JPH0226630B2 - - Google Patents

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JPH0226630B2
JPH0226630B2 JP56059335A JP5933581A JPH0226630B2 JP H0226630 B2 JPH0226630 B2 JP H0226630B2 JP 56059335 A JP56059335 A JP 56059335A JP 5933581 A JP5933581 A JP 5933581A JP H0226630 B2 JPH0226630 B2 JP H0226630B2
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residue
carbon atoms
alkyl
amino acid
image
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Esu Boodaa Nikorasu
Bii Suroon Kenesu
Ee Hoganii Sutefuano
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Merck and Co Inc
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はメルカプト残基を有する生物活性化合
物の一時的な、新規前駆誘導体に関連している。
特にこれらチオ化合物のアシル−Ｘ−メチルチオ
エーテル体に関連している。 本文で用いる「前駆薬（prodrvg）」とは既知
で、その有効性を証明された化合物の誘導体の事
をいい、この誘導体を温血動物の血流中に吸収さ
せた場合、有効性が証明された薬剤形態を遊離さ
せるように開裂し、この証明された薬剤形態をそ
のまま投与して得られるよりも高い生物有効性レ
ベルが得られるものである。 さらにここで用いた「一時的な」とは、有効性
が証明ずみの医薬が遊離し残りの開裂残基が非毒
性であり、代謝して非毒性代謝物が出来るような
方法で本発明の化合物が開裂する事を言う。 周知の如く、メルカプト基（−SH）及びその
塩は、例えばシステイン、システインメチルエス
テル、Ｎ−アセチルシステイン、ペニシラミン、
ジメルカプロール、チオペンタ−ル、２−メルカ
プトピリジンＮ−オキサイド、メチマゾール、プ
ロピルチオウラシル、Ｎ−（２−メチル−３−チ
オ−プロピオニル）プロリン、２−チオウラシ
ル、６−メルカプトプリン、グルタチオン、６−
チオグアニン、６−チオグアノシン、６−メルカ
プトプリンリボサイド、対応する保護化エステル
誘導体及び塩、を包含する生物活性化合物は種々
の病気、例えば、ガン、乾癬、高血圧症、細菌感
染、甲状腺機能亢進症、金属中毒、過粘液症、疼
痛（全身麻酔）等の治療又は処置のために有益な
活性剤である。 それにもかかわらず、これらメルカプト含有化
合物及び種々認められているその治療活性誘導体
が投与において著しく重大な生物有効性、生理的
な有効性の問題で固有の不利益があることも良く
知られている。このような少い有効性はその乏し
い脂溶性に帰因する。（親水性メルカプト基の存
在のため）又、投与中及び投与後の代謝損失に帰
因する。従来の化合物の他の不利益性は空気及び
光に対して不安定であり、従来薬剤形に用いた多
くの薬剤による化学的攻撃を受け、さらに、他の
好ましくない薬理学的性質を受ける。 このような不利益性及び現在まで、従来の化合
物の欠点を除くようなメルカプト含有生物活性物
の新しい形が必要である。 したがつて本発明の主目的はメルカプト含有生
物活性化合物の新しい前駆薬を供給する事にあ
る。 本発明の他の目的は従来の望ましくない作用を
本質的に除く新規なメルカプト化合物前駆薬を供
給する事にある。 又、他の本発明の目的は安定性、可溶性が高め
られ、基本的な薬剤形で、温血動物に投与し局
部、局所的又は系統的な生理及び薬理効果が得ら
れ、生物有効性生理的有効性が高められるような
有益なメルカプト化合物を供給する事にある。 さらに又本発明の目的はメルカプト基を含む生
物活性化合物の前駆薬で、母体分子よりも低濃度
又は低投与量でより効果的な治療効果を出す事の
出来る新前駆薬を供給する事である。 他の目的、形態、有利性は以下に示す詳細な説
明から明らかになろう。 本発明に従い、さらに特異的に言えば、上述の
目的、形態、その有利性の全ては次に示す生物活
性メルカプタン含有新前駆薬で得られる。すなわ
ち 式： （式中、Ｘは０またはNHであり；R1Sはチオ
グアノシンの低級カルボン酸エステル、ピバリロ
キシメチルで置換されることができるメルカプト
プリン、リボフラノシルで置換されたメルカプト
プリンの低級カルボン酸エステル、チオグリコー
ル酸の低級アルキルエステル、Ｎ−低級アルカノ
イルシステイン、メルカプトピリミジン、または
低級アルキルで置換されたメルカプトイミダゾー
ルの残基であり；R2は低級アルキルまたはフエ
ニルであり；R3は水素であるか、あるいはR2と
R3とは共に結合して式： を有する環残基を形成する。） の化合物およびそれらの非毒性医薬として適当な
塩。 「医薬として適当な塩」とは従来の非毒性塩又
は式（）の化合物の四級アンモニウム塩であ
る。例えば、非毒性無機又は有機塩である。例え
ばこれら従来の非毒性塩は、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、等の無機酸塩；酢酸塩、コハク酸塩、グリコ
ール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸
塩、洒石酸、クエン酸、アスコルビン酸塩、パモ
エート、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸
塩、フエニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸
塩、サリチル酸塩、スルフアニル酸塩、フマール
酸塩、トルエンスルホン酸塩、等の有機酸塩であ
る。 本発明の医薬に適当な塩は、塩基性又は酸性残
基を含む式（）の化合物を従来の化学的手法に
より反応せしめて製する。一般に塩は、遊離の塩
基又は酸を化学量論的な又は過剰の適当な酸形成
無機又は有機酸又は塩基と、適当な有機溶媒、又
はその混合溶媒中で反応せしめて製する。例え
ば、遊離の塩基を適当な酸水溶液中に溶かし、常
法により塩を得る。例えば溶液を留去して得る。
さらに又、遊離の塩基を低級アルカノール、炭素
数２−10の対象又は非対象エーテル、アルキルエ
ステル、その混合液中に入れ、適当な酸と反応せ
しめて、対応する塩を得る。塩は常法、例えば、
過、溶液からの自然の分離、塩が不溶の溶媒を
加えて沈澱させる。等の方法により得る。 種々の反応を行う適当な有機及び無機溶媒は、
反応物又は生成物に影響を及ぼさない無機又は有
機溶媒で、例えば、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、四塩化炭素、エチレンクロライド、の如
きハロゲン化溶媒；ジエチルエーテル、ジメチル
エーテル、の如きエーテル類、その他、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ダイグライム、ｎ−ヘ
キサン、シクロオクタン、ベンゼン、ヘプタン、
シクロ−ヘキサン、その混合物、及び、アリフア
テイツク、シクロ−アリフアテイツク、アロマテ
イツク炭化水素、水、酸性水溶液、混合有機、無
機溶液、酢酸エチル、酢酸プロピル、等である。 「四級アンモニウム塩」とは製薬の分野では一
般的に知られたものであり、常法により製する。
さらに、R1又はR2、あるいはその両者は四級化
出来るし、そうでなければ塩機能を持つ。 本発明の化合物は次の一般合成法により製す
る。 硫黄含有生物活性剤の前駆薬は適当なメルカプ
ト化合物、例えばメチル−Ｎ（２−メチル−３−
チオプロピオニル）−プロリンと２−４当量の
式： （式中、Ｘ、R2、R3は上述で明白なもの、Ｚ
は適当な脱離基、例えばクロル、ブロム、ヨー
ド、ジメチルアミン、トシル等。）の化合物を２
−４当量の塩基（例えば炭酸カリウム）の存在
下、（又は存在しない場合もある。）アセトン、メ
チルエチルケトン、シクロヘキサノン、ベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキサイド等、適当な溶媒中で
反応せしめ式： の化合物を製する。 保護メチル基は常法により除去しイオウ保護抗
高血圧剤を製し、カルボキシ保護誘導体はメチル
エステルとして用いる。 Ｎ−（２−メチル−３−チオプロピオニル）プ
ロリンの場合、生物活性メルカプト含有剤は、他
の反応基、例えばアルコール、カルボキシル、ア
ミノ、を有しており、
【式】との 反応中、これを保護しなくてはならない。これら
の基を保護する化学はこの分野の精通者には良く
知られている。Ｎ−保護又はＯ−保護化合物は有
益な中間体であるばかりでなく、有益な最終生成
物でもあり特許薬の実用性も示している。
【式】との反応は−20゜から溶媒 の沸点までの範囲で行う。反応の進行はふつう薄
層クロマトグラフイー又は核磁気共鳴スペクト
ル、その他の方法でチエツクする。 反応物
【式】（ＸはＯ，Ｓ， NR5）は次の如く製する。 数種の代表的な合成工程は次に示す如きもので
ある。 本発明に従つた全ての化合物は良好な脂溶性と
高い生物有効性を有しており、空気及び光に十分
安定で、従来からの薬剤に用いる薬品による化学
攻撃に対して抵抗性があるがそれにもかかわら
ず、治療部位で容易に、化学的及び／又は酵素的
に代謝／加水分解される。すなわち、投与により
既知及び、有効性の証明された母体分子、例えば
Ｎ−アセチルシステインに分解する。又、次の一
般図に従い代謝／加水分解の非毒性の種々の生成
物に分解する。 表記前駆化合物のアシル−Ｘ−メチルチオエー
テル残基を特徴とするエーテルイオウ原子とＸ基
の間は炭素一ケ又はメチレン基で分離している事
が本発明の限定した形態である事は認識されるで
あろう。他の点では、例えばもし「メチレン」鎖
がエチレン又はさらに多いアルキレンであれば、
このような化合物は、上述の化学的及び／又は酵
素的代謝／加水分解を受けないであろうし、in
vivoで容易に、代謝／加水分解の非毒性生成物に
分解されないであろう。それ故エチレン及びそれ
より多いアルキレンが付いた化合物は効力がな
く、ここでは企図されない。実際、いくつかの化
合物は真の「前駆体」と考える事は出来ないしこ
れを指定する事も出来ない。 本発明とその有利さをさらに明示するため実施
例を次に記述する。この実施例は例示のためであ
りこれを限定するものではない事を理解された
い。 実施例 １ ９−β−Ｄ−リボフラノシル−２−アミノ−６
−ピバリロキシメチルチオ−9H−プリン−2′，
3′，5′−トリアセテートの製造 クロロメチルピバレート（106mg）のアセトン
15ml溶液にヨウ化ナトリウム（130mg）を加え、
撹拌下35分間光から保護する。上澄を、沈澱した
塩化ナトリウムとデカントして分離する。上澄を
アセトン（25ml）中のチオグアノシントリアセテ
ート（250mg）の溶液中に加える。炭酸カリ（１
ｇ）を加えた後、69時間撹拌する。懸濁した固形
物を過して除き、アセトンで洗浄する。液を
留去し、残サをエーテルに溶かして３回水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥して留去する。残サをシリ
カゲル（12.5ｇ）のクロマトグラフイーで精製す
る。クロロホルム−酢酸エチル（１：１）で流出
し、下記式の純ピバリロキシ誘導体を82mg（57.4
％）得る。真空乾燥して泡状。IR（フイルム）
3380、3490、1738、1593、1562、1233、1130、
910、755cm-1、NMR（CDCl3）1.15（9H，Ｓ，ｔ
−Bu）、2.05（3H，Ｓ，Ac）2.08（3H，Ｓ，Ac）、
2.13（3H，Ｓ，Ac）、4.41（3H，Ｓ，ＣＨ 2OAc＋
4′−Ｈ）、5.20（2H，Ｓ，ＮＨ 2）、5.80（1H，広幅，
2′−Ｈ）、5.93（2H，Ｓ，Ｓ−ＣＨ 2O）、5.96（1H，
ｔ，2′−Ｈ）、6.0（1H，ｄ，1′−Ｈ）7.8（1H，Ｓ，
芳香環）、MS（ｍ／ｅ）539（M+）。 実施例 ２ ９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−ピバリロキ
シメチルチオ−9H−プリン−2′，3′，5′−トリ
アセテートの製造 クロロメチルピバレート（112mg）のアセトン
（10ml）溶液をヨウ化ナトリウム（135mg）と光を
遮断して40分間撹拌する。透明溶液を９−β−Ｄ
−リボフラノシル−６−チオ−9H−プリン2′，
3′，5′−トリアセテート（254mg）の30mlアセト
ン溶液中に加える。炭酸カリウム（１ｇ）を加
え、光を遮断して撹拌する。反応終了後、過し
液を留去する。残サを酢酸エチルに溶かし、３
回水洗する。EtoAc抽出物をNa2SO4で乾燥し、
350mgの残サを得る。これは微量のピバリロキシ
メチルハライドが混在する。これをシリカゲル
（12.5ｇ）中をEtoAcで通過させ、下記式の純化
合物を淡白色ロウ状固形物として、296mg（91.3
％）得る。IR（フイルム）、1755、1575、1232、
1133cm-1、NMR（CDCl3）δ1.10（9H，Ｓ，ブチ
ル）、2.03（3H，Ｓ，Ac）、2.06（3H，Ｓ，Ac）、
2.15（3H，Ｓ，Ac）、4.43（3H，ＣＨ 2oAc＋4′−
Ｈ）、5.70（1H，ｍ，3′−Ｈ）、6.0（1H，ｍ，2′−
Ｈ）、6.25（1H，ｄ，1′−Ｈ）、8.2（1H，Ｓ，芳香
環）、8.76（1H，芳香環）、MS（ｍ／ｅ）524
（M+）。 実施例 ３ ６−（ベンズアミドメチルチオ）プリンの製造 クロロメチルベンズアミド（55.71mg，0.328ミ
リモル）６−メルカプトプリン（50mg，0.328ミ
リモル）を1.5mlの乾燥DMSO−d6中に溶かし、
透明黄色溶液にする。反応の進行はNMRスペク
トルの変化でチエツクする。クロロメチルベンズ
アミドにもとずくδ5.42のダブレツトのシグナル
は10時間後に完全に消失し、新しく発現する
δ5.83のシグナルはベンズアミドメチルチオ残基
の在存を示す。黄色油状物にクロロホルムを加え
沈澱させ、数回クロロホルムで洗浄し、メタノー
ルで再結晶して、下記式の化合物を得る。m.
p.197−200℃、IR（KBr）、1720cm-1、NMR、（ピ
リジン−d5）、δ、8.39−7.35（5H，ｍ，アリー
ル）、5.99（2H，ｄ，（SCＨ 2NH−））MS ｍ／
e285（M+） 元素分析，C13H11N5SOとして（285.18）： 計算値：Ｃ，54.74，Ｈ，3.85，Ｎ，24.54 実測値：Ｃ，54.46，Ｈ，3.59，Ｎ，24.20 実施例 ４ Ｎ−アセチル−Ｓ−ベンズアミドメチルＬ−シ
ステインの製造 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（0.5ｇ，3.06
ミリモル）、を50mlの乾燥ジオキサンに溶かす。
クロロメチルベンズアミド（0.52ｇ，3.06ミリモ
ル）を加え、無色溶液を25℃で18時間撹拌する。
ジオキサンを真空下、やや加熱して留去し、下記
式の化合物を無色油状物として得る。NMR
（CDCl3＋DMSO）δ，8.05−7.38（ｍ，5H，アリ
ール）、4.58（ｄ，2H，−Ｓ−CH2NH−）、2.01
（Ｓ，3H，−CH3）、 実施例 ５ メチル−Ｓ−ベンズアミドメチル）チオグリコ
レートの製造 メチルチオグリコレート（２ｇ，18.84ミリモ
ル）、クロロメチルベンズアミド（3.2ｇ，18.84
ミリモル）を60mlの乾燥トルエンに溶かし、透明
溶液を18時間25℃で窒素ガス下撹拌する。TLC
（10％EtoAc／CH2Cl2）では反応の完了を示して
いる。固形物を過して除きトルエンを留去して
淡黄色油状物を得る。シリカゲル（10％EtoAc／
CH2Cl2）で精製し、下記式の化合物を無色油状
物として得る。これを放置して固形化する。m.
p.65−68℃：IR（KBr）、3280、1730、1620cm-1、
NMR（CDCl3）δ、7.98−7.25（ｍ，5H，アリー
ル）、4.77（ｄ，2H，−Ｓ−ＣＨ 2NH−）3.77（Ｓ，
3H，−OCH3）、3.43（Ｓ，2H，−Ｓ−CH2C＝Ｏ）。 実施例 ６ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンズアミドよ
り、メチル−Ｓ−（ベンズ−アミドメチル）チ
オグリコレートの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンズアミド
（２ｇ，18.84ミリモル）メチルチオグリコレート
（3.36ｇ，18.84ミリモル）を乾燥トルエンに溶か
し、窒素下２日間環流する。冷却しメチレンビス
ベンズアミドを結晶化させる。これを過して除
き液を留去して油状物を得、これを放置して結
晶化して下記式の化合物を得る。m.p.65−68℃、
IR（KBr）、3280、1730、1620cm-1、NMR
（CDCl3）δ7.98−7.25（ｍ，5H，アリール）、4.77
（ｄ，2H，−Ｓ−ＣＨ 2NH−）3.77（Ｓ，3H，−
OCH3）、3.43（Ｓ，2H，−SCＨ 2C＝Ｏ） 実施例 36 Ｓ−（３−フタリジル）−Ｎ−アセチル−Ｌ−シ
ステインの製造 20mlの熱アセトニトリル中の1.63ｇ（0.01モ
ル）のＮ−アセチル−Ｌ−システイン溶液に1.5
ｇ（0.01モル）の２−フタルアルデヒド酸を加え
る。溶液を２時間加熱還流し、これを濃縮して黄
色ゴム状物を得る。これをTHF−エーテル10：
60で粉砕し、不溶油状物を真空下乾燥して下記式
の目的生成物を得る。 1HNMR（CDCl3）δ、10.83（広幅Ｓ，1H，
CO2 Ｈ）、8.0−7.4（ｍ，4H，芳香族Ｈ）、7.4−7.0
（広幅，1H，−ＮＨ−COCH3）、6.63（ｄ，1H，
CO2CＨOS）、5.05−4.65（ｍ，1H，
CHONHCOCH3）、3.6−2.8（ｍ，2H，ＣＨ 3S）、
2.1（Ｓ，3H，ＣＨ 3−CON）。 実施例 37 ６−ピバリロキシメチルチオ−７−ピバリロキ
シメチル−プリン及び６−ピバリロキシメチル
チオ−９−ピバリロキシメチルプリンの製造 10mlのCH2Cl2中の2.0ｇ（0.01176モル）の２−
メルカプトプリン水和物の懸濁液に６mlのトリエ
チルアミンを加える。10分後5.28ｇ（0.0351モ
ル）のピバリロキシメチルクロライドを加え、室
温で２日間撹拌する。懸濁液を100mlのCH2Cl2に
溶かし、CH2Cl2溶液を25mlの2N−HCl、25mlの
水でそれぞれ洗浄する。これをNa2SO4で乾燥し
真空下濃縮して黄色ゴム状物を得る。これを50ml
のエーテルで粉砕し、過する。残サ（0.48ｇ，
m.p.193−197℃）は下記式の６−ピバリロキシメ
チルチオ−７−ビバリロキシメチルプリンであ
る。収率11％、分析用試料（CH2Cl2−エーテル
１：５ml中100mgより66mg）m.p.198−199℃、IR
（KBr）1735cm-1（Ｓ）（Ｃ＝０）、1H−NMR
（CDCl3）δ、8.5（Ｓ，1H，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）、8.17
（Ｓ，1H，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）、6.37（Ｓ，2H，NCＨ
2O2C）、6.01（Ｓ，2H，Ｓ−CH2O2C）、1.2（Ｓ，
18H，（CH3）3C）；TLC（シリカゲル、エーテル）
Rf0.0 元素分析：C17H24N4O4Sとして 計算値：Ｃ，53.66；Ｈ，6.36；Ｎ，14.73 実測値：Ｃ，53.68；Ｈ，6.30；Ｎ，14.80 上述のエーテル液をエーテルを溶出液として
シリカゲルクロマトグラフイーを行い、2.70ｇの
無色油状物を得これを石油エーテルで（bp.30−
75℃）粉砕し、1.64ｇ（m.p.53−55℃，36％収
率）の下記式の６−ビバリロキシメチルチオ−９
−ピバリロキシメチル−プリンを白色結晶として
得る。IR（KBr）1735cm-1、（Ｓ）（Ｃ＝Ｏ）、1H−
NMR（CDCl3）δ8.38（Ｓ，1H，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）、
6.18（Ｓ，2H，Ｎ−ＣＨ 2−O2C）、6.03（Ｓ，2H，
Ｓ−ＣＨ 2O2C）、1.18（Ｓ，18H，（CH3）3C）；
TLC（シリカゲル、エーテル）Rf：0.52 元素分析，C17H24N4O4Sとして 計算値：Ｃ，53.66；Ｈ，6.36 ；Ｎ，14.73 実測値：Ｃ，33.88；Ｈ，6.151；Ｎ，14.80 上述の石油エーテル液を濃縮し、さらに６，
９−置換生成物を0.25ｇ（m.p.51−54℃）得る。
収率６％。 実施例 38 ２−ピバリロキシメチルチオピリミジンの製造 20mlのCH2Cl2中の1.1ｇ（0.01モル）１−メル
カプト−ピリミジンの懸濁液を1.05ｇ（0.01モ
ル）のトリエチルアミンと５分間反応せしめる。
これを1.5ｇ（0.01モル）のピバリロキシ−メチ
ルクロライドと0.5時間反応せしめ、さらにトリ
エチルアミン（2.0ｇ）を加える。0.5時間後、透
明溶液になりほとんどすぐに、沈澱が出来始め
る。懸濁液を１夜室温で撹拌する。これを
CH2Cl2（100ml）に溶かし、10％HCl（25ml）、及
び水（25ml）でそれぞれ洗浄しNa2SO4で乾燥し
て濃縮すると黄色油状物が得られる。（1.45ｇ）、
油状物をエーテルを溶出液としてシリカゲルクロ
マトグラフイーを行い、1.1ｇ（49％収率）の下
記式の目的ピリミジンを無色油状物として得る。
IR（ニート）1735cm-1、（Ｓ）（Ｃ＝Ｏ）、1H−
NMR、（CDCl3）δ8.73−8.5（ｍ，2H，ＣＨ 2−
Ｎ）、7.2−6.93（ｍ，1H，Ｃ−ＣＨ＝Ｃ）、5.8
（Ｓ，2H，CO2CＨ 2）、1.17（Ｓ，9H，（CH3）3−
Ｃ）、TLC（シリカゲル、エーテル）Rf0.46、（出
発物質（Rf0.0）は無い）。 実施例 39 １−メチル−２−ピバリロキシメチルチオイミ
ダゾールの製造 30mlのTHF中に溶かした1.53ｇ（0.01モル）の
ピバリロキシメチルクロライドの溶液に1.14ｇ
（0.01モル）の１−メチル−２−メルカプトイミ
ダゾールを加える。透明の黄色溶液を室温で１夜
撹拌する。溶液を濃縮しガラス状物質を得、これ
を100mlのエーテルで２回粉砕する。懸濁液を
過し残サを乾燥して1.85ｇ（m.p.128−132℃，67
％収率）の下記式の目的生成物を塩酸塩として得
る。IR（KBr）2800−2200cm-1、（幅広い、Ｓ）
（Ｎ＋Ｈ）、1730cm-1（Ｓ）（Ｃ＝Ｏ）、1870，1820cm
-1；1HNMR（CDCl3）δ7.60（幅広いＳ，2H，Ｎ
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ）、5.85（Ｓ，2H，CO2CＨ 2S）、
3.57（Ｓ，3H，Ｎ−ＣＨ 3）、1.18（Ｓ，9H，（ＣＨ
３）3C−） 元素分析，C10H17ClN2O2Sとして 計算値，C45.36；Ｈ，6.47；Ｎ，10.58 実測値，C45.28；Ｈ，6.53；Ｎ，10.60 塩酸塩の一部をCH2Cl2中に懸濁させ、0.2ｇの
NaOHを５mlの水に溶かした水溶液とはげしく
振とうして中和し固形物を全て溶解せしめる。
CH2Cl2溶液を分離し、Na2SO4で乾燥して留去す
ると、目的生成物が淡黄色油状物として得られ
る。IR（ニート）1730cm-1、（Ｓ）（Ｃ＝Ｏ）；1H
−NMR（CDCl3）δ、7.13（ｍ，1H，Ｎ−ＣＨ＝
CH−Ｎ）6.97（ｍ，1H，Ｎ−CH＝ＣＨ−Ｎ），
5.47（Ｓ，2H，CO2CＨ 2S）、3.67（Ｓ，3H，Ｎ−
ＣＨ 3）、1.15（Ｓ，9H，（ＣＨ 3）3C−）；TLC（シ
リカゲル、エーテル）Rf0.26；マススペクトル、
（ｍ／ｅ）228（M+） 上述から、本発明に従つた前駆薬誘導体は全て
母核のメルカプト化合物の生物活性、治療活性が
存在し、高血圧、ガン、金属中素、粘液過多、乾
癬、甲状腺機能亢進症、疼痛（全身麻酔）のため
の活性又は活性剤に感応する他の病状のための活
性がある。一方、同時に生物有効性、生理的有効
性が高められ、空気、光による作用の低下に抵抗
し、母体となる薬剤と同等の薬理効果を低濃度、
低投与量で引き出す事が出来る。 前駆薬の投与は経口的、局所的に、吸入スプレ
ー、静脈内、眼用液剤、軟膏、等で投与する。
又、単一投与も毎日の投与も、患者の必要性に応
じて変える事が出来る。しかし投与量の範囲は限
定されないがふつう有効量又は活性薬の代謝によ
る遊離によつて得られる薬理的に活性な形に基ず
く当量を投与すると良好な生理効果が得られる。
Physicians′ Desk Reference，31（1977）参照。
さらに剤形化する事の出来る投与形の広い多くの
スペクトルのためにはRemington′s
Pharmaceutical Science14巻、（1970）を参照の
事。 本発明は種々良好な具体例で記述して来たがこ
の分野で精通した者にとつて、種々改良、代用、
省略、変更を本発明の精神から逸脱せずに行う事
が出来る事は認識出来よう。したがつて、本発明
の形態は特許請求の範囲の形態によつてのみ限定
される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、Ｘは０またはNHであり；R1Sはチオ
    グアノシンの低級カルボン酸エステル、ピバリロ
    キシメチルで置換されることができるメルカプト
    プリン、リボフラノシルで置換されたメルカプト
    プリンの低級カルボン酸エステル、チオグリコー
    ル酸の低級アルキルエステル、Ｎ−低級アルカノ
    イルシステイン、メルカプトピリミジン、または
    低級アルキルで置換されたメルカプトイミダゾー
    ルの残基であり；R2は低級アルキルまたはフエ
    ニルであり；R3は水素であるか、あるいはR2と
    R3とは共に結合して式： を有する環残基を形成する。） の化合物およびそれらの非毒性医薬として適当な
    塩。 ２ R1S残基がＮ−アセチルシステイン、６−メ
    ルカプトプリンまたは６−チオグアノシンの低級
    カルボン酸エステルの残基である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３ R2がフエニルである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ４ 式：R1SH（式中、R1は下記に定義するとお
    りである。）のメルカプト化合物を式： の化合物（式中Ｚは脱離基であり、R1、R2、R3、
    Ｘは下記に定義するとおりである。）と反応せし
    めることを特徴とする。 式： （式中、Ｘは０またはNHであり；R1Sはチオ
    グアノシンの低級カルボン酸エステル、ピバリロ
    キシメチルで置換されることができるメルカプト
    プリン、リボフラノシルで置換されたメルカプト
    プリンの低級カルボン酸エステル、チオグリコー
    ル酸の低級アルキルエステル、Ｎ−低級アルカノ
    イルシステイン、メルカプトピリミジン、または
    低級アルキルで置換されたメルカプトイミダゾー
    ルの残基であり；R2は低級アルキルまたはフエ
    ニルであり；R3は水素であるか、あるいはR2と
    R3とは共に結合して式： を有する環残基を形成する。） の化合物の製法。
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