SU1609451A3

SU1609451A3 - Способ получени производных дигидробензофуран- или хроман-карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1609451A3
Application number: SU874028919A
Authority: SU
Inventors: Франсешини Жаклин; Маргари Жозетт
Original assignee: Лаборатуар Делагранж (Фирма)
Priority date: 1986-01-30
Filing date: 1987-01-29
Publication date: 1990-11-23
Also published as: ES2038679T3; IE870128L; LU86747A1; PL263885A1; PH23392A; FR2593504A1; FI870347A; GR870134B; NO870199L; NO870199D0; CS264288B2; DD260065A5; CH670827A5; ZW1387A1; IT8747583A0; AU6785587A; PL152404B1; FR2593504B1; NZ219068A; NO168582C

Abstract

Изобретение касаетс производных дигидробензофуран-или хроман-карбоксамидов, в частности соединений общей ф-лы CX-CY-CH=CK-C=C-(CH₂)_N-CHR₂-O, где K- -C(O)-NR₁-(CH₂)_M-Z

R₁ и R₂ (независимы) - H или CH₃

N и M=1 или 2

Z - диэтиламиногруппа или - CH-NR₃-(CH₂)₃

R₃ - этил, аллил, циклопропилметил, циклогексенилметил

X - H или NH₂

Y - Н или CL, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамоил, этилсульфонил при условии, что когда Z - диэтиламиногруппа или -CH-NR₃-(CH₂)₃ и R₃ - этил или аллил, то Y≠метилсульфамоилу или этилсульфонилу

в случае, когда R₃ - этил, а N=1, то Y≠H или CL, или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, обладающих нейролептическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут амидированием соответствующей кислоты амином - R₁NH-(CH₂)_M-Z в среде органического растворител - хлороформа, ацетона, метилэтилкетона или диметилформамида при температуре от 0°С до комнатной в присутствии этилхлорформиата и третичного амина. Новые вещества ингибируют стереотипии, наведенные 1,25 мг/кг апоморфина, в большей степени, чем известные аналоги. 8 табл.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых соединений произв одных дигидрофуран- или дигидрохроманкарбок- самидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, обладающих нейрол птическим действием, что дает возможность использовать эти соединени а медицине.

Цель изобретени - получение новых производных в р ду дигидробензофуран- или хроманкарбоксамидов, обладающих повышенной нейролептической активностью.

Пример 1. Ы-(1-Циклогексенилметил- 2-пирролидинилметил)-5-метилсульфамоил2-метил-2 ,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид .. . .

5-Хлорсульфонил-2-метил-2,3-дигидро- бенз Зфуран-7-карбонова кислота.

В колбу емкостью 1 л ввод т 630 г хлор- сульфоновой кислоты. Охлаждают до 0°С, затем порци ми добавл ют 160 г мелкодисперсной 2-метил-2,3-дигидробензофуран-7- карбоновой кислоты, поддержива температуру 0-5°С охлаждением на лед ной бане. Смесь перемешивают в течение 1ч при 5°С и в течение 1 ч при комнатной температуре , затем выливают на лед, перемешива и поддержива температуру 0°С

О

о ю

45s. СЛ

СО

путем охлаждени на лед ной бане и введени льда в колбу, Образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 213 г соединени (выход 85,5%).

5-Метилсульфамоил-2-метил-2.3-дигид- робензофуран-7-карбонова кислота.

В колбу емкостью 2 л ввод т 108 г водного 40%-ного раствора метиламина и 108 мл воды. Охлаждают до 5°С. затем добавл ют 193 г 5-xлopcyльфoнил-2-r eтил-2,3-дигид- робензофуран-7-карбоновой кислоты порци ми по 10 г, охлажда на лед ной бане солью, чтобы поддерживать температуру 5°С. После каждого добавлени кислоты добавл ют 14,5 мл раствора 30%-ного натрового щелока в 140 мл воды. Полученный раствор разбавл ют, фильтруют,затем подкисл ют концентрированной сол ной кислотой вплоть до изменени окраски конго красного. Полученный осадок отсасывают, промывают и высушивают при 50°С. После перекристаллизации из метанола получают 119 г кислоты (т.пл, 214°С, выход 63%).

5-Метилсульфамоил-2-метил-2,3-дигид- робензофуран-7-карбонилхлорид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 232 г тио- нилхлорида и 66 г 5-метилсулфамоил-2-ме- тил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты. Нагревают на вод ной бане до растворени , затем добавл ют еще 66 г кислоты и снова нагревают до растворени . Избыток тионилхлорида удал ют путем отгонки под вакуумом до посто нного веса, затем остаток обрабатывают петролейным эфиром, Полученный пастообразный продукт отсасывают и высушивают под вакуумом ..

Н-(1-Циклогексенилметил-2-пирроли- динилметил)5-метилсульфамоил-2-метил-2, З-дигидробензофуран-7-карбоксамид.

В колбу емкостью 2 л ввод т 95 г 1-ци1 - логексенилметил-2-аминометилпирролиди- на и 380 мл хлороформа. Охлаждают до 5°С, затем по капл м приливают раствор 142 г 5-метилсульфамоил-2-мет1/1л-2,3-д|игидро- бензофуран-7-карбонилхлорида в 300 мл хлороформа, поддержива температуру 5- 10°С за счет наружного охлаждени . Затем оставл ют температуру повышатьс , после чего реакционную среду обрабатывают водой. После удалени хлороформа оставшийс раствор отфильтровывают и подщелачивают 20 %-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина. Осадок, отвержденный после добавлени эфира, отсасывают, промывают водой и сушат при 50°С. 170 г полученного основани раствор ют при нагревании в 510 мл абсолютного этанола. Кип щий раствор фильтруют, затем образовавшиес при охлаждении кристаллы отсасывают , промывают этанолом и высушивают при 50°С, Получают 101 г основани , которое перекристаллизовывают из 300 мл 5 абсолютного этанола. Получают 86 г соединени {т,пл. 155-156°С, выход 39%).

П р и м е р 2. N-(1-Циклoгeкceнилмeтил- 2-пирролидинилметил)-6-метилсульфамоил- хроман-8-карбоксамид.

0 6-Хлорсульфонилхроман-8-карбонова кислота,

В колбу емкостью 1 л ввод т 930 мл хлорсульфоновой кислоты, затем постепенно добавл ют 165 г 8-хроманкарбоновой

5 кислоты, поддержива температуру 0-10°С за счет охлаждени . Раствор перемешивают в течение 1 ч при 10°С, после чего оставл ют при комнатной температуре на ночь. Затем раствор постепенно выливают на лед, пере0 мешива и поддержива температуру 0°С за счет наружного охлаждени и введени льда в колбу. Образовавшиес кристаллы отсасывают , промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 254 г соединени (выход

5 99%).

6- Метилсульфамоилхроман-8-карбоно- ва кислота.

В колбу емкостью 1 л ввод т 207 г водного 40%-ного раствора метиламина, затем

0 порци ми 123 г 6-хлорсульфонилхроман-8- карбоновой кислоты, поддержива температуру 0-5°С за счет охлаждени . Смесь выдерживают при 5°С в течение 45 мин, затем оставл ют температуру повышатьс .

5 Полученный раствор разбавл ют 1 л воды, отфильтровывают, после чего подкисл ют 125 мл концентрированной сол ной кислоты . Полученную кислоту отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С.

0 Получают 107 г соединени (т.пл. 204°С выход 90%).

N- (1-Циклогексенилметил-2-пирролиди- нилметмл)-6-метилсульфамоилхроман-8-ка- рбоксамид.

5В колбу емкостью 1 л ввод т 76 г 6-метилсульфамоилхроман-8-карбоновой кислоты , 200 мл хлороформа и 28,5 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С, затем.добавл ют по капл м 30,5 г этилхлорформиа0 та, поддержива температуру при 0-5°С за счет Охлаждени на лед ной бане. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, затем прикапывают при 0-5°С раствор 55,1 г 1-циклогексенилметил-2-ами5 иометилпирролидина в 50 мл хлороформа. Затем температуру оставл ют повышатьс , после чего реакционную смесь оставл ют сто ть в течение ночи. Полученный раствор обрабатывают водой, затем хлороформ отгон ют . Кристаллы хлоргидрата снова раствор ют при нагревании после добавлени 1,8 л воды. Кип щий раствор фильтруют, затем подщелачивают добавлением 30%- ного натрового щелока до изменени окраски фенолфталеина. Масло, которое образуетс , охлаждают, декантируют и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхло- ридный раствор сушат над карбонатом кали , затем метиленхлорид отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса.

Полученные 126 г продукта снова раствор ют при нагревании в 250 мл абсолютного отанола. Образовавшиес при .охлаждении кристаллы отсасывают, промывают зтанолом и высушивают. Получают 99,5 г продукта, который перекристаллизо- вывают из 200 мл этанола. Получают 90,5 г соединени (т.пл. 144,5-145,, выход 72%).

.Пример 3. Ы-(1-Циклогексенилметил- 2-пирролидинилметил) -5- циклопропилметил- сульфонил 1-2-метил-2,3-дигидробензофу- ран-7-карбоксамидметансульфонат.

5-Меркапто-2-метил-2,3-дигидробензо- фуран-7-карбонова кислота.

В колбу емкостью 6 л ввод т 216 г 5- хлорсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензо- фуран-7-карбоноврй кислоты, 585 мл уксусной кислоты и 348 г олова, затем прикапывают 1560 мл концентрированной сол ной кислоты (d 1,18), поддержива температуру 45-55°С. После этого в течение 2 ч нагревают при 55-60°С до полного растворени олова, затем отфильтровывают раствор, который выливают в 12 л воды. Образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Получают 130,5 г соединени {т.пл. 158°С, мол. м. 225, выход 79,5%).

5-Циклопропилметилтио-2-метил-2,3-ди- гидробензофуран -7-карбонова кислота.

В колбе емкостью 2 л раствор ют 73 г гидроксида кали в 84 мл воды, затем добавл ют 387 мл абсолютного этанола и 130,5 г 5-меркапто-2-метил-2,3-дигидробензофу- ран-7-карбоновой кислоты. Затем быстро приливают 86 г циклопропилметилбромида, после чего кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч. После добавлени воды отфильтровывают, затем подкисл ют раствор добавлением концентрированной сол ной кислоты до изменени окраски конго красного. Образовавшийс осадок отсасывают , промывают водой и высушивают при 40°G. Получают 133 г соединени (т.пл. 90°С, выход 87%).

5-Циклопропилметилсульфонил-2-ме- тил-2,3-дигидробензофуран-7-карбонова

кислота.

В колбе емкостью 2 л раствор ют 133г 5-циклопропилметилтио-2-метил-2,3-дигид- робензофуран-7-карбоновой кислоты в 735 мл уксусной кислоты, затем добавл ют 315 мл

5 пероксида водорода со 107,5 объемами. Температура повышаетс от 20 до 40°С. Затем кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего отгон ют большую часть уксусной кислоты и остаток обрабаты10 вают 3 л воды. Образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Получают 133,5 г соединени (т.пл. 178°С, выход 89%).

М-(1-Циклогексенилметил-2- пирролиди15 нилметил)-5-циклопропилметилсульфонил- 2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карб- оксамид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 97 г 5-цик- лопропилметилсульфонил-2-метил-2,3-диги- 20 дробензофуран-7-карбоновой кислоты, 350 мл хлороформа и 34 г триэтиламина. Раствор охлаждают до , затем прикапывают 36 г зтилхлорформиата, поддержива температуру 0-5°С. В течение 1 ч при 0-5°С 25- перемешивают, затем прикапывают при 5- 10°С 67 г 1-циклогексенилметил-2-аминоме- тилпирролидина. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 5-10 С, затем оставл ют температуру повышатьс . Полученный рас- 30 твор обрабатывают 2 л воды. Добавл ют уксусную кислоту до рН 4, затем хлороформ отгон ют. Оставшийс раствор отфильтровывают , затем подщелачивают 30%-ным натровым щелоком до изменени окраски 35 фенолфталеина. Образовавшеес масло декантируют и экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор высушивают над карбонатом кали . Эфир отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. 0 Получают 146 г соединени (выход 94%).

. N-(1-Циклoгeкceнилмeтил-2-пиppoли-/ .;динилме™ л -5-циклопропилметилсульфонил- 2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карб- оксамидметансульфонат.

5141 гN-(1-циклoгeкceнилмeтил-2-пиppoлидинилметил )-5-циклопропилметилсуль- фонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7- карбоксамида раствор ют в 340 мл этилаце- тата, затем добавл ют 29 г метансульфокис- 0 лоты. Образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают этилацетатом и сушат при 40°С. Получают 133г продукта,который снова раствор ют в 400 мл изопропилового спирта. Кип щий раствор 5 фильтруют с древесным углем. Образовавшиес при охлаждении кристаллы отсасывают , промывают изопропиловым спиртом и высушивают при 40°С. Полученный продукт оставл ют на воздухе до тех пор. пока его вес не станет посто нным. Полу. I or 120 г

продукта, содержащего 1 моль воды (т.пл. 126°С., выход 68%).

П ри Мб р4, Н-(1-Этил-2-пирролидинил- метил)-6-циклопропилметилсу/ифонилхрО ман-8-карбоксамид.

6-Меркаптохроман-8-карбонова кислота .

В колбу емкостью 6 л ввод т 238 г 6- хлорсульфонилхроман-8-карбоновой кислоты и 645 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают до 80°С и добавл ют 384 г олова, затем охлаждают до 50°С. После этого прикапывают 1720 мл сол ной кислоты (d 1,18), поддержива температуру 55-60°С сначала путем охлаждени на лед ной бане, затем путем нагревани на вод ной бане. Продолжают нагревать .затем при 60°С в течение 3 ч, после чего раствор выливают в 6 л воды. Образовавшийс осадок отсасывают , промывают 1 л разбавленной сол ной кислоты, затем водой и высушивают на воздухе . Получают 168 г соединени (т.пл, 130- 133°С, выход 93%).

6-Циклопропилметилтиохроман-8-кар- бонова кислота.

В колбе емкостью 3 л раствор ют 90 г гидроксида кали в 90 мл воды, затем добавл ют 900 мл этанола и 137 г 6-меркаптохро- ман-8-карбоновой кислоты. После этого прикапывают 162 г90%-ного циклопропил- метилтозилата. Кип т т в течение 3 ч с обратным холодильником, затем отгон ют часть спирта и остаток обрабатывают водой. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе, Получают 177 г соединени {т.пл. 85°С; мол.м. 295, выход 91 % в расчете на сухой продукт).

6-Циклопропилметилсульфонилхроман- 8-карбонова кислота.

В колбу емкостью 3 л ввод т 177 г-6-цик- лопропилметилтиохроман-8-карбоновой кислоты, 780 мл уксусной кислоты и 366 мл пероксида водорода со 110 объемами. Затем нагревают на вод ной бане в течение 5 ч, после чего раствор фильтруют с древесным углем и отгон ют часть уксусной кислоты. Остаток обрабатывают водой, затем полученное твердое вещество отсасывают, промывают водой и высушивают при 40- 50°С..Получают 146 гсоединени (выход 82%).

М-(1-Этил-2-пирролидинилметил)-6-циклоп ропилметилсульфо НИЛ хрома н-8-кар- боксамид.

В колбу емкостью 2 л ввод т 100 г 6-цик- лопропилметилсульфон1/1лхроман-8-карбо- новой/; кислоты, 500 мл хлороформа и 34 гтриэтиламина . Охлаждают до и прикапывают 37 г этилхлорформиата, поддержива температуру 0-5°С путем охлаждени . Смесь перемешивают в течение 30 мин при 5°С, затем приливают по капл м 47,5 г 1- этил-2-аминометил пиррол иди на, поддержива температуру 5-10°С. Затем перемешивают в течение 1 ч при , после чего оставл ют температуру повышать0 с . Хлороформ отгон ют под небольшим вакуумом, затем остаток обрабатывают водой и сол ной кислотой. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, после чего подщелачивают 20%-ным аммиаком до

5 изменени окраски фенолфталеина. Образовавшеес твердое вещество отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С, Получают 110 г продукта, который раствор ют в 210 мл изопропанола. Добавл ют рас0 твор 9,8 г газообразного хлороводорода в 25 мл изопропанола до изменени окраски метилового красного. Образовавшийс хлоргидрат отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают, затем раствор ют в 450 мл во5 ды.

Раствор отфильтровывают с древесным углем и подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина. Пол- учают87 г продукта бежевого цвета(т.пл. 1040 105°С), который снова очищают.

87 г основани раствор ют в 160 мл изопропанола , затем добавл ют раствор 7,8 г газообразного хлороводорода в 20 мл изопропанола вплоть до изменени окраски ме5 тилового красного. Образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 40°С. Получают 91 г хлоргидрата, который раствор ют в 220 мл воды. Раствор фильтруют с древесным уг0 лем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Получают: 82,5 г соединени (т.пл. 1065 106,5°С, выход 60%).

П р и м е р 5. М-(1-Аллил-2-пирролидинил- метил н6-циклопропилметилсульфонилхром- ан-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 102 г 6-цик0 лопропилметилсульфонилхроман-8-карбо- новой кислоты, 350 мл ацетона и 36 г триэтиламина . Охлаждают до 0°С затем прикапывают 37 г этилхлорформ иата. Перемешивают 20 мин при 0-5°С, затем при5 капывают 48 г 1-аллил-2-аминометилпирро- лидина, поддержива температуру 5-10°С. После этого оставл ют температуру повышатьс и смесь перемешивают в течение 2 ч. Осадок триэтиламинхлоргидрата отсасывают, затем ацетон отгон ют на

вод ной бане, заканчива отгонку под вакуумом до посто нного веса. Остаток обрабатывают водой и подкисл ют уксусной кислотой до рН 4. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшеес масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом, после чего метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом кали . Затем отгон ют метиленх- лорид, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 134 г масл нистого продукта, который обрабатывают 300

10 форной кислоты. Образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают и высушивают. Получают 87 г фосфата, который раствор ют в 800 мл воды, содержащей немного, мета- бисульфита натри . Полученный раствор отмл эфира и сушат на воздухе, затем при 15 фильтровывают с древесным углем, затем

50 С. Получают 124 г соединени (т,пл. 100°С, выход 86%).

подщелачивают 20%-ным аммиаком в присутствии небольшого количества эфира. 06- разовавшиес кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 30°С. 69 г полученного основани перекри- сталлизовывают из 140 мл изопропанола. После отсасывани и высушивани получают 55 г продукта, который снова раствор ют при нагревании в 110 мл изопропанола. Кип щий раствор отфильтровывают с древесным углем. Закристаллизовавшеес при охлаждении основание отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 30°С. Получают 43,5 г соединени (т.пл.

25

подщелачивают 20%-ным аммиаком в присутствии небольшого количества эфира. 06- разовавшиес кристаллы отсасывают промывают водой и высушивают при 30°С. 69 г полученного основани перекри- сталлизовывают из 140 мл изопропанола. После отсасывани и высушивани получают 55 г продукта, который снова раствор ют при нагревании в 110 мл изопропанола. Кип щий раствор отфильтровывают с древесным углем. Закристаллизовавшеес при охлаждении основание отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 30°С. Получают 43,5 г соединени (т.пл.

120 г основани раствор ют в 240 мл абсолютного этанола, затем добавл ют раствор 10,5 г газообразного хлороводорода в 20 50 мл абсолютного этанола до изменени окраски метилового красного. Выкристаллизовавшийс при охлаждении хлоргидрат отсасывают при 10°С, промывают этанолом, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при 45°С. Получают 102 г хлоргидра- та, который раствор ют в воде. Добавл ют древесный уголь, который выдерживают в контакте в течение 1 ч, затем отфильтровывают , подщелачивают раствор 20%-ным ам- 30 95,5-95°С, выход после очисток 50%, общий миаком и добавл ют эфир дл облегчени выход 48%). кристаллизации. Образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе, затем в сушильном шкафу при 50°С. Полученные 90 г основани пере- 35 кристаллизовывают из 180 мл 95%-ного этанола . Кристаллы отсасывают, промывают и высушивают при 50°С, затем при 60-65°С в

течение дн . Получают 78,5 г соединени

(т.пл. 114°С, выход после очисток 65%, об- 40 70°С, все врем перемешива затем щий выход 56%).-степенно при 70-80 С добавл ют 147 г 6Пример 6. Ы-(1-Циклопропилметил- хлорсульфонилхроман-8-карбоновой 2-пирролидинилметил)-6-циклопропилме- кислоты. После этого перемешивают при тилсульфонилхроман-8-карбоксамид.70-80°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают

В колбу емкостью 1 л ввод т 63 г 6-цик- 45 до 20°С, затем добавл ют 106 мл 30%-ного лопропилМетилсульфонилхроман-8-карбо-натрового щелока, 530 .мл этанола и 249 г

новой кислоты, 250 мл хлороформа и 21,5 г этилиодида. Смесь нагревают при темпераП р и м е р 7. Ы-(1-Циклопропилметил-2- пирролидинилметил)-6-зтилсульфонилхро- ман-8-карбоксамидхлоргидрат.

6-Этилсульфонилхроман-8-карбонова кислота.

В колбу емкостью 3 л ввод т 461 мл воды, 100 г-безводного сульфита натри и 134 г бикарбоната натри . Нагревают до

триэтиламина. Охлаждают до 5°С, затем прикапывают 23 г зтилхлорфбрмиата, подтуре кипени с обратным холодильником, котора , начина с 60°С, постепенно повыдерживают температуру 0-5 С. Затем пере- 50 шаетс в процессе реакции до 82°С спуст мешивают в течение 30 мин при 5°С,-после 18-20 ч нагревани . После охлаждени ре- чего при 5-10°С прикапывают 35,5 г 1-цик- акционную смесь обрабатывают водой, лопропилметил-2-аминометилпирролидина.фильтруют с древесным углем и подкисл ют

Затем перемешивают в течение 1 ч при 10°С концентрированной сол ной кислотой до и в течение 2 ч оставл ют температуру по- 55 вышатьс . Отгон ют большую часть хлороформа под небольшим вакуумом, затем остаток обрабатывают водой и сол ной кислотой . Удал ют остаточный хлороформ пуизменени окраски конго красного. Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при .40°С. Получают 121 г соединени (т.пл. 156-157 С. выхоц 84,5%).

тем удалени с водой, разбавл ют дл

получени 600 мл раствора, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшеес масло кристаллизуетс после добавлени

эфира. Полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 89 г соединени (выход 97%).

89 г основани раствор ют в 210 мл абсолютного этанола и 24 г 85%-ной фосфорной кислоты. Образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают и высушивают. Получают 87 г фосфата, который раствор ют в 800 мл воды, содержащей немного, мета- бисульфита натри . Полученный раствор отфильтровывают с древесным углем, затем

95,5-95°С, выход после очисток 50%, общий выход 48%).

70°С, все врем перемешива затем степенно при 70-80 С добавл ют 147 г 6П р и м е р 7. Ы-(1-Циклопропилметил-2- пирролидинилметил)-6-зтилсульфонилхро- ман-8-карбоксамидхлоргидрат.

6-Этилсульфонилхроман-8-карбонова кислота.

туре кипени с обратным холодильником, котора , начина с 60°С, постепенно повы концентрированной сол ной кислотой до

изменени окраски конго красного. Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при .40°С. Получают 121 г соединени (т.пл. 156-157 С. выхоц 84,5%).

М-(1-Циклопропилметил--2-пирролиди- нилметил)-6-этилсульфонилхроман-8-карб- ксамид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 80,5 г 6- тилсульфонилхроман-8-карбонсг5ой «исло- 5 ы, 440 мл ацетона и 30 г триэтиламина. хлаждают до 0°.С, затем прикапывают 32,5 г тилхлорформиат-а, поддержива темперауру 0-5°С. Смесь перемешивают в течение 0 мин при 5°С, затем при охлаждении при- 10 капывают 46 г 1-циклопропилметил-2-ами- нометилпирролидина. Перемешивают в ечение 1 ч, оставл температуру повышатьс , затем отсасывают триэтиламин- хлоргидрат. Ацетон отгон ют, заканчива 15 отгонку под вакуумом, до посто нного веса, затем остаток раствор ют в воде и сол ной кислоте. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски 20 фенолфталеина. Образовавшеес масло декантируют и экстрагируют метилеихлори- дом, затем метиленхлоридный раствор высушивают над карбонатом кали . Мети- ленхлорид отгон ют, заканчива отгонку 25 под вакуумом, до посто нного веса. По луча- ют 115 г соединени (выход 95%).

N-(1-Циклоп ропилметил-2-пирролиди- нилметил)-6-этилсульфонилхроман-8-карб- оксамидхлрргидрат. 30

130 г М-(1-циклопропилметил-2-пирро лидинилметил)-6-этилсульфонилхроман-8- карбоксамида раствор ют в 230 мл этанола, зате1 добавл ют раствор 12 г газообразного хлороводорода в 20 мл абсолютного эта- 35 нола до изменени окраски метилового красного. Образовавшиес после внесени затравки кристаллы отсасывают, промывают абсолютным этанолом и высушивают на воздухе, затем npvi 60°С. Полученные 106 г. 40 хлоргидрата снова раствор ют при нагревании в 212 мл абсолютного этанола. Кип щий раствор фильтруют с древесным углем, После охлаждени образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают абсолютным эта- 45 НОЛОМ и эфиром и высушивают на воздухе, затем при . Получают 96 г соединени (т.пл. 182-183°С, выход 68%).

Пример 8. Ы-(1-Циклопропилметил 2-пирролидинилметил)-5-амино-6-этилсуль- 50 фонилхроман-8-карбоксамид.

Метил-4-бромсалицилат.

В колбуемкостью4лввод т460г66%-ной бромистоводородной кислоты, 820 мл воды . и209 гметил-4-аминосалицилата. Получен- 55 ную суспензию охлаждают до 0°С,. затем прикапывают раствор 92 г нитрита натри а 90 мл воды, поддержива температуру 0- . Затем смесь переме лмвают в течение 1ч.

В колбу емкостью 6 л ввод т 198 г66%-ной бромистоводородной кислоты, 185 мл воды и 125 г бромида меди {), Температура повышаетс до 40°С. Затем прикапывают полученный , ранее раствор. Температура поддерживаетс также при . Бром- содержащий сложный эфир отдел етс в виде масл нистого сло , который при охлаждении отвержаетс . Полученное твердое вещество отсасывают, промывают водой и 10%-ной сол ной кислотой, затем снова раствор ют в эфире. Эфирный раствор промывают 10%-ной сол ной кислотой до исчезновени ионов Си, затем промывают еодой и сушат над сульфатом натри . После удалени эфира оставшийс продукт перегон ют под вакуумом.

Собирают продукт, перегон ющийс при 142 158°С под давлением 14 мм рт.ст., который соответствует ожидаемой структуре . Получают 236 г продукта, который закристаллизован (выход 82%, т.п. 38 С).

Метил-2-аллилокси-4-бромбензоат,

В колбу емкостью 3 л ввод т 139 г измельченного в порошок карбоната кали . 470 мл ацетонитрила, 16 г бензилтрибутил- аммонийхлорида и 136 г аллилбромида, затем постепенно- добавл ют 236 г измельченного в порошок метил-4-бромса- лицилата. Кип т т с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течение 5 ч, затем отгон ют под небольшим вакуумом часть ацетонитрила и остаток об- рабатывают водой. Получают осадок метил- 2-аллилокси-4-бромбензоата, который отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 280 г соединени (т.пл. 62°С).

Метил-2-окси-3-аллил-4-бромбензоат.

В колбу емкостью 500 мл ввод т 93 г метил-2-аллилокси-4-бромбензоата, а затем осторожно нагревают до плавлени продукта . Довод т до кипени , после чего прекращают нагревание, реакци продолжаетс сама по себе с выделением тепла. Возобновл ют те же операции два раза с 93 г продукта . Продукты трех опытов объедин ют и перегон ют. Собирают фракции, перегон ющиес при 105-115°С Г10д вакуумом 0,1- 0,3 мм рт.ст. Получа1от 254 г соединени (выход 91%),

Метил-2-ацетокси-3-аллил-4-бромбен- зоат.

В колбу емкостью 1 л ввод т 254 г ме- тил-2-окси-3-аллил-4-бромбензоата и 191 г уксусного ангидрида, затем добавл ют 2 мл серной кислоты. Затем нагревают 3 ч на вод ной бане, после чего выливают полученный раствор в лед ную воду. Закристал- лизовавшийс продукт, который

образуетс , отсасывают, промывают водой, затем высушивают при комнатной температуре , после чего высушивают в шкафу с вентил цией . Получают 272 г соединени (выход 93%,т/пл.59°С)

Метил-2-ацетокси-3-(у-бромпропил)-4- бромбензоат.

В колбу емкостью 3 л ввод т 282 г ме- тил-2-ацетокси-3-аллил-4-бромбензоата, 850 мл четыреххлористого углерода и 7 г бензоилпероксида, затем охлаждают полученный раствор до -5°С. После этого пропускают ток газообразного бромоводорода до увеличени веса реакционной смеси примерно на 110г. Выдерживают при температуре от -5 до 0°С в течение всего процесса абсорбции. Затем перемешивают при (-5)- 0°С в течение 2 ч, после чего оставл ют температуру повышатьс . Полученный раствор обрабатывают 3 л воды, Органическую фазу декантируют и водный слой экстрагируют четыреххлористым углеродом. .

Органические слои объедин ют, промывают лед ным 4%-ным раствором бикарбоната натри до нейтральной реакции, после чего высушивают над сульфатом натри . Затем четыреххлористый углерод отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Оставшийс продукт снова раствор ют при нагревании в 450 мл изо- пропанола. Полученные после охлаждени кристаллы отсасывают, промывают изопро- панолом и высушивают при 20°С в шкафу с вентил цией. Получают 256 г соединени (выход 72%,т.пл.83°С).

5-Бромхроман-8-карбонова кислота.

В колбу емкостью 4 л ввод т 326 г ме- тил-2-ацетокси-З- (у-бромпропил)-4-бром- бензоата и 1655 мл 10%-ного раствора гидроксида натри , затем нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 1 ч. Обрабатывают раствор кип щей водой, затем добавл ют концентрированную сол ную кислоту до изменени окраски конго красного. После охлаждени полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают 210 г соединени (выход 99%, т. пл, 167°С),

5-Бром-6-хлорсульфонилхроман-8-кар- бонова кислота.

В колбу емкостью 2 л ввод т 817 мл хлорсульфоновой кислоты, затем постепенно добавл ют 210 г 5-бромхроман-8-карбо- новой кислоты. Температура повышаетс до 40°С. По окончании введени нагревают в течение4ч на вод ной бане, при40°С. Полученный раствор выливают на лед, перемешива и поддержива температуру при 0°С за счет наружного охлаждени . Образовавшийс осадок отсасывают, промывают, за

тем высушивают на воздухе. Получают 255 г соединени (выход 88%).

5-Бром-6-этилсульфонилхроман-8-кар- бонова кислота.

5В колбу емкостью 6 л ввод т 765 мл

воды, 136 г безводного сульфита натри и 181 г бикарбоната натри . Нагревают при . перемешивании до 70°С, затем постепенно при 70-80°С добавл ют 255 г 5-бром-6- 10 хромсульфонилхроман-8-карбоновой кислоты . Затем нагревают в течение 2 ч при 70-80°С. После охлаждени до 20°С добавл ют 890 мл этанола, 144 мл 30%-ного натрового щелока и 314 г этилиодида, затем 15 кип т т с обратным холодильником, под-- держива .среду щелочной путем до.бавле- ни натрового щелока. В процессе реакции температура кипени с обратным холодильником повышаетс постепенно с 60 до 82°С. 20 Затем отгон ют часть спирта и остаток обрабатывают водой. Полученный раствор отфильтровывают с древесным углем, затем подкисл ют добавлением концентрированной сол ной кислоты до изменени окраски 25 конго красного. Образовавшийс осадок отсасывают , промывают водой, затем высушивают в сушильном шкафу при 50°С и перекристаллизовывают из 450 мл абсолютного этанола, Получают 223 г соединени 30 (выход89%,т. пл, 177°С),

5-Амино-6-этилсульфонилхроман-8-кар- бонова кислота.

В автоклав емкостью 1 л ввод т 118 г 5-бром-6-этилсульфонилхроман-8-карбоно- 35 вой кислоты, 460 мл 34%-ного аммиака, 5 г меди в порошке и 4 г хлорида меди (I), затем нагревают п.ри перемешивании в течение 10-12 ч при 115-120°С. После охлаждени полученный раствор фильтруют с древес- 0 ным углем, затем подкисл ют c -помощью уксусной кислоты до рН 4. Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Полученные 63,5 г про- , дукта суспендируют в 90 мл кип щего 5 2-метоксиэтанола. Эту суспензию охлаждают , отсасывают, промывают 2-метоксиэта- нолом и высушивают при 50°С, Получают 58 г соединени (выход 60%, т.пл. 260°е).

И-(1-Циклопропилметил - 2 пирролиди- j 0 нилметил)-5-амино-6-этилсульфонилхроман- 8-карбоксамид.

В колбу емкостью 500 мл ввод т 44 г 5-а,мино-6-этилсульфонилхроман-8-карбо- новой кис/юты, 170 мл хлороформа и 15,5 г 5 т-риэтиламина, затем охлаждают до 5°С, По- сле.этого при 5-10°С прикапывают 17 гэтил- хлорформиата. Перемешивают в течение 30 мин при 10°С, затем при 10-15°С прикапывают 26 г 1-циклопропилметил-2-аминоме- г11лпирролидина. Перемешивают при 10°С в

течение 1 ч, затем оставл ют температуру повышатьс , После этого отгон ют хлороформ и остаток обрабатывают водой и уксусной кислотой, необходимой дл доведени значени рН до 4. Полученный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака до из- менени окраски фенолфталеина. Полученные 60 г продукта отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С, затем снова раствор ют при нагревании в 116 мл абсолютного этанола. Кип щий раствор фильтруют с древесным углем. Вследствие очень быстрой кристаллизации основание, кристаллизуетс на фильтре. После концентрировани спиртовых растворов общее ко- личество продукта обрабатывают подкисленной водой. Раствор фильтруют и подщелачивают добавлением аммиака до изменени окраски фенолфталеина. Полученный продукт отсасывают, промывают водой , высушивают при 50°С и перекристал- лизовывают из 112 мл метанола. Получают 46 г соединени (выход О 71%, т.пл. 151- 152°C).

Пример 9. Ы-(1-Циклопропилметил- 2-пирролидинилметил)-5-этилсульфонил-2- метил-2,За-дигидробензофуран-7-карбокс- амидхлоргидрат.

5-Эти сульфонил-2-метил-2,3-дигидро- бензофуран-7-карбонова кислота.

В колбу емкостью 4 л ввод т 147 л суль- фита атри , 196 г бикарбоната натри и 870 мл воды. Нагревают до 80°С, затем постепенно при 70-80°С добавл ют 215 г 5-хлор- сульфонил-2-метил-2,3-дигидробензо- фуран-7-карбоновой кислоты. Нагревают в течение 2 ч при 80°С до окончани газовыделени . Охлаждают до 20°С. затем добавл ют 800 мл этанола, 240 мл 30%-ного натрового щелока и 364 г этилиодида и кип т т с обратным холодильником, компенсиру потери этилиодида, За 54 ч 30 мин добавлено 86 г этилиодида и температура повышаетс от 60 до 82°С. После отгонки части спирта остаток обрабатывают 1,6 л воды. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисл ют, концентрированной сол но.й кислотой до изменени окраски конго красного.

Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой, сушат при 50°С, затем снова раствор ют в 900 мл воды с бикар- бона том натри . Раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до изменени окраски конго красного. Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С, Получают 172 г соединени {Т..ПЛ. , выход 82%).

N-(1-Циклоп ропилметил-2-пирролиди- нилметил)-5-этилсульфонил-2-метил-2,3-ди- гидробензофуран-7-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 81 г 5-этилсульфонил-2-метил-2 ,3-дигидробензофуран- 7-карбоновой кислоты, 300 мл хлороформа и 30 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С, затем прикапывают 32 г этил хлорформиа- та, поддержива температуру 0-5°С. Пере0 мешиваютвтечение2 ч, затем прикапывают 46,5 г 1-циклопропилметил-2-аминометил- пирролидина, поддержива температуру 5- 10°С. Затем оставл ют температуру повышатьс , после чего раствор обрабаты5 вают 1600 мл воды и подкисл ют уксусной кислотой до рН 4. Хлороформ отгон ют, затем оставшийс водный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают 20%- ным аммиаком до изменени окраски фе0 нолфталеина.

Образовавшеес масло декантируют и экстрагируют эфиром. Полученный раствор высушивают над карбонатом кали , затем эфир отгон ют, заканчива отгонку под ва5 куумом, до посто нного веса. Получают 104 г соединени (выход 85%).

N-(1-Циклоп ропилметил-2-пирролиди- нилметил)-5-этилсульфонил-2-метил-2,3-ди- гидробензофуран-7-карбоксамидхлоргид0 рат.

104 г основани раствор ют в 370 мл этилацетата, затем добавл ют раствор 9,5 г газообразного хлороводорода в 70 мл этилацетата . Осадок хлоргидрата отсасывают,

5 промывают 50 мл этилацетета, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при 40°С. Полученные 104 г хлоргидрата раствор ют в 520 мл воды, затем раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают

0 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина.

Образовавшеес масло декантируют и экстрагируют эфиром. Полученный раствор сущат над кар 5рнатом кали , затем эфир

5 отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом , до посто нного веса. Полученные 91 г основани раствор ют в 320 мл этилацетата , затем добавл ют раствор 8 г газообразного хлороводорода в 50 мл

0 этилацетата. Образовавшийс осадок отсасывают, промывают этилацетатом, затем эфиром и высушивают на воздухе , затем при 40°С. Получают 96,г гид- ратированного продукта, содержащего

5 0,5 моль воды (т.пл. 137-138°С, выход 83%).

Пример 10. Ы-(1-Этил-2-пирролиди- нилметил)-хроман-8-карбоксамидфумарйт. N-(1 -Этил-2-пирролидинилметил)-хро- ман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 46 г хро ман-8-карбоновой кислоты, 188 мл хлороформа и 26 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С. затем постепенно добавл ют при 0- 5°С 28 г этилхлорформиата. Перемешивают в течение 30 мин при , затем прикапывают при 5-10°С 36 г 1-этил-2-аминометил- пирролидина, После этого перемешивают в течение 1 ч при 10°С, затем оставл ют температуру повышатьс , отгон ют хлороформ под небольшим вакуумом, остаток обрабатывают водой и добавл ют уксусную кислоту до рН 4. Полученный раствор отфильтровывают с древесным углем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до из- менени окраски фенолфталеина. Образовавшеес масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный раствор промывают водой, сушат над карбонатом кали , затем метиленхлорид от- гон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 76,5 г соединени .

N-(1-Этил-2-пиppoлидинилмeтил)-xpo- ман-8-карбоксамидфумарат.

При нагревании раствор ют 76 г основани в 200 мл изопропанола и 30 г фумаро- вой кислоты. Образовавшиес после затравки и охлаждени фумарата кристаллы отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 40°С.

Получают 74 г фумарата, который снова раствор ют при нагревании в 148 мл абсолютного этанола. Кип щий раствор отфильтровывают с древесным углем, затем охлаждают. Образовавшиес кристаллы отсасывают , промывают этанолом, высушива-. ют при 40°С, затем перекристаллизовывают из 124 мл изопропанола. Получают 56 г фумарата , который раствор ют в 600 мл воды. Раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшеес масло декантируют и экстрагируют эфиром. Раствор сушат над карбонатом кали , затем эфир отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 38 г основани , которое раствор ют в 103 мл абсолютного этанола с 15 г фумаровой кислоты. Образовавшиес после охлаждени кристаллы отсасывают, промывают этанолом, затем высушивают при 40°С. Получают 53 г фумарата, который перекристаллизовывают из 100мл абсолютного этанола. После охлаждени , отсасыва- 5 ни и промывки продукт высушивают при, нормальном давлении, затем под вакуумом при 40°С. Получают 44 г соединени (т.пл. 122-123°С, выход 42%).

Пример 11. М-(1-Этил-2-пирролиди- нилметил)-5-циклопропилметилсульфонил-2-метил-2 ,3-дигидробензофуран-7-карбок- самид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 68 г 5-цик- лопропилметилсульфЬнил-2-матил-2,3-ди- гидробензофуран-7-карбоновой кислоты, 500 мл хлороформа и 23 г триэтиламина. Охлаждают до 5°С. затем постепенно добавл ют 25 г этилхлорформиата, поддержива температуру 0-5°С. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч, затем при 5-10°С прикапывают раствор 32 г 1-э.тил-2- аминометилпирролидина в 100 мл хлороформа . После этого оставл ют температуру повышатьс и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Хлороформ отгон ют под небольшим вакуумом и остаток обрабатывают водой и уксусной кислотой, необходимой дл доведени раствора до рН 4.

Раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеи- . на, образовавшеес масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом. Мети- ленхлоридный раствор сушат над карбонатом кали , затем метиленхлорид отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Остаток обрабатывают водой, затем полученное твердое вещетсво отсасывают , промывают водой и высушивают при 40°С. Полученные 73 г основани перекристаллизовывают из 146 мл изопропанола, затем из 142 мл абсолютного этанола. По- лучают55гсоединени (т.пл. 111-112°С выход 59%).

Пример 12. Ы-(1-Циклогексенилме- тил-2-пирролидинилметил)-6-хлорхроман-8- карбоксамидфумарат.

6-Хлорхроман-8-карбонилхлорид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 246 г тио- нилхлорида и 55 г 6-хлорхроман-8-карбоно- вой кислоты, затем снова нагревают до растворени . После этого нагревают на вод ной бане в течение 1 ч, затем отгон ют избыток тионилхлорида под вакуумом. Получают 109 г хлорангидрида кислоты (выход 91%).

Ы-(1-Циклогексенилметил-2-пирролиди- нилметил)-6-хлорхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 2 л ввод т 101 г 1-цик- логексенилметил-2-аминометилпирролиди- на и 200 мл.метилэтилкетона. Охлаждают до 5°С, затем прикапывают раствор 109 г 6- хлорхроман-8-карбонилхлорида в 500 мл метилэтилкетона, поддержива температуру 0-5°С.

Смесь затем выдерживают в течение 1 ч при 5°С и в течение ночи - при комнатной

температуре. Полученный продукт отсасывают , промывают метилэтилкетоном и высу- шивают при 40°С. Полученные 195 г продукта снова раствор ют при нпгревании в 2 л роды. Раствор фильтруют с древесным углем , затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина . Образовавшеес масло экстрагируют эфиром, затем эфирную фазу сушат над карбонатом кали и эфир отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 177 г соединени (выход 97%).

М-{1-Циклогексенилметил-2-пирролиди- нилметил)-б-хлорхроман-8-карбоксамидфу- марат.

- При нагревании раствор ют 197 г N-(1- циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)- б-хлорхроман-8-карбоксамида в 450 мл абсолютного этанола с 59 г фумаровой кислоты . Образовавшиес после охлаждени кристаллы отсасывают, промывают этанолом и высушивают при 40°С. Получают 218 г фумарата, которые перекристаллизовывают из 650 мл 95%-ного этанола. Кристаллы отсасывают , промывают и высушивают при 40°С..

Получают 196 г соединени (т.пл. 166°С, выход 77%).

Пример 13. М-(1-Циклогёксенилме- тил-2-пирр6лидинилметил)-5-хлор-2,3-диги- дробензофуран-7-карбоксамид.

5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-кар- бонова кислота.

В колбу емкостью 1 л ввод т 34 г 2,3-ди- гидробензофуран-7-карбо«овой кислоты и 204 мл уксусной кислоты, затем в полученную суспензию пропускают ток хлора, все врем охлажда на бане со льдом и солью. По истечении 2-3 ч суспензи разжижаетс . Абсорбируютс 40 г хлора. Тогда удал ют избыток хлора путем отсасывани под BiaKyy- мом, устанавлива промежуточно ловушку, содержащую натровый щелок. Большую часть уксусной кислоты удал ют под вакуумом , затем остаток обрабатывают лед ной водой. Полученную кислоту отсасывают, промывают и высушивают при 50 С е вен- тилируемом сушильном шкафу.

Получают 28,5 г продукта, который обрабатывают 30 мл эфира. Отсасывают, промывают и высушивают на воздухе затем npvi 40°С. Получают 20 г (т.пл. 226°С, выход 48%).,

Ы-(1-Циклогексенилметил-2-пирролиди- нилметил)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран- 7-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 32 г5-хлор- 2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты , 130 мл хлороформа и 16 г триэтиламина. Охлаждают до 0-5°С, затем.

прикапывают 17,5 г этилхлорформиата и

смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Затем

Q при5-10°С прикапывают раствор34 г 1-цик логексенилметил-2-аминометилпирролидо на в 68 мл хлороформа, затем смесь перемешивают в течение 1 ч при 5°С и в течение 1 ч - при комнатной температуре. Хлороформ отгон ют под небольшим вакуумом, затем остаток обрабатывают водой и уксус0 ной кислотой, необходимой дл доведени Н до 4. Полученный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают 3%-ным натровым щелоком вплоть до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшийс

5 осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в вентилируемом сушильном шкафу при 40°С. Получают 60 г основани , которые перекристаллизовывают из 150 мл 90%-ного этанола. Получают 39 г соедине0 ни (т.пл. 104°С, выход 65%).

Пример 14. Нейтральный этандисуль- фонат N-(1-циклoгeкceнилмeтил-2-пиppoли- динилметил)-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробе- нзофуран-7-карбоксамида.

5 N(1-Циклoгeкceнилмeтил-2-пиppoлиди- нилметил)-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробен- зофуран-7-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 51 г 5-хлор- 2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоно0 вой кислоты, 240 мл хлороформа и 24,5 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С, затем прикапывают 26 г этилхлорформиата, поддержива температуру 0-5°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем при 5-10°С

5 прикапывают 46,5 г 1-циклогексенилметил- 2-аминометилпирролидина. Перемешивают в течение 30 мин, оставл температуру повышатьс . После этого раствор обрабатывают водой и довод т рН до 4 добавлением

0 чуксусной кислоты. Хлороформ отгон ют под вакуумом, затем полученный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшеес масло

5 экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор сушат над сульфатом натри и эфир отгон ют, заканчива отгонку под вакуу- с;мом, до посто нного веса .

Полученные 83 г основани раствор ют в

0 332 мл абсолютного этанола. Добавл ют 24,8 г , фумаровой кислоты, затем нагревают до растворени . Образовавшиес; после охлаждени кристаллы отсасывают, промывают абсолютным этанолом и высушивают при 50°С.

5Полученные 85 г фумарата перекристаллизовывают из 500 мл воды. Образовавшийс после охлаждени осадок отсасывают, промывают водой и высушивают, затем снова раствор ют в 2л воды. Полученный раствор подщелачивают 20%-ным аммиаком до

изменени окраски фенолфталеина. Образовавшеес масло экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор высушивают над сульфатом натри и эфир отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 56 г масл нистого продукта (выход 60%).

Нейтральный этандисульфонат N-(1- циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)- . 5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7- ю карбоксамида,I

56 г основани раствор ют в 250 мл абсолютного этанола, затем добавл ют 33 г этандисульфокислоты, содержащей 18% воды . Смесь остужают до растворени . После 1 охлаждени образовавшиес кристаллы отсасывают , промывают этанолом и высуши- вают при 50°С. Полученные 57 г продукта снова раствор ют при охлаждении в 570 мл воды, затем раствор концентрируют на во- 20 д ной бане. Образовавшиес после охлаждени кристаллы высушивают в сушильном шкафу. После измельчени до порошка продукт оставл ют на воздухе до тех пор, пока его вес не станет посто нным. Продукт со- 25 держит 2 моль воды. Получают 53 г гидрати- рованного продукта (т.пл. 85-90°С, выход 71%).

Пример 15. М-{1-Циклопропилметил- 2-пирролидинилметил -5-амино-6-метилсуль- 30

фамоилхроман-8-карбоксамидхлоргид- рат.

Эту кислоту получают согласно примеру 8. 35

5-Бром-6-метилсульфамоилхроман-8- карбонова кислота.

В колбу емкостью 1 л ввод т 70 г метиламина в виде водного 40%-ного раствора и 70 мл воды. Охлаждают до 0°С, затем добав- 40 л ют 160 г 5-бром-6-хлорсульфонилхроман- 8-карбоновой кислоты порци ми по 16 г, причем после введени каждой порции кислоты следует добавление 18 мл раствора из 90 мл 30%-ного раствора гидроксида натри 45- в 90 мл воды. Поддерживают температуру 0-5 С в течение всего процесса введени , затем еще в течение 1 ч. Затем оставл ют температуру повышатьс . Полученный обрабатывают 1 л виды, фильтру- 50 ют с древесным углем и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до изменени окраски конго красного. Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С в 55 вентилируемом сушильном шкафу. Получают:- 142 г соединени (т.пл. 234°С, выход ,- 90%).

5-Амино-6-метилсульфамоилхроман-8- карбонова кислота.

В автоклав емкостью 1 л ввод т 75 г 5-бром-6-метилсульфамоилхроман-8-карбо- новой кислоты, 284 мл 34%-ного аммиака, 3 г меди и 3 г хлорида меди (I). Затем нагревают при 120°С в течение 15 ч. Реализуют второй опыт в тех же услови х, затем объедин ют оба раствора, которые разбавл ют 400 мл воды. Раствор фильтруют с древесным углем и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до изменени окраски конго красного.

Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при . Получают 103 г кислоты, снова раствор ют в 500 мл воды и 40 мл 30%-ного натрЪвого щелока. Полученный раствор фильтруют с древесным углем и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до изменени окраски конго красного.

Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в вентилируемом сушильном шкафу. Получают 97 г продукта (т.пл. 250°С), который перекри- сталлизовывают из 270 мл диметилформ- амида, содержащего 35% воды. Получают 67 г соединени (выход 55%).

Н-(1-Циклопропилметил-2-пирролиди - нилметил)-5-амино-6-метилсульфамоилхро- ман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 71 г 5-ами- но-6-метилсульфамоилхроман-8-карбоновой кислоты, 152 мл диметилформамида и 25 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С, затем прикапывают 27 г этилхлорформиата, поддержива температуру 0-5°С. Смесь затем выдерживают при той же температуре в течение 15 мин, после чего прикапывают 28,5 г 1-циклопропилметил-2-аминомётилпирроли- дина. Затем- оставл ют температуру повышатьс и перемешивают в течение 2 ч. Раствор обрабатывают водой и довод т рН до 4 добавлением уксусной кислоты. Полу-ченный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20 %-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшеес масло экстрагируют метиленхлоридом, затем метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом кали . Мети- ленхлорид затем отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 74 г соединени (выход 70%).

М-(1-Циклопропилметил-2-пирролиди- нилметил)-5-амино-6-метилсульфамоилхро- ман-8-карбоксамидхлоргидрат.

105 г основани раствор ют при 40°С в 210 мл метанола, затем добавл ют раствор 9 г газообразного хлороводорода в 20 мл метанола. Смесь оставл ют сто ть в течение ночи, затем образовавшиес кристаллы отсасывают при 5 с, промывают-метанолом и

высушивают при 50°С в вентилируемом сушильном шкафу. Получают 42 г хлоргидрата.

зтанольные выт жки (растворы) концентрируют досуха под вакуумом, затем ос-, таток снова раствор ют в 160 мл изопропанола. После сто ни в течение но | чи образовавшиес кристаллы отсасывают при 5°С, промывают изопропанолом и высушивают при 50°С. Получают 15 г продукта, который перекристаллизовывают из 75 мл метанола. Рекуперируют 4 г хлоргидрата. Спиртовые растворы концентрируют досуха , з атем остаток обрабатывают 9Б%-ным этанолом и оставл ют кристаллизоватьс в течение ночи. Рекуперируют 6 г хлоргидрата .

Получают в целом 52 г хлоргидрата, который снова раствор ют при нагревании в 104 мл 85%-ного этанола. Раствор оставл ют сто ть в течение ночи при 0-5°С, затем выпавшие кристаллы отсасывают, промывают 85%-ным этанолом и абсолютным этанолом и высушивают при . Полууают 36 г хлоргидрата. После концентрировани досуха спиртовых растворов и обработки абсо- лютным этанолом рекуперируют 7 г хлоргидрата. Получают в целом 43 г соединени (т,пл. 248-249°С, выход 38%),

Пример 16, М-(1-Этил-2-пирролиди- нилмет /1л)-:5-этилсульфонил-4-метокси-2- метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид- хлоргидрат,

5-Хлорсульфонил-4-метокси-2-метил-2, З-дигйдробензофуран-7-карбонова кислота .

В колбу емкостью 500 мл ввод т 218 г хлорсульфоковой кислоты затем добавл ют постепенно 65 г 4-метокси-2-метил-2,3-ди- гидробензофураи-7-карбоновой кислоты, тонко измельченные в порошок. Температура повышаетс до 38°С, Затем нагревают до 50°С, После охлаждени полученный рас: твор постепенно выливают на лед при пере- мешивании. Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 76 г. соединени (выход 80%).

5-Этилсульфонил-4-метокси-2-ме тил-2, 3-дигидробензофуран-7-к8р5онова кислота ,

8 колбу емкостью 2 л ввод т 220 мл воды, 47 г сульфита натри и 62, 5 г бика1Э- боната натри , затем нагревают до 70°С, После этого постепенно добавл ют 76 г 5 хлорсульфонил74-метокси-2- метил-2,3-дм- гидробензофуран -7-карбоновой кислоты , Поддерживают температуру 70-80°С в течение 1,5 ч вплоть до окончани выделени углекислого газа. Тогда охлаждают до 20°С, затем добавл ют 256 мл этанола, 49,5 мл

30%-ного натрового щелока и 116 г этилио- дида. Кип т т с обратным холодильником в течение 30 ч, компенсиру потери этилиоди- да и поддержива рН добавлением натрово .го щелока. Затем отгон ют часть спирта,, остаток обрабатывают водой, полученный раствор отфильтровывают и среду подкисл ют добавлением концентрированной сол ной кислоты до изменени окраски конго

красного. Образовавшийс осадок отсасы- .вают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают 52 г соединени (т.пл. 176°С, выход 70%).

N-{1-Этил-2-пиppoлидинилмeтил)-5-этилсульфонил-4-метокси-2-метил-2 ,3-дигидро- бензофуран-7-карбоксамид,

В колбу емкостью 1 л ввод т 51,5 г 5- этилсульфонил-4-метокси-2-метил-2,3-диги- дробензофуран-7-карбоновой кислоты, 250

мл хлороформа и 17 г триэтиламина. Перемешивают в течение 30 мин, затем охлаждают до 5°С, После этого прикапывают 18,5 г этилхлорформиата, поддержива температуру 0-5°С, Смесь перемешивают при этой

температуре в течение 30 мин, затем при 5-10°С прикапывают 22 г 1-зтил-2-аминоме- тилпирролидина. После этого перемешивают при 10°С в течение 30 мин, затем оставл ют температуру повышатьс . Обрабатывают раствор водой и довод т рН до 4 добавлением уксусной кислоты. Отгон ют хлороформ, оставшийс водный раствор фильтруют с древесным углем и среду подщелачивают добавлением 30%-ного натрового щелока до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшеес масло декантируют и экстрагируют метиленхлори- дом, затем метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом кали . МетиленхлоР Д затем отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 63 г соединени (выход 90%, мол. м. 424).

N-(1-Этил-2-пиppoлидинилмeтил)-5-этил- сульфонил-4-метокси-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамидхлоргидрат .

При нагревании 62,5т основани раствор ют в 130 мл этанола и 12,5 мл концентрированной сол ной кислоты (11,8. н.). После охлаждени образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают 95%-ным этанолом и высушивают при 40°С. Получен- ные 48 г продукта перекристаллизовывают из 96 мл 95%-ного этанола. Кип щий раствор фильтруют с древесным углем, Г1осле

охлаждени Образовавшиес кристаллы отсасывают , промывают 95%-ным этанолом и высушивают при 4D°C. Получают- 41 г хлор- гидрата, содержащего 1 моль воды (т.пл. 138-140°С, выход 60%).

Пример 17. М-(1-Этил-2-пирролиди- нилметил)-5-метил-6-этилсульфонилхроман- 8-кзрбоксамид.

Метил-2-аллилокси-4-метилбензоат.

В колбу емкостью 4 л ввод т 265 г кар- 5 боната кали , 637 мл ацетонитрила. 300 г бензилтрибутиламмонийхлорида и 279 г ал- лилбромида, затем медленно добавл ют 319,5 г метил-2-окси-4-метилбензоата. Температура повышаетс до 36°С. Затем при 10 интенсивном перемешивании кип т т с об- , ратным холодильником в течение 4 ч, после чего охлаждают и реакционную смесь выливают в 7 л водь1. Образовавшийс масл нистый слой декантируют и экстрагируют 15 эфиром, затем эфирный раствор сушат над сульфатом натри . Эфир после этого отгон ют , заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 388,5 г соеди-j нени (выход 98%). 20

Метил-2-окси-3-аллил-4-метил-бензоат.

В колбу емкостью 1 л ввод т 194 г ме- тил-2-аллилокси-4-метилбензоата. Осторожно нагревают до кипени , затем нагревание прекращают. Реакци продол- 25 жаетс с выделением тепла. Повтор ют те же операции с второй порцией (194 г), затем перегон ют вместе продукты, полученные по окончании двух опытов. Собирают фракцию , перегон ющуюс при 160-163°С под 30 давлением 23 мм рт.ст. Получают 355 г соединени (выход 92%).

Метил-2-ацетокси-3-аллил-4-метилбен- зоат.

В колбу емкостью 2 л ввод т 351 г уксус- 35 ного ангидрида, затем постепенно 2,5 мл серной кислоты (d 1,84) и 355 г метил-2-ок- си-З-аллил-4-метилбензоата. Температура повышаетс до 35°С. Кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч, затем вылива- 40 ют полученный раствор в 2 л лед ной воды. Образовавшийс масл нистый слой декантируют и экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор сушат над сульфатом натри . После удалени эфира, оставшийс продукт 45 перегон ют под вакуумом. Получают 350 г соединени (выход 82%).

Метил-2-ацетокси-3-( у -бромпропил)-4- метил-бензоат.

В колбу емкостью 3 л ввод т 350 г мё- 50 ил-2-ацетокси-3-аллил-4-метилбензоат, 1060 мл четыреххлористого углерода и 3,7 г бензоилпероксида. Охлаждают до -5°С полуенный раствор, затем пропускают ток газобразного бромоводорода до увеличени 55 еса реакционной смеси на 132 г, причем в -. ечение всего процесса абсорбции темпераура поддерживаетс при (-5)-0°С. Переме- : ивают в течение 30 мин, оставл ют сто ть течение всей ночи. Раствор затем обраба .

тывают 2 л воды, после чего органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют четыреххлористым углеродом. Органические слои объедин ют, промывают 5%-ным раствором бикарбоната натри , затем высушивают над сульфатом натри . Че- тыреххлористый углерод отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 438 г соединени (выход 94%).

5-Метилхроман-8-карбонова кислота.

В колбу емкостью 6 л ввод т 438 г ме- тил-2-ацетокси-3-( у -бромпропил)-4-метил- бензоат и 2660 мл 10%-ного раствора гидроксида натри , затем кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. Получен- ный раствор обрабатывают водой, фильтруют с древесным углем и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до изменени окраски конго красного. Полученный осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Получают 253 г продукта, которые снова раствор ют при нагревании в 506 мл изопропилового спир- - та. После охлаждени образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают 100 мл изопропилового спирта, затем высушивают при . Получают 158 г соединени (т.пл. 140°С,.выход 62%).

6-Хлорсульфонил-5-метилхроман-8-кар- бонова кислота.

В колбу емкостью 2 л ввод т 725 мл хлорсульфоновой кислоты. Охлаждают до 5°С, затем постепенно добавл ют 139 г 5- метилхроман-8-карбоновой кислоты, поддержива температуру при 5-10°С. Затем пepeмeшивajpт, позвол температуре по- .вышатьс , после чего оставл ют реакцион- .ную смесь сто ть в течение ночи. j-Полученный раствор выливают на 5 кг льда, охлажда снаружи на бане со смесью сухой лед-спирт. Образовавшийс осадок отсасывают , промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 211 г соединени .

6-Этилсульфонил-5-метилхроман-8-кар- бонова кислота.

В колбу емкостью 6 л ввод т 855 мл воды, 137 г сульфита натри и 183 г бикарбоната натри . Нагревают до 70.С при перемешивании , затем постепенно добавл ют 211 г 5-метил-6-хлорсульфонилхроман-8- карбоновой кислсты, поддержива температуру при 70-80оС. Затем нагревают в течение 2 ч при 70-80 С до прекращени выделени углекислого газа. После этого охлаждают до 20; С и добавл ют.511 мл этанола . 145 мл 30%-ного натрового щелока и 340 г этилиодида кип т т с обратным холодильником , компенсиру потери этилиодида и добавл натровый щелок с момента, когда

среда не вл етс щелочной. Температура кипени с обратным холодильником повышаете от 56 до 84°С по истечении 30 ч. Затем часть спирта отгон ют и остаток обрабатывают водой. Полученный раствор фильтруют и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до изменени окраски конго красного . Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С, Получают 161 г продукта, которые перекри- сталлизовывают из 322 мл 2-зтоксиэтанола, Получают 115 г соединени (т.пл. 190°С, вы- ход 56%).

N-{1 -Этил-2-пи ррол иди н ил метил)-5-метил- 6-этилсульфонилхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 250 мл ввод т 28,5 г 5-метил-6-зтилсульфонилхроман-8-карбо- новой кислоты,100 мл хлороформа и 10 г триэтиламина. Охлаждают до , затем прикапывают, при 0-5°С 11 г этилхлорфор- миата, Перемешивают в течение 2 ч при той же температуре, затем прикапывают при 5- 10 С 13 г 1-этил-2-аминометилпирролиди- на.

Затем оставл ют температуру повы- шатьс и перемешивают а течение 1 ч. Полученный раствор обрабатывают 250 мл воды и уксусной кислотой, необходимой дл доведени рН до 4. Хлороформ удал ют водой, затем оставшийс водный раствор фильтру- ют с древесным углем и подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С.

Получают 36 г основани , которые пере- кристаллизовывают из 68 мл абсолютного этанола. Полученные 31 г продукта перекри- сталлизовывают из 62 мл абсолютного этанола . Получают 28 г соединени (т.пл. 149°С, выход 71%).

Пример 18. Ы-(1-Циклопропилметил- 2-пирролидинилметил)-5-метил-6-этилсуль- фонилхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л ввод т 66 г 5-ме- тил-6-этилсульфонилхроман-8-карбоновой кис/юты, 232 мл хлороформа и 23,5 г тркэти.о- амина. Температура повышаетс до 40°С. Затем охлаждают до .0°С, после этого прикапывают 25 г этилхлорформиата, поддержива температуру 0-5°С. Затем перемешивают в течение 2 ч при 0-5°С, после чего прикапывают при 5-10°С 36 г 1-цикло- пропилметил-2-аминометилпирролидина. Затем оставл ют температуру повышать5 и перемешивают смесь G течение 1ч. По- лученный раствор обрабатывают 2 л воды и значение рН довод т до 4 добавлением ук- сусной кислоты. Затем удал ют хлороформ с водой, после чего водный оставшийс раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина.

Образовавшиес кристаллы отсасывают , промывают водой и высушивают на воздухе . Получают 87 г основани (выход 89%). Раствор ют 81 г основани в 255 мл абсолютного этанола, затем добавл ют раствор 7 г газообразного хлороводорода в 30 мл этанола до изменени окраски метилового красного. Образовавшиес кристаллы оса- сывают, промывают 60 мл этанола и высушивают при 50°С. Получают 82 г хлоргидрата, который перекристаллизовы- вают из 164 мл 95%-ного этанола. Образовавшиес после охлаждени кристаллы отсасывают, -промывают 95%-ным этано- |ЛЬм, затем эфиром и высушивают на воздухе , а потом при 50°С. Получают 78 г хлоргидрата (т.пл. 212°С), который раство- :РЯЮТ при охлаждении в 1 л воды. Полученный раствор отфильтровывают, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменени окраски фенолфталеина. Полученное основание отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Получают 68 r соединени i (т.пл. 100°С, выход 75%).

.Пример 19. М-(Диэтиламиноэтил)-4- амино-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофу- ран-7-карбоксамид.

Метил-2-аллилокси-4-ацетаминобензо- ат.

В колбу емкостью 2л ввод т 138 г карбоната кали , 16,5 г бензилтрибутиламмо- нийхлорида, 650 мл ацетонитрила и 133 г аллилбромида, затем постепенно добавл ют 209 г измельченного в порошок метил-2- Окси-4-ацетаминобензоата. Кип т т с обратным холодильником в течение 11 ч, .затем отгон ют часть ацетонитрила и остаток обрабатывают водой, образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 240,5 г соединени (т .пл. 121°С, выход 96,5%).

Метил-2-окси-3-аллил-4-ацетаминобен- ,зоат.

В колбу емкостью 500 мл ввод т 84 г , метил-2-аллилокси-4-,ацетаминобензоата и 84 г N-метилпирролидона. Быстро нагревают до кипени с обратным холодильником/ кипение поддерживают затем в течение 30 мин, после чего слегка охлаждают и раствор выливают в воду. Немедленно происходит кристаллизаци . Повтор ют те же. операции с такими ;;е кол1 1чествами метил-2-аллилок- си-4-ацетаминобензоата и N-метилпирролидона , затем объедин ют продукты обоих о пытов, охлаждают, отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают

158 г продукта, который снова раствор ют при кипении в 450 мл 2- метокси- этанола. Полученный после охлаждени продукт отсасывают, промывают 2-ме токсиэтанолом и высушивают при 50°С Получают 118 г соединени (выход 70 %J.

Метил-2-окси-3-{х-бромпропил)-4- ацет- аминЬбензоат.

В колбу емкостью 3 л. снабженную ме- шалкой, термометром и лампой повышенной надежности, содержащей ртуть, чтобы создавать в аппаратуре давление около 2 см рт.ст,, ввод т 2277 г 66%-ной бромо- водородной кислоты и 308 г метил-2-окси-З- аллил-4-ацетаминобензоата. Смесь перемешивают в течение 4 ч, затем оставл ют сто ть в течение ночи, После этого добавл ют 5 л воды. Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высу- шивают при 50°С. Получают 302 г соединени (т,пл. 159°С, выход 74%),

Метил-2-окси-3-0 бромпропил)-4-ацет- амино-5-хлорбензоат

В колбу емкостью 3 л ввод т 250 г метил- 2-окси-3- бромлропил)-4-ацетаминобензоа- та и 1250 мл уксусной кислоты, затем медленно пропускают ток хлора, охлажда дл поддержани температуры 20-25°С, Реакци заканчиваетс спуст 3 ч после абсор- бции 74 г хлора. Реакционную смесь после этого обрабатывают 9 л воды, затем полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают 265 г соединени (т,пл, 175°С, выход 96%),

4-Амино-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробену зофуран-7-карбонова кислота,

В колбу емкостью 4 л ввод т 1450 мл iO%-Horo раствора гидроксида натри и 265 г метил-2-окси-З- ( у-бромпропил)-4-ацетами- но-5-хлорбензоата. Нагревают до.полного растворени , затем кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный раствор обрабатывают 1450 мл воды, затем фильтруют с древесным углем и подкисл ют концен- трированной сол ной кислотой до изменени окраски конго красного. Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают 139 г продукта, который перекристаллизовывают из 278 мл изопропанола.

Полученные 97 г продукта раствор ют в 1 л воды I и 160 мл 30%-ного раствора гидроксида натри . Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем оставл ют сто ть в течение нескольких часов после добавлени 5гдисульфита натри . Раствор затем подкисл ют 140 мл концентрированной сол ной кислоты , Образовавшийс осадок отсасывают,

промывают водой и высушивают при 50°С, Получают 90 г соединени (т,пл, 178 - С, выход 54,4%),

М-(Диэтиламиноэтил)-4-амино-5-хлор-2- метил-2,3-дигидробензофуран-7- карбоксамид ,

В колбу емкостью 1 л ввод т 56 г 4-ами- но-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофуран- 7-карбоновой кислоты, 200 мл хлороформа и 25 г триэтиламина. Смесь охлаждают до 5°С, затем прикапывают 27 г зтилхлорфор- миата, поддержива температуру 5-10°С. Перемешивают в течение 30 мин при 10°С, затем прикапывают при 10-15°С 30 г диэтил- аминоэтиламина. Затем продолжают пере- - мешивать при 10°С, после чего оставл ют температуру повышатьс . После зтош хлороформ отгон ют при небольшом вакууме, затем остаток обрабатывают подкисленной водой. Полученный раствор отфильтровывают с древесным углем, затем подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака до изменени окраски фенолфталеина. Полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Полученные

68 г основани раствор ют при нагревании в 180 мл изопропанола и 24 г фумаровой кислоты. Осадок фумарата, образовавшийс после охлаждени , отсасывают, промывают изопропанолом .и высушивают при 40°С, Получают 76 г продукта, который перекристаллизовывают из 152 мл абсолютного этанола.

Полученные 61 г фумарата снова раствор ют в 600 мл воды. Добавл ют 2 г мета- бисульфита натри , затем раствор фильтруют с древесным углем и добавл ют 20%-ный аммиак до изменени окраски фенолфталеина . Образовавшиес кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают . Полученные 43 г основани обрабатывают 15,5 г фумаровой кислоты в 120 мл абсолютного этанола. Образовавшиес 49,5 г фумарата раствор ют в 520 мл воды. Раствор фильтруют, затем подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшийс осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С, Получают 34 г основани (т.пл. 88-89°С, выход 42%),

Пример 20, Ы-метил-Ы-(диэтиламино- этил)-4-амино-5-хлор-2-метил-2,3-дигидро . бензофуран-7-карбоксамидцитрат.

N-Meтил-N-{диэтилaминoэтил)-4-aминo- 5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ка- рбоксамид .

В колбу емкостью 1 л ввод т 86,5 г 4- амино-5-хлор-2-метил-2,3-ди гид робей зофу- ран-7-карбоновой кислоты, 350 мл хлороформа и 38,5 г триэтиламина. Смесь охлаждают до 0°С. затем прикапывают 41.5 г этил- хлорформиата, охлажда так, чтобы поддерживалась температура ниже 5°С. Перемешивают в течение 30 мин при U-5°C, затем прикапывают при 52 г N-ме- тил-м -диэтиламиноэтиламина. Затем перемешивают в течение 1 ч при 10°С, после чего оставл ют температуру повышатьс . Тогда хлороформ отгон ют под небольшим вакуумом и остаток обрабатывают водой и уксус- ной кислотой, необходимой дл доведени рНдо4.

Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают добав- лением 20%-ного аммиака до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшеес масло декантируют и экстрагируют мети- ленхлоридом. Метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом кали , затем мети- . ленхлорид отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 111 г продукта, содержащего 77% бенз- амида и 23% N-мeтил-N-кapб 9тoкcи- N -диэтиламиноэтиламина.

Полученные 93 г продукта раствор ют при нагревании в 300 мл ацетонитрила с 69 г дегидратированной этандисульфоновой кислоты. Затем отгон ют небольшое количество ацетонитрила, чтобы удалить наибольшее вРзможное количество воды.

Образовавшийс после охлаждени твердый продукт отсасывают, промывают ацето«итрилом и высушивают при 40°С. Получают 116 г этандисульфоната, который раствор ют в воде. Раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака до изменени окраски фенолфта/1еина. Образовавшеес масло декантируют и экстрагируют эфиром, потом эфирнУй раствор сушат над карбона- том кали и эфир отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом, до посто нного веса. Получают 62 г основани , которое раствор ют при нагревании в 210 мл ацетонитрила с 42 г-дигидратированной этандисульфоновой кислоты. Отгон ют часть ацетонитрила под небольшим вакуумом, Образовавшиес после охлаждени кристаллы отсасывают, промывают ацетонитрилом и высушивают при 40°С. Получают 86 г этандисульфоната, который раствор ют в 800 мл воды. Полученный рччствор подщелачивают добавлением 205(j-Horo аммиака до изменени окраски фенолфталеина. Образовавшеес масло экстрагируют эфиром, затем эфирный рас- твор сушат над карбонатом кали и эфир отгон ют, заканчива отгонку под вакуумом , до посто нного веса. Получают 51,5 г соединени (выход 49%).

Ы-Метил-М-(диэтиламиноэтил)-4-амино- 5-хлор-2-метил-2,3-дигидроб.ензофуран-7- карбоксамидцитрат.

При нагревании раствор ют51,5 г N-мe- тил-N-(диэтилaминoэтил)-4-aминo-5-xлop-2- метил-2.3-дигидробензофуран-7-карбокс- амида в 160 мл этанола и 29 г лимонной кислоты, затем полученный раствор охлаждают . Образовавшиес кристаллы отсасывают , промывают абсолютным этанолом и высушивают при 40°С. Полученные 75 г цитрата снова раствор ют при нагревании в 150 мл абсолютного этанола. Образовавшийс после охлаждени осадок суспендируют при охлаждении в 150 мл абсолютного этанола, затем оставл ют сто ть в течение ночи. Затем осадок отсасывают, промывают этанолом и высушивают при 40°С. Получают 67 г соединени (т.пл. 119-120 С, выход

оо о/

ОО /oj.

Соединени формулы (I) вл ютс объектом токсикологического и фармакологического изучени . Их остра токсичность изучалась на мышах, причем соединени вводились внутривенно, подкожно, интра- перитонеально и орально.

Дозы, вызывающие гибель 50% животных (ЛДбо), были определены методом Bliss, полученные результаты представлены в табл. 1.

Согласно состо нию фармакологического знани и исход из химической структуры соединений формулы (I) они могут обладать нейролептическим свойством. Изучение их воздействи на центральную нервную систему проводилось при использовании классических тестов, предназначенных дл демонстрации этого свойства. Таким образом, особенно искали эффект ин- гибировани самопроизвольной подвижности у мыши, каталептигенную способность у крысы, антагонизмы по отношению к некоторым эффектам состо ний, вызванным .апоморфином и амфетамином. Ингибирующее вли ние соединений на самопроизвольную подвижность у мыши . эффективно наблюдали и регистрировали с помощью фотоэлектрического способа путем активографии, использую- ; щей аппарат Anlmex. Соединени вводи-, лись интраперитонеально или орально соответственно за 15 или 60 мин до регистрации согласно выбранному методу.-Величины доз, ингибирующих 50% смертности (ИД5о),соединений представлены в табл. 2.

Катальптигенна функци соединений формулы (I) изучалась у крыс. Каждое из соединений вводилось подкожно в возрастающих дозах группам по 10 крыс (одна группа дл каждой дозы). Каждую группу

наблюдали в течение 7 ч и процент животных , обладающих каталепсией, устанавливали в любое врем , причем критерием каталептического состо ни служила неподвижность в течение 30 с, передние конечности крысы были раздвинуты и помещены на дерев нные кубики высотой 4 см. Вызы,ваю- ща каталепсию у 50% животных (ЭДво) доза определ лась графически при максимальном эффекте. Полученные значени указаны в табл. 3,

Апоморфин и амфетамин вызывают у крысы стереотипные движени , которые ан- тагонизируютс нейролептическими средствами . Различные дозы апоморфина,. введенные различными пут ми, были использованы дл того, чтобы вызвать эти движени ; 1,25 мг/кг внутривенно, как в тесте, выдвинутом Janssen, причем изучаемое соединение вводили подкожно за 60 мин и наблюдение антагонизма осуществл ли спуст 20 мин после введени апоморфина, или 0,50 мг/кг подкожно, согласно методу Puech, причем соединение вводили интра- перитонеально за 30 мин до введени апоморфина и эффект наблюдали спуст 20 мин после введени апоморфина. В тесте, в котором использовали дексамфетамин, реали- зованном согласно Janssen, 10 мг/кг дексамфетамина инъецировали внутривенно , причем изучаемый продукт инъецировали одновременно подкожно и эффект измер ли спуст 60 мин после этих инъекций . Различные экспериментальные услови позволили установить дозы, которые антагонизируют 50% стереотипии (ИД5о), считаемых по различным составл ющим наблюдаемых движений. Величины ИД5о представлены в таблице 4.

Примен ли другой TQCT, использующий апоморфин и основанный на наблюдении состо ни вертикализации, которое он вызывает у мыши, состо ние, которое антаго- низируетс нейролептическими средствами согласно Puech. Соединение вводили инт-. раперитонеально за 30 мин до апоморфина (1 мг/кг подкожно) и антагонизм наблюдали спуст 45-50 мин после введени соединени . Дозы, ингибирующие 50% этого состо ни (ИД5о), определенные в этих услови х, указаны в таблице 5,

Результаты, полученные в описанных тестах, показывают, что соединени формулы (I) иногда в очень незначительных дозах могут ингибировать самопроизвольную подвижность у мыши, вызывать каталепсию у крысы и антагонизировать некоторые состо ни (стереотипии, вертикализации), вызванные апоморфином или амфета мином у мыши или крысы. Следовательно соедине

ни формулы (I) обладают типичными фармакологическими характеристиками нейролептических средств, причем некоторые могут быть сильнодействующими. Клиниче- 5 ские тесты, реаизованные с соединени ми формулы (I), подтвердили их нейтролептиче- ский потенциал.

Соединени формулы (I) вл ютс мощными нервоуспокаивающими средствами, JO Эта активность была вы влена по тесту ин- гибировани спонтанной двигательной функции у мышей, по тестам ингибировани стереотипии, наведенных апоморфинОм у крыс, и по тесту антагонизма вертикального 15 положени , наведенного апоморфином у мышей.

Результаты, полученные с предлагаемыми соединени ми, были сравнены с результатами , получен ными с наиболее 20 близкими известными соединени ми. С Соединение а: М-(1-этил-2-пирролиди- . нилметил)-метил-5-метилсульфамоил-2,3- дигидробензофуран-7-карбоксамид. Активность этого соединени была сравнена с 25. активностью соединени формулы (I) по .примеру 1, котора отличаетс только заместителем пирролидина.

Соединение Ь: N-(1-Этил-2-пиppoлиди- нилметил)-6-метилсульфамоилхроман-8-кар- 30 боксамид;

Соединение с: М-(1-этил-2-пирролиди- нилметил)-6-сульфамоилхроман-8-карбок-- самид. Активность этих соединений была сравнена с активностью соединений фор- 35 мулы (I) по примерам 2,4 и 10, которые от- личаютс только одним заместителем: заместитель пирролидина в первом случае и заместитель в положении 6 в двух других случа х.

0 Соединение d: (1-аллил-2-пирролиди- нилметил)-6-метилсульфамоилхроман--8-кар- боксамид. Активность этого соединени была сравнена с активностью соединени формулы (I) по примеру 5, которое отличаетс 5 только заместителем в положении 6.

Соединение е: М-(1-этил-2-пирролиди- нилметил)-6-этилсульфонилхроман-8-карб- оксамид. Активность этого соединени была сравнена с активностью соединени форму- 0 Ь1 (I) по примеру 7, который отличаетс только заместителем пирролидина.

Соединение f: N-(1-этил-2-пиppoлиди- нилметил)-5-этилсульфонил-2-метил-2,3-ди- гидробензрфуран-7-карбоксамид. Актив- 5 ность этого соединени была сравнена с активностью соединени формулы () по примеру 9. которое отличаетс только заместителем пирролидина.

Получены результаты, представленные в табл. 6-8.

Все полученные результаты показывают, то при изменении только одного заместите в предлагаемых соединени х значительно повышаетс активность полученного таким бразом соединени . Замена нескольких заестителей в предлагаемых соединени х заместител ми , которые вход т в соединени формулы (I), приводит к еще большему повышению нервоуспокаивающей активности. Дл соединений по примерам 3,12, 13 и 14, которые отличаютс от предлагаемых заместителем пирролидина и заместителем в положении 5 (или в положении 6), были получены следующие результаты, Ингибиро- вание стереотипии, наведенных 1,25 мг/кг IV апоморфином у крыс; Disc SC соответственно 0,084,0,22,0,29 и 0,41 мг/кг. Инигибирование стереотипии, наведенных 0,5 мг/кг SC апо- морфинаукрыс:015о1Р-0,38,0,31 иО,58мг/кг соответственно дл соединений по примерам 12, 13 и 14. Ингибирование вертикального положени , наведенного апоморфином у мышей; DIsolP - 0,35, 0,27 и 0,28 мг/кг соответственно дл соединений по примерам 13,14 и 15.

Следовательно, нервоуспокаивающа активность соединений формулы (I) намного выше активности соединений, близких по структуре.

Claims

Формула изобретен и

Способ получени производных дигид- робензофуран- или хроманкарббксамидов общей формулы

(:СНа)п

crR2

COH(R,)-(CH2V-J

(I)

где Ri и R2 - независимо друг от друга атом водорода или метил;

тип- целое число, равное 1 или-2;

Z - диэтиламиногруппа или группа формулыI1

1

где R3 этил, аллил, циклопропилметил или циклогексенилметил;

X - атом водорода или аминогруппа;

У - атом водорода или хлора, циклопролилметилсульфонил , метилсульф моил или

этилоульфонил, при условии, что когда Z в л етс дизтиламиногруппой или группой - .

10

D

R,

где РЗ аллил или зтил,

Y не может быть метилсульфамоилом или этилсульфонилом, или в случае, когда Ra- зтил, п - целое число, равное 1,

Y не может быть атомом водорода или хлора,

или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, отличающийс тем, что, кислоту общей формулы

(II)

где X, Y, R2 и п имеют указанные значени , или ее хлорангидрид подвергают взаимодействию с амином формулы

40

, -( .

(III)

5

где RI, Z и m имеют указанные значени , в среде органического растворител , такого как хлороформ, ацетон, метилэтилкетон или диметилформамид, при температуре от 0°С до температуры окружающей среды, а в случае использовани кислоты формулы (II) процесс провод т в присутствии зтилхлор- формиата и третичного амина.

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 5

Таблица 7

Таблица 8