CZ414291A3 - Inhibitory neutrální metalloendopeptidázy pro léčení hypertenze - Google Patents

Abstract

Nové použití inhibitorů neutrální metalloendopeptidázy (NMEP), inhibitorů NMEP v kombinaci s atriálními peptidy a inhibitory NMEP v kombinaci s inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a farmaceutické přípravky pro léčení hypertenze.

Description

Oblast techniky

Lidská hypertenze představuje nemoc s různou etiologií. Jednou z forem je forma charakterizovaná nízkou koncentrací reninu závislá na koncentraci a objemu krve. Léčiva, která mají účinek na- kontrolu jednoho typu hypertenze, nemusí nutně být účinná na kontrolu jiného typu hypertenze.

překvapením jsme zjistili, že inhibitory neutrální metalloendopeptidázy (NZS?) snižují krevní tlak při podmínkách, kdy inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACB), jsou relativně neúčinné např. u hypertenze způsobené solí. Inhibitory EII3P zvyšují aktivitu atriálnxch natriuretických faktorů (AHP).

Dosavadní stav techniky

Je známo, že enkefalin, přírodní opiátový receptorový agonist, produkuje analgesia a je také známo, že enkefalin je inaktivován neutrální metallopeptidázou (3C 3.4.24.11), často nazývanou jako enkefalináza nebo enkefalináza A. Byly objeveny různé inhibitory NM3P, které svojí inhibici těchto enzymů vyvolávají analgetický účinek. K dnešnímu dni nebyla přisuzována žádná významná kardiovaskulární účinnost inhibitorům -U.3P. Bylo zjištěno, že inhibitor NM3P thiorfan inhihuje periferní ACB, avšak že má malou přímou kardiovaskulární účinnost, přičemž krevní tlak a srdeční puls nebyly ovlivněny. Viz T. Baum a kol. Bnkephalinase A Inhibition by Thiorphan: Central and Peripherál Cardiovascular Sffects”, Sur. J. Phara, 54 (1333), str. S5 - 91.

Atriální peptidy nebo atriální natriurstické faktory, nedáv no objevené peptidové hormony vylučované srdcem pomáhají regulovat krevní tlak, krevní objem a vyměšování vody, sodíku a draslí ku. Bylo zjištěno, že ANP krátkodobě snižuje krevní tlak a že je užitečný při léčení selhání srdce způsobeného překrvením. Viz P. Ueedleman a kol. Atriopectin: A Carciac Hormone Intimately Invclved in Pluid, Blectrolyte and Bcod-Pressure Homeostasis, U, Hngl. J. Hed., 314, 13 (1566) str. 828 - 834 a H. Cantin a kol. The Haart as an Bndocrine Gland, Scientific American, 254 (1966), str. 76 - 81.

- 2 Bylo rovněž zjištěno, ža inhibitory HUB? mohou být kombinovány s jinými léky používanými k léčení hypertenze za účelem zvýšení účinků těchto léků» kombinace inhibitorů NL5BP a axogennich atriálních peptidů zajištuje zvýšení velikosti a doby trvání antihypertenzivního účinku v porovnání s použitím atriálních peptidů samotných, přičemž použitím kombinace inhibitorů HUS? a inhibitorů ACE se dosáhne vyšší antihypertenzivní účinek než v případě použití inhibitorů NMEP nebo ACE samotných.

Inhibitory ACE, léky o kterých je známo, že jsou účinné při léčení některých typů hypertenze, jsou užitečné při blokování růstu krevního tlaku způsobeného zvýšením vaskulárního odporu a objemu tekutiny v důsledku tvorby angiotensinu II z angiotensinu I. Přehled inhibitorů ACE viz M. V/yvratt a A. Patchett, Secent Levelopments in the Design of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors” v Med. Pes. Hov., sv. 5, č. 4 (1985), str. 483- 531.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující inhibitor IVMEP v kombinaci s farmaceuticky použitelným nosičem, který se používá pro léčení hypertenze. Dále je předmětem vynález farmaceutická směs obsahující jak inhibitor EUEP, tak inhibitor ACE y kombinaci s farmaceuticky pa.užitelným nosičem a farmaceutická směs obsahující jak inhibitor HUB? tak atriální peptid v kombinaci s farmaceuticky použitelným nosičem.

Dalším předmětem vynálezu jsou farmaceutické směsi obsahující složky pro kombinovanou terapii, přičemž tyto přípravky mohou být podávány odděleně. V těchto případech mohou být použity běžné kombinace forem dávkování, např. orální inhibitor HUS?/ /orální inhibitor ACE, orální inhibitor HM3? / parenterálni atriální peptid, parenterálni inhibitor HMEP/ orální inhibitor ACE, parenterálni inhibitor HMEP/parenterální atriální peptid.

Dalším předmětem vynálezu je kombinace oddělených farmaceutických směsí v soupravě. Jsou uvažovány dvě soupravy, přičemž každá souprava obsahuje dvě samostatné jednotky: farmaceutická směs inhibitoru HM3P a farmaceutická směs inhibitoru ACE v jedné soupravě a farmaceutická směs inhibitoru HU3P a farmaceutická

- 3 smě3 atriálního paptidu v druhé soupravě. Tato forma ja zvlášt výhodná, jestliže je třeba podávat jednotlivé směsi v různých lékových formách (např. orální a parenterální) nebo jestliže jsou dodávány v různých intervalech.

Jestliže jsou složky kombinace inhibitoru HZáBP a atriálního paptidu podávány samostatně, je výhodné, aby inhibitor iíZS? byl podáván první.

Inhibitory K3a3? uváděné pro použití v tomto vynálezu jsou uvedeny pouze pro ilustraci, rozsah vynálezu sa jimi v žádném směru neomezuje:

thiorfan /H-E(R,3)-3-merkapto-2-benzylpropancyl]glycin/ a příbuzné sloučeniny, viz 3.?. Rogues a kol., Bur. J. Siochem.,

139 (1984) 267 - 274, karboxyalkylové inhibitory jako je (S)-HomoPhe-(lí)-L-Phe-Gly (viz R.A. Mumford a kol., Biochem. Bioph.ys. Res. Comun.,

109 (1982) 1303 - 1307) a N-E(R,S)-2-karboxy-3-íenylpropanoyl]-L-laucin (viz B.P. Rogues a kol. J. Med. Chem.. 26 (1983) 60 - 65), .

inhibitory kyseliny hydroxamové, jako je H-[3(R,S)-(H-formyl-H^hydroxyamino)-l-oxo-2-benzylpropyl]glycin,?R-[3(R,S)-l(Hydroxyamino)karbonyl]-2-benzyl-l-oxopropyl/glycin a /H-[3(R,S)-E(hydroxysmino)karbonyl]-2-benzyl-Í-oxopropyl/-L-alanin (viz. B.P. Rogues, J. Med. Chem.. 28 (1985) 1158 - 1169), sloučeniny uvedené v patentovém spise US č. 4 610 816, které mají obecný vzorec r₁ ^uc* (hcor2^u)-nh-c^±(hr3^u)-corh(ch2) ^u-c* (r4^ur5^u)-cor6^{u a} jejich racemáty, enantiomery a diastereoisomery a jejich farmaceuticky použitelné sole, v němž R^^u znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, adamantylmethyl, cykloalkylmethyl se 4 až 8 atomy uhlíku nebo A^u-X^um^u-Cn^uH2n^u- , kde X^u znamená kyslík nebo síru, A^u znamená fenyl, který může být substituován skupinou Y^u, kde Y^u znamená halogen, hydroxyskupinu, trifluormethyl, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 2- a 3-furanyl, 2- a 3-thisnyl nebo fenyl (který může být substituován halogenem, hydroxyskupinou, trifluormethylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku

- 4 nabo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku), benzyl (kde f any lový kruh může být substituován skupinou Y^u, jak ja definováno výše), 1- a 2-naftyl, 2- a 3-furanyl nebo 2- a 3-thienyl, m^u znamená 0 nebo 1 a n^u znamená 0, 1, 2, 3 nabo 4, ^a ^ohou být stejné nebo různé a znamenají hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, B^u-X^um^u-Cn^uH2n^U-0-_t kde B^u znamená fenyl (který může být substituován skupinou ť¹ def incvanou výše) nebo 1- a 2-naftyl, X^u, m^u n^u jsou, jak je definováno zde s oodmínkou, že když n^u = 0, m^u = po tam.a líry1 v a skupině/ * = 0,/-CCh^úču-sikyl ma 3 až 6 atomů uhlíku, -OCHgCO-fenyl (kde fenylový kruh může být substituován skupinou Y^u definovanou výše), 1-glyceryl,

kde Βγ^u znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, který může být substituován skupinou Y¹¹ definovanou výše a R_g ^u znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

R₂ ^U může také znamenat -HRy^URg^ kde R?^u a Rg^u jsou definovány zde,

R^^u znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylmethyl se 4 až 8 atomy uhlíku, 2- a 3-thienylmethyl, 2- a 3-furanylmethyl, 1- a 2-naftylmethyl nebo benzyl, přičemž fenylový kruh může být substituován skupinou Y^u definovanou zde,

R^^u znamená D^u,-Cn^uH2n^U-0_ffl ^u-, kde D^u znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, který může být substituován skupinou Z^u, kde Z^u znamená halogen, hydroxyskup inu, trifluormethyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, m^u'a n^u jsou definovány zde,

R^^u může také znamenat (kde R^^u a R^¹¹ jsou definovány zde), RR ^uC0₂R^^u (kde R^^u je definován zde a R^^u zna- 5 mená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, který muže být substituován skupinou Y^u definovanou zde), s podmínkou, že p^u znamená 1 nebo 2,

Rc¹¹ znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a p znamená 0, 1 nebo 2.

Výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce jsou:

N-/N-L(L-l-karboxy-2-fenylethyl)J-L-fenylalanyl/-β-alanin, N-/N-[L-l-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methoxykarbonyl—2-fenyletnyl]-L-fenylalany1/-β-alanin, < H-/Ií-[l-( S)-kar boxy 1-3-f eny lpropy l]-(S)-f eny lalanyl/-(R)-isoserin á

N-/N-[l-(S)-[2-(fenoxy)ethoxykarbonyl]-3-íenylpropyl]-(S)-fenylalanýl/-(S)ůiaoserin.

Sloučeniny uvedené v Evropské patentové přihlášce č.

117 429 obecného vzorce ϊ’-ρ’-χ’-ϊ’-Ζ’-ΟΟΕ²⁷ , ia¹’

Ί tí v němž R^x znamená vodík, alkyl s 1· až 6 atomy uhlíku,

	-0¾ —,
O	nebo	ll π

kde A^v znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluoraethyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 2- nebo 3-thienyl nebo fenyl, který muže být substituován halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluor methylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku,

W^v znamená R^^v nebo 0R^3v, kde R^^v· je definován výše,

X^v znamená -(0¾ )p^v-CHR^3v - nebo -CHR^3v-( 0¾) p^v-, kde p^v = 0 nebo 1 a

R^3v znamená 2- nebo 3-thienylmethyl, 3-i.ndclylmethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyi se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethyl se 4 až 8 atomy uhlíku,

π η

nebo kde A je definován výše, i znamená , » # -------- — — — — J

Z^v znamená o-, m- nebo p-fenylen, -(CHR⁴⁷ )^/- (kde r⁷ znamená 1,2,3 nebo 4 a R⁴⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethyl se 4 až 8 atomy uhlíku, 3-indclylmethyl, hydroxymethyl, 2-(methylthio)ethyl,

ll H	— A7 nebo	-^^2—	L
1

kde A⁷ je definován výše) nebo -B⁷q⁷-B^,7-3’’⁷- (kde q⁷ znamená O nebo 1, jedna ze skupin B⁷, B’⁷ nebo B ⁷ znamená

nebo kde A⁷ je definován výše a zbývající B⁷, 3’⁷ a/nebo B*'⁷ znamená

-ca,-),

Rg⁷ znamená hydrosyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

-0-(0¾ )_a

(kde s⁷ znamená 0, 1, 2 nebo 3), -O-(Cr5^vr^^v)ocr^^v (kde R^^v _a

R^⁷ mohou být stejné nebo různé a znamenají vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R^⁷ znamená

. - -Sv tcca n znamená

kyl s 1 pro R₂ ^V až 6 atomy uhlíku a kde A ⁷ je definován výše.

Výhodnými sloučeninami, které

Q

R'' znamená vodík nebo alva skupinách definovaných mají výše uvedenou strukturu, jsou

Ν-[ΐ-οχο-3-ίenyl-2-(fosfonomethyl)propyl]-p-alanin a jeho ethylester.

Sloučeniny uvedené v US patentové přihlášce č.0 Q32 153, přihlášené 27. března 1987, US patentu č. 4 513 009 a Evropské patentové přihlášce č. 0 038 04o, které mají vzorce

_r3«

Y^w-C6H4S-, Y^W-C6H₄O-, i

a-naftyl, β-naftyl, furyl, thienyl, benzoíuryl, benzothienyl, HglTCCHg)^-, difenylmethyl, >4v?

ΝΗ(ΟΒ,) w- nebo

R⁴*NH (CVm_2w

R znamená amená alkyl, alkyl-S(0)_0-2(CIL) sCOKoCCBL)· alkyl-O(CE^ )_q*-, R^5w( 0¾ )^0(0¾R^CH,) H^C^) cykloalkyl(CH2)k^w-, R^CONHCCl·^)V, R^NHCOCCH?) - nebO^q 3^000(0¾) _r9« , J„

I

R³* znamená -OR⁷*, -RR⁷*R⁸*, -NHCHCHR⁷*R⁸* nebo -NHCHCOR⁷*,

Μ Π o

R⁴”

E⁵” a R^44fl znamenají nezávisle vodík, alkyl nebo znamená Α’-Ο^-, Α’-Cg^S-, Α’-CgH.O-, α-naítyl, 9-naftyl, furyl, thienyl, benzoíuryl, benzothienyl, indolyl nebo

s podmínkou, že když R⁵* znamená y^-CrS.S- nabo Y^-C^ILO-.

, «i 04 b 4 ’ znamena k 2 nebo 3,

R *, R⁷* a R⁸* znamenají nezávisle H, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo

arylalkyl nabo R?^w a R^8w tvoří společně s atomem dusíku, ka kterému jsou připojeny, 5 až 7-členný kruh, kde jeden za 4 až 6 kruhových členů .zahrnující R?^w a R^Svl může být atom dusíku, alkylsubstituovaný atom dusíku nebo atom kyslíku a kde tento kruh může být dála na kruhovém atomu uhlíku substituován substituenty vybranými za skupiny zahrnující alkylové nebo hydroxylové skupiny,

R^9w znamená vodík, alkyl, karboxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, fenylalkyl, hydroxyfenylalkyl, quanidinoalkyl, imidazolylalkyl, indolylalkyl nebo karbamoylalkyl, n^w znamená 0 až 2, m'^v a k^w znamenají nezávisle 0 až 3, q^w znamená 1 až 4*

X^w a znamenají nezávisle vazbu, -0-, -S- nebo -CK₂-,

Q^w znamená vodík nebo Η^θ^ΟΟ-,

R^10w znamená alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkylaminoalkyl, Y^-CgH^-alkyl, alkoxyskupinu, Y^-CgH^-, naftyl, furyl, thienyl nebo pyridyl,

Ý”, Y⁴*, Y^2w a Y^^w znamenají nezávisle jeden nebo více substituentů vybraných za skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupinu, OH, F, Cl, Br, CN, -GHgNHg, -COgH, -C0₂alkyl, -C0NH₂ a fenyl, a jejich farmaceuticky použitelné sole a adiční sole.

Výhodnou sloučeninou je N-[2-(3-acetyithiomsthyl)-3-fenylpropionyl]-(S)-methioninamid.

Výše uvedený obecný vzorec zahrnuje nové sloučeniny, které mohou být připraveny postupy popsanými v US patentu č. 4 513 009 a v Fvropské patentové přihlášce č. 0 03Q 046. Uvedené nové sloučeniny mají následující tři strukturní vzorce:

_Rl«

stituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxyskupinu, cykloalkyl, kyanoskupinu, aminomethyl, Y^w-C< H S o 4 »

α-naftyl, β-naftyl, furyl, benzofuryl, benzothienyl, difenylmethyl,

4w

NH(CH₂)_m«- nebo R^4v!RH^ ^(0¾ )^- , v?,

R^2w znamená alkyl, alkyl-S(0)^(0¾) ^w-, R^5w(CH₂) *S(0)_{o 2}(CHg)^-, alkyl-O-CCHg)^-,^^(0^)^0(0^)/-, R⁵(Oí£)/-,

H^KCHgV*-, cykloálkylfCHg)^(CH₂)_qX, R^(CH₂)^Ó(CH₂) R^COHg)

... R^13wC0NH(0H₂) ^w-, iř^NHCoiJcHpg¹’- nebo R^OCOÍCH/^-, ’ ^q

R^3w znamená -0R^7w, -NR^7wR^8w, -NHCHCNR^7v'r^8w nebo -NHCHC0R⁷* ,

R⁴” a znamenají nezávisle vodík, alkyl nebo Y^lw-CgH^-,

R⁵ znamená Y^-Cg^-, Y^-Cgf^S-, Y^-CgH^O-, α-naftyl, -3-naf· tyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl nebo

s podmínkou, že když znamená Y^-CgH^S- nebo Y^2w-C_fiH_z0-, '6 4 znamená k^w 2 nebo 3, 6w „7 v» r.8v?

R a R znamenají nezávisle H, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo arylalkyl nebo R^7w a R^8w tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5 až 7-členný kruh, kde jeden ze 4 až 6 kruhových členů, zahrnující R^7w a R^8w může být atom dusíku, alkylsubstituovaný atom dusíku nebo atom kyslíku a kde tento kruh může být dále na kruhovém atomu uhlíku substituován substituenty vybranými ze

- 11 skupiny zahrnující alkylové nebo hydroxylové skupiny,

R^^w znamená vodík, alkyl, karboxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, fenylalkyl, hydroxyfanylalkyl, guanidinoalkyl, imidazolylalkyl, indolylalkyl nebo karbamoylalkyl,

AV znamená 0 až 2, / a k” znamenají nezávisle 0 až 3» q^w znamená 1 až 4,

X^w a znamenají nezávisle vazbu, -0-, -S- nebo -CHg-,

Q^w znamená vodík nebo íP-^CO-,

R^^Owí znamená alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkylaminoalkyl, Y^-CgH^-alkyl, alkoxyskupinu, Y^-GgH^-, naftyl, furyl, thienyl nebo pyridyl,

Y^w, Y²¹* a znamenají nezávisle jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupinu, OH, P, 01, Br, CN, -CHglíHg, -OOgH, -C0₂alkyl, -CONHg a fenyl, a jejich farmaceuticky použitelné sole a adic

(II), ** —slav/ v nemz H znamená Υ^-Οθ^-, Y^-C^S-, Υ^-σθ^Ο-,

α-naftyi, β-naftyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl, i^NCCHg)^-, difenylmethyl,

85(0¾)^. nebo >4w,

- 12 R^2aw znamená R^CH^^SCO)0-2^(C%⁾q”-» ^(CHg)/-0(0¾)/-, 8^^(0¾ )/- nebo cykloalkyl-(0¾)/- a v případe, že R^3w .znamená -NR^7wR^8w, r9w _r9w

-NHCQIÍR⁷R^8v' nebo -NKCHCR^7v? ,

X o o může R^2aw také znamenat indolyl-CCHg)^-, R^13wCONK(CH₂)/-, R¹³NHC0( 0¾ )/- nebo R^6wOCO(0¾ )/-,

R^3v' znamená -OR^7v5, NR^7wR^8w,

R^9ví _r9w

-RHCHCNR^7v9R^8iw nebo -NHCHC0R^7w , η n o o

R⁴^ a R¹³ znamenají nezávisle vodík, alkyl nebo Y^-CgH^-, _R5aw znamená Y^-C^H^- s podmínkou, že Y²^ neznamená H nebo OH, ^í2W“^c6^H4^S“» ^í2W“°6^H4⁰“» «-naftyl, β-naítyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl nebo

s podmínkou, že když R^3aw znamená Y^-OgH^S- nebo Y^-OgH^O-, znamená k^w 2 nebo 3,

R^^W, R^7w a R^8w znamenají nezávisle H, alkyl, hydxoxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, diálkylaminoalkyl nebo axylalkyl nebo R^7w a R^8w tvoří společně 3 atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 5 až 7-členný kruh, kde jeden ze 4 až 6 kruhových členů zahrnující R^7v? a R^8w může být atom dusíku, alkylsubstituovaný atom dusíku nebo atom kyslíku a kde tento kruh může být dále na kruhovém atomu uhlíku substituován substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové nebo hydroxylové skupiny,

R znamená vodík, alkyl, karboxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, hydxoxyalkyl, íenylalkyl, hydroxyíenylalkyl, guanidinoalkyl, imidazolylalkyl, indolylalkyl nebo kar- 13 bamoylalkyl, n⁷⁷ znamená 0 až 2, n?’ a k⁷⁷ znamenají nezávisle 0 až 3, q^v znamená 1 až 4,

X⁷⁷ a X^⁷⁷ znamenají nezávisle vazbu -0-, -S- nebo -CHg-, lOw,

Q^7J znamená vodík nebo R^XVWCO-,

R*^⁷⁷ znamená alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkylaminoalkyl, Y^-CgH^-alkyl, alkoxyskupinu, Υ^’-ΟθΗ^-, naftyl, furyl, thienyl nebo pyridyl,

Y⁷⁷, Y^^w, Y²⁷⁷ a Y^^w znamenají nezávisle jeden nebo více substituantů vybraných ze skupiny zahrnující 3, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupinu, CK, F, Cl, 3r, CN, -Chvílí-, -COgK, -CO?alkyl, -003¾ a fenyl, a jejich farmaceuticky použitelné sole, a

(III)

X⁷⁷

D' a-naftyl, β-naftyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl, í^HÍCEg)_m ^V-, difenylmethyl, ₅4w

331(0¾ )_m‘⁷- nebo R^4wHH'^

.....X,

Γ¹'⁷ znamená alkyl, alkyl-8(0)0 -(0¾) ⁷⁷-, R^5w(C32)Λ(0)θ ,,(0¾) % ilkjl-OCCE^-, aJcřL,)/-0(0¾) *-’ a⁵’((^)₀’-, %H(C^)_a«-,⁹

Ví cykloalkyKC^^⁷⁷-, R^XJCOHHÍCr^)^-, R^x>v’N3C0(CI^_cQbo

R^CCOÍCHo)^-,

- 14 ,9νι

Γ ΐ

S^3aw znamená -BHCHC;;H⁷'’h^S', -BHCHCOR⁷’', -CR^llra nebo -ΒΗ^’Ε¹²*' w n ^{0 0}

R^4v/ a R¹-³™ znamenají nezávisle vodík, alkyl nebo Y^-CgH^-, >Svi ví znamená Y^-CLH.-, Y^-CgH.S-, Y^-Cx-H.O-, α-naftyl, 3-nafR «ua.uQua x -vg^-, x .-vgxx^-, x -vgíi^ tyl, íuryl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl nebo 92\ί ns podmínkou, že když R⁵’’’ znamená Y²”-CgH^S- nebo Υ^-Ο^Η,,Ο-,

z w znamena k 2 nebo 3,

R^^w, R?^w a R®^ffl znamenají nezávisle H, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo arylalkyl nebo R^^w a R^8ví tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 5 až 7-Členný kruh, kde jeden ze 4 až 6 kruhových členu zahrnujících R^7w a R^Sw muže být atom dusíku, álkylsubstituovaný atom dusíku nebo atom kyslíku a kde kruh může být dále na kruhovém atomu uhlíku substituován substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylooé nebo'hydroxylove skupiny,

R^>w znamená vodík, alkyl, karboxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, fenylalkyl, hydroxyíenylaiky1, guanidincalkyl, imidazolylalkyl, indolylalkyl nebo karbamoylalkyl, n^w znamená 0 až 2, m^w a k^VJ znamenají nezávisle 0 až 3, q^W znamená 1 až 4, v? lví a X znamenají nezávisle vazbu, -0-, -3- nebo -CEL,-,

Q^VJ znamená vodík nebo R^^Ov,CO-, ,10« znamená alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkylaminoalkyl,

Y^-CgH^-alkyl, alkoxyskupinu, Υ^-ΟθΗ^-, naftyl, íuryl, thienyl nebo pyridyl,

R¹“^-'' znamená hydroxyalkyl nebo substituovaný fenylalkyl, kde íenylová skupina je substituována jednou nebo více skupinami, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, alkoxyskupinu, cykloalkyl a kyanoskupinu, R^^2vl znamepá vodík nebo je vybrán ze

- 15 ^w á Y^^w znamenají nezávisle jeden nebo více substize stejné skupiny jako nebo R¹·¹·*’ a R^²¹” společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 7-Členný kruh, kde jeden za 4 až 6 kruhových členů obsahující R·³·^¹ a může být atom dusíku, alkylsubstituovaný atom dusíku nebo atom kyslíku a kde kruh může být substituován na kruhových atomech uhlíku substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl a hydroxylové skupiny,, v® yl\V γ2 tuentů vybraných ze skupiny, která zahrnuje H, alkyl, cykloalkyl, alkoxy, CH, ?, Cl, 3r, CU, -CS^IíK^, -CC^H, -CC^alkyl, -CORHg a fenyl, a jejich farmaceuticky použitelné adiční sole.

Termín “alkyl” použitý zde znamená rovný nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlífcu a alkoxy” podobně znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Cykloalkyl’’ znamená cyklické alkylové skupinky se 3 až 6 atomy uhlíku.'

Aryl znamená monocyklické nebo kondenzované bicyklické aromatické'skupiny s 5 až 10 členy kruhu, přičemž 0 až 2 kruhové členy mohou být nezávisle dusík, kyslík, síra, a kde kruhové členy mohou být substituovány jedním nebo třemi substituerv ty vybranými ze skupiny Y definované výše. Jako příklady arylových skupin jsou uvedeny fenyl, α-naftyl, 3-naftyl, furyl, thie nyl, benzofuryl, benzothienyl, indolylá pyridyl.

Halogen znamená radikály fluoru, chloru, bromu nebo jodu Termín póly'použitý k definici substituce fenylové, alkylfenylové nebo álkoxyfenylové skupiny, znamená 2 až 5 substituentů,

Skupiny R

3v?

zahrnující dílčí strukturu -KHCH-C9w jseu odvozeny od aminokyselin vzorce k· c

I^uAhCOOH. Jako příklady

5vých aminokyselin jsou uvedeny alanin, arginin, asparagin, klina aspartová, cystein, glutamin, kyselina glutamová, glyhistidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin sc χ·, threonin, tryptofan, tyrosin a valin.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, k Η^2λ znamená alkyl, alkyl-S(0)₀_₂^^)_α^~>

- 16 ^H5’’⁽^⁾/^s(o)O-2^(0E2⁾q™- ^neb0 Ml R⁵”, q’ a k jsou definovány výše. Rovněž jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R^^w znamená naftyl, furyl, benzofuryl, benzothienyl, difenylmethyl, aminoalkyl, Y^-CgH.-X^-CgH.-,

S^OOKHCOHg)^- nebo R^HHCOÍCHj)^’-, kdo ϊ”, x, R⁴ a ffi” jsou definovány výše. Třetí skupinou výhodných sloučenin jsou sloučeniny, kde R^^w znamená substituovaný fenyl. Konečně další skupinou výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde R^3v} znamená -OR^^ nebo -Nr7^wR^8w , kde R?^w a R^8w jsou definovány výše.

Výhddnými sloučeninami obecného vzorce II jsou sloučeniny, kde R^2av? znamená R^CCHg kde R^3w, q^w a k” jsou definovány výše. Rovněž jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce II, kde R^^aw znamená naftyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl, difenylmethyl, aminoalkyl, Y^-CgH^-X^-CgH^-, R^COHHÍCIL,)/- nebo , kde ϊ”, X^w, R⁴” á o” jsou definovány výše. Třetí skupinou výhodných sloučenin, jsou sloučeniny, kde R^3aw znamená Y^w-CgH^. Ještě další skupinou výhodných sloučenin obecného vzorce II jsou sloučeniny, kde R^3w znamená -OR^ nebo -NR^R⁸^, kde B?¹® a R^8ví jsou definovány výše .

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce III jsou sloučeniny,

3aw * kde R znamena -NHCH^COR^, srylalkoxyskupinu nebe arylaminoskupinu. Rovněž jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce III, kde R^3aw znamená naftyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl, difenylmethyl, aminoalkyl, Y^-CgH^-X^-CgH^-, R^^wC0RH(CH2)m^VJnebo R^NHCO(CH9) *-, kde Y^w, X^vi a m¹” jsou definovány výše. Třetí skupinou výhodných sloučenin jsou sloučeniny, kde R^law znamená substituovaný fenyl.

Výhodnými sloučeninami vzorců I až III jsou ty sloučeniny, kde Q^w znamená vodík nebo B^10wC0-, kde R“^Cw znamená alkyl.

Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit, v závislosti na podstatě funkčních skupin, adiční sole s různými anorganickými nebo organickými kyselinami a bázemi. Jako sole s organickými a anorganickými kyselinami jsou uvedeny např. sole s HC1, H3r,

E^SO^, Ξ^ΡΟ^, methansulfonovou kyselinou, toluensulfonovou ky- 17 * selinou, kyselinou maleinovou, kyselinou filmařovou a kyselinou kafrsulfonovou. Jako sole připravené s bázemi jsou uvedeny amonné sole, sole alkalických zemin, např. vápenaté a horečnaté sole ·

Sole mohou být připraveny konvenčními způsoby, např. reakcí volné kyseliny nebo báze produktu s jedním nebo více ekvivalenty příslušné kyseliny nebo báze v rozpouštědle nebo v médiu, va kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, např. ve vodě, které se poté odstraní ve vakuu nebo lyofilizací nebo výměnou kat iontů existující sole za jiný kation na vhodném měniči iontů.

Sloučeniny obecných vzorců I až III mají dva nebo více asymetrických atomů uhlíku a proto zahrnují různé stereoizomery· Všechny stereoizomery jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu·

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit reakcemi pro vytvoření peptidové vazby, které jsou dobře známé v oboru peptidů ke spojení 3-acetylthio-2-(substituovaná)-propionové kyseliny vzorce I s esterem aminokyseliny vzorce 2· Jako příklad je uvedeno následující reakční schéma 1· i

AcS.

T (CH₂)„

COOH

Η,Ν^^Ο

OOR¹

DEC, HOBT NMM, DMF

AcS

COOR*

R^p

COOR*

R' fíhmolhyl. olhyl. 1 N NaOH

n'=m©thyl. elhyl. 1 N NaOH

V

- 19 nou isomery vzorce fy ktere se příklad je uvedeno následující

Ve výše uvedeném schématu R^p = R·^ a R^^aw, R^r = R^2-w a R^2ay; * _Rt _{ζηεπ1θη}£ methyl, ethyl, terc.butyl nebo aralkyl (např· benzyl), Ac znamená acetyl, n znamená 0 až 2, DSC znamená hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-athylkarbodiimidu, HOST znamená hydrát 1-hydroxybenzotriazolu, M znamená R-mathylmorfolin a DMF znamená dimethylformamid.

Jak je ukázáno ve schématu 1, ester aminokyseliny vzorce 2 a kyselina 3-acetylthiopropionová vzorce 1 reagují při teplotě místnosti v inertním rozpouštědle, jako je DMF v přítomnosti činidla vytvářejícího peptidovcu vazbu jako je DSC a HOST v přítomnosti báze jako ja NMLJ. Výsledné isomery se oddělí chromatograficky a dále se u nich odstraní chránící skupina v části kyseliny a merkaptoskupiny.

Alternativně, kyselina propionová vzorce 1 reaguje s thionylchloridem, přičemž vznikne příslušný propionylchlorid, který poté reaguje s esterem aminokyseliny vzorce 2 nabo s odpovídají cí volnou, kyselinou 2a v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril v přítomnosti báze, jako je triethylamin, přičemž vznikrozdělí podle schématu 1. Jako schéma 2.

SOCl^

R^p

I?

kde n, Ac, R^p, R^r a R^ jsou deí inovány výše a kde R^ muže také znamenat vodík.

Sloučeniny obecných vzorců I až III, kde R^^w nebo R^9aw znamenají -HR^rSw se připraví reakcemi pro vytvoření peptidové vazby, jak je uvedeno výše ve schématech 1 a 2 nahrazením esteru aminokyseliny 2. amidem nebo substituovaným amidem, jak je ukázáno ve schématu 3:

Alternativně mohou být sloučeniny vzorců I až III, kde R^^w nebo R^^aw znamená -NR^^wR^8w připraveny kondenzací propionylchloridu vzorce 8 s aminokyselinou vzorce 2a v přítomnosti báze a poté připojením žádané skupiny -HR^^WR®^W karboxylové skupině za použití typické reakce pro vytvoření pep.tidové vazby. Příklad tohoto postupu je uveden ve schématu 4:

+ ² COOH

X ⁺

R^r

2a _4a HHE⁷h 8 /w --—►

DSC. atd

Bt^H

4a

NHj nebo OH Θ e v

Třetí způsob přípravy sloučenin vzorců I az III, kde R nebo R^^aw znamenají -UR^7wR^8v,tzahrnuje reakci kyseliny propionové vzorce 1 s terc.butylesterem aminokyseliny vzorce 2, odstranění terč.butylesteru a poté připojení skupiny -UR R ke skupině karboxylové kyseliny, jak je uvedeno výše·

- 21 Sloučeniny, kde R^3w a R^3av” znamenají R^Sw r9

-NHCHCNR^7wR^8w a -NHCEC0R^7w

W tt o o ae připraví postupy, které jsou analogické postupům uvedeným v případě, že R^3w a R^3aw znamenají -NR^7wR^8w„

Sloučeniny, ve kterých znamená R^10wCC- se mohou připra vit známými postupy, např. adicí merkaptokyseliny vzorce R^^WCOSH na kyselinu akrylovou, přičemž se získá thiosubstituo váná kyselina propionová analogická sloučeninám obecného vzorce 1.

Výchozí látky vzorců 1 a 2 jsou známé ve stavu techniky a mohou být připraveny známými způsoby.

Dále jsou uvedeny přípravy typických výchozích látek a příklady postupů pro přípravu sloučenin vzorců I až III. Označení teploty, tj. reakční podmínky a teplota tání jsou uvedeny ve °C·

PŘÍPRAVA 1 3ST3RY 1-CYSTSINU

Metoda 1:

Hydrochlorid methylesteru S-(4-methylbanz.yl)-L-cyste inu

Při teplotě místnosti se přidá po kapkách thionylchlorid (2,8 ml, 2,2 ekv.) k N-terc.butyloxykarbonyl-S-(4-methylbenzyl)-L-cysteinu (5,0 g) v methanolu (500 ml) a výsledná směs se zahřívá pod refluxem SO minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (4,31 g), teploty tání 158 až 160°, La]²⁶= -22,9° (MeOH).

Stejným způsobem se připraví estery jiných aminokyselin:

hydrochlorid ethylesteru S-benzyl-B-cysteinu, jako bílá pevná látka, teploty tání 149 až 151°, [a]²⁶= +15,5° (HgO), hydrochlorid methylesteru S-(4-methoxybenzyl)-L-cysteinu, jako bílá pevná látka, teploty tání 145 až 146°, [a]²^= -23,2° (MeOH), hydrochlorid ethylesteru jako bílá pevná látka, teploty (MsCH) a

S-(3,4-dimethylbenzyl)-L-cysteinu tání 161 až 167°, L<xj|⁶= -26,6° methylester S-terc.butyl-L-cysteinu jako olej.

Metoda 2:

A

Hydrochlorid ethylesteru S-fenylethyl-L-cysteinu

Thionylchlorid (2,0 ml) se přidá k absolutnímu ethanolu (25 ml) při 0 až 5°. K získanému roztoku se přidá S-fsnylethyl-L-cystein (2,5 g, 1,11 mmolu). Vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti a poté se zahřívá na 60° po dobu 5 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu (CHgC^) a roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v absolutním ethanolu, zpracuje se DARCO, filtruje a koncentruje se ve vakuu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná bílá látka (2,90 g), teploty tání

155 až 156°, [a]²⁶= -1,5° (MeOH).

Stejným způsobem se připraví následující estery aminokyselin:

hydrochlorid methylesteru O-benzyl-L-tyroainu, jako bílá pevná látka, teploty tání 189 až 190°, +6,9° (MeOH), o

ethylester S-methyl-L-cysteinu jako olej, [a]p = +25,1 (MeOH), hydrochlorid ethylesteru S-ethyl-L-cysteinu jako bílá pev ná látka, teploty tání 130 až 133°, [aj²^= -11,0° (MeCH) a hydrochlorid ethylesteru ethioninu, jako čirý olej = = +15,5° (MeOH).

PŘÍPRAVA 2

3-ACBTYLTHI0-2-(AB¥LMBTHYL) PROPIONOVÉ KYSBLINY

3-acetylthío-2-(4-fenvlbenzvl)DroDionová kyselina

Krok 1: Kyselina 4-bifenylmethylmalonová: 4-bifenylkarboxyaldehyd (18 g, 9,89 mmolu) a kyselina malonová (10,8 g, 10,4 mmolu) se zahřívají v ledové kyselině octové (6 ml) na teplotu přibliž ně 100° po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí, rozpustí v dichlormethanu a filtruje, přičemž se.získá bílá pevná látka (8,76 g). Filtrát se koncentruje, přidá se kyselina malonová (1,5 g) a vzniklá reakční směs ae zahřívá na teplotu 100°C po * dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí, rozpustí v CH^C^ a filtruje, přičemž se získá bílá pevná látka (3,44 g). Pevné lát _w ky z obou postupů se spojí (12,20 g), suspendují ve vodě a filtrují, přičemž se získá světle žlutá pevná látka (9,56 g), teploty tání 208 až 209°.

Stejným způsobem se připraví i jiné arylmethylenmalonové kyseliny, např. 0-naftylmetnylenmalonová kyselina jako bílá pev ná látka, teploty tání 204 a- 205°.

- 24 Krok 2: (4-fenylbenzyl)malonová kyselina: Produkt z reakcního kroku 1 (9,50 g, 3,5 mmolu) v ethylacetátu (200 ml) se hydrogenuje v přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí (0,80 g) při tlaku 3,51 kg/cm³ po dobu 3 hodin. Reakční směs se filtruje a koncentruje ve vakuu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (8,16 g), teploty tání 180 až 181°C. Stejným způsobem se připraví jiné arylmethylmalonové kyseliny, např. β-naftylmethylmalonová kyselina, jako bílá pevná látka, teploty tání 150 až 152°_o

Krok 3: 2-(4-fenylbenzyDakrylová kyselina: Část produktu z kroku 2 (4,05 g, 1,50 mmolu) ve vodě (20 ml) se zpracuje při teplotě 0 áž 5° 40% dimethylaminem ve vodě na pH 7 až.8. Poté sa přidá zbývající produkt z kroku 2 (4,05 g, 1,50 mmolu). Po 15 minutách se přidá vodný formaldehyd (10,0 ml, 38%). Vzniklá směs se pozvolna zahřívá na teplotu místnosti a míchá sa po dobu 18 hodin. Reakční směs se filtruje, bílá pevná látka se promyje vodou a pevná látka se suspenduje ve vodě (150 ml). Suspenze se zahřívá po dobu 3 hodin při teplotě 100°, dokud není roztok téměř čirý. Roztok se ochladí a po úpravě pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2 se vyloučí bílá sraženina. Směs se zfiltruje a bílá pevná látka se vysuší. Tato bílá pevná látka se rozpustí v horkém methanolu, filtruje a koncentrací va vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (6,68 g), teploty tání 168 až 170°.

Stejným způsobem se připraví jiné 2-(aryl)akrylové kyseliny, např. 2-(β-naftylmethyl)akrylová kyselina, jako bílá pevná látka, teploty tání 83 až 84°·

Krok 4i 3-acetylthio-2-(4-fanylbenzyl)propionová kyselina: Kyselina thiooctová (8,0 ml) se přidá k produktu z kroku 3 (6,0 g, 2,77 mmolu) v CHgClg (30 ml) a ethylacetátu (100 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu (100 ml) a koncentruje se ve vakuu (3x), přičemž se získá žlutý olej (6,0 g). Olej se chromatografuje na silikagelu (1,6 1), eluuje CHgClg (4 1), směsí CHgCIgy methanol 1000:1 (3 D a 1000:5 (15 1), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná bílá látka (3,44 g), teploty tání 101 až 103°

- 25 Stejným způsobem se připraví jiné 3-acetylthio-2-(arylmethyl)propionové kyseliny:

3-acatylthio-2-(4-chlorbanzyl)propionová kyselina jako olej. 3-acetylthio-2-(a-naítylmethyl)propicnová kyselina jako bílá pevná látka teploty tání 94 až 97°, a

3-acetylthio-2-(β-naftylmethyl)propionová kyselina jako bílá pevná látka, teploty tání 103 až 106°.

PŘÍPRAVA 3

1-(a-KAPT YLMSTHYL) A KRYLOVÁ KYSSLINA

Krok 1: Diethyl α-naftylmethylmalonát: Kovový sodík (11,0 g, 0,478 molu) se přidá k absolutnímu ethanolu (650 ml) za chlazení a míchání, dokud se sodík nerozpustí. Poté se přidá během 15 minut při teplotě místnosti diethylmalonát (75,6 g, 0,473 molu). Po 30 minutách se přidá α-brommethylnaftaleň (100 g, 0,452 molu) v absolutním ethanolu (400 ml). Vzniklá směs še zahřívá pod refluxem po dobu 5 hodin. Poté se udržuje při teplotě místnosti 20 hodin a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu (500 ml) a diethylather (700 ml). Diethyletherový roztok se extrahuje vodou (200,ml) a solankou (200 ml), organická vrstva se suší síranem horečnatým a koncentruje ve vakuu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě oleje (133,7 g)·

Krok 2: 3-(l-naftyl)-2-ethoxykarbonylpropionová kyselina: K produktu z kroku 1 (133,7 g, 0,446 molu) v absolutním ethanolu (400 ml) se přidá roztok hydroxidu draselného (24,9 g, 0,445 molu) v absolutním ethanolu (400 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi ledovou vodu (1 litr) a diethylather (500 ml). Vodný roztok se ochladí na teplotu 0 až 5°C a okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH přibližně 2, přičemž se te plota udržuje na 0 až 5°· Směs se extrahuje diethyletherem, organická vrstva se suší LágSO^ a koncentruje ve vakuu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako olej (ICO g).

- 26 Krok 3: Ethyl l-(a-naftylmethyl)akrylát: K produktu z kroku 2 (100 g, 0,367 molu) a k diethylaminu (39 ml) se přidá během 30 minut při teplotě 0 až 5° a za intenzivního míchání 37% vodný roztok formaldehydu. Směs se míchá při teplotě místnosti 7 hodin a poté se extrahuje diethyletherem (3x500 ml). Organická vrstva se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou (2x500 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a solankou (500 ml). Organická vrstva se suší MgSO^ a koncentruje se ve vakuu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako olej (58,6 g).

Krok 4: l-(a-naftylmethyl)akrylová kyselina: Produkt z kroku 3 (12,0 g, 50 mmolu) v dioxanu (50 ml) se zpracuje IN hydroxidem sodným (60 ml) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se koncentruje pod dusíkem, rozpustí se ve vodě a extrahuje se ethylacetátem. Vodný roztok se ochladí na teplotu 0 až 5° a pozvolna sa přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková do pH 3 až 4, přičemž se získá bílá pevná látka. Reakční směs se filtruje, získaná bílá pevná látka se promyje vodou a suší a získá se pevná bílá látka (9,62 g), teploty tání 115 až 117°.

PŘÍPRAVA 4

TERČ.BUTYLESTER L-B1SH0M0ESŇYIALANINU (TERČ.BUTYLESTER KYSELINY (2S)-AMINO-5-PENYLPBNTANOVŘ)

Krok 1: 4-benzoyl-24S)-trifluoracetamidobutanová kyselina: Při refluxu se zahřívá po dobu 3 hodin směs anhydridu N-trifluoracetyl-L-glutamové kyseliny (18,0 g, 80 mmol) a AlCl^ (23,5 g, 177 mmolu) v suchém benzenu (400 ml). Směs se ochladí, zpracuje ledem (400 ml), koncentrovanou HC1 (100 ml) a ethylacetátem (EtOAc) (400 ml). Organická vrstva se vysuší a koncentruje, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako hnědá krystalická pevná látka (25 g).

Krok 2: 5-feayl-2(3)-trifluoracetamidopentanová kyselina: Produkt z kroku 1 (9,7 g) se redukuje Pearlmanovým katalyzátorem (3,5 g) v EtOAc (75 ml) a ethanolu (25 ml) při tlaku vodíku 3,51 kg/cm po dobu 3 hodin. Získaný zbytek se filtruje, koncentruje a promy- 27 je směsí hexanu a diethyletheru v poměru 3:1, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu (7,8 g).

Krok 3i Terč.butylester ΪΙ-trif luoracetyl-L-bishomof enylalaninu: Produkt z kroku 2 (11,3 g) v CI^C^ (100 ml) se zpracuje po dobu 16 hodin isobutylenem (25 ml) a konc. H^SO^ ^mD· Získaný produkt se rozdělí mezi diethylether a IN NaECO^, suší, koncentruje a chromatografuje na silikagelu. Jako eluční činidlo se použije směs hexanu a diethyletheru v poměru 2:1, přičemž se získá 11,3 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.

Krok 4: Hydrochlorid terc.butylesteru L-bishomofenylalaninu:

K produktu z kroku 3 v ethanolu (120 ml) se přidá po částech během 30 minut NaBH^ (5,2 g). Směs se míchá další 1,5 hodiny, koncentruje a rozdělí se mezi diethylether a vodu. Po vysušení a koncentraci se získá olej (8,1 g). Ten se zpracuje směsí HC1 a diethyletheru, přičemž se získá hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v názvu, jako bílé krystaly (4,0 g), teploty tání 161-2°, [<x]²⁶» *+15,6° (MeOH, c=0,5).

PŘÍPRAVA 5

S-(4-MgTHYLBPNZYL)-L-CY5T5IRAlID

Krok 1: D-zerc. bu t yloxy kar bony l-S-( 4-me.-thylbsnzyl)-L-cyste inamid: N-terc.butyloxykarbonyl-S-(4-methylbenzyl)-L-cystein (6,50 g) se nechá reagovat s triethylaminem (4,44 g, 6,16 ml) v tetrahydrofuranu (THP). Směs se ochladí ná 0 až 5°. Poté se přidá během 5 minut po kapkách chloroformiát (4,77 g, 3,41 ml) v THP (5 ml) a reakční směs se míchá 15 minut. Po kapkách se přidá hydroxid amonný (28%, 2,0 ml) v TEP (5 cl). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu, přičemž se získá světle žlutá pevná látka. Tato látka se rozpustí v OHgClg a extrahuje sa vodou. Dichlormethanový roztok se vysuší LlgSO^ a koncentruje se ve vakuu, přičemž se získá světle žlutá pevná látka (6,41 g). Rekrystalizací této pevné látky z EtOAc se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (2,82 g), teploty tání 140 až 141°, [cx]²⁶= -7,5° (MeCH).

- 28 Krok 2 i S-(4-methylbenzyl)-L-cystainamid: Produkt z kroku 1 (2,79 g) v CHgClg (40 ml) se zpracuje při teplotě místnosti po dobu 18 hodin kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v CHgClg a koncentruje se 2x ve vakuu. Pevná bílá látka se rozpustí v BtOAc a extrahuje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bthylacetétový roztok se suší MgSO^ a koncentruje ve vakuu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná bílá látka (1,53 g) teploty tání 94 až 95°» [a]p^é= “1,3° (MeOH).

PŘÍPRAVA o

TBRC.BUTY1BSTBR S-(4-MSTHYL3BNZYL)-L·-CYSTEINU

Ke studenému roztoku isobutylenu (50 ml) v dioxanu (80 ml) se přidá S-(4-methylbenzyl)-L-cystein (5,0 g) a koncentrovaná kyselina sírová (10 ml). Nádoba se utěsní, zahřeje se na teplotu místnosti a míchá sa 18 hodin. Produkt se vlije do 5% NaOH (500 ml), extrahuje Bt₂0 (3x400 ml), vysuší MgSO^ a ethylatherový roztok se koncentruje ve vakuu, přičemž se získá olej. Roz tok oleje v BtgO se zpracuje HC1, .přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílé jehličky .(2,76 g), teploty tání 218θ (rozklad).

- 29 PŘÍKLAD 1

H-(2-SBKZYL-3-M5RKAPT0PR0?I0KYL)-S-(4-Iví5THYLBBNZYL)-L-CYST5IH (ISOMERY A a B)

Krok 1: Methylester K^T-,( 3-acetyIthio-2-benzylproDipnyl)-5-(4-s8thylbeazyp-L-cyateinu (ísomery A a B): Hydrochlorid methylesteru S-(4-tnethylbenzyl)-l-cysteinu (1,85 g, 0,77 mmolu) se přidá k 3-acetylthio-2-benzylpropionové kyselině (1,93 g, 0,81 mmolu), DBG (1,46 g, 0,76 mmolu), H03T (1,18 g, 0,76 mmolu) a KMM (2,30 g, 2,5 nl, 2,27 mmolu) v EMP (20 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi BtOAc a vodu. Ethylacetáto vý roztok se suší síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu, přičemž se získá jantarově žlutý olej (3,85 g). Olej se chromatograíuje na silikagelu (Baker, 60 - 200 mesh, 1,5 1) za použití směsi BtOAc a hexanu v poměru 4:21 jako eluantu, přičemž se získá isomer A jako bílá pevná látka (0,64 g), teploty tání 101 až 104°, -76,2° (MeOH), směs isomeru A a isomeru B (0,40

g) a isomer B jako bílá pevná látka (0,67 g), teploty tání 52 až 55° [a]²⁶= -4,9° (MeOH).

Krok 2: K-(2-benzyl-3-merkastopropionyI)-(S)-(4-methylbenzyl-L-cysteín (isomer 3): Isomer B (0,66 g _Ď, j,,c mmolu) se rozpustí v methanolu (20 ml) pod atmosférou dusíku, ochladí, se na 0 až 5°, přidá se ÍH hydroxid sodný (4,8 ml), směs se míchá při teplotě 0 až 5° po dobu 6 hodin a při této teplotě se udržuje 18 hodin. Reakční směs se koncentruje pod dusíkem, vzniklý olej se rozpustí ve vodě (200 ml) a ethyiacetátu (200 ml) a okyselí se na pH 2 až 4 použitím IN kyseliny chlorovodíkové. Ethylacetátový roztok se suší síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu (isomer B) jako viskózní olej (0,45 g), i«]p⁶= -56,3° (MeOH).

. Krok 3: H-(2-benzyl-3-m8rkaptoprocionyl)-(S)-( 1-methyTbenzyl)-L-cystein (isomer A); Postupem podobným postupu uvedenému u krokt 2 reaguje isomer A (0,63 g) a 1H hydroxid sodný (4,5 ml), příčen se získá sloučenina uvedená v názvu (isomer A) jako viskózní čii olej (0,165 g), [α]^2β= -8,8°C (MeOH),

- 30 Postupem podobným postupu uvedenému v příkladu 1, kroku 1 se za použití vhodné propionová kyseliny připraví:

isomer A ethylesteru Ii-[3-acetylthio-2-(a-naftylmethyl)propionyl]-S-(4-methylbenzyl)-L-cysteinu, teploty tání 71 až 74°, [cj²⁶= -40,6° (MeOH), isomer 3 ethylesteru N-[3-acetylthio-2-(a-naítylmethyl)propionyl]-S-(4-methylbenzyl)-L-cyst8inu, teploty tání 68 až 90°, [a]p = -58,8° (MeOH), isomer A ethylesteru H-L3-acetylthio-2(β-naftylmethyl)propionyl]-3-(4-methylbensyl)-L-cystainu, teploty tání 74 až 77° , [α]^2δ= -61,0° (LSeOE), isomer B ethylesteru N-[3-acatylthio-2-(β-naftylmethyl)propionyl]-S-(4-methylbenzyl)-LAcysteinu, teploty tání 86 až 88°fcipfeo,7⁰ (MeOH) isomer A ethylesteru N-[3-acetylthio-2-(4-chlorbanzyl)propionyl]-S-benzyl-L-cysteinu,'teploty tání 89 - 90°, isomer B ethylesteru N-[3“acetylthio-2-(4-Ohlorbenzyl)propionyl]-S-benzyl-L-cysteinu, teploty tání 103 - 104° a isomery A a B methylesteru U-[3-acetylthio-2-('4-chlorbenzyl)propionylj-L-tryptofanu.

Za použití postupu uvedeného v příkladu 1, kroku 2 se zpracováním výše uvedených 3-acetylthiosloučenin získají následující

3-merkaptcpropionylové sloučeniny:

isomer A U-[2-(a-na í t ylme t hy1)-3-merk a p to propiony1j-S-(4-methylbenzyl)-L-cysteinu, teploty tání 70 - 75°» [a]^ = ⁺3-⁸»3° (JíeCH), · ' isomer B N-[2-(a-naftylmethyl)-3-merkaptopropionyl]-S-(4-methylbenzyD-Llcysteinu, teploty tání 48-55°, [a]^= -102,3° (iíeCH), isomer A N-[2-(β-naítylmethyl)-3-msrkaptopropionyl]-3-(4-methylbenzyl)-L-cysteinu, jako bílá pěna, +9,9° (iíeCH), isomer 3 U-[2-(β-naftylmethyl)-3-merkaptopropionyl]-S-í4-methylbenzyl)-L-cysteinu, jako bílá pěna, [ajp = -50,1° (LSeOH), isomer A U-[2-(4-chlorbenzyl)-3-merkaptopropionyl]-S-benzyl-L-cysteinu, ία]²⁶= -3,0° (3tOH, c = 1), isomer B N-[2-(4-chlorbenzyl)-3-merkaptopxopionyl]-S-benzyl-L-cysteinu, L<x]p^= -48,7° (BtOH, c = 1),

- 31 isomer A N-[2-(4-chlorbenzyl)-3-merkaptcpropionyl]-L-tryptofanu, Ía]p6_ ₊lQ_ti° (BtCK, c = 0,5) a isomer B N-[2-(4-chlorbenzyl)-3-&erkaptopropionyl]-L-tryptofanu, [a]p⁶= -22,5° (3tCH, c = 0,5).

PŘÍKLAD 2

N-(2-3BNZYL->3-^RKAPT0PR0PI0NYL)-S-BBNZYL-L-CYSTEIN (ISOMERY A a B)

Krok 1: Ethylester K-( 3-3cetylthlo-2-benzyloropionyl)-S-benzyl-I-eystsinu (isomery A a 3): Hydrochlorid ethylesteru S-benzyl-Icysteinu (1,38 g) a 3-acetylthio-2-benzylpropionová kyselina (1,19 g) reagují postupem podobným postupu uvedenému v příkladu 1, kroku 1, přičemž se získá žlutý olej. Olej se chromatografuje na silikagelu (1,5 1, 60 až 200 mesh), za použití směsi CHgClg a ethylacetátu v poměru 98:2 jako eluentu, přičemž se získá isomer A jako bílá pevná-látka (0,49 g), teploty tání 83 až 85°, [a]í\6= “73,5° (MeOH), směs isomeru A a B (0,66 g) a **· * π P A isomer B‘jako bílá pevná látka, teploty tání 72 až 74 , [a]p = = -9,4° (MeOH).

Krok 2: Použitím postupu popsanému v příkladu 1, kroku 1,se od dělené zpracují isomery z kroku 1 výše, přičemž se získají iso mery A a B,_sloučeniny uvedené v názvu: isomer A jako bezbarvý olej, Lajn^O=: -2,1° (MeOH) a isomer 3 jako bezbarvý olej, (a] = -2,1° (MeOH) a isomer B jako bezbarvý olej, = -46,7° (MeOH).

PŘÍKLAD 3

N-( 2-3BKZYL-3-M5RKAPT0PR0PI0NYL)-S-BENZYI-D-CYST5IN (ISOMERY

A a B)

Krok 1: Bthylester N-(3~acetylthío-2-benzylpropionyI)-S-benzyl-D-cysteinu (isomery A a B ): Hydrochlorid ethylesteru S-benzyl-D-cysteinu (2,05 g) a 3-acetylthio-2-bsnzylpropionová kyselina (1,77 g) reagují způsobem podobným jako je uvedeno v příkladu 1, kroku 1, přičemž se získá světlý jantarově žlutý olej. Olej se zavede do kolony se silikagelem (2 1, 60 až 200 mesh) a aluuje sa směsí Ci^C^ a ethylacetátu v poměru 98:2, přičemž se získá

- 32 isomer A, jako bílá pevná látka (0,70 g), teploty tání 84 až 85°» +75>9° (MeOH), směs isomeru A a isomeru 3 (0,65 g) a isomer 3, jako pevná bílá látka (0,33 g), [a]²^= +15»°° (MeOH).

Krok 2: Za použití postupu popsaného v příkladu 1, kroku 2, se odděleným zpracováním isomerů z kroku 1 výše získá isomer A a B sloučeniny uvedené v názvu; isomer A jako bezbarvý olej, ία]βθ= +13»5° (MeOH) a isomer B jako bezbarvý olej, [a]^ = = +38,2° (MeOH).

PŘÍKLAD 4

R- (2 -B5R ZYL-3-M5RKA PTOPROPIORYL) -S- (4-me t hoxy be n zy 1) -L-CYSTBIR (ISOMBRY A á B)

Krok 1; Methylester R-(3-acetylthio-2-benzyloropionyl)-S-(4-methoxybenzyl)-L-cysteinu~(isomery A a 3): Hydrochlorid methylesteru S—(4-methoxybenzyl)-L-cysteinu (1,85 g) a 3-acetylthio-2-benzylprópionová kyselina (1,95 g) reagují způsobem popsaným u příkladu 1, kroku 1, přičemž se získá jantarově žlutý olej. Olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (2 1, 60 až 200 mesh) a eluuje se směsí ethyacetátu a hexanu V poměru 5:20, přičemž se získá čirý olej isomeru A (0,63 g), [a]²^= -°6,5° (MeOH), směs isomeru A a isomeru 3 (0,28 g) a isomer 3 jako čirý olej (0,67 g), L<x]²⁶= ^3,0° (MeOH).

Krok 2: Za použití postupu popsaného v příkladu 1, kroku 2, se odděleným zpracováním isomerů z kroku 1 výše získá isomer A a isomer B sloučeniny uvedené v názvu, isomer A jako viskózní olej [α]^θ= -19,3° (MeOH) a isomer B jako viskózní olej, [α]^θ= -44,2° (MeOH).

PŘÍKLAD 5

R-(2-BBRZYL-3-MgRKA?T0PR0?I0HYL)-S-(3,4-aiM5THYL3BNZYL)-L-CYST31R (I50MBRY A a 3)

Krok 1: Bthylester R-(3-acetylthio-2-benzylpropionyl)-S*(3»4-dimethylbenzyl)-L-cysteinu (isomery A a B): Hydrochlorid ethylesteru S-(3,4-dimethylbenzyl)-L-cysteinu (2,20 g) a 3-acetylthio-2-benzylpropionová kyselina (1,74 g) reagují způsobem popsaným

- 33 * v příkladu 1, kroku 1, přičemž se získá jantarově žlutý olej. Olej se zavede do sloupce silikagelu (1 litr) a eluuje se směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 25:170 (4 1) a ootš směsí methanolu a hexanu v poměru 25:170, přičemž se získá světle oranžová, olejovitá pevná látka. Chromatografie se opakuje a získá se Í3omer A jako bílá pevná látka (0,52 g), teploty tání

89,5 až 92,5°, ί^α1ρθ= -71,1° (MeOH) a isomer 3 jako bílá pevná látka (0,60 g), teploty tání 51 až 55°, [a]^= -8,4° (MeOH),

Krok 2: Za použití postupu popsaného v příkladu 1, kroku 2, se odděleným zpracováním isomerů z kroku 1 výše získá isorasr A a isomer 3 sloučeniny uvedené v názvu, isomer A jako čirý viskózní olej, = -18,0° (MeOH), isomer B jako čirý viskózní olej, ._56j5o (MeOH).

PŘÍKLAD 6

N-(2-33HZYL-3-MBRKAPT0PR0PI0NYL)-S-?gNYL2THYL-L-CYST3IN (ISOMBRY A a B)

Krok 1: gthylester H-(3-acetylthio-2-benzylproDÍonyl)-S-fenylethyl-L-cyateinu (isomery A a B): Hydrochlorid ethylesteru S-fenyl athyl-L-cysteinu (2,85 g) a 3-acatylthio-2-banzylpropionová kyše lina (2,38 g) reagují způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, kroku 1, přičemž se získá jantarově žlutý olej. Chromatografií tohoto oleje na Prepu 500 (2 silikagelové patrony) za použití CHgClg (4 1) a poté směsi CHgClg a ethylacetátu v poměru 100:2 se získá isomer A, jako bílá pevná látka (1,32 g), teploty tání 63 až 64°, [aJ_D a -51,2 (MeOH), směs isomeru A a isomeru <0,63 g) a isomer B jako bílá pevná látka (1,14 g), teploty tání 84 až 86°, [a]p⁶= +53° (MeOH).

Krok 2: Za použití postupu popsaného v příkladu 1, kroku 2, se odděleným zpracováním isomerů A a B z kroku 1 výše získají isomsry A a 3 sloučeniny uvedené v názvu. Isomer A j3ko bezbarvý olej, Í«]p6 = +4,8° (MeCH) a.isomer B, jako bezbarvý olej, = '-39,7° (MeOH).

- 34 PŘIKLAD 7

N-(2-B5KZYL-3-MERKAPT0?RQ?I0NYL)-S-(T5RC.3UTYL)-L-CYST5IN (IS0M5RY A a Β)

Krok 1: Methylester N-( 3-acetylthio-2-benzyloropionyl)-S-( terc.butyl)-L-cysteinu (isomery A a 3): Methylester S-(terč.butyl)-L-cysteinu (2,32 g) a 3-acetylthio-2-benzylpropionová kyselina (3,22 g) reagují způsobem popsaným v příkladu 1, kroku 1, přičemž se získá oranžová pevná látka. Tato pevná látka sa chromatografuje na sloupci silikagelu (2 1, 60-až 200'mesh) a.eluuje směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 3:17, přičemž se zísŠa^iry'^-“·^^ olej (1,09 g), [α]^θ= -44,9⁰ (MeOH), směs isomeru A a isomeru B (0,52 g) a isomer B jako čirý olej (0,75 g), (a]²⁶= +8,3° (MeOH).

Xrok 2: Za použití postupu popsaného v příkladu 1, kroku 2, se odděleným zpracováním výše uvedených isomeru získají isomery A a 3 sloučeniny uvedené v názvu, isomer A jako čirý viskozní olej, p £ λ [a]_R = +0,4° (MeOH) a isomer B jako bílá pevná látka, teploty tání 68 až 75°, [<x]q⁶= -32,3° (MeOH).

PŘÍKLAD 8

N-(2-BBNZYL-3-ORKA?TOPROPIONYL)-L-5TIONIN (IS0M5RY A a 3)

Krok 1; 3thýle ster H-(3-3cetylthío-2-benzylprcolonyl)-I-ethioninu (isomery A a 3): Sthylester L-ethioninu (3,51 g) a 3-acetylthio-2-benzylpropionová kyselina (4,37 g) reagují podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 1, kroku 1, přičemž se získá žlutý zbytek. Žlutý zbytek se chromatografuje na Waters Prep 500” (2 silikagelové patrony) a eluuje směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 2:18 (16 1) a poté směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 3:17. Chromatografie frakcí se opakuje za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu, přičemž se získá isomer A jako bílá pevná látka (0,89 g), teploty tání 84 až 90°, [a]²⁸= -60,6°

-,ο (MeOH) a isomer B (0,82 g), teploty tání 79 až 84 , í«3p = -0,3 v ií.e OH) ·

Krok 2: Za použití postupu popsaného v příkladu 1, kroku 2, se odděleným zpracováním isomeru s kroku 1 výše získají isomery A a 3 sloučeniny uvedené v názvu, isomer A jako mléčný viskozní olej, ^r 2 6 b = -41,8° (MeOH) a isomer B jako mléčný viskozní olej» =

- -66,0^ (MeOH).

- 35 PŘÍKLAD 9

Η- (2 -BBHZYL-3-MBRKAPT0PR0PI0NYL) -0-35NZYL-I-TYR0SIH (ISOORY A a B)

Krok 1: Methylester H-( 3-acetylthio-2-bgnzyloroDÍon.yl)-0-ben2yl-L-tyrosinu (isomery A a 3): Hydrochlorid methýle steru O-benzyl-L-tyrosinu (2,77 g) a 3-acatylthio-2-benzylpropionová kyselina (2,05 g) reagují podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 1, kroku 1, přičemž se získá žlutooranžový olej. Tento olej se chromatografuje na slouoci silikagelu (2,5 1) a eluuje se směsí. , isomar λ ,ia.tco/

CKgClg a ethylacetátu v poměru 98:2, přičemž se získá/pavna oílá látka (0,84 g), teploty tání 108 až 109°, [α]^θ= -39,8° (ΜβΟΗ), směs isomeru A a isomeru 3 (0,80 g) a isoměr B jako bílá pevná látka (0,45 g), teploty tání 92 až 93°, +19,2° (MeOK).

Krok 2: Za použití postupu popsaného v příkladu 1, kroku 2, se odděleným zpracováním isomeru z kroku 1 výše získají isomery A a B sloučeniny uvedené v názvu, isomer A jako ne zcela bílá pevná látka, [a]p = +4,8° (MeOE) a isomer 3 jako viskózní bezbarvý olej [<x]²⁶= +2,4° (MeOH).

PŘÍKLAD.10

H-( 2-5BKZYL-3-LBR:<ÁPTOPRO?IOÍTYL)-(5 ).-315HCL:CK5KYL ALAKIH (IS0M3RY A a 3)^z

Krok 1: Terč.butylester H-(3-acetylthio-2-benzylorooionyl)-( S)-bishomofenylalaninu(isomery A a 3): Hyd rochlor id terč.butyle steru (S)-bishomofanylalaninu (2,49 g) a 3-acetylthio-bensylpropior.ová kyselina (2,39 g) reagují způsobem popsaným v příkladu 1, „ kroku 1, přičemž se získá žlutý olej. Tento olej ss chromatografuje na ”Waters Prsp 500” (2 silikagelové patrony) a eluuje se CH^Cl^ (4 1) a poté směsí Ο&,ΟΙ^ a ethylacetátu v poměru 100:2, přičemž se získá isomer A jako bezbarvý olej (0,99 g), Lc]^=

- -54,7° (MeOH), směs isomeru A a isomeru 3 (0,62 g) a isomer 3 jako bezbarvý olej (0,79 g), Laj^°= +5,1° (MeOH).

Krok 2: H-(3-acetylthio-2-bensylpropionyl)-(S)-bishomofenylalanin (isomer A a Β): K isomeru A získanému v kroku 1 (0,97 g, 0,21 mmo lu) v Cí^Clg (10 ml) se při 0 až 5° přidá po kapkách trifluoroctc , vá kyselina (10 ml). Vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti

- 36 míchá ss 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v (10 ml) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpracuje diethyletherem (10 ml) a koncentruje se ve vakuu, přičemž se získá isomer A sloučeniny uvedené v názvu jako jantarově žlutý olej (0,37 g), ia]²⁶= -43,0° (MeOH).

Stejným způsobem ss převede isomer B z kroku 1 na isomer 3 u-(3-acetylthio-2-banzylpropionyl)-(S)-bishomofanylalaninu jako jantarově žlutý olej, (aj^= +19,6° (MeOH).

Krok 3« H-(2-benzyl-3-merkaptoorooionyl)-( S)-bishomofenylalanin (isomery .A a 3): Isomer A z kroku 2 se rozpustí při 0 až 5° v methanolu (15 ml) pod atmosférou dusíku a zpracuje se IN hydroxidem sodným (6,3 ml). Vzniklá směs 33 zpracuje postupem popsaným v příkladu 1, kroku 2, přičemž se získá isomar A sloučeniny uvedené v názvu jako světle žlutý viskózní olej (0,69 g), = = -25,4° (MeOH). Stejným způsobem se převede isomer B z kroku 2 na isomer 3 H-(2-benzyl-3-markaptopropionyl)-(S)-’oishomofenylalaninu, jako^ViřKc žlutý viskózní olej [a]p⁸ = -50,0° (MeOH).

Podobným způsobem se při nehradě (S)-bishomofanylalaninu v příkladu 10, kroku 1, za terč.butylester (S)-(4-mathylbenzyl)-L-cystain (příprava 6) získá:

isomer A terč.butylesteru N-(3-acetylthio-2-benzylorooionyl)-(3)-(4-m9thylbenzyl)-L-cysteinu, = -82,8 (MeOH) a isomer 3 terč.butylesteru K-(3-acety -(S)-(4-methyibenzyl)-L-cy3teinu, ία]ρ°=‘-23,5° (MeOH).

Zpracováním výše uvedených esterů způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 10, kroku 2 se získá isomer A Ií-(3-acetylthio-2-benzylpropionyl)-(S)-(4-methylbenzyl)-L-cysteinu, [α]ρθ= -58,8° (MeOH) a isomar 3 N-(3-acetylthio-2-benzylpropionyl)-(S)-(4-methylbenzyl)-L-cysteinu, ia]J°= -6,6° (MeCH).

h io -2 - c e n z y 1 o r o p io ny i -o

PŘÍKLAD 11

Π-(3-Μ33ΚΑ?Τ0-2-(3,3)-ΒΒΗΖΥΙ?30?ΐ0ΝΥ1)-3-ΜΒΤΗΐ0ΙΠΝ

Krok 1: Methylester K-[3-acetylthio-2(H,3)-banzylorooionyl)-L·-methioninu: Methylester methioninu (2,CO g, 1,23 mmolu) se přidá k 3-acetylthio-2-benzylpropionové kyselině (3,01 g, 1,26 mmolu), DSC (2,34 g, 1,22 mmolu), H03T (1,88 g, 1,23 mmolu) a HMM (2,34 g, 2,31 mmolu) v DMF (12 ml) a výsledná směs se zpracuje jak je popsáno v příkladu 1, krcku 1, přičemž se získá jantarově žlutý olej (4,36 g). Tento olej se chromatografuje na silikagelovém sloupci (1 litr, 60 až 200 mesh) za použití CHgClg (1 litr) a poté směsi CHgClg a ethylacetátu v poměru 59:1 jako elučního činidla, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako čirý olej (2,61 g), [a]²⁶= -38,9° (MeOH).

Krok 2: N-( 3-merkapto-2(R, S)-benzylpropion,vl)-L-ffiathionin: Pr o dukt z kroku 1 se rozpustí v methanolu (20 ml) a zpracuje se 1H iiaOH (20,4 ml) jak je popsáno v příkladu 1, kroku 2, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka teploty tání 132 až 135° Ea]26₌ __34j6° (MeOH),

Za použití metody popsané v příkladu 11, kroku 1, se připraví jiné estery N-(3-(R,S)-acetylthio-2-benzylpropionyl)aminokyselin:

ethyle ster H-[3-acetylthio-2(R,S)-benzylpropionyl]-S-methyl-L-cysteinu, jakó čirý olej,· -25,9° (MeOH), methylester Ií-f3-acetylthio-2(R,S)-benzylpropionyl]-S-trityl-L-cysteinu, jakó jantarově žlutý olej, [α]^⁶= +5,9° (MeOH) a methylester N-[3-acetylthio-2(R,S)-benžylpropionyl]-(S)tryptofanu, jako bezbarvý olej, [a]^ = -14,7° (MeOH),

Za použití postupu popsaného v příkladu 11, kroku 2, se přemění výše uvedené 3-acetylthiosloučeniny na následující 3-merkaptopropiocylové sloučeniny:

H-[2(R,S)-benzyl-3-merkaptopropionyl]-S-methyl-L-cystein, jako čirý viskózní .óle j, -31,1° (MeOH),

H-[2(R,S)-benzyl-3-merkaptopropionyl]-S-trityl-l-cystein, jako bílá pevná látka, [a]^= +10,5° (MeOH) a li-[2(R,S)-benzyl-3-m9zkaptopzopionyl]-(S)-tryptoían jako bílá pěna, teploty tání 63 až 69°, -0,5° (MeOH).

PŘÍKLAD 12

H- C 2 - (4 -F3KYLB5H ZYL) - 3-M5RKA PTOPROPÍOHYL1 - S- (4-MRTHYL5EX ZYL-L) -CYSTEIN (SOMERY A a 3)

Krok 1: 3-acetylthio-2-(4-fenylbenzyl)propionylchlorid: K 3-acstylthio-2-(4-fenylbenzyl)propionové kyselině (3,39 g, 10,3 mmolu) v toluenu (25 ml) se přidá 1% DMF v toluenu (2 kapky) a thionylchlorid (1,2 ml, 1,65 g, 13,3 mmolu) a vzniklý roztok se míchá

- 38 při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se rozpustí v toluenu (100 ml) a roztok se koncentruje ve vakuu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle hnědý olej (3,79 g).

Krok 2: N-[3-acetylthio-2-(4-fen.ylbenzyl) oroDÍonyl]-S-(4-methvlbenzyp-L-cystein (isomery A a B): Chlorid kyseliny (3,37 g) z kroku 1 v acetonitrilu (25 ml) se po kapkách přidá k hydrochloridu S-(4-methylbenzyl)-L-cysteinu (2,62 g, 10 mmol) v acetonitrilu (30 ml), vodě (15 ml) a triethylaminu (2,8 ml) a vzniklá saěs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (700 ml) a vodu (2x200 ml) a poté nasycený roztok chloridu sodného (100 ml). Sthylacetátový roztok se suší síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu, přičemž se získá hnědá pevná látka.

Tato pevná látka se chromatografuje na sloupci silikagelu (2 1, až 200 mesh) a eluuje směsí CHgClg:methano1:ledová kyselina octová v poměru 97,5:2,5:0,25, přičemž se získá bílá pěna (2,45 g)· Získaná bílá pěna se chromatografuje na sloupci silikagelu (1,2 1, 60 až 200 mesh) a eluuje směsí CE^Clg: met hano 1: sledová kyselina octová v poměru 97,5:2,5:0,25, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (l,04g), teploty tání 123 až 125°, -45,5° (MeOH), směs isomeru A a (0,19 g) a isomer sloučeniny 3 uvedené v názvu jako bílá pevná látka (0,86 g), teploty tání 131 až-'135^u, ic]p°= “7,1° (MeOH),

Krok 3: N-[2-(4-fenylbenzyl)-3-merkaptoprooionyn-S-(4-methylbenzyl)-L-óy3tein (isomery A a B): Isomer A z kroku 2 se rozpustí v methanolu nasyceném amoniakem (50 ml) při teplotě 0 až 5° pod atmosférou dusíku. Reakční směsí se probublává 35 minut dusík. Reakční směs se rozpustí ve vodě a okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 4. Kyselý roztok se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu, přičemž se získá isomer A sloučeniny uvedené v názvu jako pevná bílá látka (0,73 g). Isomer A se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu 40 yum, eluuje směsí CH₂C1₂: :MeOH:ledová kyselina octová v poměru 97,5:25:0,25, přičemž se získá bílá pevná látka (0,549 g), ^s -2,2° (MeOH)* .Podobným způsobem se připraví isomer 3 sloučeniny uvedené v názvu jako bílá cevná látka, [α]26-, -62,2° (MeOH).

D

PŘÍKLAD 13

N-( 2 -B3NZYL-3-MBRKA PTOPKOPIONYL) -L-MBTHIONINAMID

Krok 1: N-(3-acetylthio-2-benzylDroDÍonyl)-L-methioninamid: Podobným způsobem,jak je popsáno v příkladu 12, kroku 2, se převede L-methioninamid na N-(3-acetylthio-2-benzylpropionyl)-L-methioninamid. Rekrystalizací ze směsi hexanu a CHgClg se získá pevná látka, teploty tání 101 až 103°. Chromatografií na silikagelu směsí obsahující 4% methanolu v CH₂C1₂ se získá isomer A, teploty tání 149 až 151° a isomer B, teploty tání 119 až 121°.

Krok 2 ϊ N-(2-benzy1-3-merkaptcorooionyl)-L-methioninamid: 3 - a c e tylthiosloučenina (směs isomeru A a B) se zpracuje směsí ΝΗ^/ΜβΟΞ po dobu 4 hodin způsobem uvedeným v příkladu 12, kroku 3, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu C«]J = -53,5 (BtOH, c = 1) jako směs diastereomerů.

Podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 13, kroku 1, se nahradí příslušné acetylthiosloučeniny a amidy a chromatografickým rozdělením se získá:

isomer A H -(3-acetylthio-2-benzylpropionyl)-S-(4-methylbenzyl)-L-cysteinamidu, -38,2° (MeOH), isomer B N-(3-acetylthio-2-beňzylprooionyl)-3-(4-methylben2é n zyl)-L-cysteinamidu, [a]p = -1,6 (MeOH), isomer A N-í.3-acetylthio-2-(4-chlo’rbenzylpropionyl)J-L-methioninamidu, isomer 3 ií-[3-acetylthio-2-(4-chlorbenzylpropionyl)]-L-methioninamidu, teploty tání 166 až 169°,

Zpracováním výše uvedených amidů způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 13, kroku 2, se získá:

isomer A H-L2-(4-chlorbenzyl)-3-merkaptopropionyl]-L-methioninamidu, teploty tání 194°, 1«]^= +1,2° (MeOH), isomer B N-[2-(4-chlorbenzyl)-3-merkaptopropionyl]-L-methioninamidu, [a]²⁶= -65,2° (MeOH), isomer A N-(2-benzyl-3-merkaptopropiony1)-3-(4-methylbenzjzl) -L-cysteinamidu, teploty tání 130 až 132°, t<x]p⁶= -4,2° (MeOH) a isomer B H-(2-benzyl-3-merkaptopropionyl)-S-(4-methylbenzyl)· -L-cysteinamidu, [a]²⁶= -29,0° (MeOH).

- 40 PŘÍKLAD 14

N-(3-BENZ0YLTHI0-2-BEHZYLPR0?I0NYL)-L-MSTHI0NINAMID

R a S enantiomery 3-benzylthio-2-benzylpropionové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v US patentovém spise č.

329 495.

Způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1, kroku 1, se kondenzuje každá kyselina odděleně s L-methioninem, přičemž se získá:

H-( 3(S)-banzoylthio-2-benzylpropionyl)-L-methioninamid, teploty tání 178 až 180°, ί«]ρθ= -57,6° (MeOH) a

H-(3(3)-benzoylthio-2-benzylpropiónyl)-L-methioninamid, teploty tání 145 až 149°, C«l^⁶= +32,9° (CHC^).

PŘÍKLAD 15 g-BEHZYLBSTSR H-ζ 2-3ENZYL-3-MBRKAPT0PR0PI0NYL)-L-ASPARTOVÉ KYSELINY · '

Způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 12, kroku 2, se převede β-banzylester L-aspartové kyseliny na β-benzylester

H-(3-acetylthio*2-benzylpropionyl)-L-aspartové kyseliny.

Zpracováním směsí HH^/MeOH způsobem popsaným v příkladu 12, J * x A * n kroku 3, se získá sloučenina uvedená v názvu, = -5,7 lEtOE, c=C,5).

PŘÍKLAD 16

N-Γ N-(2-3BNZYL-3-MERKA PTOPROPIONYL)-L-FENYLALANYL1-L-ALANIN

Použitím postupu popsaného v příkladu 1 se převede hydrochlorid benzyissteru L-fenylalanyl-L-alaninu na benzylester N-ÚH-( 3-acatyIthio-2-’oenzylpropionyl)-L-f enylalanyl]-L-alaninu.

Zpracováním hydroxidem sodným, jak je uvedeno v příkladu 1, kroku 2, se získá sloučenina uvedená v názvu v surovém stavu. Produkt (0,62 g) reaguje se zinkovým práškem (0,5 g) a 5N HC1 (10 ml) ve 20 ml MeOH 1 hodinu. Směs se koncentruje, extrahuje se Ci^CL,, suší *a'po odstranění rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu, [α]|)θ= -23,1° (EtOH, c = 0,5)· Za použití stejného postupu se získá N-[N-(2-benzyl-3-m9rkaptopropionyl)-L-íenylalanyl}L-leucin, L<x]²⁶=-20,8° (EtOH, c = 0,5).

- 41 *

PŘÍKLAD 17

N-[N-(2 -3XIZYL- 3-MSRKAPT0PR0PI0KYL)-L-ALANYL]-L-PR0LIN

Krok 1: N-[N-( 3-acetylthio-2-benzylDrooionyl)-L-alanyn-L-Drolin: Použitím postupu popsaného v příkladu 12, kroku 2, se převede L-alanyl-L-prolin na N-[H-(3-acetylthio-2-benzylpropionyl) -L-alanyl]-L-prolin. Získá se bílá pěna, [a]^= -81,8° (MeOH).

Krok 2: ii-CN-(2-benzyl-3-merkaotopro pionyl)-L-alanyll-L-prolin: Produkt z kroku 1 sa zpracuje methanolem nasyceným amoniakem,

Vý ry jak je popsáno v příkladu 12, kroku 3 (před chromatografií).

sledný zbytek se zpracuje zinkovým práškem, jak je popsáno v příkladu 17. Chromatografií produktu na silikagelu pro velmi chlou chromatografií za použití směsi CH_OC1_O, MeOH a NH.OH v do _ν Δ Δ · P A * meru 97,5:2,5:0,25 se získá sloučenina uvedená ‘° (MeOH).

v názvu, ía]p = = -118,2''

Příklady inhibitorů ACB jšou popsány v článku autorů YYyvratt a kol. citovaných výše a v následujících patentech a publikovaných patentových přihláškách:

/a/ Patentový spis US č. 4 105 776, Ondetti a kol., který popisuje deriváty prolinu, o kterých sa uvádí, že působí jako inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a které mají obecný vzorec

RS

H₂C - (CH) _a

2_{ | m

CH - C0R^a v nemz

R| - S -(CH) - CH - CO - N n

Q χ

R znamená hydroxyskupinu, -iH~ nebo nižší alkoxyskup inu,

Q Z Z

Ej a R_a znamenají vodík, nižší alkyl, fenyl, fenylCnižší alkyl,

R^a znamená vodík, nižší alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, kde fenylový substituent je vybrán ze souboru sahr. . . ... . . neboj ---nu32.c3.no nalogen, mzsx ai.<yj.mzsi alkoxysKupmu, fel nylínižší)alkyl, difenyXnižší)alkyl, trifenyXnižší)alkyl, nižší alkylthiomathyl, fenyXnižší)alkylthiomethyl, nižší alkanoylamidomethyl,

O

II

M^a

R’ - C, R’ - M^a - C - , R* - HH - Č , Rg - S- nebo znamená vodík, hydroxyskupinu nebo nižší alkyl, znamená nižší alkyl, fenyl nebo f enyKnižší )alkyl, znamená alkyl, fenyl, substituovaný fenyl (kde fenylový substituent je vybrán ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupinu) ší)alkyl nebo aminokarboxy(nižší)aikyl,

R' r:

v π **/·· v·’ f r« *· * » -* - v **

RS a(HC) - CÍL· R.

“ι n i¹ í⁴

R^ znamená R^a - OC - HC - N - CO - CH - (ÓH) - S(O) a , ‘ n^a ”

M³ znamená 0 nebo S,

O 9 9 m znamená 1 až 3, n a p znamenají O až 2.

/b/ Evropská patentová přihláška č. O 097 050 publikovaná

28. prosince 1983 uvádí fosfinylalkanoylové substituované proliny, které mají obecný vzorec

*⁴ H? - T - (OH,) _E OH l n

O , ¹

- CH - OOOR?

v němž R^ znamená alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl,

R^ znamená cykloalkyl, 3-cyklohexenyl nebo 2-alkyl-3-cyk· lohexany1,

R^b , znamená alkyl, cykloalkyl nebo fenyl, b

R^ znamená H nebo alkyl, 3 jeden ze substituentů R^b- a Rg znamená H a druhý znamená

- 43 alkyl-X^Dfenyl-X-alkoxyskup inu, fenoxyskupinu, fenyl, cykloalkyl, alkyl nebo fenylalkyl, nebo t_ u u u u

Rc? a R< společně tvoří -X^CHgCHgX⁰-, kde X^D znamená S, SO nebo S0₂, rÍ znamená H nebo CH(r£)0C0R^ , n^D znamená 0 nebo 1, aryl” znamená fenyl, případně substituovaný halogenem, alkylem, alkoxylsm, alkylthioskupinou, CH, alkanoylskupinou, N0₂, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou a/nebo Cí\, alkyl obsahuje 1 až 10 atomu uhlíku, cykloalkyl obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a alkanoylskupina obsahuje 2 až 9 atomů uhlíku.

/c/ Evropská patentová přihláška č. 0 083 172 publikovaná

6. července 1983 popisuje N-substituované acetyl-L-proliny, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a které mají obecný vzorec

RjcO-NH-CHR^-CHg-P- A^c-C0-X^c 0E=.

v němž R^ a RŽ znamenají vodík, alkyl 3 1 až 7 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (CE-J ^C-D^C, aminoala. m kyl 3 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

(^R13)_pc

D^c znamená cykloalkyl, furyl, thienyl nebo pyridyl,

A^c znamená .(CHg )n-CHR2^^G, NR22 -CHR nebo 0-CHR, . ²³ znamená 0 nebo 1, q^c znamená 0 až 7,

R₂2_ znamená vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, benzyl nebo fanylethyl,

R₂₂° znamená vcdík nebo alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku,

R₂^^c znamená vodík, alkyl a 1 až 7 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu (CH^ )_rCD^^c,

D_n ^cznamená fenyl, 4-hyarcxyfenyl, 3,4-dihydroxyfenyl, 3-in- 44 dolyl, 4-imidazolyl, NH₂, SH,alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, guanidinoskupinu nebo skupinu CONHg

X^c znamená skupinu vzorce (II)^C až (V)^c nebo skupinu

NR.^C-CHR_r ^c-C00R<^C 4 5 o

(II)^C

kde R9 c	a	V	znamenají	vodík	a		má	význam
R9°	a	V	znamenají	vodík	a	p θ 8o	má z	význam z
*7'	a	se“	znamenají	vodík	a	SS	ma	vyznám
V	a	V	znamenají . _ r*	vodík	3	skupina	-CHRy

skupinou -ORjq R^q *

R^^c znamená vodík a R^⁰ + Rg^C tvoří dvojnou vazbu,

Rg^C znamená vodík a R?⁰ + Rg^C kompletují kondenzovaný benzenový kruh, nebo

Rg^C znamená vodík a Rg^C + Ry^C kompletují benzenový kondenzovaný kruh,

3° a 5^,,c znamenají vodík nebo e'^C+ 3’’° kompletují kondenzovaný benzenový kruh,

- 45 Ry^C znamená vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, halogen, ketoskupinu, OH, alkanoylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, K3 , NHg, ^19^C^2o^C, (CH/Z-D⁰, 0-C01ÍH15^GR₁₅ ^c, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (V1)^G, (VII)^G nebo (VIII)^C:

B*⁰znamená vazbu nebo 0 nebo S, Rg^c znamená ketoskupinu, halogen 0-C0NR^3^cR^^c, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (VII)^G nebo (VIII)^G, kde B*^c znamená 0 nebe S,

R_q ^c znamená ketoskUDinu nebo skupinu obecného vzorce (VII)^W, tede - znamena vazbu,

R₁₀ ^c znamená halogen nebo skupinu ^11°* ^11°* ®12° ^a ^^2^2nam9Ea^ ^vod:i-k nebo s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R^/ znamená skupinu obecného vzorce (IX) a ostatní 3 symboly znamenají vodík,

Ί C / _Λ (IX)° r* ^H13~ znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Cl, 3r, P, CPp OH, Ph, PhO, PhS nebo PhCHg, ^R14 znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupi nu a 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Cl, Br, P, CP_{3 nabo 0}H, o ^C *5

- 46 m^c znamená O až 3, p^C znamená 1 až 3, ale v případě, kdy c c

R·^ nebo R^ znamenají vodík, kle, 3deO, Cl nebo F, pak znamená pouze 2 nebo 3, znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, yc znamená 0 nebo S,

Rj<^c znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (VII)^C, kde 3 ^c znamená vazbu nebo dvě skupiny Ryg^C kompletují 5- nebo 6-členný cykl, ve kterém může každý atom uhlíku vázat 1 nebo 2 alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^^c znamená vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl nebo skupinu (CH₂)_I ^c?h, znamená vodík, alkyl c s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu r^c znamená 1 až 4 s₃ ^c a K₆ ^C

PhOHj, PUCH nebo CEB^-O-COR znamenají vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, znamená vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl, znamená vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl nebo Rjy° + Rj_g^{C tvo}“ ří (CH2)₂» (CI^)·}, -CH=CH nebo o-fenylen, ^l7c znamená alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, benzyl nebo fenylC .. _ · ? ! ' f _____í _ t ”1 C ethyl a znamená vodík nebo má význam jako R^_Q /d/ Evropská patentová ořihláška 5·; 0 012 401 publikovaná a lkjU

26. června 19S0 popisuje deriváty karboxyyfcipeptidů, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a které mají obecný vzorec s^d o

ti o

R1

RI tt ,d

C - iíH - CH Ld

C - C - R •₇d

R' >ód v němž R'^-* a R jsou stejné nebo různé a fcnamenají hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenoxyskupinu, diCnižší fialky lamino(nižší)alkoxyskup inu (dimethylaminoethoxyskupinu), acylamino(nižší)alkoxyskupinu (acetylaminoethoxyskupi· nu), acyloxy(nižší)alkoxyskupinu (pivaloyloxymethoxyskupinu), aryloxyskupinu, jako je fenoxyskupina, aryl(nižší)al- 47 koxyskupinu, jako ja benzyloxyskupina, substituovanou aryloxyskupinu nebo substituovanou aryl(nižší)alkoxyskupinu , kde 3ubstituent je methyl, halogen nebo methoxyskupina, nižší alkylaminoskupina, di(nižší)alkylaminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, aryl(nižší)alkylaminoskupinu, jako je benzylamino skupina,

R^3,0 znamená vodík, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, který obsahuje rozvětvené a cyklické a nenasycené (např. allylové) alkylové skupiny, substituované nižší alkylove skupiny, kde substituent může být halogen, hydxoxyskupina, nižší alkyioxyskupina, aryloxyskupina jako fenoxyskupina, aminoskupina, di(nižší)alkylaminoskupina, acylaminoskupina, jako acetamidoskupina a benzamidoskupina, arylaminoskupina, guanidinosku pina, imidazolyl, indolyl, merkaptoskupina, nižší alkylthioskupina, arylthioskupina, jako fenylthioskupina, karboxyskupina nebo karboxamidoskupina, karb(nižší)alkoxyskupina, aryl jako je fenyl nebo naftyl, substituovaný axyl, jako substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu nebo halogen, arylíniž ší)alkyl, aryl(nižší)alkenyl, heteroaryl(nižší)alkyl nebo he teroarylínižší)alkenyl, jako benzyl, styryl nebo indolylethyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný arylínižší)alkenyl, substituovaný heieroaryXnižší)alkyl nebo substi tuovaný heteroaryXnižší)alkenyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogen, dva halogeny, nižší alkyl, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, aminomethyl, acylaminoskupinu (acetylamino nebo benzylaminoskupinu), di(nižší)alkylaminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, karboxyl, halogen(nižší)alkyl, kyanoskupinu nebo sulfonamido skupinu, dále R^³ znamená aryl(nižší)alkyl nebo heteroaryl(nižší)alkyl substituovaný na alkylové části aminoskupinou nebo acylaminoskupinou (acetylamino nebo benzoylaminoskupinou)_z

R a R' jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo nižší alkyl,

R·^ znamená vodík, nižší alkyl, fenyXnižší)alkyl, aminomethylfenyXnižší)alkyl, hydroxyfenyl(nižší)alkyl, hydroxyínižší)alkyl, acylamino(nižší)'alkyl [jako benzoylamino(nižší)alkyl, acetylamino(nižší)alkyl], aminoinižší)alkyl, dimethyl- 48 -

nydroxyfenylínižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, amino(nižší)alkyl, guanidino(nížší)alkyl, imidazolyl(nižší)alkyl, indolyl(nižší)alkyl, merkapto(nižší)alkyl nebo nižší alky lthio( nižší ) alkyl,

se 2 až 3 atomy uhlíku a 1 atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku obsahujícího dvojnou vazbu, nebo alkylenového můstku jak je uvedeno výše substituovaného hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižším alkylem nebo di(nižším)alkylem, a jejich farmaceutické sole.

/e/ Patentový spis US č. 4 462 943, autorů Petrillo a kol. popisuje deriváty aminokarboxylových kyselin substituovaných prolinu, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, a které mají obecný vzorec

r⁹-g-c-nh-ch-c-r!

i M 4

H,

-G - COR?

I

H (L) j*2 ^C “ ^σθΒ5 nebo

R®

H (L)

HpC

I

-lí

^v hěniž a,^e ?„_a ^namena ί pinu, ? - οοΗθ , ' 5 ’ ^Ůal°Se_C> keto_Sl£uoiau ^(L) «U nebo azidosku

1- nebo 2-oaítyj _obe

-^(OÍH<

R _n -^(c%Ja^e-c,icioelͣyI>

'°-^í07V

1- nebo 2-naf tyloxyskupinu obecného vzorce -O-CCÍL,)^

-S-nižší alkyl,

nebo 1- nebo 2-naftylthioskupinu obecného vzorce

Ry® znamena ketoskupinu, halogen, skupinži

-C-C-N

, -0-(0¾)^ /q nebo 1- nebo 2-naftyloxyskup inu obecného vzorce

-0-(0¾ )_m

^(SH>_n ⁹

-S-nižší alkyl, skupinu vzorce

nebo 1- nebo 2-naftylthioskupinu obecného vzorce

α A A

R znamená halogen nebo skupinu vzorce -Y “&13 > m^e znamená nulu, jedna, dva nebo tři, znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu 3 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, brom, fluor, trifluormethyl, hydroxyskupinu, fenyl, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu nebo fenylmethyl,

Η'ΐθ znamená vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, ni ší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, brom, fluor, trifluormethyl nebo hydroxyskupinu,

N<

n' znamená jedna, dva nebo tři, za předpokladu, že n^a známená více než jedna v případě, že pouze jeden ze substituentů ^20° ^neÍ3° ^En° znamená vodík, methyl, methoxyskupinu, chlor nebo fluor, znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená kyslík nebo síru, znamená nižší alkyl s'l až 4 atomy uhlíku, skupinu

12.

/3

- 52 θ nebo skupina je spojena a kompletuje nesubstituovaný

5- nebo 6-členný kruh nebo je uvedený kruh substituován na jednom nebo více atomech uhlíku nižším alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo di(nižším)alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁹ a R^^e jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, nižší.alkoxyskupinu, di(nižší)alkylamino(nižší)alkoxyskupinu, jako je dimethylaminoethoxyskupina, nižší alkylkarbonylamino(nižší)alkoxyskupinu, jako ja acetylaminoathoxyskupina, nižší alkylkarbonyloxy(nižší)alkoxyskupinu, jako je pivaloyloxymethoxyskupina, skupinu obecného vzorce

v němž m^a, n a Rj_q jsou definovány výše, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, diCnižší)alkylaminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, benzylaminoskupinu nebo fenylethylaminoskupinu,

R? znamená vodík, nižší alkyl, skupinu obecného vzorce

nižší alkyl substituovaný halogenem, nižší alkyl substituovaný hydroxyskupinou, skupinu -(CH₂)₈ -cykloalkyl, skupinu -(CH₂) -karboxy, skupinu -(0¾) θ-S-nižsí alkyl, skupinu

-(0¾) ⁹-guanidinyl, -(0¾)q-¾ , -(0¾ )q^e-R(nižší alkyl)2,

-(0¾ )_Q ^a-NH-C-nižší alkyl,

- 53 -(0¾).

-HH-S—Ζθ\ ·

-<CH2)_q ^a-SH ,

-(0¾)^^3- nižší alkoxy, -(0¾).

\-/\_(He ) e ^lh10'n ϊ' nu > ·^<υ-2' =

-(0¾)/-C-nižší alkoxy nebo /

-CH

kde m⁹ , η⁹, Rj/ a R·^^⁹ mají význam definovaný výše, R^₄ ⁹ znamená nižší alkyl, cykloalkyl nebo

R⁹ ) ^e 11 n t R⁹ ) ^{9 νΛ}11'η a

a q znamená číslo 1 až 4, a

?2 znamená vodík nebo nižší alkyl,

Rj znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný na logenem, nižší alkyl substituovaný hydroxyskupinou, skupinu

-<CH₂)_q ^e-ir^H2, -(CH₂) ^e-N-(nižší alkyl)₂, -(0¾) ⁹ guanidyl,

-<CH^)_rt ⁹~3H, -(0¾) -S-, -(CH_O) ⁹-C-NH~ , <=· q q <c q _n W_q

kde R₁₀ ⁹, n^e a q^e mají v znám definovaný výše.

/f/ Patentový spis US č. 4 470 973 autorů Hatarajan a kol. popisuje substituované peptidy, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotansin a které mají obecný vzorec

CH

I

NH

R i

II

- C - X^f c=o

X

V V FF J.

v nemz X znamená amino nebo iminokyselinu vzorce

H f

- 56 f

Ηγ znamená vodík, nižší alkyl, halogen, ketoskupinu, hydro xyskupinu, -iTH-C(O)-nižší alkyl, azidoskupinu, aminoskupinu

-(°^Η2ν-(Οχ

1- nebo 2-naftyl vzorce

'^RÍ4⁾p^{Í (CH}2⁾m^X“^cykloalky·¹’

1- nebo 2-naítyloxyskupinu vzorce

ΤοκλΗ<>,' —3—nižší alkyl, skupinu vzorce

nebo 1- nebo 2-naítylthioskupinu vzorce

f

Ηθ znamená ketoskupinu nebo halogen, skupinu

O-nižší alkyl,

1- nebo 2-naítyloxyskupinu vzorce

- 58 nebo 1- nebo 2-naftylthioskupinu vzorce -S-ÍCHp

^(ΕΪ4’Λ *

Rg znamená ketoskupinu nebo skupinu

-(¾ ' p- > 1> p f f je halogen nebo skupina -¥ -R_lř- , jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a nižší alkyl nebo R^ > ^₁₂ ^f a R^₂ ^f znamenají ^R11 ’ ^R11 » ^r12 ^{a R}12 írnující vodík a Hn znamená

Tl

Rj,^x znamená vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší a.»-o.. _v. ix j-xí u . o — u -4· -i unlr ku, a m Ky j_ «n i o s κ u o z n u s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, brom, fluor, trifluormethy1, hydroxyskupinu, fenyl, fenoxyskupinu, fenylthioskuoinu nebo feny Ime thy 1,

R^4 znamená vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinu 3 1 až 4 atom;; uhlíku, chlor, brom, fluor, trifTucrmethyl nebe hydroxyskucinu, f

m znamená nulu, jedna, dva, tři nebo čtyři, ? znamená jedna, dva nebo tři, přičemž p znamená více než i pouze v případě, kdy R^ * nebo znamenají vodík, methyl, msthoxyskupinu, chlor nebo fluor, znamená vodík nebe nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená kyslík nebo síru,

Μ» znamená nižší alkyl ε 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu

nebo skupiny jsou spojeny a kompletují nesubstituovaný

5my

nebo 6-členný kruh nebo je uvedený kruh nos nebe více atomech uhlíku nižším alky uhlíku nebo diínižším)alkylem 3 I až 4 a znamená vodík, nižší alkyl, skupinu substituován len; 0 1 až 4 terny uhlíku, na ato

z^FH θ

-(CH^-liE-C , nebo -(0¾ )^-8-11¾ , f

x znamená číslo 1 až 4, f

R₁₃ znamená nižší alkyl, benzyl nebo 2-fenylethyl, f

R₂₀ znamená vodík, nižší alkyl, benzyl nebo 2-fenylethyl, f

R znamená vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, skupinu ' n-_- xf

— ()₂ , -(0¾ )^-1^¾, — (CE₂)₄-RH₂, -(0Ε₂)₂“0Η,

-(CKgJ^-OK, -(CH^^-CH, -(CH₂)₂-SH, -(CEgJ^-SH nebo / ΠΧΙ λ \i ³·-,

R-j^ znamená vodík, nižší alkyl, ný halogenem, skupinu nižší alkyl substituova- 61 -

s tía, že R^ znamená vodík pouze v případě, kdy FT nez: aená atom vodíku,

Rg znamená skuDínu

nebo

-ÍC?’ ) a

znamená vodík, nižší alkyl,

u /V

-(CK^-SK , -(CH^-S-nižší alkyl , -(0¾ )ξ-ΗΗ-0 nebo -(0^)^-8-1¾ , f f f f . ...

Koe m“, R^ , p a x jsou aeimovany vyse,

R< znamená 0	vodík, nižší	alkyl,	benzyl, benzhydxyl
0	R*
u J?	,21 0
-CH-C-C-RÍ1 1	. -n . p | u	°R23	, -CH-(CH2-CH)2,
L	íf
R-	Λζ-
17	aa
-CHg-CH-C^	, -ícf^)2-	•í?(CH3)2	nebo

OH OH

, cykloalkyl nebo fenyl, nižší alkoxyskupinu nebo znamenají

Rj₇ znamená vodík, nižší alkyl Rjg^f znamená vodík, nižší alkyl, fenyl nebo R-j^ a Rjq^ společně -(Cí^)^-, -CH=CH- nebo

f f

R2I ^a ^22 3sou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík'a nižší alkyl, f

R₂j znamená nižší alkyl,

R₂^^f znamená vodík, nižší alkyl,

,rL>

nebo

1T /g/Britský spis č. 2 055 deriváty N-substitucvanýchglycinů, o kterých se uvádí jícího angiotensin a které

662 publikovaný 6.10.1582 popisuje N-karboxyalkyl aminokarbonyl alkyl, že jsou inhibitory enzymu konvertu mají vzorec

(I) v nemz

R^SCO

/A/ R^E a Rgg znamenají OH, alkoxyskupinu s lnž atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 2 až 6, di-(l až 6C/amino(l až 6C)alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxy(1 až 6C)alkoxyskupinu, acylaminod až 6C)alkcxyskupinu, aryloxyskupinu, aryloxyd až 6C)alkoxyskupinu, , mono- nebo di(1 až 6C alkyDaminoskupinu, hydroxyaminoskupinu nebo axyl(1 až 6C)alkylaminoskupinu,

R^^s až R^⁵, a Κθ^δ znamenají alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 20 atomy uhlíku, alkinyl s 2 až 20 atomy uhlíku, aryl, aryl(l až 6c)alkyl obsahující 7 až 12 atomu uhlíku nebo heterocyklus obsahující celkem 7 až 12 atomů uhlíku substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku,

Rgg znamená cykloalkyl, polycykloalkyl, částečně nasycený cykloalkyl nebo polycykloalkyl, cykloalkyld až 6C)alkyl s 3 až 20 atomy uhlíku, aryl s 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(l až 6C)alkyl, aryl(2 až 6C)alkenyl nebe aryl(2 až 6C)alkinyi, nebo

R-,^ tvoří společně s atomy uhlíku a dusíku, jsou vázány, nebo

R^g a R^g společně s atomy dusíku a uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří N-heterocyklus obsahující 3 až 5 atomů uhlíku nebo 2 až 4 atomy uhlíku a atom síry, přičemž všechny alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny jsou případně substituovány OH skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, thioskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, NHg, mono- nebo di-(l až 60 alkyl)aminoskupinou, halogenem nebo HOg, přičemž všechny cykloalkylové skupiny (včetně póly a částečně nenasycených skupin) jsou případně substituovány halogenem, hydroxyalkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíku, amino(l až 6C alkyl)aminoskupinou, di-(l až 6C)alkyl)aminoskupinou, SH, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

HOg nebo CF^ a arylové skupiny jsou případně substituovány OH, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 11¾ ♦ ®ono- nebo di-(l

- 65 až 6C alkyl)amineskupinou, SH, alkylthioskupinou s i až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, K0₂, halogenem, CP^, 0CH₂0, ureidoskupinou nebo guanidinoskupinou nebo /3/ R^s a znamenají vodík nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a R₂ ^s znamenají vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl(l až 6C)alkyi obsahující 7 až 12 atomů uhlíku nebo substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku hsterocyklus obsahující celkem 7 až 12 atomů uhlíku,

R^® až R^, Ry^S a Rg^S znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená cykloalkyl, polycykloalkyl, částečně nasycený cykloalkyl nebo polycykloalkyl, cykloalkyXl až 6C)alkyl s 3 až 20 atomy uhlíku, aryl nebo aryXl až 60)alkyl^ přičemž aryl obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku a ja případně substituován alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylea se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylem se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylem se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylem se 2 až 6 atomy uhlíku, OH, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, , mono- nebo di-(l až o alkyDaminoskupinou, SH, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyiovcu skupinou s I až 6 azomy uhlíku, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, H0₂, halogenem, C?^, OCE^O, ureidoskupinou nebo guanidinoskupinou.

/h/ Patentový spis US č. 4 470 972 autorů Gold a kol. popiuje 7-karboxyalkyl-aminoacyl-l,4-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan-Skarboxylové kyseliny, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enymu konvertujícího angiotensin, a které mají vzorec

- 66 v němž Rⁿ znamená nižší alkyl, benzyl, benzylthioskupinu, benzyloxyskupinu, fenylthioskupinu nabo f e noxy skup inu.,

Rj znamená hyoroxyskupinu nebo nižší alkoxyskup inu, znamená vodík, nižší alkyl nebo amino(nižší)alkyl a jejich farmaceuticky použitelné sole.

/i/ Evropská patentová přihláška č. 0 050 800 publikovaná

1. května 1982 popisuje deriváty karboxyalkyl dipeptidů, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, a které mají obecný vzorec ,31 _H4i _Rpi jL R^¹ ” ’ ¹ ' » fi i

R -C -C-NH-CH-C-N-C-C- R^Ď1 ki nebo jejich farmaceuticky použitelné sole, kde

R^ a R⁸^ jsou stejné nabo různé a znamenají hydroxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, ai-(nižší alkyiamino)nižší alkoxyskupinu,niž acylamino(nižší alkoxy)skupinu, acyloxyínižší)alkoxyskupinu, aryloxyakupinu, aryKnižší alkoxy)skupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-(nižší)alkylaminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, aryKnižší alkyl)aminoskupinu nebo substituovanou aryloxyskupinu nebo substituovanou aryKnižší alkoxy)skupinu, kde substituent je vybrán za skupiny zanrnující methyl, halogen nebo mathoxyskupinu,

R^·⁵· znamená vodík, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovaný nižší alkyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, substituovanou aryloxyskupinu, hsteroaryloxyskupinu, substituovanou heteroaryloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-(nižší alkyl)aminoskupinu, acylaminoskupinu, arylaminoskupinu_; substituovanou arylaminoskupinu, guanidinoskupinu, imidazolyl, indolyl, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu, substituovanou arylthioskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, aryl, substituovaný aryl, aralkyloxyskupinu, substituovanou aralkyloxyskupinu, aralkylthioskupinu nebo substituovanou aralkylthioskupinu, kde arylová nebo hetaroarylová část uvedené substituované aryloxyskupiny, hateroaryloxyskupiny, arylaminoskupiny, arylthioskupiny, arylové skupiny, aralkyloxy- 67 Y^x, D¹ nebo 3¹ skupiny aralkylthioskupiny je substituována skupinou vybranou ze souboru zahrnující halogen, nižší alkyl, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, aminomethyl, karboxylovců skupinu, kyanoskuDinu nabo sulfamoylovcu skupinu, i 7 i

R a R jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo nižší alkyl,

R³*· znamená vodík, nižší alkyl, fenyl(nižší)alkyl, aminoethylfenyl(nižší)alkyl, hydroxyfenyKnižší )alkyl, hydroxyínižší)alkyl, acylamino(nižší)alkyl, amino(nižší)alkyl, dimsthylamino(nižsí)alkyl,- guanidino(nižší;alkyl, imiáasolyKnižší)alkyl, indolyl(nižší)alkyl nebo nižší alkylthioínižší)alkyl,

R⁴*· a R³*· jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, nižší alkyl nebo Z^ nebo R⁴^ a R³^ společně tvoří skupinu Q¹, (Λ, V**, znamená skupinu kde Z‘ li

.R9i kde X CH

-,3 i R a R *2 , => -< jsou vzájemně nezávislé a znamenají nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cýuloaikyl s 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxy(nižší)alkyl n9bo -(CH₂)_n ¹Ar^L, kde n¹' znamená C, 1, 2 nebo 3 a Ar¹ znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, furyl, thienyl nabo pyridyl, přičemž uvedený substituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl je substituován v

alescon jednou skupinou vybranou ze souboru zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthiosku» pinu, halogen, CF^ a hydroxyskupinu nebo R a R⁷ společně tvoří můstek Wi, kde W¹ znamená jednoduchou vazbu nebo methylenový můstek nebo substituovaný methylenový můstek, kde alespoň jedna skupina X^** a znamená methylen nabo W¹ znamená alkylenový nebo substituovaný alkylenový můstek se 2 nebo 3 atomy uhlíku, přičemž uvedený substituovaný methylenový můstek nebo substituovaný alkylenový můstek je substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího

- 68 nižší alkyl, aryl a aryl(nižší)alkylskupiny a p^ znamená O, 1 nabo 2, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁴ⁱ

3. i a R znamená Z p¹ znamená O, pak X^ a X²^ musí být oba methylen a s podmínkou, že jestliže X^’’

R⁹^· musí tvořit alkylenový můstek s podmínkou, žě jestliže R^-í znamená Z^ a JLi

Si jsou oba methylen, pak Ba

Q¹ znamená skupinu

kde R⁸\ R^9í, X¹¹ a X^ jsou definovány výše, p^· znamená 0, nebo 2, q¹ znamená 0, 1 nebo 2, s podmínkou, že součet p¹ a q¹ musí být 1, 2 nebo 3, s podmínkou, že v případě, kdy p¹ znamená 0, pak X^* a X²^ znamenají methylen, pak R⁸^ a R⁹^ společně tvoří můstek W¹, kde W¹ je definován výše,

V znamená skuDinu

S x 9 i X x t-^ x x kde R , R^? , X a X^ jsou definovány výše, p znamená 0 nebo 2 a q znamená 0, 1 nebo 2, s podmínkou, že součet p q je 1, 2 nebo 3 a. dále s podmínkou, že jestliže X¹ a 2Γ znamenají 0¾, pak R^d^ a R⁹^ společně tvoří můstek ϊΛ, kde je definován výše,

U¹ znamená skupinu

...i

CCHPp¹ <^CH2>q ·,» O v* •w , ze λ muže rovněž znamenají kyslík ne , 1 nebo 2, q¹ je 0 ¹ je 1 nebo 2 a být X¹¹^, kde 'S¹ je definován výše (kromě případu být methylenový můstek, když X¹⁵“ a X²⁵bo síru), χΐί a Χ²*^- jsou definovány výše, je O 1 nebo 2, s podmínkou, že součet p¹ a q s.podmínkou, že jestliže p¹ je O, musí Y¹ znamená skupinu (CH, kde G¹ znamená kyslík, síru nebo C^ b¹ je 1, 2, 3, 4 nabo 5, s podmínkou 5, 6 nebo 7 nebo

G¹ znamená CH2, a¹ je 0, 1, 2 nsbo 3 s podmínkou, že součet a*· a b^ j₉ i, kou, že součet a¹ a b¹ může být 1, 2 dě, jestliže —znamená nižší alkyl thioskupinou nebo aralkyloxyskupinou

a1 je	3	ne bo 4 a
že součet a	i o hi , 3 D c
b5- je	0, 1,	2 nebo
2 ne bo	3 a s	podmín-
nebo 3	pouze	v přípa·
suostit	uovaný aralky.

- 70 D¹ znamená skupinu

kde P¹ znamená 0 nebo S, j¹ je.O, l.nebo 2 a k¹ ja 0, 1 nebo 2, s podmínkou, že.součet j¹ a k¹ musí být 1, 2 nebo 3 a ^ml 2.nebo 3 a t¹ je 1, 2 nebo 3, a podmínkou, že součet ra^L a t¹ musí být 2, 3 nebo 4,

B¹ znamená skupinu

kde L¹ znamená 0 nebo S, u¹ je 0, 1 nebo 2 a v¹ je 0, 1 nebo 2, 3 podmínkou, že součet u¹ a v¹ musí být 1 nebo 2 a h^L je 1 nebo 2 a s¹ je 1 nebo 2, s podmínkou, že součet h¹ a s¹ musí být 2 nebo 3· /j/ Evropská patentová přihláška č. 0 037 231 publikovaná

7. října. .1261 popisuje acylderiváty oktahydro-lH-indol-2-karboxylových kyselin, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, a které mají obecný vzorec

v němž R^J znamená vodík nebo nižší alkyl,

R,*³ znamená vodík, nižší alkyl nebo benzyl, * > Z . _J -» ,. « Ί Z . V- z znamena nxssz ax.<yx,

R^^J znamená vodík nebo R^—1nezercaryx oosanujxci 4 az 8 atomu uh-xsu a jeden nebo dva atomy du3Íku, kyslíku nebo síry, dála R^ substituovaný fenyl obsahující 1 nebo 2 substituenty vybra né ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, nižší alkyl nebo alkoxyskup inu, n je 0 nebo 1, přičemž nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina jsou s rovným nebo rozvětveným řenebo sxry, dále znamená fenyl, tězcem a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a farmaceuticky použitelné soli sloučenin, ve kterých R³ znamená vodík a R^ znamená hetaroaryl obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, jsou popsány. Dále jsou popsány substituované acylsloučeniny ok tahydro-lH-indol-2-karboxylových kyselin obecného vzorce

CJ,

&

v němž R, znamená vodík nebo nižší alkyl, R₌ * - k znamsna vooxx, nižší aXkyx něco bar.zyl, znamená vodík nebo nižší al> ^w z kyl, Ar* znamsna fenyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor brom, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, nydrcxyssupinu nebo aminoskucinu a m je 0 až 3, přičemž nižší alkyl a nižší alkoxyskupina obsahují 1 až 4 atomy unlíku a mohou být rovné nebo rozvětvené a jejich farmaceuticky použital né soli.

- 72 /1/ Evropská patentová přihláška č. 0 079 552 publikovaná

25. května 1983 popisuje H-karboxymethyXaminoJlysilproliny, o kterých se uvádí, ža jsou inhibitory enzymu konvartujícího angiotensin a které mají obecný vzorec

1^L

R -CH - NH

I

C - CO a^l

Z^A\

- N-CH

1Jcch^l (I)^L

R

1^{L 1}

R^x -CH - NH - C - CO ¹ r ¹

C00R^r H

I

N

I

CHR¹⁴(Ia)^L

C00R^L

L 2L v němž R a R znamenají nezávisle vodík, nižší alkyl, aralkyl nebo aryl, R^ znamená vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl, cykloalkyl s 3 až 9 atomy uhlíku, benzokondenzovaný alkyl, substituovaný nižší alkyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxysxupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-(nižší alkyl)aminoskupinu, acylaminoskupinu, arylaminoskupinu, guanidinoskup inu, merkaptoskupinu, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu, aryl, substituovaný aryl, kde substituenty jsou vybrány za skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo halogen, arylCnižší)alkyl, aryl(nižší)alkenyl, heteroarylínižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkenyl, substituovaný arylínižší)alkyl, substituovaný aryKnižŠí)alkenyl, substituovaný heteroarylínižší)alkyl nebo substituovaný heteroarylínižší)aikenyl, kde aryl a heteroaryl jsou substituovány halogenem, dvěma halogeny, nižším alkylem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, aminoskupinou, amino(nižší)alkylskupinou, acylaminoskupinou, mono- nebo di-ínižši alkyl)aminoskupinou, karboxylovou skupinou, halogeníniž- 73 ším)alkylem, nitroskupinou, kyanoskupinou nabo sulionamidovou skupinou a kde nižší alkyl v aryl(nižší)alkylové skupině může být substituován arainoskupinou, acylaminoskupinou nebo hydroxy skupinou, skupinu obecného vzorce

n

kde

X^L a tvoří společně skupinu -CH₂-CH₂- ,

-CH-SI

-C-CH - , -CH₉-C- , -C-0- , -C-S- ,

5L ti o

OR

4L

4L tt o

rt o

4L o

-CHp-CHII ¹

-C-Nne oo

-O?M-Í-R^5jj

H⁵¹ n¹ w¹

Z^L

1*4

R⁶ⁱ značena vodík, nizsi alkyl, arýl, substituovaný aryi, znamená vodík, nižší alkyl, aryl nebo substituovaný aryl, znamená 1 až 3, chybí nebo znamená skupinu -CI^- nebo -C0-, znamená skupinu -(0¾) kde m znamená'O až 2 s tím, že nesmí být O a 13 nesmí chybět současně, * * £3 znamená vodík, nižší alkyl, halogen nsoo OR^-, znamená skuoinu -(CH₉) 3^L -(CIL-,) ^-liR^R-^L t. t. ‘ - ^{r 3} τ kde r^-“ a s jsou nezávislé a znamenají O až 3,

OT nebo znamená smupinu -0-, -3- nebo -XR , mená vodík, nižší alkyl, 3lkanoyl nebo aroyl a znamená skuoinu chybí •, _ — cL £ce rt zna*7 T

- 74 έ¹

SR

UL

NR

UL ir kde

-C-R

9L

-O-UHR¹⁰¹· nebo -C ,12L

QT

R^ znamená nižší alkyl, aralkyl, aryl, heteroaryl nebo heteroarylínižší)alkyl, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem, karboxylovou skupinu, karboxamidoskupinu, nitromethenylovou skupinu, znamená vodík, nižší alkyl, aryl nebo amidinovou skupinu, znamená vodík, nižší alkyl, kyanoskupinu, amidinovou

10L

JÍL skupinu, aryl, aroyi, nižší alkanoyl, -CCRHR -K0₂, nebo 30₂R^^,

13L η γλ τ

R^x znamená vodík, nižší alkyl, halogen, aralkyl, aminoskupinu, kyanoskupinu, mono- nebo di-(nižší alkyl)aminoskupinu nebo OR^^,

R^^znamená vodík, nižší alkyl nebo aryl,

R^^znamená vodík, nižší alkyl, aralkyl nebo aryl, __TL

I

-c

K^L

L tvoří základní heterocyklus s 5 až 6 atomy nebo jeho benzokondenzované analogy, případně obsahující 1 až. 3 atomy dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu 3=0 nebo skupinu S0₉ , případně substituovaný aminoskupinou, nižší alkylaminoskupincu, di-(nižší alkyDaminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo aralkylovou skupinou, znamená cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, bensokondenzovaný cykloalkyl, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku, perhydrobenzokondenzóvaný cykloalkyl, kde cykloalkyl obsahuje 3 až S atomů uhlíku, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl,

R^^znamená vodík nebo nižší alkyl a jejicíi farmaceuticky použitelné sole.

/m/ Patentový spis U3 č. 4 256 761 autorů Suh a kol. popisuje amidy,, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a které mají obecný vzorec j3L

- 75 němž

	?3	I1
R„ - S /m	(í)n	a-C - C i
	1	0
	pOi R4
P m p m p m 9 ^2 9 *3 ’	Ρ m ^4 »	R/ a R
kenyl, alkinyl	, fenylalkyl,
nebo různé,
n je crsxo 0	až 4	včetně,
Líc znamená a 1 kenyl,	alkinyl

N m

_nm

X*.— ,9

C - C I ” nffl 0 M” ^K6 ytn znamenají vodík, alkyl, al ; y klo a 1 ky 1, c y klo a i kylaiky1, polycykloalkyl, polycykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaiyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyi, heterocykloalkylalkyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylcykloalkylalkyl, kondenzovaný heteroarylcykicalkyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkylalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl, ť² znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu ne bo substituovanou aminoskupinu, aminoalkanoylovou skupinu aryloxyskupinu aminoalkoxyskupinu nebo hydroxyalkoxyskupi nu a znamená vodík, alkanoyl,’ karboxyalkanoy1, hydroxyalka noyi, amiroalkancyl, kyanoskupiny, amidinoskup inu, karbaň koxyskupinu, skupinu Z^m3 nebo skupinu Z^aSC=O, kde Z^a znamená vodík, alkyl, hydroxyalkyl nebo skupinu j - m mde -hj .

Pm í>	R? 1		Ra
4’=	m 1 -C - 1	π — k? —· n 0	»τ Λ J “ lm Ím	«Π H 0	,4= X
Pm ‘•4	R2		Xtí Λ/· 0
ry, —j iíi	m Ό >	p 12 β4 *	P m A‘5 *	P m íl/ · 0 ’	_m .»m n ,rm . η , xu 2i jsou ca

toxické, farmaceuticky použitelné sole s alkalickými kov s kovy alkalických zemin a amonné sole· /π/ Patentový spis US ě. 4 344 543 autorů pisuje deriváty 1,2,3,4-tetrahydroisochinolincelin, o kterých čího angiotensin se uvádí, že jsou inhibitory a které mají obecný vzorec

Eoefle a kol. po3-karbcxylových ky enzymu konvertují-

v němž Rⁿ znamená vodík, nižší alkyl nebo aralkyl,

Rjⁿ znamená vodík, nižší alkyl nebo benzyl,

Rg¹¹ znamená vodík nebo nižší alkyl a

Ax¹¹ znamená fenyl nebo fenyl substituovaný I až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskup inu nebo aminoskupinu,

X¹¹ a Y¹¹ znamenají nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alko xyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfinyl, ni ší alkylsulf onyl, hydroxy sku.c inu nebo Eⁿ a Y⁰ společně tvo ří methylendicxyskupinu, mⁿ znamená 0 až 3, a jejich farmaceuticky použitelné sole.

/o/ Svropská patentová přihláška č. 0 079 022 publikovaná

18. května 1983 popisuje N-amino-acyl-azabicyklooktankarboxyIové kyseliny obecného vzorce

v němž atomy vodíku v polohách kruhu 1 a 5 jsou navzájem v poloze cis a 3-karboxylová skupina má orientaci endo,

R^⁰ znamená H, allyl, vinyl nebo přímý řetězec, případně chráněné v přírodě se vyskytující α-aminokyseliny,

R₂° znamená vodík, alkyl a 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl 3 2 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,

Y° znamená H nebo OH a Z° znamená H nebo Y° a Z° společně tvoří kyslík,

-o

X znamená alkyl ε 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až atomy uhlíku, cykloalkyl ε 5 až 9 atomy uhlíku, aryl 'ipacne suostztucvany jeonrm az třemi až 12 atomy uniíku, substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu (případně substituovanou jedním až dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo methylenthioxyskupinu nebo indol-3-yl.

/p/ Evropská patentová přihláška č. 0 046 953 publikovaná

10. března 1982 popisuje N-amino-acyl-indolinové a tetrahyaroisoohinoilnové karboxylové kyseliny, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enzymu konvartujícího angiotensin a které mají obecný vzorec •COOH

^A2'_nP ^CC-CHRj-IÍE-CHRjC00RP v němž n^p znamená 0 nebo 1, λΡ^Ι

A znamena benzenový nebo oyi:lohexanový kruh,

R^ a R₂ ^P znamenají alkyl ε 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až o atomy uhlíku, cykloalkyl s j až 7 atomy, uhlíku, a 1/ cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl/se 7 až 12 atomy uhlíku, případně částečně hydrogenovaný aryl se č a 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 14 atomy uhlíku nebo 5 a 7 členný monocyklický nebo 3 až 10 členný bicyklický neteři cykl obsahující 1 nebo 2 atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy dusíku, přičemž všechny skupiny Rj/ a R£^P jsou případně substituovány, znamená vodík, alkyl s 1 až č atomy uhlíku, alkenyl se ^{2 az} 6 atomy unlíku nebo aralkyl se 7 až 14 atomy uhlíku.

/q/ Patentový spis US č. 4 508 729 autorů Vincent a kol. popisuje substituované iminokyseliny, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a které mají obecný vzorec

Rj GOORgv němž kruh A^q je nasycený a n^q znamená 0 nebo 1 nebo kruh A^q znamená benzenový kruh a n^ znamená 1,

- Rj_^q představuje nižší alkyl . s 1 až 4 atomy uhlíku, který může být substituován aminoskupinou, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ představuje rovný nebo rozvětvený alky^l, mono- nebo dicykloalkyl nebo fenylalkyl, který nemá celkem více než 9 atomů uhlíku nebo substituovanou alkylskupinu vzorce

-(Cl·’ )_řS ^q-Y^q-CH-R_c.^q

c. p i 5 *» ή fy kde R^° znamená vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku,

R^ znamená vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu,

Y⁹ znamená S nebo skupinu kde ζθ znamená vodík, acetylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu a p9 « 1 nebo 2 a q^q = 0 nebo 1 a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

autorů Attwood a kol. pese uvádí, že jsou inhibikteré mají obecný vzorec /r/ Patentový spis US S. 4 512 924 pisuje bicyklické sloučeniny, o kterých tory enzymu konvertujícího angiotensin a

- 79 3·^—CH

R‘

2r

R^4r R^5r

CH H o

R

3r

3^r znamená methylenovou, ethylenovou nebo vinylenovou skupinu,

Ty* λ znamená atom vodíku, alkyl, axalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acylaminoalkyl, ftalimidoalkyl, alkoxykarbonylaminoalkyl, aryloxykarbonylaminoalkyl, aralkoxykarbonylaminoalkyl, alkylaminokarbonylaminoalkyl, arylaminokarbonylaminoalkyl, aralkylaminokaxbonylaminoalkyl, alkylsulfonylaminoalkyl, axylsul· fonylaminoalkyl,

O γ, λ znamená kaxboxylovou, alkoxykaxbonylovcu nebo aralkoxykaxbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzoxce

??^r

7r ΐ

R znamená kaxboxylovou, alkoxykaxbonylovou nebo aralkoxykaxbonylovou skupinu,

R^4r a R^^r znamenají atom vodíku nebo společně tvoří oxcskupinu,

Ó 7 τ*

R a R znamenají atom vodíku nebo alkyl nebo axalkyl nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, který může obsahovat další atom dusíku, kyslíku nebo 3Íxy a n znamená 0, 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky použitelné sole.

/s/ Patentový spis US č. 4 410 520 autora '.Vattheye popisuje 3-amino-(1)benzazepin-2-on-l-slkanové kyseliny, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a které

- so mají obecný vzorec

kde R_q ^s znamená karboxyskupinu nebo funkčně modifikovanou karboxyskupinu,

Rj znamená alkyl, amino(nižšíjalkyl, aryl, aryKnižsí )alkyl.· -cykloalkyi nebo cykloalkyKnižší )alkyl, řb,“ znamená vodík nebo nižší alkyl» a R, _α jsou navzájem nezávislé a znamenají vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, trifluormethyl nebo R_? ^s a R, společně tvoří nižší alkylendioxyskupinu,

R;- znamena vodík nebo nižší alkyl a

X^s znamená oxoskupinu, dva atomy vodíku nebo jednu hydroxyskupinu a jeden atom vodíku a kde karbocyklický kruh může být hexahydrogenován nebo 6, 7, 8, 9-tetrahydroger.ován a jejich sole a komplexy.

/t/ US patentový spis č. 4 374 847 autora C-rueníelda popisuje l-uarboxyialkanoyl nebo sralkanoyl)indolen-2-karbcxylové kyseliny, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a které mají vzorec

Ph íí fí o “ U-Λ r \

COCH ⁰⁰-°ffe^HŽ v němž Ph^ znamená nasubstituovaný 1,2-fenylen nebo 1,2-fenylen substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen a trifluormethyl,

3« znamená vodík nebo nPh*³, ^ut — w Λ *5 isna-r vo ''•'k nebo nižší alkyl, ,

n^v znamená číslo 1 - 10, jejich amidy, mono- nebo di(nižšíJálkylamidy, nižší alkyleste ry, (amino, mono- nebo di(nižší)alkylamino, karboxy nebo nižší karbalkoxy) nižší alkylestery nebo její farmaceuticky použitelné soli.

Následující zabulka 1 uvádí seznam výhodných in AC3 používaných podle vynálezu.

:zozzoru

TABULKA 1

VÝHODHB INHIBITORY ACS

COOR¹ R² _n

I ! ° 3

R-CH-KH-CH-C-Fi

R, spirapril

CgHjCHgCHg- Bt

CHprolyl analapril

Cg^CHgCÍ^- Bt ramipril

CgH^C^CH^- Bt CH-

CCOH perindopril

CH^C^C^

Bt CH^

indolapril

CgH^C^- Bt CH₃

lysino prii ^σ 6 ^H5 ^CH2 ^CH2 ” ^H (^CK2 ) 4 ” prolyl

CI $25

C^H^CILjCí^- 3t CH^ pentopril (NH = 0¾)

CE.

Bt CH.

c ilazapr il

C<H₅CH₂CH₂H CH 2

RS-C^-C^-C-R² ff

C-H

captopril zofenopril

R.

pivalopril

- 84 Podle Neadlamana (citace viz výše) byla dosud izolována řada atriálních peptidů; všechny obsahují shodný řetězec 17 aminokyselin uvnitř cystainového disulfidového můstku, ale liší se délkou řetězce s koncovým dusíkem. Tyto peptidy představují dusíkem ukončené odštěpené fragmenty (21 - 48 aminokyselin) shodného preprohormonu (obsahujícího u člověka 151 a u krysy 152 aminokyselin). Lidské, prasečí a hovězí peptidy, složené z 28 aminokyselin a zakončené karboxyskupinou, jsou shodné a liší sa od obdobných krysích a myších peptidů na posici 12, kde u prvně jmenované skupiny je zabudován mathionin (met), kdežto druhá skupina obsahuje isoleucin dle). Různé synteticky připravené analogy přírodních atxiálních peptidů vykazují srovnatelnou biologickou aktivitu. Příklady atriálních peptidů uvažovaných pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují lidský α AP 21 (atriopeptin I), lidský α AP 28, lidský α AP 23 (atriopeptin II, AP II), lidský a AP 24, lidský α AP 25, lidský α AP 26, lidskýd AP 33 a odpovídající krysí analogy, u kterých je mathionin na posici 12 nahrazen isolaucinem. Tabulka 2 uvádí srovnání jednotlivých peptidů.

TABULKA 2

PSPTID

Γ co

Ί

CO

I

A? 33

00+» ο,οο.φ c zS ra q 54 σ sflx

O Η H iH H O O W O O

AP 28 ........ O —

AP 26 ........... j?

AP 26 ............. * •=c

AP 24 .............. £

AP 23...........

AP 21--------------- n

1 00
54
H
O
CO		OO
54		- 54
tt)
1 CO	54
Í4	<D
O -	CO

H !>s

E-<

E4 £4

Antihypertensivní účinek inhibitorů KHBP (samotných nebo v kombinaci s inhibitory ACE) byl vyhodnocován podle následující procedury:

Samcům krys Sprague-Dawlay (váha 100 - 150 g) byly po anesthesii etherem odňaty pravé ledviny. Podkožně jim byly implantovány tři tablety obsahující octan desoxykortikosteronu (DOCA) v koncentraci 25 mg/tabletu. Zvířata se po operaci zotavila, byla udržována na normálním krmivu a byl jim umožněn volný přístup k tekutině (roztok 1 % NaCl a 0,2 % KC1 ve vodě) místo normální vody po dobu 17 - 30 dní. Tato procedura má za následek setrvalé zvýšení krevního tlaku a js mírnou modifikací dříve zveřejněného postupu (viz např. Brock a další, 1382), který byl použit pro vyvolání hypertense účinkem DOCA a solí u krys.

V den pokusu byly krysám (opět po anesthesii etherem) zavedeny kanyly do ocasních nebo krčních tepen za účelem měření krev ního tlaku. Průchodnost kanyly v ocasní tepně byla udržována kon tinuální infusí roztoku dextrosy ve vodě rychlostí 0,2 ml/hod. Zvířata byla umístěna v klecích omezujících pohyb, kde nabyly vě domí po operačním výkonu. Krevní tlak byl měřen katetrem v ocasní tepně s použitím tlakového převodníku Statham připojeného k oscilografickému zapisovači Beckman. Pro výpočet průměrného krev ního tlaku bylo použito kardiovaskulární monitorovací zařízení firmy Buxco Electronics lne. ve spojení s počítačem.

Po čase nutném k dosažení rovnovážného stavu (minimálně

1,5 hod.) byl krysám podán podkožní injekcí inhibitor NMBP, inhibitor ACE nebo jejich kombinace (dávka 1 ml/kg, jako nosič byla použita methylcelulosa - HC) a krevní tlak byl monitorován po dobu čtyř hodin. Dávky inhibitoru KHEP a inhibitoru ACE byly určeny na základě předcházejících pokusů, při nichž byly stanoveny dávky účinné pro inhibici NHE? nebo ACE.

Antihypertensivní účinek inhibitorů NHBP v kombinaci s atri álními peptidy byl stanoven podle následujících procedur:

Samcům spontánně hypertensivních krys (váha 270 - 350 g, stáří 16 - 18 týdnů) byly po anesthesii etherem zavedeny kanyly ocasní tepnou do břišní aorty. Zvířata byla umístěna do klecí omezujících pohyb, kde nabyla vědomí po anesthesii (za méně než 10 minut) a v těchto podmínkách proběhl celý experiment. Přes tlakový převodník firmy Gould, typ 23 byly tlakové analogové si

5'

- 86 nály zaznamenávány na zapisovači Beckman 612. K výpočtu průměrných hodnot krevního tlaku bylo použito zařízení firmy Buxco ve spojení s počítačem. Průchodnost tepenné kanyly byla udržována kontinuální infusí roztoku extrosy (koncentrace 5 %) rychlostí 0,2 ml/hod. Po dosažení rovnovážného stavu (SO min.) byla zvířata podrobena imunologickému testu pomocí atriálního peptidů (AP 23, AP 28) v dávce 30 /Ug/kg intravanosně a po 60 minutách jim byla podkožně injektovéna methylcelulosa nabo různé inhibitory enzymů v methylcelulose. Další imunologický test pomocí atriálního peptidů byl proveden po 15 minutách a dalších 30 minut byl monitorován krevní tlak.

Antihypertensivni účinek inhibitorů NU3P a inhibitorů ACE (samostatně nebo ve vzájemné kombinaci) u spontánně hypertensivních krys byl stanoven následovně:

Pokusná zvířata byla připravena pro měření tlaku, jak bylo popsáno výše. Po stabilizační pause byly zvířatům podány perorálně nebo podkožní injekcí testované léky nebo placebo. Krevní tlak byl monitorován kontinuálně čtyři hodiny po aplikaci.

Denní antihypertensivni dávka sloučenin (nebo jejich kombinací) podle tohoto vynálezu byla stanovena takto: pro inhibitory NU3P samostatně je typická dávka 1 - 100 ng/kg hmotnosti savce denně s možností podání najednou nabo po částech: pro kombinaci inhibitorů KUB? a :á dávka 1 - ICO ja typic moitoru xxť na-, i ng nmotnosti savce tíenne;

cg m'vna^ecnou nace co částech) plus 0,1 - 30 mg inhibitoru ACE na kg hmotnosti savce denně (najednou nebo po částech); pro kombinaci inhibitoru NM3P a atriálního peptidů je typická dávka 1 - 100 mg inhibitoru NMBP na kg hmotnosti savce denně (najednou nebo po částech) plus 0,001 - 0,1 mg atriálního peptidů na kg hmotnosti savce (najednou nebo po částech). Přesnou dávku kterékoliv složky nebo kombinace určuje ošetřující lékař v závislosti na druhu léku a stavu pacienta (věk, váha, celkový 3tav, reakce na lék).

Následující tabulky uvádějí hodnoty antihypertensivních účinků inhibitorů UUEP samostatně (Tabulka 3)» kombinace inhibitorů HUB? s inhibitory ACE (Tabulka 4) a kombinace inhibitorů s atriálním peptidem (Tabulka 5).

	1 ?-s	CO • o - 38 - •h q	GO
CD	>	X) 43	Jsi
		•r4 ·τί O

Cfl

Ξ

O i“I

m cu ι—I <*>

>!h r—

C\l

	a
1 >O
ÉJ O E	H
	Jd
O G0'3 x3 tOJd 43
ή s s\ q	O
q'H fM o	'í-1
> qorq z.	4-t 4	*->
o o eV-s co	p>	so
'-í -co íq	•i-t ;	»-r-4
Jd '>} O .r4	ca
> o q 43	q	a
ή m ?► η a	(D	S
£5 '3 O O
od q ό 43 q	H
>N Jd ·Η +3	a>
Ή 03 TÍ J o	Ch
C H)ří TÍ s	;>>

CO +3 Ci,JS X! J3

CQ C— CO

M C\l C\l

Lf\

rd	r-1	r-i	i—1	r—i
?s	ř>5	>»	;>>	>s
03	03	03	03	03
S	q	q	q	q
o	CD	o	o	Ό
X2	J3	J3	_a	X2

pH	fH	rH	ι—I	r4
>5			?>>	?*3
Xj	-a	.a	r-4	-q
		43
O	- O	o	O	O
q	q	q	q	γ-»
o	o	o	o	CD
SH		44		‘Ήΐ

Tabulka 3 (pokračování

- S9 ι

	•T-)
3	a
3 r-l 3	3 a
Pí	•r-t 43
3 -a <a:	ra
24 O	00 0
3 O O	E 3
r-t ra a	43
-p 3	O O

σ ή m s z-> o-rJ o χ: to

a	H 3 CD	♦«íH HM
Ή	C 24 O 60
3	CL-r-i > 24	s
>	Pia'C5\	E
CD	a C.T3 a	—z

H OT pq

CD ·Η 2 Ό 3>Χ Í25

Ή 24 3 Q, '3 3

O -r-t - P4 >-3 Ώ O Ή O Ή Ρ·> > i—ϊ

Η -1 O -ri

C3 24 > m 43 a

ι ι o '>» 03 Ή s» &o o 3 « E 3 p ·ι-Ι

3o o ta

24 ra a 3
CO	-G CD
r-l	Φ +>

+» O 60 Η z-» 3» 24 ra 60

O'3\ CL a χ -αΧ ή aa ε 3 Ή 3 Ε >>ř4S>0) ra a 3 Η 3 3 24 fi| H '3 a ο+> ή<-ρ£ ·Η ο ο Sa ο, >Ν Ή ·Η ο Π ή 3 a >5 3 ο 3 ·*-< Ή -3 ;C3 -r-i +3 24 kz oo s

o σ\ ^'tOinwp-Ln^r•r<r-|i—IOJ»—Ιι—(ι—Ir—lOJr-t >?-l

Ch tCJ t—i r—i ?1 3 O

C\ CL, a a a ?i

<—(	r-t	r-t	1—1	Γ-1	r-t	r-l -J-r~t	r-t	r-t	zl 3
Pí	Pí	Pí	Pí	?1	?1	Pí Pí	Pí	P-5	CD
N	U	Κ»	N	tq	tj	N 04 >3	N	CJ	«Η
3	3	3	3	3	3	3 a 3	3	3	t
ta	co	co	CO	co	co	CO O CD	CD	co	r-A
43	43	JO	43	43	43	43 x_z 43	43	xi	1
									z-^
									r-l
									Pí
								a	a
								04	43
						•-r-· »-M		O	CD
						CJ		O	s
						0		z-^	0
	cn	a				0			•r-l
	a	CJ				-—X		a	r—
	0	0				'J-		0	43
	OJ	0				a		CJ	r-t
	a	Z—\	a			a		0	Pí
a	0	a	CJ			a 0		a	43
04	OJ	CJ O			CJ 04		OJ	O-
O	0	0	0			0 a		a	O
O	0	0	•3-			0 0		0	3
OJ	OJ	04	w			CJ^		CJ	t
z—X	z—	a	VJD			h a	CD	a	00
CJ	CJ	0	O			Pí OJ O	.‘.'X j	0
1	a	—z	OJ			ε-· a oj 0		1
O	0	a	W			1 o a	1	Hz4 M	CJ
	^z	0	O	ra	60	60 O	ra	0	t—a
s	£	rpJ «	M	Pí	í-l	Jj —· -r-« “ t-W 1—«	Pí	a	1
Z3	HM	»-5» tr-4		a	«ς	-< f—1 4	a	a	a

(S)-methioninamid - 47 při 3 mg/kg

- so TABULKA 4

VLIV K0M3INACB INHIBITORU NMBP¹ A INHIBITORU ACB² NA KRBVNÍ TLAK

U SPONTÁNNĚ HYPBRTBNSIVNÍCH KRYS

změna	krevního tlaku (mm Eg)
1 hod.	2 hod. 3 hod. 4 hod.

A)	nosič - methylcelulosa	4-7	+14	+17	+17
	inhibitor NMBP (SO mg/kg)	+14	+11	-+11	τ 3
	inhibitor ACB (10 mg/kg)	-ll3	-7	-1	-1
	kombinace inhibitoru NMBP (90 mg/kg) a inhibitoru ACB (10 mg/kg)	-143	-193	»4 _i<p,4	-153
B)	nosič - methylcelulosa	+6	+9	+9	+8
	inhibitor NMBP (90 mg/kg)	+5	-2 3	-93	-ll3
	inhibitor ACB (1 mg/kg) kombinace inhibitoru NMBP	-103	-173	-ll3	-133
	(90 mg/kg) a inhibitoru ACB (1 mg/kg)	0	-153	-183»4	-193
C)	nosič - methylcelulosa	+2	+5	+7	+6
	inhibitor NMBP (30 mg/kg)	-93	-4	-3	-4
	inhibitor ACB (30 mg/kg)	-I73	-1S3	-14-	-12.3
	kombinace inhibitoru NMBP (30 mg/kg) a inhibitoru ACB (30 mg/kg)	-213	-263	-303,4	-223
1 nyi	A,3 = N-/N-[L-l-(2,2-dimet .—2-ferethyl]-L-íenylalanin/-	hyl-l-oxo pro poxy) me t hox^Jca r bo β-alanin
C = N-(2-(S-acetylthiome methioninamid	thyl)-3-í	enyl;	propionyl]-	(S)-
2	A,C = l-L(2S)-3-merkapto-2	-methy1-1	-oxy|	propyl]-L-p	rolin

(captopril)

B = 1-uN-ll-(ethoxykarbonyl-3-íenylpropyl]-L-alany1]-Lprolin (enalapril)

- P < 0,05 ve srovnání s nosičem

- P C 0,05 ve srovnání se samotným inhibitorem ACB

- 91 Léky byly v případech A,3 podávány podkožní injekcí, v případě C perorálnš

TABULKA 5

SNÍŽENÍ KREVNÍHO TLAKU JAKO ODEZVA NA PODÁNÍ ATRIÁLNÍHO PBPTIDU¹

SPOZTTÁNNŘ HYPBRTENSIVNÍM KRYSÁM PO PŘEDCHOZÍ APLIKACI INHIBITORU méthylcelulosa (nosičP inhibitor NMBP·^ změna krevního tlaku (mm Hg) 5 min. 15 min. 30 min» 60 min.

-29'

-29'

AP 28 (30 /ug/kg iv)

N-Cl-oxo-3-fenyl-2-(fosfonomethyl)propyl]-0-alanilethylester (90 mg/kg sc) krysám byl nejprve podán nosič (pro kontrolu) nebo inhibitor NMBP a následně atriální peptid

P< 0,05 ve srovnání s nosičem

Obecně řečeno, při léčbě lidí s hypertensí mohou být sloučeniny nebo jejich kombinace podle tohoto vynálezu podávány pacientům v následujícím rozsahu dávek: jpři aplikaci samotného inhibitoru NMBP 10 - 500 mg inhibitoru na jedno podání jednou až čtyřikrát denně, t.j. celková denní dávka cd 10 do 2000 mg; při kombinaci inhibitoru NMBP a inhibitoru ACB je doporučeno na jedno podání 10 - 500 mg inhibitoru NMBP jednou až čtyřikrát denně (t.j. celková denní dávka 10 - 2000 mg) a pro inhibitor ACB 5 - 50 mg na jedno podání jednou až třikrát denně (t. j. celková denní dávka 5 - 150 mg); při kombinaci inhibitoru NMBP a atriálního peptidu ja jedno podání inhibitoru NMBP 10 - 500 mg jednou až čtyřikrát denně (t. j. celková denní dávka od 10 do 2000 mg) a jedno podání atriálního peptidu 0,001 - 1 ag jednou až šestkrát denně (t. j. celková denní dávka O^OCl - 6 mg). Pokud jsou složky kombinace podávány odděleně, nemusí být počet podání za den pro obě složky 3tajný (např. v případe, kdy jedna ze složek je aktivnější, nebo její účinek je trvalejší a je možno tudíž prodloužit interval mezi jednotlivými aplikacemi).

Typické lékové formy pro perorální aplikaci jsou tablety, kapsle, syrupy, roztoky a suspense. Pro injekční aplikaci jsou typické roztoky a suspense. Při formulaci výše uvedených forem lze využít běžných farmaceuticky přípustných nosičů a pomocných látek· ‘ Příklady formulací následují; ''inhibitor ΝΜΗΡ je dále kterýkoliv antihypertansivní inhibitor HMBP, zejména však preferované sloučeniny uvedené na stranách 5, 8 a 9 tohoto spisu. Inhibitor AC3 je dále kterýkoliv z inhibitorů AC3, uvedených na stranách 9 as 46 tohoto spisu, zejména v tabulce preferovaných innibitorů AC3. Atriální peptid je dále jakýkoliv antihypertensivní atriální peptid, zejména však peptidy za seznamu na straně ty tohoto spisu.

PŘÍKLAD 1

Tablety Složení Pořadové číslo a n«	ázev složky	I mg/tabl.	II mg/tabl
1 Inhibitor NM3P		50	400
2 Laktosa		122	213
3 Kukuřičný škrob	potrav inářský	30	40
(jako 10% pasta	ve vodě)
4 Kukuřičný škrob	potravinářský	45	40
5 Stearát hořečnatý	3	7

Přibližná hmotnost tablety

250 mg 700 mg

Způsob přípravy

Složky č. 1 a 2 se míchají ve vhodném nosiči po dobu 10 - 15 minut. Provede se granulace výsledné směsi spolu se složkou č. 3, ještě vlhké granule se protlačí hrubým sítem (průměr ok např. 6 mm), produkt se vysuší, v případě potřeby znovu protlačí sítem a míchá se se složkou č. 4 po dobu 10 - 15 minut. Potom se přidá složka č. 5 a znovu se míchá 1-3 minuty. Pomocí vhodného tabletovacího stroje se připraví tablety požadované velikosti a hmotnosti*

PŘÍKLAD 5

Tablety	I	II
Složení	mg/tabl	. mg/tabl.
Pořadové číslo a název složkv
1 Inhibitor MMBP	50	400
2 Inhibitor ACB	25	50
3 Laktosa	97	188
4 Kukuřičný škrob potravinářský
(jako 10% pasta va vodě)	30	40
5 Kukuřičný škrob potravinářský	45	40
6 Stearát horečnatý	3	7
Přibližná hmotnost tablety 250 mg	700 mg
Způsob ořípravy
Tablety se připravují způsobem	uvedeným v	příkladu 1.
PŘÍKLAD	6
Tablety
Složení		mg/tabl.
Pořadové číslo a název složky
1 Inhibitor ACB		50

Laktosa 122

Kukuřičný škrob potravinářský (jako

10% pasta ve vodě) 4 Kukuřičný škrob potravinářský 5 Stearát horečnatý	30 45 3
Přibližná hmotnost tablety 250 mg Způsob přípravy Tablety se připravují způsobem uvedeným v Příkladu 1.
Tablety	PŘÍKLAD 7 I	II
Složení	mg/tabl.	mg/tabl.

Pořadové číslo a název složky

- 93 PŘÍKLAD 2

Injekce inhibitoru KWP (na ampulku):

	g/amp.	g/amp.
Inhibitór NM3P (sterilní prášek) 0,5	1,0
Před aplikací nutno přidat	bakteriostatickou nebo	sterilní vodu
pro injekce.	PŘÍKLAD 3
Roztok inhibitoru NMBP pro	injekce: I	II
Složka	mg/ml	mg/ml
Inhibitor NMBP	100	500
Methylparaben	1,3	1,8
Propylparaban	0,2	0,2
HydrogensiřiČitan sodný	3,2	3,2

Disodná súl kyseliny ethylendiamintetra-

octové [Disodium Bdetate]	0,1	0,1
Síran sodný	2,6	2,6
doplnit vodou pro injekce na objem	1,0 ml	1,0

ZPusob přípravy

Deriváty parabenu sa rozpustí ve sterilní vodě pro injekce při 65 - 70°C (85 % konečného objemu roztoku), ochladí na 25 až 35°C, přidají a rozpustí se soli, nakonec se přidá a rozpustí inhibitor NM3P. Vzniklý roztok se doplní vedou pro injekce na požadovaný objem, přefiltruje přes membránu s průměrem pórů 22 /um a převede dc příslušných obalů. Finální produkst se sterilizuje v autoklávu©

PŘÍKLAD 4

Injekce inhibitoru NMBP (na ampulku)

Inhibitor KLIP

Citrát sodný g/amp,

1,0

0,05 pn se nastaví na 6,2 pomocí 0,lli roztoku kyseliny citrónové, před aplikací nutno přidat bakteriostatickou nebo sterilní vodu pro injekce.

	mg/tabl.	mg/tabl.
2 Atriální peptid	0,1	1
3 Laktosa	121	212
4 Kukuřičný škrob potravinářský	30	40
(jako 10% pasta va vodě)
5 Kukuřičný škrob potravinářský	45	40
6 Stearát hořečnatý	3	7
Přibližná hmotnost tablety	250 mg	700 mg
Způsob oříoravy

Tablety ae připravují způsobem uvedeným v Příkladu 1.

PŘÍKLAD 8

Tablety

Složení mg/tabl. mg/tabl.

Pořadové číslo a název složky

1	Atriální peptid	0,1	1
2	Laktosa	Ó1	121
3	Kukuřičný Škrob potravinářský (jako 10% pasta ve vodě)	15	30
4	Kukuřičný škrob	22,4	45
5	Stearát hořečnatý	1,5	3

Přibližná hmotnost tablety 100 mg 200 mg

Způsob přípravy

Tablety se připravují způsobem uvedeným u Příkladu 1.

- $6 Popisy využitelných skupin inhibitorů NiviBP a inhibitorů AC3 (uvedené na stranách 3 až 46 tohoto spisu) byly převzaty z citovaných patentů a zveřejněných abstraktů těchto vynálezů Při odkazování by mělo být použito těchto originálních zdrojů pro zjištění plného rozsahu patentově chráněných skupin i spe cifických sloučenin z těchto skupin. Při popisu vhodných inhi bitorů RMBP i inhibitorů ACS bylo také využito písmen a - vj jako superskriptů (indexů) pro rozlišení jednotlivých skupin sloučenin a různých substituentů v rámci jedné sloučeniny.

•'•a»

R θ'Κ Υ

χ~9

PATBNT0V3 Ν Á

Použití inhibitoru neutrální metaloendopeptidázy (ΙΊΜ3Ρ) pro přípravu farmaceutických přípravků užitečných pro léčení hypertenze, vyznačující se tím, že inhibitor KM3P může být použit samotný nabo v kombinaci nebo ve spojení s atriálním peptidea nebo inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin (AC3 inhibitor^.

Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující sa tím, že obsahuje antihypertenaivně účinné množství inhibitoru HLÍBP.

Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje antihypertensivně účinné množství kombinace inhibitoru NMBP a atriálního peptidu.

Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se t £ m , že obsahuje antihypertensivně účinné množství kombinace inhibitoru NM3P a inhibitoru ACB.

Přípravek podle nároku 1 nebo se t í m , že inhibitor AC3

4,‘ vyznačující je vybrán ze skupiny inhibitorů

CS, teré mají vzorec /a/

l’

H₂C-(CH)

R^-S-(CH)^a-CH-CO-N-CK-COR^{a v} němž

R znamená hydroxyskupinu, FxX nebo nižší alkoxyskupinu,

R^ a R^ znamenají vodík, nižší alkyl, fenyl, fenyXnižší)alkyl,

R2 znamená vodík, nižší alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, kde fenylový substituent je vybrán ze skupiny zahrnující ha, nehjo logen, nižší alkylf^nizsí alkoxyskupinu, f enyXnižší Jalkyl, difenylCnižšíJalkyl, trifenyXnižšíJalkyl, nižší alkylthiomethyl, f enyXnižší Jalkylthiomethyl, nižší alkanoylamidometúyi,

- 9S R_c

O

II

Lí³

-C, Rtj-K -C-, R-^a-XH-C-, Rg^a-S- nebo Ry Rj³ znamená vodík, hydroxyskupinu nabo nižší alkyl, íb znamená nižší alkyl, fenyl nabo f enyKnižší )alkyl, znamená nizsí alkyl, fenyl, substituovaný fenyl (kde fenylový substituent je vybrán ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkyl nabo nižší alkoxyskupinu), hydroxy(nižší)alkyl nebo arainokarboxy(nižší)alkyl,

R^a

^.(30)-0¾^ R^a R^a-CC-HC-:»-CO-CH-(CH)?-S(O)^a , znamena *7

M^a znamená 0 nebo S, m^a znamená 1 až 3, n^a a p^a znamenají 0 až 2;

COORy

Ό 0 n^ŤT

OCOR0 v němž

Rj znamená alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl nebo cykloalkyl alkyl, u

R2 znamená cykloalkyl, 3-cyklohexenyl nebo 2-alkyl-3-cyklohexenyl,

R_q° znamená alkyl, cykloalkyl nebo fenyl,

R^ znamená H nebo alkyl, jeden ze substituentů Re¹³ a Hz-'⁰ znamená S a druhý znamená al h h θ kyl-Σ f9nyl-X -alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenyl, cyklo alkyl, alkyl nebo fenylalkyl, nabo i3 0 . Í3 ϋ

R₌ a R< společně tvoří -aCI-^CE^X -, kde Σ° znamená 3, 30 (R^OCOR⁰ nebo S0₉ ,

R₇ znamená H nebo CH n° znamená 0 nebo 1, ”aryl” znamená fenyl, případně substituovaný halogenem,

- 95 alkylem, alkoxylem, aikylthioskupinou, OH, alkanoylskupinou,

N0₂, aminoskupinou, diaikylaminoskupinou a/nebo CP^, alkyl obsahuje I až 10 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahuje 3 až atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku a alkanoylskupina obsahuje 2 až 9 atomů uhlíku;

/c/ které mají obecný vzorec

R?CO-HH-CKR^-CEL -P-A ⁰-CO-X° 1 2. c \ _ x CR -j v ncnz 3 fl s s ^R1 ^{a 8}2~ znamenají vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, (CHg) ^C-D^C, aminoalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce v nemz ,c

D znamená cykloalkyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, znamená (CH₂ )_n-CHR₂,^c ’ znamená 0 nebo 1, q^c z

HR, nebo 0-CHR, znamená 0 až 7, znamena vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, haiogenalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, benzyvt nebo fenylethyl,

R₂₂ znamená vodík nsbo alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku,

R₂₃° znamená vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenalkyl

D^⁰ znamená fenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,4-dihydroxyfenyl, 3-indolyl, 4-imidazolyl, UE₂, SH, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, guanidinoskupinu nebo skupinu COREL,,

X znamená skupinu vzorce (II)' až (V)^C nebo skupinu HR„^C— -CER;-^c-C00R ^c až 7 atomy uhlíku nebo sxupinu (CEL) ^cDf ,

- 100 v

R,

:icn: a R

8.

R₉ ^g a R. R„^c a R^ c

³C

znamenají	vodík	a	H C 7 O	má
znamenají	vodík	a	RS	má
znamenají	vodík	a	V	má
znamenají	vodík	a	skupina

má význam definovaný dále, skupinou “^CRi0^Csio^C’

R^⁰ znamená vodík a Rq^G znamená vodík a Ry^C zenový kruh, nebo * ^Ri + rJ , tvoří dvojnou vazbu, kompletují kondenzovaný benRo znamená vodík a Rq^C + R₇ ^C kompletují kondenzovaný beng AJiiařiioΑία. vuuin. a zenový kruh, znamenají vodík nebo R

E®₃ + 3” kcmole tují kondenzovaný benzenový kruh,

Εγ znamená, .vodík, alkyl s i až 7 álomy uhlíku, halogen, ketoskupinu, OH, alkanoylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, ^3 ’ ’ ^19°¾^ ’ ^^2^°^-^°* θ7^θ^ΐ5^?ιΐ5°» alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy nebo skupinu obecného vzorce (VI)^C, (VII)^C nebo (V±II)^C:

(VII)²

- 101

(VIII)^{0 krf}14 p ^c znamená vazbu nebo 0 nebo S, R_Q ^C znamená ketoskupinu, halogen O-COHRj^ R·^ , alkoxyskup inu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (VII)^C nebo (7III)^C, kde 3*^c znamená 0 nebo S,

R/ znamená ketoskupinu nebo skupinu obecného vzorce (711)°, tede 3 ~ znamená vazbu,

R₁₀ ^c znamená halogen nebo skupinu Y^CR₁₍-^C, ^11 * ^R11 ’ ^R12 ^a ^12*^znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo R-^j znamená skupinu obecného vzorce (IX)^C a ostatní symboly znamenají vodík,

(IX)‘ ^13° ^3naciena vodík, alkyl s 1 až· 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s i aš 4 atomy nT znamená 0 až 3 unlíku, Cl, 3r, P, CPj, CH, ?h, PhO,^Ph3 nebo rhCH, ^?·τ_4° znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Cl, 3r, P, Cíř nebo OH, r· <* v p znamena 1 až 3» ale v případě, kdy znamenají vodík, Me, MeO, Cl nebo P, pak znamená pouze 2 nebo 3,

R r- c “15 znamena vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

Y^w znamená 0 nebo S, ~16 znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (7II)^C, kde 3 ^c znamená vazbu nebo dvě skuoinv R,? kompletují 5- nebo 6-clenný cykl, ve kterém může každý atom uhlíku vázat 1 nebo 2 alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku,

R/ znamená vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyl • , . ,___ » f* .

nebo skupinu (CIL^cph,

102 c * znamená vodík, alkyl s 1 as 7 atomy uhlíku nebo skupinu (CH₂)_r ^c-D₁ ^c, r^c znamená 1 až 4,

R₃ ^c a R6^c znamenají vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, ?hCH2, PhCH nebo CER₁₇ ^c-0-C0R₁₈ ^c, ^17° ^znam9ná vodík, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl, ^18° ^snan®ⁿá vodík, alkyl ε 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl nebo R-^⁰ + R1Q^C tvoří (CH9)₂, (CEL,), -CH=CH nebo o-fenylsn,

Rn_Q ^C znamená alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, benzyl nebo fenylethyl a R znamena vocík něco vyznám jako ‘19 /d/ které mají vzorec ⁰ I

R^d - C - C - NH

R^J

I

CH

II c

R^d R⁵

I v nemz lod

- N⁴ - C - C

La

R'

- R‘ d 6d

R a R jsou stejné nebo různé a znamenají hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenoxyskupinu,ái(nižŠ£)alkylamino(nižší)alkoxyskupinu (dimethylaminoethoxy), acylaminoínižší)alkoxyskupinu (acetylamincstnoxy), acyloxy(nižší)alkoxyskupinu í. pivaloyioxynethoxy), ďryloxyskupinu, jako fenoxyskupinu, aryXnižší )alkoxyskupinu, jako benzyloxy skup inu, substituovanou aryloxyskupinu nebo substituovanou aryXnižší )alkoxyskupinu, kde substituent je methyl, halogen nebo methoxyskupina, nižší alkylaminoskucinu, di(nižš£)alkylamincskucinu, hydroxyaminoskupinu, aryXnižší)alkylaminoskupinu, jako benzylaminoskupina,

R znamená vodík, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, který obsahuje rozvětvené a cyklické a nenasycené (např. allylové) alkylové skupiny, substituované nižší alkylové skupiny, kde substituent může být halogen, hydroxyskupina, nižší alkoxyekupina, aryioxyskupina jako fenoxyskupina, aminoskupina, di(nižší)alkylaminoskupina, acylaminoskupina, jako acetamidoskupina a benzamidoskupina, arylaminoskupina, guanidinoskupina, imida- 103 zolyl, indolyl, merkaptoskupina, nižší alkylthioskupina, arylthioskupina jako fenylthio3kupina, karboxyskupina nebo karboxamidoskupina, karb(nižší)alkoxyskupina, aryl, jako fenyl nebo naftyl, substituovaný aryl, jako substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu nebo halogen, aryKnižší)alkyl, aryKnižší )alkenyly heteroaryKnižsí )alkyl nebo hetercaryKnižší)alkenyl, jako benzyl, styryl nebo indolylethyl, substituovaný aryKnižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkenyl, substituovaný heteroaryKnižŠí)alkyl nebo substituovaný heteroaryKnižsí alkenyl), kde substituenty jscu vybrány ze skupiny zahrnující halogen, dva halogeny, nižší alkyl, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, aminomethyl, acylaminoskupina (acetylamino nebo benzylaminoskupinu), di(nižší)alkylaminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, karboxyl, halogen(nižší)alkyl, kyanoskupinu nebo sulfonamidoskupinu, dále R^ znamená aryKnižší)alkyl nebo heteroaryl(nižší)alkyl substituovaný na alkylové části aminoskupinou nebo acylaminoskupinou (acetylamino nebo banzoylaminoskuoinou), p J *7 J

R a R' jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo nižší alkyl,

R^3<3 znamená vodík, nižší alkyl, íenyl(nižší)slkyl, aminomethylf enyKnižší) alkyl, hydroxyf enyKnižší) alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, acylamino(niřší)alkyl,[jako benzoylaminoínižší)alkyl, acatylamino-ínižší)alkyl], amino(nižší)alkyl,dimethylamino(nižší)alkyl, halogen(nižší)alkyl, guanidino(nižší)alkyl, imidazolyl(nižší)alkyl, indolyi(nižší)alkyl, merkaptoínižší)alkyl, nižší alkylthio(nižší)alkyl,

R⁴^ znamená vodík nebo nižší alkyl,

R^9d znamená vodík, nižší alkyl, fenyl, fenyKnižší)alkyl, hydroxyfenyKnižší )alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, amino(nižší)alkyl, guanidino(nižší)alkyl, imidasolyKnižsí )alkyl, indolyl(nižší)alkyl, merkaptoínižší)alkyl nebo nižší alkylthioínižší)alkyl,

->4d 5d λ a ír mohou být navzájem spojené za vzniku alkylenového můstku ^-se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a 1 atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku obsahujícího dvojnou vazbu nebo alkylenového můstku,

- 104 jak js uvedeno výše substituovaného hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižším alkylem r.ebo di(nižším)alkylem, a jejich farmaceutické sole.

/a/ které mají obecný vzorec

R.

R - C - C - KH - CH - C - R s, Q z v němž znamená substituovaný prolin obecného vzorce

- COR, η,ο

-R _R* •C - COR i CD

R® ^,fl2 nebo

-RC - COR I

H (L)

H (L) e

’ v němž R/-^a znamená halosen, kstoskucinu nebo asidoskucinu,

O

-NH-Č-nižší alkyl , í^Sh’n

- 105 -

u obecného vzorce

1- nebo 2-naítylakupinu

- 106 —S-(CHg) m

ia do 1- nebo 2-naf tylthioskup inu obacného vzorca

1- nebo 2-naítyloxyskupinu obecného vzorce

-S-ÍCnp*—(OJ iw³ A ^krt10'n (F^a nebo i- nabo 2-nartylthioskUDinu obecného vzorce

znamená zetoskupinu nebo skupinu obecného vzorce

- 107 -

znamená halogen nebo skuoinu vzorce -Y^s-R,^^a,

S₉ , ' J-3 m znamena nulu, jedna, dva nebo tři, o

R_:q znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinu s 1 <5 í ·.?< ** p v ·' H i ' -z:: .. “ ·> v· [·. * * i ·* ~ *· 7 χ * - ' · ^v ~- ·η * Ί - . - · ··% rn .

-J »— “T -14 V . . «* ί «Α .» —> K . »· «X J b. ta. \„· ta. <1 ta. ... ^ — «ta—1'«>·» J U ta. — ta vA Ό — ... U «ta } “ * ' ·* “* ^w xyskupinu, fenyl, íenoxyskupinu, ienylthioskupinu nebo methyl,

Rp znamená vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, brom, fluor, trifluormethyl nebo hydro xyskupinu, n^a znamená jedna, dva nebo tři, za předpokladu, že n⁹ znamená o

více než jedna v případě, že pouze jeden ze substituentů R₁₀ nebo R^i znamena vodík, methyl, methoxyskupinu, chlor nebo fluor, p znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, * znamená · my inižší iik neao siru,

-----^5

z -a x e ^Λ10 n něco skupina η_Ί je spojena a kompletuje ns suost ituovany ,5- r bc 6-členný -<ruh nebo je uvedený kruh substituován na jednom nebo více atomech uhlíku nižším alkylem 3 1 až 4 atomy uhlíku nebo di(nižším}alkylen ε 1 až 4 atomy uhlíku,

3 Η_ς“ jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující hydroxy

j.nu. n—~.~i a^xc xysr.uo.

-·/ . - — S \ , ·.

ei^nizsiy-a-xyj..

us r ía1 uony suupmu, _d ako je dimethylaminoethcxyskucina, nižší alkylkarbonylaminojnižšíjalkoxysKupinu, jako je acetylamincethoxyskupina, nižší alkyikarhcnyloxyínižší)aikcxyskupinu, jako je civalcylcxymsthoxyskucina, skupinu obecného vzorce

103 -0-(CH₂)_a' ρ θ v němž tr/, η a 'ΊΟ jsou definovány výše, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di<niřší)alkylaminoskupinu, hydxoxyami** η V» -- —t I /-1 rV du.. li 'i cj ...

feny1s thylaminoskup inu, znamená vodík, nižší alkyl, skupinu obecného vzorce

nižší alkyl substituovaný halogenem, nižší alkyl substituovaný hydxoxyskupinou, skupinu -(CEg)g^a-cykloalkyl, skupinu -(Cl·^)^⁰ -karboxy, skupinu -(CHg) ⁰-S-nižší alkyl, skupinu

-(CH₂ )®-guaniainyl,

-(ChL )®-IíE-C-nižší alkyl, 4 n o

θ , -(CHg)_Q-N(nižší aikyl)₉,

í

- 109 -(CEL) -C-nižší alkoxy nebo

)^w ll^;n

Q 6 Q kde m , η ,· a R^i -ají význam definovaný výše, Β-^θ znamená nižší alkyl, cykloalkyl nebo

a q znamena číslo 1 až 4,

Θ t

Ro znamená vodík nebe nižší alkyl, ^9 z *

Rj znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný halogenem, nižší alkyl substituovaný hydxoxyskupinou, skupí nu -(¾)_a ^u-H-(nižší alkyl)2, -(¾)Q^a-guanidyl, -ÍCiLJ^-SH, -(ČH2)_a ^e-S-nižší alkyl,

- _V3 'i -

e \ e 10'n »

-\ o:

II

C-nižší alkyl nebo

- 110

-(ΟΗ^’-ΝΗ·

Kde R^q , n a q mají vyznaní definovaný výše; /f/ které mají obecný vzorec

O

II _Rf X

Λ Λη

I I¹

R- - OH -,G - CE, - H - CH L

NH

0=0 v němž znamená amino nebo imino kyše linu vzorce

- Xll -

Ηγ znamená vodík, nižší alkyl, xyskupinu, -NH-C(O)-nižší alkyl skupinu -f

->**** r».

halogen, kateskup inu, hydro , a zidoskupinu, aminoskupinu ,*t

J

1- nebo 2-naftyl vzorce

- 112 -

-<M·		lo)	vRl4 p ’ “(CK2)m-cykloalkyl,
skupinu	vzorce

nebo 1- nebo 2-naftylthioskupinu vzorce

znamená ketoskupinu nebo halogen skupinu vzorce

- 113 o /^R15 h X

-C-C-1L , >

^R15

-O-(CK o \

O I. o

-S- nižší alkyl, skupinu vzorce _kf

-S-CCHg) m

^(RÍ3^)fp nebo 1- nebo 2-naftylthioskupinu vzorce

O]O

R^ znamená ketoskupinu nabo skupinu vzorce

-c^ch2>;·

^kR13 p ^Rlo^U ^^aí°sen nebo skupina » f f f -p ^R11 ’ ^Rlí » ^R12 ^{a R}l2* ~ 3^S0U nezávisle vybrány zahrnující vodík a nižší alkyl nebo R-, ·, ^zf _p f xx , λ-,2 ^a nají voqxk a rt τ-, f znamena skus mu vzorce e skupiny rt^2 známe11

- 114 -

f xf 14^Jp

R^₃ znamená vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, brom, fluor, trifluormethyl, hydroxyskupinu, fenyl, fenoxyskupinu, íenylthioskupinu nebo fenylmethyl, f znamená vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, brom, fluor, trifluormethyl nebo hydroxyskupinu, m znamená nulu, jedna, dva, tři nebo čtyři, p^f znamená jedna, dva nebo tři, ořičemž poznamená více než 1 f f pouze v případě, kdy nebo R·^ znamenají vodík, methyl, methoxyskupinu, chlor nebo fluor, ^R15 znamená vodík nebo nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, ir znamená kyslík nebo síru, f

Rj< znamená nižší alkyl s 1 až '4 atomy uhlíku, skuoinu

-(0¾) <W nebo skupiny R^g jsou spojeny a kompletují nesubstituovaný 5- nebo 6-členný kruh nebo je uvedený kruh substituován na jednom nebo více atomech uhlíku nižším alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo di(nižším)alkylem-s 1 až 4 atomy uhlíku, f

R^ znamená vodík, nižší alkyl, skupinu

-(0¾)

-(0¾)_m-cykloalkyl ,

- 115 -

-(0¾, -<0Η₂)ξ-5Η ,-(0¾)*-S-nižší alkyl,

-(0¾ λ •-NH-Cr^

NH \ aebo -(02,)^-8-¾ \ V-J κ z z .,¾ *F r* znamená číslo 1 až 4, ^19Í znamená nižší alkyl, benzyl nebo fenylethyl,

Κ₂θ^χ znamená vodík, nižší alkyl, benzyl nebo fenylethyl,

-P

H* znamená vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, skupinu

- 116 -

-(CHg Jg-Iíí^ , — (CKgJj-NH^ , —(CK2 »

-(0¾^-OK,. -(CHg^-OH, -(CH₂)₄-0H,

-(CHgJg-SH, -(CHgJ^-SH f

Rj znamená vodík, nižší halogenem, skupinu nebo -(CK^-SH, alkyl, nižší alkyl substituovaný

-(0¾)^

-(CíLj^-OE, -(CH₂)^-S-nižší alkyl,

ne 00

-(CEj_-C-A^TrK £

s tím, že říj znamená vodík pouze v případě, atom vodíku, f

R₂ znamená skupinu

no znamená

117 -

znamená vodík,

nižší alkyl,

-(ch₂)

-(CH, ’^:O

Sn_A)^f · 14 p

-(0¾) m

halogenem substituovaný nižší alkyl, -(CH₂)-eykloalkyl,

•(CH₂)^-0H , -/CH₂/£ ’ ^<CH2^“^í;K2 » -(CH^-SH ,

OOH

OH

-(CH^J-S-nižŠí alkyl, -(0¾ J^-NH-C^ ^r \ ne bo

1¾

- 118 O

-(0¾ ^-C-NHg f f f f kde m , R^ , p ar jsou definovány výše,

Eg znamena vodík, nižší alkyl, benzyl, benzhydryl, ” f

-ch-c-o-r*₈ , >f ^R17.

o • »» ?

-C - C-O-RX , r₂₂

-CH-(CH2-CE)₂,

-0¾-CH - 0¾ , -<CH₂)₂-N(CH₃)₂ nebo -0¾

I

OH OH

znamená vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo fenyl, f

Rjg znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu nebo fenyl nebo R^^ a ^R18^ ^sP°l^Qčně znamenají -(CH₂)₂-, -(CELjy, -CH=CH- nebo

f f ^R21 a R₂₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a nižší alkyl,

R^-, znamená nižší alkyl, znamená vodík, nižší alkyl,

/A/

- 119 -

t- 1	. -b 1 <0^	nebo —	y
které	mají obecný vzorec

R^sC0

(I) v neraz r8 a Rgg znamenají OH, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, did až 60 alkyl)aminod až 6C)alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyd až 6c)alkoxyskupinu, acylaminod až 6C)alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aryloxyd až 60)alkoxyskuo inu.

:roxymono- ne oo :-U a:

cC aIxyljammoskuponu, aminoskupinu nebo aryld až óC)aIkylaminoskupinu,

R^g až R^g, a Rg® znamenají alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 20 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 20 atomy uhlíku, aryl, aryld až 6C)alkyl obsahující 7 as 12 atomů uhlíku nebo haterocyklus/obsahující celkem 7 až 12 atcmů uhlíku /substituovaný alkylem s 1 až 6 atcmy uhlíku,

R^g znamená cykloalkyl, pclycykloalkyl, částečně nasycený cykloalkyl nebo polycykloalkyl, cykloalkyKl až 6C)alkyl s 3 až 20 atomy uhlíku, aryl s o až 10 atomy uhlíku, aryl(1 až 6C)alkyl, aryld až óC)alkenyl nabo aryld až 6C)alkinyl, nebo

R₂ ^S a R^^s tvoří společně s atomy uhlíku a dusíku, ke kterým jsou vázány nebo R^ a R^ tvoří společně s atomy dusíku a uhlíku ke kterým jsou vázány N-heterocyklus obsahující 3 až 5

- 120 /Β/ atomů uhlíku nebo 2 aš 4 atomy uhlíku a atom síry, přičemž všechny alkylová, alkenylové nebo alkinylové skupiny jsou případně substituovány OH skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, thioskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, NHg, mono- nebo di(l až oC alkyl)aminoskupinou, halogenem nebo N0₂, přičemž všechny cykloalkylová skupiny (včet ně póly a částečně nenasycených skupin) jsou případně substituovány halogenem, hydroxyalkylem s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 aš o atomy uhlíku, aminoíl až óC alkyDaminoskupinou, di(l až 60 alkyl)aminoskupinou, SH, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, NO^, nebo GF^ ^a azylové skupiny jsou případně substituovány OH, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómy uhlíku, NH^, mono- nebo di(1 až 6C. alkyl)aminoskupinou,

SH, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hyaroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkylskupinóu s 1 až 6 atomy uhlíku, NOg» halogenem, CFg, OCHgO, ureidoskupinou nebo guanidinoskupinou nebo

Η^δ _a znamenají sodík nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^ ^{a E}2^S znamenají vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl(l aš 6C)alkyl, obsahující 7 až 12 atomů uhlíku nebo heterocyklus substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku obsahující celkem 7 až 12 atomů uhlíku,

R^^s až R^^s, a Rg^S znamenají vodík,‘alkyl s I až 6 atomy uhlíku,

Rgg znamenaé cykloalkyl, polycykloalkyl, částečně nasycený cykloalkyl nebo polycykloalkyl, cykloalkylíl až 6C)alkyl s 3 až 20 atomy uhlíku, aryl nebo aryl(l až 6C)alkyl, přičemž aryl obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku a je případně substituován alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylem se 2 až 6 atomy uhlí ku, alkinylem se 2 až 6 atomy uhlíku, OH, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, NHg> mono- nebo di(l až 6 alkyl)aminoskupinou, SH, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydxoxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkylskupinóu s 1 až 6 atomy uhlíku, NO2> halogenem, CF^, OCHgO, ure.idoskupinou nebo guanidino skupinou;

121 /h/ které mají obecný vzorec

C=0

Rⁿ - 0¾ - CH - IÍH - CH RÍ

-CCCH

H v nemz ,h

R“ znamená nižší alkyl, benzyl, benzylthioskupinu, benzyloxyskupinu, fenylthioskupinu nebo.fenoxyskupinu,

L.

R_n znamená hydroxyskupina nebo-nižší alkoxyskupinu, •ί» L.

R^¹¹ znamená vodík, nižší alkyl nebo amino(nižsí)alkyl a jejich farmaceuticky použitelné sole;

/i/ které mají obecný vzorec

R⁴ⁱ r^5í

I I li

It _o6i

R-C-C-KH-CH-C-N-C-C-R

R²ⁱ l·¹ nebo jejich farmaceuticky použitelné sole, kde

R^ a R⁸^ jsou stejné nebo různé a znamenají hydroxyskup inu, nižší alkenyloxyskupinu, di(nižší )alkylamino (nižší)alkoxyskupinu, acylamino(nižší)alkoxyskup inu,^acyloxy(nižší)alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aryKnižší alkoxy)skupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší)alkylaminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, aryKnižší alkyl) amino skup 3n.u nebo substituovanou aryloxyskupinu nebo substituovanou aryKnižší alkoxy)skupinu, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující methyl halogen nebo metnoxyskupinu,

R·^ znamená vodík, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovaný nižší alkyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, substituovanou aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, substituovanou heteroaryloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyDaminoskupinu, acylaminoskupinu, arylaminoskupinu, substituovanou arylaminoskupinu, guanidinoskupinu, imidazolyl, indolyl, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu, substituovanou arylthioskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skUDinu, niž· sí alkoxykarbonylovou skupinu, sryl, substituovaný azyl,

- 122 aralkyloxyskupinu, substituovanou aralkyloxyskupinu, aralkylthioskupinu nebo substituovanou aralkylthioskupinu, kde arylová nebo heteroarylová čá3t uvedené substituované aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, arylaminoskupiny, arylthioskupiny, arylové skupiny, aralkyloxyskupiny aralkylthioskupiny je substituovaná skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkyl, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, aminomethyl, karboxylovou skupinu, kyano3kupinu nebo suliamoylovou skuoinu,

-2 i 7 i , *

R a R jsou stejné nebo různé a znamenají vodík nebo nižší alkyl,

R³*· znamená vodík, nižší alkyl, fenyl(nižšx)alkyl, amincmethylfenyl(nižší)alkyl, hydroxyfenyl(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, acylamino(nižaí}alkyl, amino(nižší)alkyl, diměthylamino(nižší)alkyl, guanidino(nižší)alkyl, imidazolyl(nižší)alkyl, indolyl(nižší)alkyl nebo nižší alkylthio(nižší)alkyl, λ a R⁵ jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, nižší alkyl nebo Z^í nebo R⁴ⁱ a R³ⁱ společně tvoří skupinu Q³“, ΐΛ, v\ nebo kde znamená skupinu (0¾)^ kde X^x a X*¹ jsou vzájemně nezávislé a znamenají O, S nebo 8 i 9 i

CK?, R a R^ jsou vzájemně nezávislé a znamenají nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyínižší)alkyl nebe -(0¾) ^Ar¹, kde n¹ znamená 0, 1, 2 nebo 3 a Ar¹ znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, furyl, thienyl n9bo pyridyl, přičemž uvedený substituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl je substituován alespoň jednou skupinou vybranou se souboru zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthio8 i 91 skupinu, halogen, 0¾ a hydroxyskupinu nebo R a R^ spolačně tvoří můstek W , kde W znamená jednoduchou vazbu nebo methylenový můstek nebo substituovaný methylenový můstek, kde

- 123 alespoň jedna skupina X¹^ a X²^ znamená methylen nebo ’.V^A znamená alkylenový nebo substituovaný alkylenový můstek se 2 nebo 3 atomy uhlíku, přičemž uvedený substituovaný methylenový můstek nebo substituovaný.alkylenový můstek je substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího nižší alkyl, aryl a arylínižší)alkylskupiny a p¹ znamená 0,1 nebo 2, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentu R⁴\a S^3-l znamená Z^, s podmínkou, že jestliže F;⁴^ znamená Z^ podmiň rd~ mu

Q¹ znamená skupinu

ca k	.X11 a
‘ ,rT £	z—,
A ~	2 X
nový	m Λ r· uUb V

ek j iuC v.

... i >

kde R

8i

-a> <^Si a

9i

nebo 2, q“ znamená 0, 1 nebo 2 s podmínkou, že scučet a i q musí oyt mená 0, pak Ί * lise X~^A a

1, 2 nebo 3, s podmínkou, že v cřícadě, kd; ..li „ _v2i _____t.

zna ří můstek /Λ , kde ϊΛ V¹ znamená skuoinu . znamenají methylen, pak je definován výše,

-oi „ L· i— — -- ;·. o

-3i scoieon;

;vo

i - S i _ o i li kas · , d , p' a j ne bo 2 a T „ _i jsou aeímovsny vyóe, p znamená 0, q znamená 0, 1 nebo 2, s podmínkou, že součet e 1, 2 nebo 3 , a dále s podmínkou, jimiuiwmi

- 124 >9 i ža jestliže X¹·⁵· a X²^ znamenají CH^pak R⁸¹ a R^¹ společně tvoří můstek V/¹, kde W¹ je definován výše,

U^5, znamená skupinu

X¹^ \χ2^ι

Wp ( ch₂ ) _α ¹ kde W¹ je definován výše (kromě případu, že W¹ může rovněž být methylenový můstek, když X¹⁵ a X²^ znamenají kyslík nebo síru), Χ¹¹ a Χ²·* jsou definovány výše, p^ je 0, 1 nebo 2, q^ je 0, 1 nebo 2, s podmínkou, že součet p³· a q^ je 1 nebo 2a s podmínkou, že jestliže p¹ je O, musí být X¹ CHg,

Y¹ znamená skupinu .i kCií

G* znamená kyslík, síru nebo CH^, a je 1, 2, 3, 4 nebo 5 s podmínkou, že součet a¹ a b¹ je 5» nebo 7 nebo

G¹ znamená CIL·, a¹ je 0, 1, 2 nebo 3, b¹ je 0, .1, 2 nebo 3

2,

Qo 4 a o’ 6 s podmínkou, že součet a¹ a b¹ je 1, 2 nebo 3 a s podmínkou, že součet a^ a b^ může být 1, 2 nebo 3 pouze v případě, jest' liže R^ znamená nižší alkyl substituovaný aralkylthiosku-

mnmoR

- 125 kde ?*· znamená 0 nebo 3, j¹ je 0, 1 nebo 2 a k¹ je 0, 1 nebo 2, a podmínkou, že součet j a k¹ musí být 1, 2 nebo 3 a m¹ je 1, 2 nebo 3 a t¹ je 1, 2 nebo 3, s podmínkou, že součet m¹ a t¹ musí být 2, 3 nebo 4»

S^L znamená skupinu

CCIÍ2)/ «*2v kde L¹ znamená 0 nebo S, u¹ je O, X nebo 2 a v¹ je 0, 1 nebo

2. s podmínkou, že součet u¹ a v¹ musí být 1 nebo 2 a h¹ je 1 nebo 2 a s¹ je 1 nebo 2, a podmínkou, že součet h¹ a s^L musí být 2 nebo 3í /j/ které mají obecný vzorec

v němž

R³ znamená vodík nebo nižší alkyl,

Rj^ znamená vodík, nižší alkyl nebo benzyl,

IL*³ znamená vodík nebo R-,^J-C-, kde R.^ znamená nižší alkyl,

Ó ^J heteroaryl obsahující 4 až 9 atomů uhlíku a jeden nebo dva atomy dusíku, kyslíku nebo síry, dále R^ znamená fenyl, substituovaný fenyl obsahující 1 nsbo 2 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, nižší alkyl nebo alkoxyskupinu, n^je 0 nebo 1, kde nižší alkyl nebo nižší, alkoxyskupina jsou s rovným nebo rozvětveným řetězcem a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a farmaceuticky použitelné soli sloučenin, Rj znamená vodík a když R^ znamená heteroaryl obsahujíkdyž cí 1 nebo 2 atomy dusíku jsou popsány;

-fy-· ij,' X. -Λ;

- 126 /k/ které mají obecný vzorec

Ar Wm

CH - NH

I

COOR

I⁵

CH c

v němž R dík, nižší znamená vodík nebo nižší alkyl, Ri-^k znamená vok* alkyl nebo benzyl, Er znamená vodík nebo nižší k alkyl, Ar znamená fenyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu a m je 0 až 3, přičemž nižší alkyl a nižší alkoxyskupina obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a mohou být rovné nebo rozvětvené a jejich farmaceuticky použitelné soli;

/1/ které mají obecný vzorec

2^L

1^{L 1}

R - CH - NH - C - CO ¹ L '

COOR H· \

N—CH (I)^J

COCR

R^x CH - NH

I _L

COOR¹⁴

R² č ι I

C - CO - N H CHR¹⁴·¹ (la)' v nemz ,L

C00R^J

Tj

R“¹ a R znamenají nezávisle vodík, nižší alkyl, bo aryl,

R^ znamená vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl s my uhlíku aalkenyl, cykloalkyl se 3 až 9 atomy uhlíku, ben zokondenzovaný alkyl, substituovaný nižší alkyl, kde substi tuenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-(nižsí alkyl)aminoskupinu, acylaminoskupinu, arylamínoskupinu, guanidinoskupinu, merkapťoskupinu, nižší aralkyl ne1 až 12 ato·

127 alkylthioskupinu, arylthioskupinu, karboxyskupinu, karboxsmidcskupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu, aryl, substituovaný aryl, kde substituenty jsou vybrány se skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo halogen, aryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkenyl, hetaroaryKnižší )alkyl, heteroarylínižší)alkenyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkenyl, substituovaný hetaroaryKnižší)alkyl nebo substituovaný heteroaryKnižší )alkenyl, kde aryl a hsteroaryl jsou substituovány halogenem, dvěma halogeny, nižším alkylem, hydroxyskupinou, nižší aikoxyskucinou, aminoskupinou, amino(nižší)aikylskupinou acylaminoskupinou, mono- nebo di(nižší alkyDamincskupinou, karboxylovou skupinou, halogsn(nižsím)alkylem, nitrosku pinou, kyanoskupinou nebo sulfonamidcvou skupinou a kde nižší alkyl v aryl(nižší)alkylové skupině může být substituován aminoskupinou, acylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou, skupi na obecného vzorce

-JÍCH znamená

I _L coc^r

-II •(CH) rooc ~e

n

II c

II

-CH-G- , -C-CH₉.- , -C^-C- , -C-C— , -C-SR' L OR⁴

II ° i o V tt

-CH^-CH- , -C-H- nebo -OHj-C-P/ ,

Β znamená vodík, nižší alkyl, azyl, substituovaný azyl, znamená vodík, nižší alkyl, azyl nebo substituovaný aryl,

L , , . n znamena 1 az 3, chybí nebo znamená skucinu -CK-- nebo -C0-,

L χ * L L

Z znamená skupinu -(0¾ )_m , kas m znamená 0 až 2 s tím, : m^ nesmí být 0 a nesmí chybět současně, znamená vodík, nižší alkyl, halogen naboCR⁴ⁱ, /Λ T — _ _

R‘ znamená skgpinu -(0¾) ^L - 3^L -(0¾) kde z as¹⁴ jsou nezávislé a znamenají C až 3, Ή . , X . * . - — .. ___Γ! ! I chybí nebo znamená skupinu -C-, -3- nebe

ω.τ

XU sce

R znamená vodík, nižší alkyl, alkanoyl nebo aroyl a znamená skupinu

NR¹¹ II q)

-G - R .

NR¹¹

H

-C-NKR

10^J nebo lili

-oj^l12l >9L kde R-⁷ znamená nižší alkyl, szalkyl, azyl, hetezcazyl nabo hetezoazyKnižší )alkyl, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem, kazboxylovou skupinu, kazboxamidoskupinu, nitxomethenylovou skupinu, znamená vodík, nižší alkyl, azyl nebo amidinovcu skupinu,

JOL

-,11L znamena vocim, niz.ši a_ky.

--O O ii. —L mu ammmevou skuJ3L

J2L τ CT

J. X—<

pinu, azyl, azoyl, nižší alkanoyl, -COSEE¹-^, -CCOR -N0₂, -SOgHK- nebo SO^R^3-^^, znamená vodík, nižší alkyl, halogen, azalkyl, aminoskupinu, kyanoskupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)amineskupinu nebo CR⁴^, znamená vodík, nižší alkyl nebo azyl, znamená vodík, nižší alkyl, azalkyl nebo azyl,

N—J

-0—K¹⁴ tvoří základní hetezocykius s 5 až β atomy nebo jeho benzokondensované analogy, případně obsahující 1 až 3 atomy dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu 3=0 nebo skupinu 30₂, případně substituovaný aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou, di(nižsí alkyl)sminoskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo axalkylovou skupinou,

- 129 znamená cykloalkyl sa 3 až 8 atomy uhlíku, benzokonaenzovaný cykloalkyl, kde cykloalkyl obsahuje 3 až 8 atomů >14L uhlíku, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, perhydroiíonctenzovaný /3 až 80/ cykloalkyl, znamená vodík nebo nižší alkyl a jejich farmaceuticky použitelné sole;

/m/ které mají obecný vzorec

R.

*.'5 *7'

S-(C)5-C-C-N-C-C-Y ,m

If v nemz _n m iiu tl a Sg^m znamenají vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, fenylalkyl, cykloalkyl a mohou být stejné nebo různé, _m je číslo 0 až 4 včetně,

M znamená alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, polycykloalkyl, polycykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, hetaroarylalkyl, he terocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylcykloalkylalkyl, kondenzovaný heteicsrylcykloalkyl, kondenzovaný hetercarylcyálcalkylalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, .alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl,

Y* znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu, aminoalkancylovou skupinu, aryloxyskupinu, aminoalkoxyskupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu a

Βγ¹² znamená vodík, alkar.oyl, karboxyalkancyl, hydrcxyalkancyl, amincalkanoyl, kyanoskupinu, amidinoskupinu, karbalkoxyskupinu, skupinu Z^mS nebo skupinu Z^mSC=O, kde Z^m znamená vodík, alkyl, nydroxyalkyl nebo skupinu

•^m i5	=m í1	0	15	0
-ÍO)E , n	C -	Π c -	LT - C - | |	C - Y21
b	R?		l _ 1 _ *

.¼. Sty

130 kde R/, R/, R/, R/, R/, R/, n^m, ÍJ^m a Y° jsou definovány výše a kde Y· znamená hydroxyskupinu a jejich netoxicke farmaceuticky použitelné sole s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin a amonné sole;

/n/ které mají obecný vzorec

COOR:

R· v němž n

Rⁿ znam^á vodík, nižší alkyl nebo aralkyl, n í9hč

R,^u zná Obá vodík, nižší alkyl nebo benzyl,

R/ znamená vodík nebo nižší alkyl a

Ar¹¹ znamená fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, tF 3 Y^c znamenají nezávisle vodík, .žší alkcxvsku pinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfiny1, nižší alkyl· sulfonyl, hydroxyskupinu nebo Xⁿ a Yⁿ společně tvoří methylendioxyskupinu, rn¹¹ znamená 0 až 3, a jejich farmaceuticky použitelné sole;

/o/ které mají obecný vzorec

X° - C - CHg - CH

COOR,

- 1ÍH - CH - CO - H

I

HCOC _T-

v němž atomy vodíku v polohách kruhu 1 a 5 jsou navzájem v poloze cis a 3-karboxylová skupina má orientaci endo,

R/ znamená H, allyl, vinyl nebo přímý řetězec případně chrá- 131 něné v přírodě ss vyskytující α-amino kyseliny,

R₂ znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,

Y° znamená H nebo OH á Z° znamená H nebo Y° a Z° společně tvoří kyslík,

X° znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 5 až 9 atomy uhlíku, aryl s ó až 12 atomy uhlíku, případně substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu 3 1 až 4 atomy uhlíku, hydrcxyskupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu (případně substituovanou jedním až dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo methylendioxyskupinu nebo indol-3-yl;

/p/ které mají obecný vzorec

COOH n CO-CHR£-NH-CHR£cOORP v nemz ,o n· znamená O nebo 1,

Aj^J znamená benzenový nebo cyiclonelanový kruh,

V ^a znamenají alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylM^^ až 12 atomy uhlíku, případně částečně hydrogenovaný aryl se b až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 14 atomy uhlíku nebo 5 až 7 členný monocyklický nebo δ až 10 členný bicyklický heterocykl obsahující 1 nebo 2 atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy dusíku, přičemž všechny skupiny Í^P _{a jsou} případně substituovány ,

R^P znamená volík, alkyl s i až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyl se 7 až 14 atom?; uhlíkuj /a/ kzeré mají obecný vzorec

- 132 -

kruh A^ je nasycený a n^q znamená O nebo 1 nebo kruh A^q znamená benzenový kruh a n^q znamená 1,

Rj^ představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, který může být substituován aminoskupinou, «2^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₃ ^<5 představuje rovný nebo rozvětvený alkyl, mono- nebo dicykloalkyl nebo fenylalkyl, který nemá celkem více než 9 ato mů uhlíku nebo substituovanou alkylskupinu vzorce

-(0¾ )|-ť*-CH-R| *4 kde R^ znamená vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atcmy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku,

R₃ ^q znamená vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl ss 3 až 6 atcmy uhlíku nebo -alkoxykarbonylovou skupinu Y^ znamená S nebo skupinu >N-Q^, kde Q°- znamená vodík, acety lovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu a p^q = 1 nebo 2 a = 0 nebo 1 a jejich farmaceuticky přijatelné sole;

/r/ které mají obecný vzorec >4r

R^lr-CH-NK' pr

R

3r

2x v nemz znamená methylenovou, ethylenovou nebo vinylenovou skupinu,

- 133 znamená atom vodíku, alkyl, aralkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acylaminoalkyl, ftalimidoalkyl, alkoxykarbonylaminoalkyl, aryloxykarbcnylaminoalkyl, aralk oxykarbonylaminoalkyl, alkylaminokarbcnylaminoalkyl, arylaminc4« karbonylaminoalkyl, aralkylaminokarbonylaminoalkyl, alkylsulfonylaminoalkyl, arylsulfonylaminoalkyl,

R znamená karboxylovou, alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce «I

OH nebo

7r

O M

R^J znamená karboxylovou, alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinu,

A w c *m

R^ a λ znamenají atom vodíku nebo společně tvoří oxo3kupinu, 6 x 7 ϊ *

R a R znamenají atom vodíku nebo alkyl nebo aralkyl nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, který může obsahovat další atom dusíku, kyslíku nebo síry a n^r znamená C, 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky použitelné sole;

/3/ které mají obecný vzorec

Claims (3)

kde Ηθ3 znamená karbcxyskupinu, karboxyskupinu nebo funkčně modifikovanou - 134 vodík, nižáí/ Rj znamená/alkyl, amino(nižší)alkyl, aryl, aryKnižší )alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkyKnižší )alkyl, Rg3 znamená vodík n3bo nižší alkyl, R^ a R^ jsou navzájem nezávislé a znamenají vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, trifluormethyl nebo R^3 a R^3 společně tvoří nižší alkylendioxyskupinu, R^ znamená vodík nebo nižší alkyl a X znamená oxoskupinu, dva atomy vodíku nebo jednu hydroxyskupinu a jeden atom vodíku a kde karbocyklický kruh může být hexahydroganován nebo 6,7, 8,S-tatrahydrogenován, a jejich komplexy; /t/ které mají obecný vzorec C°-%E2n-l “0 v nemz +. . ch* znamená hesubstituovaný 1,2-fenylen nebo 1,2-fenylen substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen a trifluormethv 1, RÍ znamená vcdík nebo HPh*, ut t t R^ , R2 a R-j znamenají vodík nebo nižší alkyl, n znamená číslo 1-10, jejich amidy, mono- nebo di-nižší alkylamidy, nižší alkylestery (amino, mono- nebo di- nižší alkylamino, karboxy nebo nižší karbalkoxy) nižší alkylestsry nebe její farmaceuticky použitelné soli. 6. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1, 4 nebo 6, vyznačující se tím, že inhibitor ACS je vybrán ze souboru, který zahrnuje spirapril, enalapril, ramipril, - 135 perindopril, indolapril, lysínopril, CI-925, pentopril, cilazapril, captopril, zofenopríl nebo pivalopril. 7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 3, vyznačující se t í· m , že atriální peptid je vybrán za souboru, který zahrnuje a lidský AP 21, a lidský AP 28, a lidský A? 23, a lidský AP 24, a lidský AP 25, a lidský AP 26, a lidský AP 33 a odpovídajících atriálních peptidů, kde methionin v poleze 12 je nahrazen isoleucinem· 5. Souprava podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje separátní obaly pro jednotlivě balené farmaceutické přípravky, které jsou určeny pro použití v kombinaci k léčení hypertenze u živočichů a která obsahuje v jednom obalu farmaceutický přípravek obsahující inhibitor NMBP a v druhém obalu farmaceutický přípravek obsahující atriální peptid definovaný v nárocích 3 nebo 7* 9. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje separátní obaly pro jednotlivě balené farmaceutické přípravky, které jsou určeny pro použití v kombinaci k léčení hypertenze u živočichů- a která obsahuje v jednom obalu farmaceutický přípravek obsahující inhibitor NMBP a v druhém obalu farmaceutický přípray«ek obsahující inhibitor ACB jak je definován v národch 4, 5 nebo 6. 10. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznaču jící se tím, že inhibitor NMBP j9.vybrán ze souboru, zahrnující N-/N-L(L-T.-karboxy-2-fenyletnyl)]-L-fenylalanyl/-0-3lanin, N-/N-C L-l-(2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methoxykarbonyl—2-fany lethyý-L-fenylalanyl/-3-alanin, 4?' Γ1 οηο-3··χsny-1—g-v-fosf onem-othyl) propyl]—g-alsnin, N-Ll-oxo-3-feny1-2-(fosfonomethyl)propylj-S-alanin, ethylester Κ-Γ l-oxo-3-f eny 1-2-( fosf onomethyl) pro pyl ] -3 -al.a nint^ N-/N-9-( S)-karboxy1-3-íenylprcpyl]-(S)-fenylalanyl/-(R)-isoserin, N-/N-[l-(s)-[2-(fenoxy)ethoxykarbonylJ-3-fenylpropyl]-(S)-fenylalsnyl/-(S)-isoserin a ·; £ 3;, - 136 ΙΊ-[2-(S-acetylthiomethyl)-3-fenylpropionyl]-( 3)-methioninamid · 11. Přípravek podle kteréhokoliv z nároku 1 až 10, vyznačující sa tím, že inhibitor RM3P se podává v dávce 1 až 100 mg/kg hmotnosti savce na den. 12. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1, 3, 7, 8 nebo 10, vyznačující se tím, že inhibitor RMSP se podá v dávce 1 až 100 mg/kg hmotnosti savce na den a atriální peptid se podá v dávce 0,001 až 0,1 mg/kg hmotnosti na den. 13. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 5, 6, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že inhibitor RMBP se podá v dávce 1 až 100 mg/kg hmotnosti savce na den a inhibitor ACS se podá v dávce 0,1 až 30 mg/kg hmotnosti savce na den. 14. Postup pro přípravu farmaceutického přípravku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se smíchá inhibitor NMBP, samotný nebo v kombinaci s atriálním peptidem nebo inhibitorem ACS, s farmaceuticky použitelným nosičem. 15. '. Způs.ob přípravy podle nároku 14, vyznačující se t í m , že inhibitor NIťSP je definován v nároku 10, atriální peptid je definován v nároku 7 a inhibitor ACS je definován v nárocích 5 nebo 6. 16. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1, 3 až 9, 12 nebo 13, vyznačující se tím, že inhibitor HIuBP je sloučenina obecného vzorce ve kterém R1 znamená Y-CgH^-, Y-CgH^S- , Y-CgH^O- , - 137 - α-naftyl, β-naftyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl, HgtXCHg)-, dif enylmethyl, tCH/s ne oo R2 znamená alkyl, alkyl-S(O)o 3(0¾) R5CCHg)fcS(0)θ-2-(CH2) -, alkyl-O-CCHg) J . R5 (0¾)k-0(CH2) -, R5 (0¾) -, ^(0¾) cykloalkyl(CH2)k-, R13C0NH((3¾) R13NHC0(CH2) - nebo r6oco(ch2)q-, ^9 ' R3 znamená -0R7, -NR7R8, -NňCHCNR7R8 nebo -NHCHCOR7, • η n o o R4 a R^3 znamenají nezávisle vodík, alkyl nebo Y^-CgH^-, F/ znamená ^-ΟθΗ^-, ^-CgH^S-, ^-ΟθΗ^Ο-, α-naftyl, 3-naftyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl nebo s podmínkou, že když R3 3ná nebe ^-C/n.A0-t znamená ± —νθχι^*χ>— υαυο λ — znamená k 2 nebo 3, 67 8 R , R' a R znamenají nezávisle H, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo arylalkyl nebo R7 a R8 tvoří společně 5 atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5 až 7 členný kruh, kde jeden ze 4 až o kruhových členů zahrnující R a R může být atom dusíku, alkylsubstituovaný atom dusíku nebo atom kyslíku a kde kruh může byt dále na kruhových atomech uhlíku substituován substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové nebo hydroxylové skupiny, - 138 17. R znamená vodík, alkyl, karboxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylthioalkyl, aminoalky.^1, hydroxyalkyl, fenylalkyl, hydroxyfenylalkyl, guanidinoalkyl, imidazolylalkyl, indolylalkyl nebo karbamoylalkyl, n znamená 0 až 2, m a k znamenají nezávisle 0 až 3, q znamená 1 až 4, Z a Z3, znamenají nezávisle vazbu, -0-, -3- nebo -CIL,-, Q znamená vodík nebo R C0-, R^° znamená alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkylaminoalkyl, 3 3 Y -CgH^-alkyl, alkoxyskupinu, Y -CgH^-, naftyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, Y, Y1, Y2 a znamenají nezávisle jeden nebo více substitusntú vybraných ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupinu, F, Cl, Br, CH, -CHgRI^» C02iI» -C02alky1’ -C0RH2 , fenyl a OH, a její farmaceuticky použitelné soli. Sloučenina obecného vzorce ve které R^w znamená fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, alkoxyskupinu, cykloalkyl, kyanoskupinu, aminomethyl, YW-C^H^S-, yw-c6h4o-, α-naftyl, β-naftyl, furyl, benzofuryl, benzothienyl, HgNCCHg)*-, difenylmethyl, - 139 4w KH(CHO ) Τ'- nebo R4wííH á Dl (CH2'm ’ 5w. R2,v znamená alkyl, alkyl-SCOj^gCCHg)q-, R^C 0¾ )^SÍ 0)0_2-(CHg)^-, alky1-0(0¾)qw-, R^(0¾ )^0(0¾)^. R^CCHp^-, H^CCH2)qw-, cykloalkyl(CH2)kw-, R13wC0MH(CH2)qW-, R13wNHC0(ČE9)í,w- nebo RSw0C0(CHo)nw-,
1. .1« .2w -3«
2. 2 sou aer linovány, v nároku 17, přičemž postupy zahrnují i vhodnou ochranu a kde postup A zahrnuje kondenzaci kyseliny 3-thiopropionové obecného vzorce IV nebo jejího reaktivního derivátu, s aminem obecného vzorce V a postup B zahrnuje přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená R^ skupinu -IíR^^wR⁸'^í , kondenzací (3-thiopropionyl)amino kyseliny vzorce VI nebo jejího reaktivního derivátu, s aminem obecného vzorce VII

   - 145 OOté l3ce _Rl·,

   HNR^7wR^Sw následuje u obou postupů A výhodného izomerů a od stra (VII) a 3, je-li to žádoucí, izoění chránících skupin a je-li to nezbytné, získá se cí, připraví se jeho sůl.

   žádaný produkt je-li to žádou21. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, jak je definována v nároku 18, vyznačující se tím, že se tato sloučenina připraví vhodným postupem vybraným z dále uvedených postupů A a B, kde Q¹”, R^law, R^2aw' , R^3vř a n^w jsou definovány v nároku 18, přičemž postupy zahrnují i vhodnou ochranu a kde postup A zahrnuje kondenzaci kyseliny 3-thiopropionové obecného vzorce IV nebo jejího reaktivního derivátu, s aminem obecného vzorce V

   COR³'^v > II a postup 3 zahrnuje přípravu sloučenin obecného vzorce II, ve kterém znamená R^3W skupinu -XR^7wR^Sw, kondenzací (3-thiopropionyDaminokyseliny obecného vzorca 71 nebo jejího reaktivního derivátu, s aminem obecného vzorce VII

   - 146 -

   HHR⁷*R⁸*

   II , (VII) poté následuje u obou postupů A a-3, je-li to žádoucí, izolace výhodného izomeru a odstranění chránících skupin a je-li to nezbytné, získá se žádaný produkt, a je-li to žádoucí, připraví se jeho sůl·

   22· Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III, jak je definována v nároku 19, vyznačující se tím, že se tato sloučenina připraví vhodným postupem vybraným z dále uvedených postupů A a 3, kde Q*, R^^a*, R²*, R^3aw a n* jsou definovány v nároku 19, přičemž postupy zahrnují i vhodnou ochranu a kde postup A zahrnuje kondenzaci kyseliny 3-thiopropionové obecného vzorce·IV nebo jejího reaktivního derivátu, s aminem obecného vzorec V _Hlw (IV) (V) a postup 3 zahrnuje přípravu sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém znamená skuoinu -IiR'’'R kondenzací (3-thioprocionyDaminokyseliny obecného vzorce VI nebo jejího reaktivního derivátu, s aminem obecného vzorce VII

   -147 Q‘^VS >1νϊ (71)

   ΙΤΤθ7ν)τ5 8ν}

   III , (VII) poté následuje u obou postupů A a 3, je-li to žádoucí, izolace výhodného izomeru a odstranění chránících skupin a je-li to nezbytné, získá se žádaný produkt a je-li to žádoucí, připraví se jeho sůl.

   2'q

   9w = 3v/ znamena _RSvi á -0R^?ví, -RR^7wR^Sw, -THCECHR⁷^⁸* ne oo

   II o

   -NKCHC0R^7v?, lt

   4w a R^3-3v? znamenají nezávisle vodík, alkyl nebo Y^-C^H^-,

   R^5w znamená Y^2w-CgH - , Y^-CgH^-, Y^-Cg^O-, α-naftyl, β-naftyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl nebo bo s podmínkou, že když R^y ’ znamená Y** -C^H^S- ne Y^-CgH.O-, znamená k^J 2 nebo 3,

   R^’, R⁷ a R^8w znamenají nezávisle H, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aialkylaminoalkyl nebo arylalkyl nebo R‘^Λ a R^8v” tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 5 až 7 členný kruh, kde jeden ze 4 až 6 kruhových členů zahrnující R^7w a R⁸ může být atom dusíku, alkylsubstituovaný atom dusíku nebo atom kyslíku a kde kr.uh může býr důle na kruhových atomech uhlíku substituován substituenty vybranými ze skuoiny zahrnující alkylové nebo hydroxylové skupiny,

   R* znamená vodík, alkyl, karboxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, fenylalkyl, hydxoxyfenylalkyl, suanidincalxyl, imidazolyialkyl, indoiylalkyl nebo

   - 140 karbamoylalkyl, n^v znamená 0 až 2, a³” a I?' znamenají nezávisle 0 až 3, w q znamená 1 až 4,

   X^w a X^lv‘ znamenají nezávisle vazbu, -C-, -S- nebo

   Q^w znamená vodík nebo R^1OwCO-, znamená alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyslkyl, dialkylaminoalkyl,

   Y^-CgH^-alkyl, alkoxy skup inu, Y^-Cg^-, naftyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, 'ί ,, Y , x a iP' znamenají nezávisle joden nebo více subs tuentů vybraných ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupinu, P, Cl, Br, Clí, -0¾^¾, -C0₂H, -C0₂alkyl, -CONHg* fenyl a OH, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

   cl·

   18. Sloučenina obecného vzorce.

   (II) a-naftyl, β-naftyl, furyl, thienyl, benzoíuryi benzothieny1, HgNÍ0¾)_m ^V-, difenylmethyl, _p4« r^4wrh (0¾) \v nebo m

   »

   141

   R^2avv znamená H⁵ /2(0)^(0¾ V“’

   R^^aW( qjj ) j-gjjQ cykloalkyl-( CxL·) ,/^v, a když R³“ znamená

   9w

   R^9w skupinu -IíR^7wR^Sv', -NHCHCNR^7wR^Sw nebe -iíHCECCR^7w, může být R^2aw lf

   II o

   také indolyl-ÍGH^) ^Ví-, R^13vJC0HK( CH2) ’^Λ-, R^13v,HHC0(0¾ ) Q^Vnebo R^6v,0CC(CH_o) ^w-, £í q oSw

   R^>'^ř znamená -0Η'^υ, -HR⁷'R^8v, -HHCHCHR⁷¹^⁸^ nebo _o9w

   II o

   -NHCHCOR⁷^ , tt

   R^4w a R^33w znamenají nezávisle vodík, alkyl nebo Y^-CgH^-,

   R^3aw znamená Y^2w-CgH^- s podmínkou, že Y²” neznamená H nebo OH, Y^2w-CgH^S-, Y^2w-GgH^0-, α-naftyl, 3-naftyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl nebo

   3 podmínkou, že když R^>av? znamená Y^^-CgH.S- nebo r, ** Z> - ( W Λ i Λ.

   x -Cgn.C-, znamena-k 2 nebo o,

   -jOVJ

   Η , • r ——z o 4

   7«’’ .Ciy·

   R ” a R~ ' znamenají nezávisle H, alkyl, nyaroxyalkyl, alkoxyaikyl, aminoalkyl, alkylsminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo arylalkyl nebo S^7w a R^8w tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 5 až 7 členný kruh, kde je,8\v den se 4 až 6 kruhových členů obsahující R⁷*^j a R^ovv může být ⁴cm dusíku, alkylsubstitaovaný atom dusíku nebe ;om kyslíku a kde kruh může být dále na kruhových atomech uhlíku substituován substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové nebo hydroxylové skupiny, θ Ví

   PA znamená vodík, alkyl, kaxboxyalkyl, merkaptealkyl, ₃l>yiíJMRjJr™·?

   - 142 thioalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, fenylalkyl, hydroxyfenylalkyl, guanidinoalkyl, imidazolylalkyl, indolylalkyl nebo fcarbamoylalkyl, n^;í znamená 0 až 2, nT a k'' znamenají nezávisle 0 až 3, q znamená 1 až 4,

   X a X^ znamenají nezávisle vazbu, -0-, -S- nebo

   Q^w znamená vodík nebo R^1OwCO-,

   R^10vj znamená alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkylaminoalkyl, Y^-CgHpalkyl, alkoxyskupinu, Y^3w-CgH^-, naftyl, furyl, thienyl nebo pyridyl,

   Y , Y , x a 1 znamenají nezávisle ječen neoo více substitusntů vybraných ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupinu, ?, Cl, Sr, CN, -0¾¾, -C0₂H, -CC₂alkyl, -CORHg, - fenyl a OH, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

   19. Sloučenina obecného vzorce a-naítyl, β-naftyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl, difenylmethyl,

   R' r^4weh nebo ^7- 143 π znamená alkyl, alkyl-S(O)_c «(CH? ) Η'(CH- Κ3(0)_Λ - vJ _______ . x vj ² <1 - ^{á &} alkyl-OÍCHp^-, R^(CH₂ )_kO(CÍL )_q-,

   R^CCHgJa/-, HgHCCHp % cykloalky 1(0¾ R^13wHKCC(0¾) X nebo R^žw0C0(CH-?)n^w-, nebo R^13wC0NH/CH~/n^W- ^{9 q} 9w^{2 q}

   R^3aw znamená -OR¹¹’’⁷, _r9w

   -NKCHCOR^{7 ví},

   O

   -IvR^11wR^12w, -HHCHC1íR^7;vR^oví nebo

   It

   O _a R³--^ znamenají nezávisle vodík, alkyl nebo ϊ^'-ΟθΗ^-, R^5w znamená Č* -C^-, , Y^-C^O-, α-naf tyl, β-naftyl, furyl, thienyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl nebo s podmínkou, še když R^3w znamená Υ^-ΟθΗ^³“ nebo

   Y^-CzH.O-, znamená k^ví 2 nebo 3,'

   R , á a λ znamenají nezávisle n, aikyl, nycroxyalkyl, alkcxyalkyi, amincaikyl, alkyiaminoalky1, dialkylamino3Íkyl nebo arylalkyl nebo R⁷'' a R^8w tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5 až 7 členný kruh, kde jeden ze 4 ai až 6 kruhových členů obsahující R^7w a R^8vJ může být atom dusíku, alkylsubstituovaný atom dusíku nebo atom kyslíku a kde kruh může být dále na kruhových atomech uhlíku substituován substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové nebo hydroxylové skupiny,

   R znamená vodík, alkyl, karboxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, fenylalkyl, hydroxyfenylaikyl, guanidinoalkyl, imidazolylalkyl, indolylalkyl nebo karbamoylalkyl, n' znamená 0 až 2, m^,J a k znamenají nezávisle 0 až 3, mená 1 až 4, —vj Tw λ a Σ znamenají nezávisle vazbu, -0-, -2- nebo -CH,-, «VJ w· zna — znamená vodík nebo ρΛ^Ονί(Χ>-,

   SMMnwwmMm.

   - 144 R^10w znamená alkyl, hydroxyalkyl. alkoxyalkyl, dialkylaminoalkyl, Y^^w-C^H^-alkyl, alkoxyskupinu, Υ^'^ν-0θΗ^-, naftyl, furyl, thienyl nebo pyridyl,

   3^ znamená hydroxyalkyl nebo substituovaný fenylalkyl, kde fenyl je substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, alkoxyskupinu, cykloalkyl a kyanoskupinu, R'^^2w znamená vodík nebo má stejný význam jako R^^w, nebo R^^w a R^^2w tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5 až 7 členný kruh, kde jeden ze 4 až 6 kruhových členů zahrnující R^'^v a R^²'^J může být atom dusíku, alkylsubstituovaný atom dusíku nebo atom kyslíku a kde kruh může být dále na kruhových atomech uhlíku substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnující alkylové a hydroxylové skupiny, , yl⁷⁵, y2w _a y3v? znamenají nezávisle jeden nebo více substituentů vybraných za skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, alkoxyskupinu, F, Cl, Br, CH, -(3¾ 3¾, -C0₂alkyl, -C0KH₂ , fexjyl a'0H_f a její farmaceuticky použitelné soli.

   20.

   Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 17, vyznaču.jící se tím, že se tato sloučenina připraví vhodným postupem vybraným z dála uvedených ocštuců „v;

   2'q
3. €3·