 2 )與二乙醚 (1 0 m 1 )之間。有機層以鹽水（1 〇 m 1 )洗滌，以 N a 2 S 0 乾燥，過濾並蒸發。產物經4 · 6 g矽膠使用 6〇：4 0二乙醚/己烷以管柱層析純化產生主要化合物（ 78.7g，86%)之白色半固體。 'H-NMR (300MHz » CDC Is) 5 8 · 1 3 ( s，1 Η )， 8.05(dd，lH，J=7.9，1.6Hz)， 7.57(d，lH，J=7.9Hz)， 7.34(dd，lH，J=7.0，0.7Hz)， -169- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 499412 A7 B7 五、發明説明<67 ) 6.95(d，lH，j=7.0Hz)， 6.64(s，1H)，6.46(s，1H)， 6.3〇（t，lH，j=2.2Hz)， 4.18( t，2H，j=6.2Hz), 3·96 (t ’2H，j=6.2Hz)， 2 . 2 7 ( s，3 H )， 2·ll(五重線，2H，J=6·2Hz)， 1.50(s，9H)，i.49(s，9H)。 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質）
If C 2 9 Η 3 7 N 3 Ο ! ! s 2 * 4 6 8·· 1 ( M - 2 t - 8〇0 + 31^)。貫驗値：468.2。 c) N，N‘一雙一第三丁氧基羰基一〔（3 一（6 — (2， 3-二氫一1’1一二氧基苯並〔b〕噻吩）苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基）丙氧基〕胍：n，N‘ —雙—第三丁氧基羰基 一〔（3 -（6— (1，1 一二氧基苯並〔b〕噻吩）苯基磺醯 氧基）一 5-甲基苯氧基）丙氧基〕胍（8 · 〇mg，〇 · 01 2 m m ◦ 1 ’先前步驟製備）、脫氧乙醇（6 〇 〇 u 1 )及1 〇 %活性碳上鈀（1 · 6 m g )之混合物於室溫下於 氫（氣球）下攪拌1 · 5小時。混合物經Celite 5 4 5過濾，濾 液濃縮產生主要化合物（6 · 9 g，8 6 % )之無色油。 1 Η - N MR(300MHz^CDC13)(5 9.09(s，1H)， 8.21(d，lH，J = 1.8Hz)， 8.04(dd，lH，J=8.1，1.8Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -170- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 續·
、1T 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明切8 ) 7 · 7 1 ( s，1 Η )， 7.58(d，lH，J = 8.〇Hz)， 6 . 6 3 ( b r s，lH)，6.46(br s，lH)， 6.3〇（t，lH，J = 2.2Hz)， 4 · 1 8 ( t，2 H，J = 6 · 2 H z )， 3.96(t，2H，J=6.2Hz)， 3.48__3·69(ηι,4Η) ? 2 · 2 7 ( s，3 H )， 2.11(五重線，211，：[=6.2112)， 1.5〇（s，9H)，1.49(s，9H)。 d ) (3 — (6 — (2，3 —二氫—1，1—二氧基苯並 〔b〕噻吩）苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧基）丙氧基〕胍三 氟乙酸鹽：N，N ‘一雙—第三丁氧基羰基—〔（3 — (6 -(2，3 -二氫—1，1—二氧基苯並〔b〕噻吩）苯基磺醯氧 基）—5 —甲基苯氧基）丙氧基〕胍（6 · 8mg，0 · 〇1〇 m m ο 1，先前步驟製備）、二氯甲院（1 5 0 u 1 )、水（ 1〇u 1 )及三氟乙酸（1 5 0 u 1 )之溶液於室溫下攪拌 1 . 5小時。溶液於真空中濃縮，產生主要化合物（8 . 0 m g，定量）之淡金色油。 "H — NMR (300MHz，CDC13) 5 8 · 1 6 ( d d，1 Η，J = 8 · 1，1 · 5 Η z )， 8 . 0 8 ( b r s，lH)， 7.65(d，lH，J 二 8.1Hz)， 6 . 6 5 ( b r s，lH)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 171 - 499412 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（169) 6.6〇（t)r s，lH)， 6 . 2 4 ( b r s，lH)， 4.11(t，2H，J = 5.5Hz)， 4.〇4(t，2H’J = 5.5Hz)， 3·5〇 — 3.66(m，4H)， 2 · 3 0 ( s，3 H )， 2.09(五重線，2H，J = 5.5Hz)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C19H23N3〇7S2: 470 · 1 ( Μ + Η )， 492.1(M+Na)。 實驗値：4 7 0 · 1，4 9 2 · 2。 實施例2 7 {3 —〔5 —甲基—3 —（2 —（4 —殘基六氫d比n定一 1—基磺 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍 實施例20之步驟h所製備之{ 3 -〔 5 —甲基一 3 — (2 -（4 -乙氧基羰基）六氫吡啶基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基}胍鹽酸鹽（90mg，0 · 15mmo 1)於甲醇 (4.0 ml)中之溶液中添加2N Na〇H(〇.2ml， 〇· 4 m m ο 1 )。混合物於室溫下攪拌2小時。混合物以水 (2 0 m 1 )稀釋，以2 N H C 1酸化至P Η 7，以乙酸乙酯 (3 X 2 0 m 1 )萃取。乙酸乙酯溶液以鹽水（2 0 m 1 )洗 滌，以N a 2 S〇4乾燥。蒸發溶劑後，殘留物於Waters Sep-Pak ( 1 〇 g矽膠，於二氯甲烷中1 5 %甲醇）純化產生主要化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-172- 499412 kl B7 五、發明説明<7〇 ) 合物之白色固體（5 0mg，58%)。 1 Η - N.M R (300MHz ^DMSO-de) 5 8 . 1 5 ( m，2 Η )， 8.〇l(t，J=7.8Hz，lH)， 7.88(t，J=7.7Hz，lH)， 6.72"，1H)，6.53(s，lH)， 6 · 4 〇（s，1 H )， 5 . 3 3 ( b r s，4H)， 3.93(t，J=6.4Hz，2H)， 3.72(t，J=6.2Hz，2H)， 3 · 6 5 ( m，2 H )， 2.93(t，J = l〇.〇Hz，2H)， 2.34( m，lH)，2.22(s，3H)， 1.9〇（t，J=6.2Hz，2H)， 1 · 8 6 ( m，2 H )，1 · 5 3 ( m，，2 H )。 質譜（MALD I - T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算 C2 3H30N4O9S2: 5 7 1 . 2 (M + H，593 · 1 (Μ + N a )。 實驗値：5 7 1 · 2，5 9 3 · 1。 實施例2 8 3 -〔5 -甲基一 3 -（3 -甲基d奎啉基一 8 —磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基胍二乙酸鹽 a ) 3 -甲基一 8 —喹啉基磺醯氯：根據美國專利第5， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明<ΤΊ ) 3 3 2 ’ 8 2 2號之方法製備主要化合物。於〇艽下於9 ηι 1 (1 3 5 m m ο 1 )氯磺酸中緩緩添加3 —甲基D奎啉（5 · 2 g ’ 3 6 m m ο 1 )。移除該浴，於1 〇 〇艽下持續攪拌隔夜。 反應?比口物冷卻至室溫’以3 · 3 m ( 4 5 ni m ο 1 )亞磺醯氯 處理。反應混合物於7 0 °C下加熱1小時，冷卻至〇 t：，小心地 以冰驟冷（極劇烈反應）。反應混合物以1 〇 〇 m 1水稀釋並萃 取於二氯甲烷（1 〇 〇 m丨）中。有機相以水洗滌，乾燥（
Mg S〇！）並濃縮。殘留物以二氯甲烷/二乙醚碾製產生 1 · 58g (18%)主要化合物之灰褐色固體。 iH — NMR (300MHz ， DMS〇一d6) 5 9.17-9.29( m，2H)， 8·32-8·38(γπ，2Η)， 7 ·96 (dd，1H，J=7Hz)，及 2 · 5 1 ( t，3 Η，J = 2 Η z )。 b) 5 —甲基一 3 — (3 —甲基d奎啉基—8 —磺醯氧基） 酚：5 -甲基間苯二酚單水合物（2 . 8 g，1 9 · 7 m m ο 1 )及先前步驟製備之3 -甲基一 8 - d奎啉磺醯氯（ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 7 3 3 · 6 8 g ，1 5 . 2 m m ο 1 )於二乙醚（7 〇 m 1 )、 四氫呋喃（2 0 m 1 )及飽和碳酸氫鈉（1 〇 〇 m 1 )中之混合 物於室溫下劇烈攪拌1 2小時。反應混合物萃取於1 5 %四氫呋 喃/芯5 %二氯甲烷中，乾燥（M g S〇4 )，以快速層析純 化，使用二氯甲烷/二乙醚（9 5 : 5至9 2 : 8)洗提產生 1 · 57g (3 1%產率）主要化合物之無色固體。 ]H-NMR (300MHz >DMS〇-de) 5 -174- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 Α7 Β7 五、發明説明合2 ) 9.62(s，lH)， 9.09(d，lH，J 二 1·2Ηζ) ’ 8·38-8·34(πί，2Η) ’ 8.27(dd，lH，J 二 7·1Ηζ) ’ 7.72(t，lH，J 二 8Hz) ’ 6 · 4 3 ( m，1 Η )， 6 · 2 9 ( m，1 Η )， 6.〇9(t，lH，J=2Hz)’ 2.58(s，3H)， # 2 · 0 9 ( s，3 H )。 皙譜（MALD I — T〇F，J —截基苯基丙嫌酸基質） 計算 C17H15N〇！S : 33〇 · 1 (M + H) ’ 352 · 1 (Μ + N a ).。 實驗値：3 2 9 · 8，3 5 1 · 9 ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c) 3 —〔5 -甲基一 3 一（3 —甲基D奎啉基一 8 —磺醒氧 基）苯氧基〕丙醇：先前步驟製備之5 一甲基一 3 一（ 3 一甲基 喹啉基—8 -磺醯氧基）酚（1 · 73g，5 · 26 m m ο 1 ) 、3 · 2 m 1 ( 6 · 4 m m ο 1 ) 2 N N a 〇 H 及 5 4 0 u 1 ( 5 · 9 7 m ni 〇 1 ) 3 —溴丙醇於 2 0 m 1 四氫呋 喃中之混合物於5 0 °C下攪拌隔夜。反應混合物以水（7 0 ni 1 )稀釋，萃取於1 : 1乙酸乙酯/二乙醚之混合物中，乾燥 (M g S〇4 )並濃縮。殘留物自甲醇/二乙醚/己烷結晶產生 1 · 5 0 g ( 7 4 % )主要化合物之無色粉末。 'H-NMR ( 300MHz »DMSO-de) ά -175- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明彳73 ) 9.09(d，lH，J = 2Hz)， 8 · 2 6 - 8 · 3 9 ( m，3 Η )， 7.72(t，lH，J=7Hz)， 6.63(s，lH)，6.40(s，lH)， 6 · 2 2 ( s，1 H )， 4.51(t，lH，J = 5Hz)， 3.78(t，2H，J = 7Hz)， 3.43(q，2H，J = 6Hz)， 2.58(s，3H)，2.14(s，3H)， 3 . 8 〇（五重線，2 H，J = 7 H z )。 質譜（MALD I — TO F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 CzoHsxNOsS : 3 8 8. 1 (M + H) ，410 · 1 (M + N a )。 實驗値：3 8 8 . 0，4 0 9 . 9。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d) N —〔 3 —〔 5 —甲基一3 - (3 —甲基d奎啉基一8 — 磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺：偶氮基二羧酸二乙酯 (8 3 0 u 1，5 · 3 m m ο 1 )於〇 °c下於氮氛圍下緩緩添加 於在無水四氫呋喃（7 〇m 1 )中之先前步驟製備之3 —〔 5_ 甲基一 3 — (3 —甲基喹啉基一 8 -磺醯氧基）苯氧基〕丙醇 (1 · 5g，3 · 88mmo 1) 、N —羥基酞醯亞胺（710 m g λ 4 · 3 6 m m ο 1 )及三苯膦（1 · 3 g，4 · 9 6 m m ο 1 )中。溶液於室溫下攪拌9 0分鐘。反應混合物以二乙 醚（2 0 0 m 1 )稀釋，以水（2 X 1 5 0 m 1 )洗滌，乾燥 (M g S〇！）並濃縮。殘留物溶於二氯甲烷並通經矽膠薄墊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -176 - 499412 A7 B7 ------------ 五、發明説明<74 ) (100 : 0至95 : 5二氯甲烷/二乙醚）產生主要化合物 (2 · 0 g，8 2 % )之無色固體。 'H-NMR (300MHz >DMSO-de) δ 9 . 1 1 ( s，1 Η )， 8. 28-8.38( m，3H)， 7.72(t，lH，j=8Hz)， 6.67(s，lH)，6.43(s，1H)， 6 · 2 9 ( s，1 H )， 4 · 2 1 .( t，2 H，J = 7 H z )， 3.96(t，2H，J = 7Hz)， 2，5〇（s，3H)，2.15(s，3H)， 1 . 9 9 (五重線，2 H，J = 6 H z )， 質譜（MALD I - T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 1+ C 2 8 Η 2 1 N 2 Ο 7 S ·· 5 3 3 · 1 ( Μ + Η )，5 5 5. 1 (Μ + Ν a )。 實驗値：5 3 2 · 9，5 5 4 · 9。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} e) 3 —〔5 —甲基—3—(喹啉基—8 —磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基胺：將硼氫化鈉（3 8 8 m g，1 0 · 3 m m ο 1 ) 添加於在乙醇（3 0 m 1 )、四氫呋喃（3 0 m 1 )及水（1 〇 m 1 )中之先前步驟製備之Ν -〔 3 —〔 5 —甲基—3 — ( 3 — 甲基睹啉基- 8 —磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺（ 2 · Og，3 · 17mmo 1 )中。氫氣釋放40分鐘。混合物 於室溫下攪拌隔夜。逐滴添加H C 1水溶液（1 0 m 1，2 N ) (氫氣釋放），溶液於5 0 °C下加熱4 0分鐘。反應混合物濃縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -177- 499412 A7 B7 五、發明説明<75 ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 成約1 / 3體積。反應混合物以2 N N a〇Η調至Ρ Η 1 0， 以水稀釋，並萃取於二氯甲烷中。有機萃取物以水洗滌，乾燥（ 1<2(3〇3)並以快速層析純化（8 5:；[5至6 7:3 3二乙 醚/二氯甲烷）產生1·14g主要化合物之油。 1H-NMR(300MHz jCDC13) 5 9.11(d，lH，J = 2Hz)， 8 · 33 (dd ? 1H, J— 7 . 2Hz)， 8.0 4 — 8.〇7(m，2H)， 7.56(t’2H，J=8Hz)， 6.53(s，lH)，6.46(s，1H)， 6 · 4 1 ( s，1 H )， 3.84(t，2H，J=6Hz)， 3.75(t，2H，J=6Hz)， 2.61(s，3H)，2.17(s，3H)， 1 · 9 5 (五重線，2 H，J = 6 H z )， 質譜（MALD I - T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C 2 〇 Η 2 2 N 2 〇 5 S : 4 0 3 · 1 ( Μ + Η，4 2 5 · 1 (Μ + Ν a ) ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實驗値：4 Ο 3 · 2 ’ 4 2 5 · 1。 f) 3 —〔5 —甲基一 3 —（d奎啉基—8 —磺醯氧基）苯氧 基〕兩氧基胍二乙酸鹽：先前步驟製備之3 -〔 5 -甲基一 3 -(口奎啉基一 8 -磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胺（1 · 1 S ’ 2 . 2 m m 〇丨）及1 Η —吡唑—1 一羰基眯鹽酸鹽（9 了 0 m g，6 · 6 2 m m ◦ 1 )於無水Ν，Ν —二甲基甲醯胺（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）~-178- 499412 A7 B7 --- - -—— 五、發明説明<76 ) 5 · 〇 m 1 )中之溶液於室溫下於氮下攪拌1 8小時。於真空中 移除溶劑並添加乙晴。反應混合物於室溫下攪拌1小時，過濾移 除形成之吡唑。濾液濃縮，殘留物以二氯甲院稀釋。溶液以2 m 1乙酸處理並濃縮。殘留物以快速層析純化（9 3 : 6，3 : 0.7至89:9·5:1·5至78:19:3二氯甲院/甲 醇/乙酸）產生8 6 Omg ( 6 9%產率）主要化合物之泡沫狀 物質。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) δ 9.〇〇(d，lH，J = 2Hz)， 8.22-8.28( m，3H)， 7 · 6 4 ( m，1 Η )，6 · 5 9 ( s，1 Η )， 6.32- 6.35( m，2H)， 3.95(t，2H，J=6Hz)， 3.87(t，2H，J=6Hz)， 2 . 6 1 ( s > 3 H )，2.11(s，3H)， 2 · 0 1 (五重線，2 H，J = 6 H z )， 質譜（MALD I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吕十算 C2iH2iNi〇5S ·· 4 4 5 · 2 (M + h，457 1 (Μ + N a )。 實驗値·· 4 4 5 ·〇，4 6 6 · 9。 t 實施例2 9 3 —〔5—甲基—3 —〔2— (N-羥基）胺基苯基磺醯氧基〕 苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 -179- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 499412
經濟部中央標準局員工消費合作社印I A7 B7 五、發明説明<77 ) a) 2 — (2 —硝基苯基磺醯氧基）酚：5 -甲基間苯二酚 單水合物（4 · 32g，30 · 2mm〇 1 )及2 -硝基苯磺醯 氯（6 · 65g，30 · Ommo 1)於二乙醚（100ml ) 及飽和N a H C〇3 ( 1 0 〇 m 1 )中之混合物於室溫下攪拌3 6小時。反應混合物以水（1 0 0 m 1 )稀釋並萃取於1 〇 %四 氫呋喃/乙酸乙酯中，乾燥（M g S〇！）並濃縮。殘留物以二 乙醚（1 5 0 m 1 )稀釋，形成之二磺化產物（1 · 6 g )以過 濾移除。將濾液濃縮並以快速層析純化（3 : 9 7至1 0 : 9〇 二乙醚/二氯甲烷）產生5 · 67g (6 1%)主要化合物之 油。 'H-NMR (300MHz ^ CDCls) δ 7.99(dd，lH，J=7.2Hz)， 7 · 7 9 - 7 · 8 6 ( m，2 Η )， 7 · 6 5 - 7 · 7 3 ( ηι，1 Η )， 6.6〇 — 6.61(m’lH)， 6.58 — 6.59( m，lH)， 6.50 — 6.51( ni，lH)， 5.32(s，lH)，2.25(s，3H)。 b) 3 —〔3 —（2 —硝基苯基磺醯氧基）—5 —甲基苯氧 基〕丙醇：先前步驟製備之2 -（ 2 -硝基苯基磺醯氧基）酚 (2 …0 g，6 · 4 7 m m ο 1 ) 、3 —溴丙醇（7 0 0 u 1 ’ 7 · 5 m m ο 1 )及 2 N N a 〇 Η ( 4 m 1 ，8 m m ο 1 )於 四氫呋喃（2 0 m 1 )中之混合物於6 0 t：下加熱6小時。反應 混合物以2 N H C 1酸化，萃取於二氯甲烷中，乾燥（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1 499412 A7 B7 五、發明説明<78 )
MgS〇4)，濃縮，以快速層析純化，5 — 20%二乙醚/二 氯甲烷洗提產生1 · 77g (74%)主要化合物。 !H-NMR (300MHz，CDC 13) 5 7.99(d，lH，J=7Hz)， 7.80-7.86 (m，2H)， 7.69 — 7.74( m，lH)， 6.65(s，1H)，6'61(s，1H)， 6.57(t，lH，J = 2Hz)， 4 ·〇 3 ( t，2 H，J = 6 H z )， 3.82( t，2H，J=6Hz)， 2 . 2 7 ( s，3 Ηό， 2.〇〇（五重線，2H，J=6Hz)， c) N -〔3 -〔3 — (2 -硝基苯基磺醯氧基）一 5 -甲 基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺：偶氮基二羧酸二乙酯（9 1 0 u 1，5 · 7 8 m m ο 1 )於0 °C緩緩添加於先前步驟製備之3 一〔3 -（ 2 —硝基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕丙醇 (1 · 7 7 g，4 · 8 2 m m ο 1 )、三苯膦（1 · 5 2 g， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 , 8〇m m ο 1 )及N —羥基酞醯亞胺（8 6 4 m g ，5 3〇 m m ο丨）於四氫呋喃（1 〇 m 1 )中之溶液中。反應混合物於 室溫攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，產物以快速層析純化（二氯 甲烷λ產生2 · 3 3 g ( 9 5 % )主要化合物之油。 "H-NMR (300MHz，CDC 13) 6 7.98(dd，lH，J=7.1Hz)， 7.67 — 7.88(m，7H)， -181 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明) 6 · 6 7 ( s，1 Η )， 6 · 6 4 ( m，1 Η )， 6.55(t，lH，J = 2Hz)， 4.36(t，2H，J=6Hz)， 12 (t >2Hj J = 6Hz)， 2 · 2 8 ( s，3 H )， 2 · 1 8 (五重線，2 H，J = 6 H z )， 質譜（MALD I _T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C24h2〇.N2〇9S · 5 3 5 · 1 ( Μ + N a )。 實驗値：5 3 5 · 0。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d) 3 —〔3 —（2 —硝基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧 基〕丙氧基胺：先前步驟製備之N —〔 3 -〔 3 -（ 2 -硝基苯 基磺醯氧基）一 5_甲基苯氧基〕丙氧基〕酞醯亞胺（2 · 33 S ’ 4 · 5 5 m m〇1 )於四氫呋喃（3〇m 1 )及乙酉孚（3 0 m 1 )中之溶液以硼氫化鈉（5 2 4 m g，1 3 · 9 m m ο 1 ) 處理。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，小心地以2 N H C 1 (1 4 m 1 )驟冷，於5 0 °C下加熱9 0分鐘。反應混合物濃縮 成1 / 4體積，以2 N N a〇Η鹼化，以水稀釋，萃取於乙酸 乙酯中。將有機相乾燥（Κ 2 C 0 3 )並以快速層析純化（1 : 4至1 : 2二乙醚/二氯甲烷）產生1 . 12g (64%)主要 化合物之淡黃色油。 ^-NMRCSOOMHz^CDCl；^)^ 7.98- 8.01 (m，lH)， 7.79-7.87( m，2H) ， -182- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明<80 ) 7.66-7.74( m，lH)， 6.64(m，lH) ，6.60(s，lH) ’ 6.57(t，lH，J = 2Hz)， 3.96(t，2H，J=6Hz)， 3.80(t，2H，J = 6Hz)， . 2 · 2 7 ( s，3 H )， 2.〇2(五重線，21^，：[ = 6112)， 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C16H18.N2〇7S ： 4 0 5 . 1 (M + Na) 。 實驗値：4〇5 . 2。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e)N，N‘—（雙—第三丁氧基羰基）—〔3 —〔3— (2 -硝基苯基磺醯氧基）- 5 -甲基苯氧基〕丙氧基〕胍：先前步 驟製備之3 —〔 3 —（2 —硝基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧 基〕丙氧基胺（1 · 12g，2 · 93mmo 1)於N，N —二 甲基甲醯胺（10ml)中之溶液以雙（1，3 —第三丁基）一 2 —甲基—2-硫異尿（894 mg，3 · 08 m m ο 1 )處理。反應混合物於5 0 °C下攪拌隔夜，殘留物以快 速層析純化，使用3 %二乙醚/二氯甲烷產生8 3 3 m g ( 4 6 % )主要化合物之油。 NMR (300MHz，CDC13) δ 9.j09(s，1H)，7.97(d，lH)， 7 · 8 0 - 7 · 8 6 ( m，2 Η )， 7·66- 7.74 (m，2H) 6.64(s，1H)，6.61(s，1H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）- ^412 A7 B7 五、發明説明<81 ) 6.52(t，lH，J = 2Hz)， 4]8(t，2H，J=6Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3*97(t，2H，J = 6Hz)， 2 · 2 7 ( s，3 Η )， 2 · 1 1 (五重線，2 Η，J = 6 Η z )， 1 · 4 9 及 1 · 5 Ο (兩單線，1 8 Η )， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C25h36N4〇hS : 447 (Μ— 2 t— BOC + 3 Η ) 〇 實驗値：4 4 7。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f) Ν，Ν‘—（雙—第三丁氧基羰基）一〔3 —〔3 — (2 〜（Ν—羥基）胺基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧基〕丙氧 基〕胍：先前步驟製備之Ν，Ν ‘ 一（雙一第三丁氧基羰基）— 3 — [ 3 — ( 2 -硝基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕丙 氧基〕胍（8 3 3 m g，1 · 3 ni m ο 1 )於含有1 〇 %碳上鈀 (1 6 0 m g )之四氫咲喃（5 m 1 )中之溶液於大氣壓下氫化 3小時。反應混合物以Celhe 5 4 5過濾，濃縮，再於四氫呋 喃（5 m 1 )中以新催化劑（1 2 3 m g )進行氫化。反應仍末 用完起始物質。將反應混合物濃縮，產物以快速層析純化（5至 1〇％二乙醚/CH2C 12)產生574 mg (71%產率） 主要化合物之泡沬狀物質。 iH-NMR (300MHz，CDC 13) 5 9 . 0 5 ( s > 1 Η )，8.37(s，lH)， 7 · 6 9 ( s，1 Η )， -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明1(82 ) 7 · 5 〇-7 · 6 1 ( m，4 Η )， 6.89(t，lH，J=7Hz)， 6.57(s，lH)，6.49(s，1H)， 6.32(s，lH)，5.82(s，1H)， 4.16(t，2H，J=6Hz)， 3.90(t，2H，J = 6Hz)， 2 · 2 3 ( s，3 H )， 2 ·〇6 (五重線，2H，J = 6Hz)， 1.50(s，9H)，1.48(s，9H)。 g) 3 -〔甲基—3 -〔2 -（N -羥基）胺基苯基磺醯氧 基〕苯氧基〕丙氧基胍：N，N ‘一（雙一第三丁氧基羰基）一 〔3 -〔3 — (2 -（N —羥基）胺基苯基磺醯氧基）一 5 —甲 基苯氧基〕丙氧基〕胍（8 5 m g，〇 · 1 4 m m ο 1 )於二氯 甲烷（1 m 1 )中之溶液以H C 1 (於二噁烷中4 N )處理。反 應混合物於室溫下攪拌1小時。添加其他H C 1 ( 3〇0 u 1 )，持續攪拌1小時。添加另外3 m 1 4 N H C 1。反 應混合物攪拌2小時。將反應混合物濃縮，懸浮於二乙醚/二氯 甲烷/己烷之混合物中。於真空中移除溶劑，重複自二乙醚/二 氯甲烷/己烷濃縮數次，產生7 4 m g主要化合物之橙色固體。 'H-NMR (300MHz * CDaOD) 5 7.5 8(td，lH，J=7.1Hz)， 7·40 - 7.50(m，2H)， 6 · 8 〇-6 · 8 5 ( m，1 Η )， 6.65(s，1H) ，6.44(s，1H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 185 - ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •Ί 499412 A7 B7 五、發明説明<83 ) 6 · 4 2 ( s，2 Η ) ’ 3.95 — 4·15(πί’4Η)，2.19(s，3H)， 2.05- 2.l7(m’2H)， 質譜（MALD I — T〇F ’ ^ 一氰基苯基丙烯酸基質） 計算 CitHuNiCuS : 4 11 · 1 (M + H)。 實驗値：4 1 1 · 〇。 實施例3 0 3 -〔 5 —甲基一 3 -〔 胺基苯基磺酸氧基〕苯氧基〕丙氧 基胍鹽酸鹽 前述實施例步驟f所製之N ’ N‘一（雙—第二丁氧基羯基） 一〔3 —〔3 —（2 -（N—羥基）胺基苯基磺醯氧基）一 5 — 甲基苯氧基〕丙氧基〕胍（2 8 9 m g )於含有1 〇 %碳上鈀之 四氫呋喃（2 m 1 )中之溶液於大氣壓下氫化2 0小時。反應混 合物以過濾，濃縮。殘留物以H C 1 ( 1 · 5 m 1 ;於二噁烷中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 N )處理。攪拌4小時後，反應混合物自二氯甲烷/甲醇/二 乙醚/己烷濃縮產生5 2 m g ( 2 6 %產率）不純主要化合物。 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C ! 7 Η 2 2 Ν 1 〇 5 S : 3 9 5 · 1 ( Μ + Η )。 實驗値：3 9 5 . 2。 t 實施例3 1 3 —〔3 -（2 -（4 一聯苯基甲氧基）苯基磺醯氧基）一 5-甲基苯氧基〕丙氧基胍 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-186 · 499412 A7 B7 五、發明説明<84 ) a) 4 —（溴甲基）聯苯：4 —苯基甲苯（4 . 83g， · 7nimo 1) 、N —溴丁二醯亞胺（5 · 64g， 3 1 · 7 m m ο 1 )、過氧化苄醯（催化量）、及無水四氯化碳 (3 5 m 1 )之混合物回流2 4小時。混合物冷卻至室溫，過濾 產生4〜（二溴甲基）聯苯、4_ (溴甲基）聯苯及4 —苯基甲 苯之混合物（7 · SSgVPH — NMR之莫耳比14 : 8 2 : 4 )。產物不加純化而直接使用於後續步驟中。 lH- NMR (300MHz，CDC 13) 5 7·56- 7.60(m，4H)， 7·33 - 7.48( m，5H)， 4 · 5 5 ( s，2 Η )， 4 -（二溴甲基聯苯之部分 'H-NMR (300MHz ^ CDCla) 5 6 · 7 1 ( s，1 Η )。 b) 1— (4 -聯苯基甲氧基）—2 —碘基苯：2 —碘基酚 (6 · 3 5 g，2 8 · 8 m m ο 1 )、乙晴（1 5 0 m 1 )、碳 酸鉋（1 1 · 2 5 m g，3 4 · 5 m m ο 1 )及 4 —(溴甲基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聯苯（7 · 2 6 g，4 一（二溴甲基）聯苯、4 —(溴甲基）聯 苯及4 一苯基甲苯之混合物，莫耳比1 4 : 8 2 : 4，先前步驟 製備）之混合物於室溫下攪拌1小時，隨之於真空中濃縮。殘留 油分佈於水（2 0 0 m 1 )與乙酸乙酯（2 5 0 m 1 )之間。有 機層以N a〇Η水溶液（0 · 1 N，2 X 2 0 0 m 1 )及鹽水 (2 0 0 m 1 )洗滌，以M g S〇4乾燥，過濾並蒸發。產物經 2〇〇g矽膠使用0 %至1 〇 %於己烷中之二氯甲烷以快速管柱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 187 - 499412 Α7 Β7 五、發明説明<85 ) 層析純化，產生主要化合物（8 . 38g，自4 —苯基甲苯爲 7 6 % )之白色固體。 I — NMR(300MHz，CDC13) 5 7 · 8 1 ( d d 1 1 H ，J = 7 參 8 > 1 • 5 Hz ) 7 · 5 6 — 7 6 4 ( m ， 6 Η ) 7 · 2 6 一 7 • 4 7 ( m ， 4 Η ) j 6 . 8 9 ( d d y 1 H ，J = 8 • 2 y 1 • 2 Hz ) 6 · 7 4 ( t d j 1 H ，J 7 • 6 ϊ 1 • 2 Hz ) 5 · 2 0 ( s ， 2 H ) 〇 C ) 2 — ( 4 — 聯 苯基 甲 氧 基 ) 苯 磺 醯 氯 :1 — (4 — 聯 苯 基甲氧 基 ) — 2 — 碘 基 苯（ 6 • 0 4 g 1 5 • 6 m mo 1 ) 於 4〔 )m 1 無水 T H F 中之溶 液 以 4 5 分 鐘 添 加於N — 丁基 鋰 ( 於 己烷中 〇 8 9 M 1 4 · 〇 m 1 1 2 • 5 mm 〇 1 ) 於 7 [ )m 1 無水 T H F 中之冷 ( — 7 8 °c ) 溶 液 cjn 〇 添 加其他 N — 丁基鋰 ( 1 3 m 1 y 1 1 . 6 m m 〇 1 ) 以 驅 使反 應 完全 〇 反 應 於 -7 8 °C :下攪拌3小時 之後 以 1 5 分 鐘 添力口 S 〇2 ( 1 8 g ，2 8 0 m m 0 1 ) 於5 5 m 1 無水四 氫 呋 喃中之冷（ 0 °c ) 溶液。 溶 液 白 一 7 8 °c 溫至 0 °C j 於 0 °C 下 攪 拌3 0 分鐘 〇 以 4 ! 5分 鐘 :於冷 ( 〇 °C ) 反應 混 物 中 添 加 1磺 醯 氯（ 於 二氯 甲烷中 1 • 0 Μ 7 2 m 1 7 2 m m 〇 1 ) 0 溶 液 於〇 °c 下攪 拌 4 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分鐘〃隨之於室溫隔夜。反應再冷卻至0 t並以3 0分鐘添加磺 醯氯（於二氯甲烷中1 · Ο Μ，4 7 m 1，4 7 m m ο 1 )。溶 液於0 °C下攪拌3 0分鐘，隨之於室溫1小時。旋轉蒸發移除 THF，殘留溶液倒入1升水及600毫升二乙醚中並分離。有 -188- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 kl —___ B7_一_ 五、發明説明1(86 ) 機層以水（2 x 1 L )及鹽水（6 Ο 0 m 1 )洗滌’以 M g S〇1乾燥，過濾院蒸發。產物經8 0 〇 g砂膠使用2 0 % 至3 5 %於己烷中之C Η 2 C 1 2層析。形成之固體以己院碾 製，過濾產生主要化合物（2 · 23g，40%)之絮狀白色固 體。 'H-NMR (300MHz > CDC la) 5 8.16(dd，lH，J=8.0，1.7Hz)， 7.74- 7.84( m，7H)， 7·48-7·63 (m，3H)， 7.33(d，lH，J=8.5Hz)， 7.27(t，lH，J=7.7Hz)， 5.56(s，2H)。 d ) 〔3 —（2 — (4 -聯苯基甲氧基）苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯基〕乙酸鹽：2 -（4 一聯苯基甲氧基）苯磺醯氯 (3 9 9 m g，1 · 1 1 m m 〇 1，先前步驟製備）添加於5 -甲基間苯_:酉分單乙酸鹽（1 8 5 m g，1 · 1 1 m m ο 1 )， ?^’1^-二異丙基乙胺（272111，1.56 11111]〇1)及二 氯甲烷（5 · 6 m 1 )之溶液中。於室溫下攪拌隔夜後，溶液於 真空中濃縮。殘留油分佈於乙酸乙酯（4 5 m 1 )與H C 1稀水 溶液（0 · 0 2 Ν，4 5 m 1 )間。有機層以鹽水（4 5 m 1 ) 洗滌λ以N a 2 S〇4乾燥，過濾，蒸發產生主要化合物（ 534mg，98%)之白色固體。 'H-NMR (300MHz ^ CDC I.3) 5 7.89(dd，lH，J=7.9，1.7Hz)， 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) M規格（21GX297公麓）· _ -------1·------1T------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 A7 五、發明説明<87 ) 7.57 — 7.64(m，7H)， 7.32 — 7.47 (m，3H)， 7.15(d，lH，J=8.4Hz)， 7.〇5(t，lH，J=7.7Hz)， 6.79(m，lH)，6.75(br s，lH)， 6.66(m，lH)，5.33(s，2H) 2.2 0(s，3H)，2.15(s，3H)， 質譜（MALDI — T〇F，龍膽酸基質 計算 C28H24〇eS : 5 11 · 1 ( Μ + N a )。 實驗値：5 1 1 · 0。 e) 3 — (2 — (4 -聯苯基甲氧基）苯基磺醯氧基）一 5 一甲基酚：〔3 -（ 2 -（ 4 一聯苯基甲氧基）苯基磺醯氧基） —5 —甲基苯基〕乙酸鹽（503 mg，1 · 03mmo 1 ，先 前步驟製備）、甲醇（1 0 m 1 )、四氫呋喃（5 m 1 )及 N a〇Η水溶液（2 N，〇 · 5 2 m 1 )之混合物於室溫下攪拌 2 0分鐘，隨之於真空中濃縮。殘留物分佈於H C 1稀水溶液與 乙酸乙酯之間。有機層以鹽水洗滌，以N a 2 S〇.4乾燥，過 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 濾，蒸發產生主要化合物（4 6 8 m g，定量）之無色泡沬狀物 * 質。 !H - NMR (300MHz，CDC 13) (5 7.9 0(dd，lH，J=7.9，1.7Hz)， 7.57 — 7.63 (m，7H)， 7.33- 7.47( m，3H)， 7.16(d，lH，J = 8.2Hz)， 190- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明<88 ) 7.05(t，lH，J=7.6Hz)， 6 . 4 9 ( b r s，lH)， * 6 . 4 7 ( b r s，lH)， 6.30(t，lH，J = 2，lHz)， 5.35(s，2H)，2.15(s，3H)。 質譜（MALD I — T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C26H22〇5S : 4 6 9 · 1 (M+Na)。 實驗値：4 6 9 . 2。 f ) 3 —〔· 3 —（ 2 -（ 4 一聯苯基甲氧基）苯基磺醯氧 基）一 5 -甲基苯氧基〕丙氧基胍：根據實施例1 〇步驟b、 c、及d之方式自3— (2 —（4 一聯苯基甲氧基）苯基磺醯氧 基）- 5 -甲基酚（先前步驟製備）製備主要化合物。 質譜（MALD I — TOF，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C ;《〇 Η 3 1 Ν 3 〇 6 S : 5 6 2 · 2 ( Μ + Η )。 實驗値：5 6 2 . 0。 實施例3 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -〔3 -（2 -（3 —聯苯基甲氧基）苯基磺醯氧基）一 5-甲基苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a ) 3 —(溴甲基）聯苯··根據實施例3 1步驟a之方式製 備主要化合物3 —（二溴甲基）聯苯、3 —(溴甲基）聯苯及3 -苯基甲苯之混合物，莫耳比2 2 : 6 9 : 9。該化合物不加純 化而直接用於後續步驟。 j-NMR (300 MHz，CDC 13) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210X297公釐）~ Λ〇Λ ^+^412 A7 B7 五、發明説明<89 ) 7 •33- 7.62( m，9H)， 4 · 5 6 ( s，2 Η )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b ) 1 -（ 3 -聯笨基甲氧基）一 2 -碘基苯：根據實施例 3 1步驟b之方式製備主要化合物，產率6 8 % (兩步驟以 上）。 lH〜NMR(300MHz，CDCl3) 5 7，8l(dd，lH，J=7.8，1.6Hz)， 7 · 7 7 ( b r s，lH)， 7 · 2 6 - 7 · 6 5 ( m，9 H )， 6- 9〇（dd，lH，J = 8.2，1.3Hz)， 6*74(td，lH，J=7.6，1.3Hz)， 5 · 2 2 ( s，2 H )。 c ) 2 -（ 3 —聯苯基甲氧基）苯磺醯氯：根據實施例3 1 涉'驟c之方式製備主要化合物之淡黃色油，產率2 3 %。 'H-NMR (300MHz ^ CDC Is) 5 8.〇l(dd，lH，J = 8.0，1.7Hz)， 7- -81 ( b r s，1 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7. 33-7.68( m，9H)， 7-17(d，lH，J=8.4Hz)， 7.11(t，lH，J=7.7Hz)， 5 · 4 2 ( s，2 H )。 d) 〔 3 —（ 2 -（ 3 —聯苯基甲氧基）苯基磺醒氧基）一 5 -甲基苯基〕乙酸鹽：根據實施例3 1步驟d之方式自2 — (3 -聯苯基甲氧基）苯磺醯氯製備主要化合物，產率7 1 %。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -192- 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7五、發明説明<90 V !H-NMR (30 0MHz ^ CDC 13) (5 7.89(dd，lH，J=7.9，1.7Hz)， 7 . 8 1 ( b r s，lH)， 7·31 — 7·63(πί，9Η) ’ 7.14(d，lH，J=8.4Hz)， 7.〇5(t，lH，J=7.6Hz)， 6 . 7 6 ( b r s，lH)， 6 . 7 2 ( b r s，lH)， 6.64(t，lH，J=2.2Hz)， 5.35(s，2H)，2.18(s，3H)， 2，1 4 ( s，3 H )。 質譜（MALD I — T〇F，龍膽酸基質 計算 C28H2i〇6S : 511 · 1* ( Μ + N a )。 實驗値：5 1〇.9。 e) 3 -（2 — (3 —聯苯基甲氧基）苯基磺醯氧基）一 5 —甲基酚：根據實施例3 1步驟e之方式自〔3 — ( 2 — ( 3 -聯苯基甲氧基）苯基磺醯氧基）- 5 -甲基苯基〕乙酸鹽製備主 要化合物，定量產率。 'H-NMR (3〇〇MHz ^ CDCls) δ 7.91(dd，lH，J=7.9，1.7Hz)， 7 . 8 5 ( b r s，lH)， 7.32 - 7.63( m，9H)， 7.16(d，lH，J=8.3Hz)， 7.05(t，lH，J=7.8Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 193 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 Μ Β7 五、發明説明<91 ) 6 · 4 8 ( b r s，lH)， 6 * 4 3 ( b r s，lH)， 6.25(t，lH，J=2.2Hz)， 5.36(s，2H)，2.11(S，3H)， 質譜（MALD I - T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C26h22〇5S : 469 · 1 ( M + N a )。 實驗値：4 6 9 · 1。 f) 3 —〔3 — (2 —（3 —聯苯基甲氧基）苯基磺醯氧 基）- 5 -甲基苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：根據實施例1 0步驟 b、c、d及e之方式自3—（2 —（3 —聯苯基甲氧基）苯基 磺醯氧基）—5 -甲基酚（先前步驟製備）製備主要化合物。 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C3〇h31N3〇6S : 5 6 2 · 2 (M + H) ，584 · 2 (M + N a ) 〇 實驗値：5 6 1 · 9，5 8 4 · 〇。 實施例3 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 一「（3 -苄氧基一5 -甲基苯氧基）甲基〕一 1，1 一環丙 基乙氧基胍 a) 1_〔（3 —苄氧基一5 —甲基苯氧基）甲基〕—1， 1 -環丙基乙醇：根據實施例1 1步驟b之方式自實施例2 〇之 步驟a所製備之3 -苄氧基一 5 -甲基酚製備主要化合物，產率 7 2%。 'H-NMR (300MHz ^ CDC 13) 5 -194- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明<92 ) 7.34 — 7.44(m，5H)， 6.43(s，1H)，6.37(s，ih)， 6.36(s，1H)，5.02(s，2H)， 3.89(s’2H)，3.63(s，2H)， 2.29(s’3H)，0.63(s，4H)。 b) N —丨1 一〔 （3 —苄氧基一5_甲基苯氧基）甲基〕 - 1，1 一環丙基乙氧基丨酞醯亞胺：根據實施例1 1步驟a之 方式自先則步驟製備之1 一〔（3 —卡氧基一 5 -甲基苯氧基） 甲基〕一 1，1 一環丙基乙醇製備主要化合物，產率72%。 'H-NMR (300MHz » CDC 13) ά 7·81(ηι，2Η)，7.73(m，2H)， 7.31 - 7.45(m，5H)， 6.44(s，1H) ，6.43(s，1H)， 6.41Cs，1H)，5.03(s，2H)， 4.23(s，2H)，4.09(s，2H)， 2.29(s，3H)，0.71( m，4H)。 c) 1 一〔（3 —节氧基一 5 -甲基苯氧基）甲基〕—1， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一環丙基乙氧基胺：先前步驟製備之N - { 1 一〔（3 —苄氧 基—5 -甲基苯氧基）甲基〕—1，1 一環丙基乙氧基}欧酿亞 胺（4 1 9 m g，〇 · 9 4 5 m m ο 1 )、四氫呋喃（3 · 5 m 1 、乙醇（2 5 m 1 )及4 0 %甲基胺水溶液（0 · 8 1 m 1，9 . 4 5 m m ο 1 )之溶液於室溫下攪拌1小時，於真空 中濃縮。殘留物與1 5 m 1之8 : 2乙酸乙酯/己烷攪拌後，將 混合物過濾，濃縮濾液。產物以快速管柱層析純化（1 : 1乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 195 499412 A7 B7 五、發明説明<93 ) 乙酯/己烷）產生主要化合物（2 7 1 m g，9 2 % )之無色液 'H-NMR (300MHz J CDC 13) 5 7.32-7.45 (m，5H)， 6.41 ( b r s，]_H)， 6.39(t，lH，j=2.2Hz)， 6 . 3 7 ( b r s，lH)， 5 . 4 4 ( b r s，lH) ’ 5.02(s，2H)，3.84(s，2H)， 3.69(s，2H)，2.29(s，3H)， 〇.64(s，4H)。 質譜（MALD I — T〇F，^一氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C19H23N〇3: 314 · 2 (M + H) ，3 3 6 · 2 (Μ + N a ) 〇 實驗値：3 1 4 · 3，3 3 6 · 3。 d) 1 —〔（3 —苄氧基一 5 —甲基苯氧基）甲基〕一1， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 -環丙基乙氧基胍··先前步驟製備之1 一〔（ 3 - ；氧基—5 一甲基苯氧基）甲基〕—1，1 一環丙基乙氧基胺（2 5 m g， 0 · 了 8 2 m m ο 1 ) 、1 Η -卩比哗—1 —羯基脒鹽酸鹽（ 228mg，1 · 56mmo 1)及Ν，Ν —二甲基甲酿胺（5 m 1》，之溶液於室溫下攪拌隔夜。反應混合物於真空中濃縮，殘 留之無色油溶於乙晴（5 m 1 )。過濾該混合物，丟棄所收集之 固體，濃縮濾液。粗產物分佈於H C 1稀水溶液（1 5 m 1， P Η 2 )與二乙醚（1 0 m 1 )之間。水層再以二乙醚（1 0 -196- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 _____Β7_ 五、發明説明<94 ) m 1 )萃取，丟棄醚層。水層以2 N N a〇Η水溶液中和（ ΡΗ6 — 7)，以乙酸乙酯（2x25 ml)萃取。結合之乙酸 乙酯層以鹽水洗滌，以N a 2 S 0 1乾燥，過濾並蒸發。產物以 快速管柱層析純化（於二氯甲烷中7 %至1 0 %甲醇）產生主要 化合物（123m g，44%)之白色固體。 'H-NMR (300MHz » CDaOD) 5 7.26- 7.43 (m，5H)， 6 . 4 1 ( b r s，lH)， 6，35(br s，lH)， 5.〇1(s，2H)，3.89(s，2H)， 3.77(s，2H)，2.25(s，3H)， 〇 · 6 4 ( s，4 H )。 質譜（M A L D I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C 2 〇 Η 2 5 N 3 〇 3 : 3 5 6 · 2 ( Μ + Η ) ，3 7 8 · 2 (Μ + Ν a ) 〇 實驗値·· 3 5 6 · 1，3 7 8 . 1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 4 { 3 -〔 5 -甲基一 3 —雙（2 -甲氧基乙基）胺基磺醯基苯基 磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍鹽酸鹽 3,) ν’ Ν‘—（雙—第三丁氧基羰基）—丨3 —〔5 —甲基 - 3 -雙（2 -甲氧基乙基）胺基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基胍：根據實施例2 0步驟h之方式自雙（2 -甲氧基 乙基）胺製備主要化合物，產率2 9%。 -197- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明<95 ) 1H-NMR(300MHz>CDCl3)(5 9 · 0 5 ( s，1 Η )， 8.28(dd，lH，J=4.9，1.3Hz,lH)， 8.10(dd’J=7.9，i.4Hz，lH)， 7·58 - 7·76(ηι，3Η), 6·51 — 6·57(ιώ，3Η), 4. 15 (t ? J— 6·2Ηζ »2Η)， 3.91(t，J=6.2Hz，2H)， 3.65(t，J = 5.6Hz，2H)， 3·50 (t，J 二 5·7Ηζ，2Η)， 3.24(s，3H) ’ 2.22( s，3H)， 2 · 07 (五重線，2H，jsgHz)， 1.47(s，18H)。 b)丨3 —〔 5 —甲基一3 一雙（2 一甲氧基乙基）胺基磺 醯基本基5貝醯氧基）本氧基〕丙氧基丨胍鹽酸鹽：根據實施例. 2〇步驟i之方式自先則步驟製備之n，n ‘一（雙一第三丁氧 基羰基）一丨3 —〔 5 —甲基〜3一雙（2一甲氧基乙基）胺基 磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍製備主要化合物，產率 8 7%。 ^-NMRCSOOMHz^CDCls)^ 8.24(d，J=6.6Hz，lH)， 8.18(d，J=7.6Hz，lH)， 7.69-7.79 (m，2H)， 6 . 6 4 ( b r s，1 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •198- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
499412 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明<96 ) 6 . 5 9 ( b r s，2H)， 4.〇8(m，2H)，4.00( m，2H)， 3 . 6 5 ( b r s，4H)， 3 . 5 2 ( b r s，4H)， 3.27(s，6H)，2.25(s，3H)， 2 · 0 9 ( m，2 H )。 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C23H34N4〇9S2: 5 7 5.2 ( Μ + Η )， 597.2(M+Na)。 實驗値：5 7 5 · 1，. 5 9 7 . 3。 實施例3 5 13 —〔5 —甲基一 3— (N —乙基—3，4 —(甲二氧基）苯 胺基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍鹽酸鹽 a) N，N‘一（雙一第三丁氧基羰基）一 { 3 —〔5 -甲基 —3 —（N —乙基一 3，4 —(甲二氧基）苯胺基磺醯基苯基磺 醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍：根據實施例2 0步驟h之方式自N 一乙基一 3，4 一（甲二氧基）苯胺製備主要化合物，產率 3 5%。 ^-NMR (300MHz，CDCI3) δ 9 · JO 7 ( s，1 Η )， 8.09 — 8.14( m，lH)， 7.83 — 7.88(m，lH)， 7 · 7 1 ( s ，1 H )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -- "口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -199 - 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 . B7 五、發明説明<97 ) 7.52- 7.61 (m，2H)， 6.71(d，J = 1.8Hz，lH)， 6.56-6.66( m，5H)， 5 . 9 5 ( s，2 Η )， 4.12(q，，J=7.0Hz，4H)， 3.94(q，J = 6.9Hz，4H)， 2 · 2 6 ( s，3 H )， 2 ·〇 9 (五重線，2 H，J = 6 H z )， 1 · 4 9 ( s，1 8 H )， 1.16(t，J=7.1Hz，3H)。 b) {3 —〔5 —乙基一3— (2— N-乙基—（3，4 — 甲二氧基）苯胺基擴醯基苯基擴醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽 酸鹽：根據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備之N， N‘—（雙—第三丁氧基羰基）—丨3 -〔 5 -甲基—3 — (N 一乙基一 3，4 一（甲二氧基）苯胺基磺醯基苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胍製備主要化合物，產率6 1 %。 ^-NMR (300MHz ^ CDC la) (5 l〇.83(s，lH)，8.13( m，lH)， 7 · 8 7 ( m，1 Η )， 7 · 6 1 ( m，2 Η )， 6 · 5 6 — 6 · 6 9 ( m，6 Η )， 5 · 9 5 ( s，2 Η )， ‘ 3 · 8 5 — 4 · 0 7 ( m，6 Η )， 2 · 2 3 ( s，3 Η )，2 . 0 8 ( m，2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 2〇〇 _ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 A7 ______B7 五、發明説明<98 ) 1 · 1 4 ( t，J = 7 · 1 Η Z，3 Η )， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算 607 · 2 (Μ + Η)， 629 · 1 (M + Na)。 實驗値：6 0 7 ·〇，6 2 9 · 1。 實施例3 6 (3 —〔5 —甲基一3— (N—甲基一（3，4 —二甲氧基苯 基）乙胺基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 a) N，N‘—（雙—第三丁氧基羰基）一丨3_〔5_甲基 一 3— (2 — N —甲基一（3，4 一二甲氧基苯基）乙胺基磺醯 基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍：根據實施例2 0步驟h之 方式自N -甲基高香草基胺製備主要化合物，產率4 6%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b ) {3 —〔5 —甲基一 3 — (2— N —甲基一（3，4 — 二甲氧基苯基）乙胺基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基} 胍鹽酸鹽：根據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備之N， N -（雙一弟二丁氧基鑛基）—{ 3_〔5 —甲基一 3 —（2 —N-甲基一（3，4 一二甲氧基苯基）乙胺基磺醯基苯基擴醯 氧基）苯氧基〕丙氧基胍製備主要化合物，產率6 3%。 !H — NMR(3〇〇M：Hz，CDC1:3)0 1 〇，· 8 5 ( s，1 Η )，8 · 1 1 ( m，2 Η )， 7.75(t，J=7.0Hz，lH)， 7.66(t，J=7.5Hz，lH)， 6.53 - 6.76 (m，6H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-201 _ 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ΑΊ Β7五、發明説明彳99 ) 4.〇6(t，J=5.4Hz，2H)， 3.96(t，J = 5.5Hz，2H)， 3 · 8 3 ( s，6 Η )， 3.55(t，J=7.5Hz，2H)， 2 · 9 7 ( s，3 H )， 2.84(t，J=7.0Hz，2H)， 2.23(s，3H)，2.06( m，2H)。 質譜（M A L D I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） If ® C 2 8 Η 3 6 N 1 Ο 9 S 2 ： 6 3 7 . 2 ( Μ + Η )， 659.2(M+Na)。 實驗値：6 3 7 · 3，6 5 9 . 5。 實施例3 7 {3 —〔5 —甲基一 3 —（（3 —乙氧基羯基一 1 一六氬哦卩定基 磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 a ) N，N ‘一（雙一第三丁氧基羰基）一丨3 —〔 5 —甲基 - 3 -（（ 3 _乙氧基端基一 1 一六氣吼卩定基礦酿基）苯基擴醯 氧基）苯氧基〕丙氧基胍：根據實施例2 0步驟h之方式自六氫 吡啶酸乙酯製備主要化合物，產率5 1 %。 質譜（MALD I - T0F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C35H5〇N4〇13S2: 5 9 9 · 3 ( Μ - 2 t -B 〇 C + 3 Η )。 實驗値：5 9 9 · 5。 b ) {3 —〔5 —甲基—3— ( (3 —乙氧基羰基—1—六 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 499412 A7 B7_ 五、發明説明扣0 ) 氫吡啶基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍鹽酸鹽： 根據實施例20步驟i之方式自先前步驟製備之N，N‘一（雙 —第二丁氧基擬基）一丨3_〔 5 了甲基一 3 — ( (3 —乙氧基 羰基- 1 -六氫吡啶基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基 胍製備主要化合物，產率6 3 %。 'H-NMR (300MHz > CDCla) 5 l〇.84(s，lH)， 8.22(dd，J=7.9，1.3Hz，lH)， 8.15(dd，J=7.9，1.3Hz，lH)， 7.8〇（td，J=7.7，1.3Hz，lH)， 7.68(td，J=7.7，1.3Hz，1H)， 6 · 5 7 ( m，1 H )，6 · 5 1 ( m，2 H )， 4.〇3 — 4.12(m，4H)， 3.9 0 — 3.97( m，3H)， 3 · 7 5 ( m，1 H )， 2.97-3.05( m，lH)， 2.83-2.90( m，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.57 - 2.66( m，lH)， 2 · 2 2 ( s，3 H )， 2.02-2. 14( m^3H)， 1 · 4 8 — 1 · 7 9 ( m，3 H )， 1.21(t，J=7.0Hz，3H)。 質譜（MALD I _T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C25H3iNi〇9S2: 5 9 9 . 2 ( Μ + Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 203 - 499412 Α7 Β7 五、發明説明f〇1 ) 621.2(M + Na)。 實驗値：5 9 9 . Ο，6 2 Ο · 9。 實施例3 8 { 3 -〔 5 -甲基一 3 —（（3 —羧基六氫吡啶基磺醯基）苯基 磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 先前步驟製備之{ 3 —〔 5 -甲基一 3 -（（ 3 -乙氧基羯 基- 1 -六氫吡啶基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨 胍鹽酸鹽（〇· 0 5 6 m g，〇 · 〇 9 m m ο 1 )於甲醇（3 m 1 )及〇 · 2 5 N N a〇Η ( 1 · 5 m 1 )中之溶液於室溫 下攪拌2小時。蒸發甲醇。濃縮液以水稀釋，以二氯甲烷洗滌， 以1 0 % H C 1調至P Η 7。水層以乙酸乙酯（4 X 1 0 m 1 ) 萃取。結合乙酸乙酯萃取物，以鹽水洗滌，乾燥（
NasSCU)，蒸發乾燥產生主要化合物之白色固體（ 〇.035§’69%產率）。 'H — NMR (300MHz ， CDC 13/DMSO— de) ό (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ， ， ， ， 11“Η 9 9 7 7 Η 5 1 • · · · CO ， ， 7 7 7 7 .mm II II 一 I II )2(( JJJJH 一一 2 4 ， ， ， ， r*H TJ ο 00 d d d d ， . . d d t t s t 4 3 ( iv c. (V /fv rv I I ^ow L〇 o oo 00867-397 ···*···· 88776633 ζ ζ ζ ζ Η Η Η Η 1 3 4 2 \)/ \)/ \)/ \ly Η Η Η Η ο S Η Η \1/ \)/ -204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_______ 五、發明説明扣2 ) 2.94 — 3.04( m，2H)， 2·40- 2.47(m，lH)， 2 . 3 3 ( s，3 Η )， 1·85 — 2.16(m，4H)， 1·51 — 1·73(ιή，2Η)。 質譜（MALD I —丁〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C23H3〇N4〇9S2: 5 7 1 2 (M + H)， 593.1(M+Na)。 實驗値：5 7 1 · 2，5 9 3 · 3。 實施例3 9 ’ ! 3 -〔5 —甲基一 3 — ( (2 -甲氧基羰基一 1 一吡咯啶基磺 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍鹽酸鹽 a) Ν’ N‘一（雙一第三丁氧基羰基）—{3_〔5 —甲基 一 3 -（（2 —甲氧基羰基一 1 一吡咯啶基磺醯基）苯基磺醯氧 基）苯氧基〕丙氧基}胍：根據實施例2 〇步驟h之方式自L 一 脯胺酸甲酯鹽酸鹽製備主要化合物，產率3 5 %。 iH-NMR (300MHz，CDC 13) 5 9 .〇 5 ( s，1 Η )， 8.36(dd，J=7.9Hz，1.3Hz，lH)， 8.11(dd，J=7.9，1.3Hz，lH)， 7.76(td，J=7.6，1.3Hz，lH)， 7·60- 7.68( m，2H)， 6.51 — 6.56(m，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-205 ------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7____五、發明説明釦3 ) 4.79(dd，J = 8.3，2.8Hz，lH) ， 4.15(t，J=6.2Hz，2H)， 3.91(td，J=6.2，1.3Hz，2H)， 3 · 6 2 ( s，3 Η )， 2.2 - 2.30(m，4H)， 1 . 9 1 — 2 . 1 7 ( m，7 Η )， 1.47(s，18H)， 1.24(t，J=7.1Hz，2H)。 b ) {3 —〔5 —甲基—3 —（（2 —甲氧基羰基一1—吡 咯啶基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽：根 據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備之N，N ‘一（雙一 第三丁氧基羰基）一丨3 —〔5_甲基一 3 —（（2 —甲氧基羰 基- 1 -吡咯啶基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍 製備主要化合物，產率4 5%。 'H-NMR (3〇〇MHz，CDC h) (5 8.35(dd，J=7.9，1.3Hz，lH)， 8.19(dd，卜 7·9，1·3Ηζ，1Η)， 7.84(td，J = 7.7，1.3Hz，lH)， 7.71(td，J 二 7·7，1·3Ηζ，1Η)， 6.57 — 6.66 (m，lH)， 4.7 8(dd，J = 8.3，2.6Hz，lH) 4.〇8(t，J = 5.8Hz，2H)， 3.99(t，J=5.8Hz，2H)， 3.6 0- 3.66 (m，4H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 206 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 -------B7 _____ 五、發明説明扣4 ) 3 * 4 2 ( m , ! η )，2.25(s，3H)， 丄·9!〜2.20( m，4H)， 二目' 譜（M A L D I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） di®c^H3〇N1〇9S2: 5 7 1 · 2 ( Μ + Η )， 593.1 (M + Na)。 貫驗値：5 7 1 · 〇，5 9 3 · 3。 實施例4 〇 ί 3 -〔 5 —甲基一 3 —-羧基吡咯啶基磺醯基）苯基磺 醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍鹽酸鹽 先前步驟製備之{ 3 —〔 5 —甲基—3 -（（ 2 -羧基—1 -叶I:略啶基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍鹽酸鹽 (〇· 0 3 7 m g ，〇 · 〇 6 5 m m 〇 1 )於甲醇（3 ηι 1 )及 ◦ · 2 5 N N a〇Η ( 1 · 〇 m 1 )中之溶液於室溫下攪拌2 小時。蒸發甲醇。濃縮液以水稀釋，以二氯甲烷洗滌，以1 〇 % H C 1調至p Η 7。水層以乙酸乙酯（4 X 1 0 m 1 )萃取。結 合乙酸乙酯萃取物，以鹽水洗滌，乾燥，蒸發乾燥產生主要化合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 率 產 % 3 4 § 5 一―Η ο ο /IV 固 色 白 之 物 C D C Ζ ΗΜ ο 〇 3 wV RΜ N - Η
〇 SΜ D d
XU 8 8 7 6 Γ-Η 4 5 9 ο 7 4 6 〇 6
/(V /IV d d d d Η Η ζ Η ο 7 Η 7 7 8 7 ζ ζ Η Η ο 2 Η Η 6 6 2 7 9 4
s S Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐）-207 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明扣5 ) 4.60(dd，J = 7.7，2.9Hz，lH)， 3.88 — 4.03 (m，4H)， 3.54 — 3.67(m，2H)， 2 · 3 〇（s，3 Η )， 1.94-2.27( m，6H)， 質譜（MALD I - T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C22H28N2 0 9S2: 557 · 1 (Μ + Η)， 579.1 (M+Na)。 實驗値：5 5 7 · 0，5 7 9 · 0。 實施例4 1 { 3 —〔 5 —甲基一3— (N —甲基—N —乙氧基羰基甲基）胺 基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 a ) N，N‘—（雙—第三丁氧基羰基）一丨3 —〔 5 —甲基 -3 - ( N -甲基—N —乙氧基羰基甲基）胺基磺醯基苯基磺醯 氧基）苯氧基〕丙氧基}胍：根據實施例2 0步驟h之方式自肌 胺酸乙酯鹽酸鹽製備主要化合物，產率6 7%。 'H-NMR (300MHz > CDCla) δ 9 ·〇 8 ( s，1 Η )， 8.37(dd，J=7.9，1.3Hz，lH)， 8.,14(dd，J=7.9，1.3Hz，lH)， 7.81(dt，J=7.7，1.4Hz，lH)， 7.64- 7.73( m，2H)， 6.51 — 6.59( m，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-208 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 ΑΊ Β7___ 五、發明説明和6 ) 4.09 — 4.2〇（m，4H)， 3.94(t，J=6.2Hz，2H).， 2.99(s，3H) ，2.26(s，3H)， 2· 0 6 — 2.15( m，3H)， 1.49(s，18H)， 1·2〇 — 1.28( m，5H)。 b ) {3 —〔5 —甲基一3 — ( (N —甲基一N —乙氧基碳 基甲基）胺基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸 鹽：根據實施例2 0步驟1之方式自先前步驟製備之N，N ‘-(雙—第三丁氧基羰基）一丨3 —〔 5 —甲基一 3— (N —甲基 - N -乙氧基鑛基甲基）胺基擴釀基苯基擴釀氧基）苯氧基〕丙 氧基丨胍製備主要化合物，產率7 2 %。 'H-NMR (300MHz > CDC la) ά 8.34(dd，J = 7.9，1.3Hz，lH)， 8.18(dd，J = 7.9，1.3Hz，lH)， 7.85(td，J = 7.7，1.3Hz，1H)， 7.71(td，J = 7.7，1.3Hz，1H)， 6.64(s，lH)，6.59(s，lH)， 6.54(t，J = 2.0Hz，lH)， 4 · 2 7 ( s，2 H )， 4.06 — 4. 17 (m，4 H)， 3.98(t，J = 5.7Hz，2H)， 2.99(s，3H)，2.25(s，3H)， 2.〇6-2.17(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-209 _ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作杜印I A7 B7 五、發明説明細） 1，22(t^J-7.2Hz>3H) ’ 負譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 口十算 C22h3〇n4〇9s2: 559 · 2 (Μ + Η) ’ 58l.l(M+Na)。 實驗値：559.2，581.2。 實施例4 2 〔5—甲基一3 —（N —甲基一 N —乙氧基羰基甲基）胺 基石黃酸基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 先前步驟製備之{ 3 —〔 5 —甲基一 3—（Ν 一甲基—Ν — 乙氧基羰基甲基）胺基磺醯基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基} 胍鹽酸鹽（〇 · 〇76mg，〇 · 136mm〇 1)於甲醇（3 ηΊ 1 )及0 · 2 5 N N a〇η (工· 5 m 1 )中之溶液於室溫 下攪拌2小時。蒸發甲醇。濃縮液以水稀釋，以二氯甲烷洗滌， 以1 0 % H C 1調至ρ η 7。7jc層以乙酸乙酯（4 X 1 0 m 1 ) 萃取。結合乙酸乙酯萃取物，以鹽水洗滌，乾燥，蒸發乾燥產生 主要化合物之白色固體（〇 .0552，76%產率）。 'H-NMR (300MHz »DMSO-d6) 5 8.26(dd，J = 7.9，1.3Hz，iH), 8.11(dd，J=7.9，1.3Hz，iH)， 了 .，9 9(td，J=7.7，1.2Hz，iH)， 7.85(td，J=7.7，1.2Hz，iH)， 6 · 7 4 ( m，1 H )， 6.47 — 6.56( m，2H)， ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -210- 499412 A7 B7 五、發明説明釦8 ) 4 1 3 ( s，2 Η )， 3.97(t，J=6.2Hz，.2H)， 3.89(t，J=6.2Hz，2H)， 3.34(s，3H)，2.22(s，3H)， 1.96-2.02( m，2H)。 質譜（MALD I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C2〇H26N4〇9S : 531 . 1 ( Μ + Η ) 5 5 3 · ι (Μ + Ν a )。 實驗値：5 3 1 · 3，5 5 3 · 3。 實施例4 3 3 -〔5 -甲基一3— (2 -（4 一甲基擴醯基六氫D比嗪一 基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} a) Ν ’ N‘一（雙一第三丁氧基）—{3 —〔5 —甲基一3 一（2 -（4 —甲基磺醯基六氫吡嗪一 1 一基磺醯基）苯基磺酿 氧基）苯氧基〕丙氧基}胍：實施例20步驟g所製備之1，2 一苯二擴酸酐（4 4 0 m g，2 · 0 m m ο 1 )與 Ν，N - 二異 丙基乙胺（7 2 0 m 1 ，4 · 0 m m ο 1 )於二氯甲烷（2 〇 in 1 )中之溶液中添加（N -甲基磺醯基）六氫吡嗪鹽酸鹽（ 4 0 0 m 1，2 · 0 m m ο 1 )。混合物於室溫下攪拌4小時 後，添加草醯氯（1 6 0 m 1，2 · 0 m m ο 1 )及5滴Ν，N -二甲基甲醯胺。混合物再攪拌4小時，於混合物中添加實施例 2 0步驟ί所製備之（Ν，Ν’一雙—第三丁氧基羰基）一 { 3 —〔（3 —羥基一 5 —甲基）苯氧基）丙氧基丨胍（560 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0'〆297公釐）.211 - 499412 A7 B7 五、發明説明2()9 ) mg，1 · 4mmo 1 )及N，N —二異丙基乙胺（360 u 1，2 · 0 m m ο 1 )。混合物於室溫下攪拌隔夜。添加其他 二氯甲烷（1〇0 m 1 )，溶液以1 〇 %檸檬酸（3 X 5 0 ηι 1 )、鹽水（5 0 m 1 )洗，以N a 2 S〇1乾燥。於真空 中移除溶劑後，殘留物以快速管柱層析純化（二氯甲烷至在二氯 甲烷中之5 %乙酸乙酯）產生主要化合物之無色泡沫狀物質 (1 · 0 g，8 9 % )。 'H-NMR (300MHz > CDC 13) ά 9.〇8(s，1H)， 8.31(d，J=7.9Hz，lH)， 8.18(d，J=7.9Hz，lH)， 7.82(t，J=7.8Hz，lH)， 7.72(t，J=7.7Hz，2H)， 6.6〇（s，lH) ，6.54(s，1H)， 6.48(s，1H)， 4.18(t，J=6.1Hz，2H)， 3.95(t，J=6.2Hz，2H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.52( m，4H)，3.31(m，4H)， 2.78(s，3H)，2.24(s，3H)， 2.11(t，J=6.2Hz’2H)， 1 . 4 9 ( s，1 8 H )。 b) 3 -〔5 —甲基一 3 — (2 —（4 一甲基擴醯基六氫口比 嗪- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍鹽酸 鹽··先前步驟製備之N，N‘—（雙一第三丁氧基）—{ 3 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 一·· - ----- -___ 五、發明説明2(10 ) 〔5 -甲基一 3— ( 2 —（ 4 一甲基擴醯基六氫吼嗪一 1 —基擴 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍（7 2 5 m g， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇.9 m m ο 1 )於二氯甲烷（2 0 m 1 )中之溶液中添加三氟 乙酸（5 m 1 )。混合物於室溫下攪拌3小時，溶劑於真空中蒸 發。殘留物溶於二氯甲烷（1 0 0 m 1 )中，以2 N K2C〇3 (2x50ml )洗滌，以Na2S〇4乾燥。蒸發溶 劑後，殘留物轉化成H C 1鹽（1當量H C 1甲醇溶液及濃 縮），以快速管柱層析純化（於二氯甲烷中1 0 %甲醇）產生無 色泡沫狀物質（5 3〇m g，9 1 % )。 'H-NMR (300MHz >DMSO-de) 5 1 Ο . 9 7 ( b r s，lH)， 8.22(d，J=7.9Hz，lH)， 8.17(d，J=7.9Hz，lH)， 8.03(t，J 二 7.7Hz，lH)， 7.91(t，J=7.7Hz，2H)， 7 . 2 3 ( b r s，4H)， 6.75(s，1H)，6.52(s，1H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 · 4 9 ( s，1 H )， 3.98(t，J=6.3Hz，2H)， 3.88(t，J=6.3Hz，2H)， 3.42(m，4H)，3.20( m，4H)， 2.91(s，3H)，2.22(s，3H)， 2.00(五重線，J=6.3Hz，2H)， 質譜（MALD I - T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 213 - 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7 ___ 五、發明説明2(11 ) 計算 C22H31N5〇9S3: 6 0 6 · 1 (M + H) ’ 628·1(M+Na)。 實驗値：605.9，628.1。 實施例4 4 { 3 -〔 5 —甲基一 3 — ( 2 — ( 4 —（ 2 —嘧啶基）六氫吡嗪 - 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍鹽酸鹽 a) N，N‘一（雙一第三丁氧基）—{3 —〔5 —甲基一 3 一（2 -（ 4 一（ 2 -嘧啶基）六氫吡嗪—1 一基磺醯基）苯基 磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍：實施例2 0步驟S所製備之 1，2 —苯二磺酸酐（1 1 〇 m g，〇 · 5 m m 〇 1 )與 N，N —二異丙基乙胺（9 〇 m 1 ’ 0 · 5 m m ο 1 )於二氯甲烷（ 1〇m 1 )中之溶液中添加2 -（ 1 一六氫吡嗪基）嘧啶（8 2 m 1，0 · 5 m m ο 1 )。混合物於室溫下攪拌4小時後，添加 草醯氯（40m 1 ，0 · 5mmo 1 )及2滴Ν ’ N —二甲基甲 醯胺。混合物再攪拌4小時，於混合物中添加實施例2 0步驟f 所製備之（N，Ν’一雙一第三丁氧基羰基）—{ 3 -〔（ 3 — 羥基一 5 -甲基）苯氧基）丙氧基}胍（18〇1118，0 . 4 m m ο 1 )及 Ν，Ν — 二異丙基乙胺（1 8 0 u 1，1 · 0 m m ο 1 )。混合物於室溫下攪拌隔夜。添加其他二氯甲烷（ 5〇⑴丨），溶液以1 〇 %檸檬酸（3 X 2 0 m 1 )、鹽水（ 2 0 m 1 )洗滌，以N a 2 S〇1乾燥。於真空中移除溶劑後， 殘留物以Waters Sep — Pak (5g二氧化矽，3 : 1己 烷：乙酸乙酯）產生主要化合物之無色泡沬狀物質（1 8 5 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .214- " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^412
五、發明説明2(12 ) g ’ 6 4 % ) NMR (3 00MH.Z，CDC i3) 5 9 · 〇 8 ( s，1 Η )， 8.29(d，J=4.8Hz，lH)， 8.l7(d，J=8.〇Hz，lH)， 7.8l(t，J=7.7Hz，lH)， 7.7〇（m’2H)，6.59(s，lH)， 6.5 7(s，1H)，6.52(s，1H)， 6 . 4 9 ( s ’ 1 H )， 4*18(t>J=6.2Hz>2H)^ 3.93(m，6H)，3.43( m，4H)， 2 · 2 4 ( s，3 H )， 2·1〇（五重線，j=6.2Hz，2H)， !.49(s，18H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 3 —〔5 —甲基一3 — (2— (4 —（2 —嘧啶基）六 氫〇比嗪- 1 一基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸 鹽：先前步驟製備之N，N ‘一（雙一第三丁氧基）一 { 3 -〔5 —甲基—3 —（2 —（4 一（2 -嘧π定基）六氫吼嗪一 1一 基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍（17 Omg， 0 · 2 3 5 m m 〇 1 )於二氯甲烷（6 m 1 )中之溶液中添加三 氟乙酸（3 m 1 )。混合物於室溫下攪拌2小時，溶劑於真空中 蒸發。殘留物溶於二氯甲烷（5 0 m 1 )中，以2 N K 2 C〇3 ( 2 X 3 0 m 1 )洗滌，以N a 2 S〇4乾燥。蒸發溶 劑後’殘留物以H C 1甲醇溶液轉化成H C 1鹽，產生無色泡沬 -215- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公楚） 499412 ΑΊ _Β7__ 五、發明説明2(13 ) 狀物質（140mg，93%)。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) c5 ll.〇9(s，lH)， 8.38(d，J = 5.〇Hz，2H)， 8.16 — 8.24( m，2H)， 8.〇l(t，J=7.7Hz，lH)， 7.90(t，J=7.7Hz，2H)， 7 . 6 9 ( b r s，4H) ，6.74(s，lH)， 6.68(t，J=4.8Hz，lH)， 6.54(s，lH)，6.51(s，lH)， 3.99(t，J=6.2Hz，2H)， 3.9〇（t，J = 6.3Hz，2H)， 3 . 8 3 ( m，4 H ) ，3 · 3 6 ( m，4 H )， 2 · 2 2 ( s，3 H )， 2 · 0 1 (五重線，J = 6 · 3 H z，2 H )， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算 C25H31N7〇7S2: 606 · 2 ( Μ + Η )， 628.2(M+Na)。 實驗値：6 0 6 .〇，6 2 7 · 9。 實例4 5 3 —〔5 —甲基一3 — (2— (N —（2 — (2 —吡啶基）乙 基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽 a) N，N‘一（雙一第三丁氧基羰基）—{ 3 —〔 5 —甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.216 _ 499412 A7 B7 五、發明説明2(14 ) —3— (2— (N— (2 -（2 -吡啶基）乙基）胺基磺醯基） 苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍：根據實施例2 0步驟h之 方式自2 —2 —甲基胺基乙基）吡啶製備主要化合物’產率6 7 %。 'H-NMR (300MHz » CDC Is) 5 9 ·〇 8 ( s，1 Η )， 8.44(d，J=4.9Hz，lH)， 8.21(d，J=7.9Hz，lH)， 8.1〇（d，J=7.9Hz，lH)， 7.77(d，J=7.7Hz，lH)， 7.72(d，J=7.7Hz，lH)， 7.62(t，J=7.8Hz，lH)， 7.60(t，J=7.6Hz，lH)， 7.23(d，J=7.8Hz，lH)， 7 · 1 1 ( m，1 H ) ，6 · 5 8 ( s，1 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.56 (s，lH)，6.5〇（s，lH)， 4.17(t，J=6.2Hz，2H)， 3.92(t，J=6.1Hz，2H)， 3.75(t，J=7.4Hz，2H)， 3.11(t，J=7.5Hz，2H)， 2.9 6(s，3H)，2.22(s，3H) ’ 2 ·〇 9 (五重線，J = 6 · 2 H z ，2 H )， 1.49(s，18H)。 b) 3 —〔5 —甲基—3 — (2— (N— (2 —（2 —吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 ΚΊ Β7五、發明説明2(15 ) 基）乙基），胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽 酸鹽：根據實施例2 0步驟1之方式自先前步驟製備之Ν ’ Ν ‘―（雙—第三丁氧基羰基）—{3 —〔5 —甲基—3 — (2 — (Ν -（ 2 -（ 2 -吡啶基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧 基）苯氧基〕丙氧基丨胍製備主要化合物，產率8 9%。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) 5 1 1 . 1 4 ( b r s，2H)， 8.58(d，J=4.5Hz，lH)， 8.1〇（d，J=7.8Hz，lH)， 8.〇6(d，J=7.8Hz，lH)， 7.98(t，J=7.7Hz，2H)， 7.5 7(t，J=7.6Hz，lH)， 7.71 ( b r s，4H)，7.56(br s，lH)， 7.47 (m，1H)，6·74 (s，1H)， 6.51(s，lH) ，6.46(s，lH)， 3.9 7(t，J=6.2Hz，2H)， 3.9〇（t，J=6v2Hz，2H)， 3.7 4(t，J=7.3Hz，2H)’ 3 · 1 7 ( t，J = 7 · 1 H z，2 H )， 2.98(s，3H)，2.21(s’3H)， 2 . (D . 1 (五重線，J = 6 · 2 H z，2 H )， 質譜（MALD I — T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C25H31N5〇7S2: 5 7 8.2 ( Μ + Η )， 6〇0.2(M+Na)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-218 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 B7 五、發明説明2(16 ) 實驗値：5 7 8 · 2 ，6〇〇·〇。 實施例4 6 3 -〔5 —甲基一3 — (2 — (N —丙基—N — (2 — (2 —吡 啶基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二 鹽酸鹽 a) N，N‘一（雙—第三丁氧基羰基）一丨3 -〔5 -甲基 —3 — (2 -（N —丙基一 N — (2 -（2 — 口比π定基）乙基）胺 基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍：根據實施例2 〇步驟h之方式自2 —〔 2 -（N -丙基胺基）乙基〕吡啶製備 主要化合物，產率5 3 %。 'H-NMR (300MHz ^ CDCla) 5 9 .〇 8 ( s，1 Η )， 8.43(d，J=4.9Hz，lH)， 8.22(d，J=7.9Hz，lH)， 8.〇7(d，J=7.9Hz，lH)， 7 · 7 5 ( m，3 H )， 7.61(t，J=7.7Hz，lH)， 7 · 3 2 ( m，2 H )，7 · 2 0 ( m，2 H )， 6.56(s，2H)，6.51(s，lH)， 4.a7(t，J = 6.2Hz，2H)， 3.92(t，J=6.1Hz，2H)， 3.82(t，J=7.4Hz，2H)， 3.39(t，J = 7.5Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-219 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ ----_______B7_五、發明説明2(17 ) ^•l5(t，J=6.6Hz，2H)， 2 · 1 5 ( s，3 Η )， 2·〇9"，】=6·1Ηζ，2Η)， ，1·49"，18Η)， 0 · 8 4 (五重線，：ί = 7 · 4 Η ζ，3 Η )。 b) 3 —〔5 —甲基一3 — (2 —（Ν —丙基一 Ν — (2 — (2〜吡啶基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 _ ί胍二鹽酸鹽：根據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備 之Μ，n‘—（雙一第三丁氧基羰基）一丨3 —〔 5 —甲基—3 〜（2-（N —丙基一 N— (2— (2 —吡啶基）乙基）胺基磺 廳基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍製備主要化合物’產 率 8 9 %。 "H〜NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 1 1 . 0 8 ( b r s，2H)， 8.43(d，J=4.0Hz，lH)， 8.11(d，J=7.9Hz，lH)， 8.09(d，J=7.7Hz，lH)， 5 4 8 7 3 7 9 9 8 6 2 5 9 8 . . . · · · . 7 7 7 T 6 3 3 \)y \xiy Η Η ， ， \ly X)/ s sΗΗ 11 ((22 ， ， 3 9， , ζ ζ ， 7 4 ζ ζ Η\)/ · .ΗΗ 7 7 Η 6 6 2 3 . . 5ft · ^^ ^CD CO Η SHH II Η J J 2 1 J J ， y Γ f f y f t t bms t t X)/ Λ)/ Η Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 220 ~ A7 _ B7 1發明説明2(18 ) 3 . 7 Ί rl(t，J=7.8Hz，2H)， •34(t，J=7.5Hz，2H)， ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •〇l(t，J=7.6Hz，2H)， 2 · 2 〇 ( s , 3 Η )， 2 · 0 〇 (五重線，J = 6 · 2 Η ζ，2 Η )， 1 · 5 2 ( m，2 Η )， 〇*77(t，J=7.4Hz，3H)， 質譜（MALD I - T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 吕十算 C27H35N5〇7S2: 6 0 6.2 (M + H)， 6 2 8 - 2 ( M + N a )。 實驗値：6 〇 6 · 2，6 2 8 · 3。 實施例4 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3〜〔5 —甲基一3 —（2 — (N —乙基一N — (4 —吡啶基甲 胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽 a) N，N‘一（雙一第三丁氧基羰基）一丨3 —〔5 —甲基 一 3 — ( 2 — ( N —乙基—N — ( 4 —吡啶基甲基）胺基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍：根據實施例2 0步驟 h之方式自4 一（N —乙基）胺基乙基吡啶製備主要化合物，產 率 4 8 %。 1 Η -7 N M R ( 3 0 0 MHz > C D C 1 3 ) 5 9 ·〇 8 ( s，1 H )， 8.56(d，J 二 4·7Ηζ，2Η)， 8.37(d，J=7.8Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 221 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 8 . 7 7 7 6 4 、發明説明2(19 ) ?7 6 8 2 8 5 3 17 9 3 3 2 2 3 0 9 4 9 9 4 (d，J = 7 · (t，J = 7 · (d，J = 7 · (m，2 H )， (s，1 H )， (t，J = 6 · (t，J = 6 · (t，J=7. (s，3 H )， (五重線，J = (s ，1 8 H ) 7 . b ) { 3 - [ 5 - A7 __ B7 8 H z，1 H )， 7 H z，i h )， 8 H z，2 H )， 6 8 ( s ，2 H ) 4 · 7 〇 ( s，2 H )， 2 H z，2 H )， 1 H z，2 H )， 4 H z，2 H )， 6 · 1 H z，2 H )，
H 2 ，3 H ) — (2 — (N —乙基一（4 基甲基）胺基磺_)苯基麵氧基）苯氧基〕丙氧基狐 二鹽酸鹽：根據實施例2 〇步驟丨之方式自先前步驟製備之N， N‘一（雙一第三丁氧基羰基）一丨3 —〔 5 一甲基一 3 -（ 2 一（N -乙基—N -（4〜吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯 氧基）苯氧基〕丙氧基}胍製備主要化合物，產率8 4%。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) 5 8.54(d，J 二 4·5Ηζ，2Η)， 8· 23 (d» J=7 ·9Ηζ * 1H)， 8.17(d，J=7.8Hz，lH)， 8.01(t，J=7.7Hz，lH)， 7.89(t，J=7.7Hz，lH)， ---------Φ------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-222 - 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明咖） 7.42 ( b r s，4H)， 7.34(d，J = 5.8Hz，2H)， 6.74(s，lH)，6.54(s，lH) ’ 6.5〇（s，lH)，4.67(s，2H)， 3.97(t，J 二 6·3Ηζ，2Η)， 3.87(t，J=6.3Hz，2H)， 3.36(t，J=7.1Hz，2H)， 2 . 2 1 ( s，3 H )， 2.〇〇（五重線，J=6.1Hz，2H)， 〇.92(t，J = 7.1Hz，3H)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C25H31N5〇7S2: 578.2 ( Μ + Η )， 600.2(M+Na) ，616(Μ+Κ)。 實驗値：5 7 8 · 1 ，5 9 9 · 9 ’ 6 1 6 ·〇。 實施例4 8 3 —〔5 —甲基一3— (2 — (Ν —甲基一 Ν —（4 —甲氧基苯 基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a) Ν，Ν‘一（雙一第三丁氧基羰基）一丨3 -〔5 —甲基 一 3— (2 —（Ν —甲基一 Ν —（4 一甲氧基苯基）胺基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍：根據實施例2 0步驟 h之方式自Ν —甲基對甲氧基苯胺製備主要化合物’產率8 0 % u iH-NMR (300MHz，CDC13) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） .223 - -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ Β7五、發明説明20 ) 9 ·〇 8 ( s，1 Η )， 8.15(d，J=7.6Hz，lH)， 7.78(d，J=7.6Hz’lH)， 7.71 ( b r s，lH)， 7.57(t，J 二 7·7Ηζ，2Η)， 7.11(d，J=8.9Hz，2H)， 6.77(d，J=8.9Hz，2H)’ 6.61(s，lH)，6.58(s，2H)， 4.18(t，J=6.1Hz，2H)， 3.94(t，J 二 6·2Ηζ，2Η)， 3.77(s，3H)，3.44(s，3H)， 2 · 2 3 ( s，3 H )， 2 .〇 9 (五重線，J 二 6 · 1 H z ，2 H )， 1 · 4 9 (，1 8 H )。 b ) {3 —〔5 —甲基一3 — (2— (N —甲基一N— (4 -甲氧基苯基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 鹽酸鹽：根據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備之N ’ N‘一（雙一第三丁氧基羰基）—丨3 -〔5 —甲基—3 — (2 -（N -甲基一 N -（ 4 —甲氧基苯基）胺基磺醯基）苯基磺酿 氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍製備主要化合物’產率9 2%。 1 Η MR (300MHz ^DMSO-de) δ 1 1 . 0 4 ( s ? 1 Η )， 8.16(d，J=6.7Hz，lH)， 7.88( m，3H)，7.66(br s，4H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）~ . 224 - ---------0_丨 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.
499412 A7 B7 五、發明説明2ib ) 一 一 7 . 16 (ά? J — 8·9Ηζ j2H)， 6.88(d，J=8.9Hz，2H)， 6.673(s，lH)，6.48(s，2H)， 3.97 (t，J = 6.2Hz，2H)， 3.90(t’J = 6.3Hz，2H)， 3.72(s’3H)，3.35(s，3H)， 2 · 1 9 ( s，3 H )， 2 ·〇 1 (五重線，J = 6 · 3 H z ，2 H )， 質譜（MALDI — T〇F，〇：—氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C25H3〇N4〇8S2: 5 7 9 2 ( Μ + Η )， 601 . 1 (Μ + Na)，617· 1 (Μ + Κ)。 實驗値：579 · 1，601 · 3，617.2。 實施例4 g 3 - [5 —甲基—3 -（2 -（4 —乙基六氫吡嗪一 1 一基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) N，N‘—（雙一第三丁氧基羰基）—{ 3 —〔5 —甲基 —3 -（2 —（4 一乙基六氫吡嗪一 1 一基磺醯基）苯基磺醯氧 基）苯氧基〕丙氧基}胍：根據實施例2 〇步驟h之方式自N -乙基六氫吡嗪製備主要化合物，產率2 3 %。 'H-，NMR (300MHz，CDC 1" 6 9 · 0 8 ( s，1 Η )， 8.20(t，j=8.2Hz，2H)， 7.80(t，j=7.8Hz，lH)， -225- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明战3 ) 7.69(m，2H)，6.57(s，2H)， 6 . 5 1 ( s，1 Η )， 4· 18 (t，J=6.2Hz，2Η)， 3.94(t，J 二 6·2Ηζ，2Η)， 3.4〇（t，J=4.8Hz，4H)， 2.51(t，J=4.8Hz，4H)， 2.43(q，J=7.2Hz，2H)， 2 . 2 3 ( s，3 H )， 2 · 1 〇（五重線，J = 6 · 2 H z ，2 H )， 1.49(s，18H) ’ l.〇5(t，J=7.2Hz，3H)。 b ) {3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (4 —乙基六氫吡嗪一 I -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽：根 據實施例2 0步驟1之方式自先前步驟製備之N ’ N ‘一（雙一 第三丁氧基鑛基）—{ 3 —〔 5 —甲基一3 — (2 — (4 —乙基 六氫吡嗪- 1 一基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍 製備主要化合物，產率8 0%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -. !Η — NMR (300MHz ，DMS〇一cU) 5 II . 0 6 ( b r s，lH)， 10.89 ( b r s，lH)， 8.29(d，J=7.9Hz，lH)， 8.19(d，J=7.9Hz，lH) ’ 8.07(t，J=7.8Hz，lH)， 7.94 (tj 1=7. 7Hz?lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-226 - 499412 kl B7 五、發明説明线4 ) 7 . 6 6 ( b r s，4H)， 6.7 6(s，lH)，6.51(s，lH) ’ 6 · 4 8 ( s，1 H )， 3.99( t，J = 6.2Hz，2H)， 3.90(t，J = 6.3Hz，2H)， 3 . 5 2 ( b r s，2H)， 3 . 3 3 ( b r s，4H)， 3 . 2 6 ( b r s，2H)， 3 . 13 ( b r s，2H)， 2 . 2 2 ( s，3 H )， 2.02(五重線，J = 6.2Hz，2H)， 1.21(t，J=7.2Hz，3H)， 質譜（MALD I - T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C d Η 3 N 5 〇 7 S 2 : 5 5 6 · 2 ( Μ + Η ) ’ 578.2 (M+Na)，594·1(Μ + Κ)。 實驗値：5 5 5 · 9，5 7 7 · 9，5 9 3 · 7。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 0 3 —〔5 —甲基一3— (2— (Ν —甲基一Ν— (4 —甲氧基羯 基苯基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 Ν，Ν‘一（雙一第三丁氧基羰基）一 {3 —〔5 -甲基 —3— (2— (Ν -甲基—Ν -（4 —甲氧基羰基苯基）胺基擴 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍··根據實施例2 0步 驟h之方式自4 一甲基胺基苯甲酸甲酯製備主要化合物’產率8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-227 - 499412 ΑΊ __Β7____ 五、發明説明耸5 ) 〇％。 . — NMR (30〇MHz ， CDC 1:3) ό 9 · 1 1 ( s，1 Η )， 8.14( d，J=9.0Hz，lH)， 7.94(d，J=8.8Hz，2H) ’ 7.8 6(d，J=9.1Hz’lH)， 7 . 6 Ο ( m，2 Η )， 7.34(d，J=8.8Hz，2H)， 6.58(s，lH)，6.54(s，lH) ’ 6 · 5 1 ( s，1 H )， 4.18(t，J=6.1Hz，2H)， 3.93(t，J=6.1Hz，2H)， 3.89(s，3H)，3.51(s，3H)， 2 · 2 2 ( s，3 H )， 2.10(五重線，J=6.0Hz，2H)， 1.49(s，18H)。 b ) {3 —〔5 —甲基一3 — (2— (N —甲基一N— (4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -甲氧基羰基苯基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧 基胍鹽酸鹽：根據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備之 N，N‘—（雙—第三丁氧基羰基）—{ 3 —〔 5 —甲基—3-(2τ~ (N —甲基—N —（4 一甲氧基碳基苯基）胺基擴醯基） 苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍製備主要化合物’產率9 2 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 228 · 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---—_;_ B7____五、發明説明龙6 )1 1 * 〇 7 ( b r S，1H)， 8,17(d，J=7.5Hz,lH)， 7·88 〜7.99(m’5H)， 7 * 6 7 ( b r s，4H)， 7.43(d’J = 7.7Hz，2H)， 6.74(s，1H)，6.45(s，2H)， 3.98(t，J = 6.2Hz，2H)， 3*9〇(t，j=6.3Hz，2H)， 3 · 8 3 ( s > 3 H )，3.46(s，3H)， 2 · 1 9 ( s，3 H )， 2·〇2(五重線，J=6.2Hz，2H)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 CwHsoNiCUSa: 6 0 7 · 2 (M + H)， 629.1(M+Na)。 實驗値·. 6 〇 6 · 9，6 2 8 · 8。 實施例5 1 3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（N — (2 —氰基乙基）—N — (3 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧 基胍二鹽酸鹽 ai. ) N，N‘一（雙一第三丁氧基羰基）—丨3 -〔5 —甲基 —3 — (2 — (N — (2 —氰基乙基）—N — (3 —吡啶基甲 基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍：根據實 施例2 0步驟h之方式自3 — ( 3 —吼b定基甲基胺基）丙晴_ _
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .Φ.
、1T f 499412 A7 B7 五、發明説明&27 ) 主要化合物，產率66%。 ^H — NMR (300MHz，CDC 13) ¢5 9 .〇 8 ( s，1 Η )， 8 . 5 6 ( b r s，lH)， 8 . 5 0 ( b r s，lH)， 8.35(d，J=7.7Hz，lH)， 8.18(d，J=7.8Hz，lH)， 7.81(t，J=7.7Hz，lH)， 7 · 7 2 ( m，3 H )， 7.29(t，J=7.7Hz，lH)， 6.6〇（s，lH)，6.57(s，lH)， 6.52(s，lH)，4.70(s，2H)， 4.17(t，J=6.2Hz，2H)， 3.94(t，J=6.2Hz，2H)， 3.65(t，J=7.0Hz，2H)， 2.50(t，J=7.0Hz，2H)， 2 · 2 4 ( s，3 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 1 2 (五重線，J = 6 · 3 H z，2 H )， 1.49(s，18H)。 b ) {3 —〔5 —甲基一 3 — (2— (N— (2 —氰基乙 基）N -（ 3 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽：根據實施例2 0步驟i之方式自先前 步驟製備之N，N‘一（雙一第三丁氧基羰基）一丨3 —〔 5 — 甲基一 3 —（2 —（N— (2 —氰基乙基）一 N— (3 —吡啶基. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -230- 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明h8 ) 甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍製備主 要化合物，產率9 1 % 〇 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) 5 11.09(s，lH) ’8.70(m，2H) ’ 8.27(d，J=7.9Hz，lH)， 8.15(t，J=7.8Hz，2H)， 8.〇l(t，J=7.7Hz，lH)， 7.91(t，J=7.7Hz，lH)， 7.75(t，J 二 7.7Hz，lH)， 7 . 6 8 ( b r s，4H)， 6.75(s，lH)，6.54(s，lH)， 6.51(s，lH)，4.81(s，2H)， 3.99((t，J=6，2Hz，2H)， 3.90(t’J = 6.3Hz’2H)， 3.68(t，J=6.7Hz，2H)， 2.73(t，J=6.6Hz，2H)， 2.22(s，3H)， ' 2 · 0 1 (五重線，：f = 6 · 3 H z，2 H )。 質譜（MALD I — TOF，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C26H3〇N6〇7S2: 603.2 ( Μ + Η )， 6 2· 1 ( Μ + Ν a ); 實驗値：6〇3 ·〇，6 2 4 · 9 。 實施例5 2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -231 - 499412 A7 B7 五、發明説明) 3 —〔5 —甲基一3 — (2 —（N，N—雙一（2 —氰基乙基） 胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a) N，N‘一（雙一第三丁氧基羰基）一 N，‘一丨3 —〔5 一甲基—3 —（2 —（N，N —雙—（2 —氰基乙基）胺基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍：根據實施例2 〇步驟 h之方式自3，3’ —亞胺基二丙晴製備主要化合物，產率4 6 % H — NMR (300MHz ，CDC1 δ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 · 0 8 ( s 8 . 3 9 ( d 8 . 1 9 ( d 7 . 8 8 ( t 7 . 7 6 ( t 7 . 7 〇（s 6 . 5 5 ( s 4 · 1 7 ( t 3 . 9 4 ( t 3 . 7 8 ( t 2.73(1 2 · 2 4 ( s 1 H ) J 二 7 J = 7 J = 7 J 二 7 1 H ) 1 H ) J = 6 J = 6 J = 6 J = 6 3 H ) 9 H z，1 H )， 8 H z，1 H )， 7 H z，1 H )， 7 H z，1 H )， 6 · 6 0 ( s，1 H ) 6 · 4 9 ( s，1 H ) 2 H z，2 H )， 2 H z，2 H )， 8 H z，4 H )， 8 H z，4 H )， 6 . 2 H z，2 H )， • fl 0 (五重線，J = • 4 9 ( s，1 8 H )。 b ) {3 —〔5 — 甲基一 3 —（2 — (N，N —雙一（2 氰基乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -232 - 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明^30 ) 鹽：根據實施例2 0步驟1之方式自先前步驟製備之N ’ N ‘―（雙—第三丁氧基羰基）一Ν’‘一 { 3 —〔 5 -甲基—3 — (2 —（Ν，Ν —雙一（2 —截基乙基）胺基礦釀基）本基fi貝薩 氧基）苯氧基〕丙氧基}胍製備主要化合物，產率8 5%。 'H-NMR (300MHz ^ DMSO-de) (5 1 1 . 0 5 ( b r s，lH)， 8.25(d，J=7.9Hz，lH)， 8.14(d，J 二 7·8Ηζ，1Η)， 8.〇l(t，J = 7.7Hz，lH)， 7.90(t，J=7.7Hz，lH)， 7 . 6 6 ( b r s，4H)，6.74(s，lH)， 6.54(s，lH)，6.51(s，lH)， 3.99(t，J = 6.2Hz，2H)， 3.91(t，J=6.3Hz，2H)， 3.71(t，J=6.8Hz，4H)， 2.84(t，J=6.8Hz，4H)， 2 · 2 2 ( s，3 H )， 2 · 0 2 (五重線，J = 6 · 2 H z，2 H )， 質譜（MALD I -T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C23H28N6〇7S2: 565.2 ( Μ + Η )， 587.1(M+Na)。 實驗値：5 6 5 . 2，5 8 7 · 0。 實施例5 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -233- 499412 A7 B7 五、發明説明&31 ) 3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（N— (2 —乙氧基羰基乙基）— N -苄基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a) N，N‘一（雙一第三丁氧基羰基）一 {3 —〔5 -甲基 一 3— (2 —（N—( 2 —乙氧基羰基乙基）—N —苄基胺基磺 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍：根據實施例2 〇步 驟h之方式自N —苄基—3 —胺基丙酸乙酯製備主要化合物，產 率 7 4 %。 'H-NMR (300MHz，CDC13) 5 9.02(s，1H)，8.76(s，1H)， 8.16(t’J=8.1Hz，2H)， 7.98(t，J 二 7·7Ηζ，1Η)， 7.88(t，J 二 7·8Ηζ，1Η)， 7.34( m，5H)，6.74(s，lH)， 6.54(s，lH)，6.47(s，lH)， 4.63(s，2H)，3.91( m，6H)， 3.5 3(t，J=7.2Hz，2H)， 2.3 7(t，J=7.3Hz，4H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 · 2 1 ( s，3 H )， 1 . 9 6 (五重線，J = 6 · 2 H z，2 H )， 1 . 3 9 ( s * 1 8 H )， l.〇9(t，J=7.1Hz，3H)。 b) . (3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N— (2 —乙氧基羯 基乙基）- N -苄基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧 基胍鹽酸鹽··根據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備之 -234- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 499412 A7 _B7 _____ 五、發明説明) N，N‘—（雙一第三丁氧基羰基）一丨3 -〔5 —甲基—3 — (2 — (N — (2 —乙氧基羰基乙基）—N -苄基胺基磺醯基） 苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍製備主要化合物，產率9 2 %。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) 5 1 1 . 1 0 ( b r s，lH)， 8.18(t，J=8.8Hz，2H)， 7.99(t，J=7.7Hz，lH)， 7.89(t，J 二 7·8Ηζ，1Η)， 7 . 6 9 ( b r s，4H)， 7.34( m，5H)，6.75(s，lH)， 6.54(s，lH)，6.52(s，lH)， 4 . 6 3 ( s，2 H )， 3.98(t，J=6.2Hz，2H)， 3.91(q，J=7.〇Hz，4H)， 3.53(t，J=7.3Hz，2H)， 2.38(t，J=7.3Hz，4H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 2 1 ( s，3 H )， 2 · 0 1 (五重線，J = 6 · 2 H z，2 H )， 1.09(t，J=7.1Hz，3H)， 質譜MALD I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C29H36N!〇9S2: 6 4 9 · 2 ( Μ + Η )， 671.2(M+Na)。 實驗値：6 4 9 ·〇，6 7 1 ·〇。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •235- 499412 A7 ___^__ 五、發明説明b3 ) 實施例5 4 3 -〔5 —甲基一3 —（2 —（4 一（六氫d比n定一 1—基）六氫 吡啶- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸 鹽 a) N，N‘一（雙一第三丁氧基羰基）一 {3 —〔5 —甲基 —3 -（2 — (4 —(六氫卩比卩定基一 1 一基）六氫卩比卩定一 1—基 磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍：根據實施例2 〇 步驟h之方式自4 一六氫吡陡基六氫吡D定製備主要化合物，產率 3 7%。 'H-NMR (30 0MHz > CDCla) 5 9 ·〇 8 ( s，1 Η )， 8.31(d，J=7，9Hz，lH)， 8.15(d，J=7.9Hz，lH)， 7.82(t，J=7.7Hz，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.70( m，2H)，6.60(s，1h)， 6.52(s，1H)，6.47(s，1h)， 4.17(t，J = 6.2Hz，2H)， 4 ·〇 7 ( m，2 H )， 3.94(t，J = 6.2Hz，2H)， 2 · « 8 ( m，3 H )，2 · 2 7 ( m，2 H )， 2 · 2 4 ( s，3 H )， 2.10(五重線，J=6.2Hz，2H)， 1 · 5 1 - 1 · 9 6 ( m，1 0 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） " — -236- 499412 A7 B7 五、發明説明b4 ) 1.49(s，18H)，1.25( m，2H)。 b ) {3 —〔5 —甲基一3 — (2— (4 —（六氫吡啶一 1 -基）六氫吡啶一 1 一基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧 基胍二鹽酸鹽：根據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備之 N，N‘—（雙一第三丁氧基羰基）一 { 3 -〔 5 -甲基一3 — (2 -（ 4 一（六氫卩比卩定基—1 —基）六氫卩比卩定一 1 一基磺醒 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍製備主要化合物，產率 8 8%。 'H- NMR (300MHz，DMS〇- d6) (5 1 1 . 1 0 ( b r s，lH)， 1 0 . 2 9 ( b r s，lH)， 8.24(d，J=7.9Hz，lH), 8.17(d，J=7.9Hz，lH)， 8.〇3(t，J=7.8Hz，lH)， 7.91(t，J=7.7Hz，lH)， 7 . 6 8 ( b r s，4H)， 6.75(s，1H)，6.52(s，1h)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 · 4 8 ( s，1 H )， 3.98(t，J=6.2Hz，4H)， 3.9〇（t，J = 6.3Hz，2H)， 3 · <3 5 ( m，5 H )，2 . 8 8 ( m，4 H )， 2.22(s，3H)， 2 · 1 6 ( m，2 H )， 2 ·〇 2 (五重線，J = 6 · 3 H z ，2 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -237- 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明) 1.67 — 1.79 (m，6H)。 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C27H39N5〇7S2: 610.2 (Μ + Η) ，632· 2 ( Μ + N a ) . 648.2 (Μ + Κ)。 實驗値：610.1 ，632.0，648.1。 實施例5 5 {3 —〔5 —甲基一3 — (2 —（Ν —甲基一Ν — (2 — (4 — 吡啶基）乙基）‘胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 二鹽酸鹽 a ) Ν，Ν‘—（雙一第三丁氧基羰基）—丨3 -〔 5 —甲基 一 3 — (2 — (Ν —甲基—Ν -（2 —（4 — 定基）乙基）胺 基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍：根據實施例2 〇步驟h之方式自4 一〔（ 2 —甲基胺基）乙基〕吡啶製備主要 化合物，產率1 5 %。 'H-NMR (300MHz > CDC la) 5 9 ·〇 8 ( s，1 Η )， 8.55(d，J = 5.1Hz，2H)， 8.24(d，J=7.7Hz，lH)， 8.12(d，J=7.8Hz，lH)， 719(m，3H)，7.30( m，2H)， 6.58(s，lH)，6.54(s，lH)， 6 · 4 8 ( s，1 H )， 4.18(t，J=6.2Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0, -238- 499412 A7 ___B7__ 五、發明説明^36 ) 3.92(t，J=6.2Hz，2H)， 3.65(t，J=7.3Hz，2H)， 3.〇5(t，J=7.4Hz，2H)， 2.9 0 (s，3H)，2.23(s，3H)， 2.08(五重線，J=6.2Hz，2H)， 1.49(s，18H)。 b ) {3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N —甲基一N — (2 -（4 -吡啶基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕 丙氧基胍二鹽酸鹽：根據實施例2 0步驟1之方式自先前步驟製 備之N，N‘—（雙—第三丁氧基羰基）一 { 3 —〔 5 —甲基— 3 -（2 -（N -甲基一N -（2 — (4 —吡啶基）乙基）胺基 磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍製備主要化合物， 產率8 3 %。 'H-NMR (300MHz > CDC I3/CD3OD) (5 8 . 7 2 ( b r s，2H)， 8.15(t，J=7.8Hz，2H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.65- 7.95( m，3H)， 7.74(t，J=7.4Hz，lH)， 6.64(s，lH)，6*60(s，，1H)， 6.45(s，lH)，4.03(br s，2H)， 3 . ^ 4 ( b r s，2H) » 3 . 8 3 ( b r s，2H)， 3.39(m，2H)，2.98(s，3H)， 2.27(s，3H)，2.07( m，2H)。 質譜（MALD I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -239- 499412 A7 B7 五、發明説明h7 ) 計算 C25H31N5〇7S2: 5 7 8.2 ( Μ + Η )， 600.2 (M + Na)。 實驗値：5 7 8 · 0，5 9 9 · 9。 實施例5 6 3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N —(乙氧基羰基甲基）—N — (2 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧 基胍二鹽酸鹽 a ) N，N‘一（雙一第三丁氧基羰基）一 { 3 —〔 5 -甲基 —3 — (2 —（N —(乙氧基鑛基甲基）一 N —（2 —口比卩定基甲 基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨胍：根據實 施例2 0步驟h之方式自N -（吼π定基甲基）甘胺酸乙酯製備主 要化合物，產率38%。 ]H-NMR (30 0 MHz > CDC la) 5 9 ·〇 5 ( s，1 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.47(d，J=4.0Hz，lH)， 8.37(d，J=7.8Hz，lH)， 8.14(d，J=7.9Hz，lH)， 7.75(t，J=7.7Hz，lH)， 7 · 6 3 ( m，3 H )， 7 · '4 〇（t，J 二 7 . 9 Η z.，1 H )， 6.57(s，2H)，6.53(s，lH)， 4.73(s，3H)，4.31(s，3H)， 4.16(t,J=6.2Hz>2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -240- 499412 A7 __^__B7 五、發明説明) 4.〇2(q，J=7.1Hz，2H)， 3.92(t，J=6.1Hz，2H)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 2 1 ( s，3 Η )， 2.07(五重線，J=6.2Hz，2H)， 1·49“，18Η)， l*15(t，J=7.1Hz，3H)。 b) {3 —〔5 —甲基一3 —（2— (N—(乙氧基鑛基甲 基）—N -（ 2 —卩th卩定基甲基）胺基磺釀基）苯基細酿興基）本 氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽：根據實施例2 0步驟1之方式自先 前步驟製備之N，N ‘一（雙一第三丁氧基羰基）一丨3 一〔 5 —甲基一 3 — (2 —（N—(乙氧基羰基甲基）一 N— (2 — 口比 啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}脈製 備主要化合物，產率9 0 %。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) ^ 8.54(d，J=4.4Hz，lH)， 8.39(d，J=7.8Hz，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 7 t t
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S ζ ζ ζ , ζ Η Η Η ) Η 8 7 8 η 7 . . . 4 · -—_ 1—_ s s s Η Η Η 4
Η Η Η Η s S \)/ \ly 、s Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） -241 - 499412 A7 ----B7_—一__ 五、·發明説明办9 ) 3.97(q，j = 7.1Hz，2H)， 3.9〇(t，J=6.5Hz，4H)， 2 · 2 2 ( s，3 Η )， 2 · 〇 2 (五重線，J 二 6 · 4 Η ζ，2 Η )， l.〇6(t，J=7.1Hz，3H)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C27h33N5〇9S2: 636 · 2 (M + H)， 658.2(M+Na)。 實驗値：6 3 6 · 0，6 5 8 · 〇。 實施例5 7 3 —〔5 —甲基一3— (2 —（N，N —雙（乙氧基羰基甲基） 胺基碼醯基）苯基擴醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a ) N，N‘—（雙—第三丁氧基羰基）一 { 3 —〔 5 —甲基 —3 -（ 2 -（N，N —雙（乙氧基羰基甲基）胺基磺醯基）苯 基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍··根據實施例2 0步驟h之方 式自亞胺基二乙酸二乙酯製備主要化合物，產率7 6%。 'H-NMR (3〇〇MHz ^ CDCla) 5 9 ·〇 7 ( s，1 Η )， 8.35(d，J=7.9Hz，lH)， 8.15(d，J 二 7·8Ηζ，1Η)， 7.79(t，J=7.7Hz，lH)， 7.69(d，J=7.9Hz，lH)， 7.66(t，J=7.7Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~=242 - 499412 A7 B7 五、發明説明2(40 ) 6.57(s，2H) ，6.52(s，lH)， 4 · 3 5 ( s，4 Η )， 4.18(d，J 二 6·2Ηζ，2Η)， 4.12(ci，卜 7·1Ηζ，4Η)， 3.94(t，J=6.2Hz，2H)， 2 · 2 3 ( s，3 Η )， 2 · 1 0 (五重線，J = 6 · 2 Η z，2 Η )， 1.49(s，18H)， 1.21(t，J=7.1Hz，6H)。 b) {3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N，N —雙（乙氧基 羰基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸 鹽：根據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備之N，N ‘-(雙—第三丁氧基羰基）一 { 3 —〔5 —甲基一 3— (2 -(N，N —雙（乙氧基羰基甲基>)胺基磺醯基）苯基磺醯氧基） 苯氧基〕丙氧基}胍製備主要化合物，產率7 4%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (300MHz- DMSO-de) δ 8.41(d，J=7.9Hz，lH)， 8.13(d，J=7.8Hz，lH)， 7.98(t，J=7.7Hz，lH)， 7.88(d，J=7.8Hz，lH)， 7 . 6 5 ( b r s，4 H )， 6.75(s，lH)，6.52(s，lH)， 6 · 4 9 ( s，1 H )， 4 · 3 〇（s，4 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 243 _ ^V412 A7 B7 五、發明説明^41 ) 4.99(d，j=7.1Hz，6H)， 3,9l(t，J = 6.3Hz，2H)， 2·22“，3Η)， . 2 · 0 2 (五重線，j = 6 · 2 Η z，2 Η )， 1 . 1 〇 ( t，J = 7 · 1 Η z，6 Η )， 質譜（MALD I — T〇F，氰基苯基丙烯酸基質） 5十算 6 3 1 · 2 (M + H)， 653.2(M+Na)。 實驗値：6 3 Q · 9，6 5 3 · 1。 實施例5 8 ^ 〔 5 —甲基一 3 —（2 —（4 一（乙氧基羯基甲基）六氫口比 嗦一 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽 a) N，N‘一（雙一第三丁氧基羰基）—{3 —〔5 —甲基 3-（2 —（4 一（乙氧基碳基甲基）六氫d比嗪—1 一基磺酿 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍：根據實施例2 〇步驟 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h之方式自1 一（乙氧基羰基甲基）六氫吡嗪製備主要化合物， 產率7 4 %。 'H-NMR (300MHz，CDC1" δ 9 · 0 8 ( s，1 Η )， 8 · 2 3 ( d，J = 7 · 9 Η ζ，1 Η )， , 8.19(d，J=7.9Hz，lH)， 7.80(t，J=7.7Hz，lH)， 7 · 7 1 ( s，1 Η )， -244- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 499412 A7 ___B7 ___ 五、發明説明$42 ) 7.68(t，J=7.8Hz，lH)， 6.59(s，lH) ，6.56(s，lH)， 6.51(s，lH)，4.17( m，4H)， 3.94(t，J=6.2Hz，2H)， 3.47(t，卜 4.6Hz，4H)， 3.25(s，2H)，2.72(m，4H)， 2 · 2 3 ( m，3 H )， 2 · 1 〇（五重線，J = 6 · 2 H z ，2 H )， 1 · 4 9 ( s，1 8 H )， 1.26(t，J=7.2Hz，3H)。 b) {3 —〔5 —甲基一3 — (2— (4—(乙氧基羰基甲 基）六氫吡嗪- 1 一基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基 胍二鹽酸鹽：根據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備之 N，N‘一（雙一第三丁氧基羰基）—{ 3 —〔 5 —甲基—3 — (2— (4 -（乙氧基羰基甲基）六氫吡嗪一 1 一基磺醯基）苯 基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基Γ胍製備主要化合物，產率8 2 %。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *H-NMR(300MHz ^DMSO-de) ά 1 1 · 1 5 ( s，1 Η )， 8.27(d，J=7.8Hz，lH)， 8.18(d，J=7.8Hz，lH)， 8.07(t，J=7.7Hz，lH)， 7.94(t，J=7.8Hz，lH)， 7 . 7 1 ( b r s ·’ 4 H )， -245 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明扣3 ) 6 * 7 5 ( s » 1 H )，6.51(s，lH)， 6 · 4 7 ( s，1 Η )， 4.18(q，j=7.1Hz，2H)， 3.98(t，J=6.2Hz，2H)， 3.9〇"，J=6.3Hz，2H)， 3 · 5 6 ( b r s，6H)， 3 · 2 〇 ( b r s，4H)， 2 · 2 2 ( s，3 H )， 2·〇2(五重線，J = 6.2Hz，2H)， ^22(1^1=7. 2Hz>3H)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C25H35N5〇9S2: 614 · 2 ( Μ + Η )， 636 . 2 (M + Na)，652·2(Μ + Κ)。 實驗値：614.1 ，636.0，652.1。。 . 實施例5 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —〔5 -甲基一 3— (2— (Ν’ Ν —雙（羰基甲基）胺基磺 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 根據實施例2 7之方式自實施例5 7步驟b所製備之丨3 — 〔5 —甲基—3 —（2 —（Ν，N —雙（乙氧基羰基甲基）胺基 磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽製備主要化合 物，產率8 7 %。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) 5 8.29(d，J=7.0Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）· 246 499412 A7 B7 五、發明説明仏4 ) 8.1〇（d，J=7.6Hz，lH)， 7.97(t，J=7.6Hz，lH)， 7.84(t，J=7.6Hz，lH)， 7 . 6 3 ( b r s，4H)，6.72(s，lH)， 6.58(s，lH)，6.49(s，lH)， 4 · 1 3 ( s，4 H )， 3.97(t，J = 6.3Hz，2H)， 3.9〇（t，J=6.3Hz，2H)， 2 · 2 3 ( s ’ 3 H )， 2 ·〇 3 (五重線，J = 6 · 2 H z ，2 H )， 質譜（MALD I — TO F，α —氰基苯基丙烯酸基質）
If g： C 2 1 Η 2 6 N 1 Ο 1 1 S 2 ： 5 7 5· 1 ( M + H )， 597.1(M+Na)，613.1(M+K)。 實驗値：575.1，597.0，613.1。 實施例6〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 - [5 —甲基一 3 —（2 — (N —甲基—N — (4 —殘基苯 基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 根據實施例2 7之方式自實施例5 0步驟b所製備之3 -〔5 —甲基一3 — (2 —（N —甲基一N — (4 —甲氧基羰基苯 基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽製備 主要化合物，產率84%。 "H — NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 8.17(d，J=7.4Hz，lH)， •247- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、 7 7 7 發明説明彡45 ) ” （t ， J, 9 〇 (m 4 〇 ( d 7 4 ( s 9 8 ( t 9 〇 ( t 4 6 ( s 1 9 ( s J = 7 4 H ) J = 7 1 H ) J = 6 6 H z，1 h )， 7.61 ( b r s， 7 H z，2 H )， 6 · 4 5 ( s，2 H ) 2 H z，2 H )， 3 H z ，2 H )， 4 H ) 3 H ) 3 H ) 0 (五重線，J=6 · 2Hz，2H)， 質譜（MALDI — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 目十算 c 2 5 Η 2 8 N .!〇 9 S 2 ·· 5 9 3. 1 ( M + H )， 615·1(Μ+Ν3)，631·1(μ+Κ)。 貫驗値：5 9 3 · 1，6 1 5 · 0，6 3 〇 · 9。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 竇施例 3 -「 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一甲基一 3 —（2 — (N — (2 —羧基乙基）—N —苄 基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 根據實施例2 7之方式自實施例5 3步驟b製備之{ 3 -〔5—甲基—3—(2—(N—(2—乙氧基羰基乙基）—N— 苄基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽製備 主要化合物，產率9 7 %。 'H-NMR C 300MHz >DMS〇-de) 5 8 · 1 9 ( t 7 · 9 9 ( t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 248 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 B7 五、發明説明和6 ) 7.88(t，J=7.8Hz，lH)， 7 . 5 6 ( b r s，4H)， 7.34( m，5H)，6.74(s，lH)， 6.54(s，lH) ，6.51(s，lH)， 4 . 6 3 ( s，2 H )， 3.97(t，J=6.2Hz，2H)， 3.89(t，J=6.1Hz，2H)， 3.51(t，J=7.4Hz，2H)， 2.28(t，J=7.5Hz，4H)， 2 · 2 2 ( s，3 H )， 1 · 9 9 (五重線，J = 6 · 1 H z，2 H )。 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C27H32N4〇9S2: 6 2 1 · 2 ( Μ + Η )， 643.2 (Μ+ Na)。 實驗値：6 2 1 ·〇，6 4 2 · 9。 實施例6 2 I 3 -〔 5 —甲基一 3— (2 —（4 —(竣基甲基）六氫D比嗪— N - 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍 根據實施例2 7之方式自實施例5 8步驟b製備之3 -〔 5 一甲基一 3 — (2 — (4 —（乙氧基瑞基甲基）六氬卩比嗪一 1 一 基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽製備主要 化合物，產率8 5 %。 ]Η — NMR (300MHz ，DMS〇一d6) δ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） •249- 499412 kl B7 五、發明説明#7 ) 1 1 · 1 2 ( S，1 Η )， 8.27(d，J = 7.9Hz，lH)， 8.18(d，J=7.9Hz，lH)， 8.〇8()t，J = 7.7Hz，lH)， 7.94(t，J=7.7Hz，lH)， 7 . 6 9 ( b r s，4H)， 6.76(s，lH)，6.51(s，lH)， 6 · 4 7 ( s，1 H )， 3.99(t，J=6.2Hz，2H)， 3.90(t，J=6.3Hz，2H)， 3 . 4 3 ( b r s，6H)， 3.25(b 口 s，4H)，2.22(s，3H)， 2.〇2(五重線，J=6·2Hz，2H)， 質譜（MALD I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C 2 3 Η 3 ! N 5 〇 9 S 2 ·· 5 8 6 .2 ( M + H )， 6〇8.1(M+Na)。 實驗値：5 8 6 · 2，6 0 8 · 0。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 3 3— [5 -甲基一 3— (2 -（4 一（2 —吼卩定基）六氣批嗪基 磺醯基）苯基擴醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a ) N，N‘ —雙—（第三丁氧基羰基）—3 —〔 5 —甲基— 3 -（ 2 -（ 4 — ( 2 -吡啶基）六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯 氧基）苯氧基〕丙氧基胍：根據實施例2 0步驟h之方式自1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 250 _ 499412 A7 B7 五、發明説明) (2 -吡啶基）六氫吡嗪製備主要化合物，產率6 7 %。 'H-NMR (300MHz j CDC la) δ 9 · Ο 8 ( s，1 Η )， 8.28(dd，lH，J 二 7·9，1·3Ηζ)， 8 · 1 6 ( m，2 Η )， 7.81(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 7 · 6 8 ( m，2 Η )，7 · 4 8 ( m，1 Η )， 6 · 6 1 ( m，4 Η )， · 6.51(t，lH，J = 2.1Hz)， 4 · 1 8 ( m，2 H )， 3.94(t，2H，J = 6.2Hz)， 3 · 6 3 ( m，4 H )，3 · 4 8 ( m，4 H )， 2.23(s，3H)，2.10( m，2H)， 1.49(s，18H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b) 3 —〔5 —甲基—3 — (2 — (4— (2 —批陡基）六 氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：根 據實施例2 0步驟1之方式自先前步驟製備之N，N ‘ 一雙一 (第三丁氧基羰基）一3 —〔5 —甲基—3 — (2 —（4 一（2 -吡啶基）六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基 胍製備主要化合物，定量產率（不加層析純化）。 1 Η - N MR (3〇〇MHz » CDC I3/CD3OD) 5 8.33(d，lH，J=6.9Hz)， 8.20(dd，lH，J=7.8，l.lHz)， 8.11(dd，lH，J=6.0，1.5Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_之51 499412 A7 B7 五、發明説明09 ) 7.90(m，2H)，7.78( m，lH)， 7.〇6(d，lH，J=8.9Hz)， 6.93(t，lH，J = 6.6Hz)， 6 · 6 3 ( m，2 Η )， 6.5〇（t，lH，J = 2.1Hz)， 4.〇6(t，2H，J=6.0Hz)， 4.〇l(t，2H，J = 5.9Hz)， 3.89(m，4H)，3.60( m，4H)， 2 · 2 8 ( s，3 H )， 2 · 1 0 (五重線，2 H，J = 5 · 9 H z )。 質譜（MALD I — TO F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C26H32Ne〇7S2: 6 0 5 · 2 ( Μ + Η )， 627.2(M + Na)。 實驗値：6〇5 ·〇，6 2 7 . 1 。 實施例6 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -〔5 —甲基一 3 —（2 —（4 一苯基六氫吡嗪基磺醯基）苯 基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a ) N，n‘—雙-(第三丁氧基羰基）—3 —〔 5 —甲基― 3-（2-（4一苯基六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧 基]尉氧基胍：根據實施例2 0步驟h之方式自1 -苯基六氫吼 嗪製備主要化合物，產率4 0 %。 'H-NMR (300MHz ^ CDC la) δ 9 ·〇 8 ( s ，1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明红0 ) 8.28(dd，lH，J = 7.9，1.3Hz)， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8· 19 (dd，1H，J=7.9，1 ·4Ηζ) ， 7.81(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 7.69 (m，2H)，7.27(m，4H)， 6.89(m，3H)，6.58(br s，2H)， 6 · 5 2 ( t，1 H，J = 2 · 1 H z )， 4.18(t，2H，J = 6.2Hz)， 3.94(t，2H，J = 6.2Hz)， 3 . 5 3 ( m，4 H )，3 · 2 4 ( m，4 H )， 2 . 2 4 ( s，3 H )， 2 · 1 0 ( m，2 H )， 1.49(s，18H)。 b) 3 —〔5 —甲基一 3 —（2 — (4 —苯基六氫吡嗪基磺 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：根據實施例 2 0步驟1之方式自先前步驟製備之N，N‘一雙—（第三丁氧 基羯基）—3 -〔5 -甲基一 3 -（2 -（4 一苯基六氫吡嗪基 磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍製備主要化合物，定 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化 純 析 層 加 不 .—\ 率 產 量 Z Η Μ ο ο 3 κίν R Μ Ν I Η
C D C δ D 〇 3 D c 8 8 7 7 7 3 9 8 7 4 4 3 4 Η Η Η Η Η IX IX ι—I r—Η CX1 d dmt d 7 7 ζ ζ Η Η 3 6 ζ ζ Η Η 4 7 7 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-253 499412 A7 B7 五、發明説明红1 ) 7.50(m，3H)，6.64(s，1H)， 6.57(s，1H)，6.53(s，1H)， 4.〇3(m，18H)，3.67(m，4H)， 2.2 6(s，3H)，2.12(m，2H)。 質譜（MALD I — T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C27H33N5〇7S2: 604.2 (M + H)， 626.2(M+Na)。 實驗値：6 0 4 · 2，6 2 6 · 3。 實施例6 5 3 -〔5 -甲基一 3— (2— (4 —苄基六氫吡嗪基磺醯基）苯 基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a ) N，N‘一雙一（第三丁氧基羰基）—3 —〔 5 —甲基一 3-（2-（4一爷基六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基胍：根據實施例2 〇步驟h之方式自1 -苄基六氫吡 嗪製備主要化合物，產率7 5 %。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 XH-NMR (300MHz vCDCla) 5 9.〇8(s，1H)，8.21( m，lH)， 8.17(dd，lH，J=6.6，1.4Hz)， 7.78(td，lH，J=7.7，1.5Hz)， 7 · 7 〇（s，1 H )， 7.66(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 7 · 2 8 ( m，5 H )，6 . 5 7 ( m，2 H )， 6.51(t，lH，J = 2.1Hz)， -254- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明私2 ) 4.18(t，2H，J=6.2Hz)， 3.94(t，2H，J=6.2Hz)， 3.5 2 (br s，2H)，3.4 0(br s，4H)， 2 . 5 3 ( b r s，4H)，2.23(s，3H)， 2.08(m，2H)，1.49(s，18H)。 b) 3 —〔5 —甲基一 3 —（2— (4 —苄基六氫吡嗪基擴 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：根據實施例2 〇步驟1之方式自先前步驟製備之N，N‘ —雙一（第三丁氧基 鑛基）—3 —〔5—甲基—3 — (2 — (4 —卡基/、氣〇比嗦基石黃 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍製備主要化合物，定量 產率（不加層析純化）。 'H-NMR (300MHz ^ CDC la/CDaOD) 5 8.26(d，lH，J=7.6Hz)， 8.16(d，lH，J 二 7·7Ηζ)， 7 · 9 1 ( m，1 Η )，7 · 7 8 ( m，1 Η )， 7 · 6 0 ( ηι，2 Η ) ，7 · 4 4 ( m，4 Η )， 6.62(s，1H)，6.5 4(s，1H)， 6.48(s，lH)，4.32(s，2H)， 4.00(m，2H) ，3.66(m，2H)， 3.49(m，2H)，3.13( m，2H)， 2 · 2 4 ( s，3 H )，2 · 1 0 ( ni，2 H )。 質譜（MALD I - T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C28H35N5〇7S2: 618 . 2 ( Μ + Η )。 實驗値：6 1 8 · 2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 ^1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -255 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明紅3 ) 實施例6 6 3 —〔5 —甲基一 3 —（2— (4— (2 —甲氧基苯基）六氫吡 嗪基擴醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a ) N，N‘一雙一（第三丁氧基羰基）一3_〔 5 —甲基一 3-（2—（4一（2—甲氧基苯基）六氫吡嗪基磺醯基）苯基 磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍：根據實施例2 〇步驟h之方式自 1 一（ 2 —甲氧基苯基）六氫吡嗪製備主要化合物，產率7 9 %。 'H-NMR (3〇〇MHz » CDC 13) ό 9 .〇 9 ( s，1 Η )， 8.24(dd’lH，J=7.9，1.3Hz)， 8.21 (dd，1Η，J=8.0，1 ·4Ηζ)， 7.81 (td? 1Η» J— 7.7 ? 1 -4Hz)， 7.69(m，2H)，7.02( m，lH)， 6·90(πί，3Η)，6.59( m，2H)， 6.53(1: ’1H，J = 2.1Hz)， 4· 18 (t ’2H，J = 6.2Hz)， 3*95 (t y 2 K ^ ] = 6 . 2 1Λ z ) 1 3.83(s，3H)，3.55(m，4H)， 3 · 1 3 ( b r t，4H，J=4.8Hz)， 2 · 2 4 ( s，3 H )， 2.1〇(五重線，2^1，：[ = 6.2112)， 1.49(s，18H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -256- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7
五、發明説明炎54 .) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b) 3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（4 — (2 —甲氧基苯 六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸 鹽：根據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備之N，N‘一 ^ (弟二丁氧基羯基）一3 —〔 5 —甲基一 3 — (2 — (4 — < 2 -甲氧基苯基）六氫吼嗪基磺酿基）苯基磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基胍製備主要化合物，產率3 3% (不加HC 1 -甲醇 酸化）。 NMR (300MHz，CDC I" 5 8 · 2 1 ( m，· 2 Η )， 7.81 (t，1Η，J=7.5Hz)， 7.69(t，lH，J=7.5Hz)， 7·00(ηι，1Η)，6.89( m，3H)， 6.58(s，2H)，6.53(s，1H)， 3.95( m，4H)，3.8 2(s，3H)， 3 · 5 3 ( m ’ 4 H )，3 · 1 1 ( m，4 H )， 2 · 2 2 ( s，3 H )，2 · 0 3 ( m，2 H )， 質譜（MALD I - T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 計算 C 2 8 Η 3 5 N 5 〇 8 S 2 ·· 6 3 4 · 2 ( Μ + Η )， 656·2 (M+Na)。 實驗値：6 3 4 · 2，6 5 6 · 3。 實施例6 7 3 -〔5 —甲基一3 — (2 — (N — (2—氰基乙基）一N — (2 -呋喃基甲基）胺基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） A7 B7 五、發明説明的5 ) a) N，N -雙一（第二丁氧基幾基）—3_〔 5 —甲基— 3-（2-(N-(氰基乙基）(2—呋喃基甲基）胺基 擴醒基）苯基賴氧基）苯氧基〕丙氧顏：根據㈣例2 〇步 驟h之方式自3—(糠基胺基）丙晴製備主要化合物，產率 4 9%。 'H-NMRCSOOMHz^CDcia)^ 9 · 0 8 ( s，1 Η )， 2 9 ( d d，1 Η 1 6 ( d d，1 Η 7 9 ( m，1 Η ) J=7.9，l.4Hz)， J = 7 · 8 v 1 . 5 Η z )， 7 . 7 〇 ( m , 2 Η )， 33(t，lH，J = 1.3Hz)， 6 〇（m，1 Η )，6 · 5 7 ( m，1 η )， 52(t，lH，J = 2.lHz)， 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 32(m’2H) ’4.65 (s，2H)， 18(t，lH，J = 6.2Hz), 3-94 (t ,2H,J = 6.2Hz)， 3.65(m，2H)，2.55( m，2H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 · 2 4 ( s，3 H )， 2 · 1 0 (五重線，2 H，J = 6 · 2 H z )， 1 . 4 9 ( s，1 8 H )。 t) 3 —〔5 —甲基一 3— (2— (N— (2 —氰基乙基） 一 N — ( 2 —呋喃基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基胍：根據實施例2 0步驟i之方式自先前步驟製備之 N，N‘ —雙一（第三丁氧基羰基）—3 —〔 5 —甲基一 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_之58 499412 A7 B7 五、發明説明^56 ) (2— (Ν— (2 —氰基乙基）一 Ν —（2 —呋喃基甲基）胺基 磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍製備主要化合物，產 率4 2 % (不以H c 1 —甲醇酸化）。 'H — NMR (300MHz，CDC13) 5 8.23(dd，lH，J=7.9，1.3Hz)， 8.14(dd，lH，J = 7.9，1.4Hz)， 7.76(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 7.67) td，lH，J=7.7，1.3Hz)， 7.29(t，lH，J = 1.3Hz)， 6.56( m，2H)，6.51( m，lH)， 6 · 2 8 ( m，2 H )，（ 4 . 6 1 ( s，2 H )， 3.91 ( m，4 H )， 3.62(t，2H，J = 7.1Hz)， 2.53(t，2H，J=7.1Hz)， 2 · 2 0 ( s，3 H )， 2 . 0 〇（五重線，2 H，J = 6 · 1 H z )。 質譜（MALD I — TO F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 計算 C25H29N5〇8S2: 592· 2 ( Μ + Η )， 614.1(M+Na)。 實驗値：5 9 2 . 2，6 1 4 · 4。 t · 實施例6 8 3 - 1、5 -甲基—3 -（2 — (4 —甲基六氫吼嗪基擴醒基）苯 基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 •259- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明的7 ) a) N— 3·—〔（3 —羥基一5 -甲基）苯氧基〕丙氧基齡 醯亞胺：實施例20步驟c所製備之N - 3 -〔（苄氧基一 5 一 甲基）苯氧基〕丙氧基酞醯亞胺（9 · 19g，22 · 0 m m ο 1 )與1 〇 %碳上IE ( 5 1 6 m g )於四氫呋喃（1 〇 〇 m 1 )與乙醇（1 〇 〇 m 1 )中之混合物於室溫下於氫（氣球} 下攪拌3小時。以C e 1 i t e過濾移除催化劑，濾液濃縮’殘 留固體以冷甲醇碾製產生主要化合物之淡黃色固體（5 · 7 2 g，7 9 % )。 'H — NMR (300MHz ， CDC 13/CD3〇D)占 7 . 8 3 ( m v 2 Η )，7.77( m，2H)， 6.26( m，3H)， 4.4〇（t，2H，J=6.3Hz)， 4.17(t，2H，J=6.2Hz)， 2 · 2 3 ( m，5 H )。 b) 3 —〔5 —甲基—3 —（2 —氯磺醯基）苯基磺酶氣 基）苯氧基〕丙氧基酞醯亞胺：實施例2 0步驟g製備1 ’ 苯二磺酸酐（1 · 7 4 g，7 · 9 1 m m ο 1 )、先前步驟製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C请先閱讀背面之注意事項蒋填寫本頁) 3 -〔（3 —羥基—5 -甲基）苯氧基〕丙氧基酞醯亞胺 (2 · 5 9 m g，7 · 9 2 m m ◦ 1 )、及 N，N —二異丙基乙 胺（1 · 4 0 m 1，8 · 0 5 m m ο 1 )於無水二氯甲烷（ 1 0 Q m 1 )中之混合物於室溫下於氫（氣球）下攪拌1 8小 時。添加草醯氯（1 · 4 m 1，1 6 · 0 m m ο 1 )及N，N -二甲基甲醯胺（〇 · 〇 2 m 1 )，反應再於室溫下攪拌4小時。 濃縮溶液，殘留物以快速層析純化（二氯甲烷）產生主要化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）_ 260 - 499412 Α7 Β7 五、發明説明匕8 ) 之白色固體（3 · 3 1 g，7 4 % ) 'H- NMR (300MHz，CDC13) (5 8.48(dd，lH，J=7.6，1.7Hz)， 8.25(dd，lH，J=7.5，1.8Hz)， 7.9〇（m，4H)， · 7.77(m，2H)， 6 · 6 6 ( m，1 H )， 6 . 6 2 ( b r s，lH)， 6.53(t，lH，J = 2.2Hz)， 4.37(t，2H，J = 6.1Hz)， 4.13(t，2H，J = 6.1Hz)， 2 · 2 7 ( s，3 H )， 2 · 1 9 (五重線，2 H，J = 6 . 1 H z )， 質譜（MALD I — T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） P m c 2 7 Η . , N 5 Ο 7 S 2 ： 5 8 8 . 0 ( M + N a )。 實驗値：5 8 8 . 2。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c) 3 -〔5 —甲基一 3 — (2 — (4 —甲基六氫吡嗪基磺 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基酞醯亞胺：先前步驟製備 之3 -〔 5 —甲基一 3 —（ 2 -氯擴醯基）苯基磺醒氧基）本氧 基〕丙氧基酞醯亞胺（1 8 1 m &，0 · 3 2 m m ◦ 1 ) 、1 一 甲基六氫D比嗪（3 4 m g，0 · 3 4 m ηι ο 1 )及N ’ N — 一異 丙基乙胺（0 · 0 6 m 1 ，0 · 3 5 m m 〇 1 )於 C Η 2 C 1 2 (1 0 m 1 )中之混合物於室溫下於氮（氣球）下攪拌4小時ύ 濃縮溶液，殘留物以快速層析純化（於二氯甲院中2 · 5 %至5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 261 · 499412 A7 B7 五、發明説明红9 ) %甲醇）產生主要化合物之白色固體（1 6 lmg，8 0%) !H-NMR (300MHz > CDC Is) δ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 8 • 2 4 ( d d 1 Η 1 J 7 • 9 1 • 3 Hz ) 8 • 1 9 ( d d j 1 Η J J = 7 • 9 ， 1 • 4 Hz ) 7 • 8 4 ( m j 2 Η ) y 7 • 7 7 ( m 3 Η )， 7 • 6 8 ( t d j 1 Η J = 7 • 7 ， 1 • 3 Hz ) 6 • 6 2 ( b r s ， 1 Η ) 6 • 5 9 ( b r s 1 Η ) j 6 • 5 1 ( t 1 Η， J - 2 • 2 Η Z ) 4 • 3 6 ( t 2 Η， J - 6 • 2 Η Z ) ， 4 1 〇 ( t 2 Η， J = 6 • 1 Η Z ) 1 3 • 4 〇 ( m 4 Η ) > 2 • 4 7 ( b r t ， 4 Η > J - 4 • 9 Η ζ )， 2 • 2 8 ( s > 3 Η ) > 2 • 2 5 ( s j 3 Η ) 2 參 1 8 ( 五 重 線 ，2 Η J 二 6 • 1 Η ζ ) O d ) 3 — [ 5 一甲 基 一 3 — ( 2 — ( 4 — 甲基 r . 氫 吡 嗪 基 磺 醯 基 ) 苯 基 磺 醯 氧 基） 苯 氧 基 ] 丙 氧 基 胺 : 先 前步 .驟 製 備 之 3 — r 5 — 甲 基 — 3 一 (2 — ( 4 — 甲 基 一丄』 氫 吡 嗪 基擴 丨醯 基 ) 苯 基 磺 醯 氧 基 ) 苯 氧 基 ] 丙氧 基 酞 醯 亞 胺 ( 1 5 6 m g， 0 • 2 5 m m 〇 1 ) 及 4 0 %甲 基 胺 水 溶 液 ( 1 • 5 0 ml 2 1 • 5 m m 0 1 ) 於四 氫 呋喃 ( 5 m 1 ) 及乙 1醇 ( 5 ml ) 中之 混 合物 於 室 溫 下 攪 拌 4 小時。 濃 縮 溶 液 殘 留 〖物 丨以快 :速層析 純 化 ( 於 一 氯 甲 烷中之 1 0 % 甲醇 ) 產 生 漿 液 > 其 .次 :溶 :於二 :乙 醚 中 過 濾 並 濃 縮 產 生主 要 化合 物之 澄 淸 油 ( 1 1 3 m g 1 9 1 % ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 262 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 A7 B7 五、發明説明紅o ) iH — NMR (300MHz ， CDC 13/CD3〇D) 5 8.22(dd，lH，J=7.9，i.3Hz)， 8.18(dd，lH，J = 7.9，i.4Hz)， 7.83(td，lH，J=7.7，i.4Hz)， 7.7〇（td，lH，J=7.7，i.3Hz)， 6 . 6 0 ( b r s，lH)， 6 . 5 6 ( b r s，lH)， 6.53(t，lH，J 二 2·1Ηζ)， 3.93(t，2H，J 二 6·3Ηζ)， 3.80(t，2H，J = 6.2Hz)， 3 · 4 1 ( m，5 Η )， 2 . 5 Ο ( b r t，4H，J=4.9Hz)， 2-3〇（s，3H)，2.24(s，3H)， 2.〇◦(五重線，2H，j=6.2Hz)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 e) 3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（4 一甲基六氫批嗪基石黃 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：先前步驟製備 之3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（4 —甲基六氫吡嗪基磺醯基） 苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胺（113mg，0 · 23 m m ο 1 )及1 Η —吡唑一 1 —羰基脒鹽酸鹽（6 2 m g， 〇· 4 2 m m ο 1 )於無水N，N —二甲基甲醯胺（1 〇 m 1 ) 中之混合物於室溫下於氮（氣球）下攪拌1 8小時。溶液於高度 真空下加熱濃縮，殘留物以快速層析純化（於二氯甲烷中1 〇 % 至2 0 %甲醇），溶於二氯甲烷中，過濾並濃縮產生主要化合物 (105mg，80%)之白色固體。 -263- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明扣1 ) "H — NMR (300MHz，CDC I3) δ 8 · 2 〇（m，2 Η )， 7.83(td’lH，J=7.7，1.3Hz)， 7.70(td，lH，J=7.7，1.2Hz)， 6.59(m，2H)，6.52( m，lH)， 6 · 2 8 ( m，3 H )， 4.〇4(t，2H，J = 5.8Hz)， 3.96(t，2H，J = 5.8Hz)， 3.43(m，4H)，2.33(s，3H)， 2.23(s，3H)，2.00( m，2H)。 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C22H31N5〇7S2:542.2(M + H)， 564.2(M+Na)。 實驗値：5 4 2 · 3，5 6 4 · 3。 實施例6 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) {3 —〔5 —甲基一3 —（2 — (N —乙基—N — (1—苄基― 3 -吡咯啶基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基} 胍二鹽酸鹽 a) N— {3 —〔5 —甲基一3 —〔 （2— (N —乙基一N -（，1 一苄基一 3 -吡咯啶基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基}胺：根據實施例6 8步驟c之方式自1 一苄基一 3 -（乙基胺基）吡咯啶製備主要化合物，產率9 8 %。 1 — NMR(300MHz ，CDC13) ά 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499412 A7 B7 __ 五、發明説明知2 ) 8 . 3 6 ( b r s，lH)， 8.13(d，J = 7.7Hz，lH)， 7.75-7.86 (m^ *5 Η)， 7.68(t，J=7.8Hz，lH)， 7.34- 7.57(m，5H)， 6.62(s，1H)，6.56(s，1H)， 6 · 5 1 ( s，1 H )， 4.36(t，J=6.1Hz，2H)， 4 · 1 0 ( m，4 H )， 3.50 — 4.16 (m，4H)， 2.31 (m，lH)，2.24(s，3H)， 2 · 1 7 (五重線 j = 6 · 1 H z，2 H )， 1 . 6 2 ( m，4 h )， 1.26(t，j=7.iHz，3H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) N— {3 —〔5 —甲基一3 —〔 （2 —（N —乙基一 N -（1 一苄基一 3 一吡咯啶基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基〕胺：根據實施例6 8步驟d之方式自先前步驟製 備之N— {3 —〔5 —甲基一3 —〔（2— (N —乙基一N — (1 一；基一 3 —吡咯啶基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基丨胺製備主要化合物，產率8 3 %。 (3〇〇MHz ， CDC 13) ά 8.26(d，j=7.9Hz，lH)， 8.12(d，j=7.9Hz，1H)， 7.73(t，J=7.7Hz，lH)， -265- (请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（2!0><297公楚） 499412 B7 五、發明説明会63 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 . .6 1 ( t J = 7 • 7 Η ζ 1 Η ) 5 7 . ，2 6 ( m 5 H ) j 6 • 5 7 ( s ， 3 Η ) 5 . ,3 7 ( b r s 2 Η ) ， 4 • 5 6 (b r s 7 1 Η ) 1 3 ,9 1 ( t J - 6 • 3 Η ζ 2 Η ) 3 . ,7 8 ( t J - 6 • 2 Η ζ j 2 Η ) y 3 · .5 7 ( m 4 H ) 2 • 8 0 ( m ， 1 Η ) j 2 · ,6 9 ( m 1 H ) ， 2 • 5 0 ( m , 1 Η ) ， 2 · ,2 2 ( s 3 H ) 1 . .9 6 ( 五 重 線 ， J 6 • 2 Η z ，2 Η ) 5 1 . .8 5 ( m 1 H ) 1 • 6 2 ( b r S y 2 Η ) j 1 . 2 2 ( t J = 7 • 1 Η ζ 3 H ) ο C ) N — { 3 — ( 5 — 甲 基 — 3 -〔 (2 — ( N — 乙 基 — Ν — 1 (1 — 苄 基 — 3 — 吡咯啶 基 ) 胺 基 磺醯 基） 苯 基 擴 醯 氧 基 ) 苯 氧基〕 丙 氧 基 ] 胍 二 鹽 酸 丨鹽 : 根 據 實 施例 1步 驟 f 之方式 白 先 刖 步驟製 備 之 N — { 3 — [ 5 — 甲 基 — 3 - 〔（ 2 — ( N — 乙 基 — N - -( 1 — 苄 基 — 3 — 吡咯啶 基 ) 胺 基磺 釀基 ) 苯 基 磺 醯 氧 基 ) 苯氧基 ] 丙 氧 基 ] 酞 醯 亞 胺 胺 製 備 主 要化合物 產 率 8 3 % 〇 1 Η --N M R ( 3丨 〇( 3 Μ Η : ζ ，D Μ S〇- -d 6 ) 1 ] L ·. 1 5 ( b r s 2 Η ) j 8 . .1 8 ( d J - 7 • 8 Η ζ ， 1 Η ) j 8 I .i 4 ( d ϊ J - 7 • 8 Η ζ 1 Η ) 8 .0 0 ( t J = 7 • 6 Η ζ y 1 Η ) ， 7 • 8 8 ( t J = 7 7 Η ζ y 1 Η ) 7 . 6 8 ( b r s，4H) ，7.38( m，5H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -266- 499412 Μ --^_______ Β7_ _ 五、發明説明的4 ) 6 * 7 4 ( s ^ 1 Η )，6·52"，1Η)， 6,48(s，iH)，4.66(br s，lH)， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 · 〇 4 ( m，1 Η )， 3，97(t，J=6.3Hz，2H)， 3，89(t，J=6.3Hz，2H)， 3 · 5 〇（ηι，2 Η )， 2 · 7 5 - 3 · 2 Ο ( m，5 Η )， 2 * 2 1 ( s ^ 3 Η )，2.13( m，2H)， 2 · 〇 1 (五重線，J = 6 · 2 H z，2 H )， ^10(1^1=6. 9Hz^3H)» 質譜（MALD I — T〇F , α —氰基苯基丙烯酸基質） 日十算 C3〇H39N5〇7S2: 646 · 2 ( Μ + Η )。 實驗値：6 4 6 .〇。 實施例7 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 —〔5 —甲基一3— (2— (Ν —苄基—Ν — (2 — (Ν，Ν -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基胍二鹽酸鹽 a) Ν— {3 —〔5 —甲基一 3 —〔（2 -（Ν —卡基—Ν 一（2— (N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯 氧基）.苯氧基〕丙氧基丨敝酿亞胺：根據實施例6 8步驟c之方 式自N‘ —苄基—N ’ N —二甲基乙二胺製備主要化合物，產态 10 0%。 'H-NMR (300MHz ^ CDCla) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）-267 - 499412
經濟部中央標準局員工消費合作社印I A7 B7五、發明説明《65 ) 8.26(d，J = 7.8Hz，lH)， 8.18(d，J=7.8Hz，lH)， 7.83( m，2H)，7.76( m，2H)， 7.67(t，J=7.6Hz，lH)， 7.32(m，5H)，6.62(s，2H)， 6.55(s，lH)，4.63(s，3H)， 4.35(t，J = 6.3Hz，2H)， 4.1〇（t，J=6.1Hz，2H)， 3.65(t，J=6.8Hz，2H) ， 2.55(t，J=6.8Hz，2H)， 2 . 3 3 ( s > 6 H )，2.25(s，3H)， 2.17(五重線，J=6.2Hz，2H)。 b) N — {3 —〔5 —甲基一3 —〔（2— (N — 苄基一N —(2 -（N，N —二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯 氧基）苯氧基〕丙氧基}胺：根據實施例6 8步驟d之方式自先 前步驟製備之N —丨3 —〔 5 —甲基—3 —〔（2 —（N -苄基 一 N -（ 2 — ( N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基 磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}酞醯亞胺製備主要化合物，產率 9 5%。 'H-NMR (300MHz ^ CDCla) δ 8.36(d，J=7.8Hz，lH)， 8.16(d，J=7.8Hz，lH)， 7 · 7 3 ( t，J = 7 · 7 Η z，1 H )， 7.63(t，J=7.7Hz，lH)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -268- 499412 A7 B7 五、發明説明如6 ) 7 . 6 . 4 . 3 . 9 2 ( t 3 . 7 8 ( t 3 . 3 8 ( t 2 6 ( t 2 3 ( s 1 ( m ， 5 Η ) ，6 · ,62 (s，1 Η )， 9 ( s ， 2 Η ) ，5 . .37 (b r s，2 H ) 8 ( s ? 2 Η ) ， 3 H z，2 H )， 2 H z，2 H )， 0 H z，2 H )， 1 H z，2 H )， 2 · 0 6 ( s，6 H )， 6 · 2 H z，2 H )。 c) 3 —〔5—甲基一3 — (2 —（N —苄基一N — (2 — (N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽：根據實施例1步驟f之方式自先前步 驟製備之N -丨3 —〔5 —甲基一 3 —〔（2 —（N —苄基—N 一（2 -（N，N —二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯 氧基）苯氧基〕丙氧基}胺製備主要化合物，產率7 6%。 'H-NMR(300MHz ^DMSO-de) ά 2 J 二 7 J = 7 3 H ) • 9 9 (五重線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 1 . 9 8 ( b r s，2H) 8.18(t，J=7.7Hz 8.16(d，J=7.7Hz 7.96(t，J = 7.7Hz 7.89(t，J 二 7.7Hz 7 . 6 9 ( b r s，4H)， 7 · 3 4 ( m，5 H ) ，6 · 7 1 H )， 1 H )， 1 H )， 1 H )， (s ，1 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -269- 499412 A 7 B7 五、發明説明如7 ) 4 · 6 4 ( s，2 Η )， 3.98(t，J=6.2Hz，2H)， 3.89(t，J=6.3Hz，2H)， 3.69(t，J = 7.1Hz，2H)， 2 . 8 5 ( b r s，2H)， 2.51(s，6H)，2.22(s，3H)， 2 · 0 1 (五重線，J = 6 · 3 H z，2 H )， 質譜（MALD I - T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C 2 « Η 3 7 ·Ν 5 〇 7 S 2 : 6 2 0. 2 ( Μ + Η )， 642.2(M+Na)。 實驗.値：620.2，642.1。 實施例7 1 {3 —〔5 —甲基一3 — (2 - (N —甲基一N — (1—甲基一 4 -六氫吡啶基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧 基丨胍二鹽酸鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印I a) N — { 3 —〔5 —甲基一3 —〔 （2— (N —甲基一N -（1 一甲基一 4 一六氫吡啶基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基） 苯氧基〕丙氧基}酞醯亞胺：根據實施例6 8步驟c之方式自1 -甲基一 4 一（甲基胺基）六氫吡啶製備主要化合物，產率9 6 %。 'H- NMR(300MHz，CDCl3) 5 8.3 3(d，J=7.8Hz，lH)， 8.14(d，J=7.9Hz，lH)， -270- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 7 7 、發明説明会68 (m s s 3 Η ) J = 7 1 Η ) 1 Η ) 4 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 __Β7_ 7 · 7 8 ( m，3 Η ) 6 Η ζ，1 Η )， 6 · 5 4 ( s，1 Η ) 4 · 6 1 ( m，1 Η ) 1 Η ζ，2 Η )， 1 Η ζ ，2 Η )， —φ—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 92 9 5 7 (m 2 Η ) J = 12.〇Hz，2H)， s，3 Η )，2 · 7 4 ( s，3 Η )， m，2 Η )，2 · 2 4 ( s，3 Η )， 五重線，= 6 · 1 Η ζ，2 Η )， 1 · 9 9 ( m，2 Η )。 b) Ν — {3 —〔5 —甲基一3 —〔 （2— (Ν —甲基—Ν 〜（1 一甲基一 4 一六氫吡啶基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基） 苯氧基〕丙氧基丨胺：根據實施例6 8步驟d之方式自先前步驟 衣:備之 N — {3 —〔5 —甲基一3 —〔（2 —（N — 甲基一 N 一 (1 -甲基一 4 —六氫吼卩定基）胺基擴醒基）苯基磺醯氧基）本 氧基〕丙氧基}酞醯亞胺製備主要化合物，產率8 8%。】H- NMR(300MHz，CDCl3)5 8.3〇（d，J=7.9Hz，lH)， 7 8 · 1 3 ( d，J 二 7 7.78(t，J=7 7 · 6 4 ( t，J = 7 6 · 5 8 ( s ，1 H ) 9 Η z，1 H )，6 Η z，1 H )，6 Η z，1 H )，6 · 5 6 ( s ，1 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ ^1 499412 A7 B7__ 五、發明説明幻9 ) 6.54(s，lH) ，5.36(br s，2H)， 4 · 0 6 ( m，1 H )， 3.91(t，J=6.3Hz，2H)， 3.79(t，J=6.2Hz，2H)， 2 . 9 0 ( m > 2 H ) ，2.83(s，3H)， 2.28(s，3H)，2.23(s，3H)， 2 . 1 1 ( m，2 H )， 1 · 9 9 (五重線，J = 6 · 1 H z，2 H )， 1 . 8 4 ( m，· 2 H )，1 · 6 8 ( m，2 H )。 c) N— {3 —〔5 —甲基一3 —〔 （2— (N —甲基一N 一（1一甲基一4一六氫吡啶基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基〕 苯氧基〕丙氧基}胍二鹽酸鹽：根據實施例1步驟f之方式自先 前步驟製備之N — { 3 —〔 5 —甲基一 3 —〔（2 — (N —甲基 — ( 1 一甲基一 4 一六氫吡啶基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）苯氧基〕丙氧基丨酞醯亞胺製備主要化合物，產率7 6%。 !H — NMR (300MHz ，DMS〇一d6) ά 8.25(d，J=7.9Hz，lH)， 8.15(d，J=7.9Hz，lH)， 8.〇2(t，J=7.6Hz，lH)， 7.89(t，J=7.7Hz，lH)， 7 . 3 7 ( b r s，4 H )， 6.75(s，lH)，6.53(s，lH)， 6 · 4 7 ( s，1 H )， 4 ·〇 7 ( m ， 1 H )， -272- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 499412 A 7 B7 五、發明説明ho ) 3.97(t，J = 6.3Hz，2H)， 3.87(t，J = 6.3Hz，2H)， 3.22( m，2H)，3.17(s，3H)， 2 · 7 9 ( s，3 H )， 2.72(t，J = 12.0Hz，2H)， 2 · 2 2 ( s，3 H )， 1 · 9 9 (五重線，J = 6 · 3 H z，4 H )， 1 · 6 〇（m，2 H )。 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C21H35N5〇7S2: 570.2 ( Μ + Η )， 592.2(M + Na)。 實驗値：5 7〇· 1 ，5 9 2 . 1。 實施例7 2 3 —〔5 —甲基一 3 — (2 — (N-甲基一N — (3 —吡啶基甲 基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) N— {3 —〔5 —甲基一3 —〔 （2— (N —甲基一 N -（3 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基丨酞醯亞胺：根據實施例6 8步驟c之方式自3 -（甲基胺 基甲堪）批啶製備主要化合物，產率8 8 %。 1 Η —, N M R ( 3 〇 0 Μ H z，C D C 1 3 ) δ 8 · 5 6 ( m，2 Η )， 8.35(d，J=7.9Hz，lH)， 8.21(d，J=7.9Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明会71 7.69 — 7.86 (m，7H) 7 6 4 4 4 3 2 ( m 6 2 ( s 6 1 ( s 3 6 ( t 1 1 ( t 7 7 ( s 1 H ) 1 H ) 2 H ) J = 6 3 H ) 8 (五重線 6 · 6 4 ( s，1 H ) 6 · 5 4 ( s，1 H ) 1 H z，2 H )， 1 H z，2 H )， 2 · 2 6 ( s，3 H ) 6 · 1 H z ，2 H )。 b) 3 —〔·5 —甲基一3 —〔 （2 - (N —甲基一N — (3 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基 胺：根據實施例6 8步驟d之方式自先前步驟製備之N - { 3 -〔5 —甲基一3 —〔 （2 — (N —甲基一N —（3 —吡啶基甲 基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基丨酞醯亞胺製 備主要化合物，產率9 0 %。 4 — NMR (3〇0MHz ，CDC1 (5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 . 5 6 ( m 8 . 3 4 ( d 8 . 2 0 ( d 7 · 8 1 ( t 7 . 7 0 ( t 7 . 3 2 ( m 6 . 5 8 ( s 4 . 6 0 ( s 3 . 9 3 ( t 2 H ) J 二 7 J = 7 J = 7 J = 7 1 H ) 1 H ) 2 H ) J 二 6 9 H z，1 H )， 9 H z，1 H )， 7 H z，2 H )， 7 H z，1 H )， 6 · 6 0 ( s，1 H ) 6 · 5 7 ( s，1 H ) 3 H z ，2 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 274 _ 499412 ΑΊ Β7 五、發明説明έ72 ) 3.78(t，J=6.1Hz，2H)， 2.77(s，3H)，2.24(s，3H)， 2.〇〇（五重線，J=6.2Hz，2H)。 c) 3 —〔5 —甲基一3 —〔 （2— (N —甲基一N— (3 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基〕苯氧基〕丙氧基胍 二鹽酸鹽：根據實施例1步驟f之方式自先前步驟製備之3 -〔5 —甲基一3 —〔 （2 —（N —甲基一N —（3 —吡啶基甲 基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胺製備主要化 合物，產率7 6 %。 'H-NMR (3〇〇MHz ^DMSO-de) 5 8.78(t，J = 5.2Hz，2H)， 8 · 2 3 ( m，3 Η )， 8.〇6(t，J = 7.7Hz，lH)， 7.94(t，J=7.7Hz，lH)， 7.88(t，J=7.9Hz，lH)， 7 . 7 1 ( b r s，4H)，6.75(s，lH)， 6.55(s，lH)，6.51(s，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 · 7 2 ( s，2 H )， 3.99(t，J=6.3Hz，2H)， 3.9〇（t，J=6.4Hz，2H)， 2.88(s，3H)，2.22(s，3H)， 2 · 0 1 (五重線，；f = 6 · 4 H z，2 H )。 質譜（MALD I — T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C2 4H29N5〇7S2: 5 6 4. 2 ( Μ + Η )， -275- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 B7 五、發明説明卜3 ) 586.1(M+Na)。 實驗値：564.1，586.2。 實施例7 3 3 —〔 5 —甲基一3— (2— (N — 乙基一N — (2 — (N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基胍二鹽酸鹽 a) 3 —〔5 —甲基一3 —〔 （2 — (N —乙基一N— (2 -（N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基） 苯氧基〕丙氧基}酞醯亞胺：根據實施例6 8步驟c之方式自 N，N -二甲基一 N‘一乙基乙二胺製備主要化合物，產率 10 0%。 'H- NMR (300MHz，CDC 13) 5 8.27(d，J=7.9Hz，lH)， 8.18(d，J=7.9Hz，lH)， 7 . 7 .5 — 7 · 8 6 ( m，5 Η )， 7.69(t，J=7.7Hz，lH)， 6.61(s，lH)，6.58(s，lH)， 6 · 5 2 ( s，1 H )， 4.36(t，J=6.2Hz，2H)， 4.i〇（t，J = 6.1Hz，2H)， 3.81 ( b r s，2 H )， 3.45(q，J=7.1Hz，2H)， 3 . 0 0 ( b r s，2H)， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 鮮· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -276- 499412 kl B7 五、發明説明$74 ) 2.59(s，6H)，2.24(s，3H)， 2 · 1 7 (五重線，J = 6 . 1 Η z，2 Η )， 1.21(t，J=7.1Hz，3H)。 b) 3 —〔5 —甲基一3 —〔 （2 —（N —乙基一N— (2 一（N，N —二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基） 苯氧基〕丙氧基胺：根據實施例6 8步驟d之方式自先前步驟製 備之 3 —〔5 —甲基一3-〔 （2 — (N —乙基一N— (2 — (N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基}•酞醯亞胺製備主要化合物，產率9 7%。 iH- NMR (300MHz，CDC13) 5 8.3 2(d，J=7.9Hz，lH)， 8.15(d，J=7.9Hz，lH) ， 7.76(t，lH，J=7.7Hz，lH)， 7.63(t，J = 27.7Hz，lH)， 6.60(s，lH)，6.58(s，lH)， 6 · 5 7 ( s，1 H )， 5 . 3 9 ( b r s，2H)， 3.92(t，J=6.3Hz，2H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :3.78(t，J=6.1Hz，2H)， 3 · 4 9 ( m，4 H )， 2.46(t，J = 7.1Hz，2H)， 2.2 3(s，3H)，2.21(s，6H)， 1.99(五重線，J=6.2Hz，2H)， 1.16(t，J=7.1Hz，3H)。 -277- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明以5 ) C) 3 —〔5 —甲基一3 —（2 — (Ν — 乙基一Ν — (2 — (Ν，Ν -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽：根據實施例1步驟f之方式自先前步 驟製備之3 —〔5 —甲基一3— (2 — (N —乙基一 N— (2 — (Ν，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胺製備主要化合物，產率5 2 %。 'H-NMR (3〇〇MHz ^DMSO-de) (5 8.19( d，J=7.8Hz，lH)， 8.17(d，J = 7.8Hz，lH)， 8.〇3(t，J=7.7Hz，lH) ， 7.90(t，J=7.7Hz，lH)， 7 . 6 9 ( b r s，4H)， 6.75(s，lH)，6.53(s，lH)， 6 · 5 〇（s，1 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.98(t，J=6.2Hz，2H)， 3.9〇（t，J=6.3Hz，2H)， 3.78(t，J=7.0Hz，2H)， 3.44(q，J=7.1Hz，2H)， 3.30(t，J=7.3Hz，2H)， 、 2.7 9(s，6H)，2.22(s，3H)， 2.02(五重線，J=6.3Hz，2H)， l.〇9(t，J = 7.1Hz，3H)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C2;3H35N5〇7S2: 5 5 8 . 2 ( Μ + Η )， -278- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 499412 ΑΊ ___ Β7 五、發明説明々6 ) 580.2(M+Na)。 實驗値：5 5 8 · 2，5 8 Ο . 3。 實施例7 4 3 -〔5 —甲基一3 — (2 — (2 —（4 —嗎啉基）乙基胺基磺 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽 a) 3 —〔5 —甲基一3 — (2— (2— (4 —嗎啉基）乙 基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基酞醯亞胺：根據 實施例6 8步驟c之方式自4 一（ 2 —胺基乙基）嗎啉製備主要 化合物，產率9 6 %。 1H-NMR(300MHz>CDCl3)5 8.37(d，J=7.8Hz，lH)， 8.〇8(d，J=7.8Hz，iH)， 7·75 — 7.86 (m，5H)， 7.70(t，J=7.7Hz，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填{巧本頁) 6.6 8(s，1H)，6.63(s，1H)， 6.58(s，lH)，6.53(s，lH)， 4.36(t，J=6.1Hz，2H)， 4.11(t，J=6.1Hz，2H)， 3 · 8 9 ( m，6 H )， 3 . 4 8 ( m > 6 H )，2.24(s，3H)， 2.18(五重線，J = 6.1Hz，2H)， b) 3 —〔5 —甲基一3— (2 —（2 —（4 —嗎啉基）乙 基胺基磺酿基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胺：根據實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 97Q - 499412 A7 B7 五、發明説明々7 ) 68步驟d之方式自先前步驟製備之3 -〔5 —甲基一 3 — (2 一（2 -（4 一嗎啉基）乙基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧 基〕丙氧基酞醯亞胺製備主要化合物，產率9 6%。 'H-NMR (30 0 MHz > CDC 13) 5 8.36(d，J=7.8Hz，lH)， 8.06(d，J=7.8Hz，lH)， 7.81(t，J=7.7Hz，lH)， 7.66(t，J=7.7Hz，lH)， 6 . 6 8 ( s ^ 1 H )，6.60(s，lH)， 6.58(s，lH)，6.56(s，lH)， 3.90(t，J=6.1Hz，2H)， 3.79(t，卜 6.1Hz，2H)， 3 . 6 7 ( b r s，4H)， 3 . 1 4 ( b r s，2 H )， 2.36( m，6H) ，2.23(s，3H)， 1 . 9 9 (五重線，J = 6 · 2 H z，2 H )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c) 3 —〔5 —甲基一3— (2— (2— (4 —嗎啉基）乙 基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽：根 據實施例1步驟f之方式自先前步驟製備之3 -〔 5 -甲基一 3 一（2 — ( 2 -（ 4 一嗎啉基）乙基胺基磺醯基）苯基磺醯氧 基）苯氧基〕丙氧基胺製備主要化合物，產率6 0 %。 1 Η - NMR (300MHz ，DMS〇一d6) ό 8.2 8(d，J=7.8Hz，lH)， 8.11(d，J = 7.8Hz，lH)， -280- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明々8 ) 8.05(t，J = 7.7Hz，lH)， 7 . 9 5 ( b r s，lH)， 7.90(t，J = 7.7Hz，lH)， 7 . 7 2 ( b r s，4H)， 6 · 7 6 ( s，1 H )， 6.55(s，1H)，6.50(s，1H)， 3.98(t，J=6.3Hz，2H)， 3.91(t，J=6.3Hz，2H)， 3.79( m，4H)，3.25(br s，4H)， 3 . 1 7 ( m，4 H )，2 · 2 3 ( s，3 H )， 2 .〇 2 (五重線，J = 6 · 3 H z ，2 H )， 質譜（MALD I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C23H33N5〇8S2: 5 7 2.2 ( Μ + Η )， 594.2(M+Na)。 實驗値：5 7 2 · 3，5 9 4 · 4。 實施例7 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 —〔 5 —甲基一3— (2— (N —甲基一N— (2— (N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基胍鹽酸鹽 1) 3 —〔5 — 甲基一3 —（2 — (N —甲基一N — (2 — (N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基酞醯亞胺：根據實施例6 8步驟c之方式自N， N ’ N‘一三甲基乙二胺製備主要化合物，產率9 8%，不加以 -281 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明hg ) 定性而直接使用。 b) 3 —〔5 —甲基一3— (2〜（n — 甲基一N — (2 — (N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胺：根據實施例6 8步驟^之方式自先前步驟製備 之 3 —〔5 —甲基一3— (2 — 甲基—n — (2 — (N， N - ：：甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕 丙氧基駄醯亞胺製備主要化合物，產率6 6 %，不加以定性而直 接使用。 c) 3 —〔5 —甲基一3—（2 — (N —甲基一N — (2 — (N，N -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：3 —〔5-甲基一 3 — (2 — (N -甲 基—N -（2 —（N，N —二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯 基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胺（9 4 m g，〇 . 1 9 m m ο 1 )與1 Η -吡唑—1 —羰基脒鹽酸鹽（5 7 m g， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇· 3 9 m m ο 1 )於N，N —二甲基甲醯胺（8 m 1 )中之混 合物於室溫下攪拌1 8小時，之後於真空中濃縮。殘留物溶於稀 H C 1 ( Ρ Η 3 )，以二乙醚洗滌，以N a H C〇3水溶液鹼 化，並以C Η 2 C 1 2萃取。C Η 2 C 1 2層以Ρ Η 7緩衝劑及鹽 水洗滌，以N a 2 S〇4乾燥，並過濾。濾液以H C 1 -甲醇酸 化，濃縮產生主要化合物之白色固體（1 0 0 m g，9 2 % )。 1 Η -卜 N MR(300MHz，CDCl;《）5 8 · 2 0 ( m，2 Η )， 7.93(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 7.78(td，lH，J=7.7，1.2Hz)， -282- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明έ80 ) 6 · 6 2 ( m，2 Η )， 6.51(t，lH，J = 2.2Hz)， 4.〇5(t，2H，J=6.1Hz)， 3.99(t，2H，J=6.〇Hz)， 3.87(t，2H，J = 6.9Hz)， 3.44(t，2H，J=6.9Hz)， 3.〇4(s，3H)，2.96( s，6H)， 2.27(s，3H)，2.10( ni，，2H)， 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C22H:3 3N5〇7S2: 5 4 4 · 2 ( Μ + Η )。 實驗値：5 4 4 · 0。 實施例7 6 3 —〔 5 -甲基一3 —（ 2 — ( 4 —（吡咯啶一 1 一基）六氫吡 啶- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 a) 3 —〔5 —甲基—3 —（2— (4—(吡咯啶一1 — 基）六氫吡啶- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基 酞醯亞胺：根據實施例6 8步驟c之方式自4 一（ 1 —吡咯啶 基）六氫吡啶製備主要化合物，產率9 9 %，不加以定性而直接 使用。 I?) 3 —〔5 —甲基一3 —（2 —（4 —(吡咯啶一 1 — 基）六氫吼陡- 1 -基磺酿基）苯基購醯氧基）苯氧基〕丙氧基 胺：根據實施例6 8步驟d之方式自先前步驟製備之3 —〔 5 — 甲基—3 -（ 2 — (4 -（吼略陡一 1 —基）六氫哦π定一1 一基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
499412 Α7 Β7 五、發明説明知1 ) 磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基酞醯亞胺製備主要化合 物，產率6 6 %，不加以定性而直接使用。 c) 3 —〔5 —甲基—3 — (2 — (4 —（吡咯啶—1 — 基）六氫吡啶- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基 胍：根據實施例7 5步驟c之方式自先前步驟製備之3 -〔 5 -甲基一 3— (2 —（4 一（吼略陡—1 一基）六氫吼陡一 1 一基 磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胺製備主要化合物，產 率7 6 % (不以H c 1 —甲醇酸化）。 'H-NMR (300MHz ^ CDC la) (5 8.25(dd，lH，J=7.9，1.3Hz)， 8.17(dd，lH，J=7.9，1.4Hz)， 7.78(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 7.66(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 6 · 5 9 ( m，2 H )， 6.54(t，lH，J = 2.2Hz)， 3.92( m，6H)，2.93(m，2H)， 2.59( m，4H)，2.24(s，3H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.99( m，5H)，1.79( m，4H)， 1 · 6 5 ( m，2 H ) 〇 質譜（MALD I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 【汁算 C： 1 Η 3 τ N 3 〇 7 S 2 : 5 9 6 · 2 ( Μ + Η )。 實驗値：5 9 5 · 9。 實施例7 7 -284- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 _____B7 五、發明説明紹2 ) 3 〔 5 -甲基—3 — (2 — (4 —乙氧基碳基一 1—六氫d比嗪 基δ黃醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a) 3 —〔5 —甲基一3— (2— (4 —乙氧基羯基一1 — /、氫哏嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基酞醯亞胺： 根據實施例6 8步驟c之方式自N -六氫吡嗪羧酸乙酯製備主要 化合物，產率9 7 %。 'H-NMR (300MHz ^ CDCls) 5 8.29(dd，lH，J=7.9，1.4Hz)， 8.18(dd，lH，J=7.8，1.4Hz)， 7 · 8 1 ( m，5 η )， 7.7〇(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 6 · 6 3 ( m，1 H )，6 . 5 8 ( m，1 H )， 6-49(t，lH，J = 2.2Hz)， 4.12( m，4H)，3.55(m，lH)， 3 - 3 6 ( b r s，4H)， 2 · 2 5 ( s，3 H )， 2 · 1 8 (五重線，2 H，J 二 6 · 1 H z )， 1.24(t，3H，J=7.1Hz)。 b) 3 —〔5 —甲基—3 —（2 —（4 —乙氧基擬基—1〜 六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胺：根據實 施例β 8步驟d之方式自先前步驟製備之3 -〔 5 -甲基一 3〜 (2 -（ 4 一乙氧基羰基一 1 一六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧 基）苯氧基〕丙氧基酞醯亞胺製備主要化合物，定量產率，不加 以定性而直接使用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〇Qf; ---- 0! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 499412 A7 B7 五、發明説明蚱3 ) c) 3 —〔5 —甲基—3 —（2 —（4 一乙氧基羯基一1 — 六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽： 根據實施例7 5步驟c之方式自先前步驟製備之3 一〔 $ 一甲基 一 3 -（2— (4 —乙氧基羰基—1 一六氫D比嗪基擴薩基）苯基 磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胺製備主要化合物’產率7 8%。 NMR (3〇〇MHz，CDC l3) 5 8.24(d，lH，J=7.6Hz) ’ 8.18(d，lH’J=7.6Hz) ’ 7.84(t，lH，J=7.5Hz)’ 7.73(t，lH，J=7.5Hz)’ 6 . 5 8 ( b r s，2H)， 6 · 5 〇（s，1 H )， 4.11(q，2H，J=7.1Hz)， 4 ·〇 7 ( m，2 H ) ’ 3 · 9 6 ( m，2 H )， 3.55( m，4H)，3·34(ηι’4Η)， 2 · 2 3 ( s，，3 H )，2 · 0 8 ( m，，2 H )， 1.23(t，3H，J=7.1Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質譜（MALD I — T〇F，a —氰基苯基丙烯酸基質） 計算（：^11331^5 0 982:600.2, (M + H)， 622.6(M+Nb) ° 實驗値：6〇〇.3 ，6 2 2 . 2。 實施例7 8
3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N —甲基一N — (3 — (N，N -286- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 五、發明説明紹4 ) -二甲基胺基）丙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基胍 a) 3 —〔5 —甲基一3 —（2 —（N —甲基一N — (3 — (N，N -二甲基胺基）丙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基酞醯亞胺：根據實施例6 8步驟c之方式自N， N，N‘一三甲基—1，3 —丙二胺製備主要化合物，產率9 7 %。 'H-NMR (300MHz ^ CDC 13) 5 8.23(dd，lH，J=7.9，1·3Ηζ)， 8.16(dd，lH，J=7.9，1.4Hz), 7 · 8 1 ( m，5 Η )， 7.66(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 6 · 6 1 ( m，2 Η )， 6.53(t，lH，J = 2.1Hz)， 4.36(t，2H，J=6.2Hz)， 4.10(t，2H，J = 6.1Hz)， 3.39(t，2H，J=7.3Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2.95(s，3H)，2.32( m，2H)， 2.24(s，3H)，2.21(s，6H)， 2 · 1 6 ( m，，2 H )， 1 · 8 0 ( m，2 H )。 b) 3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N —甲基一N — (3 — (N ’ N -二甲基胺基）丙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胺：根據實施例6 8步驟d之方式自先前步驟製備 -287- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明会85 ) 之 3 —〔5-甲基一 3 — (2 — (N —甲基一N - (3 -（N， N-二甲基胺基）丙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕 丙氧基酞醯亞胺製備主要化合物，定量產率，不加以定性而直接 使用。 c) 3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N —甲基一N— (3 — (N，N -二甲基胺基）丙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胍：根據實施例7 5步驟c之方式自先前步驟製備 之 3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N — 甲基一N —（3 — (N， N-二甲基胺基）丙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕 丙氧基胺製備主要化合物，產率7 8% (不以HC 1 —甲醇酸 化）。 NMR (300MHz ， CDC l3/CD3〇D) 5 8.18(dd，lH，J = 5.2，1.4Hz)， 8.15(dd，lH，J = 5.2，1.4Hz)， 7.83(td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 7.7〇（td，lH，J=7.7，1.4Hz)， 6 · 6 0 ( m，1 H )，6 · 5 7 ( m，1 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.52(t，lH，J=2.2Hz)， 3.95(t，2H，J 二 6.3Hz)， 3.92(t，2H，J 二 6.1Hz)， 3.37( m，2H)，2.95(s，3H)， 2 . 3 8 ( m，2 H )，2 · 2 7 ( s，6 H )， 2 · 2 4 ( s，3 H )， 2.〇3(五重線，211，：[ = 6.2112)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明έ86 ) 1 · 8 1 (五重線，2 Η，J = 7 · 4 Η ζ )， 質譜（MALD I —t〇f，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C23H35N5〇7S2: 558 · 2 (Μ + Η)。 實驗値：5 5 8 . 〇。 實施例7 9 3〜〔5 -甲基一 3 —（2 -（4 一吡啶基甲基胺基磺醯基）苯 基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 a) 3 -〔5 —甲基—3— (2 —（4 一吡啶基甲基胺基磺 酶基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基酞醯亞胺：根據實施例6 8步驟c之方式自4 一（胺基甲基）吡啶製備主要化合物，產率 9 7%。 'H-NMR (300MHz » CDC 1；b) 5 8.46(dd，2H，J=4.5，1.6Hz)， 8.23(dd，lH，J=7.7，1.5Hz)， 8.〇4(dd，lH，J=7.7，1.5Hz)， 7 · 8 4 ( m ’ 2 H )，7 · 7 5 ( m，3 H )， 7.65(td，lH，J=7.6，1.5Hz)， 7.16(dd，2H，J=4.5，1.5Hz)， 6 · 6 4 ( b r s，lH)，6.62(s，lH)， 6 · 5 9 ( b r s，lH)， 6.54(t，lH，J = 2.2Hz)， 4.36(t，2H，J 二 6.1Hz)， 4.22(d，2H，J 二 6.6Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -289- 499412 A7 B7 ------------- 五、發明説明如7 ) 4.1〇(t，2H，J 二 6·1Ηζ) ’ 2 · 2 4 ( s，3 Η ) ’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 1 7 (五重線，2 Η ’ J = 6 · 1 Η ζ )。 b) 3 — [5 -甲基一 3 — (2 -（4 一 D比卩定基甲基胺基擴 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胺：根據實施例6 8步驟 d之方式自先前步驟製備之3 —〔5 —甲基一 3 —（2 — (4 -吡D定基甲基胺基磺酸基）苯基磺醒氧基）苯氧基〕丙氧基®^醯亞 胺製備主要化合物，定量產率’不加以定性而直接使用。 c) 3 一〔5 一甲基一 3 —（2 —（4 一吡啶基甲基胺基磺 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍：根據實施例7 5步驟 c之方式自先前步驟製備之3 —〔5 —甲基—3 -（2 —（4 一 吡啶基甲基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胺製備 主要化合物，產率7 8 % (不以H C 1 —甲醇酸化）。 'H-NMR (300MHz » CDC Is) δ 8.46(dd，2H，J=4.5，l-6Hz) ’ 8·21 (dd，1H’ .8’ 1 ·4Ηζ) ’ 8.03(dd，lH，J=7.7，1.4Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η H ) » ， \ly \)/ 1 1HsΗΗH ， ， 2 12 3 IQ TQ f Γ 9 f y Jr JTL11TD ML s s /^\ rv "w\ r\ /IV /\ /l\ 3 4 5 8 4 2 3 7i CDIX LO OO CO *······ 7 7 7 6 6 4 2 IX IX Γ ， ， * 6 7( . · 〇 7 7 6 zmm H (( 1± L〇 〇〇， . CD II II · )2-. J J 6 Η II 3 2 XMy H z z 1 HH， 5 4s XJ \)/ Η H 4 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 290 - 499412 A7 B7 五、發明説明如8 ) 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C22H31N5〇7S2: 5 5 0. 1 ( Μ + Η )， 572.1(M+Na)。 實驗値：550.2，572.1。 實施例8 0 N —甲基—N —丨3 -〔 5 —甲基—3 — ( 2 —甲基擴醯基）苯 基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 N，Ν·‘—（雙—第三丁氧基羰基）—N" { 3 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一甲基一 3 (2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基}胍：根據實施例1 9步驟b之方式自2 -甲基磺醯基苯磺 醯氯製備主要化合物，產率7 0%。 Η NMR (300MHz ，CDC1 88 7 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4
〇 8 ( s，1 Η ) 4 5 ( d，J 二 7 1 〇（d，J = 7 8 8 ( t，J 二 7 7 4 ( t，J = 7 7 0 ( s，1 H ) 5 4 ( s，1 H ) i 8 ( t，J 二 6 9 4 ( t，J = 6 4 5 ( s，3 H ) 1〇（五重線，J 8 H z 8 H z 7 H z 7 H z 1 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 6 · 5 9 ( s，2 H ) 2 H z，2 H )， 1 H z，2 H )， 2 · 2 3 ( s，3 H ) 6 · 2 H z ，2 H )， -291 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 五、發明説明$89 ) l*49(s,18H)。 b) N，N‘—（雙—第三丁氧基羰基）一 N 〃一甲基一 N〃 —丨3 —〔 5 —甲基一3 — (2 —（甲基磺醯基）苯基磺醯 氧基）苯氧基〕丙氧基}胍：先前步驟製備之N，N‘—（雙一 第三丁氧基羰基）一 N〃一 {3 —〔5 —甲基一3 — (2 —(甲 基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍（2 2 Omg， 〇· 3 3 4 m m ο 1 )、三苯膦（1 0 5 m g，0 ♦ 4 m m 〇 1 )及無水甲醇（1 3 m g，1 7 m 1，0 . 4 m m 〇 1 )之溶液中添加偶氮基二羧酸二乙酯（7 0 m g， 〇· 4 m m ο 1 )。混合物於室溫下攪拌4小時。於真空中蒸發 溶劑後，殘留物於W a t e r s S e p — P a k ( 1 〇 g二氧 化矽，二氯甲烷至於二氯甲烷中之2 %乙酸乙酯）純化產生主要 化合物之無色油（1 0 0 m g，4 5 % )。 "H- NMR (300MHz，CDC 13) 5 8.45(d，J=7.8Hz，lH)， 8.13(d，J=7.8Hz，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.88(t，J 二 7·7Ηζ，1Η)， 7.75(t，J=7.7Hz，lH)， 7 . 3 0 ( s » 1 Η )，6.60(s，lH)， 6.59(s，1H)，6.58(s，1H)， 4.17(t，J=6.1Hz，2H)， 3.94(t，J=6.1Hz，2H)， 3.45(s，3H)，3.09(s，3H)， 2 · 2 4 ( s ，3 H )， -292- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 ΑΊ Β7 五、發明説明扣〇 ) 2·1〇（五重線，J=6.2Hz，2H)， 1.48(s，9H)， 1 . 4 4 ( s，9 Η )。 c) Ν —甲基一Ν— {3 —〔5 —甲基一3— (2 —甲基擴 醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽：根據實施例 2〇步驟1之方式自先前步驟製備之Ν，Ν‘一（雙一第三丁氧 基羰基）—Ν〃一甲基一Ν〃一丨3 —〔5 —甲基—3 —（2 — (甲基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍製備主要化 合物，產率8 9 %。 'H-NMR (300MHz ^DMSO-de) 5 1 1 ·〇 0 ( s ， 1 Η )， 8.37(d，J=7.9Hz，lH)， 8.13(d，J=7.9hZ，lH)， 8 . 1 1 ( t，J = 7 · 7 H z .，1 H )， 7.96(t，J=7.7Hz，lH)， 7 . 5 3 ( b r s，3H)， 6 · 7 5 ( s，1 H )， 6 · 5 4 ( s，1 H )， 6 · 5 0 ( s，1 H )， 3.98(t，J=6.2Hz，2H)， 3.87(t，J=6.2Hz，2H)， 3.47(s，3H)，2.72(s，3H)， 2 · 2 2 ( s，3 H )， 2 .〇 0 (五重線，J = 6 · 3 H z，2 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 293 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 B7 五、發明説明的1 ) 質譜（MALD I —丁〇F，α—氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C 1 9 Η 2 5 Ν 3 〇 7 S 2 : 472· 1 (Μ + Η)，494· 1 (M + Na)。 實驗値：4 7 2 · 1，4 9 4 · 0。 實施例8 1 3 —〔 3_甲基一5 —（N —甲基—2 —（甲基磺醯基）苯基磺 醯基胺基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 a) 2 -溴一 2 -甲基丙醯胺·: 2 -溴—2 -甲基丙醯氯 (1 1 m丨）於輕石油醚（2 5 0 m 1 )中之劇烈攪拌溶液中分 批添加氨水溶液（5 0 m 1 )。再持續攪拌3 0分鐘，收集形成 之沉澱物，以水洗滌（2 X 5 0 m 1 )產生主要化合物之白色固 體（1 4 . 1 g，9 6 % )，不加純化而直接用於後續步驟。 b) (3 -苄氧基一 5 -甲基）苯氧基一 2 —甲基丙醯胺： 實施例20步驟a所製備之3—苄氧一5—甲基酚（2·14 g，1〇m m ο 1 )攪拌於含有氫化鈉（2 6 5 m g，1 1 m m ◦ 1 )之無水1 ’ 4 —二噁烷（5 0 m 1 )中。添加步驟b 所製備之2 —溴—2 —甲基丙醯胺（1 · 6 6 g，1 0 m m ◦ 1 )，反應混合物加熱至8 0 °C歷經6小時。冷卻後，過 濾沉澱之溴化鈉，濾液於真空中濃縮。殘留物以快速管柱層析純 化（於二氯甲烷中7 %乙酸乙酯）產生主要化合物之淡黃色固體 (2.5 0g，83%)。 4 — NMR (300MHz，CDC1 3) ό 7 · 4 0 ( m，5 Η ) ，6 . 6 1 ( b r s ，1 H )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\stj 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -294- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 Α7 Β7 五、發明説明鉍2 ) 6.54(s，lH)，6·38(δ，2Η)， 5.69(br s，1h)’5.29(s’2H)’ 2.28(s,3H)，1·97“，3Η)， 1 · 5 2 ( s，3 H ) ° c) N— 1— (3 —苄氧—5 一甲基苯基）—2 -羥基—2 -甲基丙醯胺：先前步驟所製備之（3 —苄氧基一 5 一甲基）苯 氧基—2 -甲基丙醯胺（1 · 50g ’ 5 · Ommo 1 )於1， 3 —二甲基—3，4，5，6 —四氫一 2 (1H)—嚼π定酮（ DMPU) (2ml)及N,N 一二甲基甲醯胺（i8ml)中 之溶液中添加氫化鈉（3 6 〇 ni g，1 5 m m ο 1 )，混合物力口 熱至1 0 0 °C歷經3小時。溶液倒入水（2 0 0 m 1 )中並以乙 酸乙酯（3 X 1 0 0 ni 1 )萃取。有機相以水（3 X 1 0 0 m 1 )洗滌，以N a 2 S〇1乾燥’於真空中濃縮。殘留物以快 速管柱層析純化（於二氯甲烷中5 %乙酸乙酯）產生主要化合物 之白色固體（870mg，58%)。 'H-NMR (300MHz ^ CDC la) 5 8.61(s，1H)，7.42( m，5H) ’ 7.28Cs，lH)，6.93(s，lH) ’ 6.59(s，1H)，5.05(s，2H) ’ 2.30(s，3H)，2.18(s，lH) ’ 1.58(s，. 3H)，1.56(s，3H)° d )苄氧一 5 —甲基苯胺：先前步驟所製備之N - 1 一 (3 —苄氧—5 —甲基苯基）—2 —羥基一 2 —甲基丙醯胺（ 600 mg ，2 · Ommol)與 l〇N N a Ο Η ( 2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 295 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
499412 A7 _____B7 _ 五、發明説明如3 ) m 1 )及乙醇（1 〇 m 1 )混合，混合物加熱回流2日。冷卻至 室溫後’混合物以水（6 〇 m 1 )稀釋，以二氯甲烷（3 X 6〇 m 1 )萃取。二氯甲烷溶液以鹽水（2 X 5 0 m 1 )洗滌，以 N a 2 S〇4乾燥。於真空中蒸發溶劑，殘留物以快速管柱層析 純化（二氯甲烷）產生主要化合物之黃色油（2 6 5 m g，6 1 % )。 'H-NMR (300MHz -CDC 13) ά 7.37( m，5H)，6.24(s，lH)， 6.14(s，2H)，5.00(s，2H)， 3 . 5 9 ( b r s，2H)， 2 · 2 3 ( s，3 H )。 e) 3 -苄氧基一 5 —甲基—1— (2—(甲基磺醯基）苯 基磺醯基胺基苯：2 -甲基磺醯基苯磺醯氯（7 6 5 m g， 3 · 0 m m ο 1 )添加於先前步驟製備之3 —苄氧基一 5 —甲基 苯胺（6 4 0 m g，3 · 0 m m ο 1 ) 、Ν —甲基嗎啉（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 · 7 m 1 )於二氯甲烷（2 0 m 1 )中之溶液中。添加其他二 氯甲烷（1 0 0 m 1 )後，二氯甲烷溶液以飽和N a H C〇3 (2 χ 5 0 m 1 ) 、1 〇 ％ H C 1 ( 2 x 5 0 m 1 )、鹽水（2 x 5 0 m 1 )洗滌，以N a 2 S〇1乾燥。於真空中蒸發溶劑 後’殘留物以快速管柱層析純化（3 : 1二氯甲烷：己烷）產生 主要化合物之白色固體（700 m g，83%)。 :H- NMR (300MHz，CDC 13) 5 8.28(d，J=7.8Hz，lH)， 8 · 0 3 ( s ，1 H )， -296- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明έ94 ) 7.90(d，J = 7.8Hz，lH)， 7.72(t，J=7.6Hz，lH)， 7.61(t，J=7.6Hz，lH)， 7 · 3 8 ( m，5 Η )，6 · 6 9 ( s，1 Η )， 6.65(s，lH) ，6.48(s，1H)， 4.98 (s，2H)，3.48(s，3H)， 2.18(s，3H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f) N —甲基一3 —苄氧一 5 —甲基一 1— (2 —(甲基磺 醯基）苯基磺醯基胺基苯：先前步驟製備之3 -苄氧基- 5 -甲 基一 1 一（2 —（甲基磺醯基）苯基磺醯基胺基苯（1 · lg， 2 · 5 m m 〇 1 )、碘基甲烷（7 1 0 m g ，5 · 〇 m m ο 1 ) 及 C s 2 C 〇 3 ( 1 · 6 5 g ，5 · 0 m m ο 1 )於乙晴（2 〇 m 1 )中混合。混合物於室溫下攪拌4小時。濾除固體，濾液於 真空中蒸發。殘留物溶於乙酸乙酯（1 0 0 m 1 )中，以飽和 N a H C 〇 3 ( 2 X 5 m 1 )、鹽水（2 X 5 0 m 1 )洗滌，並 以N a 2 S〇4乾燥。蒸發溶劑後，殘留物以快速管柱層析（二 氯甲烷）純化產生主要化合物之黃色膠狀物（1 . 〇 8 g，9 8 % )。 'H-NMR (300MHz » CDC 13) (5 8.37(d’J=7.7Hz，lH)， 7.68(t，J=8.1Hz，2H)， 7.51(t，J=8.2Hz，lH)， 7.37(m，5H)，6.69(s，lH)， 6.64(s，1H) ，6.58(s，1H)， 297· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線錢· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明扣5 ) 4.93(s，2H) ，3.45(s，3H)， 3.40(s，3H)，2.22(s，3H)。 g) 3 —甲基一5 —（N —甲基一 2 —（甲基磺醯基）苯基 磺醯基胺基）酚：N —甲基一 3 —苄氧一 5 —甲基—1— (2 — (甲基磺醯基）苯基磺醯基胺基苯（1 · 07g，2 . 4 m m ο 1 )與1 〇 %碳上鈀（1 1 0 m g )於乙醇（2 0 m 1 ) 中混合，混合物於氫（氣球）下攪拌2小時。經Celite過濾移除 催化劑，濾液於真空中蒸發產生淡黃色油（6 8 0 m g，8 0 % )，直接用於後續步驟而不加純化。 'H-NMR (300MHz ^ CDC 13) 5 8.38(d，J = 7.8Hz，lH)， 7.75(d，J = 7.8Hz，lH)， 7.72(t，J=7.7Hz，lH)， 7.57(t，J=7.7Hz，lH)， 6.55(s，2H)，6.51(s，1h), 5.16(s，1H)，3.46(s，3h)， 3.3 9(s，3H) ，2.2〇（s，3H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h) 3 — { 5 —甲基一3 —（N —甲基—2—(甲基擴醯 基）苯基磺醯基胺基）苯氧基丨丙醇：根據實施例2 〇步驟b之 方式自先前步驟製備之3 —甲基一5 —（N —甲基一 2 —（甲基 石貝酿基）本基磺醯基胺基）酌製備主要化合物，產率9 1%。 'H-NMR (300MHz > CDC l3) § 8.39(d，J = 7.8Hz，lH)， 7.72(t，J 二 7·7ΗΖ，1Η)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -298- 499412 A7 B7_ 五、發明説明红6 ) 7.57(t，J=7.7Hz，lH)， 6.62(s，lH)，6.56(s，2H)， 3.99(t，J=6.0Hz，2H)， 3.81(t，J=6.〇Hz，2H)， 3 · 4 6 ( s，3 H )， 3.4〇（s，3H)，2.22(s，3H)， 1 · 9 7 (五重線，J = 6 · 0 H z，2 H )。 l) N — {3 —〔5 —甲基一〔3 — N‘一甲基一(2 —(甲 基磺醯基）苯基磺醯基胺基〕苯氧基〕丙氧基}酞醯亞胺：根據 實施例1步驟d之方式自先前步驟製備之3—{5-甲基一3-(N-甲基一2-（甲基磺醯基）苯基磺醯基胺基）苯氧基丨丙 醇製備ΐ要化合物，產率8 6 %。 ^-NMR (300MHz > CDCls) (5 8.39(d，J=7.9Hz，lH)， 7.85( m，2H)，7.77( m，3H)， 7.72(t，J=7.7Hz，2H)， * 7.57(t，J=7.7Hz，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6.6 2 (s，lH)，6.56(s，2H)， 3.99(t，J=6.〇Hz，2H)， 3.81(t，J-:6.〇Hz，2H)， 3 · 4 6 ( s，3 H )， 3 . 4 0 ( s > 3 H )，2.22(s，3H)， 1 · 9 7 (五重線，：f = 6 · 0 H z，2 H ) ， * j ) 3 —〔5 —甲基一 3 —〔N —甲基_ (2 —甲基磺醯 -299- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 499412 B7 五、發明説明j^97 ) 基）苯基磺醯基胺基〕苯氧基〕丙氧基胺：根據實施例1步驟e 之方式自先則步驟製備之N - { 3 —〔 5 —甲基一〔3 — N‘一 甲基一（2 —（甲基磺醯基）苯基磺醯基胺基〕苯氧基〕丙氧 基}酞醯亞胺製備主要化合物，產率8 9% 'H-NMR (300MHz ^ CDC la) 7 . 7 . 3 9 ( d 7 1 ( t 5 6 ( t 6 1 ( s 5 3 ( s 9 1 ( t 7 9 ( t 4 6 ( s 1 2 ( s J = 7 J - 7 J - 7 1 H ) 1 H ) J = 6 J = 6 3 H ) 3 H )
• 9 9 (五重線，J 9 H z，1 H )， 9 H z，2 H )， 8 H z，1 H )， 6 · 5 6 ( s，1 H )， 5 · 3 9 ( b r s，2 H ) 3 H z，2 H )， 1 H z，2 H )， 2 · 4 0 ( s，3 H )， 6 · 2 H z ，2 H )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 k) 3 —〔3 —甲基—5 —〔N —甲基一2—(甲基磺醯 基）苯基磺醯基胺基〕苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽：根據實施例1 步驟ί之方式自先前步驟製備之3 -〔5 —甲基—3 -〔N -甲 基- 2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯基胺基〕苯氧基〕丙氧基胺製 備主要化合物，產率8 5 %。 ,NMR (300MHz，DMSO - d6 8.29(d’J = 7*8Hz，lH)， 7.95(t，J=7.7Hz，lH)， 7.86(t，J = 7.7Hz，2H) ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 3〇〇 499412 A7 B7 五、發明説明細） 7*82(t，J=7.8Hz，lH)， 7 ·· 7 1 ( b r s，4 Η )， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 · 7 1 ( s，1 Η )， 6 · 6 3 ( s，1 Η )，6 · 5 9 ( s，1 Η )， 3·98"，】=6·3Ηζ，2Η)， 3.9l(t，j = 6.3Hz，2H)， 3，42(s，3H)，3.32(s，3H)， 2 · 2 1 ( s，3 h )， 2·〇2(五重線，J=6.2Hz，2H)， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 CigHnN^CUSs: 471 . 1 ( Μ + Η )， 493.1 (M + Na)。 實驗値：4 7 1 · 1，4 9 2 · 9。 實施例8 2 3 -〔3 -（2 -氯苯基磺醯氧基）—5 —甲基苯氧基〕丙基胺 基胍二乙酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a ) 3 -〔 3 —（2 -氯苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧 基]内醛：三氧化硫吡啶複合物（8 4 7 m g，5 . 3 6 m m ϋ 1 )添加於實施例1步驟c所製備之6 1 9 m g ( 1 · ,7 4 m m ο 1 ) 3 —〔 3 -（ 2 -氯苯基磺醯氧基）—5 — 甲基苯氧基〕丙醇、4 1 1 u 1 ( 3 · 2 3 m m ο 1 ) Ν，Ν — 二異丙基乙胺及23〇u 1 (3 · Omm ο 1)二甲基亞硕於二 氯甲烷（1 0 m 1 )中之溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-3〇1 · 499412 A7 B7 五、發明説明扣9 ) 時，以1 0 %檸檬酸（2 0 m 1 )驟冷。反應混合物以二乙醚 (3 X 3 0 m 1 )萃取，乾燥（M g S〇4 )，以快速層析純化 (二乙醚/石油醚（2 : 1至4 : 1))產生289 mg (47 %產率）之主要化合物之無色油。 'H-NMR (3 0 0MHz ^ CDC13) (5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 • 8 3 ( t 1 1 H ， J = 1 • 4 Η Z ) ， 7 • 9 7 ( d d y 1 H ) 1 7 • 5 6 — 7 • 6 5 ( m y 2 Η ) ， 7 • 3 5 — 7 ·· 4 2 ( m 1 Η ) 6 • 6 0 ( b r s y 1 Η ) ， 6 • 5 7 ( b r s 1 Η ) 5 6 參 4 9 ( b r s 1 Η ) 4 • 1 9 ( t 2 H J 二 6 • 1 Η Z ) j 2 • 8 6 ( d t y 2 H J = 6， 1 • 4 Η Z )及 2 • 2 5 ( s 1 H ) o b ) 2 — C 2 — [ 3 — ( 2 - 氯 苯 基 磺 醯 氧基） — 5 — 甲 基 苯 氧 基 ] 乙 基 — 1 — 亞 甲 基 ] 嗪碳 化亞 胺 基 醯 胺鹽酸 鹽 先 前 步 驟 製 備 之 2 8 9 m g ( 0 • 8 2 m m 〇 1 ) 3 一〔3 — ( 2 — 氯 苯 基 磺 醯 氧 基 ) 一 5 — 甲 基 苯 氧基 ] 丙 醛 2 2 3m g ( 1 • 6 2 m m 〇 1 ) 胺 基 胍 硝 酸鹽 及 2 0 0 u 1 ( 0 • 8 0 m m P 1 ) 4 N H c 1 / 二 噁院 :於 1 0 m 1 水中之 溶 液 於 室 溫 下 攪 拌 隔 夜 O 反 m 混 合 物 以 1 0 m 1 水 處 理並 攪拌1 5 分 鐘 〇 反 m //LX*' 混 八 Γ ί 物以 1 • 2 m 1 2 Ν 氫氧 ‘化 鈉 處 理 > 隨之萃 取於 二 氯 甲 烷 3 X 2 〇 m 1 ) 中 0 有 機 相以水 ( 3 X 2 0ml ) 洗 滌 乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.302. 499412 A7 --^_ B7 五、發明説明的0 ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 燥（κ 2 s〇4 )並濃縮產生3 2 1 m g粗產物游離鹼。殘留物 i谷於一氯甲院（1 m 1 )，以 8 〇 〇 u 1 ( 3 · 2 m m 〇 1 ) 4 N H C 1 /二噁烷溶液處理。移除溶劑，產物自二氯甲烷/乙 迷/己烷碾製產生1 9 0 m g主要化合物之無色固體。 lH〜NMR (300MHz ， DMS〇一d6) 5 1 1 · 5 8 ( b r s，lH)， 7.95(dd，lH，J=7.9，1.5Hz)， 7·9〜7·80(ηι，2Η)， 7·52-7·61(ηι，6Η)， 6.77(s，1H)， 6 · 4 9 ) s，1 H )， 6.46 (br t，lH，J=2.2Hz)， 4-14"，2H)，2.67(q，2H)，及 2 · 2 1 ( s，3 H )， 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C 丄 7 Η 工 9 C 1 N 4 〇 4 S : 4 11 · 1 ( M + H )， 實驗値：411·1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 c) 〔3 -〔3 —（2 -氯苯基磺醯氧基）—5 —甲基苯氧 基〕丙基胺基〕胍二乙酸鹽：3 0 0 m g先前步驟製備之2 -〔2,-〔 3 -（ 2 —氯苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕乙基 - 1 -亞甲基〕嗪碳化亞胺基醯胺鹽酸鹽於四氫呋喃（2 m 1 ) 中添加3 m 1 2 N硼氫化鋰四氫呋喃溶液。反應混合物攪拌隔 夜，以2 N氫氧化鈉驟冷，萃取於二氯甲烷中。將有機相乾燥 -303- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 499442 A7 五、發明説明6οι ) (K 2 C〇3 )並濃縮。殘留物溶於二氯甲烷中，以1 m 1冰醋 酸處理。溶液於真空中濃縮。殘留物與另一份使用3 〇 〇 m g 2 一〔2 —〔 3 —（2 —氯苯基磺酿氧基）一 5 —甲基苯氧基〕乙 基- 1 一亞甲基〕嗪碳化亞胺基醯胺鹽酸鹽所製備之粗產物一起 純化，使用快速層析，以二氯甲院/甲醇/乙酸（8 5 : 9 · 5 : 1 · 5至78 : 19 : 3)洗提，產生222 mg膠狀 ΐ要化合物。 1H — NMR (300MHz ， CD3〇D) 5 7 · 9 2 ( d d，1 Η )， 7.67- 7.77( m，2H)， 7 ·4 4 — 7·51 (ddd，1H)， 6·66 — 6.68 (m，lH)， 6 · 4 7 - 6 · 4 8 ( m，2 H )， 3.97(t，2H，J=6Hz)， 2.94(t，2H，J=7Hz)， 2 · 2 1 ( s，3 H ) ，1 · 9 1 (五重線，2 H )， 1 · 9 1 ( s，6 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質譜（MALD I — T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 CwHsiClNdCUS : 4 13 . 1 (M + H)。 實驗値：4 1 3 . 1。 t 實施例8 3 3 -〔 5 -甲基一 3 -（ 2 -三氟甲基苯基磺醯氧基）苯氧基〕 丙基胺基胍鹽酸鹽 -304- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A 7 B7五、發明説明幻2 ) a) 5 —甲基一 3 —（2 —三氟甲基苯基磺醯氧基）酚：5 —甲基間苯二酚單水合物（2 · 8 4 g，2 0 . 0 m m ο 1 )及 2 -三氟甲基苯磺醯氯（4 · 9 0 g，2 Ο · 0 m m ο 1 )於飽 和N a H C〇3 ( 7 0 m 1 )及二乙醚（7 0 m 1 )中混合。雙 相混合物於室溫下劇烈攪拌隔夜。反應混合物以水（1 〇 〇 m 1 )驟冷並萃取於乙酸乙酯（3 X 8 0 m 1 )中。有機相以鹽 水（2 X 5 0 m 1 )洗滌並以N a 2 S〇！乾燥。於真空中移除 溶劑後，殘留物以快速管柱層析純化（二氯甲烷至於二氯甲烷中 之2%乙酸乙酯）產生主要化合物之白色固體（3 . 65g， 5 5%)。 丄 H — NMR (300MHz ， CDC 1;3) ά 8.12(d，J=8.0Hz，lH)， 9 Η z，1 Η )， 2 Η ζ，1 Η )， 8 Η ζ，1 Η )， 6 · 4 8 ( s，1 Η )， 5 · 1 1 ( s ，1 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 . 9 8 ( d 7 . 8 Ο ( t 7 · 6 9 ( t 6 . 5 5 ( s 6 . 3 9 ( s 2 . 2 3 ( s
J 7 J = 8 J = 7 1 H ) 1 H ) 3 H ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —三氟甲基苯基磺醯氧基） 苯氧基〕丙醇：先前步驟製備之5 -甲基一 3 -（ 2 -三氟甲基 苯基磺醯氧基）酌（6 6 5 m g，2 · 0 m m ο 1 )、三—N — 丁基膦（6 Ο 7 m g，3 · 0 m m ο 1 )及丙二醇（7 6 Ο m g，1 〇 m m ο 1 )於四氫呋喃（2 Ο m 1 )中之溶液中添加 1，1 ‘一（偶氮基二羰基）二六氫吡啶（7 5 7 m g，3 ·〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -305- 499412 A7 B7 五、發明説明$03 ) m m ο 1 )。混合物於室溫下攪拌隔夜。於混合物中添加己院 (3 0 m 1 )過濾移除沉澱物。濾液於真空中蒸發’殘留物快速 管柱層析純化（2 : 1己烷/乙酸乙酯）產生主要化合物之無色 油（745mg，94%)。 'H — NMR (300MHz，CDC 13) 5 8.13(d，J 二 7·2Ηζ，1Η)， 7.99(d，J 二 7·2Ηζ，1Η)， 7.8〇（t，J=7.6Hz，lH)， 7 · 7 〇（t，J 二 7 · 3 Η ζ，1 Η )， 6.63(s，lH)，6.48(s，lH)， 6 · 4 6 ( s，1 Η )， 4.02(t，J=6.0Hz，2H)， 3 · 8 1 ( m，2 Η )，· 2 . 2 5 ( s，3 Η )， 1 · 9 9 ( m，2 Η ) ，1 · 6 1 ( s，1 Η )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} c) 3 —〔5 —甲基—3 — (2 -三氟甲基苯基磺醯氧基） 苯氧基〕丙醛：將三氧化硫吡啶複合物（1 · 1 2 m g，7 · 0 mmo 1 )添加於先前步驟製備之3 -〔 5 —甲基一 3 -（ 2-三氟甲基苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙醇（700 mg，1 · 8 m m ο 1 ) 、N，N —二異丙基乙胺（〇 · 7 m 1，5 · 5 m m ο 1 )及二甲基亞砚（0 · 4 m 1，5 . 6 m m ο 1 )於 C H t C 1 2 ( 2 0 m 1 )中之溶液中。反應混合物於室溫下攪 拌1小時，以1 0 %檸檬酸（5 0 m 1 )驟冷。混合物萃取於二 氯甲烷（3 X 5 0 ηι 1 )中，二氯甲烷溶液以1 〇 %檸檬酸（ 4 0 m 1 )洗滌並以N a 2 S〇,!乾燥。於真空中移除溶劑後， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ 〇06- ~^ 一 499412 kl __B7______ 五、發明説明釦4 ) 殘留物以快速管柱層析純化（C H 2 C 1 2 )產生主要化合物之 無色油（5 9 5 m g，8 5 % )。 !Η — NMR (300MHz，CDC 13) (5 9 · 8 4 ( s，1 Η )， 8.13(d，J=7.5Hz，lH)， 7.99(d，J=7.5Hz，lH)， 7.80(t，J=7.6Hz，lH)， 7.70(t，J=7.3Hz，lH)， 6.62(s，lH)，6.51(s，lH)， 6 · 4 5 ( s，1 H )， 4.21(t，J=6.〇Hz，2H)， 2.87(t，J=6.0Hz，2H)， 2 · 2 5 ( s，3 H )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d)2 —〔2-〔5 —甲基一 3 —（2 —三氟甲基苯基磺醯 氧基）苯氧基〕乙基- 1 -亞甲基〕嗪碳化亞胺醯胺硝酸鹽：先 前步驟製備之3 -〔5 —甲基_ 3 -（2 —三氟甲基苯基擴酿氧 基）苯氧基〕丙醛（5 8 3 m g，1 · 5 m m ο 1 )及胺基胍硝 酸鹽（4 1 2 m g，3 · 0 m m〇1 )於乙醇（1 〇 m 1 )中之 溶液於室溫下攪拌隔夜。於反應混合物中添加水（5 0 m 1 )。 收集沉澱物，以水（2 X 3 0 m 1 )及二乙醚（2 X 3 0 m 1 ) 洗滌，，於高度真空下乾燥產生主要化合物之無色固體（4 6 5 m g，6 1 % ) 〇 iH — NMR (300MHz ，DMS〇一d6) 5 8.19(t，J=7.7Hz，lH)， - 307 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明釦5 ) 8*ll(d，J = 7.8Hz，lH)， 8*〇6(t，J=7.6Hz，lH)， 7-94 (t，J=7.6Hz，1H)， 7 · 7 4 ( b r s，lH)， 了 .55(br s，4H)， 4.l4(t，J=6.3Hz，2H)， 2.68(t，J = 9.〇Hz，2H)， 2 · 2 1 ( s，3 H )， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） p"t* C 1 8 Η 1 9 F 3 N 4 0 4 S : 4 4 5 · 1 (M + H)， 467 · 1 (M + Na)。 實驗値·· 4 4 5 · 0，4 6 6 · 8。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e) 3 -〔5 —甲基一 3 —（2 -三氟甲基苯基磺醯氧基） 苯氧基〕丙基胺基〕胍鹽酸鹽：2 -〔 2 —〔 5 -甲基一 3 -(2 -三氟甲基苯基磺醯氧基）苯氧基〕乙基一 1 一亞甲基〕嗪 碳化亞胺醯胺硝酸鹽（7 6 m g，0 · 1 5 m m ο 1 )及碳上鈀 (1 0 m g )於乙醇（5 m 1 )中之混合物於氫（氣球）下攪拌 隔夜。經Celite過濾移除催化劑。蒸發溶劑後，殘留物溶於二氯 甲烷（5 0 m 1 )，以2 N N a〇Η ( 1 〇 m 1 )及鹽水（ 1〇m 1 )洗滌，以K 2 C〇3乾燥。移除二氯甲烷後’殘留物 溶於H C 1 -甲醇（1 0 m 1 )並濃縮。殘留物以快速管柱層析 純化（於二氯甲烷中1 0 %甲醇）產生主要化合物之無色泡沫狀 物質（38m g，47%)。 ^-NMR (300MHz 5 DMSO-de) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐）-308 - 499412 A7 B7 五、發明説明纟06 ) 8 · 9 0 ( s，1 Η )， 8.19(d，J=7.7Hz，lH)， 8.11(d，J=7.8Hz，lH)， 8.06(d，J=7.6Hz，lH) ’ 7.94(d，J=7.6Hz，lH)， 6.90-7.70( ni，4H) ’ 6.76(s，lH)，6.41(s，2H)， 5 . 2 9 ( b r s，lH)， 3.99(d，J=9.〇Hz，2H)， 2.82( m，2H)，2.20(s，3H)， 1 · 7 8 ( m，2 H )。 質譜（MALD I —TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質）
If m C 1 8 Η 2 1 F 3 N 4 Ο 1 s ： 4 4 7 · 1 ( M + H )。 實驗値：4 4 6 · 9。 實施例8 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨、3 -〔 3 -（ 5 -氯苯硫基一 2 -擴醯氧基）—5 -甲基苯氧 基〕丙基胺基〕胍乙酸鹽 a) 3 —〔3 -（5 -氯苯硫基—2 -磺醯氧基）一 5 —甲 基苯氧基〕丙醛：實施例5步驟b製備之3 -〔 3 -（ 5 -氯苯 硫基τ·2 -磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕丙醇（1 . 77g， 4 · 88mmo 1)於含有二甲基亞硕（760u 1 ，9 ·〇8 m m ο 1 )及 N，N —二異丙基乙胺（4 m 1，2 3 m m ο 1 ) 之二氯甲烷（3 0 m 1 )中之溶液於〇 °C下緩緩添加三氧化硫吡 -309- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 B7 五、發明説明紅7 ) 啶複合物（1 · 5 5 g ’ 9 · 8 m m ο 1 )。反應混合物攪拌 2 0分鐘，以過量5 %檸檬酸（對P Η試紙呈酸性）驟冷，萃取 於二乙醚中。有機相以其他5 %檸檬酸洗滌，乾燥（ M g S〇1 )並以快速層析純化（二氯甲烷至於二氯甲烷中之3 %二乙醚）產生1 · 1 3 g主要化合物之油。 JH-NMR (300MHz ^ CDCla) 5 9.84(t，lH，卜 1Hz)， 7.4〇（d，lH，J=4Hz)， 6.95(d，：lH，J=4Hz)， 6 . 6 5 ( b r s，lH)， 6 . 5 1 ( b r s，lH)， 6.44(t，lH，J = 2Hz)， 4.22(t，2H，J=6Hz)， 2.89 (dt，2H，J = 6，1Hz)， 2 · 2 8 ( s，3 H )。 質譜（MALD I _T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 ChH13C 1〇5S2: 3 8 3 · 0 ( Μ + N a )。 實驗値：3 8 2 . 9。 b) 2 -〔2 —〔3 — (5 -氣苯硫基—2 -擴醒氧基）一 5 -甲基苯氧基〕乙基一 1 -亞甲基〕嗪碳化亞胺醯胺硝酸鹽： 3 - 43— (5 —氯苯硫基一 2 —碼酶氧基）一 5 -甲基苯氧 基〕丙醛（1 · 6 0 0 g，4 · 4 m m ο 1 )及胺基胍硝酸鹽 (〇· 7 3 g，0 · 5 3 m m ο 1 )於乙醇（1 5 m 1 )中之混 合物於室溫下攪拌隔夜。以1 5分鐘逐滴添加水（2 5 m 1 )。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 31〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-=·& 499412 A7 B7 _ 五、發明説明$08 ) 混合物攪拌3 0分鐘，過濾產生主要化合物之白色固體（ 1 · 7 5 g，8 7 % )。 ^-NMR (300MHz »DMSO-de) δ 7.76(d，lH’J=4.2Hz)， 7.55(t，lH，J = 5.〇Hz)， 7.40(d，lH，J = 4.2Hz)， 6.81 ( b r s，lH)，6.55(br s，lH)， 6.52(t，lH，J=2.2Hz)， 4.17(t，2H，J=6.4Hz)， 2.70(dt，2H，J = 6.4，5.0Hz)， 2 . 2 6 ( s ’ 3 H )。 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C13H17C 1N/i〇iS2: 417 · 0 ( Μ + Η )。 實驗値：4 1 6 · 5。 c ) 〔 3 —〔 3 —（ 5 —氯苯硫基一 2 -磺醯氧基）一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基苯氧基〕丙基胺基〕胍乙酸鹽：先前步驟製備之2 -〔 2 -!3 - ( 5 -氯苯硫基一 2 —擴@1氧基）一 5 -甲基苯氧基〕乙 基—1 一亞甲基〕嗪碳化亞胺醯胺硝酸鹽（1 3 7 · 5 g， 0 · 2 9 m m 0 1 )於四氫呋喃（1 m 1 )中添加於四氫呋喃中 之1 m 1 2 Μ硼氫化鋰。反應混合物攪拌5分鐘後，以1 〇 % 碳酸鉀鹼化，萃取於二氯甲烷中，乾燥（Κ 2 C〇3 )並濃縮。 殘留物以乙酸（0 · 4 m 1 )處理並濃縮。殘留物使用1 〇 g Waters Sep-Pak矽膠層析以二氯甲烷/甲醇/乙酸（8 9 : 9 · 8 : 1 . 2至78 : 19 : 3)洗提產生106 mg回收2 -311 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明和9 ) —〔2〜〔3 —（5 —氯苯硫基一 2 —磺醯氧基）一5 —甲基苯 氧基〕乙基一 1 一亞甲基〕嗪碳化亞胺醯胺乙酸鹽及2 7 m g主 要化合物。 質譜（MALD I — TOF，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C15H19C 1 N 1 0 1 S 2 ： 4 19 · 1 (M + H)。 實驗値：4 1 8 · 8。 實施例85 [3-[3-(2·甲氧基苯基磺醯氧基）-5-甲基苯氧基]丙基胺基]胍二乙酸 鹽 a) 3 —〔3 —（2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一5 —甲基苯 氧基〕丙醛：三氧化硫吡啶複合物（1 · 8 7 g，1 1 · 7 m m ϋ 1 )於〇 °c下於氮氛圍下以1 5分鐘分批添加於3 —〔 3 -(2 -甲氧基苯基磺酿氧基）一 5-甲基苯氧基〕丙醇（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 2 ·〇7 g，5 · 9 m m ο 1，實施例2步驟c製備）、N，N —二異丙基乙胺（2 · 1 5 m 1，1 2 · 3 m m ◦ 1 )及無水二 甲基亞碾（1 · 2 5 m 1，1 7 · 6 m m ο 1 )於無水四氫呋喃 (1 4 m 1 )中之溶液中。溶液於〇 °C下攪拌1小時，反應以5 %檸檬酸水溶液（5 0 m 1 )驟冷。分層，水層以二氯甲烷（ 1 5 m 1 )萃取。結合之有機萃取物以5 %檸檬酸水溶液（5 0 m 1 λ、P Η 7緩衝劑（4 0 m 1 )及鹽水（5 0 m 1 )洗滌， 以N a 2 S〇4乾燥，過濾並蒸發。殘留金色油以快速管柱層析 純化（3 : 2二乙醚/己烷）產生主要化合物（1 · 2 8 g， 6 2 % )無色油。 -312- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A7 B7 五、發明説明細） 'H- NMR (300MHz，CDC 13) ά 9.82(t，lH，J = 1.5Hz)， 7.82(dd，lH，J=7.9，1.7Hz)， 7.62(ddd，lH，J = 8.4，7.4，1.8 Hz)， 7.〇9(dd，lH，J=8.4，0.8Hz)， 7.02( m，lH)，6.58(br s，lH)， 6 . 5 4 ( b r s，lH)， 6.45(t，lH，J = 2Hz)， 4. 18 (t，2H，J=6· 1Hz)， 4 · 〇 2 ( s，3 H )， 2.85(dt，2H，J = 6.1，1.5Hz)， 2 · 2 4 ( s，3 H )， 質譜（MALD I — T〇F，α -氰基苯基丙烯酸基質） 計算 ChHhCUS ： 3 7 3 · 1 ( Μ + N a )。 實驗値：3 7 3 . 0。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 2 —〔2 —〔3 -（2 —甲氧基苯基磺醯氧基）—5 — 甲基苯氧基〕乙基一 1 -亞甲基〕嗪羰基碳化亞胺醯胺乙酸鹽·· 胺基胍鹽酸鹽（0 · 811g，7 · 33mmo 1)及3〔3 — (2 -甲氧基苯基磺醯氧基）—5 —甲基苯氧基〕丙醒（ 1 .28g，3 · 66mmo 1，先前步驟製備）於乙醇（30 m 1 )中之混合物於室溫下攪拌隔夜。混合物於真空中濃縮至約 1 5 m 1，添加二氯甲烷（6 0 m 1 )使過量胍鹽酸鹽沉澱。過 濾混ΓΥ物’濾液濃縮。殘留物溶於二氯甲烷（3 0 m 1 )並以 -313- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 499412 A7 B7 _ 五、發明説明幻1 ) N a 〇 Η 水溶液（1 · 8 5 m 1 ，2 N N a 〇 Η，於 9 0 m 1 水中）萃取。水層以C Η 2 C 1 2萃取。結合之有機萃取物以水 (5 0 m 1 )及鹽水（2 X 5 0 m 1 )洗滌，以K 2 C〇3乾 燥，過濾並蒸發產生主要化合物游離鹼（1 . 3 8 g，9 3 % ) 之金色泡沬狀物質。 主要化合物之乙酸鹽係藉著逐滴添加冰醋酸（0 · 7 5 m 1，3 0 m m ο 1 )於在二氯甲院（1 0 m 1 )中之游離驗2 一〔2 —〔3 —（2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧 基〕乙基一 1 —亞甲基〕嗪羰基碳化亞胺醯胺（1 · 0 3 g ’ 2·53mmo1 ，先前步驟製備）中而製備。於室溫下於真空 中移除溶劑。粗乙酸鹽以快速管柱層析純化（於二氯甲烷中之 2〇％至1 〇 〇 %之1 : 1 0 : 4 0乙酸/甲醇/二氯甲烷）產 生主要化合物（〇 · 9 1 g，7 7 % )白色泡沫狀物質。 'H-NMR (300MHz ^ CDCla) ά 7.81(dd，lH，J = 7.9，1.7Hz)， 7 ·62 (ddd，lH，J=8.4，7.5，1 ·7 Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.54(t，lH，J = 5Hz)， 7·09(ο!，1Η，】=8·4Ηζ)， 7.〇2(dt，lH，J=7.9，0.9Hz)， 6 . 5 7 ( b r s，lH)，6.50(br s，lH)’ 6 . 4 6 ( b r s，lH)， 4.05(t，2H，J = 6Hz)， 4 · 0 1 ( s，3 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 314 - 499412 A7 B7 五、發明説明3h2 ) 2.68(q，2H，J=6Hz)， 2 . 2 3 ( s，3 Η )。 質譜（MALD I _T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C"H22N4〇5S : 407 · 1 (M + H)。 實驗値：4 0 7 /0。 c) 〔3—〔3—（2—甲氧基苯基磺醯氧基）一5—甲基 苯氧基〕丙基胺基〕胍二乙酸鹽：先前步驟製備之2 —〔 2 -〔3-（ 2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧基〕乙基— 1 一亞甲基〕嗪羰基碳化亞胺醯胺乙酸鹽（2 3 9 m g， 0 · 5 5 2 m m ο 1 )於1 m 1 T H F中之溶液以於T H F中之 1.5ml 2 Μ硼氫化鋰處理。反應混合物攪拌隔夜，小心地 以1 0 %鹽酸驟冷。反應混合物以1 0 %碳酸鉀溶液鹼化，萃取 於二氯甲烷中，乾燥（Κ 2 C〇3 )並濃縮。殘留物（1 7 4 m g )以5 0 0 u 1乙酸處理院濃縮。經1 0 g Waters Sep-Pak 矽膠管柱層，以二氯甲烷/甲醇/乙酸（8 9 : 9 · 8 : 1 · 2 )洗提產生1 0 2 m g主要化合物之膠狀物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iH — NMR (300 MHz ，DMS〇 一 d6) δ 7·67- 7.74( m，2H)， 7.28(d，lH，J=8Hz)， 7.05(dt，lH，J=7.1Hz)’ 6 . β 5 ( b r s，lH)， 6.46(t，lH，J = 2Hz)， 6 . 4 3 ( b r s，1 H )， 4 · 0 1 ( s，3 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ~.315- 499412 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明3(13 ) 3，97(t，2H，J=6Hz)， 2.95(t，2H，J=7Hz)，（S，3H)， 1 · 9 2 ( s，6 Η )， 1 · 9 〇 (五重線，2 Η，J = 6 Η z )， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 C18h24N4〇5S :409 .2 ( M + Η )。 實驗値：4〇8 · 8。 實施例8 6 . 〔3〜〔3 -（2 —氰基苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕丙 基胺基〕胍乙酸鹽 a ) 〔 3 — ( 2 -氰基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧基〕 丙醛·二氧化硫吼卩定複合物（4 8 0 m g，3 · 0 m m ο 1 )添 加於實施例6步驟b所製備之3 -〔 3 — ( 2 -氰基苯基磺醯氧 基）一5 —甲基苯氧基〕丙醇（315mg，〇 . 9 m m ο 1 ) 、n，N —二異丙基乙胺（〇 · 5 m 1 ，3 · 9 m m ο 1 )及二甲基亞砸（〇 · 2 m 1，2 · 8 m m ο 1 )於二 氯甲烷（1 0 m 1 )中之溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1小 時，以1 0 %檸檬酸（3 0 m 1 )驟冷。混合物萃取於二氯甲烷 (3 X 4 0 m 1 )中，二氯甲烷溶液以1 〇 %檸檬酸（3 0 m 1 j洗滌，以N a 2 S〇！乾燥。於真空中移除溶劑後，殘留 物以快速管柱層析純化（二氯甲烷）產生主要化合物之無色油 (260m g，83%) 'H-NMR (300MHz ^ CDCls) 5 ‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -316- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499412 A7 __ _ B7 五、發明説明4l4 ) 9.84(s，1H)，8.11(m，lH)， 7·94(πί，1Η)，7,78 — 7.81(m，2H)， 6.65(s，lH)，6.6 1(s，1H)， 6-57 (s，lH)， 4.24(t，J=6.0Hz，2H)， 2.88(t，J=6.0Hz，2H)， 2 · 2 7 ( s，3 H )。 b ) 〔2 —〔3— (2 -氰基苯基磺醯氧基）一 5 一甲基苯 氧基〕乙基- 1 -亞甲基〕嗪羰基碳化亞胺醯胺鹽酸鹽：先前步 驟製備之3 -〔3 —（2 -氰基苯基磺醯氧基）一 5 -甲基苯氧 基〕丙醛（2 4 0 m g ’ 0 · 7 m m ο 1 )及胺基胍硝酸鹽（ 2 0〇m g，1 · 5 m m ο 1 )於乙醇（8 m 1 )中之溶液於室 溫下攪拌隔夜。收集沉澱物，以水洗滌（2 x 1 5 m 1 )及二乙 醚（2 X 2 0 m 1 )洗滌’於高度真空下乾燥。固體懸浮於水 (4 Ο η] 1 )中’以2 N氣辑化納（1 · 〇 m 1 )處理，萃取於 :·氯甲烷（3 X 5 0 m 1 )中。有機相以κ 2 C〇a乾燥。移除 溶劑後，殘留物溶於二氯甲烷（1 m 1 )，二氯甲烷溶液添加於 1.5ml 〇 · 6 Μ H C 1甲醇溶液於二乙醚（5 〇 m ι ) 中之溶液中，產生主要化合物之無色固體（2 4 5 mg，8 Ο % )。 1 Η —rN MR(300MHz ，DMS〇一d6) 5 8 . 2 8 ( m，1 H )， 8 ·〇 9 ( m ’ 1 H ) ’ 7 · 9 7 - 8 · 0 4 ( m，2 H )， 7 . 5 5 ( b r s，5H) ，6.80(s，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -317- ---------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 499412 Μ Β7 五、發明説明3(15 ) 6 · 5 〇 ( S，2 Η )， 4^5(1^1=6. 3Ηζ»2Η)， 2 · 6 8 ( m，2 Η )，2 · 2 2 ( s，3 Η )， 質譜（MALD I — T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） 計算 Ci8Hi9N5〇iS : 40 2 · 1 ( Μ + Η )， 424·1(μ + Ν. a)， 4 4 0 · 1 ( μ + Κ )。 實驗値：402 · 1，424· 1，440· 1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c ) 一〔 3 —（ 2 —氰基苯基磺酿氧基）一 5 -甲基苯氧 基〕丙基胺基〕胍乙酸鹽：先前步驟製備之2 -〔 2 —〔 3 -(2 -氰基苯基磺醯氧基）—5 -甲基苯氧基〕乙基一 1 一亞甲 基〕嗪羰基碳化亞胺醯胺鹽酸鹽（1 9 0 m g，0 · 4 m m ο 1 )於四氫呋喃（5 m 1 )中之懸浮液中添加硼氫化鋰 (2 Μ，3 · 0 m 1，6 · 0 m m ο 1 )。反應混合物於室溫下 於氮下攪拌兩日。溶液以1 0 % H C 1溶液酸化（P Η 2 )，混 合物攪拌10分鐘。溶液以2Ν Na〇H鹼化（ΡΗ8-9 )，混合物以二氯甲烷（3 X 5 0 m 1 )萃取。二氯甲烷萃取 物以鹽水（5 0 m 1 )洗滌，以K 2 C〇3乾燥。移除溶劑後， 殘留物以快速管柱層析純化（9 0 : 9 : 1二氯甲烷/甲醇/乙 酸）產生主要化合物之無色膠（6 5 m g，3 5 % )。 1 H ->.N MR(300MHz，CDC13)(5 8 . 3 0 ( b r s，2H)， 7.94 — 8.11 (m，4H)， 6.78(s，lH) ，6.49(s，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）.318 - 499412 --------___ 五、發明説明3(16 ) 6 · 4 3 ( s ’ 1 η )， 4·〇9"，】=8·〇Ηζ，2Η)， 2.75(t，J=6.7Hz，2H)， 2-22(s，3H)，1.78(m，2H)。 質譜（MALD I - T〇F，α —氰基苯基丙烯酸基質） If^C18H2iN5〇iS : 4 0 4. 1 ( Μ + Η )。 實驗値：4 0 4 · 5。 .項再填 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 貫方也例8 7 純酶之體外抑制作用 5式劑：所有緩衝鹽皆購自Sigma Chemical Company (St.Louis，M〇），具有高純度。酶受質N —苄醯一Phe— Va 1 —A r g -對硝基醯替苯胺（Sigma B7632) ，N —苄醯 —I le - Glu — Gly - Arg —對硝基醯替苯胺（Sigma B 2 2 9 1 ) ，N —甲苯醯基一G 1 y — P r ◦ — L y s —對硝 基醯替苯胺（Sigma T6140) ，N — 丁二醯—Ala — A 1 a— P r 〇 — Ph e—對硝基醯替苯胺（Sigma S7 388)及N— CBZ - V a 1— G 1 y — Ar g —對硝基 醯替苯胺（Sigma C 7 2 7 1 )係購自Sigma。N - 丁二醯—A 1 a— A 1 a — P r o - Ar g —對硝基醯替苯胺（BACHEML -1,7 2 0)及N — 丁二醯一A1 a— A1 a — Pro— Va 1 -對硝基醯替苯胺（BACHEML — 1 7 7 0 )係購自 BACHEM(King of Prussia ’ P A ) ° 人類a —凝血酶、人類X a因子及人類血漿係得自Enzyme 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）-319 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499412 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明3(17 ) Research Laboratories(South Bend,Indian)。牛 α -胰凝乳蛋白酶 (Sigma C4129)、牛胰蛋白酶（Sigma Τ8642)人類腎細胞尿激酶 (Sigma U5004)係得自Sigma 。人類白血球彈性蛋白酶係得自 Elastin Products (PaciHc，M〇）。 K 1測定：所有檢定皆根據試驗化合物抑制胜肽對硝基醯替 苯胺受質之酶催化水解之能力。於典型K i測定中，受質係於 DMSO中製備，於由 50mM HEPES > 200 mΜ N a C 1，所組成而Ρ Η 7 · 5之檢定緩衝劑中稀釋。下文列出 各受質之最終濃度。受質濃度通常低於K m之實驗値。製備試驗 化合物於D M S〇中之1 · 〇 m g /m 1溶液。於D M S〇中製 備稀釋物，產生涵蓋2 0 0倍濃度範圍之8個最終濃度。於檢定 緩衝劑中製備下列濃度之酶溶液。 於典型K i測定中，於9 6嗪洞培養皿之嗪洞中吸量入 2 8 0 u 1受質溶液、1 〇 u 1試驗化合物溶液、該板於 Molecular Device培養皿讀數機中於3 7 °C熱平衡> 1 5分鐘。 添加1 0 u 1酶以起始反應，記錄於4 0 5 n m之吸光度歷經 1 5分鐘。計算中使用對應於受質總水解之1 〇 %之數據。不含 試驗化合物之試樣之速度（吸光度之時間函數變化速率）除以含 有試驗化合物之試樣之速度之比率以試驗化合物濃度之函數繪 出。數據應用線性回歸，計算該線之斜率。斜率之倒數爲實驗測 定之K i値。 凝血酶··凝血酶活性以使受質N -丁二醯一 A 1 a - A 1 a - P r 〇 - A r g -對硝基醯替苯胺水解之能力評估。於檢定緩 衝劑中製備濃度32uM (32uM<<Km=180uM)之 (請先閲讀背面之注意事相 J· •項再填. 裝-- 寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） - 320- 499412 Α7 Β7 五、發明説明3(18 ) 受質溶液。最終D M S〇濃度爲4 · 3 %。純人類α -凝血酶於 檢定緩衝劑中稀釋成1 5 η Μ濃度。最終試劑濃度爲：〔凝血 酶〕=0·5ηΜ，〔受質Ν -丁二醯一 Ala— Ala —
Pr o— Ar g —對硝基醒替苯胺〕= 32uM。 X因子〔F X a〕： F X a活性係以使受質N —苄醯一 I 1 e - G 1 u - G 1 y - A r g —對硝基醯替苯胺鹽酸鹽水解 之能力決定。於檢定緩衝劑中製備濃度5 1 u Μ之受質溶液（ 5 1 < < K m = 1，3 m Μ )。最終D M S〇濃度係爲4 · 3 % •純活性人類X因子於檢定緩衝劑中稀釋至濃度3 0 〇 η Μ ° 最終試劑濃度爲：〔F X a〕= 1 0 η Μ，〔 Ν —苄醯一 I 1 e —G 1 u - G1 y — Ar g —對硝基醯替苯胺鹽酸鹽〕二5 1 u Μ。 血纖維蛋白溶酶：血纖維蛋白溶酶活性係以使受質Ν -對甲 苯醯一 G 1 y - Ρ I* ◦ — L y s —硝基對醯替苯胺水解之能力決 定。於檢定緩衝劑中製備濃度3 7 u Μ之受質溶液（3 7 u Μ < < K m = 2 4 3 u Μ )。最終D M S〇濃度係爲4 . 3 % ·純活 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 性人類血纖維蛋白溶酶於檢定緩衝劑中稀釋至濃度2 4 0 η Μ ° 最終試劑濃度爲：〔血纖維蛋白溶酶〕=8ηΜ， 〔Ν—對甲苯 酿—G 1 y - P r 〇 — Ly s -硝基對醯替苯胺〕=37 uM。 胰凝乳蛋白酶：胰凝乳蛋白酶活性係以使受質N -丁二醯-A 1 β — A 1 a — P r 〇 - Ph e -對硝基酿替苯胺水解之能力 決定。於檢定緩衝劑中製備濃度1 4 u Μ之受質溶液（1 4 u Μ < < K m = 6 2 u Μ )。最終D M S〇濃度係爲4 · 3 % ·純活 性牛胰凝乳蛋白酶於檢定緩衝劑中稀釋至濃度8 1 η Μ °最終試 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 499412 Α7 Β7 五、發明説明3(19 ) 劑濃度爲：〔胰凝乳蛋白酶〕=2 · 7 η Μ，〔 N -丁二醯一 A1 a— A1 a— Pro - Phe —對硝基醯替苯胺〕二14 u Μ 〇 胰蛋白酶：胰蛋白酶活性係以使受質Ν —苄醯一 P h e -V a 1 - A r g -對硝基醯替苯胺水解之能力決定。於檢定緩衝 劑中製備濃度1 3 uM之受質溶液（1 3 uM<<Km=2 9 1 u Μ )。最終D M S〇濃度係爲4 · 3 % · 純牛胰蛋白酶於檢 定緩衝劑中稀釋至濃度1 2 0 η Μ。最終試劑濃度爲：〔胰蛋白 酶〕=4Μ，〔Ν —苄醯—Phe— Val— Arg -對硝基醯 替苯胺〕=1 3 u Μ。 彈性蛋白酶：彈性蛋白酶活性係以使受質Ν -丁二醯-A 1 a - A 1 a - Pr* 〇 - Va 1 —對硝基醯替苯胺水解之能力 決定。於檢定緩衝劑中製備濃度1 9 u Μ之受質溶液（1 9 u Μ < < K m = 8 9 u Μ )。最終D M S〇濃度係爲4 · 3 % ·純活 性人類X因子於檢定緩衝劑中稀釋至濃度7 5 0 η Μ。最終試劑 濃度爲：〔彈性蛋白酶〕=25ηΜ，〔Ν — 丁二醯—Ala — A1 a— Pro— Va 1 -對硝基醯替苯胺〕=19uM。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成激酶：尿激酶活性係以使受質N - C B Z - V a 1 - G 1 y - A r· g -對硝基醯替苯胺水解之能力決定。·於檢定緩衝劑中 製備濃度100uM之受質溶液（100uM<<Km=l，2 m Μ ,),。最終D M S〇濃度係爲4 · 3 % · 純人類腎尿激酶於 檢定緩衝劑中稀釋至濃度1 · 2 u Μ。最終試劑濃度爲：〔尿激 酶〕= 4〇nM，〔N — CBZ — Val— Gly - Arg —對 硝基醯替苯胺〕=1 0 0 u Μ。 -322- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 499412 ΑΊ Β7 五、發明説明咖 ） 實施例1、2、3、8、1 1、8 2及8 3之化合物之結果 列於下表中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· 323 - 49
Β 五、發明説明（321)表1 檢定KnM)或（％抑吾 ?ϋ[ηΜ]) 化合物 (Eg.No.) 凝血酶 Fxa 胰凝乳蛋白酶 彈性蛋白酶 血纖維蛋白 溶酶 胰蛋白酶 82 2.6 45000 (0%,12500) (0%,12500) (0%,12500) 36000 83 7.2 (0%，1400) (0%,1400) (0%,1400) (0%,1400) (0%，1400) 1 7.5 (0%,13300) (0%,13300) (0%,13300) (0%,13300) 37000 2 10 (0%,2600) (0%,2600) (0%,2600) (0%,2600) (0%,2600) 3 7 (0%,21870) (0%,21870) (0%,21870) (0%,21870) 21000 8 10 (0%,22490) (0%,22490) (0%,22490) (0%,22490) 25000 11 11 (0%,21360) (0%,21360) (0%,21360) (0%,21360) (0%,21360 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾.
、1T ¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） •324- 499412 i i』.+ I年月!' A7 L__福 1:’」 B7 五、發明説明（322) 結果顯示本發明化合物係爲蛋白酶抑制劑，包括凝血酶。此 外’實施例1、2、3、8、1 1、8 2及8 3之化合物係爲強 效而高選擇性之凝血酶抑制劑。 實施例8 8 純酶之體外抑制作用 以上述實施例8 7中所述之方法，對實施例4、6、 13、19、29-32、35、42、44、45、 46、48、5〇、53、55、6〇、61、63 — 6 7、6 9 — 7 3、7 5及8 6之化合物進行試驗。結果 示於下表2中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -325- 499412 A7 B7 五、發明説明（323) 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 檢定Κ: ( /z m )或（％抑制〔# m〕） 化合物 (Eg.No) 凝血酶 Fxa 胰凝乳蛋白 酶 彈性蛋白酶 血纖維蛋白 溶酶 胰蛋白酶 19 0.007 37 1 (0%,21.97) 37 17.7 64 0.008 (0%,17.37) 4.77 (0%,17.37) 49.9 19 35 0.028 (0%,17.30) 5.1 (0%,17.30) 35.8 (0%,17.30 53 0.012 (0%,16.21) 5.8 (0%,16.21) 36.6 (0%,16.21) 67 0.01 (0%,18.78) 5.96 (0%,18.78) 27.84 15.55 66 0.011 (0%,16.57) 7.36 (0%,16.57) 12.9 (0%,16.57) 48 0.012 (0%,18.05) 8.65 (0%,18.05) (0%,18.05) 3.97 13 0.012 (0%,20.1) 60.3 41.7 (0%,20.1) 52 42 0.019 (0%,20.96) (0%,20.96 57.7 (0%,20.96) 45.6 30 0.08 (0%,26.77) 25.9 57.9 36 (0%,26.77 29 0.245 (0%,25.78) 44.5 69.2 33.1 (0%,25.78) 61 0.013 (0%,17.89) 15.4 73.65 (0%,17.89) 34.85 6 0.014 (0%,73.3) (0%,73.3) 100 (0%,73.3) 37.35 32 0.12 12.5 (0%, 18.57) (0%,18.57) (0%,18.57) (0%,18.57) 86 0.017 67.2 (0%,74) (0%,74) (0%,74) 42.6 31 0.189 (0%,19.78) (0%,19.78) (0%,19.78) 14 (0%, 19.78) 50 0.012 (0%,17.27) 11.6 (0%,17.27) 23.7 (0%,17.27) 65 0.008 (0%,17) 16.76 (0%,17) 27.9 33.29 55 0.02 (0%,17.07) 40.3 (0%,17.07) 34.2 (0%,17.07) 60 0.019 (0%,18.75) (0%，18·75 (0%,18.75) 45.64 28 4 0.006 (0%,67.16) (0%,67.16) (0%,67.16) (0%,67.16) 7.8 73 0.015 (0%,17.62) (0%,17.62 (0%,17.62) (0%,17.62) 8.94 46 0.016 (0%,16,37) 26.23 (0%,16.37) (0%,16.37) 10 75 0.019 (0%,19.14) (0%,19.14 (0%,19.14) (0%,19.14) 10.7 69 0.016 (0%,15.465) 21 (0%,15.46) (0%,15.46) 10.9 45 0.012 (0%,17.07) 26.3 (0%,17.07) (0%,17.07) 11 70 0.006 (0%,16.03) (0%,16.03) (0%,16.03) (0%, 16.03) 11.5 63 0.005 (0%,16.39) 12.8 (0%,16.39) (0%,16.39) 11.8 72 0.008 (0%,17.44) (0%,17.44) (0%,17.44) (0%,17.44) 12.7 44 0.005 (0%,20.76) 18.7 (0%,20.76) (0%,20.76) 13.8 71 0.011 (0%,17.28) (0%,17.28) (0%,17.28) (0%,17.28) 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -326- 4994|2 190 /jr Α7 Β7 五、發明説明（32j 實施例8 9 〔3 — {5 〜氯一 3 一（N—(丙一 2 —烯基）2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -吡啶基胺基羰基）一苯氧基}丙氧基胺基〕羧脒二鹽酸 鹽 a) 氯一 5 一（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯甲 酸苄酯： 在3 —氯一 5 一（第三丁基二甲基矽烷氧基）苯甲酸 (3 · 80g，1 3 · 3mmo 1 )及草醯氯（5 · 8 ml ’ 66nim〇 1 )在二氯甲烷（60ml )中所成之 混合物中，加入約〇 · 〇 5 m 1的N，N —二甲基甲醯胺 作爲催化劑。在周溫下攪拌1小時後，於抽真空中蒸發該 反應液，以二氯甲烷稀釋之，並與苄醇（1 · 3 8 m 1 ， 1 3 · 3 m m 〇 1 )及 4 — ( N ’ N —二甲胺基）D比 d定（ 1 · 60g，13 . 3mmo 1)反應。在周溫下攪拌 1 6小時後，以稀釋含水H C 1、稀釋含水N a H C〇3及 鹽水淸洗該溶液，以N a 2 S〇4乾燥之，並予過濾。於抽 真空中蒸發濾液，而得定量產率之金色油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (300MHz，CDC 13) 5 7-64(t，lH，J = l- 5Hz)， 7.45 — 7·28(πι，6Η)， 7 · 〇 2 ( m 5 1 Η ) ，5.35(s，2H)， 〇_98(s，9H) ，0_22(s，6H)。 b) 3 —氯一 5 —羥基苯甲酸苄酯： -327- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） - V：： 499412 B7
五、發明説明（32J 將氟化三丁基銨在四氫呋喃中之1 · 0M溶液（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 6 · 6 m 1 ，2 6 · 6 m m ο 1 )，加入步驟 a )之純 苄酯（5 ·〇〇g ，1 3 · 3 m m ο 1 )中，於周溫下攪 拌該反應液1 0分鐘，並於抽真空中蒸發之。將所得粗產 物溶於二氯甲烷中，以稀釋含水N a H C〇3淸洗該溶液’ 以N a 2 S〇4乾燥之，並予過濾。蒸發濾液，以己烷重覆 淸洗之，並於抽真空中予以乾燥，而得金色油產物（ 3 · 4 0 g，9 8 % )。 'H-NMR (300MHz ，CDC13) 5 7.35(m，7H) ，7-l(t，lH，J=2.1
Hz)，5.28(s，2H)。 c) 3 —氯一 5 —（3 —羥基丙氧基）苯甲酸T酯： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將固態碳酸絶（1 2 g，3 7 m m ο 1 )，加入步驟 b)產物（8 . 8〇g ，33 · Ommo 1)及 3 —溴一 1—丙醇（2 · 9ml ，33mmo 1)在丙酮（300 m 1 )中所成之溶液中。於5 0 °C下攪拌1 6小時後，加 入更多的3 —溴—1 一丙醇（3 · 3mmo 1)及碳酸鉋 (3 . 3 m m ο 1 )，並再攪拌此反應液2小時。在加入 更多的3 —溴一 1 —丙醇和碳酸鉋（各3 · 3 m m ο 1 ) 以及碘化鈉（3 · 3 m m ο 1 )之後’於6 5 t下攪拌該 反應液3 0分鐘，然後予以冷卻及過濾。於抽真空中蒸發 濾液，將餘留物溶於乙酸乙酯中，以水淸洗之’以 N a 2 S〇4乾燥有機層，並予過濾。蒸發濾液而得產物3 -328- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 499412. i 1 年月 A7 B7 五、發明説明（32θ) 一氯—5 — (3 —羥基丙氧基）苯甲酸τ酯（5 · 96g ，5 6 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (300MHz，CDC13) δ 7.63(t，lH，J = l- 5Hz)， 7.48 (dd，1H，J = 2 * 4 Η z ，1 · 4 H z ) ，7.46 — 7.31(m，5H)， 7.〇9(t，lH，J = 2.4Hz)， 5.35(s，2H) ，4.14(t，2H，J = 6.〇Hz) ，3.85(t，2H，J=6.0Hz) ，2 ·〇 5 ( pentet 。 d) 5 —〔3 —（1 ，3 —二合氧基異吲哚滿一 2 —基氧 基）丙氧基〕一 3 —氯苯甲酸苄酯： 將步驟 c )產物（5 · 9 6 g，1 8 · 6 m m ο 1 ) 、三苯膦（5 · 40g，20 · 5mmo 1)及 N —羥基 酞醯亞胺（2 · l〇g ，2〇· 5mmo 1)在四氫呋喃 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 8 6 m 1 )中所成之溶液，冷卻至0 °C，並緩慢與偶 氮二羧酸二乙酯（3 · 50ml ，22 · 3mmo 1)反 應。在予升溫至周溫並攪拌1 6小時後，於抽真空中濃縮 此反應液，並以矽膠層析法（己烷中1 0 %乙酸乙酯）純 化之，而得產物（5 · 18g，60%)。 'H-NMRCSOOMHz ^CDC13) δ 7.83 (dd，2H，J - 5 * 6 Η z，3. 1 H z ) ，7·75 (dd，2H， J = 5.6Hz ，3 . 1Hz 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -329- 499412 A7 ;::.；.i • ‘一—-…—. :..:,:.-1_ B7 五、發明説明（327) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )，7.63(t，iH，j = i.5Hz)，7·51 (d d，1 Η，J = 2 · 4 Η ζ，1 · 4 Η ζ )， 7·40(ηι’5Η)，7.12(t，lH，J = 2· 3Hz)，5.35(s，2H)，4.41(t，2 H，J=6.1Hz)，4.28(t，2H，J = 6.1Hz) ’2.25( pentet，2 Η，J = 6 · 1
Hz)。 e) 5 —〔3 -（胺基氧基）丙氧基〕一 3 一氯苯甲酸卞 酯： 將40%甲基胺水溶液（〇·i48ml ， 1.72 mmol) ’加入步驟d )產物（1 ·〇〇 g ，2 · 1 5 m m ο 1 )的四氫呋喃（2 〇 m 1 )溶液中。於〇 °c下攪 拌2 5分鐘後，於抽真空中蒸發該反應液，將餘留物分配 於一氯甲烷與水中，以N a 2 S〇4乾燥有機層，並予過濾 。蒸發爐液，然後以矽膠層析法（己烷中4 〇 %乙酸乙酯 )純化之，而得產物5 -〔 3 -（胺基氧基）丙氧基〕一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —氯苯甲酸苄酯（〇 . 576g，80%)。 iH-NMR (300MHz，CDC 1 3) δ 7.62(t，lH，J = 1.6Hz)，7.48(d d’lH，J = 2.4Hz，1.4Hz)， 7·45- 7.32(m，5H)，7.08(t，lH ’J = 2-1Hz)，5.3 5(s，2H)， 4_07(t，2H，J = 6- 3Hz) ，3.82(t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -330- 499412
五、發明説明（328> ，2H，J=6.3Hz) ，2·〇7( pentet ， 2 Η ， 卜 6 · 3 Η z )。 f ) 5 —〔 3 — {N，Ν’一二一（第三丁氧羰基）脒基胺 基氧基}丙氧基〕一 3 -氯苯甲酸苄酯： 將步驟e )產物（〇· 7 1 0 g ，2 · 1〇m m ο 1 )及N，Ν’一雙（第三丁氧羰基）脒基吡唑（Ο · 7 2 4 g ，2 · 3〇mmo 1)在Ν，Ν —二甲基甲醯胺（1〇 m 1 )中所成之溶液，於周溫下攪拌3天，並於抽真空中 蒸發之。以矽膠層析法（石油醚中2 0 %乙醚）純化粗產 物，而得化合物5 —〔 3 - {N，Ν’一二—（第三丁氧鑛 基）脒基胺基氧基}丙氧基〕一 3 -氯苯甲酸苄酯（ 〇· 8 3 g，6 9 % )。 'H-NMR (300MHz ， CDC13) 5 9.〇8(s，lH) ，7-70(s，lH)， 7，62(t，lH，J = l，6Hz)， 7.47 (dd，1H，J = 2 * 5 H z，1 · 4 H z ) ，7·45 — 7.32(m，5H)， 7.〇9(t，lH，J = 2- lHz)， 5.35(s，2H)，4.23(t，2H，J = 6 · 0 H z ) ，4-l〇（t，2H，J=6.0Hz) ，2 · 1 8 ( pentet，2H，卜 6.2Hz)， 1.49(s，18H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -331 - 499412 A7 B7 五、發明説明（32j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g ) 5 — C 3 — { N Ν，—二一（ 第 二 丁氧 γ,山甘 ) 脒 基 胺 基 氧 基 } 丙 氧 基 ] — 3 一氯苯甲酸： 將 2 N N a 〇 Η 水溶液（2 2 m 1 ， 4 4 ηι m 〇 1 ) y 加 入 步 驟 f ) 產 物 (2-80 g ， 4 . 8 5 m m 〇 1 ) 在 乙 醇 ( 4 8 m 1 ) 中所成之溶 液 中 。於 周溫 下 攪 拌 該 溶 液 3 0 分 鐘 j 並 在 抽 真空中移除 乙 醇 。以 10 % 含 水 檬 酸 將 餘 留 溶 液 酸 化 至 ρ Η 3，並. 以 二 氯甲 烷萃 取 之 〇 以 N a 2 S 〇4 乾 :燥有機層，予以過濾 j 蒸 發濾 液， 並 以 矽 膠 層 析 法 ( 己 院 中 3 0 % 乙酸乙酯）； 純 化 粗產 物， 而 得 化 合 物 5 — [ 3 — { N Ν ’―二一（第 三 丁 氧羯 基） 脒 基 胺 基 氧 基 } 丙 氧 基 ] — 3 — 氯苯甲酸（ 1 • 5 0 g ， 6 4 % ) 1 ] Η - —] Μ M R (300MHz，CD C 1 3 ) (5 9 • 1 0 ( S 1 Η ) ，8 · 7 3 ( b S ，1 .Η ) 7 • 6 9 ( b s ， 1 Η )，7 · 6 6 ( t ，1 Η， J = 1 • 5 Η Z ) 7 • 5 0 ( d d， 1 Η ，J =2 • 3 Η ζ 1 • 3 Η Z ) 7 • 1 2 ( t， 1 Η ，J =2 • 3 Η ζ ) y 4 • 2 4 ( t j 2 Η，J 二 6 • 〇 Hz )， 4 • 1 2 ( t ’ 2 Η j J 6 • 2 Η ζ ) ，2 • 2 0 ( :pentet j 2 Η J = 6 • 1 Η ζ )，1 · 5 0 ( s ，1 _ 8 Η ) 〇 質 譜 ( LCMS ESI ρο s·)理論値： C 2 ] L Η 3 0 Ν 3 ；0 8 C 1 1 2 8 8 . 〇 ( M 一 2 B o c + Η ) 〇 責 :測値： 2 8 8*2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -332- 499412 A7 B7 五上發』月説明^(丨33() h ) 〔3 - {5 —氯—3 — (N—(丙—2 —烯基）—n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 2 -吡啶基胺基羰基）苯氧基}丙氧基胺基〕羧脒二鹽 酸鹽： 將步驟 g)產物（0 · 032g ，〇· 066 mmol ) 、六氟磷酸苯並三唑一1一基一氧基一三—（二甲胺基） 錢（〇·〇32g ，0 · 072mmo 1)及三乙胺（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇·〇lml ，〇· 07mmo 1)在二氯甲院（1 · 〇 m 1 )中所成之溶液，加入裝有二乙胺基甲基一聚苯乙儲 樹脂（0 · 06g)及嫌丙基胺基吼11定（〇 · 〇llg， 0 · 0 8 m m ο 1 )的管形瓶中。搖晃該溶液3天，將其 倒在Waters 2g silica Sep-Pak上，並以二氯甲院中5至1 5 %甲醇洗提產物。混合含有產物的各部份，以1 0 %含水 檸檬酸及飽和含水N a H C〇3淸洗之，並以N a 2 S.〇4 予以乾燥。傾析該溶液並於抽真空中蒸發之，而得澄淸油 ，將該油溶於二氯甲烷（2 · 0 m 1 )中，以三氟乙酸（ 0 · 5 m 1 )處理之，並於周溫下搖晃1 8小時。於抽真 空中蒸發該溶液，並以Waters 2g silica Sep-Pak (經N Η 3 飽和之二氯甲烷中的5至1 0 %甲醇）純化粗產物，然後 以乙醇中之4 N H C 1將其轉化爲鹽酸鹽，而得標題化 合物（〇-〇1〇忌，28%)。 'H-NMRCSOOMHz JCDC13) 5 l〇.9〇（br s，2H) ，8.44(s，lH)
，8-38(s，lH) ，8.18(d，J = 2.3H ，1H) ，7·72(，4Η) ，7.29(br s， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -333- 499412 A7 、—._—.….........… B7 五、發明説明（331) 1 Η ) 7 • 2 〇 (m ， 1 H ) ，6 · 8 2 ( m， 1 H ) y 5 • 8 〇 (m ， 1 H ) j 5 . 15 ( m， 2 H )， 4 . 5 7 ( d ， J =5 · 4 Hz ，2 H ) ，4 · 2 2 (m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，2H) ，3.98(m，2H) ，2.10(m，2H )° 質譜（L C M S )理論値：C i 9 Η 2 χ C 1 N 5 〇 3 : 4 Ο 3 · 9 ( Μ + Η ) •，實測値：4 Ο 4 · 2。 實施例9 Ο 〔3,— { 5 —氯一3 — (Ν —甲基）一Ν — (2 —二 氟甲氧基苯基）胺基羰基苯氧基}丙氧基胺基〕羧脒鹽酸 鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實施例8 9步驟h )之方式，由實施例8 9 步驟g)之化合物5 —〔 3 - {N，Ν’ —二一（第三丁氧 羰基）脒基胺基氧基}丙氧基〕一 3 —氯苯甲酸與Ν -甲 基一 2 -（三氟甲基）苯胺，製得標題化合物。 XH-NMR (300MHz，CDC13) δ 1 1 · 0 7 ( b r s，lH) ，7.68(br s， 4 H )，7.41(m，3H)，6.97(s，lH) ，6.78(s，lH) ，6.76(s，lH)， 3.97(m，2H) ，3.77(m，2H)， 3.29(s，3H)，1.98(m，2H)。 質譜（L C M S )理論値：C i 9 H 2 〇 C 1 N 3 〇 4 : 4 6 1 · 8 ( M + H );實測値：4 6 1 · 3。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -334- 499412 A7 B7 五、發明説明（332) 實施例9 1 〔3 — { 5 —氣一3 — (N —甲基）—N — (2 —吼 D定基 )胺基羰基苯氧基}丙氧基胺基〕羧脒鹽酸鹽 以類似於實施例8 9步驟h )之方式，由實施例8 9 步驟g)之化合物5 —〔 3_ {N，Ν’ —二一（第三丁氧 羰基）脒基胺基氧基}丙氧基〕一 3 —氯苯甲酸與2 —甲 基胺基吡啶，製得標題化合物。 'H-NMR (300MHz，CDC13) 5 1 1 · 1 0 ( b r s 1H)，8，38(s，1H) ，7.7〇（br s，4H)，7-01(m，2H) ，6.82(s，lH) ，6.77(m，2H)， 4.17(m，2H)，3.99(m，2H)， 3.29(s，3H)，2.05(m，2H)。 質譜（L C M S )理論値：C ! 7 H 2 5 C 1 N 5 〇 3 : 3 7 8 · 8 ( M + H );實測値：3 7 8 · 3。 實施例9 2 〔3— {5 —氯—3 —（N —乙基）—N— (2 —氟苯基 )胺基羰基苯氧基}丙氧基胺基〕羧脒鹽酸鹽 以類似於實施例8 9步驟h )之方式，由實施例8 9 步驟g)之化合物5 —〔 3 - {N，Ν’一二一（第三丁氧 羰基）脒基胺基氧基}丙氧基〕一 3 -氯苯甲酸與Ν -乙 基- 2 -氟苯胺，製得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、^T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -335- 499412 A7 B7 五、發明説明（333) 'H-NMR (3〇〇MHz ^ CDC1 3) 5 11.13(br s，lH)，7.72(br s， 4Η)，7·5〇(πί，ιΗ)，7·31(πι’1Η) ，7.21(m，2H)，6.95(s,lH)， 6.83(s，ih)，6.77(s，1H)， 3.98 (m，2H) ,3.87(m，2H)， 3 * 4 5 ( m > 2 H )，1.98(m，2H)， 1 ·〇 5 ( m，3 h )。 質譜（LCMS)理論値：Cl9H22ClNFN4〇3: 4 0 9 · 8 ( m + h );實測値：4 0 9 · 4。 實施例9 3 純酶之體外抑制作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以上述竇施例8 7中所述之方法，對實施例8 9 -9 2的化合物，試驗其對凝血酶與jr X a之抑制作用。結果 示於下表3中。 檢定KKnM)或（％抑制[nl 化合物 (Eg. No ·) 凝血酶 FXa 89 800 >14,000 90 540 >14,000 91 1,040 >14,000 92 66 >14,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -336- ,8499412 A7 B7 五、發明説明（33j 在充分描述本發明之後，熟習此技藝者可於條件、配方、及 其他參數之廣泛而同等範圍內進行相同實驗，而不影響本發明或 任何具體實例之範圍。本發明所列示之所有專利及公告皆完全供 作參考。 3 —〔3 —（2 —氯苯基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕丙 氧基脈
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cr 、〇·ΚγΝΗ η9ν 3 —〔3_ (2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一5 —甲基苯氧 基〕丙氧基胍
〇 ΝΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —〔 5 —甲基一 3 —（喹啉基一 8 —磺醯氧基）苯氧基〕 丙氧基胍鹽酸鹽
'°Vhc. 3 —〔3— (5 —氯一 2 —甲氧基苯基礦酿氧基）一 5 —甲 基苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -337- 499412 附件一(A):第86117721號專利申請案中文說明書修正頁 民國90年7月修正 五、發明説明（335
(T
NH HC1 3 -〔 3 -（ 5 —異喹啉基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基〕 丙氧基胍鹽酸鹽
3 -〔 5 —甲基-3 -〔 2 -（甲基磺醯基）苯基磺醯氧 基〕苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 ch3
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N .NH '0 Y H2N HC1 Γ1 一〔 〔5 —甲基一 3— (2 —甲基磺醯基苯基磺醯氧 基）苯氧基.〕甲基〕環丙基甲氧基}胍鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α -〇 〇Λ〇 0文0
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ΝΗ2 Λ 〇 ^ HCI ^ NH { 1 一〔〔5 -甲基—3 -（2 -氰基苯基磺醯氧基）苯氧 基〕甲基〕環丙基甲氧基}胍乙酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐·） - 338 - 499412 五、¥明説明 33f
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-Ν ΝΗ2 ]JH CH3COOH { 3 -〔 5 -甲基一 3 — ( 2 —（4-嗎啉基擴醯基）苯基擴酷 氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽
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γ·ΝΗ2 ΝΗ HCI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) { 3 —〔 5 —曱基一 3— (2 —（苯基磺醯基）苯基磺醯氧 基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽 α：〇
nh2 H NH cy
HCI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {3 —〔5 —甲基一 3 —（2 -（4 一乙氧基鑛基六氫吼n定 - 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽
Ο ν〇· Η VNH2
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HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29*7公釐） -339- 499412 A7 B7 五、發明説明（ 33/ {3 —〔5 —甲基一3— (2— (4 —羧基六氫吡啶—1 基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍
Ο-Ν-γ ΝΗ ΝΗ2 3 —〔5 —甲基一 3 — (3 —甲基喹啉基一8 —擴醯氧基） 苯氧基〕丙氧基胍二乙酸鹽
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丫 νη2 ΝΗ 2 CH3C02H 3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（4 一甲基磺醯基六氫吡啶一 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍鹽酸鹽
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. NH2 Η ΝΗ HCI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {3 —〔5 —甲基—3 — (2 — (4 —（2 —嚼ti定基）六氫 吡嗪- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽
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ΝΗ HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -340-
O-f 499412 丄少Α7 Β7 五、發明説明（33j 3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (N — 乙基—n — (4 —吡陡 基甲基）胺基釀基）本基酸氧基）本氧基〕丙氧某舰二鹽酸 鹽 -NH2 H NH 2HC! 3 —〔5 —甲基一 3 —（2 — (4 —乙基六氫吡嗪一 1—基 磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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NH 2HCI 3 —〔5 —甲基一3 — (2— (N— (2 —氰基乙基）一N -（3 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基胍二鹽酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH 2HC! 3 —〔5 —甲基一3 — (2 — ( N 一（2 _乙興基鑛基乙 基）- N -苄基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） -341 - 499412 ；ϊ ‘年月 A7 B7 五、發明説明（33g 鹽酸鹽
3 —〔5 —甲基一 3— (2 —（N—(乙氧基羰基甲基）— N -（ 2 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕 丙氧基胍二鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇二
s^o .〇 S； Λ ο 0_ NHz NH 2HC1 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α1 2 3規格（210Χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇^5?α；:"°·"Οα ο- νη2
NH 2HCI {3 —〔5 —甲基一 3 — (2 — (4 —(羧基甲基）六氫口比 嗪- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基}胍 -342- 1 —〔 5 —甲基一3— (2— (4—(乙氧基羰基甲基）六 2 氫吡嗪- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽 3 酸鹽 499412 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34〇»
ΝΗι °;SΟ Η NH .0 "：G^
OH 3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（4— (2 —吼陡基）六氫吼 嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽
0』丫_ L ·ηα 3 —〔5 —甲基一 3 — (2 —（4 —苯基六氫吡嗪基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽
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9 · HC1 NH 3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（4 一苄基六氫吡嗪基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 众 Η 、/Ν ΝΗ2 ◦Υ· ΝΗ
HCI 3 —〔5 —甲基一3— (2 —（4 一（甲氧基苯基）六氫吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 343- 499412 Α7 Β7 五、發明説明（ 341 嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 〇'、々〇 as〜〇 Me〇 〇 〜^〇』γΝΗ2 ΝΗ 3 —〔5 —甲基一3— (2— (Ν— (2 —氰基乙基）一 Ν 一（2 -呋喃基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基脈
〇 νΚγΝΗ2 ΝΗ 3 —〔5 —甲基一3 —（2 — (4 —甲基六氫吡嗪基磺醯 基）苯基擴醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a: 〇. 〇 S—〇
〇 c —^ Ν N * A、 ο ο 、ο\ΝΗ2 ΝΗ · HC1 3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (Ν —苄基一Ν — (2 — (Ν，Ν -二甲基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -344- 499412 A7 B7 五、發明説明（ 34： ccs:·。 ] Ο- Ν 〇 NHj 2πα 3 —〔5 —甲基一3 — (2 — (Ν —甲基一Ν — (3_吡陡 基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸 鹽
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2HCI 3 —〔5 —甲基—3 —（2 —（2 —（4 —嗎啉基）乙基胺 基5s醯基）本基is酸氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽 〇,f s〇-n-^NH2
H NH 2HO 3 —〔5 —甲基一3 —（2 —（4一乙氧基羰基一 1 一六氫 吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -345- 499412 A7 B7 34：
五、發明説明（ γΝ^ NH "HCl 3 —〔5 —甲基一 3 —（2 —（4 一吡啶基甲基胺基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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NH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -346- 499412
附件二（A): 第861 17721號專利申請案中文補充實施例 民國91年6月呈 實施例94 3-[5-甲基-3-(喹啉基-8_磺醯氧基）苯氧基]丙氧基胍鹽酸鹽單 水合物 將實施例3步驟d)中所製備之3_[5_甲基奎啉基_8_磺 醯氧基）苯氧基]丙氧基胺（5.0克，0.013莫耳）及ιη_吡哩-1_ 簾基脒鹽酸鹽（5.67克，0.039莫耳）在120毫升無水Ν，Ν-二甲 基甲醯胺中所成之溶液，於周溫下攪拌過夜。在高抽真空下， 於旋轉蒸發器上蒸發溶劑。以CH3CN處理餘留物並予過濾移 除固體物質。將濾液蒸發至乾燥。將餘留物分配於水與乙醚 中。分離含水相並以乙醚淸洗兩次。分離含水相並以16% NaOH調整至pH 8-9，然後以乙酸乙酯萃取之（4次）。混合乙 酸乙酯萃出物，以鹽水淸洗之，並以無水硫酸鈉予以乾燥。 將乙酸乙酯層蒸發至乾燥，並置於高抽真空下，而製得淺黃 色泡沬狀物。將此物質溶於乙醇中，在冰浴中冷卻之，並以 乙醇中之20毫升IN HC1處理之。將所得溶液蒸發至乾燥， 並再以乙醇及乙醇中之HC1處理之。將所得溶液蒸發至乾 燥，並置於高抽真空下超音波處理1小時’然後高抽真空下 無超音波處理3天。 lH-NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 9.23 (dd: 1H, J=1.8, 4.2 Hz), 8.64 (dd, 1H? J=1.8? 8.3 Hz); 8.46 (dd, 1R J-1.4, 8. Hz), 8.38 (dd,〗H，J=1.4, 7.5 Hz)，7-81(dd，1H，J二4.2, 8.1 Hz)，7.80 (d, 1H，J=8.0 Hz): 6.66 (br s, 1H)? 6AO (br s? 1H), 6.34 (t? 1H? 1=2.2 Hz)T 3.87 (q, 4H, J-6.1 Hz), 2.14 (s, 3H), 1.95 (pentet, 2H, J-6.0 Hz).質 譜（MALDI-TOF, α -氰基-4 — 羥基肉桂酸基質）理論値： C2()H2:N405S: 431.1 (Μ丄H);實測値·· 431.0 單水合物分析：理論値：：： * C20H25N4SO5Cl-H2O: C, 49.53; H? 5·20;Ν; 11·55.實測(：·，49.92, H，5.06; R 11:]6. 3-[5-甲基-3-[2_(甲基磺醯基）苯基磺醯氧基]苯氧基]丙氧基胍 鹽酸鹽，V4n，n-二甲基甲醯胺 將實施例8步驟d)中所製備之· 3-[5_甲基-3_[2-(甲基磺醯 基）苯基磺醯氧基]苯氧基]丙氧基胺（2·75克，0.0006莫耳）及 1H_D比唑-1-羰基脒鹽酸鹽（2· 93克，〇·〇2莫耳）在100毫升無水 N，N-一甲基甲醯胺中所成之溶液，於周溫下攪拌過夜。在高 抽真空下，於旋轉蒸發器上蒸發溶劑。以乙腈處理餘留物並 予過濾移除固體物質。將濾液濃縮並施用於矽膠柱，以乙腈 中之5%甲醇予以洗提。獲得混合的洗出部份，因此將所有含 有所企求產物之部份混合，並予蒸發。將餘留物溶於水中， 並以HC1之甲醇溶液調整至pH 3-4。用乙醚淸洗該溶液兩 次，然後以乙酸乙酯萃取之。將鹽水加入含水層中，並以乙 酸乙酯（3次）及隨後之CH2C12(3次）萃取之。將該等CH2C12 及乙酸乙酯萃出物各別以鹽水淸洗（2次），以無水硫酸鈉乾燥 之，然後予以混合並蒸發。將餘留物置於高抽真空下超音波 處理。將所得固體物質以己烷（5次）及乙醚（5次）碾製之。將 所得固體物質置於高抽真空下超音波處理2小時。 NMR(CDC13)分析經由甲基峰整合顯示0.25莫耳之N，N-二甲 基甲醯胺。 Ή-NMR (300 MHz? DMSO-d6)： δ 8.42 (dd, IR J-L3, 7.8 Hz)? 8.10 (dd, Hi J-1.3, 7.8 Hz), 7.02 (s, 0.25H)? 7.90 (td; 1H? J-1.3r 7 7Hz), 1.11 (td, 1R J=}.3; 7.7 Hz)? 7.27 (br s; 4H), 6.57 (m, 2H)? 6.52 (br 1H)? 4.04 (1 2H? J=6.1 Hz)r 3.94 (t? 2R J=5.6 Hz). 3.43 (s; 3Pi)? 2.96 (s, 0.75H), 2.89 (s, 075H), 2.21 (s? 3H), 2.06 (pentet 2H? J=5.6 Hz). ® 譜（MALDI-TOF, α -氰基-4-羥基肉桂酸基質）理論値： C18H23N307S2·· 458.1 (M + H);實測値：458.0.

Claims (1)

  1. 499412 …_A8； 丨 D8 六、申¥專利範圍 一 ............................................. —^--- 附雙第861 1 7721號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年6月修正 種式I之化合物： RK R·1、 R12 一
    —y
    PJ RQ R11 Ύ NR^Rc NR3 R2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其溶劑化物、水合物或醫學上可接受之鹽；其中： R1爲苯基，萘基，或具有5 - 1 0個環原子且含有碳 原子及1或2個氧、氮或硫雜原子之雜芳基，前述任—基 團可隨意爲一或二個各自獨立地選自下列的部份所取代： C 烷基；羥基；硝基；三氟甲基；三氟甲氧基；鹵素 ;C. i 6烷氧基；氰基；胺基；羥基胺基；單（C i _ 6 )院 基胺基；二（Ci-e)烷基胺基；具有5 - 1 0個環原子 並由碳原子及1 一 3個各自獨立地選自〇，N，及s的雜 原子所構成之雜環；C 6 - i 2芳基（C i - 6 )烷氧基； C 1-6院基磺醯基，C 1-6 ；(：完基亞磺醯基，C 1-6院基羰基 ，C6-12芳基磺醯基，及R13Ri4NS〇2，其中 R 1 3和R 1 4係各自獨立地選自：氫；C ! - 6烷基； C 6-12 芳基；C 方基（Cl-6)院基；具有5 - 0個環原子並由碳原子及1一3個各自獨立地選自〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 499412 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 N ’及S的雜原子所構成之雜環；雜環基（◦ 1 _ 6 )烷基（ 其中之雜環基部份係定義如前述之雜環）；羧基（C 1 - 6 )燒基；C i — 6烷氧基羰基（c 1 — 6 )烷基；氰基（C 1 一 6 )院基；經基（c 1 — 6 )烷基；C i — 6烷氧基（C i - 6 )烷 基；單-和二〜（C 1 .6 )烷基胺基（C 1 — 6 )烷基；或 R 1 3和R 1 4可與它們所連接之氮原子共同形成四至七節環 ，該環除了該氮原子之外，可隨意含有一或多個選自氧， 硫’及氮（N R · 1 ·5 )的雜原子，該環爲飽和的且具有一或 二個隨意的取代基，其中該隨意的取代基及R 1 5係各自獨 _1L地达自·氫，Cl-6院基；C6- 12芳基；C6-12芳基（ Ci-6)院基；具有5 - 1 0個環原子並由碳原子及1 — 3個各自獨立地選自〇，N，及S的雜原子所構成之雜環 ;羧基（C : — 6 )烷基；C 1 _ 6烷氧基羰基（c i - 6 )烷基 ;羧基；C ! _ 6烷氧基羰基；羧醯胺基；C i - 6烷氧基磺 醯基；磺醯胺基；C i - 6烷醯基；及C i - 6烷基磺醯基； Z爲下列其中之一：—NR10S〇2-， 一 S〇2NR10 一，一 〇S〇2 —’一 S〇2〇一， 一〇 CH2 —，一 CH2〇一，-NRi0C〇一，或 -C 〇 N R 1 0 —： R 4爲氫，c i - 6烷基，鹵素，.羥基（c i 胺基，Ci-6烷氧基或羥基； R 2和R 3各爲氫； Y爲下列其中之一：一〇--C Η 2 -； Ν Η - 5 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )烷基 s 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 499412 A8 B8 C8 D8 _、申請專利範圍 X爲氧或N Η ; 玟6，117和1112各爲氫； R 8和R 1 1各自獨立地爲氫，羥基，羥基曱基， C 1〜6烷氧基，或R 8和R i i共同形成—（c H 2 ) f —，其 中r舄2 — 5 ; R1Q爲氫或Ci-6烷基； Ra，Rb和R。各自獨立地爲氫，Cl-6烷基，或 一 C 〇 2 R w ; R W爲C i - 6烷基；且 n爲〇至8;且m爲〇至4。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中尺χ爲下列 其中之一：苯基或萘基’前述任一者均可隨意取代如申請 胃利範圍第1項中所定義者。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中r 1爲雜芳 基’其可隨意爲一或多個下列者所取代··羥基，硝基，三 氟甲_ ’三氟甲氧基，鹵素，Ci·6烷氧基，Ci.6院基， 胺基’單（（：1·6)烷基胺基，二（Cl.6 )院基胺基或氰 基。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R i爲吼_ 基，吡唑基，噻吩基，色烯基，苯並噁唑基，苯並嚷二口坐 基，鸣唑啉基，喹啉基，異喳啉基或四氫喹啉基，前述任 一者均可隨意爲一或二個各自獨立地選自下列的取代其所 取代··經基，硝基，三氛甲基，三氟甲氧基，鹵素，Γ 1-6 院氧基，Cl. 6院基，胺基，單（Cl. 6)院基胺基，一（ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） ' -- -3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 爭· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499412 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C 1 · 6 )院基胺基及氰基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲 —〇一或一NH —。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中Y爲 — 〇 一 。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z爲 一S 〇2NR10-，一S 〇2〇一或一CH2 ◦ —。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R a， R b和R。均爲氫。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲1至 4 〇 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中m爲〇 ，1，2 或 3。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中m和η 各爲0且R7，R8，R11和R12各爲氫。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2和 R 3爲氫且R 4爲曱基或氯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R 1爲下列其中之一* :苯基’蔡基’唯Β定基’嚷吩基^ 喹唑啉基，喹啉基或四氫喹啉基，前述任一者均可隨意爲 一或二個下列者所取代：羥基，硝基，三氟曱基，三氟甲 氧基，鹵素，Cil烷基，Ci.6烷氧基，Cuo芳基（ C i · 6 )烷氧基，胺基，羥基胺基，單（C i · 4 )烷基胺基 ，二（C i _ 4 )烷基胺基，C i · 6烷基羰基，C i · 6烷基磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -4- 499412 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基’ C 1.6院基亞礦釀基，氯基，及r13R NS〇2-， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1 3和R 1 4係各自獨立地選自下列：氫；C i . 6烷基 ;Ce-12方基；C6-12芳基（Cl-6)院基；具有5 — 1 ◦個環原子並由碳原子及1 一 3個各自獨立地選自〇， N，及S的雜原子所構成之雜環；雜環基（C i - 6 )烷基 (其中之雜環基部份係定義如前述之雜環）；羧基（C i - 6 )烷基；C i - 6烷氧基羰基（C i — 6 )烷基；氰基（C i - 6 )烷基；羥基（C i · 6 )烷基；C i - 6烷氧基（C i - 6 )烷 基；早-和一Cl-6)院基胺基（Cl-6)院基；或 R 1 3和R 1 4可與它們所連接之氮原子共同形成四至七節環 ，該環除了該氮原子之外，可隨意含有一或多個選自氧， 硫，及氮（N R 1 5 )的雜原子，該環爲飽和的且具有一或 二個隨意的取代基，其中該隨意的取代基及R 1 5係各自獨 立地選自：氫；Cl-6院基；C6-12芳基；C6.12芳基（ Cl-6)院基；具有5 - 1 〇個環原子並由碳原子及1 一 3個各自獨立地選自〇，N，及S的雜原子所構成之雜環 ;C i - 6烷氧基羰基（C i - 6 )烷基·，C i - 6烷氧基羰基；. 羧基；羧醯胺基；c i - 6烷醯基；C i - 6烷基磺醯基； C 1 - 6院氧基擴釀基，及細釀妝基， z爲下列其中之一：—s〇2〇 —，—s〇2nri。一， 一 CH2〇一或一〇CH2—； R 4爲氫，C 1 - 4院基’鹵素’羥基（c 1 - 4 )火兀基’ 或C 1 - 4院氧基； ’ R 1 Q爲氫或C i . 6烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 2 1X 94 9 4 8 8 8 8 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、中請專利範圍 Y爲下列其中之一：—〇—，—S —，或—NH—;且 爲氫或Cl-4烷氧基羰基。 K 1 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物’其中： r 1爲下列其中之~ :苯基’萘基’哦D定基’噻吩基， 省：或里喹啉基，其可隨意爲一或二個下列者所取代： " 氣基，曱基，三氟甲基，氰基，硝基，或胺基； 齡，¥ 1 Π Z下列其中之一 ·· —S〇2〇-，_S〇2NR -， g 2〇一或一〇c Η 2—; .C ^ 2 R 2和R 3爲氫； R4下列其中之一：氫，甲基，或甲氧基； γ下列其中之一 ：_〇-或—NH-； R a，R b和R ^爲氫； R 6，R 7和R 1 2爲氫； R 8和R 1 1各自獨立地爲氫，羥基，羥基甲基或 r 院氧基’或R8和R11共同形成—（CH2) r - ’其 V-/ 1 中r爲2，3或4 ; RlQ爲氫或C 1.6院基； η爲◦至4 ;且m爲0，1 ，2或3。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1爲苯基，其係-Ci-e烷基磺醯基，苯基磺醯基或 r 1 3 R 1 4 N S〇2 -所取代，其中 R 1 3和R 1 4係各自獨立地選自下列：氫，C i · 6烷基 ，C 6 · i ◦芳基，C 6 · i 〇芳基（C i · 4 )烷基，吡啶基，吼 啶基（ Ci-4)烷基，羧基（Cil)烷基，Cb4烷氧基羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------訂------^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6- 499412 A8 B8 C8 D8 六、申请專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基（C 1.4)院基’氰基（C2-6)烷基，羥基（C2-6) 烷基，Ci — 4烷氧基.（c2_6)烷基，單—和二—（Ci.4 )烷基胺基（C 2 · 6 )院基，或R 1 3和R 1 4可與它們所連 接之氮原子共同形成選自下列的雜環：N -嗎啉基，N -哌 嗪基（可隨意爲下列者所N ’取代：C i · 6烷基，C 6 · i 〇芳 基，C 6 _ 1 ◦芳基（C 1 · 6 ).院基，C 1 · 6烷基磺醯基，或 C 1 · 6院基鑛基）’ N - _ U疋基，N -吼略院基，其中該雜環 可隨意爲一或二個下列者所取代：C i . 4烷基；C 6 · i。芳基 ;Cn〇芳基（Ci-4)烷基；具有5 — 1 0個環原子並由 碳原子及1 一 3個各自獨立地選自〇，N，及S的雜原子 所構成之雜環；羧基（C i . 6 )烷基；C i · 4烷氧基羰基（ C i . 4 )烷基；羧基；C i · 6烷氧基羰基；羧醯胺基；C i - 6 烷醯基；或C i · 6烷基磺醯基； Z 爲下列其中之一 ·· —SOsO^-SOsNR1。-， —C H2 〇一或一〇 C H2—; R 2和R 3爲氫； R4爲下列其中之一：甲基或甲氧基； . Y爲下列其中之一：0或NH; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ra，R4[]RC 爲氫，Cbe 烷基或- C〇2Rw; Rw.Ci-e 烷基； . 116，117，和1112爲氫； R 8和R 1 1各自獨立地爲下列其中之一：氫’經基’ 羥基甲基或C i-4烷氧基，或R8和R11共同形成 一（C H 2 ) t，一，其中 r 爲 2，3 或 4 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Rl°爲氫或Ci.6烷基； η舄〇至4;且m爲〇，1，2或3。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 一 Z _ R 1部份係鍵結於苯環與Y成間位之位置。 1 7 · —種式（I I a )之化合物， F?4
    m (IIA) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^其溶劑化物、水合物或醫學上可接受之鹽··其中 R 2 1爲下列其中之一：苯基，萘基，噻吩基，喹啉基 咻基，前述者可隨意爲一或二個各自獨立地選自下 列的取代基所取代：鹵素，C 1 — 4烷基，C i - 4烷氧基.， 甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基，或胺基；且當R21爲苯 基時’該苯基可隨意爲（：1-6烷基磺醯基，C6-1Q芳基磺 醯基，或R 2 2 R 2 3 N S〇2 -所取代，其中R ·2 2和R 2 3係 各自獨1地選自下列：氯，Cl-6院基’ C6_l。方基’ C 6 · 1。芳基（C i · 4 )院基，吼B定基，D比B定基（C 1 · 4 )院 基’羧基（Ch6)烷基，Cb4烷氧基羰基（Ch4)烷基 ，氰基（C 2 — 6 )烷基，羥基（C 2 . 6 )烷基，C i · 4烷氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 A8 B8 C8 D8 申請專利範園 基 C 垸基，單—和二—（c 烷基胺基（ } ^基’或R 2 2和R 2 3可與它們所連接的氮原子共 同形成进自下的列雜環：N -嗎啉基，N -哌嗪基（可隨意 爲下列者所N ’取代：c 1 .6烷基，◦ 6 . i 〇芳基，C 6 · i 〇 方基（Cl·6)院基，Cl. 6院基磺醯基，或Cl. 6院基羰基 )’ N ―喊陡基’ N -吼咯烷基，其中該雜環可隨意爲一或二 個下列者所取代：C 1 . 4烷基；C 6 · i。芳基；C 6 . i Q芳基 C 一 6 C 具有5 - 1 0個環原子並由碳原子及1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3個各自獨地選自〇，n，·及s的雜原子所構成之雜環 ·’殘基（c 1 · Ο烷基；C 1 _ 4烷氧基羰基（C i · 4 )烷基； 殘基；C ! _ e燒氧基羰基；羧醯胺基；c 1 .6烷醯基；或 C 1 . e i：完基磺醯基； R24爲氫或Ci-4烷基； Y'爲下列其中之一：◦或NH; a爲〇，1或2 ;且 X ’爲〇或N Η。 1 8 ·如申請專利範圍第i 7 ’項之化合物，其中·· R24爲甲基；Y，爲〇；且3爲1。 19· 一種式（iib)之化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 499412 A8 B8 C8 D8 中請專利範圍 R24
    〇、V〇 J1 丄 x-VH2 NH (抑） ΐτ C 或其溶劑化物、水合物、醫學上可接受之鹽：其中 R。1爲下列其中之苯基，萘基，噻吩基，喹啉棊 或異鸣啉基，前述者可隨意爲一或二個各自獨立地選自f 列的取代基所取代：鹵素，c 1 - 4烷基，c : — 4烷氧棊， 甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基，或胺基；且當r21捧苯 基時’該苯基可隨意爲c i — 6烷基磺醯基，c 6 - i。芳棊擴 醯基，或R”R23NS〇2-所取代，其中R 2 2和R 2 3係各自獨 1地選自下列：氫，C i . 6烷基，C 6 · i。芳基，C 6 . 1 0 基（C 1 · 4 )烷基，吡啶基，吡啶基（C 1 _ 4 )烷基，羧基（ 1 - 6 )烷基，c i · 4烷氧基羰基（C 1 · 4 )烷基，氰基（C -6 )烷基，羥基（C 2 . 6 )烷基，C i 4烷氧基（C 2 - 6 烷基，單一和二一（C )烷基胺基（C 烷棊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或R 2 2和R 2 3可與它們所連接的氮原子共同形成選自下的 列雜環：N -嗎啉基，N -哌嗪基（可隨意爲下列者所N ’ 取代· Cl.6院基’ 〇6·ΐ。芳基，〇6·1。芳基（Cl-6 )说 基，C 1·6院基擴醯基，或C 1·6燒基羰基），Ν-_Β定基’ Ν -哦咯烷基，其中該雜環可隨意爲一或二個下列者所取代 :Cb4烷基；Cno芳基；C(3·!。芳基（Ci.4 )烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499412 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 具有5 - 1 0個環原子並由碳原子及1 一 3個各自獨立地 選自〇，N，及S的雜原子所構成之雜環；羧基（C i . 6 ) 烷基；C i · 4烷氧基羰基（C i · 4 )烷基；羧基；C i · 6烷氧 基羰基；羧醯胺基；C i . 6烷醯基；或C i . 6烷基磺醯基； R24爲氫或Ci-4烷基； X ’爲〇或N Η ; Υ '爲〇或Ν Η ;且 b爲0，1或2。 2 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係爲下列 其中之一： 3 -〔3 -（2 -氯苯基擴醯氧基）一 5 -甲基苯氧基〕 丙氧基胍； 3 -〔3 — （2 -甲氧基苯基礦釀氧基）一 5 —甲基苯氧 基〕丙氧基胍； 3 -〔5 -甲基—3 -（喹啉基一 8 -磺醯氧基）苯氧基 〕丙氧基胍鹽酸鹽； 3 —〔3 — (5 -氯—2 —甲氧基苯基磺醯氧基）一 5 — 甲基苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽； 3 -〔3 -（5 -異喹啉基磺醯氧基）一 5 —甲基苯氧基 〕丙氧基胍鹽酸鹽； 3 -〔5 -甲基—3 —〔2 —(甲基擴釀基）苯基擴釀氧 基〕苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽； 1—〔 〔5 —甲基—3 -（2 -曱基磺醯基苯基磺醯氧基 )苯氧基〕甲基〕環丙基甲氧基胍鹽酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 499412 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 -〔 5 -甲基一 3 —（ 2 -（ 4 一嗎啉基磺醯基）苯基磺 醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -〔5 -甲基一 3 —（2 - （苯基磺醯基）苯基磺醯氧 基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽； 3 - 〔5 -甲基—3 — （2 — (4 —乙氧基羰基六氫11比ϋ定 - 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸 鹽； 3 — 〔5 -甲基—3 — (2— (4 —羧基六氫吡啶—1 — 基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 3 - 〔5 -甲基一 3 — (3 -甲基喹啉基一 8 -磺醯氧基 )苯氧基〕丙氧基胍二乙酸鹽； 3 - 〔5 —甲基—3 —（2 — (4 —甲基磺醯基六氫吡嗪 - 1 -基橫醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸 鹽； 3 — 〔5 —甲基—3— (2— (4— (2 —嘧D定基）六氫 吡嗪- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 鹽酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 — 〔5 —曱基—3 — (2 — (Ν —乙基一Ν — (4 —吡 啶甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍 二鹽酸鹽； 3 — 〔5 —甲基一3 — (2 — (4 —乙基六氫吡嗪一1 — 基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽； 3 — 〔5 —曱基—3— (2— (Ν— (2 —氰基乙基）一 Ν -（ 3 -吼D定基甲基）胺基礦釀基）苯基擴酸氧基）苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -12- 499412 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽； 3 — 〔5 —甲基一3— (2 — （N — (2 —乙氧基羰基乙 基）- N -苄基胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙 氧基胍鹽酸鹽； 3 — 〔5 —甲基一 3 — (2 - （N —(乙氧基羰基甲基） 一 N -（ 2 -吡啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基） 苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽； 3 — 〔5 —甲基—3— (2— (4 — （乙氧基鑛基甲基） 六氫吡嗪- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧 基胍二鹽酸鹽； 3 —〔5 —甲基一3— (2 — (4 —(羧基甲基）六氫吡 嗪- 1 -基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 3 —〔5 —甲基—3 — (2 — (4 - （2 — 口比陡基）六氫 吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽 ， 3 -〔5 —甲基一 3 -（2 -（4 一苯基六氫1:1比嗪基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽； 3 -〔5 —甲基一 3 — (2 -（4 一卡基六氫吼嗪基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽； 3 —〔5 —甲基—3— (2— (4— (2 —甲氧基苯基） 六氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽 酸鹽； 3 —〔5 —甲基—3— (2— (N— (2 —氰基乙基）— N -（ 2 -呋喃基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 499412 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 氧基〕胍； 3 — 〔5 —甲基一 3 - （2 - （4 一甲基六氫吼嚷基磺醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸鹽； 3 — 〔5 —甲基—3 — (2 — (N —苄基—N — (2 —( N，N -二曱基胺基）乙基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基 )苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽； 3 — 〔5 —甲基一3 — (2 — (N —甲基一N — (3 —吡 啶基甲基）胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基 胍二鹽酸鹽； 3 — 〔5 —甲基—3 — (2 — (2 — (4 —嗎啉基）乙基 胺基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍二鹽酸鹽 3 — 〔5 —甲基—3 —（2 — (4 —乙氧基簾基—1—六 氫吡嗪基磺醯基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍鹽酸 鹽； 3 —〔5 -甲基—3 — (2 — (4 - D比D定基甲基胺基擴醯 基）苯基磺醯氧基）苯氧基〕丙氧基胍； 或其鹽酸鹽或乙酸鹽。 2 1 · —種下式I X之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R\
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - 499412 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R1爲苯基，萘基，或具有5 - 1 〇個環原子且含有碳 原子及1或2個氧、氮或硫雜原子之雑方基，則述任一基 團可隨意爲一或二個各自獨立地選自下列的部份所取代： C 烷基；羥基；硝基；三氟甲基；三氟曱氧基；鹵素 ;C i - 6烷氧基；氰基；胺基；羥基胺基；單（C i · 6 )烷 基胺基；二（C_i-6)烷基胺基；具有5 - 1 0個環原子 並由碳原子及1 一 3個各自獨立地選自〇，N，及S的雜 原子所構成之雜環；C 6 — i 2芳基（C i 6 )烷氧基； C 1-6院基擴釀基，C 1-6院基亞擴釀基’ C 1-6院基羰基 ，C6- 12芳基擴醯基，及R13R14NS〇2，其中 R 1 3和R 1 4係各自獨立地選自：氫；C i - 6烷基； Ce- 芳基；C6 — 12芳基（Ci-e)烷基；具有5 -1 0個環原子並由碳原子及1 - 3個各自獨立地選自〇， N，及S的雜原子所構成之雜環；雜環基（c 1 - 6 )烷基 (其中之雜環基部份係定義如前述之雜環）；羧基（ c i - 6 )烷基；c i — 6烷氧基羰基（c i - 6 )烷基；氰基（ Cl-6 )院基’經基（Ci_6)院基；Cl — 6院氧基（ c i - 6 )烷基；單·和二—（C 1 _6 )烷基胺基（C 1 - 6 )烷基 ;或1113和R14可與它們所連接之氮原子共同形成四至七 節環’該環除了該氮原子之外，可隨意含有一或多個選自 氧’硫’及氮（N R 1 5 )的雜原子，該環爲飽和的且具有 一或二個隨意的取代基，其中該隨意的取代基及R 1 5係各 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） --------讀II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 499412 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍自獨立地選自：氫；Ci- 6烷基；C6-12芳基； C6·"芳基（Ci-6)烷基；具有5 — 1 0個環原子並由 碳原子及1 — 3個各自獨立地選自〇，N，及S的雜原子 所構成之雜環；羧基（C i _ 6 )烷基，C 1 - 6 k氧基羰基 (C 1 - 6 )烷基；羧基；C i - 6嫁氧基鑛基；竣醯胺基； C i - 6烷醯基；及C i - 6烷基磺醯基； Z爲下列其中之一 ：—NRi〇S〇2 一， 一S〇2NR10 —，一〇S〇2—，一S〇2〇一，一〇CH2—， -CH2〇 一，一NR10C〇一，或一c 〇NR" 一； 羥基（C 烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4爲氫，Cl-6院基’鹵素’ C i - 6烷氧基，胺基或羥基； R 2和R 3各爲氫； Y爲下列其中之一：一 ◦一，一 NH —，一S —，或 —C Η 2 —; R 7和R 1 2各爲氫； R8和R11各自獨立地爲下列其中之一：氫，羥基， 經基甲基，或Ci-6院氧基，或R8和R 共同形成 一（CH2) 1： -，其中 r 爲 2 — 5 ， R1。爲氫或Cl- 6烷基； η爲0至8 ;且 m爲〇至4。 2 2 · —種於哺乳類體內抑制蛋白質水解之醫藥組合 範圍 物，其包含可有效抑制蛋白質水解之量之如申請專利 1 5、 1 7、 1 9或2 〇項之化名 第1 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 11 I I ^ I Αν. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- 499412 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，及醫學上可接受之載體或稀釋劑。 2 3 ,如申請專利範圍第項2 2之醫藥組合物，其所 含化合物量係可抑制似胰蛋白酶之蛋白酶。 2 4 · —種於哺乳類體內治療胰炎、血栓形成、局部 缺血、中風、再狹窄、氣腫或發炎之醫藥組合物’其包含 如申請專利範圍第1項之化合物。 2 5 · —種於哺乳類體內抑制由凝血酶誘發之血小板 凝集及血漿中血纖維蛋白原結塊之醫藥組合物’其包含如 申請專利範圍第1項之化合物。 2 6 . —種於血液中抑制凝血酶之醫藥組合物，其包 含如申請專利範圍第1項之化合物。 2 7 . —種於血液中抑制血小板凝塊之形成之醫藥組 合物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物。 2 8 · —種於血液中抑制血栓形成之醫藥組合物，其 包含如申請專利範圍第1項之化合物。 2 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於血 液收集、血液循環及血液儲存之裝置中作爲抗凝血劑。 3 0 ·如申請專利範圍第2 9項之化合物，其中該裝 置爲導管、血液透析機、血液收集注射筒、血液收集管、 血液管線及體外血液導管。 3 1 ·如申請專利範圍第2 9項之化合物，其中該裝 置係爲可於外科手術中嵌入哺乳類體內之移植膜。 3 2 · —種製備如申請專利範圍第1項之胺基胍化合 物之方法，其包括下式之胺基胍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 499412 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 I /卜、/⑹咕 r νπ 其中R 6、R a、R b及R。如申請專利範圍第；I項之定義， 與下式之含羰基化合物反應
    其中 R 1 — R 4、Z、Y、n、m、R 7、R 8、R η 及 R 1 2如申請專利範圍第1項之定義，以形成脒基腙，之後 選擇性地使腙碳還原成脒基腙之氮雙鍵。 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項之方法，其中式VII 之胺基胍係爲鹽酸鹽、乙酸鹽或硝酸鹽形式。 3 4 .如申請專利範圍第3 2項之方法，其中該反應 係於室溫下使用醇充作溶劑而進行。 3 5 .如申請專利範圍第3 2項之方法，其中於該反 應混合物中添加酸。 3 6 · —種製備如申請專利範圍第1項之烷氧基胍化 合物之方法，其包括下式之烷氧基胺化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（no〆297公釐） ------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18- 499412 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V V V Y、η、m、R 7、R 8、r 1 1 及 R 1 2如申請專利範圍第1項之定義，與胍化試劑反應。 3 7 ·如申請專利範圍第3 6項之方法，其中該胍化 試劑係爲胺基亞胺基磺酸、隨意經取代之1 Η -吡唑- 1 一羧脒或Ν，-雙（第三丁氧基羰基）s 一甲基異硫脲 〇 3 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係爲1 一 〔〔5 -甲基一3 —（2 -甲基磺醯基苯基—磺醯基氧基 )苯氧基〕甲基〕環丙基甲氧基胍或溶劑化物、水合物或 醫學上可接受之鹽。 3 9 _如申請專利範圍第1項之化合物，其係爲1 一 〔〔5 —甲基一 3 — (2 -甲基磺醯基苯基一磺醯基氧基 )苯氧基〕甲基〕環丙基甲氧基胍鹽酸鹽。 4 0 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z爲 -N R 1 0 C 〇-。 4 1 ·如申請專利範圍第4 0項之化合物，其中R 1爲 下列其中之一：苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，曈唑啉基 ，喹啉基或四氫咱啉基，前述任一者均可隨意爲一或二個 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Z
    ϋ I 11 n 11 I ^ 11 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 499412 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 下列者所取代：羥基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，鹵 素，Cl_6院基’ Cl，6院氧基，〇6·1。芳基（Cl.6 )院 氧基，胺基，羥基胺基，單（c^4)烷基胺基，二（ Ci. 4)烷基胺基，Ci. 6烷基羰基，Ci. 6烷基磺醯基， Ci-6烷基亞磺醯基，氰基，及r13r14ns〇2-; R 1 3和R 1 4係各自獨.立地選自下列··氫；c i · 6烷基 ;C6- 12芳基；C6- 12芳基（Ci-6)院基；具有5 — 1 0個環原子並由碳原子及1 一 3個各自獨立地選自〇， N，及S的雜原子所構成之雜環；雜環基（C i - 6 )烷基 (其中之雜環基部份係定義如前述之雜環）；羧基（c i - 6 )烷基；Ci-6烷氧基羰基（Ci-6)烷基；氰基（Ci-6 )烷基；羥基（C i _ 6 )烷基；C i - 6烷氧基（C i - 6 )烷 基；單-和二-(C i — 6 )烷基胺基（C i — 6 )烷基；或 R 1 3和R 1 4可與它們所連接之氮原子共同形成四至七節環 ，該環除了該氮原子之外，可隨意含有一或多個選自氧， 硫，及氮（N R 1 5 )的雜原子，該環爲飽和的且具有一或 二個隨意的取代基，其中該隨意的取代基及R 1 5係各自獨 立地選自：氫；Ci-6烷基；C6-12芳基；C6_12芳基（ Ci-6)烷基；具有5 — 1 0個環原子並由碳原子及1 一 3個各自獨立地選自0，N，及S的雜原'子所構成之雜環 ;Cl-6院氧基羰基（Cl-6)院基；Cl-6院氧基鑛基； 羧基；羧醯胺基；C i - 6烷醯基；C i - 6烷基磺醯基； C i - 6烷氧基磺醯基；及磺醯胺基； . R 4爲氫，C i - 4烷基，鹵素，羥基（C i — 4 )烷基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 499412 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 或C i - 4烷氧基； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) γ爲下列其中之一 ：—◦一，- S-，或一 NH —;且 Ra，各爲氬或Ci-4院氧基鑛基。 4 2 ·如申請專利範圍第4 1項之化合物，其中： R 1爲下列其中之一：苯基，萘基，吡啶基，噻吩基， 口奎啉基或異喹啉基，其可隨意爲一或二個下列者所取代： 氯，甲氧基，甲基，三氟甲基，氰基，硝基，或胺基； R4爲下列其中之一：氫，甲基，甲氧基，或氯； γ爲下列其中之一：-〇-或-NH-; R a，R b和R e爲氫； η爲0至4 ;且m爲0，1 ，2或3。 4 3 .如申請專利範圍第4 1項之化合物，其中： R1爲苯基，其係爲〇1-6烷基磺醯基，苯基磺醯基或 R 1 3 R 1 4 N S〇2 -所取代，其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1 3和R 1 4係各自獨立地選自下列：氫，C i · 6烷基 ，C 6 . i 〇芳基，C 6 . i。芳基（C i . 4 )烷基，吡啶基，吡 口定基（Cl-4)院基’竣基（Cl.6)院基’ Cl-4焼氧基舉 基（Ci.4)烷基，氰基（C2.6)烷基，羥基（C2-6) 烷基，Ci-4烷氧基（C2-6)烷基，單一和二一（Ci-4 )烷基胺基（C 2 · 6 )烷基，或R 1 3和R 1 4可與它們所連 接之氮原子共同形成選自下列的雜環：N -嗎啉基，N -哌 嗪基（可隨意爲下列者所N ’取代：c i . 6烷基，C 6 · i ◦芳 基，C 6 · i 0芳基（C i · 6 )烷基，C · 6烷基磺醯基，或 C i · 6烷基羰基），N -哌啶基’ N -吡咯烷基，其中該雜環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 499412 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ·广 _甘 4嫁基，C 6 - 1 0方某 可隨意爲一或二個下列者所取代·· C 1 # 、 ζ 一 1 0個環原子並由 ;C (3 · i Q芳基（C i · .4 )烷基；具有 n，N，及S的雜原子 碳原子及1 — 3個各自獨立地選自U .Gi.4院氧基鑛基（ 所構成之雜環；羧基（c 1 · 6 )烷篆’ 之一：氫，羥基 共同形成 、1T ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C 1 - 4 ) 烷基； :羧基；c 1 · 6烷氧_ 院 醯基； 或C 1 - 6院基碌釀基； R 4 爲氫， 甲基，氯或甲氧基； Υ爲下列 其中之一：〇或N Η ; R 3 ，R b 和R°爲氫，Cl. 6嫁 R w 爲C 1 -6焼基； R 6 ，R 7 ，和R 1 2爲氫； R 8 和R 1 1各自獨立地爲下列 羥 基甲基或C 1 一 4院氧基，或R 8和 一 (C Η 2 ) r - -，其中r爲2，3或 η爲〇至 4 ;且 m 爲 〇 ， 1 ，$ 或
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22-
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