DD260065A5 - Verfahren zur herstellung von dihydrobenzofuran- und chroman-carboxamid-derivaten - Google Patents
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- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
Erfindungsgemaess werden neue Dihydrobenzofuran- und Chroman-Carboxamid-Derivate der Formel, sowie ihre pharmakologisch akzeptablen Saeureadditionssalze und ihre optischen Isomeren hergestellt. In der Formel bedeuten beispielsweise:R und R unabhaengig voneinander Wasserstoffatom oder Methylgruppe;n1 oder 2;m1 oder 2;Zeine Gruppe der Formel (a) - NR1 und R2niedere Alkylgruppen u. a.;Xein Wasserstoffatom, eine Amino-Gruppe, eine Methoxygruppe;YEin Wasserstoff- oder Chloratom, eine Cycloalkylmethylsulfonyl-Gruppe u. a. Formel
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrobenzofuran- und Chroman-Carboxamid-Derivaten mit
wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Neuroleptika.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Aus der EP-PS 0147044 sind Derivate der Benzofurane und Dihydrobenzofurane bekannt, die eine antiemetische und antipsychotische Wirksamkeit aufweisen.
In der EP-PS 0124783 sind Derivate von Dihydrobenzofuranen und Dihydrobenzopyranen beschrieben, diealsAntiemetika und Antiulcera-Arzneimittel angewandt werden.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Dihydrobenzofuran- und Chroman-Carboxamid-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden. Erfindungsgemäß werden neue Dihydrobenzofuran- und Chroman-Carboxamid-derivate der allgemeinen Formel I
(D
GOH- (CH9K-Z
hergestellten der
— R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe darstellen,
— η gleich 1 oder 2 ist,
— m gleich 1 oder 2 ist, und
— Z eine Gruppe der Formel (a) _ JJ
bedeutet, in der R1 und R2 niedere Alkyl-Gruppen oder eine Gruppe der Formel (b)
(b)
bedeuten, in der R3 seinerseits eine Alkyl-Gruppe, Alkenyi-Gruppe, Cycloalkylalkyl-Gruppe oder Cycloalkenylalkyl-Gruppe
darstellt,
— X ein Wasserstoffatom, eine Amino-Gruppe, eine Methoxy-Gruppe oder eine Methyl-Gruppe ist,
— Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Cycloalkylmethylsulfonyl-Gruppe bedeutet, mit der folgenden Bedingung: wenn η gleich 1 ist und Z eine Gruppe der Formel (b) bedeutet, in der R3 eine Alkyl-Gruppe darstellt, ist Y eine Cycloalkylmethylsulfonyl-Gruppe; oder
— Z ist wie vorstehend definiert,
— X ist eine Methoxy-oder Methyl-Gruppe,
— YisteineAlkylsulfamoyl-oder Alkylsulfonyl-Gruppe; oder
— Z ist eine Gruppe der Formel (b), in der R3 eine Cycloalkylalkyl-Gruppe oder eine Cycloalkenylalkyl-Gruppe bedeutet,
— X ist ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe,
— YisteineAlkylsulfamoyl-oder Alkylsulfonyl-Gruppe,
sowie ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze und ihre optischen Isomeren. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung der Verbindungen der Formel I. Erfindungsgemäß können diese Verbindungen durch Reaktion einer Säure der Formel Il
c a (II)
H -υ
COOH
in der R, X, Y und η wie vorstehend definiert sind, oder eines ihrer reaktiven Derivate mit einem Amin der Formel III
HN - (CH2>m-Z (1||)
R1
hergestellt werden, in der m, R'und Z wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindungen der Formel I, in der Z eine Gruppe der Formel (b) darstellt, können ebenfalls durch Reaktion einer Säure der wie oben definierten Formel II, oder eines ihrer reaktiven Derivate, mit einem Dihalogenalkylamin der Formel IV
)CH-(CHo)O-CH0
Bi , C. c. t c.
I I <iv>
Hai Hai
hergestellt werden, in der Hai ein Halogenatom darstellt und R'wie vorstehend definiert ist, und anschließende Reaktion der erhaltenen Verbindung der Formel V
(V)
CON - (CHp)_ - CH - (CHp )p - CHp
ι ι ι
R' Hai Hai
in der R, R', X, Y, m, η und Hai wie vorstehend definiert sind, mit einem Amin der Formel Vl
H2N-R3 f (Vl)
in der R3 wie vorstehend definiert ist.
Die reaktiven Derivate der Säure der Formel II, die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, umfassen insbesondere die Säurehalogenide, die Ester, die symmetrischen Anhydride und die gemischten Anhydride.
Das reaktive Derivat der Säure der Formel Il kann bei der Amidierungs-Reaktion unmittelbar nach seiher Herstellung oder nachdem es aus dem Reaktionsmedium isoliert wurde, verwendet werden.
Die Amidierungs-Reaktion kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Aceton, Methylethylketon, Chloroform und Dimethylformamid erfolgen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der Basen oder umgewandelt als Säureadditionssalze, nach Reaktion mit einer Mineralsäure oder organischen Säuren, isoliert werden.
Die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I können durch chemische Kombination der entsprechenden racemischen Verbindungen mit einer optisch aktiven Säure oder durch Reaktion einer Säure der Formel Il mit einem optischen Isomeren des Amins der Formel III, oder in dem Fall, wo R eine Methyl-Gruppe ist, durch Reaktion eines Amins der Formel Il mit einem optischen Isomeren der Säure der Formel II, hergestellt werden.
Pharmakologisch besonders wertvoll sind die folgenden erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen:
N-(Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid; N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-6-chlor-chroman-8-carboxamid; N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-5-chlor-2,3-dihydrobenzufuran-7-carboxamid; N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-carboxamid; N-fDiethylamino-ethylM-amino-S-chlor^-rnethyl^S-dihydrobenzofuran^-carboxamid; N-Methyl-N-idiethylaminoethylM-amino-B-chlor^-methyl^S-dihydro-benzofuran^-carboxamid; N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-5-methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid; N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-6-methylsulfamoyl-chroman-8-carboxamid; N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-5-cyclopropylmethyl-sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-caboxamid; N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-cyclopropylmethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid; N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-6-cyclopropylmethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid; N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid; N-fi-Cyclohexenylmethyl^-pyrrolidinyl-methyO-B-ethylsulfonyl^-methyl^.S-dihydrobenzofuran^-carboxamid.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Beispiel 1: N-(1 -Cyclohexenylmethyl^-pyrrolidinyl-methyD-B-methylsulfamoyl^-methyl^S-dihydro-benzofuran-?- carboxamid-S-Chlorsulfonyl^-methyl^^-dihydrobenzofuran^-carbonsäure In einen 1 -Liter-Kolben wurden 630g Schwefelsäurechlorhydrin eingetragen. Dann kühlte man auf eine Temperatur von 0°C und setzte in Portionen 160 g fein pulverisierte 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure hinzu, wobei man die Temperatur mittels Kühlung in einem Eis-Bad zwischen 0°C und 5°C hielt.
Die Mischung wurde !Stunde lang bei einer Temperatur von 5°Cund 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Rühren auf Eis gegossen, wobei man die Temperatur mittels Kühlung in einem Eis-Bad und durch Eintragen von Eis in den Kolben bei 0°C hielt. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 213g (Ausbeute: 85,5%)
5-Methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure
In einen 2-Liter-Kolben wurden 108g einer wäßrigen Lösung von Methylamin (40%ig) und 108ml Wasser eingetragen. Dann kühlte man auf eine Temperatur von 5°C und setzte anschließend 193 g ö-Chlor-sulfonyl^-methyl^S-dihydrobenzofuran^- carbonsäure in Portionen von 10g hinzu, wobei die Temperatur mittels Kühlung in einem Eis-Salz-Bad auf 5°C gehalten wurde.
Nach jeder Säure-Zugabe wurden 14,5mleiner Lösung von 140 ml 30%iger Natronlauge in 140 ml Wasser zugesetzt.
Die erhaltene Lösung wurde verdünnt, filtriert und anschließend mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot angesäuert.
Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Nach Rekristallisation in Methanol wurden 119g Säure erhalten (Fp: 2140C, Ausbeute: 63%).
5-Methyl-sulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonyl-chlorid
In einen 1-Liter-Kolben wurden 232g Thionylchlorid und 66g 5-Methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-carbonsäure eingetragen. Man erhitzte im Wasserbad bis zur Auflösung, gab dann weitere 66g Säure hinzu und erhitzte von neuem bis zur Auflösung. Der Überschuß an Thionylchlorid wurde mittels Destillation unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz entfernt und anschließend der Rückstand mit Petrolether behandelt, Das erhaltene pastöse Produkt wurde zentrifugiert und unter Vakuum getrocknet.
In einen 2-Liter-Kolben wurden 95g i-Cyclohexenylmethyl^-amino-methyl-pyrrolidin und 380ml Chloroform eingetragen.
Dann kühlte man auf eine Temperatur von 5°C und setzte anschließend tropfenweise eine Lösung von 142g5-Methyl-sulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonyl-chlorid in 300 ml Chloroform hinzu, wobei man die Temperatur mittels äußerer Kühlung zwischen 5°C und 100C hielt. Man ließ dann die Temperatur ansteigen und nahm die Reaktionsmischung in Wasser auf.
Nach Entfernung des Chloroforms wurde die verbliebene Lösung filtriert und mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt.
Der nach Zugabe von Ether verfestigte Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet.
Die erhaltenen 170g Base wurden in der Wärme in 510 ml absolutem Ethanol gelöst. Die siedende Lösung wurde filtriert und anschließend wurden die erhaltenen Kristalle unter Kühlung zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und bei einerTemperatur von 5O0C getrocknet.
Man erhielt 101g Base, die in 300 ml absolutem Ethanol rekristallisiert wurden.
Erhaltenes Gewicht: 86g (Fp: 155-156°C, Ausbeute: 39%).
Beispiel 2: N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-6-methyl-sulfamoyl-chroman-8-carboxamid e-Chlorsulfonyl-chroman-S-carbonsäure
In einen 1-Liter-Kolben wurden 930ml Schwefelsäurechlorhydrin und anschließend allmählich 165g8-Chromancarbonsäure eingetragen, wobei man die Temperatur mittels Kühlung zwischen O0C und 100C hielt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 1O0C gerührt und anschließend ließ man über Nacht auf Umgebungstemperatur ansteigen. Sie wurde dann nach und nach unter Rühren auf Eis gegossen, wobei man die Temperatur mittels äußerer Kühlung und Eintragen von Eis in den Kolben auf 0°C hielt.
Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 254g (Ausbeute: 99%)
e-Methylsulfamoyl-chroman-e-carbonsäure
In einen 1-Liter-Kolben wurden 207g einer wäßrigen Lösung von Methylamin (40%ig) eingetragen, und anschließend in Portionen 123g ö-Chlorsulfonyl-chroman-e-carbonsäure (fein pulverisiert), wobei man die Temperatur mittels Kühlung zwischen 00C und 5°C hielt.
Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei einer Temperatur von 50C gehalten und anschließend ließ man auf Umgebungstemperatur ansteigen. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 Liter Wasser verdünnt, filtriert und anschließend mit 125ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Säure wurden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 107g (Fp: 2040C, Ausbeute: 90%)
In einen 1-Liter-Kolben wurden 76g S-Methyl-sulfamoyl-chroman-S-carbonsäure, 200ml Chloroform und 28,5g Triethylamin eingetragen. Man kühlte dann auf eine Temperatur von 00C und setzte tropfenweise 30,5 g Chlorameisensäure-ethylester hinzu, wobei man die Temperatur mittels Kühlung in einem Eis-Bad zwischen O0C und 50C hielt. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt und anschließend ebenfalls bei dieser Tmeperatur tropfenweise eine Lösung von 55,5g 1-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in 50 ml Chloroform zugegeben. Dann ließ man die Temperatur ansteigen und anschließend die Mischung über Nacht stehen. Die erhaltene Lösung wurde in Wasser aufgenommen und dann das Chloroform abdestilliert. Die Hydrochlorid-Kristalle wurden in der Wärme wieder nach Zugabe von 1,8 Liter Wasser gelöst.
Die siedende Lösung wurde filtriert und anschließend durch Zugabe von 30%iger Natronlauge bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Das sich bildende Öl wurde gekühlt, dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich das Methylenchlorid unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert.
Die erhaltenen 126g Produkt wurden in der Wärme wieder in 250 ml absolutem Ethanol gelöst, die durch'Kühlung entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 99,5g Produkt, das in 200 ml Ethanol rekristallisiert wurde.
Erhaltenes Gewicht: 90,5g (Fp: 144,5°C-145,5°C, Ausbeute: 72%).
carboxamid-Methansulfonat
5-Merkapto-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure
In einen 6-Liter-Kolben wurden 216g 5-Chlorsulfonyl-2-methyl-2,3dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 585ml Essigsäure und 348g Zinn eingetragen und anschließend tropfenweise 1 560ml konzentrierte Salzsäure (d = 1,18) zugegeben, wobei man die Temperatur zwischen 450C und 550C hielt. Man erhitzte dann 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 55°Cbis60°Cbiszur vollständigen Auflösung des Zinns und filtrierte die Lösung, die dann in 12 Liter Wasser gegossen wurde. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 130,5g (Fp =158°C, MG: 255, Ausbeute: 79,5%
5-Cyclopropylmethylthio-2-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-carbonsäure
In einem 2-Liter-Kolben wurden 73g Kaliumhydroxid in 84ml Wasser gelöst und anschließend 387 ml absolutes Ethanol und 130,5g 5-Merkapto-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure zugegeben. Dann wurden schnell 86g Cyclopropylmethylbromid hinzugegossen, und die Mischung erhitzte man dann 1 Stunde lang unter Rückfluß. Nach Zugabe von Wasser wurde filtriert und die Lösung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot angesäuert.
Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 133g (Fp: 9O0C, Ausbeute: 87%).
5-Cyclopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-carbonsäure In einem 2-Liter-Kolben wurden 133g S-Cyclopropyl-methylthio^-methyl^S-dihydrobenzofuran^-carbonsäure in 735ml Essigsäure gelöst und anschließend 315 ml Wasserstoffperoxid (zu 107,5 Volumenteilen) hinzugegeben. Die Temperatur erhöhte sich dabei von 20°C auf 400C.
Dann erhitzte man 5 Stunden lang unter Rückfluß, destillierte anschließend den größten Teil der Essigsäure ab und nahm den Rückstand in 3 Liter Wasser auf.
Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 133,5g (Fp = 178°C, Ausbeute = 89%)
In einen 1-Liter-Kolben wurden 97g 5-Cyclopropyl-methylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 350ml Chloroform und 34g Triethylamin eingetragen. Man kühlte die Lösung auf eine Temperatur von 0cC und setzte dann tropfenweise 36g Chlorameisensäure-ethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0°C und 5°C hielt. Man rührte 1 Stunde lang bei dieser Temperatur und gab dann tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 5°Cund 1O0C 67g 1-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin zu. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C bis 100C gerührt und dann ließ man dieTemperatur wieder ansteigen. Die erhaltene Lösung wurde in 2 Liter Wasser aufgenommen. Dann setzte man Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 4 hinzu und destillierte das Chloroform ab. Die verbliebene Lösung wurde filtriert und anschließend mit 30%iger Natronlauge bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Das entstandene Öl wurde dekantiert, mit Ether extrahiert und die ehterische Lösung dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Ether wurde schließlich unter Vakuum bis zu Gewichtskonstanz abdestilliert
Erhaltenes Gewicht: 146g (Ausbeute: 94%)
N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyclopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-carboxamid-Methansulfonat
141g N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyclopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dibenzofuran-7-carboxamid wurden in 340 ml Ethylacetat gelöst und anschließend 29g Methansulfonsäure hinzugegeben.
Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Ethylacetat gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Man erhielt 133g Produkt, das in der Wärme in 400 ml Isopropylalkohol wieder gelöst wurde. Die siedende Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert. Die nach Kühlung entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Isopropylalkohol gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet.
Das erhaltene Produkt wurde an der Luft solange stehen gelassen, bis dessen Gewicht konstant geworden war.
Man erhielt 120g eines Produktes, das 1 Mol Wasser enthält (Fp = 126°C, Ausbeute: 68%).
Beispiel 4: N-(1 -Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-cyclopropylmethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid 6-Merkapto-chroman-8-carbonsäure
In einen 6-Liter-Kolben wurden 238g e-Chlorsulfonyl-chroman-e-carbonsäure und 645ml Essigsäure eingetragen. Man erhitzte die Mischung auf eine Temperatur von 8O0C, setzte 384g Zinn hinzu und kühlte dann auf 50°C. Dann wurden tropfenweise 1720 ml Salzsäure (d = 1,18) zugegeben, wobei man die Temperatur zuerst durch Kühlung in einem Eis-Bad und dann durch Erwärmen in einem Wasserbad zwischen 550C und 600C hielt. Das Erhitzen auf 600C wurde dann 3 Stunden lang fortgesetzt und anschließend die Lösung in 6 Liter Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit 1 Liter verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet
Erhaltenes Gewicht: 168g (Fp = 130°C bis 133°C, Ausbeute: 93%).
6-Cyclopropylmethylthio-chroman-8-carbonsäure
In einem 3-Liter-Kolben wurden 90g Kaliumhydroxid in 90ml Wasser gelöst und dann 900ml Ethanol und 137g 6-Mercaptochroman-8-carbonsäure zugegeben. Anschließend wurden tropfenweise 162g Cyclopropylmethyl-Tosylat (90%ig) zugesetzt.
Man erhitzte 3 Stunden lang unter Rückfluß, destillierte dann einen Teil des Alkohols ab und nahm den Rückstand in Wasser auf. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die entstandenen Kristale wurden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 177g (Fp = 850C, MG295, Ausbeute = 91 % an trockenem Produkt).
6-Cyclopropylmethy!sulfonyl-chroman-8-carbonsäure
In einen 3-Liter-Kolben wurden 177g e-Cyclopropylmethylthiochroman-S-carbonsäure, 780ml Essigsäure und 366ml Wasserstoffperoxyd zu 110 Volumenteilen eingetragen. Dann wurde im Wasserbad 5 Stunden lang erhitzt, die Lösung mit Aktivkohle filtriert und ein Teil der Essigsäure abdestilliert.
Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und der erhaltene Feststoff dann zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 40°C bis 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 146g (Ausbeute: 82%)
In einen 2-Liter-Kolben wurden 100g e-Cyclopropylmethylsulfonyl-chroman-S-carbonsäure, 500ml Chloroform und 34g Triethylamin eingetragen. Dann kühlte man auf eine Temperatur von 00C und setzte tropfenweise 37g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur mittels Kühlung zwischen 00C und 5°C hielt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt und anschließend wurden bei einer Temperatur zwischen 5°Cund 100C tropfenweise 47,5 g 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin zugegeben. Man rührte dann noch 1 Stunde lang bei 10°C und ließ dieTemperatur anschließend wieder ansteigen.
Das Chloroform wurde unter leichtem Vakuum abdestilliert und anschließend der Rückstand in Wasser und Salzsäure aufgenommen.
Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Der entstandene Feststoff wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet.
Man erhielt 110g Produkt, das in 210 ml Isopropanol wieder gelöst wurde. Dann wurde eine Lösung von 9,8g Chlorwasserstoff-Gas in 25ml Isopropanol bis zum Umschlagspunkt von Methylrot hinzugegeben.
Das entstandene Hydrochlorid wurde zentrifugiert, mit Isopropanol gewaschen, getrocknet und dann in 450 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt.
Man erhielt 87g eines beigefarbenen Produktes (Fp: 1040C), das von neuem gereinigt wurde.
Die 87g Base wurde in 160 ml Isopropanol gelöst und anschließend setzte man eine Lösung von 7,8g Chlorwasserstoff-Gas in 20 ml Isopropanol bis zum Umschlagspunkt von M ethyl rot hinzu. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Isopropanol gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet.
Man erhielt 91g Hydrochloric!, die in 220 ml Wasser gelöst wurden. Die Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%igem Ammoniak bis zum UmschlagspunktvonPhenolphthalein alkalisch eingestellt. Die entstandenen Kristallewu rden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 82,5g (Fp = 1060C bis 106,50C, Ausbeute: 60%).
In einen 1-Liter-Kolben wurden 102g e-Cyclopropylmethylsulfonyl-chroman-S-carbonsäure, 350ml Aceton und 35g Triethylamin eingetragen. Dann kühlte man auf eine Temperatur von 0°C und setzte anschließend tropfenweise 37g Chlorameisensäureethylester hinzu. Man rührte 20 Minuten lang bei O0C bis 50C und setzte dann tropfenweise 48g 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 5°Cund 10°C hielt. Man ließ dann die Temperatur wieder ansteigen und rührte die Mischung 2 Stunden lang. Der Triethylamin-Hydrochlorid-Niederschlag wurde dezentrifugiert und anschließend das Aceton im Wasserbad unter Vakuum schließlich bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure bis zum pH-Wert 4 angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Das entstandene Öl wurde dekantiert, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Lösung dann über Kaliumcarbonat getrocknet.
Schließlich wurde das Methylenchlorid unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert.
Man erhielt 134g eines öligen Produktes, das in 300 ml Ether aufgenommen und an der Luft, sowie dann bei einer Temperatur von 500C getrocknet wurde.
Erhaltenes Gewicht: 124g (Fp = 1000C, Ausbeute: 86%).
120g Base wurden in 240ml Ethanol (absol.) gelöst und dann wurde eine Lösung von 10,5g Chlorwasserstoff-Gas in 50ml absolutem Ethanol bis zum Umschlagspunkt von Methylrot hinzugesetzt. Das nach Kühlung kristallisierte Hydrochlorid wurde bei einer Temperatur von etwa 100C zentrifugiert, mit Ethanol und dann mit Ether gewaschen und an der Luft sowie schließlich bei 45 °C getrocknet.
Man erhielt 102 g Hydrochlorid, das in Wasser gelöst wurde. Dann setzte man Aktivkohle hinzu, ließ eine Stunde lang stehen, filtrierte, stellte die Lösung mit 20%igem Ammoniak alkalisch ein und gab Ether zu, um die Kristallisation zu begünstigen. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und an der Luft, sowie anschließend im Trockenschrank bei einer Temperatur yon 50X getrocknet.
Die erhaltenen 90g Base wurden in 180 ml Ethanol (95%ig) rekristallisiert. Die Kristalle wurden zentrifugiert, bei einerTemperatur von 5O0C und dann einen Tag lang bei 600C bis 650C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 78,5g (Fp: 114°C, Ausbeute der Reinigungen: 65%, Gesamtausbeute: 56%).
In einen 1-Liter-Kolben wurden 63g ö-Cyclopropylmethylsulfonyl-chroman-S-carbonsäure, 250ml Chloroform und 21,5g Triethylamin eingetragen. Dann kühlte man bis auf eine Temperatur von 5°C und setzte tropfenweise 23 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei die Temperaturzwischen O0C und 50C gehalten wurde. Anschließend rührte man 30 Minuten lang bei 5°C und gab tropfenweise bei einerTemperaturzwischen5°C und 1O0C 35,5g i-Cyclopropylmethyl^-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Dann rührte man 1 Stunde lang bei 1O0C und läßt anschließend innerhalb von 2 Stunden die Temperatur wieder ansteigen. Man destillierte den größten Teil des Chloroforms unter leichtem Vakuum ab und nahm den Rückstand in Wasser und Salzsäure wieder auf. Das verbleibende Chloroform wurde durch Austreiben mit Wasser entfernt und die Mischung dann in der Weise verdünnt, daß man 600 ml Lösung erhielt, die ihrerseits mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt wurde. Das entstandene Öl kristallisierte nach Zugabe von Ether. Das erhaltene Produkt wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 89g (Ausbeute: 97%).
Die 89g Base wurden in 210 ml absolutem Ethanol und 24g Phosphorsäure (85%ig) wieder gelöst. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 87 g Phosphat, die in 800 ml Wasser, das etwas Natrium-metabisulfit enthielt, gelöst wurden. Die enthaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend in Gegenwart von etwas Ether mit 20%igem Ammoniak alkalisch eingestellt. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 30°C getrocknet. Die erhaltenen 69g Base wurden in 140ml Isopropanol rekristallisiert. Nach dem Zentrifugieren und Trocknen erhielt man 55g Produkt, die in der Wärme in 110ml Isopropanol wieder gelöst wurden. Die siedende Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert. Die nach Kühlung kristallisierte Base wurde zentrifugiert, mit Isopropanol gewaschen und bei einer Temperatur von 3O0C getrocknet. . ' .
Erhaltenes Gewicht: 43,5g (Fp: 950C bis 95,5°C, Ausbeute der Reinigungen: 50%, Gesamtausbeute: 48%).
Beispiel 7: N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamidhydrochlorid e-Ethylsulfonyl-chroman-e-carbonsäure
In einen 3-Liter-Kolben wurden 461 ml Wasser, 100g wasserfreies Natriumsulfit und 134g Natriumcarbonat eingetragen. Man erhitzte unter Rühren bis auf eine Temperatur von 700C und setzte dann nach und nach zwischen 700C und 800C 147 g 6-Chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure hinzu. Danach hielt man die Temperatur 2 Stunden lang zwischen 7O0C und 800C. Man kühlte die Lösung bis auf 2O0C und setzte dann 106 ml Natronlauge (30%ig), 530ml Ethanol und 249g Ethyliodid hinzu. Die Mischung wurde bis auf Rückflußtemperatur, am Anfang 6O0C, erhitzt, wobei sich die Temperatur im Verlauf der Reaktion nach 18 bis 20 Stunden Erhitzen bis auf 82°C erhöhte. Nach der Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in Wasser aufgenommen, die Lösung mit Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 121 g (Fp =156°C bis 1570C, Ausbeute: 84,5%)
In einen 1-Liter-Kolben wurden 80,5g ö-Ethylsulfonyl-chroman-S-carbonsäure, 440ml Aceton und 30g Triethylamin eingetragen. Man kühlte dann auf eine Temperatur von 0°C und setzte tropfenweise 32,5 g Chlorameisensäure-ethylester hinzu, wobei die Temperatur zwischen 0°C und 5°C gehalten wurde.
Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt und anschließend setzte man tropfenweise unter Kühlung 46g 1-Cyclopropylmethyl-2-amino-methyl-pyrrolidin hinzu. Danach rührte man 1 Stunde lang, ließt die Temperatur wieder ansteigen und zentrifugierte das Triethylamin-Hydrochlorid ab. Schließlich wurde das Aceton unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert und der Rückstand in Wasser und Salzsäure wieder gelöst.
Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt.
Das entstandene Öl wurde dekantiert, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Lösung dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wurde schließlich unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Erhaltenes Gewicht: 115g (Ausbeute: 95%)
130g N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid wurden in 230ml Ethanol gelöst und anschließend setzte man eine Lösung von 12g Chlorwasserstoff-Gas in 20ml absolutem Ethanol bis zum Umschlagspunkt von Methylrot hinzu.
Die nach Anregung entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit absolutem Ethanol gewaschen und an der Luft sowie dann bei einer Temperatur von 6O0C getrocknet.
Die erhaltenen 106g Hydrochlorid wurden in der Wärme wieder in 212 ml absolutem Ethanol gelöst. Die siedende Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert. Nach Abkühlung wurden die entstandenen Kristalle zentrifugiert, mit absolutem Ethanol und mit Ether gewaschen und an der Luft, sowie dann bei einer Temperatur von 6O0C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 96g (Fp: 182°C bis 1830C, Ausbeute: 68%)
Beispiele: N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-amino-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid 4-Brom-salicylsäure-methylester
In einen 4-Liter-Kolben wurden 460g Bromwasserstoffsäure (66%ig), 820ml Wasser und 209g 4-Amino-salicylsäuremethylester eingetragen. Die erhaltene Suspension wurde auf eine Temperatur von OX gekühlt und anschließend setzte man tropfenweise eine Lösung von 92g Natriumnitrit in 90 ml Wasser hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0°Cund 50C hielt.
Danach wurde die Mischung eine Stunde lang gerührt.
In einen 6-üter-Kolben wurden 498g Bromwasserstoffsäure (66%ig), 185ml Wasser und 125g Kupferbromid eingetragen/Die Temperatur erhöhte sich auf 4O0C. Daher wurde die vorstehend erhaltene Lösung tropfenweise zugegeben, wobei sich die Temperatur selbst zwischen 450C und 5O0C hielt.
Der bromierte Estertrennte sich als ölige Schicht ab und verfestigte sich bei Kühlung. Der erhaltene Feststoff wurde zentrifugiert, mit Wasser und 10%iger Salzsäure gewaschen und anschließend wieder in Ether gelöst. Die etherische Lösung wurde dann bis zum Verschwinden derCu++-lonen mit 10%iger Salzsäure und danach mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Ethers wurde das verbleibende Produkt unter Vakuum destilliert.
Das bei einem Druck von 14mmHg und bei einer Temperatur zwischen 1420C und 158°C überdestillierende Produkt wurde gesammelt, es ist mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Man erhielt 236g Produkt, das kristallisierte. (Fp: 38°C, Ausbeute: 82%).
2-Allyloxy-4-brom-benzoesäure-methylester
In einen 3-Liter-Kolben wurden 139g pulverisiertes Kaliumcarbonat, 470ml Acetonitril, 16g Benzyltributylammoniumchlorid und 136g Allylbromid eingetragen, sowie anschließend nach und nach 236g pulverisierter 4-Brom-salicylsäuremethylester, Man erhitzte 5 Stunden lang unter Rückfluß und kräftigem Rühren, destillierte danach einen Teil des Acetonitrils unter leichtem Vakuum ab und nahm den Rückstand in Wasser auf. Man erhielt einen Niederschlag von 2-Allyloxy-4-brom-benzoesäuremethylester, der zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Erhaltenes Gewicht: 280g (Fp: 620C)
2-Hydroxy-3-allyl-4-brom-benzoesäure-methylester
In einen Kolben von 500 ml wurden 93g 2-Allyloxy-4-brom-benzoesäure-methylester eingetragen und man erhitzte vorsichtig bis zum Schmelzen des Produktes. Dann erhitzte man weiter bis zum Sieden und stellte danach das Erhitzen ein, wobei sich die Reaktion von selbst unter Wärmeentwicklung fortsetzte.
Die gleichen Operationen wurden mit jeweils 93g Produkt zweimal wiederholt. Dann wurden die Produkte aller drei Versuche vereinigt und destilliert. Man sammelte die Fraktion, die unter einem Druck von 0,1-0,3mmHg bei einer Temperatur zwischen 1050C und 115°C überdestillierte. Erhaltenes Gewicht: 254g (Ausbeute: 91 %).
2-Acetoxy-3-allyl-4-brom-benzoesäure-methylester
In einen 1-Liter-Kolben wurden 254g 2-Hydroxy-3-allyl-4-brom-benzoesäure-methylester und 191 g Essigsäureanhydrid, sowie anschließend 2 ml Schwefelsäure eingetragen. Man erhitzte dann 3 Stunden lang im Wasserbad und goß die erhaltene Lösung in Eiswasser.
Das entstandene, kristallisierte Produkt wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und dann bei Umgebungstemperatur, sowie anschließend im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 272g (Fp: 59°C, Ausbeute: 93%).
2-Acetoxy-3-(Y-brompropyl)-4-brom-benzoesäure-methylester
In einen 3-Liter-Kolben wurden 28g 2-Acetoxy-3-allyl-4-brom-benzoesäure-methylester, 850 ml Tetrachlorkohlenstoff und 7g Benzoylperoxid eingetragen, wonach man die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von -5°C kühlte. Dann wurde ein Strom von Bromwasserstoffgas solange eingeleitet, bis sich das Gewicht der Reaktionsmischung um etwa 110g erhöht hatte. Während der gesamten Dauer der Absorption wurde die Temperatur zwischen -5°C und O0C gehalten. Man rührte dann 2 Stunden lang zwischen -50C und 00C und ließ die Temperatur dann wieder ansteigen.
Die erhaltene Lösung wurde in 3 Liter Wasser aufgenommen, die organische Phase dekantiert und die wäßrige Schicht mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert.
Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer gekühlten, 4%igen Natriumbicarbonat-Lösung bis zur Neutralität gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Anschließend wurde der Tetrachlorkohlenstoff unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert und das verbleibende Produkt in der Wärme wieder in 450 ml Isopropanol gelöst.
Die nach Kühlung erhaltenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Isopropanol gewaschen und bei einer Temperatur von 20°C im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 256g (Fp: 830C, Ausbeute: 72%).
In einen 4-Liter-Kolben wurden 326g 2-Acetoxy-3-(Y-brompropyl)-4-brom-benzoesäure-methylester und 1655rhi 10%ige Natronlauge eingetragen, wonach man 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzte.
Dann nahm man die Lösung in siedendes Wasser auf und setzte konzentrierte Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot hinzu. Nach Abkühlung wurde das erhaltene Produkt zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 210g (Fp: 167°C, Ausbeute: 99%)
In einen 2-Liter-Kolben wurden 817ml Schwefelsäure-chlorhydrin und anschließend nach und nach 210g S-Brom-chroman-S-carbonsäure eingetragen. Die Temperatur stieg dabei auf 4O0C an. Nach Beendigung des Eintragens erhitzte man noch 4 Stunden lang im Wasserbad auf eine Temperatur von 40°C.
Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren auf Eis gegossen, wobei man die Temperatur mittels äußerer Kühlung auf O0C hielt. Der entstandene Feststoff wurde zentrifugiert, gewaschen und anschließend an der Luft getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 255g (Ausbeute: 88%).
In einen 6-Liter-Kolben wurden 765ml Wasser, 136g wasserfreies Natriumsulfit und 181 g Natriumbicarbonat eingetragen. Man erhitzte unter Rühren bis auf eine Temperatur von 7O0C und setzte dann nach und nach bei 70°C bis 8O0C 255g 5-Brom-6-chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure hinzu. Dann erhitzte man noch 2 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 70°Cund 80°C. Nach Abkühlung auf 20°C wurden 890ml Ethanol, 144ml Natronlauge (33%ig) und 314g Ethyliodid zugesetzt und unter Rückfluß erhitzt, wobei man das Medium durch Zugabe von Natronlauge alkalisch hielt. Im Verlauf der Reaktion stieg die Rückflußtemperatur nach und nach von 600C auf 82°C.
Dann wurde ein Teil des Alkohols abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot λ angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen, dann im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C getrocknet und in 450 ml absolutem Ethanol rekristallisiert. Erhaltenes Gewicht: 223g (Fp: 177°C, Ausbeute: 89%).
In einen Autoklaven von 1 Liter wurden 118g B-Brom-ö-ethylsulfonyl-chroman-S-carbonsäure, 460 ml Ammoniak (34%ig), 5g Kupfer-Pulver und 4g Kupferchlorid eingetragen, und dann erhitzte man unter Rühren 10 bis 12 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 115°C und 1200C. Nach Abkühlung wurde die erhaltene Lösung mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 4 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Die erhaltenen 63,5g Produkte wurden in 90 ml siedendem 2-Methoxy-ethanol in Suspension gebracht. Diese Suspension wurde gekühlt, zentrifugiert, mit 2-Methoxy-ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 58g (Fp: 2600C, Ausbeute: 60%).
In einen Kolben von 500ml wurden 44g ö-Amino-e-ethyl-sulfonylchroman-S-carbonsäure, 170ml Chloroform und 15,5g Triethylamin eingetragen und man kühlte dann auf eine Temperatur von 5°C.
Anschließend wurden tropfenweise zwischen 5°C und 100C 17g Chlorameisensäure-ethylester eingetragen. Danach rührte man 30 Minuten lang bei 1O0C und gab tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 1O0C und 150C 26g i-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu.
Man rührte 1 Stunde lang bei 100C und ließ die Temperatur dann wieder ansteigen. Dann destillierte man das Chloroform ab und nahm den Rückstand in Wasser und soviel Essigsäure auf, um den pH-Wert auf 4 zu bringen.
Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Die erhaltenen 60g Produkte wurden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen, bei einer Temperatur von 500C getrocknet und dann in der Wärme in 116ml absolutem Ethanol wieder gelöst. Die siedende Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert. Die Kristallisation erfolgt sehr schnell und die Base kristallisierte daher schon im Filter aus. Nach Konzentration der alkoholischen Lösungen wurde die Gesamtmenge an Produkt in angesäuertem Wasser aufgenommen.
Die Lösung wurde filtriert und durch Zugabe von Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt.
Das erhaltene Produkt wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet bei einer Temperatur von 500C und in 112ml Methanol rekristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 46g (Fp: 1510C bis 1520C, Ausbeute: 71%).
In einen 4-üter-Kolben wurden 147g Natriumbisulfit, 196g Natriumcarbonat'und 870ml Wasser eingetragen. Man erhitzte bis auf eine Temperatur von 800C und setzte dann nach und nach, zwischen 700C und 800C, 215 g 5-Chlorsulfonyl-2-methy 1-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure hinzu. Anschließend erhitzte man noch 2 Stunden lang auf eineTemperatur von 800C biszum Ende der Gasentwicklung.
Danach kühlte man auf 200C und setzte 800 ml Ethanol, 240 ml 30%ige Natronlauge und 364g Ethyliodid hinzu und erhitzte unter Rückfluß, wobei man die Ethyliodid-Verluste kompensierte. Innerhalb von 54V2 Stunden wurden 86g Ethyliodid zugesetzt und die Temperatur stieg von 6O0C auf 820C.
Nach dem Abdestillieren eines Teiles des Alkohols wurde der Rückstand in 1,6 Liter Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und dann durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot angesäuert.
Der entstandende Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen, bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet und in 900 ml Wasser und Natriumbicarbonat wieder gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und dann mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot angesäuert.
Der Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 172g (Fp: 191 °C, Ausbeute: 82%).
In einen 1-Liter-Kolben wurden 81 g 5-Ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 300ml Chloroform und 30g Triethylamin eingetragen. Man kühlte bis auf eine Temperatur von O0C und setzte anschließend tropfenweise 32g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man dieTemperaturzwischenO°Cund 5°C hielt. Dann rührte man 2 Stunden lang und fügte danach tropfenweise 46,5g i-Cyclopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 5°Cund 1O0C hielt. Anschließend ließ man die Temperatur wieder ansteigen, nahm die Lösung in 1600 ml Wasser auf und säuerte mit Essigsäure biszum pH-Wert von 4 an. Das Chloroform wurde abdestilliert, die verbleibende wäßrige Lösung mit Aktivkohle filtriert und mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Das entstandene Öl wurde dekantiert und mit Ether extrahiert. Die erhaltene Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich der Ether unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert
Erhaltenes Gewicht: 104g (Ausbeute: 85%).
104g Base wurden in 370 ml Ethylacetat gelöst und anschließend setzte man eine Lösung von 9,5g Chlorwasserstoffgas in 70 ml Ethylacetat hinzu. Der Hydrochlorid-Niederschlag wurde zentrifugiert, mit 50ml Ethylacetat und dann mit Ether gewaschen und an der Luft, sowie bei einer Temperatur von 400C, getrocknet.
Die erhaltenen 104g Hydrochlorid wurden in 520 ml Wasser gelöst, dann filtrierte man die Lösung mit Aktivkohle und stellte sie mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch ein. Das entstandene Öl wurde dekantiert und mit Ether extrahiert. Die erhaltene Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich der Ether unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert.
Die erhaltenen 91g Base wurden in 320 ml Ethylacetat gelöst und anschließend setzte man eine Lösung von 8g Chlorwasserstoffgas in 50 ml Ethylacetat hinzu. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Ethylacetat und dann mit Ether gewaschen und an der Luft, sowie bei einer Temperatur von 40°C, getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 96g hydratisiertes Produkt (enthält V2 Mol Wasser; Fp: 1370C bis 138°C, Ausbeute: 83%).
Beispiel 10: N-fi-Ethyl^-pyrrolidinylmethyll-chroman-S-carboxamid-Fumarat N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-chroman-8-carboxamid
In einen 1-Liter-Kolben wurden 46g Chroman-8-carbonsäure, 188ml Chloroform und 26g Triethylamin eingetragen. Man kühlte auf eine Temperatur von 00C und setzte anschließend zwischen O0C und 5°C 28g Chlorameisensäure-ethylester hinzu. Dann rührte man 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 5°C und setzte tropfenweise zwischen 5°Cund 100C 36g 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Anschließend rührte man noch 1 Stunde lang bei 100C und ließ die Temperatur dann ansteigen. Das Chloroform wurde unter leichtem Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 4 zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt.
Das entstandene Öl wurde dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich das Methylenchlorid unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Erhaltenes Gewicht: 76,5g
76g Base wurden in der Wärme in 200ml Isopropanol und 30g Fumarsäure gelöst.
Die nach Anregung und Kühlung entstandenen Fumarat-Kristalle wurden zentrifugiert, mit Isopropanol gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet.
Man erhielt 74g Fumarat, die in der Wärme wieder in 148 ml absolutem Ethanol gelöst wurden. Die siedende Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und dann gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen, bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet und anschließend in 124ml Isopropanol rekristallisiert. Man erhielt 56g Fumarat, die in 600ml Wasser gelöst wurden.
Die Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt.
Das entstandene Öl wurde dekantiert und mit Ether extrahiert. Die Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich der Ether unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert.
Man erhielt 38g Base, die in 103ml absolutem Ethanol und 15g Fumarsäure gelöst wurden. Dienach Kühlung entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und anschließend bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Man erhielt 53g Fumarat, die in 100ml absolutem Ethanol rekristallisiert wurden. Nach Abkühlung, Zentrifugieren und Waschen wurde das Produkt unter normalem Druck sowie anschließend unter Vakuum bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 44g (Fp: 1220C bis 123°C, Ausbeuten: 42%).
Beispiel 11: N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid N-(2,5-Dichlorpentyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid
In einen 1-Liter-Kolben wurden 75g S-Ethylsulfonyl-chroman-S-carbonsäure, 280ml Chloroform und 28g Triethylamin eingetragen. Man kühlte bis auf eine Temperatur von 0°C und setzte dann tropfenweise 30g Chlorameisensäure-ethylester hinzu, wobei man die Temperaturzwischen O0C und 50C hielt. Die Mischung wurde dann 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt.
In einen 2-Liter-Kolben wurden 54g 2,5-Dichlorpentyl-amin-Hydrochlorid, 280 ml Chloroform und 28g Triethylamin eingetragen und anschließend setzte man tropfenweise die zuvor hergestellte Lösung hinzu. Die Temperatur stieg dabei bis auf 270C. Anschließend wurde die Lösung in Wasser aufgenommen. Die Chloroform-Schicht wurde dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Chloroform unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Erhaltenes Gewicht: 107g (Ausbeute: 94%).
In einen 1-Liter-Kolben wurden 107g N-(2,5-Dichlorpentyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid (fein pulverisiert) und 203,5g 1-Cyclohexenylmethylamin eingetragen. Man erhitzte 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 6O0C und bewahrte die Lösung dann 48 Stunden lang bei dieser Temperatur im Trockenschrank auf. Nach Zugabe von Wasser und 30ml 30%iger Natronlauge wurde das überschüssige Amin abdestilliert. Dann kühlte man und extrahierte den Niederschlag mit Ether. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhielt 47g Produkt.
Andererseits wurden die etherischen Mutterlaugen eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich das Methylenchlorid unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert.
Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und anschließend die entstandenen Kristalle zentrifugiert, gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhielt 21 g zusätzliches Produkt.
Die 68g Produkt wurden in der Wärme wieder in 136 ml Isopropanol gelöst. Die siedende Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und dann abgekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Isopropanol und dann mit Ether gewaschen und an der Luft, sowie dann bei einer Temperatur von 350C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 57g (Fp = 910C, Ausbeute: 49%).
In einen 1-Liter-Kolben wurden 68g ö-Cyclopropylmethylsulfonyl^-methyl^^-dihydrobenzofuran^-carbonsäure, 500ml Chloroform und 23g Triethylamin eingetragen.
Man kühlte bis auf eine Temperatur von 5°C und setzte dann nach und nach 25 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 00C und 5°C hielt.
Die Mischung wurde 1 V2 Stunden lang gerührt und anschließend fügte man tropfenweise zwischen 50C und 100C eine Lösung von 32g 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in 100 ml Chloroform hinzu.
Man ließ dann die Temperatur wieder ansteigen und rührte 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur. Dann destillierte man das Chloroform unter leichtem Vakuum ab und nahm den Rückstand in Wasser und soviel Essigsäure auf, um den pH-Wert auf 4 zu bringen.
Die Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Das entstandene Öl wurde dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich das Methylenchlorid unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und danach der erhaltene Feststoff zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Die erhaltenen 73g Base wurden in 146ml Isopropanol und dann in 142ml absolutem Ethanol rekristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 55g (Fp: ii1°C-1120C, Ausbeute: 59%).
Beispiel 13: N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-chlor-chroman-8-carboxamid-fumarat 6-chlor-chroman-8-carbonyl-chlorid
In einen 1-Liter-Kolben wurden 246g Thionylchlorid und 55g e-Chlor-chroman-e-carbonsäure eingetragen, und anschließend erhitzte man im Wasserbad bis zur Auflösung auf eine Temperatur von 400C bis 500C. Dann kühlte man etwas, setzte wiederum 55g e-Chlor-chroman-S-carbonsäure hinzu und erhitzte von neuem bis zur Auflösung.
Danach erhitzte man eine Stunde lang im Wasserbad und destillierte den Überschuß an Thionylchlorid unter Vakuum ab. Man erhielt 109g Säurechlorid (Ausbeute: 91 %).
In einen 2-Liter-Kolben wurden 101g i-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und 200ml Methylethylketon eingetragen. Man kühlte bis auf eine Temperatur von 5°C und setzte dann tropfenweise eine Lösung von 109 g e-Chlorchroman-S-carbonyl-chlorid in 500 ml Methylethylketon hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 00C und 5°C hielt.
Die Mischung wurde dann 1 Stunde lang bei 50C belassen und über Nacht bei Umgebungstemperatur. Das erhaltene Produkt wurde zentrifugiert, mit Methylethylketon gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet.
Die erhaltenen 195g Produkt wurden in der Wärme wieder in 2 Liter Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Das
entstandene Öl wurde mit Ether extrahiert, die etherische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich der Ether unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert
Erhaltenes Gewicht: 177g (Ausbeute: 97%).
197 gN(-1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-chlrochroman-8-carboxamid wurden in der Wärme in 450 ml absolutem Ethanol und 59g Fumarsäure gelöst. Die nach Kühlung entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 40°C getrocknet.
Man erhielt 218g Fumarat, die in 650ml Ethanol (95%ig) rekristallisiert wurden. Die Kristalle wurden zentrifugiert, gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 196g (Fp: 166°Cbis 167°C, Ausbeute: 77%).
Beispiel 14: N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid S-Chlor^.S-dihydrobenzofuran^-carbonsäure
In einen 1-Liter-Kolben wurden 34g 2,3-Dihydrobenzofuran-7-carbonsäure und 204ml Essigsäure eingetragen, und anschließend leitete man einen Chlor-Strom durch die erhaltene Suspension, wobei mittels eines Eis-Salz-Bades gekühlt wurde.
Nach Ablauf von 2 bis 3 Stunden hat sich die Suspension verflüssigt, wobei 40 g Chlor absorbiert wurden. Der Chlor-Überschuß wurde dann durch Austreiben unter Vakuum entfernt, wobei man eine Falle mit Natronlauge dazwischenschaltete. Danach wurde der größte Teil der Essigsäure unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Eiswasser aufgenommen.
Die erhaltene Säure wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und im belüfteten Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C getrocknet.
Man erhielt 28,5g Produkt, das in 30 ml Ether aufgenommen wurde. Es wurde zentrifugiert, gewaschen und an der Luft, sowie dann bei einer Temperatur von 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 20g (Fp: 226°C, Ausbeute: 48%).
In einen 1-Liter-Kolben wurden 32g ö-Chlor^S-dihydrobenzofuran^-carbonsäure, 130ml Chloroform und 16g Triethylamin eingetragen. Man kühlte dann auf eine Temperatur von 00C bis 50C und setzte tropfenweise 17,5g Chlorameisensäure-ethylester, unter Rühren 1 V2 Stunden lang, hinzu. Danach fügte man tropfenweise zwischen 5°Cund 10°Ceine Lösung von 34g 1-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin in 68ml Chloroform hinzu und rührte anschließend die Mischung eine Stunde lang bei 50C und eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur.
Dann wurde das Chloroform unter leichtem Vakuum abdestilliert und anschließend der Rückstand in Wasser und so viel Essigsäure aufgenommen, um den pH-Wert auf 4 einzustellen. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von 30%iger Natronlauge bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und im belüfteten Trockenschrank bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet.
Man erhielt 60g Base, die in 150ml 90%igem Ethanol rekristallisiert wurden.
Erhaltenes Gewicht: 39g (Fp: 104°C, Ausbeute: 65%)
dihydrobenzofuran-7-carboxamid
In einen 1-Liter-Kolben wurden 51 g ö-Chlor^-methyl^^-dihydrobenzofuran^-carbonsäure, 240ml Chloroform und 24,5g Triethylamin eingetragen. Man kühlte bis auf eine Temperatur von 00C und setzte anschließend tropfenweise 26g Chlorameisensäure-ethylester hinzu.
Danach rührte man die Mischung 2 Stunden lang und setzte dann tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 50C und 1O0C 46,5g i-Cyclohexenylmethyl^-amino-methyl-pyrrolidin hinzu. Man rührte noch 30 Minuten lang und ließ die Temperatur dann wieder ansteigen. Dann nahm man die Lösung in Wasser auf und stellte den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 4 ein. Das Chloroform wurde unter Vakuum abdestilliert, die erhaltene Lösung dann mit Aktivkohle filtriert und mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt.
Das entstandene Öl wurde mit Ether extrahiert, dann die etherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und schließlich der Ether unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert.
Die erhaltenen 83g Base wurden in 332 ml absolutem Ethanol gelöst. Man setzte 24,8g Fumarsäure hinzu und erhitzte dann bis zur Auflösung. Die nach Kühlung entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit absolutem Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet.
Die erhaltenen 85g Fumarat wurden in 500ml Wasser rekristallisiert. Der nach Kühlung entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann in 2 Liter Wasser wieder gelöst.
Die erhaltene Lösung wurde durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt.
Das entstandene Öl wurde mit Ether extrahiert, dann die etherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und schließlich der Ether unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert.
Man erhielt 56g eines öligen Produktes (Ausbeute: 60%).
Neutrales Ethandisulfonat von N-(1-Cyclohexenyl-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid
56g Base wurden in 250ml absolutem Ethanol gelöst und anschließend setzte man 33g Ethandisulfonsäure hinzu, die 18% Wasser enthielt. Die Mischung wurde dann bis zur Auflösung leicht angewärmt. Nach Abkühlung wurden die entstandenen Kristalle zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet.
Die erhaltenen 57g Produkt wurden in der Kälte wieder in 570 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung dann auf dem Wasserbad konzentriert. Die nach Abkühlung entstandenen Kristalle wurden im Trockenschrank getrocknet. Nach Pulverisierung
wurde das Produkt an der Luft stehen gelassen, bis sein Gewicht konstant war. Das Produkt enthält noch 2 Mol Wasser. Erhaltenes Gewicht: 53g hydratisiertes Produkt (Fp: 85°C bis 9O0C, Ausbeute: 71 %).
Diese Säure wurde nach dem Verfahren von Beispiel 8 hergestellt.
In einen 1-Liter-Ko|ben wurden 70g Methylamin in 40%iger wäßriger Lösung und 70 ml Wasser eingetragen. Man kühlte auf eine Temperatur von 00C und setzte anschließend 160g ö-Brom-e-chlorsulfonyl-chroman-S-carbonsäure in Portionen von 16g hinzu, wobei jedem Eintrag einer Portion Säure die Zugabe von 18 ml einer Lösung von 30%iger Natronlauge in 90 ml Wasser folgte.
Während der gesamten Dauer der Zugabe, sowie danach noch eine Stunde lang, hielt man die Temperatur zwischen Q0C und 5°C.
Dann ließ man die Temperatur wieder ansteigen. Die erhaltene Lösung wurde in 1 Liter Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot angesäuert.
Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C im belüfteten Trockenschrank getrocknet.·
Erhaltenes Gewicht: 142g (Fp: 234°C, Ausbeute: 90%).
S-Amino-e-methylsulfamoyl-chroman-e-carbonsäure '
In einem Autoklaven von 1 Liter wurden 75g ö-Brom-e-methylsulfamoyl-chroman-S-carbonsäure, 284ml Ammoniak (34%ig), 3g Kupfer und 3g Kupferchlorid eingetragen. Dann erhitzte man 15 Stunden lang auf eine Temperatur von 1200C.
Es wurde ein zweiter Versuch unter den gleichen Bedingungen durchgeführt und anschließend vereinigte man die zwei Lösungen, die dann mit 400 ml Wasser verdünnt wurden.
Die Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot
angesäuert. . -
Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 60°C getrocknet. Man erhielt 103g Säure, die in 500ml Wasser und 40 ml 30%iger Natronlauge wieder gelöst wurden. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot angesäuert.
Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Manb erhielt 97g Produkt (Fp: 2500C), die in 270 ml Dimethylformamid (das 35% Wasser enthielt) rekristallisiert wurden.
Erhaltenes Gewicht: 67g (Ausbeute:55%).
In einen 1-Liter-Kolben wurden 71 g B-Amino-e-methylsulfamoylchroman-S-carbonsäure, 152ml Dimethylformamid und 25g Triethylamin eingetragen. Man kühlte auf eine Temperatur von 0°C und setzte dann tropfenweise 27 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 00C und 5°C hielt. Die Mischung wurde dann 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gehalten und danach setzte man tropfenweise 28,5g i-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man ließ die Temperatur dann wieder ansteigen und rührte 2 Stunden lang.
Die Lösung wurde in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Das entstandene Öl wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und anschließend die Methylenchlorid-Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet. Schließlich wurde das Methylenchlorid unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert
Erhaltenes Gewicht: 74g (Ausbeute: 70%).
105g Base wurden bei einerTemperaturvon40°Cin 210 ml Methanol gelöst und anschließend eine Lösung von 9g Chlorwasserstoffgas in 20ml Methanol zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und dann wurden die entstandenen Kristalle bei einer Temperatu von 5°C zentrifugiert, mit Methanol gewaschen und bei 5O0C im belüfteten Trockenschrank getrocknet. Man erhielt 42g Hydrochlorid.
Die methanolischen Mutterlaugen wurden unter Vakuum bis zur Trockne konzentriert und danach nahm man den Rückstand wieder in 160ml Isopropanol auf. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurden die entstandenen Kristalle bei einer Temperatur von 5°C zentrifugiert, mit Isopropanol gewaschen und bei 500C getrocknet. Man erhielt 15g Produkt, die in 75ml Methanol rekristallisiert wurden. Man erhielt4g Hydrochlorid.
Die alkoholischen Mutterlaugen wurden bis zurTrockne konzentriert und danach nahm man den Rückstand in 95%igem Ethanol auf und ließ über Nacht kristallisieren. Man erhielt 6g Hydrochlorid.
Demzufolge wurden insgesamt 52 g Hydrochlorid erhalten, die in der Wärme in 104ml 85%igem Ethanol wieder gelöst wurden.
Die Lösung wurde dann über Nacht bei einer Temperatur von 00C bis 50C stehen gelassen und anschließend wurden die entstandenen Kristalle zentrifugiert, mit85%igem Ethanol und dann mit absolutem Ethanol gewaschen und bei einerTemperatur von 600C getrocknet.
Man erhielt 36g Hydrochlorid.
Nach Konzentrieren der alkoholischen Mutterlaugen bis zur Trockne und Aufnahmein absolutem Ethanol erhielt man 7 g Hydrochlorid.
Erhaltenes Gesamtgewicht: 43g (Fp: 248°C bis 249°C, Ausbeute: 38%).
5-Chlorsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure In einen Kolben von 500ml wurden 218g Schwefelsäure-chlorhydrin und dann nach und nach 65g 4-Methoxy-2-methyl-2,3-
dihydrobenzofuran-7-carbonsäure (fein pulverisiert) eingetragen. Die Temperatur stieg auf 38°C und man erhitzte dann bis auf 500C. Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Lösung dann nach und nach unter Rühren auf Eis gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 76g (Ausbeute: 80%).
In einen 2-Liter-Kolben wurden 220ml Wasser, 47g Natriumsulfit und 62,5g Natriumbicarbonat eingetragen und anschließend erhitzte man auf eine Temperatur von 7O0C. Dann setzte man nach und nach 76g 5-Chlorsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure hinzu. Man hielt das Erhitzen auf eineTemperatur von 700C bis 80°C1 V2 Stunden lang bis zur Beendigung der Kohlendioxid-Gasentwicklung aufrecht. Dann kühlte man auf 20°C und setzte anschließend 256ml Ethanol, 49,5ml 30%ige Natronlauge und 116g Ethyliodid hinzu. Man erhitzte 30 Stunden lang unter Rückfluß, wobei die Ethyliodid-Verluste kompensiert und der pH-Wert durch Zugabe von Natronlauge nachgestellt wurden, sobald das Medium nicht mehr alkalisch war.
Dann wurde ein Teil des Alkohols abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die erhaltene Lösung filtriert und das Medium durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot angesäuert.
Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 52g (Fp: 176°C, Ausbeute: 70%).
In einen 1-Liter-Kolben wurden 51,5g 5-Ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 250ml Chloroform und 17g Triethylamin eingetragen. Man rührte 30 Minuten lang und kühlte dann auf eine Temperatur von 5°C. Anschließend setzte man tropfenweise 18,5g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 00C und 5°C hielt. Dann rührte man die Mischung 30 Minuten lang bei dieser Temperatur und setzte tropfenweise zwischen 50C und 100C 22g 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Anschließend rührte man noch 30 Minuten lang bei 100C und ließ die Temperatur dann wieder ansteigen.
Die Lösung wurde in Wasser aufgenommen und der pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 4 eingestellt. Man destillierte das Chloroform ab, filtrierte die verbliebene wäßrige Lösung mit Aktivkohle und stellte das Medium durch Zugabe von 30%iger Natronlauge bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch ein. Das entstandene Öl wurde dekantiert, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Lösung dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Schließlich wurde das Methylenchlorid unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert
Erhaltenes Gewicht: 63g (Ausbeute: 90%, MG: 424).
l\l-(1-Ethyi-2-pyrrolidinyl-methyl)-5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid-Hydrochlorid 62,5g Base wurden in der Wärme in 130ml Ethanol gelöst und 12,5ml konzentrierte Salzsäure (11,8N) zugegeben. Nach Abkühlung wurden die entstandenen Kristalle zentrifugiert, mit 95%igem Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 40 0C getrocknet. Die erhaltenen 48g Produkt wurden in 96ml 95%igem Ethanol rekristallisiert. Die siedende Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert. Nach Abkühlung wurden die entstandenen Kristalle zentrifugiert, mit 95%igem Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet
Erhaltenes Gewicht: 41 g Hydrochlorid mit 1 Mol Wasser (Fp: 1380C bis 140°C, Ausbeute: 60%).
Beispiel 18: IM-fi-Ethyl^-pyrrolidinylmethyO-S-methyl-e-ethylsulfonyl-chroman-S-carboxamid 2-Allyloxy-4-methyl-benzoesäure-methylester
In einen 4-Liter-Kolben wurden 265g Kaliumcarbonat, 637ml Acetonitril, 300g Benzyl-tributylammoniomchlorid und 279g Allylbromid eingetragen und anschließend setzte man langsam 319,5g 2-Hydroxy-4-methyl-benzoesäure-methylester hinzu. Die Temperatur stieg auf 36°C. Dann erhitzte man unter kräftigem Rühren am Rückfluß 4 Stunden lang, kühlte danach und goß die Reaktionsmischung in 7 Liter Wasser. Die entstandene ölige Schicht wurde dekantiert, mit Ether extrahiert und die etherische Lösung dann über Natriumsulfat getrocknet. Schließlich wurde der Ether unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Erhaltenes Gewicht: 388,5g (Ausbeute: 98%).
2-Hydroxy-3-allyl-4-methyl-benzoesäure-methylester
In einen 1-Liter-Kolben wurden 194g 2-Allyloxy-4-methylbenzoesäure-methylester eingetragen. Man erhitzte vorsichtig bis zum Sieden und stellte die Heizung dann ein. Die Reaktion setzte sich unter Wärmeentwicklung von selbst fort. Die gleichen Operationen wurden dann mit einer zweiten Menge von 194g wiederholt und die Gesamtheit der am Ende der zwei Versuche erhaltenen Produkte destilliert. Man sammelte die Fraktion, die unter einem Druck von 23mm Hg bei 163°C überdestillierte. Erhaltenes Gewicht: 355g (Ausbeute: 92%).
2-Acetoxy-3-allyl-4-methyl-benzoesäure-methylester
In einen 2-Liter-Kolben wurden 351g Essigsäureanhydrid, dann nach und nach 2,5ml konzentrierter Schwefelsäure (d = 1,84) und schließlich 355g 2-Hydroxy-3-allyl-4-methyl-benzoesäuremethylester eingetragen. Die Temperatur stieg auf 350C. Man erhitzte 3 Stunden lang unter Rückfluß und goß die erhaltene Lösung in 2 Liter Eiswasser. Die entstandene ölige Schicht wurde dekantiert, mit Ether extrahiert und die etherische Lösung anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Ethers wurde das verbliebene Produkt unter Vakuum destilliert
Erhaltenes Gewicht: 350g (Ausbeute: 82%).
2-Acetoxy-3-^"-brompropyl)-4-methyl-benzoesäure-methylester
In einen 3-Liter-Kolben wurden 350g 2-Acetoxy-3-allyl-4-methyl-benzoesäure-methylester, 1060 ml Tetrachlorkohlenstoff und 3,7 g Benzoylperoxid eingetragen. Man kühlte die erhaltene Lösung bis auf eine Temperatur von -5°Cund leitete dann einen Strom von Bromwasserstoffgas ein, bis sich das Gewicht der Reaktionsmischung um 132 g erhöht hatte, wobei man während der gesamten Dauer der Absorption die Temperatur zwischen -50C und O0C hielt.
Man rührte 30 Minuten lang und ließ die Mischung über Nacht stehen. Die Lösung wurde dann in 2 Liter Wasser aufgenommen, . die organische Phase dekantiert und die wäßrige Phase mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die organischen Schichten wurden
vereinigt, mit einer 4%igen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Schließlich wurde der Tetrachlorkohlenstoff unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Erhaltenes Gewicht: 438g (Ausbeute 94%).
B-Methyl-chroman-e-carbonsäure
In einen 6-Liter-Kolben wurden 438g 2-Acetoxy-3-(y:brompropyl)-4-methyl-benzoesäure-methylester und 2660ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung eingetragen und anschließend erhitzte man 2 Stunden lang unter Rückfluß.
Die erhaltene Lösung wurde in Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Man erhielt 253 g Produkt, die in der Wärme wieder in 506 ml Isopropylalkohol gelöst wurden.
Nach Abkühlung wurden die entstandenen Kristalle zentrifugiert, mit 100ml Isopropylalkohol gewaschen und anschließend bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 158g (Fp: 1400C, Ausbeute: 62%).
e-Chlorsulfonyl-S-methyl-chroman-S-carbonsäure
In einen 2-Liter-Kolben wurden 725 ml Schwefelsäure-chlorhydrin eingetragen. Man kühlte auf eine Temperatur von 50C und setzte sich anschließend nach und nach 139g 5-Methyl-chroman-8-carbonsäure hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 50C und 100C hielt. Dann rührte man, indem die Temperatur wieder anstieg, und ließ die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Die erhaltene Lösung wurde auf 5kg Eis gegossen, unter äußerer Kühlung in einem Trockeneis-Alkohol-Bad. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 211 g.
e-Ethylsulfonyl-S-rnethyl-chroman-S-carbonsäure
In einen 6-Liter-Kolben wurden 855ml Wasser, 137g Natriumsulfit und 183g Natriumbicarbonat eingetragen. Man erhitzte bis auf eine Temperatur von 70°C unter Rühren und setzte dann nach und nach .211g ö-Methyl-e-chlorsulfonyl-chroman-S-carbonsäure hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 700C und 8O0C hielt. Anschließend erhitzte man noch 2 Stunden lang auf 700C bis 800C bis zum Ende der Kohlendioxid-Entwicklung. Man kühlte dann auf eine Temperatur von 200C, setzte 511ml Ethanol, 145 ml 30%ige Natronlauge und 340g Ethyliodid hinzu und erhitzte unter Rückfluß, wobei die Ethyliodid-Verluste kompensiert und Natronlauge zugegeben wurden, sobald das Medium nicht mehr alkalisch war. Die Rückflußtemperatur stieg im Verlauf von 30 Stunden von 56°C auf 840C.
Dann wurde ein Teil des Alkohols abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet. Man erhielt 161 g Produkt, die in 322 ml 2-Ethoxy-ethanol rekristallisiert wurden
Erhaltenes Gewicht: 115g(Fp = 190°C, Ausbeute: 56%).
In einen Kolben von 250ml wurden 28,5g S-Methyl-ö-ethylsulfonyl-chroman-S-carbonsäure, 100ml Chloroform und 10g .
Triethylamin eingetragen. Man kühlte auf eine Temperatur von O0C und setzte anschließend tropfenweise zwischen 00C und 50C 11g Chlorameisensäureethylester hinzu. Danach rührte man 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und setzte tropfenweise bei 5°C bis TO0C 13g 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man ließ die Temperatur dann ansteigen und rührte noch eine Stunde lang.
Die erhaltene Lösung wurde in 250 ml Wasser und so viel Essigsäure aufgenommen, um den pH-Wert auf 4 zu bringen. Das Chloroform wurde dann durch Austreiben mit Wasser entfernt, die verbliebene wäßrige Lösung mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Man erhielt 36g Base, die in 68ml absolutem Ethanol rekristallisiert wurden. Die erhaltenen 31 g Produkt wurden in 62ml absolutem Ethanol rekristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 28g (Fp: 149°C, Ausbeute 71 %).
In einen 1-Liter-Kolben wurden 66g ö-Methyl-e-ethylsulfonyl-chroman-S-carbonsäure, 232ml Chloroform und 23,5g Triethylamin eingetragen. Die Temperatur stieg bis auf 400C. Man kühlte dann bis auf eine Temperatur von O0C und setzte tropfenweise 25g Chlorameisensäure-ethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0°C und 50C hielt. Anschließend rührte man 2Stunden lang bei dieser Temperatur und setzte dann tropfenweise zwischen 5°C und 1O0C 36g 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu. Man ließ danach die Temperatur wieder ansteigen und rührte die Mischung noch eine Stunde lang.
Die erhaltene Lösung wurde in 2 Liter Wasser aufgenommen und der pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 4 eingestellt. Dann wurde das Chloroform mit Wasser ausgetrieben, die verbliebene wäßrige Lösung mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt.
Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 87g Base (Ausbeute 89%). 81g Base wurden in 255ml absolutem Ethanol gelöst und anschließend setzte man eine Lösung von 7g Chlorwasserstoffgas in 30ml Ethanol bis zum Umschlagspunkt von Methylrot hinzu. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit 60 ml Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhielt 82 g Hydrochlorid, die in 164ml 95%igem Ethanol rekristallisiert wurden. Dienach Kühlung entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit95%igem Ethanol und dann mit Ether gewaschen und an der Luft, sowie danach bei einer Temperatur von 5O0C, getrocknet. Man erhielt 78g Hydrochlorid (Fp: 212°C).
Diese 78g Hydrochlorid wurden in der Kälte in 1 Liter Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und anschließend durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Die erhaltene Base wurde
zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 68g (Fp: 1000C, Ausbeute: 75%).
Beispiel 20: N-fDiethylaminoethylM-amino-B-chlor^-methyl^S-dihydrobenzofuran-T-carboxamid a-Allyloxy-^acetamrno-benzoesäure-methylester
In einen 2-Liter-Kolben wurden 138g Kaliumcarbonat, 16,5g Benzyltributylammonium-chlorid, 650ml Acetonitril und 133g Allylbromid eingetragen und anschließend setzte man nach und nach 209g pulverisierten 2-Hydroxy-4-acetaminobenzoesäuremethylester hinzu. Man erhitzte 11 Stunden lang unter Rückfluß, destillierte dann einen Teil des Acetonitrils ab und nahm den Rückstand in Wasser auf. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet
Erhaltenes Gewicht: 240,5g (Fp: 121 °C, Ausbeute: 96,5%).
2-Hydroxy-3-allyl-4-acetamino-benzoesäure-methylester
In einen Kolben von 500ml wurden 84g 2-Allyloxy-4-acetaminobenzoesäure-methylester und 84g N-Methylpyrrolidon eingetragen. Man erhitzte schnell bis zum Rückfluß, der dann 30 Minuten lang aufrecht erhalten wurde, kühlte dann etwas ab und goß die Lösung in Wasser. Die Kristallisation erfolgte unmittelbar. Man wiederholte die gleichen Arbeitsgänge mit den gleichen Mengen an 2-Allyloxy-4-acetamino-benzoesäure-methylester und N-Methylpyrrolidon und vereinigte anschließend die zwei Versuche, die gekühlt, zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet wurden. Man erhielt 158 g Produkt, die unter Sieden in 450 ml 2-Methoxyethanol wieder gelöst wurden. Das nach Abkühlung erhaltene Produkt wurde zentrifugiert, mit2-Methoxy-ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 118g (Ausbeute: 70%)
2-Hydroxy-3-(y-brompropyl)-4-acetamino-benzoesäure-methylester
In einen 3-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Thermometer und einem Sicherheitsröhrchen, das Quecksilber enthielt, um einen Druck von etwa 2cm Hg in der Apparatur einzustellen, wurden 2277 g Bromwasserstoffsäure (66%ig) und 308g 2-Hydroxy-3-allyl-4-acetamino-benzoesäure-methylester eingetragen. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt und anschließend über Nacht stehen gelassen. Dann setzte man 5 Liter Wasser hinzu. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 302g (Fp: 159°C, Ausbeute: 74%).
2-Hydroxy-3-^brompropyl)-4-acetamino-5-chlorbenzoesäure-methylester
In einen 3-Liter-Kolben wurden 250g 2-Hydroxy-3-(y:brompropyl)-4-acetamino-benzoesäure-methylester und 1250ml Essigsäure eingetragen und anschließend leitete man einen Strom von Chlor langsam unter Kühlung ein, um die Temperatur zwischen 20oCund25°Czu halten. Die Reaktion wurde nach Ablauf von 3 Stunden beendet, nachdem 74g Chlor absorbiert waren.
Die Reaktionsmischung wurde dann in 9 Liter Wasser aufgenommen und das erhaltene Produkt anschließend zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 265g (Fp: 175°C, Ausbeute: 96%).
4-Amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure
In einen 4-Liter-Kolben wurden 1450 ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung und 265g 2-Hydroxy-3-(^brompropyl)-4-acetamino-5-chlorbenzoesäure-methylester eingetragen. Dann erhitzte man bis zur vollständigen Auflösung und anschließend 3 Stunden lang unter Rückfluß.
Die erhaltene Lösung wurde in 1450ml Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt von Kongorot angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet.
Man erhielt 139g Produkt, die in 278ml Isopropanol rekristallisiert wurden.
Die erhaltenen 97g Produkt wurden in 1 Liter Wasser und 160 ml 30%iger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend nach Zugabe von 5g Natriumdisulfit einige Stunden stehen gelassen. Die Lösung wurde dann durch Zugabe von 140ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 90g (Fp: 178°C, Ausbeute: 54,5%).
In einen 1-Liter-Kolben wurden 56g 4-Amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 200ml Chloroform und 25g Triethylamin eingetragen.
Man kühlte die Mischung auf eine Temperatur von 50C und setzte dann tropfenweise 27 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 50C und 100C hielt. Dann rührte man 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 1O0C und setzte tropfenweise zwischen 10°Cund 150C 30g Diethylaminoethylamin hinzu. Man setzte das Rühren bei 100C fort und ließ die Temperatur dann wieder ansteigen.
Danach destillierte man das Chloroform unter leichtem Vakuum ab und nahm den Rückstand in angesäuertem Wasser auf. Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Das erhaltene Produkt wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die erhaltenen 68g Base wurden in der Wärme in 180 ml Isopropanol und 24g Fumarsäure wieder gelöst.
Der nach Kühlung entstandene Fumarat-Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Isopropanol gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhielt 76g Produkt, die in 152 ml absolutem Ethanol rekristallisiert wurden.
Die erhaltenen 61g Fumarat wurden in 600 ml Wasser wieder gelöst. Man setzte 2g Natriummetabisulfit hinzu, filtrierte die Lösung mit Aktivkohle und stellte durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch ein. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die erhaltenen 43g Base wurden mit 15,5g Fumarsäure in 120 ml absolutem Ethanol behandelt. Die entstandenen 49,5g Fumarat
wurden in 520 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und anschließend durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt.
Der entstandene Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Man erhielt 34g Base (Fp: 880C bis 89°C, Ausbeute: 42%).
Beispiel 21: N-Methyl-N-ldiethylaminoethyD^-amino-S-chlor^-methyl^^-dihydrobenzofuran-y-carboxamid-Citrat N-Methyl-N-(diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid In einen 1-Liter-Kolben wurden 86,5g 4-Amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 350ml Chloroform und 38,5g Triethylamin eingetragen. Man kühlte die Mischung bis auf eine Temperatur von 00C und setzte dann tropfenweise 41,5g Chlorameisensäure-ethylester hinzu, wobei man auf eine solche Weise kühlt, daß die Temperatur unter 5°C bleibt.
Man rührte dann 30 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 00C und 5°C und setzte tropfenweise zwischen 50C und 100C 52g N-Methyl-N'-Diethylaminoethyl-amin hinzu. Anschließend rührte man 1 Stunde lang bei 100C und ließ dieTemperaturdann wieder ansteigen. Danach destillierte man das Chloroform unter leichtem Vakuum abundnahm den Rückstand in Wasser und so viel Essigsäure auf, um den pH-Wert auf 4 zu bringen.
Die erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und anschließend durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum
Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Das entstandene Öl wurde dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wurde dann über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich das Methylenchlorid unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert.
Erhaltenes Gewicht: 111g Produkt, das 77% Benzamid und 23% N-Methyl-N-carbethoxy-N'-diethylamino-ethylamin enthielt.
93g des erhaltenen Produktes wurden in der Wärme in 300ml Acetonitril und 69g Ethan-disulfonsäure-Dihydrat gelöst.
Dann wurde eine kleine Menge abdestilliert, um so viel Wasser wie möglich mit sich zu nehmen.
Das nach Abkühlung entstandene feste Produkt wurde zentrifugiert, mit Acetonitril gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet. Man erhielt 116g Ethan-disulfonat, die in Wasser gelöst wurden. Die Lösung wurde mit Aktivkohle filtriert und
durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Das entstandene Öl wurde dekantiert, mit Ether extrahiert, dann die etherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich der Ether unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert.
Man erhielt 62g Base, die in der Wärme in 210ml Acetonitril und 42g Ethandisulfonsäure-Dihydrat gelöst wurden. Dann wurde ein Teil des Acetonitrils unter leichtem Vakuum abdestilliert. Die nach Abkühlung entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Acetonitril gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhielt 86g Ethandisulfonat, die in 800 ml Wasser gelöst wurden. Die erhaltene Lösung wurde durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt von Phenolphthalein alkalisch eingestellt. Das entstandene Öl wurde mit Ether extrahiert, dann die etherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich der Ether unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert.
Erhaltenes Gewicht: 51,5g (Ausbeute: 49%).
51,5g N-Methyl-N-(diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid wurden in der Wärme in 160 ml Ethanol und 29 g Citronensäure gelöst und die entstandene Lösung dann abgekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit absolutem Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 40°C getrocknet.
Die erhaltenen 75g Citrat wurden in der Wärme in 150ml absolutem Ethanol wieder gelöst. Der nach Kühlung entstandene Niederschlag wurde in der Kälte in 150ml absolutem Ethanol suspendiert und dann über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wurde dann zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 67g (Fp: 119X bis 120°C, Ausbeute: 83%).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bildeten den Gegenstand von toxikologischen und pharmakologischen
Untersuchungen.
Ihre akute Toxizität wurde an der Maus untersucht, wobei die Verbindungen auf intravenösem, subkutanem, intraperitonealem
und oralem Weg verabreicht wurden.
Die Dosis, die eine Mortalität von 50% derTiere hervorrief (DL50), wurde nach der Methode von Bliss bestimmt, die diefolgenden
Resultate lieferte:
| Weg I. V. | Letale Dosis 50, ausgedrückt in mg/kg | Weg I.P. | Weg oral | |
| Verbindung | 30,5-35,2 | Weg S. C. | 134-152 | 259-295 |
| Beisp. 1 | 42,6-43,7 | 316-318 | 167-172 | 342-354 |
| Beisp.2 | 14-16 | 406-408 | 117-125 | 166-170 |
| Beisp. 3 | 65,2-67,6 | 250 | 188-195 | 502-548 |
| Beisp. 4 | 68,4-69,9 | 375-382 | 261-261 | 417-430 |
| Beisp. 5 | 37,9-46,1 | 385-412 | 163-165 | 408-412 |
| Beisp. 6 | 60,9-63,3 | 291-312 | .239-266 | 479-532 |
| Beisp. 7 | 58,2-58,7 | 415-435 | 167-179 | 490-518 |
| Beisp. 8 | 68,8-70,2 | 239-251 | 211-213 | 390-391 |
| Beisp. 9 | 29,1-29,8 | 440-462 | 111-112 | 156-166 |
| Beisp. 10 | 28-28,6 | 263-282 | 125-127 | 149-163 |
| Beisp. 11 | 141-145 | |||
Beisp. 12
68,5-71
376-390
224-228
499-518
| Beisp. 13 | 18,6-18 | 0 % bei 900 mg/kg | 120-120 | 422-473 |
| Beisp. 14 | 24,8 | 412-434 | 69,6-83,3 | 350-354 |
| Beisp. 15 | 31,1-34,7 | 1407 | 232-234 | 561-521 |
| Beisp. 16 | 38,2 | 330-382 | 195 | 794-721 |
| Beisp. 17 | 80,5-86,6 | 280-282 | 230-242 | 367-374 |
| Beisp. 18 | 95,9-98,1 | 351-375 | 201-217 | 468-524 |
| Beisp. 19 | 58,5-61,6 | 389-402 | 172-187 | 420-429 |
| Beisp. 20 | 41-41,4 | 88,4-93,1 | 80,3-81,6 | 147-150 |
| Beisp. 21 | 42,5 | 281-278 | 191-182 | 309-334 |
Gemäß dem Stand der pharmakologischen Erkenntnis ließ die chemische Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen erwarten, daß sie neuroleptische Eigenschaften aufweisen können.
Demzufolge wurde eine Untersuchung ihrer Wirkungen auf das Zentralnervensystem unter Anwendung der klassischen Tests zur Bestimmung dieser Eigenschaften durchgeführt. Daher wurden insbesondere ein Inhibitor-Effekt der spontanen Motrizität bei der Maus, eine kataleptogene Wirkung bei der Ratte und Antagonismen gegenüber einigen Verhaltenswirkungen untersucht, die durch Apomorphin und Amphetamin hervorgerufen wurden.
Bei der spontanen Motrizität der Maus wurde ein Inhibitor-Effekt der Verbindungen effektiv beobachtet und durch ein photoelektrisches Verfahren gemäß einer Technik aufgezeichnet, die der von Winter und Flataker (J. Pharmacol. Exp.Ther., 1951, 101,156-162) nahestand, und zwar durch Activographie unter Verwendung einer Animex-Apparatur.
Die Verbindungen wurden auf intraperitonealem oder oralem Weg verabreicht, jeweils 15 oder 60 Minuten vor dem Aufzeichnen gemäß der Nachweismethode.
Die Werte der Inhibitor-Dosen 50% der Motrizität (Dl50) der Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
| Inhibition der spontanen Motrizität bei der Maus | DI50P-O. (mg/kg) | Test der Animex-Aktivographie | DI60P-O. (mg/kg) | |
| Verbindung | Testvon Winter- und Flataker | 12,4-13,2 | DI50LP. (mg/kg) | 19,2-22,4 |
| DI50I-P. (mg/kg) | 31,5 | 2,15-3,4 | 31,5 | |
| Beisp. 1 | 1,8 | 17,3 | 7,5 | 8,5 |
| Beisp. 2 | 6,2 | 65 | 0,55 | 48 |
| Beisp. 3 | 1,21 | 55 | 4,8 | 40 |
| Beisp. 5 | 5,6 | 33,9 | 11,4 | 35,8 |
| Beisp. 6 | 15,4 | 31,5 | 12,8 | 23,4 |
| Beisp. 7 | 9,2 | 16,6 | 3 | 16,6 |
| Beisp. 9 | 3,2 | 20,9 | 1,22 | 22,7 |
| Beisp. 11 | 1,3 | 27 | 3 | 25 |
| Beisp. 13 | 1,96 | 43,4 | 1,7 | 23,2 |
| Beisp. 14 | 2,1 | 32 | 2,2 | 36 |
| Beisp. 15 | 3,5 | 12,8 | ||
| Beisp. 20 | 11,8 | |||
Die kataleptogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an der Ratte untersucht. Jede der Verbindungen wurde auf subkutanem Weg in steigenden Dosierungen an Gruppen von 10 Ratten (eine Gruppe für jede Dosis) verabreicht. Jede Gruppe wurde 7 Stunden lang beobachtet und der Prozentsatz der Tiere, die eine Katalepsie aufwiesen, jede Stunde festgestellt, wobei das Kriterium für den kataleptischen Zustand die 30 Sekunden andauernde Immobilität war. Die vorderen Gliedmaßen der Ratten waren dabei auseinandergespreizt und in Holzwürfeln von 4cm Höhe untergebracht.
Die Dosis, die eine Katalepsie bei 50% der Tiere hervorrief (DE50), wurde im Maximum der Wirkung graphisch bestimmt. Die erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
| DE50 | Katalepsie bei der Ratte auf subkutanem Weg | — in mg/kg | |
| Verbindung | 6,6 | Verbindung | DE50 |
| Beisp. 1 | 17,6 | Beisp. 11 | 1,66 |
| Beisp. 2 | 2,3 | Beisp. 13 | 1,5 |
| Beisp. 3 | 20,7 | Beisp. 14 | 2,7 |
| Beisp. 9 | Beisp. 15 | 1,35 | |
Apomorphin und Amphetamin rufen bei der Ratte stereotype Bewegungen hervor, die durch Neuroleptika antagonisiert werden.
Verschiedene Dosen von Apomorphin, verabreicht auf verschiedenen Wegen, wurden zur Auslösung dieser Bewegungen angewendet:
1,25mg/kg auf intravenösem Weg, wie in dem von Janssen (Arzn. Forsch. 1960,10,1003-1 005) empfohlenen Test, wobei die zu untersuchende Verbindung auf subkutanem Weg verabfolgt wurde, 60 Minuten vor der Beobachtung des Antagonismus, die 20 Minuten nach der Verabreichung von Apomorphin mit 0,50mg/kg auf subkutanem Weg erfolgte, gemäß einer von Puech (Eur.J. Pharmacol. 1978, 50, 291-300) abgewandelten Technik, wobei die Verbindung auf intraperitonealem Weg 30 Minuten vorher verabreicht und die Wirkung 20 Minuten nach der Verabreichung von Apomorphin beobachtet wurde.
Bei dem mit Dexamphetamin durchgeführten Test, gemäß der Technik von Janssen (Arz. Forsch. 1961, 11, 932-938), wurden 10mg/kg Dexamphetamin auf intravenösem Weg injiziert, wobei das zu untersuchende Produkt gleichzeitig auf subkutanem Weg injiziert und die Wirkung 60 Minuten nach diesen Injektionen gemessen wurde.
Diese verschiedenen Experimental-Bedingungen ermöglichten es, die Dosierungen festzustellen, die 50% der Stereotypen (Dl50) antagonisieren, beurteilt nach den verschiedenen Anteilen der beobachteten Bewegungen.
Die Werte dieser Dl50 sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
| Antagonismus der Wirkungen von Apomorphin und Amphetamin bei der Ratte | Stereotypien zu Apomorphin (0,5 mg/kg SC) Dl501. P. (mg/kg) | Test von Janssen zu Amphetamin DI50S-C. (mg/kg) | |
| Ver bindung | Stereotypien zu Apomorphin (1,25 mg/kg IV) DI60S. C. (mg/kg) | 0,64-0,65 | 0,285 |
| Beisp. 1 | 0,375 · | 2,5-2,7 | 0,77 |
| Beisp. 2 | 0,73 | 0,078 | |
| Beisp. 3 | 0,084 | 1,6-1,9 | 0,65 |
| Beisp. 5 | 2,45 | 9,4-11,1 | 4,2 |
| Beisp. 6 | 13,2 | 7,1-8,1 | 3,9 |
| Beisp. 7 | 9,5 | 1,2-1,6 | 1,1 |
| Beisp. 9 | 3,6 | 7,8-9,3 | 2,7 |
| Beisp. 10 , | 5,4 | 0,18-0,23 | 0,066 |
| Beisp. 11 | 0,134 | 5,3-6 | 10,6 |
| Beisp. 12 | 17 | 0,38-0,44 | 0,15 |
| Beisp. 13 | 0,22 | 0,31-0,41 | 0,12 > |
| Beisp. 14 | 0,29 | 0,58-0,59 | 0,18 |
| Beisp. 15 | 0,41 | 5,2-5,6 | 8 |
| Beisp. 20 | 13,2 |
Es wurde ein weiterer Test mit Apomorphin angewandt, derauf der Beobachtung der Bewegung derVertikalisation beruhte und der bei der Maus erfolgte, wobei diese Bewegung durch Neuroleptika antagonisiert wurde, gemäß Puech
(Eur.J. Pharmacol. 1978, 50, 291-300).
Die Verbindung wurde auf intraperitonealem Weg 30 Minuten vor dem Apomorphin (1 mg/kg auf subkutanem Weg) verabreicht, und der Antagonismus 45 bis 50 Minuten nach der Verfolgung der Verbindung eingeschätzt.
Die Inhibitor-Dosen 50% dieses Verhaltens (Dl50), bestimmt unter diesen Bedingungen, sind inderfolgenden Tabelle aufgeführt:
| Antagonismus des Vertikalisations-Verhaltens, induziert durch Apomorphin bei der Maus | Ver- DI50LP. bindung (mg/kg) | Ver bindung | DI50LP. (mg/kg) |
| Beisp. 1 0,55-0,63 | Beisp. 11 | 0,105-0,126 | |
| Beisp. 2 1,20-1,24 | Beisp. 12 | 3,1-4,5 | |
| Beisp. 5 0,67-0,69 | Beisp. 13 | 0,32-0,35 | |
| Beisp. 6 3,2-3,5 | Beisp. 14 | 0,27-0,29 | |
| Beisp. 7 3,3-4,1 | Beisp. 15 | 0,28-0,34 | |
| Beisp. 9 0,40-0,55 |
Die durch die oben beschriebenen Tests erhaltenen Resultate zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, in manchmal sehr geringen Dosierungen die spontane Motrizität bei der Maus zu inhibieren, die Katalepsie bei der Ratte zu provozieren und verschiedene Verhaltensformen (Stereotypien, Vertikalisation) zu
antagonisieren, die durch Apomorphin oder Amphetamin bei der Maus oder der Ratte provoziert wurden.
Demzufolge besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen typische pharmakologische Eigenschaften der Neuroleptika, wobei einige in dieser Hinsicht sehr wirksam sein können.
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten klinischen Tests haben deren durch.die Pharmakologie offenbartes neuroleptisches Potential bestätigt.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Dihydrobenzofuran- und Chroman-Carboxamid-Derivaten der
allgemeinen Formel I
allgemeinen Formel I
(I)
CON - (CH2)m - 2
R1
in der
— R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl:Gruppe darstellen,
— η gleich 1 oder 2 ist,
— m gleich 1 oder 2 ist, und ^*»R
— Z eine Gruppe der Formel (a) «. u """"^ ' (a)
^R2
bedeutet, in der R1 und R2 niedere Alkyl-Gruppen oder eine Gruppe der Formel (b)
bedeutet, in der R1 und R2 niedere Alkyl-Gruppen oder eine Gruppe der Formel (b)
-U
Έ
t
t
R3
(b)
bedeuten, in der R3 seinerseits eine Alkyl-Gruppe, Alkenyl-Gruppe, Cycloalkylalkyl-Gruppe oder
Cycloalkenylalkyl-Gruppe darstellt,
Cycloalkenylalkyl-Gruppe darstellt,
— X ein Wasserst off atom, eine Amino-Gruppe, eine Methoxy-Gruppe oder eine Methyl-Gruppe ist,
— Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Cycloalkylmethylsulfonyl-Gruppe bedeutet mit der folgenden Bedingung: wenn η gleich 1 ist und Z eine Gruppe der Formel (b) bedeutet, in der R3 eine Alkyl-Gruppe darstellt, ist Y eine Cycloalkylmethylsulfonyl-Gruppe; oder
— Z ist wie vorstehend definiert,
— X ist eine Methoxy- oder Methyl-Gruppe,
— Y ist eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonyl-Gruppe; oder
— Z ist eine wie oben dargestellte Gruppe der Formel (b), in der R3 eine Cycloalkylalkyl-Gruppe oder eine Cycloalkenylalkyl-Gruppe bedeutet,
— X ist ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe,
— Y ist eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonyl-Gruppe,
sowie ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze und ihre optischen Isomeren,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Säure der allgemeinen Formel Il
dadurch gekennzeichnet, daß ein Säure der allgemeinen Formel Il
(II)
JOOH
in der R, X, Y und η wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines ihrer reaktiven Derivate, mit einem Amin der Formel III
Η1Ί — (CH0) —Ζ /mi
ι d'm (ill)
R1
behandelt wird, in der m, R' und Z wie in Anspruch 1 defeiniert sind, oder in dem Fall, wo Z eine wie in Anspruch 1 definierte Gruppe der Formel (b) ist, eine Säure der Formel (II) oder eines ihrer reaktiven Derivate mit einem Dihalogenalkylamin der Formel IV
HH ι
R1
Hai
- (CH2)2 - CH
l 2
Hai
(IV)
behandelt wird, in der Hai ein Halogenatom darstellt und R' und m wie in Anspruch 1 definiert sind, anschließend die erhaltene Verbindung der Formel V
COH - (CHo)m - CH R« Hal
(V)
- CH0 I 2
Hai
in der R, R', X, Y, m, η und Hai wie vorstehend definiert sind, mit einem Amin der Formel Vl H2N-R3 (Vl)
behandelt wird, in der R3 wie in Anspruch 1 definiert ist.
- 1 - Z6U UbÖ
Patentansprüche:
2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der Z eine wie in Anspruch 1 definierte Gruppe der Formel (b) darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel V.
(V)
COU - (CH2)m - CH - (CH2)2 - CH2
R1
Hai
in der R, R', X, Y, m und η wie in Anspruch 1 definiert sind und Hai ein Halogenatom ist als Zwischenverbindung angewandt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt und η gleich 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß als Zwischenverbindung für die Synthese der Säuren der Formel Il
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt und η gleich 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß als Zwischenverbindung für die Synthese der Säuren der Formel Il
(ID
COOH angewandt werden, in der
— X eine Amino-Gruppe, eine Methoxy-Gruppe oder eine Methyl-Gruppe darstellt, und
— Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylsulfamoyl-Gruppe, eine Alkylsulfonyl-Gruppe oder eine Cycloalkylmethylsulfonyl-Gruppe bedeutet,
oder
— X ein Wasserstoffatom darstellt und
— Y eine Alkylsulfamoyl-Gruppe, eine Alkylsulfonyl-Gruppe oder eine Cycloalkylmethylsulfonyl-Gruppe
bedeutet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8601279A FR2593504B1 (fr) | 1986-01-30 | 1986-01-30 | Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD260065A5 true DD260065A5 (de) | 1988-09-14 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD87299591A DD260065A5 (de) | 1986-01-30 | 1987-01-29 | Verfahren zur herstellung von dihydrobenzofuran- und chroman-carboxamid-derivaten |
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