HU193146B

HU193146B - Process for production of /carboxi-alcile/ dipeptides

Info

Publication number: HU193146B
Application number: HU813078A
Authority: HU
Inventors: Bernard R Neustadt; Elijan H Gold; Elisabeth M Smith
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1980-10-23
Filing date: 1981-10-22
Publication date: 1987-08-28
Also published as: ES506414A0; KE3845A; MA19309A1; DK161523B; LU88621I2; AU554362B2; PH21916A; PT73861B; NO164983C; EP0050800A1; DE19575012I2; IL64085A; PT73861A; NO164983B; NO813546L; NL940001I2; CA1341206C; KR830007519A; HK36189A; CY1469A

Description

A találmány tárgya eljárás új (karboxí-alki 1) -dipeptidek előállítására, amelyek az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorai, és magas vérnyomást csökkentő hatásúak.

A találmány szerint az I általános képletű 5 vegyületeket és savaddíciós sóikat állítjuk elő; a képletben

R jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport; 10

R¹ jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely fenil-, íenil-alkil-tiovagy fenil-alkoxi-csoporttal szubsztituált és az említett szubsztituensekben az alkilcsoport 1—4 szén- 15 atomos;

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R³ és R⁴ a nitrogén- és szénatommal együtt (a), (b) vagy (c) képletű gyűrűt 20 alkotnak, és R^! fenilcsoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoport vagy R³ és R⁴ a nitrogén- és szénatommal együtt (d) képletű gyűrűt képez és R¹ fenil- 25 -alkil-tio- vagy fenil-alkoxi-csoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoport, és

R⁵ jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport vagy ₃₀fenil-(1—4 szénatomos alkoxi)-csoport.

Az I általános képletű vegyületekben azok a szénatomok, amelyekhez R¹, R² és R⁴ csoportok kapcsolódnak, aszimmetriásak lehet- 35 nek. A vegyületek diasztereoizomer formákban vagy ezek keverékeiként létezhetnek.

Általában az I általános képletű vegyületek aminosav-részeinek konfigurációja hasonló a természetes L-aminosavakéhoz. A terme- 40 szetes L-aminosavak rendszerint az S-konfigurációval jellemezhetők.

A jelen találmány szerinti vegyületek a következőkben ismertetett a) -c) eljárások szerint állíthatók elő. A leírt kondenzációs ₄₅reakciókban részt nem vevő reakcióképes csoportok a peptidkémiában szokásos módszerekkel védhetők a kapcsolási reakciók előtt, majd ezt követően a védőcsoportok eltávolítása után kapjuk a kívánt termékeket. Az 50 eljárások alábbi ismertetésében a képletekben R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ jelentése az I általános képletnél fent megadottakkal azonos, beleértve azonban a megfelelő védöcsoport jelenlétét. 55

a) Az [A] reakcióvázlat szerint egy II általános képletű oxovegyületet és egy III általános képletű dipeptidet reduktív körülmények között kondenzálunk.

RH

A II általános képletű oxovegyületet a III általános képletű dipeptiddel vizes oldatban, célszerűen közel semleges közegben, vagy alkalmas szerves oldószerben (például metanolban) kondenzáljuk redukálószer, például nátrium-cianoborohidrid jelenlétében, így ⁶⁵2 közvetlenül a kívánt I általános képletű vegyületet kapjuk. Más módszer szerint az intermedier Schiff-bázie, enamin vagy aminorlkohol katalitikusán redukálható az I általános képletű termékké, például hidrogénnel szénre lecsapott palládium (például 10 % f alládiumtartalmú szén) vagy Raney-nikkel jelenlétében. A keletkező diasztereoizomer termékek aránya a katalizátor fajtájától függően változtatható.

t) Egy IV általános képletű aminovegyület és egy V általános képletű oxovegyület kondenzációjával az a) eljárás körülményei között a [BJ reakcióvázlat szerint szintén I általános képletű vegyületet kapunk,

c) Egy VI általános képletű aminosavszármazék és egy VII általános képletű aminosavszármazék kondenzálásával a [C] reak- cióvázlat szerint I általános képletű vegyüle- .

teket kapunk. Ilyen reakció jól ismert a pept dkémiából. A reakciót valamilyen konden- \ zálószer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC), difenil-foszforil-azid (DPPA) és Ν,Ν-diszukcinimidil-karbonát jelenlétében végezzük acetonitrilben. Amíg a fentebb említettek szerint a reakcióképes csoportokat (az E, R¹, R³, R⁴, R⁵ és R⁶ csoportokban) a kapcsolási reakció végrehajtása előtt védjük, addig a VII általános képletű vegyület aminocsoportját aktiváljuk, például tetraetil-diíoszíit segítségével, és/vagy a VI általános képletű vegyület karboxilcsoportját aktiváljuk, például I-hidroxi-benztriazolból, (valamilyen klór-karbonsav-észterből levezethető) vegyes anhidridjéböl, azidjából vagy d ciklohexil-karbodiimidből keletkező intermed er aktív észterek útján.

A reakcióhoz felhasználható kiindulási anyagok ismert vegyületek, és/vagy ismert módszerek szerint előállíthatók.

A VI általános képletű vegyület — amely képletben

R² jelentése hidrogénatom — például egy II általános képletű oxovegyület és egy VIII általános képletű aminosavszárrrazék reagáltatásával állítható elő a [D] reakcióvázlat szerint az a) pontban leírt eljárd sváltozat körülményei között. A VI általános képletű vegyület másképp egy IX általános képletű vegyület és egy X általános kt pletűoxosav kondenzálásával az [E] reakcióvázlat szerint vagy egy XI általános képletű vegyület és egy XIÍ általános képletű vegyület kondenzálásával az [F] reakcióvázlat szerint vagy egy IV általános képletű vegyület és egy XIII általános képletű vegyület kondenzálásával a [Gj reakcióvázlat szerint — anely reakcióvázlatokban

X jelentése klór- vagy brómatom, alkil-szulíoniloxi- vagy aril-szulíoniloxi-csoport — ál ítható elő.

Magától értetődő, hogy az a)-c) eljárásve Hozatok bármelyike szerint előállított I általános képletű vegyület a szakterületen

-2193146 ismert módszerekkel átalakítható más I általános képletű vegyületté. A fenti eljárásokat a védett csoportok ismert módszerekkel végzett szabaddá tétele követi. Védett karboxilcsoportokat, például ha R és R⁵ jelentése alkoxi- (metoxi-, etoxi-, terc-butoxi-), nitro-benziloxi- vagy benziloxi-csoport hidrolízissel vagy hidrogénezéssel teszünk szabaddá. (Olyan I általános képletű benzil-észter reduktív hasítása, amelyben R⁵ jelentése benziloxi- és R jelentése alkoxi-csoport, olyan I általános képletű vegyületet eredményez, amelyben R jelentése alkoxi-csoport és R⁵jelentése hidroxil-csoport; míg olyan I általános képletű benzil-észter reduktív hasítása, amelyben R⁵ jelentése alkoxi-csoport, és R jelentése benziloxi-csoport, olyan I általános képletű vegyületet eredményez, amelyben R jelentése hidroxilcsoport és R⁵ jelentése alkoxi-csoport). A hidrolízis végezhető savas körülmények (például valamilyen hidrogén-halogenid vagy trifluor-ecetsav alkalmazásával), bázisos körülmények között vagy fotokémiai hidrolízis segítségével.

Az aminocsoport (ok) például formil-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, trifenil-metil- és p-nitro-fenil-szulfenil-csoportokkal védhető'(k). Ezek a csoportok savas körülmények között távolíthatók el, például valamilyen hidrogén-halogenid és/vagy trifluor-ecetsav segítségével.

Olyan speciális esetben, ha az R^l csoportnak van egy alfa-amino szubsztituense, a karbonilcsoport és az aminocsoport kényelmesen védhetők béta laktámként. Ez a fajta védés ismert módszerekkel szüntethető meg, például az előbb a hidrolízisnél leírtak szerint.

Az I általános képletű vegyületekben azok a szénatomok, amelyekhez az R¹, R² és R⁴csoportok kapcsolódnak, aszimmetriásak lehetnek. A vegyületek ennek megfelelően diasztereoizomer formákban vagy ezek keverékeiként léteznek. Az előbbiekben leírt szintézisekhez kiindulási anyagokként használhatók racemátok, enantiomerek vagy diaszte,reomerek. Enantiomer intermedierek a szakterületen ismert rezolválási módszerekkel kaphatók. Ha diasztereomer termékeket kapunk a szintetikus eljárásokból, akkor a diasztereomer termékek szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatók szét.

A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves savakkal sókat képeznek, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Elkészíthetők szerves és szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, maleinsavval, fumársavval és kámforszulfonsavval képzett sók is. A nem toxikus, fiziológiailag elfogadható sók az előnyösek, bár más sók is használatosak, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál.

A sók szokásos módszerekkel készíthetők, például a termék szabad bázis formáinak az illető sav egy vagy több ekvivalensével való reagáltatásával olyan oldószerben vagy közegben, amelyben a só oldhatatlan, vagy olyan oldószerben, mint a víz, amelyet utána vákuumban vagy fagyasztva szárítással távolítunk el, vagy valamely meglévő só kationjait valamilyen alkalmas ioncserélő gyantán más kationra cseréljük.

A találmány szerinti vegyületek hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Hasznosak a magas vérnyomás kezelésében.

A jelen találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti hordozókkal kombinálhatok, és számos szájon át vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozhatok, amelyek szív-érrendszeri rendellenességek kezelésére és főleg emlősöknél hipertenzió kezelésére alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületek adagja körülbelül 0,01 mg/kg-tól körülbelül 30 mg/kg-ig, előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg-tól körülbelül 10 mg/kg-ig terjedő tartományba esik emlősöknél egyszeri vagy megosztott dózisokban beadva. A beadandó pontos dózis függ attól, hogy az illető vegyület hova esik az előbb rangsorolt tartományban, valamint az illető egyed korától, testsúlyától és általános állapotától.

Emberek kezelése esetében a találmány szerinti vegyületeket általában az ilyen kezelést igénylő pácienseknek 5—500 mg dó/.istartományban adjuk néhányszor, így összes napi adagként 5—2 000 mg-ot. A találmány szerinti vegyületek diuretikumokkal vagy más hipertenzió ellenes szerekkel kombinálva is adhatók. Ezek tipikusan olyan kombinációk, amelyek egyszeri dózisa a minimálisan ajánlott klinikai dózisok egyötödéi ől a maximálisan megengedhető egyszerre adható adagig terjedhet. Ilyen diuretikumckra vagy más hipertenzió ellenes szerekre példaként hidroklorotiazid, etakrinsav, atnilond, furosemid, propanolol, timolol, metildopa és klorotiazid említhető.

A jelen találmány szerinti vegyületeket ta talmazó készítmény előnyösen körülbelül

5--250 mg hatóanyagot tartalmaz dózisegységenként. Ezeket a készítményeket legelőnyösebben szájon át adjuk be. Szájon át való beadásra szolgáló tipikus készítmények tabletták, kapszulák, szirupok, elixírek vagy sz iszpenziók. Tipikus injektálható készítmények oldatok és szuszpenziók.

Az előbb leírt készítményekben felhasználható tipikus elfogadható gyógyszerészeti hordozókra példaként a következők említhetők; cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit és szorbit; keményítők, például kukoricakeményítő, tapiokakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, például (karboxi-metil) -cellulóz-nátrium, etil-cellulóz és metil-cellulóz; kalcium-foszfátok, például 3

-3193146 dikalcium-foszfát és trikalcium-foszfát; nátrium-szulfát; kalcium-szulfát, polivinilpirrolidon, polivinilalkohol; sztearinsav; alkáliföldfém-sztearátok, például magnézium-sztearál és kalcium-sztearát; növényi olajok, például földimogyoró olaj, gyapotmagolaj, szézámolaj, olívaolaj és kukoricaolaj; nemionos, kationos és anionos felületaktív anyagok; etilénglikol polimerek; béta-ciklodextrin; zsíralkoholok és hidrolizált viaszok; valamint más nem toxikus összeférhető töltőanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek, pufferok, tartósítószerek, antioxidánsok, síkosítószerek, ízesítőszerek és hasonló, a gyógyszerkészítményekben általánosan használt anyagok.

A következő 3—10. példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik. Az alábbi módszerek szerint előállított diasztereomerek oszlopkromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással szétválaszthatok.

Az alábbi példákban az oktahidroindol-2(S)-karbonsav cisz.syn - oktahidroindol-2 (S)-karbonsavat jelent, amelyet 3a(S), 7a (S) -okt ah id roindol-2 (S) -karbonsavnak is neveznek. Az 1—3. példák hivatkozásul szolgálnak, és az ott előállított vegyületek nem tartoznak az I általános képlet keretébe.

1. példa.

1- {N- [1-(Metoxi-karbonil)-3-fenil-propil] - (S) -alanil} -oktahidroindol-2(S)-karbonsav.

A. 27,0 g indol-2-karbonsav-etil-észtert oldunk 250 ml trifluor-ecetsavban. Hozzáadunk 2,05 g platina (IV)-oxidot, és az elegyet 356 kPa (3,515 at ; 50 psi) nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, és híg hideg nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva oktahidroindol-2-karbonsav-etil-észtert kapunk halványsárga olajként. Az olaj közvetlenül felhasználható a következő művelethez.

B. 10,0 g oktahidroindol-2-karbonsav-etil-észter (amelyet az A. pontban leírt módon állítottunk elő) 400 ml etil-acetáttal készült oldatához 17,0 g N-(benziloxi-karbonil)-(S)-alanin- (N-hidroxi-szukcinimld) észtert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órát keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot egy 3 000 g 60—200 mesh méretű szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és kloroform: etil-acetát (10:1) eleggyel eluáljuk. fgy színtelen olajként l-[N-(benziloxi-karbonil)- (S) -alanil] -oktahidroindol-2-(R)-karbonsav-etil-észtert — [<x]^ =+22,0° (etanol) — és szintén színtelen olajként

1- [N-(benziloxi-karbonil] - (S)-alanil] -oktahidroindol - 2 (S) - karbonsav - etil - észtert — ]<Κ]ν =—96,4° (etanol) — kapunk.

C. 3,22 g 1-[N-(benziloxi-karbonil)-(S)-alaniI] -oktahidroindol-2(S) - karbonsav - etil-észter 150 ml metanollal készített oldatához 4 ml 2,5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órát keverjük. Az elegyet nitrogéngáz alatt bepároljuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk, és utána az elegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal ex'raháljuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist bepároljuk, és egy 500 g 60—200 mesh méretű szilikagéllel töltött oszlopba öntjük. Az oszlopot kloroform : ecetsav (9:1) elegygyel eluáljuk, így 58—60 °C olvadáspontú, felér, szilárd anyagként 1-[N-(benziloxi- karbonil)-(S)-alanil]-oktahidroindol-2(S) -karbonsavat kapunk; [<a]“ =—62,1° (etano ).

D. 1,70 g l-[N-(benziloxi-karbonil)-(S)-al.mil] -oktahidroindol-2(S)-karbonsavat 100 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 0,4) g 10 %-os palládiumos szén katalizátort, és az elegyet atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet megszűrjük, és vákuumban bepárolva 163—165 °C olvadá:,pontú, fehér, szilárd anyagként l-[(S)-alanil] -oktahidroindol-2(S)-karbonsavat kapunk; [o( ]“ = —18,5° (etanol).

E. A D. pontban előállított I-f (S)-alanti] -o!tahidroindol-2(S)-karbonsavat feloldjuk 100 ml vízmentes metanolban. Hozzáadunk 1,1) g 4-fenil-2-oxo-vajsav-etil-észtert és 20 ml 3X10^-7 mm (3 A) pórusméretü moleku’aszürő szemcsét, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órát keverjük. A reakcióelegyet megszűrjük, és a szürletet 0,68 g nátrium-ciano-borohidriddel szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Az elegyet nit’ogéngázban bepároljuk, és az olajat híg se savoldattal hígítjuk, és szobahőmérsékleten egy órát keverjük. A vizes oldatot 200 ml XAD—2 gyantán (Rohm & Haas cég) abrzorbeáltatjuk. A gyantát 2 000 ml vízzel és utána 2 000 ml metanollal eluáljuk. A metanolos oldatot bepároljuk, és a maradékot egy 400 g 60 — 200 mesh méretű szilikagéllel töltött oszlopba öntjük, és kloroform: izopropanol: 7 %-os ammónium-hidroxi i oldat (1:1:1) elegy szerves fázisával eluáljuk. így 71 —73 °C olvadáspontú, fehér, szl árd anyagként 1-{N-[1-(metoxi-karbonil)-3-^renil-propil] -(S)-alanil] - oktahidroindol-2(S)-karbonsavat kapunk; [ot]£⁶ =—45,2° (°t ánol).

2. példa.

· [Ν-(1 -Karboxi-3-fenil-propil) - (S) -alanil] -ok' ahidroindol-2 (S) -karbonsav.

Az 1. példában leírt eljárás szerint előállítctt 1-{N- [1- (metoxi-karbonil) -3-fenil-propil, - (S)-alanil}-oktahidroindol-2(S) -karbonsav metanollal készült oldatához 2,5 n nátrium hidroxid oldatot adunk. Három óra múlva a reakcióelegyet betöményítjük, és XAD—2 gyrntával töltött oszlopon adszorbeáltatjuk, és vízzel, majd metanollal eluáljuk. A metanobs eluátumot bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagél oszlopon adszorbeáltatjuk,

-4193146 és kloroform : metanol : 14 %-os ammónium-hidroxid oldat (1:1:1) eleggyel eluáljuk. A kívánt anyagot tartalmazó eluátum-frakciók bepárlásával jutunk a cím szerinti vegyülethez. Olvadáspontja 121—122 °C.

3. példa.

-{N- [l-(Etoxi-karbonil) -3-fenil-propil] -(S)-alanil}-oktahidroizoindol-l (S) -karbonsav.

A. cisz-Oktahidroizoindolt (amelyet cisz-hexahidroftálimid tetrahidrofuránban lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával állítottunk elő) és higany (II)-acetátot 10 %-os vizes ecetsavoldatban 20 órán át forralunk visszafolyó hűtő alatt, így cisz-hexahidro-A'-izoindolt kapunk. Ezt a vegyületet vízben feloldjuk, és kálium-cianidot adunk hozzá, majd 2 n sósavoldattal 0 °C-on 2 órát és szobahőmérsékleten 20 órát állni 1 ryjuk, így 1-ciano-cisz-oktahidroizoindolt kapunk. Ezt a ciano-vegyületet 6 n sósavoldatban visszafolyó hűtő alatt 6 órát forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot XAD—2 gyantaoszlopon adszorbeáltatjuk. Metanollal eluálva cisz-oktahidroizoindol-l-karbonsavat kapunk.

B. Az l.B példa szerinti reakcióban oktahidroindol-2-karbonsav-etil-észter helyett cisz- oktahidroizoindol - 1 - karbonsav-etil - észtert (amelyet az előbbi A. pontban előállított sav etanollal végzett észteresítésével készítünk) használva, és végrehajtva l.E-ig a reakciósorozatot a cím szerinti vegyületet kapjuk.

4. példa.

-{Ν- [1 (RS)-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil -(S)-alanil} -oktahidrociklopenta [b] pirrol-2 (S) -karbonsav.

A. A 3.A példa szerinti reakcióban az oktahidroizoindol helyeit oktahidrociklopenta [b]pirrolt (amelyet 2-oxo-oktahidrociklopenta[b] pírról tetrahidrofuránban lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával állítunk elő) használva oktahidrociklopenta [b] pirrol-2-karbonsavat kapunk.

B. Az A. pontban leírtak szerint előállított sav etanollal végzett észteresítésével előállított oktahidrociklopenta [b] pirrol-2-karbonsav-etil-észtert használva az 1. példa B. pontjában leírt eljárásban oktahidroindoI-2-karbonsav helyett és az E. pontig leírt reakciósorozatokat végrehajtva a cím szerinti vegyületet kapjuk. [<i]p =—5,8° (c = 0,4, etanolban). Kitermelés 30—35 %.

5. példa.

1- [N-(3-Feni I-1 -karboxi-prop il) - (S) -alanil] -oktahidrociklopenta [b] pirrol-2(S)-karbonsav.

A 2. példában leírtak szerint hidrolizáljuk a 4. példában leírtak szerint előállított észtert nátrium-hidroxiddal, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

példa.

-{Ν- [1 (RS) - (Etoxi-,karbonil)-3-fenil-propil] -(S)-alanil} -l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav.

A. Feloldunk 7,0 g 1 -(benziloxi-karbonil)-4-oxo-(S)-prolin-metil-észtert 75 ml ecetsavbar. Hozzáadunk 0,7 g p-toluolszulfonsavat és 2,8 g 1,2-etánditiolt, majd keverés közben visszafolyó hűtő alatt 18 órát forraljuk. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karborát oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 300 g 60 — 200 mesh szemcsemé'etü szilikagéllel töltött oszlopba öntjük, és hexán : etil-acetát (1:1) eleggyel eluáljuk, így 7-(benziloxi-karbonil)-l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-metil-éeztett kapunk sárga olajként: [</]“ = — 12,6° (dioxen).

B. 3,0 g 7-(benziloxi-karbonil)-l,4-ditia-7-azaspi'o [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-metil-észter oldunk 20 ml 20%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatban, és az oldatot 0—5 °C-on keverés közben dietil-éterbe csepegtetjük, így 1,4-ditia-7-azaspiro [4,4] nonán-8(S)-karborsav-metil-észter-hidrobromidot kapunk barna szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 156-158 °C.

C. A B. pontban kapott l,4-ditia-7-azaspiro[4.1] nonán-8(S)-karbonsav-metil-észter-hidrotromidot oldjuk 0,1 n nátrium-hidroxid oldatban, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva

1,35 g l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8(S)-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt 100 ml etil-acetátban oldjuk, és 2,07 g N-(benziloxi-ka bonil) -(S) - alanin - (N - hidroxi - szukcinimid)-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet szcbahőmérsékleten 18 órát keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 g 60 — 200 mesh méretű szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és hexán : etil-acetát (4:1) eleggyel eluáljuk, így 7- [N- (benziloxi-karbonil -(S)-alanil] -l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-metil-észtert kapunk sárga olajként; [<a]“= —14,8° (etanol).

D. 1,05 g 7- [N-(benzíloxi-karbonil)-(S)-alanil] -l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-metil-észtert feloldunk 100 ml metanolban. Hozzáadunk 10 ml 2,5 n nátrium-hiIroxid oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az elegyet nitrogéngáz alatt bepároljuk, az olajat 0,1 n nátriu τι-hidroxid oldatban oldjuk, és jeges vízzel hígítjuk.. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Tömény sósavoldattal megsavanyífjuk a vizes oldatot, és utána etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 g 60 — 200 mesh szemcsenagyságú szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és kloroform : ecetsav (19:1) elegy5

-5193146 gyei eluálva 7-[N-(benziloxi-karbonil) - (S)-alanil] -l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S) -karbonsavat kapunk; [tíCJt⁴ = —15,8° (etanol).

E. 1,4 g 7-[N-(benziloxi-karbonil)-(S)-alanil] -l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsavat oldunk 20 ml 20 %-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatban, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Az elegyet 0—5 °C-on keverés közben dietil-éterbe csepegtetjük, így 7-[ (S)-alanil]-l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk, amelyet közvetlenül ezután felhasználunk az alábbi F/ pontban leírt eljárásban.

F. A 7-f(S)-alanil] - 1,4-ditia-7-azaspiro[4.4] nonán-8(S)-karboneav-hidrobromidot (amelyet az előbbi E pontban állítottunk elő) 100 ml vízmentes metanolban oldjuk. Hozzáadunk 0,5 g 4-fenil-2-oxo-vajsav-etil-észtert és 10 ml 3 A pórusméretű molekulaszűrő szemcsét, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órái keverjük. Utána megszűrjük az elegyet, és a szürletet 0,30 g nátrium-ciano-borohidriddel szobahőmérsékleten két órát reagáltatjuk. Az elegyet nitrogéngáz alatt bepároljuk, és az olajat 5%-os sósavoldattal hígítva pH 2—4-ig savanyítjuk, majd szobahőmérsékleten egy órát kevertetjük. Az oldat pH-ját 2,5 n nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk, és az oldatot 150 ml XAD—2 gyantán abszorbeáltjuk. A gyantát 800 ml vízzel és utána 800 ml metanollal eluáljuk. A metanolos oldatot bepároljuk, a maradékot 100 g 60-- 200 mesh szemcseméretü szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és kloroform : izopropanol : 7 %-os ammónium-hidroxid oldat (1:1:1) elegyének szerves fázisával eluáljuk. így 56—60 °C olvadáspontú fehér, szilárd anyagként 7-{N-[1-etoxi-karbonil)-3-fenil-propil] - (S) -alanil} -1,4•ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S) -karbonsavat kapunk; [σί.]ζ⁶=—25,5° (etanol). Az (S,S,S)-izomert elkülönítve olvadáspontja 176— 178 °C. [<* ]£ = -11,2° (c = 0,4. etanol). Kitermelés 30—35 %.

7. példa.

7-{N - [l-(Etoxi - karbonil)-3-fenil - propil]-glicil}-l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav.

A. A 6. példában leírtak szerint reagáltatunk 1 - (benziloxi-karbonil) -4-oxo- (S) -prolin-etil-észtert (amelyet a savból etanolban végzett észteresítéssel állítunk elő) 1,2-etán-ditiollal, így sárga olajként 7-(benziloxi-karbonil)-l,4-ditia-7-azaspiro [4.4J nonán-8(S) -karbonsav-etil-észtert kapunk;

[□<.]£ ==—21,0° (etanol).

B. Az A. pontban leírtak szerint előállított 2,22 g 7-(benziloxi-karbonil)-l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-etil-észtert a 6. példában leírtak szerint 1,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-etil-észterré alakítunk át, és ezt a vegyületet a 6. példában leírtak szerint 1,5 g N6

- (benziloxi-karbonil)-glicin-(N-hidroxi - szukcinimid)-észterrel kapcsoljuk. így 7-[N- (benziloxi-karbonil)-glicilj - 1,4 - ditia - 7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-etil-észtert kapunk sárga olajként; [^)^ = = -21,0°.

C. Az előbbi B. pontban leírtak szerint előállított 1,43 g 7-[N-(benziloxi-karbonil)-glicil]-l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-etil-észtert nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk a 6. példában leírtak szerint, így 7-[N-(benziloxi-karbonil)-glicil] - 1,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsavat kapunk színtelen olajként; [<x]b = = —7,9°.

D. Az előbbi C. pontban leírt eljárás szerint előállított 0,95 g savat 20%-cs ecetsavas hidrogén-bromid oldattal reagáltatunk a 12. példában leírtak szerint, így 7-glicil-1,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk; [</]“ =18,7°.

E. A 6. példában leírtak szerint 0,76 g

7-glicil-l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-1 arbensav-hidrobromidot (amelyet az előbbi D. pontban leírtak szerint állítunk elő) kapcsolunk 0,50 g 4-fenil-2-oxo-vajsav-etil-észterrel, így 7-{N-[l-etoxi-karbonil)-3-fenil-propil] - glicil}-1,4-ditia-7-azaepiro [4.4]nunán-8(S)-karbonsavat kapunk, [<x.jp^b = ——39,0° (metanolba.). Kitermelés 30— —35%.

8. példa.

[N-[2-Benziltio-l (R) - (etoxi - karbonil)-etil] - (R S) -alanil}- (S)-prolin-hidroklorid.

8,28 g S-benzii-L-cisztein-etil-észter-hidrokloridhoz addig adunk nátrium-hidrogén-tarbonát oldatot, amíg az elegy bázikus lesz. Ezután diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szuiféttal szárítjuk, és szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 80 ml tetrahidrofuránban, amely 2,1 g_o piruvoil-L-proHnt és 4 g 5xl0“⁷ mm (5 A) pórusméri'tü molekulaszűröt tartalmaz. Az elegyet 2 napig keverjük, és utána 4 óra alatt cseppenként hozzáadjuk nátrium-ciano-borohidr d 20 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet 18 órát keverjük, szűrjük, és a szűrleht szárazra pároljuk. A maradékot vízzel és diklór-metánnal rázzuk. A vizes fázist sulfonsav típusú ioncserélő gyantán abszorbeáltjuk, és 4% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml metanol és 1 500 ml dietil-éter elegyében oldjuk. Az oldatot 3,5 mólos dietil-éteres sósavoldattal megsavanyítjuk, és a csapadékot kiszűrjük. így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 90—100 °C; [«<]“ =—73,4° (c = = 1; víz).

9. példa (N- [2-Benzilexi - 1 (S) - (etoxi-karbonil) etil] -(R S)-alanil}-(S) -prolin-hidroklorid.

-6193146

A 8. példa szerinti eljárást követve 5 g O-benzil-L-szerin-etil - észter - hidrokloridot reagáltatunk 1,26 g piruvoil-L-pirolinnal, így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 90—100 °C; (</. ]*— 5 = —71,3° (c — 1; víz).

10. példa.

7-{N- [1 (S) - (etoxi-karbonil) - 3 - fenil-propil] -(S)-alanti}-1,4 - ditia - 7-aza-spiro- 10 [ 4.4]nonán-8(S) -karbonsav

A. 15,7 g (60 mmól) N-benziloxi-karbonil-4-oxo-L-prolint 50 ml ecetsavval és 50 ml etil-acetáttal elegyítünk. Hozzáadunk 6,2 g (66 mmól) 1,2-etánditiolt, majd 8,3 g (58 15 mmól) bór-trifluorid-eterátot. Négy óra hosszat keverjük, hozzáadunk 125 ml etit-acetátot, és vízzel négyszer mossuk.

Ezután 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk és hideg sósavval meg- 20 savanyítjuk. Éterrel való extrahálás, szárítás és bepárlás után sűrű olajként 7-benziloxi-karbonil-1,4-ditia - 7 - azaspiro [4.4]nonát kapunk.

B. 20 g (59 mmól) A. pontban kapott óla- 25 jat ecetsavban 80 ml 15%-os hidrogén-bromiddal reagáltatunk. Három óra elteltével hozzáadunk 300 ml étert, majd szűrés utánrózsaszín szilárd anyagként 1,4-ditia-7-aza-spiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-hidrobro- -30 midot kapunk

C. 7,37 g (38 mmól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etiil-karbodiimid-hidrokloridot hozzáadunk 8,9 g (32 mmól) Ν-[1 (S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-(S)-alanin és 4,4 g 35 (38 mmól) N-hidroxi-szukcinimid 65 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Az elegyet 12 óra hosszat keverjük, majd 300 ml etil-acetátba öntjük. Vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat a B. 40 pontban kapott 9,16 g (32 mmól) hidrobromiddal 150 ml dimetil-formamidban elegyítjük, majd hozzácsepegtetünk 8,9 ml (64 mmól) trietil-amint. Ezután 16 óra hosszat keverjük, vákuumban 60 ml-re bepároljuk, ₄₅150 ml vízzel hígítjuk és híg sósavval 4,0 pH értékre savanyítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, majd bepárolva a cím szerinti vegyületet barna olajként kapjuk. A vegyületet 1,0 mólegyenérték sósavat 50 tartalmazó acetonitrilben oldjuk, 10 óra hosszat állni hagyjuk, majd a cím szerinti vegyület hidrokloridját kiszűrjük. Olvadáspontja 176—178 °C. [*];+= —11,2° (c=0,4, etanolban). Kitermelés 40—45%. 55

Az előző példákban leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a .tóvetkező vegyületeket.

(N-[ 1 - (RS)-(etoxi-karbonil) - 3 - fenil-propil]-(S)-alanil}-l,4-ditia - 7 - aza-spiro [4.4]- 60 nonán-8(S) - karbonsav, fehér kristályos anyag, olvadáspontja: 56—60 °C, [<*-]“ = = -25,5°;

7-{N-[1 - (etoxi-karbonil) - 3 - fenil- propil]-glicil}-1,4-ditia-7-aza-spiro [4,4] nonán-8(S)- _fiC-karbonsav, [*-]“ =—39,0°;

7-{N- [1 (S) - (etoxi-karbonil)-3-fenil pil] - (S)-alanil}-1,4-ditia-7-aza-spiro [4.-. nonán-8(S)-karbonsav-hemihidrát, [oc ]“ = ——29,5° (etanol);

7-(N- [ 1 (S) -karboxi-3-fenil-propil] - (S)-alanil}- 1,4-ditía - 7 - aza-spiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav, op. 115—117 °C.

1-{Ν-[1 - (etoxi-karbonil)-3 - fenil propilj-(S)-alanil}-perhidrocikIopenta [b] pirrol-2-(S)-karbonsav, [<x ]V =—2,4° (etanol);

1-{N-[l-(etoxi-karbonil) - 3 - feni!-propil] -(S)-alanil}-perhidrociklopenta ]b] pirrol-2-(R)-karbonsav, [<x]® =—5,8° (etanol); az etilészter 102—Í05°C-on olvad;

N-{N-[2-benziloxi-l (S) - (etoxi-karbonil)-etil]-(RS)-alanil}- (S) - prolin-hidroklorid-hemiihidrát, olvadáspont: 90—100 °C, [ol ]? =-71,3° (c=l; víz);

{Ν- [1 (S) - (etoxi-karbonil) - 2 - benziltio-etil] - (RS)-alanil}-(S)-prolin-hidroklörid, [Λ]? =-73,4° (c= 1; víz);

N-{N-[1 (S) - (etoxi-karbonil) - fenil-propil] - (S) - alanil}- l-azaciklooktán-2 (RS)-karbonsav-benzil-észter, színtelen olaj; tömegspektruma: csúcs 508-nál;

1-{N-[1 (S) - (etoxi-karbonil)-3-fenil-propil] -(S)-alanil}-l-azaci.klooktán-2 (RS)-karbonsav-hidrát, fehéres hab, [<x ]“ = + 16,4° (etanol);

A következő példák a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket írnak le részletesen. A szakterületen járatosaknak nyilvánvaló, hogy mind az anyagok, mind a módszerek vonatkozásában számos módosítás végezhető anélkül, hogy ez a találmány céljától és lényegétől eltérne.

A hatóanyag a 10.	példa szerinti vegyü-
let.
1. készítmény Kapszula.
	mennyiség /mg/
Hatóanyag	250,0	125,0
Laktóz	173,0	86,5
Kukoricakeményítő	75,0	37,5
Magnézium-sztearát		___+o__
	___ ~ 500,0	250,0
A hatóanyagot, a laktózt és a	kukorica-
keményítőt összekeverjük, amíg	egységes

lesz. Útána a kapott porba belekeverjük a magnézium-sztearátot. A keveréket alkalmasan méretezett kétrészes kemény zselatin kapszulába kapszulázzuk.

2. készítmény.

Tabletta.

mennyiség

Hatóanyag 250,0 125,0

Laktóz 161,0 80,5

Kukoricakeményítő 12,0 6,0

Víz /ezer tablet- 120 ml 60 ml tához/ /elpáro- /elpárolog/ lóg/

Kukoricakeményítő 75,0 37,5

Magnézium-sztearát 2,0 1,0

500,0 250,0

-7193146

A hatóanyagot a laktózzal addig keverjük, amíg egységes keveréket kapunk. A kevesebb keményítőt összekeverjük a vízzel, és a kapott· kukoricakeményitő pasztát hozzáadjuk az előbbi keverékhez, és addig keverjük, amíg egységes nedves masszát nyerünk. A maradék kukoricakeményítőt hozzáadjuk a nedves masszához, és addig keverjük, amíg egységes szemcséket kapunk. A szemcséket átengedjük egy alkalmas őrlögépen 1,9 cm-es (3,'4 inch) rozsdamentes acél szitát használva. A megőrölt szemcséket alkalmas szárítószekrényben addig szárítjuk, amíg a kívánt nedvességtartalmat elérjük. A szárított szemcséket alkalmas őrlőgépen megőröljük 16 mesh méretű rozsdamentes acél szitát használva. Belekeverjük a magnézium-sztearátot, és a kapott keveréket kívánt alakú, vastagságú, keménységű és tömörségű tablettákká préseljük.

3. készítmény. Injektálható oldat.	mg/ml
Hatóanyag	5,00
p-Hidroxi-benzoesav-metil-
-észter	0,80
p-Hidroxi-benzoesav-propil-
-észter	0,10
Etilén-diamin-tetraecetsav-
-dinátriumsó	0,10
Citromsav-monohidrát	0,08
Glükóz	40,0
Injekciós minőségű viz,
kiegészítve	1 ,0 ml-re
A p-hidroxi-benzoátokat 60—70	°C-on fel-

oldjuk az injekciós minőségű víz egyrészében, és az oldatot lehűtjük 25—35°C-ra Hozzáadjuk és feloldjuk az összes többi segédanyagot és a hatóanyagot. Az oldatot feltöltjük a végtérfogatra, sterilizáló membránon át szűrjük, és steril edényekbe töltjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az 1 általános képletű (karboxi-alkil)-dipeptidek — a képletben R jelentése, hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;

R¹ jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely fenil-, fenil-alkiltiovagy fenil-alkoxi-osoporttal szubsztituált, és az említett szubsztituensekben az alkilcsoport 1—4 szénatomos;

R² jelentése hidrogénatom vagy metil· csoport,

R³ésR⁴ a nitrogén- és szénatommal együtt (a), (b) vagy (c) képletű gyűrű és R¹ fenilcsoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoport, vagy

R³ és R⁴ a nitrogén- és szénatommal együtt (d) képletű gyűrűt képez, és R¹fenil-alkiltio- vagy fenil-alkoxi-csoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoport és

R⁵ jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiicsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos alkoxi)-csoport, és az R² helyén metilcsoportot hordozó szénatcm (RS) vagy (S), a többi aszimmetrikus szénatom (RS), illetve (S) vagy (R) konfigurációjú -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására adott esetben hidrátjaik alakjában, azzal jellemezve, hogy a) II általános képletű oxovegyületet — R ás R¹ a fenti jelentésű — szabad vagy vedelt formában szabad vagy védett III általános képletű dipeptiddel — R², R³, R⁴ és R⁵a fenti jelentésű — redukciós körülmények között redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bőrhidrid jelenlétében, vagy katalitikus redukcióval kondenzálunk; vagy

b) IV általános képletű aminovegyületet — R és R¹ a fenti jelentésű — szabad vagy védett formában szabad vagy védett V álta ános képletű oxovegyülettel — R², R³, R⁴ és R⁵ a fenti jelentésű — redukciós körülmények között, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, vagy katalitikus redukcióval kondenzálunk; vagy

c) VI általános képletű aminosavat — R, R¹ és R² fenti jelentésű — szabad vagy védett formában szabad vagy védett VII ál alános képletű aminosawal — R³, R⁴ és R^: a fenti jelentésű — kondenzálunk, kondcnzálószer, előnyösen diciklohexil-karbodiimid, difenil-foszforilazid vagy N,N-diszukci aimidil karbonát jelenlétében acetonitrilben, és a VII általános képletű vegyület aminocsoportja, illetve a VI általános képletű vegyület karboxilcsoportja aktiválva lehet, előnyösen tetraetil-foszfitta 1, illetve aktív észtere, vegyes anhidridje vagy azidja alakjában, majd a kapott termékről az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk; kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R és/vagy R⁵ hidroxilcsoport, olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és/vagy R⁵ 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenil-(1—4) szénatomos)-alkoxicsoport, h drolizálunk, vagy hidrogénezünk; kvánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savaddiciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1981.04.28.).
2. Eljárás az I általános képletű (karboxi-e lkil)-dipeptidek — a képletben R jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;

R¹ jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal szubsztituált,

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R³ésR⁴ a nitrogén- és szénatommal együtt (a) vagy (b) képletű csoportot alkotnak, és

R⁵ jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szén-8193146 atomos alkoxicsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos alkoxi)-csoport és az R² helyén metilcsoportot hordozó szénatom (RS) vagy (S), a többi aszimmetrikus szénatom (RS), illetve (S) vagy (R) konfigurációjú, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására adott esetben hidrátjaik alakjában, azzal jellemezve, hogy a) II általános képletű oxovegyületet — R és R^l a fenti jelentésű — szabad vagy védett formában szabad vagy védett III általános képletű dipeipitiddel — R², R³, R⁴ és R⁵a fenti jelentésű — redukciós körülmények között redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, vagy katalitikus redukcióval kondenzálunk; vagy

b) IV általános képletű aminovegyületet — R és R¹ a fenti jelentésű — szabad vagy védett formában szabad vagy védett V általános képletű oxovegyülettel — R², R³, R⁴ és R⁵a fenti jelentésű — redukciós körülmények között, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, vagy katalitikus redukcióval kondenzálunk; vagy

c) VI általános képletű aminosavat — R, R¹ és R² a fenti jelentésű — szabad vagy védett formában szabad vagy védett VII általános képletű aminosavval — R³, R⁴ és R⁵a fenti jelentésű — kondenzálunk, kondenzálószer, előnyösen diciklohexil-karbodiimid, difenil-íoszíorilazid vagy Ν,Ν-diszukcinimidil-karbonát jelenlétében acetonitrilben, és a VII általános képletű vegyület aminocsoportja, illetve a VI általános képletű vegyület karboxilcsoportja aktiválva lehet, előnyösen tetraetil-foszforittal, illetve aktív észtere, vegyes anhidridje vagy azidja alakjában.

Majd a kapott termékről az adott esetben jelenlévő védőcsoportoikat eltávolítjuk; kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R és/vagy R⁵ hidroxilcsoport, olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és/vagy R⁵ 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkoxicsoport, hidrolizálunk, vagy hidrogénezünk; kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet sójává átalakítjuk; kívánt esetben valamelyik izomert elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1980.10.

23.)
3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N-{ [1 (S)-(etoxi-karbonil)-2-benziloxi-etil]-(RS) -alariil}- (S) -prolin vagy N-{[1(R) -(etoxi-karbonil) -2-benziltio-etil]-(RS)-aIanil}-(S)-prolin előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R etoxicsoport, R¹ benziltio-metilcsoport vagy benziloxi-metilcsoport, R² metilcsoport, R³ és

16.

R⁴ együtt (d) képletű csoport, R⁵ hidroxilcsoport. (Elsőbbsége: 1981. 04. 28.)

1. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 7-ÍN-[1 (RS)-(etoxi-karbonil)-3-fenil- propil]5 -(3)-alanil}-1,
4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8 ;S)-karbonsav, 7- [N-(l (RS)-karboxi-3-feni:-propil)-(S) -alanil] -1,4-ditia -7-azaspiro[4.4]-nonán-8(S)-karbonsav vagy - 7-{N- [1-(;toxi-karbonil)-3-fenil-propil] -glicil}-1,4- di¹θ tia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R hidroxil- vagy etoxicsopc rt, R^s hidroxilcsoport, R¹ fenil-etilcsoport, R²

15 hidrogénatom vagy metilcsoport, R³ és R⁴együtt (a) képletű gyűrűt alkotnak, (Elsőbbsége: 1980. 10. 23.)
5. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás (S,S,S)-konfigurációjú I általános képletű vegyűletek előállítására — a képletben R, R¹,

F.², R³, R⁴ és R⁵ a 2. igénypontban meghatározottak — azzal jellemezve, hogy megfelelő konfigurációjú kiindulási vegyületeket

25 reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. 10. 23.)
6. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás
7-{N-[l(S)- (etoxi-karbonil) -3-fenil-propil]-(S)-alanil}-l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S) -karbonsav előállítására, a z z a 1 j e 11 e30 mez ve, hogy olyan kiindulási vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R etoxicsofort, R⁵ hidroxilcsoport, R¹ fenil-etilcsoport, R²metilcsoport, R³ és R⁴ együtt (a) képletű gyűrűt alkotnak (Elsőbbsége: 1981. 04. 28.).

35 7. Eljárás hatóanyagként I általános kép’etű (karboxi-aíkil)- dipeptidet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját adott esetben hidrát alakjában — R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és R az 1. igénypontban megadott je⁴⁰ íentésűek — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő45 és/vagy egyéb segédanyaggal együtt összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1981. 04. 28.).
8. Eljárás hatóanyagként I általános képletű (karboxi-alkil)-dipeptidet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját adott esetben hidrát alakjában —· R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és R a 2. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal j e 11 e m e z v e, hogy a 2. igény55 pont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó,- hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt összekeverve gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. /Elsőbbsége: 1980.

10. 23 ).'