JPH11504934A

JPH11504934A - 金属プロテアーゼとｔｎｆの放出を抑制するペプチジル化合物およびその治療的使用

Info

Publication number: JPH11504934A
Application number: JP8533888A
Authority: JP
Inventors: バクスター，アンドリュー・ダグラス; モンタナ，ジョン; オーウェン，デイビッド・アラン
Original assignee: カイロサイエンス・リミテッド
Priority date: 1995-05-10
Filing date: 1996-05-10
Publication date: 1999-05-11
Also published as: AU710502B2; DE69627483D1; EP0824544A1; ATE237630T1; EP0824544B1; AU5697796A; US5994293A; CA2217859A1; WO1996035712A1; DE69627483T2

Abstract

(57)【要約】ＳＨまたはアシルＳ基を有するアミド、チオアミドまたはＳ(Ｏ)_0-2−アミドであるジペプチジル誘導体はＭＭＰまたはＴＮＦの抑制に基づく治療的有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】金属プロテアーゼとＴＮＦの放出を抑制するペプチジル化合物およびその治療的使用発明の分野この発明は新規なペプチジル誘導体および該誘導体の製法と医学的使用に関する。発明の背景正常な組織においては、細胞結合組織の合成は細胞外基質の退化によって相殺され、この動的平衡においては２つの対立する効果が存在する。マトリックス(m atrix)の退化は内在する結合組織細胞および浸潤する炎症性細胞から放出されるプロテアーゼの作用によってもたらされ、部分的には少なくとも３つのグループの金属プロテアーゼの活性に起因する。これらの金属プロテアーゼはコラゲナーゼ(間質コラゲナーゼ、ＭＭＰ−１;ＰＭＮコラゲナーゼ、ＭＭＰ−８コラゲナーゼ３、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ゼラチナーゼＡ、ＭＭＰ−２、７２kＤa−ゼラチナーゼ、IV型コラゲナーゼ; ゼラチナーゼＢ、ＭＭＰ−９、９２kＤa−ゼラチナーゼ、IV型コラゲナーゼ)、ストロメリシン(プロテオグリカナーゼ、ＭＭＰ −３、ストロメリシン−１、トランシン; ストロメリシン−２、ＭＭＰ−１０; ストロメリシン−３、ＭＭＰ−１１)および膜型マトリックス金属プロテアーゼ( ＭＴ−１、ＭＭＰ−１４; ＭＴ−２、ＭＭＰ−１５; ＭＴ−３、ＭＭＰ−１６およびＭＴ−４、ＭＭＰ−１７)である。通常、これらの異化酵素はこれらの合成と分泌のレベルおよびこれらの細胞外活性のレベルにおいて厳しく調節され、後者の調節は特異的インヒビター、例えば金属プロテアーゼと不活性錯体を形成するＴＩＭＰ(金属プロテアーゼの組織インヒビター)等、およびより一般的なプロテアーゼインヒビター、例えばa₂−マクログロブリン等の作用によって行なわれる。金属プロテアーゼによって触媒される細胞外マトリックスの吸収によって促進される結合組織の調節できない破壊は多くの病的症状の特徴である。このような症状としては次のものが例示される: リウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血性関節炎、角膜潰瘍、表皮潰瘍、胃潰瘍、腫瘍の転移または浸潤、歯周疾患、タンパク尿症、アテローム性プラク破裂に関連する冠状動脈血栓症および骨疾患、永続的無能をもたらす外傷を伴う病的症状(pathological sqaelae)を予防するのに本発明によるインヒビターは有用である。これらの化合物は排卵または着床を妨げるので産児制限の手段としても有用である。金属プロテアーゼインヒビターの投与によってこれらの疾患の発病を有利な方向へ改善することが期待されており、このような目的のために多数の化合物が提案されている。これに関する一般的な概説文献としては次のものが挙げられる: ヴァール(Ｒ．Ｃ．Ｗahll)ら、Ａnn．Ｒen．Ｍed．Ｃhem．、第２５巻、第１７５頁〜第１８５頁、アカデミックプレス社(サンジエゴ)１９９０年発行。金属プロテアーゼを抑制する多数の低分子量のペプチド様化合物が報告されている。これらのうちで最も注目すべきものはアンギオテンシン転移酵素(ＡＣＥ) に関連するものであり、このような作因はデカペプチドアンギオテンシンＩから強力な昇圧物質であるアンギオテンシンIIへの転換を阻害する作用をする。このタイプの化合物はヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−００１２４０１号明細書に記載されている。また、関連するメルカプトアミドペプチジル誘導体も生体外および生体内においてＡＣＥインヒビター活性を示すことが報告されている[ウェラー( Ｈ．Ｎ．Ｗeller)ら、Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃomm．、第１２５巻(１)、第８２頁〜第８９頁(１９８４年)]。ＴＮＦは、細胞に結合した２８kＤ前駆体として最初に生産されるサイトカインであり、これは活性な１７kＤ形として放出され[ジュー(Ｄ−Ｍ、Ｊue)ら、Ｂ iochemistry、第２９巻、第８３７１頁〜第８３７７頁(１９９０年)]、該活性形は生体内における多数の有害な効果を媒介する。これをヒトまたはその他の動物に投与すると、炎症、発熱、心血管に影響を及ぼす効果、出血、凝固と急性相応答および急性疾患やショック状態の間にみられる症状と類似の症状がもたらされる。長期間にわたる投与によってもカヘキシーおよび無食欲症がもたらされる。ＴＮＦの過度の蓄積は致命的となる。特異的な抗体によるＴＮＦ効果のブロッキングが急性疾患、ショック状態、移植片−宿主反応(graft versus host reaction)および自己免疫疾患に有益であるという重要な証拠が動物実験の研究から得られている。ＴＮＦは一部の骨髄腫やリンパ腫に対する自己分泌(autocrine)成長因子であり、これらの腫瘍を有する患者の正常な造血を抑制する作用をする。従って、ＴＮＦの生産もしくは作用を防止することは、多くの炎症、感染症、免疫疾患または悪性疾患の強力な治療的方策になると予測されている。この種の疾患には、特に限定的ではないが次のものが例示される: 敗血性ショック、血行力学的ショックおよび敗血症症候群[マシソン(Ｍathison)ら、Ｊ．Ｃlin．Ｉnve st.、第８１巻、第１９２５頁〜第１９３７頁(１９８８年); ミースク(Ｍiethke )ら、Ｊ．Ｅxp．Ｍed．、第１７５巻、第９１頁〜第９８頁(１９９２年)]、虚血後の再灌流損傷、マラリア(グラウ(Ｇrau)ら、Ｉmmunol．Ｒev．、第１１２巻、第４９頁〜第７０頁(１９８９年)]、マイコバクテリウム感染症[バーネス(Ｂarn es)ら、Ｉnfect．Ｉmm．、第６０巻、第１４４１頁〜第１４４６頁(１９９２年) ]、髄膜炎、乾癬、充血性心不全、線維性疾患、悪態症、移植充血、癌、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、放射性障害、免疫反応抑制性モノクローナル抗体、例えば、ＯＫＴ３またはＣＡＭＰＡＴＨ−１等の投与後の毒性および酸素過剰症的歯槽損傷。現在の臨床的な抗ＴＮＦ対策にはコルチコステロイド、例えばデキサメタソン等の使用およびサイトカイン遺伝子転写の非特異的インヒビターであるシクロスポリン−ＡまたはＦＫ５０６の使用が含まれる。ホスホジエステラーゼインヒビター、例えば、ペントキシフィリン等はＴＮＦ遺伝子転写のより特異的なインヒビターであることが報告されている[エンドレス(Ｅndres Ｓ．)、Ｉmmunol．、第７２巻、第５６頁〜第６０頁(１９９１年); シャンデン(Ｓchandene)ら、Ｉmm unol．、第７６巻、第３０頁〜第３４頁(１９９２年); アレグレ(Ａlegre、Ｍ．Ｌ．)ら、Ｔransplantation、第５２巻、第６７４頁〜第６７９頁(１９９１年); ビアンコ(Ｂianco)ら、Ｂlood、第７８巻、第１２０５頁〜１２２１頁(１９９１年)]。サリドマイドも白血球によるＴＮＦの生産を抑制する[サンパジョ(Ｓanpa jo)ら、Ｊ．Ｅxp．Ｍed．、第１７３巻、第６９９頁〜第７０３頁(１９９１年)] 。実験的条件下においては、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体、可溶性ＴＮＦレセプターおよび可溶性ＴＮＦレセプター／免疫アドヘシンはＴＮＦの作用効果を特異的に抑制する[バッグバイ(Ｂagby)ら、Ｊ．Ｉnfect．Ｄis．、第１６３巻、第８３頁〜第８８頁(１９９１年); シャルパンティエ(Ｃharpentier)ら、Ｐresse −med．、第２０巻、第２００９頁〜第２０１１頁(１９９１年); シルバ(Ｓilva )ら、Ｊ．Ｉnfect．Ｄis．、第１６２巻、第４２１頁〜第４２７頁(１９９０年) ; フランクス(Ｆranks)ら、Ｉnfect．Ｉmmun．、第５９巻、第２６０９頁〜第２６１４頁(１９９１年); トレーシー(Ｔracey)ら、Ｎature、第３３０巻、第６６２頁〜第６６４頁(１９８７年); フィッシャー(Ｆischer)ら、ＰＮＡＳＵＳＡ (１９９２年)(印刷中); レスラウアー(Ｌesslauer)ら、Ｅur．Ｊ．Ｉmmunol．、第２１巻、第２８８３頁〜第２８８６頁(１９９１年); アシュケナジ(Ａshkenaz i)ら、ＰＮＡＳＵＳＡ、第８８巻、第１０５３５頁〜第１０５３９頁(１９９１年)]。ＴＮＦの効果が２種のペプチド(ＴＮＦaおよびＴＮＦb)によって媒介されることが最近報告されている。これらのペプチドは相互にわずか３０％の相同性しか有していないが、同じレセプターを活性化させ、また、隣接遺伝子によって直接的にコードされる。従って、腫瘍壊死因子またはＴＮＦという用語は、本明細書で用いるように、腫瘍壊死因子aおよびＴＮＦaに比べて高度の配列相同性または実質的に類似の生理的効果を有するペプチド(例えば、ＴＮＦb)を意味する。本発明の一つの目的は、細胞からＴＮＦの放出を実質上抑制する化合物であって、ＴＮＦによって媒介される疾患の処置に使用できる化合物を提供することである。このような用途には、特に限定的ではないが、以下に例示する疾患の処置が含まれる: 炎症、熱病、心血管効果、出血、凝血および急性相応答(acute ph ase response)、カヘキシー、無食欲症、急性感染症、ショック状態、移植片− 宿主反応および自己免疫症。結合組織の破壊に関連する金属プロテアーゼ、例えば、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼ等の作用を抑制する特性を有する化合物が、生体外および生体内におけるＴＮＦの放出を抑制することが報告されている[ギヤリング(Ａ．Ｊ．Ｈ．Ｇearing)ら、Ｎature、第３７０巻、第５５５頁〜第５５７頁( １９９４年); マクギーハン(Ｇ．Ｍ．ＭcＧeehan)ら、Ｎature、第３７０巻、第５５８頁〜第５６１頁(１９９４年); クリミン(Ｍ．Ｊ．Ｃrimmin)ら、ＷＯ９３／２００４７]。これらの文献に報告されているインヒビターはヒドロキサミン酸亜鉛結合基を有している。従って、本発明の別の目的は、ＴＮＦの放出を抑制すると共に、ＭＭＰの作用を抑制する化合物であって、ＴＮＦおよび／またはＭＭＰによって媒介される疾患で患う患者の処置に使用できる化合物を提供することである。当業者に理解されるように、ヒトの線維芽細胞コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼの間のホモロジーの有意な割合は、１種の酵素を抑制する化合物がこれらの全てをある程度抑制するという可能性をもたらす。コラゲナーゼを抑制する化合物であって、本発明による化合物と類似の構造を有する化合物は米国特許第４,５１１,５０４号明細書(１９８５年４月１６日発行)および同第４,５６８,６６６号明細書(１９８６年２月４日発行)に開示されている。ストロメリシン(プロテオグリカナーゼ)を抑制する関連する構造を有する化合物は米国特許第４,７７１,０３７号明細書(１９８８年９月１３日発行)に開示されている。ストロメリシンおよびコラゲナーゼインヒビターは敗血性関節炎に関連する関節軟骨損傷の防止に有用であると考えられる。関節の細菌感染症は炎症反応を誘発し、該炎症反応は伝染性作因の除去が必要となる限度を越えて永続するので、組織成分の永続的損傷がもたらされる。細菌剤を動物実験に用いることによって、タンパク質分解活性を発現する関節炎反応を誘発させることが報告されている [ケース(Ｊ．Ｐ．Ｃase)ら、Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．、第８４巻、第１７３１頁〜第１７４０頁(１９８９年); ウイリアムズ(Ｒ．Ｊ．Ｗilliams)]ら、Ａrth．Ｒheu m．、第３３巻、第５３３頁〜第５４１頁(１９９０年)]。ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼのインヒビターは腫瘍転移の制御に有用であると考えられる。この場合、所望により、常用されている化学療法および／または照射療法を併用してもよい[マトリシアン(Ｌ．Ｍ．Ｍatrisi an)ら、ＰＮＡＳ(Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．)ＵＳＡ、第８３巻、第９４１３頁〜第９４１７頁(１９８６年); ウィルヘルム(Ｓ．Ｍ．Ｗillhelm)ら、ＰＮＡＳＵＳＡ、第８４巻、第６７２５頁〜第６７２９頁(１９８７年); ウェルブ( Ｚ．Ｗerb)ら、Ｊ．Ｃell Ｂiol．第１０９巻、第８７２頁〜第８８９頁(１９８９年); リオッタ(Ｌ．Ａ．Ｌiotta)ら、Ｌab．Ｉnvest．第４９巻、第６３６頁〜第６４９頁(１９８３年); ライヒ(Ｒ．Ｒeich)ら、Ｍetastasis、チバ財団シンポジウム(ウィリー、チチェスター、１９８８年)、第１９３頁〜第２１０頁 ]。分泌プロテアーゼ、例えば、ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼは、転移腫瘍浸潤中における細胞の移動を含む過程において重要な役割を果たす。実際、マトリックス金属プロテアーゼが特定の腫瘍細胞系において過発現されることが証明されている。この場合、この酵素は下部の基底膜を浸透し、初期の腫瘍形成部位から腫瘍細胞を離脱させて循環系内へ流入させる。血管壁に付着した腫瘍細胞はこれらの金属プロテアーゼを利用して下部の基底膜を貫通して他の組織内へ浸潤することによって腫瘍転移をもたらす。この過程を抑制することにより、現在利用されている化学療法および／または照射療法の効能を改善することが可能となる。これらのインヒビターは歯周疾患、例えば、歯肉炎等の抑制にも有用である。コラゲナーゼとストロメリシンの活性は、炎症を起こした歯肉から誘導された線維芽細胞から遮断されている[ユイット(Ｖ．Ｊ．Ｕitto)ら、Ｊ．Ｐeriodontal Ｒes．、第１６巻、第４１７頁〜第４２４頁(１９８１年)]。酵素の濃度は歯肉疾患の痛みと関連づけられている[オーバーオール(Ｃ．Ｍ．Ｏverall)ら、Ｊ．Ｐeriodontal Ｒes．、第２２巻、第８１頁〜第８８頁(１９８７年)]。タンパク質分解過程はアルカリ熱傷による角膜の潰瘍化においても観察されている[ブラウン(Ｓ．Ｉ．Ｂrown)ら、Ａrch．Ｏpthalmol．、第８１巻、第３７０頁〜第３７３頁(１９６９年)]。メルカプト含有ペプチドは、ウサギのアルカリ熱傷角膜から単離されたコラゲナーゼを抑制する[バーンズ(Ｆ．Ｒ．Ｂurus)、Ｉnvest．Ｏpthalmol．、第３０巻、第１５６９頁〜第１５７５頁(１９８９年)] 。アルカリ熱傷眼または感染症により角膜が潰瘍化した眼を、これらの金属エンドプロテアーゼのインヒビターと共にクエン酸ナトリウムもしくはアスコルビン酸ナトリウムおよび／または殺菌剤を用いて処理すると、角膜崩壊の進行が効果的に防止される。ストロメリシンは、尿中への血漿タンパク質の通過制限を主要な機能とする腎糸球体基底膜(ＧＢＭ)の組織成分の崩壊と関連づけられている[バリコス(Ｗ．Ｈ．Ｂaricos)ら、Ｂiochem．Ｊ．、第２５４巻、第６０９頁〜第６１２頁(１９８９年)]。腎糸球体疾患によってもたらされるタンパク尿は、血漿タンパク質に対するＧＢＭの透過率の増大によって引き起こされる過剰タンパク質含有尿である。ＧＢＭの透過率が増大する原因は知られていないが、ストロメリシンを含むプロテアーゼが腎糸球体疾患において重要な役割を果たしている。この酵素の抑制により、腎機能不全に関連するタンパク尿が軽減される。マトリックス金属プロテアーゼの活性の抑制により、冠状動脈血栓症へ導くアテローム性プラクの破裂が防止されることが提案されている。アテローム性プラクの引き裂きまたは破裂は冠状動脈血栓症を発生させる最も一般的な現象である。これらのプラクを包囲する結合組織マトリックスが炎症性細胞の浸潤によって放出されるサイトカインまたはタンパク質分解酵素によって不安定化または崩壊されることがプラクの亀裂の原因として提案されている。このようなプラクの破裂により、血管から血液が急激に流出すると急性の血栓症がもたらされる。高レベルのストロメリシンのＲＮＡメッセージが、手術時の心臓移植患者から採取されたアテローム性プラク内の個々の細胞に局在化することが見出されている[ヘニー(Ａ．Ｍ．Ｈenny)ら、ＰＮＡＳＵＳＡ、第８８巻、第８１５４頁〜第８１５８頁]。これらの化合物によるストロメリシンの抑制により、アテローム性プラクを安定化させる結合組織マトリックスの崩壊の防止もしくは遅延を促進させ、これによって急性の冠状動脈血栓症の惹起を防止することができる。ブタのうっ血性心不全(ＣＨＦ)のモデルにおいて、ＣＨＦの間に心臓の形態的構造に著しい変化がみられることが最近明らかにされた。細胞外マトリックスの変化によってもたらされる心室拡張と壁薄化によって心筋細胞間のコラーゲン結合が少なくなってコラーゲンの全量が低減するようになる。このような場合、収縮力の弱化によって心室の機能低下がもたらされる。マトリックス金属プロテアーゼの特異的インヒビターは細胞外マトリックスの安定化に対して重要な役割を果たしているためにＣＨＦの治療および／または予防において重要であると考えられる。マトリックス金属プロテアーゼ、例えば、コラゲナーゼおよびストロメリシンがヒトの可溶性ＣＤ２３の形成を抑制することが最近明らかにされた(ＷＯ９６．０２４０)。ＣＤ２３は種の成熟細胞、例えばＢおよびＴリンパ球、マクロファージ、ＮＫ細胞、ランゲルハンス細胞、単球、好酸球および血小板等の表面上で発現される４５kＤaのII型内在性タンパク質である[デレスペッセ(Ｄelespess e)ら、Ａdv．Ｉmmunology、第４９巻、第１４９頁(１９９１年); グランジェット(Ｇrangette)ら、Ｊ．Immunol．、第１４３巻、第３５８０頁(１９８９年)]。いくつかの活性はヒトの可溶性ＣＤ２３に起因するものであり、これらは全てＩ gＥ調節を含む。特有の活性には(ｉ)抗原提示、(ii)ＩgＥ仲介好酸球細胞毒性、 (iii)リンパ節および牌臓へのＢ細胞ホーミングおよび(iv)ＩgＥ合成のダウンレギュレーションが含まれる。従って、可溶性ＣＤ２３の過度の生産はアレルギー性疾患（例えば、外因性喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシー等)の特徴であるＩgＥの過剰生産と関連している[ストン(Ｓutton)ら、Ｎatur e、第３６６巻、第４２１頁(１９９３年)]。可溶性ＣＤ２３の濃度増大は慢性Ｂリンパ球白血病患者の血清[サファルチ(Ｓafarti)ら、Ｂlood、第７１巻、第９４頁(１９８８年)]およびリウマチ様関節炎の患者の滑膜液[コマラット(Ｃhomar at)ら、Ａrthritis and Ｒheumatism、第３６巻、第２３４頁(１９９３年)]において観察されている。従って、本発明のさらに別の目的は、上述のような可溶性ＣＤ２３の過剰生産と関連するアレルギー性疾患や自己免疫性疾患の治療剤または予防剤の製造用化合物であってヒトの可溶性ＣＤ２３の生成を抑制する化合物を提供することである。ＭＭＰファミリーの新規な酵素が付着性分子、例えばＬ−セレクチンのようなセレクチン等の放出を仲介することが最近報告されている。これらの可溶性の付着性分子は癌、自己免疫および炎症性応答を含む多数の疾患と関連してる。セレクチンはいったん付着すると特定のリガンドと結合するが、これが生物学的活性の原因となるという考えが提案されている。このため、セレクチンに対するリガンドの結合性に干渉するかまたはこれを妨害する薬剤は上述のような種々の疾患の有用な処置剤となり得る。従って、本発明のさらにまた別の目的は特定の付着性分子の放出を抑制する化合物および癌、自己免疫性疾患または炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患および多発性硬化症等)等の治療剤または予防剤を提供することである。ストロメリシンとコラゲナーゼの特異的インヒビターは避妊薬としても有用であると考えられる。ストロメリシンやコラゲナーゼを含む金属プロテアーゼの発現は未受精卵、接合体および分割がさらに進行した受精卵において観察されており、その発現は胎児の胞胚段階において増大し、また、内胚葉分化によって増大することが証明されている[ブレンナー(Ｃ．Ａ．Ｂrenner)ら、Ｇenes ＆Ｄe velop．、第３巻、第８４８頁〜第８５９頁(１９８９年)]。腫瘍の浸潤の場合のように、胞胚は金属プロテアーゼを発現し、着床中は子宮壁の細胞外マトリックスを貫通する。これらの初期の発育過程におけるストロメリシンとコラゲナーゼの抑制により、子宮内における正常な胚の発育および／または着床が妨げられるものと考えられている。このような妨害作用は新規な避妊法を構成する。さらに、コラゲナーゼが排卵過程においても重要な役割を果たすことが明らかにされている。この場合、卵胞の尖端領域上のコラゲナーゼ被覆層は、卵子を逸脱させるためには貫通されなければならない。コラゲナーゼはこの過程において検出されており、インヒビターが排卵を妨害するのに有効であることが明らかにされている[ヴェスナー(Ｊ．Ｆ．Ｗoessner)ら、Ｓteroids、第５４巻、第４９１頁〜第４９９頁(１９８９年)]。また、排卵中のストロメリシン活性に関する役割も知られている[トー（Ｋ．Ｌ．Ｔoo）ら、Ｅndocrin．、第１１５巻、第１０４３頁〜第１０５０頁(１９８７年)]。コラーゲン分解活性およびストロメリシン活性は栄養失調性表皮水泡症においても観察されている[クロンベルガー(Ａ．Ｋronberger)ら、Ｊ．Ｉnvest．Ｄerm atol．、第７９巻、第２０８頁〜第２１１頁(１９８２年); サワムラ(Ｄ．Ｓawa mura)ら、Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommun．、第１８４巻、第１００３頁〜第１００８頁(１９９１年)]。金属エンドプロテアーゼの抑制により、皮膚の結合成分の急激な破壊は制限されるべきである。組織成分を含有する細胞外マトリックスのほかに、ストロメリシンはa₁−プロテアーゼインヒビターを含む他の生体内基質を崩壊させるので、他のプロテアーゼ、例えば、エラスターゼ等の活性に影響を及ぼす[ウィンヤード(Ｐ．Ｇ．Ｗin yard)ら、ＦＥＢＳＬetts．、第２７９巻(１)、第９１頁〜第９４頁(１９９１年)]。金属エンドプロテアーゼマトリックスの抑制により、内因性インヒビターの抗プロテアーゼ活性を高くすることができる。最近の文献によれば、ＭＭＰ系の数種類の新規酵素が同定されており、これらのうちの一部の酵素は疾患において重要な役割を果たすことが明らかにされている。乳癌細胞に対して特有な酵素であるコラゲナーゼ３は乳癌[フレイジェ(Ｊ．Ｍ．Ｐ．Ｆreije)ら、Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．、第２６９巻(２４)、第１６７６６頁〜第１６７７３頁(１９９４年)]および関節炎のようなその他の疾患において有用である。ＭＭＰ系の別の酵素であるＭＴ−ＭＭＰはゼラチナーゼＡの活性化において重要な酵素であることが明らかにされている[サトウ(Ｈ．Ｓato)ら、Ｎat ure、第３７０巻、第６１頁〜第６５頁(１９９４年)]。ゼラチナーゼＡは、前述のような腫瘍の増殖と転移において重要な酵素である。 β−アミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)の崩壊により、老人性プラクの主要な構成要素であって、アルツハイマー疾患(ＡＤ)の患者にみられるアミロイドプラクが発生する。最近の２つの文献によれば、ＡＰＰを分解してアミロイドプラクを発生する金属プロテアーゼ酵素が同定されている[アブラハム(Ｃ．Ｒ．Ａbr aham)ら、Ｂiochemistry、第３３巻、第１９２頁〜第１９９頁(１９９４年); フーバー(Ｇ．Ｈuber)ら、Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃomm．、第２０１巻(１) 、第４５頁〜第５３頁(１９９４年)]。当業者に理解されるように、これらの新規な酵素と他のＭＭＰの間のホモロジーの有意な割合は、１種の酵素を抑制する化合物がこれらの新規な酵素をある程度抑制するという可能性をもたらす。従って、本発明に包含されるインヒビターは、これらの新規な酵素が関連する疾患において有用である。発明の概要本発明は、変性症（例えば、上述したもの）および癌を含む疾患を仲介するマトリックス金属プロテアーゼおよび／またはＴＮＦαの有用なインヒビターである化学式（Ｉ）の新規化合物を包含する。本発明の第１の側面においては、一般式（Ｉ）：（式中、ＸおよびＹはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、同じでも異なっていてもよい；ＹはＳ（Ｏ）_m（式中、ｍ＝１〜２である。）であってもよい；Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、アリール、Ｃ_1-6アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキル−ヘテロアリール、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル、Ｃ_1-6アルキル−シクロ（Ｃ_3-6）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯＲ²、またはＣ_1-6アルキル−ＡＲ³基（式中、ＡはＯ、ＮＲ³またはＳ（Ｏ）_n（式中、ｎ＝０〜２である。）であり、Ｒ³はＨ、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキル−アリールまたはＣ_1-4アルキル−ヘテロアリールである；Ａ＝ＮＲ³のとき、基Ｒ³は同じであっても、異なっていてもよい。）である；Ｒ²はＯＲ⁴またはＮ（Ｒ⁴）₂（式中、Ｒ⁴は同じであっても、異なっていてもよい。）である；Ｒ⁴はＨまたはＣ_1-4アルキルである；Ｒ⁵はアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、ヘテロアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル−アリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル−ヘテロアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル（Ｒ²¹で置換されている）、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル−シクロ（Ｃ_3-6）アルキル（Ｒ⁶で置換されている）、ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル（所望によりＲ⁶で置換されている）、またはＣ_1-4アルキル−ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル（所望によりＲ⁶で置換されている）である；ＮＲ⁴Ｒ⁵は環、例えば、ピロリジン（所望によりＲ⁶で置換されている）、ピペリジン（所望によりＲ⁶で置換されている）、モルホリン（所望によりＲ⁶で置換されている）またはの型のピペラジン類（所望により利用可能ないかなる位置でＲ⁶が置換されていてもよい。）を形成してもよい。Ｒ⁶はＨ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ³、Ｓ（Ｏ）_nＲ³（式中、ｎ＝０〜２である。）、ＮＲ³Ｒ⁷、ＣＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³ ）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、ＣＯＮ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、アミジンまたはグアニジンである；Ｒ⁷はＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹またはＣＯ（ＮＲ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）である；Ｒ⁸はＨまたは基ＣＯＲ⁹である；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキル−アリールまたはＣ_1-4アルキル−ヘテロアリールである；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はＨ、Ｃ_1-6アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）、アリール（所望によりＲ¹²で置換されている）、Ｃ_1-6アルキル−アリール（所望によりＲ¹²で置換されている）、ヘテロアリール（所望によりＲ¹²で置換されている）、Ｃ_1-6アルキル−ヘテロアリール（所望によりＲ¹²で置換されている）、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）、Ｃ_1-6アルキル−シクロ（Ｃ_3-6）アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）、ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）またはＣ_1-4アルキル−ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）から選択され、同一でも異なっていてもよい；Ｒ¹²はＳＲ⁸、ＣＯＲ¹³、ＮＲ³Ｒ¹⁴、基ＡＲ³（式中、ＡはＯ、ＮＲ³またはＳ（Ｏ）_n（式中、ｎ＝０〜２である。）であり、Ａ＝ＮＲ³のとき、基Ｒ³は同じでも異なっていてもよい。）、フタルイミドまたは以下の基：（式中、ｐおよびｑは０または１であり、同じでも異なっていてもよい；ＲおよびＳはＣＨまたはＮであり、同じでも異なっていてもよい；ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）_n （式中、ｎ＝０〜２である。）またはＮＲ¹⁵である；ＺはＨまたはＣ_0-4アルキル−Ｒ¹⁸であり、環の利用可能ないかなる位置に結合されていてよい。）である；Ｒ¹³はＯＲ²⁰、Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、Ｃ_1-4アルキル、アリール、Ｃ_1-4アルキル−アリール、ヘテロアリールまたはＣ_1-4アルキル−ヘテロアリールである；Ｒ¹⁴はＲ⁷で定義されたいかなる基であっても、ＳＯ₂Ｒ¹⁶、またはＣＯＲ¹⁶であってもよい；Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＣＯＮ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³ は同じでも、異なっていてもよい。）またはＳＯ₂Ｒ⁹である；Ｒ¹⁶はＣ_1-4アルキル（所望によりＲ¹⁷で置換されている）である；Ｒ¹⁷はＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、ＳＯ₂Ｒ⁹ または以下の基：である；Ｒ¹⁸はＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、ＮＨＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁹またはＮＨＣＯＲ⁹である；Ｒ¹⁹はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル−アリールまたはＣ_1-4アルキル−ヘテロアリールである；Ｒ²⁰はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル−アリールまたはＣ_1-4アルキル− ヘテロアリールである；Ｒ²¹はＣ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ³Ｒ⁷、ＣＯＲ⁹、ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、ＣＯＮ（Ｒ³）₂ （式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、アミジンまたはグアニジンである。）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物を提供する。本発明の好ましい化合物には、独立してまたはいかなる組み合わせにおいて、ＸおよびＹはＣ＝Ｏである；Ｒ¹はＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキル−ＡＲ³基（式中、ＡはＯ、ＮＲ³またはＳ（Ｏ）_n（式中、ｎ＝０〜２である。）であり、Ｒ³はＨ、Ｃ_1-4アルキルヘテロアリールまたはアリールである。）である；Ｒ⁴はＨまたはＣ_1-4アルキルである；Ｒ⁵はアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、ヘテロアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル−アリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル−ヘテロアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）またはＣ_1-4アルキル−ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル（所望によりＲ⁶で置換されている）である；Ｒ⁶はＨ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＡＲ³、ＮＲ³Ｒ⁷、ＣＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、ＣＯＮ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、アミジンまたはグアニジンである；ＮＲ⁴Ｒ⁵は環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはの型のピペラジン類（所望により利用可能ないかなる位置でＲ⁶が置換されていてもよい。）である；Ｒ⁷はＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣＯＮＨＲ³（式中、Ｒ¹⁹はＨまたはＣ_1-4アルキルである。）である；Ｒ⁸はＨまたは基ＣＯＲ⁹である；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキルまたはアリールである；Ｒ¹¹はＨである；Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ_1-6アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）、Ｃ_1-6アルキル−アリール（所望によりＲ¹²で置換されている）またはＣ_1-6アルキル−ヘテロアリール（所望によりＲ¹²で置換されている）である；Ｒ¹²はＳＲ⁸、ＣＯＲ¹³、ＮＲ³Ｒ⁷、Ｎ（Ｒ³）₂、ＳＯ₂Ｒ⁹、フタルイミドまたはスクシンイミドである；Ｒ¹³はＯＲ²⁰、Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよく、Ｒ² ⁰ はＨである。）またはＣ_1-4アルキルである；化合物が含まれる。本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉置換炭素原子、例えば、化学式（Ｉ）において星印でマークされたものを含み得ることが分かるだろう。化学式（Ｉ）の化合物における１またはそれ以上のこれら不斉中心の存在により立体異性体が生じ、それぞれの場合において、本発明はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含むかかる全ての立体異性体ならびにそれらのラセミ混合物を含む混合物を包含することを理解すべきである。ここで、化学式において、〜線はポテンシャル不斉中心で用いてＲ−およびＳ −コンフィギュレーションの可能性を示し、＜線および......線は不斉中心での特定のコンフィギュレーションを示す。本明細書中、単独または組み合わせて用いられているように、「Ｃ_1-6アルキル」という語句は炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル部、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を表す。「Ｃ_1-4アルキル」という語句は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル部、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ− ブチル等を表す。「Ｃ_2-6アルケニル」という語句は、適切なところでＥまたはＺいずれかの立体化学の、二重結合を１つ有する炭素原子数２〜６の直鎖または分枝鎖アルキル部を表す。この語句には例えば、ビニル、１−プロペニル、１−および２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル等が含まれる。「シクロ（Ｃ_3-6）アルキル」という語句は炭素原子３〜６の飽和脂環式部を表し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。「シクロ（Ｃ_4-6）アルケニル」という語句は二重結合を１つ有する炭素原子数３〜６の脂環式部を表す。この語句には、例えば、シクロペンテネニルまたはシクロヘキセニルが含まれる。「ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル」という語句は炭素原子数３〜６およびＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子が１またはそれ以上の飽和ヘテロ環式部を表し、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル等が含まれる。「アリール」という語句は、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6 アルキル、アルコキシ、フェニル等から選択された置換基で所望により置換されたフェニルまたはナフチル基を意味する。「ハロゲン」という語句はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「保護されたアミノ」および「保護されたカルボキシ」という語句は当該分野の当業者に公知の方法で保護されたアミノおよびカルボキシ基を意味する。例えば、アミノ基はベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチルまたは類似の基で、もしくはフタルイミドまたは類似の基の形態で保護され得る。カルボキシル基は、容易に開裂可能なエステル、例えば、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態で保護され得る。「ヘテロアリール」という語句は、原子数５〜１０の、または少なくとも１つの原子がＯ、ＮまたはＳからなる群から選択される芳香族環系を表し、例えば、フラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、キノリル等が含まれる。化学式（Ｉ）の化合物の塩には、薬学的に受容可能な塩、例えば、無機または有機酸から誘導される酸添加塩、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ｐ −トルエンスルホネート、ホスフェート、スルフェート、ペルクロレート、アセテート、トルフルオロアセテート、プロピオネート、シトレート、マロネート、スクシネート、ラクテート、オキサレート、タルトレートおよびベンゾエートが含まれる。塩は塩基で形成されてもよい。かかる塩には、無機または有機塩基から誘導された塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩、および有機アミン塩、例えば、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩が含まれる。本発明の化合物の「保護されたカルボキシ」基がエステル化されたカルボキシル基である場合、それは化学式ＣＯ₂Ｒ²²（式中、Ｒ²²はエチル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ａ−またはｂ−ナフチル、２，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、１− （ベンジルオキシ）ベンジル、１−（ベンジルオキシ）エチル、２−メチル−１ −プロピオニルオキシプロピル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシメチルまたはピバロイルオキシメチル基である。）の代謝的に活性なエステルである。一般式（Ｉ）の化合物は当該分野で既知の適切ないかなる方法によって、および／またはそれ自体本発明の一部をなす以下の方法によって製造されてよい。本発明の第２の側面では、上述の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。化合物（Ｉ）の特定の立体異性体が必要とされる場合、ここで記載される合成方法を、従来の分離技術（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて混合物から分割され得る適切なホモキラルな出発原料および／または異性体とともに用いることができることがわかるだろう。本発明の化合物は以下の方法によって製造され得る。以下の記述および化学式において、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹ ² 、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ、Ｓ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは特記しない限り上述のものと同様である。後述される様々な化合物に存在し、好ましく保有される官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基は、いかなる反応が開始される前に、保護された形態にあることが必要であることがわかるだろう。かかる場合、保護基の除去は特定の反応における最終段階で行われる。かかる官能性のための適切な保護基は当該分野の当業者に明らかだろう。詳細については、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ウィレイ・インターサイエンス（Wiley Interscience）、ＴＷグリーネ（Green e）、ＰＧＭブッツ（Wuts）を参照せよ。一般式（Ｉ）の化合物を製造するのに必要とされる方法は、一般式（ＩＩ）：（式中、Ｒ⁸は適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ベンゾイルまたはアセテート）を示す。）の化合物を脱保護（例えば、加水分解による）することを含む。化学式（Ｉ）の特定の立体異性体を必要とする場合、これは従来からの分割技術、例えば高性能液体クロマトグラフィーによって得ることができることがわかるだろう。しかしながら、化学式（Ｉ）の特定の立体異性体を得るためには、所望により適切なホモキラルな出発原料が結合反応（coupling reaction）において必要とされ得る。これを以下に例示する。ＸおよびＹがＣ＝Ｏであるとき、化学式(ＩＩ)の中間体は化学式(ＩＩＩ) （式中、Ｒ¹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は上で定義されたものと同様である。）の酸、またはそれらの活性な誘導体を、化学式（ＩＶ）（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は先で定義されている。）のアミンと結合することによって製造され得る。化学式（ＩＶ）のアミンは市販されており、また当該分野の当業者に既知の方法を用いて市販されている出発原料から容易に得ることができる。化学式（ＩＩＩ）の酸の活性な誘導体には、例えば、酸無水物または酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物が含まれる。結合反応は、このタイプのアミノ化反応のための標準状態を採用して行われ得る。したがって、当該反応は、溶媒中、例えば、不活性有機溶媒、例えば、エーテル、例えば、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、アミド、例えば、置換アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、またはハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン中、低温で、例えば、−３０℃〜外界温度、例えば、−２０℃ 〜０℃で、所望により塩基、例えば、有機塩基、例えば、アミン、例えば、トリエチルアミンまたは環状アミン、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在下において行われる。化学式（ＩＩＩ）の酸を用いる場合、反応はさらに、縮合剤、例えば、ジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、有利にはトリアゾール、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下で行うことができる。また、酸を、化学式（ＩＶ）のアミンとの反応に先立って、クロロホルメート、例えば、エチルクロロホルメートと反応させてもよい。一般式（ＩＩＩ）の酸は、化学式（Ｖ）の酸、またはそれらの活性な誘導体を、化学式（ＶＩ）のアミンと反応させ、その後保護基を除去することによって製造することができる。化学式（Ｖ）の酸の活性誘導体には、先に概説したように、例えば、酸無水物または酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物が含まれる。 α−チオ酢酸およびアミノ酸ならびにそれらの誘導体、例えば一般式（Ｖ）および（ＶＩ）で示されたものそれぞれは、光学的に純粋なまたはラセミ形態で得ることができる。ホモキラルな形態では、それらは一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオ特異的合成のための不斉構成単位を提供する。これら誘導体の多くは市販されている出発原料から、当該分野の当業者に既知の方法を採用して容易に得ることができる。（エム・ボダンツク(M.Bodanszk)等による「ザ・プラクティス・オブ・ペプチド・シンセシス（The Practice of Peptide Synthesis）」、スプリンガー・ベラグ（Springer Verlag）、ニューヨーク、１９８４、ピー・エル・ドュレッテ（P.L.Durette）、ＷＯ９２／２１３６０参照）。本発明のさらなる範囲として、一般式（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物はそれぞれ、一般式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ²³は適切な脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、ブロミド、またはアルキルスルホネートエステル、例えば、メタンスルホネート）を示す。）の化合物の、一般式（ＩＸ）Ｒ⁸ＳＨ（ＩＸ）（式中、Ｒ⁸は適切な保護基（ｔｅｒｔブチル、トリチル、ベンゾイルまたはアセテート）を示す。）のチオールとの求核置換によって、シー・キャンピオン（ C.Campion）等のＷＯ９０／９００５７１９により例示される当該分野の当業者に既知の標準状態を採用して製造され得る。一般式（ＩＸ）のチオールは市販されている出発原料から、当該分野の当業者に既知の方法を採用して製造することができる。また、一般式（ＩＸ）の多くのチオールは市販されている。一般式（ＶＩＩ）の化合物は、化学式（ＩＩ）の化合物の製造方法においてと同様の結合条件を採用して、一般式（Ｘ）（式中、Ｒ²³、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は上で定義したのと同様（または適切に保護されたそれらの変形体）である。）の酸またはそれらの活性誘導体を、化学式（ＩＶ）のアミンと結合することにより製造され得る。化学式（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）に示された構造のカルボン酸はキラルまたはラセミ形態で得ることができる。これらの誘導体の多くは、当該分野の当業者に既知の方法を採用して、市販の出発原料から容易に得ることができる（シー・キャンピオン等、ＷＯ９０／９００５７１９参照）。Ｒ¹¹がＨではない一般式（ＶＩ）のアミノ酸が必要な場合、これらは化学式（ＸＩＩ）のアルキル化剤の、一般式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ¹¹およびＲ²³は先に定義されている。）のアミンとの求核置換によって製造され得る。一般式（ＸＩＩ）の中間体は一般式（ＶＩ）のアミノ酸から、適切な条件下でのジアゾ化によって製造され得る。化学式（ＸＩＩＩ）のアミンは市販されており、また当該分野の当業者に既知の方法を採用して、市販されている出発原料から容易に得ることができる。化学式（Ｉ）の化合物は一般式（Ｉ）の他の化合物の転換によっても製造することができる。したがって、例えば、Ｒ¹がＣ_1-6アルキル基であるときの化学式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＣ_2-6アルケニル基の化学式（Ｉ）の化合物の水素化（適切な溶媒中、例えば、アルコール、例えばエタノール中で炭素上パラジウムを用いること）によって製造され得る。さらなる例としては、Ｒ⁸が基Ｒ⁹ＣＯである化学式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁸がＨである化学式（Ｉ）の化合物のアシル化（適切な溶媒中、例えば、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミン存在下で、適切な酸塩化物Ｒ⁹ＣＯＣｌを用いること）によって製造され得る。また、ＸおよびＹがＣ＝Ｓである化合物は、ＸおよびＹがＣ＝Ｏの化合物の、例えば、ローエソン試薬（Lawesson's Reagent）を用いたチオアミド化によって製造され得る。得られる最終生成物または中間体の混合物は、その構成成分の物理化学的な差異に基づいて既知の方法、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、または所定の条件下で可能であるならば塩形成等によって分離することができる。本発明による化合物は、ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼに関して生体外抑制活性を示し、また、ＴＮＦの放出に関して生体外抑制活性を示す。該化合物の活性と選択性は、例えば、以下の実施例Ａにおいて説明するような酵素抑制試験によって決定してもよい。本発明は、前述のようにストロメリシンに起因する障害または疾患で患う患者 (ヒトおよび／または乳製品、肉製品もしくは毛皮製品に関連する分野で問題となる哺乳動物またはペットとしての哺乳動物を含む)の処置法、特に、式(Ｉ)で表されるマトリックス金属プロテアーゼインヒビターを投与することを含む処置法に関する。従って、式(Ｉ)で表される化合物は特に、骨関節炎、リューマチ性関節炎、および特定の転移性腫瘍細胞系においてみられるようなマトリックス金属プロテアーゼの過発現による適応症や疾患の処置に使用できる。前述のように、式(Ｉ)で表される化合物はＴＮＦおよびＭＭＰのインヒビターとしての活性を示すのでヒトまたは獣医の分野において有用である。従って、別の観点によれば、本発明は、哺乳類、特にヒトにおいてＴＮＦおよび／またはＭＭＰによって媒介される疾患または病状の処置法(治療法および予防法)であって、前記の式(Ｉ)で表される化合物または薬学的に許容されるこれらの塩を哺乳類に有効処置量投与することを含む該処置法、ヒトおよび獣医の分野において、特にＴＮＦおよび／またはＭＭＰによって媒介される疾患または病状を処置(治療または予防)に使用するための式(Ｉ)で表される化合物、およびＴＮＦおよび／またはＭＭＰによって媒介される疾患または病状を処置(治療または予防)するための製剤の製造における化合物(Ｉ)の使用法に関する。このような疾患または病状には次のものが含まれる: 炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、心臓血管疾患、組織破壊を伴う疾患、例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、神経変性症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、発作、脈管炎、クローン病、多発性硬化症、歯周炎、歯肉炎および組織破壊を伴うもの、例えば骨のレスポーション(resportion)、出血、凝血、急性相応答、カヘキシーおよび無食欲症、急性感染症、ＨＩＶ感染症、熱病、ショック状態、移植片−宿主反応、皮膚病、外科的創傷癒合症、乾癬、アトピー性皮膚炎、表皮水泡症、腫瘍増殖、二次転移による浸潤と血管形成疾患、眼疾患、網膜症、角膜潰瘍、再灌流損傷、偏頭痛、髄膜炎、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹およびアナフィラキシー。リューマチ性関節炎、骨関節炎、特定の転移性腫瘍細胞系等にみられるようなマトリックス金属エンドプロテアーゼの過発現に起因する適応症や疾患、またはマトリックス金属エンドプロテアーゼまたはＴＮＦの生産増大によって媒介される他の疾患を処置するためには、式(Ｉ)で表される化合物のほかに非毒性の薬学的に許容されるキャリヤー、アジュバントおよび賦形剤を含有する単位投与形態の配合物を経口的、局所的、非経口的、吸入的、噴霧的または経直腸的に投与する。非経口的投与には皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射および注入(i nfusion)が含まれる。本発明による化合物は温血動物、例えば、マウス、ラット、馬、牛、羊、犬および猫等の処置のほかに、ヒトの処置においても有効である。前記の活性成分を含有する薬剤組成物は経口投与用に適した形態に調製してもよく、このような形態としてはタブレット、トローチ、ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質のカプセル、シロップおよびエリキシル等が例示される。経口投与用組成物は薬剤組成物の製造分野において既知のいずれかの方法によって調製すればよく、また、このような組成物には、薬学的に上品で風味のある製剤とするために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種または２種以上の添加剤を適宜配合してもよい。タブレットには、活性成分と共にタブレットの製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤を配合する。賦形剤としては不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、コーンスターチ、アルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチンおよびアカシア)および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)等が例示される。タブレットは被覆しなくてもよいが、既知の方法によって被覆することにより胃腸管内での崩壊と吸収を遅延させることによって活性成分を長期間にわたって徐放させてもよい。例えば、遅延剤としてモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンを用いてもよい。タブレットは米国特許第４,２５６,１０８号、同第４,１６６,４５２号および同第４,２６５,８７４号各明細書に記載の方法によって被覆することにより、浸透性の徐放性治療錠にしてもよい。経口用組成物は硬質ゼラチンカプセル(この場合、活性成分は固体状の不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン等と混合する)または軟質カプセル(この場合、活性成分は水または油性媒体、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブ油等と混合する)の形態で提供してもよい。水性懸濁液には活性成分と共に、水性懸濁液の調製に適した賦形剤を配合する。このような賦形剤としては沈澱防止剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム )および分散剤もしくは湿潤剤が例示される。分散剤もしくは湿潤剤としてはレシチンのような天然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと脂肪族長鎖アルコールとの縮合物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)および脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとポリオキシエチレンとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)等が例示される。水性懸濁液には１種または２種以上の防腐剤(例えば、エチルp −ヒドロキシベンゾエート、n−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート)、１種または２種以上の着色剤、１種または２種以上の香味剤、１種または２種以上の甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン)を配合してもよい。油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えば、ピーナッツオイル、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油)または鉱物油(例えば、流動パラフィン)に懸濁することによって調製してもよい。油性懸濁液には増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを配合してもよい。前記のような甘味剤および香味剤を配合することによって風味のある経口製剤を調製してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して保存してもよい。水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒には活性成分のほかに分散剤もしくは湿潤剤、沈澱防止剤および１種または２種以上の防腐剤を配合する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈澱防止剤は先に例示した。甘味剤、香味剤および着色剤を配合してもよい。本発明による薬剤組成物は水中油形エマルションの形態であってもよい。油性相は植物油(例えば、オリーブ油、ピーナッツオイル)、鉱物油(例えば、流動パラフィン)またはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤としては天然ゴム(例えば、アカシアゴム、トラガントゴム)、天然ホスファチド(例えば、大豆ホスファチド、レシチン)、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される完全エステルもしくは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が例示される。このエマルションには甘味剤や香味剤を配合してもよい。シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製してもよい。この種の組成物には粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤を配合してもよい。薬剤組成物は注射可能な無菌水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。この種の懸濁液は前記の適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈澱防止剤を使用し、既知の方法によって調製すればよい。注射可能な無菌製剤は、非毒性の薬学的に許容される希釈剤もしくは溶剤、例えば、１,３−ブタンジオールを媒体とする注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。この場合に使用してもよい賦形剤および溶剤としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液等が例示される。さらに、無菌不揮発油を溶剤または懸濁媒体として用いてもよい。この種の不揮発油としては、合成のモノグリセリドやジグリセリドを含む刺激の少ないいずれの不揮発油を用いてもよい。また、注射用組成物の調製にはオレイン酸のような脂肪酸を用いてもよい。式(Ｉ)で表される化合物は、経直腸投与用の坐剤形態で投与してもよい。この種の組成物は、常温では固体であるが、直腸内の温度では液体となる適当な無刺激性賦形剤と活性成分と混合することによって調製することができ、該組成物は直腸内で融解して活性成分を放出する。適当な賦形剤としてはココア乳脂およびポリエチレングリコールが例示される。局所的用途には、式(Ｉ)で表される化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液を用いればよい。このような局所的な投与態様には、含嗽剤やうがい剤としての使用が含まれる。前述の疾患や病状を処置するのに有効な１日当たりの投与量は、患者の体重１ kg当たり約０.０５mg〜約１４０mgである(１日当たりの患者への投与量:約２.５ mg〜約７g)。例えば、炎症は、式(Ｉ)で表される化合物を患者の体重１kg当たり約０.０１mg／日〜約５０mg／日投与することによって効果的に処置することができる(１日当たりの患者への投与量:約０.５mg〜約３.５g)。単一投与形態の組成物にキャリヤーと共に配合される活性成分の量は処置される患者の個体差や投与様式の相違によって変化し、例えば、ヒトに経口投与するための組成物の場合には、全組成物の約５〜約９５％である。単位投与形態の組成物中の活性成分の量は、一般的には約１mg〜約５００mgである。しかしながら、個々の患者に対する具体的な投与量は種々の要因によって左右される。このような要因には、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身的健康状態および性別、投与のダイエット時間、投与経路、排泄速度、併用薬剤の種類および治療を受ける特定の疾患の痛みの程度等が含まれる。以下に制限されない実施例は化学式（Ｉ）の化合物の製造について説明することを意図するものであって、それ自体、請求項に記載の発明を制限するものではない。実施例中、以下の略語を用いる：ＲＴ室温ＤＣＣジシクロヘキシルカルボジイミドＥＤＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドＴＮＦα 腫瘍壊死因子α ＬＰＳリポポリサッカリドＥＬＩＳＡ固相酵素免疫測定法中間体１５−フタルイミドペンタン酸Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（１７．２ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌している５−アミノバレリアン酸（９．２６ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８．４５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）の水（３００ｍｌ）溶液に室温で一度に添加した。混合物を、実質的にすべての固形物質が溶解するまで（３０分間）撹拌した後、濾過した。濾液を６Ｍ塩酸（約２０ｍｌ）でｐＨ１に酸性化し、沈殿物を濾過により収集し、水（１５０ｍｌ）で十分に洗浄した。固体を空気中、その後真空中で乾燥し、標記化合物を無色固体（１３．５ｇ、６９％）として得た（１３．５ｇ、６９％）。中間体２（ＲＳ）２−ブロモ−５−フタルイミドペンタン酸中間体１（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド（１０ｍｌ）を共に６５℃で３０分間加熱した。４８％水性ＨＢｒ（１滴）のほかにＮ−ブロモスクシンイミド（５．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびさらなるチオニルクロリド（１０ｍｌ）を添加した。溶液を７０〜８０℃で４時間加熱した。さらにＮ −ブロモスクシンイミド（２．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０〜８０℃でさらに２時間加熱した。過剰なチオニルクロリドを減圧下での蒸発により除去し、オイル状残渣を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で希釈した。その後、混合物を固形炭酸水素ナトリウムでｐＨ７〜８に慎重に処理した後、室温で一晩中撹拌した。過剰なテトラヒドロフランを真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で洗浄した。その後、水性部分を６Ｍ塩酸を用いてｐＨ１に慎重に酸性化し、ジクロロメタン（４× ２００ｍｌ）で抽出した。その後、合わせた抽出物を水（２×４００ｍｌ）およびブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で蒸発させて生成物（４．７ｇ、７１％）を淡黄褐色固体として得た。ＴＬＣＲ_f０．４７（ＥｔＯＡｃ）中間体３（ＲＳ）２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタン酸中間体２（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液をチオ酢酸カリウム（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した後、溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で蒸発させて生成物（２．４ｇ、８１％）を淡黄色発泡体として得た。ＴＬＣＲ_f０．４３（ＥｔＯＡｃ）中間体４２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ− ロイシン１，１−ジメチルエチルエステルＥＤＣ（３．６４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、撹拌されているＬ−ロイシン１，１ −ジメチルエチルエステル（３．９３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．６２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５１ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）および中間体３（５．９４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中混合物に添加した。混合物を一晩中撹拌した後、真空中で溶媒留去し、残渣を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で分配した。その後、水性部分を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で蒸発させて無色オイルを得た。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、標記化合物（６．６ｇ、７７％）を白色固体、ジアステレオ異性体の１：１混合物として得た。ＴＬＣＲ_f０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））中間体５２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ− ロイシントリフルオロ酢酸（９．０ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を、撹拌されている中間体４（３．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、過剰なトリフルオロ酢酸をヘプタンと共沸することによって除去し、標記化合物（２．４８ｇ、９４％）を無色発泡体、ジアステレオ異性体の１：１混合物として得た。ＴＬＣＲ_f０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：２））中間体６（３Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル−ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸Ｎ−メチルアミドシー・イー・アダムス(C.E.Adams)等のシンセ・コミュニ(Synth．Commun.)、１９８８、１８、２２２５の方法に従って製造した。実施例１２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ− ロイシンＮ−（２−フェニルエチル）アミド中間体５（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびフェネチルアミン（１１６ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を、ＥＤＣ（１９４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で室温で処理し、混合物を一晩中撹拌した。混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、８％水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で蒸発させて無色オイルを得た。ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、標記化合物（４４０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f０．４９（３％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅Ｓ［５３７．７］、ＭＨ⁺５３８同様に製造した。実施例２２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ− ロイシンＮ−（２−フェニルメチル）アミド中間体５およびベンジルアミンから、白色固体（４６０ｍｇ、７６％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．３５（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ［５２３．７］、ＭＨ⁺５２４実施例３２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ− ロイシンＮ−[２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド中間体５およびトリプトアミンから、淡黄色固体（１．３６ｇ、５２％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．２７（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ［５７６．７］、ＭＨ⁺５７７実施例４２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ− ロイシンＮ−[２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド中間体５および５−メトキシトリプトアミンから、淡黄色固体（４４７ｍｇ、６７％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．４０（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆Ｓ［６０６．７］、ＭＨ⁺６０７実施例５２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ− ロイシンＮ−[２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド中間体５および６−メトキシトリプトアミンから、淡黄色固体（３３３ｍｇ、５０％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．４２（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆Ｓ［６０６．７］、ＭＨ⁺６０７実施例６２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ− ロイシンＮ−[２−（２−ピリジル）エチル]アミド中間体５および２−ピリジルエチルアミンから、白色固体（３４７ｍｇ、６３％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．３５（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ［５３８．７］、ＭＨ⁺５３９実施例７２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ− ロイシンＮ−[２−（メトキシカルボニル）エチル]アミド中間体５および２−アミノプロパン酸メチルエステルから、白色固体（３５５ｍｇ、５３％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．４５（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₇Ｓ［５１９．６］、ＭＨ⁺５２０以下の実施例も上述した方法によって製造した。実施例８２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ− ロイシンＮ−[４−モルホリノ]アミド実施例９２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ− ロイシンＮ−[（４−メチル−３−オキソ）ピペラジノ]アミド実施例１０２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ −ロイシンＮ−[（４−アセチル）ピペラジノ]アミド実施例１１２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ −ロイシンＮ−[（２−アセチルアミノ）エチル]アミド実施例１２２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ −ロイシンＮ−[２−（４−モルホリノ）エチル]アミド実施例１３２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ −ロイシンＮ−[３−（１−イミダゾリル）プロピル]アミド実施例１４２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ −ロイシンＮ−[３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル]アミド実施例１５２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ −ロイシンＮ−[２−（１−オキソ−１−フェニル）エチル]アミド実施例１６２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ −ロイシンＮ−[４−（スルホンアミド）フェニル]アミド実施例１７２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ −（Ｓ−メチル）システイニルＮ−（２−フェニルエチル）アミド実施例１８２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ −（Ｓ−メチル）システイニルＮ−［４−モルホリノ］アミド実施例１９２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ −（Ｓ−メチル）システイニルＮ−［４−メトキシフェニル］アミドまた、以下のものを製造した。実施例２０２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ −（Ｓ−メチル）システイニルＮ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロピリダジン］−３ −カルボン酸Ｎ−メチルアミド標準状態下、トリフルオロ酢酸でｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去した後、中間体６から、無色発泡体（４５％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．３８（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例２１２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−（２−フェニルメチル）アミド実施例２（２９９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１５ｍｌ）溶液を、室温で濃アンモニア溶液（１．０ｍｌ）で処理し、混合物を２時間撹拌した。真空中で溶媒留去し、残渣を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（２２８ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f０．２７（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ［４８１．６］、ＭＨ⁺４８２以下、同様に製造した。実施例２２２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−（２−フェニルエチル）アミド実施例１から白色固体（２４７ｍｇ、９５％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．３１（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ［４９５．７］、ＭＨ⁺４９６実施例２３２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−[２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド実施例３から、淡黄色固体（１２０ｍｇ、４５％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．５５（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ［５３４．７］、ＭＨ⁺５３５実施例２４２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−[２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド実施例４から、白色に近い色の固体（１５０ｍｇ、５３％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．３５（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ［５６４．７］、ＭＨ⁺５６５実施例２５２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−[２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド実施例５から、淡黄色固体（１６０ｍｇ、５６％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．４２（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ［５６４．７］、ＭＨ⁺５６５実施例２６２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−[２−（２−ピリジル）エチル]アミド実施例６から、白色固体（１５５ｍｇ、６９％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．３５（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ［４９６．６］、ＭＨ⁺４９７実施例２７２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−[２−（メトキシカルボニル）エチル]アミド実施例７から、白色固体（１１０ｍｇ、５８％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．４３（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ［４７７．５］、ＭＨ⁺４７８実施例２８２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ− メチル）システイニルＮ−（２−フェニルエチル）アミド実施例１７から、白色固体（４２８ｍｇ、８８％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．４７（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例２９２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ− メチル）システイニルＮ−［４−モルホリノ］アミド実施例１８から、白色固体（３６７ｍｇ、８５％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．４２（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例３０２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ− メチル）システイニルＮ−［４−メトキシフェニル］アミド実施例１９から、白色固体（３００ｍｇ、８０％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．４７（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例３１２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ− メチル）システイニルＮ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロピリダジン］−３−カルボン酸Ｎ−メチルアミド実施例２０から、白色固体（２０ｍｇ、３６％）として得た。ＴＬＣＲ_f０．３７（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例Ａコラゲナーゼ抑制活性一般式(Ｉ)で表される化合物のコラゲナーゼのインヒビターとしての効能をカウストン(Ｃawston)とバレット(Ｂarrett)の方法に従って測定した[Ａnal．Ｂio chem．、第９９巻、第３４０頁〜第３４５頁(１９７９年)]。即ち、被験インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液をコラーゲンおよびコラゲナーゼ[５mＭＣaＣl₂、０.０５％Ｂrij３５、６０mＭＮaＣlおよび０.０２％ＮaＮ₃を含有する５０mＭＴris(pＨ７.６)を用いて緩衝化したもの]と共に３７℃で１６時間インキュベートした。コラーゲンとしては、カウストンとマーフィー(Ｍurp hy)の方法[Ｍethods in Ｅnzymology、第８０巻、第７１１頁(１９８１年)によって調製したアセチル化した³Ｈ−また¹⁴Ｃ−コラーゲンを用いた。コラゲナーゼのコラーゲン基質分解能は放射性標識の種類によって変化しなかった。試料を遠心分離処理に付すことによって未消化コラーゲンを沈降させ、放射性上澄み液のアリコートを加水分解の尺度としてのシンチレーション計数管上でのアッセイのために採取した。インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液の存在下でのコラゲナーゼ活性を、インヒビターの不存在下での対照中での活性と比較し、コラゲナーゼを５０％抑制するインヒビターの濃度(ＩＣ₅₀)を決定した。実施例Ｂストロメリシン抑制活性一般式(Ｉ)で表される化合物のストロメリシンのインヒビターとしての効能をナガセらの方法によって測定した[Ｍethods in Ｅnzymology、第２５４巻(１９９４年)]。即ち、被験インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液をストロメリシンおよび³Ｈ−トランスフェリン[１０mＭＣaＣl₂、１５０ＭＮaＣl、０ .０５％Ｂrij３５および０.０２％ＮaＮ₃を含有する５０mＭＴris(pＨ７．６ )を用いて緩衝化したもの]と共に３７℃で１６時間インキュベートした。該トランスフェリンは³Ｈ−ヨード酢酸を用いてカルボキシメチル化した。インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液の存在下でのストロメリシンの活性を、インヒビターの不存在下での対照中での活性と比較し、ストロメリシンを５０％抑制するインヒビターの濃度(ＩＣ₅₀)を決定した。実施例Ｃゼラチナーゼ抑制活性一般式(Ｉ)で表される化合物のゼラチナーゼのインヒビターとしての効能をハリス(Ｈarris)とクレーン(Ｋrane)の方法[Ｂiochem Ｂioophys．Ａcta、第２５８巻、第５６６頁〜第５７６頁(１９７２年)によって測定した。即ち、被験インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液をゼラチナーゼおよび熱変性させた³Ｈ− または¹⁴Ｃ−アセチル化コラーゲン[５mＭＣaＣl₂、０.０５％Ｂrij３５および０.０２％ＮaＮ₃を含有する５０mＭＴris(pＨ７.６)を用いて緩衝化したもの]と共に３７℃で１６時間インキュベートした。³Ｈ−または¹⁴Ｃ−ゼラチンはカウストンとマーフィーによる(Ｍethods in Ｅnzymology、第８０巻、第７１１頁(１９８１年)参照]方法によって調製した³Ｈ−または¹⁴Ｃ−コラーゲンを６０℃で３０分間インキュベートして熱変性させることによって調製した。未消化ゼラチンはトリクロロ酢酸の添加によって沈澱させた後、遠心分離処理によって除去した。インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液の存在下でのゼラチナーゼ活性を、インヒビターの不存在下の対照中での活性と比較し、ゼラチナーゼを５０％抑制するインヒビターの濃度(ＩＣ₅₀)を決定した。実施例ＤＭＭＰ抑制活性−蛍光分析アッセイコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、ゲラチナーゼ−Ａ(ＭＭＰ−２)、ゲラチナーゼ−Ｂ(ＭＭＰ−９)およびストロメリシン−１ (ＭＭＰ−３)のインヒビターとしての一般式(Ｉ)で表される化合物の効能を次の方法によって測定した。β−メルカプトエタノールを０.０２％含有するジメチルスルホキシドにインヒビターを溶解させ、一連の希釈液を調製した。５０mＭＴris(pＨ７.４)、５mＭＣaＣl₂、０.００２％ＮaＮ₃およびＢrij３５を含有するアッセイ緩衝液中において活性化酵素をインヒビターの存在下または不存在下でインキュベートした。試料を３７℃で１５分間予備的にインキュベートした後、蛍光分析用基質(Ｍca−Ｐro−Ｌeu−Ｄpa−Ａla-Ａrg−ＮＨ₂)を最終濃度が１０mＭになるように添加した。この混合物を３７℃でさらに９０分間インキュベートした後、フルオロスキャン(Ｆluoroscan)IIを用いて１ex(３５５nm) および１en(４６０nm)で蛍光分析した。酵素活性はインヒビターの不存在下での対照中での活性と比較し、ストロメリシンを５０％抑制するインヒビターの濃度 (ＩＣ₅₀)を決定した。実施例ＥＴＮＦαの生産の抑制一般式(Ｉ)で表される化合物のＴＮＦα生産のインヒビターとしての効能を以下の方法によって測定した。被験インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液をＴＨＰ−１細胞(ヒトの単球)と共に５％ＣＯ₂雰囲気下、３７℃でインキュベートした。該細胞はＲＰＭ１１６４０培地および２０μＭ β−メルカプトエタノール中に１×１０⁶／mlの細胞密度で懸濁させた後、最終濃度５μg／mlのＬＰＳを用いて処理したものを用いた。１８時間後、市販のＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄシステム社製)を用いて上澄み液中のＴＮＦαの濃度を測定した。インヒビターの０.１mＭ溶液またはその希釈液の存在下での活性を、インヒビターの不存在下での対照中での活性と比較し、ＴＮＦα生産を５０％抑制するインヒビターの濃度を決定した。実施例Ｆアジュバント関節炎ラットモデル一般式(Ｉ)で表される化合物の効能を次の文献に記載の方法に従い、アジュバント関節炎ラットにおいて調べた: ニューボールド(Ｂ．Ｂ．Ｎewbould)、Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol、第２１巻、第１２７頁〜第１３６頁(１９６３年)並びにパーソン(Ｃ．Ｍ．Ｐearson)およびウッド(Ｆ．Ｄ．Ｗood)、Ａrthritis Ｒheum、第２巻、第４４０頁〜第４５９頁(１９５９年)。この方法は手短に言えば次の通りである。雄のウィスターラット(体重１８０〜２００ｇ)の尾の基底部にフロインドアジュバントを注射し、１２日間経過後、応答するラットを無作為に選択して実験グループに分けた。１２日から実験終了の２２日まで一般式(Ｉ)で表される化合物を１％メチルセルロース懸濁液として経口投与するか、または０.２％カルボキシメチルセルロース懸濁液として腹腔内投与した。１２日から２日毎に後脚の体積を測定し、実験終了後に後脚のＸ線写真を撮った。実験結果は、１２日目の後脚の体積に対する実験終了後の後脚の体積の増加率(％)で示した。実施例Ｇマウスの卵巣癌の異種移植片モデル一般式(Ｉ)で表される化合物の効能を次の文献に記載の方法に従い、マウスの卵巣癌の異種移植片モデルについて調べた: デービーズ(Ｂ．Ｄavies)ら、Ｃanc er Ｒesearch、第５３巻、第２０８７頁〜第２０９１頁(１９９３年)。この方法は手短かに言えば、雌のヌー／ヌーマウスの腹膜腔内に１×１０⁹個のＯＶＣＡＲ３−icr細胞を接種することを含む。一般式(Ｉ)で表される化合物を１％メチルセルロース懸濁液として経口投与するか、またはＴween−２０を０.０１％含有するリン酸塩で緩衝化した塩水の懸濁液として腹腔内投与した。実験終了後 (４〜５週間後)、腹膜細胞の数を測定し、充実性腫瘍沈着物を秤量した。一部の実験においては、腫瘍の増殖を腫瘍特異性抗原の測定によってモニターした。実施例Ｈラットの乳癌モデル一般式(Ｉ)で表される化合物の効能をＨＯＳＰ．１ラットの乳癌モデルについて調べた[エックルズ(Ｓ．Ｅccles)ら、Ｃancer Ｒesearch(１９９５年)、印刷中]。この方法は雌のＣＢＨ／cbiラットの頚静脈中へ２×１０⁴個の腫瘍細胞を接種することを含む。一般式(Ｉ)で表される化合物を１％メチルセルロース懸濁液として経口投与するか、またはＴween−２０を０.０１％含有するリン酸塩緩衝化塩水懸濁液として腹腔内投与した。実験終了後(４〜５週間後)、被験ラットを屠殺し、肺臓を摘出してメタカーン(Ｍethacarn)中に２０時間固定した後の腫瘍細胞数を測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 38/00 ＡＢＦＡ６１Ｋ 37/02 ＡＢＬＡＢＧＡＤＡＡＢＪＡＢＪＡＢＬＡＤＺＡＢＭＡＤＹＡＢＸＡＢＡＡＣＪＡＡＡＡＣＫＡＡＭＡＤＡＡＣＪＡＤＵＡＢＭＡＤＹＡＢＦＡＤＺＡＢＸＡＥＤＡＢＧ (31)優先権主張番号９６０７１５４．３ (32)優先日 1996年４月４日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者モンタナ，ジョンイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内 (72)発明者オーウェン，デイビッド・アランイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：（式中、ＸおよびＹはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、同じでも異なっていてもよい；ＹはＳ（Ｏ）_m（式中、ｍ＝１〜２である。）であってもよい；Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、アリール、Ｃ_1-6アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキル−ヘテロアリール、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル、Ｃ_1-6アルキル−シクロ（Ｃ_3-6）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯＲ²、またはＣ_1-6アルキル−ＡＲ³基（式中、ＡはＯ、ＮＲ³またはＳ（Ｏ）_n（式中、ｎ＝０〜２である。）であり、Ｒ³はＨ、Ｃ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキル−アリールまたはＣ_1-4アルキル−ヘテロアリールである；Ａ＝ＮＲ³のとき、基Ｒ³は同じであっても、異なっていてもよい。）である；Ｒ²はＯＲ⁴またはＮ（Ｒ⁴）₂（式中、Ｒ⁴は同じであっても、異なっていてもよい。）である；Ｒ⁴はＨまたはＣ_1-4アルキルである；Ｒ⁵はアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、ヘテロアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル−アリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル−ヘテロアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル（Ｒ²¹で置換されている）、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル−シクロ（Ｃ_3-6）アルキル（Ｒ⁶ で置換されている）、ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル（所望によりＲ⁶で置換されている）、またはＣ_1-4アルキル−ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル（所望によりＲ⁶で置換されている）である；ＮＲ⁴Ｒ⁵はピロリジン（所望によりＲ⁶で置換されている）、ピペリジン（所望によりＲ⁶で置換されている）、モルホリン（所望によりＲ⁶で置換されている）またはの型のピペラジン類（所望により利用可能ないかなる位置でＲ６が置換されていてもよい。）のような環を形成してもよい。Ｒ⁶はＨ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ³、Ｓ（Ｏ）_nＲ³（式中、ｎ＝０〜２である）、ＮＲ³Ｒ⁷、ＣＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂ （式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、ＣＯＮ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³ は同じでも、異なっていてもよい。）、アミジンまたはグアニジンである；Ｒ⁷はＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹またはＣＯ（ＮＲ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）である；Ｒ⁸はＨまたは基ＣＯＲ⁹である；Ｒ⁹はＣ_1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキル−アリールまたはＣ_1-4アルキル−ヘテロアリールである；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はＨ、Ｃ_1-6アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）、アリール（所望によりＲ¹²で置換されている）、Ｃ_1-6アルキル−アリール（所望によりＲ¹²で置換されている）、ヘテロアリール（所望によりＲ¹²で置換されている）、Ｃ_1-6アルキル−ヘテロアリール（所望によりＲ¹²で置換されている）、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）、Ｃ_1-6アルキル−シクロ（Ｃ_3-6）アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）、ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）またはＣ_1-4アルキル−ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）から選択され、同一でも異なっていてもよい；Ｒ¹²はＳＲ⁸、ＣＯＲ¹³、ＮＲ³Ｒ¹⁴、基ＡＲ³（式中、ＡはＯ、ＮＲ³またはＳ（Ｏ）_n（式中、ｎ＝０〜２である。）であり、Ａ＝ＮＲ³のとき、基Ｒ³は同じでも異なっていてもよい）、フタルイミドまたは以下の基：（式中、ｐおよびｑは０または１であり、同じでも異なっていてもよい；ＲおよびＳはＣＨまたはＮであり、同じでも異なっていてもよい；ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）_n （式中、ｎ＝０〜２である。）またはＮＲ¹⁵である；ＺはＨまたはＣ_0-4アルキル−Ｒ¹⁸であり、環の利用可能ないかなる位置に結合されていてよい。）である；Ｒ¹³はＯＲ²⁰、Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、Ｃ_1-4アルキル、アリール、Ｃ_1-4アルキル−アリール、ヘテロアリールまたはＣ_1-4アルキル−ヘテロアリールである；Ｒ¹⁴はＲ⁷で定義されたいかなる基であっても、ＳＯ₂Ｒ¹⁶、またはＣＯＲ¹⁶であってもよい；Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＣＯＮ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³ は同じでも、異なっていてもよい。）またはＳＯ₂Ｒ⁹である；Ｒ¹⁶はＣ_1-4アルキル（所望によりＲ¹⁷で置換されている）である；Ｒ¹⁷はＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、ＳＯ₂Ｒ⁹ または以下の基：である；Ｒ¹⁸はＣＯ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、ＮＨＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁹またはＮＨＣＯＲ⁹である；Ｒ¹⁹はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル−アリールまたはＣ_1-4アルキル−ヘテロアリールである；Ｒ²⁰はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル−アリールまたはＣ_1-4アルキル− ヘテロアリールである；Ｒ²¹はＣ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ³Ｒ⁷、ＣＯＲ⁹、ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、ＣＯＮ（Ｒ³）₂ （式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、アミジンまたはグアニジンである。）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物。２．ＸおよびＹがそれぞれＣ＝Ｏであることを特徴とする請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹がＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキル−ＡＲ³基（式中、ＡはＯ、ＮＲ³ またはＳ（Ｏ）_n（式中、ｎ＝０〜２である。）であり、Ｒ³はＨ、Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。）であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ⁴がＨまたはＣ_1-4アルキルであることを特徴とする請求項１〜３いずれかに記載の化合物。５．Ｒ⁵がアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、ヘテロアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル−アリール（所望によりＲ⁶で置換されている）、Ｃ_1-4アルキル−ヘテロアリール（所望によりＲ⁶で置換されている）またはＣ_1-4アルキル−ヘテロシクロ（Ｃ_4-6）アルキル（所望によりＲ⁶ で置換されている）であることを特徴とする請求項１〜４いずれかに記載の化合物。６．Ｒ⁶がＨ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＡＲ³ 、ＮＲ³Ｒ⁷、ＣＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、ＣＯＮ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよい。）、アミジンまたはグアニジンであることを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の化合物。７．ＮＲ⁴Ｒ⁵が、ピロリジン（所望によりＲ⁶で置換されている）、ピペリジン（所望によりＲ⁶で置換されている）、モルホリンまたは請求項１で定義された所望により置換されるピペラジンである環であることを特徴とする請求項１〜６いずれかに記載の化合物。８．Ｒ⁷がＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣＯＮＨＲ³（式中、Ｒ¹⁹はＨまたはＣ_1-4アルキルである。）であることを特徴とする請求項１〜７いずれかに記載の化合物。９．Ｒ⁸がＨまたは基ＣＯＲ⁹であることを特徴とする請求項１〜８いずれかに記載の化合物。１０．Ｒ⁹がＣ_1-4アルキルまたはアリールであることを特徴とする請求項１〜９いずれかに記載の化合物。１１．Ｒ¹¹がＨであることを特徴とする請求項１〜１０いずれかに記載の化合物。１２．Ｒ¹⁰がＨ、Ｃ_1-6アルキル（所望によりＲ¹²で置換されている）、Ｃ_1-6 アルキル−アリール（所望によりＲ¹²で置換されている）またはＣ_1-6アルキル −ヘテロアリール（所望によりＲ¹²で置換されている）であることを特徴とする請求項１〜１１いずれかに記載の化合物。１３．Ｒ¹²がＳＲ⁸、ＣＯＲ¹³、ＮＲ³Ｒ⁷、ＮＲ³、ＳＯ²Ｒ⁹、フタルイミドまたはスクシンイミドであることを特徴とする請求項１〜１２いずれかに記載の化合物。１４．Ｒ¹³がＯＲ²⁰、Ｎ（Ｒ³）₂（式中、Ｒ³は同じでも、異なっていてもよく、Ｒ²⁰はＨである。）またはＣ_1-4アルキルであることを特徴とする請求項１〜１３いずれかに記載の化合物。１５．Ｒ¹がアルキル−ＣＯＲ²、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキルまたはアルキル−ヘテロシクロアルキルではなく、Ｈであり、Ｒ¹⁰がＣ_6-10アリール、Ｃ_5-10ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキル−Ｒ¹²、アルキル−アリール、Ｃ₁ _-4 アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアルキル−シクロアルキルであり、いずれも所望によりＲ¹²で置換されることを特徴とする請求項１記載の化合物。１６．２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−（２−フェニルエチル）アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −（２−フェニルメチル）アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −[２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −[２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −[２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −[２−（２−ピリジル）エチル]アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −[２−（メトキシカルボニル）エチル]アミド２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−（フェニルメチル）アミド２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−（２− フェニルエチル）アミド２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−[２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−[２− （５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−[２− （６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル]アミド２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−[２− （２−ピリジル）エチル]アミドおよび２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−[２− （メトキシカルボニル）エチル]アミドから選択される請求項１記載の化合物。１７．２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−（４−モルホリノ）アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −（４−メチル−３−オキソピペラジノ）アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −（４−アセチルピペラジノ）アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −（２−アセチルアミノエチル）アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −[２−（４−モルホリノ）エチル]アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −[３−（１−イミダゾリル）プロピル]アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −[３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル]アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −[２−（１−オキソ−１−フェニル）エチル]アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−ロイシンＮ −（４−スルホンアミドフェニル）アミドおよび２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ−メチル）システイニルＮ−（フェニルメチル）アミドから選択される請求項１記載の化合物。１８．２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ −メチル）システイニルＮ−（４−モルホリノ）アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ−メチル）システイニルＮ−（４−メトキシフェニル）アミド２−アセチルスルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ−メチル）システイニルＮ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロピリダジン］−３−カルボン酸Ｎ−メチルアミド２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ−メチル）システイニルＮ−（２−フェニルエチル）アミド２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ−メチル）システイニルＮ−（４−モルホリノ）アミド２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ−メチル）システイニルＮ−（４−メトキシフェニル）アミドおよび２−スルファニル−５−フタルイミドペンタノイル−Ｌ−（Ｓ−メチル）システイニルＮ−［（３Ｓ）−ヘキサヒドロピリダジン］−３−カルボン酸Ｎ−メチルアミドから選択される請求項１記載の化合物。１９．単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、またはかかる異性体の混合物の形態であることを特徴とする請求項１〜１８いずれかに記載の化合物。２０．請求項１〜１９いずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む治療用医薬組成物。２１．ヒトまたは動物のマトリックス金属プロテアーゼに関係する疾患またはＴＮＦαによって仲介される疾患の治療用または予防用薬剤を製造するための請求項１〜１９いずれかに記載の化合物の使用法。２２．疾患が次の群から選択される疾患である請求項２１記載の方法：癌、炎症、炎症性疾患、組織変質、歯周疾患、眼疾患、皮膚疾患、高熱性疾患、心臓血管疾患、出血、凝血疾患、急性相応答疾患、カヘキシー、無食欲症、急性感染症、ＨＩＶ感染症、ショック状態、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、再潅流損傷、髄膜炎および偏頭痛。２３．疾患が次の群から選択される疾患である請求項２１記載の方法：腫瘍増殖、血管形成疾患、腫瘍の浸潤と拡散、転移性疾患、悪性腹水症および悪性胸膜滲出液症。２４．疾患が次の群から選択される疾患である請求項２１記載の方法：リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性症、アルツハイマー病、発作、脈管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎。２５．疾患が角膜潰瘍、網膜症または外科的創傷癒合症である請求項２１記載の方法。２６．疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍または表皮水泡症である請求項２１記載の方法。２７．疾患が歯周炎または歯肉炎である請求項２１記載の方法。２８．疾患が鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹またはアナフィラキシーである請求項２１記載の方法。２９．疾患がアテローム性動脈硬化症またはうっ血性心不全である請求項２１記載の方法。