NO314140B1 - Aminoguanidiner og alkoksyguanidiner som proteaseinhibitorer, deres fremstilling og anvendelse, farmasöytiske preparater og deres anvendelse,samt innretning - Google Patents

Aminoguanidiner og alkoksyguanidiner som proteaseinhibitorer, deres fremstilling og anvendelse, farmasöytiske preparater og deres anvendelse,samt innretning Download PDF

Info

Publication number
NO314140B1
NO314140B1 NO19992512A NO992512A NO314140B1 NO 314140 B1 NO314140 B1 NO 314140B1 NO 19992512 A NO19992512 A NO 19992512A NO 992512 A NO992512 A NO 992512A NO 314140 B1 NO314140 B1 NO 314140B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
methyl
phenoxy
propoxyguanidine
phenylsulfonyloxy
Prior art date
Application number
NO19992512A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992512D0 (no
NO992512L (no
Inventor
Bruce E Tomczuk
Richard M Soll
Tianbao Lu
Cynthia L Fedde
Carl R Illig
Thomas P Markotan
Thomas P Stagnaro
Original Assignee
Dimensional Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dimensional Pharm Inc filed Critical Dimensional Pharm Inc
Publication of NO992512D0 publication Critical patent/NO992512D0/no
Publication of NO992512L publication Critical patent/NO992512L/no
Publication of NO314140B1 publication Critical patent/NO314140B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/76—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/77—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører aminoguanidin- og alkoksyguanidinforbindelser, fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, anvendelser av slike forbindelser ved fremstilling av farmasøytiske preparater, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser, anvendelser av slike farmasøytiske preparater ved fremstilling av medikamenter, samt innretninger for anvendelse i blodsamling, blodsirkulasjon og blodlagring.
Ytterligere trekk ved oppfinnelsen fremgår av de etterføl-gende krav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som virker som enzyminhibitorer, og særlig en ny klasse av ikke-peptidiske inhibitorer av proteolytiske enzymer.
Proteaser er enzymer som spalter proteiner ved enkle spesifikke peptidbindinger. Proteaser kan klassifiseres i fire generiske klasser: serin-, tiol- eller cysteinyl-, syre-eller aspartyl-, og metallproteaser (Cuypers et al., J. Biol. Chem. 257:7086 (1982)). Proteaser er essensielle for en rekke biologiske aktiviteter slik som fordøyelse/spalting, dannelse og oppløsning av blodpropper, reproduksjon og immun-reaksjon overfor fremmede celler og organismer. Aberrant proteolyse assosieres med et antall sykdomstilfeller hos mennesker og andre pattedyr. De humane nøytrofilproteaser, elastase og katepsin G, har vært trukket inn som bidragsytende til sykdomstilstander som kjennetegnes ved vevsøde-leggelse. Disse sykdomstilstandene inkluderer emfysem, revmatoid artritt, korneale ulcuser og glomerulær nefritt.
(Barret, i Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, forfatter, University Park Press, Baltimore, (1980)). Ytterligere proteaser slik som plasmin, C-l esterase, C-3 konvertase, urokinase, plasminogenaktivator, acrosin og kallikreiner spiller nøkkelroller i normale biologiske funksjoner hos pattedyr. I mange tilfeller er det fordelaktig å avbryte funksjonen til ett eller flere proteolytiske enzymer i forløpet av terapeutisk behandling av pattedyr.
Serinproteaser inkluderer slike enzymer som elastase (human leukocytt), katepsin G, plasmin, C-l esterase, C-3 konvertase, urokinase, plasminogenaktivator, acrosin, kymotrypsin, trypsin, trombin, faktor Xa og kallikreiner.
Human leukocytt-elastase frigjøres av polymorfonukleære leukocytter ved inflammasjonssteder og er således en bidragende årsak til et antall sykdomstilstander. Katepsin G er en annen human nøytrofil serinprotease. Forbindelser med evnen til å inhibere aktiviteten til disse enzymene forventes å ha en anti-inflammatorisk effekt som er anvendbar i behandlingen av urinsyregikt, revmatoid artritt og andre inflammatoriske sykdommer, og i behandlingen av emfysem. Kymotrypsin og trypsin er digestive enzymer. Inhibitorer av disse enzymene er anvendbare i behandling av pankreatitt. Inhibitorer av urokinase og plasminogenaktivator er anvendbare i behandling av sykdomstilstander med overdrevet cellevekst slik som benign prostatahypertrofi, prostatakarsinom og psoriasis.
Serinproteasen trombin innehar en sentral rolle i hemostase og trombose, og induserer som et multifaktorielt protein et antall effekter på blodplater, endotelceller, glattmuskelceller, leukocytter, hjertet og nevroner (Tapparelli et al., Trends in Pharmacological Sciences 14:366-376 (1993); Lefkovits og Topol, Circulation 90(3) : 1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl l):S47-S58 (1994)) . Aktivering av koagulasjonskaskaden gjennom enten det indre spor (kontaktaktivering) eller det ytre spor (aktivering ved å eksponere plasma for en ikke-endotelover-flate, skade på karvegger eller vevsfaktorfrigivelse) fører til en serie biokjemiske hendelser som konvergerer på trombin. Trombin spalter fibrinogen og dette fører til sist til en hemostatisk plugg (proppdannelse), aktiverer kraftig blodplater gjennom en unik proteolytisk spalting av celleover-flate- trombinreseptoren (Coughlin, Seminars in Hematology 31(4):270-277 (1994)), og autoamplifiserer sin egen produk-sjon gjennom en tilbakekoblingsmekanisme. Inhibitorer av trombinfunksjon har således terapeutisk potensial i en vert av kardiovaskulaere og ikke-kardiovaskulære sykdommer inkluderende: myokardinfarkt, ustabilt angina, slag, restenose, "deep vein" trombose, disseminert intravaskulær koagulasjon forårsaket av trauma, sepsis eller tumormetastase, hemodialyse, kardiopulmonal bypass-kirurgi, adult respiratory distress syndrome, endotoksisk sjokk, revmatoid artritt, ulcerøs kolitt, indurasjon, metastase, hyperkoagulabilitet under kjemoterapi, Alzheimers sykdom, Downs syndrom, fibrindannelse i øyet, og leging av sår. Andre anvendelser inkluderer bruk av de nevnte trombininhibitorer som antikoagulerende midler enten innesluttet i eller fysisk koblet til materialer som anvendes i fremstillingen av innretninger brukt i samling av blod, blodsirkulasjon og lagring av blod, slik som katetere, bloddialysemaskiner, blodsamlingssprøyter og -rør, blodledninger og stenter.
Faktor Xa er en annen serinprotease i koagulasjonssporet. Faktor Xa assosierer med faktor Va og kalsium på en fosfo-lipidmembran og danner derved et protrombinasekompleks. Dette protrombinasekomplekset omdanner deretter protrombin til trombin (Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl l):S47-S58 (1994)). Inhibitorer av faktor Xa er ment å fremby en fordel i forhold til midler som direkte inhiberer trombin siden direkte trombininhibitorer fremdeles tillater betydelig ny trombindannelse (Lefkovits og Topol, Circulation 90 (3):1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl l):S47-S58 (1994)).
Det foreligger fortsatt et behov for ikke-peptidiske forbindelser som er kraftige og selektive proteaseinhibitorer, og som besitter større biotilgjengelighet og færre bivirkninger enn for tiden tilgjengelige proteaseinhibitorer. Nye klasser av kraftige proteaseinhibitorer, som er kjennetegnet ved kraftig inhiberende kapasitet og lav toksisitet hos pattedyr, er følgelig potensielt verdifulle terapeutiske midler for en rekke tilstander inkluderende behandling av et antall proteolytiske sykdomstilstander hos pattedyr.
Ozawa, H. et al., Yakugaku Zasshi, 95(8):966-74 (1975) beskriver et antall benzyl- og benzylidinaminoguanidin- og amidinohydrazonforbindelser. For eksempel er de følgende salter beskrevet:
Forbindelsene ble testet med hensyn på deres effekt på blod-trykk i rotter.
Augstein, J. et al., "J. Med. Chem., 10 (3):391-400 (1967) omhandler en serie aryloksyalkylaminoguanidiner med formelen:
I noen forbindelser er Rx metoksy, mens R2 er hydrogen og R3 og R4 er enten hydrogen eller metyl. Flere slike aminoguanidiner som inneholder klor- og metylsubstituenter i den aromatiske ringen ble vist å besitte adrenerge nevronblokkerende egenskaper og å inhibere dopamin p-oksydase in vitro. Syntese og testing av aminoguanidiner inneholdende en eller flere metoksysubstituenter i den aromatiske ringen er også omhandlet.
Den foreliggende oppfinnelse er rettet på nye forbindelser som har formel I (se i det etterfølgende). Det tilveiebringes også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I. De nye forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er kraftige inhibitorer av proteaser, særlig trypsin-lignende serinproteaser, slik som kymotrypsin, trypsin, trombin, plasmin og faktor Xa. Visse av forbindelsene utviser antitrombotisk aktivitet via direkte selektiv inhibering av trombin, og er mellomprodukter som er anvendbare for fremstilling av forbindelser som har antitrombotisk aktivitet .
Oppfinnelsen omfatter et preparat for inhibering av tap av blodplater, inhibering av dannelse av blodplateaggregater, inhibering av dannelse av fibrin, inhibering av trombedannelse og inhibering av embolusdannelse i et pattedyr, som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen i en farma-søytisk akseptabel bærer. Disse preparatene kan eventuelt omfatte antikoagulerende midler, antiblodplatemidler og trombolytiske midler. Preparatene kan tilsettes til blod, blod-produkter eller pattedyrorganer for å bevirke de ønskede inhi-beringer.
Det omhandles også metoder for inhibering eller behandling av aberrant proteolyse i et pattedyr, og metoder for behandling av myokardinfarkt, ustabilt angina, slag, restenose, "deep vein" trombose, disseminert intravaskulær koagulasjon forårsaket av trauma, sepsis eller tumormetastase, hemodialyse, kardiopulmonal bypass-kirurgi, adult respiratory distress syndrome, endotoksisk sjokk, revmatoid artritt, ulcerøs kolitt, indurasjon, metastase, hyperkoagulabilitet under kjemoterapi, Alzheimers sykdom, Downs syndrom, fibrindannelse i øyet, og leging av sår. Andre anvendelser av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er som antikoagulerende midler enten innesluttet i eller fysisk koblet til materialer som anvendes i fremstilling av innretninger som anvendes ved blodsamling, blodsirkulasjon og blodlagring, slik som katetere, bloddialysemaskiner, blodsamlingssprøyter og -rør, blodledninger og stenter.
Trombogenisiteten av en overflate i et .pattedyr'kan'reduseres ved festing til overflaten, enten kovalent eller ikke-kovalent, av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
De foran beskrevne fordeler oppnås med forbindelsene, frem-gangsmåtene, anvendelsene, de farmasøytiske preparatene og innretningene ifølge oppfinnelsen slik disse er definert med de i kravene anførte trekk.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse, som er kjennetegnet ved at den har formel I:
eller et solvat, hydrat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R<1> er fenyl, naftyl, dihydrodioksobenzotienyl, pyridyl, kinolinyl, tienyl, isokinolinyl eller tetrahydrokinolinyl, idet hvilken eller hvilke som helst av disse er eventuelt substituert med en eller.to enheter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C-^g alkyl, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, Clw6 alkoksy, cyano, amino, hydroksyamino, fenyl-tci-6^ alkoksy, bifenyl (C1_6) alkoksy, C^.g alkylsulfonyl, C^.g alkylsulfinyl, fenylsulfonyl og R<13>R14NS02,
hvor
R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C-j^g alkyl; fenyl eventuelt substituert med C1_6 alkyl, C^.g alkoksy, C1.6 alkoksykarbonyl, alkylendioksy eller karboksy; fenyl (C-^g) alkyl eventuelt substituert med C1.6 alkyl, C^.g alkoksy, C^.g alkoksykarbonyl, alkylendioksy eller karboksy; heterosyklus valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, piperidinyl og pyridyl eventuelt substituert med benzyl eller C^.g alkyl; heterocyklo (C^.g) alkyl hvori heterocyklo er valgt fra pyridyl, morfolinyl og furyl; karboksy (C-L.g) alkyl; C±_ 6 alkoksykarbonyl (Ci.s) alkyl; cyano (C-^g) - alkyl; hydroksy (C-^g) alkyl; C1_ 6 alkoksy (C-^g) alkyl; mono- og di-(C^^.g) alkylamino (C^^.g) alkyl; eller R<13> og R<14> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en ring valgt fra gruppen bestående av morfolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridyl, piperidinyl og pyrrolidinyl, idet ringen har en eller to valgfrie substituenter, hvori de valgfrie substituenter er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, <C>1_6 alkyl, .fenyl eventuelt substituert med C1_6 alkoksy, f enyl (C^.g) alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, karboksy (C^.g) alkyl, C^.g alkoksykarbonyl (C-L.g) alkyl, karboksy, C^.g alkoksykarbonyl, karboksamido, C1_ 6 alkoksysul-fonamido, sulfonamido, C^.g alkanoyl og C-^g alkylsulfonyl,
Z er en av -NR<10>SO2-, -S02<N>R<10->, -0S02-, -S02<0-,><->OCH2-,
-CH20-, -NR10CO- eller -CONR10-,
R<2>, R<3> og R<4> er hver uavhengig en av hydrogen, C^.g alkyl, halogen, hydroksy ( C1_ 6) alkyl, amino eller C^.g alkoksy,
Y er -0-,
X er oksygen eller NH,
R<6> er hydrogen eller C±_ 6 alkyl,
R<7> er hydrogen,
R8, R1<1> og R<12> er hver uavhengig hydrogen, C1_6 alkyl eller hydroksy, eller R<8> og R<11> danner sammen -{CH2)r-, hvor r er 2-6, mens R<12> er som definert ovenfor,
R<10> er hydrogen eller C1.€ alkyl,
Ra, Rb og R<c> er uavhengig hydrogen eller hydroksy, og
n er fra null til 4, og m er fra null til 4.
En foretrukket gruppe forbindelser som faller innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelser med formel I hvor: R<1> er en av fenyl, naftyl, pyridinyl, tienyl, kinolinyl eller tetrahydrokinolinyl, idet hvilken eller hvilke som helst av disse er eventuelt substituert med en eller to av trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, C-l_6 alkyl, C1_ 6 alkoksy, fenyl (C^.g) alkoksy, bifenyl (C^g) alkoksy, amino, hydroksyamino, C^.g alkylsulfonyl, C1_ 6 alkylsulfinyl, cyano og R<13>R<14>NS02-,
R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C^g alkyl; fenyl eventuelt substituert med C1_6 alkyl, C-j^g alkoksy, C^^.g alkoksykarbonyl, C x_ 2 alkylendioksy eller karboksy; fenyl (C^g) alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med C^g alkyl, C1.6 alkoksy, C^g alkoksykarbonyl, C1_ 2 alkylendioksy eller karboksy; heterosyklus valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, piperidinyl og pyridyl eventuelt substituert med benzyl eller C^g alkyl; heterocyklo (C^g)alkyl hvori heterocyklo er valgt fra pyridyl, morfolinyl og furyl; karboksy(C-l_6)alkyl; C^g alkoksykarbonyl (C.L_6) alkyl; cyano (C2_6) alkyl; hydroksy (C2.6) alkyl; C^g alkoksy (C2.g) alkyl; mono- og di-(C-l_6) alkylamino (C2_6) alkyl ,-eller R<13> og R<14> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en ring valgt fra gruppen bestående av morfolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridyl, piperidinyl og pyrrolidinyl, og idet ringen har en eller to valgfrie substituenter, hvori de valgfrie substituenter er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1.6 alkyl, fenyl-(C^g)alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, C^g alkoksykarbonyl (Cj^.g) alkyl, Cx_ 6 alkoksykarbonyl, karboksy, karboksamido, C^.g alkanoyl, C1_ 6 alkylsulfonyl og sulfon-araido,
Z er en av -S020-, -S02NR<10->, -CH20- eller -OCH2-,
R<4> er hydrogen, C-,^ alkyl, halogen, hydroksy (C^) alkyl eller C1-4 alkoksy,
R<10> er hydrogen eller C1_ 6 alkyl,
R8, R1<1> og R<12> er hver uavhengig en av hydrogen eller C-^g alkyl, eller R<8> og R<11> danner sammen -(CH2)r-, hvor r er 2, 3 eller 4, mens R<12> er som definert ovenfor, og
Ra, R<b> og R<c> er hver en av hydrogen eller hydroksy.
I denne foretrukne utføreIsesformen kan R<1> være en av fenyl, naftyl, pyridinyl, tienyl, kinolinyl eller tetrahydrokinolinyl, hvorav hvilken eller hvilke som helst eventuelt er substituert med en eller to av trifluormetyl, halogen, C^.g alkyl, C-L.g alkoksy, amino, C^.g alkylsulf onyl, C^.g alkylsulfinyl, cyano og trifluormetoksy.
En særlig foretrukket gruppe forbindelser inkluderer forbindelser med formel I hvor: R<1> er en av fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eventuelt substituert med en eller to av klor, metoksy, metyl, trifluormetyl, cyano eller amino,
Z er en av -S020-, -S02<N>R<10->, -CH2C~ eller -OCH2-,
R<2> og R<3> er hydrogen eller C1-4 alkyl,
R<4> er en av hydrogen, metyl eller metoksy,
Ra, R<b> og R<c> er hydrogen,
R6 er hydrogen eller C1_4 alkyl,
R8, R1<1> og R<12> er uavhengig hydrogen eller C1. 6 alkyl, eller R<8 >og R<11> danner sammen -(CH2)r-, hvor r er 2, 3 eller 4,
R<10> er hydrogen eller C-^g alkyl, og
n er fra null til 4, og m er null, 1, 2 eller 3.
En annen særlig foretrukket gruppe forbindelser inkluderer forbindelser med formel I hvor: R<1> er fenyl, substituert med C1_6 alkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller R<13>R14NS02-, hvor
R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C1-6 alkyl; fenyl eventuelt substituert med C^.g alkyl, C1_ 6 alkoksy, Cx_ 6 alkoksykarbonyl eller karboksy; fenyl (C^)-alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med C-^g alkyl, C1_ 6 alkoksy, C^.g alkoksykarbonyl eller karboksy; pyridyl; pyridyl (C-,^) alkyl; karboksy (C^.g) alkyl; Cx_4 alkoksykarbonyl ( C1. A} alkyl; cyano (C2_6) alkyl ;
hydroksy (C2_g) alkyl; <C>1_4 alkoksy (C2_s) alkyl; mono- og di-( C1, i) alkylamino (C2_6) alkyl; eller R1<3> og R<14> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av N-morfolinyl, N-piperazinyl, N-piperidinyl, N-pyrrolidinyl og N-dihydropyridyl, hvori den heterocykliske ring kan være eventuelt substituert med en eller to av Cx.4 alkyl; fenyl eventuelt substituert med C^.g alkoksy, fenyl (C^) alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, karboksy ((^.g) alkyl, Cx_4 alkoksykarbonyl (C1-4) alkyl, karboksy, C^.g alkoksykarbonyl, karboksamido, C-^g alkanoyl eller C^.g alkylsulf onyl,
Z er en av -S020-, -S02NR<10->, -CH20- eller -OCH2-,
R<2> og R<3> er hydrogen,
R<4> er en av hydrogen, metyl eller metoksy,
Ra, R<b> og R<c> er hydrogen eller hydroksy,
R<6> er hydrogen eller Cx_4 alkyl,
R<7> er hydrogen,
R<8>, R<11> og R<12> er uavhengig en av hydrogen eller C-^g alkyl, eller R<8> og R<11> danner sammen -(CH2)r-, hvor r er 2, 3 eller 4,
R<10> er hydrogen eller C-^g alkyl,
n er fra null til 4 og m er null, l, 2 eller 3.
Delen -2-R<1> i formel I er bundet til benzenringen i en stilling som er orto-, meta- eller para- til Y, idet meta-stil-lingen er foretrukket.
Foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse er dem med formel I hvor Z er en av —S02NR<10>—, —S020— eller —CH20—, mest foretrukket —S020—.
Foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse er dem med formel I hvor R<1> er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert. Substituenter som eventuelt kan være tilstede på R^delene inkluderer en eller to av nitro, trifluormetyl, halogen, C^.galkoksy, fenyl (C^.g) alkoksy, cyano, amino, Cx. 6 alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, C1_ G alkylsulfinyl, trifluormetoksy eller en aminosulfonylgruppe R13R14NS02-, hvor R13 og R<14> er som angitt i det foregående. En ytterligere substituent på fenyl- og naftyl-delene av R<1 >inkluderer en eller to alkyl-deler.
Foretrukne verdier av eventuelle substituenter på R<1> inkluderer nitro, trif luormetyl, halogen, C-^galkyl, C1.6alkoksy, fenyl (C^.g) alkoksy, bifenyl (C-^g) alkoksy, amino, C^.galkyl-sulfonyl, f enylsulf onyl, C-^alkylsulf inyl, cyano og trifluormetoksy.
Ytterligere foretrukne verdier av valgfrie substituenter på R<1> inkluderer C^.galkylsulf onyl, f enylsulf onyl og R<13>R<14>NS02<->hvor R13 og R<14> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C^galkyl, fenyl, fenyl (0^.4) alkyl, pyridyl, pyridyl [ C1.4) alkyl, karboksy (C-^g) alkyl, C1.4alkoks<y>karbon<y>l (C1.4) alkyl, cyano CC2_6)alkyl, hydroksy (C2_6)alkyl, C1_4alkoksy (C2_e) alkyl, mono- og di-CC1_4) alkylamino (C2_6) alkyl, eller R13 og R<14> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av N-morfolinyl, N-piperazinyl, N-piperidinyl, N-pyrrolidinyl og N-dihydropyridyl, hvor den nevnte heterocykliske ring eventuelt kan være substituert med en eller to av Cj^alkyl, fenyl, fenyl (C^)alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, karboksy { cx_e) alkyl, C-^alkoksykarbonyl (C^) alkyl, karboksy, C-^galkoksykarbonyl, karboksamido, C^.galkanoyl, Cx_ 6alkylsulfonyl eller sulfonamido.
En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelser med formel I hvor R<1> er heteroaryl valgt fra pyridyl, tienyl, kinolinyl, isokinolinyl og tetrahydrokinolinyl, idet tienyl, kinolinyl og tetrahydrokinolinyl er mer foretrukket og tienyl, isokinolinyl og kinolinyl er særlig foretrukket,
og forbindelser med formel I hvor R<1> er substituert heteroaryl valgt fra forbindelser som har en av de nevnte foretrukne heteroarylgrupper som har en eller to substituenter som er opplistet i det foregående. Foretrukne substituenter når R<1> er substituert heteroaryl som definert ovenfor inkluderer en eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, C-^galkyl, C^.galkoksy og/eller amino.
Anvendbare verdier av R<1> inkluderer fenyl, klorfenyl, jod-fenyl, diklorfenyl, bromfenyl, trifluormetylfenyl, metyl-sulfonylfenyl, di(trifluormetyl)fenyl, metylfenyl, t-butyl-fenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, aminofenyl, naftyl, 5-klor-2-metoksyfenyl, 2-cyanofenyl, 2-(N-hydroksy)aminofenyl, 2-(4-bifenylmetoksy)fenyl, 2-(3-bifenylmetoksy)fenyl, 3-(6-(2,3-dihydro-l,1-dioksobenzo[b]tiofen)fenyl, 2-(fenylsulfonyl)fenyl, 2,4-bis (metylsulfonyl)fenyl og 2-klor-4-metyl-sulfonylfenyl.
Ytterligere anvendbare verdier inkluderer 8-kinolinyl, 5-metyl-8-kinolinyl, 5-klor-2-tienyl, pyridyl, isokinolinyl og tetrahydrokinolinyl.
Anvendbare verdier av R<1> når R<1> er fenyl som er substituert med R13R<14>NS02- inkluderer 2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)-fenyl, bis(2-metoksyetyl)aminosulfonylfenyl, 2-N-metyl-(3,4-dimetoksyfenyl)etylaminosulfonylfenyl, N-metyl-N-etoksykarbonylmetyl)aminosulfonylfenyl, 2-(N-metyl-N-(2-(2-pyridyl)-etyl)aminosulfonyl)fenyl, 2-(N-propyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)-aminosulfonyl)fenyl, 2- (N-etyl-N-(4-pyridylmetyl)aminosul-fonyl)fenyl, 2-(N-metyl-N-(4-metoksyfenyl)aminosulfonyl)-fenyl, 2-(N-metyl-N-(4-metoksykarbonylfenyl)aminosulfonyl)-fenyl, 2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(3-pyridylmetyl)aminosulfonyl)-fenyl, 2-(N,N-bis-(2-cyanoetyl)aminosulfonyl)fenyl, 2-(N-(2-etoksykarbonyletyl)-N-benzylaminosulfonyl)fenyl, 2-(N-metyl-N-(2-(4-pyridyl)etyl)aminosulfonyl)fenyl, 2-(N-(etoksykarbonylmetyl)-N-(2-pyridylmetyl)aminosulfonyl)fenyl, 2-(N,N-bis-(etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl)fenyl, 2-(N,N-bis-(karboksymetyl)aminosulfonyl)fenyl, 2-(N-metyl-N-(4-karboksyfenyl)aminosulfonyl)fenyl, 2-(N-(2-karboksyetyl)-N-benzylaminosulfonyl)fenyl, 2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(2-furanylmetyl) aminosulfonyl)fenyl, 2-(N-etyl-N-(l-benzyl-3-pyrrolidinyl) aminosulfonyl)fenyl, 2-(N-benzyl-N-(2-N,N-dimetylamino)etyl)aminosulfonyl)fenyl, 2-(N-metyl-N-(l-metyl-4-piperidinyl)aminosulfonyl)fenyl, 2-(N-metyl-N-(3-pyridylmetyl) aminosulf onyl) f enyl , 2-(N-etyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)-etyl)aminosulfonyl)fenyl, 2-(2-(4-morfolinyl)etylaminosulfo-nyl)fenyl, 2-(N-metyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosul-fonyl)fenyl, N-etyl-3,4-(metylendioksy)anilinosulfonylfenyl, 2-(N-metyl-N-(3-(N,N-dimetylamino)propyl)aminosulfonyl)fenyl og 2-(4-pyridylmetylaminosulfonyl)fenyl.
Ytterligére anvendbare verdier av R<1> når R<1> er fenyl som er substituert med R13R<14>NS02 inkluderer 2-morfolinylsulfonyl-fenyl, 2-(4-etyloksykarbonyl)piperidinylsulfonyl, 2-(4-karboksyl)piperidinylsulfonylfenyl, 3-etoksykarbonyl-l-piperi-dinosulfonyl)fenyl, 3-karboksypiperidinosulfonyl)fenyl, 2-metoksykarbonyl-l-pyrrolidinosulfonyl)fenyl, 2-karboksy-l-pyrrolidinosulfonyl)fenyl, 2-(4-metylsulfonylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl, 2-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl, 2-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl, 2-(4-(piperidin-l-yl)piperidin-l-ylsulfonyl)fenyl, 2-{4-(etoksykarbonylmetyl)piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl, 2-(4-(karboksymetyl)piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl, 2-(4-(2-pyridyl)piperazinylsulfonyl)fenyl, 2-(4-fenylpiperazinylsulfonyl)fenyl, 2-(4-benzylpiperazinylsulfonyl)fenyl, 2-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazinylsulfonyl)fenyl, 2-(4-metylpiperazinylsulfonyl)-fenyl, 2-(4-(pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-ylsulfonyl)fenyl og 2-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl.
Gruppene R<2>, R<3> og R<4> i formel I erstatter hvilket eller hvilke som helst gjenværende hydrogenatomer på benzenringen etter at de tillater binding av delen -Z-R<1>. Foretrukne forbindelser er dem hvor R<2>, R3 og R<4> uavhengig er hydrogen, C-^ alkyl, halogen eller hydroksy-C-^g-alkyl.
Anvendbare verdier av R<2>, R<3> og R<4> inkluderer hydrogen, metyl, etyl, klor, brom, hydroksymetyl, metoksy, etoksy og isopropyl.
I forbindelser med formel I er R<6> hydrogen eller C^.g alkyl og R7 er hydrogen.
Foretrukne forbindelser er dem med formel I hvor R<8>, R<11> og R<12> uavhengig er en av hydrogen eller C1.6alkyl. Anvendbare verdier av R8, R11 og R12 inkluderer hydrogen, metyl, etyl, propyl og n-butyl. En gruppe av foretrukne forbindelser er dem hvor R8 og R<11> sammen danner -(CH2)r- hvor r mest foretrukket er 2.
R<10> i formel I er hydrogen eller C^.galkyl. Egnede verdier av R<10> inkluderer metyl, etyl, propyl og n-butyl.
Ra, Rb og R<c> i formel I er hydrogen eller hydroksy. I de mest foretrukne utførelsesformer er .Ra, R<b> og R<c> hver hydrogen. Verdier for n i formel I er fra null til 4, og mer foretrukket null, 1 eller 2. Verdier for m er fra null til 4, mer foretrukket null, 1, 2 eller 3.
Forbindelser som har de følgende formler {formel IIA og IIB) er blitt funnet å ha eksepsjonell kraft som inhibitorer av serinproteaser:
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også en forbindelse, som er kjennetegnet ved at den har formelen:
eller et solvat, hydrat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
R<21> er en av fenyl, naftyl, tienyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, C 1_ i alkoksy, metoksy, trif luormetyl, cyano, nitro eller amino; og når R<21> er fenyl, kan fenylet være eventuelt substituert med Cx_ 6 alkyl sul f onyl, f enylsulf onyl eller R<22>R23NS02<->, hvor R22 og R<23> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C-^g alkyl; fenyl eventuelt substituert med C-^g alkyl, C-L.g alkoksy, C^.g alkoksykarbonyl eller karboksy; f enyl (C-^) alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med C1. 6 alkyl, C^.g alkoksy, C^.g alkoksykarbonyl eller karboksy; pyridyl; pyridyl (^.4)alkyl; karboksy (C-^g) alkyl; <C>x_4 alkoksykarbonyl (C-^) alkyl; cyano (C2_6) alkyl; hydroksy (C2_6) alkyl; C-^ alkoksy (C2_6) alkyl; mono- og di- (Cx_ 4) alkylamino (C2.6) alkyl; eller R<22> og R<23> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av N-morfolinyl, N-piperazinyl, N-piperidinyl, N-pyrrolidinyl og N-dihydropyridyl, hvori den heterocykliske ring kan være eventuelt substituert med en eller to av Cx_^ alkyl, fenyl eventuelt substituert med C^.g alkoksy, f enyl { C1_ i.) alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, karboksy (C^.g) alkyl, alkoksykarbonyl (Ca_4)alkyl, karboksy, C^.g alkoksykarbonyl, karboksamido, C^g alkanoyl eller C-^g alkyl sul f onyl,
R<24> er hydrogen eller C-,^ alkyl,
Y' er O,
a er 0, 1 eller 2, og
X' er 0 eller HH.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formelen:
eller et solvat, hydrat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
R<21> er en av fenyl, naftyl, tienyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C-,^ alkyl, C1-4 alkoksy, metoksy, trifluormetyl, cyano, nitro eller amino; og når R<21> er fenyl, kan fenylet være eventuelt substituert med C-L.g alkylsulf onyl, f enylsulf onyl eller R<22>R23NS02<->, hvor R22 og R<23> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C^.g alkyl; fenyl eventuelt substituert med C1_6 alkyl, C-^g alkoksy, Cx_ 6 alkoksykarbonyl eller karboksy; fenyl (C-l.4) alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med C^.g alkyl, C1. 6 alkoksy, C^.g alkoksykarbonyl eller karboksy; pyridyl; pyridyl (C^) alkyl; karboksy (C-^g) alkyl; C.^ alkoksykarbonyl ( C^4) alkyl; cyano (C2_6) alkyl; hydroksy (C2.6)-alkyl; C-l.4 alkoksy (C2.g) alkyl; mono- og di-(C1.4) alkylamino-(C2_6)alkyl; eller R<22> og R<23> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av N-morfolinyl, N-piperazinyl, N-piperidinyl, N-pyrrolidinyl og N-dihydropyridyl, hvori den heterocykliske ring kan være eventuelt substituert med en eller to av C-,^ alkyl, fenyl eventuelt substituert med C1_ e alkoksy, fenyl-(C-^) alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, karboksy (C-^g) alkyl, C1_4 alkoksykarbonyl (C1_4) alkyl, karboksy, C1_ 6 alkoksykarbonyl, karboksamido, Cx_ 6 alkanoyl eller C^.g alkylsulfonyl,
R<24> er hydrogen eller C1.4 alkyl,
X1 er 0 eller NH,
Y' er 0, og
b er 0, 1 eller 2.
Foretrukne og egnede verdier av R<21> er de samme som dem som er beskrevet i det foregående for R<1>, Y' er 0, a er foretrukket en og X' er 0 eller NH.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er en av
3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin,
3-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl-8-sulfonyloksy)-fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-hydroksymetyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin ,
l-[ [5-metyl-3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)fenoksy]metyl]cyklo-propylmetoksyguanidin, 1- [[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]metyl]cyklo-propylmetoksyguanidin, 3- [5-metyl-2-(2-(4-acetylpiperazin-1-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metoksy-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin , 3-[5-etyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin , 2- hydroksy-3-[5-metyl-3-(2-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy-fenoksy]propoksyguanidin, 3 -[3 -(2,4-bis(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin,
3- [5-metyl-3-(3-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksyfenoksy]propoksyguanidin ,
3-[3-((2-klor-4-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin,
3-(3-(6-(2,3-dihydro-i,l-dioksobenzo[b]tiofen)sulfonyloksy)-5-metylfenoksy)propoksy]guanidintrifluoracetat, 3-[5-metyl-3-[2-(N-hydroksy)aminofenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-[2-aminofenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksyguanidin,
3-[3-(2-(4-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin,
3-[3-(2-(3-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin,
1-[(3-benzyloxy-5-metylfenoksy)metyl]cyklopropylmetoksy-guanidin,
3-[5-metyl-3-bis(2-metoksyetyl)aminosulfonylfenylsulfonyl-oksy) fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(N-etyl-3,4-(metylendioksy)anilinosulfonylfenyl-sulf onyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-N-metyl-(3,4-dimetoksyfenyl)etylaminosul-fonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-((3-etoksykarbonyl-l-piperidinosulfonyl)fenylsulf onyloksy) fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-((3-karboksypiperidinosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-((2-metoksykarbonyl-l-pyrrolidinosulfonyl)fenylsulf onyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(2-karboksy-1-pyrroiidinosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-{2-(N-metyl-N-etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3 -[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(N-propyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosul-fonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksyfenyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksykarbonylfenyl)aminosulf onyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis-(2-cyanoetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(4-(piperidin-l-yl)piperidin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3- [5-metyl-3- (2- (N-metyl-N- (2- (4-pyridyl) etyl) aminosulf onyl) - f enylsulf onyloksy) fenoksy] propoksyguanidin.,
3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis(etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis(karboksymetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-karboksyfenyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-karboksyetyl)-N-benzylaminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)aminosul-fonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)aminosul-fonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosul-fonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosulf onyl )fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-(pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(3-(N,N-dimetylamino)propyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, N-metyl-N-{3-[5-metyl-3-(2- (metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksyjguanidin,
3-[3-metyl-5-(N-metyl-2-(metylsulfonyl)fenylsulfonylamino)-fenoksy]propoksyguanidin,
3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy] propylamino-guanidin,
3-[5-metyl-3-(2-trifluormetylfenylsulfonyloksy)fenoksy]pro-pylaminoguanidin,
3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propyl-aminoguanidin,
3-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propylamino-guanidin,
3-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propylamino-guanidin,
eller et hydroklorid eller acetatsalt derav.
Spesielle forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen inkluderer de følgende: 3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy] - propoksyguanidin,
3- [3- (2-metoksyf enylsulf onyloksy) -5-metylf enoksy] - propoksyguanidin,
3- [5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid,
3-[3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid,
3- [3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid,
3- [3-{2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid,
3- [3-(5-isokinolinylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid,
3-[5-metyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid,
3-[5-metyl-3-(1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl-8-sulfonyloksy)-fenoksy]propoksyguanidinacetat,
3-[5-hydroksymetyl-3- (kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin-eddiksyresalt,
1-[[5-metyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-metyl] cyklopropylmetoksyguanidin-hydroklorid, 1- [ [5-metyl-3- (2-cyanof enylsulf onyloksy) f enoksy] metyl] - cyklopropylmetoksyguanidinacetat,
1- [[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]metyl]-cyklopropylmetoksyguanidinacetat,
{3-[5-metyl-3-(2- (4-morfolinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-f enoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid,
{3-[5-metyl-2-(2-(4-acetylpiperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2- (N-metylfenetylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid,
3-(5-metoksy-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid,
3-[5-etyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid,
3-[5-metyl-3-(2-(fenylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid,
{3-[5-metyl-3-(2-(4-etyloksykarbonylpiperidin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid, 2-[5-metyl-3-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-etoksyguanidin,
2- hydroksy-3-[5-metyl-3-(2-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy-fenoksy]propoksyguanidin,
3- [3-(2,4-bis(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid,
, 3-r5-metyl-3-(3-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksyfenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid,
3-[3-((2-klor-4-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-5-metylf enoksy]propoksyguanidin-hydroklorid,
3 -(6-(2,3-dihydro-l,l-dioksobenzo[b]tiofen)fenylsulfonyloksy) -5-metylfenoksypropoksy]guanidin-trifluoracetat, {3-[5-metyl-3-(2-(4-karboksylpiperidin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyjguanidin, 3-[5-metyl-3-(3-metylkinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin-diacetat, 3-[5-metyl-3-[2-(N-hydroksy)aminofenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-[2-aminofenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[3-(2-(4-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin, 3-[3-(2-(3-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid, 1-t(3-benzyloksy-S-metylfenoksy)metyl]-1,1-cyklopropyletoksy-guanidin, 3 -[5-metyl-3-bis(2-metoksyetyl)aminosulfonylfenylsulfonyl-oksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid,
3-[5-metyl-3-(N-etyl-3,4-(metylendioksy)anilinosulfonyl-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3 -[5-metyl-3 -(2-N-metyl-(3,4-dimetoksyfenyl)etylaminosulfo-nylfenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-((3-etoksykarbonyl-l-piperidinosulfonyl)fenylsulf onyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid,
3-[5-metyl-3-((3-karboksypiperidinosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-((2-metoksykarbonyl-l-pyrrolidinosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-raetyl-3-((2-karboksy-l-pyrrolidinosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-raetyl-3-{N-metyl-N-etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-(N-metyl-N-etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(4-metylsulfonylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulf onyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3- [5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydrokiorid, 3-[5-metyl-3-(2-(N-propyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosulfo-nyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(4-pyridylmetyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksyfenyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2- (4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid,
3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksykarbonylfenyl)aminosul-fonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(3-pyridylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid ,
3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis-(2-cyanoetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-etoksykarbonyletyl)-N-benzylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(4-(piperidin-l-yl)piperidin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(4-pyridyl)etyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid,
3- [5-metyl-3- (2- (N- (etoksykarbonylmetyl) -N- (2-pyridylmetyl) - aminosulf onyl) f enylsulf onyloksy) fenoksy] propoksyguanidin-dihydroklorid,
3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis(etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl)-f enylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3- [5-metyl-3-(2-{4-(etoksykarbonylmetyl)piperazin-l-ylsulfonyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis(karboksymetyl)aminosulfonyl)fenylsulf onyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3- [5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-karboksyfenyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3- [5-metyl-3-(2-(N-(2-karboksyetyl)-N-benzylaminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(4-(karboksymetyl)piperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3- [5-metyl-3-(2-(4-(2-pyridyl)piperazinylsulfonyl)fenylsulf onyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(4-fenylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid,
3-[5-metyl-3-(2-(4-benzylpiperazinylsulfonyl)fenylsulf onyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinylsulfonyl)-f enylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3- [5-metyl-3-(2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(2-furanylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-metylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid,
3- [5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid ,
3-[5-metyl-3-(2-(N-benzyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid,
3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(l-metyl-4-piperidinyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid,
3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid,
3- [5-metyl-3-(2- (N-etyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid ,
3-[5-metyl-3-(2-(2-(4-morfolinyl)etylaminosulfonyl)fenylsulf onyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid,
3-[5-metyl-3-(2-(4-(pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3-[5-metyl-3-(2-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(3-(N,N-dimetylamino)propyl)-aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-pyridylmetylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin,
N-metyl-N-{3-[5-metyl-3-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksyjguanidin-hydroklorid,
3-[3-metyl-5-(N-metyl-2-(metylsulfonyl)fenylsulfonylamino)-f enoksy]propoksyguanidin-hydroklor id,
3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propylamino-guanidindiacetat,
[3-[5-metyl-3-(2-trifluormetylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-propylamino]guanidin-hydroklorid,
[3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propyl-amino]guanidinacetat,
[3-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propyl-amino]guanidin-diacetat,
[3-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propylamino]-guanidinacetat,
såvel som farmasøytisk akseptable salter derav, f.eks. hydroklorid- og acetatsalter derav. Strukturene for disse forbindelsene er gitt i de deler som går forut for kravene.
Alternative utførelsesformer i henhold til den foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelser med formel I hvor to "R" grupper sammen danner en mettet eller umettet hydrokarbon-bro, idet en ytterligere cyklisk del i de resulterende forbindelser således dannes.
Det skal også forstås at den foreliggende oppfinnelse anses å inkludere stereoisomerer såvel som optiske isomerer, f.eks. blandinger av enantiomerer såvel som individuelle enantiomerer og diastereomerer, som oppstår som en følge av struk-turell asymmetri i utvalgte forbindelser fra de foreliggende serier.
Forbindelsene med formel I kan også være solvatisert, særlig hydratisert. Hydratisering kan foregå under fremstilling av forbindelsene eller preparater omfattende forbindelsene, eller hydratiseringen kan foregå over tid på grunn av den hygroskopiske natur til forbindelsene.
Visse forbindelser innenfor rammen av formel I er derivater som refereres til som prodrugs. Uttrykket "prodrug" betegner et derivat av et kjent direktevirkende medikament, hvilket derivat har økte tilførselsegenskaper og terapeutisk verdi når sammenlignet med medikamentet, og omdannes til det aktive medikament ved hjelp av en enzymatisk eller kjemisk prosess. Se Notari, R.E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics", Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design", Drugs of the Future, 6(3):165-182 (1981); og Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Biorever-sible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities", i Design of Prodrugs (H. Bundgaard, forfatter), Elsevier, New York (1985). Se US patent nr. 5.466.811 og
Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1985-1990 (1994).
Betegnelsen "C^galkyl" som anvendt heri i seg selv eller som del av en annen gruppe refererer til både radikaler med rett og forgrenet kjede med opp til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl og isoheksyl.
Betegnelsen "Cj-galkoksy" anvendes heri til å bety et radikal med rett eller forgrenet kjede med 1 til 6 karbonatomer, bundet til et oksygenatom, inkluderende men ikke begrenset til metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy o.l. Betegnelsen "C^-galkoksy" refererer til hvilken eller hvilke som helst av de ovennevnte C-L-galkylgrupper bundet til et oksygenatom.
Betegnelsen "halogen" eller "halo" som benyttet heri i seg selv eller som del av en annen gruppe refererer til klor, brom, fluor eller jod, idet klor er foretrukket.
Betegnelsen "mono (C^-g) alkylamin" som benyttet heri i seg selv eller som del av en annen gruppe refererer til en aminogruppe som er substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer .
Betegnelsen "di [ C^e) alkylamin" som benyttet her i seg selv eller som del av en annen gruppe refererer til en aminogruppe som er substituert med to alkylgrupper, idet hver har fra l til 6 karbonatomer.
Betegnelsen "hydroksy(C^-g)alkyl" som benyttet heri refererer til hvilken eller hvilke som helst av de ovennevnte alkylgrupper som er substituert med en eller flere hydroksyl-deler.
Betegnelsen "karboksy (C^-g) alkyl" som benyttet heri refererer til hvilken eller hvilke som helst av de ovennevnte alkylgrupper som er substituert med en eller flere karboksylsyre-deler.
Morfolino er det samme som morfolinyl.
Betegnelsen "heteroatom<1>' anvendes heri til å bety et oksygenatom ("0"), et svovelatom ("S") eller et nitrogenatom ("N").
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en aminoguanidinforbindelse med formel I i henhold til oppfinnelsen, som er kjennetegnet ved at den omfatter å reagere et aminoguanidin med formelen hvor R<6>, Ra, R<b> og R<c> er som angitt i det foregående, med en karbonylinneholdende forbindelse med formelen
hvor R1 -R<4>, Z, Y, n, m, R7, R8, R1<1> og R<12> er som angitt i det foregående, til å danne et amidinohydrazon, og deretter selektivt å redusere hydrazonets karbon-til-nitrogen dobbeltbinding i amidinohydrazonet.
Aminoguanidin er typisk tilveiebragt som et salt, foretrukket nitratsaltet. Det første trinnet forløper ved omgivelsestemperatur under anvendelse av alkohol som et løsningsmiddel. En syre slik som 4N HC1 i dioksan tilsettes til reaksjonsblandingen. Reaksjonen er beskrevet mer fullstendig heri.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en alkoksyguanidinforbindelse med formel I i henhold til oppfinnelsen, som er kjennetegnet ved at den omfatter å reagere en alkoksyaminforbindelse med formelen hvor R1 -R<4>, Z, Y, n, m, R<7>, R8, R1<1> og R<12> er som angitt i det foregående, med en guanidinyleringsreagens.
Foretrukne guanidinyleringsreagenser inkluderer: aminoiminosulfonsyre, eventuelt substituerte lH-pyrazol-l-karboksamidiner, eller N,N'-bis(tert-butoksykarbonyl)-S-metylisotio-urea.
Oppfinnelsen er også rettet på alkoksyamin-mellomprodukter som er anvendbare for dannelse av de proteaseinhiberende forbindelser med formel I. Disse mellomproduktene represen-teres ved formel IX:
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også en forbindelse, som er kjennetegnet ved at den har formel IX:
hvori
R<1> er fenyl, naftyl, dihydrodioksobenzotienyl, pyridyl, kinolinyl, tienyl, isokinolinyl eller tetrahydrokinolinyl, idet hvilken eller hvilke som helst av disse er eventuelt substituert med en eller to enheter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1.6 alkyl, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, C1_ 6 alkoksy, cyano, amino, hydroksyamino, fenyl (C-^g) alkoksy, bif enyl (C-^g) alkoksy, C1.6 alkylsulf onyl, C1_ 6 alkylsulf inyl, f enylsulf onyl og R<13>R14NS02, hvor
R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Cx_ 6 alkyl; fenyl eventuelt substituert med C^.g alkyl, C1_ 6 alkoksy, C-^g alkoksykarbonyl, C-^ alkylendioksy eller karboksy; f enyl (C-L.g) alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med C-^.g alkyl, C-^g alkoksy, C1_ 6 alkoksykarbonyl, C-l.3 alkylendioksy eller karboksy; heterosyklus valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, piperidinyl og pyridyl eventuelt substituert med benzyl eller C^.g alkyl, heterocyklo (C^.g)alkyl hvori heterocyklo er valgt fra pyridyl, morfolinyl og furyl; karboksy ( C1. 6) alkyl; C^.g alkoksykarbonyl (C-^g) alkyl; cyano ( C1_6) alkyl; hydroksy (C1_6) alkyl; C^.g alkoksy (C-^g) alkyl; mono- og di-(C^.g) alkylamino (C-^g) alkyl; eller R13 og R<14> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en ring valgt fra gruppen bestående av morfolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridyl, piperidinyl og pyrrolidinyl, idet ringen har en eller to valgfrie substituenter, hvori de valgfrie substituenter er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1_ 6 alkyl, fenyl eventuelt substituert med C^.g alkoksy, f enyl (C-^g) alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, karboksy(C-^g)alkyl, C-^g alkoksykarbonyl (C-^g) alkyl, karboksy, C1_ 6 alkoksykarbonyl, karboksamido, C-^g alkanoyl og C1.6 alkylsulf onyl,
Z er en av -NR<10>SO2-, -S02NR<10->, -0S02-, -S020-, -OCH2-,
-CH20-, -NR<10>CO- eller -CONR10-,
R<2>, R<3> og R<4> er hver uavhengig en av hydrogen, C-^.g alkyl, halogen, hydroksy (C^.g) alkyl, amino eller C1_6 alkoksy,
Y er -0-
R<7> er hydrogen,
R<8>, R1<1> og R<12> er hver uavhengig hydrogen, C^.g alkyl eller hydroksy, eller R8 og R<11> danner sammen -(CH2)r-, hvor r er 2-6, mens R1<2> er som definert ovenfor,
R<10> er hydrogen eller Cx, 6 alkyl,
n er fra null til 4, og
m er fra null til 4.
Skjemaer Ia, Ib og Ic angir i store trekk syntesetrinnene for å fremstille forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse hvor R<1->Z er R1-C (RyRz) 20- eller R<1->S020- idet RY og R<z> har betydninger innenfor oppfinnelsens ramme. Skjema Ia illustrerer men er ikke begrenset til fremstillingen av forbindelsene i henhold til eksempler 1-8, 10-18, 21-22, 28-33 og 82-86. Fenoler 1 (hvor Pa = H) omdannes til monosulfonater 2 ved behandling med passende sulfonylklorider. Foretrukne betingelser inkluderer behandling av fenol 1 med et sulfonylklorid i et tofasesystem bestående av et organisk løsningsmiddel, slik som en eter, og en vandig fase mettet med NaHC03. Alternativt kan reaksjonen utføres først ved deprotonering av l med en ekvivalent av en sterk base, mest foretrukket NaH, i et. polart organisk løsningsmiddel slik som N,N-dimetylfor-mamid eller tetrahydrofuran, etterfulgt av behandling av den deprotonerte fenol med sulfonylkloridet. Ved et ytterligere alternativ kan fenol l i et typisk organisk løsningsmiddel slik som diklormetan omdannes til 2 ved behandling av fenolen med sulfonylklorid i nærvær av en aminbase slik som 4-metylmorfolin.
Fenoler l kan være monobeskyttet (Pa er en beskyttelsesgruppe) med en rekke beskyttelsesgrupper kjent på området, slik estere og benzyletere (Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York (1991)). Avbeskyttelse av hydroksygruppene gjennomføres rutinemessig ved anvendelse av reaksjonsbetingelser som er velkjent på området. For eksempel kan avbeskyttelse av benzyletere utføres gjennom katalytisk hydrogenering ved anvendelse av palladium-på-karbon som en katalysator i løsningsmidler slik som etanol eller tetrahydrof uran. Avbeskyttelse av et acetat gjennomføres ved basisk hydrolyse, mest foretrukket med natriumhydroksyd i vandig tetrahydrofuran.
Fenoler 2 kobles til 3 (for L = OH) ved anvendelse av en Mitsunobu-koblingsprosedyre (Mitsunobu, 0., Synthesis 1
(1981)), hvor Pb i 3 kan være en passende alkoholbeskyttelsesgruppe. Alternativt kan egnede dioler {Pb = H) anvendes i Mitsunobu-reaksjonen. Foretrukne koblingsbetingelser inkluderer anvendelse av et trialkylfosfin eller triarylfos-fin slik som trifenylfosfin eller tri-n-butylfosfin, i et passende løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller diklormetan, og en azodikarbonylreagens slik som dietylazodikarboksylat eller 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin. Typisk er Pb (hvor Pb er en alkoholbeskyttelsesgruppe) velkjent på området, slik som estere og benzyletere (Green, T.W og Wuts, P.G.M., supra). Hvor L er en reaktiv utgående gruppe slik som halogenid eller sulfonat kan fenol 2 alternativt behandles med en base slik som natriumhydrid i et løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, og deretter behandles med 3. Fjerning av Pb gjennomføres rutinemessig ved anvendelse av reaksjonsbetingelser som er velkjent på området. For eksempel kan avbeskyttelse av benzyletere utføres gjennom katalytisk hydrogenering ved anvendelse av palladium-på-karbon som en katalysator i løsningsmidler slik som etanol eller tetrahydrofuran. Avbeskyttelse av et acetat gjennomføres ved basisk hydrolyse, mest foretrukket med natriumhydoksyd i vandig tetrahydrofuran.
Ved et ytterligere alternativ kan alkohol 4 oppnås ved reduksjon av det passende aldehyd eller keton 7 (oppnådd fra 2 som beskrevet i det etterfølgende) med et passende reduksjons-middel slik som natrium- eller litiumborhydrid (Wallbridge, J. Prog. Inorg. Chem 11:99-231 (1970)).
Alkohol 4 omdannes til 9 ved anvendelse av en Mitsunobu-reaksjon med et N-hydroksycyklisk imidderivat slik som N-hydroksyftalimid. Fjerning av ftalimid-beskyttelsesgruppen gjennomføres ved anvendelse av standard betingelser som er velkjent på området (Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., supra), f.eks. natriumborhydrid i en blanding av en passende alkohol (f.eks. etanol eller 2-propanol)/vann etterfulgt av sur-gjøring. Alternativt kan fjerning av beskyttelsesgruppen gjennomføres ved anvendelse av hydrazin eller metylamin.
Guanidinylering av det resulterende alkoksyamin til 10 gjennomføres ved anvendelse av standard reagenser slik som aminoiminosulfonsyre (Miller, A.E. og Bischoff, J.J. Synthesis 777 (1986)), eller IH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (Bernatowicz, M.S. et al. J. Org. Chem 57(8):2497
(1992)), eller med substituerte guanidinyleringsreagenser slik som N,N'-bis(tert-butoksykarbonyl)-S-metylisotiourea (Bergeron, R.J. og McManis, J.S. J. Org. Chem 52:1700 (1987)) eller N-Ra, N-R<b>, N ■ - Rc - 1H - pyr azol -1 - karboks amidin hvor Ra, R<b >og R<c> er som angitt i det foregående for formel I. Anvendbare lH-pyrazol-l-karboksamidiner inkluderer N,N'-bis(tert-butoksykarbonyl)-lH-pyrazol-l-karboksamidin og N,N'-bis-(benzyloksykarbonyl)-lH-pyrazol-l-karboksamidin (som alle kan fremstilles i samsvar med Bernatowicz, M.S. et al., Tetrahedron Letters 34:3389 (1993).
Omdanning av alkohol 4 til det tilsvarende aldehyd eller keton 7 gjennomføres ved anvendelse av rutinemessige prose-dyrer for oksydasjon av alkoholer (se f.eks. Carey, F.A. Sundberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 3rd edition, Plenum Press, New York (1990)) slik som Swern-oksydasjon (Mancuso, A.J. et al., Journal of Organic Chemistry 3329 (197S)), pyridiniumklorkrornat (Corey, E.J. og Suggs, J.W. Tetrahedron Letters 2647 (1975)), pyri-diniumdikromat (Corey, E.J. og Schmidt, G. Tetrahedron Letters 399 (1979)), eller svoveltrioksyd-pyridin-kompleks/- dimetylsulfoksyd (Tetrahedron Letters 28:1603 1987)).
Ved et ytterligere alternativ kan 2 kobles direkte til 5 hvor L = OH eller en reaktiv utgående gruppe slik som halogenid, alkylsulfonat eller arylsulfonat. I tilfellet med L = OH kan Mitsunobu-koblingsprosedyren anvendes. I tilfeller hvor L er en reaktiv utgående gruppe slik som halogenid eller sulfonat kan fenol 2 behandles med en base slik som natriumhydrid i et løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, og deretter behandles med 5.
Alternativt kan fenol 2 omdannes til 7 ved hjelp av Mitsunobu-reaksjonen ved anvendelse av 6 hvor L = OH og Pc er en aldehyd- eller ketonbeskyttelsesgruppe som er velkjent på området (Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., supra), f.eks. et dimetylketal eller acetal, 1,3-dioksolangruppe eller 1,3-dioksangruppe. Hvor L i 6 er en reaktiv utgående gruppe slik som halogenid eller sulfonat kan alternativt fenol 2 behandles med en base slik som natriumhydrid i et løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, og deretter behandles med 6.
Pc kan deretter fjernes til å gi 7 ved anvendelse av standard betingelser som er velkjent på området, f.eks. p-toluen-sulfonsyre i aceton (Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., supra).
Forbindelse 7 omdannes deretter til amidinohydrazon 8 ved anvendelse av standard betingelser, f.eks. behandling med et aminoguanidin slik som aminoguanidin eller 2-hydrazino-imidazolin, eventuelt i nærvær av en syre slik som salpeter-syre, hydrogenklorid eller hydrogenbromid, i et passende løsningsmiddel som f.eks. etanol eller metanol, som i tillegg kan inneholde andre løsningsmidler slik som diklormetan eller tetrahydrofuran. Omdanning av 8 til 11 gjennomføres under reduserende betingelser som er velkjent på området, f.eks. litiumborhydrid i et passende løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller metanol ved ulike temperaturer opp til refluks. Som en alternativ metode kan katalytisk hydrogenering med palladium-på-karbon katalysator benyttes.
Når Ra, R<b> og/eller R<c> er en beskyttelsesgruppe, f.eks. t-butyloksykarbonyl (Boe), kan disse beskyttelsesgruppene eventuelt fjernes ved behandling med syre, vanligvis trifluoreddiksyre i et passende løsningsmiddel slik som diklormetan eller vann, eller ved hjelp av.HCl-gass som er oppløst i et passende løsningsmiddel slik som 1,4-dioksan.
En variasjon av skjema Ia {skjema Ib) involverer anvendelsen av monobeskyttede fenoler i syntesen i henhold til eksempel 19-20, 23-26 og 80. Fenoler 1 er monobeskyttet {Pa er en beskyttelsesgruppe) med en rekke beskyttelsesgrupper som er kjent på området slik som estere og benzyletere (Greene, T.W. og Wuts, P.G.M., supra). Monobeskyttede fenoler 1 kobles til 3 som beskrevet for skjema Ia. Avbeskyttelse og annen Mitsunobu-kobling med et N-hydroksyimidderivat slik som N-hydroksyftalimid, som beskrevet for skjema Ia, gir alkoksy-ftalimidene 16. Fjerningen av ftalimidgruppen, som beskrevet for skjema Ia, gir alkoksyaminet. Alkoksyaminene omdannes deretter til de eventuelt beskyttede alkoksyguanidiner ved anvendelse av standard guanidinyleringsreagenser slik som aminoiminosulfonsyre (Miller, A.E. & Bischoff, J.J. supra) eller lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (Bernatowicz, M.S. et. al., supra), eller med substituerte guanidinyleringsreagenser slik som N,N<1->bis(tert-butoksykarbonyl)-S-metylisotiourea (Bergeron, R.J. & McManis, J.S., supra) eller N-Ra, N-R<b>, N1 -Rc-1H-pyrazol-1-karboksamidin inkluderende N,N1-bis(tert-butoksykarbonyl)-lH-pyrazol-l-karboksamidin og N,N'-bis(benzyloksykarbonyl)-lH-pyrazol-l-karboksamidin (som alle kan fremstilles i samsvar med Bernatowicz, M.S. et. al., supra) hvor Ra, R<b> og R<c> er som angitt i det foregående. Den fenoliske beskyttelsesgruppe, Pa, kan fjernes til å gi 17 og •den resulterende fenoliske gruppe reageres med sulfonylklorider. Eventuelt kan de beskyttede alkoksyguanidiner alkyleres på det ubeskyttede nitrogen av guanidinet ved anvendelse av en Mitsunobu-kobling med en alkohol R<6>OH (f .eks. gir metanol N-metylalkoksyguanidinderivatet) .- Til sist kan guanidinbeskyttelsesgruppene, Ra, R<b> og R<c>, fjernes som angitt i store trekk for skjema Ia.
Skjema Ic angir i store trekk syntesen av 1,2-benzendisulfo-derivatene som er beskrevet i eksempler 34-79. Særlig ble eksemplene 34-68 syntetisert ved reaksjon av 1,2-benzendisulfonsyreanhydrid 18 (Koeberg-Telder et al., J. Chem. Soc. Perkin II 98 (1973)) med sekundære aminer, R<13>R14NH, i nærvær av en base slik som et tertiært amin hvor R<13> og R14 er som angitt i det foregående, forutsatt at de begge er annet enn hydrogen. Det resulterende monosulfonsyresalt omdannes til sulfonylkloridet in situ ved reaksjon med l ekvivalent oksalylklorid. Det resulterende sulfonylklorid reageres in situ med fenolen 17. De valgfrie guanidinbeskyttelsesgrupper Ra, R<b> og R<c> kan fjernes som angitt i store trekk for skjema Ia til å gi 19.
Eksemplene 68-79 ble alternativt syntetisert ved reaksjon av benzendisulfonsyreanhydridet 18 med O-ftalimidet 16 (Pa = H) . Det resulterende monosulfonsyresalt omdannes in situ til sulfonylkloridet med 1 ekvivalent av oksalylklorid. Det resulterende sulfonylklorid reageres med aminer, særlig primære aminer og diaminer, til å gi sulfonamider. 0-aminet avbe-skyttes deretter og guanidinyleres ved hjelp av de midler som er angitt i store trekk for skjema Ia. Til sist kan de valgfrie guanidinbeskyttelsesgrupper Ra, R<b> og R<c> fjernes som angitt i store trekk for skjema la til å gi 19. Skjemaer Ila og I Ib angir i store trekk syntesene av primære og sekundære sulfonamidofenoksyderivater og karboksamido-derivater, hvor R^Z- er R<1->S02NR<10-> eller R<1->CONR<10->.
Skjema Ila angir i store trekk syntesen av mellomproduktet l,3-aminofenoler som omdannes videre til sulfonamidofenoksyderivater hvor Rx-Z er R^SOjNR10- og R<10> foretrukket er en alkylgruppe, som eksemplifisert gjennom eksempel 81, eller omdannes alternativt til karboksamidofenoksyderivater hvor R-^Z er R<1->CONR<10->. Fenoler l reageres med 2-brom-2-metyl-propanamid i nærvær av en base slik som natriumhydrid til å gi aryloksyamidene 20. Aryloksyamidene 20 behandles med natriumhydrid i et løsningsmiddel med høyt kokepunkt, slik som l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, ved en forhøyet temperatur (f.eks. 100°C i 3 timer) og undergår Smiles-omgrupperingen til anilidene 21 {Cotts & Southcott, J. Chem. Soc. PT l 767 (1990)). Anilidene 21 hydrolyseres ved anvendelse av sterk base og forhøyet temperatur (f.eks. 10 N natriumhydroksyd ved tilbakeløp) i lengre tid (f.eks. 2 døgn) for å tilveiebringe de tilsvarende aniliner 22. Anilinene 22 omdannes til sulfonamider 23 ved reaksjon med sulfonylklorider i nærvær av en passende base slik som et tertiært amin. Sulfonamidene 23 reageres med base (f.eks. cesiumkarbonat) og R<10>L hvor L er en reaktiv utgående gruppe slik som halogenid eller sulfonat. Alternativt omdannes anilinene 22 til karboksamider ved reaksjon med acylklorider (R^-COCl) i nærvær av en passende base slik som et tertiært amin. Ved et ytterligere alternativ kan karboksamidene fremstilles ved
reaksjon av aniliner 22 med karboksyl syrer (R<1>COOH) ved hjelp av hvilket eller hvilke som helst av de kjente peptidkoblingsreagenser slik som 1,3-dicykloheksylkarbodiimid eller Castros reagens (BOP) (Castro B., et al., Tetrahedron Lett. 1219 (1975)). Den fenoliske beskyttelsesgruppe Pa omdannes deretter og de resulterende fenoler 24 kobles med 3 som beskrevet for skjema Ia. Etter fjerning av alkoholbeskyttel-sesgruppen Pb kobles alkoholen til N-hydroksyimider slik som N-hydroksyftalimid, som beskrevet for skjema Ia. Fjerningen av ftalimidgruppen, som beskrevet for skjema Ia, gir alkoksyaminet. Alkoksyaminene omdannes deretter til de eventuelt
beskyttede alkoksyguanidiner ved anvendelse av de standard guanidinyleringsreagenser som er angitt i store trekk for skjema Ia. Til sist kan guanidinbeskyttelsesgruppene Ra, R<b >og R<c> eventuelt fjernes som angitt i store trekk for skjema Ia til å gi den tilsiktede forbindelse 27.
En alternativ metode for. å syntetisere sulfonamider, særlig ualkylerte sul f onamider (hvor R<10> = H) er vist i skjema I Ib. Nitrofenol 28 kobles til 3 ved hjelp av standard teknikker. Foretrukket utføres reaksjonen ved hjelp av Mitsunobu-reaksjonen (hvor L er OH) . Alternativt behandles nitro-fenolen med en base slik som NaH i et passende løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 3 (hvor L er en reaktiv gruppe slik ' som Cl, Br, I eller sulfonat) . Etter fjerning av gruppe Pb undergår alkoholen 2 9 en Mitsunobu-kobling med et N-hydroksy-imid slik som N-hydroksyftalimid, som beskrevet i skjema Ia. Nitrogruppen i 30 reduseres deretter, f.eks. ved katalytisk reduksjon under anvendelse av palladium-på-karbon i et passende løsningsmiddel slik som etanol eller tetrahydrofuran. Det resulterende produkt behandles med et passende sul f onylklorid (R^-SOjjCl) til å gi sulfonamidet 31. Ved dette punkt kan sulfonamidgruppen eventuelt alkyleres som beskrevet i skjema Ila. Alternativt behandles det resulterende produkt fra nitro-reduksjonen med et passende acylklorid (R^-COCl) til å gi det tilsvarende karboksamid 31. Ved et ytterligere alternativ kan karboksamidene 31 fremstilles ved reaksjon av produktet fra nitro-reduksjonen med karboksyl syrer (R^-COOH) ved hjelp av hvilken eller hvilke som helst av de kjente peptidkoblingsreagenser slik som l,3-dicykloheksylkarbodiimid eller Castros reagens (BOP). Fjerning av O-amin beskyttelsesgruppen og guanidinylering av O-aminet gjennomføres ved hjelp av metoder som er beskrevet i skjema Ia. Til sist kan O-guanidinbeskyttelsesgruppene Ra, R<b> og R<c> fjernes som angitt i store trekk i skjema Ia til å gi den tilsiktede forbindelse 32.
Som et alternativt skjema til å fremstille de O-ftalamid-inneholdende mellomprodukter 9, 16, 2 6 og 31, kan de respek-tive fenoler 2, 1, 24 og 28 reageres under basiske betingelser med reagens 43 som inneholder en utgående gruppe L.
Dette skjema er begrenset til fremstilling av forbindelser hvor R<12> er hydrogen. Reagens 4 3 fremstilles ved å reagere en forbindelse som har to utgående grupper L og L' under basiske betingelser med N-hydroksyftalimid (Khadilkar og Samant, Indian J. Chem. Sec. B 1137 (1993)).
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, de salter hvor anionet ikke bidrar vesentlig til toksisitet eller farmakologisk aktivitet av det organiske kation, er foretrukket for medisinsk bruk. Syreaddisjonssaltene oppnås enten ved reaksjon av en organisk base med formel I med en organisk eller uorganisk syre, foretrukket ved kontakt i opp-løsning, eller ved hjelp av hvilken eller hvilke som helst av de standard metoder som er angitt i detalj i litteraturen som er tilgjengelig for den fagkyndige på området. Eksempler på anvendbare organiske syrer er karboksylsyrer slik som malein-syre, eddiksyre, vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isetion-syre, ravsyre, cyklaminsyre, pivalsyre o.l. Anvendbare uor-ganiske syrer er hydrohalogenidsyrer slik som HC1, HBr, HI, svovelsyre, fosforsyre o.l. Foretrukne syrer for dannelse av syreaddisjonssalter inkluderer HCl og eddiksyre.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse representerer en ny klasse av kraftige inhibitorer av metall-, syre-, tiol- og serinprotease. Eksempler på serinproteaser inhibert ved hjelp av forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen inkluderer leukocytt-nøytrofil elastase, et proteolytisk enzym som er innblandet i patogenesen av emfysem; kymotrypsin og trypsin, digestive enzymer; pankreatisk elastase, og katepsin G, en chymotrypsin-lignende protease også assosiert med leukocytter; trombin og faktor Xa, proteolytiske enzymer i blodkoagulasjonssporet. Inhibering av termolysin, en metallprotease, og pepsin, en syre-protease, er også betraktede anvendelser for forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse benyttes foretrukket til å inhibere trypsin-lignende proteaser.
En sluttbruksanvendelse av forbindelsene som inhiberer' kymotrypsin og trypsin er i behandlingen av pankreatitt. For deres sluttbruksanvendelse er kraft og andre biokjemiske parametere av de enzym-inhiberende karakteristika av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse lett å finne ut ved hjelp av standard biokjemiske teknikker som er velkjent på området. Faktiske doseområder for deres spesielle sluttbruksanvendelse vil naturligvis avhenge av naturen og alvorligheten av sykdomstilstanden til pasienten eller dyret som behandles, som bestemt av den behandlende diagnostiker. Det er ventet at et anvendbart doseområde vil være omtrent 0,01 til 10 mg pr. kg pr. døgn for en effektiv terapeutisk effekt.
Forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse som skjelnes ved deres evne til å inhibere enten faktor Xa eller trombin kan benyttes for et antall terapeutiske formål. Som faktor Xa- eller trombin-inhibitorer, inhiberer forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse trombindannelse. Disse forbindelsene er derfor anvendbare for behandling eller profylakse av tilstander som karakteriseres ved unormal venøs eller arteriell trombose som involverer enten trombindannelse eller -virkning. Disse tilstandene inkluderer, men er ikke begrenset til, "deep vein" trombose; disseminert intravaskulær koagulopati som foregår under septisk sjokk, virale infeksjoner og cancer; myokardinfarkt; slag; koronararterie-bypass; fibrindannelse i øyet; utbytting av hofte; og dannelse av trombe som resulterer fra enten trombolytisk terapi perkutan transluminal koronar angioplastikk (PCTA).
Andre anvendelser inkluderer bruk av de' nevnte trombin-inhibitorer som antikoagulerende midler enten innesluttet i eller fysisk bundet til materialer anvendt i fremstillingen av innretninger som anvendes i blodsamling, blodsirkulasjon og blodlagring, slik som katetere, bloddialysemaskiner, blodsam-lingssprøyter og -rør, blodledninger og stenter. Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan også anvendes som et antikoagulerende middel i ekstrakorporeale blodkretsløp.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også anvendelse av en forbindelse med formel I i henhold til oppfinnelsen ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av trombin i blod.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel I i henhold til oppfinnelsen ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av dannelse av blodplateaggregater i blod.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel I i henhold til oppfinnelsen ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av trombedannelse i blod.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparat for inhibering av proteolyse i et pattedyr, som er kjennetegnet ved de trekk som fremgår av krav 26's karakteriserende del.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et preparat i henhold til oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for inhibering av proteolyse i et pattedyr.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et preparat i henhold til oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling av pankreatitt, trombose, ischemi, slag, restenose, emfysem eller inflammasjon i et pattedyr.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et preparat i henhold til oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for inhibering av trombinindusert blodplateaggregasjon og sammenklumping av fibrinogen i plasma. Metallstenter har vist seg å redusere restenose, men er trom-bogeniske. En strategi for å redusere trombogenisiteten til stenter er å belegge, inneslutte, adsorbere eller kovalent feste et trombininhiberende middel til stentoverflaten. Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan benyttes for dette formål. Forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan festes til, eller innesluttes i oppløselige og/eller biologisk nedbrytbare polymerer og deretter belegges på stentmaterialer. Slike polymerer kan inkludere polyvinylpyrrolidon, polyhydroksypropylmetakrylamidfenol, polyhydroksy-etylaspartamidfenol, eller polyetylenoksydpolylysin substituert med palmitoyl-rester, polymelkesyre, polyglykolsyre, kopolymerer av polymelkesyre og polyglykolsyre, polyepsilon-kaprolakton, polyhydroksysmørsyre, polyortoestere, polyace-taler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og tverrbundne eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogeler. Se europeisk søknad 761.251, europeisk søknad 604.022, kanadisk patent 2.164.684 og publiserte PCT-søknader WO 96/11668, WO 96/32143 og WO 96/38136.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en innretning for anvendelse i blodsamling, blodsirkulasjon og blodlagring, som er kjennetegnet ved de trekk som fremgår av krav 35's karakteriserende del.
I kraft av effektene til både faktor Xa og trombin på en vert av celletyper, slik som glattmuskelceller, endotelceller og nøytrofiler, finner forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse ytterligere anvendelse i behandling eller profylakse av adult respiratory distress syndrome, inflammatoriske responser, leging av sår, reperfusjonsskade, atero-sklerose, og restenose etter en skade slik som ballong-angio-plasti, aterektomi og arteriell plassering av stent. Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan være anvendbare i behandling av neoplasi og mestastase såvel som nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.
Når benyttet som trombin- eller faktor Xa-inhibitorer kan forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse administreres i en effektiv mengde innen doseområdet omtrent 0,1 til omtrent 500 mg/kg, foretrukket mellom 0,1 og 10 mg/kg kroppsvekt, i en kur i enkle eller 2-4 oppdelte daglige doser.
Når benyttet som inhibitorer av trombin kan forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med trombolytiske midler slik som vevsplasminogenakti-vator, streptokinase og urokinase. I tillegg kan forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med andre antitrombotiske eller antikoagulerende medikamenter slik som, men ikke begrenset til, fibrinogen-antagonister og tromboksanreseptorantagonister.
Human leukocyttelastase frigis ved polymorfonukleære leukocytter ved inflammasjonssteder og er således en bidragsytende årsak til et antall sykdomstilstander. Forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse forventes å ha en anti-inflammatorisk effekt som er anvendbar i behandlingen av urinsyregikt, reumatoid artritt og andre inflammatoriske sykdommer, og i behandlingen av emfysem. De leukocyttelastase-inhiberende egenskaper til forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse bestemmes ved hjelp av metoden beskrevet i det etterfølgende. Katepsin G har også vært innblandet i sykdomstilstander med artritt, urinsyregikt og emfysem, og i tillegg glomerulonefritt og lungeinfestasjoner forårsaket av infeksjoner i lungene. I deres sluttbruksanvendelse er de enzyminhiberende egenskaper til forbindelsene med formel I lett å finne ut ved hjelp av standard biokjemiske teknikker som er velkjente på området.
De katepsin G-inhiberende egenskaper til forbindelser innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse bestemmes ved hjelp av følgende metoder. En fremstilling av delvis renset human katepsin G oppnås ved hjelp av prosedyren til Baugh et al., Biochemistry 15:836 (1979). Leukocyttgranuler er en hovedkilde for fremstilling av leukocyttelastase og Cathepsin G (chymotrypsin-lignende aktivitet). Leukocytter lyseres og granuler isoleres. Leukocyttgranulene ekstraheres med 0,2 0 M natriumacetat, pH 4,0, og ekstrakter dialyseres mot 0,05 M Tris-buffer, pH 8,0 inneholdende 0,05 M NaCl over natten ved 4°C. En proteinfraksjon utfelles under dialyse og isoleres ved sentrifugering. Denne fraksjon inneholder mesteparten av den chymotrypsin-lignende aktivitet av leukocyttgranuler. Spesifikke substrater fremstilles for hvert enzym, dvs. N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid og Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid. Sistnevnte hydrolyseres ikke av leukocyttelastase. Enzymfremstillinger analyseres i 2,00 ml av 0,10 M Hepes-buffer, pH 7,5, inneholdende 0,50 M NaCl, 10 % dimetylsulfoksyd og 0,0020 M Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid som et substrat. Hydrolyse av p-nitroanilidsubstratet over-våkes ved 405 nm og ved 2 5 °C.
Anvendbart doseområde for anvendelse av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse som neutrofil elastase-inhibitorer og som katepsin G-inhibitorer avhenger av naturen og alvorligheten av sykdomstilstanden, som bestemt av den behandlende diagnostiker, idet et område på 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. døgn er anvendbart for de tidligere nevnte sykdomstilstander.
Forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse som inhiberer urokinase eller plasminogenaktivator er potensielt anvendbare i behandling av en sykdomstilstand med overdreven cellevekst. Som sådan kan forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse også være anvendbare i behandling av benign prostatahypertrofi og prostatakarsinom, behandling av psoriasis og som abortfremkallende midler. For sine slutt-bruksanvendelser er kraften og andre biokjemiske parametre av de enzyminhiberende karakteristika til forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse lett å finne ut ved hjelp av standard biokjemiske teknikker som er velkjent på området. Faktiske doseområder for denne anvendelsen vil avhenge av naturen og alvorligheten av sykdomstilstanden til pasienten eller dyret som behandles, som bestemt av den behandlende diagnostiker. Det skal forventes at et generelt doseområde vil være omtrent 0,01 til 10 mg pr. kg pr. døgn for en effektiv terapeutisk effekt.
Ytterligere anvendelser for forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse inkluderer analyse av kommersielle reagensenzymer for konsentrasjon av aktivt sete. F.eks. til-føres kymotrypsin som en standard reagens for anvendelse i klinisk kvantifisering av kymotrypsinaktivitet i pankreatiske safter og feces. Slike assayer er diagnostiske for gastro-intestinale og pankreatiske sykdommer. Pankreatisk elastase leveres også kommersielt som en reagens for kvantifisering av cc-L-antitrypsin i plasma. Plasma ccj-antitrypsin øker i konsentrasjon under forløpet av flere inflammatoriske sykdommer, og Oj^-antitrypsin-mangler assosieres med økt forekomst av lunge-sykdom. Forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes til å øke nøyaktigheten og reproduserbarheten til disse assayene ved titrametrisk standardisering av den kommersielle elastase levert som en reagens. Se US patent nr. 4 499 082.
Proteaseaktivitet i visse proteinekstrakter under rensing av spesielle proteiner er et tilbakevendende problem som kan kom-plisere og bringe i fare resultatene av proteinisolasjons-prosedyrer. Visse proteaser som er tilstede i slike ekstrakter kan inhiberes under rensetrinn ved hjelp av forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, som binder fast til ulike proteolytiske enzymer.
De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen kan administreres til et hvilket som helst dyr som kan dra nytte av de fordelaktige effekter til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Fremst blant slike dyr er mennesker, selv om forbindelsen ikke er ment å være slik begrenset.
De farmasøytiske preparater i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan administreres på en hvilken som helst måte som gjør at deres tiltenkte formål oppnås. F.eks. kan administrasjon utføres ved parenterale, subkutane, intravenøse, intramuskulære, intraperitoneale, transdermale, buccale eller okkulære ruter. Alternativt, eller samtidig, kan administrasjon utføres ved den orale rute. Den administrerte dosering vil avhenge av alderen, helsen og vekten til mottageren,
typen samtidig behandling, hvis noen, behandlingshyppigheten, og naturen av den ønskede effekt.
I tillegg til de farmakologisk aktive forbindelser kan de nye farmasøytiske preparater inneholde passende farmasøytisk akseptable bærere omfattende eksipienser og hjelpestoffer som letter bearbeiding av de aktive forbindelser til preparater som kan anvendes farmasøytisk.
De farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles på en måte som i seg selv er kjent, f.eks. ved hjelp av prosesser med vanlig blanding, granule-ring, dragé-fremstilling, oppløsning eller frysetørking. Farmasøytiske preparater for oral bruk kan således oppnås ved å kombinere de aktive forbindelser med faste eksipienser, eventuelt maling av den resulterende blanding og bearbeiding av blandingen til granuler, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, om ønsket eller nødvendig, for å oppnå tabletter eller dragékjerner.
Egnede eksipienser er særlig fyllstoffer slik som sakkarider, f.eks. laktose eller sukrose, mannitol eller sorbitol, cello-losepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsium-fosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, såvel som bindemidler slik som stivelsespasta, under anvendelse av f.eks. maissti-velse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natri-umkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon. Om ønsket kan desintegrasjonsmidler tilsettes slik som de ovennevnte stivelser og også karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre eller et salt derav, slik som natriumalignat. Hjelpestoffer er fremfor alt strømningsregulerende midler og smøremidler, f.eks. silika, talk, stearinsyre eller salter derav slik som magnesiumstearat eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragé-kjerner tilveiebringes med egnede belegg som om ønsket er bestandige overfor magesafter. Por dette formål kan anvendes konsentrerte sakkaridoppløsninger, som eventuelt kan inneholde gummi arabikum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger og egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger. For å fremstille belegg som er bestandige overfor magesafter anvendes oppløsninger av egnede cellulosefremstillinger slik som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetyl-cellu-loseftalat. Fargestoffer eller pigmenter kan tilsettes til tablettene eller dragébeleggene, f.eks. for identifisering eller for å karakterisere kombinasjoner av doser av aktive forbindelser.
Andre farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt inkluderer sammenskyvnings-kapsler fremstilt av gelatin, såvel som myke forseglede kapsler fremstilt av gelatin og et plastifi-seringsmiddel slik som glyserol eller sorbitol. Sammenskyv-nings-kapslene kan inneholde de aktive forbindelser i form av granuler som kan være blandet med fyllstoffer slik som laktose, bindemidler slik som stivelser, og/eller smøremidler slik . som talk eller magnesiumstearat, og eventuelt stabiliseringsmidler. I myke kapsler er de aktive forbindelser foretrukket oppløst eller suspendert i egnede væsker slik som fete oljer eller flytende paraffin. I tillegg kan stabiliseringsmidler være tilsatt.
Egnede formuleringer for parenteral administrasjon inkluderer vandige oppløsninger av de aktive forbindelser i vannoppløse-lig form, f.eks. vannoppløselige salter, alkaliske oppløsnin-ger og cyklodekstrin-inneslutningskomplekser. Særlig foretrukne salter er hydroklorid- og acetatsalter. Ett eller flere modifiserte eller umodifiserte cyklodekstriner kan benyttes til å stabilisere og øke vannoppløseligheten til forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Anvendbare cyklodekstriner for dette formål er omhandlet i US patenter nr. 4 727 064, 4 764 604 og 5 024 998.
Suspensjoner av de aktive forbindelser som passende olje-aktige injeksjonssuspensjoner kan i tillegg administreres. Passende lipofile løsningsmidler eller vehikler inkluderer fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyrees-tere, f.eks. etyloleat eller triglyserider eller polyetylenglykol-400 (forbindelsene er oppløselige i PEG-400). Vandige injeksjonssuspensjoner kan inneholde substanser som øker vis-kositeten til suspensjonen, f.eks. natriumkarboksymetylcellu-lose, sorbitol og/eller dekstran. Suspensjonen kan eventuelt også inneholde stabiliseringsmidler.
De etterfølgende eksempler er illustrerende for fremgangs-måten og preparatene i henhold til den foreliggende oppfinnelse .
EKSEMPEL 1
3-[ 3- ( 2- klorf enylsulfonyloksy) - 5- xaetyl f enoksy] propoksy-guanldln a) 3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenol: Orcin-monohydrat (1,42 g, 10 mmol) og 2-klorbenzensulfonylklorid (2,43 g, 11 mmol) ble blandet i mettet NaHC03 (30 ml) og dietyleter (30 ml). Tofaseblandingen ble omrørt kraftig ved romtemperatur i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 50 ml vann og ekstrahert inn i etylacetat (3 x 50 ml). Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet in vacuo ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (2% etylacetat i diklormetan) til å gi den overskriften angitte forbindelse som en blekgul væske (2,15 g, 71 %).
<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 2.22 (s, 3H), 5.24 (s, 1H), 6.43
(s, 1H), 6.52 (s. 2H), 7.38 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), og 7.96 (dd, 1H, J = 3 . 9, 0 . 6 Hz) .
b) 1-(2-klorfenylsulfonyloksy)-3-(3-benzyloksy)propoksy-5-metylbenzen: Dietylazodikarboksylat (230 /il, 1,46 mmol) ble
tilsatt sakte til en oppløsning av 3-(2-klorfenylsulfonyloksy) -5-metylfenol (253 mg, 0,866 mmol), som fremstilt i det forutgående trinn, 3-benzyloksypropanol (363 mg, 1,24 mmol), og trifenylfosfin (3 85 mg, 1,47 mmol) i diklormetan (7 ml) ved 0°C. Det kalde badet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjons-
blandingen ble behandlet med vann (10 ml) og ekstrahert inn i dietyleter (3 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og produktet ble renset ved flashkromatografi (2:1 til 100:0 diklormetan/petroleumseter) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (328,5 mg, 85 % utbytte) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.95 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7z), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.28 -7.38 (m, 6H), 6.58 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H) , 6.48 (t, 1H, J =1.1 Hz), 4.51 (s, 2H) , 3.95 (t, 3H. J = 6.2 Hz), 3.62 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.24 (s, 3H) og 2.01 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23<H>23C105S: 469,1 (M + Na). Funnet: 469,1.
C) 3- [3- (2-klorfenylsulfonyloksy) -5-metylfenoksy]propanol :
En blanding av 1-(2-klorf enylsulf onyloksy)-3-(3-benzyloksy) - propoksy-5-metylbenzen (328,5 mg, 0736 mmol), som fremstilt i det forutgående trinn, 66 mg av 10 % palladium-på-karbon og 180 fil (0,72 mmol) 4N HCl/dioksan i 5 ml tetrahydrof uran ble hydrogenert (atmosfæretrykk) ved omgivelsestemperatur ■ i l time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite 545 og deretter konsentrert. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av elusjoner av 2-10 % dietyleter/diklormetan ga 217 mg (83 % utbytte) av den i overskriften angitte forbindelse som en olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.97 (dd, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.56 - 7.65 (m, 2H), 7.36 -7.41 (m, 1H), 6.60 (br S, 1H), 6.54 (br S, 1H), 6.50 (t, 1H, J = 2 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.92 (s, 1H), 3.82 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 2.24 (s, 3H), og 1.99 (pentett, 2H, J = 6 Hz).
d) N-[3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksy]ftalimid: Dietylazodikarboksylat (4,0 ml, 0,024 mol)
ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-[3-(2-klorfenylsulf onyloksy)-5-metylfenoksy]propanol (8,5 g, 0, 024 mol), som fremstilt i det forutgående trinn, trifenylfosfin (6,26 g, 0,024 mol) og N-hydroksyftalimid (4,01 g, 0,024 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (240 ml). Oppløsningen fikk omrøres
i
ved omgivelsestemperatur over natten. Tetrahydrofuran ble inndampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi. Eluering ble utført ved anvendelse av en gradient av 50 % diklormetan i heksan til 100 % diklormetan. De passende fraksjoner ble kombinert, inndampet til tørrhet og anbragt under høyvakuum til å gi 6,5 g (54 % utbytte) av en olje. Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C24<H>20<C>lNO7S: 524,1 (M + Na). Funnet 524,2.
e) 3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyamin: En suspensjon av N-[3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksy]ftalimid (6,5 g, 0,013 mol), som fremstilt i det forutgående trinn, i 2-propanol/vann (6:1, 690 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (2,46 g, 0,065 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 2N saltsyre og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et is/vannbad og innstilt til pH 8,0 med 2N natriumhydroksyd. 2-propanol ble avdampet på en rota-sjonsfordamper, og den resterende vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Materialet ble renset ved silikagelkromatografi ved eluering med en gradient av 50 % diklormetan/heksan til 100 % diklormetan, etterfulgt av 90 % diklormetan/10 % acetonitril. De passende fraksjoner ble kombinert og inndampet til en olje, som krystalliserte under høyvakuum til å gi 4,1 g (85 % utbytte) av den i overskriften angitte forbindelse. <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 7.97 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 2H), 7,37 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.39 (br d, 2H) , 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.79 25 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H), og 2.00 (pentett,J = 6.2 Hz, 2H). Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C16H18C1N05S: 372,1 (M + H) . Funnet: 371,5. f) 3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin: En oppløsning av 3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyamin (0,43 g, 0,0012 mol), som fremstilt i det forutgående trinn, i vannfritt N,N-dimetylformamid (15 ml) ble behandlet med lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (0,34 g, 0,0034 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Ytterligere 100 mg lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under høy-vakuum. Resten ble behandlet med acetonitril, og det resulterende krystallinske material ble samlet ved filtrering og kastet. Filtratet ble inndampet til tørrhet og delt mellom eter og vann. Det vandige laget ble vasket med eter (4 x 25 ml). Det vandige laget ble separert og gjort basisk med 2N natriumhydroksyd, og det resulterende vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (4 x 50 ml). De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet til å gi 0,4 6 g av den i overskriften angitte forbindelse som en olje.
1H-NMR (300 MHz. CDC13) 6 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.34 -7.40 (m, 1H), 6.57 (br S. 1H), 6.48 (m, 2H), 5.75 (br m, 2H). 3.96 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.21 (S, 3H) og 2.05 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>17H20ClN3O5S: 414,1 (M + H). Funnet: 414, 2 .
EKSEMPEL 2
3-[ 3- ( 2- metoksyf enylsulf onyloksy) - 5- metylfenoksy ] propoksyguanidin
a) 3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenol: Mettet vandig NaHC03 (70 ml) ble tilsatt til en oppløsning av
5-klor-2-metoksybenzensulfonylklorid (3,83 g, 15,9 mmol) og orcin-monohydrat (3,39 g, 23,9 mmol) i di-n-butyleter (53 ml)' og tetrahydrofuran (17 ml). Tofaseoppløsningen ble blandet kraftig ved 50°C i 7 timer og deretter ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble kombinert med den fra en tidligere reaksjon (som benyttet 4,53 g, 18,8 mmol 5-
klor-2-metoksybenzensulfonylklorid), lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (2 x 10 0 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltopp-løsning (250 ml) , tørket over Na2S04, filtrert og inndampet for å gi 18,2 5 g av en klar brun olje. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi (1 % til 4 % etylacetat i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (9,86 g, 86 %) som en blekgul olje som krystalliserte ved henstand.
^■H-NMR (300 MHZ, CDCl3) (7.81(d,lH, J = 2.6 Hz), 7.55 (dd,
1H, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.53 (m, 2H), 6.41 (t, 1H, J = 2.2 Hz) , 3.99 (s, 3H) ,. 2.24 (s, 3H) . Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C14H13C105S: 351,0 (M + Na). Funnet: 351,1.
b) 3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenol: 4-metylmorfolin (3,2 ml, 29,1 mmol) ble tilsatt til en blanding av
3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenol (8,82 g, 26,8 mmol, fremstilt i det foregående trinn) og 10 % palladium-på-karbon (2,23 g) i deoksygenert metanol (15 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under hydrogen (ballong) i 3 timer, deretter filtrert gjennom Celite (kisel-gur) med metanol. Løsningsmiddel ble fjernet in vacuo og råprodukt ble renset ved flashkolonnekromatografi (CH2C12 til 5 % etylacetat i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (4,97 g, 63 %) som en fargeløs sirup. <1>H-NMR (300 MHZ, DMS0-d6)(9.71 (s, 1H), 7.76 (ddd, 1H,
J = 8.4, 7.4. 1.7 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J =8.4 Hz), 7.09 (dt, 1H, J = 7.9, 1.0 Hz),6.48
(br S, 1H), 6.33 (br S, 1H), 6.26 (t, 1H, J = 2.2 Hz).4.00
(S, 3H), 2.15 (S, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>14<H>1405S: 317,0 (M + Na). Funnet: 316, 9 .
c) 3-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol: Tri-n-butylfosfin (8,4 ml, 34 mmol) ble tilsatt dråpevis i
løpet av 5 min. til 3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metyl-
fenol (4,97 g, 16,9 mmol, fremstilt i det foregående trinn), l, 3-propandiol (12 ml, 170 mmol) og 1,l'-(azadikarbonyl)di-piperidin (8,54 g, 33,8 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (75 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Diklormetan (75 ml) ble tilsatt midtveis igjennom tilsetningen av tri-n-butylfosfin for å hjelpe omrøringen. Slurrien ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, deretter ble blandingen avkjølt til 0°C og ytterligere 1,11 -(azodikarbonyl)dipiperidin (4,27 g, 16,9 mmol) og tri-n-butylfosfin (4,2 ml, 16,9 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Dietyleter (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (25 % etylacetat i heksan til 60 % etylacetat i heksan, deretter 2 % aceton i diklormetan til 7 % aceton i diklormetan i to sepa-rate kromatografiske separasjoner) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (3,79 g, 64 %) som en gylden olje. <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 7.82 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz),
7.61 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.5, 1.8 Hz), 7.08 ( d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (ddd, 1H, J = 7.9,7.5, 1 Hz), 6.58 (br S, 1H),6.51 (br S, 1H). 6.46 (t, I H, J = 2.1 Hz), 4.02 (s, 3H), 4.00
(t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.81 (dt, 2H, J = 5.7, 5.3 Hz), 2.24 (s, 3H), 1.98 (pentett, 2H, J = 6.0 Hz), 1.72 (t, 1H, J = 5.0Hz;. Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17<H>20O6S: 375,1 (M + Na). Funnet: 375,1.
d) N-[3-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy] propoksy]ftalimid: Dietylazodikarboksylat (67 ml, 0,40 mmol) ble
tilsatt dråpevis i løpet av 5,5 min. til 3-[3-(2-metoksyfenyl-sulf onyloksy) -5-metylf enoksy] propanol (118 mg, 0,33 mmol, fremstilt i det foregående trinn), trifenylfosfin (106 mg, 0,40 mmol) og N-hydroksyftalimid (55 mg, 0,33 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (3 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 2 0 min. og deretter ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble renset ved flash-kolonnekromatograf i (diklormetan) til å gi den overskriften angitte forbindelse (116 mg, 69 %) som en fargeløs harpiks.
■"-H-NMR (300 MHZ. CDCl3) ( 7.88-7.73 (m, 5H) , 7.61 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.4, 1.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (dt, 1 H, J = 7.7, 0.9 Hz), 6.60 (br S, 1H), 6.56, (br S, 1H), 6.42 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.36 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.09 (t, 2H-, J = 6.2 Hz), 4.04 (Sf 3H), 2.25 (s. 3H), 2.18 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25H23N08S: 520,1 (M + Na). Funnet: 520,2 .
e) 3-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyamin: En blanding av natriumborhydrid (45 mg, 1,1 mmol)
og N-[3-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksy]ftalimid (113 mg, 0,23 mmol, fremstilt i det foregående trinn) i 2-propanol (12 ml) og vann (2 ml) ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble innstilt til pH 1 med vandig HC1 (3,5 ml, 2N) og oppløsningen ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og innstilt til pH 12 med 2N NaOH. Oppløsningen ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, og deretter ble 2-propanol fjernet ved rotasjonsfordampning. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (4 0 ml) , tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til å gi den i overskriften angitte forbindelse (79 mg, 95 %) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13)(7.82 (dd, 1H, J - 7.9, 1.7 Hz), 7.61 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.5, 1.8 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.00 (ddd, 1H, J = 8, 7.5, 1 Hz), 6.58 (br S, 1H), 6.50 (br S, 1H), 6.45 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 5.38 (br S, 2H), 4.02 (S, 3H), 3.92 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.79 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.23 (S, 3H), 2.00 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17H21N06S: 390,1 (M + Na). Funnet: 390,1.
f) 3-[3-{2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin : En oppløsning av 3-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy) -5-metylf enoksy] propoksyamin (74 mg, 0,20 mmol, fremstilt i det foregående trinn) og lH-pyrazol-1-karboksamidin-hydroklorid (60 mg, 0,41 mmol) i vannfritt N,N-dimetylforma-mid (2 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Ytterligere lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (30 mg,
0,2 0 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 døgn. N,N-dimetylformamid ble fjernet in vacuo, og resten ble behandlet med acetonitril. Blandingen ble filtrert for å fjerne overskudd av lH-pyrazol-1-karboksamidin-hydroklorid, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Den resterende olje ble delt mellom dietyleter (10 ml) og vann (10 ml). Det vandige laget ble vasket med dietyleter (2 x 10 ml), innstilt til pH 8 med 2N NaOH, og ekstrahert med etylacetat (2 x 10 ml). Etylacetatekstraktene ble vasket med pH 7 buffer (2 x 15 ml) og saltoppløsning (15 ml) , tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til å gi den i overskriften angitte forbindelse (64 mg, 78 %) som en farge-løs olje.
<1>H-NMR (300 MHZ. DMSO-dg) 8 7.76 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.4, 1.8 HZ), 7.69 (dd, 1H, J= 7.9, 1.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.7 Hz),7.09 (dt, 1H, J = 7.9, 1.0 Hz), 6.69 (s, 1H), 6.47 (s, 1 H) , 6.33 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.92 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.88 (pentett, 2H, J = 6.3 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>18<H>23<N>3OeS: 410,1 (M + H), 432,1 (M + Na). Funnet: 410,1, 432,6.
EKSEMPEL 3
3-[ 5~ xaetyl- 3- ( kinolinyl- 8-sul f' onyloksy) fenoksy] propoksyguanidin- hydroklorid
a) 5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenol: En blanding av orcin-monohydrat (4,0 g, 28 mmol) og 8-kinolinsulfonylklorid
(6,1 g, 26,7 mmol) i dietyleter (120 ml) og mettet natriumbikarbonat (120 ml) ble kraftig omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 døgn. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert inn i etylacetat, tørket (MgS04) og konsentrert. Krystallisering fra dietyleter/etylacetat/heksan ga 4,48 g (50 %) av den i overskriften angitte forbindelse som et gyldenbrunt pulver.
<2>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9.62 (br S, 1H) , 9.23 (dd, 1H, J = 4,2 Hz), 8.63 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 8.45 (dd, 1H, J = 8, 2 HZ), 8.36 (1H, J = 8, 2 Hz), 7.74 - 7.83 (m, 2H), 6.44 (br s, 1H) , 6.29 (br s, 1H) , 6.10 (t, 1H, J = 2 Hz), 2.09 (s, 3H) . Massespektrum (MALDI-TOF, oc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks)'beregnet for C16<H>13N04S: 316,1 (M + H), 33 8,0 (M + Na). Funnet: 316,0, 338,1.
b) 3-[5-metyl-3-{kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propanol: Til 5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenol (3,0 g, 9,0
mmol), som fremstilt i det foregående trinn, l,3-propandiol (4 ml, 55,2 mmol) og 1,l'-(azodikarboiryl)dipiperidin (3,42 g, 13,6 mmol) ved 0°C i tetrahydrofuran (60 ml) ble det sakte tilsatt tri-n-butylfosfin (3,36 ml, 13,5 mmol). Det kalde badet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Tynnskiktskromatografi (TLC) analyse viste utgangsmaterial. Til reaksjonsblandingen ble det i rekkefølge tilsatt 1,11 -(azodikarbonyl)dipiperidin (1,9 g) og tri-n-butylfosfin (1,7 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med metyleter og den resulterende suspensjon ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset direkte ved flashkromatografi ved anvendelse av elusjoner av diklormetan/etylacetat (3:1, deretter 2:3) til å gi 3,19 g (95 % utbytte) av den i overskriften angitte forbindelse som en olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 9.27 (dd, 1H, J = 4, 2 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 7. 2 Hz), 8.31 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 7, 2 Hz), 7.61 - 7.65 (m. 2H), 6.54 (br S. 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.42 (t, 1H, J = 2Hz), 3.92 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.77 (t, 2H), 2.17 (s, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C19H15)N05S: 374,1 (M + H) , 396,1 (M + Na). Funnet: 374,0, 396,2.
c) N-[3-[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]-propoksy] f talimid: Dietylazodikarboksylat (136 /il, 0,81 mmol)
ble tilsatt dråpevis i løpet av 7 minutter til 3-[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propanol (252 mg, 0,68
mmol, fremstilt i det foregående trinn), N-hydroksyftalimid (ill mg, 0,68 mmol), og trifenylfosfin (213 mg, 0,81 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (6 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i en time og deretter ved omgivelsestemperatur i tre døgn. Løsningsmiddel ble fjernet in vacuo, og råproduktet ble renset ved flashkromatografi (100 % diklormetan til 1 % aceton i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (332 mg, 92 %) som et fargeløst skum.
■"-H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 5 9.28 (dd, 1H, J = 4.2. 1.8 Hz), 8.43 (dd, 1H. J = 7.4, 1.4 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 8.4, 1.7 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.85-7.75 (m. 4H), 7.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 8.2, 3.2 Hz), 6.56 (br S, H) , 6.53 (br s, 1H) , 6.36 (br S, 1H) , 4.31 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.19 (s, 3H), 2.11 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C27<H>22<N>207S: 519,1 (M + H) , 541,1 (M + Na). Funnet: 518,7, 540,8. d) 3-[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]-propoksyamin: Natriumborhydrid (107 mg, 2,8 mmol) ble tilsatt til N-[3-[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propoksy]ftalimid (2 92 mg, 0,56 mmol, fremstilt i det foregående trinn) i 2-propanol (10 ml), tetrahydrofuran (1,7 ml) og vann (1,7 ml). Hydrogengass ble utviklet i 40 minutter. Blandingen ble om-rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Vandig HCl (8,4 ml, 2N) ble tilsatt dråpevis (hydrogen ble utviklet), og opp-løsningen ble oppvarmet ved 50°C i to timer. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og innstilt til pH 10 med 2N NaOH. Organisk løsningsmiddel ble fjernet in vacuo, og den resterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til å gi en blek gyllen olje. Råprodukt ble renset ved flashkolon-nekromatograf i (60:40 til 80:20 etylacetat/heksan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (166 mg, 76 %).
ZH NMR (300 MHz, CDCl3) ( 9.27 (dd,1H, J = 4.3, 1.8 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 7.4, 1.5 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5 HZ). 7.63 (d. 1H, J = 8.2 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 8.3, 3.5 Hz), 6.53 (br s, 1H), 6.47 (br 5. 1H), 6.41 (t, 1H, J = 2 Hz), 5.37 (br s, 2 H), 3.83 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.75 (t, 2 H, J = 6.2 Hz),2.17 (s, 3 H), 1.94 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, ec-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C19<H>20N2O5S: 389,1 (M + H) , 411,1 (M + Na). Funnet: 388,7, 410,9. e) 3-[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid: En oppløsning av 3-[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propoksyamin (162 mg, 0,42 mmol, fremstilt i det foregående trinn) og lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (184 mg, 1,25 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (2,0 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 18 timer. Ytterligere lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (61,4 mg, 0,42 mmol) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt over natten. N,N-dimetylformamid ble fjernet in vacuo, deretter ble acetonitril (5 ml) tilsatt og oppløsningen ble avkjølt til 0°C for å krystallisere overskudd av lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert in vacuo til å gi en blek gulbrun olje.- Råprodukt ble oppløst i vann (15 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 15 ml). Det vandige laget ble nøytralisert (pH 7) med 2 N NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 15 ml). De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med pH 7 buffer (2 x 15 ml) og saltoppløsning (15 ml), tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til å gi den fri base av den i overskriften angitte forbindelse (147 mg, 82 %) som en fargeløs olje.
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt ved tilsetning av en oppløsning av den fri base, 3-[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulf onyloksy) f enoksy] propoksyguanidin (143 mg, 0,33 mmol, fremstilt ovenfor) i etanol (1 ml) til etanolisk HCl (1,06 ml, 1,1 M, 1,2 mmol) i vannfri dietyleter (100 ml). Filtrering under nitrogen ga den i overskriften angitte forbindelse (120 mg, 77 %) som et hygroskopisk gult faststoff. <X>H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 6 9.23 (dd, 1H, J = 4.2, 1.8 Hz) , 8.64 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.47 (dd, 1H, J = 8.3, 1.4 Hz), 8.3 8 (dd, 1H, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 8, 4.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J - 8 Hz), 6.66 (br S, 1H), 6.40 (br S, 1H) , 6.34 (t,lH, J = 2.2 Hz), 3.87 (q, 4H, J = 6 Hz) , 2.14 (S, 3H) , 1.95 (pentett, 2H, J = 6 Hz) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C20H22N4O5S: 431,1 (M + H) . Funnet: 430,9.
EKSEMPEL 4
3- [ 3- ( 5- klor- 2- metoksyfenylsulfonyloksy) - 5- metylfenoksy Jpro-poksyguanldin- hydroklorid
a) 3-[3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol: Tri-n-butylfosfin (7,6 ml, 3 0,4 mmol) ble
tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter til 3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenol (5,00 g, 15,2 mmol, fremstilt i trinn a i eksempel 2), 1,3-propandiol (3,3 ml, 4 5,6 mmol) og 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (7,68 g, 30,4 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (80 ml) ved 0<*>C under en nitrogenatmosfære. Diklormetan (150 ml) ble tilsatt midtveis gjennom tilsetningen av tri-n-butylfosfin for å hjelpe om-røringen. Slurryen ble omrørt i ytterligere 5 minutter ved 0°C og deretter ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Dietyleter (400 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi (25 % - 60 % etylacetat i heksan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (4,07 g, 69 %) som en gyllen olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13)( 7.82 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.62 (br s, 1H), 6.52 (br s, 1H),6.47 (t, 1H, J = 2.3 Hz),4.03 (t, 2H,
J = 6 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 (pentett, 2H, J = 6 Hz), 1.64 (t, 1H, J = 5 Hz). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17<H>19C106S: 409,0 (M + Na) Funnet: 409,0 .
b) N-[3-[3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksy]ftalimid: Dietylazodikarboksylat (0,16
ml, 0,95 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 6 minutter til 3- [3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol (0,31 g, 0,79 mmol, fremstilt i det foregående trinn), trifenylfosfin (0,25 g, 0,93 mmol) og N-hydroksyftalimid (0,31 g, 0,8 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (7,9 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 15 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi (l % aceton i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (0,417 g, 99 %) som et fargeløst skum.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.88-7.75 (m, 5H), 7.56 (dd,lH, J = 8.9, 2.7 HZ), 7.05 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.64 (br S, 1H), 6.57 (br S, 1H), 6.43 (t, 1H, J = 2 Hz), 4.37 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.03 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19
(pentett, 2H, J = 6.1 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, gentisinsyre-matriks) beregnet for <C>25H22C1N08S: 554,1 (M + Na). Funnet: 553,7.
e) 3-[3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyamin: Natriumborhydrid (145 mg, 3,84 mmol)
ble tilsatt til en oppløsning av N-[3-[3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksy] ftalimid (407 mg, 0,76 mmol, fremstilt i det foregående trinn) i 2-propanol (25 ml) , tetrahydrofuran (5 ml), og vann (4 ml). Hydrogen ble utviklet i 20 minutter. Blandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Vandig HCl (11,4 ml, 2N, 22,8 mmol) ble tilsatt dråpevis, og hydrogen ble utviklet. Opp-løsningen ble omrørt ved 50°C i to timer, avkjølt til 0°C og innstilt til pH 10 med 2N NaOH. Organisk løsningsmiddel ble fjernet ved rotasjonsfordampning ved omgivelsestemperatur, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 3 0 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med
saltoppløsning (50 ml), tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til å gi 3 65 mg av en fargeløs olje. Råprodukt ble renset ved flashkolonnekromatografi (50 % etylacetat i heksan til 100 % etylacetat) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (265 mg, 86 %) som en fargeløs olje.
^-H-NMR (300 MHZ, CDC13){7.82 (d, 1H, J = 2.6 Hz) , 7.56 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.60 (br S, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.46 (t, 1H,J = 2.2 Hz), 5.39 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.26 (S, 3H), 2.02 (pentett, 2H, J = 6.2). Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17<H>20C1N06S: 402,1 (M + H), 424,1 (M + Na). Funnet: 401,6, 423,9. d) 3-[3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid: En blanding av 3-[3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyamin (265 mg, 0,66 mmol, fremstilt i det foregående trinn) og lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (196 mg, 1,33 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (3 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. Ytterligere lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (97 mg, 0,66 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 døgn. N,N-dimetylformamid ble fjernet in vacuo, deretter ble acetonitril (1 ml) tilsatt for å utfelle overskudd av lH-pyrazol-1-karboksamidin-hydroklorid. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert in vacuo. Den resterende olje ble delt mellom dietyleter (20 ml) og vann (2 0 ml). Det vandige laget ble vasket med dietyleter (2 x 2 0 ml). Det vandige laget ble nøytralisert (pH 7) med 2 N NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). Etylacetatekstraktene ble vasket med pH 7 buffer (2 x 20 ml) og saltoppløsning (30 ml), tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til å gi den fri base av den i overskriften angitte forbindelse (281 mg, 96 %) som en fargeløs olje. Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksy-kanelsyre-matriks) beregnet for C1B<H>22C1N306S: 444,1 (M + H) , 466,1 (M + Na). Funnet: 444,6, 466,7.
Hydrokloridsaltet av den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt ved å tilsette en oppløsning av den fri base, 3-[3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin, (261 mg, 0,59 mmol) i 2-propanol (6 ml) til dietyleter (100 ml) inneholdende HC1 i etanol (1,1 ml av en 1.1 M oppløsning, 1,2 mmol). Løsningsmiddel ble fjernet in vacuo til å gi den i overskriften angitte forbindelse (285 mg) som en fargeløs olje.
^■H NMR (300 MHz, DMS0-d6) ( 7.86 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.74 (br S, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.43 (br S, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (t, 2H, J = 6.4 HZ), 3.91 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.02 (pentett, 2H, J = 6.3 HZ).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C18H22C1N306S: 444,1 (M + H) . Funnet: 443,5 .
EKSEMPEL 5
3- [ 3- ( 5- klortiofenyl- 2- sulfonyloksy-) 5- metyl f enoksy] propoksyguanidin - hydroklorid a) 3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenol: En blanding av orcin-monohydrat (5,0 g, 3 5,2 mmol), og 5-klortiofen-2-sulfonylklorid (7,64 g, 35,2 mmol) i 50 ml mettet natriumbikarbonat, 50 ml dietyleter og 15 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 60°C i to timer og deretter ved 40°C over natten. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert inn i dietyleter, tørket (MgS04) og ført gjennom en tykk pute av silikagel (ca 500 ml) ved anvendelse av elusjoner av diklormetan og deretter 3 % dietyleter/diklormetan til å 5,49 g (51 %) av den i overskriften angitte forbindelse som en blek-orange olje.
^-30 NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7.40 (d, 1H, J = 4 Hz) , 6.94 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.59 (br S, 1H),6.49 (br S, 1H), 6.40 (t, 1H, J = 2 Hz), 5.38 (S, 1H), 2.26 (s, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, gentisinsyre-matriks) beregnet for C1;LH9C104S2: 327,0 (M + Na). Funnet: 327,0.
b) 3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propanol: Tri-n-butylfosfin (6,1 ml, 24 mmol) ble tilsatt
dråpevis i løpet av 5 minutter til 3- (5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenol (3,49 g, 11,5 mmol, fremstilt i det foregående trinn), 1,3-propandiol (2,2 ml, 3 0 mmol) og 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (6,16 g, 24 mmol) i vannfritt THF (4 5 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Diklormetan (70 ml) og ytterligere tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt midtveis gjennom tilsetningen av tri-n-butylfosfin for å hjelpe omrøringen. Slurryen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer, deretter ble dietyleter (300 ml) tilsatt og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (25% - 40% etylacetat i heksan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (3,11 g, 75%) som en gylden olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13)(7.41 (d,1H, J = 4.1 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 6.66 (br s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.45 (t, 1H. J = 2.2 Hz), 4.04 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.01 (pentett, 2H, J = 6.0 Hz). Massespektrum (MALDI-TOF, gentisinsyre-matriks) beregnet for C14HiSC105S2: 385, 0 (M + Na) . Funnet: 385,1.
c) N-[3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksy] f talimid: Dietylazodikarboksylat (115 fil, 0,68 mmol)
ble tilsatt dråpevis i løpet av 8,5 minutter til 3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol (207 mg, 0,57 mmol, fremstilt i det foregående trinn), trifenylfosfin (180 mg, 0,68 mmol) og N-hydroksyftalimid (93 mg, 0,57 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (5,1 ml) ved 0°C under en nitro-genatmosf ære . Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (272 mg, 94%) som en fargeløs harpiks.
X-NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.86-7.75 (m, 4H), 7.42 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 6.69 (br S, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 4.39 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.21 (pentett, 2H, J = 6.1 Hz) .
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C22H18C1N07S2: 53 0,0 (M + Na). Funnet: 529, 5
d) 3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyamin: Natriumborhydrid (85 mg, 2,2 mmol) ble tilsatt
til en oppløsning av N-[3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy) - 5-metylfenoksy]propoksy]ftalimid (227 mg, 0,45 mmol, fremstilt i det foregående trinn) i 2-propanol (23,2 ml), tetrahydrofuran (5,8 ml) og vann (3,9 ml). Hydrogengass ble utviklet. Blandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble forsiktig surgjort med vandig HC1 (6,6 ml, 2N) og oppløsningen ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og nøytralisert (pH 7) med 2 N NaOH. Organisk løsningsmiddel ble fjernet ved rotasjonsfordampning og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 15 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (15 ml), tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (2 5 % etylacetat i heksan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (141 mg, 84%) som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 5 7.40 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.65 (br s. 1H), 6.48 (br s, 1H), 6.43 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 5.39 (br s, 2H), 3.96 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.81 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.03 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C14H16C1N05S2: 378,0 (M + H) , 400,0 (M + Na). Funnet: 377,6, 399,5.
e) 3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid: En oppløsning av 3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy] propoksyamin (129 mg, 0,34 mmol, fremstilt i det foregående trinn) og lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (103 mg, 0,70 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (1,5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Ytterligere lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (103 mg, 0,7 0 mmol) ble tilsatt, og reak-sjonsblåndingen ble igjen omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. N,N-dimetylformamid ble fjernet in vacuo, og resten ble behandlet med acetonitril (3 ml). Blandingen ble filtrert for å fjerne overskudd av lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid, og filtratet ble konsentrert. Den resterende olje ble delt mellom dietyleter (15 ml) og vann (10 ml). Det vandige laget ble vasket med dietyleter (2 x 15 ml), gjort basisk (pH 8) med 2 N NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 2 0 ml). Etylacetatekstraktene ble vasket med pH 7 buffer (2 x 25 ml) og saltoppløsning (25 ml), tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til å gi den fri base av den i overskriften angitte forbindelse. (129 mg, 90 %) som en fargeløs olje.
Hydrokloridsaltet av den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt ved tilsetning av en oppløsning av den fri base, 3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin (114 mg, 0,27 mmol, fremstilt ovenfor) i et minimumsvolum av tetrahydrofuran til vannfri dietyleter (100 ml) inneholdende HC1 i etanol (0,75 ml, 1,1 M, 0,82 mmol). Løsningsmiddel ble fjernet in vacuo til å gi 13 0 mg av den i overskriften angitte forbindelse som en blekgul olje.
^-NMR (300 MHZ, DMS0-d6) 5 7.76 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 6.80 (br s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.49 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.26 (S, 3H), 2.03 (pentett, 2H, J = 6.3 Hz). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C15<H>18<C>1N305S2: 420,0 (M + H) . Funnet: 419,9.
EKSEMPEL 6
3-[ 3- ( 2- cya. no f enylsulf onyloksy) - 5- metyl f enoksy ] propoksy-gua. nl din - hy dr oki ori d
a) 3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenol: Orcin-monohydrat (1,42 g, 10,0 mmol) og 2-cyanobenzensulfonylklorid
(2,02 g, 10,0 mmol) ble blandet i mettet NaHC03 (3 0 ml) og dietyleter (3 0 ml). Tofaseblandingen ble omrørt kraftig ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet
med vann {50 ml) og ekstrahert inn i etylacetat (3 x 50 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet in vacuo ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (diklormetan til 5 % etylacetat i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (1,65 g, 57%) .
^■H-NMR (300 MHz. CDCl3) 6 8.07 (m, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.75-7.80 (rn, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.69 (br S. 1H), 2.22 (S, 3H).
b) 3-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol: Til en oppløsning av 3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metyl-fenol (580 mg, 2,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, tri-n-butylfosfin (607 mg, 3,0 mmol) og 1,3 propandiol (760 mg, 10 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt 1,1'-(azadikarbonyl)dipiperidin (757 mg, 3,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Heksan (3 0 ml) ble tilsatt til blandingen og bunnfallene ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet in vacuo og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (10 % etylacetat i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje (560 mg, 80 %). ■"■H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 8.11 (m, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.77-7.82 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.76 (br S, 1H). c) N-[3- [3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksy]ftalimid: Til en oppløsning av 3-[3-(2-cyano-fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol (1,04 g, 3,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, trifenylfosfin (1,05 g, 4,0 mmol) og N-hydroksyftalimid (490 mg, 3,0 mmol) ved 0°C i tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (700 mg, 4,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Vann (50 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert inn i etylacetat (3 x 50 ml). Etylacetatoppløsningen ble vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (2:1 diklormetan/heksan til diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst skum (1,12 g, 76%). ^■H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.09 (m, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.78 (m. 4H) , 6.67 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 4.37 (t, J.= 6.1 HZ, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.27 (S, 3H), 2.19 (m, 2H). d) 3-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyamin: Til en oppløsning av N-[3-[3-(2-cyanofenylsul-fonyloksy) -5-metylf enoksy] propoksy] f talimid (600 mg, 1,2 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i 40 ml etanol/- tetrahydrofuran/vann (2:1:1) ble det tilsatt natriumborhydrid (23 0 mg, 6,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Blandingen ble surgjort (pH l - 2) og oppvarmet til 50°C i to timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen innstilt til pH 8 - 9 med 2 N NaOH. Blandingen ble ekstrahert inn i etylacetat (3 x 50 ml), og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning (50 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (diklormetan til 2 % metanol i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje (370 mg, 85%).
XE NMR (300 MHZ. CDC13) 6 8.06 (m, 1H) , 7.93 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 6.61 (S, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.36 (br S, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 HZ, 2H), 3.78 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1. 99 (m, 2H) .
e) 3-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Til en oppløsning av 3-[3-(2-cyano-fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyamin (362 mg, 1,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i N,N-dimetyl-formamid (10 ml) ble det tilsatt lH-pyrazol-karboksamidin-hydroklorid (590 mg, 4,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i to døgn. N,N-dimetyl-formamid ble fjernet under høyvakuum. Acetonitril (10 ml) ble tilsatt, faststoffet ble fjernet ved filtrering, filtratet ble konsentrert in vacuo og resten ble tørket under høyvakuum. Resten ble delt mellom vann (30 ml + 2 ml salt-oppløsning) og dietyleter {2 0 ml). Vannoppløsningen ble ekstrahert med dietyleter (2 0 ml), og de kombinerte dietyl-eterekstraktene ble ekstrahert med surt vann (pH 5). De kombinerte vannoppløsninger ble innstilt til pH 8 - 9 ved anvendelse av 2 N NaOH og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Etylacetatoppløsningen ble vasket med pH 7 buffer-oppløsning (2 x 3 0 ml) og saltoppløsning (30 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet ble 0,6 N HC1-metanol (10 ml) tilsatt, og oppløsningen ble konsentrert til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje (340 mg, 77%).
41-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09(t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.72 (br S, 5H), 6.79 (s, 1H), 6.49 (S, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.3 HZ, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m, 2H). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C18<H>20N4O5S: 405,1 (M + H), 427,1 (M + Na). Funnet: 405,1, 427,0.
EKSEMPEL 7
3- [ 3- ( 5- isokinolinylsulf onyloksy) - 5- metyl£enoksy] propoksyguanidin - hydroklorid
a) 5-isokinolinsulfonylklorid: En blanding av 5-isokinolin-sulfonsyre (4,18 g, 20 mmol) og fosforpentaklorid (6,24 g, 30
mmol) i fosforoksyklorid (20 ml) ble oppvarmet ved 12 0°C i to døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med tørr kloroform (60 ml). Den hvite utfellingen ble samlet, vasket med tørr kloroform og tørket under høy-vakuum til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (4,40 g, 83 %) som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
41-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 9.95 (s, 1H) , 9.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.99 (t, J = 7:3 Hz, 1H).
b) 3-(5-isokinolinylsulfonyloksy)-5-metylfenol: Orcin-monohydrat (1,42 g, 10,0 mmol) og 5-isokinolinsulfonylklorid
(2,64 g, 10,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn,
ble blandet i mettet NaHC03 (30 ml) og dietyleter (3 0 ml) . Tofaseblandingen ble omrørt kraftig ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert inn i etylacetat (3 x 50 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet in vacuo ble resten triturert med eter/heksan til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et blekgult faststoff (1,15 g, 37 %). <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.67 (s, 1H) , 9.60 (S,1H), 8.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 6.1 HZ, 2H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.23 (s, 1H) , 5.97 (3, 1H), 2.08 (s, 3H) . c) 3-[3-(5-isokinolinylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol: Til en oppløsning av 3 -(5-isokinolinylsulfonyloksy)-5-metyl-fenol (630 mg, 2,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, tri-n-butylfosfin (607 mg, 3,0 mmol) og 1,3-propandiol (760 mg, 10 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg, 3,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Heksan (30 ml) ble tilsatt til blandingen, og utfellingene ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet in vacuo, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (4:1 etylacetat/- CH2C12) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje (620 mg, 82 %). 4I-NMR (300 MHZ, CDCl3) 5 9.41 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.1 HZ, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.29 (S, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.0 HZ, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (br S. 1H) . d) N-[3-[3-(5-isokinolinylsulfonyloksy)-5-etylfenoksy]-propoksy]ftalimid: Til en oppløsning av 3-[3-(5-isokino-linylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol (560 mg, 1,5 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, trifenylfosfin (520 mg, 2,0 mmol) og N-hydroksyftalimid (245 mg, 1,5 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ved 0°C ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (350 mg, 2,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann {50 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert i etylacetat (3 x 5 0 ml). Etylacetatoppløsningen ble vasket med en saltopp-løsning (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten renset ved flashkolonnekromatografi {4:1 diklormetan/etylacetat) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst skum (580 mg, 75%). 1H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.42 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 6.. 1 Hz, 1H) , 8.56 (d, J = 6.1 HZ, 1H) , 8.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.68 (t, J 7.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.33 (s,lH), 6.21 (s, 1H), 4.31 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11(m, 2H). e) 3-[3-(5-isokinolinylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyamin : Til en oppløsning av N-[3-[3-(5-isokinolinylsulfonyl-oksy) -5-metylfenoksy]propoksy]ftalimid (570 mg, 1,1 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i etanol (20 ml), tetrahydrofuran (10 ml) og vann (10 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (230 mg, 6,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Blandingen ble surgjort (pH 1-2) med 2 N HCl og oppvarmet ved 50°C i to timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 2 N NaOH tilsatt for å innstille pH til 8 - 9. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (50 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (etylacetat) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje (110 mg, 2 6%) .
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 9.42 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.81 (t, J 6.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (m, 2H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C19H20<N>2O5S: 389,1 (M + H) , 411,1 (M + Na). Funnet: 389,3, 411,1.
f) 3-[3-(5-isokinolinylsulfonyloksy) -5-metylfenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Til en oppløsning av 3-[3-(5-isokinolinylsulf onyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyamin (100 mg, 0,25 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i N,N-dimetyl-formamid (4 ml) ble det tilsatt lH-pyrazolkarboksamidin-hydroklorid (150 mg, 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i to døgn. N,N-dimetyl-formamid ble fjernet under høyvakuum. Acetonitril (5 ml) ble tilsatt og faststoffet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert in vacuo og resten ble tørket under høy-vakuum. Resten ble fordelt mellom vann (2 0 ml + 2 ml salt-oppløsning) og dietyleter (10 ml). Vannoppløsningen ble ekstrahert med dietyleter (10 ml). De kombinerte dietyleter-ekstrakter ble ekstrahert med vann med pH 5. Den kombinerte vannoppløsning ble gjort basisk (pH 8-9) ved anvendelse av 2 N NaOH og ekstrahert med etylacetat (3 x 3 0 ml). Etyl-acetatoppløsningen ble vasket med pH 7 bufferoppløsning (2 x 2 0 ml) og saltoppløsning (2 0 ml) og deretter tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet ble 0,6 N HC1-metanol (3 ml) tilsatt, og oppløsningen ble konsentrert til å gi den i overskriften angitte forbindelse som fargeløst skum (95 mg, 81 %).
41-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 6 11.16 (br S, 1H) , 9.75 (s, 1H) , 8.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (m, 4H) , 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (br S, 4H) , 6.71 (s, 1H) , 6.33 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.88 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1. 94(m, 2H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C20H22N4O5S: 431,1 (M + H) , 453,1 (M + Na). Funnet: 431,2, 453,3.
EKSEMPEL 8
3-[ 5- metyl- 3-[ 2- ( metylsulfonyl) f enylsul f onyloksy] fenoksy] - propoksyguanidin - hydroklorid
a) 5-metyl-3-[ 2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenol: En blanding av orcin-monohydrat (1,68 g, 12 mmol) og 2-metylsulf onylbenzensulf onylklorid (3,0 g, 11,8 mmol) i mettet NaHC03 (25 ml) og diklormetan (2 5 ml) ble omrørt kraftig ved romtemperatur i en uke. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert inn i diklormetan (3 x 50 ml). Den organiske fasen ble vasket ved saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet in vacuo ble resten behandlet med diklormetan og eter for å initiere krystallisering. Blandingen ble filtrert til å gi 1,05 g (26 % utbytte) av et hvitt faststoff. •""H-NMR (300 MH2, CDC13) 6 2 .22 (s, 3H) , 3.45 (s, 3 H) , 5.20 (S, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.54 (s, H), 6.61 (s, 1H), 7.74 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.87 (td. 1H, J = 7.7, 1.3 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 7.8, 0.7 Hz), og 8.44 (dd, 1H, J = 7.8, 0.5 Hz).
b) 3-[5-metyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy]propanol: Dietylazodikarboksylat (0,46 ml, 2,9 mmol)
ble tilsatt sakte til en oppløsning av 1,0 g (2,9 mmol) 5-metyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenol, som fremstilt i det foregående trinn, 0,21 ml (2,9 mmol) 1,3-propandiol og 760 mg (2,9 mmol) trifenylfosfin i tetrahydrofuran (2 5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med heksan under ultralydbehandling og dekantert (4 ganger). Resten ble oppløst i diklormetan og fortynnet med heksan til å gi et krystallinsk material, som ble kastet. Filtratet ble fortynnet med heksan til å gi en olje og løsningsmidlet med dekantert. Oljen ble oppløst i et minimum av metanol og fortynnet med vann for å initiere krystallisering. Faststoffet ble samlet ved filtrering til å gi 1,16 g av den i overskriften angitte forbindelse (kvantitativt utbytte).
H-NMR (300 MHz, CDC13) å 8.45 (dd, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.88 (td, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz) , 7.74 (td, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz), 6.61-6.56 (m, 3H), 4.00 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.81 (t, 3H,'J = 5.9 Hz), 3.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), og 1.97 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17H20O7S2: 423,1 (M + Na). Funnet: 423,1. c) N-[3-[5-metyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy]propoksy]ftalimid: Dietylazodikarboksylat (3,5 ml,
0,022 mol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-[5-metyl-3- [2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]propanol (7,4 g , 0,018 mol), som fremstilt i det foregående trinn, trifenylfosfin (5,82 g, 0,018 mol) og N-hydroksyftalimid (3,11 g, 0,018 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (120 ml). Oppløsningen fikk omrøres ved omgivelsestemperatur over en helg. Tetrahydrofuranet ble avdampet. Resten ble oppløst i acetonitril (minimum) og fortynnet med heksan til å gi et krystallinsk produkt som ble samlet ved filtrering og kastet. Filtratet ble inndampet til tørrhet og renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av diklormetan som et eluerings-løsningsmiddel. De passende fraksjoner ble kombinert, inndampet til tørrhet og anbragt under høyvakuum til å gi 7,3 g (74% utbytte) av et fargeløst skum.
■"■H-NMR (300 MHz. CDC13) 8 8.45 (dd, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz) , 8.12 (dd,lH, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.82-7.91 (m, 3H). 7.73-7.79 (m, 3H), 6.61-6.63 (m, 2H), 6.55 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 4.36 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13-2.23 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25H23NOgS2: 568,1 (M + Na). Funnet: 568,0.
d) 3-[5-metyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyamin: En oppløsning av N-[3-[5-metyl-3-12-(metylsulf onyl) f enylsulf onyloksy] fenoksy]propoksy}]ftalimid (7,22 g, 0,013 mol), som fremstilt i det foregående trinn, i iso-propanol:tetrahydrofuran:vann (5:1:1, 700 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (2,5 g, 0,066 mol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 2 N saltsyre og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et is/vannbad og innstilt til pH 8,0 med 2 N natriumhydroksyd. Isopropanolen ble avdampet på en rotasjonsfor-damper og den resterende vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Materialet ble renset med silikagelkromatografi ved eluering med 60% etylacetat/heksan, etterfulgt av 75 % etylacetat/heksan. De passende fraksjoner ble kombinert og inndampet til 2,8 g (52% utbytte) av et hvitt faststoff.
41-NMR (300 MHz, CDC13) S 8.45 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, I H), 8.11 (dd, J = 7.8, 1.3 HZ, I H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, I H), 7.74 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, I H), 6.56-6.60 (m,3H), 5.39 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), og 1.99 ( pentett, J = 6.2 Hz, 2H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, et-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17<H>21N07S2: 438,1 (M + Na). Funnet: 438,2.
e) 3-[5-metyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid: En oppløsning av 3-[5-metyl-3-[2 -(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksyamin (2,75 g, 0,0066 mol), som fremstilt i det foregående trinn, i vannfritt N,N-dimetylformamid (100 ml) ble behandlet med 1H-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (2,93 g, 0,02 mol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under høyvakuum. Resten ble behandlet med acetonitril og det resulterende krystallinske material ble samlet ved filtrering og kastet. Filtratet ble inndampet til tørrhet og tilført til en silikagelkolonne. Kolonnen ble eluert med 5 % metanol i acetonitril, som resulterte i blandede produktfraksjoner. Disse fraksjonene ble kombinert og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann og oppløsningen ble innstilt til pH 3-4 med metanolisk HCl. Denne oppløsning ble vasket med eter og etylacetat. Den vandige oppløsning ble behandlet med fast natriumklorid og ekstrahert med etylacetat og diklormetan. Både etylacetat- og diklormetanekstraktene ble vasket separat med saltoppløsning og tørket (Na2S04). De organiske ekstraktene ble kombinert og inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med både heksan og eter under ultralydbehandling og dekantert. Resten ble anbragt under høyvakuum med ultralydbehandling i to timer til å gi 2,67 g {82 % utbytte) av et hvitt pulver.
<4>1-NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.42 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J = 7.8, 1.3 HZ, 1H), 7.90 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H) , 7.77 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H) , 7.27 (bred), 6.57 (m, 2H) , 6.52 (br t, 1H) , 4.04 (t. J = 6.1 Hz, 2H) , 3.94 (t, J = 5.6 HZ. 2H), 3.43 (s, 3H), 2.21 (s. 3H), og 2.06 (pentett, J = 5.6 HZ. 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, o-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C1B<H>23N307S2: 458,1 (M + H) . Funnet: 457,9. HPLC (C18, 5fl, 4,6 x 100 mm, Gradient: 5->100 % B i 15 min, A = 0,1 % TFA/H20, B = 0,1 % TFA/CH3CN, 20 /il inj , 15 min kjøretid, Det: 215 nm, FR: 1 ml/min) 98 % @ 8,74 min.
EKSEMPEL 9
3-[ 5- metyl- 3- ( 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolinyl- 8- sulfonyloksy) - £enoksy] propoksyguanidin- acetat
En oppløsning av 3-[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)-f enoksy]propoksyguanidin-hydroklorid (0,317 g, 0,68 mmol), som fremstilt i eksempel 3, i metanol (32 ml) ble evakuert, spylt med nitrogen og deretter behandlet med 10 % palladium-på-karbon (115 mg). Reaksjonsblandingen ble deretter anbragt under en hydrogenfylt ballong. Etter åtte timer ble en 52 mg porsjon av 10 % palladium-på-karbon tilsatt og reaksjonsblandingen ble igjen anbragt under en hydrogenfylt ballong. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med heksan to ganger. Resten ble tatt opp i en minimumsmengde av acetonitril, filtrert gjennom et PTFE-filter {0,45 /i) og inndampet til tørrhet. Resten ble renset på en Waters Sep-Pak silikagelkolonne (5 g silika) ved eluering med en blanding av 40% diklormetan:metanol:eddiksyre (400/100/10) i diklormetan. De passende fraksjoner ble kombinert og inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med heksan to ganger og deretter anbragt under høyvakuum. Resten ble behandlet med 50 % vandig acetonitril og frysetørket over natten til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hydroskopisk faststoff (0,248 g, 74 % utbytte).
<X>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 8 7.28 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.54 (s, H), 6.36-6.45 (m, 3H), 6.01 (bred S, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.1 HZ, 2H), 2.18 (S, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (pentett, J = 5.4 HZ, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>20<H>26<N>4O5S: 435,2 (M + H). Funnet: 434,9. HPLC (C18, 5( 1, 4,6 x 100 mm, Gradient: 5->100 % B i 15 min, A = 0,1 % TFA/H20, B = 0,1 % TFA/CH3CN, 20 fil inj, 15 min kjøretid, Det: 215 nm, FR: 1 ml/min) 98% @ 10,0 min.
EKSEMPEL 10
3-[ 5 - hydroksyme tyl- 3- ( kinolinyl- 8- sul f onyloksy) fenoksyjpro-poksyguanidin- eddiksyrGsa. lt
a) 5-metoksykarbonyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenol: En blanding av metyl 1,3-dihydroksybenzoat (2,56 g, 0,015 mol)
og 8-kinolinsulfonylklorid (3/46 g, 0,015 mol) i diklormetan (100 ml) og mettet natriumbikarbonat (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i fem døgn. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og diklormetan. Diklormetanet ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (2 x 2 5 ml). Diklormetanekstraktene ble kombinert, vasket med vann og saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble behandlet med metanol og filtrert for å fjerne uoppløselig material. Filtratet ble inndampet til tørrhet til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et blekgult skum (4,34 g, 80 % utbytte) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
b) 3-[5-metoksykarbonyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)-fenoksy]propanol: En blanding av 5-metoksykarbonyl-3-(kinolinyl- 8 -sulf onyloksy) f enol (4,34, 0,012 mol), som fremstilt i det foregående trinn, 3-brom-1-propanol og cesiumkarbonat (3,91 g, 0,012 mol) i acetonitril (40 ml) ble oppvarmet ved 50°C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det vandige laget ble separert og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Etylacetatlagene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble renset på en silikagelkolonne (80 g) ved eluering med 10 - 20 % etylacetat i diklormetan. De passende fraksjoner ble samlet, inndampet til tørrhet og anbragt under høyvakuum til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (2,83 g, 57% utbytte).
<4>I-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.25 (dd, 1H, J = 4.2,1.8 Hz) , 8.43 (dd. 1H, J = 7.4,1.4 Hz), 8.31 (dd. 1H. J = 8.4. 1.7 Hz), 8.16 (dd, 1H, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.41 (m. 1H) , 7.30 (m, 1H), 6.91 (t, 1H. J = 2.3 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.0 Hz),3.83 (S, 3H), 3.80 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.98(pentett, 2H, J = 6.0 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>20<H>19NO7S: 418,1 (M + H). Funnet: 417,9. c) N-[3-[5-metoksykarbonyl-3- (kinolinyl-8-sulfonyloksy)-fenoksy]propoksy]ftalimid: En oppløsning av 3-[5-metoksykarbonyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propanol (2,83 g, 0,0068 mol), som fremstilt i det foregående trinn, trifenylfosfin (2,1 g, 0,008 mol) og N-hydroksyftalimid (1,11 g, 0,0068 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml) ble behandlet med dietylazodikarboksylat (1,26 ml, 0,008 mol) dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble avdampet og resten ble behandlet med acetonitril/heksan til å gi en krystallinsk utgående mengde som ble fjernet ved filtrering og kastet. Filtratet ga ét granulært krystallinsk material som ble samlet ved filtrering og kastet. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten ble behandlet med etylacetat/héksan til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et krystallinsk material i to utgående mengder (3,53 g, 92 % utbytte). <X>H-NMR (300 MHz, CDC13) indikerte 88% av den i overskriften angitte forbindelse og 12% trifenylfosfinoksyd: 6 9.2 8 (dd, 1H, J = 4.2, 1.7 Hz), 8.43 (dd, 1H, J = 7.4, 1.4 Hz), 8.31 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.16 (dd, 1H, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.75-7.88 (m, 4H), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.33(m, 1H), 6.88 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 4.35 {t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.1), 3.84 (s, 3H), 2.18 (pentett, 2H, J = 6.1 Hz) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C28H22N209S: 563,1 (M + H) . Funnet: 563,1. d) 3-[5-hydroksymetyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)-fenoksy]propoksyamin: En suspensjon av N-[3-[5-metoksykarbonyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propoksy]-ftalimid (3,52 g, 0,0063 mol), som fremstilt i det forutgående trinn, i etanol/tetrahydrofuran/vann (48:48:24 ml hver) ble behandlet med natriumborhydrid (1,2 g) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 2 N HC1 og oppvarmet ved 50°C i 2,5 timer under opprettholdelse av en pH på 2,0. Løsningsmidlene ble avdampet og konsentratet ble avkjølt i et isbad, innstilt til pH = 10 med 2 NaOH og ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet . Resten ble oppløst i etylacetat og ekstrahert med 10 % sitronsyre (3 x 25 ml). Sitronsyreekstraktene ble kombinert og vasket med etylacetat (1 x 2 0 ml). Sitronsyrelaget ble innstilt til pH = 10 med 2 N NaOH og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). Etylacetatekstraktene ble kombinert, og vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble anbragt under høyvakuum over natten til å gi den i overskriften angitte forbindelse (1,2 g, 54 % utbytte). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C19<H>20<N>2O6S: 405, 1 (M + H) . Funnet: 405,0, også 278,9 for trifenylfosfinoksyd. e) 3-[5-hydroksymetyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin-eddiksyresalt: En oppløsning av 3-[5-hydroksymetyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy] propoksyamin (1,2 g, 0,003 mol), som fremstilt i det forutgående trinn, i N,N-dimetylformamidet (25 ml) ble behandlet med 1H-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (1,3 g, 0,009 mol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. N,N-dimetylformamidet ble avdampet under høyvakuum. Resten ble triturert med varm acetonitril og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann, surgjort til pH 3-4 med metanolisk HC1 og vasket med dietyleter. Det vandige laget ble innstilt til pH 9-10 med 2N NaOH og ekstrahert med etylacetat {3 x 25 ml). Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket med pH 7 buffer og saltoppløsning, tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst på ny i etylacetat og vasket med pH 7 buffer og saltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble renset på en silikagelkolonne (10 g) ved eluering med en 1:1 blanding av diklormetan og en oppløsning av diklormetan/metanol/eddiksyre (400/100/10), etterfulgt av en 1:3 blanding av den samme blandingen. De passende fraksjoner ble kombinert og inndampet . Resten ble behandlet med acetonitril og vann og frysetørket over natten til å gi den i overskriften angitte forbindelse (0,8 g, 60 % utbytte).
<l>H-NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO-dg) 6 9.25 (dd,lH, J = 4.2, 1.8 Hz), 8.38 (td, 2H, J = 7.5, 1.4 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.62-7.68 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.41 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 4.45 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, 5H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C20<H>22N4O6S: 447,1 (M + H) . Funnet: 447, 0. HPLC (C18, 5/i, 4,6 x 100 mm, gradient: 5->l00 % B i 15 min, A = 0,1 % TFA/H20, B = 0,1 % TFA/CH3CN, 20 fil inj , 15 min kjøretid, Det: 215 nm, FR: 1 ml/min) 95,8% @ 11,5 min.
EKSEMPEL 11
{ l- l [ 5- metyl- 3- ( 2- metylsulfonylf enylsulfonyloksy) fenoksy] - me tyl ] cyklopropyimetoksy } guanidin- hydroklorid
a) 1,1-dihydroksymetylcyklopropan: Til en oppløsning av BH3.THF (1,0 M, 100 ml, 100 mmol) ble det tilsatt etyl 1,1-cyklopropandikarboksylat (9,3 ml, 50 mmol) ved romtemperatur dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 50°C over natten, behandlet med metanol (100 ml) forsiktig ved 0°C og omrørt ved romtemperatur l time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo. Resten ble ko-inndampet med metanol flere ganger {4 x 50 ml) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje (5,3 g) som ble anvendt direkte i det neste trinnet uten ytterligere rensing. b) [1-[5-metyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-metyl]cyklopropylmetanol: Til en oppløsning av 3-(2-metylsulf onylf enylsulf onyloksy) -5-metylf enol (6,85 g, 20,0 mmol), som fremstilt i trinn a i eksempel 8, tri-N-butylfosfin (6,1 g, 30 mmol) og l,l-dihydroksylmetylcyklopropan (5,1 g, 50 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i tetrahydrofuran (200 ml) .ble det tilsatt 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperi-din (7,6 g, 3 0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, heksan (300 ml) ble tilsatt til blandingen og utfellingene ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet in vacuo, og resten ble renset ved flashkolonne-kromatograf i (1:1 til 2:1 etylacetat/heksan) og ved krystallisering fra etylacetat/heksan (1:5) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (4,9 g, 57%) .
<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 8 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (br S, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.45 (S, 3H), 2.23 (s, 3H), 0.61 (s, 4H).
c) N-{1-[[5-metyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)-fenoksy]metyl]cyklopropylmetoksy}ftalimid: Til en oppløsning
av [1-[5-metyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-metyl]cyklopropylmetanol (4,7 g, 11,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, trifenylfosfin (3,4 g, 13,0 mmol), N-hydroksyftalimid (2,1 g, 13,0 mmol) i tetrahydrofuran (80 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (2,3 g, 13,0 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og etylacetat (100 ml) ble tilsatt til resten. Faststoffet ble samlet, vasket med etylacetat og tørket i høyvakuum til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (5,5 g, 87%).
<1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 5 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, H), 8.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.7
Hz, 1H), 7.86 (S, 4H), 6.77 {s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.51 (s,
■1H), 4.11 (S, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.22 (s. 3H), 0.61-0.66 (m, 4H).
d) N-{1-[[5-metyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)-fenoksy]metyl]cyklopropyImetoksy}amin: Til en oppløsning av
N-{l-[[5-metyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-metyl]cyklopropylmetoksy}ftalimid (5,4 g, 9,5 mmol), som fremstilt i det forutgående trinn, i etanol (100 ml)/tetrahydrofuran (100 ml)/vann (50 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (1,15 g, 30,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. 2N HC1 ble tilsatt for å innstille pH til 1-2 og blandingen ble oppvarmet til 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til omtrent 100 ml, vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble nøytralisert til pH 8-9 med 2N NaOH. Blandingen ble ekstrahert inn i etylacetat (3 x 100 ml) og den organiske fase ble vasket med saltoppløsning' (2 x 100 ml) og deretter tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (4:1 etylacetat/- heksan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (3,6 g, 86%).
■"■H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.13
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 6.61 (S, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.44 (br S, 2H),3.76 (s, 2H), 3.63 (S, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 0.57-0.65 (m, 4H).
e) (I-[[5-metyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)-fenoksy]metyl] cyklopropylmetoksy}guanidinhydroklorid: Til en
oppløsning av N-{l-[[5-metyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyl-oksy) f enoksy] metyl] cyklopropylmetoksy} amin (3,5 g, 8,0 mmol), som fremstilt i det forutgående trinn, i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble det tilsatt lH-pyrazol-karboksamidin-hydroklorid (3,7 g, 25,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. N,N-dimetylformamid ble fjernet under høyvakuum. Acetonitril (50 ml) ble tilsatt og faststoffet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert in vacuo og resten ble tørket under høyvakuum.
Resten ble delt mellom vann (100 ml pluss 5 ml saltoppløs-ning) og dietyleter (50 ml). Vannoppløsningen ble ekstrahert med dietyleter (50 ml). Den kombinerte dietyleteroppløsning ble ekstrahert med vann med pH 5 (3 0 ml). Den kombinerte vannoppløsning ble innstilt til pH 8-9 ved anvendelse av 2N NaOH og ekstrahert inn i etylacetat (3 x 100 ml). Etyl-acetatoppløsningen ble vasket med pH 7 bufferoppløsning (5 x 60 ml) og saltoppløsning (50 ml) og tørket over Na2S04.
Etter fjerning av løsningsmidlet ble 0,6N HCl-metanol (50 ml) tilsatt og oppløsningen ble konsentrert. Den resterende olje ble krystallisert fra metanol/etylacetat (1:50) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (3, 6 g 86%) .
41-NMR (300 MHZ. DMS0-d6) 5 11.07 (br S. 1H) . 8.37 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 7.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (br S, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (s. 1H), 6.51 (s, 1H), 3.86 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 0.69 (m, 2H), 0.62 (m. 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, oc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C20<H>25<N>3O7S2: 484,1 (M + H) , 506,1 (M + Na). Funnet: 484,0, 506,0.
EKSEMPEL 12
{ 1-[ [ 5- me tyl- 3- ( 2- cyano f enylsul f onyloksy) fenoksy] metyl ] - cyklopropylmetoksy } guanidin- acetat
a) 1-[[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)5-metylfenoksy]metyl]-cyklopropylmetanol: Den i overskriften angitte forbindelse
ble fremstilt i 62 % utbytte fra 3-(2-cyanofenylsulfonyl-oksy) -5-metylf enol , som fremstilt i trinn a i eksempel 6, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 11.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 5 8.09 (m, 1H) , 7.93 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.60 (S, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.85 (br S, 1 H), 0.62 (s, 4H) .
b) {1-[[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]etyl]-cyklopropoksy}ftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 94 % utbytte fra l-[[3-(2-cyanofenylsulf onyloksy) -5-metylf enoksy] metyl] cyklopropylmetanol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn c i eksempel 11.
<X>H-NMR (300 MHz, CDCl3) ( 8.10 (m, 1H) , 7.95 (m, 1H), 7.78 (m, 6H) , 6.70 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H), 4.18 (s, 2H) . 4.01 (S, 2H), 2.28 (S, 3H), 0.70 (m, 4H). c) {1-[[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]metyl]-cyklopropylmetoksy}amin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 60 % utbytte fra N-{l-[[3-(2-cyanofenylsulf onyloksy) -5-metylfenoksy]metyl]cyklopropoksy}ftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 11.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) ( 8.11 (m, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 5.30 (br S, 2H), 3.80 (S, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 0.63 (m, 4H).
d) (1-[[5-metyl-3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)fenoksy]metyl]-cyklopropylmetoksy}guanidinacetat: Den i overskriften angitte
forbindelse ble fremstilt i 79 % utbytte fra {l-[[3-(2-cyanof enylsulf onyloksy) - 5-metylf enoksy] metyl] cyklopropylmetoksy}1 amin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn e i eksempel 11. Flashkolonnekromatografi (100:10:1, diklormetan:metanol:eddiksyre) ga den i overskriften angitte forbindelse som et eddiksyresalt.
^■H-NMR (300 MHZ, DMS0-dfi) 8 8.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H) ,
8.02 (d, J = 7.2 HZ, 1H), 7.98 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.47 (S, 1H), 6.42 (S, 1H), 5.02 (br S, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.56 (S, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 0.55 (s, 2H), 0.52 (s, 2H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, oc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C20H22N4O5S: 431,1 (M + H) , 453,1 (M + Na). Funnet: 430,9, 452,8.
EKSEMPEL 13
{ 1- [ [ 5- metyl- 3- ( kinolinyl- 8- sul fonyloksy) fenoksy] metyl] - cyklopropylmetoksy} guanidJ. n- a. cet a. t
a) 1-[[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]metyl]-cyklopropylmetanol: Den i overskriften angitte forbindelse
ble fremstilt i 73 % utbytte fra 5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenol, som fremstilt i trinn a i eksempel 3, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 11.
■""H-NMR {300 MHz, CDCl3) (9.26 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 7.4 HZ, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (S, 1H), 7.61 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.66 (br s, 1H), 0.58 (m, 4H). b) N-{1-[[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]metyl]-cyklopropoksy}ftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 89 % utbytte fra 1-[[5-metyl-3-(kinolinyl- 8-sulfonyloksy)fenoksy]metyl]cyklopropylmetanol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn c i eksempel 11.
<X>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 9.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.43 (d,
J = 7.4 HZ, 1H) , 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 7.2 Hz,lH), 7.82 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 6.59
(S, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.42 {s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.18 (S, 3H), 0.64 (s, 4H). c) {1-[[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]metyl]-cyklopropylmetoksy}amin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 79 % utbytte fra N-{l-[[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]metyl]cyklopropoksy}-ftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 11.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 9.23 (d, J = 4.2 Hz. 1H), 8.63 (d,
J = 7.4 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.27 (s. 1H), 5.93 (br s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.12 (s. 3H), 0.47 (ttl, 4H).
d) (1-[[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]metyl]-cyklopropylmetoksy}guanidinacetat: Den i overskriften angitte
forbindelse ble fremstilt i 83 % utbytte fra {l-[[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]metyl]cyklopropylmetoksy}-
amin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn e i eksempel 11. Flashkolonnekromatografi (100:10:1 diklormetan:metanol:eddiksyre) ga den i overskriften angitte forbindelse som eddiksyresalt.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9.23 (d, J = 4.3 Hz. 1H) , 8.63
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.4 HZ, 1H), 7.78 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.27 (s, 1H) , 5.25 (br s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.53 (s, 2H) , 2.12 (s,3H), 1.89 (S, 3H), 0.55 (br s, 2H), 0.44 (br S, 2H). Massespektrum (MALDI-TOF, o-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C22<H>24<N>405S: 457,2 (M + H), 479,1 (M + Na). Funnet: 457,2, 479,0.
EKSEMPEL 14
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( 4- morfolinylsulfonyl) f enylsul f onyloksy) - fenoksy ] propoksy } guanidin- hydroklorid
a) 1-(morfolinylsulfonyl)-2-nitrobenzen: Til en oppløsning av morfolin (1,91 g, 22 mmol) og trietylamin (2,2 g, 22 mmol) i
diklormetan (100 ml) ved 0°C ble det tilsatt 2-nitrobenzensulfonylklorid (4,42 g, 20 mmol). Blandingen ble omrørt i 4 timer og deretter ble ytterligere diklormetan (100 ml) tilsatt. Diklormetanoppløsningen ble vasket med mettet NaHC03 (2 x 50 ml), 10 % HC1 (2 x 50 ml) og saltoppløsning (50 ml) og tørket over na2S04. Avdampning av løsningsmidlet in vacuo ga den i overskriften angitte forbindelse som et gult faststoff (5,3 g, 97 %).
41-NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.62-7.77 (m, 3H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.30 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
b) 2-(morfolinylsulfonyl)anilin: En blanding av 1-(morfolinylsulfonyl) -2-nitrobenzen (5,18 g, 19 mmol), som fremstilt
i det foregående trinn, og 10 % palladium-på-karbon (520 mg) i etanol (80 ml) og tetrahydrofuran (80 ml) ble omrørt under hydrogen (ballong) i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Filtratet ble konsentrert til å gi den overskriften angitte forbindelse som et gult faststoff (4,50 g, 98 %) som ble anvendt direkte i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
c) 2-(morfolinylsulfonyl)fenylsulfonylklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 47 % utbytte
fra 2-(morfolinylsulfonyl)anilin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn a i eksempel 19.
<X>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.24 (d,
J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 4.7 HZ, 4H).
d) 5-metyl-3-[2-(morfolinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenol: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 60 %
utbytte fra 2-(morfolinylsulfonyl)fenylsulfonylklorid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn a i eksempel 1.
<X>H-NMR (300 MHz, CDCl3)(8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.73 (t, J = 4.7 HZ, 4H), 3.36 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H).
e) 3-{5-metyl-3-[(2-morfolinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy}propanol: Den i overskriften angitte forbindelse ble
fremstilt i 83 % utbytte fra 5-metyl-3-[2-(morfolinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 10. """H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 HZ, 1H), 6.60 (S, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 4.7 HZ, 4H), 2.24 (s, 3H) 2.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
f) N-{3-[5-metyl-[3r(2-morfolinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy]propoksy}ftalimid: Den i overskriften angitte
forbindelse ble fremstilt i 83 % utbytte fra 3-{5-metyl-3-[(2-morfolinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy}propanol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 1.
<X>H NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H) , 8.21
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.86 (m, 6H), 6.63 (s, 1H), 6.59 (S, 1H), 6.51 (S, 1H), 4.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.11 (t, J =
7.0 HZ, 2H), 3.72 {t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.36 {t, J = 4.7 Hz, 4H) , 2.25 (S, 3H) , 2.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H) .
g) 3-[5-metyl-[3-(2-4-morfolinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy]propoksyamin: Den i overskriften angitte forbindelse
ble fremstilt i 95 % utbytte fra N-{3- [5-metyl-[3-(2-morfo-1inylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksy}ftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn e i eksempel 1.
<X>H NMR (300 MHz CDCl3){8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.59 (S, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 3.93 (t, J = 6.3 HZ, 2H), 3.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H) .
h) {3-[5-metyl-3-(2-(4-morfolinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksyJguanidin-hydroklorid: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt i 95 % utbytte fra 3-[5-metyl-[3-(2-morfolinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn f i eksempel 1.
•H-NMR (3 00 MHz.
DMS0-d6) 6 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz,
1H) , 7.92 (t, J = 7.8 HZ 1H), 7.71 (br S. 4H), 6.75 (s, 1H) , 6.53 (S, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H). Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykånelsyre-matriks) beregnet for C21H2eN408S2: 529,1 (M + H) , 551,1 (M + Na). Funnet: 528,9, 550,8.
EKSEMPEL 15
{ 3-[ 5- metyl- 2-( 2-f4-acetylpiperazin-l-ylsulfonylJ f enylsul f onyl oksy) fenoksy ] propoksy} guani din - hydrokl ori d
a) 1-(acetylpiperazinylsulfonyl)-2-nitrobenzen: Den i overskriften angitte forbindelsen ble fremstilt i 87% utbytte fra acetylpiperazin på en måte som er analog med trinn a i eksempel 14.
<X>H-NMR (300 MHZ. CDC13) 6 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J=5.1 Hz,2H), 3.57 (t,J=5.0HZ,2H),3.35(t,J=5.0Hz,2H),3.27(t,J=5.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H). b) 2-(acetylpiperazinylsulfonyl)anilin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 80 % utbytte fra 1-(acetylpiperazinylsulf onyl) -2 -nitrobenzen, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 14. Denne forbindelsen ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensing. c) 2-(acetylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonylklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 46 % utbytte fra 2-(acetylpiperazinylsulfonyl)anilin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn a i eksempel 19.
^■H-NMR (300 MHz,CDCl3) 6 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 3.27-3.68 (m, 8H), 2.10 (s, 3H).
d) 5-metyl-3-[2-(acetylpiperiazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy] fenol: Den i overskriften angitte forbindelse ble
fremstilt i 44 % utbytte fra 2- (acetylpiperazinylsulfonyl)-fenylsulfonylklorid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn a i eksempel 1.
■'■H-NMR (300 MHZ, CDC13) 8 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.45
(s, 1H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz. 2H), 3.55 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.29 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
e.) 3- ( 5-metyl-3- [2- (acetylpiperazinylsulf onyl) f enylsulf onyloksy] fenoksy }propanol: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 76 % utbytte fra 5-metyl-3-[2-(acetylpiperazinylsulf onyl) f enylsulfonyloksy] fenol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 10.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 6.61 (S, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 HZ, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.62 (tn, 2H) , 3.54 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H),1.97 (t, J =6.0 Hz, 2H). f) N-(3-[5-metyl-3-12-(acetylpiperazinylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksy}ftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 89 % utbytte fra 3-{5-metyl-3- [2-(acetylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy] f enoksy} propanol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 1.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.44-7.86 (rn, 6H) , 6.63 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.28 (tn, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (t. J = 6.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
g) 3-[5-metyl-3-[2-(acetylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy] f enoksy] propoksyamin : Den i overskriften angitte
forbindelse ble fremstilt i 73 % utbytte fra N-{3-[5-metyl-3-[2-(acetylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksy}ftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn e i eksempel l.
4I-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 8.29 (d, J.= 7.9 Hz, 1H), 8.18
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.6 HZ, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (t, J = 6.2 HZ, 2H).
h) {3-[5-metyl-2-(2-(4-acetylpiperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 84% utbytte fra 3-[5-metyl-3-[2-(acetylpiperazinylsulfonyl)fenylsulf onyloksy]fenoksy]propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn f i eksempel l.
<1>H-NMR {300 MHZ, DMS0-d6) 6 11.11 (br s, 1H), 8.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.71 (br s, 4H), 6.75 (s, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.50 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.22 (s, 3H) , 2.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23H31N508S2: 570,2 (M + H) , 592,2 (M + Na). Funnet: 570,2, 592,2.
EKSEMPEL 16
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( 2-( N- metylfenetylaminosulf onyl) f enylsulfonyloksy) fenoksy] propoksy} guanidin- hydroklorid
a) 1-(N-metylfenetylaminosulfonyl)-2-nitrobenzen: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 94 % utbytte
fra N-metylfenetylamin på en måte som er analog med trinn a i eksempel 14.
<X>H-NMR (300 MHz. CDCl3) 6 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56-7.68 (m, 3H) , 7.18-7.31 (m, 5H) , 3.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.92 (S, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
b) 2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)anilin:
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 95 %
utbytte fra 1-(N- metylfenetylaminosulfonyl)-2-nitrobenzen, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 14. Denne forbindelsen ble anvendt direkte i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
C) 2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)fenylsulfonylklorid:
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 40 % utbytte fra 2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)anilin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn a i eksempel 19.
aH NMR (300 MHz, CDCl3) 5 7.93(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18-7.31 (m, 5H),
3.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H) .
d) 5-metyl-3-[2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy] fenol: Den i overskriften angitte forbindelse ble
fremstilt i 24 % utbytte fra 2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)-fenylsulfonylklorid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn a i eksempel 1.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.53 (s,lH), 6.49(S, 1),3.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (t, J =7.7 HZ, 2H), 2.22 (s, 3H).
e) 3-{5-metyl-3-[2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy] fenoksy}propanol: Den i overskriften angitte
forbindelse ble fremstilt i 73 % utbytte fra 5-metyl-3-[2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 10.
<X>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m. 5H), 6.59 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (S, 1H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.8 HZ, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H) . f) N-{3-[5-metyl-3-[2-N-metylfenetylaminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksy)ftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 63 % utbytte fra 3-{5-metyl-3-[2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy]fenoksy}propanol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 1.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.17-7.29 (ra, 5H), 6.62 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 2a), 4.08 (t, J 6.1 Hz, 2H),
3.57 (t, J = 7.8 HZ, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 {t, J = 7.7 Hz. 2H), 2.24 (S, 3H), 2.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
g) 3-[5-metyl-[3-(2-N-metylfenetylaminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksyamin: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt i 90 % utbytte fra N-{3-[5-metyl-3-[2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy]propoksy}ftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn e i eksempel 1. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 5H), 6.58 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.91 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 3.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.8 HZ, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (t, J = 6.2 HZ, 2H).
h) {3-[5-metyl-3-(2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid: Den
i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 84 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-[2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn f i eksempel 1.
<2>H NMR (300 MHz. DMS0-d6) 6 11.01 (br S, 1H) , 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (br S, 4H),7.17-7.29 (m. SH),6.74 (S, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.98 (t, J= 6.2 HZ, 2H), 3.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.94 (S, 3H) , 2.. 87 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.01 (t, J = 6.2 HZ, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, oc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>23H31N508S2: 577,2 (M + H) , 599,2 (M +
■Na). Funnet: 577,1, 599,0.
EKSEMPEL 17
{ 3-[ 5- metoksy- 3- ( 2- metylsulfonylf enylsulf onyloksy) - fenoksy] propoksy} guanidin- hydr oklorid
a) 5-metoksy-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenol: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 80%
utbytte fra 2-metylsulfonylbenzensulfonylklorid og 5-metoksy-resorcinol på en måte som er analog med trinn a i eksempel l. 4I-NMR (300 MHz,CDCl3) 5 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (t. J = 7.8 Hz. 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H), 6.28 (s, 1 H) , 3.68 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
b) 3-{5-metoksy-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy}propanol: Den i overskriften angitte forbindelse ble
fremstilt i 72 % utbytte fra 5-metoksy-3-[2 -(metylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy]fenol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 10. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 6.40 (S, 1H), 6.38 (s. 1H), 6.33 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (S, 3H), 1.97 (t. J = 6.0 HZ, 2H), 1.67 (br S. 1H).
c) N-{3-[5-metoksy-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy]propoksy}ftalimid: Den i overskriften angitte
forbindelse ble fremstilt i 88 % utbytte fra 3-{5-metoksy-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy}propanol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 1.
■"■H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.74-7.89 (m, 6H), 6.37 (s, 3H), 4.46 (t, J = 6.2 Hz,2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
d) 3-[5-metoksy-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy]propoksyamin: Den i overskriften angitte forbindelse
ble fremstilt i 79 % utbytte fra N-{3-[5-metoksy-3-[2-(metylsulf onyl) fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksy]ftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn e i eksempel 1.
<X>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7
HZ, 1H), 6.38 (S, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.40 (br s, 2H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.69 (S, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
e) {3-[5-metoksy-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt i 71 % utbytte fra 3- [5-metoksy-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn f i eksempel 1.
<1>H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) b 11.14 (br S, 1H) , 8.37 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (br S, 4H), 6.48 (S, 1H), 6.31(s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (s, 3H) , 2.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, ct-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C18<H>23N308S2: 474,1 (M + H) , 496,1 (M + Na). Funnet: 474,0, 496,0.
EKSEMPEL 18
{ 3-[ 5-& tyl- 3- ( 2- metylsulfonylf enylsulf onyloksy) fenoksy] - propoksy } guanidin- hydroklorid, a) 5-etyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenol: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 89 % fra 2-metylsulfonylbenzensulfonylklorid og 5-etylresorcinol på en måte som er analog med trinn a i eksempel 1.
^i-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.09
(d, J = 7.8 HZ, 1H) , 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.59 (br S, 1H), 3.45 (S, 3H), 2.49 (g, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . b) 3-{5-etyl-3- [2- (metylsulf onyl) fenylsulf onyloksy] fenoksy}-propanol: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 82 % fra 5-etyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy] fenol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 10.
<4>1-NMR (300 MHz, CDCl3) 8 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 4.01 (t, J = 6.0 HZ, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 2.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
c) N-{3-[5-etyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy]propoksy}ftalimid: Den i overskriften angitte
forbindelse ble fremstilt i 97 % utbytte fra 3-{5-etyl-3-[(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy}propanol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 1.
<1>H-NMR (300 MHZ. CDCl3) 6 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H),8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.90 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H) , 2.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J - 7.6 Hz, 3H) .
g) 3-[5-etyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksyamin: Den i overskriften angitte forbindelse ble
fremstilt i 78 % utbytte fra N-{3-[5-etyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksy}ftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn e i eksempel 1.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 HZ. 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61, (S, 1H), 6.59 (s, 1H). 6.56 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
h) {3-[5-etyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt i 82 % utbytte fra 3-[5-etyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy] propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn f i eksempel 1.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.17 (br s. 1H), 8.37 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (br S, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.00 (t, J =
6.2 HZ, 2H), 3.91 {t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 {s, 3H), 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C19H25N307S2: 472,1 (M + H) , 494,1 (M + Na), 510,1 (M + K). Funnet: 472,0, 493,9, 509,9.
EKSEMPEL 19
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( f enylsul f onyl) f enylsulfonyloksy) fenoksy] - pro<p>oks<y>} guanidin- h<y>droklorid
a) 2-{fenylsulfonyl)benzensulfonylklorid: Til en oppløsning av 2-(fenylsulfonyl)anilin (2,33 g, 10 mmol) i 30 % vandig
saltsyre (4 ml) ble det tilsatt 40 % vandig natriumnitritt (4 ml) ved 0-5°C. Etter 15 minutter ble det til diazooppløs-ningen tilsatt 30 % vandig saltsyre (10 ml), koppersulfat (50 mg) of 40 % vandig natriumbisulfitt (10 ml) ved 5-10°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ytterligere vann (3 0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert inn i diklormetan (3 x 40 ml) og diklormetanoppløsningen ble vasket med salt-oppløsning (40 ml) og tørket over NaS04. Etter fjerning av løsningsmidlet in vacuo ble resten renset ved flashkolonne-kromatograf i (diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (2,1 g, 66%). ^-NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 7.85-7.98 (m, 4H), 7.48-7.63 (m, 3H).
b) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbony1)-(3-[5-metyl-3-{2-(f enylsulf onyl) f enylsulf onyloksy) fenoksy ] propoksy }guanidin: Til en oppløsning av (N,N'-bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[(3-hydroksy-5-metyl)fenoksy]propoksyJguanidin (88 mg, 0,2 mmol), som fremstilt i trinn f i eksempel 20, og trietylamin (0,2 ml) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt 2-(fenylsulfonyl)benzensulfonylklorid (64 mg, 02, mmol) som fremstilt i det foregående trinn. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Ytterligere diklormetan (50 ml) ble tilsatt. Diklormetanoppløsningen ble vasket med 10 % sitronsyre (2 x 3 0 ml) og saltoppløsning (3 0 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten renset på en Waters Sep-Pak (10 g silika, diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst skum (10 9 mg, 75%) .
aH-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.08 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 7.8 HZ, 1H) , 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (S, 1H), 3.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 2.91 (S, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.49 (S, 18H).
c) {3-[5-metyl-3-(2-(fenylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid: Til en oppløsning av
N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-fenylsul-fonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin (108 mg, 0,15 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i diklormetan (5 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (2 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og deretter ble løsningsmidlet avdampet in vacuo. Resten ble oppløst i diklormetan (50 ml) , vasket med 2N K2C03 (2 x 3 0 ml) og tørket over Na2S04. Etter at løsningsmidlet var avdampet ble resten omdannet til HC1-saltet med metanolisk HC1 og renset på en Waters Sep-Pak (4 g silika, 10 % metanol i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst skum (78 mg, 93 %) . •""H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 11.05 (br S, 1H) , 8.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (m,
2H) , 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (br S, 4H), 6.74 (S, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.98
(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.21 (S, 3H), 2.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23H25N307S2: 52 0, 1 (M + H) , 542,1 (M + Na). Funnet: 520,3, 542,2.
EKSEMPEL 20
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( 4- etyloksykarbonylpiperidin- l- ylsulfonyl) - f enylsulf onyloksy) fenoksy] propoksy} guanidin- hydroklorid.
a) 3-benzyloksy-5-metylfenol: Orcin-monohydrat (7,10 g, 50 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble tilsatt dråpevis til
en blanding av NaH (95 %, 2,4 g, 100 mmol) i N,N-dimetyl-formamid (60 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. Benzylbromid (8,55 g, 50 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 0 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt sakte til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml) og deretter ble den organiske fase vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter at løsningsmidlet var avdampet ble resten renset ved f lashkolonnekromatograf i (silikagel, 3:1 heksan.-etylacetat) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en gul olje (5,20 g, 48%).
■"■H-NMR (300 MHZ, CDC13) 5 7.39 (m, 5H) , 6.40 (s, 1H) , 6.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), ), 6.26 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
b) 3-[(3-benzyloksy-5-metyl)fenoksy]propanol: 3-benzyloksy-5-metylfenol (5,20 g, 24 mmol), som fremstilt i
det foregående trinn, ble omrørt med 3-brompropanol (3,6 g, 26 mmol) og Cs2C03 (8,2 g, 25 mmol) i acetonitril (80 ml) ved 50°C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble faststoffet fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert in vacuo og resten ble renset ved flashkolonnekroma-tograf i (1:2 til l.-l etylacetat:heksan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en gul olje (4,3 g, 66%) .
<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 7.38 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.0 HZ, 2H), 2.29 (S, 3H), 2.05 (m, 2H).
c) N-{3-I(3-benzyloksy-5-metyl)fenoksy]propoksy)ftalimid:
Til en oppløsning av 3-[(3-benzyloksy-5-metyl)fenoksy] propanol (4,2 g, 15,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, trifenylfosfin (4,5 g, 17,0 mmol) og N-hydroksyftalimid (2,8 g, 17,0 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (3,0 g, 17,0 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og etylacetat (100 ml) ble tilsatt til resten. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en blekgul olje (5,0 g, 89%).
^■H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.19 (t, J s 6.1 HZ, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
d) {3-[(3-benzyloksy-5-metyl)fenoksy]propoksy}amin: N-{3-[(3-benzyloksy-5-metyl)fenoksy]propoksyjftalimid (2,25
g, 6,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, ble omrørt med 4 0 % vandig metylamin (4,8 ml, 60 mmol) i etanol (60 ml) og tetrahydrofuran (20 ml) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo til å gi et hvitt faststoff. Flashkolonnekromatografi (20 % etylacetat i diklormetan) ga det i overskriften angitte produkt som en fargeløs olje (1,40 g, 82%).
■"■H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 7.40 (m, 5H) , 6.41 (s, 1H) , 6.36 (s, 2H), 5.35 (br s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H) .
e) (N,N'-bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[(benzyloksy-5-metyl)fenoksy]propoksy}guanidin: Til en oppløsning av 3-[{3-benzyloksy-5-metyl)fenoksy]propoksyamin (1,75 g, 6,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble tilsatt (N,N'-bis-tert-butyloksykarbonyl)-1H-pyrazol-karboksamidin (2,2 g, 7,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Løsningsmidlet ble avdampet under høyvakuum og resten (3,8 g) ble anvendt direkte i det neste trinnet uten rensing. f) (N,N'-bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[{3-hydroksy-5-metyl)fenoksy)propoksy}guanidin: En blanding av (N,N'-bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[(benzyloksy-5-metyl)fenoksy]-propoksyjguanidin (3,8 g), som fremstilt i det foregående trinn, og 10 % palladium-på-karbon (400 mg) i etanol (30 ml) og THF (3 0 ml) ble omrørt under hydrogen (ballong) over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (3:1 eter:heksan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt skum (2,45 g, 93%).
XH-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 9.09 (s, 1H) , 7.74 (br s, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 6.27 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.15 (pentett, J = 5.9 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H). g) 1,2-benzendisulfonsyreanhydrid: En blanding av 1,2-benzen-disulfonsyre-dikaliumsalt (20 g, 0,064 mol) i rykende svovelsyre (100 ml) ble oppvarmet ved 70-75°C over natten. Reaksjonsblandingen ble sakte helt på is og utfellingen ble hurtig samlet ved filtrering. Faststoffet ble behandlet med benzen (500 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løs-ningsmidlet ble filtrert og inndampet til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et krystallinsk faststoff (7,0 g, 50 % utbytte), smp. 182-183°C. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.02-8.09 (m, 4H) . h) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl) -(3-[5-metyl-3-(2-(4-e ty loksykarbony 1) piperidinylsulf onylf enylsulf onyloksy) f enoksy] propoksyJguanidin: Til en oppløsning av 1,2-benzen-disulf onsyreanhydrid (440 mg, 2,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, og N,N-diisopropyletylamin (360 fil, 2,0 mmol) i diklormetan (2 0 ml) ble det tilsatt etylisonipekotat (315 mg, 2,0 mmol). Etter omrøring av blandingen i 4 timer ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt oksalylklorid (160 fil, 2,0 mmol) og 5 dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer. (N,N'-bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[(3-hydroksy-5-metyl)fenoksy)propoksy}guanidin (700 mg, 1,6 mmol), som fremstilt i trinn f, og N,N-diiso-propyl etyl amin (360 fil, 2,0 mmol) ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten og deretter ble det tilsatt ytterligere diklormetan (100 ml). Oppløsningen ble vasket med 10 % sitronsyre (3 x 50 ml) og saltoppløsning (50 ml), og tørket over fIa2S04. Etter at løs-ningsmidlet var avdampet in vacuo ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (diklormetan til 10 % etylacetat i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst skum (1,04 g, 81%).
<4>I-NMR (300 MHZ, CDC13) 5 9.08 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.12
(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H),3.84 (m, 2H). 2.97 (t, J =10.3 HZ, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.10
(t, J = 6.2 HZ, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.49 (s, 18H) , 1.23 (t, J =7.1 HZ, 3H) .
i) {3-[5-metyl-3-(2-(4-etyloksykarbonylpiperidin-l-ylsulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy)guanidin-hydroklorid : Til en oppløsning av N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[5-metyl-3-(2-(4-etyloksykarbonypiperidin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyJguanidin (270 mg, 0,34 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (4,0 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og løsningsmidlet ble avdampet in vacuo. Resten ble oppløst i diklormetan (50 ml) , vasket med 2N K2C03 (2 x 3 0 ml) og tørket over Na2S04. Etter at løsningsmidlet var avdampet ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (10 % metanol i diklormetan) og omdannet til HCl-saltet (1 ekv. metanolisk HC1 og konsentrasjon) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst skum (175 mg, 85 %).
^-H-NMR (300 MHZ, DMS0-d6) å 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 8.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (S, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.25 (br
s, 4H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.16 (t, J =7.1 Hz, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25H34N409S2: 599,'2 (M + H) , 621,2 (M + Na). Funnet: 599,2, 621,3.
EKSEMPEL 21
2-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( metylsulfonyl) f enylsulf onyloksy) fenoksy] - e toksyguanidin a) 2-[5-metyl-3-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-etoksytoluen: En oppløsning av 5-metyl-3-[2-(metylsulfonyl)-■f enylsulfonyloksy] f enol (505 rag, 1,47 mmol), som fremstilt i trinn a i eksempel 8, 2-benzyloksyetanol (209 ( il, 1,47 mmol), l,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (444 mg, 1,76 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til 0°C under nitrogen. Rent tri-N-butylfosfin (0,44 ml, 1,77 mmol) ble tilsatt i løpet av 3,5 minutter. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ved omgivelsestemperatur over natten. Dietyleter ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Faststoffet ble kastet og filtratet ble konsentrert i vacuo. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom 40 g silikagel under anvendelse av 0 % til 0,5 % dietyleter i diklormetan til å gi den i overskriften angitte forbindelse (495 mg, 71%) som et fargeløst faststoff.
<X>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 8.44 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.85 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.71 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.28 - 7.37 (m, 5H), 6.58 - 6.63 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (ra, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, oc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23<H>2407S2: 4 99,1 (M + Na). Funnet: 498,7. b) 2-[5-metyl-3-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]etanol: En blanding av 2-[5-metyl-3-(2-(metylsulf onyl) f enylsulf onyloksy) f enoksy] etoksytoluen (480 mg, 1,01 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, 10 % palladium på aktivkarbon (48,2 mg), etanol (2 ml) og tetrahydrofuran (9 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur under hydrogen (ballong) i 45 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet ble konsentrert til å gi den overskriften angitte forbindelse (404 mg, kvantitativt) som en fargeløs gummi. ■""H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 5 8.45 (dd, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz) , 8.13 (dd, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz),7.88 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.75 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 6.60 - 6.66 (m, 3H), 3.77 - 3.98 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (t, 1H, J = 6 Hz). Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanel syre - matriks) beregnet for C16<H>1807S2: 409,0 (M + NA). Funnet: 408,7. c) 2-[5-metyl-3-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]etoksyguanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt fra 2-[5-metyl-3-(2-(metylsulfonyl)fenylsulf onyloksy) f enoksy] etanol (som fremstilt i det foregående trinn) på en måte som er analog med trinnene c, d og e i eksempel 10. Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksy-kanelsyre-matriks) beregnet for C17H21N307S2: 444,1 (M + H) , 4 66,1 (M + Na). Funnet: 444,5, 466,3. EKSEMPEL 22 2- hydroksy- 3- [ 5- metyl- 3- ( 2- metylsulfonyl) fenylsulf onyloksy fenoksy] propoksyguanidin a) 2-benzyloksy-3-[5-metyl-3-(2-metylsulfonyl)fenylsylfonyl-oksy f enoksy] propanol : En oppløsning av 5-metyl-3-[2-(metylsulf onyl) f enylsulf onyloksy] fenol (2,00 g, 5,85 mmol), som fremstilt i trinn a i eksempel 8, 2-benzyloksy-1,3-propandiol (2,0 g, 11,0 mmol) og tri-N-butylfosfin (2,38 g, 9,44 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ved 0°C ble behandlet med dråpevis tilsetning av 1,11 -(azodikarbonyl)dipiperidin (2,38 g, 9,44 mmol) i tetrahydrofuran (2 0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt til omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved flashkromatografi under anvendelse av elusjoner av 5-10 % dietyleter/metylenklorid til å gi 1,11 g (38 %) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje.
■^H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.45 (dd, 1H, J = 7, 1 Hz) , 8.12 (d, 1H, J = 7, 1 Hz), 7.85 (td, 1H, J = 7, 1 Hz), 7.72 (td, 1H, J = 7, 1 Hz), 7.28 - 7.39 (m, 5H), 6.60 - 6.63 (m, 3H), 4.74
(d, 1H, J = 12 Hz), 4.64 {d, 1H, J = 12 Hz), 3.99 {m, 2H), 3.67 - 3.86 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C24<H>26<0>8S2: 529,1 (M + Na). Funnet: 529,1.
b) 2-hydroksy-3-[5-metyl-3-(2-metylsulfonyl)fenylsulfo-nyloksyfenoksy]propanol: En blanding av 2-benzyloksy-3- [5-metyl-3-(2-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksyfenoksy]propanol (627 mg, 1,24 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, 10 % palladium på aktivkarbon (97,9 mg) og deoksygenert
etanol (2 0 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur under hydrogen (ballong) i to timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite 545 og filtratet ble inndampet. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom 50 g silikagel under anvendelse av 10 % heksan i etylacetat til å gi den i overskriften angitte forbindelse (342 mg, 66 %) som en farge-løs harpiks.
4I-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 8.45 (dd, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.88 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.75 (td, 1H, J = 7.7,1.4 Hz), 7.26 (br s. 2H), 6.65 (br S, 1H), 4.03 (kompleks m, I H), 3.89 - 3.97 (m, 2H),3.80 (dd, 1H, J = 11.4, 3.9 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 11.4, 5.5 Hz), 3.45 (S, 3H), 2.25 (S, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17<H>20O8S: 439,0 (M + Na). Funnet: 438,8. c) N-[2-hydroksy-3-[5-metyl-3-(2-metylsulfonyl)fenylsulf onyloksyf enoksy] propoksy] f talimid: En oppløsning av 2-hydroksy-3-[5-metyl-3-(2-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy-fenoksy]propanol (461 mg, 1,11 mmol, som fremstilt i det foregående trinn), N-hydroksyftalimid (186 mg, 1,14 mmol), 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (425 mg, 1,68 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (14,7 ml) ble avkjølt til 0°C, og rent tri-N-butylfosfin (419 fil, 1,68 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 5 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i 3 døgn.
Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom 75 g silikagel under anvendelse av 60:40 etylacetat/heksan til å gi den i overskriften angitte forbindelse (209 mg, 33 %) som et hvitt skum. Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksy-kanelsyre-matriks) beregnet for C25<H>23NO10<S:> 584,1 (M + Na), 600.0 (M + K). Funnet: 583,9, 599,8.
d) 2-hydroksy-3-[5-metyl-3-(2-metylsulfonyl)fenylsulfo-nyloksyfenoksy]propoksyguanidin: Den i overskriften angitte
forbindelse ble fremstilt fra N-[2-hydroksy-3-[5-metyl-3-(2-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksyfenoksy]propoksy]ftalimid (som fremstilt i det foregående trinn) på en måte som er analog med trinnene d og e i eksempel 68. Massespektrum (MALDI-TOF, a -cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C18H23N308S2: 474.1 (M + H), 496,1 (M + Na). Funnet: 473,9, 496,1.
EKSEMPEL 23
3-[ 3- ( 2, 4- bis ( metylsulfonyl) fenylsulf onyloksy) - 5-me tyl-fenoJcsyJpropoksyguani din - hydr oki ori d
a) 2,4-bis(metylsulfonyl)benzensulfonylklorid: Den i over-, skriften angitte forbindelse ble fremstilt i 24 % utbytte fra
2, 4-bis(metylsulfonyl)anilin på en måte som er analog med trinn a i eksempel 26.
^-NMR (300 MHZ, CDCl3) 5 8.91 (d, 1H, J = 1.9 Hz) , 8.60 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.47 (dd. 1H, J = 8.2, 1.9 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
b) 3-[3-(2,4-bis(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt fra 2,4-bis(metylsulfonyl)-benzensulfonylklorid (som fremstilt i det foregående trinn) på en måte som er analog med trinn b i eksempel 26 og deretter trinn g i eksempel 29. Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C19H25N309S3: 536,1 (M + H), 558,1 (M + Na). Funnet: 536,2, 558,2.
EKSEMPEL 24
3-[ 5- ms tyl- 3- ( 3- metylsulfonyl) f enylsulf onyloksyf enoksy] - propoksyguanidin- hydroklorid a) 3-metylsulfonylbenzensulfonylklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 64 % utbytte fra 3-metylsulf onylanilin-hydroklorid på en måte som er analog med trinn a i eksempel 26.
<X>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8 . 62 (t, 1H, J = 2 Hz) , 8.35 (m, 1H), 8.32 (rn, 1H), 7.90 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.16 (s, 3H).
b) 3-[5-metyl-3-(3-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy-fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt fra 3-metylsulfonylbenzensulfonylklorid (som fremstilt i det foregående trinn) på en måte som er analog med trinn b i eksempel 26 og deretter trinn g i eksempel 29. Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C18<H>23<N>307S2: 458,1 (M + H). Funnet: 458,7.
EKSEMPEL 25
3-[ 3- ( ( 2- klor- 4- metylsulfoayl) f enylsul f onyloksy) - 5- metylfenoksy ] propoksyguanidin- hydroklorid
a) 2-klor-4-metylsulfonylbenzensulfonylklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 51 % utbytte fra
2-klor-4-metylsulfonylanilin på en måte som er analog med trinn a i eksempel 26.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.06 (dd, 1H. J = 8.4, 1.8 Hz), 3.15 (s,3H).
b) 3-[3-((2-klor-4-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt fra 2-klor-4-metylsulfonylbenzensulfonylklorid (som fremstilt i det foregående trinn) på en måte som er analog med trinn b i eksempel 26 og deretter trinn g i eksempel 29. Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C19H22C1N307S2: 492,1 (M + H). Funnet: 492,2.
EKSEMPEL 26
[ 3-( 3-( 6- ( 2, 3- dihydro- l, 1- dioksobenzo [ h] tiofen) sulf onyloksy) - 5- me tyl fenoksy) propoksy] guanidin - tri fluor acetat
a) 1,1-dioksobenzo[b]tiofen-6-sulfonylklorid: En blanding av 6-amino-1,1-dioksobenzo[b]tiofen (253 mg, 1,3 9 mmol) og 30 %
vandig HCl (1,53 ml) ble avkjølt til 0°C i en åpen kolbe, og deretter ble 40 % vandig natriumnitritt (754 fil) tilsatt dråpevis i løpet av 2,25 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, og deretter ble det tilsatt 30 % vandig HCl (768 fil) og fast CuS04 (20,4 mg, 0,128 mmol). Til denne blandingen ble det tilsatt 40 % vandig NaHS03 (2,39 ml) dråpevis i løpet av 6 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltopp-løsning (75 ml), tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi gjennom 2 0 g silikagel under anvendelse av CH2C12 til å gi den i overskriften anvendte forbindelse (171 mg, 46 %) som et blekgult faststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.35 (m, 1H) , 8.26 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.0, 1.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.0 Hz).
b) N,N'-bis-tert-butyloksykarbonyl-[(3-(6-(1,1-dioksobenzo-[b]tiofen)sulfonyloksy)-5-metylfenoksy)propoksy]guanidin: En oppløsning av (N,N'-bis-tert-butyloksykarbonyl)-[3-((3-hydroksy-5-metyl)fenoksy)propoksy]guanidin (60,0 mg, 0,137 mmol, som fremstilt i trinn f i eksempel 20), CH2C12 (660 fil), N,N-diisopropyletylamin (36 fil, 0,207 mmol) og 1,1-dioksobenzo [b] tiof en-6-sulf onylklorid (36,1 mg, 0,136 mmol, som fremstilt i det foregående trinn) ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, og den resterende gyldne olje ble delt mellom fortynnet vandig HCl (10 ml, pH 2) og dietyleter (10 ml). Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning (10 ml), tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 4,6 g silikagel under anvendelse av 60:40 dietyleter/heksan til å gi den i overskriften angitte forbindelse (78,7 mg, 86 %) som et halvfast hvitt stoff.
^ NMR (3 00 MHZ. CDCl3) 8 8.13 (s, 1H) , 8.05 (dd. 1H, J = 7.9, 1.6 HZ), 7.57 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.34 (dd. 1H, J = 7.0, 0.7 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.64 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.30 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.96 (t, 2H. J = 6.2 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.11 (pentett, 2H, J = 6.2 HZ), 1.50 (S, 9H), 1.49 (s, 9H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C29<H>37<N>3<0>11S2: 468,1 (M-2t-Boc + 3H) . Funnet: 468,2.
c) N,N' -bis-tert-butyloksykarbonyl-[(3-(6-(2,3-dihydro-l,1-dioksobenzo [b] tiof en) sulf onyloksy) -5-metylfenoksy)propoksy] -
guanidin: En blanding av N,N'-bis-tert-butyloksykarbonyl-[(3-(6- (1,1-dioksobenzo[b]tiofen)sulfonyloksy)-5-metylfenoksy)-propoksy]guanidin (8,0 mg, 0,012 mmol, som fremstilt i det foregående trinn) , deoksygenert etanol (600 /il) og 10 % palladium på aktivkarbon (1,6 mg) ble omrørt ved romtemperatur under hydrogen (ballong) i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite 545 og filtratet ble konsentrert til å gi den i overskriften angitte forbindelse (6,9 mg, 86 %) som en fargeløs olje.
<4>I-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.09 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.04 (dd, 1 , J = 8.1, 1.8 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.5 8 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.63 (br S, 1H), 6.46 (br s, 1H), 6.30 (t, 1H, J = 2.2 HZ), 4.18 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.48 - 3.69 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz), 1.50 (S, 9H), 1.49 (s, 9H).
d) [3-(3-(6-(2,3-dihydro-l,1-dioksobenzo[b]tiofen)sulfonyloksy)-5-metylfenoksy)propoksy]guanidintrifluoracetat: En
oppløsning av N,N'-bis-tert-butyloksykarbonyl-[(3-(6-(2,3-dihydro-1,1-dioksobenzo[b]tiofen)sulfonyloksy)-5-metylfenoksy)propoksy]guanidin (6,8 mg, 0.010 mmol, som fremstilt i det foregående trinn) , diklormetan (15 0 /il) , vann (10 /il) og trifluoreddiksyre- (150 /il) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Oppløsningen ble konsentrert in vacuo til å gi den i overskriften angitte forbindelse (8,0 mg, kvantitativt utbytte) som en lys gylden olje.
^■H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.16 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.5 Hz) , 8.08 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.65 (br s,
1H) , 6.60 (br S, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.50 - 3.66 (m, 4H), 2.30 (s, 3H) , 2.09 (pentett, 2H, J = 5.5 Hz) .
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C19<H>23N307S2: 470,1 (M + H), 492,1 (M + Na). Funnet: 470,1, 492,2.
EKSEMPEL 27
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( 4- karboksylpiperidin- l- ylsulfonyl) f enylsul f onyloksy) fenoksy] propoksy} guanidin
Til en oppløsning av {3-[5-metyl-3-(2-(4-etyloksykarbonyl)-piperidinylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid (90 mg, 0,15 mmol), som fremstilt i trinn h i eksempel 20, i metanol (4,0 ml) ble det tilsatt 2N NaOH (0,2 ml, 0,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (20 ml), surgjort til pH 7 med 2N HCl og ekstrahert med etylacetat (3 x 2 0 ml). Etylacetatoppløsningen ble vasket med saltopp-løsning (20 ml) og tørket over Na2S04. Etter at løsningsm-idlet var avdampet ble resten renset på en Waters Sep-Pak (10 g silika, 15 % metanol i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (50 mg, 58%) .
^-H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 6 8.15 (m, 2H) , 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.33 (br S, 4H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.65 (rn, 2H), 2.93 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23<H>30N4O9S2: 571,2 (M + H) , 593,1 (M + Na). Funnet: 571,2, 593,1.
EKSEMPEL 28
3-[ 5- mety 1- 3- ( 3- metylkinolinyl- 8- sulfonyloksy) fenoksy] - propoksyguanidin - dia. ee ta t
a) 3-metyl-8-kinolinsulfonylklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i samsvar med prosedyren i
henhold til US patent nr. 5 332 822. Til 9 ml (135 mmol) klorsulfonsyre ved 0°C ble det sakte tilsatt 3-metylkinolin (5,2 g, 36 mmol). Badet ble fjernet og omrøring ble fortsatt ved 100°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter behandlet med 3,3 ml (45 mmol) tionylklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70°C i l time, avkjølt til 0°C og forsiktig behandlet med is (svært kraftig reaksjon). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert inn i diklormetan (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble triturert med diklormetan/dietyleter til å gi 1,58 g (18 %) av den i overskriften angitte forbindelse som et gyldenbrunt faststoff.
<l>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 9.17 -9.29 (m, 2H), 8.32 -8.38 (m, 2H) , 7.96 (dd, 1H, J = 7 Hz) , og 2.51 (t, 3H, J = 2 Hz) .
b) 5-metyl-3-(3-metylkinolinyl-8-sulfonyloksy)fenol:
En blanding av orcin-monohydrat (2,8 g, 19,7 mmol) og 3-metyl-8-kinolinsulfonylklorid (3,68 g, 15,2 mmol), som fremstilt ved den foregående prosedyre, i dietyleter (70 ml), tetrahydrofuran (20 ml) og mettet natriumbikarbonat (100 ml) ble omrørt kraftig ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert inn i 15 % tetrahydrofuran/85% diklormetan, tørket (MgS04) og renset ved flashkromatografi ved anvendelse av elusjoner av diklormetan/- dietyleter (95:5 til 92:8) til å gi 1,57 g (31 % utbytte) av den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst faststoff.
^-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 5 9.62 (S, 1H) , 9.09 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.38 - 8.34 (m, 2H), 8.27 (dd, 1H, J= 7, 1 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.43 (m, 1H) , 6.29 (m, 1H) , 6.09 (t, 1H, J = 2 Hz), 2.58 (S, 3H), 2.09 (s, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, ct-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17<H>15<N>04S: 330,1 (M + H), 352,1 (M + Na). Funnet: 329,8, 351,9. c) 3-[5-metyl-3-(3-metylkinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]-propanol: En blanding av 5-metyl-3-(metylkinolinyl-8-sulfonyloksy)fenol (1,73 g, 5,26 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, 3,2 ml (6,4 mmol) 2N NaOH og 54 0 fil (5,79 mmol) 3-brompropanol i 20 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 50°C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (70 ml), ekstrahert inn i en 1:1 blanding av etylacetat/dietyleter, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble krystallisert fra metanol/dietyleter/heksan til å gi 1,50 g (74%) av den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst pulver.
<1>H-NMR (300 MHZ, DMS0-d6)6 9.09 (d, 1H. J = 2 Hz), 8.26 -8.39 (m, 3H), 7.72 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.51 (t, 1H, J = 5 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.43 (q, 2H, J = 6 Hz), 2.58 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.80 (pentett, 2H, J = 7 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C20<H>21<N>O5S: 388,1 (M + H), 410,1 (M + Na). Funnet: 388,0, 409,9. d) N-[3-[5-metyl-3-(3-metylkinolinyl-8-sulfonyloksy)-fenoksy] propoksy] f talimid: Dietylazodikarboksylat (83 0 fil,
5,3 mmol) ble tilsatt sakte til 3-[5-metyl-3-(3-metylkinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propanol (1,5 g, 3,88 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, N-hydroksyftalimid (710 mg, 4,3 6 mmol) og trifenylfosfin (1,3 g, 4,96 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (70 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter (200 ml), vasket med vann (2 x 150 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble oppløst i diklormetan og ført gjennom en tykk pute av silikagel (100:0 til 95:5 diklormetan/dietyleter) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (2,0 g, 82 %) som et fargeløst faststoff.
<X>H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6)6 9,11 (s, 1H) , 8.28 - 8.38 (m, 3H) , 7.72 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.67 (a, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.21 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.50 {s, 3H) , 2.15 Cs, 3H) , 1.99 (pentett, 2H, J = 6 Hz) . Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23H24N207S: 533,1 (M + H) , 555,1 (M + Na). Funnet: 532,9, 554,9. e) 3- [5-metyl-3- (kinolinyl-8-sulfonyloksy) fenoksy]propoksyamin: Natriumborhydrid (388 mg, 10,3 mmol) ble tilsatt til N-[3-[5-metyl-3-(3-metylkinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propoksy] f talimid (2,0 g, 3,17 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i etanol (3 0 ml), tetrahydrofuran (30 ml) og vann (10 ml). Hydrogengass ble utviklet i 40 minutter. Blandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Vandig HCl (10 ml, 2N) ble tilsatt dråpevis (hydrogen ble utviklet)og oppløsningen ble oppvarmet ved 50°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. 1/3 volum. Reaksjonsblandingen ble innstilt til pH 10 med 2N NaOH, fortynnet med vann og ekstrahert inn i diklormetan. De organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket (K2C03) , og renset ved flashkromatografi (85:15 til 67:33 dietyleter/- diklormetan) til å gi 1,14 g av den i overskriften angitte forbindelse som en olje. <1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 9.11 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 7,2 HZ), 8.04 -8.07 (m, 2H), 7.56 (t, 2H, J = 8 Hz), 6.53 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.84 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.61 (s, 3H, 2.17 (s, 3H), 1.95 (pentett, 2H, J = 6 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, ct-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C20<H>22<N>2O5S: 403,1 (M + H) , 425, 1 (M + Na). Funnet: 403,2, 425,1.
f) 3-[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-diacetat: En oppløsning av 3-[5-metyl-3-(3-metylkinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propoksyamin (1,1 g, 2,2 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, og lH-pyrazol-1-karboksamidin-hydroklorid (970 mg, 6,62 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (5,0 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og acetonitril ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i l time ved omgivelsestemperatur og det resulterende pyrazol ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og resten ble fortynnet med diklormetan. Oppløs-ningen ble behandlet med 2 ml eddiksyre og konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi (93:6,3:0,7 til 89:9,5:1,5 til 78:19:3 diklormetan/metanol/eddiksyre) til å gi 860 mg (69 % utbytte) av den i overskriften angitte forbindelse som et skum.
<1>H-NMR (300 MHZ, DMS0-d6) 6 9.00 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.22 - 8.28 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.32 - 6.35 (m,
2H) , 3.95 (t, 2H, J = 6 Hz),3.87 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.61
(S, 3H), 2.11 (S, 3H), 2.01 ( pentett, 2H, J = 6 Hz). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C21H24N405S: 445,2 (M + H), 467,1 (M + Na). Funnet: 445,0, 466,9.
EKSEMPEL 29
3- [ 5- metyl- 3- [ 2- ( N- hydroksy) amino f enylsul f onyloksy) fenoksy] - pr op oksyguani din - hydrokl ori d
a) 2-(2-nitrofenylsulfonyloksy)fenol: En blanding av orcin-monohydrat (4,32 g, 30,2 mmol) og 2-nitrobenzensulfonylklorid
(6,65 g, 30,0 mmol) i dietyleter (100 ml) og mettet NaHC03 (100 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert inn i 10 % tetrahydrofuran/etylacetat, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble fortynnet med dietyleter (150 ml) og det resulterende disulfonerte produkt (1,6 g) ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og renset ved flashkromatografi (3:97 til 10:90 dietyleter/diklormetan) til å gi 5,67 g (61 %) av den i overskriften angitte forbindelse som en olje.
^I-NMR UOO MHz, CDC13) 6 7.99 (dd, 1H, J = 7,2 Hz) , 7.79 - 7.86 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 1H), 6.60 -6.61 (m, 1H), 6.58 - 6.59 (m. 1H) , 6.50 - 6.51 (m, 1H), 5.32 (s, 1H) , 2.25 (S,
3H) .
b) 3-[3-(2-nitrofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol: En blanding av 2-(2-nitrofenylsulfonyloksy)fenol (2,0 g, 6,47 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, 3-brompropanol (700 fil, 7,5 mmol) og 2N NaOH (4 ml, 8 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble oppvarmet ved 60°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 2N HCl, ekstrahert inn i diklormetan, tørket (MgS04) , konsentrert og renset ved flashkroma-tograf i under anvendelse av elusjoner av 5-2 0% dietyleter/- diklormetan til å gi 1,77 g (74 %) av den i overskriften angitte forbindelse.
■"■H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 7.99 (d, 1H, J = 7 Hz) , 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 6.65 (s, 1H),6.61 (s, 1H),
6.57 (t, 1H, J = 2 Hz).4.03 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.82 (t. 2H, J = 6 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.00 (pentett, 2H, J = 6 Hz).
c) N-[3-[3-(2-nitrofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksy] f talimid: Dietylazodikarboksylat (910 fil, 5,78 mmol)
ble sakte tilsatt til en oppløsning av 3-[3-(2-nitrofenyl-sulf onyloksy)-5-metylf enoksy] propanol (1,77 g, 4,82 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, trifenylfosfin (1,52 g, 5,80 mmol) og N-hydroksyftalimid (864 mg, 530 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og produktet ble renset ved flashkromatografi (diklormetan) til å gi 2,33 g (95 %) av den i overskriften angitte forbindelse som en olje.
<1>H-NMR (300 MHz. CDCl3) 6 7.98 (dd, 1H, J = 7, 1 Hz), 7.67 - 7.88 (m, 7H), 6.67 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.55 (t, 1H, J = 2 Hz), 4.36 (t, 2H. J = 6 Hz), 4.12 (t, 2H. J = 6 Hz). 2.28 (s. 3H), 2.18 (pentett, 2H, J = 6 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre) beregnet for C24<H>20N2O9S: 535,1 (M + Na). Funnet: 535,0.
d) 3-[3-(2-nitrofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksamin: En oppløsning av N-[3-[3-(2-nitrofenylsulfonyl-oksy) -5-metylf enoksy] propoksy] f talimid (2,33 g, 4,55 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i tetrahydrofuran (30
ml) og etanol (30 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (524 mg, 13,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, behandlet forsiktig med 2N HCl (14 ml) og oppvarmet ved 50°C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble
deretter konsentrert til 1/4 volum, gjort basisk med 2N NaOH, fortynnet med vann og ekstrahert inn i etylacetat. Den organiske fase ble tørket (K2C03) og renset ved flashkromatografi (1:4 til 1:2 dietyleter/diklormetan) til å gi 1,12 g (64 %)
av den i overskriften angitte forbindelse som en blekgul ol je.
aH NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.98 - 8.01 (m, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 2H) , 7.66 - 7.74 (m, 1H) , 6.64 (m, 1H), 6.60 (s, 1H) , 6.57
(t, 1H, J = 2 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.27 (s, 3H) , 2.02 (pentett, 2H, J = 6 Hz) . Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre) beregnet for C1SH1BN207S: 405,1 (M + Na). Funnet: 405,2.
e) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-[3-[3-(2-nitro-f enylsulf onyloksy) -5-metylf enoksy] propoksy] guanidin: En
oppløsning av 3-[3-(2-nitrofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyamin (1,12 g, 2,93 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble behandlet med bis(1,3-t-butyl)-2-metyl-2-tiopseudourea (894 mg, 3,08 mmol) . Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C over natten og deretter ved 65°C i 24 timer. Ytterligere 113 mg bis(1,3-t-butyl)-2-metyl-2-tiopseudourea ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter omrøring ved 65°C i 12 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og resten ble renset ved flash-kromatograf i under anvendelse av 3 % dietyleter/diklormetan til å gi 833 mg (46 %) av den i overskriften angitte forbindelse som en olje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 9.09 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 - 7.86 (m. 2H) , 7.66 - 7.74 (m, 2H), 6.64 (s, 1H) , 6.61 (s,
1H) , 6.52 (t, 1H, J = 2 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6 Hz) , 3.97 (t, 2H, J = 6 HZ), 2.27 (s, 3H), 2.11 (pentett, 2H, J = 6 Hz), 1.49 og 1.50 (to singletter 18H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, "cc-cyano-4-hydroksykanelsyre) beregnet for C35H36N'4011S: 447 (M-2t-Boc + 3H) . Funnet: 447.
f) N,N' — (bis-tert-butyloksykarbonyl)-[3-[3-(2-(N-hydroksy)-aminofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksy]guanidin: En
oppløsning av N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-[3-[3-(2-nitrofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksy] guanidin (833
mg, 1,3 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i tetrahydrofuran (5 ml) inneholdende 10 % palladium på karbon {160 mg) ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite 545, konsentrert og på ny underkastet hydrogenering med fersk katalysator (123 mg) i tetrahydrofuran (5 ml). Reaksjonen forbrukte fremdeles ikke utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og produktet renset ved flashkromatografi (5 til 10 % dietyleter/CH2Cl2) til å gi 574 mg (71 % utbytte) av den i overskriften angitte forbindelse som et skum.
<X>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 8 9.05 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.50 - 7.61 {m, 4 H), 6.89 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.06 (pentett, 2H, J = 6 Hz), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H).
g) 3-[5-metyl-3-[2-(N-hydroksy)aminofenylsulfonyl-oksy] fenoksy] propoksyguanidin-hydroklorid: En oppløsning av
N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-[3-[3-(2-(N-hydroksy)amino-fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksy]guanidin (85 mg, 0,14 mmol) i diklormetan (l ml) ble behandlet med HCl (4N i dioksan). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Ytterligere HCl (3 0 0 /il) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 1 time. Ytterligere 3 ml av 4N HCl ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og suspendert i en blanding av dietyleter/diklormetan/heksan. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og konsentrasjonen fra dietyleter/diklormetan/heksan ble gjentatt flere ganger til å gi 74 mg av den i overskriften angitte forbindelse som et orange faststoff.
<1>H-NMR (300 MHZ, CD30D) 8 7.58 (td, 1H, J = 7,1 Hz), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 6.80 - 6.85 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.44 (s,
1H), 6.42 (S, 2H), 3.95 - 4.15 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 2.17 (m, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, oc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17H22<N>406<S:> 411,1 (M + H). Funnet: 411,0.
EKSEMPEL 30
3-[ 5- metyl- 3- [ 2- amino f enylsul f onyloksy] fenoksy] propoksy-guani din - hydrokl or id
En oppløsning av N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)- [3-[3-(2-(N-hydroksy)aminofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksy]-guanidin (289 mg), som fremstilt i trinn f i det foregående eksempel, i tetrahydrofuran (2 ml) inneholdende 10 % palladium på karbon ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert. Resten ble behandlet med HCl (1,5 ml, 4N i dioksan). Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert fra diklormetan/metanol/dietyleter/heksan til å gi 52 mg (26% utbytte) av den i overskriften angitte forbindelse i uren form. Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17<H>22<N>405S: 395,1 (M + H) . Funnet: 395,2.
EKSEMPEL 31
3- [ 3- ( 2- ( 4- bifenylmetoksy) f enylsul f onyloksy) - 5- metylfenoksy] - propoksyguanidin a) 4-(brommetyl)bifenyl: En blanding av 4-fenyltoluen (4,83 g, 28,7 mmol), N-bromsuccinimid (5,64 g, 31,7 mmol), benzoyl-peroksyd (katalytisk) og vannfritt karbontetraklorid (35 ml) ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert til å gi en blanding (7,32 g) av 4- (dibrommetyl)bifenyl, 4-(brommetyl)bifenyl og 4-fenyltoluen (molforhold 14:82:4 ved <1>H-NMR). Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinnet. <1>H-NMR av den i overskriften angitte forbindelse (300 MHz, CDC13) 6 7,56 - 7,60 (m, 4H), 7,33 - 7,48 (m, 5H), 4,55 (s, 2H). Delvis <1>H-NMR av 4-(dibrommetyl)bifenyl (300 MHz, CDC13) 6 6,71 (s, 1H). b) 1-(4-bifenylmetoksy)-2-jodbenzen: En blanding av 2-jod-fenol (6.35 g, 28,8 mmol), acetonitril (150 ml), cesiumkarbonat (11,25 g, 34,5 mmol) og 4-(brommetyl)bifenyl (7,26
g, blanding av 4-(dibrommetyl)bifenyl, 4-(brommetyl)bifenyl og 4-fenyltoluen, molforhold 14:82:4, som fremstilt i det
foregående trinn) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter konsentrert in vacuo. Det resterende faststoff ble delt mellom vann (200 ml) og etylacetat (250 ml). Det organiske laget ble vasket med vandig NaOH (0,1N, 2 x 200 ml) og saltoppløsning (200 ml), tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Produktet ble renset ved flashkolonnekromato-graf i gjennom 200 g silikagel under anvendelse av o % til 10 % diklormetan i heksan til å gi den i overskriften angitte forbindelse (8,38 g, 76 % fra 4-fenyltoluen) som et hvitt faststoff.
■^H-NMR (300 MHz. CDC13) 5 7.81 (dd, 1 H. J = 7.8.1.5 Hz) , 7.56 - 7.64 (m, 6H), 7.26 - 7.47 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H, J = 8.2, 1.2 HZ), 6.74 (td, 1 H, J = 7.6, 1.2 Hz), 5.20 (s, 2H).
c) 2-(4-bifenylmetoksy)benzensulfonylklorid: En oppløsning av 1-(4-bifenylmetoksy)2-jodbenzen (6,04 g, 15,6 mmol, som fremstilt i det foregående trinn) i 40 ml vannfritt THF ble tilsatt i løpet av 45 minutter til en avkjølt (-78°C) oppløsning av N-butyllitium (0,89M i heksaner, 14,0 ml, 12,5 mmol) i 75 ml vannfritt THF. Ytterligere N-butyllitium (13 ml, 11,6 mmol) ble tilsatt for å drive reaksjonen til fullførelse. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 3 timer, og deretter ble en avkjølt (0°C) oppløsning av S02 (18 g, 280 mmol) i 55 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsatt i løpet av 15 minutter. Oppløsningen fikk oppvarmes fra -78°C til 0°C og ble deretter omrørt ved 0°C i 30 minutter. Sulfurylklorid (l,0M i diklormetan, 72 ml, 72 mmol) ble tilsatt til den avkjølte (0°C) reaksjonsblandingen i løpet av 4 5 minutter. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 45 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til 0°C og sulfurylklorid (1,0M i diklormetan, 47 ml, 47 mmol) ble tilsatt i løpet av 3 0 minutter. Oppløs-ningen ble omrørt ved 0°C i 3 0 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i 1 time. THF ble fjernet- ved rotasjonsfordampning, og den resterende oppløsning ble helt i 1 liter vann og 6 00 ml dietyleter og separert. Det organiske laget ble vasket med vann (2x11) og saltoppløsning (600 ml), tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Produktet ble kromatografert gjennom 8 00 g silikagel under anvendelse av 2 0 % til 35 % CH2C12 i heksan. Det resulterende faststoff ble triturert med heksan og filtrert til å gi den i overskriften angitte forbindelse (2,23 g, 40 %) som et fnuggaktig hvitt faststoff.
<X>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8 8.16 (dd. 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.74 - 7.84 (m, 7H) , 7.48 - 7.63 (m, 3H) , 7.33 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 5.56 (s, 2H).
d) [3-(2-(4-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenyl]acetat: 2-(4-bifenylmetoksy)benzensulfonylklorid (399
mg, 1,11 mmol, som fremstilt i det foregående trinn) ble tilsatt til en oppløsning av orcin-monoacetat (185 mg, 1,11 mmol), N,N-diisopropyletylamin (272 fil, 1,56 mmol) og diklormetan (5,6 ml). Etter omrøring over natten ved omgivelsestemperatur ble oppløsningen konsentrert in vacuo. Den resterende olje ble delt mellom etylacetat (45 ml) og fortynnet vandig HCl (0,02N, 45 ml). Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning (45 ml) tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til å gi den i overskriften angitte forbindelse (534 mg, 98 %) som et hvitt faststoff.
<X>H-NMR (300 MHz. CDCl3) 6 7.89 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.57 - 7.64 (m, 7H), 7.32 - 7.47 (m, 3H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.79 (m, 1H), 6.75 (br S, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). Massespektrum (MALDI-TOF, gentisinsyre-matriks) beregnet for C28<H>2406S: 511,1 (M + Na). Funnet: 511,0. e) 3-(2-(4-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenol: En blanding av [3-(2-(4-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenyl]acetat (503 mg, 1,03 mmol, som fremstilt i det foregående trinn), metanol (10 ml), tetrahydrofuran (5 ml) og vandig NaOH (2N, 0,52 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 minutter og deretter konsentrert in vacuo. Resten ble delt mellom fortynnet vandig HCl og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til å gi den i overskriften angitte forbindelse (468 mg, kvantitativt utbytte) som et fargeløst skum. ^H-NMR (300 MHZ, CDC13) S 7.90 (dd, 1 H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.57 - 7.63 (m, 7H), 7.33 - 7.47 (m, 3 H), 7.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.49 (br s, 1H), 6.47 (br S, 1H),6.30 (t,lH, J = 2.1 Hz), 5.35 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). Massespektrum (MALDI-TOF, gentisinsyre-matriks) beregnet for C26<H>2205S: 469,1 (M + Na). Funnet: 469,2. f) 3-[3-(2-(4-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt fra 3-(2-(4-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy) -5-metylfenol (som fremstilt i det foregående trinn) på en måte som var analog med trinnene b, c, d og e i eksempel 10. Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksy-kanelsyre-matriks) beregnet for C30<H>31<N>3O6S: 562,2 (M + H) . Funnet: 562,0. EKSEMPEL 32 3- 13- ( 2- ( 3- bifenylmetoksy) f enylsulf onyloksy) - 5- metylfenoksy] - propoksygua. nl dl n - hydrokl or Id a) 3-(brommetyl)bifenyl: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt som en blanding av 3-(dibrommetyl)bifenyl, O-(brommetyl)bifenyl og 3-fenyltoluen i et molforhold 22:69:9 (7,77 g fra 29,4 mmol 3-fenyltoluen) på en måte som er analog med trinn a i eksempel 31. Forbindelsen ble anvendt uten rensing i det neste trinn. <1>H-MNR av den i overskriften angitte forbindelse (300 MHz, CDC13) 5 7.33 - 7.62 (m, 9H) , 4.56 (s, 2H) . b) 1-(3-bifenylmetoksy)-2-jodbenzen: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 68 % utbytte (over to trinn) på en måte som er analog med trinn b i eksempel 31. <1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 7.81 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.77 (br S, 1H), 7.26 - 7.65 (m, 9H), 6.90 (dd, 1H, J = 8.2, 1.3 Hz), 6.74 (td, 1H, J = 7.6, 1.3 Hz), 5.22 (s, 2H). c) 2-(3-bifenylmetoksy)benzensulfonylklorid: Den i overskriften angitte forbindelse, en lysegul olje, ble fremstilt i 23 % utbytte på en måte som er analog med trinn c i eksempel 31. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.01 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.81 (br S, 1H), 7.33 - 7.68 (m, 9H), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 5.42 (s, 2H). d) [3-(2-(3-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)5-metylfenyl]-acetat: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 71 % utbytte fra 2-(3-bifenylmetoksy)benzensulfonylklorid på en måte som var analog med trinn d i eksempel 31.
■""H-NMR (300 MHz.,CDCl3) 6 7.89 (dd,lH, J = 7.9, 1.7 Hz) , 7.81 (br s, 1H), 7.31 - 7.63 (m, 9H), 7.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.76 (br S, 1H), 6.72 (br S, 1 H), 6.64 (t, 1 H, J 2.2 Hz), 5.35 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, gentisinsyre-matriks) beregnet for C2B<H>2406S: 511,1 (M + Na). Funnet: 510,9. e) 3-(2-(3-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenol: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i kvantitativt utbytte fra [3-(2-(3-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenyl]acetat på en måte som er analog med trinn e i eksempel 31. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 7.91 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.85 (br s, 1H), 7.32 - 7.63 (m, 9H), 7.16 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.48 (br S, 1H), 6.43 (br S, 1H), 6.25 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 5.36 (s, 2H), 2.11 (s, 3H). Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>26H2205S: 469,1 (M + Na). Funnet: 469,1. f) 3-[3-(2-(3-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt fra 3-(2-(3-bifenylmetoksy)-fenylsulfonyloksy)-5-metylfenol (som fremstilt i det foregående trinn) på en måte som er analog med trinnene b, c, d og e i eksempel 10. Massespektrum (MALDI-TOF, o-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C30<H>31<N>3O6S: 562,2 (M + H), 584,2 (M + Na). Funnet: 561,9, 584,0. EKSEMPEL 33 1-[ ( 3- benzyloksy- 5- metylf' enoksy) metyl] cyklopropylmetoksy-gztanidin a) 1-[(3-benzyloksy-5-metylfenoksy)metyl]cyklopropylmetanol: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 72% utbytte fra 3-benzyloksy-5-metylfenol, som fremstilt i trinn a i eksempel 20, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 11. 4I-NMR (300 MHZ, CDC13) 8 7.34-7.44 (m. 5H) , 6.43 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.63 (s, 4H). b) N-{l-[ (3-benzyloksy-5-metylfenoksy)metyl]cyklopropyl-metoksy) f talimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 72 % utbytte fra 1-[(3-benzyloksy-5-metylfenoksy)-metyl]cyklopropylmetanol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn a i eksempel 11. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7.81 (m, 2H) , 7.73 (m, 2H) , 7.31-7:45 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.03 (S, 2H), 4.23 (S, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.71 (m, 4H) . c) 1-[(3-benzyloksy-5-metylfenoksy)metyl]cyklopropyl-metoksyamin: En oppløsning av N-{l-[(3-benzyloksy-5-metylfenoksy)metyl]cyklopropylmetoksy}ftalimid (419 mg, 0,945 mmol), som fremstilt i det foregående trinn), tetrahydrofuran (3,5 ml), etanol (25 ml) og 40 % vandig metylamin (0,81 ml, 945 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i l time og deretter konsentrert in vacuo. Etter omrøring av resten med 15 ml 8:2 etylacetat/heksan ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert. Produktet ble renset ved flashkolonnekroma-tograf i (1:1 etylacetat/heksan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (271 mg, 92 %) som en fargeløst væske. <X>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 7.32 - 7.45 (m, 5H), 6.41 (br S, 1H), 6.39 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.37 (br S, 1H), 5.44 (br S, 1H) , 5.02 (s, 2H), 3.84 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H)/ 2.29 (s, 3H), 0.64 (s, 4H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C19<H>23<N>03: 314,2 (M + H), 336,2 (M + Na). Funnet: 314,3, 336,3. d) 1-[(3-benzyloksy-5-metyl£enoksy)metyl]cyklopropyl-metoksyguanidin: En oppløsning av 1-[ (3-benzyloksy-5-metylfenoksy)metyl]-l,1-cyklopropyletoksyamin (245 mg, 0,782 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (228 mg, 1,56 mmol) og N,N-dimetylformamid (5 ml) ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og den resterende fargeløse olje ble oppløst i acetonitril (5 ml). Blandingen ble filtrert, det samlede faststoff ble kastet og filtratet ble konsentrert. Råproduktet ble delt mellom fortynnet vandig HCl (15 ml, pH 2) og dietyleter (10 ml). Det vandige laget ble igjen ekstrahert med dietyleter (10 ml) og eterlagene ble kastet.. Det vandige laget ble nøytralisert (pH 6-7) med 2N vandig NaOH og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). De kombinerte etylacetatlagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi (7 * til 10 * metanol i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (123 mg, 44 %) som et hvitt faststoff.
■""H-NMR (300 MHZ, CD3OD) 5 7.26 - 7.43 (m, 5H) , 6.41 (br S, 1H), 6.35 (br S, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 0.64 (s, 4H).
Massespektrum (MALDI-TOF, ot-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C20<H>25<N>3O3: 356,2 (M + H), 378,2 (M + Na). Funnet: 356,1, 378,1.
EKSEMPEL 34
{ 3-[ 5- metyl- 3- bis( 2- metoksyetyl) aminosulfonylfenylsulfonyl-oksy) f enoksy ] propoksy } guanidin- hydroklorid.
a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-bis-(2-metoksyetyl)aminosulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 29 % utbytte fra bis(2-metoksyetyl)amin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. ■1H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 9.05 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.9,1.3 HZ, 1H) , 8.10(dd, J = 7.9, 1.4 HZ, 1H) , 7.58-7.76 (m, 3H) , 6.51-6.57 (rn, 3H), 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (S, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (pentett; 2H, J = 6 Hz), 1.47 (s, 18H). b) {3-[5-metyl-3-bis(2-metoksyetyl)aminosulfonylfenyl-sulf onyloksy) fenoksy]propoksy)guanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 87 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-bis-(2-metoksyetyl)aminosulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyjguanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
^■H-NMR (300 MHZ, CDC13) 8 8.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 7.6 HZ, 1H), 7.69-7.79 (m, 2H), 6.64 (br S, 1H), 6.59 (br S. 2H), 4.08 (m. 2H), 4.00 (m, 2H), 3.65 (br s, 4H), 3.52 (br s, 4H), 3.27 (S, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (m, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23<H>34N4OgS2: 575,2 (M + H), 597,2 (M + Na). Funnet: 575,1, 597,3.
EKSEMPEL 35
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( N- etyl- 3, 4- ( metylendioksy) anilinosulfonyl-f enylsul f onyloksy) fenoksy] propoksy} guanidin - hydroklorid
a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(N-etyl-3,4-(metylendioksy)anilinosulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksy}guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 35 % utbytte fra N-etyl-3,4-(metylendioksy)anilin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.07 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, I H), 7.71 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.56-6.66 (i, 5H), 5.95 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.94 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (pentett, 2H, J = 6 Hz), 1,49 (s, 18H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . b) {3-[5-metyl-3-(N-etyl-3,4-(metylendioksy)anilinosulfonyl-f enylsulfonyloksy) fenoksy] propoksy} guanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 61 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(N-etyl-3,4-(metylendioksy)anilinosulfonylfenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20. ^■H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 10.83 (s, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 7.87
(m, 114). 7.61 (m, 2H), 6.56-6.69 (m, 6H), 5.95 (s, 2H), 3.85-4.07 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C26<H>30<N>4O9S2: 607,2 (M + H) , 629,1 (M + Na). Funnet: 607,0, 629,1.
EKSEMPEL 36
/ 3-[ 5- metyl- 3- ( 2 - N- me tyl - ( 3, 4 - di metoksy fenyl) etylaminosulf onylf enylsulfonyloksy) fenoksy] propoksy } guanidin-hydroklorid a) N,N' -(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-N-metyl- (3, 4-dimetoksyf enyl) etylaminosulf onylf enylsulf onyloksy) fenoksy]propoksy)guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 46 % utbytte fra N-metylhomo-veratrylamin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. b) {3-[5-metyl-3-(2-N-metyl-(3,4-dimetoksyfenyl)etylaminosulf onylf enyl sulf onyloksy) fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 63 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[5-metyl-3-(2-N-metyl-(3,4-dimetoksyfenyl)etylaminosulf onylf enylsulf onyloksy) fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl33) 6 10.85 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.53-6.76 (m, 6H), 4.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.83
(s, 6H), 3.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.97 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.0 HZ, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (m, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C28<H>36N40gS2: 637,2 (M + H) , 659,2 (M + Na). Funnet: 63 7,3, 659,5.
EKSEMPEL 37
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( ( 3- etoksyka. rbonyl- l- pi^ peridinosiilfonyl) fenylsulf onyloksy) fenoksy] propoksy) guanidin- hydroklorid
a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-((3-etoksykarbonyl-l-piperidinosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy)guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 51 % utbytte fra etylnipekotat på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. Massespektrum (MALDI-TOF, ct-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C35<H>50N4<O>13S2: 599,3 (M-2t-Boc + 3H). Funnet: 599,5. b) {3-[5-metyl-3-((3-etoksykarbonyl-l-piperidinosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy)guanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 63 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-((3-etoksykarbonyl-i-piperidinosulfonyl)fenylsulfonyloksy) - fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
■"■H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8 10.84 (s, 1H) , 8.22 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.3 HZ, 1H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 4H), 3.90-3.97 (m, 3H), 3.75 (rn, 1H) , 2.97-3.05 (m, 1H) , 2.83-2.90 (m, 1H) , 2.57-2.66 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02-2.14 (m, 3H), 1.48-1.79 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, o-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>25H34N409S2: 599,2 (M + H) , 621,2 (M + Na). Funnet: 599,0, 620,9.
EKSEMPEL 38
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( ( 3- karboksypiperidinosulfonyl) f enylsulfonyloksy) fenoksy] propoksy} guanidin- hydroklorid
En oppløsning av {3-[5-metyl-3-((3-etoksykarbonyl-i-piperi-dinosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid (0,056 g, 0,09 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i metanol (3 ml) og 0,25N NaOH (1,5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Metanolen ble avdampet. Konsentratet ble fortynnet med vann, vasket med diklormetan og innstilt til pH 7 med 10 % HCl. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (4 x 10 ml). Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (0,035 g, 69% utbytte).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3/ DMSO-d6) 6 8.07 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (S, 1H),6.60 (s, 1H) , 6.30 (t, J = 2.0 HZ, 1H) , 3.92-4.02 (m, 5H) , 3.73-3.84 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.85-2.16 (m, 4H), 1.51-1.73 (m, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23<H>30N4O9S2: 571,2 (M + H) , 593,1 (M + Na). Funnet: 571,2, 593,3.
EKSEMPEL 39
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( ( 2- metoksykarbonyl- l- pyrrolidinosulfonyl) - fenylsulfonyloksy) f enoksy] propoksy } guanidin- hydroklorid a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-((2-metoksykarbonyl-l-pyrrolidinosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy)guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 35 % utbytte fra L-prolinmetyl-ester-hydroklorid på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20.
<X>H-NMR (300 MHZ CDCl3) 6 9.05 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H) , 8.11 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H) , 7.76 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 6.51-6.56 (m, 3H), 4.79 (dd. J = 8.3. 2.8 Hz. 1H), 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91 (td, J = 6.2, 1.3 HZ, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.2-2.30 (m, 4H), 1.91-2.17 (m, 7H), 1.47 (s, 18H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H). b) {3-[5-metyl-3-((2-metoksykarbonyl-l-pyrrolidinosulfonyl)-fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksy} guanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 45 % utbytte fra N,N1 -(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-((2-metoksykarbonyl-l-pyrrolidinosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20. <4>I-NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.35 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H) , 8.19 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz. 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.57-6.66 (m, 1H), 4.78 (dd. J = 8.3, 2.6 HZ, 1H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60-3.66 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.91-2.20 (m, 4H).
Massespektrum (MALDI-TOP, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23H30N4<O>9S2: 571,2 (M + H) , 593,1 (M + Na). Funnet: 571,0, 593,3.
EKSEMPEL 40
{ 3-[ 5- metyl- 3-( 2-( 2- karboksy- 1- pyrrolidinosul f onyl) fenylsulfonyloksy) f enoksy ] propoksy } guanidin- hydroklorid
En oppløsning av {3-[5-metyl-3-((2-karboksy-1-pyrrolidinosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid (0,037 g, 0,065 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i metanol (3 ml) og 0,25N NaOH (1,0 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Metanolen ble avdampet. Konsentratet ble fortynnet med vann, vasket med diklormetan og innstilt til pH 7 med 10 % HCl. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (4 x 10 ml). Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet til tørrhet til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (0,015 g, 43 % utbytte).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3/ DMSO-d6) 6 8.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.05 (dd. J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (t, 1 H), 6.72 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 3.88-4.03 (m, 4H), 3.54-3.67 (m, 2H), 2.30 (S, 3H),1.94-2.27 (m, 6H).
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C22<H>28N409S2: 557,1 (M + H) , 579,1 (M + Na). Funnet: 557,0, 57 9,0.
EKSEMPEL 41
{ 3- [ 5- metyl- 3- ( 2- ( N- metyl- N- etoksykarbonylmetyl) aminosulfo-nylfenylsul f onyloksy) fenoksy] propoksy} guanidin- hydroklorid a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(N-metyl-N-etoksykarbonylmetyl) aminosulfonylfenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy}guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 67 % utbytte fra sarkosinetyl-ester-hydroklorid på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20.
1H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.08 (s, 1H) , 8.3 7 (dd, J = 7.9, 1.3 HZ, 1H), 8.14 (dd. J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.64-7.73 (m. 2H), 6.51-6.59 (m, 3H), 4.09-4.20 (m, 4H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H). 2.26 (s, 3H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.49 (s, 18H), 1.20-1.28 (m, 5H).
b) {3-[5-metyl-3-(N-metyl-N-etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy)guanidin-hydroklorid: Den
i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 72 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(N-metyl-N-etoksykarbonylmetyl)aminosulf onylf enylsulf onyloksy) fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.34 (dd, J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.9, 1.3 HZ, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.7, 1.3 HZ, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59 (s, 1H),
6.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.27 (s, 2H) , 4.06-4.17 (m, 4H) , 3.98 (t, J = 5.7 HZ, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C22H30N4OgS2: 559,2 (M + H) , 581,1 (M + Na). Funnet: 559,2, 581,2.
EKSEMPEL 42
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( N- metyl- N- etoksykarbonylmetyl) aminosulfo-nyl f enylsul f onyloksy) f enoksy] propoksy} guanidin- hydroklorid
En oppløsning av {3-[5-metyl-3-(N-metyl-N-etoksykarbonylmetyl) aminosulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}-guanidin-hydroklorid (0,076 g, 0,136 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i metanol (3 ml) og 0,25N NaOH (1,5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Metanolen ble avdampet. Konsentratet ble fortynnet med vann, vasket med diklormetan og innstilt til pH 7 med 10 % HCl. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (4 x 10 ml). Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet til tørrhet til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (0,055 g, 76% utbytte). hl-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.26 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H) , 8.11 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H) , 7.85 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 6.47-6.56 (m, 2H) , 4.13 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.89 (t, J = 6.2 HZ, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 2.22 (s. 3H) , 1.96-2.02 (m, 2H) . Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C20<H>26<N>4O9S2: 531,1 (M + H) , 553, 1 (M + Na). Funnet: 531,3, 553,3.
EKSEMPEL 43
3-[5-metyl-3-(2-(4-metylsulfonylpiperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-(3-[5-metyl-3-(2-(4-metylsulfonylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy)guanidin: Til en oppløsning av 1,2-benzendisulfonsyreanhydrid (440 mg, 2,0 mmol), som fremstilt i trinn g i eksempel 20, og N,N-diisopropyletylamin (72 0 /il, 4,0 mmol) i diklormetan (2 0 ml) ble det tilsatt (N-metylsulfonyl)piperazin-hydroklorid (400 mg, 2,0 mmol). Etter omrøring av blandingen i 4 timer ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt oksalylklorid (160/il, 2,0 mmol) og 5 dråper N,N-dimetyl-formamid. Blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer.
(N, N'-bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[(3-hydroksy-5-metyl)-
fenoksy)propoksy}guanidin (560 mg, 1,4 mmol), som fremstilt i trinn f i eksempel 20, og N,N-diisopropyletylamin (360 /il, 2,0 mmol) ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Ytterligere diklormetan (100 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble vasket med 10% sitronsyre (3 x 50 ml), saltoppløsning (50 ml) og tørket over Na2S04. Etter at løsningsmidlet var avdampet in vacuo ble resten renset ved flash kolonnekromatografi (diklormetan til 5 % etylacetat i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst skum (1,0 g, 89 %). Hl-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9-08 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 HZ, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 HZ, 2H), 3.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H). b) 3-[5-metyl-3-(2-(4-metylsulfonylpiperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy)guanidin-hydroklorid: Til en oppløsning av N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(4-metylsulfonylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksy}guanidin (725 mg, 0,9 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (5 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer, og løsningsmidlet ble avdampet in vacuo. Resten ble oppløst i diklormetan (10 0 ml), vasket med 2N K2C03 (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter avdamping av løsningsmidlet ble resten omdannet til HCl-saltet (l ekv. metanolisk HCl og konsentrasjon) og renset ved flash kolonnekromatografi (10 % metanol i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst skum (53 0 mg, 91%).
<X>H NMR (300 MHZ, DMS0-d6) 6 10.97 (br S, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H),
7.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 (br s, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.3 HZ, 2H) , 3.42 (m, 4H),■ 3.26(m..4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H), 2.00 (pentett, J = 6.3 Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C22<H>31N509S3: 606, 1 (M + H) , 628,1 (M + Na). Funnet: 60 5,9, 628,1.
EKSEMPEL 44
{3-[5-métyl-3-(2- (4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid
a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-(3-[5-metyl-3-(2-(4- (2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy ] propoksy) guanidin : Til en oppløsning av 1,2 benzendisulfonsyreanhydrid (110 mg, 0,5 mmol), som fremstilt i trinn g i eksempel 20, og N,N-diisopropyletylamin (90 fil, 0,5 mmol) i
diklormetan (10 ml) ble det tilsatt 2-(l-piperazinyl)pyrimidin (82 mg, 0,5 mmol). Etter omrøring av blandingen i 4 timer ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt oksalylklorid (40 fil, 0,5 mmol) og 2 dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt
i ytterligere 4 timer. (N,N'-bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[(3-hydroksy-5-metyl)fenoksy)propoksyJguanidin (180 mg, 0,4 mmol), som fremstilt i trinn f i eksempel 20, og N,N-diiso-propyletylamin (180 fil, 1,0 mmol) ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Ytterligere diklormetan (50 ml) ble tilsatt, vasket med 10 % sitronsyre (3 x 2 0 ml) og saltoppløsning (20 ml) og tørket over Na2S04. Etter at løsningsmidlet var avdampet in vacuo ble resten renset på en Waters Sep-Pak (5 g silika, 3:1 heksan : etylacetat) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst skum (185 mg, 64 %).
<X>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8 9.08 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 6.59 (S, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.52 (s, 1H) , 6.49 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 3.93 (m, 6H), 3.43 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H).
b) 3-[5-metyl-3-(2-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Til
en oppløsning av N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(4- (2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulf onyloksy)fenoksy]propoksyjguanidin (170 mg, 0,235 mmol),
som fremstilt i det foregående trinn, i diklormetan (6 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (3 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, og løsningsmidlet ble avdampet in vacuo. Resten ble oppløst i diklormetan (50 ml), vasket med 2N K2C03 (2 x 3 0 ml) og tørket over Na2S04. Etter avdamping av løsningsmidlet ble resten omdannet til HCl-saltet ved hjelp av HCl-metanol til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst skum (140 mg, 93 %).
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 11.09 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz. 2H), 8.16-8.24 (rn, 2H), 8.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.69 (br s, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (t. J = 4.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 (m, 4H) , 3.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H) , 2.01 (pentett, J= 6.3 Hz, 2H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25H31<N>707S2: 606,2 (M + H), 628,2 (M + Na). Funnet: 606,0, 62 7,9.
EKSEMPEL 45
3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N- (2-(2-pyridyl)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) f enoksy] propoksyguanidin-dihydroklorid a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksy) guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 67 % utbytte fra 2-(2-metylamino-etyDpyridin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20.
ifl-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.08 (s,lH), 8.44 (d, J =4.9 Hz,
1H) , 8.21 (d, J = 7.9 HZ, 1 H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t. J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.4 HZ, 2H) , 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H), 2.09 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.49 (s. 18H).
b) 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid : Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 89 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-dG) 6 11.14 (br s, 2H), 8.58 (d, J = 4.5 Hz. 1H) , 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 HZ, 2H), 7.57 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (br s. 4H) , 7.56 (br s, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (s, 1H) , 6.46 (S, 1H) , 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25H31N507S2: 578,2 (M + H) , 600,2 (M + Na). Funnet: 578,2, 600,0. EKSEMPEL 46 3- [5-metyl-3- (2- (N-propyl-N- (2- (2-pyridyl) etyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid a) N,N<*->(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-I5-metyl-3-(2-(N-propyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksy}guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 53 % utbytte frå 2-[2-(N-propyl-amino)etyl]pyridin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 5 9.08 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H) , 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.32 (m, 2H) . 7.20 (m, -2H) , 6.56 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.1Hz, 2H),3.82 (t,J=7.4Hz,2H), 3.39(t,J=7.5Hz,2H), 3.15 (t,J=6.6HZ,2H),2.15 (s, 3H), 2.09 (t, J 6.1 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.49 (s, 18H), 0.84 (pentett, J = 7.4 Hz, 3H). b) 3-[5-metyl-3-(2-(N-propyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid : Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 89 % utbytte fra N,N(bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[5-metyl-3-(2-(N-propyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
■H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.08 (br s, 2H), 8.43 (d, J = 4.0 Hz. 1 H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J
= 7.7 Hz, I H), 7.95 (t, J = 7.7 Hz, I H), 7.84 (t, J = 7.7 Hz, I H), 7.68 (br S, 5H), 7.27 (m, 2H). 6.73 (s. 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.49 (S, 1 H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H). 3.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C27H35N507S2: 606,2 (M + H) , 628,2 (M + Na). Funnet: 606,2, 628,3.
EKSEMPEL 47
3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(4-pyridylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid
a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(4-pyridylmetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy] propoksy) guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 48 % utbytte fra 4-(N-etyl)aminometylpyridin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. ■"■H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 9.08 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H). 7.28 (m. 2H), 6.58 (S, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (pentett, J = 6.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). b) {3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(4-pyridylmetyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksy)guanidin-dihydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 84 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[5-metyl-3- (2- (N-etyl-N-(4-pyridylmetyl)aminosulfonyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
<4>1-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 8 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 8.01 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (br s, 4H), 7.34 (d, J = 5.8 HZ, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.67 (S, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H). 3.36 (t, J = 7.1 HZ, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.00 (pentett, J = 6.1 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25H31N5<0>7S2: 578,2 (M + H) , 600,2 (M + Na), 616,1 (M + K). Funnet: 578,1, 599,9, 616,0.
EKSEMPEL 48
3- [5-metyl-3- (2- (N-metyl-N- (4-metoksy f enyl) aminosulf onyl) - fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin-hydroklorid
a) N,N1 -(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N- (4-metoksyf enyl) aminosulf onyl) f enylsulfonyloksy) f enoksy] propoksy) guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 80 % utbytte fra N-metyl-p-anisidin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <X>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8 9.08 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 7.6 HZ, 1H) , 7.71 (br S. 1H) , 7.57 (t, J 7.7 HZ, 2H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) , 2.09 (pentett, J = 6.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H) . b) 3-[5-mety1-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksyfenyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 92 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3- [5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksyfenyl)aminosulf onyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
<1>H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 8 11.04 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.66 (br s, 4H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.673 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (pentett, J = 6.3
Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25<H>30N4O8S2: 579,2 (M + H) , 601,1 (M + Na), 617,1 (M + K). Funnet: 579,1, 601,3, 617,2.
EKSEMPEL 49
3-[5-metyl-3-(2-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid a) N,N'- (bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksy}guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 23 % utbytte fra N-etylpiperazin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8 9.08 (s, 1H), 8.20 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz. 2H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.51 (t. J = 4.8 Hz. 4H), 2.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.49 (s, 18H) , 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
b) 3-[5-metyl-3-(2-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin-dihydroklorid: Den i
overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 80 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
<1>H-NMR (300 MHz. DMS0-d6) 8 11.06 (br s, 1H), 10.89 (br s. 1H), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07
(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (br s, 4H). 6.76 (s, 1H) , 6.51 {s, 1 H), 6.48 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz. 2H), 3.90 {t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52 (br S, 2H), 3.33 (br S, 4H), 3.26 (br s. 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23H33N507S2: 556,2 (M + H) , 578,2 (M + Na), 594,1 (M + K). Funnet: 555,9, 577,9, 593,7.
EKSEMPEL 50
3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksykarbonylfenyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid
a) N,N'- (bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksykarbonylfenyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksy) guanidin : Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 80 % utbytte fra metyl 4-metyl-aminobenzoat på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 9.11 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 HZ, 2H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1 H). 7.60 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz. 2H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.51 (S, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 HZ, 2H), 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (S, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (pentett, J = 6.0 Hz, 2H), 1.49 (S, 18H). b) {3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksykarbonylfenyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy)guanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 92 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksykarbonylfenyl)-aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 11.07 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88-7.99 (m, 5H), 7.67 (br s. 4H), 7.43 (d, J = 7.7 HZ. 2H), 6.74 (S. 1H), 6.45 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H),
3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) , 2.02 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C26H30N4O9S2: 607,2 (M + H) , 629,1 (M + Na). Funnet: 606,9, 628,8.
EKSEMPEL 51
3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(3-pyridylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid
a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-cyanoetyl) -N- (3-pyridylmetyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksy)guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 66 % utbytte fra 3-(3-pyridyl-metylamino)propionitril på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.08 (s, 1H), 8.56 (br S, 1H), 8.50 (br S, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 HZ. 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (S, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.70 (S,2H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.65 (t,J=7.0Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (pentett, J = 6.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H). b) 3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(3-pyridylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 91 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(3-pyridylmetyl)aminosulfo-nyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
2H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11.09 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.27 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 8.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (br S, 4H), 6.75 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.51 (s,
1H), 4.81 (S, 2H) , 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (pentett, J = 6.3 HZ, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C26H30N6O7S2: 603,2 (M + H) , 625,1 (M + Na). Funnet: 6 03,0, 624,9.
EKSEMPEL 52
3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis-(2-cyanoetyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid
a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-N"-{3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis-(2-cyanoetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy] propoksy) guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 46 % utbytte fra 3,3'-iminodipropionitril på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.08 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz 4H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.24 (S, 3H), 2.10 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H). b) 3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis-(2-cyanoetyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 85% utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-N"-{3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis-(2-cyanoetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 11.05 (br S, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 8.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (br s. 4H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (S, 1H), 6.51 (S, 1H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J 6.8 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 4H),2.22 (s, 3H), 2.02 ( pentett, J = 6.2 Hz, 2H). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23H28N607S2: 565,2 (M + H) , 587,1 (M + Na). Funnet: 565,2, 587,0. EKSEMPEL 53 3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-etoksykarbonyletyl)-N-benzylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid a) N,N' -(bis-tert-butyloksykarbonyl)-(3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-etoksykarbonyletyl)-N-benzylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksy) guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 74 % utbytte fra N-benzyl-3-amino-propionsyre-etylester på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.16 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.8 HZ, 1H), 7.34 (m. 5H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.91 (m, 6H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 18H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H). b) 3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-etoksykarbonyletyl)-N-benzylaminosulfonyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 92 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-etoksykarbonyletyl)-N-benzylaminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 11.10 (br S, 1H), 8.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (t, J = 7.7 Hz. 1H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (br S. 4H), 7.34 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.52 (s, 1H),4.63(s,2H), 3.98 (t,J=6.2Hz, 2H),3.91 (q,J=7.0Hz, 4H), 3.53(t,J=7.3 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 HZ, 3H). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>29<H>36N409S2: 649,2 (M + H) , 671,2 (M + Na). Funnet: 649,0, 671,0. EKSEMPEL 54 3- [ 5- metyl- 3- ( 2- ( 4- ( piperidin- l- yl) piperidin- 1- ylsulfonyl) - fenylsul f onyloksy) fenoksy ] propoksyguanidin- dihydroklorid a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-(3-[5-metyl-3-(2-(4-(piperidin-l-yl)piperidin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy)guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 37 % utbytte fra 4-piperidinopiperidin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 9.08 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (tn, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 4.17 (t, J = 6.2 HZ, 2H) , 4.07 (m, 2H) , 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.88 (rn, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.51-1.96 (m, 10H), 1.49 (s, 18H), 1.25 (m, 2H). b) 3-[5-metyl-3-(2-(4-(piperidinyl-l-yl)piperidin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 83 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[5-metyl-3-(2-(4-(piperidin-l-yl)piperidin-l-yl sul f onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
<1>H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 8 11.10 (br S, 1H), 10.29 (br S, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.'68 (br S, 4H), 6.75 (S, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.98 (t, J= 6.2 HZ, 4H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz. 2H), 3.35 (m, 5H), 2.88 (m, 4H) , 2.22 (S, 3H) ,. 2.16 (m, 2H) , 2.02 (pentett, J = 6.3 Hz, 2H), 1.67-1.79 (m, 6H).
Massespektrum (MALDI-TOF, cc-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C27H39N507S2: 610,2 (M + H) , 632,2 (M + Na), 648,2 (M + K). Funnet: 610,1, 632,0, 648,1.
EKSEMPEL 55
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( 2-( N- metyl- N- ( 2- ( 4- pyridyl) etyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksy} guanidin-dihydroklorid
a) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(4-pyridyl)etyl) aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksy}guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 15 % utbytte fra 4-[(2-metyl-amino)etyl]pyridin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 9.08 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.69 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.3 HZ, 2H), 3.05 (t, J 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.23 (S, 3H), 2.08 (pentett, J 6.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H). b) (3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(4-pyridyl)etyl)aminosulf onyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin-dihydroklorid: Den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt i 83 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(4-pyridyl)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3/CD3OD) 8 8.72 (br S, 2H) , 8.15 (t, J 7.8 Hz, 2H), 7.65-7.95 (m, 3H), 7.74 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (S, 1H), 6.60 (S, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.03 (br s, 2H), 3.94 (br S, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) , 2.07 (m, 2H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25H31N507S2: 578,2 (M + H) , 600,2 (M + Na). Funnet: 578,0, 599,9.
EKSEMPEL 56
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( N- ( etoksykarbonylmetyl) - N- ( 2- pyridylmetyl) - aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] pr opoksyguanidin-dihydrokl ori d a) N,N' - (bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3 - [5-metyl-3- (2 - (N-(etoksykarbonylmetyl) -N- (2-pyridylmetyl) aminosulf onyl) f enylsulfonyloksy) fenoksy] propoksy) guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 3 8% utbytte fra N-(pyridylmetyl) glycinetylester på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 9.05 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.3 7 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H). 7.63 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (S, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.73 (s. 3H), 4.31 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
b) 3- [5-metyl-3- (2- (N- (etoksykarbonylmetyl) -N- (2-pyridylmetyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) -
fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 90 % utbytte fra N,N' -
(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(N-etoksykarbonylmetyl) -N- (2-pyridylmetyl) aminosulf onyl) f enylsulf onyloksy) f enoksy] propoksy} guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
■"■H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 6 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H),.7.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (br s. 4H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz. 2H), 6.75 (s, 1 H), 6.53 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.76 (s, 3H), 4.36 (s, 3H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.02 ( pentett, J = 6.4 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C27H33N509S2 : 636,2 (M + H) , 658,2 (M + Na). Funnet: 63 6,0, 658,0.
EKSEMPEL 57
3-[ 5- metyl- 3~ ( 2- ( NfN- bis ( etoksykarbonylmetyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] pr opoksyguanidin-hydroklorid a) N,N1 -(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis(etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksy}guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 76 % utbytte fra dietylimino-diacetat på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHZ. CDCl3) 6 9.07 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.52 (S, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 HZ, 4H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H), 1.21 (t, J = 7.1 HZ, 6H) . b) 3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis(etoksykarbonylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 74 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[5-metyl-3-(2-N,N-bis(etoksykarbonylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
"""H-NMR (300 MHZ, DMS0-d6) 8 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz. 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (br s, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.30 (S, 4H), 4.99 (q, J = 7.1 Hz, 6H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz. 2H), 2.22 (S, 3H),.2-02 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 6H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25<H>34<N>4<0>11S2: 631,2 (M + H) , 653,2 (M + Na). Funnet: 630,9, 653,1.
EKSEMPEL 58
3-[ 5- m& tyl- 3~( 2-( 4-( etoksykarbonylmetyl) piperazin- l-ylsulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin-dihydroklorid
a) N,N1 -(bis-tert-butyloksykarbonyl)-{3-[5-metyl-3-(2-(4-{etoksykarbonylmetyl)piperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksy)guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 74 % utbytte fra 1-(etoksykarbonylmetyl)piperazin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 9.08 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (S, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (s. 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.6 HZ, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.23 (S, 3H), 2.10 (per,tett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H), 1.26 (t, J = 7.2 HZ, 3H). b) 3-[5-metyl-3-(2-(4-(etoksykarbonylmetyl)piperazin-l-ylsulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid : Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 82 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl) -{3-[5-metyl-3-(2-(4-(etoksykarbonylmetyl)piperazin-l-ylsulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyjguanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
■^H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 6 11.15 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 7.8 HZ, 1H) , 8.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 7.8 HZ, 1H), 7.71 (br S, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.47 (S, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (br S, 6H), 3.20 (br s, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25H35N509S2: 614,2 (M + H) , 636,2 (M + Na), 652,2 (M + K). Funnet: 614,1, 636,0, 652,1.
EKSEMPEL 59
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( N, N- bis ( karboksymetyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy ] propoksyguanidin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 87 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis(etoksykarbonylmetyl)-aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, som fremstilt i trinn b i eksempel 57, på en måte som er analog med eksempel 27.
<1>H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 6 8.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 7.6 HZ, 1H), 7.97 {t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.63 (br S, 4H) , 6.72 (s, 1 H) , 6.5 8 (s, 1H) , 6.49 (S, 1H) , 4.13 (S, 4H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C21<H>26<N>4<0>11S2: 575,1 (M + H) , 597, 1 (M + Na), 613,1 (M + K). Funnet: 575,1, 597,0, 613,1.
EKSEMPEL 60
3- [ 5- metyl- 3- ( 2- ( N- metyl- N- ( 4- karboksyfenyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 84 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksykarbonyl-fenyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, som fremstilt i trinn b i eksempel 50, på en måte som er analog med eksempel 27.
<1>H-NMR (300 MHZ, DMS0-d6) 6 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.6 HZ, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.61 (br s. 4H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.74 (s. 1H), 6.45 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (t. J = 6.3 HZ, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25<H>28N4OgS2: 593,1 (M + H) , 615,1 (M + Na), 631,1 (M + K). Funnet: 593,1, 615,0, 630,9.
EKSEMPEL 61
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( N- ( 2- karboksyetyl) - N- benzylaminosulfonyl) - fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 97 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-etoksykarbonyletyl)-N-benzylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid, som fremstilt i trinn b i eksempel 53, på en måte som er analog med eksempel 27.
<X>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, I H), 7.56 (br S, 4H), 7.34 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.63
(S, 2H) , 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.4 HZ, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.99 (pentett, J = 6.1 Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C27H32N409S2 : 621,2 (M + H) , 643,2 (M + Na). Funnet: 621,0, 642,9.
EKSEMPEL 62
{ 3-[ 5- metyl- 3-( 2-( 4-( karboksymetyl) piperazin- l- ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksy} guanidin
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 85 % utbytte fra {3-[5-metyl-3-(2-(4-(etoksykarbonylmetyl)-piperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}-guanidindihydroklorid, som fremstilt i trinn b i eksempel 58, på en måte som er analog med eksempel 27.
<1>H-NMR (300 MHZ, DMS0-d6) 6 11.12 (s, 1H), 8.27 (d; J = 7.9
HZ, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 HZ, 1 H), 8.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.69 (br S, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.51 (S, 1H), 6.47 (S, 1H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.3 HZ, 2H), 3.43 (br S, 6H), 3.25 (br S, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23H31N509S2: 586,2 (M + H) , 608,1 (M + Na). Funnet: 586,2, 608,0.
EKSEMPEL 63
3- [ 5- metyl- 3- ( 2- ( 4-( 2- pyridyl) piperazinylsulf onyl) - fenylsulfonyloksy) fenoksyjpropoksyguanidinhydroklorid a) N,N'-bis-{tert-butoksykarbonyl)-3-[5-metyl-3-(2-(4-(2-pyridyl)piperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 67 % utbytte fra l-(2-pyridyl)piperazin på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20.
<L>H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 9.08 (s, 1H), 8.28 (dd. 1H, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.16 (m, 2H), 7.81 (td, 1H; J = 7.7, 1.4 Hz), 7.68 (m, 2H), 7.48 (m, 1 H), 6.61 (m, 4H), 6.51 (t, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.18 {m, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.63 (m, 4H), 3.48 {m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.49 (s, 18H). b) 3- [5-iaetyl-3- (2- (4- (2-pyridyl) piperazinylsulf onyl) - fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i kvantitativt utbytte fra N,N'-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[5-metyl-3-(2-(4-(2-pyridyl)piperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) f enoksy] propoksyguanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20 (uten kromatografisk rensing).
<1>H NMR (300 MHZ, CDCI3/CD3OD) 6 8.33 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 7.8, 1.1 Hz), 8.11 (dd. 1 H, J = 6.0, 1.5 Hz), 7.90 (m, 2H), 7.78 (m, 1 H), 7.06 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 6.63 (m, 2H), 6.50 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.89 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.10 ( pentett, 2H, J = 5.9 Hz) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C26H32<N>607S2: 605,2 (M + H) , 627,2 (M + Na). Funnet: 605,0, 627,1.
EKSEMPEL 64
3- [ 5- metyl- 3- ( 2- ( 4- fenylpiperazinylsulfonyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin- hydroklorid a) N,N'-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[5-metyl-3-(2-(4-fenylpiperazinylsulfonyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 40 % utbytte fra 1-fenylpiperazin, på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20.
<X>H NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 9.08 (s, 1H), 8.28 (dd, 1 H, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.81 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.69 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 6.89 (m, 3H), 6.58 (br S. 2H), 6.52 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 4.18 (t, 2H. J = 6.2 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.53 (m, 4H), 3.24 (m, 4H) , 2.24 (S, 3H) , 2.10 (tn, 2H) , 1.49 (s, 18H) .
b) 3-[5-metyl-3-(2-(4-fenylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt i kvantitativt utbytte fra N,N1-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[5-metyl-3-(2-(4-fenylpiperazinylsulfonyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20 (uten kromatografisk rensing).
<2>H NMR (300 MHZ, CDCI3/CD3OD) 6 8.34 (d. 1H, J = 7.3 Hz) , 8.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.94 (m, 1H). 7.83 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.50 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.57
(S, 1H), 6.53 (S, 1H), 4.03 (m, 18H), 3.67 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (m, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C27H33N507S2: 604,2 (M + H) , 626,2 (M + Na). Funnet: 604,2, 626,3.
EKSEMPEL 65
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( 4- benzylpiperazinylsulfonyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin- hydroklorid a) NrN'-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[5-metyl-3-(2-(4-benzylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 75 % utbytte fra 1-benzylpiperazin, på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20.
<X>H NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.08 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17
(dd, 1H, J = 6.6, 1.4 HZ), 7.78 (td, 1H, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.70 (S, 1H) , 7.66 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz) , 7.28 (m, 5H) , 6.57 (m,2H), 6.51 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.52 (br S, 2H), 3.40 (br s, 4H), 2.53 (br s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.49 (s, 18H) .
b) 3-[5-metyl-3-(2-(4-benzylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt i kvantitativt utbytte fra N,N'-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[5-metyl-3-(2-(4-benzylpiperazinylsulfonyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy-
guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 2 0 (uten kromatografisk rensing).
<X>H NMR (300 MHZ, CDCI3/CD3OD) 6 8.26 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.91 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.60 (m. 2H), 7.44 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.00 (m. 2H), 3.66 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (m, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C28H35N507S2: 618,2 (M + H) . Funnet: 618,2.
EKSEMPEL 66
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( 4- ( 2- metoksyf' enyl) piperazinylsulf onyl) fenyl-sul f onyloksy) fenoksy) 1 propoksyguanidin - hydroklorid
a) N,N'-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[5-metyl-3-(2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 79 % utbytte fra 1-(2-metoksyfenyl)piperazin, på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20. <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 9.09 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.21 (dd. 1 H, J - 8.0, 1.4 Hz), 7.81 (td, 1 H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.69 (m, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 6.90 (m, 3H) , 6.59 (m, 2H), 6.53 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.13 (br t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.10 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz), 1.49 (s, 18H). b) 3-[5-metyl-3-(2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 33 % utbytte fra N,N'-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[5-metyl-3-(2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksyguanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20 (uten surgjøring med HCl-metanol).
<X>H NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.21 (tn, 2H) , 7.81 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.00 (m, 1H), 6.89 (m, 3H), 6.58 (S, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (m, 2H). Massespektrum (MALDI-TOF, o-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C28<H>35<N>508S2: 634,2 (M + H) , 656,2 (M + Na). Funnet: 634,2, 656,3.
EKSEMPEL 67
3 - 15- metyl- 3- ( 2- ( N- ( 2- cyanoetyl) - N- ( 2- furanylmetyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin a) N,N'-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(2-furanylmetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) f enoksy] propoksyguanidin : Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 49 % utbytte fra 3-(furfuryl-amino)propionitril, på en måte som er analog med trinn h i eksempel 20.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) fi 9.08 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H, J = 7.9, 1.4 Hz), 8.16 (dd, 1H. J = 7.8, 1.5 Hz), 7.79 (m, 1H), 7.70 (m, 2H) , 7.3 3 (t, 1H, J =1.3 Hz), 6.60 (rn. 1H), 6.57 (m. 1H), 6.52 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.32 (m, 2H), 4.65 (S. 2H), 4.18 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz) , 1.49 (s, 18H) . b) 3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(2-furanylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 42 % utbytte fra N,N'-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(2-furanylmetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) f enoksy] propoksyguanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 2 0 (uten surgjøring med HCl-metanol).
<X>H NMR (300 MHZ, CDCl3) 8 8.23 (dd, I H, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.76 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.67 (td, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.29 (t, 1H, J =1.3 Hz), 6.56 (m, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.28 (rn, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.91
(m, 4H), 3.62 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.20 (s, 3H), 2.00 (pentett, 2H, J = 6.1 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C25H29N508S2: 592,2 (M + H) , 614,1 (M + Na). Funnet: 592,2, 614,4.
EKSEMPEL 68
3- [ 5- me ty 1- 3- ( 2- ( 4- metylpiperazinylsulfonyl) f enylsulfonyloksy) fenoksy ] propoksyguanidin- hydroklorid
a) N-3-[(3-hydroksy-5-metyl)fenoksy]propoksyftalimid: En blanding av N-3-[(3-benzyloksy-5-metyl)fenoksy]propoksyftalimid (9,19 g, 22,0 mmol), som fremstilt i trinn c i eksempel 20, og 10 % palladium på karbon (516 mg) i tetrahydrofuran (100 ml) og etanol (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur under hydrogen (ballong) i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering over Celite, filtratet ble konsentrert og det gjenværende faststoff renset ved triturering med kald metanol hvilket gir den i overskriften angitte forbindelse som et blekgult faststoff (5,72 g, 79 %). <1>H NMR (300 MHZ, CDCl3/CD3OD) 6 7.83 (m, 2H),7.77 (m, 2H) , 6.26 (m, 3H), 4.40 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.23 (m, 5H). b) 3-[5-metyl-3-(2-klorsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyftalimid: En blanding av l,2-benzendisulfonsyreanhydrid (1,74 g, 7,91 mmol), som fremstilt i trinn g i eksempel 20, N-3-[(3-hydroksy-5-metyl)fenoksy]propoksyftalimid (2,59 g, 7,92 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, og N,N-diisopropyletylamin (1,40 ml, 8,05 mmol) i vannfritt diklormetan (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen (ballong) i 18 timer. Oksalylklorid (1,40 ml, 16,0 mmol) og N,N-dimetylformamid (0,02 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert og resten ble renset ved flashkromatografi (diklormetan) hvilket gir den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (3,31 g, 74 %) .
<X>H NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 8.48 (dd, 1H, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.90 (m, 4H), 7.77 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.62 (br S, 1H), 6.53 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.37 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.19 (pentett; 2H, J = 6.1 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C27<H>33N507S2: 588,0 (M + Na). Funnet: 588,2. c) 3-[5-metyl-3-(2-(4-metylpiperazinylsulfonyl)fenylsulf onyloksy) f enoksy) propoksyf talimid: En blanding av 3-[5-metyl-3-(2-klorsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyftalimid (181 mg, 0,32 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, 1-metylpiperazin (34 mg, 0,34 mmol) og N,N-diiso-propyletylamin (0,06 ml, 0,35 mmol) i vannfritt CH2C12 (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen (ballong) i 4 timer. Oppløsningen ble konsentrert og resten ble renset ved flashkromatografi (2,5 % til 5 % metanol i diklormetan) hvilket gir den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (161 mg, 80 %).
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.24 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.84 (m, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.68 (td, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz), 6.62 (br s, 1H), 6.59 (br S, 1H), 6.51 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.36 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.10 (t, 2H, 30 J = 6.1 Hz), 3.40 (m, 4H), 2.47 (br t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.28 (S, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (pentett, 2H, J = 6.1 Hz) . d) 3-[5-metyl-3-(2-(4-metylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyamin : En blanding av 3-[5-metyl-3-(2-(4-metylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyftalimid (156 mg, 0,25 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, og 40 % vandig metylamin (1,50 ml, 21,5 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og etanol (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningen ble konsentrert og resten ble renset ved flashkromatografi (10 % metanol i diklormetan) hvilket gir en slurry som to ganger ble oppløst i dietyleter, filtrert og konsentrert og gir den i overskriften angitte forbindelse som en klar olje (113 mg, 91 %).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) 6 8.22 (dd, 1H, J = 7.9,1.3 Hz) , 8.18 (dd, 1H, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.83 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.70 (td, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz), 6.60 (br S, 1H), 6.56 (br S, 1H), 6.53 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.41 (m, 5H), 2.50 (br t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz). e) 3-[5-metyl-3-(2-(4-metylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: En blanding av 3-[5-metyl-3-(2-(4-metylpiperazinylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyamin (113 mg, 0,23 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, og lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (62 mg, 042 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen (ballong) i 18 timer. Oppløsningen ble konsentrert under høyvakuum med oppvarming og resten ble renset ved flashkromatografi (10 % til 2 0 % metanol i diklormetan), deretter oppløst i diklormetan, filtrert og konsentrert til å gi den i overskriften angitte forbindelse (105 mg, 8 0 %) som et hvitt faststoff.
<X>H NMR (300 MHZ. CDCl3) 6 8.20 (m, 2H), 7.83 (td, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.70 (td, 1H, J = 7.7, 1.2 Hz), 6.59 (m, 2H), 6.52 m, 1H), 6.28 (m, 3H), 4.04 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.43 (m, 4H). 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (m, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C22<H>31N507S2: 542,2 (M + H) , 564,2 (M + Na). Funnet: 542,3, 564,3.
EKSEMPEL 69
{ 3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( N- etyl- N- ( 1- benzyl- 3- pyrrolidinyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) f enoksy] propoksy } guanidin-dihydroklorid
a) N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-etyl-N-(l-benzyl-3-pyrrolidinyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy}ftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 98 % utbytte fra l-benzyl-3-
(etylamino)pyrrolidin på en måte som var analog med trinn c i eksempel 68. <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 8 8.36 (br S, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75-7.86 (m, 5H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.57 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.36 (t, J - 6.1 HZ, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.50-4.16 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (pentett, J = 6.1 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). b) N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-etyl-N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl) aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy)amin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 83 % utbytte fra N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-etyl-N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy]propoksy}amin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som var analog med trinn d i eksempel 68. <1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (m, 5H), 6.57 (s, 3H), 5.37 (br s, 2H), 4.56 (br s, 1H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2. SS (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H),185 (m, 1H), 1.62 (br s, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 HZ, 3H). c) N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-etyl-N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl) aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyJguanidin-dihydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 83 % utbytte fra N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-etyl-N-(l-benzyl-3-pyrrolidinyl)aminosulfonyl)fenylsulf onyloksy] f enoksy] propoksy} f talimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som var analog med trinn f i eksempel 1.
■^H-NMR (300 MHz,DMSO-d6) 6 11.15 (br S, 2H) , 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.88 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.68 (br S, 4H), 7.38 (m, 5H), 6.74 (S, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.66 (br S, 1H), 4.04
(m, 1H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.75-3.20 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.01 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H),1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C30<H>3gN5O7S2: 646,2 (M + H) . Funnet: 646,0.
EKSEMPEL 70
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( N- benzyl- N- ( 2- ( N, N- dimetylamino) etyl) - aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin-dihydroklorid
a) N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-benzyl-N-(2-(N,N-dimetylamino) etyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksy}ftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 100 % utbytte fra N'-benzyl-N,N-dimetyletylen-diamin på en måte som er analog med trinn c i eksempel 68. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) S 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.67 (t, J = 7.6 HZ, 1H), 7.32 (m, 5H), 6.62 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 HZ, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H). b) N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-benzyl-N-(2-(N,N-dimetylamino) etyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksy)amin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 95 % utbytte fra N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-benzyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy}ftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 68. <1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) fi 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.73 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.37 (br S, 2H), 4.68 (S, 2H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (S, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.99 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H). c) 3-[5-metyl-3-[(2-(N-benzyl-N-(2-(N,N-dimetylamino) etyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin-dihydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 76 % utbytte fra N-{3-[5-metyl-3- [ (2- (N-benzyl-N- (2- (N, N-dimetylamino) etyl) aminosulf onyl) - fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}amin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn f i eksempel 1.
^■H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 6 11.98 (br S, 2H) , 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.69 (br S, 4H), 7.34 (m, 5H), 6.76 (S, 1H), 6.55 (S, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (br S, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (pentett, J = 6.3 Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C28H37N507S2: 620,2 (M + H) , 642,2 (M + Na). Funnet: 620,2, 642,1.
EKSEMPEL 71
{ 3- [ 5- metyl- 3 - ( 2- ( N- metyl- N- ( 1 - me tyl - 4 - piperidinyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) f enoksy] propoksy } guanidin-dihydroklorid
a) N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksy)ftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 96 % utbytte fra l-metyl-4-(metylamino)piperidin på en måte som er analog med trinn c i eksempel 68. <1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (S, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.36 (t, J = 6.1 HZ, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.39 (m, 2H), 2.92 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (pentett, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H). b) N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-metyl-N-(l-metyl-4-piperidinyl)-aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksy) amin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 88 % utbytte fra N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-metyl-N-(l-metyl-4-piperidinyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksy}amin,
som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 68.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (S, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.36 (br s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.99 (pentett, J = 6.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
c) N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-metyl-N-(l-metyl-4-piperidinyl)-aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksy)guanidin-dihydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 76 % utbytte fra N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-metyl-N-(l-metyl-4-piperidinyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy]-fenoksy]propoksy}ftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn f i eksempel 1. <11->NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.37 (br S, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47
(s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.3 HZ, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.72 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.99 (pentett, J = 6.3 HZ, 4H), 1.60 (m, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C24H35N507S2: 570,2 (M + H) , 592,2 (M + Na). Funnet: 570,1, 592,1.
EKSEMPEL 72
3-[ 5- møtyl- 3-( 2-( N- metyl- N- ( 3- pyridylmetyl) aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy) fenoksyJpropoksyguanidin- dihydroklorid
a) N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-metyl-N-(3-pyridylmetyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy] fenoksy] propoksy }f talimid: Den i
overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 88 % utbytte fra 3 -(metylaminometyl)pyridin på en måte som er analog med trinn c i eksempel 68.
<X>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.56 (m, 2H) , 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 7.69-7.86 (m, 7H), 7.32 (m, 1
H), 6.64 (S, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.36 {t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (S, 3H), 2.18 (pentett, J = 6.1 Hz, 2H). b) 3-[5-metyl-3-[(2-(N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulf onyloksy] fenoksy] propoksyamin: Den 1 overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 90 % utbytte fra N-{3-[5-metyl-3-[(2-(N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksy}ftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 68. 4I-NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.56 (m, 2H) , 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.58 (S,1H), 6.57 (S, 1H), 4.60 (S, 2H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.1 HZ, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H). c) 3-[5-metyl-3-[(2-(N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid : Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 76 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-[(2-(N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn f i eksempel 1.
<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 8.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 8.23 (m, 3H), 8.06 (t, J =7.7 HZ, 1H), 7.94 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71(br s, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 HZ, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (pentett, J = 6.4 Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C24<H>29<N>507S2: 564,2 (M + H) , 586,1 (M + Na). Funnet: 564,1, 586,2.
EKSEMPEL 73
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( N- etyl- N- ( 2- ( N, N- dimetylamino) etyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin-dihydroklorid
a) 3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 100 % utbytte fra N,N-dimetyl-N'-etyletylendiamin på en måte som er analog med trinn c i eksempel 68. -"■H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 7.75-7.86 (m, 5H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (s,lH), 4.36 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 HZ, 2H), 3.81 (br S, 2H), 3.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 (br s. 2H), 2.59 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (pentett, J = 6.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). b) 3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyamin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 97 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)-etyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 68.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d,
J = 7.9 HZ, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.39 (br
s, 2H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21
(s, 6H), 1.99 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . c) 3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid : Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 52 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn f i eksempel 1.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.7 Hz, I H), 7.69 (br s, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44 (q, J =7.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J
= 7.3 HZ, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (pentett, J = 6.3 HZ, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23<H>35<N>507S2: 558,2 (M + H) , 580,2 (M + Na). Funnet: 558,3, 580,3.
EKSEMPEL 74
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( 2- ( 4- morfolinyl) etylaminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin- dihydroklorid
a) 3-[5-metyl-3-(2- (2-(4-morfolinyl)etylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyf talimid: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt i 96 % utbytte fra 4-(2-aminoetyl)morfolin på en måte som er analog med trinn c i eksempel 68.
■41-NMR (300
MHZ, CDC13) 8 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.86 (m, 5H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H) , 6.63 (S, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (m, 6H), 3.48 (m, 6H), 2.24 (S, 3H), 2.18 (pentett, J = 6.1 Hz, 2H).
b) 3-[5-metyl-3-(2-(2-(4-morfolinyl)etylaminosulfonyl)fenylsulf onyloksy)fenoksy]propoksyamin: Den i overskriften angitte
forbindelse ble fremstilt i 96 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(2-(4-morfolinyl)etylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 68.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (S, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.90 (t, J = 6.1 HZ, 2H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67 (br s, 4H), 3.14 (br S, 2H), 2.36 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H).
c) 3-[5-metyl-3-(2-(2-(4-morfolinyl)etylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 60 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(2-{4-morfolinyl)etylaminosulfo-nyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn f i eksempel l.
<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.95 (br S, 1H), 7.90 (t, J = 7.7 HZ, 1 H), 7.72 (br S, 4H), 6.76 (S,1H), 6.55 (S, 1H), 6.50 (S, 1H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.3 HZ, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.25 (br S, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (pentett, J = 6.3 Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyrematriks) beregnet for C23H33N508S2: <5>72,2 (M + H) , 594,2 (M + Na). Funnet: 572,3, 594,4.
EKSEMPEL 75
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( N- metyl- N- ( 2- ( N, N- dimetylamino) etyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin- hydroklorid
a) 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(N,N-dimetylamino) etyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 98 % utbytte fra N,N,N'-trimetyletylendiamin, på en måte som er analog med trinn c i eksempel 68 og ble anvendt uten karakterisering. b) 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)-aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyamin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 66 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)-aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 68 og ble anvendt uten karakterisering. c) 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)-aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: En blanding av 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksyamin {94 mg, 0,19 mmol) og lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (57 mg, 0,39 mmol) i N,N-dimetyl-formamid (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i acetonitril, filtrert og filtratet ble konsentrert til en olje. Dette ble oppløst i fortynnet HCl (pH 3), vasket med dietyleter, gjort basisk med vandig NaHC03 og ekstrahert med CH2C12. CH2C12-laget ble vasket med pH 7 buffer og saltoppløsning, tørket over Na2S04 og filtrert. Filtratet ble surgjort med HCl-metanol og konsentrert hvilket gir den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (100 mg, 92 %).
<2>H NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 8.20 (m, 2H), 7.93 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.78 (td, 1H, J = 7.7, 1.2 Hz), 6.62 (m, 2H), 6.51 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.04 (S, 3H), 2.96 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (m, 2H). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C22H33N507S2: 544,2 (M + H) . Funnet: 544,0.
EKSEMPEL 76
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( 4- ( pyrrolidin- l- yl) piperidin- l- ylsulfonyl) - fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin
a) 3-[5-metyl-3-(2-(4-(pyrrolidin-l-yl)piperidin-1-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyftalimid: Den i
overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 99 % utbytte fra 4-(l-pyrrolidinyl)piperidin, på en måte som er analog med trinn c i eksempel 68, og ble anvendt uten karakterisering.
b) 3-[5-metyl-3-(2-(4-(pyrrolidin-l-yl)piperidin-1-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyamin: Den i
overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 66 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 68, og ble anvendt uten karakterisering .
c) 3-[5-metyl-3-(2-(4-(pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-yl sulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin: Den i
overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 76 % utbytte fra 3-[5-metyl-3- (2-(4- (pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn c i eksempel 75 (uten surgjøring med HCl-MeOH).
<X>H NMR (300 MHZ, CDC13) S 8.25 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.78 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.66 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 6.59 (m, 2H), 6.54 (t, 1H, J
= 2.2 Hz), 3.92 (m, 6H), 2.93 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (m, 5H), 1.79 (m. 4H),1.65 (m, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>26<H>37N507S2: 596,2 (M + H) . Funnet: 595,9.
EKSEMPEL 77
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( 4- etoksykarbonyl- l- piperazinylsulfonyl) - fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin - hydroklorid a) 3-[5-metyl-3-(2-(4-etoksykarbonyl-1-piperazinylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 97 % utbytte fra etyl-N-piperazinkarboksylat, på en måte som er analog med trinn c i eksempel 68.
'H NMR (3 00
MHZ, CDC13) 8 8.29 (dd, 1H, J = 7.9, 1.4 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 7.8, 1-4 Hz), 7.81 (m, 5H), 7.70 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 6.63 (m, 1H), 6.5 8 (m, 1H), 6.49 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.12 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.36 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (pentett, 2H, J = 6.1 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
b) 3-[5-metyl-3-(2-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyamin: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt i kvantitativt utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(4-etoksykarbonyl-1-piperazinylsulfonyl)fenylsulf onyloksy)fenoksy]propoksyftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 68, og ble anvendt uten karakterisering.
c) 3-[5-metyl-3-(2-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid: Den i
overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 78 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn c i eksempel 75.
<X>H NMR {300 MHz, CDCl3) 5 8.24 (d,lH, J = 7.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 7.6 HZ), 7.84 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (t, 1H. J = 7.5 Hz), 6.58 (br s, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.11 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.07 (m, 2H), 3.96 (m. 2H), 3.55 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>24<H>33<N>5OgS2: 600,2 (M + H) , 622,6 (M + Na). Funnet: 600,3, 622,2.
EKSEMPEL 78
3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( N- metyl- N- ( 3- ( N, N- dimetylamino) propyl) - aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin
a) 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(3-(N,N-dimetylamino)-propyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 97 % utbytte fra N,N,N'-trimetyl-l,3-propan-diamin, på en måte som er analog med trinn c i eksempel 68. <X>H NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.23 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.16 (dd, 1H, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.81 (m, 5H), 7.66 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 6.61 (m, 2H), 6.53 (t, 1H, J = 2.1 Hz),.4.36
(t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.95 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
b) 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(3-(N,N-dimetylamino)-propyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyamin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i kvantitativt utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(3-(N,N-dimetylamino)propyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 68, og ble anvendt uten karakterisering.
c) 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(3-(N,N-dimetylamino)-propyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 78 % utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(3-(N,N-dimetylamino)propyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn c i eksempel 75 (uten surgjøring med HCl-metanol).
<L>H NMR (300 MHZ, CDC13/CD30D) 6 8.18 (dd, 1H, J = 5.2,1.4 Hz), 8.15 (dd, 1H, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.83 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.70 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz) , 6.60 (m, 1H) , 6.57 (m, 1H), 6.52 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.37 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (m,2H), 2.27 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (pentett, 2H, J = 6.2 Hz), 1.81 (pentett, 2H, J = 7.4 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C23H35N507S2: 558,2 (M + H) . Funnet: 558,0.
EKSEMPEL 79
3-[ 5- metyl- 3-( 2-( 4- pyridylmetylaminosulfonyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin
a) 3-[5-metyl-3-(2-(4-pyridylmetylaminosulfonyl)fenylsulf onyloksy) f enoksy] propoksyf talimid: Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt i 97 % utbytte fra 4-(aminometyl)pyridin, på en måte som er analog med trinn c i eksempel 68.
<2>H NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.46 (dd, 2H, J = 4.5, 1.6 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.84 (m, 2H) , 7.75 (tn, 3H) , 7.65 (td, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.16 (dd, 2H, J = 4.5, 1.5 Hz), 6.64 (br S, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.59 (br S, 1H), 6.54 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.36 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.24 (S, 3H), 2.17 (pentett, 2H, J = 6.1 Hz).
b) 3-[5-metyl-3-(2-{4-pyridylmetylaminosulfonyl)fenylsulf onyloksy) fenoksy] propoksyamin: Den i overskriften angitte
forbindelse ble fremstilt i kvantitativt utbytte fra 3-[5-metyl-3-(2-(4-pyridylmetylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksyftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 68, og ble anvendt uten karakterisering.
c) 3-[5-metyl-3-(2-(4-pyridylmetylaminosulfonyl)fenylsulf onyloksy) fenoksy] propoksyguanidin : Den i overskriften
angitte forbindelse ble fremstilt i 78 % utbytte fra 3- [5-metyl-3-(2-(4-pyridylmetylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn c i eksempel 75 (uten surgjøring med HCl-metanol).
<X>H NMR (300 MHZ, CDC13) 8 8.46 (dd, 2H, J = 4.5,1.6 Hz), 8.21 (dd, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 7.7, 1.4Hz), 7.73 (td, 1H, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.64 (td, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.15 (m, 2H), 6.60 (br S, 1H), 6.58 (br S, 1H), 6.54 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 4.22 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (m, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C22<H>31N507S2: 550,1 (M + H) , 572,1 (M + Na). Funnet: 550,2, 572,1.
EKSEMPEL 80
N-metyl-N- { 3-[ 5- metyl- 3- ( 2- ( metylsulfonyl) fenylsulfonyloksy) - fenoksy] propoksy} guanidin - hydroklorid
a) N,N1 -(bis-tert-butyloksykarbonyl)-N"-{3-[5-metyl-3-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 70 % utbytte fra 2-metylsulfonylbenzensulfonylklorid på en måte som er analog med trinn b i eksempel 19.
<X>H NMR (300 MHZ, CDC13) 6 9.08 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J =7.7 HZ, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.18 (t, J =6.2 HZ, 2H), 3.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45
(S, 3H), 2.23 (S, 3H), 2.10 (pentett, J =6.2 Hz, 2H), 1.49
(S, 18H).
b) N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-N"-metyl-N"-{3-[5-metyl-3-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}-guanidin: Til en oppløsning av N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl) -N"-{3-[5-metyl-3-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksy}guanidin (220 mg, 0,334 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, trifenylfosfin (105 mg, 0,4 mmol) og vannfri metanol (13 mg, 17 ml, 0,4 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (70 mg, 0,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Etter avdampning av løsningsmidlet in vacuo ble resten renset på en Waters Sep-Pak (10 g silika, diklormetan til 2 % etylacetat i diklormetan) til og gi den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje (100 mg, 45%) . 41-NMR (300 MHz, CDCl3) 8 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.17 (t, J =6.1 HZ, 2H), 3.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). c) N-metyl-N-{3-[5-mety1-3-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 89 % utbytte fra N,N'-(bis-tert-butyloksykarbonyl)-N"-metyl-N"-{3-[5-metyl-3-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksy}guanidin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn i i eksempel 20.
^■H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 8 11.00 (s, 1 H) , 8.37 (d, J = 7.8 Hz. 1H) , 8.13 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 8.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.96 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.53 (br S, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (S, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.98 (t, J =6.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.22 (s. 3H), 2.00 (pentett, J = 6.3 Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C19<H>25N307S2: 472,1 (M + H) , 494,1 (M + Na). Funnet: 472,1, 494,0.
EKSEMPEL 81
3-[ 3- metyl- 5-( N- metyl- 2-( metylsulfonyl) fenylsulfonylamino)-fenok sy] propoksyguanidin - hydxokl or id a) 2-brom-2-metylpropanamid: Til en kraftig omrørt oppløsning av 2-brom-2-metylpropanoylbromid (11 ml) i lett petroleums-eter (2 50 ml) ved 0°C ble det i porsjoner tilsatt vandig ammoniakk (50 ml). Omrøring ble fortsatt ytterligere 3 0 minutter, og den resulterende utfelling ble samlet og vasket med vann (2 x 50 ml) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (14,1 g, 96 %) som ble anvendt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing. b) (3-bensyloksy-5-metyl) fenoksy-2-raetylpropananiid: 3 - benzyloksy-5-metylfenol (2,14 g, 10 mmol) som fremstilt i
trinn a i eksempel 20, ble omrørt i tørt 1,4-dioksan (50 ml) med natriumhydrid (265 mg, 11 mmol) i 1 time. 2-brom-2-metylpropanamid (1,66 g, 10 mmol), som fremstilt i trinn b, ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 6 timer. Etter avkjøling ble det utfelte natriumbromid filtrert fra og filtratet ble inndampet in vacuo. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (7 % etylacetat i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et blekgult faststoff (2,50 g, 83 %).
<X>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 7.40 (m, 5H), 6.61 (br S, 1H), 6.54 (S, 1H), 6.38 (S, 2H), 5.69 (br s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.28 (S. 3H), 1.97 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
c) N-l-(3-benzyloksy-5-metylfenyl)-2-hydroksy-2-metylpropan-amid: Til en oppløsning av 2-(3-benzyloksy-5-metyl)fenoksy-2-metylpropanamid (1,50 g, 5,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimi-dinon (DMPU) (2 ml) og N,N-dimetylformamid (18 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (360 mg, 15 mmol), og blandingen ble oppvarmet til 100°C i 3 timer. Oppløsningen ble helt i vann
(200 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (3 x 100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert in vacuo. Resten ble renset ved flash-kolonnekromatograf i (5 % etylacetat i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (78 mg, 58 %). <1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 8.61 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (S, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (S, 1H), 1.58 (S, 3H), 1.56 (s, 3H). d) benzyloksy-5-metylanilin: N-l-(3-benzyloksy-5-metylfenyl)-2-hydroksy-2-metylpropanamid (600 mg, 2,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, ble blandet med 10N NaOH (2 5 ml) og etanol (10 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 døgn. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen fortynnet med vann (60 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 60 ml). Diklormetanoppløs-ningen ble vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter at løsningsmidlet var avdampet in vacuo ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en gul olje (265 mg, 61 %). <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 7.37 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.00 (S, 2H), 3.59 (br S, 2H), 2.23 (s, 3H). e) 3-benzyloksy-5-metyl-l-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyl-aminobenzen: 2-metylsulfonylbenzensulfonylklorid (765 mg, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-benzyloksy-5-metyl-anilin (640 mg, 3,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, N-metylmorfolin (0,7 ml) i diklormetan (20 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Etter tilsetning av ytterligere diklormetan (100 ml), ble diklormetanoppløsningen vasket med mettet NaHC03 (2 x 50 ml), 10 % HCl (2 x 50 ml), saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter at løsningsmidlet var avdampet in vacuo ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (3:1 diklormetan: heksan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (700 mg, 83%). <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.28 (d, J,= 7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 HZ, 1H) , 7.3 8 (m, 5H) , 6.69 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H), 6.48 (S, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). f) N-metyl-3-benzyloksy-5-metyl-l-(2-(metylsulfonyl)fenylsulf onylaminobenzen : 3-benzyloksy-5-metyl-l-(2-(metylsulf onyl) f enylsulf onylaminobenzen (1,1 g, 2,5 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, jodmetan (710 mg, 5,0 mmol) og Cs2C03 (1,65 g, 5,0 mmol) ble blandet i acetonitril (20 ml) . Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet in vacuo. Resten ble oppløst i etylacetat (100 ml), vasket med mettet NaHC03 (2 x 50 ml), saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter at løsningsmidlet var avdampet ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en gul gummi (1,08 g, 98 %). <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 5 8.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.1 HZ, 2H), 7.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.40 (S, 3H), 2.22 (s, 3H). g) 3-metyl-5-(N-metyl-2-(metylsulfonyl)fenylsulfonylamino)-fenol: N-metyl-3-benzyloksy-5-metyl-l-(2-(metylsulfonyl)-fenylsulfonylaminobenzen (1,07 mg, 2,4 mmol) ble blandet med 10 % palladium på karbon (110 mg) i etanol (20 ml), og blandingen ble omrørt under hydrogen (ballong) i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite, og filtratet ble inndampet in vacuo til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en blekgul olje (680 mg, 80 %) som ble anvendt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing.
^-NMR (300 MHZ. CDC13) 6 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 7.72 9t, J = 7.7 Hz. 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.55 (S. 2H), 6.51 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). 2.20 (s, 3H).
h) 3-{5-metyl-3-[N-metyl-2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyl-amino]fenoksy)propanol: Den i overskriften angitte
forbindelse ble fremstilt i 91 % utbytte fra 3-metyl-5-(N-metyl-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonylamino)fenol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn b i eksempel 20.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.72
(t, J = 7.7 HZ. 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz. 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (t. J = 6.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (pentett. J = 6.0 HZ. 2H).
i) N-(3-[5-metyl-[3-N'-metyl-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyl-amino] fenoksy]propoksy)ftalimid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 86 % utbytte fra 3-{5-metyl-3-[N-metyl-(2-(metylsulfonyl)fenylsulfonylamino]fenoksy}propanol, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn d i eksempel 1.
■41-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.85 (m, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz,
2H), 3.81 (t, J = 6.0 HZ, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (pentett, J = 6.0 Hz, 2H).
j) 3-[5-metyl-3-[N-metyl-(2-metylsulfonyl)fenylsulfonyl-amino] fenoksy]propoksyamin: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 89 % utbytte fra N-{3-[5-metyl-[3-N-metyl-2-(metylsulfonyl)fenylsulfonylamino]fenoksy]-propoksy}ftalimid, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn e i eksempel 1.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 HZ, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (S, 1H), 6.53 (S, 1H), 5.39 (br S, 2H), 3.91 (t, J - 6.3 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.1 HZ, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.99 ( pentett, J = 6.2 Hz, 2H).
k) 3-[3-metyl-5(N-metyl-2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyl-amino) fenoksy] propoksyguanidin-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt i 85 % utbytte
fra 3-[5-metyl-3-[N-metyl-2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyl-amino) f enoksy] propoksyamin, som fremstilt i det foregående trinn, på en måte som er analog med trinn f i eksempel l. ^■H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 6 8.29 (d, J = 7.8 Hz, la), 7.95 (t, J = 7.7 HZ, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.8 HZ, 1H), 7.71 (br S, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.59 (S, 1H), 3.98 (t, J = 6.3,HZ, 2H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (S, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.21 (s. 3H), 2.02 (pentett, J = 6.2 Hz, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for CigH26N406S2: 471,1 (M + H) , 493,1 (M + Na). Funnet: 471,1, 492,9.
EKSEMPEL 82
3-[ 3- ( 2- klorfenylsulf onyloksy) - 5- metyl fenoksyJpropylamlno-guanidindiacetat
a) 3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propion-aldehyd: Svoveltrioksydpyridin-kompleks (847 mg, 5,36 mmol)
ble tilsatt til en oppløsning av 619 mg (1,74 mmol) 3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol, som fremstilt i samsvar med trinn c i eksempel 1, 411 fil (3,23 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 230 fil (3,0 mmol) dimetylsulfoksyd i diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter behandlet med 10 % sitronsyre (2 0 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 3 0 ml), tørket (MgS04) og renset ved flash-kromatograf i (dietyleter/petroleumseter (2:1 til 4:1)) til å gi 289 mg (47 % utbytte) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje.
<X>H NMR (300 MHZ, CDCl3) 6 9.83 (t, 1H, J =1.4 Hz), 7.97 (dd, 1H), 7.56 - 7.65 (m, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 6.60 (br S, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.49 (br s, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.86 (dt, 2H, J = 6, 1.4 Hz), og 2.25 (s, 1H).
b) 2-[2-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]etyl-1-metylen]h<y>drazinkarboksimidamid-hydroklorid: En oppløsning av
289 mg (0,82 mmol) 3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propionaldehyd, som fremstilt i det foregående trinn,
223 mg (1,62 mmol) aminoguanidinnitrat og 200 fil (0,80 mmol) 4N HCl/dioksan i 3 ml etanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 10 ml vann og omrørt i 15 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1,2 ml 2N natriumhydroksyd og deretter ekstrahert inn i diklormetan (3 x 20 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (3 x 20 ml) , tørket (K2C03) og konsentrert til å gi 321 mg råprodukt som en fri base. Resten ble oppløst i diklormetan (1 ml), og behandlet med 800 fil (3,2 mmol) 4N HCl/dioksanoppløsning. Løsningsmidlet ble fjernet og produktet ble triturert fra en blanding av diklormetan/eter/heksan til å gi 190 mg av den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst faststoff.
^-NMR (300 MHZ. DMSO-d6)8 11.58 (br S, 1H) , 7.95 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.52 - 7.61 (m, 6H), 6.77 (S, 1H), 6.49 (S, 1H), 6.46 (br t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.14 (t, 2H), 2.67 (q, 2H), og 2.21 (s, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17H19C1N404S: 411,1 (M + H) . Funnet: 411,1. c) [3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propyl-amino]guanidin-diacetat: Til 300 mg 2-[2-[3-(2-klorfenylsulf onyloksy) -5-metylfenoksy]etyl-l-metylen]hydrazinkarboks-imidamid-hydroklorid, som fremstilt i det foregående trinn, i tetrahydrofuran (2 ml) ble det tilsatt 3 ml 2N litiumborhydrid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, behandlet med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert inn i diklormetan. Den organiske fase ble tørket ( K^ CO^ og konsentrert. Resten ble oppløst i diklormetan og behandlet med 1 ml iseddik. Oppløsningen ble konsentrert in vacuo. Resten ble renset, sammen med råproduktet oppnådd fra en annen reaksjon under anvendelse av 300 mg 2-[2-[3-(2-klorfenylsulf onyloksy) -5-metylfenoksy]etyl-l-metylen]hydrazin-karboksimidamid-hydroklorid, ved flashkromatografi under anvendelse av elusjoner av diklormetan/metanol/eddiksyre (85:9,5:1,5 til 78:19:3) til å gi 222 mg av den i overskriften angitte forbindelse som en gummi.
^-NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7.92 (dd, 1H) , 7.67 - 7.77 (rn, 2H) , 7.44 - 7.51 (ddd, 1H), 6.66 - 6.68 (m, 1H), 6.47 - 6.48 (m, 2H), 3.97 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.91 (pentett, 2H), 1.91 (s, 6H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C17H21C1N404S: 413,1 (M + H) . Funnet: 413,1.
EKSEMPEL 83
3- [ 5- metyl- 3- ( 2- tri f luormetyl f enylsul f onyloksy) fenoksy] - propylaml noguanidin- hydroklorid
a) 5-metyl-3-(2-trifluormetylfenylsulfonyloksy)fenol: Orcin-monohydrat (2,84 g, 20,0 mmol) og 2-trifluormetylbenzen-sulfonylklorid (4,90 g, 2 0,0 mmol) ble blandet i mettet NaHC03 (70 ml) og dietyleter (70 ml). Tofaseblandingen ble omrørt kraftig ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (10 0 ml) og ekstrahert inn i etylacetat (3 x 80 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet in vacuo ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (diklormetan til 2 % etylacetat i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt faststoff (3,65 g, 55 %). <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 HZ, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 2.23 (S, 3H). b) 3-[5-metyl-3-(2-trifluormetylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-propanol: Til en oppløsning av 5-metyl-3-(2-trifluormetyl-fenylsulfonyloksy)fenol (665 mg, 2,0 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, tri-N-butylfosfin (607 mg, 3,0 mmol) og l,3-propandiol (760 mg, 10 mmol) i tetrahydrofuran (2 0 ml) ble det tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (757 mg, 3,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Heksan (30 ml) ble tilsatt til blandingen og utfellingene ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet in vacuo og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (2 : 1 heksan/etylacetat) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje (745 mg, 94 %). <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 HZ, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.63 (S, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 4.02 (t, J = 6.0 HZ, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.61 (s, 1H) . c) 3-[5-metyl-3-(2-trifluormetylfenylsulfonyloksy)fenoksy]-propionaldehyd: Svoveltrioksydpyridin-kompleks (1,12 mg,
7,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-[5-metyl-3-(2 - trifluormetylfenylsulfonyloksy)fenoksy]propanol (700 mg,
1,8 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, N,N-diiso-propyletylamin (0,7 ml, 5,5 mmol) og dimetylsulfoksyd
(0,4 ml, 5,6 mmol) i CH2C12 (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter behandlet med 10 % sitronsyre (50 ml). Blandingen ble ekstrahert inn i diklormetan (3 x 50 ml), og deretter ble diklor-metanoppløsningen vasket med 10 % sitronsyre (40 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet in vacuo ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (CH2C12) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje (595 mg, 85 %).
<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 9.84 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.3 HZ, IK), 6.62 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 HZ, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (S, 3H).
d) 2-[2-[5-metyl-3-(2-trifluormetylfenylsulfonyloksy)fenoksy] etyl-l-metylen]hydrazinkarboksimidamidnitrat: En oppløs-ning av 3-[5-metyl-3-(2-trifluormetylfenylsulfonyloksy)fenoksy] propionaldehyd (583 mg, 1,5 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, og aminoguanidinnitrat (412 mg, 3,0 mmol) i etanol (10 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Vann (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Utfellingene ble samlet, vasket med vann (2 x 30 ml) og dietyleter (2 x 30 ml), og tørket under høyvakuum til å gi
den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst faststoff (465 mg, 61 %). ^•H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 7.8 HZ, 1H), 8.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.6 HZ, 1H), 7.74 (br S, H), 7.55 (br S, 4H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H). Massespektrum (MALDI-TOF, ec-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for CieH19F3N404S: 445,1 (M + H) , 467,1 (M + Na). Funnet: 445,0, 466,8. e) [3-[5-metyl-3-(2-trifluormetylfenylsulfonyloksy)fenoksy] propylamino] guanidin-hydroklorid: En blanding av 2-[2-[5-metyl-3-(2-trifluormetylfenylsulfonyloksy)fenoksy]etyl-l-metylen]hydrazinkarboksimidamidnitrat (76 mg, 0,15 mmol) og 10 % palladium på karbon (10 mg) i etanol (5 ml) ble omrørt under hydrogen (ballong) over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Etter avdamping av løsningsmidlet ble resten oppløst i diklormetan (50 ml), vasket med 2N NaOH (10 ml) og saltoppløsning (10 ml), og tørket over K2C03. Etter fjerning av diklormetanet ble resten oppløst i HCl-metanol (10 ml) og konsentrert. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (10 % metanol i diklormetan) til å gi det i overskriften angitte produkt som et fargeløst skum (38 mg, 47 %).
<1>H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 6 8.90 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz- 1H), 8.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.6 HZ, 1H), 6.90-7.70 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.41
(S, 2H), 5.29 (br S, 1H), 3.99 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.78 (m, 2H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C18<H>21F3N404S: 447,1 (M + H) . Funnet: 446,9.
EKSEMPEL 84
[ 3-[ 3-( 5- klortiofenyl- 2- sulfonyloksy)- 5- metylfenoksy]-propylamino] guanidinacetat
a) 3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propionaldehyd: Til 3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol {1,77 g, 4,88 mmol), som fremstilt i trinn b i eksempel 5, i diklormetan {30 ml) inneholdende dimetylsulfoksyd (760 fil, 9,08 mmol) og N,N-diisopropyletyl-amin (4 ml, 23 mmol) ved 0°C ble det sakte tilsatt svoveltrioksyd-pyridin-kompleks (1,55 g, 9,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, behandlet med overskudd av 5 % sitronsyre (sur overfor pH-papir) og ekstrahert inn i dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med ytterligere 5 % sitronsyre, tørket {MgS04) og renset ved flashkromatografi (diklormetan til 3 % dietyleter i diklormetan) til å gi 1,13 g av den i overskriften angitte forbindelse som en olje. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 9.84 (t, 1H, J = 1 Hz), 7.40 {d,
1H. J = 4 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.65 (br S. 1H), 6.51 (br S, 1H), 6.44 (t, 1H, J = 2 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.89 (dt, 2H, J = 6, 1 Hz), 2.28 (s, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C14H13C105S2: 383, 0 (M + Na). Funnet: 382,9.
b) 2-[2-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-etyl-l-metylen]hydrazinkarboksimidamidnitrat: En blanding av
3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propion-aldehyd {1,60 g, 4,4 mmol) og aminoguanidinnitrat (0,73 g, 0,53 mmol) i etanol (15 ml) ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Vann (25 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter og deretter filtrert til å gi den i overskriften angitte forbindelse (1,75 g, 87 %) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 7.76 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.40 {d, 1H, J = 4.2 Hz), 6.81 (br s. 1H), 6.55 (br S, 1H), 6.52 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 6.4Hz), 2.70 (dt, 2H, J = 6.4, 5.0 Hz), 2.26 (s, 3H). Massespektrum (MALDI-TOF, o-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C15H17C1N404S2: 417,0 (M + H) . Funnet: 416,5.
c) [3-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propylamino]guanidinacetat: Til 2-[2-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]etyl-l-metylen]hydrazinkarboks-
imidamidnitrat (137,5 mg, 0,29 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i tetrahydrofuran (1 ml) ble det tilsatt 1 ml 2M litiumborhydrid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter, gjort basisk med 10 % kalium-karbonat, ekstrahert inn i diklormetan, tørket (K2C03) og konsentrert. Resten ble behandlet med eddiksyre (0,4 ml) og konsentrert. Resten ble kromatografert ved anvendelse av en 10 g Waters Sep-Pak silikagelkolonne under eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre (89 : 9,8 : 1,2 til 78 : 19 : 3) til å gi 106 mg utvunnet 2-[2-[3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]etyl-l-metylen]hydrazinkarboksimidamidacetat og 2 7 mg av den i overskriften angitte forbindelse. Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C15H19C1N404S2: 419,1 (M + H) . Funnet: 418,8. EKSEMPEL 85 [ 3- [ 3- ( 2- metoksyfenylsulfonyloksy) - 5- me tyl fenoksy] propyl - amino] guanidin- diacetat a) 3-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propion-aldehyd: Svoveltrioksyd-pyridin-kompleks (1,87 g, 11,7 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 15 minutter til en oppløs-ning av 3-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propanol (2,07 g, 5,9 mmol, fremstilt i trinn c i eksempel 2), N,N-diisopropyletylamin (2,15 ml, 12,3 mmol) og vannfritt dimetylsulfoksyd (1,25 ml, 17,6 mmol) i vannfritt diklormetan (14 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfaere. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ble reaksjonsblandingen behandlet med 5 % vandig sitronsyre (50 ml). Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (15 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 5 % vandig sitronsyre (50 ml), pH 7 buffer (40 ml) og salt-oppløsning (50 ml), tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Den resterende gyldne olje ble renset ved flashkolonnekromatografi (3 : 2 dietyleter/heksan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (1,28 g, 62 %) som en fargeløs olje. <X>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8 9.82 (t, 1H, J =1.5 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.62 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.4, 1.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.02 (ra, 1H), 6.58 (br S,
1H), 6.54 (br S, 1H), 6.45 (t, 1H, J = 2 Hz), 4.18 (t, 2H, J
= 6.1 Hz), 4.02 (S, 3H), 2.85 (dt, 2H, J = 6.1,1.5 Hz), 2.24 (S, 3H).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for <C>17<H>1806S: 373,1 (M + Na). Funnet: 373,0.
b) 2-[2-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]etyl-1-metylen]hydrazinkarboksimidamid-acetat: En blanding av
aminoguanidin-hydroklorid (0,811 g, 7,33 mmol) og 3-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propionaldehyd
(1,28 g, 3,66 mmol, fremstilt i det foregående trinn) i etanol (3 0 ml) ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble konsentrert in vacuo til omtrent 15 ml, og deretter ble diklormetan (60 ml) tilsatt for å utfelle overskudd av aminoguanidin-hydroklorid. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble oppløst i diklormetan (30 ml) og ekstrahert med vandig NaOH (1,85 ml 2N NaOH i 90 ml vann). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (50 ml) og saltoppløsning (2 x 50 ml), tørket over K2C03, filtrert og inndampet til å gi den fri base av den i overskriften angitte forbindelse (1,38 g, 93 %) som et gyldent skum.
Acetatsaltet av den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt ved tilsetning av iseddik (0,75 ml, 30 mmol) dråpevis til den fri base, 2-[2-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy) -5-metylfenoksy]-etyl-l-metylen]hydrazinkarboksimidamid, (1,03 g, 2,53 mmol, fremstilt ovenfor) i diklormetan (10 ml). Løsningsmiddel ble fjernet in vacuo ved omgivelsestemperatur. Rå-acetatsalt ble renset ved flashkolonnekromatografi (20% til 100 % av 1 : 10 : 4 0 eddiksyre/metanol/diklormetan i diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (0,91 g, 77%) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) 5 7.81 (dd, 114, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.62 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.5, 1.7 Hz) , 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz) , 7.09 (d, 1H, J = 8.4 HZ), 7.02 (dt, 1H, J = 7.9, 0.9 Hz),
6.57 (br s. 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.05 (t, 2H, J = 6 Hz), 4.01 (S, 3H), 2.68 (q, 2H, J = 6 Hz), 2.23 (s, 3H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C18<H>22N405S: 407,1 (M + H). Funnet: 407,0. c. [3-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propylamino]guanidin-diacetat: En oppløsning av 2-[2-[3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]etyl-1-metylen]-hydrazinkarboksimidamidacetat (239 mg, 0,522 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, i 1 ml THF ble behandlet med 1,5 ml 2 M litiumborhydrid i THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og behandlet forsiktig med 10 % saltsyre. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med 10 % kaliumkarbonatoppløsning, ekstrahert inn i diklormetan, tørket (K2C03) og konsentrert. Resten (174 mg) ble behandlet med 500 /il eddiksyre og konsentrert. Kromatografi gjennom en 10 g Waters Sep-Pak silikagelkolonne under eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre (89 : 9,8 : 1,2) ga 102 mg av den i overskriften angitte forbindelse som en gummi.
<1>H-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 6 7.67 - 7.74 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.05 (dt, 1H, J = 7, 1 Hz), 6.65 (br S, 1H), 6.46 (t, 1H, J = 2 HZ), 6.43 (br S, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.95 (t, 2H. J = 7 Hz), (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.90 (pentett, 2H, J = 6 Hz).
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C18<H>24N405S: 409,2 (M + H). Funnet: 408,8.
EKSEMPEL 86
13-[ 3- ( 2- cyanofenylsulf onyloksy) - 5- metylf' enoksy] propyl-amino] guanidin- acetat
a) [3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propion-aldehyd: Svoveltrioksyd-pyridin-kompleks (480 mg, 3,0 mmol)
ble tilsatt til en oppløsning av 3-[3-(2-cyanofenylsulfonyl-oksy) -5-metylf enoksy] propanol (315 mg, 0,9 mmol), som fremstilt i trinn b i eksempel 6, N,N-diisopropyletylamin
(0,5 ml, 3,9 mmol) og dimetylsulfoksyd (0,2 ml, 2,8 mmol) i diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter behandlet med 10 % sitronsyre (30 ml). Blandingen ble ekstrahert inn i diklormetan (3 x 4 0 ml), og diklormetanoppløsningen ble vasket med 10 % sitronsyre (30 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av løsningsmidlet in vacuo ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (diklormetan) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje (260 mg, 83 %). <X>H-NMR (300 MHZ, CDCl3) S 9.84 (s, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 7.94 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.0 HZ. 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H).
b) [2-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]etyl-1-metylenjhydrazinkarboksimidamid-hydroklorid: En oppløsning
av 3-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propion-aldehyd (240 mg, 0,7 mmol), som fremstilt i det foregående trinn, og aminoguanidinnitrat (200 mg, 1,5 mmol) i etanol
(8 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Vann (20 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Utfellingene ble samlet, vasket med vann (2 x 15 ml) og dietyleter (2 x 20 ml), og tørket under høyvakuum. Faststoffet ble suspendert i vann (4 0 ml), behandlet med 2N natriumhydroksyd (1,0 ml) og ekstrahert inn i diklormetan (3 x 50 ml). Den organiske fasen ble tørket over K2C03. Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten oppløst i diklormetan (1 ml), og diklormetanoppløsningen ble tilsatt til oppløsningen av 1,5 ml 0,6M HCl-metanol i dietyleter (50 ml) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst faststoff (245 mg, 80 %).
<X>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.28 (m, 1H) , 8.09 (m, 1H) , 7.97-8.04 (m, 2H), 7.55 (br s, 5H), 6.80 (s, 1H) , 6.50 (s, 2H) , 4.15 (t, J = 6,3 HZ, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C18H19<N>504S: 402,1 (M + H) , 424,1 (M + Na), 440,1 (M + K). Funnet: 402,1, 424,1, 440,1. c) [3-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propyl-amino]guanidinacetat: Til en suspensjon av 2-[2-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]etyl-1-metylen]hydra-zinkarboksimidamid-hydroklorid (190 mg, 0,4 mmol), fremstilt i det foregående trinn, i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt litiumborhydrid (2M, 3,0 ml, 6,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i to døgn under nitrogen. Oppløsningen ble surgjort (pH 2) med 10 % HCl-oppløsning, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Oppløsningen ble gjort basisk (pH 8-9) med 2N NaOH, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). Diklormetanekstraktene ble vasket med saltoppløsning (50 ml) og tørket over K2C03. Etter fjerning av løsningsmidlet ble resten renset ved flashkolonnekromatografi (90 : 9 : l diklormetan/metanol/eddiksyre) til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs gummi (65 mg, 3 5 %). <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.30 (br S, 2H), 7.94-8.11 (m, 4H), 6.78 (S, 1H), 6.49 (s, H), 6.43 (s, 1H), 4.09 (t, J = 8.0 HZ, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.78 (m, 2H) .
Massespektrum (MALDI-TOF, a-cyano-4-hydroksykanelsyre-matriks) beregnet for C18<H>21<N>504S: 404,1 (M + H). Funnet: 404,5.
EKSEMPEL 87
Tn vitro inhibering av rensede enzymer
Reagenser: Alle buffersalter ble anskaffet fra Sigma Chemical Company (St. Louis, MO), og var av den høyeste tilgjengelige renhet. Enzymsubstratene, N-benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid (Sigma B7632), N-benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid-hydroklorid (Sigma B2291), N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid (Sigma T6140), N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid (Sigma S7388) og N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid (Sigma C72 71) ble anskaffet fra Sigma. N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilid (BACHEM L-1720) og N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid (BACHEM L-1770) ble anskaffet fra BACHEM (King of Prussia, PA).
Humant a-trombin, human faktor Xa og humant plasmin ble anskaffet fra Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana) . Bovint ot-chymotrypsin (Sigma C4129) , bovint trypsin (Sigma T8642) og human nyrecelle-urokinase (Sigma U5004) ble anskaffet fra Sigma. Human leukocyttelastase ble anskaffet fra Elastin Products (Pacific, MO).
Ki bestemmelser: Alle assayer er basert på evnen til testfor-bindelsen til å inhibere den enzymkatalyserte hydrolyse av et peptid p-nitroanilidsubstrat. I en typisk ^ bestemmelse tilberedes substratet i DMSO og fortynnes inn i en assaybuffer bestående av 50 mm HEPES, 2 00 mM NaCl, pH 7,5. Slutt-konsentrasjonene for hvert av substratene er angitt i det etterfølgende. Generelt er substratkonsentrasjonene lavere enn den eksperimentelt bestemte verdi for K,,,. Test forbindelser tilberedes som en 1,0 mg/ml oppløsning i DMSO. Fortynninger tilberedes i DMSO hvilket gir 8 sluttkonsen-trasjoner som omfatter et 200-ganger konsentrasjonsområde. Enzymoppløsninger tilberedes ved de konsentrasjoner som er angitt i det etterfølgende i assaybuffer.
I en typisk ^ bestemmelse pipetteres det inn i hver brønn i en 96-brønns plate 280 fil substratoppløsning, 10 fil testfor-bindelsesoppløsning, og platen får ekvilibrere termisk ved 37°C i en Molecular Devices plateleser i mer enn 15 minutter. Reaksjoner ble initiert ved tilsetning av en 10/il delmengde av enzym og økningen i absorbans ved 405 nm registreres i 15 minutter. Data svarende til mindre enn 10% av den totale hydrolyse av substrat ble anvendt i beregningene. Forholdet av hastigheten (hastighet av endring i absorbans som en funksjon av tid) for å prøve som ikke inneholder noe testforbindelse divideres med hastigheten for en prøve som inneholder testforbindelse, og plottes som en funksjon av konsentrasjon av testforbindelse. Dataen tilpasses en lineær regresjon, og verdien av stigningen til linjen beregnes. Den inverse av stigningen er den eksperimentelt bestemte Ki verdi.
Trombin: Trombinaktivitet ble vurdert som evnen til å hydrolysere substratet N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilid.
Substratoppløsninger ble tilberedt ved en konsentrasjon på
32 fiM (32 jiM<<Km = 180 fifl) i assaybuffer. Endelig DMSO-konsentrasjon var 4,3%. Renset humant o-trombin ble fortynnet inn i assaybuffer til en konsentrasjon på 15 nM. Endelige reagenskonsentrasjoner var: [trombin] = 0,5 nM, [substrat N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilid] = 32 /*M.
Faktor X [FXa]: FXa aktivitet ble vurdert som evnen til å hydrolysere substratet N-benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid-hydroklorid. Substratoppløsninger ble tilberedt ved en konsentrasjon på 51 fifl (51<<Km =1,3 mM) i assaybuffer. Endelig DMSO-konsentrasjon var 4,3%. Renset aktivert human faktor X ble fortynnet inn i assaybuffer til en konsentrasjon på 3 00 nM. Endelige reagenskonsentrasjoner var: [FXa] =
10 nM, [N-benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid-hydroklorid]
= 51 ( lM.
Plasmin: Plasminaktivitet ble vurdert som evnen til å hydrolysere N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid. Substratopp-løsninger ble tilberedt ved en konsentrasjon på 3 7 /iM
(37 /iM<<Km = 243 /iM) i assaybuffer. Endelig DMSO-konsentrasjon var 4,3%. Renset humant plasmin ble fortynnet inn i assaybuffer til en konsentrasjon på 254 nM. Endelige reagens-konsentras joner var: [Plasmin] = 8 nM, [N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid] = 37 /iM.
Chymotrypsin: Chymotrypsinaktivitet ble vurdert som evnen til å hydrolysere N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid. Substratoppløsninger ble tilberedt ved en konsentrasjon på 14 fiM (14 /xM<<Km = 62 fiM) i assaybuffer. Endelig DMSO-konsentrasjon var 4,3%. Renset bovint chymotrypsin ble fortynnet inn i assaybuffer til en konsentrasjon på 81 nM. Endelige reagenskonsentrasjoner var: [Chymotrypsin] =2,7 nM, [N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid] = 14 /xM.
Trypsin: Trypsinaktivitet ble vurdert som evnen til å hydrolysere N-benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid. Substratopp-løsninger ble tilberedt ved en konsentrasjon på 13 /iM
(13 fiK<<Km = 2 91 /iM) i assaybuffer. Endelig DMSO-konsentra-
sjon var 4,3%. Renset bovint trypsin ble fortynnet inn i assaybuffer til en konsentrasjon på 12 0 nM. Endelige reagenskonsentrasjoner var: [Trypsin] = 4 nM, [N-benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid] = 13 /:M.
Elastase: Elastaseaktivitet ble vurdert som evnen til å hydrolysere N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid. Substratoppløsninger ble tilberedt ved en konsentrasjon på 19 jiM (19 fiVl<<Kn = 89 ( M) i assaybuffer. Endelig DMSO-konsentrasjon var 4,3%. Renset human leukocyttelastase ble fortynnet inn i assaybuffer til en konsentrasjon på 750 nM. Endelige reagenskonsentrasjoner var: [Elastase] = 25 nM, [N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid] = 19 jiM.
Urokinase: Urokinaseaktivitet ble vurdert som evnen til å hydrolysere N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid. Substratopp-løsninger ble tilberedt ved en konsentrasjon på 100 piM
(100 MM<Km = 1,2 mM) i assaybuffer. Endelig DMSO-konsentrasjon var 4,3%. Renset human nyre-urokinase ble fortynnet inn i assaybuffer til en konsentrasjon på 1,2 ( ilt. Endelige rea-genskonsentras joner var: [Urokinase] = 40 nM, og [N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid] = 100 mM.
Resultatene for forbindelsene i henhold til eksempler l, 2, 3, 8, 11, 82 og 83 er vist i den etterfølgende tabell. Resultatene angir at forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av proteaser, inkluderende trombin. I tillegg er forbindelsene i henhold til eksempler 1, 2, 3, 8, 11, 82 og 83 kraftige og svært selektive inhibitorer av trombin.
3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin
3- [3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin 3-[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid 3-[3-(5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metyTfenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid 3-13-(5-isokinolinylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid 3-[5-metyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksyguanidin-hydroklorid {l- t [5-.metyl-3- (2-metylsulf onylf enylsulfonyloksy) fenoksy] - metyl]cyklopropylmetoksyjguanidin-hydroklorid {l-[[5-metyi-3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)fenoksy]metyl] - cyklopropylmetoksy}guanidin-acetat {3-[5-metyl-3-(2-(4-morfolinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksylpropoksy}guanidin-hydroklorid {3-[5-metyl-3-(2-(fenylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksy}guanidin-hydroklorid {3-[5-metyl-3-(2-(4-etyloksykarbonylpiperidin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid {3-[5-metyl-3-(2-(4-karboksylpiperidin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksy}guanidin 3-[5-metyl-3-{3-metylkinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy] - propoksyguanidin-diacetat 3-[5-metyl-3-(2-{4-metylsulfonylpiperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin-hydroklorid {3-[5-metyl-3-{2-(4- (2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid 3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(4-pyridylmetyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid 3- [5-tnetyl-3- (2-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksy}guanidindi-hydroklorid 3- [5-metyl-3- (2- (N- (2-cyanoetyl) -N- (3-pyridylmetyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid 3- [5-metyl-3- (2- (Nt- (2-etoksykarbonyletyl) -N-benzylaminosulfonyl) fen<y>lsulfon<y>loksy)fenoksy]<p>ro<p>oksyguanidin-hydroklorid 3- [5-metyl-3- (2- (N- (etoksykarbonylmetyl) -N- (2;-pyridylmetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy] .propoksyguanidin-dihydroklorid 3-[5-metyl-3-(2-(4-{etoksykarbonylmetyl)piperazin-l-ylsulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid {3-[5-metyl-3-{2-(4-(karboksymetyl)piperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksy}guanidin 3-[5-metyl-3-.(2-(4-(2-pyridyl)piperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid 3-[5-metyl-3-(2-(4-fenylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid 3-[5-metyl-3-(2-(4-benzylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid 3- [5-metyl-3-'(2-'{4- (2-metoksyf enyl) piperazinylsulf onyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid 3- [5-metyl-3- (2- (N- (2-cyanoetyl) -N- (2-furanylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin 3- [5-metyl"-3-"(2- (4-metylpiperazinylsulfdnyl)'Æenylsulfonyl-oksy) fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid 3 - [5-metyl-3- (2- (N-benzyl-N- (2- (N,N-dimetylamino) etyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy) f enoksy] propoksyguanidin-dihydroklorid 3- [5-metyl-3- (2- (N-metyl-N-(3-pyridylmetyl) aminosulf onyl) - fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid 3-[5-metyl-3-(2-(2-(4-morfolinyl)etylaminosulfonyl)fenylsulf onyloksy) fenoksy]propoksyguanidin-dihydroklorid 3-[5-metyl-3-(2-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin-hydroklorid3-[5-metyl-3-(2-(4-pyridylmetylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin

Claims (43)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: eller et solvat, hydrat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R<1> er fenyl, naftyl, dihydrodioksobenzotienyl, pyridyl, kinolinyl, tienyl, isokinolinyl eller tetrahydrokinolinyl, idet hvilken eller hvilke som helst av disse er eventuelt substituert med en eller to enheter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C^.g alkyl, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, C1. 6 alkoksy, cyano, amino, hydroksyamino, f enyl (C-^g) alkoksy, bifenyl (C^.g) alkoksy, C1_ 6 alkylsulf onyl, C-^g alkylsulf inyl, f enylsulf onyl og R<13>R14NS02, hvor R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C1_ 6 alkyl; fenyl eventuelt substituert med C1_ 6 alkyl, C-^g alkoksy, C1.6 alkoksykarbonyl, C-^ alkylendioksy eller karboksy; f enyl (C^.g) alkyl eventuelt substituert med Cx_g alkyl, Ct_g alkoksy, C1_ 6 alkoksykarbonyl, C-^' alkylendioksy eller karboksy; heterosyklus valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, piperidinyl og pyridyl eventuelt substituert med benzyl eller Cx_ 6 alkyl; heterocyklo (C^.g) alkyl hvori heterocyklo er valgt fra pyridyl, morfolinyl og furyl; karboksy (C^.g)alkyl; C^g alkoksykarbonyl (Cj^.g)alkyl; cyano-(C1_6)alkyl; hydroksy(Cx.g)alkyl; C^.g alkoksy (C^.g) alkyl; mono-og di-(C-L.g) alkylamino (C^^.g) alkyl; eller R<13> og R14 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en ring valgt fra gruppen bestående av morfolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl/ pyridyl, piperidinyl og pyrrolidinyl, idet ringen har en eller to valgfrie substituenter, hvori de valgfrie substituenter er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Cl_ 6 alkyl, fenyl eventuelt substituert med C^.g alkoksy, f enyl (C-^g) alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, karboksy (C-^g) alkyl, C-^g alkoksykarbonyl (C-^g) alkyl, karboksy, C^.g alkoksykarbonyl, karboksamido, C-L.g alkoksysul-fonamido, sulfonamido, C^.g alkanoyl og C1_6 alkylsulfonyl, Z er en av -NR<10>SO2-, -S02<N>R<10->, -0S02-, -S02<0-,> -OCH2-, -CH20-, -NR<i0>CO- eller -CONR10-, R<2>, R<3> og R<4> er hver uavhengig en av hydrogen, C-^g alkyl, halogen, hydroksy (C-^g) alkyl, amino eller C1_ 6 alkoksy, Y er -0-, X er oksygen eller NH, R<6> er hydrogen eller C^.g alkyl, R<7> er hydrogen, R8, R1<1> og R<12> er hver uavhengig hydrogen, Cx_ 6 alkyl eller hydroksy, eller R<8> og R<11> danner sammen -(CH2)r-, hvor r er 2-6, mens R<12> er som definert ovenfor, R1<0> er hydrogen eller C-^g alkyl, Ra, R<b> og R<c> er uavhengig hydrogen eller hydroksy, og n er fra null til 4, og m er fra null til 4.
2. Forbindelse som angitt i krav l, hvori R<1> er en av fenyl eller naftyl, idet hvilken eller hvilke som helst av disse er eventuelt substituert som definert i krav 1.
3. Forbindelse som angitt i krav l, hvori R<1> er pyridyl, tienyl, kinolinyl, isokinolinyl eller tetrahydrokinolinyl, idet hvilken eller hvilke som helst av disse er eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, C-j^g alkoksy, C-^g alkyl, amino og cyano.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori Z er -S02NR<10->, -S020- eller -CH2<0-.>
5. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori Ra, R<b> og R<c> er hydrogen.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori n er null, 1 eller 2.
7. Forbindelse som angitt i krav l, hvori m er null, 1, 2 eller 3.
8. Forbindelse som angitt i krav l, hvori m og n er hver null og R<7>, RB, R11 og R<12> er hver hydrogen.
9. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori R<2> og R<4> er hydrogen og R<3> er metyl eller klor.
10. Forbindelse som angitt i krav l, hvori: R<1> er en av fenyl, naftyl, pyridinyl, tienyl, kinolinyl eller tetrahydrokinolinyl, idet hvilken eller hvilke som helst av disse er eventuelt substituert med en eller to av trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, C-^g alkyl, C±_ 6 alkoksy, f enyl (C-^g) alkoksy, bifenyl (C^.g) alkoksy, amino, hydroksyamino, C^.g alkylsulf onyl, C-^g alkylsulf inyl, cyano og R<13>R<14>NS02-, R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Cx_ 6 alkyl; fenyl eventuelt substituert med C-^g alkyl, C1_ 6 alkoksy, C1. 6 alkoksykarbonyl, C- y_ 2 alkylendioksy eller karboksy; f enyl (C-^g) alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med C1. 6 alkyl, Cx_g alkoksy, C1_ 6 alkoksykarbonyl, C-l.3 alkylendioksy eller karboksy; heterosyklus valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, piperidinyl og pyridyl eventuelt substituert med benzyl eller Cx. 6 alkyl; heterocyklo ( C1_ 6)alkyl hvori heterocyklo er valgt fra pyridyl, morfolinyl og furyl; karboksy (C^.g) alkyl; C-L.g alkoksykarbonyl { C±_ 6) alkyl; cyano (C2.6) alkyl; hydroksy (C2.6) alkyl; C1_6 alkoksy-(C2_6) alkyl; mono- og di- (C-^g) alkylamino (C2_6) alkyl; eller R<13 >og R<14> kan sammen med nitrogenatornet som de er bundet til danne en ring valgt fra gruppen bestående av morfolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridyl, piperidinyl og pyrrolidinyl, og idet ringen har en eller to valgfrie substituenter, hvori de valgfrie substituenter er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1_ 6 alkyl, f enyl (C-^g) alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, C^.g alkoksykarbonyl (C-j^g)alkyl, C1_& alkoksykarbonyl, karboksy, karboksamido, C1_ 6 alkanoyl, C-^g alkylsulfonyl og sulfonamido, Z er en av -S020-, -S02NR<10->, -CH20- eller -OCH2-, R4 er hydrogen, alkyl,. halogen, hydroksy (C1.4) alkyl eller C1-4 alkoksy,R<10> er hydrogen eller C1_ 6 alkyl, R8, R1<1> og R<12> er hver uavhengig en av hydrogen eller C-^g alkyl, eller R<8> og R<11> danner sammen -(CH2)r-, hvor r er 2, 3 eller 4, mens R<12> er som definert ovenfor, og Ra, R<b> og R<c> er hver en av hydrogen eller hydroksy.
11. Forbindelse som angitt i krav l, hvori:R<1> er en av fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eventuelt substituert med en eller to. av klor, metoksy, metyl, trifluormetyl, cyano eller amino, Z er en av -S020-, -S02NR<10>-, -CH20- eller -OCH2-,R<2> og R3 er hydrogen eller alkyl, R4 er en av hydrogen, metyl eller metoksy, Ra, R<b> og R<c> er hydrogen,R<6> er hydrogen eller alkyl, R8, R1<1> og R<12> er uavhengig hydrogen eller <C>1_6 alkyl, eller R<8 >og R1<1> danner sammen -(C<H>2)r-, hvor r er 2, 3 eller 4,R<10> er hydrogen eller C^.g alkyl, og n er fra null til 4, og m er null, 1, 2 eller 3.
12. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori: R<1> er fenyl, substituert med C1_6 alkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller R13R14NS<0>2<->,hvor R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C-L.g alkyl; fenyl eventuelt substituert med C1-s alkyl, C^.g alkoksy, C1_ 6 alkoksykarbonyl eller karboksy; fenyl (Cj^)-alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med C1.6 alkyl, C1:6 alkoksy, C^.g alkoksykarbonyl eller karboksy; pyridyl; pyridyl (C^.4) alkyl; karboksy {C1.s) alkyl; alkoksykarbonyl ( C1_ i) alkyl; cyano (C2_6) alkyl; hydroksy (C2_6) alkyl; C2.4 alkoksy (C2.g) alkyl; mono- og di- (C-^) alkylamino (C2.6) alkyl; eller R<13> og R<14> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av N-morfolinyl, N-piperazinyl, N-piperidinyl, N-pyrrolidinyl og N-dihydropyridyl, hvori den heterocykliske ring kan være eventuelt substituert med en eller to av C-^ alkyl; fenyl eventuelt substituert med C1_ 6 alkoksy, f enyl { C1.4)alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, karboksy (C^.g) alkyl, C±_^ alkoksykarbonyl { CX_ A) alkyl, karboksy, C-^g alkoksykarbonyl, karboksamido, C1.6 alkanoyl eller C1_ 6 alkylsulfonyl, Z er en av -S020-, -S02NR<10->, -CH20- eller -OCH2-,R<2> og R<3> er hydrogen, R<4> er en av hydrogen, metyl eller metoksy, Ra, R<b> og R<c> er hydrogen eller hydroksy,R<6> er hydrogen eller C-^ alkyl,R<7> er hydrogen, R8, R1<1> og R<12> er uavhengig en av hydrogen eller C^.g alkyl, eller R8 og R<11> danner sammen -(CH2)r-, hvor r er 2, 3 eller 4, ■R<10> er hydrogen eller C-^g alkyl, n er fra null til 4 og m er null, 1, 2 eller 3.
13. Forbindelse som angitt i krav l, hvori enheten -Z-R<1 >er bundet til benzenringen i en stilling som er meta- til Y.
14. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: eller et solvat, hydrat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<21> er en av fenyl, naftyl, tienyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C1_ i alkyl, C1_ 4 alkoksy, metoksy, trifluormetyl, cyano, nitro eller amino; og når R<21> er fenyl, kan fenylet være eventuelt substituert med C-^g alkylsulfonyl, f enylsulf onyl eller R22R<23>NS02-, hvor R22 og R<23> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C1.6 alkyl; fenyl eventuelt substituert med C-^g alkyl, C1.6<a>lkoksy, C1_6 alkoksykarbonyl eller karboksy; f enyl (C^) alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med C-^g alkyl, C^.g alkoksy, C-^g alkoksykarbonyl eller karboksy; pyridyl; pyridyl {C^) - alkyl; karboksy (C-^g) alkyl; C1-4 alkoksykarbonyl (C.^) alkyl; cyano (C2.6) alkyl; hydroksy (C2_6) alkyl; C1-4 alkoksy (C2_6) alkyl; mono- og di-(C1_4) alkylamino (C2_6) alkyl; eller R<22> og R<23> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av N-morfolinyl, N-piperazinyl, N-piperidinyl, N-pyrrolidinyl og N-dihydropyridyl, hvori den heterocykliske ring kan være eventuelt substituert med en eller to av C1-4 alkyl, fenyl eventuelt substituert med Cr_ 6 alkoksy, fenyl (C^)alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, karboksy alkyl, C1-4 alkoksykarbonyl (C-^) alkyl, karboksy, C-^g alkoksykarbonyl, karboksamido, C-^g alkanoyl eller C1.6 alkylsulf onyl, R<24> er hydrogen eller Cx.4 alkyl, Y' er 0, a er 0, 1 eller 2, og X' er O eller NH.
15. Forbindelse som angitt i krav 14, hvori: R<24> er metyl og a er en.
16. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: eller et solvat, hydrat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<21> er en av fenyl, naftyl, tienyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C-^ alkyl, C1_ i alkoksy, metoksy, trifluormetyl, cyano, nitro eller amino; og når R<21> er fenyl, kan fenylet være eventuelt substituert med C1.6 alkylsulf onyl, f enylsulf onyl eller R<22>R23NS02-, hvor R22 og R<23> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C^.g alkyl; fenyl eventuelt substituert med C-^g alkyl, C-L.g alkoksy, C^.g alkoksykarbonyl eller karboksy; f enyl (C-^) alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med <C>1_6 alkyl, C^.g alkoksy, C1. 6 alkoksykarbonyl eller karboksy; pyridyl; pyridyl { C1.^) alkyl; karboksy (C^.g) alkyl; C1-4 alkoksykarbonyl (C1_4) alkyl; cyano (C2_6) alkyl; hydroksy (C2_6) - alkyl; Cx_4 alkoksy (C2.6)alkyl; mono- og di- (C^) alkylamino-(C2.6) alkyl; eller R<22> og R<23> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av N-morfolinyl, N-piperazinyl, N-piperidinyl, N-pyrrolidinyl og N-dihydropyridyl, hvori den heterocykliske ring kan være eventuelt substituert med en eller to av C1. i alkyl, fenyl eventuelt substituert med C^.g alkoksy, fenyl-{ C1_ A)alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, karboksy (C^.6) alkyl, Cx_4 alkoksykarbonyl (C.^) alkyl, karboksy, C2.- 6 alkoksykarbonyl, karboksamido, C-^g alkanoyl eller C^.g alkylsulfonyl, R<24> er hydrogen eller C1_ i alkyl, X1 er 0 eller NH, Y' er 0, og b er 0, 1 eller 2.
17. Forbindelse som angitt i krav 1, som er en av 3-[3-(2-klorofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin, 3-[3-{2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy] propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(kinolinyl-6-sulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[3-{5-klor-2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin, 3-[3-(5-isokinolinylsuifonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-[2-(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksyguanidin, 1-[[5-metyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy] - metyl]cyklopropylmetoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-morfolinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(fenylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-etyloksykarbonyl)piperidin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-karboksylpiperidin-1-ylsulfonyl)fenylsulf onyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(3-metylkinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]-propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-metylsulfonylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulf onyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-etyl-N-(4-pyridylmetyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(3-pyridylmetyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksyl propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-etoksykarbonyletyl)-N-benzylaminosulfonyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-(etoksykarbonylmetyl)-N-(2-pyridylmetyl)-aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4- (etoksykarbonylmetyl)piperazin-l-ylsulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy] propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4- (karboksymetyl)piperazin-1-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4- (2-pyridyl)piperazinylsulfonyl)fenylsulf onyloksy) fenoksy] propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-fenylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin,
3- [5-metyl-3-: (2- (4-benzylpiperazinylsulf onyl) f enylsulf onyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-cyanoetyl)-N-(2-furanylmetyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-metylpiperazinylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-benzyl-N-(2-(N,N-dimetylamino)etyl)-aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(2- (4-morfolinyl)etylaminosulfonyl)fenylsulf onyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(4-pyridylmétylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, eller et hydroklorid eller acetatsalt derav.
18. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel IX: hvori R<1> er fenyl, naftyl, dihydrodioksobenzotienyl, pyridyl, kinolinyl, tienyl, isokinolinyl eller tetrahydrokinolinyl, idet hvilken eller hvilke som helst av disse er eventuelt substituert med en eller to enheter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1. e alkyl, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, C1.6 alkoksy, cyano, amino, hydroksyamino, f enyl (C-^g) alkoksy, bifenyl (C^.g) alkoksy, C1. 6 alkylsulf onyl, C1_6 alkylsulf inyl, f enylsulf onyl og R<13>R<14>NS02, hvor R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C^.g alkyl; fenyl eventuelt substituert med C^.g alkyl, C1_ 6 alkoksy, C1_ 6 alkoksykarbonyl, (^.3 alkylendioksy eller karboksy; f enyl (C1_6) alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med C-^g alkyl, C^.g alkoksy, C-^g alkoksykarbonyl, C1_3 alkylendioksy eller karboksy; heterosyklus valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, piperidinyl og pyridyl eventuelt substituert med benzyl eller C1_6 alkyl, heterocyklo (C-L.g) alkyl hvori heterocyklo er valgt fra pyridyl, morfolinyl og furyl; karboksy( C1_ s) alkyl; C-^g alkoksykarbonyl { C1_ 6) alkyl; cyano (C-^g) alkyl; hydroksy (C-^g) alkyl; C^.g alkoksy (C-^g) alkyl; mono- og di-(Cj^.g) alkylamino (Cj^.g)alkyl; eller R<13> og R<14> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en ring valgt fra gruppen bestående av morfolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridyl, piperidinyl og pyrrolidinyl, idet ringen har en eller to valgfrie substituenter, hvori de valgfrie substituenter er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1_6 alkyl, fenyl eventuelt substituert med C1.6 alkoksy, f enyl (C1_6) alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, karboksy (C^.g) alkyl, C1_6 alkoksykarbonyl (Cj^.g) alkyl, karboksy, C^.g alkoksykarbonyl, karboksamido, Cx_ 6 alkanoyl og C-^g alkylsulf onyl, Z er en av -NR10SO2-, -S02<N>R<10->, -0S02-, -S020-, -OCH2-, -CH20-, -NR<10>CO- eller -CONR10-, R<2>, R<3> og R<4> er hver uavhengig en av hydrogen, C^ 6 alkyl, halogen, hydroksy (C-L.g) alkyl, amino eller C^.g alkoksy, Y er -0- R<7> er hydrogen, R8, R1<1> og R<12> er hver uavhengig hydrogen, C-^g alkyl eller hydroksy, eller R<8> og R<11> danner sammen -(CH2)r-, hvor r er 2-6, mens R<12> er som definert ovenfor, R<10> er hydrogen eller C^.g alkyl, n er fra null til 4, og m er fra null til 4.
19. Forbindelse som angitt i krav l, som er l-[[5-metyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]metyl]cyklopropyl-metoksyguanidin eller et solvat, et hydrat eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse som angitt i krav 1, som er l-[[5-metyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]metyl]cyklopropyl-metoksyguanidin-hydroklorid.
21. Forbindelse som angitt i krav l, hvori Z er -NR<10>CO~.
22. Forbindelse som angitt i krav 21, hvori R<1> er en av fenyl, naftyl, pyridinyl, tienyl, kinolinyl eller tetrahydrokinolinyl, idet hvilken eller hvilke som helst av disse er eventuelt substituert med en eller to av trifluormetyl, tri-f luormetoksy, halogen, C^.g alkyl, C^.g alkoksy, fenyl (C-^g)-alkoksy, bifenyl (C-^g) alkoksy, amino, hydroksyamino, C^.g alkylsulfonyl, C^.g alkylsulfinyl, cyano og R<13>R14NS02<->, R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C^g alkyl; fenyl eventuelt substituert med C-^g alkyl, C^.g alkoksy, C-^g alkoksykarbonyl, Cx_ 3 alkylendioksy eller karboksy; f enyl (C^.g) alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med C-^g alkyl, C±, 6 alkoksy, C^.g alkoksykarbonyl, ci-3 alkylendioksy eller karboksy; heterosyklus valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, piperidinyl og pyridyl eventuelt substituert med benzyl eller C-^g alkyl; heterocyklo (C^.g)alkyl hvori heterocyklo er valgt fra pyridyl, morfolinyl og furyl; karboksy (C^.g) alkyl; C^.g alkoksykarbonyl (C2_6) alkyl; cyano (C2_s) alkyl; hydroksy (C2_6) alkyl; C1, 6 alkoksy (C2.6) alkyl; mono- og di-(C-^g) alkylamino {C2_6) alkyl; eller R<13> og R<14> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en ring valgt fra gruppen bestående av morfolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridyl, piperidinyl og pyrrolidinyl, idet ringen har en eller to valgfrie substituenter, hvori de valgfrie substituenter er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C^.g alkyl, f enyl (C1_s) alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, C-L.g alkoksykarbonyl-C^.g) alkyl, C1_ 6 alkoksykarbonyl, karboksy, karboksamido, C^.g alkanoyl, C-^.g alkylsulf onyl og sulfonamido, R<4> er hydrogen, C1-4 alkyl, halogen, hydroksy { C1_ A) alkyl eller C-l.4 alkoksy, og Ra, R<b> og R<c> er hver hydrogen eller hydroksy.
23. Forbindelse som angitt i krav 22, hvori:R<1> er en av fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eventuelt substituert med en eller to av klor, metoksy, metyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano eller amino,R<2> og R3 er hydrogen eller Cx_^ alkyl, R<4> er en av hydrogen, metyl, metoksy eller klor, Ra, R<b> og R<c> er hydrogen, n er fra null til 4, og m er null, 1, 2 eller 3.
24. Forbindelse som angitt i krav 21, hvori:R<1> er fenyl, substituert med C1.6 alkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller R<13>R14NS02-, hvor R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C1_ 6 alkyl; fenyl eventuelt substituert med C-^g alkyl, alkoksy, C-^g alkoksykarbonyl eller karboksy; fenyl (C1_4)-alkyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert med C^.g alkyl, C^g alkoksy, C1.6 alkoksykarbonyl eller karboksy; pyridyl; pyridyl (C1_4) alkyl; karboksy (C-^g) alkyl; C-,^ alkoksykarbonyl (C-j^) alkyl; cyano (C2_6) alkyl; hydroksy-(C2_6) alkyl; C1_4alkoksy(C2_6) alkyl; mono- og di-[ C1. i) alkylamino (C2_g) alkyl ; eller R13 og R<14> kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne en heterocyklisk ring valgt fra gruppen bestående av N-morfolinyl, N-piperazinyl, N-piperidinyl, N-pyrrolidinyl og N-dihydropyridyl, hvori den heterocykliske ring kan være eventuelt substituert med en eller to av C1.4 alkyl, fenyl eventuelt substituert med C^.g alkoksy, fenyl-(C1_4)alkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidyl, pyridyl, karboksy (C^.g) alkyl, C 1_ i alkoksykarbonyl (C^) alkyl, karboksy, C1_6 alkoksykarbonyl, karboksamido, C^.g alkanoyl eller C1, 6 alkylsulfonyl;R<2> og R<3> er hydrogen, R<4> er hydrogen, metyl, klor eller metoksy, Ra, R<b> og R<c> er hydrogen eller hydroksy,R<6> er hydrogen eller C-,^ alkyl,R<7> er hydrogen, R<8>, R<11> og R<12> er uavhengig en av hydrogen eller (^.g alkyl, eller R<8> og R<11> danner sammen -(CH2)r-, hvor r er 2, 3 eller 4, n er fra null til 4, og m er null, 1, 2 eller 3.
2 5. Forbindelse, karakterisert ved at den er en av 3 -[3 -(5-klortiofenyi-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin, 3-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-{l,2,3,4-tetrahydrokinolinyl-8-sulfonyloksy)-fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-hydroksymetyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin , l-[[5-metyl-3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)fenoksy]metyl]cyklo-propylmetoksyguanidin,
1- [[5-metyl-3-(kinolinyl-8-sulfonyloksy)fenoksy]metyl]cyklo-propylmetoksyguanidin, 3-[5-metyl-2-(2-(4-acetylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metylfenetylaminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metoksy-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin , 3-[5-etyl-3-(2-metylsulfonylfenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin ,
2- hydroksy-3-[5-metyl-3-(2-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy-fenoksy]propoksyguanidin,
3- [3-(2,4-bis(metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(3-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksyfenoksy]propoksyguanidin , 3-(3-((2-klor-4-metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propoksyguanidin, 3-(3-(6-(2,3-dihydro-l,1-dioksobenzo[b]tiofen)sulfonyloksy)-5-metylfenoksy)propoksy]guanidintrifluoracetat, 3-[5-metyl-3-[2-(N-hydroksy)aminofenylsulfonyloksy]fenoksy]-propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-[2-aminofenylsulfonyloksy]fenoksy]propoksyguanidin, 3-[3-(2-(4-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin,
3-[3-(2- (3-bifenylmetoksy)fenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]-propoksyguanidin, l-[(3-benzyloxy-5-metylfenoksy)metyl]cyklopropylmetoksy-guanidin, 3-[5-metyl-3-bis(2-metoksyetyl)aminosulfonylfenylsulfonyl-oksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(N-etyl-3,4-(metylendioksy)anilinosulfonylfenyl-sulf onyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-N-metyl-(3,4-dimetoksyfenyl)etylaminosulfonyl-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[S-metyl-3-((3-etoksykarbonyl-l-piperidinosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-((3-karboksypiperidinosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-((2-metoksykarbonyl-1-pyrrolidinosulfonyl)fenylsulf onyloksy) fenoksy]propoksyguanidin,
3- [5-metyl-3-(2-(2-karboksy-l-pyrrolidinosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-propyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metdksyfenyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-metoksykarbonylfenyl)aminosul-fonyl)fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis-(2-cyanoetyl)aminosulfonyl)fenylsulfonyloksy) fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3- (2-(4-(piperidin-l-yl)piperidin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(2-(4-pyridyl)etyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis(etoksykarbonylmetyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N,N-bis(karboksymetyl)aminosulfonyl)fenylsulf onyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-metyl-N-(4-karboksyfenyl)aminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3-(2-(N-(2-karboksyetyl)-N-benzylaminosulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin,
3- [5-metyl-3- (2- (N-etyl-N- (l-benzyl-3-pyrrolidinyl) aminosul-fonyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin, 3- [5-metyl-3- (2- (N-metyl-N- (l-metyl-4-piperidinyl) aminosul-fonyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin, 3- [5-metyl-3- (2- (N-etyl-N- (2- (N,N-dimetylamino) etyl) aminosul-fonyl) fenylsulfonyloksy) fenoksy] propoksyguanidin, 3- [5-metyl-3- (2-(N-metyl-N- (2-(N,N-dimetylamino) etyl) aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3- (2-(4- (pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-ylsulfonyl)-fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, 3-[5-metyl-3- (2-(N-metyl-N- (3-(N,N-dimetylamino)propyl)aminosulf onyl) fenylsulfonyloksy)fenoksy]propoksyguanidin, N-metyl-N-{3- [5-metyl-3-(2- (metylsulfonyl)fenylsulfonyloksy)-fenoksy]propoksy}guanidin, 3-[3-metyl-5-(N-metyl-2-(metylsulfonyl)fenylsulfonylamino)-fenoksy]propoksyguanidin, 3-[3-(2-klorfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propylamino-guanidin, 3-[5-metyl-3-(2-trifluormetylfenylsulfonyloksy)fenoksy]propyl aminoguanidin,
3- [3-(5-klortiofenyl-2-sulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propyl-aminoguanidin,
3- (3-(2-metoksyfenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propylamino-guanidin, 3-[3-(2-cyanofenylsulfonyloksy)-5-metylfenoksy]propylamino-guanidin, eller et hydroklorid eller acetatsalt derav.
26. Farmasøytisk preparat for inhibering av proteolyse i et pattedyr, karakterisert ved at det omfatter en mengde av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1, 10, 11, 12, 14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 24 eller 25 som er effektiv til å inhibere proteolyse, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
27. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 26, som omfatter en mengde av forbindelsen som er effektiv til å inhibere en trypsin-lignende protease.
28. Anvendelse av et preparat som angitt i krav 26 ved fremstilling av et medikament for inhibering av proteolyse i et pattedyr.
29. Anvendelse som angitt i krav 28, hvori en trypsinlignende protease inhiberes.
30. Anvendelse av et preparat som angitt i krav 26 ved fremstilling av et medikament for behandling av pankreatitt, trombose, ischemi, slag, restenose, emfysem eller inflammasjon i et pattedyr.
31. Anvendelse av et preparat som angitt i krav 2 6 ved fremstilling av et medikament for inhibering av trombin-indu-sert blodplateaggregasjon og sammenklumping av fibrinogen i plasma.
32. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav l ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av trombin i blod.
33. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av dannelse av blodplateaggregater i blod.
34. Anvendelse av en forbindelse som'angitt i krav 1 ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av trombedannelse i blod.
35. Innretning for anvendelse i blodsamling, blodsirkulasjon og blodlagring, karakterisert ved at innretningen omfatter en effektiv mengde av en trombin-inhiberende forbindelse eller makromolekyl som et antikoagulerende middel, enten innesluttet i, eller fysisk koblet til, ett eller flere materialer som danner strukturen til innretningen, idet det som trombininhibitor benyttes en eller flere forbindelser som angitt i ett eller flere av kravene 1, 14, 16, 17, 19, 2 0 eller 25.
36. Innretning som angitt i krav 35, hvori innretningen er et kateter, bloddialysemaskin, blodsamlingssprøyte, blod-samlingsrør, blodledning eller ekstrakorporealt blodkretsløp.
37. Innretning som angitt i krav 36, hvori innretningen er en stent som kan innføres kirurgisk i et pattedyr.
38. Fremgangsmåte for fremstilling av en aminoguanidinforbindelse som angitt i krav l, karakterisert ved at den omfatter å reagere et aminoguanidin med formelen hvori R<6>, Ra, Rb og R<c> er definert i krav l, med en karbonylinneholdende forbindelse med formelen hvori R^R4, Z, y, n, m, R7, R6, R11 og R1<2> er definert i krav 1, til å danne et amidinohydrazon, og deretter selektivt å redusere hydrazonets karbon-til-nitrogen dobbeltbinding i amidinohydrazonet.
39. Fremgangsmåte som angitt i krav 38, hvori amino-guanidinet med formel VII tilveiebringes som et hydroklorid, acetat eller nitratsalt.
40. Fremgangsmåte som angitt i krav 38, hvori reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur under anvendelse av en alkohol som et løsningsmiddel.
41. Fremgangsmåte som angitt i krav 38, hvori en syre er tilsatt til reaksjonsblandingen.
42. Fremgangsmåte for fremstilling av en alkoksyguanidinforbindelse som angitt i krav l, karakterisert ved at den omfatter å reagere en alkoksyaminforbindelse med formelen hvori Ra-R4, Z, Y, n, m, R<7>, R8, R1<1> og R<12> er definert i krav l, med en guanidinyleringsreagens.
43. Fremgangsmåte som angitt i krav 42, hvori guanidinyieringsreagensen er aminoiminosulfonsyre, eventuelt substituerte lH-pyrazol-l-karboksamidiner, eller N, N' - bis(tert-butoksykarbonyl)S-metylisotiourea.
NO19992512A 1996-11-26 1999-05-25 Aminoguanidiner og alkoksyguanidiner som proteaseinhibitorer, deres fremstilling og anvendelse, farmasöytiske preparater og deres anvendelse,samt innretning NO314140B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3182296P 1996-11-26 1996-11-26
PCT/US1997/021649 WO1998023565A2 (en) 1996-11-26 1997-11-26 Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992512D0 NO992512D0 (no) 1999-05-25
NO992512L NO992512L (no) 1999-07-26
NO314140B1 true NO314140B1 (no) 2003-02-03

Family

ID=21861593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992512A NO314140B1 (no) 1996-11-26 1999-05-25 Aminoguanidiner og alkoksyguanidiner som proteaseinhibitorer, deres fremstilling og anvendelse, farmasöytiske preparater og deres anvendelse,samt innretning

Country Status (24)

Country Link
US (5) US6235778B1 (no)
EP (1) EP0944590B1 (no)
JP (1) JP2001506606A (no)
KR (1) KR100587546B1 (no)
CN (1) CN1237961A (no)
AR (1) AR008327A1 (no)
AT (1) ATE214693T1 (no)
AU (1) AU725058B2 (no)
BR (1) BR9713328A (no)
CA (1) CA2273023C (no)
DE (1) DE69711222T2 (no)
DK (1) DK0944590T3 (no)
EA (1) EA002740B1 (no)
ES (1) ES2174309T3 (no)
HU (1) HUP0000733A3 (no)
IL (1) IL130102A (no)
IN (1) IN190530B (no)
NO (1) NO314140B1 (no)
NZ (1) NZ336093A (no)
PL (1) PL333434A1 (no)
PT (1) PT944590E (no)
TW (1) TW499412B (no)
WO (1) WO1998023565A2 (no)
ZA (1) ZA9710646B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI222441B (en) 1997-11-26 2004-10-21 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
US6344486B1 (en) 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
NZ508005A (en) 1998-04-24 2003-05-30 Dimensional Pharm Inc Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines useful as serine protease inhibitors
ATE461210T1 (de) * 1998-06-11 2010-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Pyrazine protease inhibitore
AU3731400A (en) 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis
US6544541B1 (en) * 1999-06-02 2003-04-08 Cardiovascular Solutions, Inc. Devices and compounds for treating arterial restenosis
CA2415932A1 (en) 2000-07-17 2002-01-24 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
CA2417914A1 (en) 2000-08-04 2002-02-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine protease inhibitors
KR100371008B1 (ko) * 2000-08-05 2003-02-06 조동련 혈소판 응집 억제제 부착 스텐트의 그 제조 방법
UA75093C2 (en) 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
EP1419172A4 (en) * 2001-08-03 2007-10-03 Univ Leland Stanford Junior BIDIRECTIONAL SYNTHESIS OF OLIGOGUANIDINTRANSPORTING MEANS
US20060264608A1 (en) * 2001-08-03 2006-11-23 Wender Paul A Bi-directional synthesis of oligoguanidine transport agents
EP1549434A1 (en) * 2002-05-13 2005-07-06 Becton Dickinson and Company Protease inhibitor sample collection system
EP2520654B8 (en) 2003-08-26 2017-04-19 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CN101213172A (zh) * 2005-06-30 2008-07-02 拜尔农作物科学股份公司 具有杀虫作用的(二取代丙烯基)苯基烷基取代的杂环类化合物的改良的制备方法
JP2009521472A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 シェーリング コーポレイション 心肺手術の合併症の予防としてのトロンビンレセプターアンタゴニスト
TWI549692B (zh) 2006-12-26 2016-09-21 藍瑟斯醫學影像公司 使心臟神經分布顯像之配位體
WO2010134345A1 (ja) * 2009-05-20 2010-11-25 積水メディカル株式会社 血液凝固時間延長剤
KR102136503B1 (ko) * 2010-05-11 2020-07-21 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템
CN104857005B (zh) 2010-12-31 2019-04-26 阿斯利康公司 精氨酸酶抑制剂及其使用方法
US9788539B2 (en) 2011-05-17 2017-10-17 Velico Medical, Inc. Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors
CA2835434A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Velico Medical, Inc. Improved platelet storage using a sialidase inhibitor
CN102850451B (zh) * 2011-06-29 2014-05-07 辽宁诺康生物制药有限责任公司 具有抑制纤溶酶活性的重组textilinin-1及其制备方法和应用
AU2013245729B2 (en) * 2012-04-12 2016-09-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Filovirus consensus antigens, nucleic acid constructs and vaccines made therefrom, and methods of using same
WO2014055988A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor
WO2014120886A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide
US9555016B2 (en) 2013-06-10 2017-01-31 Covidien Lp Lytic agents for use in treating intravascular clots
CN107382869A (zh) * 2017-08-01 2017-11-24 李凯 一种治疗中风后遗症的化合物及制备方法和应用
GB2568550B (en) * 2017-11-21 2021-06-30 Univ Cape Town Method of synthesising 6-deoxy-6-amino-ß-d-glucopyranoside-containing polymers
CN116234799A (zh) * 2020-07-20 2023-06-06 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 一种组合物的血小板解聚用途、解聚试剂及解聚方法
GB202108544D0 (en) * 2021-06-15 2021-07-28 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3131218A (en) * 1961-02-15 1964-04-28 Smith Kline French Lab N-amino guanidine derivatives
US3271448A (en) 1961-11-21 1966-09-06 Pfizer & Co C Phenoxyalkyl aminoguanidines
BE663481A (no) * 1964-05-05
US3413303A (en) * 1965-09-27 1968-11-26 Ciba Geigy Corp Aralkenyloxyguanidines
JPS57178739A (en) 1981-04-27 1982-11-04 Mitsubishi Heavy Ind Ltd Bead supplying device for tire molding machine
US4429146A (en) * 1982-04-15 1984-01-31 Gaf Corporation Substituted diphenyl ether herbicides and process for use
JPS6229566A (ja) 1985-07-30 1987-02-07 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0604022A1 (en) 1992-12-22 1994-06-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Multilayered biodegradable stent and method for its manufacture
TW257757B (no) 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
GB9318637D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Ferring Res Ltd Enzyme inhibitors
US6087479A (en) 1993-09-17 2000-07-11 Nitromed, Inc. Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage
US5466811A (en) 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
DE69535973D1 (de) 1994-10-17 2009-08-06 Igaki Iryo Sekkei Kk Medikamentenfreisetzender Stent
US5643580A (en) 1994-10-17 1997-07-01 Surface Genesis, Inc. Biocompatible coating, medical device using the same and methods
US5637113A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
DE19514104C2 (de) 1995-04-13 1997-05-28 Behringwerke Ag Beschichtung für in den Blutstrom oder in das Gewebe des menschlichen Körpers einbringbares Biomaterial
HU211262A9 (hu) 1995-05-12 1995-11-28 Hoechst Ag Benzoil-guanidinek
US5792769A (en) 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
ATE229800T1 (de) 1995-09-29 2003-01-15 Dimensional Pharm Inc Guanidino proteiase inhibitoren
GB9525620D0 (en) 1995-12-15 1996-02-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR19990076817A (ko) 1995-12-29 1999-10-15 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 아미디노 프로테아제 억제제
ATE341317T1 (de) 1996-03-29 2006-10-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Amidinohydrazone als protease-inhibitoren
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001506606A (ja) 2001-05-22
HUP0000733A2 (hu) 2000-09-28
BR9713328A (pt) 2000-05-09
CN1237961A (zh) 1999-12-08
US6638931B1 (en) 2003-10-28
ATE214693T1 (de) 2002-04-15
NO992512D0 (no) 1999-05-25
KR20000069139A (ko) 2000-11-25
WO1998023565A3 (en) 1998-07-30
KR100587546B1 (ko) 2006-06-08
NZ336093A (en) 2000-11-24
PL333434A1 (en) 1999-12-06
US20030158252A1 (en) 2003-08-21
US6518310B2 (en) 2003-02-11
WO1998023565A2 (en) 1998-06-04
US6235778B1 (en) 2001-05-22
ES2174309T3 (es) 2002-11-01
EA002740B1 (ru) 2002-08-29
IL130102A (en) 2005-09-25
EA199900544A1 (ru) 2000-02-28
AU5458498A (en) 1998-06-22
DE69711222D1 (de) 2002-04-25
ZA9710646B (en) 1998-09-15
AR008327A1 (es) 1999-12-29
US6706765B2 (en) 2004-03-16
DK0944590T3 (da) 2002-07-15
AU725058B2 (en) 2000-10-05
IN190530B (no) 2003-08-09
PT944590E (pt) 2002-09-30
NO992512L (no) 1999-07-26
US20040002539A1 (en) 2004-01-01
CA2273023C (en) 2008-09-02
IL130102A0 (en) 2000-06-01
US20010037039A1 (en) 2001-11-01
US6730783B2 (en) 2004-05-04
HUP0000733A3 (en) 2001-02-28
EP0944590A2 (en) 1999-09-29
TW499412B (en) 2002-08-21
EP0944590B1 (en) 2002-03-20
CA2273023A1 (en) 1998-06-04
DE69711222T2 (de) 2002-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314140B1 (no) Aminoguanidiner og alkoksyguanidiner som proteaseinhibitorer, deres fremstilling og anvendelse, farmasöytiske preparater og deres anvendelse,samt innretning
US5891909A (en) Amidinohydrazones as protease inhibitors
NO309810B1 (no) Arylsulfonylaminobenzenderivater og farmasøytisk sammensetning omfattende samme
US6225302B1 (en) Amidino protease inhibitors
EP1196379A2 (en) INHIBITORS OF FACTOR Xa
US5792769A (en) Guanidino protease inhibitors
WO1997047299A1 (en) Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors
AU714292B2 (en) Guanidino protease inhibitors
JP2004505956A (ja) 環式オキシグアニジンプロテアーゼインヒビター
AU706145C (en) Amidino protease inhibitors