JP2001506606A - プロテアーゼインヒビターとしてのアミノグアニジンおよびアルコキシグアニジン - Google Patents

プロテアーゼインヒビターとしてのアミノグアニジンおよびアルコキシグアニジン

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物を含むアミノグアニジンおよびアルコキシグアニジン、ならびにそれらの水酸化物、溶媒和物、または薬学的に受容可能な塩であって、ここでＸはＯまたはＮＲ1であり、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6−Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｙ、Ｚ、ｎおよびｍは、明細書に記載される。式（Ｉ）の化合物を調製するための方法がまた記載される。本発明の新規の化合物は、プロテアーゼ、特にトリプシン様セリンプロテアーゼの強力なインヒビター（キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プロスミン、およびＸａ因子）である。特定の化合物は、トロンビンの直接的な選択性の阻害を介して抗血栓活性を示すか、または抗血栓活性を有する化合物を形成するための有用な中間体である。本発明は、血小板の損失を阻害し、血小板凝集体の形成を阻害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓形成を阻害し、そして哺乳類における塞栓の形成を阻害するための、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含む、組成物を包含する。本発明の化合物の他の使用は、血液捕集、血液循環、血液貯蔵、例えば、カテーテル、血液透析器、血液捕集シリンジ、および管、血液ラインおよびステントに使用されるデバイスの製造に使用される材料に含まれるか、またはそれに物理的に連結される抗凝結剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 プロテアーゼインヒビターとしての アミノグアニジンおよびアルコキシグアニジン 発明の背景 発明の分野 本発明は、酵素インヒビターとして機能する新規の化合物、および特にタンパ ク質分解酵素の非ペプチド性インヒビターの新規のクラスに関する。 関連技術 プロテアーゼは、タンパク質を単一の特異的なペプチド結合において切断する 酵素である。プロテアーゼは４つの一般的なクラス：セリン、チオールまたはシ ステイニル、酸またはアスパルチル、およびメタロプロテアーゼ、に分類され得 る（Cuypersら、J．Biol．Chem．257：7086(1982)）。プロテアーセは、種々の 生物学的活性（例えば、消化、血餅の形成および溶解、再生産および外来細胞な らびに外来組織に対する免疫反応）に必須である。異常なタンパク質分解は、ヒ トおよび他の哺乳類における多くの疾患状態に関連する。ヒト好中球のプロテア ーゼ、エラスターゼおよびカテプシンＧは、組織破壊によって特徴づけられた疾 患状態に貢献するものとして関係づけられていた。これらの疾患状態は、気腫、 慢性関節リュウマチ、角膜潰瘍および糸球体腎炎を含む（Barret，in Enzyme In hibitors as Drugs，Sandler編，University Park Press，Baltimore，(1980)） 。さらなるプロテアーゼ（例えば、プラスミン、C-1エステラーゼ、C-3コンバタ ーセ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲンアクチベーター、アクロシン、およびカ リクレイン）は、哺乳類の正常な生物学的機能において重要な役割を果たしてい る。多くの例で、哺乳類を治療的に処置する過程において、１つ以上のタンパク 質分解酵素の機能を破壊することは有用である。 セリンプロテアーゼは、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラス ミン、C-1エステラーゼ、C-3コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲンア クチベーター、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、第Xa因 子およびカリクレインのような酵素を含む。 ヒト白血球エラスターゼは、炎症の部位の多形核白血球によって放出され、従 って、多くの疾患状熊に寄与する原因である。カテプシンＧは、別の好中球セリ ンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物は、 痛風、慢性関節リュウマチおよび他の炎症性疾患の処置、および気腫の処置に有 用な抗炎症効果を有することが期待される。キモトリプシンおよびトリプシンは 消化酵素である。これらの酵素のインヒビターは、膵炎の処置に有用である。ウ ロキナーゼおよびプラスミノーゲンアクチベーターのインヒビターは過剰細胞増 殖疾患状態（例えば、良性前立腺肥大、前立腺ガンおよび前立腺乾癖）の処置に 有用である。 セリンプロテアーゼトロンビンは止血および血栓症において中心的な役割を占 めており、そして多因子性タンパク質として、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、 白血球、心臓および神経に多くの効果を誘導する（Tapparelliら、Trends in Ph armacologlcal Sclences 14：366-376(1993)；LefkovitsおよびTopol、Circulat ion 90(3)：1522-1536(1994)；Harker、Blood Coagulation and Fibrlnolysis 5 (Suppl 1)：S47-S58(1994)）。内因性経路（接触活性化）または外因性経路（血 漿の非内皮表面への曝露、血管壁への損傷または組織因子放出による活性化）の いずれかによる凝血カスケードの活性化は、トロンビンに収束する一連の生化学 的事象へ導く。トロンビンは、フィブリノーゲンを切断し、最終的に止血栓（血 餅形成）に導き、細胞表層トロンビンレセプターの独特のタンパク質分解切断（ Coughlin、Seminars in Hematology 31(4)：270-277(1994)）によって血小板を 強力に活性化し、そしてフィードバックメカニズムによってそれ自身の産生を自 己増殖する。従って、トロンビン機能のインヒビターは、心血管性および非心血 管性疾患（心筋梗塞；不安定狭心症；発作；再狭窄；深部静脈血栓；外傷、敗血 症または腫瘍転移による汎発性血管内凝固症候群；血液透析；心肺バイパス手術 ；成人呼吸促進症候群；エンドトキシンショック；慢性関節リュウマチ；潰瘍性 大腸炎；硬化；転移；化学療法中の凝固性冗進；アルツハイマー病；ダウン 症候群；眼の線維素形成；および創傷治癒を含む。）の宿主に治療的な能力を有 する。他の使用は、カテーテル、血液透析機、血液回収注射器および管、血液ラ インおよびステントのような、血液回収、血液循環、および血液貯蔵で使用され るデバイスの製造において使用される物質に埋め込まれるかまたは物理的に連結 されるかのいずれかである抗凝固剤としての、上記のトロンビンインヒビターの 使用を包含する。 第Xa因子は、凝固経路における別のセリンプロテアーゼである。第Xa因子は、 リン脂質膜上の第Va因子およびカルシウムに関連し、それによりプロトロンビナ ーゼ複合体を形成する。次いで、このプロトロンビナーゼ複合体は、プロトロン ビンをトロンビンに変換し（Claeson，Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 ：411-436(1994)；Harker，Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1)： S47-S58(1994)）。直接トロンビンインヒビターはさらに、顕著な新しいトロン ビン産生を可能にするので、第Xa因子のインヒビターは、直接的にトロンビンを 阻害する薬剤以上の利点を提供すると考えられている(LefkovitsおよびTopol、C irculation 90(3)：1522-1536(1994)；Harker，Blood Coagulation and Fibri nolysis 5(Suppl 1)：S47-S58(1994)）。 強力でかつ選択的プロテアーゼインヒビターである非ペプチド性化合物の必要 性が存在し続け、そしてこの化合物は現在入手可能なプロテアーゼインヒビター よりも大きなバイオアベイラビリティーおよびより少ない副作用を有する。従っ て、強力な阻害能および低い哺乳類毒性により特徴づけられる、新しいクラスの 強力なプロテアーゼインヒビターは、多数の哺乳類タンパク質分解疾患状態の処 置を含む、種々の状態のための潜在的に価値のある治療剤である。 Ozawa，H．ら、Yakugaku Zasshi、95(8):966-74(1975)は、多数のベンジル-お よびベンジリジンアミノグアニジンならびにアミジノヒドラゾン化合物を記述し ている。例えば、以下の塩が記述される： および化合物をラットの血圧に対する影響について試験した。 Augstein，J．ら、J．Med．Chem.、10(3):391-400(1967)は、一連の以下の式 のアリールオキシアルキルアミノーグアニジンを開示している。 いくつかの化合物において、R1はメトキシであり、一方R2は水素であり、そして R3およびR4は水素またはメチルのいずれかである。芳香環のクロロおよびメチル 置換基を含有するこのようなアミノグアニジンのいくつかは、アドレナリン作動 性神経遮断特性を有し、インビトロでドパミンβ-オキシダーゼを阻害すること が示されていた。芳香環に１個以上のメトキシ置換基を含有するアミノグアニジ ンの合成および試験もまた、開示されている。 発明の要旨 本発明は式Ｉの構造（以下に示す）を有する新規化合物に関する。また、式Ｉ の化合物の調製プロセスも提供される。本発明の新規化合物は、強力なプロテア ーゼインヒビターであり、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ（例えば、キモ トリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Xa因子）のインヒビ ターである。特定の化合物は、トロンビンの直接的、選択的阻害による抗血栓活 性を示し、あるいは抗トロンビン活性を有する化合物を形成するのに有用な中間 体である。 本発明は、哺乳動物において、血小板の損失を阻害し、血小板凝集の形成を阻 害し、線維素の形成を阻害し、血栓形成を阻害し、そして塞栓形成を阻害するた めの組成物を含む。これは、薬学的に受容可能なキャリアー中の本発明の化合物 を含む。これらの化合物は、任意で、抗凝固薬、抗血小板薬、および血栓溶解剤 を含み得る。本組成物は、所望の阻害を達成するために、血液、血液製剤、また は哺乳動物の器官に添加され得る。 また、哺乳動物の異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法、ならびに 心筋梗塞；不安定狭心症；発作；再狭窄；深部静脈血栓；外傷、敗血症または腫 瘍転移による汎発性血管内凝固症候群；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸 促進症候群；エンドトキシンショック；慢性関節リュウマチ：潰瘍性大腸炎；硬 化；転移；化学療法中の凝固性冗進；アルツハイマー病；ダウン症候群；眼の線 維素形成；および創傷治癒を処置する方法を提供する。本発明の化合物の他の使 用は、カテーテル、血液透析機、血液回収注射器および管、血液ラインおよびス テントのような、血液回収、血液循環、および血液貯蔵で使用されるデバイスの 製造において使用される物質に埋め込まれるかまたは物理的に連結されるかのい ずれかである抗凝固剤としてである。 本発明はまた、哺乳動物の表面に本発明の化合物を共有結合的または非共有結 合的のいずれかで結合することによって、哺乳動物の表面のトロンボゲン形成性 を減少させる方法を含む。 好適な実施態様の詳細な説明 本発明の化合物は、以下の式Ｉを有する化合物： あるいはそれらの溶媒和物、水和物、または薬学的に受容可能な塩を包含する。 ここで： Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア ラルキル、またはヘテロアリールのうちの１つであ．り、それらの任意のものは 必要に応じて置換され得； Ｚは、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−［ＮＲ10Ｃ（ＲyＲz）−、−Ｃ （ＲyＲz）ＮＲ10−、−ＯＳＯ2−、−ＳＯ2Ｏ−、−ＯＣ（ＲyＲz）−、−Ｃ（ ＲyＲz）Ｏ−、−ＮＲ10ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ10−のうちの１つであり； ＲyおよびＲzは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリ ール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル 、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはカルボキシ のうちの１つであり； Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキ ル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて 置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、トリフルオロ メチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、− ＣＯ2Ｒx、−ＣＨ2ＯＲx、または−ＯＲxのうちの１つであるか、あるいは隣接 する炭素原子上に存在する場合、Ｒ2およびＲ3はまた一緒になって、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）q−のうちの１つを形成し得、ここで、ｑは ２〜６であり、かつＲ4は上記で定義した通りであり； Ｒxは、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、またはシクロ アルキルのうちの１つであり、ここで、該アルキル基またはシクロアルキル基は 、必要に応じて、１つ以上の不飽和を有し得； Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−Ｓ−、−ＣＨＲ10−、または共有結合のうちの １つであり； Ｘは、酸素またはＮＲ9であり； Ｒ9は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールのうちの１つであ り、ここで、該アルキル、シクロアルキル、またはアリールは、必要に応じて、 アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノ、またはトリフル オロメチルで置換され得； Ｒ6は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ ノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2- 10 ）アルキル、またはカルボキシアルキルのうちの１つであるか、あるいは、Ｒ6 およびＲ12は、一緒になって、−（ＣＨ2）w−を形成し、ここで、Ｗは１〜５ であり； Ｒ7は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ ノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボ キシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテ ロアリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノのうちの１つであ り、ただし、Ｒ7が、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ 、ヘテロアリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノである場合 、ｎは０以外であり； Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル 、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキ ル、ジアルキルアミノアルキル、またはカルボキシアルキルのうちの１つである ； あるいはＲ7およびＲ8は、一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、 ｙは０（結合）、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は、上記で定義し た通りであるか；あるいはＲ7およびＲ12は、一緒になって、−（ＣＨ2）q−を 形成し、ここで、ｑは０（結合）、または１〜８であり、一方、Ｒ8およびＲ11 は、上記で定義した通りであるか；あるいはＲ8およびＲ11は、一緒になって、 −（ＣＨ2）r−を形成し、ここで、ｒは２〜８であり、一方、Ｒ7およびＲ12は 、上記で定義した通りであり； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、アラルキル、 アリール、ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アミノ（Ｃ2-10）アルキル、モノア ルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、 またはカルボキシアルキルのうちの１つであり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、ま たは−ＣＯ2Ｒwであり； Ｒwは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、であり、 ここで、ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 またはフェニルであり、Ｒfは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、また はフェニルであり、Ｒgは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはフ ェニルであり、そしてＲhは、アラルキルまたはＣ1-6アルキルであり； ｎは、０〜８であり、そしてｍは、０〜４である。 本発明の範囲内にある化合物の好ましい群には、式Ｉの化合物であって、ここ で： Ｒ1は、Ｃ6-10アリール、ピリジニル、チオフェニル（すなわち、チオフェン ）キナゾリニル、キノリニル、またはテトラヒドロキノリニルのうちの１つであ って、これらの任意のものは、必要に応じて、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオ ロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6- 10 ａｒ（Ｃ1-6）アルコキシ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アミノアルコキシ、 アミノ、モノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｃ2-6ア ルコキシカルボニルアミノ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6ヒ ドロキシアルキル、Ｃ2-6ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ2-6 ）アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルコキシ、Ｃ2-10 モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ジ（Ｃ2-10カルボキシ アルキル）アミノ、Ｃ6-14ａｒ（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニ ルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6 アルキニルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アル キルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、 Ｃ6-10アリールスルホンアミド、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキルスルホンアミド 、アミジノ、グアニジノ、Ｃ1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ 、Ｃ2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ2-6カルボキシアルキル、カルボキシアルキル アミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、パーフルオロエトキシ、およびＲ13Ｒ14 ＮＳＯ2−のうちの１つまたは２つで置換され； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カル ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ2-10）アルキル、 ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ2-10）アルキル、モノ−および ジ−アルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキルからなる群から選択されるか、あるいは Ｒ13およびＲ14は、それらが付加する窒素原子と一緒になって、３員〜７員の環 を形成し得、該環は、該窒素に加えて、酸素、イオウ、または窒素（ＮＲ15）な どのヘテロ原子を必要に応じて１つ以上含有し、該環は、好適には飽和しており 、そして、該環は、１つまたは２つの任意の置換基を有し、ここで、該任意の基 は、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ− およびジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、 カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ2-10）アルキ ル、ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ2-10）アルキル、モノ−お よびジ−アルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニ ル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ス ルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホス ホニル、ホスホルアミド、およびホスフィニルからなる群から選択され；そして ここで、Ｒ15は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキ ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ2-10）ア ルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ2-10）アルキル、モノ −およびジ−アルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、カルボキシ、アルコキシカル ボニル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル 、スルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、スルホンアミド、 ホスホニル、ホスホルアミド、およびホスフィニルからなる群から選択され； Ｚは、−ＳＯ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−Ｃ（ＲyＲz）Ｏ−、または−ＯＣ（ ＲyＲz）−のうちの１つであり、ここで、ＲyおよびＲzは、それぞれ水素であり ； Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアル キル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ1- 4 ）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ カルボニル、Ｃ1-4アルコキシメチル、またはＣ1-4アルコキシのうちの１つであ るか；あるいは、Ｒ2およびＲ3は、隣接する炭素原子上に存在する場合、一緒に なって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）q−のうちの１つを形成 し得；ここで、ｑは２〜６であり、そしてＲ4は上記に定義される通りであり； Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−または共有結合のうちの１つであり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、それぞれ、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1- 4 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ ルボニル、シアノ、 のうちの１つであり、 ここで、Ｒhは、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、 またはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒfは、水素またはＣ1-6アルキルであ り： Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリー ル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アミノアルキル、モノ（Ｃ1-4）アルキ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、 またはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10カ ルボキシアルキル、またはＣ2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであるか、あ るいはＲ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙは０ 、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は上記に定義される通りである； あるいは、Ｒ7およびＲ12は一緒になって、−（ＣＨ2）q−を形成し、ここで、 ｑは０（結合）、または１、２、もしくは３であり、一方、Ｒ8およびＲ11は上 記に定義される通りである；あるいは、Ｒ8およびＲ11は一緒になって、−（Ｃ Ｈ2）r−を形成し、ここで、ｒは、２、３、または４であり、一方、Ｒ7および Ｒ12は上記に定義される通りである； Ｒ9は、水素であるか、あるいはＣ1-10アルキルであり、該Ｃ1-10アルキルは 、必要に応じて、アミノ、モノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒ ドロキシ、カルボキシ、フェニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ6-10ａ ｒ（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アシルアミノ、シアノ、またはトリフ ルオロメチルで置換される； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、ベンジ ル、フェニル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アミノアルキル、Ｃ1-4モノ アルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキル 、またはＣ2-10カルボキシアルキルであり； ｎは、０〜８であり：そして、ｍは、０〜４である、化合物が挙げられる。 この好適な実施態様では、Ｒ1は、Ｃ6-10アリール、ピリジニル、チオフェニ ル（すなわち、チオフェン）、キナゾリニル、キノリニル、またはテトラヒドロ キノリニルのうちの１つであり得、これらの任意のものは、必要に応じて、１つ または２つのヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アル キル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アミノアルコキシ、アミ ノ、モノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｃ2-6アルコ キシカルボニルアミノ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6ヒドロ キシアルキル、Ｃ2-6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ2-10モノ（カルボキシアルキル ）アミノ、ビス（Ｃ2-10カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ6-14ａｒ（Ｃ1-6）ア ルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、 Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6アルキニルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスル フィニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ1-6アルキ ルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ2-6カ ルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ 、パーフルオロエトキシで置換される。 化合物の特に好ましい群には、式Ｉの化合物であって、ここで： Ｒ1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、キノリニル、または イソキノリニルのうちの１つであり、必要に応じて、１つまたは２つのクロロ、 メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはジメ チルアミノで置換され； Ｚは、−ＳＯ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＣＨ2Ｏ−、または−ＯＣＨ2−のう ちの１つであり； Ｒ2およびＲ3は、水素またはＣ1-4アルキルであるか、あるいはＲ2およびＲ3 はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し得； Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１つで あり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ10、または共有結合のうちの１つであり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、水素、ヒドロキシ、 であり、 ここで、Ｒhは、ベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒfは、水素 またはメチルであり； Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシア ルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、またはメチ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10ヒ ドロキシアルキル、またはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、あ るいはＲ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙは０ 、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は上記に定義される通りである； あるいは、Ｒ7およびＲ12は一緒になって、−（ＣＨ2）q−を形成し、ここで、 ｑは０（結合）、または１、２、もしくは３であり、一方、Ｒ8およびＲ11は上 記に定義される通りである；あるいは、Ｒ8およびＲ11は一緒になって、−（Ｃ Ｈ2）r−を形成し、ここで、ｒは、２、３、または４であり、一方、Ｒ7および Ｒ12は上記に定義される通りである； Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒ ドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシアルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチル アミノ（Ｃ2-8）アルキル、メチルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； ｎは、０〜４であり；そしてｍは、０、１、２、または３である、化合物が挙 げられる。 化合物の別の特に好ましい群には、式Ｉの化合物であって、ここで： Ｒ1は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはＲ13Ｒ14ＮＳＯ2− のうちの１つで置換された、フェニルであって、ここで、Ｒ13およびＲ14は、独 立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルキル、ピリジル、ピリ ジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシカル ボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-6）ア ルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ−およびジ− （Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルからなる群から選択されるか、ある いはＲ13およびＲ14は、それらが付加する窒素原子と一緒になって、Ｎ−モルホ リノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（Ｎ’は、必要に応じて、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1-6アル キルカルボニル、モルホリノ、またはＣ6-10アリールカルボニルで置換される） 、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルス ルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニルからな る群から選択されるヘテロ環式環を形成し得、ここで、該ヘテロ環式環は、必要 に応じて、１つまたは２つのヒドロキシ、Ｃ1-8アルカノイルオキシ、Ｃ1-6アル コキシ、Ｃ6-10アリールオキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキルアミノ 、Ｃ1-8アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10ア リール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カ ルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、 シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（ Ｃ2-6）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキ ル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ1 -6 アルカノイル、Ｃ6-10アロイル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルカノイル、スルホ ニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニル、スルホンアミド 、ホスホニル、ホスホルアミド、またはホスフィニルで置換され得る； Ｚは、−ＳＯ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＣＨ2Ｏ−、または−ＯＣＨ2−のう ちの１つであり； Ｒ2およびＲ3は、水素またはＣ1-4アルキルであるか、あるいはＲ2およびＲ3 はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し得； Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１つで あり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ10、または共有結合であり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、水素、ヒドロキシ、 であり、 ここで、Ｒhは、ベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒfは、水素 またはメチルであり； Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシア ルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、またはメチ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10ヒ ドロキシアルキル、またはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、あ るいはＲ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙは０ 、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は上記に定義される通りである； あるいは、Ｒ7およびＲ12は一緒になって、−（ＣＨ2）q−を形成し、ここで、 ｑは０（結合）、または１、２、もしくは３であり、一方、Ｒ8およびＲ11は上 記に定義される通りである；あるいは、Ｒ8およびＲ11は一緒になって、−（Ｃ Ｈ2）r−を形成し、ここで、ｒは、２、３、または４であり、一方、Ｒ7および Ｒ12は上記に定義される通りである： Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒ ドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシアルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチル アミノ（Ｃ2-8）アルキル、メチルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； ｎは、０〜４であり；そしてｍは、０、１、２、または３である、化合物が挙 げられる。 式Ｉの部分−Ｚ−Ｒ1は、Ｙに対してオルト位、メタ位、またはパラ位で、ベ ンゼン環に付加しており、メタ位が好ましい。 本発明の好適な化合物は、Ｙが２価の酸素（−Ｏ−）、−ＮＲ10−、または 共有結合のうちの１つ（最も好適には、−Ｏ−）であり、かつＺが−ＳＯ2ＮＲ1 0 −、−ＳＯ2Ｏ−、または−ＣＨ2Ｏ−のうちの１つ（最も好適には、−ＳＯ2Ｏ −）である、式Ｉの化合物である。 本発明の好適な化合物は、Ｒ1が、Ｃ1-12アルキル（特にＣ3-8アルキル）、Ｃ4-7 シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、またはＣ6-14アリー ル（特に、Ｃ6-10アリール）のうちの１つであり、これらのいずれかは、必要に 応じて置換される、式Ｉの化合物である。Ｒ1部分上に必要に応じて存在し得る 置換基には、１つ以上の（好ましくは１つまたは２つの）ヒドロキシ、ニトロ、 トリフルオロメチル、ハロゲン、アルコキシ、アラルコキシ、アミノアルコキシ 、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシア ルコキシ、モノ−およびジ−アルキルアミノアルコキシ、シアノ、アリール、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキ ル、カルボキシアルコキシ、モノ（ヒドロキシアルキル）アミノ、ビス（ヒドロ キシアルキル）アミノ、モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（カルボキシ アルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アラ ルコキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキル スルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニ ル、アラルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミド、 アリールスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、 アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、トリフルオロメトキシ、パーフ ルオロメトキシ、またはアミノスルホニル基Ｒ13Ｒ14ＮＳＯ2−が挙げられ、こ こで、Ｒ13およびＲ14は、上記で定義した通りである。Ｒ1のアリール、シクロ アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアラルキル上のＲ1部分のさらなる 置換基には、１つ以上の（好適には、１つまたは２つの）アルキル部分が挙げら れる。 Ｒ1上の任意の置換基の好ましい基（value）には、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アミノア ルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルコキシ、ビフェニル（Ｃ1-6 ）アルコキシＣ1-6アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1-4）アル キルアミノ、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｃ2-6［アルコキシカルボニルアミノ 、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10 モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ2-10カルボキシアルキル）アミノ 、Ｃ6-14ａｒ（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニルカルボニル、Ｃ1-6 アルキニルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホ ニル、Ｃ2-6アルキニルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキ ルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ1-6アルキルイミノアミノ、ホル ミルイミノアミノ、Ｃ2-6カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、 シアノ、トリフルオロメトキシ、およびパーフルオロエトキシが挙げられる。 Ｒ1上の任意の置換基におけるさらに好適な基には、Ｃ1-6アルキルスルホニル 、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、Ｃ6-1 0 アリールスルホンアミド、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキルスルホンアミド、Ｎ− モルホリノスルホニル、およびＲ13Ｒ14ＮＳＯ2−が挙げられ、ここで、Ｒ13お よびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6ア ルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルキル、 ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒドロキ シ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ−およびジ− （Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルからなる群から選択されるか、ある いは、Ｒ13およびＲ14は、それらが付加する窒素原子と一緒になって、以下から なる群から選択されるヘテロ輿式環を形成し得る：Ｎ−モルホリノスルホニル、 Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて、Ｎ’は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒ ドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、 モルホリノ、またはＣ6-10アリールカルボニルで置換される）、Ｎ−ピロリルス ルホニル、Ｎ−ピベリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルスルホニル、Ｎ−ジ ヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニル。ここで、このヘテロ環 式環は、必要に応じて、１つまたは２つのヒドロキシ、Ｃ1-8アルカノイルオキ シ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリールオキシ、 アミノ、モノ−およびジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-8アルカノイルアミノ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）ア ルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1 -4 アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒドロ キシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ−およびジ −（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ カルボニル、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ6-10アロイル 、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルカノイル、スルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、 Ｃ1-6アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホルアミド、 またはホスフィニルで置換され得る。 化合物のさらに好ましい群は、Ｒ1がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー ルである、式Ｉの化合物である。好ましいＲ1ヘテロアリール基には、ピリジル 、ピラゾリル、チオフェニル、クロメニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジ アゾリル（benzthiadiazolyl）、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、 およびテトラヒドロキノリニルが挙げられ、チオフェニル、キナゾリニル、キノ リニル、およびテトラヒドロキノリニルがより好ましく、そしてチオフェニル、 イソキノリニル、およびキノリニルが特に好ましい。Ｒ1が置換ヘテロアリール である場合の好ましい化合物には、好適であるとして述べた、１つのヘテロアリ ール基を有する化合物が挙げられ、これは、１つ以上の（好適には１つまたは２ つの）前述のパラグラフに列挙した置換基を有する。Ｒ1が置換ヘテロアリール である場合の好適な置換基は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ア ミジノ、グアニジノ、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、アミ ノ、モノ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、および／またはジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ から独立して選択される、１つ以上の置換基（好適には、１〜３個の置換基）を 含む。 Ｒ1の有用な基には、フェニル、クロロフェニル、ヨードフェニル、ジクロロ フェニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルスルホニルフ ェニル、ジ（トリフルオロメチル）フェニル、メチルフェニル、ｔ−ブチルフェ ニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキ シフェニル、アミノフェニル、メチルアミノフェニル、ｎ−ブチルアミノフェニ ル、アミジノフェニル、グアニジノフェニル、ホルミルイミノアミノフェニル、 アセトイミドイルアミノフェニル、メトキシカルボニルフェニル、エトキシカル ボニルフェニル、カルボキシメトキシフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル 、シクロヘキシル、シクロペンチル、２−プロピルブチル、５−クロロ−２−メ トキシフェニル、２−シアノフェニル、２−（Ｎ−ヒドロキシ）アミノフェニル 、２−（４−ビフェニルメトキシ）フェニル、２−（３−ビフェニルメトキシ） フェニル、ベンジル、３−（６−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソベンゾ ［ｂ］チオフェン）フェニル、２−（フェニルスルホニル）フェニル、２，４− ビス（メチルスルホニル）フェニル、および２−クロロ−４−メチルスルホニル フェニルが挙げられる。さらなる有用な基には、８−キノリニル、５−メチル− ８−キノリニル、４−ベンゾ−２，１，３−チアジアゾリル、５−クロロ−２− チオフェニル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、ピリジル、イ ソキノリニル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。 Ｒ1がＲ13Ｒ14ＮＳＯ2−で置換されているフェニルである場合のＲ1の有用な 基には、２−（Ｎ−メチルフェネチルアミノスルホニル）フェニル、ビス（２− メトキシエチル）アミノスルホニルフェニル、２−Ｎ−メチル−（３，４−ジメ トキシフェニル）エチルアミノスルホニルフェニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシ カルボニルメチル）アミノスルホニルフェニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２− （２−ピリジル）エチル）−アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−プロピル −Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ −エチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ −メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アミノスルホニル）フェニル、２− （Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）アミノスルホニル）フ ェニル、２−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ スルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−シアノエチル）アミノスル ホニル）フェニル、２−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−ベンジ ル−アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−−メチル−Ｎ−（２−（４−ピリ ジル）エチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−（エトキシカルボ ニルメチル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノスルホニル）フェニル、２− （Ｎ，Ｎ−，ビス−（エトキシカルボニルメチル）アミノスルホニル）フェニル 、２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）アミノスルホニル）フェニル、２ −（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−アミノスルホニル）フェニ ル、２−（Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）フ ェニル、２−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−フラニルメチル）アミノ スルホニル）フェニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジ ニル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−べンジル−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ）−エチル）アミノスルホニル）フェニル、２−（Ｎ−メチル −Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−アミノスルホニル）フェニル、２− （Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノスルホニル）フェニル、２− （Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノスルホニ ル）フェニル、２−（２−（４−モルホリニル）−エチルアミノスルホニル）フ ェニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）ア ミノスルホニル）フェニル、Ｎ−エチル−３，４−（メチレンジオキシ）アニリ ノスルホニルフェニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノ）プロピル）アミノスルホニル）フェニル、および２−（４−ピリジルメチル −アミノ−スルホニル）フェニルが挙げられる。 Ｒ1がＲ13Ｒ14ＮＳＯ2−で置換されている場合のＲ1のさらに有用な基には、 ２−モルホリニルスルホニルフェニル、２−（アセチルピペラジニルスルホニル ）フェニル、２−（４−エチルオキシカルボニル）ピペリジニルスルホニル、２ −（４−カルボキシル）ピペリジニルスルホニルフェニル、３−エトキシカルボ ニル−１−ピペリジノスルホニル）フェニル、３−カルボキシピペリジノスルホ ニル）フェニル、２−メトキシカルボニル−１−ピロリジノスルホニル）フェニ ル、２−カルボキシ−１−ピロリジノスルホニル）フェニル、２−（４−メチル スルホニルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−（２−ピリ ミジニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−エチルピペ ラジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−（ピペリジン−１−イル） ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−（エトキシカルボ ニルメチル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−（カルボ キシメチル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル、２−（４−（２−ピ リジル）ピペラジニル−スルホニル）−フェニル、２−（４−フェニルピペラジ ニルスルホニル）フェニル、２−（４−ベンジルピペラジニルスルホニル）フェ ニル、２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルスルホニル）フェニル 、２−（４−メチルピペラジニルスルホニル）フェニル、２−（４−（ピロリジ ン−１−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル、および２−（４− エトキシカルボニル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニルが挙げられる。 部分−Ｚ−Ｒ1を付加させた（ａｌｌｏｗｉｎｇ ｆｏｒ）後、ベンゼン環上 の任意の残存する水素原子を、式ＩのＲ2基、Ｒ3基、およびＲ4基で置換する。 好適な化合物は、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-7 シクロアルキル、Ｃ6-14アリール（特に、Ｃ6-10アリール）、Ｃ6-10ａｒ（ Ｃ1-4）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シア ノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ メチル、アルコキシカルボニルメチル、またはシクロアルキルオキシカルボニル である。 あるいは、Ｒ2およびＲ3は、ベンゼン環上の隣接炭素原子に結合する場合、− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）q−のうちの１つであり、ここで、 ｑは、２〜６であり、それによって縮合環を形成する。Ｒ3と一緒になるＲ2の好 ましい基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−および− ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を含む。Ｒ2およびＲ3が一緒になって縮合環を形 成する場合、Ｒ4は好ましくは水素である。 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の有用な基は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、 トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキジ、エトキシ、カルボキサミド 、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシカ ルボニル、エトキシカルボニル、およびベンジルを含む。Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の 有用な基はまた、Ｒ2およびＲ3が一緒になって形成する−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を含み、そしてＲ4は、水素である。 好ましい化合物は、Ｒ6が水素またはＣ1-6アルキルである式Ｉの化合物であ る。 好ましい化合物は、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ12が独立して、水素、Ｃ1-6アル キル、Ｃ1-6ａｒ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヒドロキシアルキ ルまたはＣ2-7カルボキシアルキルのうちの１つである式Ｉの化合物である。Ｒ7 、Ｒ8、Ｒ11およびＲ12の有用な基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ− ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ ロピル、４−ヒドロキシブチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチル 、および４−カルボキシプロピルを含む。さらなる好ましい化合物は、Ｒ7およ びＲ8が一緒になって−（ＣＨ2）y−を形成する化合物であり、ここでｙは最も 好ましくは２である。好ましい化合物の別の群は、Ｒ8およびＲ11が一緒になっ て−（ＣＨ2）r−を形成する化合物であり、ｒは最も好ましくは２である。 好ましい化合物は、Ｒ9が、水素、あるいは必要に応じて１、２または３、好 ましくは１つのアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、 ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシ カルボニル、カルボアルコキシ、フェニル、シアノ、トリフルオロメチル、アセ チルアミノ、ピリジル、チオフェニル、フリル、ピロリル、またはイミダゾリル によって置換されたＣ1-6アルキルである、式Ｉの化合物である。 Ｒ9の適切な基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル 、フェネチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ シブチル、カルボキシメチルおよびカルボキシエチルを含む。 式ＩのＲ10の好ましい基は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アル キル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヒドロキシアルキルＣ2-10アミノアルキル、Ｃ2- 7 カルボキシアルキル、モノ（Ｃ1-4アルキル）アミノ（Ｃ1-8）アルキル、およ びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ（Ｃ1-8）アルキルを含む。Ｒ10の適切な基は、メ チル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２−ヒドロ キシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノエチ ル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチル、４−カルボキシプロピル、 および２−（ジメチルアミノ）エチルを含む。 式ＩのＲa、ＲbおよびＲcの好ましい基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル 、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、または−ＣＯ2Ｒwであり、ここで、Ｒwは、各々の 場合において、好ましくは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-7シクロアルキルまたはベンジ ルオキシカルボニルのうちの１つである。Ｒa、ＲbおよびＲcの適切な基は、水 素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ 、シアノ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3を 含む。最も好ましい実施態様において、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々水素である。 Ｒa、ＲbおよびＲcでまた好ましいのは、−ＣＯ2Ｒw基であり、ここでＲwは以 下： のうちの１つであり、ここでＲd−Ｒhは、上記に規定される通りである。Ｒa、 ＲbおよびＲcは、−ＣＯ2Ｒwであり、ここでＲwは、これらの部分の１つであり 、得られる化合物は所望の処方物およびバイオアベイラビリティー特性を有する プロドラッグである。Ｒd、ＲeおよびＲgの各々の好ましい基は、水素であり、 Ｒfはメチル、Ｒhの好ましい基はベンジルおよびｔ−ブチルを含む。 式Ｉのｎの好ましい基は、０〜６、より好ましくは０〜４、最も好ましくは０ 、１または２を含む。ｍの好ましい基は、０〜４、より好ましくは０、１または ２を含む。 以下の式（式ＩＩＡおよび式ＩＩＢ）を有する化合物：またはその溶媒和物、水和物、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグは、 セリンプロテアーゼのインヒビターとして例外的な効力を有することが発見され た：ここで Ｒ21は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、メトキシ、トリフルオ ロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはジメチルアミノからなる群から独立 して選択される、１個または２個の置換基によって必要に応じて置換された、フ ェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニルのうちの １つである；そしてＲ21がフェニルである場合、該フェニルは必要に応じてＣ1- 6 アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキ ルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホンアミド、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキル スルホンアミド、Ｎ−モルホリノスルホニル、またはＲ22Ｒ23ＮＳＯ2-によって オルト置換され得、ここでＲ22およびＲ23は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シク ロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ （Ｃ1-4）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1- 6 ）アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6） アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル 、モノおよびジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルからなる群から独立 して選択されるか、またはＲ22およびＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒 になって、Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピ ペラジニルスルホニル（必要に応じてＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル 、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニ ル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、モルホリノもしく はＣ6-10アリールカルボニルで置換されたＮ’）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ −ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニスルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジル スルホニル、Ｎ−インドリルスルホニルからなる群から選択されるヘテロ環式環 を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、必要に応じて１個または２個のヒドロキ シ、Ｃ1-8アルカノイルオキシ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ6-10アリールオキシ、アミ ノ、モノ−およびジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-8アルカノイルアミノ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルキ ル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-4ア ルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒドロキシ （Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノおよびジ（Ｃ1-4 ）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル 、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ6-10アロイル、Ｃ6-10ａ ｒ（Ｃ1-4）アルカノイル、スルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アル コキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホラミド、もしくはホス フィニルで置換され得； Ｒ24は、水素あるいはＣ1-4アルキルであり； Ｙ’は、Ｏ、ＮＲ10のうちの１つであり、ここでＲ10は上記で定義された通り であるか、あるいは共有結合であり；そして ａおよびｂは、０、１、または２であり、好ましくは１であり；そして Ｘ’は、ＯまたはＮＲ29であり；そして Ｒ29は、水素またはＣ1-4アルキルである。 Ｒ21の好ましいおよび適切な基は、Ｒ1に関して上記のものと同じである； Ｙ’は好ましくはＯであり；ａは好ましくは１であり；かつＸ’は好ましくはＯ またはＮＨである。 本発明の範囲内の特定の化合物としては、以下ならびにそれらの薬学的に受容 可能な塩、例えば、その塩酸塩および酢酸塩が挙げられる： 3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシグ アニジン； 3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ グアニジン； 3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニ ジンヒドロクロリド； 3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポ キシグアニジンヒドロクロリド； 3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシグ アニジンヒドロクロリド； 3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシグ アニジンヒドロクロリド： 3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ] プロポキシグアニジンヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノ キシ]プロポキシグアニジンアセテート； 3-[5-ヒドロキシメチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポ キシグアニジン酢酸塩； 1-[[5-メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]メ チル]シクロプロピルメトキシグアニジンヒドロクロリド； 1-[[5-メチル-3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シク ロプロピルメトキシグアニジンアセテート； 1-[[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シクロプ ロピルメトキシグアニジンアセテート； 3-[5-メチル-3-(2-モルホリニルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド： 3-[5-メチル-3-(2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メトキシ-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-エチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プ ロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(フェニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルオキシカルボニル)ピペリジニルスルホニルフェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 2-[5-メチル-3-(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] エトキシグアニジン； 2-ヒドロキシ-3-[5-メチル-3-(2-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[3-(2,4-ビス(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(3-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシフェノキシ]プ ロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[3-((2-クロロ-4-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフ ェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-(6-(2,3-ジヒドロ-1,1-ジオキソベンゾ[b]チオフェン)フェニルスルホニルオ キシ)-5-メチルフェノキシプロポキシ]グアニジントリフルオロアセテート； 3-[5-メチル-3-(2-(4-カルボニル)ピペリジニルスルホニルフェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(3-メチルキノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキ シグアニジンジアセテート； 3-[5-メチル-3-[2-(N-ヒドロキシ)アミノフェニルスルホニルオキシ]フェノキシ ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-[2-アミノフェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシグ アニジンヒドロクロリド； 3-[3-(2-(4-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロポキシグアニジン； 3-[3-(2-(3-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 1-[(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノキシ)メチル]-1,1-シクロプロピルエトキ シグアニジン； 3-[5-メチル-3-ビス(2-メトキシエチル)アミノスルホニルフェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(N-エチル-3,4-(メチレンジオキシ)アニリノスルホニルフェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-N-メチル-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノスルホニル フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-((3-エトキシカルボニル-1-ピペリジノスルホニル)フェニルスル ホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3−((3-カルボキシピペリジノスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド： 3-[5-メチル-3-((2-メトキシカルボニル1-ピロリジノスルホニル)フェニルスル ホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-((2-カルボキシ-1-ピロリジノスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(N-メチル-N-エトキシカルボニルメチル)アミノスルホニルフェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(N-メチル-N-エトキシカルボニルメチル)アミノスルホニルフェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリミジニル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(2-ピリジル)エチル)アミノスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-プロピル-N-(2-(2-ピリジル)エチル)アミノスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(4-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(4-メトキシフェニル)アミノスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(4-メトキシカルボニルフェニル)アミノスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビス-(2-シアノエチル)アミノスルホニル)フェニルスル ホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-ベンジルアミノスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(4-ピリジル)エチル)アミノスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド： 3-[5-メチル-3-(2-(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-(2-ピリジルメチル)アミ ノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジ ヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビス(エトキシカルボニルメチル)アミノスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イルスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビス(カルボキシメチル)アミノスルホニル)フェニルス ルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(4-カルボキシフェニル)アミノスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-カルボキシエチル)-N-ベンジルアミノスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリジル)ピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-フェニルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-ベンジルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジニルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(2-フラニルメチル)アミノスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(メチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノスルホニル )フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリ ド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-ベンジル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロ クロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド ； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミカエチル)アミノスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(2-(4-モルホリニル)エチルアミノスルホニル)フェニルスル ホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-(N,N-ジメチルアミノプロピル)アミノスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(2-(4-ピリジルメチルアミノスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； N-メチル-N-{3-[5-メチル-3-(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ) フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリト； 3-[3-メチル-5-(N-メチル-2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルアミノ)フ ェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]-プロピルアミ ノグアニジンジアセテート； [3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] -プロピルアミノ]グアニジンヒドロクロリド； [3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ ピルアミノ]グアニジンアセテート； [3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]-プロピル アミノ]グアニジンジアセテート； [3-[3-(2-シアノフェニノレスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピルア ミノ]グアニジンアセテート。これらの化合物の構造は、請求の範囲の前頁にて 提供される。 本発明の他の実施態様は、２つの「Ｒ」基が一緒に飽和または不飽和炭化水素 架橋を形成し、従って得られる化合物中にさらなる環式部分を含む、式Ｉの化合 物を含む。他の実施態様は、Ｚ、Ｒ1−Ｒ4、Ｙ、ｍおよびｎが上に規定される通 りであり；そして： Ａ． Ｒ7およびＲ12は一緒になって−（ＣＨ2）o−を形成し、ここでｏは１、 ２または３であり；Ｒ11は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ アルキルまたはカルボキシアルキルであり；Ｒ8は水素であり、そしてＲ6、Ｒa 、ＲbおよびＲcは上に規定される通りである；あるいは Ｂ． Ｒ11は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまた はカルボキシアルキルであり；Ｒ7は水素であり；Ｒ8およびＲ12は一緒になって −（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）p−を形成し、ここでｐは１、２または３で あり；そして Ｒ6、Ｒa、ＲbおよびＲcは上に規定される通りである；あるいは Ｃ． Ｒ6およびＲbは一緒になって−ＣＨ2−（ＣＨ2）r−または＝ＣＨ−Ｎ＝ ＣＨ−ＮＨ−を形成し、ここでｒは１、２または３であり；Ｒaは水素またはヒ ドロキシであり；Ｒcは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオ キシ、アラルコキシ、アルコキシカルバモイルオキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒw −、ここでＲwは上記に定義されたものと同様であり；Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、および Ｒ12はそれぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアル キルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであり、またはＲ7およびＲ8 は一緒になって−（ＣＨ2）y−を形成し、ここでｙは０、１または２である；あ るいは Ｄ． ＲaおよびＲcは一緒になって−ＣＨ2−（ＣＨ2）s−を形成し、ここでｓ は１または２であり；Ｒ6は水素、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア ラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒw−であり、 ここでＲwは上記に定義したものと同様であり；そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ11、および Ｒ12は各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル またはカルボキシアルキルのうちの１つであるか、あるいはＲ7およびＲ8は一緒 になって−（ＣＨ2）y−を形成し、ここでｙは０、１または２である。 従って、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩを有する化合物が予期される： ここで、Ｒ1−Ｒ4、Ｚ、Ｙ、Ｒ6−Ｒ12、Ｒa−Ｒc、ｎ，ｍ，ｏ、ｐ、ｒおよび ｓは、上に規定される通りである。これらの変数の各々に関して適切な基は、式 Ｉに関して上に記載されたものと同じである。これらの式の範囲内の特定の化合 物としては、以下が挙げられる： 本発明は、立体異性体および光学異性体（例えば、エナンチオマーの混合物お よび個々のエナンチオマーならびにジアステレオマー）を含むことが考慮されて いることも理解されるべきであり、このことは選択される本発明の一連の化合物 において構造的非対称性の結果として生じる。 式Ｉの化合物はまた溶媒和され得、特に水和され得る。水和は、化合物または 化合物を含む組成物の製造中に起こり得、あるいはこの水和は化合物の吸湿性に よって時間を経て生じ得る。 式Ｉの範囲内の特定の化合物はプロドラッグとして示される誘導体である。表 記「プロドラッグ」は、公知の直接作用薬剤の誘導体を示し、この誘導体は薬剤 に比べて増強された送達特性および治療効果を有し、そして酵素的あるいは化学 的プロセスによって活性薬剤に変換される：Notari，R.E.、「Theory and Pract ice of Prodrug Kinetics」、Methods in Enzymology、112：309-323(1985)；Bo dor，N.、「Novel Approaches in Prodrug Design」、Drugs of the Future、6( 3)：165-182(1981)；およびBundgaard，H.、「Design of Prodrugs：Bioreversi ble-Derivatives for Varlous Functional Groups and Chemical Entities」、i n Design of Prodrugs(H．Bundgaard編)、Elsevier、New York(1985)を参照のこ と。有用なプロドラッグは、Ra、Rbおよび/またはRcは-CO2Rwである化合物であ り、ここでRwは上記で定義される。米国特許第5,466,811およびSaulnierら、Bio org．Med．Chem．Lett．4：1985-1990(1994)を参照のこと。 本明細書中で単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「アルキル」は 、12炭素までの直鎖および分枝鎖の基の両方を示し、例えば、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル 、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチ ルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルである。 用語「アルケニル」は、炭素鎖の長さがそれに限定されなくても、２〜20炭素 原子の直鎖または分岐鎖の基を意味するよう本明細書中で使用され、以下を含む がこれらに制限されない：エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1 -プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、など。好ましくは、アルケニル鎖は、2 〜10炭素原子の長さであり、より好ましくは２〜８炭素原子の長さであり、最も 好ましくは２〜４炭素原子の長さである。 用語「アルキニル」は、炭素鎖の長さがそれに限定されなくても、２〜20炭素 原子の直鎖または分岐鎖の基を意味するよう本明細書中で使用され、ここで鎖中 の２つの炭素原子間に少なくとも１つの３重結合が存在し、以下を含むがこれら に制限されない：アセチレン、1-プロピレン、2-プロピレン、など。好ましくは アルキニル鎖は、2〜10炭素原子の長さであり、より好ましくは２〜８炭素原子 の長さであり、最も好ましくは２〜４炭素原子の長さである。 アルケニルまたはアルキニル部分が置換基としで存在する本明細書中の全ての 例において、不飽和結合（すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合）は好まし くは窒素、酸素または硫黄部分に直接結合しない。 用語「アルコキシ」は、炭素鎖の長さがそれに限定されなくても、酸素原子に 結合した１〜20炭素原子の直鎖または分岐鎖の基を意味するよう本明細書中で使 用され、以下を含むがこれらに制限されない：メトキシ、エトキシ、n-プロポキ シ、イソプロポキシ、など。好ましくはアルコキシ鎖は、1〜10炭素原子の長さ であり、より好ましくは１〜８炭素原子の長さである。 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「アリール」は 、環状部に６〜12炭素原子を含み、好ましくは環状部に６〜10炭素原子を含む単 環式または二環式芳香族基を表し、例えばフェニル、ナフチルまたはテトラヒド ロナフチルである。 本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は５〜14個の環上原子；環状 アレイに共有される６、10または14π電子を有し；ならびに炭素原子および１、 ２または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含む基を表す（ヘテロアリー ル基の例は：チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアント レニル(thianthrenyl)、フリル、ピラニル、イソペンゾフラニル、ベンズオキサ ゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル(phenoxathiinyl)、2H -ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ リミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル 、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キ ノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル(Cinnoli nyl)、プテリジニル(pteridinyl)、4αH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カル ボニリル、フェナントリジニル(phenanthridinyl)、アクリジニル、パーイミジ ニル(perimidinyl)、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フ ェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニル基である ）。 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「アラルキル」 または「アリールアルキル」は、上述のようにアリール置換基を有するC1-6アル キル基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは2-ナフチルメチル）を表す。 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「シクロアルキ ル」は、３〜９炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。代表的な例は、シク ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル 、シクロオクチルおよびシクロノニルである。 用語「アルコキシ」は、１つの酸素原子に結合した任意の上記アルキル基を表 す。 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「ハロゲン」ま たは「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表し、好ましくは塩素を有 する。 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「モノアルキル アミン」は、１〜６炭素原子を有する１つのアルキル基で置換されたアミノ基を 表す。 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「ジアルキルア ミン」は、それぞれ１〜６炭素原子を有する２つのアルキル基で置換されたアミ ノ基を表す。 本明細書中で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキ シル部分で置換された任意の上記アルキル基を表す。 本明細書中で用いられる用語「カルボキシアルキル」は、１つ以上のカルボン 酸部分で置換された任意の上記アルキル基を表す。 用語「ヘテロ環式」は、飽和あるいは全体的または部分的に不飽和の３〜７員 単環式、もしくは７〜10員二環式環系を意味するように本明細書中で使用され、 これは炭素原子およびO、NおよびSからなる群から独立に選択される１〜４つの ヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化され得、 窒素は任意で４級化され得、そして任意の上記定義のヘテロ環式環がベンセン環 に縮合する任意の二環式基を含み、そしてここで得られる化合物が安定な場合、 ヘテロ環式環は炭素または窒素原子上で置換され得る。１個の酸素または硫黄、 １〜３個の窒素原子、あるいは１または２個の窒素原子と結合した１個の酸素ま たは硫黄を含む環が、特に有用である。このようなヘテロ環式基の例として、以 下が挙げられる：ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキ ソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼビニル、アゼピニル、ピ ロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダ ゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ ニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イ ソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾ リル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキ ノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾイル（thiadiazoyl）、ベンゾピラ ニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、 テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモ ルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリル 。モルホリノは、モルホリニルと同じである。 用語「ヘテロ原子」は、酸素原子(「O」)、硫黄原子(「S」)または窒素原子( 「N」)を意味するように本明細書中で使用される。ヘテロ原子が窒素の場合、NRy Rz部分を形成し得、ここでRyおよびRzは、相互に独立にして、水素またはC1〜C8 アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素と共に、飽和または不飽 和の５、６または７員環を形成することが理解される。 本発明の別の局面は、式Ｉのアミノグアニジン化合物を調製するプロセスであ り、以下の式のアミノグアニジン： （ここで、R6、Ra、RbおよびRcは上記のように定義される）を以下の式のカルボ ニル含有化合物： （ここで、R1〜R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R11およびR12は上記のように定義され る）と反応し、アミジノヒドラゾンを形成し、その後、アミジノヒドラゾンのヒ ドラゾン炭素から窒素への二重結合を選択的に還元する工程を包含する。 アミノグアニジンは、典型的には塩として、好ましくは硝酸塩として提供され る。この最初の工程は、周囲温度で、溶媒としてアルコールを用いて進行する。 酸(例えば、ジオキサン中の４ＮHCl)が、反応混合物に添加される。この反応は 、より完全に本明細書中に記載される。 本発明の別の局面は、式Ｉのヒドロキシグアニジン化合物を調製するプロセス であり、以下の式のアルコキシアミン化合物： （ここで、R1〜R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R11およびR12は上記のように定義され る）をグアニジニル化試薬と反応する工程を包含する。好ましいグアニジニル化 試薬には、以下のものが挙げられる：アミノイミノスルホン酸、任意で置換され た1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン、またはN,N'-ビス(tert-ブトキシカルボ ニル)S-メチルイソチオウレア。 本発明はまた、式Iのプロテアーゼ阻害化合物を生成するために有用なアルコ キシアミン中間体に関する。これらの中間体は、以下の式IXによって表される： ここで、R1〜R4、Z、Y、n、m、R7、R8、R11およびR12は、式Iについての上記の よう に定義される。 スキームIa、Ib、およびIcは、R1-ZがR1-C(RyRz)2O-またはR1-SO2O-である本 発明の化合物を生成する合成工程の概要を示している。スキームIaは、実施例１ 〜８、10〜18、21〜22、28〜33、および82〜86の化合物の調製を例示するが、限 定するものではない。 フェノール１（ここで、Ｐa＝Ｈ）は、適切な塩化スルホニルで処理すること により、モノスルホネート２に変換される。好ましい条件は、エーテルなどの有 機溶媒およびNaHCO3で飽和された水相で構成される二相系でフェノール１を塩化 スルホニルで処理することを含む。あるいは、この反応は、まず、極性有機溶媒 （例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で１当量の 強塩基（最も好ましくはNaH）で１を脱プロトン化し、次いで、この脱プロトン 化されたフェノールを塩化スルホニルで処理することにより達成され得る。さら に別に、典型的な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中において、フェノール １は、アミン塩基（例えば、4-メチルモルホリン）の存在下で、塩化スルホニル で処理することにより、２に変換され得る。 フェノール１は、当該分野で公知の種々の保護基（例えば、エステルおよびベ ンジルエーテル（Greene，T.W.およびWuts，P.G.M.、Protective Groups in Org anic Synthesis、第２版、John Wiley and Sons，Inc．New York(1991)））でモ ノ保護化（monoprotect）され得る（Ｐaが保護基である）。ヒドロキシ基の脱保 護は、当該分野で周知の反応条件を用いてルーティン的に達成される。例えば、 ベンジルエーテルの脱保護は、エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶 媒中にて、炭素担持パラジウムを触媒として用いる接触水素化により達成され得 る。アセテートの脱保護は、塩基加水分解、最も好ましくは、水性テトラヒドロ フラン中で水酸化ナトリウムを用いることにより達成される。 フェノール２は、Mitsunobuカップリング手順（Mitsunobu，O.、Synthesis 1( 1981)）を用いて３（Ｌ＝OHのために）にカップリングされる（ここで、３のＰb は、適切なアルコール保護基であり得る）。あるいは、好適なジオール（Ｐb＝ Ｈ）は、Mitsunobu反応で使用され得る。好ましいカップリング条件は、テトラ ヒドロフランまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で、トリアルキルホス フィンまたはトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたは トリ-n-ブチルホスフィン）、およびアゾジカルボニル試薬（例えば、ジエチル アゾジカルボキシレートまたは1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン）を用い ることを含む。典型的なＰb（Ｐbがアルコール保護基である場合）は当該分野で 周知であり、例えば、エステルおよびベンジルエーテルである（Greene， T.W.およびWuts，P.G.M.、上記）。あるいは、Ｌがハライドまたはスルホネート のような反応性脱離基である場合、フェノール２は、N,N-ジメチルホルムアミド のような溶媒中にて、水素化ナトリウムのような塩基で処理され得、次いで、３ で処理され得る。Ｐbの除去は、当該分野で周知の反応条件を用いてルーティン 的に達成される。例えば、ベンジルエーテルの脱保護は、エタノールまたはテト ラヒドロフランのような溶媒中にて、炭素担持パラジウムを触媒として用いる接 触水素化により達成され得る。アセテートの脱保護は、塩基加水分解、最も好ま しくは、水性テトラヒドロフラン中で水酸化ナトリウムを用いることにより達成 され得る。 あるいはさらに、アルコール４は、適切なアルデヒドまたはケトン７（上記の ２から得られる）の、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはリ チウム）での還元により得られ得る（Wallbridge，J．Prog．Inorg.Chem 11:99- 231(1970)）。 アルコール４は、N-ヒドロキシ環状イミド誘導体（例えば、N-ヒドロキシフタ ルイミド）でのMitsunobu反応を用いて、９に変換される。フタルイミド保護基 の確認は、当該分野で周知の標準条件（例えば、適切なアルコール（例えば、エ タノールまたは2-プロパノール）／水の混合物中の水素化ホウ素ナトリウム、次 に酸性化）を用いて達成される（Greene，T.W.およびWuts，P.G.M.、上記）。あ るいは、保護基の除去は、ヒドラジンまたはメチルアミンを用いて達成され得る 。 得られたアルコキシアミンの10へのグアニジニル化は、アミノイミノスルホン 酸（Miller，A.E.およびBischoff，J.J．Synthesis 777(1986)）、または塩酸1H -ピラゾール-1-カルボキサミジン（Bernatowicz，M.S.ら、J．Org．Chem 57(8): 2497(1992)）のような標準試薬を用いて、あるいは、N,N'-ビス(tert-ブトキシ カルボニル)-S-メチルイソチオウレア（Bergeron，R.J.およびMcManis，J.S．J ．Org．Chem 52:1700(1987)）またはN-Ra，N-Rb，N'-Rc-1H-ピラゾール-1-カル ボキサミジン（ここでＲa、ＲbおよびＲcは式Iについての上記のように定義され る。）のような置換グアニジル化試薬で達成される。有用な1H-ピラゾール-1-カ ルボキサミジンには、N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1- カルボキサミジンおよびN,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-1H-ピラゾー ル-1-カルボキサミジンが挙げられる（これら全ては、Bernatowicz，M.S.ら、Te trahedron Letters 34:3389(1993)により調製され得る）。 アルコール４の対応するアルデヒドまたはケトン７への変換は、アルコールの 酸化の決まりきった方法を用いて達成され得る。例えば、スワン酸化（Mancuso ，A.J.ら、Journal of Organic Chemistry 3329(1976)）、塩化クロム酸ピリジ ニウム（Corey，E.J.およびSuggs，J.W．Tetrahedron Letters 2647(1975)）、 ニクロム酸ピリジニウム（Corey，E.J.およびSchmidt，G．Tetrahedron Letters 399(1979)）、または三酸化硫黄ピリジン複合体/ジメチルスルホキシド（Tetra hedron Letters 28:1603(1987)）。（Carey，F.A.、Sundberg，R.J．Advanced O rganic Chemistry、Part B:Reactions and Syntyhesis、第３版、Plenum Press 、New York(1990)を参照のこと）。 さらにあるいは、２は、Ｌ＝ＯＨであるかまたはハライド、スルホン酸アルキ ル、もしくはスルホン酸アリールのような反応性脱離基である５に直接結合され 得る。Ｌ＝ＯＨの場合、Mitsunobu結合手順が用いられ得る。Ｌがハライドまた はスルホネートのような反応性脱離基である場合、フェノール２は、溶媒（例え ば、N,N-ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理 され得、次いで５で処理され得る。 あるいは、フェノール２は、Ｌ＝ＯＨでありそしてPcが当該分野で周知のアル デヒドまたはケトン保護基（Greene，T.W.およびWuts，P.G.M.、上記）（例えば 、ジメチルケタールもしくはアセタール、1,3-ジオキソラン基、または1,3-ジオ キサン基）である６を用いたMitsunobu反応によって、７に変換され得る。ある いは、６のＬがハライドまたはスルホネートのような反応性脱離基である場合、 フエノール２は溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、 水素化ナトリウム）で処理され得、次いで６で処理され得る。次に、Pcは取り除 かれ、当該分野で周知の標準条件（例えば、アセトン中p-トルエンスルホン酸） を用いて７を生じ得る（Greene，T.W.およびWuts，P.G.M.、上記）。 次いで、化合物７は、標準条件（例えば、アミノグアニジン（例えば、アミノ グアニジンまたは2-ヒドラジノイミダゾリン））での処理を用いて、任意で酸（ 例えば、硝酸、塩化水素、または臭化水素）存在下、適切な溶媒（例えば、エ タノールまたはメタノール。さらに、この溶媒はジクロロメタンまたはテトラヒ ドロフランのような他の溶媒を含み得る。）中、アミジノヒドラゾン８に変換さ れる。８から11への変換は、当該分野で周知の還元条件（例えば、還流温度まで の様々な温度で、テトラヒドロフランまたはメタノールのような適切な溶媒中の 水素化ホウ素ナトリウム）下、達成される。代替的な方法として、炭素担持パラ ジウム触媒による接触水素化が用いられ得る。 Ｒa、Ｒbおよび/またはＲcが保護基（例えば、t-ブチルオキシカルボニル（Bo c））である場合、これらの保護基は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンも しくは水）中、酸（通常は、トリフルオロ酢酸）による処理によって、または適 切な溶媒（1,4-ジオキサン）に溶解したHClガスによって、任意に取り除かれ得 る。 スキームIaの変形（スキームIb）は、実施例19〜20、23〜26、および80の合 成における、単一保護されたフェノール類の使用を包含する。フェノール１は、 エステルおよびベンジルエーテルのような当該分野で公知の様々な保護基を用い て、単一保護されている（Paは保護基）（Greene，T.W.およびWuts，P.G.M.、上 記）。単一保護されたフェノール１はスキームIaに記載されたように３に結合さ れる。スキームIaに記載されたような脱保護およびN-ヒドロキシイミド誘導体（ 例えば、N-ヒドロキシフタルイミド）との別のMitsunobu結合は、アルコキシフ タルイミド16を生成する。スキームIaに記載したようなフタルイミド基の除去は 、アルコキシアミンを生成する。アルコキシアミンは、続いて、標準的なグアニ ジニル化試薬（例えば、アミノイミノスルホン酸（Miller，A.E.およびBischoff ，J.J.、上記）もしくは塩酸1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン（Bernatowicz ，M.S.ら、上記））を用いて、または置換グアニジル化試薬（例えば、N,N'-ビ ス(tert-ブトキシカルボニル)-S-メチルイソチオウレア（Bergeron，R.J.および McManis，J.S.、上記）もしくはN-Ra,N-Rb,N'-Rc-1H-ピラゾール-1-カルボキサ ミジン（例えば、N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-カル ボキサミジンおよびN,N'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-カ ルボキサミジン（これら全ては(Bernatowicz，M.S.ら、上記)により調製され得 、ここでRa、RbおよびRcは上記で定義される）））で、任意に保護されたアルコ キシグアニジンに変換される。フェノール保護基（Ｐa）は、取り除かれ、１７ を生成し、そして得られたフェノール基は、塩化スルホニルと反応され得る。任 意で、保護アルコキシグアニジンは、アルコールR6OHでのMitsunobu結合を用い て、グアニジンの未保護窒素をアルキル化され得る（例えば、メタノールはN-メ チルアルコキシグアニジン誘導体を生成する）。最終的に、グアニジン保護基（ Ra、Rb、およびRc）はスキームIaに概説された通りに取り除かれ得る。 スキームIcは、実施例34〜79で記載した1,2-ベンゼンジスルホ誘導体の合成の 概略を示している。特に、実施例34〜68は、第三級アミンのような塩基の存在下 、 無水1,2-ベンゼンジスルホン酸18（Koeberg-Telderら、J．Chem．Soc．Perkin I I 98(1973)）と、第二級アミン（R13R14NH、ここでR13およびR14は上記で定義し たとおりであるが、ただしこれらは両方とも水素以外である。）との反応によっ て合成された。得られたモノスルホン酸塩は、インサイチュで１当量の塩化オキ サリルとの反応により塩化スルホニルに変換される。得られた塩化スルホニルは 、インサイチュでフェノール17と反応される。任意のグアニジン保護基（Ra、Rb 、およびRc）が、スキームIaの概説された通りに取り除かれ、19を生成し得る。 あるいは、実施例68〜79は、無水ベンゼンスルホン酸18とO-フタルイミド16（ Ｐa＝Ｈ）との反応によって、合成された。得られたモノスルホン酸塩は、イン サイチュで１当量の塩化オキサリルを用いて、塩化スルホニルに変換される。得 られた塩化スルホニルは、アミン（特に第一級アミンおよびジアミン）と反応さ れ、スルホンアミドを生成する。O-アミンは次に脱保護され、スキームIaで概説 した手段により、グアニジニル化される。最終的に、任意のグアニジン保護基（ Ra、Rb、およびRc）が、スキームIaに概説したように取り除かれ、19を生成し得 る。 スキームIIaおよびIIbは、第一級および第二級スルホンアミドフェノキシ誘導 体およびカルボキサミド誘導体の合成の概略を示し、ここでR1-Z-は、R1-SO2NR1 0 -またはR1-CONR10-である。 スキームIIaは、中間体1,3-アミノフェノールの合成の概略を示し、この中間 体はさらにスルホンアミドフェノキシ誘導体（ここで、R1-ZはR1-SO2NR10-であ り、かつR10は好ましくは実施例81で例示したアルキル基である。）に変換され るか、 またはカルボキサミドフェノキシ誘導体（ここで、R1-ZはR1-CONR10-である。） に変換される。フェノール１は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、2-ブ ロモ-2-メチルプロパンアミドと反応され、アリールオキシアミド20を生成する 。アリールオキシアミド20は、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリ ミジノンのような高沸点溶媒下、高温（例えば、100℃で３時間）で、水素化ナ トリウムで処理され、そしてSmiles転位されて、アニリド21を得る（Cottsおよ びSouthcott、J．Chem．Soc．PT 1 767(1990)）。アニリド21は、強塩基および 高温（例えば、還流温度で、10Ｎ水酸化ナトリウム）を用いて、長時間（例えば ２日間）、対応するアニリン22を生成するために加水分解される。アニリン22は 、第三級アミンのような適切な塩基の存在下、塩化スルホニルとの反応によって 、スルホンアミド23に変換される。スルホンアミド23は、塩基（例えば、炭酸セ シウム）およびR10L（ここでLは、ハライドまたはスルホネートのような反応性 脱離基である。）と反応される。あるいは、アニリン22は、第三級アミンのよう な適切な塩基の存在下、塩化アシル（R1COCl）との反応によって、カルボキサミ ドに変換される。さらにあるいは、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは Castro試薬（BOP）（Castro Bら、Tetrahedron Lelt．1219(1975)）のような任 意の公知のペプチド結合試薬による、アニリン22とカルボン酸（R1COOH）との反 応により、カルボキサミドは生成され得る。次いで、フェノール保護基（Pa）は 除去され、そして得られたフェノール24は、スキームIaに記載された３と結合さ れる。アルコール保護基（Pb）の除去後、アルコールは、スキームIaに記載され たN-ヒドロキシフタルイミドのようなN-ヒドロキシイミドに結合される。スキー ムIaに記載されたようなフタルイミド基の除去により、アルコキシアミンが生成 する。アルコキシアミンは、続いて、スキームIaに概説した標準的なグアニジニ ル化試薬を用いて、任意に保護されたアルコキジグアニジンに変換される。最終 的に、グアニジン保護基Ra、Rb、およびRcは、スキームIaに概説されたように、 必要に応じて除去され、目的物27を生成し得る。 スルホンアミド（特に非アルキル化スルホンアミド（ここでR10＝Ｈ））を合 成する代替法は、スキームIIbに示される。ニトロフェノール28は、標準的手法 で３に結合される。好ましくは、この反応は、Mitsunobu反応（ここでＬはＯＨ である）によって行われる。あるいは、ニトロフェノールは、N,N-ジメチルホル ムアミドまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、NaHのような塩基で 処理され、続いて、３（ここで、ＬはCl、Br、Iまたはスルホネートのような反 応性基である。）が添加される。Pb基除去後、アルコール29は、スキームIaに記 載した、N-ヒドロキシフタルイミドのようなN-ヒドロキシイミドとのMitsunobu 結合に供される。30のニトロ基は、例えば、エタノールまたはテトラヒドロフラ ンのような適切な溶媒中、炭素担持パラジウムを用いた接触還元によって、その 後還元される。得られた生成物を適切な塩化スルホニル（R1SO2Cl）で処理し、 スルホンアミド31を得る。この時点で、スルホンアミド基は、スキームIIaに記 載されたように任意でアルキル化され得る。あるいは、ニトロ還元から得られた 生成物を適切な塩化アシル（R1COCl）で処理し、対応するカルボキサミド31を得 る。さらにあるいは、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミトまたはCastro試薬（ BOP）のような任意の公知のペプチド結合試薬による、ニトロ還元から得られた 生成物とカルボン酸（R1COOH）との反応により、カルボキサミド31は生成され得 る。O-アミン保護基の除去およびO-アミンのグアニジニル化は、スキームIaに記 載した方法により達成され得る。最終的に、O-グアニジン保護基（Ra、Rb、およ びRc）は、スキームIaに概説したように取り除かれ、目的物32を生成し得る。 R1-ZがR1-CH(RyRz)NR10-である本発明の化合物は、スキームIIcに概説された 工程によって合成され得る。アニリン22は、適切なカルボニル成分（R1CORy）で の 還元的アミノ化により、33（ここでRx＝Ｈ）に変換され得る。好ましい還元剤は 、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムである。あるいは、ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアン化ナトリウム（sodium cyanohydride）が用いられ得る。さらにあるいは、還元的アミノ化が、触媒量 のp-トルエンスルホン酸のような酸を用いて、アミンとカルボニル成分との間の イミン（Schiff塩基）の形成、続いて、水素化ホウ素ナトリウムでの還元によっ て行われ得る。さらにあるいは、イミンは、エタノールのような標準的な溶媒中 、炭素担持パラジウムのような触媒を用いた接触水素化を用いて、還元され得る 。還元的アミノ化の代わりに、アニリン22は、R1(RyRx)（ここで、Ｌはハライド またはスルホネートのような反応性脱離基である。）と反応され得る。残りの33 から37への変換（Pa除去、３への結合、Pb除去およびN-ヒドロキシイミドへの結 合、O-アミンの脱保護、グアニジル化およびグアニジン基の任意の脱保護を含む 。）は、スキームIIaにおいて23から27への変換について詳述した変換工程と同 様である。 さらに、YがNR10でありそしてR1-ZがR1-SO2NR10-またはR1-CONR10である本発 明の化合物は、スキームIIIによって調製され得る。ニトロアニリン38は、第三 級アミンのような弱塩基の存在下、適切な塩化スルホニルR1SO2Clで処理するこ とによって、スルホンアミドに変換される。得られたスルホンアミドまたはカル ボキサミド窒素は、スキームIIaに記載の適切なアルキル化剤R10Lでアルキル化 され、中間体39を生成し得る。あるいは、38は適切な塩化アシル（R1COCl）で処 理され、対応するカルボキサミド39を生成する。さらにあるいは、カルボキサミ ド39は、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはCastro試薬（BOP）のよう な任意の公知のペプチド結合試薬による、38とカルボン酸（R1COOH）との反応に より生成され得る。スキームIIbに記載したニトロ基の還元後、得られたアニリ ンは、好ましくは還元的アミノ化条件下、アルデヒド40と結合され、41を生成す る。好ましい還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム である。あるいは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアン 化ナトリウムが用いられ得る。さらにあるいは、還元的アミノ化が、触媒量のp- トルエンスルホン酸のような酸を用いて、アミンとカルボニル成分との間のイミ ン（Schiff塩基）の形成、続いて、水素化ホウ素ナトリウムでの還元によって行 われ得る。さらにあるいは、イミンは、エタノールのような標準的な溶媒中、炭 素担持パラジウムのような触媒を用いた接触水素化によって、還元され得る。最 終的に、41のO-グアニジン保護基（Ra、Rb、およびRc）は、スキームIaに概説し たように取り除かれ、42を生成し得る。 O-フタルアミド含有中間体９、16、26、31、および36を生成する代替スキーム として、それぞれのフェノール２、１、24、28、および34は、塩基性条件下、脱 離基Ｌを含有する試薬43と反応され得る。このスキームはR12が水素である化合 物の生成に限定される。試薬43は、塩基性条件下、２個の脱離基（ＬおよびＬ’ ）を有する化合物とN-ヒドロキシフタルイミドとの反応により生成される（Khad ilkarおよびSamant、Indian J．Chem.Sec．B 1137(1993)）。 RaおよびRcが共に環式基（例えばイミダゾリン）を形成している化合物は、上 記のスキーム中で、アミノグアニジンの代わりにイミダゾリンを用いることによ って合成され得る。 R7およびR12またはR8およびR12が共にメチレン架橋を形成する化合物は、炭素 環式環に直接的または間接的に結合した反応性基Ｌを有する環式ケトンを置換す ることによって合成され得る。適切な試薬の例としては、2-ヒドロキシシクロペ ンタノン、3-ヒドロキシシクロペンタノン、2-ヒドロキシシクロヘキサノンおよ び 3-ヒドロキシシクロヘキサノンが挙げられる。 R6およびRbが、それらが結合する窒素と一緒になって環式構造を形成する化合 物VIは、上記のスキーム中のアミノグアニジンをヘテロ環式アミン12（下記）に 置換することによって調製される。 R9およびRbが、それらが結合する窒素原子と一緒になってイミダゾリン部分を 形成する化合物Vは、上記のスキーム中のアミノグアニジンを2-ヒドラジノイミ ダゾリン13（上記）に置換することによって調製される。 医療用として、薬学的に受容可能な酸付加塩（アニオンが有機カチオンの毒性 または薬理学的活性に有意に影響を与えない塩）が好ましい。酸付加塩は式Iの 有機塩基と有機酸もしくは無機酸との反応（好ましくは溶液中での接触による） 、または当業者が入手しうる文献に詳述された任意の標準的手法、のいずれかに よって得られる。有用な有機酸の例は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン 酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、シクラミン酸、ピバル酸などのカルボ ン酸であり；有用な無機酸は、HCl、HBr、HIのようなハロゲン化水素酸；硫酸； リン酸などである。酸付加塩の形成に好ましい酸としては、HClおよび酢酸が挙 げられる。 本発明の化合物は、新規のクラスのメタロ、酸、チオールおよびセリンプロテ アーゼの強力なインヒビターを表す。本発明の範囲の化合物によって阻害される セリンプロテアーゼの例には、以下のものが含まれる：白血球好中球エラスター ゼ、肺気腫の病原体に関係しているタンパク質分解酵素；キモトリプシンおよび トリプシン、消化酵素；膵臓エラスターゼ、およびカテプシンＧ、また白血球に 結合したキモトリプシン様プロテアーゼ；トロンビンおよび第Ｘａ因子、血液凝 固経路中のタンパク質分解酵素。サーモリシン、メタロプロテアーゼ、およびペ プシン、酸プロテアーゼの阻害もまた、本発明の化合物の意図された用途である 。 本発明の化合物は、好ましくは、トリプシン様プロテアーゼを阻害するために使 用される。 キモトリプシンおよびトリプシンを阻害する本化合物の最終用途適用は、膵炎 の処置にある。これらの最終用途適用のための、本発明の化合物の酵素阻害特性 の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的生化学技術 により、容易に確認される。もちろん、これらの特定的最終用途適用の実用量の 範囲は、担当診断医によって決定される、処置を受けるべき患者または動物の病 態の性質および重症度に依存する。有効治療効果に対する有用量の範囲が、約0. 01〜10mg/kg/日であることが期待される。 第Ｘａ因子またはトロンビンを阻害する能力によって区別される本発明の化合 物は、多数の治療目的に用いられ得る。第Ｘａ因子またはトロンビンインヒビタ ーとして、本発明の化合物はトロンビン生成を阻害する。それ故、これらの化合 物は、トロンビン生成または作用のいずれかを含む異常な静脈または動脈血栓症 によって特徴付けられる状態の処置または予防に有用である。これらの状態は深 静脈の血栓症；敗血症性ショック、ウイルス感染およびガンの間に起こる汎発性 血管内凝固障害；心筋梗塞；発作；冠状動脈バイバス；眼における線維素形成； 股関節置換；および血栓崩壊治療または経皮的経管的冠動脈形成（PCTA）によっ て生じる血栓形成を含むが、これらに限定されない。 他の使用は、カテーテル、血液透析機、血液回収注射器および管、血液ライン およびステントのような、血液回収、血液循環、および血液貯蔵で使用される装 置の製造において使用される物質に埋め込まれるがまたは物理的に連結されるか のいずれかである抗凝固剤としての、上記のトロンビンインヒビターの使用を包 含する。本発明の化合物は、体外血液循環の抗凝固剤としても使用され得る。 金属ステントが、血栓形成性以外の再狭窄を減少することが示されている。ス テントの血栓形成性を減少させるための方法は、ステント表面に、トロンビン阻 害剤をコーティング、埋込、吸着または共有結合させることである。本発明の化 合物はこの目的で用いられ得る。本発明の化合物は、可溶性および/または生分 解性ポリマーに付着されまたは埋め込まれ、その時およびその後ステント物質に コーティングされ得る。このようなポリマーは以下を包含し得る：ポリビニルピ ロリドン、ポリヒドロキシ-プロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロ キシエチル-アスパルトアミド-フェノール、またはパルミトイル残基で置換され たポリエチレンオキシド-ポリリジン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸 およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ 酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノ アクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー。ヨー ロッパ出願第761 251号、ヨーロッパ出願第604,022号、カナダ特許第2,164,684 号およびPCT公開出願第WO 96/11668号、第WO 96/32143号および第WO 96/38136号 を参照のこと。 平滑筋細胞、内皮細胞および好中球のようなほとんどの細胞型の第Ｘａ因子お よびトロンビン両方の効果によって、本発明の化合物は、成人呼吸促進症候群； 炎症性応答；創傷治癒；再灌流損傷；アテローム硬化；ならびにバルーン式血管 形成、アテレクトミー、および動脈ステント配置のような損傷に伴う再狭窄の処 置または予防でのさらなる用途を見出している。本発明の化合物は、新形成およ び転移なたびにアルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患の 治療に有用であり得る。 トロンビンまたは第Ｘａ因子インヒビターとして用いた場合、本発明の化合物 は、約0.1〜約500mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kg体重の用量範囲内の有効量で 、単回もしくは２〜４分割一日用量のレジメンで投与され得る。 トロンビンのインヒビターとして用いられた場合、本発明の化合物は、組織プ ラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼのよ うな血栓溶解剤と組み合わせて用いられ得る。さらに、本発明の化合物は、フィ ブリノーゲンアンタゴニストおよびトロンボキサンレセプターアンタゴニストの ような、しかしこれらに限定されない他の抗血栓薬または抗凝血薬と組み合わせ て用いられ得る。 ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多形核白血球によって放出され、従っ て、多数の病態の原因となっている。本発明の化合物は、通風、慢性関節リウマ チおよび他の炎症性疾患の治療、ならびに気腫の治療に有用な抗炎症効果を有す ることが期待される。本発明の化合物の白血球エラスターゼ阻害特性は、以下に 記載の方法によって決定される。カテプシンＧはまた、関節炎、通風および気腫 、ならびにさらに、肺への感染によって引き起こされる糸球体腎炎および肺イン フェステーションの病態に関係している。これらの最終用途適用において、式I の化合物の酵素阻害特性は、当該分野で周知の標準生化学的技術によって、容易 に確認される。 本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害特性は、以下の方法によって決定 される。部分的に精製されたヒトカテプシンＧの調製は、Baughら、Biochemist ry 15:836(1979)の手順によって得られる。白血球顆粒は、白血球エラスターゼ およびカテプシンＧ（キモトリプシン様活性）の調製の主な供給源である。白血 球を溶解し、顆粒を単離する。白血球顆粒を0.20Ｍ酢酸ナトリウム（pH4.0）で 抽出し、抽出物を４℃で一晩、0.05ＭNaCl含有0.05ＭTris緩衝液（pH8.0）で透 析する。タンパク質画分が透析中沈殿し、これを遠心分離で単離する。この画分 は、ほとんどの白血球顆粒のキモトリプシン様活性を含有する。それぞれの酵素 に特異的な基質、すなわち、N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-ニトロアニリドおよびSu c-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリドを調製する。後者は白血球エラスターゼに よって加水分解されない。酵素調製物を、0.50ＭNaCl、10％ジメチルスルホキシ ドおよび0.0020Ｍ Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリド（基質として）を含 有する0.10MHepes緩衝液（pH7.5）2.00mLでアッセイする。p-ニトロアニリド基 質の加水分解を405nm、25℃でモニターする。 本発明の化合物の抗中球エラスターゼ阻害剤としてのおよびカテプシンＧイン ヒビターとしての適用の有用な用量範囲は、担当診断医によって決定される病態 の性質および重症度に依存し、0.01〜10mg/kg体重／日の範囲で、上述の病態に 有用である。 ウロキナーゼまたはプラスミノーゲンアクチベーターを阻害する本発明の化合 物は、過細胞増殖の病態の処置に潜在的に有用である。従って、本発明の化合物 はまた、良性前立腺肥大および前立腺癌の処置、乾癬の処置、ならびに堕胎薬と して有用であり得る。これらの最終用途適用について、本発明の化合物の酵素阻 害特性の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的な生 化学的技術によって容易に確認される。この適用の実用量の範囲は、担当診断医 によって決定される処置を受ける患者または動物の病態の性質および重症度に依 存する。有効治療効果のため、一般的用量は約0.01〜10mg/kg/日であると予想さ れる。 本発明の化合物のさらなる用途は、市販の試薬酵素の活性部位濃度の分析を包 含する。例えば、キモトリプシンは、膵液および便中のキモトリプシン活性の臨 床定量に使用する標準試薬として供給される。この様なアッセイは、消化管およ び膵臓の疾患の診断である。膵臓エラスターゼはまた、血漿中のα1-アンチトリ プシンの定量の試薬として市販で供給される。血漿α1-アンチトリプシンは、い くつかの炎症性疾患の経過の間、濃度が増加し、α1-アンチトリプシン欠乏は、 肺疾患の発生率の増加と関連がある。本発明の化合物は、試薬として供給される 市販のエラスターゼの滴定による（titrametric）標準化によるこれらのアッセ イの精度および再現性を向上させるために使用され得る。米国特許第4,499,082 号を参照のこと。 特定のタンパク質の精製の間の、特定のタンパク質抽出物のプロテアーゼ活性 は、タンパク質単離手順の結果を複雑にし得および損ない得る、繰り返し発生す る問題である。この抽出物に存在する特定のプロテアーゼは、本発明の化合物の 精製工程の間に阻害され得、様々なタンパク質分解酵素にしっかりと結合する。 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を体験し得る任意の動 物に投与され得る。この動物の内第一には、ヒトが挙げられるが、本発明はその ように限定されないことを意図される。 本発明の薬学的組成物は、これらの意図する目的が達成される任意の方法で投 与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈、筋肉、腹腔内、経皮、口腔 、または眼の経路によってなされ得る。あるいは、または同時に、投与は経口経 路によってなされ得る。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態、お よび体重、もしあれば、同時処置の種類、処置の頻度、および所望の効果の性質 に依存する。 薬理学的に活性な化合物に加えて、新規の薬学的な調製物は、活性化合物の薬 学的に用いられ得る調製物への加工を容易にする賦形剤および補助剤を含有する 、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。 本発明の薬学的調製物は、それ自体が公知の様式で（例えば、従来の混合、造 粒、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥プロセスによって）、製造される。従っ て、経口用途の薬学的調製物は、活性化合物と固体賦形剤を併用することによっ て得られ得、所望であるかまたは必要であれば、適切な補助剤の添加後、得られ た混合物を任意で粉砕し、顆粒の混合物を加工することによって、錠剤または糖 衣錠の核が得られる。 適切な賦形剤は、特に、糖類（例えば、乳糖またはショ糖、マンニトールまた はソルビトール）のような充填剤、セルロース調製物および/またはリン酸カル シウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）ならびに結 合剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモ デンプンを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキジメチルセルロースナトリウ ム、および/またはポリビニルピロリドンなど）である。所望であれば、崩壊剤 （例えば、上述のデンプン類、およびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリ ビニルピロリドン、カンテン、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アル ギン酸ナトリウム））が加えられ得る。補助剤は、とりわけ、流動性調整剤およ び滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もし，くはその塩（例えば、 ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）および/またはポ リエチレングリコール）である。糖衣錠の核は、所望であれば、胃液に耐性であ る適切なコーティングにより提供される。この目的で、濃糖溶液が用いられ得、 これは任意で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング リコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒ま たは溶媒混合物を含有し得る。胃酸に耐性のコーティングを精製するために、適 切なセルロース調製物（例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒ ドロキシプロピルメチル-セルロース）の溶液が用いられる。染料または顔料が 、例えば、識別のためまたは活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、錠剤 または糖衣錠コーティングに添加され得る。 経口的に用いられ得る他の薬学的調製物には、ゼラチン製のプッシュフィット カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビ トール）製の軟らかい、シールされたカプセルが挙げられる。プッシュフィット カプセルは、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、および/またはタ ルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ならびに任意で安定剤 と混合され得る顆粒の形態で活性化合物を含有し得る。ソフトカプセルでは、活 性化合物は、適切な液体中（例えば、脂肪油または流動パラフィン）に、好まし くは溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。 非経口投与に適切な処方物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液（例えば、水 溶性塩、アルカリ溶液およびシクロデキストリン包接錯体）を包含する。特に好 ましい塩は、塩酸塩および酢酸塩である。１つまたはそれ以上の修飾または非修 飾シクロデキストリンが、本発明の化合物の水溶性を安定化および増加させるた めに、用いられ得る。この目的に有用なシクロデキストリンは、米国特許第4,72 7,064号、第4,764,604号、および第5,024,998号に開示される。 さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液は、投与され得る 。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または 合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポ リエチレングリコール-400（本化合物はPEG-400にて可溶である。））が挙げら れる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質（例えば、カルボキシ メチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストラン）を 含有し得る。任意で、懸濁液は安定剤も含有し得る。 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、これを限定する ものではない。当業者に通常遭遇する、および明らかな様々な条件およびパラメ ーターの他の適切な改変および適応が、本発明の精神および範囲内である。 実施例１ 3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ グアニジン a）3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール：オルシノール 一水和物(1.42g、10mmol)および塩化2-クロロベンセンスルホニル(2.43g、11mmo l)を飽和NaHCO3(30mL)およびジエチルエーテル(30mL)中で混合した。この二相混 合物を室温で2日間激しく攪拌した。反応混合物を50mLの水でクエンチし、そし て酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、そし てNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下除去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー(ジクロロメタン中2％酢酸エチル)で精製して表題化合物を淡黄色液体 として得た(2.15g、71％) b）1-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-3-(3-ベンジルオキシ)プロポキシ-5 -メチルベンゼン：アゾジカルボン酸ジエチル(230μL、1.46mmol)を、前工程で 調製される3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(253mg 、0.866mmol)、3-ベンジルオキシプロパノール(363mg、1.24mmol)、およびトリ フェニルホスフィン(385mg、1.47mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液に0℃でゆっ くりと加えた。冷却浴を取り去り、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反 応混合物を水(10mL)でクエンチし、そしてジエチルエーテル(3×20mL)で抽出し た。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、そして生成物をフラッシュクロマト グラフィー(2：1から100：0のジクロロメタン／石油エーテル)で精製して表題化 合物(328.5mg、収率85％)を無色油状物として得た。 c）3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノー ル：前工程で調製される1-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-3-(3-ベンジル オキシ)プロポキシ-5-メチルベンゼン(328.5mg、0.736mmol)、66mgの10％パラジ ウム担持炭素、および180μL(0.72mmol)の4N HCl／ジオキサンの5mLテトラヒド ロ 中の混合物を周囲温度で1時間水素化(大気圧)した。反応混合物をCelite 545を 通して濾過し、次に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで2〜10％ジエチ ルエーテル／ジクロロメタンでの溶離を用いて精製して、217mg(83％収率)の表 題化合物を油状物として得た。 d）N-[3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポ キシ]フタルイミド：アゾジカルボン酸ジエチル(4.0mL、0.024mol)を前工程で調 製される3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ パノール(8.5g、0.024mol)、トリフェニルホスフィン((6.26g、0.024mmol)、お よびN-ヒドロキシフタルイミド(4.01g、0.024mol)の無水テトラヒドロフラン(24 0mL)溶液に滴下した。溶液を周囲温度で終夜攪拌した。テトラヒドロフランを蒸 発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。溶離はヘキサ ン中の50％ジクロロメタンから100％ジクロロメタンまでのグラジエントを用い て行った。適切な画分を合わせ、蒸発乾固し、そして高真空下に置いて、6.5g( 収率54％)の油状物を得た。 e）3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ アミン：前工程で調製されるN-[3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5- メチルフェノキシ]プロポキシ]フタルイミド(6.5g、0.013mol)の2-プロパノール ／水(6：1；690mL)懸濁液をホウ水素化ナトリウム(2.46g、0.065mol)で処理した 。反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した。反応混合物を2Nの塩酸でクエンチし 、そして混合物を50℃で2時間加温した。反応混合物を氷：水浴中で冷却し、そ して2N水酸化ナトリウムでpH8.0に調節した。2-プロパノールをロータリーエバ ポレーターで蒸発させ、そして残った水溶液を酢酸、エチル(3×75mL)で抽出し た。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 そして蒸発乾固した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーで、50％ジクロ ロメタン／ヘキサンから100％ジクロロメタンのグラジエント、次いで90％ジク ロロメタン／10％アセトニトリルで溶出して、精製した。適切な画分を合わせ、 蒸発させて油状物とし、これを高真空下で結晶化して4.1g(収率85％)の表題化合 物を得た。 f）3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ グアニジン：前工程で調製される3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5- メチルフェノキシ]プロポキシアミン(0.43g、0.0012mol)の無水N,N-ジメチルホ ルムアミド(15mL)溶液を1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン塩酸塩(0.34g、0. 0034mol)で処理した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。さらに100mgの1H- ピラゾール-1-カルポキシアミジン塩酸塩を加え、そして反応混合物を周囲温度 で終夜攪拌した。反応混合物を高真空下、蒸発乾固した。残渣をアセトニトリル で処理し、そして得られた結晶性物質を濾過して採集し、捨てた。濾液を蒸発乾 固し、そしてエーテルと水との間で分配した。水層をエーテル(4×25mL)で洗浄 した。水層を分離し、そして2N水酸化ナトリウムで塩基性化し、そして得られた 水層を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン で洗浄、乾燥、そして蒸発させて、0.46gの表題化合物を油状物として得た。 実施例２ 3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ グアニジン a）3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール： 飽和NaHCO3(70mL)を、塩化5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニル(3.83g、15. 9mmol)およびオルシノール一水和物(3.39g、23.9mmol)のジ-n-ブチルエーテル(5 3mL)およびテトラヒドロフラン(17mL)中の溶液に加えた。この二相混合物を50℃ で7時間、次に周囲温度で終夜激しく攪拌した。反応混合物を先の反応(4.53g、1 8.8mmolの塩化5-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルを用いた)からの反応混 合物と合わせ、層を分離し、そして水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合 わせた有機相をブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸 発させて18.25gの透明褐色油状物を得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー(ジクロロメタン中1％〜4％酢酸エチル)で精製して、表題化合物(9.86g 、86％)を淡黄色液体として得、これは放置すると結晶化した。 b）3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール：4-メチルモ ルホリン(3.2mL、29.1mmol)を、3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオ キシ)-5-メチルフェノール(8.82g、26.8mmol、前工程で調製)および10％パラジ ウム担持炭素(2.23g)の脱酸素メタノール(15mL)中の混合物に加えた。混合物を 周囲温度で水素下(バルーン)3時間攪拌し、次にメタノールと共にCelite(珪藻土 (drafomaceous earth))を通して濾過した。溶媒を減圧除去し、そして粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2からジクロロメタン中5％酢酸エ チル)で精製して、表題化合物(4.97g、63％)を無色シロップ状物として得た。 質量スペクトル(MALDI-TOF．ａ−シアノ-4-ヒダロキシケイ皮酸マトリクス）C14 H14O5Sとして計算値：317.0(M+Na)。実測値：316.9。 c）3[-3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノ ール：トリ-n-ブチルホスフィン(8.4mL、34mmol)を、無水テトラヒドロフラン(7 5mL)中の3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(4.97g 、16.9mmol、前工程で調製)、1,3-プロパンジオール(12mL、170mmol)および1,1' -(アゾジカルボニル)ジピペリジン(8.54g、33.8mmol)に、0℃、窒素雰囲気下で5 分間かけて加えた。ジクロロメタン(75mL)をトリ-n-ブチルホスフィン添加の途 中に攪拌を助けるために加えた。スラリーを周囲温度で1時間攪拌し、次に混合 物を0℃まで冷却し、そしてさらに1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(4.27g 、16.9mmol)およびトリ-n-ブチルホスフィン(4.2mL、16.9mmol)を加えた。反応 を終夜、周囲温度で攪拌した。ジエチルエーテル(200mL)を加え、そして混合物 を濾過した。濾液を減圧除去し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー(ヘキサン中25％酢酸エチルからヘキサン中60％酢酸エチルまで、次にジク ロロメタン中2％アセトンからジクロロメタン中7％アセトンまで、2回の別々の クロマトグラフィー分離)で精製して、表題化合物(3.79g、64％)を金色オイルと して得た。d）N-[3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロ ポキシ]フタルイミド：アゾジカルボン酸ジエチル(67(L、0.40mmol)を無水テト ラヒドロフラン(3mL)中の3[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチル フェノキシ]プロパノール(118mg、0.33mmol、前工程で調製)トリフェニルホスフ ィン(106mg、0.40mmol)、およびN-ヒドロキシフタルイミド(55mg、0.33mmol)に 、0℃、窒素雰囲気下、5.5分間かけて滴下した。溶液を0℃でさらに20分間攪拌 し、次に周囲温度で攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をフラッシュカ ラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して、表題化合物(116mg、69％ )を無色樹脂として得た。 e）3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキ シアミン：ホウ水素化ナトリウム(45mg、1.1mmol)およびN-3[3-(2-メトキシフェ ニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ]フタルイミド(113mg、 0.23mmol、前工程で調製)の2-プロパノール(12mL)および水(2mL)中の混合物を周 囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水性HCl(3.5mL、2N)でpH1に調節し、そし て溶液を50℃で2時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、そして2N NaOHでpH12に調 節した。溶液を周囲温度で2時間攪拌し、次に2-プロパノールをロータリーエバ ポレーターで除去した。得られた混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合 わせた有機抽出物をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして 蒸発させて表題化合物(79mg、95％)を無色油状物として得た。 f）3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキ シグアニジン：3[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロポキシアミン(74mg、0.20mmol、前工程で調製)および1H-ピラゾール-1- カルボキシアミジン塩酸塩(60mg、0.41mmol)の無水N.N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を周囲温度で終夜攪拌した。さらに1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジ ン塩酸塩(30mg、0.20mmol)を加え、そして反応系を周囲温度で3日間攪拌した。N ,N-ジメチルホルムアミドを減圧除去し、次に残渣をアセトニトリルで処理した 。混合物を濾過して過剰の1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン塩酸塩を除去し 、そして濾液を減圧下濃縮した。残った油状物をジエチルエーテル(10mL)と水(1 0mL)との間で分配した。水層をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、2NのNaOH でpH8に調節し、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物をpH 7緩衝液(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そ して蒸発させて、表題化合物(64mg、78％)を無色油状物として得た。 実施例３ 3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ グアニジン塩酸塩 a）-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノール：オルシノール一水 和物(4.0g、28mmol)および塩化8-キノリンスルホニル(6.1g、26.7mmol)のジエチ ルエーテル(120mL)および飽和重炭酸ナトリウム(120mL)中の混合物を周囲温度で 4日間激しく攪拌した。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥(MgSO4)、およ び濃縮した。ジエチルエーテル／酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、4. 48g(50％)の表題化合物を黄褐色の粉末として得た。 b）3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノール ：0℃のテトラヒドロフラン(60mL)中の前工程で調製される5-メチル-3-(キノリ ニル-8-スルホニルオキシ)フェノール(3.0g、9.0mmol)、1,3-プロパンジオール( 4mL、55.2mmol)、および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.42g、13.6mmo l)に、トリ-n-ブチルホスフィン(3.36mL、13.5mmol)をゆっくりと加えた。冷浴 を取り去り、そして反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。TLC分析は出発物質 を示した。反応混合物に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.9g)およびト リ-n-ブチルホスフィン(1.7mL)を順次ゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温 度で2時間攪拌した。反応混合物を次にジエチルエーテルで希釈し、そして得ら れた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで ジクロロメタン／酢酸エチル(3：1次に2：3)での溶離を用いて直接精製して、3. 19g(収率95％)の表題化合物を油状物として得た。c）N-[3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキ シ]フタルイミド：アゾジカルボン酸ジエチル(136μL、0.81mmol)を、0℃、窒素 雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(6mL)中の3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-ス ルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノール(252mg、0.68mmol、前工程で調製)、N -ヒドロキシフタルイミド(111mg、0.68mmol)、およびトリフェニルホスフィン(2 13mg、0.81mmol)に7分間かけて滴下した。溶液を0℃で1時間攪拌し、次に周囲温 度で3日間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、そしで粗生成物をフラッシュカラム クロマトグラフィー(100％ジクロロメタンからジクロロメタン中1％アセトンま で)で精製して表題化合物(332mg、92％)を無色泡状物として得た。 d）3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシア ミン：ホウ水素化ナトリウム(107mg、2.8mmol)を、2-プロパノール(10mL)、テト ラヒドロフラン(1.7mL)および水(1.7mL)中のN-[3-[5-メチル-3-(キノリニル-8- スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ]フタルイミド(292mg、0.56mmol、前 工程で調製)に添加した。混合物を終夜周囲温度で攪拌した。水性HCl(8.4mL、2N )を滴下し(水素が発生した)、そして溶液を50℃で2時間加熱した。溶液を0℃に 冷却し、そして2NのNaOHでpH10に調節した。有機溶媒を減圧下除去し、そして残 った混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン( 50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて淡い金色の油状物 を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(60：40から80：20酢 酸エチル／ヘキサン)で精製して表題化合物(166mg、76％)を得た。 e）3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグ アニジン塩酸塩：3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシアミン(162mg、0.42mmol、前工程で調製)および1H-ピラゾール-1-カ ルボキシアミジン塩酸塩(184mg、1.25mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(2. 0mL)溶液を周囲温度で窒素下18時間攪拌した。さらに1H-ピラゾール-1-カルボキ シアミジン塩酸塩(61.4mg、0.42mmol)を加え、そして攪拌を終夜続けた。N,N-ジ メチルホルムアミドを減圧下除去し、次にアセトニトリル(5mL)を加え、そして 溶液を0℃に冷却して過剰の1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン塩酸塩を結晶 化させた。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下濃縮して淡い金褐色の油状物を 得た。粗生成物を水(15mL)に溶解し、そしてジエチルエーテル(2×15mL)で抽出 した。水層を2NのNaOHで中和(pH7)し、そして酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。 合わせた酢酸エチル抽出物をpH7の緩衝液(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄 し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて表題化合物の遊離塩基(142mg、 82％)を無色油状物として得た。 表題化合物を、この遊離塩基3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ )フェノキシ]プロポキシグアニジン(143mg、0.03mmol、上記で調製)のエタノー ル(1mL)溶液を無水ジエチルエーテル(100mL)中のエタノール性HCl(1.06mL、1.1M 、1.2mmol)に加えることによって作製した。窒素下で濾過して表題化合物(120mg 、77％)を吸湿性の黄色固体として得た。 実施例４ 3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロポキシグアニジン塩酸塩 a）3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]プロパノール：トリ-n-ブチルホスフィン(7.6mL、30.4mmol)を、0℃で窒素雰囲 気下、無水テトラヒドロフラン(80mL)中の3-(5-クロロ-2-メトキシスルホニルオ キシ)-5-メチルフェノール(5.00g、15.2mmol、実施例2の工程aで調製)、1,3-プ ロパンジオール(3.3mL、45.6mmol)および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (7.68g、30.4mmol)に20分間かけて滴下した。ジクロロメタン(150mL)をトリ-n- ブチルホスフィンの添加の途中に攪拌を助けるために加えた。スラリーをさらに 5分間0℃で攪拌し、次に周囲温度で3時間攪拌した。ジエチルエーテル(400mL)を 加え、そして混合物を10分間攪拌して次に濾過した。濾液を濃縮し、そして生成 物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25％から60％の酢酸エチ ル)で精製して、表題化合物(4.07g、69％)を金色の油状物として得た。 b）N-[3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェノキシスルホニルオキシ)-5-メチルフェ ノキシ]プロポキシ]フタルイミド：アゾジカルボン酸ジエチル(0.16mL、0.95mmo l)を、0℃、窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(7.9mL)中の3-[3-(5-クロロ -2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノール(0.3 1g、0.79mmol、前工程で調製)、トリフェニルホスフィン(0.25g、0.93mmol)、お よびN-ヒドロキシフタルイミド(0.13g、0.80mmol)に６分間にわたって滴下した 。溶液を0℃でさらに15分間攪拌し、次に周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物 を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメ タン中1％アセトン)で精製して、表題化合物(0.417g、99％)を無色泡状物として 得た。 c）3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]プロポキシアミン：ホウ水素化ナトリウム(145mg、3.84mmol)を、N-[3-[3-(5- クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ ]フタルイミド(407mg、0.76mmol、前工程で調製)の2-プロパノール(25mL)、テト ラヒドロフラン(5mL)、および水(4mL)中の溶液に加えた。混合物を終夜室温で攪 拌した。水性HCl(11.4mL、2N、22.mmol)を滴下した。水素が発生した。溶液を50 ℃で2時間攪拌し、0℃に冷却し、そして2NのNaOHでpH10に調節した。有機溶媒を ロータリーエバポレーターで周囲温度にて除去し、そして得られた混合物を酢酸 エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、N a2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、365mgの無色油状物を得た。粗生成 物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50％酢酸エチルから100％ 酢酸エチルまで)で精製して、表題化合物(265mg、86％)を無色油状物として得た 。d）3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ ]プロポキシグアニジン塩酸塩：3-[3−(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニ ルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシアミン(265mg、0.66mmol、前工程で 調製)および1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン塩酸塩(196mg、1.33mmol)の無 水N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の混合物を周囲温度で2.5時間攪拌した。さ らに1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン塩酸塩(97mg、0.66mmol)を加え、そし て反応を周囲温度で3日間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下除去し 、次にアセトニトリル(1mL)を加えて過剰の1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジ ン塩酸塩を沈殿させた。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下濃縮した。残った 油状物をジエチルエーテル(20mL)と水(20mL)との間に分配した。水層をジエチル エーテル(2×20mL)で洗浄した。水層を2NのNaOHで中和し(pH7)、そして酢酸エチ ル(2×30mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物をpH7の緩衝液(2×20mL)およびブラ イン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、表題化合物 の遊離塩基(281mg、96％)を無色油状物として得た。 表題化合物の塩酸塩を、遊離塩基3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホ ニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシグアニジン(261mg、0.59mmol)の2- プロパノール(6mL)溶液を、エタノール中のHCl(1.1M溶液1.1mL、1.2mmol)を含む ジエチルエーテル(100mL)に加えることによって、作製した。溶媒を減圧下除去 して表題化合物(285mg)を無色油状物として得た。 実施例５ 3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポ キシグアニジン塩酸塩 a）3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノール：オル シノール一水和物(5.0g、35.2mmol)、および塩化5-クロロチオフェン-2-スルホ ニル(7.64g、35.2mmol)の50mLの飽和重炭酸ナトリウム、50mLのジエチルエーテ ル、および15mLのテトラヒドロフラン中の混合物を、60℃で2時間攪拌し、次に4 0℃で終夜攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥し(MgSO4)、 そしてシリカゲルの厚いパッド（約500mL)を通し、ジクロロメタン、次に3％ジ エチルエーテル／ジクロロメタンで溶離して、5.49g(51％)の表題化合物を淡燈 色の油状物として得た。 b）3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロパノール：トリ-n-ブチルホスフィン(6.1mL、24mmol)を5分間かけて、無水THF (45mL)中の3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノール (3.49g、11.5mmol、前工程で調製)、1,3-プロパンジオール(2.2mL、30mmol)およ び1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(6.16g、24mmol)に、0℃、窒素雰囲気 下、滴下した。ジクロロメタン(70mL)および追加のテトラヒドロフラン(10mL)を トリ-n-ブチルホスフィン添加の途中で加えて、攪拌を助けた。スラリーを周囲 温度で2.5時間攪拌し、次にジエチルエーテル(300mL)を加え、そして混合物を濾 過した。濾液を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘ キサン中25％から40％の酢酸エチル)で精製して、表題化合物(3.11g、75％)を金 色油状物として得た。 c）N-[3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロポキシ]フタルイミド：アゾジカルボン酸ジエチル(115μL、0.68mmol)を、8 .5分間かけて、無水テトラヒドロフラン(5.1mL)中の3-[3-(5-クロロチオフェニ ル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロバノール(207mg、0.57mmol、 前工程で調製)、トリフェニルホスフィン(180mg、0.68mmol)、およびN-ヒドロキ シフタルイミド(93mg、0.57mmol)に、0℃、窒素雰囲気下、滴下した。溶液を0℃ でさらに30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して、表題化合物(272mg、94％)を 無色樹脂として得た。 d）3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロポキシアミン：ホウ水素化ナトリウム(85mg、2.2mmol)を、N-3-[3-(5-クロロ チオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ]フタルイ ミド(227mg、0.45mmol、前工程で調製)の2-プロパノール(23.2mL)、テトラヒド ロフラン(5.8mL)、および水(3.9mL)中の溶液に加えた。水素ガスが発生した。混 合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水性HCl(6.6.mL、2N)で注意深く 酸性化し、そして溶液を50℃で2時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、そして2Nの NaOHで中和(pH7.0)した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そし て得られた混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブ ライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25％の酢酸エチル)で精製して、 表題化合物(141mg、15mL)を無色油状物として得た。 e）3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロポキシグアニジン塩酸塩：3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ) -5-メチルフェノキシ]プロポキシアミン(129mg、0.34mmol、前工程で調製)およ び1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン塩酸塩(103mg、0.70mmol)の無水N,N-ジ メチルホルムアミド(1.5mL)溶液を周囲温度で終夜攪拌した。さらに1H-ピラゾー ル-1-カルボキシアミジン塩酸塩(103mg、0.70mmol)を加え、そして反応を再び周 囲温度で終夜攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧除去し、そして残渣を アセトニトリル(3mL)で処理した。混合物を濾過して過剰の1H-ピラゾール-1-カ ルボキシアミジン塩酸塩を除去し、そして濾液を濃縮した。残った油状物をジエ チルエーテル(15mL)と水(10mL)との間で分配した。水層を、ジエチルエーテル（ ２×15ml）で洗浄し、2N NaOHでpH８に塩基性化し、そして酢酸エチル(2×20mL) で抽出した。酢酸エチル抽出物をpH7.0の緩衝液(2×25mL)およびブライン(25mL) で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、表題化合物の遊離塩基 (129mg、90％)を無色油状物として得た。 表題化合物の塩酸塩を、遊離塩基3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニル オキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシグアニジン(114mg、0.27mmol、上記で 調製)の最小限の容量のテトラヒドロフラン中の溶液を、エタノール中のHCl(0.7 5mL、1.1.M、0.82mmol)を含む無水ジエチルエーテル(100mL)に加えることによっ て作製した。溶媒を減圧除去して130mgの表題化合物を淡黄色油状物として得た 。 実施例６ 3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ グアニジン塩酸塩 a）3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール：オルシノール 一水和物(1.42g、10.0mmol)および塩化2-シアノベンゼンスルホニル(2.02g、10. 0mmol)を飽和NaHCO3(30mL)およびジエチルエーテル(30mL)中で混合した。この二 相混合物を室温で一晩激しく攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、そして 酢酸エチル(3×50mL)中に抽出した。有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、そし てNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマト グラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン中5％酢酸エチルまで)で精製し て、標題化合物を白色固体(1.65g、57％)として得た。 b）3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノー ル：前工程で調製された3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェ ノール(580mg、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607mg、3.0mmol)、および1 ,3-プロパンジオール(760mg、10mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、1,1' -(アゾジカルボニル)ジペリジン(diperidine)(757mg、3.0mmol)を加えた。この 混合物を室温で一晩攪拌した。ヘキサン(30mL)を混合物に加え、そして沈澱を濾 過により除去した。濾液を減圧下蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロ マトグラフィー(ジクロロメタン中10％酢酸エチル)で精製して、標題化合物を無 色油状物(560mg、80％)として得た。 c）N-[3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)：-5-メチルフェノキシ]プロ ポキシ]フタルイミド：前工程で調製された3-[3-(2-シアノフェニルスルホニル オキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノール(1.04g、3.0mmol)、トリフェニルホ スフィン(1.05g、4.0mmol)、およびN-ヒドロキシフタルイミド(490mg、3.0mmol) の0℃のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(700mg、4 .0mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。水(50mL)を加え、反応混合物を 酢酸エチル(3×50mL)に抽出した。酢酸エチル溶液をブライン(2×50mL)で洗浄し 、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー(2：1ジクロロメタン／ヘキサンからジクロロメタンまで)で精製して、 標題化合物を無色泡状物(1.12g、76％)として得た。 d）3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ アミン：前工程で調製されたN-[3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5- メチルフェノキシ]プロポキシ]フタルイミド(600mg、1.2mmol)の、40mLのエタノ ール／テトラヒドロフラン／水(2：1：1)溶液に、ホウ水素化ナトリウム(230mg 、6.0mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を酸性化(p H1〜2)し、そして50℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を2NのNaOHでp H8〜9に調整した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、そして有機相をブラ イン(50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒除去後、残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン中2％のメタノー ルまで)で精製して、標題化合物を無色油状物(370mg、85％)として得た。 e）3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ グアニジン塩酸塩：前工程で調製された3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキ シ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシアミン(362mg、1.0mmol)のN,N-ジメチルホ ルムアミド(10mL)溶液に、1H-ピラゾール−カルボキシアミジン塩酸塩(590mg、4 .0mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した。N,N-ジメチルホルム アミドを高真空下除去した。アセトニトリル(10mL)を加え、固体を濾過により除 去し、濾液を減圧下濃縮し、そして残渣を高真空下乾燥した。残渣を水(30mLプ ラス2mLのブライン)およびジエチルエーテル(20mL)との間で分配した。水溶液を ジエチルエーテル(20mL)で抽出し、そして合わせたジエチルエーテル抽出物を酸 性の水(pH5)で抽出した。合わせた水溶液を2NのNaOHを用いてpH8〜9に調整し、 そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。酢酸エチル溶液をpH7緩衝液(2×30mL) およびブライン(30mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒除去後、0.6Nの HClメタノール(10mL)を加え、そして溶液を濃縮して標題化合物を無色油状物(34 0mg、77％)として得た。 実施例７ 3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ グアニジン塩酸塩 a）塩化5-イソキノリンスルホニル：5-イソキノリンスルホン酸(4.18g、20mmol) および五塩化リン(6.24g、30mmol)のオキシ塩化リン(20mL)混合物を120℃で2日 間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして乾燥クロロホルム(60mL)で希釈 した。白色沈澱を採取し、乾燥クロロホルムで洗浄し、そして高真空下で乾燥し て標題化合物を白色固体として得た(4.40g、83％)。これをさらに精製すること なく次の工程で使用した。 b）3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール：オルシノール 一水和物(1.42g、10.0mmol)および前工程で調製された塩化5-イソキノリンスル ホニル(2.64g、10.0mmol)を飽和NaHCO3(30mL)およびジエチルエーテル(30mL)中 で混合した。この二相混合物を室温で一晩激しく攪拌した。反応混合物を水(50m L)で希釈し、そして酢酸エチル(3×50mL)中に抽出した。有機相をブライン(2×5 0mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をエーテル／ ヘキサンで粉末化して標題化合物を淡黄色固体(1.15g、37％)として得た。 c）3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノー ル：前工程で調製された3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェ ノール(630mg、2.0mmol)、トリ-n-ブチルホスフィン(607mg、3.0mmol)および1,3 -プロパンジオール(760mg、10mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、1,1'-( アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mg、3.0mmol)を加えた。混合物を室温で一 晩攪拌した。ヘキサン(30mL)を混合物に加え、そして沈澱を濾過によって除去し た。濾液を減圧下蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(4：1 酢酸エチル／CH2Cl2)で精製して、標題化合物を無色油状物(620mg、82％)として 得た。 d）N-[3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポ キシ]フタルイミド：前工程で調製された3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオ キシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノール(560mg、1.5mmol)、トリフェニルホス フィン(520mg、2.0mmol)、およびN-ヒドロキシフタルイミド(245mg、1.5mmol)の テトラヒドロフラン(15mL)溶液に、0℃で、アゾジカルボン酸ジエチル(350mg、2 .0mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水(50mL)を加え、そして 反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)中に抽出した。酢酸エチル溶液をブライン(2 ×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒除去後、残渣をフラッシュカ ラムクロマトグラフィー(4：1ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製して、標題化 合物を無色泡状物(580mg、75％)として得た。 e）3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ アミン：前工程で調製されたN-[3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5- メチルフェノキシ]プロポキシ]フタルイミド(570mg、1.1mmol)のエタノール(20m L)、テトラヒドロフラン(10mL)、および水(10mL)中の溶液に、ホウ水素化ナトリ ウム(230mg、6.0mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物 を2NのHClで酸性化(pH1〜2)し、そして50℃で2時間加熱した。室温に冷却した後 、2NのNaOHを加えてpHを8〜9に調整した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出 した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した 。溶媒除去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製 して、標題化合物を無色油状物(110mg、26％)として得た。 f）3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ グアニジン塩酸塩：前工程で調製された3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキ シ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシアミン(100mg、0.25mmol)のN,N-ジメチルホ ルムアミド(4mL)溶液に、1H-ピラゾール-カルボキシアミジン塩酸塩(150mg、1.0 mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した。N,N-ジメチルホルムア ミドを高真空下で除去した。アセトニトリル(5mL)を加え、そして固体を濾過に より除去した。濾液を減圧濃縮し、そして残渣を高真空下乾燥した。残渣を水(2 0mLプラス2mLのブライン)およびジエチルエーテル(10mL)との間で分配した。水 溶液をジエチルエーテル(10mL)で抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出物を pH5の水で抽出した。合わせた水溶液を2NのNaOHを用いて塩基性化(pH8〜9)し、 そして酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。酢酸エチル溶液をpH7の緩衝液(2×20mL )およびブライン(20mL)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥した。溶媒除去後、0.6NのH Clメタノール(3mL)を加え、そして溶液を濃縮して標題化合物を無色泡状物(95mg 、81％)として得た。 実施例８ 3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ] プロポキシグアニジン塩酸塩 a）5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノール： オルシノール一水和物(1.68g、12mmol)および塩化2-メチルスルホニルベンゼン スルホニル(3.0g、11.8mmol)の飽和NaHCO3(25mL)およびジクロロメタン(25mL)中 の混合物を室温で一週間激しく攪拌した。反応混合物を50mLの水で希釈し、そし てジクロロメタン(3×50mL)中に抽出した。有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し 、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をジクロロメタンおよびエ ーテルで処理して結晶化を開始させた。混合物を濾過して1.05g(収率26％)の白 色固体を得た。 b）3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキ シ]プロパノール：アゾジカルボン酸ジエチル(0.46mg、2.9mmol)を、前工程で調 製された1.0g(2.9mmol)の5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ]フェノール、0.21mL(2.9mmol)の1,3-プロパンジオール、および760mg( 2.9mmol)のトリフェニルホスフィンのテトラヒドロフラン(25mL)溶液にゆっくり と加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発乾固した。 残渣をヘキサンで超音波処理しながら粉末化し、そしてデカントした(4回)。残 渣をジクロロメタン中に溶解し、そしてヘキサンで希釈して結晶性物質を生成し 、これを捨てた。濾液をヘキサンで希釈して油状物を得、そして溶媒をデカント した。油状物を最少量のメタノールに溶解し、そして水で希釈して結晶化を開始 させた。固体を濾過によって採取して標題化合物1.16g(定量的収量)を得た。c）N-[3-[5-メチル-3−[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェ ノキシ]プロポキシ]フタルイミド：アゾジカルボン酸ジエチル(3.5mL、0.022mol )を、前工程で調製された3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホ ニルオキシ]フェノキシ]プロパノール(7.4g、0.018mol)、トリフェニルホスフィ ン(5.82g、0.018mol)、およびN-ヒドロキシフタルイミド(3.11g、0.018mol)の無 水テトラヒドロフラン(120mL)溶液を滴下した。溶液を周囲温度で週末にかけて 攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させた。残渣をアセトニトリル(最少量)に 溶解し、そしてヘキサンで希釈して結晶性生成物を生成し、これを濾過により採 取し、そして捨てた。濾液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー でジクロロメタンを溶出溶媒として用いて精製した。適切な画分を合わせ、蒸発 乾固し、そして高真空下に置いて7.3g(収率74％)の無色泡状物を得た。 d）3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキ シ]プロポキシアミン：前工程で調製されたN-[3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ]フタルイミド(7.22g、 0.013mol)のイソプロパノール：テトラヒドロフラン：水(5：1：1；700mL)溶液 をホウ水素化ナトリウム(2.5g、0.066mol)で処理した。反応混合物を周囲温度で 一晩攪拌した。反応混合物を2N塩酸でクエンチし、そして混合物を50℃で2.5時 間加温した。反応混合物を氷：水浴中で冷却し、そして2N水酸化ナトリウムでpH 8.0に調整した。イソプロパノールをロータリーエバポレーターで蒸発させ、そ して残った水溶液を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出 物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。こ の物質をシリカゲルクロマトグラフィーで60％酢酸エチル／ヘキサン、次いで75 ％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。適切な画分を合わせ、そして蒸発 させ2.8g(収率52％)の白色固体を得た。 e）3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキ シ]プロポキシグアニジン塩酸塩：前工程で調製された3-[5-メチル-3-[2-(メチ ルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシアミン(2.75g 、0.0066mol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を1H-ピラゾール-1- カルボキシアミジン塩酸塩(2.93g、0.02mol)で処理した。反応混合物を一晩周囲 温度で攪拌した。反応混合物を高真空下で蒸発乾固した。残渣をアセトニトリル で処理し、そして得られた結晶性物質を濾過によって採取し、そして捨てた。濾 液を蒸発乾固し、そしてシリカゲルカラムに適用した。カラムをアセトニトリル 中の5％メタノールで溶出し、その結果混合生成物画分が得られた。これらの画 分を合わせ、そして蒸発乾固した。残渣を水中に溶解し、そして溶液をメタノー ル性HClでpH3-4に調整した。この溶液をエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。 水溶液を固体塩化ナトリウムで処理し、そして酢酸エチルおよびジクロロメタン で抽出した。酢酸エチルおよびジクロロメタン抽出物の両方を別々にブラインで 洗浄し、そして乾燥(Na2SO4)した。有機抽出物を合わせ、そして蒸発乾固した。 残渣をヘキサンおよびエーテルの両方で超音波処理しながら粉末化し、そしてデ カントした。残渣を高真空下において2時間超音波処埋して、2.67g(収率82％)の 白色粉末を得た。 実施例９ 3-[5-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル-8-スルホニルオキシ]フェノ キシ]プロポキシグアニジン酢酸塩 実施例３で調製された3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェ ノキシ]プロポキシグアニジン塩酸塩(0.317g、0.68mmol)のメタノール(32mL)溶 液を脱気し、窒素でフラッシュし、次に10％パラジウム担持炭素(115mg)で処理 した。次に、反応を水素を満たしたバルーン下に置いた。8時間後、52mgの10％ パラジウム担持炭素を加え、そして反応を水素を満たしたバルーン下に再び置い た。一晩攪拌した後、反応混合物をCeliteを通して濾過し、そして濾液を蒸発乾 固した。残渣をヘキサンで2回粉末化した。残渣を最少量のアセトニトリルに取 り、PTFEフィルター(0.45μ)を通して濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をWate rs Sep-Pakシリカゲルカラム(5gシリカ)で、ジクロロメタン中の40％ジクロロメ タン：メタノール：酢酸(400/100/10)の混合物で溶出して精製した。適切な画分 を合わせ、そして蒸発乾固した。残渣をヘキサンで2回粉末化し、そして次に高 真空下に置いた。残渣を50％水性アセトニトリルで処理し、そして一晩凍結乾燥 して標題化合物を吸湿性固体(0.248g、収率74％)として得た。 HPLC(C18、5μ、4.6×100mm、グラジエント：5->100％B(15分)；A=0.1％TFA/H2O ；B＝0.1％TFA/CH3CN、注入20μL、運転時間15分、検出：215nm、FR：1mL/分)98 .8％(10.0分にて) 実施例10 3-[5-ヒドロキシメチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ]フェノキシ]プロポ キシグアニジン酢酸塩 a）5-メトキシカルボニル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノール：1,3 -ジヒドロキシ安息香酸メチル(2.56g、0.015mol)および塩化8-キノリンスルホニ ル(3.46g、0.015mol)のジクロロメタン(100mL)および飽和重炭酸ナトリウム(100 mL)中の混合物を、室温で5日間攪拌した。反応混合物を水およびジクロロメタン で希釈した。ジクロロメタンを分離し、そして水層をジクロロメタン(2×25mL) で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残渣をメタノールで処理し、そして 濾過して不溶性物質を除去した。濾液を蒸発乾固して標題化合物を淡黄色泡状物 (4.34g、収率80％)として得、これをさらに精製することなく用いた。 b）3-[5-メトキシカルボニル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ] プロパノール：前工程で調製された5-メトキシカルボニル-3-(キノリニル-8-ス ルホニルオキシ)フェノール(4.34g、0.012mol)、3-ブロモ-1-プロパノール、お よび炭酸セシウム(3.91g、0.012mol)のアセトニトリル(40mL)中の混合物を50℃ で一晩加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。水層 を分離し、そして酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブ ラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム(80g) で、ジクロロメタン中の10-20％酢酸エチルで溶出して、精製した。適切な画分 を採取し、蒸発乾固し、そして高真空下に置いて標題化合物を白色固体(2.83g、 収率57％)として得た。c）N-[3-[5-メトキシカルボニル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシ]フタルイミド：前工程で調製された3-[5-メトキシカルボニル-3- (キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノール(2.83g、0.0068mol) 、トリフェニルホスフィン(2.1g、0.008mol)、およびN-ヒドロキシフタルイミド (1.11g、0.0068mol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液を、アゾジカルボン酸 ジエチル(1.26mL、0.008mol)で一滴ずつ処理した。反応混合物を周囲温度で一晩 攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、そして残渣をアセトニトリル／ヘキ サンで処理して、結晶性の産物(crop)を得、これを濾過により除去し、捨てた。 濾液は顆粒状の結晶性物質を生じ、これを濾過して採取し、捨てた。濾液を蒸発 乾固し、そして残渣を酢酸エチル／ヘキサンで処理して標題化合物を２つの産物 の結晶性物質として得た(3.53g、収率92％)。1H-NMR(300MHz、CDCl3)は88％の標 題化合物および12％のトリフェニルホスフィンオキシドを示した： d）3[5-ヒドロキシメチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロ ポキシアミン：前工程で調製されたN-[3-[5-メトキシカルボニル-3-(キノリニル -8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ]フタルイミド(3.52g、0.0063mol) のエタノール／テトラヒドロフラン／水(各々48：48：24mL)中の懸濁液を、ホウ 水素化ナトリウム(1.2g)で処理し、そして反応を周囲温度で一晩攪拌した。反応 混合物を2NのHClでクエンチし、そして50℃で2.5時間加温し、この間pHを2.0に 維持した。溶媒を蒸発させ、そして濃縮物を氷浴中で冷却し、2NのNaOHでpH＝10 に調整し、そして酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ 、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し 、そして10％クエン酸(3×25mL)で抽出した。クエン酸抽出物を合わせ、酢酸エ チル(1×20mL)で抽出した。クエン酸層を2NのNaOHでpH＝10に調整し、そして酢 酸 エチル(3×25mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、 乾燥し、そして蒸発乾固した。残渣を高真空下に一晩置いて標題化合物(1.2g、 収率54％)を得た。質量スペクトル(MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮 酸マトリクス)計算値C19H20N2O6Sとして：405.1(M＋H)。実測値：405.0、また27 8.9(トリフェニルホスフィンオキシド)。 e）3-[5-ヒドロキシメチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プ ロポキシグアニジン酢酸塩：前工程で調製された3[5-ヒドロキシメチル-3-(キノ リニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミン(1.2g、0.003mol)のN ,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液を1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン塩 酸塩(1.3g、0.009mol)で処理し、そして反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。 N,N-ジメチルホルムアミドを高真空下で蒸発させた。残渣を熱アセトニトリルで 粉末化し、そして濾過した。濾液を蒸発乾固した。残渣を水中に溶解し、メタノ ール性HClでpH3-4に調整し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。水層をpH9-10 に2NのNaOHで調整し、そして酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。酢酸エチル抽出 物を合わせ、pH7緩衝液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固した 。残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてpH7緩衝液およびブラインで洗浄し、乾燥 し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム(10g)で、ジクロロメタンとジ クロロメタン／メタノール／酢酸(400/100/10)の溶液との1：1混合物、次いで同 じ組成の1：3混合物で溶出して、精製した。適切な画分を合わせ、そして蒸発さ せた。残渣をアセトニトリルおよび水で処理し、そして一晩凍結乾燥して標題化 合物(0.8g、収率60％)を得た。HPLC(C18、5μ、4.6×100mm、グラジエント：5->100％B(15分)；A=0.1％TFA/H2O ；B＝0.1％TFA/CH3CN、注入20μL、運転時間15分、検出215nm、RF：1mL/分)95.8 ％(11.5分にて) 実施例11 {1-[[5-メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] メチル]シクロプロピルメトキシ}グアニジン塩酸塩 a）1,1-ジヒドロキシメチルシクロプロパン：BH3.THF(1.0M、100mL、100mmol)の 溶液に1,1-シクロプロパンジカルボン酸エチル(9.3mL、50mmol)を室温で滴下し た。混合物を50℃で一晩攪拌し、メタノール(100mL)で注意深く0℃でクエンチし 、そして室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール 溶媒で数回(4×50mL)共蒸発させて標題化合物を無色油状物(5.3g)として得、こ れをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。 b）[1-[5-メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ ]メチル]シクロプロピルメタノール：実施例８の工程aで調製される3-(2-メチル スルホニルフェニルスルホニルオキシ]-5-メチルフェノール(6.85g、20.0mmol) 、トリ-N-ブチルホスフィン(6.1g、30mmol)および前工程で調製された1,1-ジヒ ドロキシルメチルシクロプロパン(5.1g、50mmol)のテトラヒドロフラン(200mL) 溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(7.6g、30mmol)を加えた。混合 物を室温で一晩攪拌し、ヘキサン(300mL)を混合物に加え、そして沈澱を濾過に より除去した。濾液を減圧蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (1：1から2：1の酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、そして酢酸エチル／ヘキサン (1：5)で結晶化して標題化合物を白色固体(4.9g、57％)として得た。c）N-{1-[[5-メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]メチル]シクロプロピルメトキシ}フタルイミド：前工程で調製された[1-[5 -メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]メチル] シクロプロピルメタノール(4.7g、11.0mmol)、トリフェニルホスフィン(3.4g、1 3.0mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(2.1g、13.0mmol)のテトラヒドロフラン(8 0mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(2.3g、13.0mmol)を0℃で加えた。反応 混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を減圧除去し、そして酢酸エチル (100mL)を残渣に加えた。固体を採取し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下 で乾燥して標題化合物を白色固体(5.5g、87％)として得た。 d）N-{1-[[5-メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]メチル]シクロプロピルメトキシ}アミン：前工程で調製されたN-{1-[[5-メ チル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シ クロプロピルメトキシ}フタルイミド(5.4g、9.5mmol)のエタノール(100mL)／テ トラヒドロフラン(100mL)／水(50mL)溶液に、ホウ水素化ナトリウム(1.15g、30. 0mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。2NのHClを加えてpHを1 -2に調整し、混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を約100mLまで濃縮し、 水(50mL)を加え、そして混合物を2NのNaOHでpH8-9に中和した。混合物を酢酸エ チル(3×100mL)中に抽出し、そして有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、そし てNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ フィー(4：1酢酸エチル／ヘキサン)で精製して標題化合物を白色固体(3.6g、86 ％)として得た。 e）{1-[[5-メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]メチル]シクロプロピルメトキシ}グアニジン塩酸塩：前工程で調製されたN-{ 1-[[5-メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]メ チル]シクロプロピルメトキシ}アミン(3.5g、8.0mmol)のN,N-ジメチルホルムア ミド(30mL)溶液に、1H-ピラゾール-カルボキシアミジン塩酸塩(3.7g、25.0mmo l)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド を高真空下除去した。アセトニトリル(50mL)を加え、そして固体を濾過により除 去した。濾液を減圧濃縮し、そして残渣を高真空下乾燥した。残渣を水(100mLプ ラス5mLのブライン)とジエチルエーテル(50mL)との間で分配した。水溶液をジエ チルエーテル(50mL)で抽出した。合わせたジエチルエーテル溶液をpH5の水(30mL )で抽出した。合わせた酢溶液を2NのNaOHを用いてpH8-9に調整し、そして酢酸エ チル(3×100mL)で抽出した。酢酸エチル溶液をpH7緩衝液(5×60mL)およびブライ ン(50mL)で洗浄し、そしてNaSO4で乾燥した。溶媒除去後、0.6NのHClメタノール (50mL)を加え、そして溶液を濃縮した。残った油状物をメタノール／酢酸エチル (1：50)から結晶化して標題化合物を白色固体(3.6g、86％)として得た。 実施例12 {1-[[5-メチル-3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シク ロプロピルメトキシ}グアニジン酢酸塩 a）1-[[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル]シ クロプロピルメタノール：標題化合物を収率62％で、実施例６の工程aで調製さ れる3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノールから、実施例1 1の工程bと同様の方法で調製した。 b）{1-[[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル] シクロプロポキシ}フタルイミド：標題化合物を94％の収率で、前工程で調製さ れた1-[[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル] シクロプロピルメタノールから実施例11の工程cと同様の方法で調製した。 c）1-[[3-(2−シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチル] シクロプロピルメトキシ}アミン：標題化合物を60％の収率で、前工程で調製さ れたN-{1-[[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]メチ ル]シクロプロポキシ}フタルイミドから実施例11の工程dと同様の方法で調製し た。 d）{1-[[5-メチル-3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]メチル] シクロプロピルメトキシ}グアニジン酢酸塩：標題化合物を79％の収率で、前工 程で調製された{1-[[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]メチル]シクロプロピルメトキシ}アミンから、実施例11の工程eと同様の方法 で調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100：10：1のジクロロメタ ン：メタノール：酢酸)によって標題化合物を酢酸塩として得た。 実施例13 {1-[[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シクロ プロピルメトキシ}グアニジン酢酸塩 a）1-[[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シク ロプロピルメタノール：表題化合物を73％の収率で、実施例3の工程aで調製した 5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノールから、実施例11の工程 bと同様の方法で調製した。 b）N-{1-[[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シ クロプロポキシ}フタルイミド：表題化合物を89％の収率で、前工程で調製され る1-[[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シクロ プロピルメタノールから、実施例11の工程cと同様の方法で調製した。 c）{1-[[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シク ロプロピルメトキシ}アミン：表題化合物を79％の収率で、前工程で調製されるN -{1-[[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シクロ プロポキシ}フタルイミドから、実施例11の工程dと同様の方法で調整した。 d）{1-[[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シク ロプロピルメトキシ}グアニジン酢酸塩：表題化合物を83％の収率で、前工程で 調製される{1-[[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]メチ ル]シクロプロピルメトキシ}アミンから、実施例11の工程eの方法で調製した。 フラッシュカラムクロマトグラフィー(100：10：1のジクロロメタン：メタノー ル：酢酸)によって表題化合物を酢酸塩として得た。 実施例14 {3-[5-メチル-3-(2-モルホリニルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩 a）1-(モルホリニルスルホニル)-2-ニトロベンゼン：モルホリン(1.91g、22mmol )およびトリエチルアミン(2.2g、22mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、0℃ で、塩化2-ニトロベンゼンスルホニル(4.42g、20mmol)を加えた。混合物を4時間 攪拌し、そして次に追加のジクロロメタン(100mL)を加えた。ジクロロメタン溶 液を飽和NaHCO3(2×50mL)、10％HCl(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、 そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートして表題化合物を黄色固 体(5.3g、97％)として得た。 b）2-(モルホリニルスルホニル)アニリン：エタノール(80mL)およびテトラヒド ロフラン(80mL)中の、前工程で調製される1-(モルホリニルスルホニル)-2-ニト ロベンゼン(5.18g、19mmol)、および10％パラジウム拒持炭素(520mg)の混合物を 水素(バルーン)下5時間攪拌した。触媒をCeliteを通しての濾過により除去した 。濾液を濃縮して表題化合物を黄色固体(4.50g、98％)として得、これをさらに 精製することなく直接次の工程に使用した。 c）塩化2-(モルホリニルスルホニル)フェニルスルホニル：表題化合物を47％の 収率で、前工程で調製される2-(モルホリニルスルホニル)アニリンから、実施例 19の工程aと同様の方法で調製した。 d）5-メチル-3-[2-(モルホリニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノ ール：表題化合物を60％の収率で、前工程で調製される塩化2-(モルホリニルス ルホニル)フェニルスルホニルから実施例1の工程aと同様の方法で調製した。 e）3-{5-メチル-3-[(2-モルホリニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フ ェノキシ｝プロパノール：表題化合物を83％の収率で、前工程で調製される5-メ チル-3-[2-(モルホリニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノールか ら、実施例10の工程bと同様の方法で調製した。f）N-{3-[5-メチル-[3-(2-モルホリニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ] フェノキシ]プロポキシ}フタルイミド：表題化合物を収率83％で、前工程で調製 される3-{5-メチル-3-[(2-モルホリニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ] フェノキシ}プロパノールから、実施例1の工程dと同様の方法で調整した。 g）3-[5-メチル-[3-(2-モルホリニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フ ェノキシ]プロポキシアミン：表題化合物を収率95％で、前工程で調製されるN-{ 3-[5-メチル-[3-(2-モルホリニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノ キシ]プロポキシ}フタルイミドから、実施例1の工程eと同様の方法で調製した。 h）{3-[5-メチル-3-(2-モルホリニルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェ ノキシ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩：表題化合物を95％の収率で、前工程で調 製された3-[5-メチル-[3-(2-モルホリニルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ]フェノキシ]プロポキシアミンから、実施例1の工程fと同様の方法で調製した 。 実施例15 {3-[5-メチル-3-(2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩 a）1-(アセチルピペラジニルスルホニル)-2-ニトロベンゼン：表題化合物を87％ の収率でアセチルピペラジンから実施例14の工程aと同様の方法で調製した。 b）2-(アセチルピペラジニルスルホニル)アニリン：表題化合物を80％の収率で 、前工程で調製される1-(アセチルピペラジニルスルホニル)-2-ニトロベンゼン から実施例14の工程bと同様の方法で調製した。この化合物をさらに精製するこ となく次の工程で直接使用した。 c）塩化2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニル：表題化合物 を46％の収率で、前工程で調製される2-(アセチルピペラジニルスルホニル)アニ リンから、実施例19の工程aと同様の方法で調製した。 d）5-メチル-3-[2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ]フェノール：表題化合物を44％の収率で、前工程で調製される塩化2-(アセチ ルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルから、実施例の1工程aと同様の 方法で調製した。 e）3-{5-メチル-3-[2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ]フェノキシ}プロパノール：表題化合物を76％の収率で、前工程で調製され る5-メチル-3-[2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ ]フェノールから、実施例10の工程bと同様の方法で調製した。 f）N-{3-[5-メチル-3-[2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミド：表題化合物を89％の収率で、 前工程で調製される3-{5-メチル-3-[2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ]フェノキシ}プロパノールから、実施例1の工程dと同様の 方法で調製した。 g）3-[5-メチル-3-[2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ]フェノキシ]プロポキシアミン：表題化合物を73％の収率で、前工程で調製 されるN-{3-[5-メチル-3-[2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホ ニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミドから、実施例1の工程eと同様 の方法で調製した。 h）{3-[5-メチル-3-[2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ]フェノキシ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩：表題化合物を84％の収率で 、前工程で調製される3-[5-メチル-3-[2-(アセチルピペラジニルスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシアミンから、実施例1の工程fと 同様の方法で調製した。 実施例16 {3-[5-メチル-3-[2-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩 a）1-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル)-2-ニトロベンゼン：表題化合物を 94％の収率で、N-メチルフェネチルアミンから、実施例14の工程とa同様の方法 で調製した。 b）2-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル)アニリン；表題化合物を95％の収 率で、前工程で調製される1-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル)-2-ニトロ ベンゼンから、実施例14の工程bと同様の方法で調製した。この化合物をさらに 精製することなく次の工程に直接使用した。 c）塩化2-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル)フェニルスルホニル：表題化 合物を40％の収率で、前工程で調製される2-(N-メチルフェネチルアミノスルホ ニル)アニリンから、実施例19の工程と同様の方法で調製した。 d）5-メチル-3-[2-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル)フェニルスルホニル オキシ]フェノール：表題化合物を24％の収率で、前工程で調製される塩化2-(N- メチルフェネチルアミノスルホニル)フェニルスルホニルから、実施例1の工程a と同様の方法で調製した。 e）3-{5-メチル-3-[2-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ]フェノキシ}プロパノール：表題化合物を73％の収率で、前工程で調製 される5-メチル-3-[2-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ]フェノールから、実施例10の工程bと同様の方法で調製した。 f）N-{3-[5-メチル-3-[2-N-メチルフェネチルアミノスルホニル)フェニルスルホ ニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミド：表題化合物を63％の収率で 、前工程で調製される3-{5-メチル-3-[2-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル )フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ}プロパノールから、実施例1の工程dと 同様の方法で調製した。 g）3-[5-メチル-{3-(2-N-メチルフェネチルアミノスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ]フェノキシ]プロポキシアミン：表題化合物を90％の収率で、前工程で 調製されるN-{3-[5-メチル-3-[2-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミドから、実施例1の工程 eと同様の方法で調製した。 h）{3-[5-メチル-3-[2-(N-メチルフェネチルアミノスルホニル)フェニルスルホ ニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩：表題化合物を84％の収 率で、前工程で調製される3-[5-メチル-3-[2-(N-メチルフェネチルアミノスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシアミンから、実施例1の 工程fと同様の方法で調製した。 実施例17 {3-[5-メトキシ-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシ}グアニジン塩酸塩 a）5-メトキシ-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノール ：表題化合物を80％の収率で、塩化2-メチルスルホニルベンゼンスルホニルおよ び5-メトキシレゾルシノールから、実施例1の工程aと同様の方法で調製した。 b）3-{5-メトキシ-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノ キシ}プロパノール：表題化合物を72％の収率で、前工程で調製される5-メトキ シ-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノールから、実施 例10の工程bと同様の方法で調製した。 c）N-{3-[5-メトキシ-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェ ノキシ]プロポキシ}フタルイミド：表題化合物を88％の収率で、前工程で調製さ れる3-{5-メトキシ-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノ キシ}プロパノールから、実施例1の工程dと同様の方法で調製した。 d）3-[5-メトキシ-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノ キシ]プロポキシアミン：表題化合物を79％の収率で、前工程で調製されるN-{3- [5-メトキシ-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ] プロポキシ}フタルイミドから、実施例1の工程eと同様の方法で調製した。e）{3-[5-メトキシ-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩：表題化合物を71％の収率で、前工程で調製さ れる3-[5-メトキシ-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノ キシ]プロポキシアミンから、実施例1の工程fと同様の方法で調製した。 実施例18 {3-[5-エチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プ ロポキシ}グアニジン塩酸塩 a）5-エチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノール： 表題化合物を89％の収率で、2-メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドお よび5-エチレゾルシノールから、実施例1の工程aと同様の方法で調製した。 b）3-{5-エチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキ シ}プロパノール：表題化合物を82％の収率で、前工程で調製される5-エチル-3- [2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノールから、実施例10の 工程bと同様の方法で調製した。c）N-{3-[5-エチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノ キシ]プロポキシ}フタルイミド：表題化合物を97％の収率で、前工程で調製され る3-{5-エチル-3-[(2-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ }プロパノールから、実施例1の工程dと同様の方法で調製した。 g）3-[5-エチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキ シ]プロポキシアミン：表題化合物を78％の収率で、前工程で調製されるN-{3-[5 -エチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ}プロ ポキシ}フタルイミドから、実施例1の工程eと同様の方法で調製した。 h）{3-[5-エチル-3-(2-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩：表題化合物を82％の収率で、前工程で調製さ れる3-[5-エチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキ シ]プロポキシアミンから、実施例1の工程fと同様の方法で調製した。 実施例19 {3-[5-メチル-3-(2-(フェニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩 a）塩化2-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホニル:2-(フェニルスルホニル) アニリン(2.33g、10mmol)の30％水性塩酸(4mL)溶液に、40％水性硝酸ナトリウム (4mL)を0〜5℃で加えた。15分後、ジアゾ溶液に30％水性塩酸(10mL)、硫酸銅(50 mg)、および40％水性重亜硫酸ナトリウム(10mL)を5〜10℃で加えた。混合物を30 分間混合し、そしてさらに水(30mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×40mL )中に抽出し、そしてジクロロメタン溶液をブライン(40mL)で洗浄し、そしてNa2 SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー(ジクロロメタン)で精製して表題化合物を白色固体(2.1g、66％)として得た。 b）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(フェニルス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン：実施 例20の工程fで調製される(N,N'-ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[(3-ヒ ドロキシ-5-メチル)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン(88mg、0.2mmol)、およ びトリエチルアミン(0.2mL)のジクロロメタン(10mL)溶液に前工程で調製される 塩化2-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホニル(64mg、0.2mmol)を加えた。混 合物を周囲温度で2時間混合した。さらにジクロロメタン(50mL)を加えた。ジク ロロメタン溶液を10％クエン酸((2×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、そし てNa2SO4で乾燥した。溶媒除去後、残渣をWaters Sep-Pak(10gシリカ、ジクロロ メタン)で精製して表題化合物を無色泡状物(109mg、75％)として得た。 c）{3-[5-メチル-3-(2-(フェニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩：前工程で調製されるN,N'-(ビス-tert-ブチ ルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-フェニルスルホニルフェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン(108mg、0.15mmol)のジクロロメタ ン(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。混合物を周囲温度で３時間攪拌 し、そして次に溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、2N のK2CO3(2×30mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした 後、メタノール性HClで残渣をHCl塩に転換し、そしてWaters Sep-pak(5gシリカ 、ジクロロメタン中10％メタノール)で精製して表題化合物を無色泡状物(78mg、 93％)として得た。 実施例20 {3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルオキシカルボニル)ピペリジニルスルホニルフェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩 a) 3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノール：N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中 のオルシノール一水和物(7.10g、50mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(60mL)中 のNaH(95％、2.4g、100mmol)の混合物に滴下し、そして混合物を室温で20分間攪 拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の臭化ベンジル(8.55g、50mmol)を この混合物に滴下し、そして室温で2時間攪拌した。水(100mL)を反応混合物にゆ っくりと加えた。反応混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、そして次に有機 相をブライン(2×50mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレー トした後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3：1のヘ キサン：酢酸エチル)で精製して表題化合物を黄色油状物(5.20g、48％)として得 た。 b）3-[(3-ベンジルオキシ-5-メチル)フェノキシ]プロパノール：前工程で調製さ れる3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノール(5.20g、24mmol)を3-ブロモプロパノ ール(3.6g、26mmol)およびCS2CO3(8.2g、25mmol)と共にアセトニトリル(80mL)中 、50℃で終夜攪拌した。室温に冷却した後、固体を濾過によって除去した。濾液 を減圧除去し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1：2から1： 1の酢酸エチル：ヘキサン)で精製して表題化合物を黄色い状物(4.3g、66％)とし て得た。 c）N-{3-[(3-ベンジルオキシ-5-メチル)フェノキシ]プロポキシ}フタルイミド： 前工程で調製される3-[(3-ベンジルオキシ-5-メチル)フェノキシ]プロパノール( 4.2g、15.0mmol)、トリフェニルホスフィン(4.5g、17.0mmol)およびN-ヒドロキ シフタルイミド(2.8g、17.0mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、アゾジ カルボン酸ジエチル(3.0g、17.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で 終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル(100mL)を残渣に加えた 。固体を濾過によって除去し、そして濾液を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して表題化合物を淡黄色油状 物(5.0g、89％)として得た。d）{3-[(3-ベンジルオキシ-5-メチル)フェノキシ]プロポキシ}アミン：前工程で 調製されるN-[3-[(3-ベンジルオキシ-5-メチル)フェノキシ]プロポキシ}フタル イミド(2.25g，6.0mmol)をエタノール(60mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)中 の40％水性メチルアミン(4.8mL、60mmol)と共に1時間攪拌した。反応混合物を減 圧濃縮して白色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメ タン中20％酢酸エチル)により表題化合物を無色油状物(1.40g、82％)として得た 。 e）(N,N'-ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[(ベンジルオキシ-5-メチル) フェノキシ]プロポキシ}グアニジン：前工程で調製される{3-[(3-ベンジルオキ シ-5-メチル)フェノキシ]プロポキシ}アミン(1.75g、6.0mmol)のN,N-ジメチルホ ルムアミド(20mL)溶液に(N,N'-ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-1H-ピラゾ ール-カルボキシアミジン(2.2g、7.0mmol)を加えた。混合物を周囲温度で主や攪 拌した。溶媒を高真空下エバポレートし、そして残渣(3.8g)をさらに精製するこ となく次の工程に直接使用した。 f）(N,N'-ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[(3-ヒドロキシ-5-メチル)フ ェノキシ]プロポキシ}グアニジン：前工程で調製される(N,N'-ビス-tert-ブチル オキシカルボニル)-{3-[(ベンジルオキシ-5-メチル)フェノキシ]プロポキシ}グ アニジン(3.8g)および10％パラジウム担持炭素(400mg)のエタノール(30mL)およ びTHF(30mL)中の混合物を水素(バルーン)下、終夜攪拌した。触媒をCeliteを通 しての濾過により除去し、そして濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー(3：１のエーテル：ヘキサン)で精製して表題化合物を白色 泡状物(2.45g、93％)として得た。 g）1,2-ベンゼンジスルホン酸無水物：1,2-ベンゼンジスルホン酸ジカリウム塩( 20g、0.064mol)の発煙硫酸(100mL)中の混合物を70〜75℃に終夜加熱した。反応 混合物をゆっくりと氷上に注ぎ、そして沈殿を濾過によって迅速に採取した。固 体をベンゼン(500mL)で処理し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 濾過し、そしてエバポレートして表題化合物を結晶性固体(7.0g、収率50％)とし て得た(融点182-3℃)。 h）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルオ キシカルボニル)ピペリジニルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ ]プロポキシ}グアニジン：前工程で調製される1,2-ベンゼンジスルホン酸無水物 (440mg、2.0mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(360μL、2.0mmol)の ジクロロメタン(20mL)溶液にイソニペコチン酸エチル(315mg、2.0mmol)を加えた 。混合物を4時間周囲温度で攪拌した後、塩化オキサリル(160μL、2.0mmol)およ び5滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加えた。混合物をさらに4時間攪拌した。工 程fで調製される(N,N'-ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[(3-ヒドロキシ -5-メチル)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン(700mg、1.6mmol)、およびN,N-ジ イソプロピルエチルアミン(360(L、2.0mmol)を混合物に加えた。混合物を周囲温 度で終夜攪拌し、次にさらにジクロロメタン(100mL)を加えた。溶液を10％クエ ン酸(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒 を減圧下、エバポレートし、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジク ロロメタンからジクロロメタン中10％酢酸エチルまで)で精製して、表題化合物 を無色泡状物(1.04g，81％)として得た。 i）{3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルオキシカルボニル)ピペリジニルスルホニルフ ェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン塩酸塩：前工程で 調製されるN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(4- エチルオキシカルボニル)ピペリジニルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フ ェノキシ]プロポキシ}グアニジン(270mg、0.34mmol)のジクロロメタン(10mL)溶 液にトリフルオロ酢酸(4.0mL)を加えた。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、そ して溶媒を減圧下エバポレートした。残渣をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、 2NのK2CO3(2×30mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし た後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10％メタ ノール)で精製し、そしてHCl塩(1当量、メタノール性HClおよび濃縮)に転換して 、表題化合物を無色泡状物として得た(175mg、85％)。 実施例21 2-[5-メチル-3-(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] エトキシグアニジン a) 2-[5-メチル-3-(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]エトキシトルエン：実施例8の工程aで調製される5-メチル-3-[2-(メチルスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノール(505mg、1.49mmol)、2-ベンジル オキシエタノール(209μL、1.49mmol)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン( 444mg、1.76mmol)および無水テトラヒドロフラン(10mL)を窒素下で0℃に冷却し た。ニートなトリ-N-ブチルホスフィン(0.44mL、1,77mmol)を3.5分間かけて加え た。溶液を0℃で1時間攪拌し、そして次に周囲温度で終夜攪拌した。ジエチルエ ーテルを加え、そして混合物を濾過した。固体を捨て、そして濾液を減圧濃縮し た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで40gのシリカゲルを通し、 ジクロロメタン中0％から0.5％のジエチルエーテルを用いて、表題化合物を(495 mg、71％)を無色固体として得た。 b）2-[5-メチル-3-(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]エタノール：前工程で調製される2-[5-メチル-3-(2-(メチルスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エトキシトルエン(480mg、1.01mmol)、10％ パラジウム担持活性炭(48.2mg)、エタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(9m L)の混合物を周囲温度で水素下(バルーン)45分間攪拌した。混合物をCeliteを通 して濾過し、そして濾液を濃縮して表題化合物(404mg、定量的)を無色ゴム状物 として得た。 c）2-[5-メチル-3-(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]エトキシグアニジン：表題化合物を2-[5-メチル-3-(2-(メチルスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エタノール(前工程で調製される)から実施 例10の工程c、d、およびeと同様の方法で調製した。 実施例22 2-ヒドロキシ-3-[5-メチル-3-(2-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ フェノキシ]プロポキシグアニジン a）2-ベンジルオキシ-3[5-メチル-3-(2-メチルスルホニル)フェニルスルホニル オキシフェノキシ]プロパノール：実施例8の工程aで調製される5-メチル-3-[2-( メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノール(2.00g、5.85mmol)、2 -ベンジルオキシ-1,3-プロパンジオール(2.0g、11.0mmol)、およびトリ-N-ブチ ルホスフィン(2.38g、9.44mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を0℃でテト ラヒドロフラン(20mL)中の1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.38g、9.44m mol)を一滴ずつ加えることによって処理した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌 した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮し 、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで、5〜10％ジエチルエーテル／ 塩化メチレンを用いて溶出して、1.11g(38％)の表題化合物を無色油状物として 得た。 b）2-ヒドロキシ-3-[5-メチル-3-(2-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シフェノキシ]プロパノール：前工程で調製される2-ベンジルオキシ-3-[5-メチ ル-3-(2-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシフェノキシ]プロパノール (627mg、1.24mmol)、10％パラジウム担持炭素(97.9mg)および脱酸素化エタノー ル(20mL)の混合物を周囲温度で水素下(バルーン)2時間攪拌した。混合物をCelit e545を通して濾過し、そして濾液をエバポレートした。生成物をフラッシュカラ ムクロマトグラフィーで50gのシリカゲルを通し、酢酸エチル中10％ヘキサンを 用いて精製して、表題化合物(342mg、66％)を無色樹脂として得た。 c）N-[2-ヒドロキシ-3-[5-メチル-3-(2-メチルスルホニル)フェニルスルホニル オキシフェノキシ]プロポキシ]フタルイミド：2-ビドロキシ-3-[5-メチル-3-(2- メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシフェノキシ]プロパノール(461mg、 1.11mmol、前工程で調製される)、N-ヒドロキシフタルイミド(186mg、1.14mmol) 、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(425mg、1.68mmol)および無水テトラヒ ドロフラン(14.7mL)の溶液を0℃に冷却し、そしてニートなトリ-N-ブチルホスフ ィン(419μL、1.68mmol)を3分間かけて滴下した。反応を0℃で5分間攪拌し、次 に周囲温度で3日間攪拌した。生成物を75gのシリカゲルを通し、60：40酢酸エチ ル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物(209 mg、33％)を白色泡状物として得た。 d）2-ヒドロキシ-3-[5-メチル-3-(2-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シフェノキシ]プロポキシグアニジン：表題化合物をN-[2-ヒドロキシ-3-[5-メチ ル-3-(2-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシフェノキシ]プロポキシ] フタルイミド(前工程で調製される)から実施例68の工程dおよびeと同様の方法で 調整した。 実施例23 3-[3-(2,4-ビス(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]プロポキシグアニジン塩酸塩 a）塩化2,4-ビス(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニル：表題化合物を24％の 収率で、2,4-ビス(メチルスルホニル)アニリンから、実施例26の工程aと同様の 方法で調製した。 b）3-[3-(2,4-ビス(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフ ェノキシ]プロポキシグアニジン塩酸塩：表題化合物を、塩化2,4-ビス(メチルス ルホニル)ベンゼンスルホニル(前工程で調製)から、実施例26の工程bおよび実施 例29の工程ｇと同様の方法で調製した。 実施例24 3-[5-メチル-3-(3-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシフェノキシ]プ ロポキシグアニジン塩酸塩 a）塩化3-メチルスルホニルベンゼンスルホニル：表題化合物を64％の収率で、3 -メチルスルホニルアニリン塩酸塩から、実施例26の工程aと同様の方法で調製し た。 b）3-[5-メチル-3-(3-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシフェノキシ] プロポキシ グアニジン塩酸塩：表題化合物を、塩化3-メチルスルホニルベンゼンスルホニル (前工程で調製)から、実施例26の工程bおよび実施例29の工程ｇと同様の方法で 調製した。 実施例25 3-[3-((2-クロロ-4-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフ ェノキシ]プロポキシグアニジン塩酸塩 a）塩化2-クロロ-4-メチルスルホニルベンゼンスルホニル：表題化合物を51％の 収率で、2-クロロ-4-メチルスルホニルアニリンから、実施例26の工程ａと同様 の方法で調製した。 b）3-[3-((2-クロロ-4-メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチル フェノキシ]プロポキシグアニジン塩酸塩：表題化合物を、塩化2-クロロ-4-メチ ルスルホニルベンゼンスルホニル(前工程で調製)から、実施例26の工程bおよび 実施例29の工程ｇと同様の方法で調製した。 実施例26 3-(6-(2,3-ジヒドロ-1,1-ジオキシベンゾ[b]チオフェン)フェニルスルホニルオ キシ)-5-メチルフェノキシ)プロポキシ]グアニジントリフルオロ酢酸塩 a）塩化1,1-ジオキソベンゾ[b]チオフェン-6-スルホニル：6-アミノ-1,1-ジオキ ソベンゾ[b]チオフェン(253mg、1.39mmol)および30％水性HCl(1.53mL)の混合物 を開いたフラスコ中で0℃に冷却し、そして次に40％の水性硝酸ナトリウム(745 μL)を2.25分間かけて滴下した。混合物を0℃で15分間攪拌し、そして次に30％ 水性HCl(768μL)および固体CuSO4(20.4mg、0.128mmol)を加えた。この混合物に4 0％水性NaHCO3(2.39mL)を6分間かけて滴下し、そして反応を0℃で2.5時間攪拌し た。反応を水(50mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合 わせた有機相をブライン(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバ ポレートした。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで20gのシリカゲ ルを通してCH2Cl2を用いて精製して表題化合物(171mg、46％)を淡黄色固体とし て得た。 b）N,N'-ビス-tert-ブチルオキシカルボニル-[(3-(6-(1,1-ジオキソベンゾ[b]チ オフェン)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ)プロポキシ]グアニ ジン：(N,N'-ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-[3-((3-ヒドロキシ-5-メチル )フェノキシ)プロポキシ]グアニジン(60.0mg、0.137mmol、実施例20の工程f)、C H2Cl2(660μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(36μL、0.207mmol)、および 塩化1,1-ジオキソベンゾ[b]チオフェン-6-スルホニル(36.1mg、0.136mmol、前工 程で調製される)の溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、 そして残った金色油状物を希薄水性HCl(10mL、pH2)とジエチルエーテル(10mL)と の間で分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、 そしてエバポレートした。生成物をカラムクロマトグラフィーで4.6gのシリカゲ ルを通して60：40のジエチルエーテル／ヘキサンを用いて精製して、表題化合物 (78.7mg、86％)を白色半固体として得た。 c）N,N'-ビス-tert-ブチルオキシカルボニル-[(3-(6-(2,3-ジヒドロ-1,1-ジオキ ソベンゾ[b]チオフェン)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ)プロ ポキシ]グアニジン：N,N'-ビス-tert-ブチルオキシカルボニル-[(3-(6-(1,1-ジ オキソベンゾ[b]チオフェン)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ) プロポキシ]グアニジン(8.0mg、0.012mmol、前工程で調製される)、脱酸素エタ ノール(600μL)、および10％パラジウム担持活性炭(1.6mg)の混合物を室温で水 素(バルーン)下、室温で1.5時間攪拌した。混合物をCelite545を通して濾過し、 そして濾液を濃縮して表題化合物を無色油状物として得た(6.9mg、86％)。 d）(3-(6-(2,3-ジヒドロ-1,1-ジオキソベンゾ[b]チオフェン)フェニルスルホニ ルオキシ)-5-メチルフェノキシ)プロポキシ]グアニジントリフルオロ酢酸塩：N, N'-ビス-tert-ブチルオキシカルボニル-[(3-(6-(2,3-ジヒドロ-1,1-ジオキソベ ンゾ[b]チオフェン)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ)プロポキ シ]グアニジン(6.8mg、0.010mmol、前工程で調製される)、ジクロロメタン(150 μL)、水(10μL)、およびトリフルオロ酢酸(150μL)の溶液を周囲温度で1.5時間 攪拌した。溶液を減圧濃縮して表題化合物(8.0mg、定量的)を明るい金色の油状 物として得た。 実施例27 {3-[5-メチル-3-(2-(4-カルボキシル)ピペリジニルスルホニルフェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン 実施例20の工程hで調製された{3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルオキシカルボニル )ピペリジニルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グ アニジン塩酸塩(90mg、0.15mmol)のメタノール(4.0mL)溶液に2NのNaOH(0.2mL、0 .4mmol)を添加した。混合物を周囲温度で2時間攪拌した。混合物を水(20mL)で希 釈し、2NのHClでpH7に酸性化し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。酢酸 エチル溶液をブライン(20mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポ レートし、残渣をWaters Sep-Pak(10gシリカ、ジクロロメタン中15％メタノール )で精製して、表題化合物を白色固体(50mg、58％)として得た。 実施例28 3-[5-メチル-3-(3-メチルキノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキ シグアニジン二酢酸塩 a）塩化3-メチル-8-キノリンスルホニル：表題化合物を米国特許第5,332,822号 の方法に従って調製した。9mL(135mmol)のクロロスルホン酸に0℃で3-メチルキ ノリン(5.2g、36mmol)をゆっくりと加えた。浴を取り去り、そして100℃で終夜 攪拌を続けた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして次に3.3mL(45mmol)の 塩化チオニルで処理した。反応混合物70℃で1時間加熱し、0℃まで冷却し、そし て氷で注意深くクエンチした(非常に激しい反応)。反応混合物を100mLの水で希 釈し、そしてジクロロメタン(100mL)中に抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥( MgSO4)し、そして濃縮した。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルで粉末化 して1.58g(18％)の表題化合物を黄褐色固体として得た。 b）5-メチル-3-(3-メチルキノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノール：オルシ ノール一水和物(2.8g、19.7mmol)および前工程で調製される塩化3-メチル-8-キ ノリンスルホニル(3.68g、15.2mmol)のジエチルエーテル(70mL)、テトラヒドロ フラン(20mL)、および飽和重炭酸ナトリウム(100mL)中の混合物を周囲温度で12 時間激しく攪拌した。反応混合物を15％テトラヒドロフラン／85％ジクロロメタ ン中に抽出し、乾燥(MgSO4)し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで ジクロロメタン／ジエチルエーテル(95：5から92：8)での溶出を用いて精製して 1.57g(収率31％)の表題化合物を無色固体として得た。 c）3-[5-メチル-3-(3-メチルキノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロ パノール：前工程で調製される5-メチル-3-(メチルキノリニル-8-スルホニルオ キシ)フェノール(1.73g、5.26mmol)、3.2mL(6.4mmol)の2NのNaOH、および540μL (5.79mmol)の3-ブロモプロパノールの20mLテトラヒドロフラン中の混合物を50℃ で終夜攪拌した。反応混合物を水(70mL)で希釈し、1：1酢酸エチル／ジエチルエ ーテル混合物中に希釈し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。残渣をメタノール ／ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して1.50g(74％)の表題化合物を無色 粉末として得た。 d）N-[3-[5-メチル-3-(3-メチルキノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プ ロポキシ]フタルイミド：アゾジカルボン酸ジエチル(830μl、5.3mmol)を、無水 テトラヒドロフラン(70mL)中の前工程で調製される3-[5-メチル-3-(3-メチルキ ノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロパノール(1.5g、3.88mmol)、N- ヒドロキシフタルイミド、およびトリフェニルホスフィン(1.3g、4.96mmol)に0 ℃、窒素雰囲気下、ゆっくりと加えた。溶液を周囲温度で90分間攪拌した。反応 混合物をジエチルエーテル(200mL)で希釈し、水で洗浄し(2×150mL)、乾燥(MgSO4 )し、そして濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、そしてシリカゲルの 厚いパッド(100：0から95：5のジクロロメタン／ジエチルエーテル)を通して、 表題化合物(2.0g、82％)を無色固体として得た。 e）3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシア ミン：ホウ水素化ナトリウム(388mg、10.3mmol)を、前工程で調製されるN-[3-[5 -メチル-3-(3-メチルキノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ] フタルイミド(2.0g、3.17mmol)に、エタノール(30mL)、テトラヒドロフラン(30m L)および水(1mL)中で加える。水素ガスが40分間発生した。混合物を終夜室温で 攪拌した。水性HCl(10mL、2N)を滴下し(水素が発生した)、そして溶液を50℃で4 0分間加熱した。反応混合物を約1／3の容量に濃縮した。反応混合物をpH10に2N のNaOHで調節し、水で希釈し、そしてジクロロメタン中に抽出した。有機抽出物 を水で洗浄し、乾燥し(K2CO3)、そしてフラッシュクロマトグラフィー(85：15か ら67：33のジエチルエーテル／ジクロロメタン)で精製して、1.14gの表題化合物 を油状物として得た。 f）3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグ アニジン二酢酸塩：前工程で調製される3-[5-メチル-3-(3-メチルキノリニル-8- スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミン(1.1g、2.2mmol)、および1H-ピ ラゾール-1-カルボキシアミジン塩酸塩(970mg、6.62mmol)の無水N,N-ジメチルホ ルムアミド(5.0mL)溶液を周囲温度で窒素下18時間攪拌した。溶媒を減圧除去し 、そしてアセトニトリルを加えた。反応混合物を1時間周囲温度で攪拌し、そし て得られたピラゾールを濾過により除去した。濾液を濃縮し、そして残渣をジク ロロメタンで希釈した。溶液を2mLの酢酸で処理し、そして濃縮した。残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー(93：6.3：0.7〜89：9.5：1.5〜78：19：3のジクロ ロメタン／メタノール／酢酸)で精製して860mg(収率69％)の表題化合物を泡状物 として得た。 実施例29 3-[5-メチル-3-[2-(N-ヒドロキシ)アミノフェニルスルホニルオキシ]フェノキ シ]プロポキシグアニジン塩酸塩 a）2-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノール：オルシノール一水和物( 4.32g、30.2mmol)および塩化2-ニトロベンゼンスルホニル(6.65g、30.0mmol)の ジエチルエーテル(100mL)および飽和NaHCO3(100mL)中の混合物を周囲温度で36時 間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、そして10％テトラヒドロフラン ／酢酸エチル中に抽出し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。残渣をジエチルエ ーテル(150mL)に希釈し、そして得られたジスルホン化生成物(1.6g)を濾過によ り除去した。濾液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(3：97〜10:9 0のジエチルエーテル／ジクロロメタン)で精製して、5.67g(61％)の表題化合物 を油状物として得た。 b）3-[3-2-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノ ール：前工程で調製される2-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)フェノール(2 .0g、6.47mmol)、3-ブロモプロパノール(700μL、7.5mmol)および2NのNaOH(4mL 、8mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)を60℃で6時間加熱した。反応混合物を2N のHClで酸性化し、ジクロロメタン中に抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そして フラッシュクロマトグラフィーで5〜20％ジエチルエーテル／ジクロロメタンで の溶出を用いて精製して、1.77g(74％)の表題化合物を得た。 c）N-[3-[3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポ キシ]フタルイミド：アゾジカルボン酸ジエチル(910μL、5.78mmol)を前工程で 調製される3-[3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロパノール(1.77g、4.82mmol)、トリフェニルホスフィン(1.52g、5.80mmol)、お よびN-ヒドロキシフタルイミド(864mg、530mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶 液に0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を 濃縮し、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製 して2.33g(95％)の表題化合物を油状物として得た。 d）3-[3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ アミン：前工程で調製されるN-[3-[3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-5- メチルフェノキシ]プロポキシ]フタルイミド(2.33g、4.55mmol)のテトラヒドロ フラン(30mL)およびエタノール(30mL)中の溶液をホウ水素化ナトリウム(524mg,1 3.9mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、2NのHCl(14mL)で注意深 くクエンチし、そして50℃で90分間加熱した。次に反応混合物を１／４の容量ま で濃縮し、2NのNaOHで塩基性化し、水で希釈し、そして酢酸エチル中に抽出した 。有機相を乾燥(K2CO3）し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(1：4〜1：2 のジエチルエーテル／ジクロロメタン)で精製して、1.12g(64％)の表題化合物を 淡黄色油状物として得た。 e）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-[3-[3-(2-ニトロフェニルスルホ ニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ]グアニジン：前工程で調製される 3-[3-(2-ニトロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシア ミン(1.12g，2.93mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を、ビス(1,3-t- ブチル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素(894mg、3.03mmol)で処理した。反応混合 物を50℃で終夜攪拌し、次に65℃で24時間攪拌した。別に113mgのビス(1,3-t-ブ チル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素を反応に加えた。65℃で12時間攪拌した後 、 反応混合物を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーで3％ジエチ ルエーテル／ジクロロメタンを用いて精製して、833mg(46％)の表題化合物を油 状物として得た。 f）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-[3-[3-(2-(N-ヒドロキシ)アミノ フェニル-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ]グアニジン：前 工程で調製されるN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-[3-[3-(2-ニトロ フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ]グアニジン(833mg 、1.3mmol)の、10％パラジウム担持炭素(160mg)を含むテトラヒドロフラン(5mL) 溶液を、大気圧で３時間水素化した。反応混合物をCelite 545を通して濾過し、 濃縮し、そしてテトラヒドロフラン(5mL)中の新しい触媒(123mg)で再度水素化に 供した。反応はなお、出発物質を消費しなかった。反応混合物を濃縮し、そして 生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10％ジエチルエーテル／CH2Cl2)で 精製して、574mg(収率71％)の表題化合物を泡状物として得た。 g）3-[5-メチル-3-[2-(N-ヒドロキシ)アミノフェニルスルホニルオキシ]フェノ キシ]プロポキシグアニジン塩酸塩：N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル) -[3-[3-(2-(N-ヒドロキシ)アミノフェニル-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]プロポキシ]グアニジン(85mg、0.14mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液をHCl (ジオキサン中4N)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。さらにH Cl(300μL)を加え、そして攪拌を1時間続けた。さらに3mLの4NのHClを加えた。 反応混合物を2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し．、そしてジエチルエーテル ／ジクロロメタン／ヘキサンの混合物中に懸濁した。溶媒を減圧除去し、そして ジエチルエーテル／ジクロロメタン／ヘキサンからの濃縮を数回繰り返して、74 mgの表題化合物を燈色固体として得た。 実施例30 3-[5-メチル-3-[2-アミノフェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシグ アニジン塩酸塩 前の実施例の工程fで調製されるN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-[ 3-[3-(2-(N-ヒドロキシ)アミノフェニル-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロポキシ]グアニジン(289mg)の、10％パラジウム担持炭素を含むテトラヒ ドロフラン(2mL)溶液を大気圧で20分間水素化した。反応混合物を濾過し、そし て濃縮した。残渣をHCl(1.5mL；ジオキサン中4N)で処理した。4時間攪拌した後 、反応混合物をジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテル／ヘキサンから 濃縮して、52mg(収率26％)の不純な表題化合物を得た。 実施例31 3-[3-(2-(4-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキ シ]プロポキシグアニジン a）4-(ブロモメチル)ビフェニル：4-フェニルトルエン(4.83g、28.7mmol)、N-ブ ロモスクシンイミド(5.64g、31.7mmol)、ベンゾイルペルオキシド(触媒)、およ び無水四塩化炭素(35mL)の混合物を24時間還流した。混合物を室温に冷却し、そ して濾過して、4-(ジブロモメチル)ビフェニル、4-(ブロモメチル)ビフェニル、 および4-フェニルトルエン(1H-NMRで14：82：4のモル比)の混合物(7.32g)を得た 。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。表題化合物の b）1-(4-ビフェニルメトキシ)-2-ヨードベンゼン：2-ヨードフェノール(6.35g、 28.8mmol)、アセトニトリル(150mL)、炭酸セシウム(11.25g、34.5mmol)および4- (ブロモメチル)ビフェニル(7.26g、4-(ジブロモメチル)ビフェニル、4-(ブロモ メチル)ビフェニルおよび4-フェニルトルエンのモル比14：82：4の混合物、前工 程で調製される)の混合物を周囲温度で1時間攪拌し、そして次に減圧濃縮した。 残った固体を水(200mL)と酢酸エチル(250mL)に分配した。有機相を水性NaOH(0.1 N、2×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして エバポレートした。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで、200gのシ リカゲルを通して、ヘキサン中0％〜10％のジクロロメタンを用いて精製して、 表題化合物(8.38g、76％、4-フェニルトルエンから)を白色固体として得た。 c）塩化2-(4-ビフェニルメトキシ)ベンゼンスルホニル：1-(4-ビフェニルメトキ シ)-2-ヨードベンゼン(6.04g、15.6mmol、前工程で調製される)の40mL無水THF溶 液を、45分間かけて、冷却した(-78℃)のN-ブチルリチウム(ヘキサン中0.89M、1 4.0mL、12.5mmol)の75mL無水THF溶液に加えた。さらにN-ブチルリチウム(13mL、 11.6mmol)を加えて反応を完了させた。反応を-78℃で３時間攪拌し、そして次に SO2(18g、280mmol)の55mL無水テトラヒドロフラン中の冷却(0℃)溶液を、15分間 かけて加えた。溶液を-78℃から0℃まで温め、そして次に0℃で30分間攪拌した 。塩化スルフリル(ジクロロメタン中1.0M、72mL、72mmol)を冷却(0℃)した反応 混合物に45分間かけて加えた。溶液を0℃で45分間攪拌し、次に周囲温度で終夜 攪拌した。反応を再び0℃に冷却し、そして塩化スルフリル（ジクロロメタン中1 .0M、 47mL、47mmol)を30分間かけて加えた。溶液を0℃で30分間攪拌し、そして次に周 囲温度で1時間攪拌した。THFをロータリーエバポレーターで除去し、そして残っ た溶液を1リットルの水および600mLのジエチルエーテルに注ぎ入れ、そして分離 した。有機相を水(2×1L)およびブライン(600mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾 過し、そしてエバポレートした。生成物を800gのシリカゲルを通して、ヘキサン 中20％〜35％CH2Cl2を用いてクロマトグラフにかけた。残った固体をヘキサンで 粉末化し、そして濾過して表題化合物(2.23g、40％)を綿毛状の白色固体として 得た。 d）[3-(2-(4-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェニ ル]酢酸塩：塩化2-(4-ビフェニルメトキシ)ベンゼンスルホニル(enzenesulfonyl )(399mg、1.11mmol、前工程で調製される)をオルシノール一酢酸塩(185mg、1.11 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(272μL、1.56mmol)およびジクロロメ タン(5.6mL)の溶液に加えた。終夜周囲温度で攪拌した後、溶液を減圧濃縮した 。残りの油状物を酢酸エチル(45mL)と希薄水性HCl(0.02N、45mL)との間で分配し た。有機相をブライン(45mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し，、濾過およびエバポレ ートさせて、表題化合物(534mg、98％)を白色固体として得た。 e）3-(2-(4-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノー ル：[3-(2-(4-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェニ ル]アセテート(503mg、1.03mmol、前工程で調製される)、メタノール(10mL)、テ トラヒドロフラン(5mL)および水性NaOH(2N、0.52mL)の混合物を周囲温度で20分 間攪拌し、そして次に減圧濃縮した。残渣を希釈水性HClと酢酸エチルとの間で 分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポ レートさせて、表題化合物(468mg、定量的収率)を無色泡状物として得た。 f）3-[3-(2-(4-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチル]フェ ノキシ]プロポキシグアニジン：表題化合物を3-(2-(4-ビフェニルメトキシ)フェ ニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(前工程で調製される)から、実施例 10の工程b、c、dおよびeと同様の方法で調製した。 実施例32 3-[3-(2-(3-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチル]フェノ キシ]プロポキシグアニジン塩酸塩 a）3-(ブロモメチル)ビフェニル：表題化合物を3-(ジブロモメチル)ビフェニル 、3-(ブロモメチル)ビフェニルおよび3-フェニルトルエンのモル比22：69：9の 混合物(7.77g、29.4mmolの3-フェニルトルエンから)として、実施例31の工程aと 同様の方法で調製した。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用し た。 b）1-(3-ビフェニルメトキシ)-2-ヨードベンゼン：表題化合物を68％の収率(2工 程で)で、実施例31の工程bと同様の方法で調製した。 c）塩化2-(3-ビフェニルメトキシ)ベンゼンスルホニル：表題化合物(明るい黄色 の油状物)を23％の収率で実施例31の工程cと同様の方法で調製した。 d）[3-(2-(3-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェニ ル]酢酸塩：表題化合物を収率71％で塩化2-(3-ビフェニルメトキシ)ベンゼンス ルホニルから実施例31の工程dと同様の方法で調製した。 e）3-(2-(3-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノー ル：表題化合物を定量的収率で[3-(2-(3-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニ ルオキシ)-5-メチルフェニル]酢酸塩から実施例31の工程eと同様の方法で調製し た。 f）3-[3-(2-(3-ビフェニルメトキシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェ ノキシ]プロポキシグアニジン塩酸塩：表題化合物を、3-(2-(3-ビフェニルメト キシ)フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノール(前工程で調製)から、実 施例10の工程b、c、dおよびeと同様の方法で調製した。 実施例33 1-[(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノキシ)メチル]-1,1-シクロプロピルエトキ シグアニジン a) 1-[(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノキシ)メチル]-1,1-シクロプロピルエ タノール：表題化合物を72％の収率で、実施例20の工程aで調製した3-ベンジル オキシ-5-メチルフェノールから、実施例11の工程bと同様の方法で調製した。 b）N-{1-[(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノキシ)メチル]-1,1-シクロプロピル エトキシ}フタルイミド：表題化合物を72％の収率で、前工程で調製した1-[(3- ベンジルオキシ-5-メチルフェノキシ)メチル］-1,1-シクロプロピルエタノール から、実施例11の工程aと同様の方法で調製した。 c）1-[(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノキシ)メチル]-1,1-シクロプロピルエ トキシアミン:N-{1-[(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノキシ)メチル］-1,1-シ クロプロピルエトキシ}フタルイミド(4l9mg、0.945mmol、前工程で調製される) 、テトラヒドロフラン(3.5mL)、エタノール(25mL)、および40％水性メチルアミ ン(0.81mL、9.45mmol)の溶液を周囲温度で１時間攪拌し、そして次に減圧濃縮し た。残渣を15mLの8：2酢酸エチル／ヘキサンと共に攪拌した後、混合物を濾過し 、そ して濾液を濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1：1酢酸 エチル／ヘキサン)で精製して、表題化合物(271mg、92％)を無色液体として得た 。 d）1-[(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノキシ）メチル]-1,1-シクロプロピルエ トキシグアニジン：前工程で調製される1-[(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェノ キシ)メチル]-1,1-シクロプロピルエトキシアミン(245mg、0.782mmol)、1H-ピラ ゾール-l-カルボキサミジン塩酸塩(228mg、1.56mmol)およびN,N-ジメチルホルム アミド(5mL)の溶液を終夜周囲温度で混合した。反応混合物を減圧濃縮し、そし て残った無色油状物をアセトニトリル(5mL)中に溶解した。混合物を濾過し、採 取した固体を捨て、そして濾液を濃縮した。粗生成物を希釈水性HCl(15mL、pH2) とジエチルエーテル(10mL)との間で分配した。水層を再びジエチルエーテル(10m L)で抽出し、そしてエーテル層を捨てた。水層を2Nの水性NaOHで中和(pH6-7)し 、そして酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで 洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。生成物をフラッシュカラム クロマトグラフィー(ジクロロメタン中7％〜10％メタノール)で精製して、表題 化合物(123mg、44％)を白色固体として得た。 実施例34 {3-[5-メチル-3-ビス(2-メトキシエチル)アミノスルホニルフェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-ビス(2-メトキ シエチル)アミノスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法により、ビス(2-メ トキシエチル)アミンから収率29％で調製した。 b）{3-[5-メチル-3-ビス(2-メトキシエチル)アミノスルホニルフェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド：表題化合物を、 実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製したN,N'-(ビス-tert-ブチ ルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-ビス(2-メトキシエチル)アミノスルホニ ルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンから収率87％ で調製した。 実施例35 {3-[5-メチル-3-(N-エチル-3,4-(メチレンジオキシ)アニリノスルホニルフェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(N-エチル-3,4- (メチレンジオキシ)アニリノスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法により 、N-エチル-3,4-(メチレンジオキシ)アニリンから収率35％で調製した。 b）{3-[5-メチル-3-(N-エチル-3,4-(メチレンジオキシ)アニリノスルホニルフェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド：表 題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製したN,N'-( ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(N-エチル-3,4-(メチレン ジオキシ)アニリノスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキ シ}グアニジンから収率61％で調製した。 実施例36 {3-[5-メチル-3-(2-N-メチル-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノスルホニ ルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ} グアニジンヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-N-メチル-(3 ,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フ ェノキシ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方 法により、N-メチルホモベラトリルアミンから収率46％で調製した。 b）{3-[5-メチル-3-(2-N-メチル-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノスルホ ニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロ リド：表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製し たN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-[3-[5-メチル-3-(2-N-メチル-(3, 4-ジメトキシフェニル)エチルアミノスルホニルフェニルスルホニルオキシ) フェノキシ]プロポキシ}グアニジンから収率63％で調製した。 実施例37 {3-[5-メチル-3-((3-エトキシカルボニル-1-ピペリジノスルホニル)フェニルス ルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-((3-エトキシカ ルボニル-1-ピペリジノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロ ポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法により、エ チルニペコテートから収率51％で調製した。質量スペクトル(MALDI-TOF、α−シ アノ-ヒドロキシ桂皮酸マトリクス）計算値、C35H50N4O13S2:599.3(M-2t-BOC+3H )。実測値：599.5。 b）{3-[5-メチル-3-((3-エトキシカルボニル-1-ピペリジノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド：表題化 合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製したN,N'-(ビス -tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-((3-エトキシカルボニル-1-ピ ペリジノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニ ジンから収率63％で調製した。 実施例38 {3-[5-メチル-3-((3-カルボキシピペリジノスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド 先の工程で調製した、メタノール(3mL)および0.25N NaOH(1.5mL)中の{3-[5-メ チル-3-((3-エトキシカルボニル-1-ピペリジノスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド(0.056g、0.09mmol) の溶液を、室温で２時間攪拌した。メタノールをエーバポレートした。濃縮物を 水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、そして10％HClでpH7に調節した。水層を 酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄 し、乾燥(Na2SO4)し、そして乾固するまでエバポレートし、表題化合物を白色固 体(0.035g、収率69％)として得た。 実施例39 {3-[5-メチル-3-((2-メトキシカルボニル1-ピロリジノスルホニル)フェニルスル ホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-((2-メトキシカ ルボニル-1-ピロリジノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロ ポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法により、L- プロリンメチルエステルヒドロクロリドから収率35％で調製した。 b）{3-[5-メチル-3-((2-メトキシカルボニル-1-ピロリジノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド：表題化 合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製したN,N'-(ビス -tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-((2-メトキシカルボニル-1-ピ ロリジノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニ ジンから収率45％で調製した。 実施例40 {3-[5-メチル-3-((2-カルボキシ-1-ピロリジノスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド 先の工程で調製した、メタノール(3mL)および0.25N NaOH(1.0mL)中の{3-[5-メ チル-3-((2-カルボキシ-1-ピロリジノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フ ェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド(0.037g、0.065mmol)の溶液を 、室温で２時間攪拌した。メタノールをエバポレートした。濃縮物を水で希釈し 、ジクロロメタンで洗浄し、そして10％HClでpH7に調節した。水層を酢酸エチル (4×10mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し 、そして乾固するまでエバポレートし、表題化合物を白色固体(0.015g、収率43 ％)として得た。 実施例41 {3-[5-メチル-3-(N-メチル-N-エトキシカルボニルメチル)アミノスルホニルフェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(N-メチル-N-エ トキシカルボニルメチル)アミノスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法によ り、サルコシンエチルエステルヒドロクロリドがら収率67％で調製した。 b）{3-[5-メチル-3-(N-メチル-N-エトキシカルボニルメチル)アミノスルホニル フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド ：表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製したN, N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(N-メチル-N-エトキ シカルボニルメチル)アミノスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシ}グアニジンから収率72％で調製した。 実施例42 {3-[5-メチル-3-(N-メチル-N-エトキシカルボニルメチル)アミノスルホニルフェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド 先の工程で調製した、メタノール(3mL)および0.25N NaOH(1.5mL)中の{3-[5-メ チル-3-(N-メチル-N-エトキシカルボニルメチル)アミノスルホニルフェニルスル ホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド(0.076g、0.13 6mmol)の溶液を、室温で２時間攪拌した。メタノールをエバポレートした。濃縮 物を水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、そして10％HClでpH7に調節した。水 層を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、ブラインで 洗浄し、乾燥し、そして乾固するまでエバポレートし、表題化合物を白色固体(0 .055g、収率76％)として得た。 実施例43 {3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド a) N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(4-メチル スルホニルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシ}グアニジン：実施例20の工程ｇで調製した、ジクロロメタン(20m L)中の1,2-ベンゼンジスルホン酸無水物(440mg、2.0mmol)、およびN,N-ジイソプ ロピルエチルアミン(720(L、4.0mmol)の溶液に、(N-メチルスルホニル)ピペラジ ンヒドロクロリド(400mg、2.0mmol)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した後 、塩化オキサリル(160(L、2.01nmol)および５滴のN,N-ジメチルホルムアミドを 加えた。混合物をさらに４時間攪拌した。実施例20の工程ｆで調製した(N,N'-ビ ス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3[(3-ヒドロキシ-5-メチル)フェノキシ)プ ロポキシ}グアニジン(560mg、1.4mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン( 360(L、2.0mmol)を混合物に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるジ クロロメタン(100mL)を加え、そして溶液を10％クエン酸(3×50mL)、ブライン(5 0mL) で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の ５％酢酸エチル）により精製し、表題化合物を無色フォーム(1.0g、89％)として 得た。 b）3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド：先 の工程で調製した、ジクロロメタン(20mL)中のN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカ ルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン(725mg、0.9m mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し 、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、2 NK2CO3(2×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした 後、残渣をHCl塩（１当量のメタノール性HClおよび濃度）に変換し、そしてフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の10％メタノール）により 精製し、表題化合物を無色フォーム（530mg、91％)として得た。 実施例44 {3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリミジニル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリ ミジニル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ ]プロポキシ}グアニジン：実施例20の工程ｇで調製した、ジクロロメタン(10mL) 中の1,2-ベンゼンジスルホン酸無水物(110mg、0.5mmol)、およびN,N-ジイソプロ ピルエチルアミン(90(L、0.5mmol)の溶液に、2-(1-ピペラジニル)ピリミジン(82 mg、0.5mmol)を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した後、塩化オキサリル(40( L、0.5mmol)および２滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加えた。混合物をさらに ４時間攪拌した。実施例20の工程ｆで調製した(N,N'-ビス-tert-ブチルオキシカ ルボニル)-{3[(3-ヒドロキシ-5-メチル)フェノキシ)プロポキシ}グアニジン(180 mg、0.4mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(180(L、1.0mmol)を混合物 に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるジクロロメタン(50mL)を加え 、10％クエン酸(3×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥 した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣をWaters Sep-Pak（５ｇシリカ 、３：１ヘキサン：酢酸エチル）上で精製し、表題化合物を無色フォーム(185mg 、64％)として得た。 b）3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリミジニル）ピペラジン-1-イルスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド：先の 工程で調製した、ジクロロメタン(6mL)中のN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカル ボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリミジニル)ピペラジン-1-イルスルホニル )フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン(170mg、0.235m mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し 、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、2N K2CO3(2×30mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした 後、残渣をHClメタノールによりHCl塩に変換し、表題化合物を無色フォーム（14 0mg、93％）として得た。 実施例45 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(2-ピリジル)エチル)アミノスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N -(2-(2-ピリジル)エチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の様式に より、2-(2-メチルアミノエチル)ピリジンから収率67％で調製した。b）3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(2-ピリジル)エチル)アミノスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド ：表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の様式により、先の工程で調製したN, N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-( 2-ピリジル)エチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシ}グアニジンから収率89％で調製した。 実施例46 {3-[5-メチル-3-(2-(N-プロピル-N-(2-(2-ピリジル)エチル)アミノスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-プロピル -N-(2-(2-ピリジル)エチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェ ノキシ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の様式 により、2-[2-(N-プロピルアミノ)エチル]ピリジンから収率53％で調製した。b）3-[5-メチル-3-(2-(N-プロピル-N-(2-(2-ピリジル)エチル)アミノスルホニル )フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロボキシグアニジンジヒドロクロリ ド：表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の様式により、先の工程で調製した N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-プロピル-N- (2-(2-ピリジル)エチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシ}グアニジンから収率89％で調製した。 実施例47 {3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(4-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N -(4-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法により 、4-(N-エチル)アミノメチルピリジンから収率48％で調製した。b）{3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(4-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンジヒドロクロリド： 表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製したN,N' -(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(4-ピ リジルメチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポ キシ}グアニジンから収率84％で調製した。 実施例48 {3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(4-メトキシフェニル)アミノスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N -(4-メトキシフェニル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法によ り、N-メチル-p-アニシジンから収率80％で調製した。b）{3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(4-メトキシフェニル)アミノスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド：表 題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製したN,N'-( ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(4-メト キシフェニル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポ キシ}グアニジンから収率92％で調製した。 実施例49 3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-[3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルピ ペラジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ }グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法により、N-エチル ピペラジンから収率23％で調製した。 b）3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホ ニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド：表題化合物を 、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製したN,N'-(ビス-tert- ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イルスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンから収率 80％で調製した。 実施例50 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(4-メトキシカルボニルフェニル） アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシグアニジンヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N -(4-メトキシカルボニルフェニル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ )フェノキシ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似 の方法により、メチル4-メチルアミノベンゾエートから収率80％で調製した。 b）{3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(4-メトキシカルボニルフェニル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロ クロリド：表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調 製したN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-メチ ル-N-(4-メトキシカルボニルフェニル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンから収率92％で調製した。 実施例51 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン ジヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シア ノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ) フェノキシ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の 方法により、3-(3-ピリジルメチルアミノ)プロピオニトリルから収率66％で調製 した。 b）{3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)アミノスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロ クロリド：表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調 製したN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シ アノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンから収率91％で調製した。 実施例52 3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビス-(2-シアノエチル)アミノスルホニル)フェニルスル ホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-N''-{3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビ ス-(2-シアノエチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法により 、3,3'-イミノジプロピオニトリルから収率46％で調製した。 b）{3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビス-(2-シアノエチル)アミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド：表題化合 物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製したN,N'-(ビス-t ert-ブチルオキシカルボニル)-N''-{3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビス-(2-シアノエ チル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グ アニジンから収率85％で調製した。 実施例53 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-ベンジルアミノスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン ジヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-エト キシカルボニルエチル)-N-ベンジルアミノスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類 似の方法により、N-ベンジル-3-アミノプロピオン酸エチルエステルから収率74 ％で調製した。 b）{3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-ベンジルアミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロ クロリド：表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調 製したN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-エ トキシカルボニルエチル)-N-ベンジルアミノスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンから収率92％で調製した。 実施例54 3-[5-メチル-3-(2-(4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(4-(ピペリ ジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法に より、4-ピペリジノピペリジンから収率37％で調製した。 b）{3-[5-メチル-3-(2-(4-(ピペリジニル-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド ：表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製したN, N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(4-(ピペリジン-1 -イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プ ロポキシ}グアニジンから収率88％で調製した。 実施例55 {3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(4-ピリジル)エチル)アミノスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンジヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N -(2-(4-ピリジル)エチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法に より、4-[(2-メチルアミノ)エチル]ピリジンから収率15％で調製した。 b）{3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(4-ピリジル)エチル)アミノスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンジヒドロクロリ ド：表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製した N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2 -(4-ピリジル)エチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ ]プロポキシ}グアニジンから収率83％で調製した。 実施例56 3-[5-メチル-3-(2-(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-(2-ピリジルメチル)アミ ノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン ジヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N-(エトキ シカルボニルメチル)-N-(2-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニルスルホ ニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工 程ｈと類似の方法により、N-(ピリジルメチル)グリシンエチルエステルから収率 38％で調製した。 b）3-[5-メチル-3-(2-(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-(2-ピリジルメチル)ア ミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン ジヒドロクロリド：表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の 工程で調製したN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)−{3-[5-メチル-3-(2 -(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-(2-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンから収率90％で調製 した。 実施例57 3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビス(エトキシカルボニルメチル)アミノスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビス( エトキシカルボニルメチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェ ノキシ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の方法 により、ジエチルイミノジアセテートから収率76％で調製した。 b）3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビス(エトキシカルボニルメチル)アミノスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド： 表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程で調製したN,N' -(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビス(エトキシ カルボニルメチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プ ロポキシ}グアニジンから収率74％で調製した。 実施例58 3-[5-メチル-3-(2-(4-(エトキシカルボニルメチル)ピペラジニル-イルスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン ジヒドロクロリド a）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(4-(エトキ シカルボニルメチル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ) フェノキシ]プロポキシ}グアニジン：表題化合物を、実施例20の工程ｈと類似の 方法により、1-(エトキシカルボニルメチル)ピペラジンから収率74％で調製した 。 b）3-[5-メチル-3-(2-(4-(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イルスルホ ニル)フェニル(henyl)スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒ ドロクロリド：表題化合物を、実施例20の工程ｉと類似の方法により、先の工程 で調製したN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-{3-[5-メチル-3-(2-(4-( エトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンから収率82％で調製した。 実施例59 3-[5-メチル-3-(2-(N,N-ビス(カルボキシメチル)アミノスルホニル)フェニルス ルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン 表題化合物を、実施例27と類似の方法で、実施例57の工程ｂで調製した3-[5- メチル-3-(2-(N,N-ビス(エトキシカルボキシメチル)アミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリドから収率87 ％で調製した。 実施例60 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(4-カルボキシフェニル)アミノスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン 表題化合物を、実施例27と類似の方法で、実施例50の工程ｂで調製した3-[5- メチル-3-(2-(N-メチル-N-(4-メトキシカルボニルフェニル)アミノスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリドか ら収率84％で調製した。 実施例61 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-カルボキシエチル)-N-ベンジルアミノスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン 表題化合物を、実施例27と類似の方法で、実施例53の工程ｂで調製した3-[5- メチル-3-(2-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-ベンジルアミノスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリドか ら収率97％で調製した。 実施例６２ ｛3-[5-メチル-3-(2-(4-(カルボキシメチル)ピペラジンN-1-イルスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ｝グアニジン 表題化合物を85％収率で、実施例２７と類似のやり方で、実施例５８の工程b で調製した｛3-[5-メチル-3-(2-(4-(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1- イルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ｝グアニジ ンジヒドロクロライドから調製した。 質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マト リックス）計算値C23H31N5O9S2:586.2(M+H)、608.1(M+Na)。実測値：586.2、608 .0。 実施例６３ 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリジル)ピペラジニルスルホニル)フェニルスルホ ニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド a）N,N'-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリジル) ピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグ アニジン：表題化合物を67%収率で、実施例２０の工程hと類似のやり方で、1-(2 -ピリジル)ピペラジンから調製した。 ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリジル)ピペラジニルスルホニル)フェニルスル ホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド：表題化合物を 定量収率で、実施例２０の工程ｉと類似のやり方で、前の工程で調製したN,N'- ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリジル)ピペラジ ニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン から調製した。 質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マト リックス）計算値C26H32N6O7S2:605.2(M+H)、627.2(M+Na)。実測値：605.0、627 .1。 実施例６４ 3-[5-メチル-3-(2-(4-フェニルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド ａ）N,N'-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-メチル-3-(2-(4-フェニルピペ ラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニ ジン：表題化合物を40%収率で、実施例20の工程hと類似のやり方で、1-フェニル ピペラジンから調製した。 ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(4-フェニルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド：表題化合物を定量 収率で、実施例20の工程ｉと類似のやり方で、前の工程で調製したN,N'-ビス-(t ert-ブトキシカルボニル)-3-[5-メチル-3-(2-(4-フェニルピペラジニルスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンから（クロマ トグラフィー精製することなく）調製した。 質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マト リックス）計算値C27H33N5O7S2:604.2(M+H)、626.2(M+Na)。実測値：604.2、626 .3。 実施例６５ 3-[5-メチル-3-(2-(4-ベンジルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド ａ）N,N'-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-メチル-3-(2-(4-ベンジルピペ ラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニ ジン：表題化合物を75%収率で、実施例２０の工程hと類似のやり方で、1-ベンジ ルピペラジンから調製した。 ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(4-ベンジルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド：表題化合物を定量 収率で、実施例２０の工程iと類似のやり方（クロマトグラフィー精製なし）で 、前の工程で調製したN,N'-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-メチル-3-(2 -(4-ベンジルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシグアニジンから調製した。 質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マト リックス）計算値C28H35N5O7S2:618.2(M+H)。実測値：618.2。 実施例６６ 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジニルスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド ａ）N,N'-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-メトキシ フェニル)ピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロ ポキシグアニジン：表題化合物を79%収率で、実施例２０の工程hと類似のやり方 で、1-(2-メトキシフェニル)ピペラジンから調製した。ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジニルスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド：表題 化合物を33%収率で、実施例２０の工程iと類似のやり方(HCl-メタノール酸性化 なし）で、前の工程で調製したN,N'-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-メ チル-3-(2-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンから調製した。 質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸マト リックス）計算値C28H35N5O8S2:634.2(M+H)、656.2(M+Na)。実測値：634.2、656 .3。 実施例６７ 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(2-フラニルメチル)アミノスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン ａ）N,N'-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエ チル)-N-(2-フラニルメチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェ ノキシ]プロポキシグアニジン：表題化合物を49%収率で、実施例２０の工程hと 類似のやり方で、3-(フルフリルアミノ)プロピオニトリルから調製した。ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(2-フラニルメチル)アミノスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン：表題化 合物を42%収率で、実施例２０の工程iと類似のやり方で（HCl-メタノールでの酸 性化はなし）、前の工程で調製したN,N'-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[5 -メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(2-フラニルメチル)アミノスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンから調製した。 実施例６８ 3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルピペラニルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド ａ）N-3-[(3-ヒドロキシ-5-メチル)フェノキシ]プロポキシフタルイミド：実施 例２０の工程cで調製したN-3-[(3-ベンジルオキシ-5-メチル)フェノキシ]プロポ キシフタルイミド(9.19g、22.0mmol)と、炭素担持10%パラジウム(516mg)との混 合物を、テトラヒドロフラン(100mL)およびエタノール(100mL)中で、室温で、水 素（バルーン）下、３時間、攪拌した。触媒をセライト上の濾過により、除去し 、濾液を濃縮し、そして残った固体を冷メタノールを用いる粉末化によって精製 し表題化合物を薄黄色の固体(5.72g、79%)として得た。ｂ）3-[5-メチル-3-(2-クロロスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシフタルイミド：実施例２０の工程gで調製した1,2-ベンゼン二スル ホン酸無水物（1.74g、7.91mmol）と、前の工程で調製したN-3-[(3-ヒドロキシ- 5-メチル)フェノキシ]プロポキシフタルイミド（2.59g、7.92mmol）と、N,N-ジ イソプロピルエチルアミン（1.40mL、8.05mmol）との混合物を、無水ジクロロメ タン（100mL）中で、室温で、窒素（バルーン）下、１８時間、攪拌した。オキ サリルクロライド（1.40mL、16.0mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.02 mL）を添加し、そして反応物を、さらに４時間、室温で攪拌した。溶液を濃縮し 、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製し 、表題化合物を白色固体（3.31g、74%）として得た。 ｃ）3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシフタルイミド：前の工程で調製した3-[5-メチル- 3-(2-クロロスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシフタ ルイミド（181mg、0.32mmol）と、1-メチルピペラジン(34mg、0.34mmol)と、N,N -ジイソプロピルエチルアミン（0.06mL、0.35mmol）との混合物を、無水CH2Cl2 （10mL）中で、室温で、窒素（バルーン）下、４時間、攪拌した。溶液を濃縮し 、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中2.5%から5%の メタノール）により精製し、表題化合物を白色固体（161mg、80%）として得た。ｄ）3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシアミン：前の工程で調製した3-[5-メチル-3-(2-( 4-メチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロ ポキシフタルイミド(156mg、0.25mmol)と、40%メチルアミン水溶液（1.50mL、21 .5mmol）との混合物を、テトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(5mL)中で、 室温で、４時間、攪拌した。溶液を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグ ラフィー（ジクロロメタン中10%メタノール）により精製し、スラリーを得、こ れをジエチルエーテルで２回溶解し、濾過し、そして濃縮し表題化合物を透明な オイル（113mg、91%）として得た。 ｅ）3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド：前の工程で調製した 3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシアミン（113mg、0.23mmol）と、1H-ピラゾール-1-カ ルボキサミジンヒドロクロリド（62mg、0.42mmol）との混合物を、無水N,N-ジメ チルホルムアミド（10mL）中で、室温で、窒素（バルーン）下、１８時間、攪拌 した。溶液を高真空下、加熱しながら濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマト グラフィー（ジクロロメタン中10%から20%メタノール）により精製し、次いでジ クロロメタンに溶解し、濾過し、そして濃縮し表題化合物（105mg、80%）を白色 固体として得た。 実施例６９ ｛3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ｝グアニジンジヒドロ クロリド ａ）N-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-エチル-N-(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミド：表 題化合物を98%収率で、実施例６８の工程cと類似のやり方で、1-ベンジル-3-(エ チルアミノ)ピロリジンから調製した。 ｂ）N-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-エチル-N-(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロボキシ}アミン：表題化合 物を83%収率で、実施例６８の工程dと類似のやり方で、前の工程で調製したN-{3 -[5-メチル-3-[(2-(N-エチル-N-(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノスルホニル )フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}アミンから調製した。ｃ）N-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-エチル-N-(1-ベンジル-3-ピロリジニル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}グアニジンジヒド ロクロリド：表題化合物を83%収率で、実施例１の工程fと類似のやり方で、前の 工程で調製したN-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-エチル-N-(1-ベンジル-3-ピロリジニ ル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタ ルイミドから調製した。 実施例７０ 3-[5-メチル-3-(2-(N-ベンジル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒド ロクロリド ａ）N-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-ベンジル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)ア ミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミ ド：表題化合物を100%収率で、実施例６８の工程cと類似のやり方で、N'-ベンジ ル-N,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した。ｂ）N-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-ベンジル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)ア ミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}アミン：表 題化合物を95%収率で、実施例６８の工程dと類似のやり方で、前の工程で調製し たN-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-ベンジル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミ ノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミド から調製した。 ｃ）3-[5-メチル-3-(2-(N-ベンジル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノ スルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒ ドロクロリド：表題化合物を76%収率で、実施例１の工程fと類似のやり方で、前 の工程で調製したN-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-ベンジル-N-(2-(N,N-ジメチルアミ ノ)エチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキ シ}アミンから調製した。 実施例７１ {3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロボキシ}グアニジンジヒドロクロ リド ａ）N-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミド：表題 化合物を96%収率で、実施例６８の工程cと類似のやり方で、1-メチル-4-(メチル アミノ)ピペリジンから調製した。 ｂ）N-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}アミン：表題化合物 を88%収率で、実施例６８の工程dと類似のやり方で、前の工程で調製したN-{3-[ 5-メチル-3-[(2-(N-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}アミンから調製した。 ｃ）N-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}グアニジンジヒドロ クロリド：表題化合物を76%収率で、実施例１の工程fと類似のやり方で、前の工 程で調製したN-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)ア ミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミ ドから調製した。 実施例７２ 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド ａ）N-{3-[5-メチル-3-[(2-(N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル) フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミド：表題化合物 を88%収率で、実施例６８の工程cと類似のやり方で、3-(メチルアミノメチル)ピ リジンから調製した。 ｂ）3-[5-メチル-3-[(2-(N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシアミン：表題化合物を90%収率 で、実施例６８の工程dと類似のやり方で、前の工程で調製したN-{3-[5-メチル- 3-[(2-(N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニルスルホニル オキシ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミドから調製した。 ｃ）3-[5-メチル-3-[(2-(N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド： 表題化合物を76%収率で、実施例１の工程fと類似のやり方で、前の工程で調製し た3-[5-メチル-3-[(2-(N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ]フェノキシ]プロボキシアミンから調製した。 実施例７３ 3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロ クロリド ａ）3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシフタルイミド：表 題化合物を100%収率で、実施例６８の工程cと類似のやり方で、N,N-ジメチル-N' -エチルエチレンジアミンから調製した。 ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミン：表題化合 物を97%収率で、実施例６８の工程dと類似のやり方で、前の工程で調製した3-[5 -メチル-3-(2-(N-エチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシフタルイミドから調製した。ｃ）3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒド ロクロリド：表題化合物を52%収率で、実施例１の工程fと類似のやり方で、前の 工程で調製した3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル )アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミンか ら調製した。 実施例７４ 3-[5-メチル-3-(2-(2-(4-モルホリニル)エチルアミノスルホニル)フェニルス ルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド ａ）3-[5-メチル-3-(2-(2-(4-モルホリニル)エチルアミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシフタルイミド：表題化合物を96%収率 で、実施例６８の工程cと類似のやり方で、4-(2-アミノエチル)モルホリンから 調製した。ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(2-(4-モルホリニル)エチルアミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミン：表題化合物を96%収率で、実 施例６８の工程dと類似のやり方で、前の工程で調製した3-[5-メチル-3-(2-(2-( 4-モルホリニル)エチルアミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシフタルイミドから調製した。 ｃ）3-[5-メチル-3-(2-(2-(4-モルホリニル)エチルアミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド：表題化 合物を60%収率で、実施例１の工程fと類似のやり方で、前の工程で調製した3-[5 -メチル-3-(2-(2-(4-モルホリニル)エチルアミノスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミンから調製した。 実施例７５ 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロク ロリド ａ）3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシフタルイミド：表 題化合物を98%収率で、実施例６８の工程cと類似のやり方で、N,N,N'-トリメチ ルエチレンジアミンから調製し、そしてキャラクタライズすることなく使用した 。 ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミン：表題化合 物を66%収率で、実施例６８の工程dと類似のやり力で、前の工程で調製した3-[5 -メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシフタルイミドから調製し、そ してキャラクタライズすることなく使用した。 ｃ）3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(N,N−ジメチルアミノ)エチル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロ クロリド：3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)ア ミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミン（94m g、0.19mmol）と、1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジンヒドロクロリド（57mg 、0.39mmol）との混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド（8mL）中、室温で、１ ８時間、撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、濾 過し、そして濾液をオイルに濃縮した。これを、希塩酸（HCl）（pH3）に溶解し 、ジエチルエーテルで洗浄し、NaHCO3水溶液で塩基性化し、そしてCH2Cl2で抽出 した。CH2Cl2層をpH7の緩衝液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そし て濾過した。濾液をHCl-メタノールで酸性化し、そして濃縮し表題化合物を白色 固体（100mg、92%）として得た。 実施例７６ 3-[5-メチル-3-(2-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)フ ェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロボキシグアニジン ａ）3-[5-メチル-3-(2-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシフタルイミド：表題化合物を 99%収率で、実施例６８の工程cと類似のやり方で、4-(1-ピロリジニル)ピペリジ ンから調製し、キャラクタライズすることなく使用した。 ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミン：表題化合物を66%収 率で、実施例６８の工程dと類似のやり方で、前の工程で調製した3-[5-メチル-3 -(2-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシフタルイミドから調製し、キャラクタライズする ことなく使用した。 ｃ）3-[5-メチル-3-(2-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル) フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロボキシグアニジン：表題化合物を76 %収率で、実施例７５の工程cと類似のやり方（HCl-MeOHでの酸性化はなし)で、 前の工程で調製した3-[5-メチル-3-(2-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イ ルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミンから調 製した。 実施例７７ 3-[5-メチル-3-(2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド ａ）3-[5-メチル-3-(2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニルスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシフタルイミド：表題化合物を97% 収率で、実施例６８の工程cと類似のやり方で、エチルN-ピペラジンカルボキシ レートから調製した。 ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニルスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミン：表題化合物を定量的収率 で、実施例６８の工程dと類似のやり方で、前の工程で調製した3-[5-メチル-3-( 2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシフタルイミドから調製し、キャラクタライズすること なく使用した。 ｃ）3-[5-メチル-3-(2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニルスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド：表題 化合物を78%収率で、実施例７５の工程cと類似のやり方で、前の工程で調製した 3-[5-メチル-3-(2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミンから調製した。 実施例７８ 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン ａ）3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-(N,N−ジメチルアミノ)プロピル)アミノ スルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシフタルイミド： 表題化合物を97%収率で、実施例６８の工程cと類似のやり方で、N,N,N'-トリメ チル-1,3-プロパンジアミンから調製した。 ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル)アミノ スルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミン：表題化 合物を定量的収率で、実施例６８の工程dと類似のやり方で、前の工程で調製し た3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル)アミノス ルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロボキシフタルイミドから 調製し、そしてキャラクタライズすることなく使用した。 ｃ）3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル)アミノ スルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン：表 題化合物を78%収率で、実施例７５の工程cと類似のやり方（HCl-メタノールでの 酸性化はなし）で、前の工程で調製した3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-(N,N -ジメチルアミノ)プロピル)アミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェ ノキシ］プロポキシアミンから調製した。 実施例７９ 3-[5-メチル-3-(2-(4-ピリジルメチルアミノスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン ａ）3-[5-メチル-3-(2-(4-ピリジルメチルアミノスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシフタルイミド：表題化合物を97%収率で、実施 例６８の工程cと類似のやり方で、4-(アミノ-メチル)ピリジンから調製した。 ｂ）3-[5-メチル-3-(2-(4-ピリジルメチルアミノスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミン：表題化合物を定量的収率で、実施例６ ８の工程dと類似のやり方で、前の工程で調製した3-[5-メチル-3-(2-(4-ピリジ ルメチルアミノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ フタルイミドから調製し、キャラクタライズすることなく使用した。 ｃ）3-[5-メチル-3-(2-(4-ピリジルメチルアミノスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロボキシグアニジン：表題化合物を78%収率で、実施例 ７５の工程cと類似のやり方（HCl-メタノールでの酸性化はなし）で、前の工程 で調製した3-[5-メチル-3-(2-(4-ピリジルメチルアミノスルホニル)フェニルス ルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシアミンから調製した。 実施例８０ N-メチル-N-｛3−[5-メチル-3−(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシ｝グアニジンヒドロクロリド ａ）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-N"-｛3−[5-メチル-3-(2-(メチ ルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ｝グアニジン ：表題化合物を70%収率で、実施例１９の工程bと類似のやり方で、2-メチルスル ホニルベンゼンスルホニルクロリドから調製した。 ｂ）N,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-N"-メチル-N"-{3−[5-メチル-3 -(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ｝グ アニジン：前の工程で調製したN,N'-(ビス-tert-ブチルオキシカルボニル)-N"- ｛3-[5-メチル-3-(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ ]プロポキシ｝グアニジン(220mg、0.334mmol)、トリフェニルホスフィン（105mg 、0.4mmol）、および無水メタノール（13mg,、17(L，0.4mmol)）のテトラヒドロ フラン（5mL）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（70mg、0.4mmol）を添 加した。混合物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を真空でエバポレートした後、 残渣をWaters Sep-Pak（シリカ10g、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中２％酢 酸エチル)により精製し、表題化合物を、無色のオイル(100mg、45%)として得た 。ｃ）N-メチル-N-｛3-[5-メチル-3-(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシ｝グアニジンヒドロクロリド：表題化合物を89%収 率で、実施例２０の工程Iと類似のやり方で、前の工程で調製したN,N'-(ビス-te rt-ブチルオキシカルボニル)-N"-メチル-N"-｛3−[5-メチル-3-(2-(メチルスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ｝グアニジンから調 製した。 実施例81 3-[3-メチル-5-(N-メチル-2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルアミノ)フ ェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド a）2-ブロモ-2-メチルプロパンアミド：激しく撹拌した０℃の軽石油エーテル(2 50mL)中の2-ブロモ-2-メチルプロパノイルブロミド(11mL)溶液に、水性アンモニ ア(50mL)を数部分で添加した。さらに30分間撹拌を続け、そして得られた沈殿物 を収集し、水(２×50mL)で洗浄して、表題化合物を白色固体として得(14.1g、96 ％)、この化合物をさらなる精製をせずに次の工程に直接使用した。 b）(3-ベンジルオキシ-5-メチル)フェノキシ-2-メチルプロパンアミド：3-ベン ジルオキシ-5-メチルフェノール(2.14g、10mmol)(実施例20の工程aで調製された )を、乾燥1,4-ジオキサン(50mL)中で水素化ナトリウム(265mg、11mmol)とともに １時間撹拌した。2-ブロモ-2-メチルプロパンアミド(1.66g、10mmol)(実施例20 の工程bで調製された)を添加し、そして反応混合物を６時間80℃まで加熱した。 冷却した後、沈殿した臭化ナトリウムをろ過して除去し、ろ液を減圧下でエバポ レートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中７ ％酢酸エチル)で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(2.50g、83％)。 c）N-1-(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパ ンアミド：1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMPU)(２m L)およびN,N-ジメチルホルムアミド(18mL)中の2-(3-ベンジルオキシ-5-メチル) フェノキシ-2-メチルプロパンアミド(1.50g、5.0mmol)(前述の工程で調製された )の溶液に、水素化ナトリウム(360mg、15mmol)を添加し、この混合物を３時間10 0℃まで加熱した。この溶液を水(200mL)中に注ぎ、そして酢酸エチル(３×100mL )で抽出した。有機相を水(３×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下 で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中５ ％酢酸エチル)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(870mg、58％)。 d）ベンジルオキシ-5-メチルアニリン：N-1-(3-ベンジルオキシ-5-メチルフェニ ル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(600mg、2.Ommol)(前述の工程で調製 された)を、10N、Na0H(25mL)およびエタノール(10mL)と混合し、混合物を２日間 加熱環流した。室温まで冷却後、この混合物を水(60mL)で希釈し、そしてジクロ ロメタン(３×60mL)で抽出した。ジクロロメタン溶液をブライン(２×50mL)で洗 浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、表題化合物を黄 色のオイルとして得た(265mg、61％)。 e）3-ベンジルオキシ-5-メチル-1-(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルア ミノベンゼン：2-メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド(765mg、3.0mmo l)を、ジクロロメタン(20mL)中の3-ベンジルオキシ-5-メチルアニリン(640mg、3 .0mmol)(前述の工程で調製された)、N-メチルモルホリン(0.7mL)の溶液に添加し た。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなるジクロロメタン(100mL)を添 加した後、ジクロロメタン溶液を飽和NaHCO3(２×50mL)、10％HCl(２×50mL)、 ブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポ レートした後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(３：１ジクロロメ タン：ヘキサン)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(700mg、83％)。 f）N-メチル-3-ベンジルオキシ-5-メチル-1-(2-(メチルスルホニル)フェニルス ルホニルアミノベンゼン：3-ベンジルオキシ-5-メチル-1-(2-(メチルスルホニル) フェニルスルホニルアミノベンゼン(1.1g、2.5mmol)(前述の工程で調製された) 、ヨードメタン(710mg、5.0mmol)、およびCs2CO3(1.65g、5.0mmol)を、アセトニ トリル(20mL)中で混合した。この混合物を周囲温度で４時間撹拌した。固体をろ 過によって除去し、ろ液を減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル(100mL )に溶解し、飽和NaHCO3(２×50mL)、ブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4 で乾燥した。溶媒をエバポレートした後、残渣をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー(ジクロロメタン)で精製し、表題化合物を黄色ゴムとして得た(1.08g、 98％)。g）3-メチル-5-（N-メチル-2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルアミノ） フェノール：N-メチル-3-ベンジルオキシ-5-メチル-1-（2-メチルスルホニル） フェニルスルホニルアミノベンゼン（1.07mg，2.4mmol）を、エタノール（20mL ）中の炭素（110mg）担持10％パラジウムと混合し、この混合物を水素（バルー ン）下で２時間撹拌した。この触媒を、セライトでろ過して除去し、このろ液を 減圧下でエバポレートし、表題化合物を薄い黄色のオイル（680mg，80％）とし て得、このオイルをさらなる精製をせずに、次の工程に直接使用した。 h）3-{5-メチル-3-[N-メチル-2-（メチルスルホニル）フェニルスルホニルアミ ノ]フェノキシ}プロパノール：表題化合物を3-メチル-5-(N-メチル-（2-（メチ ルスルホニル）フェニルスルホニルアミノ）フェノール（前述の工程で調製され た）から、実施例20の工程bと同じ方法で、91％の収率で調製した。 i）N-{3-[5-メチル-[3-N'-メチル-(2-（メチルスルホニル）フェニルスルホニル アミノ]フェノキシ]プロポキシ}フタルイミド：表題化合物を3-{5-メチル-3-[N- メチル-(2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルアミノ]フェノキシ}プロパノ ール（前述の工程で調製された）から、実施例１の工程dと同じ方法で、86％の 収率で調製した。j）3-[5-メチル-3-[N-メチル-（2-メチルスルホニル）フェニルスルホニルアミ ノ]フェノキシ]プロポキシアミン：表題化合物をN-{3-[5-メチル-[3-N-メチル-( 2-（メチルスルホニル）フェニルスルホニルアミノ]フェノキシ]プロポキシ}フ タルイミド（前述の工程で調製された）から、実施例１の工程eと同じ方法で、8 9％の収率で調製した。 k）3-[3-メチル-5-（N-メチル-2-（メチルスルホニル）フェニルスルホニルアミ ノ）フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド：表題化合物を3-[5-メチ ル-3-[N-メチル-2-（メチルスルホニル）フェニルスルホニルアミノ]フェノキシ ]プロポキシアミン（前述の工程で調製された）から、実施例１の工程fと同じ方 法で、85％の収率で調製した。 実施例82 3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピルアミ ノグアニジンジアセテート a）3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオン アルデヒド：三酸化硫黄ピリジン複合体(847mg，5.36mmol)を、ジクロロメタン( 10mL)中の619mg(1.74mmol)の3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチ ルフェノキシ]プロパノール(実施例１の工程ｃに従って調製された)、411μL(3. 23mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、および230μL(3.0mmol)のジメチル スルホキシドの溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで 10％クエン酸(20mL)でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル(３×30mL) で抽出し、乾燥し(MgSO4)、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエー テル/石油エーテル(2:1〜4:1))で精製し、289mg(収率47%)の表題化合物 を無色のオイルとして得た。 b）2-[2-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル- 1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドピドロクロリド：289mg(0.82mmo l)の3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオ ンアルデヒド(前述の工程で調製された)、223mg(1.62mmol)の硝酸アミノグアニ ジン、および３mLのエタノール中の200μL(0.801nmol)の４N HCl/ジオキサンの 溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を10mLの水で処理し、そして15分間 撹拌した。反応混合物を1.2mLの２N水酸化ナトリウムで処理し、次いでジクロロ メタン(３×20mL)中に抽出した。有機相を水(３×20mL)で洗浄し、乾燥し(K2CO3 )、そして濃縮して321mgの粗生成物を遊離塩基として得た。残渣をジクロロメタ ン(1mL)中に溶解し、800μL(3.2mmol)の４N HCl/ジオキサン溶液で処理した。溶 媒を除去し、そして生成物をジクロロメタン/エーテル/ヘキサンの混合物から粉 末化して、190mgの表題化合物を無色の固体として得た。c）[3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピル アミノ]グアニジンジアセテート：テトラヒドロフラン(２mL)中の300mgの2-[2-[ 3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1-メチレ ン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド(前述の工程で調製された )に、テトラヒドロフラン中の３mLの２N水素化ホウ素リチウムを添加した。反応 混合物を一晩撹拌し、２N水酸化ナトリウムでクエンチし、そしてジクロロ メタン中に抽出した。有機相を乾燥(K2CO3)し、そして濃縮した。残渣をジクロ ロメタン中に溶解し、そして１mLの氷酢酸で処理し，た。溶液を減圧下で濃縮し た。残渣を精製し、300mgの2-[2-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メ チルフェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロ クロリドを用いて別の反応物から得た粗生成物と合わせて、ジクロロメタン/メ タノール/酢酸(85:9.5:1.5〜78:19:3)の溶出液を用いるフラッシュクロマトグラ フィーにより、222mgの表題化合物をゴムとして得た。 実施例83 3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ) フェノキシ]プロピルアミノグアニジンヒドロクロリド a）5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノール： オルシノール一水和物(2.84g、20.0mmol)および2-トリフルオロメチルベンゼン スルホニルクロリド(4.90g、20.0mmol)を飽和NaHCO3(70mL)およびジエチルエー テル(70mL)中に混合した。二相性の混合物を室温で一晩激しく撹拌した。反応混 合物を水(100mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(３×80mL)中に抽出した。有 機相をブライン(２×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で 除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから ジクロロメタン中の２％酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を白色固体と して得た(3.65g、55％)。 b）3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロパノール：テトラヒドロフラン(20mL)中の5-メチル-3-(2-トリフルオロ メチルフェニルスルホニルオキシ)フェノール(665mg、2.0mmol)(前述の工程で調 製された)、トリ-N-ブチルホスフィン(607mg、3.0mmol)、および1,3-プロパンジ オール(760mg、10mmol)の溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(757mg 、3.0mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ヘキサン(30mL)を混合物 に添加し、沈殿物をろ過により除去した。ろ液を減圧下でエバポレートし、そし て残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/酢酸エチル)により 精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た(745mg、94％)。 c）3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロピオンアルデヒド：三酸化硫黄ピリジン複合体(1.12mg，7.0mmol)を、CH2 Cl2(20mL)中の3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロパノール(700mg、1.8mmol)(前述の工程で調製された)、N,N- ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL、5.5mmol)、およびジメチルスルホキシド(0 .4mL、5.6mmol)の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次い で10％クエン酸(50mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×50mL)中に 抽出し、次いでこのジクロロメタン溶液を10％クエン酸(40mL)で洗浄し、Na2SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ フィー(CH2Cl2)で精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た(595mg、85％) 。 d）2-[2-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキジイミドアミドニトレート：エタ ノール(10mL)中の3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロピオンアルデヒド(583mg、1.5mmol)(前述の工程で調製さ れた)、およびアミノグアニジンニトレート(412mg、3.0mmol)の溶液を周囲温度 で一晩撹拌した。水(50mL)を反応混合物に添加した。沈殿物を収集し、水(２×3 0mL)およびジエチルエーテル(２×30mL)で洗浄し、そして高真空下で乾燥して表 題化合物を無色の固体として得た(465mg、61％) e）[3-[5-メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロピルアミノ]グアニジンヒドロクロリド：エタノール(５mL)中の2-[2-[5- メチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]エチル -1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート(76mg、0.15mmol)お よび炭素担持10％パラジウム(10mg)の混合物を、水素(バルーン)下で一晩撹拌し た。触媒をセライトを通すろ過によって除去した。溶媒をエバポレートした後、 残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、2N Na0H(10mL)、そしてブライン(10mL) で洗浄し、そしてK2CO3で乾燥した。ジクロロメタンを除去した後、残渣をHCl- メタノール(10mL)中に溶解し、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィー(ジクロロメタン中の10％メタノール)によって精製し、表題化 合物を無色の泡状物として得た(38mg、47％)。 実施例84 [3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロピルアミノ]グアニジンアセテート a）3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロピオンアルデヒド：ジメチルスルホキシド(760μL、9.08mmol)およびN,N-ジイ ソプロピルエチルアミン(4mL、23mmol)を含むジクロロメタン(30mL)中の3-[3-(5 -クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパノール( 1.77g、4.88mmol)(実施例５の工程ｂで調製された)に０℃で三酸化硫黄ピリジン 複合体(1.55g、9.8mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を20分間撹拌し、過 剰の５％クエン酸(pH試験紙に対して酸性）でクエンチし、そしてジエチルエー テル中に抽出した。有機相をさらなる５％クエン酸で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、 そしてフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン中の ３％ジエチルエーテル)によって精製し、1.13gの表題化合物をオイルとして得た 。b）2-[2-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート：エタ ノール(15mL)中の3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチル フェノキシ]プロピオンアルデヒド(1.60g、4.4mmol)およびアミノグアニジンニ トレート(0.73g、0.53mmol)の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水(25mL)を15 分間にわたって滴下した。混合物を30分間撹拌し、次いでろ過して表題化合物(1 .75g、87％)を白色固体として得た。 c）[3-[3-(5-クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロピルアミノ]グアニジンアセテート：テトラヒドロフラン(1mL)中の2-[2-[3-(5 -クロロチオフェニル-2-スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1-メチ レン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドニトレート(137.5mg、0.29mmol)(前述 の工程で調製された)に、テトラヒドロフラン中の２M水素化ホウ素リチウム(1mL )を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、10％炭酸カリウムで塩基性化し、ジ クロロメタン中に抽出し、乾燥(K2CO3)し、そして濃縮した。残渣を酢酸(0.4mL) で処理し、そして濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール/酢酸(89:9.8: 1.2〜78:19:3)で溶出する10gのWaters Sep-Pakシリカゲルカラムを用いてクロマ トグラフィーを行い、106mgの回収された2-[2-[3-(5-クロロチオフェニル-2-ス ルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ］エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキ シイミドアミドアセテートおよび27mgの表題化合物を得た。質量スペクトル(MAL DI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス)C15H19ClN4O4S2の計算 値：419.1(M+H)。実測値：418.8。 実施例85 [3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ] プロピルアミノ]グアニジンジアセテート a）3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオ ンアルデヒド：三酸化硫黄ピリジン複合体(1.87g，11.7mmol)を、無水ジクロロ メタン(14mL)中の3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノ キシ]プロパノール(2.07g、5.9mmol、実施例２の工程ｃで調製された）、N,N-ジ イソプロピルエチルアミン(2.15mL．12.3mL)、および無水ジメチルスルホキシド (1.25mL．17.6mmol)の溶液に、窒素雰囲気下０℃で15分間にわたって数部分で添 加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで反応を５％水性クエン酸(50mL)でク エンチした。層を分離し、そして水層をジクロロメタン(15mL)で抽出した。合わ せた有機抽出物を５％水性クエン酸(50mL)、pH7の緩衝液(40mL)およびブライン( 50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。残渣の金 色のオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:2ジエチルエーテル/ヘキ サン)で精製し、表題化合物(1.28g、62％)を無色のオイルとして得た。 b） 2-[2-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エ チル-1-メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート：エタノール(3 0mL)中のアミノグアニジンヒドロクロリド(0.811g、7.33mmol)および3-[3-(2-メ トキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオンアルデヒド( 1.28g、3.66mmol、前述の工程で調製された)の混合物を周囲温度で一晩撹拌した 。混合物を約15mLになるまで減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン(60mL)を添 加して、過剰のアミノグアニジンヒドロクロリドを沈殿させた。混合物をろ過し 、そしてそのろ液を濃縮した。残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして水 性NaOH(90mLの水中に1.85mLの2N NaOH)で抽出した。水層をCH2Cl2(２×30mL)で 抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)およびブライン(２×50mL)で洗浄し、 K2CO3で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして表題化合物の遊離塩基(1.38g 、93％)を金色の泡状物として得た。 表題化合物の酢酸塩を、ジクロロメタン(10mL)中の遊離塩基、2-[2-[3-(2-メ トキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]-エチル-1-メチレン]ヒ ドラジンカルボキシイミドアミド(1.03g、2.53mmol、上記で調製した)に氷酢酸( 0.75mL、30mmol)を滴下することにより作成した。溶媒を周囲温度で減圧下で除 去した。粗酢酸塩をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の2 0％〜100％の1:10:40酢酸/メタノール/ジクロロメタン)によって精製し、表題化 合物(0.91g、77％)を白色泡状物として得た。 c）[3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピ ルアミノ]グアニジンジアセテート：1mLのTHF中の2-[2-[3-(2-メトキシフェニル スルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1-メチレン]ヒドラジンカルボ キシイミドアミドアセテート(239mg．0.522mmol)(前述の工程で調製された)の溶 液を、THF中の1.5mLの２M水素化ホウ素リチウムで処理した。反応混合物を一晩 撹拌し、そして10％塩酸で慎重にクエンチした。反応混合物を10％炭酸カリウム 溶液で塩基性化し、ジクロロメタン中に抽出し、乾燥(K2CO3)し、そして濃縮し た。残渣(174mg)を500μLの酢酸で処理し、そして濃縮した。ジクロロメタン/メ タノール/酢酸(89:9.8:1.2)で溶出する10gのWaters Sep-Pakシリカゲルカラムを 通すクロマトグラフィーにより、102mgの表題化合物をゴムとして得た。 実施例86 [3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピルアミ ノ]グアニジンアセテート a）[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピオンア ルデヒド：三酸化硫黄ピリジン複合体(480mg，3.0mmol)を、ジクロロメタン(10m L)中の3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロパ ノール(315mg、0.9mmol)(実施例６の工程ｂで調製された)、N,N-ジイソプロピル エチルアミン(0.5mL、3.9mmol)、およびジメチルスルホキシド(0.2mL、2.8mmol) の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで10％クエン酸 (30mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(３×40mL)中に抽出し、そして このジクロロメタン溶液を10％クエン酸(30mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し た。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( ジクロロメタン)で精製し、表題化合物(260mg、83％)を無色のオイルとして得た 。 b）[2-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]エチル-1- メチレン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド：エタノール(8 mL)中の3-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピ オンアルデヒド(240mg、0.7mmol)(前述の工程で調製された)、およびアミノグア ニジンニトレート(200mg、1.5mmol)の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。水(20mL) を反応混合物に添加した。沈殿物を収集し、水(２×15mL)およびジエチルエーテ ル(２×20mL)で洗浄し、そして高真空下で乾燥した。固体を水(40mL)に懸濁し、 ２N水酸化ナトリウム(1.0mL)で処理し、そしてジクロロメタン(３×50mL)に抽出 した。有機相をK2CO3で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン(１ mL)中に溶解し、そしてこのジクロロメタン溶液を、ジエチルエーテル(50mL)中 の0.6M HClメタノール(1.5mL)の溶液に添加し、表題化合物を無色の固体として 得た(245mg、80％)。 c）-[3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロピルア ミノ]グアニジンアセテート：テトラヒドロフラン(5mL)中の2-[2-[3-(2-シアノ フェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキン]エチル-1-メチレン]ヒドラジ ンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド(190mg、0.4mmol)(前述の工程で調製 された)の懸濁液に、水素化ホウ素リチウム(２M、3.0mL．6.0mmol)を添加した。 反応混合物を周囲温度で２日間窒素下で撹拌した。溶液を10％HCl溶液で酸性化 し(pH2)、そして混合物を10分間撹拌した。溶液を２N NaOHで塩基性化し(pH8〜9 )、そして混合物をジクロロメタン(３×50mL)で抽出した。ジクロロメタン抽出 物をブライン(50mL)で洗浄し、そしてK2CO3で乾燥した。溶媒を除去した後、残 渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90:9:1ジクロロメタン/メタノール/ 酢酸)によって精製し、表題化合物を無色のゴムとして得た(65mg、35％)。 実施例87 精製酵素のインビトロ阻害 試薬：全ての緩衝液の塩をSigma Chemical Company(St．Louis、MO)から得、そ してその塩は利用可能な最高純度のものであった。酵素の基質、N-ベンゾイル-P he-Val-Arg-p-ニトロアニリド(Sigma B7632)、N-ベンゾイル−Ile-Glu-Gly-Arg- p-ニトロアニリドヒドロクロリド(Sigma B229l)、N-p-トシル-Gly-Pro-Lys-p-ニ トロアニリド(Sigma T6140)、N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリド (SigmaS7388)およびN-CBZ-Val-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(Sigma C7271)をSigma から得た。N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(BACHEM L-1720)お よびN-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Val-p-ニトロアニリド(BACHEM L-1770)をBACHEM (King of Prussla、PA)から得た。 ヒトα-トロンビン、ヒト第Xa因子およびヒトプラスミンをEnzyme Reseach La boratories(South Bend，Indiana)から得た。ウシα-キモトリプシン(Sigma C41 29)、ウシトリプシン(Sigma T8642)およびヒト腎臓細胞ウロキナーゼ(Sigma U50 04)をSigmaから得た。ヒト白血球エラスターゼをElastin Products(Pacific、MO )から得た。 Ｋi決定：全てのアッセイは、試験化合物がペプチドp-ニトロアニリド基質の 加水分解を触媒する酵素を阻害する能力に基づく。代表的なＫi決定では、基質 はDMSO中で調製され、50mM HEPES、200mM NaClを含むアッセイ緩衝液（pH7.5） 中に希釈された。各基質の最終濃度を以下に列挙する。一般的に、基質濃度は、 実験的に決定されたＫm値より低い。試験化合物は、DMSO中の1.0mg/ml溶液とし て調製される。希釈物をDMSO中にて調製し、200倍の濃度範囲を含む８つの最終 濃度を得る。酵素溶液を、アッセイ緩衝液にて以下に列挙される濃度で調製する 。 代表的なＫi決定では、96ウェルプレートの各ウェルに、280μLの基質溶液、1 0μＬの試験化合物溶液をピペット注入し、そしてこのプレートを、Molecular D evicesプレート読み取り機中で、15分間より長く、37℃の熱的平衡に供する。酵 素の10μLアリコートの添加により反応を開始し、405nmでの吸光度の増加を15分 間記録する。全基質の加水分解の10％未満に対応するデータを計算に使用した。 試験化合物を含まないサンプルについての速度（時間の関数としての吸光度の変 化率）を、試験化合物を含むサンプルの速度で除算した比を、試験化合物濃度の 関数としてプロットする。このデータを線形回帰にフィットさせ、そしてその線 の傾きの値を計算する。傾きの逆数が実験的に決定されたＫi値である。 トロンビン：トロンビン活性を、基質Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Arg-p-ニト ロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中 で32μM（32μM<<Ｋm＝180μM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であっ た。精製されたヒトα-トロンビンを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度15nMと した。最終試薬濃度は、[トロンビン]＝0.5nM、[基質Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pr o-Arg-p-ニトロアニリド]＝32μMであった。 第Ｘ因子［FXa］：FXa活性を、基質Ｎ-ベンゾイル-Ile-Glu-Gly-Arg-p-ニトロ アニリドヒドロクロリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッ セイ緩衝液中で51μM（51<<Ｋm＝1.3mM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3 ％であった。精製され活性化されたヒト第Ｘ因子を、アッセイ緩衝液中に希釈し 、濃度300nMとした。最終試薬濃度は、[Fxa]＝10nM、[Ｎ-ベンゾイル-Ile-Glu-G ly-Arg-p-ニトロアニリドヒドロクロリド]＝51μMであった。 プラスミン：プラスミン活性を、Ｎ-p-トシル-Gly-Pro-Lys-p-ニトロアニリド を加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で37μM（3 7μM<<Ｋm＝243μM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であった。精製さ れたヒトプラスミンを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度240nMとした。最終試 薬濃度は、[プラスミン]＝８nM、[Ｎ-p-トシル-Gly-Pro-Lys-p-ニトロアニリド] ＝37μMであった。 キモトリプシン：キモトリプシン活性を、Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p- ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝 液中で14μM（14μM<<Ｋm＝62μM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％で あった。精製されたウシキモトリプシンを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度81 nMとした。最終試薬濃度は、[キモトリプシン]＝2.7nM、[Ｎ-スクシニル-Ala-Al a-Pro-Phe-p-ニトロアニリド]＝14μMであった。 トリプシン：トリプシン活性を、Ｎ-ベンゾイル-Phe-Val-Arg-p-ニトロアニリ ドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で13μM （13μM<<Ｋm＝291μM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であった。精 製されたウシトリプシンを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度120nMとした。最 終試薬濃度は、[トリプシン]＝４nM、[Ｎ-ベンゾイル-Phe-Val-Arg-p-ニトロア ニリド]＝13μMであった。 エラスターゼ：エラスターゼ活性を、Ｎ-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Val-p-ニト ロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中 で19μM（19μM<<Ｋm＝８９μM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であ った。精製されたヒト白血球エラスターゼを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度 750nMとした。最終試薬濃度は、[エラスターセ]＝25nM、[Ｎ-スクシニル-Ala-Al a-Pro-Val-p-ニトロアニリド]＝19μMであった。 ウロキナーゼ：ウロキナーゼ活性を、Ｎ-CBZ-Val-Gly-Arg-p-ニトロアニリド を加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で100μM（ 100μM<Ｋm＝1.2mM）の濃度で調製した。最終DMSO濃度は4.3％であった。精製さ れたヒト腎ウロキナーゼを、アッセイ緩衝液中に希釈し、濃度1.2μMとした。最 終試薬濃度は、[ウロキナーセ]＝40nM、および[Ｎ-CBZ-Val-Gly-Arg-p-ニトロア ニリド]＝100mMであった。 実施例１、２、３、８、11、82および83の化合物の結果を以下の表に示す。 この結果は、本発明の化合物が、トロンビンを含むプロテアーゼのインヒビタ ーであることを示す。さらに、実施例１、２、３、８、11、82および83の化合物 は、強力でかつ高い選択性のトロンビンのインヒビターである。 今回、本発明を十分に開示したが、本発明が、本発明の範囲またはその任意の 実施態様に影響を与えることなく、条件、処方、および他のパラメーターの広く かつ等価な範囲で行われ得ることは、当業者により理解される。本明細書中に引 用される全ての特許および刊行物は、その全体において本明細書中に参考として 十分に援用される。 3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシグ アニジン 3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ グアニジン3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニ ジンヒドロクロリド 3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロポキシグアニジンヒドロクロリド 3-[3-(5-イソキノリルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシグア ニジンヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ] プロポキシグアニジンヒドロクロリド {3-[[5-メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] メチル]シクロプロピルメトキシ}グアニジンヒドロクロリド {1-[[5-メチル-3-(2-シアノフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]メチル]シク ロプロピルメトキシ}グアニジンアセテート {3-[5-メチル-3-(2-モルホリニルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド {3-[5-メチル-3-(2-(フェニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド {3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルオキシカルボニル)ピペリジニルスルホニルフェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド{3-[5-メチル-3-(2-(4-カルボキシ)ピペリジニルスルホニルフェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン 3-[5-メチル-3-(3-メチルキノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキ シグアニジンジアセテート {3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジンヒドロクロリド {3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリミジニル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(4-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロ リド 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-ベンジルアミノスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロ リド 3-[5-メチル-3-(2-(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-(2-ピリジルメチル)アミ ノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジ ヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-(2-(4-(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イルスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロボキシグアニジンジヒドロクロ リド {3-[5-メチル-3-(2-(4-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェ ニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシ}グアニジン3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリジル)ピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-(2-(4-フェニルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-(2-(4-ベンジルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジニルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(2-フラニルメチル)アミノスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン 3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-(2-(N-ベンジル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロ クロリド 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-(2-(2-(4-モルホリニル)エチルアミノスルホニル)フェニルスル ホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-(2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド 3-[5-メチル-3-(2-(4-ピリジルメチルアミノスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン
【手続補正書】 【提出日】平成１２年２月９日（２０００．２．９） 【補正内容】 請求の範囲 １．以下の式Ｉを有する化合物： あるいはそれらの溶媒和物、水和物、または薬学的に受容可能な塩であって、こ こで： Ｒ1は、Ｃ3-8アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール 、アラルキル、またはヘテロアリールのうちの１つであり、それらの任意のもの は必要に応じて置換され得； Ｚは、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（ＲyＲz）−、−Ｃ（ ＲyＲz）ＮＲ10−、−ＯＳＯ2−、−ＳＯ2Ｏ−、−ＯＣ（ＲyＲz）−、−Ｃ（Ｒy Ｒz）Ｏ−、ＮＲ10ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ10−のうちの１つであり； ＲyおよびＲzは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリ ール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル 、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはカルボキシ のうちの１つであり； Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフ ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミ ド、−ＣＯ2Ｒx、−ＣＨ2ＯＲx、または−ＯＲxのうちの１つであるか、あるい は隣接する炭素原子上に存在する場合、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、−ＣＨ＝ ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）q−のうちの１つを形成し得、ここで、ｑ は２〜６であり、かつＲ4は上記で定義した通りであり； Ｒxは、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、またはシクロ アルキルのうちの１つであり、ここで、該アルキル基またはシクロアルキル基は 、 必要に応じて、１つ以上の不飽和を有し得； Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−Ｓ−、−ＣＨＲ10−、または共有結合のうちの １つであり； Ｘは、酸素またはＮＲ9であり； Ｒ9は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールのうちの１つであ り、ここで、該アルキル、シクロアルキル、またはアリールは、必要に応じて、 アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノ、またはトリフル オロメチルで置換され得； Ｒ6は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ ノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2 −10）アルキル、またはカルボキシアルキルのうちの１つであるか；あるいはＲ 6およびＲ12は一緒になって−（ＣＨ2）w−（ここで、ｗは１〜５である）を形 成し； Ｒ7は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ ノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボ キシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテ ロアリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノのうちの１つであ り、ただし、Ｒ7がヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、 ヘテロアリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノである場合、 ｎは０以外である； Ｒ8 、Ｒ11、およびＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル 、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキ ル、ジアルキルアミノアルキル、またはカルボキシアルキルのうちの１つである か；あるいはＲ7およびＲ8は、一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで 、ｙは０（結合）、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は、上記で定義 した通りであるか；あるいはＲ7およびＲ12は、一緒になって、−（ＣＨ2）q− を形成し、ここで、ｑは０（結合）、または１〜８であり、一方、Ｒ8およびＲ11 は、上記で定義した通りであるか；あるいはＲ8、およびＲ11は、一緒になっ て、−（ＣＨ2）r−を形成し、ここで、ｒは２〜８であり、一方、Ｒ7およびＲ1 2 は、上記で定義した通りであり； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、アラルキル、 アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2-10 ）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、またはカルボキシアルキル のうちの１つであり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、ま たは−ＣＯ2Ｒwであり； Ｒwは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、 であり、 ここで、ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 またはフェニルであり、Ｒfは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、また はフェニルであり、Ｒgは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはフ ェニルであり、そしてＲhは、アラルキルまたはＣ1-6アルキルであり； ｎは、０〜８であり、そしてｍは、０〜４である。 ２．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1は、Ｃ3-8 アルキル、Ｃ4-7 シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、またはＣ6-14アリールの うちの１つであり、それらのいずれかは、必要に応じて置換される、化合物。 ３．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1は、Ｃ3-8アルキル、Ｃ4- 7 シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、またはＣ6-14アリール のうちの１つであり、それらのいずれかは、必要に応じて、以下からなる群から 独立して選択される１または２の部分で置換される：アルキル、ヒドロキシ、ニ トロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルコキシ、アミノアルコキシ、アミノ アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、アリール、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキ ル、カルボキシアルコキシ、モノ（ヒドロキシアルキル）アミノ、ビス（ヒドロ キシアルキル）アミノ、モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（カルボキシ アルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アラ ルコキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキル スルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニ ル、アラルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミド、 アリールスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、 アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、トリフルオロメトキシ、パーフ ルオロエトキシ、およびＲ13Ｒ14ＮＳＯ2−、ここで Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カル ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノアルキルから なる群から選択されるか、あるいはＲ13およびＲ14は、それらが付加する窒素原 子と一緒になって、３員〜７員の環を形成し得、該環は、必要に応じて、該窒素 に加えて、酸素、イオウ、または窒素（ＮＲ15）などのヘテロ原子を１つ以上含 有し、該環は、好ましくは飽和しており、そして該環は、１または２の任意の置 換基を有し、ここで、該任意の置換基およびＲ15は、独立して、水素、アルキル 、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環 、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル 、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、モノ−およびジ −アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミ ド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、 アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホ スホルアミド、またはホスフィニルからなる群から選択される。 ４．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1はヘテロアリールであり、 必要に応じて、１つ以上のヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン 、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、 ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシアル コキシ、トリフルオロメトキシ、またはパーフルオロエトキシで置換される、化 合物。 ５．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1は、ピリジル、ピラゾリル 、チオフェニル、クロメニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアジアゾリル、キナ ゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニルであり 、それらの任意のものは、必要に応じて、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメ チル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1-6）ア ルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、 カルボキシアルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびパーフルオロメトキシか らなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換される、化合物。 ６．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ10−、ま たは共有結合のうちの１つであり、そしてＲ10は、それぞれの場合において、水 素、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェネチル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、また はＣ2-7カルボキシアルキルのうちの１つである、化合物。 ７．Ｙが−Ｏ−である、請求項６に記載の化合物。 ８．Ｚが、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＳＯ2Ｏ−、または−ＣＨ2Ｏ−である、請求項 １に記載の化合物。 ９．Ｒa、Ｒb、およびＲcが、水素である、請求項１に記載の化合物。 １０．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12 が、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10ア リール、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、またはＣ2-10カルボキシアルキルである、 化合物。 １１．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ7およびＲ8が一緒になって −（ＣＨ2）y−を形成し、かつ、ｙが、０、１、または２である、化合物。 １２．ｎが１〜４である、請求項１に記載の化合物。 １３．ｍが、０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。 １４．ｍおよびｎが、それぞれ０であり、かつ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12が 、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。 １５．Ｒ2およびＲ4が、水素であり、かつ、Ｒ3がメチルである、請求項１に記 載の化合物。 １６．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1は、Ｃ6-10アリール、ピリジニル、チオフェニル（すなわち、チオフェン ）キナゾリニル、キノリニル、またはテトラヒドロキノリニルのうちの１つであ って、これらの任意のものは、必要に応じて、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオ ロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6- 10ａｒ（Ｃ1-6）アルコキシ、 Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アミノアルコキシ、 アミノ、モノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｃ2-6ア ルコキシカルボニルアミノ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6ヒ ドロキシアルキル、Ｃ2-6ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキ シ（Ｃ2-6）アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（Ｃ2-6）アル コキシ、 Ｃ2-10モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ2-10カルボキシア ルキル）アミノ、Ｃ6-14ａｒ（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニル カルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6ア ルキニルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキ ルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ6-10 アリールスルホンアミド、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキルスルホンアミド、 アミジノ、グアニジノ、Ｃ1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、 Ｃ2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ2-6カルボキシアルキル、カルボキシアルキルア ミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、パーフルオロエトキシ、およびＲ13Ｒ14 ＮＳＯ2−のうちの１つまたは２つで置換され； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カル ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ2-10）アルキル、 ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ2-10）アルキル、モノ−および ジ−アルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル からなる群から選択されるか、あるいは Ｒ13およびＲ14は、それらが付加する窒素原子と一緒になって、３員〜７員の環 を形成し得、該環は、該窒素に加えて、酸素、イオウ、または窒素（ＮＲ15）な どのヘテロ原子を必要に応じて１つ以上含有し、該環は、好適には飽和しており 、そして、該環は、１または２の任意の置換基を有し、ここで、該任意の基は、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−およ びジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カル ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ2-10）アルキル、 ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ2-10）アルキル、モノ−および ジ−アルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 カルボキサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホ ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニ ル、ホスホルアミド、およびホスフィニルからなる群から 選択され、そして Ｒ15は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケ ニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、 カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノ（Ｃ2-10）アルキ ル、ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ2-10）アルキル、モノ−お よびジ−アルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、 カルボキシ、アルコキシカルボニ ル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ス ルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホス ホニル、ホスホルアミド、およびホスフィニルからなる群から選択され； Ｚは、−ＳＯ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−Ｃ（ＲyＲz）Ｏ−または−ＯＣ（Ｒy Ｒz）一のうちの１つであり、ここで、ＲyおよびＲzは、それぞれ水素であり； Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアル キル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ1- 4 ）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ カルボニル、Ｃ1-4アルコキシメチル、またはＣ1-4アルコキシのうちの１つであ るか；あるいは、Ｒ2およびＲ3は、隣接する炭素原子上に存在する場合、一緒に なって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）q−のうちの１つを形成 し得；ここで、ｑは２〜６であり、そしでＲ4は上記に定義される通りであり； Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−、または共有結合のうちの１つであり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、それぞれ、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1- 4 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ ルボニル、シアノ、 のうちの１つであり、 ここで、Ｒhは、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、 またはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒfは、水素またはＣ1-6アルキルであ り； Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリー ル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アミノアルキル、モノ（Ｃ1-4）アルキ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、 またはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10カ ルボキシアルキル、またはＣ2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであるか、あ るいはＲ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙは０ 、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は上記に定義される通りである； あるいは、Ｒ7およびＲ12は一緒になって、−（ＣＨ2）q−を形成し、ここで、 ｑは０（結合）、または１、２、もしくは３であり、一方、Ｒ8およびＲ11は上 記に定義される通りである；あるいは、Ｒ8およびＲ11は一緒になって、−（Ｃ Ｈ2）r−を形成し、ここで、ｒは、２、３、または４であり、一方、Ｒ7および Ｒ12は上記に定義される通りである； Ｒ9は、水素であるか、あるいはＣ1-10アルキルであり、該Ｃ1-10アルキルは 、必要に応じて、アミノ、モノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒ ドロキシ、カルボキシ、フェニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ6-10ａ ｒ（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アシルアミノ、シアノ、またはトリフ ルオロメチルで置換される； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、ベンジ ル、フェニル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アミノアルキル、Ｃ1-4モノ アルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキル 、またはＣ2-10カルボキシアルキルであり； ｎは、０〜８であり；そして、ｍは、０〜４である、 化合物。 １７．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、キノリニル、または イソキノリニルのうちの１つであり、必要に応じて、１または２のクロロ、メト キシ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはジメチル アミノで置換され； Ｚは、−ＳＯ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＯＣＨ2−のうち の１つであり； Ｒ2およびＲ3は、水素またはＣ1-4アルキルであるか、あるいはＲ2およびＲ3 はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し得； Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１つで あり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ10、または共有結合のうちの１つであり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、水素、ヒドロキシ、 であり、 ここで、Ｒhは、ベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒfは、水素 またはメチルであり； Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒドロキジアルキル、Ｃ2-4カルボキシア ルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、またはメチ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10ヒ ドロキシアルキル、またはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、あ るいはＲ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙは０ 、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は上記に定義される通りである； あるいは、Ｒ7およびＲ12は一緒になって、−（ＣＨ2）q−を形成し、ここで、 ｑは０（結合）、または１、２、もしくは３であり、一方、Ｒ8およびＲ11 は上記に定義される通りである；あるいは、Ｒ8およびＲ11は一緒になって、 −（ＣＨ2）r−を形成し、ここで、ｒは、２、３、または４であり、一方、Ｒ7 およびＲ12は上記に定義される通りである； Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒ ドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシアルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチル アミノ（Ｃ2-8）アルキル、メチルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； ｎは、０〜４であり；そしてｍは、０、１、２、または３である、 化合物。 １８．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1はＣ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6ー10ａｒ（Ｃ 1-6）アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホンアミド、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6 ）アルキルスルホンアミド、Ｎ−モルホリノスルホニル 、またはＲ13Ｒ14ＮＳＯ2 −で置換された、フェニルであって、ここで、 Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、 Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）ア ルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル 、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、 ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ−お よびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル からなる群から選択される か、あるいはＲ13およびＲ14は、それらが付加する窒素原子と一緒になって、Ｎ −モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（Ｎ’は、必要に応じて 、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール （Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、モルホリノ、またはＣ6-10アリールカルボニルで置換 される）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリ ジニルスルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニ ルからなる群から選択されるヘテロ環式環を形成し得、こ こで、該ヘテロ環式環は、必要に応じて、１または２のヒドロキシ、Ｃ1-8アル カノイルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリールオキシ、アミノ、モノ−お よびジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、Ｃ1-8アルカノイルアミノ、 Ｃ1-4アルキル 、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルキル、ヘテ ロ環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ カルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-6 ）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ1-4） アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル、 カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、 カルボキサミド、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ6-10アロイル、Ｃ6-10ａｒ （Ｃ1-4）アルカノイル、スルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコ キシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホルアミド、またはホスフ ィニルで置換され得る； Ｚは、−ＳＯ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＣＨ2Ｏ−、または−ＯＣＨ2−のう ちの１つであり； Ｒ2およびＲ3は、水素またはＣ1-4アルキルであるか、あるいはＲ2およびＲ3 はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し得； Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１つで あり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ10、または共有結合のうちの１つであり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、水素、ヒドロキシ、 であり、 ここで、Ｒhは、ベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒfは、水素 またはメチルであり； Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシ アルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、またはメ チルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10ヒ ドロキシアルキル、またはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、あ るいはＲ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙは０ 、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は上記に定義される通りである； あるいは、Ｒ7およびＲ12は一緒になって、−（ＣＨ2）q−を形成し、ここで、 ｑは０（結合）、または１、２、もしくは３であり、一方、Ｒ8およびＲ11は上 記に定義される通りである；あるいは、Ｒ8およびＲ11は一緒になって、−（Ｃ Ｈ2）r−を形成し、ここで、ｒは、２、３、または４であり、一方、Ｒ7および Ｒ12は上記に定義される通りである； Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒ ドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシアルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチル アミノ（Ｃ2-8）アルキル、メチルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； ｎは、０〜４であり；そしてｍは、０、１、２、または３である。 １９．前記部分−Ｚ−Ｒ1が、Ｙに対してメタ位で、ベンゼン環に付加している 、請求項１に記載の化合物。 ２０．以下の式を有する化合物： またはその溶媒和物、水和物、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグであ って：ここで Ｒ21は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、メトキシ、トリフルオ ロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはジメチルアミノから独立して選択さ れる、１個または２個の置換基によって必要に応じて置換された、フェニル、ナ フチル、チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニルのうちの１つである ；そしてＲ21がフェニルである場合、該フェニルは必要に応じてＣ1-6アルキル スフホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキルスルホ ニル、Ｃ6-10アリールスルホンアミド、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキルスルホン アミド、Ｎ−モルホリノスルホニル、またはＲ22Ｒ23ＮＳＯ2−によって置換さ れ得、ここでＲ22およびＲ23は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、 Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）ア ルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル 、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、 ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノおよ びジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル からなる群から独立して選択さ れるか、またはＲ22およびＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、 Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じてＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1-6アル キルカルボニル、モルホリノもしくはＣ6-10アリールカルボニルで置換されたＮ ’）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニ スルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニルから なる群から選択されるヘテロ環式環を形成し得、ここで、該ヘテロ環式環は、必 要に応じて１個または２個のヒドロキシ、Ｃ1-8アルカノイルオキシ、Ｃ1-6アル コキシ、Ｃ6-10アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ1-6）アルキル アミノ、Ｃ1-8アルカノイルアミノ、 Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6 -10 アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル 、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒド ロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノおよびジ （Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル 、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカ ルボニル、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ6-10アロイル、 Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルカノイル、スルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6 アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホラミド、もし くはホスフィニルで置換され得； Ｒ24は、水素あるいはＣ1-4アルキルであり； Ｙ’は、Ｏ、ＮＲ10または共有結合であり、ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヒドロキシア ルキルＣ2-10アミノアルキル、Ｃ2-7カルボキシアルキル、モノ（Ｃ1-4アルキル ）アミノ（Ｃ1-8）アルキル、およびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ（Ｃ1-8）アル キルのうちの１つであり；そしてａは、０、１、または２であり；そして Ｘ’は、ＯまたはＮＲ29であり；そして Ｒ29は、水素またはＣ1-4アルキルである。 ２１．Ｒ24がメチルであり；Ｙ’がＯであり；ａが１であり；かつＸ’がＯまた はＮＨである、請求項２０に記載の化合物。 ２２．以下の式を有する化合物： またはその溶媒和物、水和物、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグであ って：ここで Ｒ21は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、メトキシ、トリフルオ ロメチル、シアノ、トロ、アミノ、またはジメチルアミノからなる群から独立し て選択される、１個または２個の置換基によって必要に応じて置換された、フェ ニル、ナフチル、チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニルのうちの１ つである；そしてＲ21がフェニルである場合、該フェニルは必要に応じてＣ1-6 アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキ ルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホンアミド、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキル スルホンアミド、Ｎ−モルホリノスルホニル、またはＲ22Ｒ23ＮＳＯ2−によっ て置換され、ここでＲ22およびＲ23は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアル キル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1- 4 ）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）ア ルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アル キル、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モ ノおよびジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル からなる群から独立して 選択されるか、またはＲ22およびＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒にな って、Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（ Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1- 6 アルキルカルボニル、モルホリノもしくはＣ6-10アリールカルボニルで置換さ れたＮ’）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロ リジニスルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニ ルからなる群から選択されるヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は 、必要に応じて１個または２個のヒドロキ シ、Ｃ1-8アルカノイルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリールオキシ、ミノ 、モノ−およびジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、Ｃ1-8アルカノイルアミノ 、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アル キル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル 、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノお よびジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル 、カルボキシ、Ｃ1ー6アルコ キシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ6-10アロ イル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルカノイル、スルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニ ル、Ｃ1-6アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホラミド 、もしくはホスフィニルで置換され得； Ｒ24は、水素あるいはＣ1-4アルキルであり； Ｘ’は、ＯまたはＮＲ29であり；そして Ｒ29は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｙ’は、Ｏ、ＮＲ10または共有結合であり、ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヒドロキシア ルキルＣ2-10アミノアルキル、Ｃ2-7カルボキシアルキル、モノ（Ｃ1-4アルキル ）アミノ（Ｃ1-8）アルキル、およびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ（Ｃ1-8）アル キルのうちの１つであり；そして ｂは、０、１、または２である。 ２３．以下のうちの１つである、請求項１の化合物またはそれらの塩酸塩もしく は酢酸塩： 3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシグ アニジン； 3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ グアニジン； 3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニ ジンヒドロクロリド； 3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシグ アニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ] プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 1-[[5-メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]メ チル]シクロプロピルメトキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-モルホリニルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-フェニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルオキシカルボニル)ピペリジニルスルホニルフェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-カルボキシ)ピペリジニルスルホニルフェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(3-メチルキノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキ シグアニジンジアセテート； 3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリミジニル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(4-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-ベンジルアミノスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-(2-ピリジルメチル)アミ ノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジ ヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イルスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリジル)ピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-フェニルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-ベンジルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジニルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(2-フラニルメチル)アミノスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-ベンジル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロ クロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(2-(4-モルホリニル)エチルアミノスルホニル)フェニルスル ホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-エトキシカルボニル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-ピリジルメチルアミノスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン。 ２４．以下の式Ｉを有する化合物あるいはその溶媒和物、水和物、または薬学的 に受容可能な塩： ここで： Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア ラルキルまたはヘテロアリールのうちの１つであり、必要であればこれらのいず れかは置換され得； Ｚは、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（ＲyＲz）−、−Ｃ（ ＲyＲz）ＮＲ10−、−ＯＳＯ2−，−ＳＯ2Ｏ−，−ＯＣ（ＲyＲz）−、−Ｃ（Ｒy Ｒz）Ｏ−、−ＮＲ10ＣＯ−または−ＣＯＮＲ10−のうちの１つであり； ＲyおよびＲzはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、 アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノ アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシのうちの １つであり； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメ チル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−Ｃ Ｏ2Ｒx、−ＣＨ2ＯＲxまたは−ＯＲxであり、あるいは隣接炭素原子上に存在す る場合、Ｒ2およびＲ3はまた一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または− （ＣＨ2）q−のうちの１つを形成し得、ここで、ｑは２〜６であり、そしてＲ4 は上記のように定義され； Ｒxは、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキルまたはシクロ アルキルのうちの１つであり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は必要 であれば１つ以上の不飽和を有し得； Ｙは−Ｏ−，−ＮＲ10−、−Ｓ−，−ＣＨＲ10−または共有結合のうちの１つ であり； Ｒ10は、それぞれの例において、それぞれ独立に、水素、アルキル、アラルキ ル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ 2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、またはカルボキシアル キルのうちの１つであり； Ｒwは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、 であり、 ここでＲdおよびＲeは独立に水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェ ニルであり、Ｒfは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニルであ り、Ｒgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニルであり、およ びＲhはアラルキルまたはＣ1-6アルキルであり；そして Ａ． Ｒ7およびＲ12は一緒になって−（ＣＨ2）o−を形成し、ここでｏは１、 ２または３であり；Ｒ11は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ アルキルまたはカルボキシアルキルであり；Ｒ8は水素であり； Ｒa、ＲbおよびＲcは水素、ヒドロキシ、 であり、ここでＲhはベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここでＲfは水素 またはメチルであり；Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、 Ｃ2-4カルボキシアルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ2-8）ア ルキル、またはメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキルである；あるいは Ｂ． Ｒ11 は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまた はカルボキシアルキルであり；Ｒ8およびＲ12は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2− （ＣＨ2）p−を形成し、ここでｐは１、２または３であり；Ｒ7は水素であり； そして Ｒa、ＲbおよびＲcは水素、ヒドロキシ、 であり、ここでＲhはベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここでＲfは水素 またはメチルであり；Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、 Ｃ2-4カルボキシアルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ2-8）ア ルキル、またはメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキルである；あるいは Ｃ． Ｒ6およびＲbは一緒になって−ＣＨ2−（ＣＨ2）r−を形成し、ここでｒ は１、２または３であり；Ｒaは水素またはヒドロキシであり； Ｒcは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキ シ、アルコキシカルバモイルオキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒwであり、ここでＲw は上記に定義されたものと同様であり；Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ12 はそれぞれ 独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはカル ボキシアルキルのうちの１つであり、またはＲ7およびＲ8は一緒になって −（ＣＨ2）y−を形成し、ここでｙは０、１または２であり；あるいは Ｄ． ＲaおよびＲcは一緒になって−ＣＨ2−（ＣＨ2）s−を形成し、ここでｓ は１または２であり；Ｒb は水素、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア ラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒw であり、こ こでＲwは上記に定義したものと同様であり；Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシアルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、またはメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり；Ｒ 7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12 は独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒ ドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであるか、あるいはＲ7 およびＲ8は一緒になって−（ＣＨ2）y−を形成し、ここでｙは０、１または２ であり ；Ｒ11は水素であり；そしてＲ12は水素、アルキル、シクロアルキルまた はアリールのうちの１つであり、ここで該アルキル、シクロアルキルまたはアリ ールは必要であれば、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコ キシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ ニル、アラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シ アノまたはトリフルオロメチルで置換され得る、化合物。 ２５．式ＩＸを有する化合物であって： ここで： Ｒ1は、Ｃ3-8 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール 、アラルキルまたはヘテロアリールのうちの１つであり、必要であればこれらの いずれかは置換され得； Ｚは、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（ＲyＲz）−、−Ｃ（ ＲyＲz）ＮＲ10−、−ＯＳＯ2−，−ＳＯ2Ｏ−，−ＯＣ（ＲyＲz）−、−Ｃ（Ｒy Ｒz）Ｏ−、−ＮＲ10ＣＯ−または−ＣＯＮＲ10−のうちの１つであり； ＲyおよびＲzはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、 アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノ アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシのうちの １つであり； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメ チル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−Ｃ Ｏ2Ｒx、−ＣＨ2ＯＲxまたは−ＯＲxであり、あるいは隣接炭素原子上に存在す る場合、Ｒ2およびＲ3はまた一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または− （ＣＨ2）q−のうちの１つを形成し得、ここで、ｑは２〜６であり、そしてＲ4 は上記のように定義され； Ｒxは、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキルまたはシクロ アルキルのうちの１つであり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は必要 であれば１つ以上の不飽和を有し得； Ｙは−Ｏ−，−ＮＲ10−、−Ｓ−，−ＣＨＲ10−または共有結合のうちの１つ であり； Ｒ7 は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノ アルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキ シアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ アリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノのうちの１つであり 、ただし、Ｒ7がヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘ テロアリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノである場合、ｎ は０以外であり； Ｒ8、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素、アルキル、ア ラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミ ノアルキル、ジアルキル（ｄｉａｌｋｙｌｌ）アミノアルキル、またはカルボキ シアルキルであり；またはＲ7およびＲ8は一緒になって−（ＣＨ2）y−を形成し 、 ここでｙは０（結合）、１または２であり、そしてＲ11およびＲ12は上記に規定 される通りであり；またはＲ7およびＲ12は一緒になって−（ＣＨ2）q−を形成 し、ここでｑは０（結合）であるか、または１〜８であり、一方、Ｒ8およびＲ1 1は上記に規定される通りであり ；またはＲ8およびＲ11は一緒になって−（ＣＨ2 ）r−を形成し、ここでｒは２〜８であり、Ｒ7およびＲ12は上記に規定される 通りであり； Ｒ10は、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル 、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2- 10 ）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、またはカルボキシアルキルで あり； ｎは０〜８であり；そして ｍは０〜４である。 ２６．タンパク質分解を阻害するのに有効量の請求項１、１６、１７、１８、２ ０、２２または２３いずれか一項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキ ャリアーまたは希釈剤を含む、哺乳類のタンパク質分解を阻害するための薬学的 組成物。 ２７．トリプシン様プロテアーゼを阻害するための有効量の前記化合物を含む、 請求項２６に記載の薬学的組成物。 ２８．哺乳類においてタンパク質分解を阻害する方法に用いられる組成物であっ て、ここで、該方法が、哺乳類に該組成物を投与する工程を包含し、ここで、該 組成物が、タンパク質分解を阻害するのに有効量の請求項１、１６、１７、１８ 、２０、２２または２３いずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。 ２９．トリプシン様プロテアーゼが阻害される、請求項２８に記載の組成物。 ３０．哺乳類の膵炎、血栓症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎症を処置する 方法に用いられる組成物であって、ここで、該方法が、哺乳類に該組成物を投与 する工程を包含し、ここで、該組成物が、タンパク質分解を阻害するのに有効量 の請求項１、１６、１７、１８、２０、２２または２３いずれか一項に記載の化 合物を含む、組成物。 ３１．血漿中のトロンビン誘導血小板凝集およびフィブリノーゲンの凝固を阻害 する方法に用いられる組成物であって、ここで、該方法が、哺乳類に該組成物を 投与する工程を包含し、ここで、該組成物が、タンパク質分解を阻害するのに有 効量の請求項１、１６、１７、１８、２０、２２または２３いずれか一項に記載 の化合物を含む、組成物。 ３２．血中トロンビンを阻害するための方法に用いられる組成物であって、ここ で、該方法が、該組成物を血液に添加する工程を包含し、ここで、該組成物が、 請求項１に記載の化合物を含む、組成物。 ３３．血中の血小板凝集の形成を阻害するための方法に用いられる組成物であっ て、ここで、該方法が、該組成物を血液に添加する工程を包含し、ここで、該組 成物が、請求項１に記載の化合物を含む、組成物。 ３４．血中の血栓の形成を阻害するための方法に用いられる組成物であって、こ こで、該方法が、該組成物を血液に添加する工程を包含し、ここで、該組成物が 、請求項１に記載の化合物を含む、組成物。 ３５．血液捕集、血液循環、および血液保管で使用されるデバイスであって、有 効量の、該デバイスの構造を形成する１種以上の物質に包埋されるか、または物 理的に結合しているかのいずれかである、トロンビン阻害性化合物または抗凝血 剤のような高分子を含み、請求項１に記載の１種以上の化合物を該トロンビンイ ンヒビターとして使用する、デバイス。 ３６．前記デバイスが、カテーテル、血液透析機、血液回収シリンジ、血液回収 管、血液ライン（ｂｌｏｏｄ ｌｉｎｅ）または体外血液循環である、請求項３ ５に記載のデバイス。 ３７．前記デバイスが、哺乳類に外科的に挿入され得るステントである、請求項 ３５に記載のデバイス。 ３８．請求項１に記載のアミノグアニジンを調製するプロセスであって、以下の 式： のアミノグアニジン（ここで、Ｒ9、Ｒa、Ｒb、およびＲcは請求項１で規定され る通りである）と、以下の式： のカルボニル含有化合物（ここで、Ｒ1-Ｒ4、Ｚ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11 、およびＲ12は請求項１に規定される通りである）とを反応させ、アミジノヒド ラゾンを形成し、その後、ヒドラゾン炭素をアミジノヒドラゾンの窒素二重結合 に選択的に還元する工程を包含する、プロセス。 ３９．式１１のアミノグアニジンが、塩酸塩、酢酸塩、または硝酸塩として提供 される、請求項３８に記載のプロセス。 ４０．前記反応が、アルコールを溶媒として用い、周囲温度で行われる、請求項 ３８に記載のプロセス。 ４１．酸が前記反応混合物に添加される、請求項３８に記載のプロセス。 ４２．請求項１に記載のアルコキシグアニジン化合物を調製するプロセスであっ て、以下の式：のアルコキシアミン化合物（ここで、Ｒ1-Ｒ4、Ｚ、Ｙ、ｎ、ｍ，Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9 、Ｒ11、およびＲ12は請求項１に規定される通りである）と、グアニジニル化剤 とを反応させる工程を包含する、プロセス。 ４３．前記グアニジニル化剤が、必要に応じて１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキ サミジンで置換されたアミノイミノスルホン酸、またはＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）Ｓ−メチルイソチオウレアである、請求項４２に記載 のプロセス。４４．3-[[5-メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノ キシ]メチル]シクロプロピルメトキシグアニジン、あるいはその溶媒和物、水和 物、または薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/44 31/44 31/445 31/445 31/4468 31/4468 31/47 31/47 31/472 31/472 31/495 31/495 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｃ 303/30 Ｃ０７Ｃ 303/30 303/40 303/40 309/73 309/73 309/77 309/77 311/18 311/18 311/19 311/19 Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 207/16 207/16 211/58 211/58 211/64 211/64 211/96 211/96 213/42 213/42 215/36 215/36 217/22 217/22 239/42 239/42 Ｚ 295/22 295/22 Ａ 307/52 307/52 317/40 317/40 317/64 317/64 333/34 333/34 333/54 333/54 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ソル，リチャード エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08648，ローレンスビル，グレン アベニ ュー 324 (72)発明者 ル，ティアンバオ アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19341, エクストン，ヘリテージ レーン 55 (72)発明者 フェデ，シンシア エル. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 18976, ワリントン，ササフラス コート 211 (72)発明者 イリグ，カール アール. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19460, フェニックスビル，ジョナサン ドライブ 25 (72)発明者 マーコタン，トーマス ピー. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19465, ポッツタウン，ダブリュー．シュイルキル ロード 600，アパートメント エス― 23 (72)発明者 スタグナロ，トーマス ピー. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19087, セイント デイビッズ，ラベンスクリフ ロード 213

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式Ｉを有する化合物： あるいはそれらの溶媒和物、水和物、または薬学的に受容可能な塩であって、こ こで： Ｒ1は、Ｃ3-8アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール 、アラルキル、またはヘテロアリールのうちの１つであり、それらの任意のもの は必要に応じて置換され得； Ｚは、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（ＲyＲz）−、−Ｃ（ ＲyＲz）ＮＲ10−、−ＯＳＯ2−、−ＳＯ2Ｏ−、−ＯＣ（ＲyＲz）−、−Ｃ（Ｒy Ｒz）Ｏ−、ＮＲ10ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ10−のうちの１つであり； ＲyおよびＲzは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリ ール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル 、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはカルボキシ のうちの１つであり； Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフ ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミ ド、−ＣＯ2Ｒx、−ＣＨ2ＯＲx、または−ＯＲxのうちの１つであるか、あるい は隣接する炭素原子上に存在する場合、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、−ＣＨ＝ ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）q−のうちの１つを形成し得、ここで、ｑ は２〜６であり、かつＲ4は上記で定義した通りであり； Ｒxは、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、またはシクロ アルキルのうちの１つであり、ここで、該アルキル基またはシクロアルキル基は 、 必要に応じて、１つ以上の不飽和を有し得； Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−Ｓ−、−ＣＨＲ10−、または共有結合のうちの １つであり； Ｘは、酸素またはＮＲ9であり； Ｒ9は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールのうちの１つであ り、ここで、該アルキル、シクロアルキル、またはアリールは、必要に応じて、 アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノ、またはトリフル オロメチルで置換され得： Ｒ6は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ ノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2- 10 ）アルキル、またはカルボキシアルキルのうちの１つであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラル キル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノア ルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはカルボキシアルキルのうちの１つで あるか；あるいはＲ7およびＲ8は、一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、こ こで、ｙは０（結合）、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は、上記で 定義した通りであるか；あるいはＲ7およびＲ12は、一緒になって、−（ＣＨ2）q −を形成し、ここで、ｑは０（結合）、または１〜８であり、一方、Ｒ8および Ｒ11は、上記で定義した通りであるか；あるいはＲ8およびＲ11は、一緒になっ て、−（ＣＨ2）r−を形成し、ここで、ｒは２〜８であり、一方、Ｒ7およびＲ1 2 は、上記で定義した通りであり； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、アラルキル、 アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2-10 ）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、またはカルボキシアルキル のうちの１つであり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、ま たは−ＣＯ2Ｒwであり； Ｒwは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、 であり、 ここで、ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、 またはフェニルであり、Ｒfは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、また はフェニルであり、Ｒgは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはフ ェニルであり、そしてＲhは、アラルキルまたはＣ1-6アルキルであり； ｎは、０〜８であり、そしてｍは、０〜４である。 ２．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1は、Ｃ1-12アルキル、Ｃ4-7 シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、またはＣ6-14アリールの うちの１つであり、それらのいずれかは、必要に応じて置換される、化合物。 ３．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1は、Ｃ3-8アルキル、Ｃ4-7 シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、またはＣ6-14アリールの うちの１つであり、それらのいずれかは、必要に応じて、以下からなる群から独 立して選択される１または２の部分で置換される：アルキル、ヒドロキシ、ニト ロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルコキシ、アミノアルコキシ、アミノア ルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、アリール、アミ ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル 、カルボキシアルコキシ、モノ（ヒドロキシアルキル）アミノ、ビス（ヒドロキ シアルキル）アミノ、モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（カルボキ シアルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、ア ラルコキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキ ルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホ ニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミド 、アリールスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ 、アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、トリフルオロメトキシ、パー フルオロエトキシ、およびＲ13Ｒ14ＮＳＯ2−、ここで Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カル ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノアルキルから なる群から選択されるか、あるいはＲ13およびＲ14は、それらが付加する窒素原 子と一緒になって、３員〜７員の環を形成し得、該環は、必要に応じて、該窒素 に加えて、酸素、イオウ、または窒素（ＮＲ15）などのヘテロ原子を１つ以上含 有し、該環は、好ましくは飽和しており、そして該環は、１または２の任意の置 換基を有し、ここで、該任意の置換基およびＲ15は、独立して、水素、アルキル 、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環 、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル 、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、モノ−およびジ −アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミ ド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキ ルスルホニル、アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホル アミド、またはホスフィニルからなる群から選択される。 ４．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1はヘテロアリールであり、 必要に応じて、１つ以上のヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン 、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、 ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシアル コキシ、トリフルオロメトキシ、またはパーフルオロエトキシで置換される、化 合物。 ５．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1は、ピリジル、ピラゾリル 、チオフェニル、クロメニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアジアゾリル、キナ ゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニルであり 、それらの任意のものは、必要に応じて、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメ チル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1-6）ア ルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、 カルボキシアルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびパーフルオロメトキシか らなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換される、化合物。 ６．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ10−、ま たは共有結合のうちの１つであり、そしてＲ10は、それぞれの場合において、水 素、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェネチル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、また はＣ2-7カルボキシアルキルのうちの１つである、化合物。 ７．Ｙが−Ｏ−である、請求項６に記載の化合物。 ８．Ｚが、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＳＯ2Ｏ−、または−ＣＨ2Ｏ−である、請求項 １に記載の化合物。 ９．Ｒa、Ｒb、およびＲcが、水素である、請求項１に記載の化合物。 １０．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12 が、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10ア リール、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、またはＣ2-10カルボキシアルキルである、 化合物。 １１．請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ7およびＲ8が一緒になっ て−（ＣＨ2）y−を形成し、かつ、ｙが、０、１、または２である、化合物。 １２．ｎが１〜４である、請求項１に記載の化合物。 １３．ｍが、０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。 １４．ｍおよびｎが、それぞれ０であり、かつ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12が 、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。 １５．Ｒ2およびＲ4が、水素であり、かつ、Ｒ3がメチルである、請求項１に記 載の化合物。 １６．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1は、Ｃ6-10アリール、ピリジニル、チオフェニル（すなわち、チオフェン ）キナゾリニル、キノリニル、またはテトラヒドロキノリニルのうちの１つであ って、これらの任意のものは、必要に応じて、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオ ロメチル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1- 6 アミノアルキル、Ｃ1-6アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1-4）アルキルア ミノ、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｃ2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ2-6 アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ2-6ヒドロキ シアルコキシ、Ｃ2-10モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ2-10カルボ キシアルキル）アミノ、Ｃ6-14ａｒ（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アル キニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6 アルキニルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）ア ルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド 、Ｃ6-10アリールスルホンアミド、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキルスルホンアミ ド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミ ノ、Ｃ2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ2-6カルボキシアルキル、カルボキシアルキ ルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、パーフルオロ エトキシ、およびＲ13Ｒ14ＮＳＯ2−のうちの１つまたは２つで置換され； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カル ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシアルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノアルキルから なる群から選択されるか、あるいはＲ13およびＲ14は、それらが付加する窒素原 子と一緒になって、３員〜７員の環を形成し得、該環は、該窒素に加えて、酸素 、イオウ、または窒素（ＮＲ15）などのヘテロ原子を必要に応じて１つ以上含有 し、該環は、好適には飽和しており、そして、該環は、１または２の任意の置換 基を有し、ここで、該任意の基およびＲ15は、独立して、水素、アルキル、シク ロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテ ロシクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シア ノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、モノ−およびジ−アル キルアミノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホ ルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキルスル ホニル、アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホルアミド 、またはホスフィニルからなる群から選択され； Ｚは、−ＳＯ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−Ｃ（ＲyＲz）Ｏ−、または−ＯＣ（ ＲyＲz）−のうちの１つであり、ここで、ＲyおよびＲzは、それぞれ水素であり ； Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアル キル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ1- 4 ）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ カルボニル、Ｃ1-4アルコキシメチル、またはＣ1-4アルコキシのうちの１つであ るか；あるいは、Ｒ2およびＲ3は、隣接する炭素原子上に存在する場合、一緒に なって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）q−のうちの１つを形成 し得；ここで、ｑは２〜６であり、そしてＲ4は上記に定義される通りであり； Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10−、または共有結合のうちの１つであり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、それぞれ、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1- 4 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ ルボニル、シアノ、 のうちの１つであり、 ここで、Ｒhは、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、 またはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒfは、水素またはＣ1-6アルキルであ り； Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリー ル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アミノアルキル、モノ（Ｃ1-4）アルキ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、 またはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10カ ルボキシアルキル、またはＣ2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであるか、あ るいはＲ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙは０ 、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は上記に定義される通りである； あるいは、Ｒ7およびＲ12は一緒になって、−（ＣＨ2）q−を形成し、ここで、 ｑは０（結合）、または１、２、もしくは３であり、一方、Ｒ8およびＲ11は上 記に定義される通りである；あるいは、Ｒ8およびＲ11は一緒になって、−（Ｃ Ｈ2）r−を形成し、ここで、ｒは、２、３、または４であり、一方、Ｒ7びＲ12 は上記に定義される通りである； Ｒ9は、水素であるか、あるいはＣ1-10アルキルであり、該Ｃ1-10アルキルは 、必要に応じて、アミノ、モノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒ ドロキシ、カルボキシ、フェニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ6-10ａ ｒ（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アシルアミノ、シアノ、または トリフルオロメチルで置換される； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、ベンジ ル、フェニル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アミノアルキル、Ｃ1-4モノ アルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキル 、またはＣ2-10カルボキシアルキルであり； ｎは、０〜８であり；そして、ｍは、０〜４である、 化合物。 １７．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、キノリニル、または イソキノリニルのうちの１つであり、必要に応じて、１または２のクロロ、メト キシ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはジメチル アミノで置換され； Ｚは、−ＳＯ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＣＨ2Ｏ−、または−ＯＣＨ2−のう ちの１つであり； Ｒ2およびＲ3は、水素またはＣ1-4アルキルであるか、あるいはＲ2およびＲ3 はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し得； Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１つで あり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ10、または共有結合のうちの１つであり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、水素、ヒドロキシ、 であり、 ここで、Ｒhは、ベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒfは、水素 またはメチルであり； Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシア ルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、またはメチ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10ヒ ドロキシアルキル、またはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、あ るいはＲ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙは０ 、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は上記に定義される通りである； あるいは、Ｒ7およびＲ12は一緒になって、−（ＣＨ2）q−を形成し、ここで、 ｑは０（結合）、または１、２、もしくは３であり、一方、Ｒ8およびＲ11は上 記に定義される通りである；あるいは、Ｒ8およびＲ11は一緒になって、−（Ｃ Ｈ2）r−を形成し、ここで、ｒは、２、３、または４であり、一方、Ｒ7および Ｒ12は上記に定義される通りである； Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒ ドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシアルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチル アミノ（Ｃ2-8）アルキル、メチルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； ｎは、０〜４であり；そしてｍは、０、１、２、または３である、 化合物。 １８．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、またはＲ13Ｒ14 ＮＳＯ2−で置換された、フェニルであって、ここで、 Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、 Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）ア ルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル 、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ1-4）アルキル、 ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、モノ−お よびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される か、あるいは Ｒ13およびＲ14は、それらが付加する窒素原子と一緒になって、Ｎ−モルホリノ スルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（Ｎ’は、必要に応じて、Ｃ1-6アル キル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）ア ルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキル カルボニル、モルホリノ、またはＣ6-10アリールカルボニルで置換される）、Ｎ −ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルスルホ ニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニルからなる群 から選択されるヘテロ環式環を形成し得、ここで、該ヘテロ環式環は、必要に応 じて、１または２のＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10 ａｒ（Ｃ1-4）アルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（ Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-4）アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（ Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ1-4）ア ルキル、モノ−およびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキル、カルボ キシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ1-6アルカノ イル、Ｃ6-10アロイル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルカノイル、スルホニル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニ ル、ホスホルアミド、またはホスフィニルで置換され得る； Ｚは、−ＳＯ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＣＨ2Ｏ−、または−ＯＣＨ2−のう ちの１つであり； Ｒ2およびＲ3は、水素またはＣ1-4アルキルであるか、あるいはＲ2およびＲ3 はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し得； Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１つで あり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ10、または共有結合のうちの１つであり； Ｒa、Ｒb、およびＲcは、水素、ヒドロキシ、 であり、 ここで、Ｒhは、ベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒfは、水素 またはメチルであり； Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシア ルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、またはメチ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10ヒ ドロキシアルキル、またはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、あ るいはＲ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙは０ 、１、または２であり、一方、Ｒ11およびＲ12は上記に定義される通りである； あるいは、Ｒ7およびＲ12は一緒になって、−（ＣＨ2）q−を形成し、ここで、 ｑは０（結合）、または１、２、もしくは３であり、一方、Ｒ8およびＲ11は上 記に定義される通りである；あるいは、Ｒ8およびＲ11は一緒になって、−（Ｃ Ｈ2）r−を形成し、ここで、ｒは、２、３、または４であり、一方、Ｒ7および Ｒ12は上記に定義される通りである； Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10は、それぞれの場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒ ドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシアルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチル アミノ（Ｃ2-8）アルキル、メチルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； ｎは、０〜４であり；そしてｍは、０、１、２、または３である。 １９．前記部分−Ｚ−Ｒ1が、Ｙに対してメタ位で、ベンゼン環に付加している 、請求項１に記載の化合物。 ２０．以下の式を有する化合物： またはその溶媒和物、水和物、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグであ って：ここで Ｒ21は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、メトキシ、トリフルオ ロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはジメチルアミノから独立して選択さ れる、１個または２個の置換基によって必要に応じて置換された、フェニル、ナ フチル、チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニルのうちの１つである ；そしてＲ21がフェニルである場合、該フェニルは必要に応じてＣ1-6アルキル スフホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキルスルホ ニル、Ｃ6-10アリールスルホンアミド、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキルスルホン アミド、Ｎ−モルホリノスルホニル、またはＲ22Ｒ23ＮＳＯ2−によって置換さ れ得、ここでＲ22およびＲ23は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、 Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）ア ルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル 、Ｃ1-4アノレコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ1-4）アルキル 、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、モノお よびジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択 されるか、またはＲ22およびＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって 、Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じてＣ1- 6 アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、6-10アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1-6アル キルカルボニル、モルホリノもしくはＣ6-10アリールカルボニルで置換されたＮ ’）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニ スルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、 Ｎ−インドリルスルホニルからなる群から選択されるヘテロ環式環を形成し得、 ここで、該ヘテロ環式環は、必要に応じて１個または２個のＣ1-4アルキル、Ｃ3 -7 シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルキル、ヘテロ環 、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-4）アルコキシカ ルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6） アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、モノおよびジ（Ｃ1-4）アルキ ルアミノ（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボ キサミド、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ6-10アロイル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4 ）アルカノイル、スルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシスル ホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホラミド、もしくはホスフィニルで 置換され得； Ｒ24は、水素あるいはＣ1-4アルキルであり； Ｙ’は、Ｏ、ＮＲ10または共有結合水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヒドロキシアルキルＣ2-10アミノアルキル 、Ｃ2-7カルボキシアルキル、モノ（Ｃ1-4アルキル）アミノ（Ｃ1-8）アルキル 、およびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ（Ｃ1-8）アルキルのうちの１つであり；そ して ａおよびｂは、０、１、または２であり；そして Ｘ’は、ＯまたはＮＲ29であり；そして Ｒ29は、水素またはＣ1-4アルキルである。 ２１．Ｒ24がメチルであり；Ｙ’がＯであり；ａが１であり；かつＸ’がＯまた はＮＨである、請求項２０に記載の化合物。 ２２．以下の式を有する化合物： またはその溶媒和物、水和物、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグであ って：ここで Ｒ21は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、メトキシ、トリフルオ ロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはジメチルアミノからなる群から独立 して選択される、１個または２個の置換基によって必要に応じて置換された、フ ェニル、ナフチル、チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニルのうちの １つである；そしてＲ21がフェニルである場合、該フェニルは必要に応じてＣ1- 6 アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキ ルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホンアミド、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6）アルキル スルホンアミド、Ｎ−モルホリノスルホニル、またはＲ22Ｒ23ＮＳＯ2−によっ て置換され、ここでＲ22およびＲ23は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアル キル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1- 4 ）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）ア ルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ1-4）アル キル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、モ ノおよびジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して 選択されるか、またはＲ22およびＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒にな って、Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（ Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1- 6 アルキルカルボニル、モルホリノもしくはＣ6-10アリールカルボニルで置換さ れたＮ’）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロ リジニスルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニ ルからなる群から選択されるヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は 、必要に応じて１個または２個のＣ1-4ア ルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-4）アルキル 、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-4）ア ルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ （Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、モノおよびジ（Ｃ1-4 ）アルキルアミノ（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル 、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ6-10アロイル、Ｃ6-10ａ ｒ（Ｃ1-4）アルカノイル、スルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アル コキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホスホラミド、もしくはホス フィニルで置換され得； Ｒ24は、水素あるいはＣ1-4アルキルであり； Ｘ’は、ＯまたはＮＲ29であり；そして Ｒ29は、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｙ’は、Ｏ、ＮＲ10または共有結合水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10ａｒ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヒドロキシアルキルＣ2-10アミノアルキル 、Ｃ2-7カルボキシアルキル、モノ（Ｃ1-4アルキル）アミノ（Ｃ1-8）アルキル 、およびジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ（Ｃ1-8）アルキルのうちの１つであり；そ して ｂは、０、１、または２である。 ２３．以下のうちの１つである、請求項１の化合物またはそれらの塩酸塩もしく は酢酸塩： 3-[3-(2-クロロフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシグ アニジン； 3-[3-(2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシ グアニジン； 3-[5-メチル-3-(キノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニ ジンヒドロクロリド； 3-[3-(5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プ ロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[3-(5-イソキノリニルスルホニルオキシ)-5-メチルフェノキシ]プロポキシグ アニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ]フェノキシ] プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 1-[[5-メチル-3-(2-メチルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]メ チル]シクロプロピルメトキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-モルホリニルスルホニルフェニルスルホニルオキシ)フェノキ シ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-フェニルスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ] プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルオキシカルボニル)ピペリジニルスルホニルフェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-カルボキシ)ピペリジニルスルホニルフェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(3-メチルキノリニル-8-スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキ シグアニジンジアセテート； 3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリミジニル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-エチル-N-(4-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロタロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)フェニルスルホニル オキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-エトキシカルボニルエチル)-N-ベンジルアミノスルホ ニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(エトキシカルボニルメチル)-N-(2-ピリジルメチル)アミ ノスルホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジ ヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン-1-イルスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロ リド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(カルボキシメチル)ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニ ルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-ピリジル)ピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニ ルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-フェニルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-ベンジルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジニルスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-(2-シアノエチル)-N-(2-フラニルメチル)アミノスルホニ ル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン； 3-[5-メチル-3-(2-(4-メチルピペラジニルスルホニル)フェニルスルホニルオキ シ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-ベンジル-N-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)アミノスル ホニル)フェニルスルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロ クロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミノスルホニル)フェニル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(2-(4-モルホリニル)エチルアミノスルホニル)フェニルスル ホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンジヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-エトキシカルボニル-1−ピペラジニルスルホニル)フェニ ル スルホニルオキシ)フェノキシ]プロポキシグアニジンヒドロクロリド； 3-[5-メチル-3-(2-(4-ピリジルメチルアミノスルホニル)フェニルスルホニルオ キシ)フェノキシ]プロポキシグアニジン。 ２４．以下の式Ｉを有する化合物あるいはその溶媒和物、水和物、または薬学的 に受容可能な塩： ここで： Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア ラルキルまたはヘテロアリールのうちの１つであり、必要であればこれらのいず れかは置換され得； Ｚは、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（ＲyＲz）−、−Ｃ（ ＲyＲz）ＮＲ10−、−ＯＳＯ2−， −ＳＯ2Ｏ−，−ＯＣ（ＲyＲz）−、−Ｃ（ ＲyＲz）Ｏ−、−ＮＲ10ＣＯ−または−ＣＯＮＲ10−のうちの１つであり； ＲyおよびＲzはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、 アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノ アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシのうちの １つであり； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメ チル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−Ｃ Ｏ2Ｒx、−ＣＨ2ＯＲxまたは−ＯＲXであり、あるいは隣接炭素原子上に存在す る場合、Ｒ2およびＲ3はまた一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または −（ＣＨ2）q−のうちの１つを形成し得、ここで、ｑは２〜６であり、そしてＲ4 は上記のように定義され； Ｒxは、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキルまたはシクロ アルキルのうちの１つであり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は必要 であれば１つ以上の不飽和を有し得； Ｙは−Ｏ−，−ＮＲ10−、−Ｓ−，−ＣＨＲ10−または共有結合のうちの１つ であり； Ｒwは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、 であり、 ここでＲdおよびＲeは独立に水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェ ニルであり、Ｒfは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニルであ り、Ｒgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニルであり、およ びＲhはアラルキルまたはＣ1-6アルキルであり；そして Ａ． Ｒ7およびＲ12は一緒になって−（ＣＨ2）o−を形成し、ここで０は１、 ２または３であり；Ｒ11は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ アルキルまたはカルボキシアルキルであり；Ｒ8は水素であり； Ｒa、ＲbおよびＲcは水素、ヒドロキシ、であり、ここでＲhはベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここでＲfは水 素またはメチルであり；Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル 、Ｃ2-4カルボキシアルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ2-8） アルキル、またはメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキルである；あるいは Ｂ． Ｒ7は水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまた はカルボキシアルキルであり；Ｒ8およびＲ12は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2− （ＣＨ2）p−を形成し、ここでｐは１、２または３であり；Ｒ7は水素であり； そして Ｒa、ＲbおよびＲcは水素、ヒドロキシ、 であり、ここでＲhはベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここでＲfは水素 またはメチルであり；Ｒ6は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、 Ｃ2-4カルボキシアルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ2-8）ア ルキル、またはメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキルである；あるいは Ｃ． Ｒ6およびＲbは一緒になって＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−または−ＣＨ2− （ＣＨ2）r−を形成し、ここでｒは１、２または３であり；Ｒaは水素またはヒ ドロキシであり；Ｒcは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオ キシ、アラルコキシ、アルコキシカルバモイルオキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒw −、ここでＲwは上記に定義されたものと同様であり；Ｒ7およびＲ8はそれぞれ 独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはカル ボキシアルキルのうちの１つであり、またはＲ7およびＲ8は一緒になって−（Ｃ Ｈ2）y−を形成し、ここでｙは０、１または２であり；Ｒ11は水素であり；そし てＲ12は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールのうちの１つであり、 ここで該アルキル、シクロアルキルまたはアリールは必要であればアミノ、モノ アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ア ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカル ボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロ メチルに置換され得る；あるいは Ｄ． ＲaおよびＲcは一緒になって−ＣＨ2−（ＣＨ2）s−を形成し、ここでｓ は１または２であり；Ｒ6は水素、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア ラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒw−であり、 ここでＲwは上記に定義したものと同様であり；Ｒ7およびＲ8は独立に水素、ア ルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキル のうちの１つであるか、あるいはＲ7およびＲ8は一緒になって−（ＣＨ2）y−を 形成し、ここでｙは０、１または２であり；Ｒ11は水素であり：そしてＲ12は水 素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールのうちの１つであり、ここで該ア ルキル、シクロアルキルまたはアリールは必要であれば、アミノ、モノアルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ カルボニル、アリール才キシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール、 ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換され得 る、化合物。 ２５．式ＩＸを有する化合物であって： ここで： Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア ラルキルまたはヘテロアリールのうちの１つであり、必要であればこれらのいず れかは置換され得； Ｚは、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（ＲyＲz）−、−Ｃ （ＲyＲz）ＮＲ10−、−ＯＳＯ2−，−ＳＯ2Ｏ−，−ＯＣ（ＲyＲz）−、−Ｃ（ ＲyＲz）Ｏ−、−ＮＲ10ＣＯ−または−ＣＯＮＲ10−のうちの１つであり； ＲyおよびＲzはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、 アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノ アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシのうちの １つであり； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメ チル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−Ｃ Ｏ2Ｒx、−ＣＨ2ＯＲxまたは−ＯＲxであり、あるいは隣接炭素原子上に存在す る場合、Ｒ2およびＲ3はまた一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または− （ＣＨ2）q−のうちの１つを形成し得、ここで、ｑは２〜６であり、そしてＲ4 は上記のように定義され； Ｒxは、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキルまたはシクロ アルキルのうちの１つであり、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は必要 であれば１つ以上の不飽和を有し得； Ｙは−Ｏ−，−ＮＲ10−、−Ｓ−，−ＣＨＲ10−または共有結合のうちの１つ であり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素、アルキル、アラルキル、 アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル 、ジアルキル（ｄｉａｌｋｙｌｌ）アミノアルキル、またはカルボキシアルキル であり；またはＲ7およびＲ8は一緒になって−（ＣＨ2）y−を形成し、ここでｑ は０（結合）、１または２であり、そしてＲ11およびＲ12は上記に規定される通 りであり；またはＲ7およびＲ12は上記に規定される通りであり；またはＲ8およ びＲ11は一緒になって−（ＣＨ2）r−を形成し、ここでｒは２〜８であり、Ｒ7 およびＲ12は上記に規定される通りであり； Ｒ10は、それぞれの例において、それぞれ独立に水素、アルキル、アラルキル 、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2- 10 ）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、カルボキシアルキル またはアルコキシカルボニルアルキルであり； ｎは０〜８であり；そして ｍは０〜４である。 ２６．タンパク質分解を阻害するのに有効量の請求項１、１６、１７、１８、２ ０、２２または２３いずれか一項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキ ャリアーまたは希釈剤を含む、哺乳類のタンパク貿分解を阻害するための薬学的 組成物。 ２７．トリプシン様プロテアーゼを阻害するための有効量の前記化合物を含む、 請求項２６に記載の薬学的組成物。 ２８．哺乳類に請求項２６に記載の組成物を投与する工程を含む、哺乳類におい てタンパク質分解を阻害する方法。 ２９．トリプシン様プロテアーゼが阻害される、請求項２８に記載の方法。 ３０．哺乳類に請求項２６に記載の組成物を投与する工程を含む、哺乳類の膵炎 、血栓症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎症を処置する方法。 ３１．哺乳類に請求項２６に記載の組成物を投与する工程を含む、血漿中のトロ ンビン誘導血小板凝集およびフィブリノーゲンの凝固を阻害する方法。 ３２．請求項１に記載の化合物を血液に添加する工程を含む、血中トロンビンを 阻害するための方法。 ３３．請求項１に記載の化合物を血液に添加する工程を含む、血中の血小板凝集 の形成を阻害するための方法。 ３４．請求項１に記載の化合物を血液に添加する工程を含む、血中の血栓の形成 を阻害するための方法。 ３５．血液捕集、血液循環、および血液保管で使用されるデバイスであって、有 効量の、該デバイスの構造を形成する１種以上の物質に包埋されるか、または物 理的に結合しているかのいずれかである、トロンビン阻害性化合物または抗凝血 剤のような高分子を含み、請求項１に記載の１種以上の化合物を該トロンビンイ ンヒビターとして使用する、デバイス。 ３６．前記デバイスが、カテーテル、血液透析機、血液回収シリンジ、血液回収 管、血液ライン（ｂｌｏｏｄ ｌｉｎｅ）または体外血液循環である、請求項３ ５に記載のデバイス。 ３７．前記デバイスが、哺乳類に外科的に挿入され得るステントである、請求項 ３５に記載のデバイス。 ３８．請求項１に記載のアミノグアニジンを調製するプロセスであって、以下の 式： のアミノグアニジン（ここで、Ｒ9、Ｒa、Ｒb、およびＲcは請求項１で規定され る通りである）と、以下の式： のカルボニル含有化合物（ここで、Ｒ1-Ｒ4、Ｚ、Ｙ、ｎ，ｍ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11 、およびＲ12は請求項１に規定される通りである）とを反応させ、アミジノヒド ラゾンを形成し、その後、ヒドラゾン炭素をアミジノヒドラゾンの窒素二重結合 に選択的に還元する工程を包含する、プロセス。 ３９．式ＩＩのアミノグアニジンが、塩酸塩ゝ酢酸塩、または硝酸塩として提供 される、請求項３８に記載のプロセス。 ４０．前記反応が、アルコールを溶媒として用い、周囲温度で行われる、請求項 ３８に記載のプロセス。 ４１．酸が前記反応混合物に添加される、請求項３８に記載のプロセス。 ４２．請求項１に記載のアルコキシグアニジン化合物を調製するプロセスであっ て、以下の式： のアルコキシアミン化合物（ここで、Ｒ1-Ｒ4、Ｚ、Ｙ，ｎ、ｍ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9 、Ｒ11、およびＲ12は請求項１に規定される通りである）と、グアニジニル化剤 とを反応させる工程を包含する、プロセス。 ４３．前記グアニジニル化剤が、必要に応じて１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキ サミジンで置換されたアミノイミノスルホン酸、またはＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）Ｓ−メチルイソチオウレアである、請求項４２に記載 のプロセス。
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