KR830007519A - 카복시알킬 디펩타이드의 제조방법 - Google Patents

카복시알킬 디펩타이드의 제조방법 Download PDF

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KR830007519A
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스타이나 캔스태드
쉐링 코포레이션
로즈마리 아이젠링
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Abstract

내용 없음

Description

카복시알킬 디펩타이드의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (65)

  1. 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염.
    상기 일반식에서
    R 및 R6는 같거나 다르며 하이드록시, 저급알콕시, 저급알케닐옥시, 디저급알킬아미노저급알콕시(예:디메틸아미노에톡시), 아실아미노저급알콕시(예:아세틸아미노에톡시), 아실옥시저급알콕시(예:피발로일옥시에톡시), 아릴옥시(예:펜옥시), 아릴저급알콕시(예:벤질옥시), 아미노, 저급알킬아미노, 더저급알킬아미노, 하이드록시아미노, 아릴저급알킬아미노(예, 벤질아미노) 또는 치환된 아릴옥시 또는 치환된 아릴저급알콕시(여기에서 치환기는 메틸, 할로 또는 메톡시임)이고,
    R1은 수소 탄소수 1 내지 10의 직쇄 및 환상 불포화알킬, 치환된 저급알킬(여기에서 치환체는 하이드록시), 저급알콕시, 아릴옥시(예, 펜옥시), 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 구아니디노, 에미다졸릴, 인돌릴, 저급알킬티오, 아릴티오(예, 페닐티오), 치환된 아릴티오, 카복시, 카바모일, 저급알콕시카보닐, 아릴(예, 페닐 또는 나프틸), 치환된 아릴, 아르알킬옥시, 치환된 아르알킬옥시, 아르알킬티오 또는 치환된 아르알킬티오(여기에서 상기의 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴, 아르알킬옥시 또는 아르알킬티오 그룹은 할로, 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 아미노페닐, 카복시, 이미노 또는 설파모일로 치환됨)이고,
    R2및 R7는 같거나 다르며 수소 또는 저급알킬이고,
    R3는 수소, 저급알킬, 페닐저급알킬, 아미노메틸페닐, 저급알킬, 하이드록시페닐 저급알킬, 하이드록시 저급알킬, 아실아미노 저금알킬(예: 벤조일아미노 저급알킬 또는 아세틸아미노 저급알킬, 아미노 저급알킬, 디메틸아미노 저급알킬, 구아니디노 저급알킬, 이미다졸린 저급알킬, 인돌린 저급알킬 또는 저급알킬티오 저급알킬이고,
    R4및 R5는 수소, 저급알킬 또는 Z이거나,
    R4및 R5는 Q, U, V, Y, D 또는 E그룹을 형성하며,
    Z는 다음 일반식의 그룹이고
    (여기에서
    X1및 X2는 각각 산소 황 또는 CH2이고,
    R8및 R9는 각각 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 하이드록시 저급알킬, 또는 -(CH2)nAr(여기에서 n은 0,1,2 또는 3의 정수이고 Ar은 비치환 또는 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 그룹은 C1-C4알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로, CF3및 하이드록시중 하나 이상으로)이다)이거나,
    R8및 R9는 함께 브릿지(bridge) W(여기서 W는 단일 결합, 또는 X1및 X2중 적어도 하나가 메틸렌일 경우 메틸렌 브릿지 또는 치환된 메틸렌 브릿지이거나 W는 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 3의 치환된 알킬렌 브릿지이며 상기의 치환된 메틸렌 브릿지 또는 치환된 알킬렌 브릿지는 저급 알킬아릴 및 아릴저급알킬 중 하나 또는 두개의 치환체를 갖는다)를 형성하고 ,p는 0,1 또는 2이다)
    단, R4및 R5중 적어도 하나는 Z이고,
    R4가 E이고 p가 0인 경우 X1및 X2는 모두 메틸렌이어야 하며,
    X1및 X2가 모두 메틸렌일 경우 R8및 R9는 알킬렌 브릿지 W를 형성하여야 한다).
    Q는 다음 일반식의 그룹이고,
    (여기에서 R8, R9, X1및 X2는 상술한 바와 같고,
    p는 0,1 또는 2이고,
    q는 0,1 또는 2이고
    단, p와 q의 합은 1,2 또는 3 이하이어야 하고, p가 0인 경우 X1및 X2는 메틸렌이어야 하고, X1및 X2가 메틸렌인 경우 R8및 R9는 함께 브릿지 W(여기에서 W는 상술한 바와 같다)를 형성한다.
    v는 다음 일반식의 그룹이고,
    (여기에서 R8, R9, X1및 X2는 상술한 바와 같고,
    p는 0,1 또는 2이고 q는 0,1 또는 2이며,
    단, p+q는 1,2 또는 3이어야 하고, X1및 X2CH2경우 R8및 R9함께 브릿지 W(여기에서 W는 상술한 바와 같다)를 형성한다.
    u는 다음일반식의 그룹이고
    (여기에서 W는 상술한 바와 같고(단, X1및 X2가 산소 또는 화일 경우 메틸렌 브릿지는 제외),
    X1및 X2는 상술한 바와 같고,
    p는 0,1 또는 2이고,
    q는 0,1 또는 2이고,
    단, p+q는 1 또는 2이어야 하고 p가 0인 경우 X1은 CH2이어야 한다)
    Y는 다음 일반식의 그룹이고,
    (여기에서 G는 산소, 황 또는 CH2이고 a는 2,3 또는 4이고 b는 0,1,2 또는 3이며 단, a+b가 1, 2 또는 3이고,
    R1이 아르알킬티오 또는 아르알킬옥시로 치환된 저급알킬인 경우 a+b는 1,2 또는 3이어야 한다.
    즉, R1이 아르알킬티오 또는 아르알킬옥시로 치환된 저급알킬인 경우 Y는 2,3 또는 4의 탄소쇄만을 가질 수 있다).
    D는 다음 일반식의 그룹이고
    (여기에서 F는 산소 또는 황이고, j는 0,1 또는 2이고, k는 0,1 또는 2이며, 단, j+k는 1,2 또는 3이고, m은 1,2 또는 3이고, t는 1,2 또는 3이고, 단, m+t는 2,3 또는 4이어야 한다).
    E는 다음 구조식의 그룹이고
    (여기에서 L은 산소 또는 황이고, u는 0,1 또는 2이고, v는 0,1 또는 2이며, 단, u+v는 1 또는 2이어야 하고, h는 1 또는 2이고 s는 1 또는 2이며, 단, h+s는 2 또는 3이어야 한다).
  2. 제1항에 있어서, R4및 R5중 하나가 Z(Z은 제1항에서 정의한 바와 같다)이고 R4및 R5가 수소 또는 저급알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X1및 X2가 메틸렌이고 R8및 R9가 함께 W를 형성하며 p 및 W가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  4. 제2항에 있어서, X1및 X2가 메틸렌이고 p가 0이며 R8및 R9가 함께 W를 형성하고 W가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  5. 제2항에 있어서, X1및 X2가 메틸렌이고 p가 0이며 R8및 R9가 함께 탄소수 3의 알킬렌 브릿지를 형성하는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, X1및 X2가 s이고 R8, R9및 p가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  7. 제2항에 있어서, X1및 X2가 s이고 p가 1이고 R8및 R9가 함께 W를 형성하며 W가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  8. 제2항에 있어서, X1및 X2가 s이고 p가 1이고 R8및 R9가 함께 탄소수 3의 알킬렌 브릿지를 형성하는 화합물.
  9. 제2항에 있어서, X1및 X2가 0이고 R8및 R9가 저급알킬이며 p가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4및 R5가 함께 Q를 형성하고 Q가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  11. 제10항에 있어서 X1및 X2가 메틸렌이고 R4및 R9가 함께 W를 형성하며, p,q 및 W가 제1항에서 정의한 바와 같은 화함물.
  12. 제11항에 있어서, W가 에틸렌 브릿지이고 p 및 q가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  13. 제12항에 있어서, p 및 q 각각 1인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, p가 0이고 q가 2인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, X1및 X2가 s이고 R8, R9, p 및 q가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R8및 R9가 함께 에틸렌 브릿지를 형성하며 p 및 q가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  17. 제16항에 있어서, p가 1이고 q가 2인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, p가 1이고 q가 2인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R4및 R5가 함께 u를 형성하고 u가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  20. 제19항에 있어서, X1및 X2가 메틸렌이고 W, p 및 q가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  21. 제20항에 있어서, W가 메틸렌이고, p 및 q가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  22. 제21항에 있어서, p가 0이고 q가 1인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, p가 0이고 q가 2인 화합물.
  24. 제20항에 있어서, W가 에틸렌이고 p 및 q가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  25. 제24항에 있어서, p가 0이고 q가 1인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, p가 1이고 q가 0인 화합물.
  27. 제24항에 있어서, p가 0이고 q가 2인 화합물.
  28. 제20항에 있어서, W가 메틸렌이고 p 및 q가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  29. 제28항에 있어서, p가 0이고 q가 1인 화합물.
  30. 제20항에 있어서, W가 하나 또는 두개의 저급알킬로 치환되고 q 및 q가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  31. 제30항에 있어서, p가 0이고 q가 1인 화합물.
  32. 제19항에 있어서, X1및 X2가 0이고 W가 메텔렌이며 p 및 q가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  33. 제1항에 있어서, R4및 R5가 함께 V를 형성하고 V가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R4및 R5가 함께 Y를 형성하고 Y는 정의된 바와 같으며 G는 산소 또는 황이고, a가 2,3 또는 4이고 b는 1,2,3,4 또는 5이고 단, a 및 b의 합이 5,6 또는 7인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R4및 R5가 함께 Y를 형성하고 Y는 제1항에서 정의한 바와 같으며, G가 CH2이고 a 및 b가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  36. 제34 또는 35항에 있어서, a와 b의 합이 5인 화합물.
  37. 제35항에 있어서, a와 b의 합이 1,2 또는 3, 바람직하게는 2인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, R4및 R5가 함께 D를 형성하고 D가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  39. 제1항에 있어서, R4및 R5가 함께 E를 형성하고 E가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  40. 제1항 내지 39항중 하나에 있어서, R1이 치환된 저급알킬이고 치환체가 비치환되거나 저급-알킬-치환된 아릴, 아르알킬옥시 또는 아르알킬티오의 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R1이 치환된 저급알킬이고 치환체가 아르알킬옥시 또는 아르알킬티오인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 치환체가 벤질옥시 또는 벤질티오인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 42항중 하나에 있어서, R 및 R6가 같거나 다르며, 하이드록시, 저급알콕시 또는 아릴저급알콕시이고 R2및 R7이 수소이고 R3가 수소, 저급알킬 또는 페닐저급알킬인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R이 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시이고 R6이 하이드록시, 에톡시 또는 벤질옥시이고 R2및 R7이 수소이며 R3가 수소, 메틸 또는 벤질인 화합물.
  45. 1-[N-(1-카보메톡시-3-페닐프로필)-(S)-알라닐]-3a(S), 7a(S)-옥타하이드로인돌-2(S)-카복실산.
  46. 1-{N-[1(S)-카보메톡시-3-페닐프로필]-(S)-알라닐}-3a(S), 7a(S)-옥타하이드로인돌-2(S)-카복실산.
  47. 7[N-(1(S)-카보메톡시-3-페닐프로필)-(S)-알라닐]-1,4-디티아-7-아자스피로[4,4] 노난-8(S)-카복실산.
  48. N-[1(S)-카보메톡시-2-벤질옥시에틸]-(S)-알라닐-(S)-프롤린.
  49. N-[1(R)-카보메톡시-2-벤질옥시에틸]-(S)-알라닐-(S)-프롤린.
  50. 1-[N-(1(S)-카보메톡시-2-벤질옥시에틸)-(S)-알라닐]-3a(S), 7a(S)-옥타하이드로인돌-2(S)-카복실산.
  51. 1-[N-(1(S)-카보메톡시-2-벤질옥시에틸)-(S)-알라닐]-3a(S), 7a(S)-옥타하이드로인돌-2(S)-카복실산.
  52. 다음 일반식(XIII)의 케토 화합물을 다음 일반식(XIV)의 디펩타이드와 축합시키거나(R2가 수소인 화합물을 제조할 경우), 일반식(XIV)의 디펩타이드를 다음 일반식(XXII)의 화합물로 알칼화시키거나, 다음 일반식(XVIII)의 아미노 화합물을 다음 일반식(XIX)의 케토화합물과 환원하에 축합시키거나, 일반식(XVIII)의 아미노 화합물을 다음 일반식(XXIII)의 화합물로 알킬화시키거나 다음 일반식(XXI)의 아미노산을 다음 일반식(XVII)의 아미노산과 축합시키고, 필요한 경우 보호그룹을 제거하여 원하는 생성물을 얻고, 필요한 경우 수득된 일반식(I)의 화합물을 다은 일반식(I)의 화합물로 전환시키고, 필요한 경우 바람직한 이성체로 분리시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    상기 일반식에서
    R 및 R는 같거나 다르며, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알케닐옥시, 디저급알킬아미노 저급알콕시(예:디메틸아미노에톡시), 아실아미노 저급알콕시(예:아세틸아미노에톡시), 아실옥시 저급알콕시(예:피발로일옥시에톡시), 아릴옥시(예;펜옥시), 아릴저급알콕시(예:벤질옥시), 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 하이드록시아미노, 아릴저급알킬아미노(예:벤질아미노) 또는 치환된 아릴옥시 또는 치환된 아릴저급알콕시(여기에서 치환기는 메틸, 할로 또는 메톡시임)이고.
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 및 환상 불포화 알킬, 치환된 저급알킬(여기에서 치환체는 하이드록시), 저급알콕시, 아릴옥시(예:펜옥시), 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로알리옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 구아니디노, 아미다졸릴, 인돌린, 저급알킬티오, 아릴티오(예:페닐티오), 치환된 아릴티오, 카복시, 카바모일, 저급 알콕시카복실, 아릴(예:페닐 또는 나프릴), 치환된 아릴, 아르알킬옥시, 치환된 아르알킬옥시, 아르알킬티오, 또는 치환된 아르알킬티오(여기에서 상기의 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴티오, 아릴 아르알킬옥시 또는 아르알킬티오 그룹을 할로, 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 아미노메틸, 카복시 시아노, 또는 설파모일로 치환됨)이고,
    R2및 R7은 같거나 다르며 수소 또는 저급알킬이고,
    R3는 수소, 저급알킬, 페닐저급알킬, 아미노메틸페닐 저급알킬, 하이드록시페닐 저급알킬, 하이드록시 저급알킬, 아실아미노 저급알킬(예: 벤조일아미노 저급알킬 또는 아세틸아미노 저급알킬), 아미노 저급알킬, 디메틸 아미노 저급알킬, 구아니다노 저급알킬, 이미다졸린 저급알킬, 인동린 저급알킬 또는 저급알킬 티오 저급알킬이고,
    R4및 R5는 수소, 저급알킬, 또는 Z이거나,
    R4및 R5는 Q, U, V, Y, D 또는 E그룹을 형성하며,
    Z는 다을 일반식의 그룹이고,
    (여기에서
    X1및 X2는 각각 산소, 황 또는 CH2이고,
    R8및 R9는 각각 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 하이드록시 저급알킬 또는 -(CH2)nAr(여기에서 n은 0,1,2 또는 2의 정수이고 Ar은 비치환 또는 치혼된 폐닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜(여기서 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 또는 피리딜 그룹은 C1-C4알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로, CF3및 하이드록시중 하나 이상으로 치환됨)이다)이거나,
    R8및 R9는 함께 브릿지(bridge)(여기어 W는 단일결합, 또는 X1및 X2중 적어도 하나가 메틸렌일 경우 메틸렌 브릿지 또는 치환된 메틸렌 브릿지이거나 W는 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 3의 치환된 알킬렌브릿지이며 상기의 치환된 메틸렌 브릿지 또는 치환된 알킬렌 브릿지는 저급알킬, 아릴 및 아릴저급알킬 중 하나 또는 두개의 치환체를 갖는다)를 형성하고 p는 0,1 또는 2이다),
    단, R4및 R5중 적어도 하나는 Z이고,
    R4가 Z이고 p가 0인 경우 X1및 X2는 모두 메틸렌이어야 하며,
    X1및 X2가 모두 메틸렌일 경우 R8및 R9는 알킬렌 브릿지 W를 형성하여야 한다.
    Q는 다음 일반식의 그룹이고.
    (여기에서, R8, R9, X1및 X2는 상술한 바와 같고,
    p는 0,1 또는 2이고,
    q는 0,1 또는 2이고,
    단, p와 q의 합은 1,2 또는 3이어야 하고 p가 0인 경우 X1및 X2는 메틸렌이어야 하고 X1및 X2가 메틸인 경우 R8및 R9는 함께 브릿지 W(여기에서 W는 상술한 바와 같다)를 형성한다.)
    V는 다음 일반식의 그룹이고,
    (여기에서 R8, R9, X1및 X2는 상술한 바와 같고, p는 0,1 또는 2이고, q는 0,1 또는 2이며,
    단, p+q는 1,2 또는 3이어야 하고, X1및 X2가 CH2일 경우 R8및 R9는 함께 브릿지 W(여기에서 W상술한 바와 같다)형성한다.)
    U는 다음 일반식의 그룹이고,
    (여기에서 W는 상술한 바와 같고(단, X 및 X2가 산소 또는 황일 경우 메틸렌 브릿지는 제외),
    X1및 X2는 상술한 바와 같고, p는 0,1 또는 2이고, q는 0,1 또는 2이고,
    단 p+q는 1 또는 2이어야 하고, p가 0인 경우 X1은 CH2이어야 한다.
    Y는 다음 일반식의 그룹이고,
    (여기에서 G는 산소, 황 또는 CH2이고, a는 2,3 또는 4이고, b는 1,2,3,4 또는 5이며 단, a+b는 5,6 또는 7이거나, G는 CH2이고, a는 0,1,2 또는 3이고, b는 0,1,2 또는 3이며 단 a+b는 1,2 또는 3이어야 하며, 즉, R1이 아르알킬티오 또는 아르알킬옥시로 치환된 저급알킬인 경우 Y는 2,3 또는 4의 탄소쇄만을 가질 수 있다).
    D는 다음 일반식의 그룹이고,,
    (여기에서 F는 산소 또는 황이고, j는 0,1 또는 2이고, k는 0,1 또는 2이며, 단, j+k는 1,2 또는 3이고, m은 1,2 또는 3이고, t는 1,2 또는 3이고, 단 m+t는 2,3 또는 4이어야 한다).
    E는 다음 구조식의 그룹이고,
    (여기에서 L은 산소 또는 황이고, u는 0,1 또는 2이고, v는 0,1 또는 2이며, 단 , u+v는 1 또는 2이어야 하고, h는 1 또는 2이고, s는 1 또는 2이며, 단, h+s는 2 또는 3이어야 한다).
    X는 클로로, 브로모, 요도, 알칸설포닐옥시 또는 아렌설포닐옥시이다.
  53. 제1항에 있어서, R 및/또는 R6가 저급알콕시, 저급알케닐옥시, 디저급알킬아미노 저급알콕시, 아실아미노 저급알콕시, 아실옥시 저급알콕시, 아릴옥시, 아릴저급알콕시, 치환된 아릴옥시 또는 치환된 아릴저급알콕시인 화합물을 가수분해 또는 수소화반응시켜 R 및/또는 R6가 하이드록시인 화합물로 전환시키는 방법.
  54. 제1항에 있어서, R이 에톡시이고, R1이 2-페닐에틸이고, R2및 R7이 수소이고, R3가 메틸이고, R4및 R5가 함께 그룹 u(여기서 p는 0이고 q는 1이며 X1및 X2는 메틸렌이다)를 형성하고 W가 에틸렌이며, R6가 수소 또는 보호된 하이드록시시인 출발물질을 사용하고 보호그룹을 제거한 후 원하는 이성체를 분리시켜 1-{N-[1(S)-카보에톡시-3-페닐프로필]-(S)-알라닐-3a(S), 7a(S)-옥타하이드로인돌-2(S)-카복실산을 제조하는 방법.
  55. 제3항에 있어서, 2-(S)-벤질옥시카보닐-시스, 산-옥타하이드로인돌과 N-(1-(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-(S)-알라닌을 N-메틸모르폴린 및 디페닐포스포릴아지드 존재하에 축합시키고, 1-{N-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-(S)-아라닐}-3a(S), 7a(S)-옥타하이드로인돌-2-(S)-카복실산 벤질 에스테르를 분리시킨후 수소화 반응시키고 원하는 이성체를 분리시킴을 특징으로 하는 방법.
  56. 제1항 내지 51항중 하나에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한염으로 이루어진 약학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 고혈압 치료에 유용한 조성물.
  58. 제56항 또는 57항에 있어서, 활성 성분으로서 제1항 내지 51항 중 하나에 정의된 바와 같은 화합물과 이의 약학적으로 무독한 담체 또는 부형체로 이루어진 조성물.
  59. 제56 또는 58 중 하나에 있어서, 고체형태의 투여단위인 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 투여단위가 용량, 캅셀 또는 주사용액인 조성물.
  61. 제1항 또는 51항중 하나에 기술된 바와 같은 유리형태 또는 염형태의 일반식(I) 화합물을 투여에 적합한 형태로 하여 고혈압을 치료하는데 유용한 약학적 조성을 제조하는 방법.
  62. 제61항의 방법으로 제조된 고혈압을 치료하는데 유용한 약학적 조성물.
  63. 실시예 1에 기술된 바와 같이 유리형태 또는 염형태의, 제1항에 기술된 일반식(I)의화합물을 제조하는 방법.
  64. 제52 내지 55항중 하나에 기술된 방법으로 제조된, 유리형태 또는 염형태의 일반식(I) 화합물.
  65. 제1 내지 52 및 64 중 하나에 기술된 화합물 치료 유효량을 동물에게 투여하여 고혈압을 치료하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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