DE2243667A1 - Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE2243667A1
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carbon atoms
dihydropyridazin
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William J Houlihan
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Description

Pa'entanwö'te
Dipl'.-Ing. P. Wirth
Dr. V. Schmied-Kowarzik
Dipl. Ing. G. Dannenberg
Dr. P. Weuidd. Dr. D. Gudel
6 Frankfurt ,1M., Gr. Eschenheimer Sir. 39 - "2243667
Sandoz AG. Caße 600_6453 Basel ———~
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Pyridazinon-Derivate der Formel 1, '
M-(CH_) -CHOR., Zn
worin η für 1-4, R.. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstof fatoinen bedeutet, R ' f ür eine 2-Tetrahydrofuranyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, eine Alkanoylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Carbamoy!gruppe der Formel,
WX3
worin R und R jeweils uncibhängig voneinander Wasserstoff oder, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, steht, und A Gruppen der Formeln
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BAD OfUGINAL
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O ' -O
oder 0'
v;orin R' und Rr jeweils für Wasserstoff, Fluor oder Chlor
D D
stehen, bedeuten, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die Verbindungen der Formel I, worin A für Pyridyl steht, können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt,
Erfindungsgemäss gelangt man entweder
a) zu Verbindungen der Formel Ia,
N-(CH0) -CHO-CO-R., Ia
2 η 7
worin A, R1 und η obige Bedeutung besitzen, und R„. für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -Nc^T*τ,^ ι worin R_ und R. obige Bedeutung besitzen, steht, indem man Verbindungen der
Formel II,
?1
v/orin A, R und η obige Bedeutung besitzen und X für Wasserstoff oder Gruppen der Formeln -COCl oder -COBr steht, mit Verbindungen der Formel III,
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III
worin X und R_ obige Bedeutung besitzen, in einem,inerten organischen Lösungsmittel umsetzt,.mit der Massgabe, dass, falls in einer der Verbindungen der Formeln II oder III X für Wasserstoffsteht, in der anderen Vei'bindung der Formeln II oder III X für Gruppen der Formeln -COCl oder ^-COBr steht, oder
b) zu Verbindungen der Formel Ia1,
A ;
Ϊ fl la'
N-(OKL) -CHO-CO-NHRn zn 3
worin A, R1, R_ und η obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel II1 ,
R χχ
^ -N-(CH2Jn-CHOH
0 .
worin A, R1 und η obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV,
O=C=N-R3 IV
worin R_ obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
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c) zu Verbindungen der Formel Ib, A
N-(CH0) -CHO-CO-R ' Ib
2 η
worin A und R1 obige Bedeutung besitzen und R ' für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, indem man verbindungen der Formel II1 mit einem Anhydrid einer aliphatischen Carbonsäure mit 2-5 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, oder
d) zu Verbindungen der Formel Ic, A
worin A, R und η obige Bedeutung besitzen und ρ für 1 oder 2 steht, indem man Verbindungen der Formel mit Verbindungen der Formel V
-(CH0)
worin ρ obige Bedeutung besitzt, in Gegenv/ar*e einer Säure umsetzt.
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Bei der in den Abschnitten a),b) und c) beschriebenen Arbeitsweise ist die Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels zwar nicht kritisch t es werden jedoch vorzugsweise Lösungsmittel eingesetzt, wie Pyridin, Aether, wie Tetrahydrofuran oder Aethylather, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, sowie Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylen, pichlorid oder Chloroform, wobei Tetrahydrofuran besonders bevorzugt ■ wird. Bei der Verfahrensvariante c) kann-man als Lösungsmittel auch einen Ueberschuss an Anhydrid verwenden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 0 und 200° C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, falls X bei der Verbindung der. Formel II für Wasserstoff steht (II1) , sowie bei Raumtemperaturr falls X bei der Verbindung der Formel II für COCl oder COBr steht. Bei den Verfahren a) und c) empfiehlt sich die Verwendung eines säurebindenden Mittels, um die bei der Umsetzung entstandene Halogenwasserstoffsäure zu·binden, wofür man zweckmässigerweise Pyridin verwendet, oder man kann auch einen Üeberschuss eines Amins der Formel III als Säurebindemittel verwenden, falls dieses einer der Reaktionsteilnehmer ist. Die Umsetzungszeit für die einzelnen Verfahren ist nicht kritisch, sie beträgt vorzugsweise etwa 6-24 Stunden.
Bei der im Abschnitt d) beschriebenen Umsetzung von Alkoholen der Formel II1 mit Verbindungen der Formel V verwendet man vorzugsweise als Säuren Mineralsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, wobei diese Säuren in katalytischen Mengen angewendet werden sollen. Die Umsetzung
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kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, doch ist es bevorzugt, einen Ueberschuss von Verbindungen der Formel V, d. i» Dihydjrofuran oder Dihydropyran, zu verwenden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C, vorzugsweise jedoch bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Die Reaktionsdauer ist nicht kritisch, sie beträgt unter bevorzugten Bedindungen zwischen 6 und 30 Stunden,
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Verdampfen des Lösungsmittels, Filtration oder Säulenchromatographie.
Die in den Verfahren der Abschnitte a) , b), c) und d) al; Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II, worin X für Wasserstoff steht, und die Verbindungen der Fornel II' können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI,
.0
VI
COOH
worin A obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel VII,
H0N R. 2I I1
H N-(CH0) -CHOH VII
^n
worin R. und η obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
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Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel VII wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, oder einem halogenierten aromatischen Kohlenwasserstofff wie Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, durchgeführt. Vorzugsweise verwendet manuals Lösungsmittel eines, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, jedoch selbst mit Wasser nicht mischbar ist. Dies, gestattet die Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders zur Abscheidung des bei der Reaktion freigesetzten Wassers. Die. Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart.eines Säureakatalysatcrs, beispielsweise Schwefelsäure oder einer Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur soll zweckmässigerweise zwischen 60 und 200° C betragen, vorzugsweise führt man jedoch die Umsetzung bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durch. Bei der Umsetzung verwendet man vorzugsweise einen molaren Ueberschuss der Verbindungen der Formel VII.
Die erhaltenen Verbindungen der Formeln II, worin X für Wasserstoff steht, und II1 können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation.
Die im Verfahren des Abschnittes a) ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel U1 worin X für Gruppen der Formeln COCl oder COBr stehen', können beispielsweise mit Hilfe bekannter Chlorierungs- oder Bromie-
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BAD ORIQiNAi
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rungsmethoden aus Verbindungen der Formel II, worin X für Wasserstoff steht, erhalten werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin X für die Gruppe COCl steht, behandelt man Verbindungen der Formel II, worin X für Wasserstoff steht, mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Aether, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches während 6-24 Stunden. Bei dieser Reaktion soll zweckmässigerweise ein säurebindendes Mittel^ wie Triäthylamin, anwesend sein, um den während der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin X für die Gruppe -COBr steht, verwendet man das dem Phosgen analoge Bromderivat»
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln III, IV, V, VI und VII sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen auf an eich bekannte Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I eine beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem und wirken so sedativ-hypnotisch und leicht beruhigend. Diese Wirkungen zeigen sich beispielsweise darin, dass bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I:
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a) im Verhaltenstest die Tiere (Mäuse) fügsam werden,
b) durch Strichnin und Metrazol hervorgerufene Krämpfe von Mäusen gelöst werden,
c) eine Hexobarbitalnarkose wieder hervorgerufen wird, und
d) in männlichen Katzen Spinalreflexe unterdrückt werden.
Die Verbindungen, der Formel I können zur Beruhigung des Zentralnervensystems, insbesondere als leichte Beruhigungsmittel oder als Sedativa/Hypnotika verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Menge von Verbindungen der Formel I soll zwischen 70 und 3000 mg betragen, wobei diese Menge in kleineren Dosen von 17,5 - 1500 mg 2-4 mal täglich in Einheitsformen oder in Retardform verabreicht werden kann. " .
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind das 6- (p-Chlorphenyl) -2- (2~N-methylcarbamoyiaxybut3?l) 4,5-dihydropropyridszin-3(2H)-ön und ß-fp-Chlorpheiiyl)-2-C4-N-methylcarbamoyloxybüty1}-4,S-dihydropyridazin-3(2H)-on»
Für die obigen Anwendungen können die Verbindungen der Formel I, worin & für eine Pyridy!gruppe steht, ebenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze angewendet werden. Diese Sal2© besitzen den gleichen Grad an Wirkung wie die freien Basen und können auf an sich
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I I * ir
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bekannte Weise hergestellt werden. Geeignete Salze sind diejenigen mit organischen Säuren,wie die Fumarate, .Tartrate und Benzolsulfonate, und die mit Mineralsäuren,,wie die Chloride, Hydrobromide und Sulfate.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Verbindungen der Formel I oder auch pharmzeutisch geeignete Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, worin A für eine Pyridy!gruppe steht, zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln enthält. Eine geeignete pharmazeutische Verabreichungsform ist eine den Wirkstoff enthaltende Kapsel.
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ι - ■ tr * r · * ♦ ·
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Beispiel 1; 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on
In einen mit einem Rückflusskühler, einem Dean-Stark-Abscheider und einem Rührer versehenen Kolben werden 10,6 g (0,05 Mol) 3-(p-Chlorbenzoyl)-propionsäure, 6,2 g (0,06 Mol) l-Hydrazino-2-butanol und 250 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren zum Sieden erhitzt, bis kein weiteres Wasser mehr im Wasserabscheider abgeschieden wird. Anschliessend wird das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Aether umkristallisiert. Das erhaltene 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on schmilzt bei 95,5-97° C.
Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz der dort verwendeten 3-(p-Chlorbenzoyi)-propionsäure durch äquivalente Anteile von 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-propionsäure, 3-(2-Thienoyl)-propionsäure, 3-(2-Furoyl)-propionsäure oder 3-(2-Picolinoyl)-propionsäure gelangt man zu 6-(3,4~Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on, 6-(2-Thienyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on, 6-(2-Furyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on oder 6-(2-Pyridyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on.
Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens t jedoch bei Ersatz des dort verwendeten l-Hydrazino-2-butanols durch äquivalente Anteile von l-Hydrazino-2-äthanol, 1-Hydrazino-2-propanol oder l-Hydrazino-4-butanol gelangt man zum 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on, 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxynropyl)-4,5-dihydro-pyridazin
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BAD ORIGINAL
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-3(2H)-on oder 6-(p-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on.
Beispiel 2: 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-N-methyl-carbamoylbutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on
In einen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Calciumchlorid-Rohr versehenen Kolben v/erden 5 g (0,018 Mol) 6-(p-ChlorphenyD-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on und 5 ir.l Methylisocyanat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren während 15 Stunden zum Sieden erhitzt, und das Lösungsmittel anschliessend im Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Hierbei erhält man das 6-(p-Chlorphenyl)-2-(N-methyl-carbamoyloxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on vom Smp. 80-83° C.
Unter Verwendung des im obigen Beispiel beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 6-(p-Chlorphenyl)~2-(2~hydroxybutyl)-4,S-dihydropyridazin-3-(2H)-on durch äquivalente Anteile von 6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridaxin-3(2H)-on, 6- (2-Thieny1)-2-(2-hydroxybuty1)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on, 6-(2-Furyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on oder 6-(2-Pyridyl)-2-(2-hydroxybuty1)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on gelangt man zu 6-(3,4-Dlchlorphenyl)-2-(2-N-nethyl-carbamoyloxybutyl)-4,5-dihydropyridazin -3- (2H) -on vom Smp. 100,5-102° C, 6-(2-Thienyl) -2-(2-N-methyl-carbamoyloxybutyl)-4,5-c1ihydropyridazin-3 (2H)-on vom Sdp. 180° C/0,3 mm Hg, 6-(2-Furyl-2-(2-N-methylcarbamoyloxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)~on oder 6- (2-Pyridyl)-2- (2-N-methyl--carbamoyloxybutyl)-4,5-di" hydropyridazin-3(2H)-on.
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Beispiel 3^ 6-(p-Chlorphenyl)-2- (2-N,N~dimethyl--carbamoyil-oxybuty 1-4,5~dihydropyr.idapsir.t-3 (2H) -on
In einen mit einer Rührer und Rückflusskühler versehenen Kolben werden 5 g (0,018 Mol) 6- (p~Chlorphenyl)--2- (2~ hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on und 5 ml Dimethylcarbamoylchlorid sowie 3,5 g (0,036 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 100 ml trockenes Tetrahydrofuran .gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Hierbei erhält man dac 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-N,N-dimethyl~earbamoyloxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on vom SrIp. 155-160° C/ 0,75 mm Hg.
Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 6-(p-Chlorphenyl)~2-(2-hydroxyhutyl)~4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on durch äquivalente Anteile von 6-(3,4~Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on, 6-(2-Thienyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on, 6-(2-Furyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)~on oder 6-(2-Pyridyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5--dihydropyridazin-3(2H)-on gelangt man zu 6- (3,4~Dichlorphenyl)-2- (2-N,N-dimethyl-carbamoy.loxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on vom Sdp. 210° C/ 0,6 mm Hg, 6-(2-Thienyl)-2-(2-N,N-dimethy1-carbamoyloxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on vom Sdp. 155° C/0,3 mm Hgf
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6-(2-Furyl)-2-(2-N,N-dimet.hyl-carbanioyloxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on oder 6-(2-Pyridyl)-2~(2-N,N-dimethyl-carbamoyloxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3 (2H)-on.
Beispiel 4; 6-(p-Chlorphenyl)-2-[2-(2-tetrahvdropyranyloxy)-butyl]-4,5-dihvdropyridazin-3(2H)-on
Zu einem Gemisch von 5,6 g (0,02 Mol) 6-(p-Chlorphenyl)-2- (2"hyäroxybutyl)~4,5-dihydropyrida2:in-3(2H)~on und 25 ml Dihydropyran wird ein Tropfen konz. Chlorwasserstoff säure gegeben, und das erhaltene Gemisch während 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt und das Geirisch mit 2 g Natriumbicarbonat geschüttelt, abfiltriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand v/ird mit Hilfe einer Silicagel-Kolonne gereinigt, wobei man das 6-(p-Chlorphenyl)-2-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)-butyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H) on als Flüssigkeit erhält. NHR-TCerte im deuterierten Chloroform: 7-64-4H Quartet, 4,7O-1H breites Singlet/ 3,72,5H Multiplet, 2,78-4H Multiplet, 1,68-8H breites Singlet, l,00-3H-Multiplet.
Unter Verwendung des obigen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Dihydropyran durch Dihydrofuran gelangt man zum 6-(p-Chlorpheny1)-2-[2-(2-tetrahydrofuranyloxy)-buty1]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on.
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Beispiel 5; 6- (p-Chlorphenyl) -2- (2-acetoxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-pn
Ein Gemisch von 5,6 g (0,02 Mol) 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on und 2,55 g EssigsSureanhydrid wird in 50 ml Pyridin eingetragen und das erhaltene Gemisch während 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit 50 ml einer wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Hilfe einer Silicagel-Kolonne gereinigt und anschliessend aus Aether-Chiorοform (1:1). umkristallisiert. Das erhaltene (p-Chlorphenyl)-2-(2-acetoxybutyl)-4,5-dihydrcpyridazin-3(2H)-on schmilzt bei 66-88° C.
Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on durch äquivalente Anteile von 6-(3,4-Dichiorpheny1)-2-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-cn gelangt man zum 6-(3f4-Dichlorphenyl)-2-(2~acetoxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on vom Smp. 58-60° c.
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BAD ORIGINAL
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Beispiel 6;
Unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrenes, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten 2-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxybutyl)-4 ,5-dihydropyridazin-3(2H)-on durch äquivalente Anteile von 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-onf 6-(p-Chlorphenyl)-2-(2~hydroxypropyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on oder 6-(p-Chlorphenyl)-2-<4-hydroxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on gelangt man zu 6-(p-Chlorphenyl) ■ 2-(2-N-methyl-carbamoyloxyäthyl)-4,5-dihydropyridazin-3 (2H)-on vom Smp. 123-124° C, 6- (p-Chlorphenyl) --2- (2-N-methy1-carbamoyloxypropy1)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on vom Smp. 123-124° C oder 6-(p-Chlorphenyl)-2-(4-N-methyl-carbamoyloxybutyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on vom Smp. 88-89" C.
Beispiel 7: 2 -(2-N-methyl-carbamoyloxypropyl·)-6-(p-
chlorphenyl)~4 , 5-dihydropyridazin-3(2H)-on
9,8 g (0,037 Mol) 2-(2-Hydroxypropyl)-6-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on werden in 200 ml Pyridin gelöst und die erhaltene Lösung mit 10 ml (0,li>2 Mol) Methylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Aether umkristallisiert. Nach neuerlicher Umkristallisation aus wässerigem Isopropanol erhält man das 2-(2-N-Methyl-carbamoyloxypropyl)-6-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-cn vom Smp. 123-124° C.
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Unter Verwendung des im obigen Beispiel beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zum 2- (2-N-Methyl-carbamoyloxyäthyl)-6- (p--chlorphenyi)-4,5-dihydropyriaazin~3(2H)-on vom Smp. 123-124° C und 2-(2-N-Methyl-carbamoyloxybutyl)-6-(2-thienyl)-4,5-dihydropyridazin-3'(2H)-on vom Sdp, 180° C/0,3 mm Hg.
Beispiel 8; 2-(2-NfN-Dimethyl-carbamoyloxybutyl)-6-
(p~chlorphenyl)-4f5-dihydropyridazin-3(2H)-on
Eine Lösung von 5 g (0,018 Mol) 2-(2-Hydroxybutyl)-6-(p~ chlorphenyl)-4 ,5--dihydropyridazin~3 (2H)-on in 25 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise zu einem kalten Gemisch bestehend aus 100 ml einer 12,5 %igen Phosgen-Lösung (0,073 Mol Phosgen) in Benzol, 1 g (o,02 Mol) Triethylamin und 100 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird in einem Schuss zu einer eiskalten Lösung von 16,3 g (0,362 Mol) Dimethylamin in 200 ml Benzol z.ugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und danach im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das als Rückstand erhaltene OeI wird bei 0#75 mm Druck und einer Temperatur von 155-160° C destilliert. Hierbei erhält man das 2- (2-N,N-Diemthyl-carbamoyloxybutyl)-6'- (p-chlorphenyl)-l,5~dihydropyridazir.-3 (2H)-on vom Sdp. 155-160° C/ 0,75 ran Hg.
309811/1138 BAPORISINAt
- 18 - 600-6453
Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zum 2- (2-N,N-Dimethylcarbamoyloxybutyl)-6-(3,4-dichlorphenyl)-4,5-dihydropyridazin--3 (2H)-on vom Sdp. 210° C/ 0,6 mm Hg und 2-(2-N,N-Dimethyl-carbamoyloxybutyl)-6-(2-thienyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on vom Sdp. 155° C/ 0,3 mm Hg.
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BAD ORIGINAL

Claims (3)

  1. - 19 - · ' 600-6453
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazinon-Derivate der Formel I,
    -(CH2)n-CHOR2
    worin η für 1-4. R Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R_ für eine 2-Tetrahydrofuranyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, eine Alkanoylgjruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine- Carbamoylgruppe der Formel,
    -C-IT
    V7orin R_ und R jeweils unabhängig Voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, steht, und A Gruppen der Formeln
    309811/1138
    BAD ORIGINAL
    600-6453
    oder
    worin R1. und Rr jeweils für Wasserstoff, Fluor oder Chlor
    D D
    stehen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zu Verbindungen der Formel Ia,
    •N
    fl
    N-(CH0) -CHO-CO-R-2 η 7
    Ia
    worin A, R- und η obige Bedeutung besitzen, und R„ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel ~N:C^R 4 ι worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, steht, gelangt, indem man Verbindungen der Formel III,
    A
    -CH0X
    Il
    worin Λ, R und η obige Bedeutung besitzen und X für Wasserstoff oder Gruppen der Formeln -COCl oder -COBr steht, mit Verbindungen der Formel III,
    3 0 9 8 11 / 11 3
    BAO ORIGINAL
    - 21 - 600-6453
    X-R7 III
    worin X und R obige Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt mit der Massgabe, dass, falls in einer der Verbindungen der Formeln Il oder III X für Wasserstoff steht, in der anderen Verbindung der Formeln II oder III X für Gruppen der Formeln -COCl oder -COBr steht, oder ■
    b) zu Verbindungen der Formel Ia1,
    ■'■ A -
    la'
    N-(CH0) -CHO-CO-NHR0
    2 η 3
    worin A, R,, R_ und η obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel II1,
    111
    N-(CH0) -CHOH
    Zn
    -CH
    O η
    bindungen der Formel IV,
    worin A, R und η obige Bedeutung besitzen, mit Ver-
    O=C=N-R3 IV
    worin R3 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
    309811/1138
    BAD ORIGINAL
    - 22 - 600-6453
    c) zu Verbindungen der Formel Ib,
    A
    o) -CHO-CO-Rn 1 Ib
    worin A und R1 obige Bedeutung besitzen und R ' für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, gelangt, indem man Verbindungen der Formel II1 mit einem Anhydrid einer aliphatischen Carbonsäure mit 2-5 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, oder
    d) zu Verbindungen der Formel Ic,
    A
    Ic
    worin A, R. und η obige Bedeutung besitzen und ρ für 1 oder 2 steht, gelangt, indem man Verbindungen der Formel II' mit Verbindungen der Formel V,
    V 0
    worin ρ obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Säure umsetzt.
    3098t1/1138
    - 23 - - ' 600-6453
    Deutschland
  2. 2. Neue Pyridazinon-Derivate der in'· Anspruch 1 genannten Formel I.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitung/ gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I.
    3700/ST/SE SANDOZ AG.
    309811/1138
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5578950A (en) * 1978-12-09 1980-06-14 Takasago Ika Kogyo Kk Suture device of duct portion in body
CN1038249C (zh) * 1991-08-28 1998-05-06 罗姆和哈斯公司 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862943A (en) * 1971-09-08 1975-01-28 Sandoz Ag 2-Hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one derivatives
EP0763534A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-19 MERCK PATENT GmbH Arylalkyl-diazinone als Phosphodiesterase IV-Hemmer
US5859008A (en) * 1995-09-14 1999-01-12 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Arylalkyl diazinones

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