KR950001634B1 - 아미노산 유도체 - Google Patents

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KR950001634B1
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산뗑세이야꾸 가부시기가이샤
다까가즈 모리따
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Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]
아미노산 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 면역부전이나 자기면역질환 등, 여러가지의 면역이상에 기인하는 질환의 치료제로서 유용한 신규 화합물을 제공하려는 것이다.
[배경기술]
근년, 여러가지의 면역이상에 기인하는 질환이나, 항암제의 부작용 등에 의한 면역능의 저하에 관한 연구가 왕성해지고 있으며, 그 치료제에 연구도 수많이 이루어지고 있다. 흉선에서 생산되는 티무린은 9개의 아미노산으로 구성되는 펩티드로서, 아연과 착물을 형성하여, 저하된 면역기능을 회복시키는 작용을 나타내는 것이 알려져 있으며, 면역부전이나 자기면역성 질환에 유효한 약물로 되는 가능성이 사사되고 있다. 그러나, 아직 불명한 점도 많고, 특히 티무린 형의 활성을 나타내는 합성 화합물에 관한 연구는 거의 이루어지고 있지 않다.
티무린은 흉선에서 생상되는 미량의 물질이며, 또, 생체생번이기 때문에 생체내에 있는 분해효소에 의해 분해되기 쉽고, 임상적으로 응용하는데는 문제도 많다. 거기서, 본 발명자들은 티무린의 효과발현기작에 착안하여, 유황원자를 함유한 여러가지의 아미노산 유도체를 합성하고, 그 티무린의 형 활성을 조사하였다.
[발명의 개시]
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내는 화합물 및 그 염류에 관한 것이다.
[일반식 1]
[식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기 또는 페닐저급 알콕시 카르보닐기를 나타내는 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기 및 페닐저급알콕시 카르보닐기의 페닐고리는 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기 또는 할로겐원자로 치환되어도 좋다. R3는 히드록시기, 저급알콕시기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기를 나타냄. R4는 히도록시기,또는 -COR7을 나타냄. R5및 R6는 동일하거나 또는 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 페틸카르보닐기, 페닐저급알킬기, 페닐저급알콕시 카르보닐기 또는를 나타내고, 페닐 카르보닐기, 페닐저급 알킬기 및 페닐저급 알콕시카르보닐기의 페닐고리는 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋다. R7는 R3과 같은 의미를 갖는다. A, B 및 X는 동일하거나 또는 상이하며, 직쇄 또는 분지의 저급 알킬렌을 나타냄. m은 0 또는 1을 나타냄. 이하 같음.]
상기에서 규정한 기(基)를 더 상세하게 설명하면, 저급알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 이소프로필, t-부틸 등의 1~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬을 나타내고, 저급 알카노일이란, 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일, 이소프로피오닐, t-부타노일 등의 2~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알카노일을 나타내고, 저급 알콕시란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시, 이소프로폭시, t-부톡시 등의 1~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알콕시를 나타낸다. 할로겐원자란 불소, 염소, 브롬, 요오드를 나타낸다.
염류란, 의약적으로 허용되는 유기 또는 무기의 산 및 염기와의 염류를 나타내고, 예로서, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 젖산염, 말레인산염, 푸말산염, 수산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 아연염, 암모늄염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 아래에 나타낸 것과 같은 방법에 의해서 합성할 수 있다.
[일반식 2]
식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 펩티드 합성에 일반적으로 사용되는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제를 사용하여 축합시키거나, 식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 산클로리드, 산무수물, 혼합산 무수물, 활성에스테르 등의 활성유도체에 안내하고, 식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시켜서 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 얻는다.
상기한 반응은 펩티드 합성에 일반적으로 사용되는 방법으로, 반응조건 등 특히 한정할 필요는 없고, 일반적으로 사용되는 조건을 사용하면 좋다.
먼저, 식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물과 식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 1)항에서 설명한 것과 마찬가지의 방법으로 반응시켜 식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 얻는다. 이 반응에 있어서, 식(Ⅳ)로 표시되는 화합물의 아미노기는, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등 펩티드 합성할 때에 일반적으로 사용되는 보호기로 보호해두고, 반응후 제거하여도 좋다.
이어서, 상기한대로 얻어진 화합물(Ⅴ)와 식(Ⅵ)로 표시되는 화합물을 1)항에서 설명한 것과 마찬가지로 하여 반응시키고, 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 얻는다.
1) 및 2)항에서 나타낸 각 화합물에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 저급 알카노일, 저급알콕시, 저급알콕시카르보닐이나 페닐고리에 치환기를 가져도 좋은 페닐카르보닐, 페닐저급알킬 또는 페닐저급알코시카르보닐을 함유한 기로서, 그들이 보호기의 목적으로 사용되는 경우는, 1) 및 2)항의 반응후 또는 반응도중에서 제거하여도 좋다.
상기한 방법에 의해서 얻어진 화합물은 상법에 의해 전술한 바와 같은 염류로 할 수 있다.
본 발명 화합물은 비대칭 탄소를 가짐으로, 광학이성체가 존재하지만, 그들은 어느 것이나 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물은 티무린 형 활성을 나타내고, 면역부전이나 자기면역질환 등, 여러가지의 면역이상에 기인하는 질환의 치료제로서 유용한 것이다. 티무린은 흉선에서 생산되는 미량물질로, 아연과 착물을 형성하여, 저하한 면역기능을 회복시키는 작용을 나타내는 것이 알려져 있다.
그러나, 티무린을 임상의 현장에 응용하려면 여러가지의 문제가 있다. 거기서 본 발명자들은 티무린의 효과 발현기작에 착안하여, 유황 원자를 함유한 여러가지의 아미노산 유도체를 합성하고, 그 티무린 형 활성을 조사한 결과, 후술하는 약리시험의 항에서 나타내는 것처럼, 본 발명 화합물은 뛰어난 활성을 나타내고, 면역부전이나 자기면역질환 등, 여러가지의 면역이상에 기인하는 질환의 치료제로서 유용하다는 것을 발견하였다.
면역이상에 기인하는 질환에는 여러가지가 있으며, 예컨대 만성관절 류마티스, 만성간염, 빈혈, 전신성 에리테마토오데스, 원발성 면역부전증, 저γ-글리부린 혈증 등을 들 수 있으며, 본 발명 화합물은 그들의 질환에 대해서 유용한 것이다.
본 발명 화합물은 티무린과 마찬가지로, 아연과 착물을 형성하여 효과를 발현한다고 생각되지만, 실제로 임상에서 사용할 때는 생체내에 존재하는 미량의 아연을 이용하고, 착물을 형성시키는 것도 가능하다고 생각되며, 또 염화아연 등의 아연 염을 병용하여도 좋다.
본 발명 화합물은 경구 또는 비경구 투여 할 수 있다. 투여 제형으로서는 정제, 캅슐, 주사제 등을 들 수 있고, 통상의 제제 방법으로서 일반적으로 사용되고 있는 기술을 사용하여 제제화 할 수 있다. 투여량은 증상, 제형등에 의해 적당히 선택할 수 있으며, 특히 한정되는 것은 아니다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
[실시예 1]
N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-D-시스테이닐]글리신 에틸에스테르(화합물 S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-D-시스테인(0.32g) 및 글리신 에틸에스테르 염산염(0.12g)의 N,N'-디메틸포름아미드(DMF,3ml) 용액에 빙냉 교반하, N-메틸포르모린(NMM, 1.19ml), 1-히드록시디벤조트리아졸(HOBt, 0.17g), 이어서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC,0.18g)의 DMF(2ml) 용액을 가한다. 0℃로 2시간, 실온에서 2시간 교반한 후 하룻밤 방치한다. 반응액에 1N 염산(30ml)을 가하고, 에테르로 추출한다. 유기층을 포화중조수 이어서 포화식염수로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 건조후 감압 농축한다. 수득된 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물 0.35g(91%)를 얻는다.
IR(film,cm-1) : 1745, 1741, 1634, 1519, 1508, 1493, 1451, 1374, 1196, 700
[실시예 2]
N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-D-시스테이닐]글리신아미드(화합물 2)
화합물(1.85g)의 메탄올(50ml) 용액에 빙냉하 암모니아가스를 15분간 통한후, 실온에서 하룻밤 방치한다. 반응액을 감압농축하여 표기 화합물 1.75g(정량적)을 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 1673, 1624, 1528, 1493, 1383, 1231, 1223, 696
[실시예 3]
N-[N-(2,2-디메틸-3-머캅토프로피오닐)-D-시스테이닐]글리신아미드(화합물 3)
화합물 2(1.60g)을 액체 암모니아(20ml)에 용해하고, 질소분위기하, 금속나트륨(0.45g)을 소량씩 가한다. 염화암모늄을 가한후, 암모니아를 유거한다. 잔사에 2N 염산을 가하여 산성으로 한후, 에테르로 추출한다. 유기층을 무황산 나트륨으로 건조한 후, 감압농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물 0.58g(59%)를 얻는다.
IR(film,cm-1): 3304, 2540, 1654, 1644, 1634, 1513, 1474, 1418, 1388, 1234, 558
실시예 3과 마찬가지의 방법으로 하기의 화합물이 얻어진다.
·N, N'-비스[N-(2,2-디메틸-3-머캅토프로피오닐)-L-시스테이닐]-1.5-디아미노펜탄(화합물 4) N, N'-비스[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-1.5-디아미노펜탄(화합물 32)을 출발원료로서 사용하였다.
IR(nujol,cm-1) : 3300, 2924, 1653, 1522, 1458, 1376, 720
·3-아미노-N-[N-(2,2-디메틸-3-머캅토프로피오닐)-L-시스테이닐]프로필아민 염산염(화합물 5)
3-아미노-N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]프로필아민(화합물 28)을 출발원료로서 사용하였다.
IR(nujol,cm-1) : 3236, 2920, 1641, 1515, 1468, 1365, 1240
·4-아미노-N-[N-(2,2-디메틸-3-머캅토프로피오닐)-L-시스테이닐]부틸아민 염산염(화합물 6)
·4-아미노-N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]부틸아민(화합물 29)를 출발원료로서 사용하였다.
IR(nujol,cm-1) : 3240, 2916, 1640, 1513, 1469, 1365, 1229
·5-아미노-N-[N-(2,2-디메틸-3-머캅토프로피오닐)-L-시스테이닐]펜틸아민 염산염(화합물 7)
·5-아미노-N-[S--벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]펜틸아민(화합물 31)을 출발원료로서 사용하였다.
IR(nujol,cm-1) : 3260, 2945, 1648, 1519, 1484, 1370, 1232
·6-아미노-N-[N-(2,2-디메틸-3-머캅토프로피오닐)-L-시스테이닐]헥실아민 염산염(화합물 8)
·6-아미노-N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]헥실아민(화합물 30)을 출발원료로서 사용하였다.
IR(KBr,cm-1) : 3260, 2928, 1639, 1517, 1468, 1364, 1229
·5-히드록시-N-[N-(2,2-디메틸-3-머캅토프로피오닐)-L-시스테이닐]펜틸아민 염산염(화합물 9)
·5-히드록시-N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]펜틸아민(화합물 33)을 출발원료로서 사용하였다.
IR(film,cm-1) : 3312, 2936, 1638, 1530, 1473, 1365, 1239
[실시예 4]
Nα-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-t-부톡시카르보닐-L-리신 메틸에스테르(화합물 10)
S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테인(4.01g), Nε-t-부톡시카르보닐-L-리신 메틸에스테르(2.08g) 및 NMM(1.1ml)의 DMF(20ml) 용액에,빙냉교반하, HOBt(2.16g)을 가하고, 이어서 DCC(1.82g)의 DMF(10ml) 용액을 천천히 가하고, 냉냉하 1시간, 실온으로 18시간 교반한다. 반응액에 초산에틸-벤젠(2 : 1)의 혼액(500ml)을 가하고, 10% 시트르산 수용액, 물, 포화중조수, 물, 포화식염수의 순으로 세척한다. 유기층을 무수황상 나트륨으로 건조한 후, 감압농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물 3.22g(61%)를 얻는다.
IR(film,cm-1) : 3300, 2928, 1741, 1682, 1639, 1509, 1364, 1244, 1194, 701
[실시예 5]
Nα-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-t-부톡시카르보닐-L-리신(화합물 11)
화합물 10(2.21g)을 디옥산과 메탄올의 혼액(35ml)에 용해하고, 빙냉하 1N 수산화나트륨 수용액(8ml)을 가하고, 실온으로 1.5시간 교반한다. 희석염산을 가하여 산성으로 한후, 반응액에 염화나트륨을 가하여 초산에틸로 추출한다. 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조 후, 감압농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물을 1.98g(92%) 얻는다.
IR(film,cm-1) : 3312, 2964, 2924, 1701, 1635, 1513, 1365, 1243, 1167, 701
실시예 5와 마찬가지의 방법으로 하기의 화합물이 얻어진다.
·Nα-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신(화합물 12)
·Nα-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸에스테르(화합물 20)을 출발원료로서 사용하였다.
IR(KBr,cm-1) : 3344, 3000, 2928, 1717, 1672, 1509, 1497, 1206, 698
표기 화합물의 디시클로헥실아민염의 물성
융점 117∼118℃(초산에틸-n-헥산)
IR(KBr,cm-1) : 3332, 2932, 2320, 1691, 1634, 1576, 1523, 1508, 1497, 698
·Nα-[S-벤질-N-(2,2-디메틸-3-(4-메톡시벤질티오)프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신(화합물 13)
·Nα-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸에스테르(화합물 19)을 출발원료로서 사용하였다.
IR(클로로포름,cm-1) : 2928, 1715, 1667, 1512, 1234, 1206, 717
·Nα-[S-벤질-N-(2-벤질티오-2-메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신 (화합물 14)
·Nα-[S-벤질-N-(2-벤질티오-2-메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸에스테르(화합물 18)를 출발원료로서 사용하였다.
IR(클로로포름,cm-1) : 3344, 1716, 1667, 1508, 1497, 1205, 697
표기 화합물의 ㄷ디시클로헥실아민염의 물성
융점 108∼110℃(초산에틸-n-헥산)
IR(KBr, cm-1) : 3352, 2936, 2860, 1690, 1635, 1535, 1492, 1268, 697
·N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-D-시스테이닐]글리신(화합물 15)
N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-D-시스테이닐]글리신 에틸에스테르(화합물 1)을 출발원료로서 사용하였다.
IR(film,cm-1) : 3328, 1729, 1643, 1532, 1496, 1453, 1208, 702
[실시예 6]
Nα-[N-(2,2-디메틸-3-머캅토프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-t-부톡시카르보닐-L-리신(화합물 16)
화합물 11(3.83g)의 무수테트라히드로푸란(THF,20ml) 용액을, 액체암모니아(70ml)에 가한다. 이 용액에 금속나트륨을 소량씩, 용액의 청색이 1분간 지속할때까지 가한다. 반응액에 염화암모늄을 가한 후, 질소 가스를 불어 넣으면서 암모니아를 유거한다. 다시금 감압농축하여 얻어지는 백색고형물에 초산에틸(200ml)과 10% 시트르산 수용액(30ml)을 가하여 용해한다. 이 용액에 염화나트륨을 가하고, 유기층을 나누어 채취하고, 무수황산 나트륨으로 건조 후, 감압농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물 0.58g(65%)를 백색 분말로서 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2916, 1636, 1509, 1164
[실시예 7]
Nα-[N-(2,2-디메틸-3-머캅토프로피오닐)-L-시스테이닐]-L-리신 메틸에스테르 염산염(화합물17)
화합물 16(1.03g)을 4N 염화수소 메탄올 용액(10ml) 에 용해하고, 실온으로 30분간 교반한 후, 감압농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물을 0.58g(65%)을 백색분말로서 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 3204, 2920, 1732, 1634, 1508, 1207
[실시예 8]
Nα-[S-벤질-N-(2-벤질티오-2-메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸에스테르(화합물18)
Nα-[S-벤질-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸에스테르 염산염(3.1g)의 DMF(15ml) 용액에 질소분위기하 빙냉 교반하면서, NMM(1.2g), 2-벤질티오-2-메틸프로피온산(1.36g) HOBt(1.6g)을 가하고, 이어서 DCC(1.34g)의 DMF(5ml) 용액을 조금씩 가한 후, 빙냉하 1시간, 다시 실온에서 16시간 교반한다. 불용물을 여과하고, 감압농축한 후, 초산에틸-벤진(2 : 1,300ml)에 요해한다. 이 요액을 10% 시트르산 수용액, 물, 5% 중조수, 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 건조후 감압농축한다. 얻지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물을 4.2g(98%)를 얻는다.
IR(KBr, cm-1) : 3312, 1744, 1686, 1637,1547, 1496, 1252, 699
실시예 8과 마찬가지의 방법으로 하기의 화합물이 얻어진다.
·Nα-[S-벤질-N-(2,2-디메틸-3-(4-메톡시벤질티오)프로피오닐]-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸에스테르(화합물19)
·Nα-[S-벤질-N-(L-시스테이닐)-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸에스테르 염산염 및 2, 2-디메틸-3-(4-메톡시벤질티오)프로피온산을 출발원료로서 사용하였다.
IR(film,cm-1) : 3310, 1738, 1697, 1643, 1510, 1244, 751
·Nα-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸에스테르(화합물20)
Nα-[S-벤질-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸에스테르염산염 및 3-벤질티오-2, 2-디메틸포로피온산을 출발원료로서 사용하였다.
IR(film,cm-1) : 3316, 2948, 1741, 1697, 1644, 1522, 1454, 1242, 1212, 752, 700
[실시예 9]
Nα-[N-(2,2-디메틸-3-머캅토프로피오닐)-L-시스테이닐]-L-리신(화합물 21)
액체 암모니아에 화합물 12(0.34g)의 THF(5ml)용액을 가하여, 금속나트륨을 조금씩 가한다. 반응종료후, 염화암모늄을 가하고, 이어서 암모니아와 THF를 감압 유거한다. 초산을 가하여 산성으로 한후, 감압농축하여 얻어지는 유상물을 옥타데실실릴화 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기화합물 0.17g(47%)를 얻는다.
IR(KBr,cm-1: 3304, 3044, 2928, 2864, 1642, 1523, 1395
실시예 9와 마찬가지의 방법으로 하기의 화합물이 얻어진다.
·Nε, Nε-디메틸-Nα-[N-(2,2-디메틸-3-머캅토프로피오닐)-L-시스테이닐]-L-리신 (화합물22)
Nα-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε, Nε-디메틸-L-리신염산염(화합물25)를 출발원료로서 사용하였다.
IR(클로로포름, cm-1) : 2960, 2928, 1648, 1497, 1261, 1095, 1011, 807, 725
·Nα-[N-(2-머캅토-2-메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-L-리신(화합물23)
Nα-[S-벤질-N-(2-벤질티오-2-메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-벤질옥시카르보닐-L-리신(화합물14)를 출발원료로서 사용하였다.
IR(KBr,cm-1) : 3336, 2920, 2856, 1648, 1577, 1509, 1458, 1394
[실시예 10]
Nα-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-L-리신 브로화수소산염(화합물 24)
화합물 12(2.14g)의 초산(25ml)용액에 빙냉하 25% 브롬화수소-초산용액(10ml)를 가하고, 실온에서 50분간 교반한다. 용매를 감압 유거하고, 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기화합물 1.83g(93%)를 얻는다.
IR(클로로포름, cm-1) : 2964, 2924, 1727, 1642, 1508, 1496, 1454, 1205, 699
[실시예 11]
Nα-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε, Nε디메틸-L-리신 염산염(화합물 25)
화합물 24(0.8g)의 메탄올(25ml)용액에 얼음-메탄올로 냉각하면서 37% 포르말린 수용액(1ml)를 가하여 10분간 교반하고, 이어서 수소화 붕소나트륨(0.45g)을 조금씩 가하고 다시 30분간 교반한다. 희석염산을 가하여 산성으로 하고, 감압 농축한후, 클로로포름으로 추출한다. 용매를 감압 유거하여 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기화합물 0.58g(81%)를 얻는다.
IR(클로로포름, cm-1) : 2956, 2928, 2860, 1731, 1661, 1507, 1496, 1477, 1465, 1205, 700
[실시예 12]
Nα-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-Nε-t-부톡시카르보닐-L-리신(화합물26)
화합물 16(0.79g)의 1N 수산화나트륨용액(5.5ml)에 질소분위기하, 염화아세틸(0.43g)의 염화메틸렌(6ml) 용액을 빙냉하에 심하게 교반해가면서 가하고, 다시 1.5시간 교반한다. 염화메틸렌(30ml)으로 추출하고, 유기층에 트리에틸아민(0.2ml)을 가하고, 다음에 요오드의 염화메틸렌 용액이 착색되기 시작할 때까지 가한다. 감압농축하여 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기화합물 0.664g (71%)을 얻는다.
IR(film, cm-1) : 3324, 2972, 2932, 1692, 1650, 1518, 1366, 1246, 1168, 1133, 624
[실시예 13]
Nα-[S-아세틸-N-(3-아세틸티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-L-리신 메틸에스테르 염산염(화합물27)
화합물 26(0.344g)의 메탄올(10ml) 용액에 6.5N 염화수소-디옥산(0.3ml)용액을 가하고, 실온으로 1시간 교반한다. 감압 농축하여 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기화합물 0.25g(79%)을 얻는다.
IR(클로로포름,cm-1) : 2956, 1745, 1690, 1647, 1517, 1220, 1135, 625
[실시예 14]
3-아미노-N-[S-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]프로필아민(화합물 28)
S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스ㅌ이닐(2.04g) 및 N-히드록시숙신이미드(0.563g)의 DMF(5ml)용액에,빙냉하 DCC(1.11g)의 DMF(5ml)용액을 교반해가면서 적하한다. 빙냉하에서 0.5시간, 다시 실온에서 0.5시간 교반한 후, 불용물을 여과한다. 여액에 1,3-디아미노프로판(1.09g)의 DMF(30ml)용액을 교반하면서 적하한다. 적하종료후 1시간 교반한후, 물을 가하여 초산에틸로 추출한다. 유기층을 물 이어서 포화식염수로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기화합물 1.6g(69%)를 얻는다.
IR(film, cm-1) : 3296, 2924, 1644, 1532, 1496, 1453, 702
실시예 14와 마찬가지의 방법으로 하기의 화합물이 얻어진다.
·4-아미노-N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]부틸아민(화합물 29)
S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테인 및 1,4-디아미노부탄을 출발원료로서 사용하였다.
IR(film, cm-1) : 3296, 2928, 1641, 1523, 1496, 1453, 702
·6-아미노-N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]헥실아민(화합물30)
S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테인 및 1, 6-디아미노헥산을 출발원료로서 사용하였다.
IR(film, cm-1) : 3296, 2928, 1639, 1531, 1496, 1453, 701
[실시예 15]
5-아미노-N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]펜틸아민(화합물31) 및 N,N'-비스[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐]-1,5-디아미노펜탄(화합물 32)
S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테인(0.627g)의 DMF(5ml)용액에 N-히드록시숙신이미드(0.173g)을 가한후, 빙냉하 DCC(0.34g)의 DMF(5ml)용액을 교반해가면서 적하한다. 빙냉하 하룻밤 방치한후, 불용물을 여과한다. 여과액에 물 및 초산에틸을 가하여, 유기층을 물 이어서 포화염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한후, 감압농축한다. 얻어지는 유상물을 클로로포름(10ml)을 용해하고, 교반하면서 1, 5-디아미노펜탄(0.46g)의 클로로포름(10ml)용액을 가하고, 다시 실온으로 1시간 교반한다. 반응액에 물을 가하여 유기층을 분리체취하고, 포화중조수 및 포화식염수로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압농축한다.얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 0.327g(49%)의 화합물 31과 0.254g(38%)의 화합물 32를 얻는다.
화합물 31의 물성
IR(film, cm-1) : 3292, 2928, 1641, 1533, 1496, 1453, 701
화합물 32의 물성
IR(film, cm-1) : 3308, 2932, 1643, 1530, 1495, 1453, 702
[실시예 16]
5-히드록시-N-[S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테이닐)펜틸아민(화합물 33)
S-벤질-N-(3-벤질티오-2,2-디메틸프로피오닐)-L-시스테인(4.18g) 및 n-히드록시숙신이미드(1.15g)의 DMF(10ml)용액에, 빙냉하 DCC(2.06g)의 DMF(10ml)용액을 교반하면서 적하하고, 하룻밤 빙냉하에 방치한다. 석출한 불용물을 여과한후, 여액에 5-마이노-1-펜탄올(1.55g)의 DMF(30ml)용액을 가하고, 실온으로 3시간 교반한다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출한다. 초산에틸 용액을 포화증조수, 물 이어서 포화식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한후, 감압농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기화합물 3.4g(69%)을 얻는다.
IR(film, cm-1) : 3300, 2928, 1636, 1528, 1494, 1453, 700
약리시험
본 발명 화합물의 티무린 형 활성을 J.F.바흐 등[J.F.Bach et al.Bull.Inst.Pasteur.76 325(1978)]의 방법에 준해서 조사하였다.
[실험방법]
흉선적출후 약 2주간 경과한 C57 BL/6계 웅성마우스(생후 10주, 1군 4마리)의 비장을 적출하고, 비장세포 부유액(1×108cells/ml, Hank's 용액)을 조제한다. 이 조제액 100μl에, 피실험화합물과 염화아연을 1: 1의 몰비로 행크스(HanK's)용액에 용해한 액 100μl를 가하고, 37℃로 30분간 인큐베이션한후, 아자티오푸린(50㎍/ml, Hank's 용액) 50μl을 가하고, 같은 온도로 다시 60분간 인큐베이션 한다. 이용액에 양 적혈구 세포(sheep red blood cell, 1×108cells/ml, Hank's 용액) 50μl를 가하여 혼합하고, 4℃로 하룻밤 인큐베이션 한다. 이어서 천천히 약하게 흔들어서 혼합한후, E-로제트 형성 세포(E-RFC)를 측정하였다. 양성대조로서 티무린과 염화아연을 1 : 1의 몰비로 각각 1×10-14M의 농도로 되도록 조제한 용액을 사용하여, 피실험화합물의 경우와 마찬가지로 조작하였다.
[결과]
티무린 형 활성을 이하의 식에 의해 구하였다.
본 발명 화합물을 10-9M의 농도로 가했을때의 시험결과의 일예를 표에 나타낸다.
표 본 발명 화합물(10-9M)의 티무린(10+14M)에 대한 비활성
표에 나타낸 것처럼 본 발명 화합물은 어느 것이나 티무린 형 활성을 가지고 있으며, 본 발명 화합물의 유용성을 나타내었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식1로 표시되는 화합물 및 그 염류
    [화학식 1]
    [식중, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소원자, 저급금알킬기, 저급알카노일기, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기 또는 페닐저급 알콕시카르보닐기를 나타내고, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기 및 페닐저급 알콕시카르보닐기의 페닐고리는 저급알킬기, 히드록시기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도좋다.
    R3히드록시기, 저급알콕시기, 아미노기 또는 저급알킬아미노기를 타낸다. R4는 히드록시기,또는 -COR7를 나타낸다.
    R5및 R6는 동일하거나 또는 상이하며, 수소원자, 저급알킬기,저급알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기, 페닐저급알콕시카르보닐기 또는를 나타내고, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기 및 페닐저급알콕시카르보닐기의 페닐고리는 저급알킬기, 히드록시기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋다. R7은 R3와 같은 의미를 갖는다. A, B 및 X는 동일하거나, 또는 상이하며, 직쇄 또는 분자의 저급알킬렌기를 나타낸다.]
  2. 하기 화학식2로 표시되는 화합물 및 그 염류.
    [식중, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소원자, 저급알카노일기, 저급알콕시기로 치환되어 있어도 좋은 페닐저급알킬기를 나타낸다. R3는 히드록시기 또는 저급알콕시기를 나타낸다.
    R4는 히드록시기,또는 -COR7을 나타낸다. R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시카르보닐기, 페닐저급알콕시카르보닐기 또는을 나타낸다. R7은 히드록시기, 저급알콕시기 또는 아미노기를 나타낸다. A, B 및 X는 동일하거나 또는 상이하며, 직쇄 또는 분지의 저급알킬렌기를 나타낸다.] m은 0 또는 1을 나타낸다.
  3. 하기 화학식3으로 표시되는 화합물 및 그 염류.
    [화학식 3]
    [식중, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소원자, 아세틸기, 벤질기 또는 메톡시벤질기를 나타낸다. R3는 히드록시기 또는 메톡시기를 나타낸다.
    R4는 히드록시기,또는 -COR7를 나타낸다. R5및 R6는 동일하거나 또는 상이하며, 수소원자, 메틸기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는을 나타낸다. R7은 히드록시기, 에톡시기 또는 아미노기를 나타낸다.
    A, B 및 X는 동일하거나 또는 상이하며, 직쇄 또는 분지의 저급알킬렌기를 나타낸다. m은 0 또는 1을 나타낸다.]
  4. 화학식1로 표시되는 화합물 또는 그 염류 및 의약적으로 허용되는 첨가물로서 이루어진 의약조성물.
  5. 화학식1로 표시되는 화합물 또는 그 염류를 유효성분으로 하는 면역이상치료제.
  6. 화학식4로 표시되는 화합물 또는 그 활성 유도체와 화학식5로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 화합식1로 표시되는 화합물 또는 그 염류의 제조방법 :
    [화학식 1]
    [식중, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소원자, 저급알킬기, 저급알카노일기, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기 또는 페닐저급 알콕시카르보닐기를 나타내고, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기 및 페닐저급 알콕시카르보닐기의 페닐고리는 저급알킬기, 히드록시기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋다. R3는 히드록시기, 저급알콕시기,아미노기 또는 저급알킬아미노기를 나타낸다. R4는 히드록시기, -또는 -COR7를 나타낸다.
    R5및 R6는 동일하거나 또는 상이하며, 수소원자, 저급알킬기, 저급알카노일기, 저급알콕시카르보닐기, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기, 페닐저급알콕시카르보닐기 또는을 나타내고, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기 및 페닐저급알콕시카르보닐기의 페닐고리는 저급알킬기, 히드록시기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋다. R7은 R3과 같은 의미를 갖는다. A, B 및 X는 동일하거나 또는 상이하며, 직쇄 또는 분지의 저급알킬렌기를 나타낸다. m은 0 또는 1을 나타낸다.]
    (단, 상기 반응에 있어서, R1,R2,R3,R4,R5,R6또는 R7이 보호기로서 사용되었을 경우, 반응의 도중 또는 종료시에 제거할 수 있다.)
  7. 화학식6으로 표시되는 화합물 또는 그 활성유도체와 화학식5로 표시되는 화합물을 반응시키고, 이어서 화학식7로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 화학식1로 표시되는 화합물 또는 그 염류의 제조방법 :
    [식중, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소원자, 저급알킬기, 저급알카노일기, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기 또는 페닐저급 알콕시카르보닐기를 나타내고, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기 및 페닐저급 알콕시카르보닐기의 페닐고리는 저급알킬기, 히드록시기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋다. R3는 히드록시기, 저급알콕시기, 아미노기 또는 저급알킬아미노기를 나타낸다.
    R4는 히드록시기,를 나타낸다. R5및 R6는 동일하거나 또는상이하며, 수소원자, 저급알킬기, 저급알카노일기, 저급알콕시카르보닐기, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기,페닐저급알콕시카르보닐기 또는을 나타내고, 페닐카르보닐기, 페닐저급알킬기 및 페닐저급알콕시카르보닐기의 페닐고리는 저급알킬기, 히드록시기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋다. R7은 R3과 같은 의미를 갖는다. A, B 및 X는 동일하거나 또는 상이하며, 직쇄 또는 분지의 저급알킬렌기를 나타낸다. m은 0 또는 1을 나타낸다.]
    (단, 상기 반응에 있어서, R1,R2,R3,R4,R5,R6또는 R7이 보호기로서 사용되었을 경우, 반응의 도중 또는 종료시에 제거할 수 있다.)
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