DD300432A5 - Heterozyklische diaryletherverbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,Ar1X1Ar2OR1{Diaryletherheterocyclen; Encym-5-LO-Inhibitoren; Leukotrienbiosynthese-Inhibitoren; Psoriasis; Asthma; Herzkranzgefaesze; Gehirngefaesze}

Description

Die Erfindung betrifft neuartige Diaryletherheterocyclen und insbesondera neuartige Diaryletherheterocyclen, die Inhibitoren des Enzyms 5-Lipoxygenase sind (nachstehend als 5-LO bezeichnet). Die Erfindung betrifft auch Verfahren für die Herstellung der Diaryletherheterocyclen und neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Diaryletherheterocyclen enthalten. In die Erfindung eingeschlossen ist auch der Einsatz der Diaryletherheterocyclen bei der Behandlung verschiedener inflammatorischer und/oder allergischer Erkrankungen, an denen die direkten oder indirekten Produkte der 5-LO-katalysierten Oxydation von Arachidonsäure beteiligt sind, und die Produktion neuer Medikamente für diesen Einsatz.

Wie oben festgestellt wu *de, sind die nachstehend beschriebenen Diaryletherheterocyclen Inhibitoren des Enzyms 5-LO, das bekanntlich an der Katalysierung der Oxydation von Arachidonsäure beteiligt ist, so daß über einen Kaskadenprozeß der physiologisch aktiven Leukotriene wie Leukotrien B₄ (LTB₄) und die Peptidolipidleukotriene wie Leukotrien C₄ (LTC₄) und Leukotrien D₄ (LTD₄) und verschiedene Metaboliten entstehen.

Das biosynthetische Verhältnis und die physiologischen Eigenschaften der Leukotriene werden von G. W.Taylor und S. R. Clarke in Trends in Pharmacological Sciences, 1986,7,100-103, zusammengefaßt. Die Leukotriene und ihre Metaboliten sind an der Entstehung und Entwicklung verschiedener inflammatorischer und allergischer Erkrankungen wie zum Beispiel arthritischer Erkrankungen, Asthma, allergischer Rhinitis, Atopik-Dermatitis, Psoriasis, kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Störungen und inflammatorischer Darmerkrankung beteiligt. Außerdem sind die Leukotriene aufgrund ihrer Fähigkeit zur Modulation der Lymphozyten- und Leukozytenfunktion Mediatoren inflammatorischer Erkrankungen. Andere physiologisch aktive Metaboliten von Arachidonsäure wie zum Beispiel die Prostaglandine und Thromboxane entstehen über die Wirkung des Enzyms Cyclooxygenase auf Arachidonsäure.

Es wurde nun entdeckt, daß bestimmte Diaryletherheterocyclen effektive Inhibitoren des Enzyme 5-LO und somit von Leukotrienbiosynthesen sind. Folglich sind solche Verbindungen als Therapeutika bei der Behandlung beispielsweise von allergischen Zuständen, Psoriasis, Asthma, kardiovaskulären und zerebrovaskulären Störungen und/oder inflammatorischen ' und arthritischen Zuständen, die allein oder zum Teil durch einen oder mehrere Leukotriene indirekt bewirkt wurden, wertvoll. Erfindungsgemäß wird ein Diaryletherheterocyclus der Formel I (nachstehend dargestellt) bereitgestellt, worin Ar¹ Phenyl oder Naphthyl ist, das wahlweise einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Amino, Halogen, Hydroxy, Cyano, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkynyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (1-4C)Alkylamino, Di-/(1-4C)alkyl/amino, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (2-4C)Alkanoyl, Hydroxy-(1-6C)alkyl, Fluor-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-6C)alkyl, Fluor-(1-4C)-alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylsulfinyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylsulfonyl-(1-4C)alkyl,Cyano-(4-6C)cycloalkyl, (2-4C)Aikanoylamino, N-/(1-4C)Alkyl/-(2-4C)alkanoylamino, N-(2,2,2-Trifluorethyl)-(2-4C)alkanoylamino, N-/(1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-2C)alkyl/-(2-4C)alkanoylamino,Trifluoracetyl,Trifluroacetamido, N-/(1-4C)Alkyl/ trifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidinyl, Thia-(3-8C)alkylen, Oxothia-(3-8C)alkylen, Dioxothia-(3-8C)alkylen, Tri-(1-4C)alkylsilyl, Phenyl, Benzoyl, Ben.7amido und N-/(1-4C)alkyl/benzamido ausgewählt werden und wobei der Phenyl-, Benzoyl-, Benzamido- oder N7(1-4C)Alkyl/benzamidosubstituent wahlweise einen Substituenten tragen kann, der unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt wird; worin X¹ Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

worin Ar² Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyloxy, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl,

(1-4C)Alkylamino, Di-/(1-4C)alkyl/amino, Fluor-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, d^OAIkoxycarbonyl. N-/(1-4C)Alkyl/ carbamoyl, N,N-Di-/(1-4C)alkyl/carbamoyl, (2-4C)Alkanoylaminc, Fluor-(1-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-/(1-4C)alkyl/amino-(2-4C)alkoxy und (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy ausgewählt werden oder

Ar² eine 6gliedrige Heterocyclen-Kompononte mit bis zu drei Stickstoffatomen ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und Di-/(1-4C)alkyl/ amino ausgewählt werden;

worin R¹ (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkynyl, Cyano-(1-4C)alkyl oder (2-4C)Alkanoyl ist oder worin R' Benzoyl ist, das wahlweise einen unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann; und worin R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel-A²-X²-A³-bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils (1-4C)Alkylen sind und X² Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfon\! oder Imino ist und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, ^Hie gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Hydroxy, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkyl.hio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und Fluor-(1-4C)alkyl ausgewählt werden, oder der Ring einen (1-4C)Alkylar.dioxysubstituenten tragen kann;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Die chemischen Formeln, auf die hierin durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind der Einfachheit halber nachstehend auf einem separaten Blatt aufgeführt.

In dieser Beschreibung schließt der generische Name „Alkyl" sowohl gerade als auch verzweigtkettige Alkylgruppon ein. Jedoch sind Bezugnahmen auf einzelne Alkylgruppen wie z. B. „Propyl" nur für die geradkettige Version spezifisch, und Bezugnahmen auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie z. B. „Isopropyl" sind nur für die verzweigtkettige Version spezifisch. Eine analoge Verfahrensweise gilt für andere generische Termini.

Insofern als bestimmte Verbindungen der oben definierten Formel I in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen können, und zwar aufgrund der Tatsache, daß ain Substituent oder mehrere Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, versteht es sich, daß die Erfindung in ihre Wirkstoffdefinition jede derartige optisch aktive oder racemische Form einschließt, die die Eigenschaft der 5-LO-lnhibierung besitzt. Die Synthese optisch aktiver Formen kann durch im Fachgebiet bekannte Standardtechniken der organischen Chemie erfolgen, zum Beispiel durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder durch Spaltung einer racemischen Form. Ähnlich können die inhibierenden Eigenschaften gegenüber 5-LO unter Anwendung von Standardlabortechniken, auf die nachstehend Bezug genommen wird, eingeschätzt werden.

Geeignete Werte für die generischen Termini, auf die oben Bezug genommen wurde, sind zum Beispiel die im folgenden aufgeführten. Ein geeigneter Wert für die Anzahl der Substituenten, die an Ar¹ vorhanden sein können, ist z. B. eins, zwei oder

Ein geeigneter Wert für einen Halogensubstituenten, der an Ar', Ar², R¹ oder an einem Phenyl-, Benzuyl-, Benzamido- oder N-/(1-4C)Alkyl/benzamidosubstituenten an Ar¹ vorhanden sein kann, ist zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

Ein geeigneter Wert für einen (1-6C)Alkylsubstituenten, der an Ar¹ vorhanden sein kann, ist zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl.

Ein geeigneter Wert für einen (1-4C)Alkylsubstituenten, der an Ar², R' oder an einem Phenyl-, Benzoyl-, Benzamido- oder N-/(1-4C)Alkyl/benzamidosubstituenten an Ar¹ vorhanden sein kann, ist zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sec-Butyl.

Ein geeigneter Wert für einen (2-6C)Alkenylsubstituenten an Ar¹ ist zum Beispiel Vinyl, Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl.

Ein geeigneter Wert für einen (2-6C)Alkynylsubstituenten an Ar¹ ist zum Beispiel Ethynyl, 1 -Propynyl, 2-Propynyl, 1 -Butynyl oder 2-Butynyl.

fürCyano-(1-4C)alkoxy: für(2-4C)Alkanoylamino:

Cyanomethoxy, 2-Cyanomethoxy und 3-Cyanopropoxy; Acetamido, Propionamido und Butyramido.

Geeignete Werte für Substituenten, die an Ar' vorhanden sein können, schließen zum Beispiel ein:

fürHydroxy-(1-6C)alkyl:

fürCyano-(1-6C)alkyl:

für(1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl:

für(1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl: für(1-4C)Alkylsulfinyl-(1-4C)alkyl:

für(1-4C)Alkylsulfonyl-(1-4C)alkyl: fürCyano-(3-6C)cycloalkyl:

Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1 -Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybut-2-yl und 3-Hydroxypent-3-yl;

Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 2-Cyanobut-2-yl und 3-Cyanopent-3-yl;

Methoxymethyl, 1 -Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, 2-Methoxybut-2-yl, Ethoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Ethoxyprop-2-yl und 2-Ethoxybut-2-yl;

Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Ethylthiomethyl, 1-Ethylthioethyl, 2-Ethylthioethyl und 2-Ethylthioprop-2-yl;

Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Ethylsulfinylmethyl, 1-Ethyisulfinylethyl, 2-Ethylsulfinylethyl und 2-Ethylsulfinylprop-2-yl;

Methylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl,2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylpro-2-yl, Ethylsulfonylmethyl, 1-Ethylsulfonylethyl, 2-Ethylsulfonylethyl und 2-Ethylsulfonylprop-2-yl;

1-Cyanocyclopropyl, 1-Cyanocyclobutyl, 1-Cyanocyclopentyl und 1-Cyanocyclohexyl;

für N-/(1-4C)Alkyl/- N-Mcthylacetamido, N-Methylpropionamido, N-Methylbutyramido, N-Ethylacetamido,

(2-4C)alkanoylamino: N-Ethylpropionamido und N-Ethylbutyramido;

für N-(2,2,2-Trifluorethyl)- N-(2,2,2-Trifluorethyl)acetamido und N-(2,2,2-Trifluorethyl)propionamido

(2-4C)alkanoylamino:

für N-/(1-4C)Alkoxycarbonyl- N-(Methoxycarbonylmethyl) acetamido, N-IEthoxycarbonylmethyUacetamido,

(1-2C)alkyl/-(2-4C)alkanoylamino: N-/2-(Methoxycarbonyl)ethyl/acetamido, N-(Methoxycarbonylmethyl)pröpionamido

undN-(Ethoxycarbonylmethyl)propionamido;

fürN-/(1-4C)Alkyl/trifluoracetamido: N-MethyltrifluoracetamidoundN-Ethyltrifluoracetamido;

für2-Oxopyrrolidinyl: 2-Oxopyrrolidin-1-yl,2-0>copyrrolidin-3-yl,2-Oxopyrrclidin-4-ylund

2-Oxopyrrolidin-5-yl;

füiThia-(3-8C)alkylen: 2-Thiatrimethylen, I.S-Dimethyl^-thiatrimethylenundi.i.S.S-Tetramethyl^-

thiatrimethylen;

fü-Oxothia-(3-8C)alkylen: 2-Oxc-2-thiatrimethylen, 1,3-Dimethyl-2-oxo-2-thijtrirnethylenund1,1,3,3-Tetrametyl-

2-oxo-2-thiatrimethylen;

für Dioxothia-(3-8C)alkylen: 2,2-Dioxo-2-thiatrimethylen, 1,3-Dimethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylen und

•U.S.S-Tetramethyl^-dioxo^-thiatrimethylen;

fürTri-(1-4C)alkylsilyl: Trimethylsilyl, Triethylsilyl und Tripropylsilyl;

für N-/(1-4C)A,kyl/benzamido: N-Methylbenzamido und N-Ethylbenzamido.

Ein geeigneter Wert für Ar², wer.n es sich um Phenylen handelt, ist zum Beispiel 1,3-Phenylenoder 1,4-Phenylen.

Ein geeigneter Wert für Ar², wenn es sich um eine 6gliedrige Heterocyclen-Komponente mit bis zu drei Stickstoffatomen handelt, ist zum Beispiel Pyridylen, Pyrimidinylen, Pyridazinylen, Pyrazinylen oder 1,3,5-Triazinylen. Geeigneterweise ist Ar², wenn es sich um eine 6gliedrige Heterocyclen-Komponente mit bis zu drei Stickstoffatomen handelt, zum Beispiel 2,4-, 2,5-, 3,5- oder 2,6-Pyridylen, 2,4-, 2,5- oder 4,6-Pyrimidinylen, 3,5- oder 3,6-Pyridazinylen oder 2,5- oder 2,6-Pyrazinylen.

Geeignet Werte für Substituenten, die an Ar² vorhanden sein können, schließen zum Beispiel ein:

für (3-4C)Alkenyloxy: Allyloxy, Methylallyoxy, But-2-enyloxy und But-3-enyloxy;

fiirCyano-(1-4C)alkyl: Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl,2-Cyanoethyl,3-Cyanopropylund2-Cyanoprop-2-yl;

für N-/(1-4C)Alkyl/carbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;

fürN,N-Di-/(1-4C)alkyl/carbamoyl: N.N-DimethylcirbamoylundN.N-Diethylcarbamoyl;

für Carbamoyl-(1-4C)alkoxy: Carbamoylmethoxy, 2-Carbamoylethoxy und 3-Carbamoylpropoxy;

fürAmino-(2-4C)alkoxy: 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxyund4-Aminobutoxy;

für(1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy: 2-Methylaminoethoxy,3-Methylaminopropoxyund2-Ethylaminoethoxy;

für Di-/(1-4C)alkyl/amino- 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy und 2-Dimethylaminoethoxy;

(2-4C)alkoxy:

für {1—4C)Alkoxycarbonyl- Methoxycarbonylmethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy, Ethoxycarbonylmethoxyund

(1-4C)alkoxy: 2-Ethoxycarbonylethoxy.

Ein geeigneter Wert für R¹, wenn es sich um (1-6C)Alkyl handelt, ist zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl.

Ein geeigneter Wert für R¹, wenn es sich um (3-6C)Alkenyl handelt, ist zum Beispiel Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl, und wenn es sich um (3-6C)Alkynyl handelt, zum Beispiel 2-Propynyl oder 2-Butynyl.

Ein geeigneter Wert für R¹, wenn es sich um Cyano-(1-4C)alkyl handelt, ist zum Beispiel Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl oder 3-Cyanopropyl.

Wenn R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, dann ist ein geeigneter Wert für A² oder A³, die gleich oder verschieden sein können, wenn es sich jeweils um (1-4C)Alkylen handelt, zum Beispiel Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen.

Geeignete Werte für den einen, die zwei oder drei Substituenten, die an dem 4- bis 7gliedrigen Ring vorhanden sind, schließen zum Beispiel ein:

fürHalogen: Fluor, Chlor oder Brom;

für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl;

für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;

für (1-4C)Alkylthio: Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio und Butylthio;

für (1-4C)Alkylsulfinyl: MethylsuJfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl und Butylsulfinyl;

für (1-4C)Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl und Butylsulfonyl;

fürFluor-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Difluormethyl,Trifluormethyl,2-Fluorethyl,2,2,2-Trifluorethyl und

Pentafluorethyl; für(1-4C)Alkylendioxy: MethylendioxyundEthylendioxy.

Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Diaryletherheterocyclus ist zum Beispiel eil Säureadditionssajz eines erfindungsgemäßen Diaryletherheterocyclus mit ausreichender Basizität, zum Beispiel ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Citronen- odor Maleinsäure. Außerdem ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Diaryletherheterocyclus mit ausreichender Azidität ein Alkalimetallnalz, zum Beispiel ein Natrium- odr-r Kaliumsalz, ein ErdalKaiimetallsalz, zum Beispiel ein Calcium- oder Magnesiunisalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, zum Beispiel ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin. Besondere neuartige Verbindungen der Erfindung sind zum Beispiel Diaryletherheterocyclen der Formel I, worin:

a) Ar¹ Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen, zwei oder drei unter Amino, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Me¹¹Ox/, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methoxycarbonyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl und Cyanomethoxy ausgewählte Substituenten tragen kann, und X\ Ar², Γ,\ H' und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

b) Ar¹ Phenyl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypent-3-yl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Methylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylprop-2-yl, 1-Cyanocyclopentyl, 1-Cyanocyclo' xyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylen, Trimethylsilyl und Phenyl ausgewählte Substituenten tragen kann, und X¹, Ar², R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

c) Ar' Phenyl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Amino, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Iscpropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamine, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypent-3-yl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1-Meihylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl. Methylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylprop-2yl, 1-Cyanocyclopentyl, 1-Cyanocyclohexyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, N-(2,2,2-Trifluoiethyl)acotamido, N-(Mothoxycarbonylmethyl)acetamido, N-(Ethoxycarbonylmethyl)acetamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylön, Trimethylsilyl, Phenyl, Benzoyl, Benzamido und N-Methylbenzamido ausgewählte Substituenten tragen kann und wobei der Phenyl-, Benzoyl-, Benzamido- oder N-Methylbenzamidosubstituent wahlweise einen unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählten Substituenten tragen kann, und X¹, Ar², R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

d) X¹ Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist und Ar¹, Ar², R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

e) Ar²1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen unter Fluor, Chlor, Hydioxy, Amino, Nitro, Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Trifluormethyl, Acetamido, Cyanomethoxy und Carbamoylmethoxy ausgewählten Substituenten tragen kann, i"id Ar¹, X\ R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

f) Ar²1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann, und Ar', X', R¹, H⁷ und R³ eine der vorstehend definierter, Bedeutungen haben;

g) Ar² 2,4-, 2,5-, 3,5- oder 2,6-Pyridylen oder 4,6-Pyrimidylen ist, das wahlweise einen unter Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählten Substituenten tragen kann, und Ar', X', R¹, R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutung haben;

h) Ar² 3,5-Pyridylen ist und Ar', X', R', R² und R³ eine der vorstehend definieiten Bedeutungen haben;

i) R' Methyl, Ethyl, Allyl, 2-Propynyl oder Cyanomethyl ist und Ar', X', Ar², R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

j) R¹ Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und Ar', X', Ar², R² und R³ eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben oder

k) R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen sind und X² Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist und wobei der Ring einen unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl und Methylendioxy ausgewählten Substituenten tragen kann und Ar', X¹, Ar² und R' eine der vorstehend definierten Bedeutungen haben;

I) R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, eihen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen oder Ethylen sind und X² Oxy ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann, und Ar¹, X¹, Ar² und R¹ eine de: vorstehend definierten Bedeutungen haben, oder ein pharmezeutisch annehmbares Salz davon.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar' Phenyl, Naphth-1 -yl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, tert-Buty I, Methoxy, Melhylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl und 2-Cyanoprop-2-yl ausgewählte Substituenten tragen kann; X¹ Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise b'.^en unter Fluor, Hydroxy, Amino, Nitro, Methoxy, Methylamino, Cyanomethoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann, odor Ar² 3,5-Pyridylen ist;

R' Methyl oder Ethyl ist und

R^: und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³ bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, wobei A² Ethylen ist, A³ Methylen oder Ethylen ist und X² Oxy oder Thio ist und wobei dei Ring oinen unter Fluor, Methyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar¹ Phenyl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypent-3-yl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, Trifk'ormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Methyisulfonylinethyl, 1-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylprop-2-yl, 1-Cyanocyclopentyl, 1-Cyanocyclohexyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-MethyItrifiuoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1 -yl, 1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxc -2-thiatrimethylen, Trimethylsilyl und Phenyl ausgewählte Substituenten tragen kann; X¹ Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamine und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann, oder Ar² 3,5-Pyridylen ist; R' Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dom Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen oder Ethylen sind und X² Oxy ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar¹ Phenyl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen odor zwei unter Amino, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Meihylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Dimethylamino, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypont-3-yl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1 -Me'ihoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Methylsulfinyl.nethyl, I-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Methylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylelhyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylprop-2-yl, 1-Cyanocyclopentyl, 1-Cyanocyclohexyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, N-(2,2,2-Trifluorethyl)acetamido, N-(Methoxycarbonylmethyl)acetamido, N-(Ethoxycarbonylmethyl)acetamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylen, Trimethylsilyl, Phenyl, Senzoyl, Benzamido und N-Methylbcnzamido ausgewählte Substituenten tragen kann und wobei der Phenyl-, Benzoyl, Benzamido oder N-Methylbenzamidosubstituent wahlweise einen unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählten Substituenten trsgen kann; X' Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen oder7wei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann, oder Ar² 3,5-Pyridylen ist; R¹ Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und R² und R' zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen oder Ethylen sind und X² Oxy ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin A¹ Phenyl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Methyl, t-Butyl, Methylthio, Methylsulfinyl und 2-Cyanoprop-2-yl ausgewählte Substituenten tragen kann, oder Ar' Naphth-2-yl ist, das wahlweise eine Fluorsubstituenten tragen kann; X' Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen ist, das wahlweise einen unter Fluor, Amino, Nitro, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann, oder

Ar²3,5-Pyridylenist;

R' Methyl oder Ethyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³

gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, wobei A² Ethylen ist, A³ Methylen oder Ethylen ist und X* Oxy ist und wobei der Ring einen unter Methyl und Methoxy ausgewählten Substituonten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindun j umfaßt einen üiaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar' Phenyl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Chlor, Isopropyl, tert-Butyl, Isopropoxy, Isobutyryl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Methoxyprop-2-y!, 1-Cyanocyclopentyl, Acetamido, N-Methylacetamido, I.I.S.S-Tetramethyl^^-dioxo^-thiatrimethylen,Trimethylsilyl und Phenyl ausgewählte Substituonten tragen kann, oder

Ar' Naphth-2-yl ist das wahlweise einen unter Fluor, Methvl und Trifluormethyl ausgewählten Substituonten tragen kann; X¹ Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Pheny!en ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methoxy und Trifluormethvl ausgev/ählte Substituenten tragon kann;

R¹ Methyl, Ethyl oder Allyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel-A²-X²-A³-bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, worin A² Ethylen ist, A³ Methylen oder Ethylen ist und X² Oxy ist und wobei der Ring einun oder zwei unter Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt einen Oiaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar' Phenyl ist, das wahlweise einen oder zwei unter Chlor, Isopropyl, tert-Butyl, Isopropoxy, Dimethylamino, Acetyl, Isobutyryl, 2-HyHr yoprop-2-yl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Methoxyprop-2-yl, I-Cyanocyclopentyl, Acetamido, N-Methylacetamido, Propionamido, N-Methylpropionamido, N-fMethoxycarbonylmethyDacetamido.Trifluoracetyl, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, I.I.S.S-Tetramethyl^-dioxo^-thiatrimethylen, Trimethylsilyl, Phenyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl und N-Methylber.zamido ausgewählte Substituenten tragen kann, oder Ar' Napiith-2-yl ist, das wahlweise einen unter Fluor, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann; X' Oxy, Thio, Sulfinyl oder Su'fonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methoxy und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten tragen kann;

R' Methyl, Ethyl oder Allyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, wobei A² Ethylen ist, A³ Methylen oder Ethylen ist und X² Oxy ist, und wobei der Ring einen oder zwei unter Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar' 4-t-Butylphenyl, 4 (2-Cyanoprop-2-yl)phenyl oder Naphth-2-yl ist;

X' Thio ist;

Ar²1,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-Phenylen oder 5-Trifluormethyl-1,3-phenylen ist; R'Methyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einsii Ring mit 6 Ringatomen bildet, wobei A² und A³ jeweils Ethylen sind und X² Oxy ist und wobei der Ring einen Meinylsubstituenten in Alpha-Stellung zu X² Uagen kann;

oder em pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar' 4-t-Butylphenyl, 3-(2-Cyanoprop-2-yl)phenyl, 4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenyl, 3-Chlor-4-(2-cyanoprop-2-yl)phenyl, 4-(1-cyanocyclopentyDphenyl, 4-trimethylsilylphenyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl oder Naphth-2-yl ist; X¹ Oxy, Thio oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen, 5-Fluoi-1,3-phenylen, 2,5-Difluor-1,3-phenylen, 5-Brom-1,3-phenylen oder 5-Trifluormethyl-1,3-phenylen ist; R' Methyl oder Allyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A'-X²-A³- bilden, die zuscmmen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringsatomen bildet, wobei A² und A³ jeweils Ethylen sind und X² Oxy ist und wobei der Ring einen Methylsubstituenten in Alpha-Stellung zu X² tragen kann;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Diaryletherheterocyclus der Formel I, worin Ar¹4-t-Butylphenyl, 3-(2-Cyanoprop-2-yl)phenyl, 4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenyl, 3-Chlor-4-(2-cyanoprop-2-yl)phenyl, 4-(1-CyanocyclopentyDphenyl, !,I.S.S-Tetramethyl-I.S-dihydrobenzo/c/thien-B-yl^-Trimethylsilylphenyl,3-Biphenyl,4-Biphenylyl, 4-Benzoylphenyl oder Naphth-2-yl ist;

X' Oxy, Thio oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-phenylen, 2,5-Difluor-1,3-phenylen, 5-Brom-1,3-phenylen oder 5-Trif!uormethyl-1,3-phenylen ist; R' Methyl oder Allyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³ bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen bildet, wobei A² und A³ jeweils Ethylen sind und X² Oxy ist und wobei der Ring einen Methylsubstituenten in Alpha-Stellung zu X² tragen kann;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Spezifische, besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen zum Beispiel die folgenden Diaryletherderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein:

4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran,

4-/3-(4-t-Butylph3nylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropvran,

4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)-5-trifluormethylphenyl/tetrahydropyranund 4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-methoxytetrahydropyran.

Weitere spezifische, besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen zum Beispiel die folgenden

Diaryletherderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein:

4-Allyloxy-4-/2,5-difluor-3-(naphth-2-ylthio)phenyl/teuahydropyran, (2RS,4SR)-d-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran,

(2RS,4SR)-4-A!lyloxy-4-/5-fluor-3-(4-tertOiitylphenoxy)phenyl/-2-methyltetrahydropyran, 4-/3-(3-Chlor-4-(2 cyanoprop^-yOphenylthiolphenylM-methoxytetrahydropyran, (2S,4R)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-möthyltetrahydropyranund (2S,4R)-4-/5-Fluor-3-(4-tertb'«t<'loherylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyl-tetrahydropyran.

Eine erfindungsgemäßa Verbindung, die einen Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt, kann durch jedes Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich für die Herstellung strukturell verwandter Verbindungen angewendet werden kann. Solche Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung zur Verfugung gestellt

und durch die nachfolgenden repräsentative Beispiele näher veranschaulicht, in denen, sofern nicht anders angegeben, Ar¹, X¹, Ar², R¹, R² und R³ eine der vorstehend detinierten Bedeutungen haben.

a) Kupplung einer Verbindung der Formel Ar'-X'-H in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel II, worin Z eine austauschbare Gruppe ist, vorausgesetzt, daß, wenn in Ar', Ar², R² oder R³ eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt werden kann oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar', Ar², R² oder R³ durch herkömmliche Mittel entfernt wird.

Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist zum Beispiel eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Iod-, Methansulfonyloxy- oder Toluen-p-sulfonyic.:ygruppe.

Eine geeignete Base für die Kupplungsreaktion ist zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -(1-4C)Alkoxid, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Natriumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Kupplungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel Ν,Ν-Dimethylformamid, N-N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 10 bis 150⁰C, angemessenerweise im Bereich von 70 bis 150°C durchgeführt.

Angemessenerweise kann dip Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, zum Beispiel eines Metallkatalysators, beispielsweise Palladium(O) oder Kupfer(l) wie Tetrakis{triphenylphsophin)palladium, KupferlD-chlorid oder Kupfer(l)-bromid ausgeführt werden.

Eine geeignete Schutzgruppe für eine Amino-, Imino- oder Alkylaminogruppe ist zum Beispiel eine Acylgruppe, beispielsweise eine (2-4C)Alkanoylgruppe (besonders Acetyl), eine (1-4C)Alkoxycarbonylgruppe (besonders Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonylgruppe (besonders Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroylgruppe (besonders Benzoyl). Die Entfernungsbedingungen (deprotection conditions) für die obenangeführten Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann zum Beispiel eine Acylgruppe wie eino Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl- oder eine Aroylgruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Acylgruppe wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe zum Beispiel durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernt werden, um eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium auf Holzkohle entfernt werden.

Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist zum Beispiel eine Acylgruppe, beispielsweise eine (2-4C)Alkanoylgruppe (besonders Acetyl), eine Aroylgruppe 'besonders Benzoyl) oder eine Arylrrethylgruppe (besonders Benzyl). Dia Entfernungsbedingungen für die obenangeführten Schutzgruppen varrieren. So kann zum Beispiel eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Arylmethylgruppe wie eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium auf Holzkohle entfernt werden. Die Ausgangsstoffe der Formel Ar'-X'-H und der Formel Il können durch Standardverfahren der organischen Cherpie gewonnen werden. Die Herstellung von Proben solcher Ausgangsstoffe wird innerhalb dor zugehörigen nichteinschränkenden Beispiele beschrieben, die nur zum Zwecke der Veranschaulichung vorgesehen sind. Andere notwendige Ausgangsstoffe sind durch analoge Verfahrensweisen zu den beschriebenen oder durch Modifikationen derselben erhältlich; diese Verfahren sind in Fachkreisen allgemein bekannt.

Angemessenerweise können Zwischenverbindungen der Formel II, worin Z, Ar², R', R² und R³ die obendefinierten Bedeutungen haben, über Verbindungen der Formel Z-Ar²-Y gewonnen werden, worin Z und Ar² die vorstehend definierten Bedeutungen haben und Y zum Beispiel eine Halogen-, Formyl-, Alkanoyl-, Nitril-oder Alkoxycarbonylgruppe ist, wie es im zugehörigen Schema I (nachstehend aufgeführt) veranschaulicht ist. So wird beispielsweise in den zugehörigen nichteinschränkenden Beispielen dargestellt, wie eine Verbindung der Formel Z-Ar-Y, worin Y eine Halogengruppe ist, in eine Verbindung der Formel Il umgewandelt wird. Es versteht sich auch, daß die Zwischenverbirjdung der Formel Il geeigneterweise aus der Verbindung der Formel Z-Ar²-Y gemäß vorstehender Definition gewonnen werden kann, indem die Reihenfolge der Einführung der Gruppen R² und R³, die in Schema I angewendet wird, umgekehrt wird.

b) Kupplung - in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß vorstehender Definition - einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel Ar'-Z, worin Z eine austauschbare Gruppe gemäß vorstehender Definition ist, unter der Voraussetzung, daß, wenn sich in Ar', Ar², R', R² oder R³ eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe befindet, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe gemäß vorstehender Definition geschützt werden kann oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach, jede gewünschte Schutzgruppe in Ar¹, Ar², R¹, R² oder R³ durch herkömmliche Mittel entfernt wird.

Die Kupplungsreaktion erfolgt angernessener/veise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gemäß vorstehender Definition und bei einer Temperatur im Bereich von zum Beispiel 10 bio 200⁰C, geeigneterweise im Bereich von 70 bis 1EO⁰C. Die Reaktion wird angemessenerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gemäß obiger Definition durchgeführt. Die Ausgangsstoffe der Formel Ar'-Z und der Formel III können nach Standardverfahrensweisen der organischen Chemie gewonnen werden. Die Herstellung solcher Ausgangsstoffe wird innerhalb der zugehörigen nichteinschränkenden Beispiele beschrieben, die lediglich der Veranschaulichung dienen. Alternativ sind erforderliche Ausgangsstoffe durch analoge

Verfahrensweisen zu den im zugehörigen Schema Il (nachstehend aufgeführt) oder durch Modifikationen derselben erhältlich, bei denen es sich .um in Fachkreisen der organischen Chemie allgemein bekannte handelt.

Eine geeignete Schutzgruppe R⁴, wie in Schema Il benutzt, ist jede der vielen derartigen im Fachgebiet bekannten Gruppen und schließt alle angemessenen Schutzgruppen entsprechend vorstehender Definition ein. Beispiele für solche Gruppen sind in Schema Il gegeben. Die Bedingungen für die Einführung und die Entfernung solcher Schutzgruppen werden in Standard-Lehrbüchern der organischen Chemie wie beispielsweise „Protective Groups in Organic Synthesis" (Schutzgruppen in der organischen Synthese) von T.W. Green (J. Wiley and Sons, 1981) beschrieben.

c) Alkylierung-in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß vorstehender Definition-einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Forn ' R'-Z, worin R' und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, unter der Voraussetzung, daß, wenn in Ar¹, Ar², R² oder R³ eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt werden kann, oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach jade unerwünschte Schutzgruppe in Ar', Ar², R² oder R³ durch herkömmliche Mittel entfernt wird.

Der Ausgangsstoff, tertiärer Alkohol der Formel IV, kann durch Standardverfahrensweisen der organischen Chemie gewonnen werden. Die Herstellung von Proben solcher tertiären Alkohole wird in den zugehörigen nichteinschränkenden Beispielen beschrieben, die nur zum Zwecke der Veranschaulichung dienen. Weitere erforderliche tertiäre Alkohole alsAusgangsstoffe sind durch analoge Verfahrensweisen zu den beschriebenen oder durch Modifikationen derselben erhältlich, wobei es sich um in Fachkreisen der organischen Chemie allgemein bekannte handelt. Angemessenerweise und wie in dem zugehörigen Schema III (nachstehend aufgeführt) veranschaulicht, können ZwischenverbinHungen der Formel Ar'-X'-Ar²-Y, v/orin Ar', X¹ und Ar² die vorstehend definierten Bedeutungen haben und Y zum Beispiel eine Halogen-, Formyl-, Alkanoyl-, Nitril- oder Alkoxycarbonylgruppe ist, bei der Herstellung des Ausgangsstoffes - tertiärer Alkohol der Formel IV - benutzt werden.

d) Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar' oder Ar² eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe trägt, worin eine Sulfinyl- oder Sulfony!gruppe ist oder worin R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel-A²-X²-A³ bilden und X² eine SuIf inyl- oder Sulfonylgruppe ist, und die eine oder zwei Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen tragen können, die Oxydation einer Verbindung der Formel I, worin Ar' oder Ar² eine Thiogruppe trägt, worin X' eine Thiogruppe ist oder worin R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² eine Thiogruppe ist, und die eine oder zwei Alkylthiogmppen tragen können. Ein geeignetes Oxydationsmittel ist zum Beispiel jedes im Fachgebiet für Oxydation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannte Agens, zum Beispiel Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3-Chlorperoxybenzoesäure oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromiumtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxydation erfolgt im allgemeinen unter den mildestmöglichen Bedingungen und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge an Oxydationsmittel, um die Gefahr von Überoxydation und Schädigung anderer funktioneller Gruppen zu verringern. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran odertert-Butylmethylether und bei einer Temperatur zum Beispiel bei oder nahe der Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35°C durchgeführt. Wenn eine eine Sulfinylgruppe tragende Verbindung erforderlich ist, kann auch ein schonenderes Oxydationsmittel verwendet werden, zum Beispiel Natrium- oder Kaliummetaperiodat, geeigneterweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Methanol. Es versteht sich, daß dann, wenn eine Verbindung der Formel I mit Gehalt an einer Sulfonylgruppe erforderlich ist, sie durch Oxydation der entsprechenden Sulfinylverbindung sowie der entsprechenden Thioverbindung gewonnen werden kann.

e) Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar' oder Ar² einen Alkanoylaminosubstituenten trägt, die Acylierung einer Verbindung die Formel I₁ worin Ar' oder Ar² einen Aminosubstituenten trägt.

Ein geeignetes Acylierungsmittel ist zum Beispiel jedes im Fachgebiet bekannte Agens für die Acylierung von Amino zu Acylamino, zum Beispiel ein Acylhalogenid, beispielsweise ein (2-6C)Alkanoylchlorid oder -bromid, und zwar in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Alkansäureanhydrid, zum Beispiel ein (2-6C)Alkansäureanhydrid oder ein Alkansäuremischanhydrid, zum Beispiel das Mischanhydrid, das durch die Reaktion einer Alkansäure und eines (1-4C)Alkoxycarbonylhalogenids, zum Beispiel eines (i-^QAIkoxycarbonylchlorid-;, gebildet wird, und zwar in Gegenwart einer geeigneten Bease. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert-Butylniothylethor und bei einer Temperatur zum Beispiel bei oder nahe der Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35⁰C. Eine geeignete Base, sofern erforderlich, ist beispielsweise Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triathylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, ein Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel Kaliumcarbonat oder ein Alkalimetallcarboxylat, zum Beispiel Natriumacetat.

f) Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin R¹ Alkanoyl oder Benzoyl ist, das wahlweise einen Substituenten gemäß vorstehender Definition trägt, die Acylierung einer Verbindung der Formel I₁ worin R' Wasserstoff ist. Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin R' Alkanoyl ist, kann die Acylierungsreaktion unter Einsatz, zum Beispiel, eines geeigneten Acylierungsmiitels gemäß vorstehender Definition durchgeführt werden.

Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin R' Benzoyl ist, das wahlweise einen Substituenten trägt, kann die Acylierung unter Verwendung, zum Beispiel, eines Benzoylhalogenids, beispielsweise eines Benzoylchlorids oder -bromids, in Gegenwart einer geeigneten Base gemäß vorstehender Definition ausgeführt werden.

g) Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar' oder Ar² einen Alkyl- oder substituierten Alkylsubstituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder worin Ar' oder Ar² einen Alkoxy- oder substituierten Alkoxysubstituenten trägt, die Alkylierung einer Verbindung der Formel I₁ worin Ar' oder Ar² ein Wasserstoffatom an dem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder worin Ar' oder Ar² einen Hydroxysubstituenten trägt.

Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist zum Beispiel jedes im Fachgebiet bekannte Agens für die Alkylierung eines verfügbaren Stickstoffatoms oder von Hydroxy zu Alkoxy oder substituiertem Alkoxy, zum Beispie! ein Alkyl- oder substituiertes Alkylhalogenid, zum Beispiel ein (1-6C)Alkylchloi id, -bromid oder -iodid oder ein substituiertes (1-4C)Alkylchlorid, -bromid oder -iodid, in Gegenwart einer geeigneten Base. Eine geeignete Base für die Alkylierungsreaktion ist zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid,

Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur im Bereich von zum Beispiel 10 bis 150°C, angemessenerweise bei oder nahe der Umgebungstemperatur, durchgeführt.

h) Für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I₁ worin Ar' oder Ar² einen Aminosubstituenten trägt, die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin Ar' oder Ar² einen Nitrosubstituenten trägt.

Ein geeignetes Reduktionsmittel ist zum Beispiel jedes im Fachgebiet bekannte Agens für die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe. So kann die Reduktion zum Beispiel durch die Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, zum Beispiel fein verteiltes Platinmetall (durch die Reduktion von Platinoxid in situ gewonnen) durchgeführt werden. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel ist beispielsweise ein Alkohol, zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder ein Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran.

Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist zum Beispiel ein aktiviertes Me i.· Il wie aktiviertes Eisen (hergestellt durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure). So kann die Reduktion zum Beispiel durchgeführt werden, indem ein Gemisch aus der Nitrovorbindung und dem aktivierten Metall in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150°C, geeigneterweise bei oder nahe 70°C, erhitzt wird.

Wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer neuartigen Verbindung der Formel I gefordert ist, dann kann es beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens gewonnen werden. Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I gefordert ist, kann sie gewonnen werden, indem eines der vorgenannten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt wird, oder durch Spaltung einer racemischen Form der Verbindung nach einem herkömmlichen Verfahren.

Viele der hier definierten Zwischenverbindungen sind neuartig, beispielsweise die der Formeln III und IV, und sie werden als weiteres Merkmal der Erfindung zur Verfügung gestellt.

Wie oben festgestellt, sind die Diar letherheterocyclon der Formel I Inhibitoren des Enzyms 6LO. Die Wirkungen dieser Inhibierung können unter Anwendung eines oder mehrerer der nachstehend aufgeführten Standardverfahrensweisen demonstriert werden:

a) Spektrofotometrische In-vitro-Enzymaktivitätsmessungssystom, mit dem die inhibierenden Eigenschaften einer Testverbindung in einem zellfreien System unter Verwendung von 5-LO eingeschätzt werden, die von Meerschweinchenneutrophilen isoliert wurde, und zwar gemäß der Beschreibung von D. Aharony und R. L. Stein (J. BIoI. Chem., 1986,261 [25], 11512—11519). Dieser Test schafft ein Maß für die intrinsischen inhibierenden Eigenschaften gegen lösliches 5-LO in einer extrazellulären Umgebung.

b) In-vitro-Assaysystem unter Einschluß der Inkubation einer Testverbindung mit heparinisiertem Humanblut vor der Anwendung „Challenge" von Calciumionophcr A23187 und anschließende indirekte Messung der inhibieronden Effekte auf 5-LO durch Prüfen der LTB₄-Menge mit dem von Carey und Forder (F. Carey und R. A. Forder, Brit. J. Pharmacol. 1985,84,34 P) beschriebenen spezifischen Radioimmunoassay, welcher den Einsatz eines Protein-LTB₄-Konjugats einschließt, das unter Anwendung des Verfahrens von Young et alia (Prostaglandins, 1983,26 [4], 605-613) erzeugt wurde. Die Wirkungen einer Testverbindung auf das Enzym Cyclooxygenase (das am alternativen Stoffwechselweg für Arachidonsäure beteiligt ist und Prostaglandine, Thromboxane und verwandte Metaboliten verursacht) lassen sich gleichzeitig mit dem von Carey und Forder (siehe oben) beschriebenen spezifischen Radioimmunoassay für Thromboxan B₂(TxB₂) messen. Dieser Test vermittelt Hinweise auf die Wirkungen einer Testverbindung gegen 5-LO und auch Cyclooxygenase in Gegenwart von Blutzellen und Proteinen. Er gestattet die Einschätzung der Selektivität der inhibierenden Wirkung auf 5-LO oder Cyclooxygenase.

c) Ex-vivo-Assaysystem, bei dem es sich um eine Variation des obigen Tests b) handelt und das die Verabreichung einer Testverbindung (gewöhnlich oral als Suspension, die hergestellt wird, indi :_: -jine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Carboxymethylcellulose gegeben wird), Blutsammlung, Heparinisierung, Anwendung („Challenge") von A23187 und Radioimmunoassay von LTB₄ und TxB₂ einschließt. Dieser Test vermittelt Hinweise auf die Bioverfügbarkeit einer Testverbindung als Inhibitor von 5-LO oder Cyclooxygenase.

d) In-vitro-Assaysystem, das die Messung der inhibierenden Eigenschaften einer Testverbindung g^gen die Freisetzung von durch Zymosan induziertem LTC₄ und PGE₂ bei in der Maus vorhandenen Peritonealmakrophagen einschließt, wobei das Verfahren von Humes (J. L. Humes et alia, Biochem. Pharmacol., 1983,32,2319-2322) und herkömmliche Radioimmunoassaysysteme zu Messung von LTC₄ und PGE₂ angewendet werden. Dieser Test vermittelt Hinweise auf die inhibierenden Wirkungen gegen 5-LO und Cyclooxygenase in einem nichtproteinischem System.

e) In-vivo-System, das die Messung der Wirkungen einer Testverbindung bei der Inhibierung der Entzündungsreaktion auf Arachindonsäure in dem von D. Aked et alia (BrIt. J. Pharmacol., 1986,89,431-438) entwickelten Kaninchenhautmodell einschließt. Dieser Test liefert ein In-vlvo-Modell für topisch oder oral verabreichte 5-LO-lnhibitoren.

f) In-viv/o-System, das die Messung der Wirkungen einer oral oder intravenös verabreichten Testverbindung auf eine Leukotrienabhängige Bronchokonstriktion einschließt, die durch eine Antigengabe („Challenge") bei Meerschweinchen induziert wurde, die vorher Dosen eines Antihistaminikums (Mepyramin), eines ß-Adrenolytikums (Propranolol) und eines Cyclooxygenaseinhibitors (Indomethacin) erhalten hatten, wobei das Verfahren von W. H. Anderson et alia (British J. Pharmacology, 1983,78 [1), 67-574) angewendet wird, Dieser Test stellt einen weiteren In-vivo-Test für den Nachweis von 5-LO-lnhibitoren dar.

g) In-vivo-System, das die Messung der Wirkungen einer oral verabreichten Testverbindung gegen die Freisetzung von durch Zymosan induziertem LTB₄ in einer im subkutanen Gewebe des Rückens männlicher Ratten erzeugten Lufttasche einschließt. Die Ratten werden anästhesiert, und durch Injektion von steriler Luft (20 ml) werden Lufttaschen gebildet. Nach drei Tagen wird eine weitere Injektion von Luft (10ml) auf ähnliche Weise gegeben. Sechs Tage nach der anfänglichen Luftinjektion wird die Testverbildung verabreicht (gewöhnlich oral als die Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Hydroxypropylmethylcellulose gegeben wird), woran sich die Injektion von Zy most η (1 ml einer 1%igen Suspension in physiologischer Kochsalzlösung) in die Lufttasche anschließt. Nach drei Stunden werden die Ratten getötet, die Lufttaschen werden mit physiologischer Kochsalzlösung gespült, und der oben beschriebene spezifische Radioimmunoassay wird zur Analyse von LTB₄ in den Waschflüssigkeiten verwendet. Dieser Te:. vermittelt einen Hinweis auf inhibierende Wirkungen gegen 5-LO in einem entzündlichen Milieu.

Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I erwartungsgemäß mit strukturellen Veränderungen variieren, besitzen Verbindungen der Forme, I im allgemeinen bei einem oder mehreren der oben angeführten Tests a) bis f) 5-LO inhibierende Wirkungen bei den folgenden Konzentrationen:

Test a): IC₆₀ im Bereich von ζ. Β. 0,01-30μΜ; Test b): IC₆₀ (LTB₄) im Bereich von z. B. 0,01-40 μΜ;

IC_M (TxB₂) im Bereich von z.B. 40-200 μΜ; Test c): oraler ED₆₀ (LTB₄) im Bereich von z. B. 1-100 mg/kg; Test d): IC₆₀ (LTC₄) im Bereich von z. B. 0,001-1 μΜ;

IC₆₀ (PGE₂) im Bereich von z. B. 20-1000μΜ;

Test e): Inhibierung von Entzündung im Bereich von z. B. 0,3-100 μg intradermal; Test f): ED₆O im Bereich von z. B. 0,5-10 mg/kg intravenös;

Test g): oraler ED₆₀ (LTB₄) im Bereich von z. B. 0,5-50 mg/kg.

Bei den Teste o), e), f) und/oder g) treten keine offensichtliche Toxizität oder andere ungünstige Wirkungen auf, wenn Verbindungen der Formel I in Dosen von mehreren Vielfachen ihrei inhibierenden Mindestdosis oder -konzentration verabreicht werden.

So hat beispielsweise die Verbindung 4-Methoxy-4-/3-naphth-2-ylUiio)phonyl/*etrahydropyran bei Test b) einen IC₅₀ von < 0,15 μΜ gegen LTB₄, bei Teste) einen oralen ED_M von 3 mg/kg gegen LTB₄ und bei Test g) einen oralen ED₆₀VOn < 10 mg/kg gegen LTB₄; und die Verbindung (2£,1R)-4-/5-Fluor-3(4-tert-buty!phenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyl-hydropyran hat bei Test b) einen IC_M von < 0,15μΜ gegen LTB₄, bei Test c) einen oralen ED₆,, von 2mg/kg gegen LTB₄ und bei Test g) einen oralen ED₆₀ von 0,75ng/kg gegen LTB₄. Im allgemeinen haben jene Verbindungen der Formel I, die besonders bevorzugt werden, bei Test b) einen IC₆₀VCn < 1 μΜ gegen LTB< und bei Teste) einen oralen ED₆₀VOn < 100mg/kg gegen LTB₄.

Diese Verbindungen sind Beispiele für orfindungsgemäße Diaryletherheterocyclen, die selektive inhibierende Eigenschaften für 5-LO im Gegensatz zu Cyclooxygenase zeigen, wobei erwartet wird, daß die selektiven Eigenschaften verbesserte therapeutische Eigenschaften verleihen, beispielsweise eine Verminderung oder ein Fehlen der gastrointestinalen Nebenwirkungen, die häufig mit Cyclooxygenaseinhibitoren wie Indomethacin verbunden sind.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die einen Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägermittel umfaßt.

Die Erfindung kann auch in einer Form vorliegen, die geeignet ist für: die orale Anwendung, zum Beispiel eine Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; die topische Anwendung, zum Beispiel eine Creme, Salbe, ein Gel oder eine wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; für die nasale Anwendung, zum Beispiel ein Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; für die vaginale oder rektale Anwendung, zum Beispiel ein Suppositorium; für die Verabreichung durch Inhalation, zum Beispiel ein feinverteiltes Pulver oder ein flüssiges Aerosol; für die sublinguale oder bukkale Anwendung, zum Beispiel eine Tablette oder Kapsel; oder für die parenterale Anwendung (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder als Infusion), zum Beispiel eine sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension.

Im allgemeinen können die obengenannten Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Einsatz herkömmlicher Vehikel zubereitet werden.

Die Menge an Wirkstoff (d.h. ein Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon), die zur Herstellung einer Einzeldosisform mit einem oder mehreren Vehikeln kombiniert wird, variiert notwendigerweise je nach dem behandelten Wirt und aem speziellen Verabreichungsweg. Beispielsweise enthält eine für die orale Verabreichung an Menschen voroosehene Formulierung im allgemeinen z.B. 0,5mg bis 2g Wirkstoff, vermischt mit einer angemessenen und geeigneten Menge an Vehikeln, die von etwa 5 bis etwa 93 Ma.-% der Gesamtzusammensetzung variieren kann.

Dosiseinheitsformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg Wirkstoff.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Heterocyclus der rormel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zum Einsatz bei einer Therapiemethode für den Menschen- oder Tierkörper zur Verfügung gestellt Die Erfindung schließt auch eine Methode zur Behandlung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustandes ein, die (der) allein oder teilweise durch einen oder mehrere Leukotriene mittelbar bewirkt worden ist. Die Methode umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Wirkstoffs gemäß vorstehender Definition an einen eine solche Behandlung benötigenden Warmblüter. Die Erfindung sieht auch die Verwendung eines solchen Wirkstoffs bei der Produktion eines neuen Medikaments zum Einsatz bei einer(m) mittelbar durch ein Leukotrien bewirkten Krankheit oder medizinischen Zustand vor.

Die Dosishöhe eines Diaryletherheterocyclus der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke variiert natürlich je nach der Art und dem Schweregrad des Zustandes, dem Alter und Geschlecht des Tieres oder Patienten und dem Verabreichungsweg, entsprechend den bekannten Grundsätzen der Medizin. Wie oben erwähnt wurde, sind Diaryletherheterocyclen der Formel I nützlich bei der Behandlung jener allergischen und entzündlichen Zustände, die allein oder zum Teil auf die Wirkungen der Metaboliten von Arachidonsäure zurückzuführen sind, die durch den linearen (5-LO-katalysierten) Stoffwechselweg und insbesondere die Leukotriene, deren Produktion durch 5-LO mittelbar bewirkt wird, entstehen. Wie oben angeführt wurde, zählen zu solchen Zuständen beispielsweise asthmatische Zustände, allergische Reaktionen, allergische Rhinitis, anaphylaktischer Schock, Psoriasis, Atopik-Dermatitis, kardiovaskuläre und zprebrovaskuläre Störungen entzündlicher Natur, arthritische unJ inflammatorische Gelenkerkrankung und inflammatorische Darmerkrankungen.

Bei Einsatz einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird sie im allgemeinen so verabreicht, daß eine Tagesdosis im Bereich von z. B. 0,5 mg bis 75mg pro kg Körpergewicht erreicht wird, die erforderlichenfalls in geteilten Dosen gegeben wird. Die niedrigeren Dosen werden im allgemeinen verabreicht, wenn ein parenteraler Verabreichungsweg gewählt wird. So wird beispielsweise für die intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5mg bis 30mg pro kg Körpergewicht eingesetzt. Ähnlich wird bei Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5mg bis 25mg pro kg Körpergewicht verwendet.

Obwohl die Verbindungen der Formel I vorwiegend als Therapeutika zum Einsatz bei Warmblütern (einschließlich Menschen) wertvoll sind, sind sie auch in all den Fällen nützlich, wo es gilt, das Enzym 5-LO zu inhibieren.

So sind äie nützlich als pharmakologische Standards zum Einsatz bei der Entwicklung neuer biologischer Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Agenzien.

Aufgrund ihrer Wirkungen auf die Leukotrienproduktion haben die Verbindungen der Formel I bestimmte zeilschützende Wirkungen; beispielsweise sind sie nützlich bei der Reduzierung oder Unterdrückung bestimmter nachteiliger gastrointestinaler Wirkungen der Cyclooxygenase-inhibierenden nichtsteroidischen anti-lnflammatorischen Agenzien (NSAIA) wie z.B. Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam. Außerdem kann die gemeinsame Verabreichung eines 5-LO-lnhibitors der Formel I und eines NSAIA die Reduzierung der zur Erzeugung eines therapeutischen Effekts benötigten Menge des letztgenannten Agens zur Folge haben, wodurch die Wahrscheinlichkeit von ungünstigen Nebenwirkungen vermindert wird. Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfugung gestellt, die einen Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß vorstehender Definition in Verbindung oder Mischung mit einem Cyclooxygenase-inhibierenden nichtrteroidischen antiinflammatcrischen Agens (wie oben angeführt) und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungs- odor Trägermittel umfaßt. Die zellschützenden Wirkungen der Verbindungen der Formel I können zum Beispiel anhand eines Standi/rd-Labormodells demonstriert werden, mit dem der Schutz gegen Indomethacininduzierte oder Ethanol-induzierte Ulzeration im Gastrointestinaltrakt von Ratten eingeschätzt wird.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem einen oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Agenzien enthalten, die bekanntlich für die zu behandelnde Krankheit wertvoll sind. So kann zum Beispiel ein bekannter Thrombozytenaggregationsinhibitor, ein hypolipämisches Agens, ein Antihypertonikum, ein Betarezeptorenblocker oder ein Vasodilatator ebenfalls in nützlicher Weise in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zum Einsatz bei der Behandlung eines Herz- oder Gefäßleidens oder krankhaften Herz- oder Gefäßzustandes vorhanden sein. Ähnlich kann zum Beispiel ein Antihistaminikum, Steroid (wie z.B. Beclomethasondipropionat), Natriumcromoglycat, Phosphodiesteraseinhibitor oder ein Betarenzeptorenstimulans in nützlicher Weise in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zum Einsatz bei der Behandlung einer Lungenerkrankung oder eines Lungenleidens präsent sein.

Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit Leukotrienantagonisten wie den in den Europäischen Patentschriften Nr. 179619,199543 und 220066 offenbarten, die hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind, zum Einsatz kommen.

Die Erfindung soll nachstehend an den folgenden nichteinschränkenden Beispielen näher erläutert werden, in denen, sofern nicht anders angegeben:

i) Verdampfungen durch Rotationsverdampfung im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsverfahren nach Entfernung der restlichen Feststoffe durch Filtration erfolgton;

ii) Arbeitsgänge bei Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 18bis25°C und unter einer Inertgasatmosphäre wie Argon durchgeführt wurden;

iii) Säulenchromatographie (durch das Flash-Verfahren) und Mitteldruckflüssigchromatographie (MPLC) auf Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Umkehrphasensilica Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), bezogen /on E. Merck, Darmstadt, Westdeutschland, durchgeführt wurde;

iv) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben werden und nicht notwendigerweise das erreichbare Maximum darstellen;

v) die Endprodukte der Formel I zufriedenstellende Mikroanalysen aufweisen und ihre Strukturen durch NMR und massenspektrale Techniken bestätigt wurden;

vi) Zwischenverbindungen nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot- (= IR) oder NMR-Analyse eingeschätzt wurde; vii) Schmelzpunkte nicht korrigiert sind und mit einem automatischen Schmelzpunktbestimmungsapparat vom Typ Mettler SP62 oder einem Ölbadgerät bestimmt wurden; Schmelzpunkt für die Endprodukte der Formel I wurden nach Rekristallisation aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, allein oder im Gemisch, bestimmt;

viii) die spezifische Drehung, (alpha]', von linear polarisiertem Licht unter Anwendung der Natrium-D-Linie (5890 Angström) bei 20°C und.im allgemeinen unter Verwendung von Probenkonzentrationen von ungefähr 1 g/100 ml bestimmt wurde; und ix) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:

THF Tetrahydrofuran;

DMSO Dimethylsulfoxid;

DMF N,N-Dimethylformamid;

DMA" Ν,Ν-Dimethylacetamid.

Beispiel 1

Eine Lösung von 4-(3-Bromphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (3g) in Butanol (1 ml) wurde zu Natriumbutoxid (hergestellt durch den Zusatz von Butanol (12ml) zu Natriumhydrid (60%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl; 1,43g)) gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. 2-Naphthalenthiol (1,83g), Tetrakis (triphenylphosphin)palladium (0,51 g) und DMSO (12 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 36 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Diethylether und Salzlösung aufgeteilt.

Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter

Verwendung von zunehmend polaren Gemischen von Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran (0,42g, 11 %) gewonnen, Schmelzpunkt 66-67^oC. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-Bromphenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Eine Lösung von 1,3-Dibrombenzen (23,8g) in THF (120ml) wurde auf -78⁰C gekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 62,5ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -78⁰C gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (10g) in THF (40ml) wurde zugesetzt. Die entstandene Suspension wurde eine Stunde lang bei -78⁰C gerührt, man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen, und anschließend wurde sie 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in Salzlösung (25OmI) gegossun und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Hexan trituriert, und der entstandene Feststoff (16,8g) wurde abfiltriert.

Eine Lösung des auf diese Weise gewonnenen Produktes in DMF (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl: 5,25g) in DMF (10ml) gegeben, unJ das Gemisch wurde SO Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Methyliodid (36,5g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol (2ml) und Wasser (500ml) wurden der Reihe nach zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether '.3x 200ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (12g, 44 %) als ein Gummi gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) \88-2,1 (m, 4H); 3,0 (s,3H); 3,78-3,95 (m,4H); 7,2-7,35 (m, 2H); 7,42 (m, 1 H); 7,55 (m, 1 H).

Beispiel 2

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1, mit dum Unterschied, daß das geeignete Thiol anstelle von 2-Naphthalenthiol verwendet wurde und daß die Produkte durch Säulenchromatographie auf Umkehrphasensilica unter Verwendung von abnehmend polaren Gemischen aus Methanol und Wasser als Elutionsmittel gereinigt wurden, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:

Tabelle I

fl

¹ —ς

-τ ^b

Beispiel 2 Ar' Schmelz- Ausbeute

Verbindung punktCO (%)

Nr

1· Phenyl Öl 55

2^b 3,4-Dichlorphenyl Öl 32

3^C 4-tert-Butylphenyl Öl 56

Anmerkungen

a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,9-2,1 (m, 4 H); 2,97 (s, 3 H); 3,75-3,9 (m, 4 H); 7,2-7,4 (m, 9 H).

b. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,9-2,05 (m, 4H); 2,97 (s, 3H); 3,77-3,9 (m, 4H); 7,1 (Dublett von Dubletten, 2H); 7,13-7,4 (m, 5H); 7,45 (m, 1 H).

c. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,31 (s, 9 H); 1,85-2,1 (m, 4 H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,92 (m,4H); 7,15-7,4 (m, 8H).

Beispiel 3

Eine Lösung von 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran (0,56g) in THF (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl; 0,26g) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,91 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 90 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methanol (2 Tropfen) und Wasser (50ml) wurden der Reihe nach zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether (4x 15ml) extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat wieder auskristallisiert. Die Mutterlaugen wurden eingedampft, und der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Durch Vereinigen der beiden Produktchargen wurde auf diese Weise 4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydiopyran gewonnen (0,37g, 22%), Schmelzpunkt 132-134 °C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Hydroxy-473-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen: Ein Gemisch aus 3-Naphthalenthiol (3,2g), 3-lodbrombenzen (6,7g), Kaliumcarbonat (1,4g), Kupfer(l)-ch!orid (0,4g) und DMF (4ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur abkühlen, und es wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Das Gemisch wurde filtriert, und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, durch Behandlung mit künstlicher Kohle entfärbt,

erneut isoliert und durch Rekristallisation aus Methanol gereiniqt, wobei 3-Bromphenyl-2-naphthylsulfid (3,9g, 65%) entstand, Schmelzpunkt 68-7O⁰C.

Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (17,7 g) in Wasser (30 ml) wurde zu einem Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt (3,0g) und Ethanol (30ml), das in einem Eisbad auf O⁰C abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und 5 Stunden lang bei 6O⁰C gerührt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, so daß 3-Bromphenyl-2-naphthyisulfon (3 g) als ein Feststoff gewonnen wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Lösung eines Teils (1,5g) des so gewonnenen Produktes in THF (10ml) wurde auf -78⁰C abgekühlt, und n-Butyllithium (1,6 M in Hexan; 2,7 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -78°C gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (0,43g) in THF (5 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei —78°C gerührt, man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann wurde es 15 Minuten lang gerührt. Salzlösung (50ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether (3x 50ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff als viskoses Öl gewonnen, das beim Stehen langsam kristallisierte (0,56g, 35%).

Beispiel 4

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen, mit dem Unterschied, daß das geeignete 4-Hydroxytetrahydropyran anstelle von 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:

Tabolle Il

fir'	rw ο	Ar'	>o	R	Schmelz punkt (0C)	Ausbeute
Beispiel4 Verbindung Nr.	2-Naphthyl 4-(2-Cyano- prop-2-yl)phenyl	X'	CF3 CF3	Öl Öl	79 97
1s	co co

Anmerkungen

a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,9 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 7,4-7,55 (m, 6H); 7,75-7,84 (m, 3H); 7,95 (d, 1 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)-5-trifluormethylphenyl/tetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Natriumhydrid (60%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl; 0,5g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 2-Naphthalenthiol (1,42g) und DMA (30ml) gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 1-Brom-3-fluor-5-trifluormethylbenzen (2,43g) in DMA(IOmI) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 3-Brom-5-trifluormethylphenyl-2-nⁿ'ihthylsulfid (1,37g, 40%) als ein Öl gewonnen.

Eine Lösungdesauf diese Weise gewonnenen Produktes in THF (10ml) wurde auf -6O⁰C abgekühlt, und Butyllithium (1,6M in Hexan; 2,3ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -6O⁰C gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (0,35ml) wurde zugesetzt. Man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3x 25 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen von Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,63g, 43%) als ein Öl gewonnen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

b. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCIj, δ-Werte) 1,75 (s, 6H); 1,85-2,05 (m, 4H); 2,96 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 7,37-7,55 (m, 7 H, aromatisch).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/4-hydroxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im ersten Abschnitt von Anmeikung a. oben beschriebenen wurde 4-Toluenthiol mit i-Brom-S-fluor-ö-trifluormethylbenzen umgesetzt, wobei 3-Brom-5-trifluormethylphenyl-4-tolylsulfid als ein Öl mit einer Ausbeute von 63% entstand.

Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt (7,5g), N-Bromsuccinimid (4,25g), Benzoylperoxid (0,2g) und Tetrachlorkohlenstoff (40ml) wurde 4 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur

abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 10:1 [VoIVVoI.] als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3-Brorr S-trifluormethylphenyl^-brommethylphenylsulfid (7,3g, 79%) als ein Öl entstand.

Ein Gemisch aus einem Teil (7 ,Og) des auf diese Weise gewonnenen Produktes, Kaliumcyanid (4 g), Tetrabutylammoniumbrcmid (0,32g), Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde gerührt und 3 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei S-Brom-B-trifluormethylphenyl^-cyanomethylphenylsulfid (3,8g, 62%) als ein Öl entstand. Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt, Methyliodid (3,1 ml) und DMF (20 ml) wurde einer Suspension von Natriumhydrid (60%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl; 0,8g) in DMF (10ml) zugesetzt, die auf 5°C gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 5⁰C gerührt, dann ließ man es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3x 50ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3-Brom-5-trifluormethylphenyl-4-(2-cyanoprop-2-yDphenylsulfid (2,4g, 50%) als ein Öl entstand.

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Anmerkung a. unmittelbar hiervor beschriebenen wurde ein Teil (1 g) des so gewonnenen Produktes mit Lithium versetzt, und das so gebildete lithiumorganische Reagens wurde mit Tetrahydropyran-4-on umgesetzt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff als ein Öl mit einer Ausbeute von 24% gewonnen. NMR-Spektrum: 1,5-1,7 (m, 2H); 1,75 (s, 6H); 2,0-2,2 (m, 2H); 3,85-3,95 (d, 4H); 7,35-7,5 (M, 5H); 7,65 (d, 2H).

Beispiel 5

Unter den oben in Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen wurde (2RS,4SR)-4-/3-(4SR)-4-/3-(4-(2-cyanoprop-2-yl)phenylthio-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,084g) mit Methyliodid umgesetzt, wobei (2RS,4SR)-4-/3-(4-(2-cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydrcpyran (0,052g, 60%) als ein Öl entstand.

NMR-Spektrum: (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,45-1,55(t, 1 H); 1,75 (s, 6H); 1,85-'/,0(m,3H); 2,95 (s, 3H); 3,85-3,95(m,3H); 7,35-7,57 (m, 7H, aromatisch).

Das als Ausgangsstoff verwendete (2 RS,4 SR)-4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Das in Abschnitt 5 des Teils von Anmerkung b in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen beschäftigt, beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 2-Methyltetrahydropyran-4-on (J. Amer. Chem. Soc, 1982,104,4666) anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurde ein Diastereoisomergemisch gewonnen und getrennt:

der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer und als ein Öl mit einer Ausbeute von 14%, das (2 RS, 4 SR)-Isomer,

bei dem die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituentan ein trans-Verhältnis haben; und ein stärker polares Isomer als ein Öl mit einer Ausbeute von 27%, das (2SR,4SR)-lsomer, bei dem die 2-Mothyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein cis-Verhältnis aufweisen.

Beispiel 6

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß das in dem Teil von Beispiel 5, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebene (2 SR,4 SR)-Diastereoisomer als Ausgangsstoff eingesetzt wurde.

Auf diese Weise wurde (2SR,4SR)-4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (0,03g, 18%) als ein Öl geAonnen.

NMR-Spektrum: (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,4-1,5 (m, 1 H); 1,74 (s, 6H); 1,85-2,05 (m, 1 H); 2,2-2,3 (m, 2H); 2,86 (s, 3H), 3,2-3,35 (m, 2H); 3,9-4,0 (m, 1 H); 7,37-7,52 (m, 7 H, aromatisch).

Beispiel 7

Natriummetaperiodat (0,07g) wurde zu einem Gemisch aus 4-Melhoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)-5-trifluormethylphenyl/ tetrahydropyran (0,22 g; Beispiel 4, Verbindung 1), THF(I ml), Methanol (1 ml) und Wasser (1ml) gegeben, das auf O⁰C abgekühlt worden war. Man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, und es wurde 16 Stunden lang gerührt. Ein zweiter Teil Natriummetaperiodat wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfinyl)-5-trifluormethylphenyl/tetrahydropyran (0,03g, 13%) als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum: (CDCI₃, δ-Werte) 1,8-2,1 (m,4 H); 2,9(s, 3H); 3,75-3,9 (m,4H); 7,5-7,65 (m, 3H); 7,7 (s, 1 H); 7,8-8,0 (m,5H); 8,3 (s, 1H).

Beispiel 8

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im Beispiel 3 beschriebenen, mit dem Unterschied, daß das geeignete 4-Hydroxytetrahydropyran anstelle von 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:

Tabelle III

-S- fV

Beispiel 8

Verbindung Nr.

Ar¹

Ar²

Schmelzounkt (⁰C)

Ausbeute

Γ	2-Naphthyl	1,3-Phenylen	Allyl»	Öl	80
2b	2-Naphthyl	5-Fluor-1,3-phenylen	Me	Öl	64
3C	2-Naphthyl	5-Fluor-1,3-phenylen	Allyl»	Öl	46
4d	2-Naphthyl	5-Fluor-1,3-phenylen	2-Propynyl+	Öl	33
5β	2-Naphthyl	2,5-Difluor-1,3-
		phenylen	Me	116-118	53
6'	2-Naphthyl	2,5-Difluor-1,3-
		phenylen	Allyl»	Öl	47
7»	4-tert-Butylphenyl	5-Fluor-1,3-phenylen	Me	75-76	76
8h	4-tert-Butylphenyl	5-Fluor-1,3-phenylen	Allyl»	Öl	65
co_	4-tert-Butylphenyl	2,5-Difluor-1,3-
		phenylen	Me	98-99	70
10)	4-(2-Cyanoprop-2-yl)	5-Fluor-1,3-phenylen
	phenyl	Allyl»	Öl	66
11k	4-(2-Cyanoprop-	5-Fluor-1,3-
	2-yl)phenyl	phenylen	Me	67-68	62
12k	3(2-Cyanoprop-2-yl)	5-Trifluomethyl-1,3-
	phenyl	phenylen	Me	Öl	64
13'	4-(1-Cyanocyclopent-	5-Triiluormethyl-1,3-
	1-yDphenyl	phenylen	Me	Öl	88
14m	4-tert-Butylphenyl	5-Brom-1,3-phenylen	Me	Öl	45

Anmerkungen

* Allylbromid wurde anstelle von Methyliodid als Alkylierungsmittel verwendet.

+ 2-Propynylbromid wurde anstelle von Methyliodid ab Alkylierungsmittel verwendet.

a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 2,0 (m, 4 H); 3,55 (m, 2 H); 3,7-4,0 (m, 4 H); 5,0-5,3 (m, 2 H); 5,7 (m, 1 H); 7,2-7,5 (m, 7H); 7,7-7,9 (m, 4H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Hydroxy-4/(3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran wurde aus 2-Naphthalenthio nach den in dem Teil von Beispiel 3, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß der Oxydationsschritt unter Einsatz von Kaliumperoxymonosulfat nicht ausgeführt wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff als ein Öl mit einer Ausbeute von 45% gewonnen. NMR-Spektrum: (CDCI₃, δ-Werte) 1,6 (m, 3H); 2,1 (m, 2H); 3,8 (m,4H); 7,2-7,6 (m, 7H); 7,7-7,9 (m, 4H).

b. ' .ach dem Zusatz von Methyliodid wurde 1,4,7,10,13-Pentaoxycyclopentadecan (im folgenden 15-Kronen-5 [15-cr Jwn-5), 10mg) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt.

Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,75-2,9 (m, 4 H); 2,97 (s, 3 H); 3,6-4,0 (m, 4 H); 6,75-7,25 (m, 3 H);

7,6-8,0 (m, 4 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Fluor-3-(naphth-2-ylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurden wie folgt

gewonnen:

Natriumhydrid (50%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl, 0,58g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 2-Naphthalenthiol (1,6g) und DMA (15ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührf1-Brom-3,5-difluorbenzen (1,93g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 60⁰C erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen, und es wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung vor. Petroläther (Siedepunkt 40-60°C) als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 3-Brom-5-fluorphenyl-2-naphthylsulfid (2,1 g, 63%) als ein Öl gewonnen.

Nach Wiederholung der obigen Reaktion wurde eine Lösung eines Teils (2,5g) des so gewonnenen Produktes in THF (50ml) auf -78⁰C abgekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 5,63ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -78⁰C 10 Minuten lang gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (0,76ml) in THF (10ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, und man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Wasser (10ml) wurde zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3x 50ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Salzlösung (50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Petroläther (Siedepunkt 60-8O⁰C) trituriert. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (1,62 g, 61 %), Schmelzpunkt 100⁰C, gewonnen.

c. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,75-2,0 (m, 4H); 3,5-4,0 (m, 6H); 4,9-5,4 (m, 2H); 5,5-6,0 (m, 1 H); 6,75-7,25 (m, 3H); 7,3-7,6 (m, 3H); 7,6-8,0 (m,4H).

d. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel verwendet.

Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,75-2,1 (m, 4 H); 2,31 (t, 1 H); 3,6-4,0 (m, 6 H); 6,75-7,25 (m, 3 H); 7,3-7,6 (m, 3 H); 7,65-8,0 (m, 4H).

e. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/2,5-Difluor-3-(naphth-2-ylthio)pheny l/-4-hydroxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Natriumhydrid (50%ige Masse-Masse-Dispersion in Mineralöl, 0,6g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 2-Naphthalenthiol (1,9g) und DMA (40ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. 1-Brom-2,3,5-triiluorbenzen (2,25g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 3-Brom-2,5-difluorphenyl-2-naphthylsulfid (1,5g, 40%) als ein Öl gewonnen.

Eine Lösung eines Teils (0,8g) des so gewonnenen Produktes in THF (20ml) wurde auf -70⁰C abgekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 1,3ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei -70°C gerührt, und eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (0,2 ml) in THF (2 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, und man ließ es sich auf -30°C erwärmen. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt, man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, und es wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 χ 50ml) und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei zuerst Methylenchlorid und dann ein Gemisch aus Methylonchlorid und Ethylicetat im Verhältnis von 19:1 [Vol./Vol.] verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,53g, 62 %), Schmelzpunkt 122-125⁰C, gewonnen.

f. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 2,04-2,21 (m, 4H); 3,69-3,74 (q, 2 H); 3,85-3,96 (m, 4 H); 5,10-5,16 (d, 1 H); 5,25-5,34 (d, 1 H); 5,79-5,96 (m, 1 H); 6,60-6,68 (m, 1 H); 7,4-7,9 (m, 7 H); 7,99 (s, 1 H).

g. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung b. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, das4-tert-Butylphenylthiol anstelle von 2-Naphthalenthiol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 28% gewonnen, Schmelzpunkt 110⁰C.

h. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel eingesetzt.

Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,33 (s, 9H); 1,75-2,10 (m, 4H); 3,5-4,0 (m, 6H); 5,0-5,4 (m, 2H); 5,6-6,1 (m, 1 H); 6,65-7,15 (m, 3H); 7,4 (s, 4H).

i. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/2,5-Difluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Abschnitt von Anmerkung e. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 4-tert-Butylphenylthiol anstelle von 2-Naphthalenthiol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 12% gewonnen, Schmelzpunkt 140 bis 142⁰C (wieder auskristallisiert aus Hexan).

j. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel verwendet.

Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,70 (s, 6H); 1,75-2,1 (m,4H); 3,5-4,1 (m, 6H); 5,0-5,5 (m, 2H); 5,6-6,1 (m, 1 H); 6,75-7,1 (m, 7H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio-5-fluorphenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen,mit dem Unterschied, daß 1-Brom-3,5-difluorbenzen anstelle von 1-Brom-3-fluor-5-trifluormethylbenzen verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 17% als ein Öl gewonnen.

NMR-Spektrum: (CDCI₃, δ-Werte) 1,75 (s, 6H); 1,5-2,3 (m,4H); 7-3,9 (m, 4H); 6,85 (m, 1 H); 7,10(m, 1 H); 7,25 (t, 1 H); 7,45

k. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte), 1,70 (s, 6H); 1,92 (m, 4H); 2,97 (s, 3H); 3,79-3,84 (m, 4H); 7,33-7,49 (m, 7 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(3-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthic)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 3-Toluenthiol anstelle von 4-Toluenthiol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 3% als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum: (CDCI₃, δ-Werte) ι,56(m, 2H); 1,65(s,6H); 2,04-2,09 (m, 2H); 3,86-3,92 (m,4H); 7,32-7,37 (t, 3H); 7,46(m, 2H); 7,63 (s, 1 H); 7,70 (s, 1 H).

I. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,85-2,15 (m, 10H); 2,45-2,55 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,8-3,85 (m, 4H); 7,35-7,55 (m, 7 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(4-(1 -Cyanocyclopent-1 -yl) phenylthio-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß in dessen vierten Abschnitt 1,4-Dibrombutan anstelle von Methyliodid eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurde 3-Brom-5-trifluormethylphenyl-4-(1-

cyanocyclopent-i-yOphenylsulfid gewonnen, das nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4 beschriebenen mit Tetrahydropyran-4-on umgesetzt wurde. Auf diese Weise wurde dor geforderte Ausgangsstoff mit einer Gesamtausbeute von 8% gewonnen, Schmelzpunkt 95-98⁰C.

m. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃,6-Werte) 1,30 (s, 9H); 1,8-2,0 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,73-3,88 (m, 4H); 7,2-7,45 (m, 7H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Brom-3(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Ein Gemisch aus 4-tert-Butylthiophenol (1,66g), 1,3,5-Tribrombenzen (3,15g), Kupfer(l)-chlond (0,15g), Kaliumcarbonat (0,7g) und DMF (3ml) wurde 2 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 3,5-Dibromphenyl-4-tert-butylphenylsulfid (1,3g, 32%) gewonnen.

Eine Lösung eines Teils (1 g) des auf diese Weise gewonnenen Materials in THF (1OmI) wurde au -8O⁰C abgekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 1,6ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -8O⁰C gerührt, und Tetrahydropyran-4-on (0,23 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -8O⁰C gerührt, Wasser (10ml) wurde zugesetzt, man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperetur erwärmen, und es wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Einsatz von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,9g, 86%) gewonnen.

Beispiel 9

Nach einem ähnli hen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen- mit dem Unterschied, daß das geeignete 4-Hydroxytetrahy iropyran anstelle von 4-Hydroxy-4-/'3-lnaphth-2-ylsulfonvl)phenyl/tetrahydropyran verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:

Tabelle IV

- S

Beispiel 9	Ar1	Ar'	R1	R	Schmelzpunkt	Ausbeute
Verbindung					(0C)	(%)
Nr.
1'	3-(2-Cyanoprop-2-	5-Trifluormethyl-	Me	Alpha-Me	Öl	57
	yl)-phenyl	1,3-phenylen
2b	3-(2-Cyanoprop-2-yD-	5-Trifluormethyl-1,3-	Me	Beta-Me	Öl	66
	phenyl	phenylen
3C	4-(3-Cyanopent-3-yO-	5-Ti if luormethyl-1,3-	Me	Alpha-Me	Öl	83
	phenyl	phenylen
4d	4-(3-Cyanopent-3-yO-	5-Trifluormethyl-1,3-	Me	Beta-Me	Öl	37
	phenyl	phenylen
5«	1-Naphthyl	1,3-Phenylen	Me	Alpha-Me	öl	80
G'	2-Naphthyl	1,3-Phenylen	Me	Beta-Me	Öl	82
7»	4-tert-Butylphenyl	1,3-Phenylen	Me	Alpha-Me	Öl	65
8h	4-tert-ButylpKenyl	1,3-Phenylen	Me	Beta-Me	Öl	60

Anmerkungen

a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,5 (s, 2H); 1,7 (s, 6H); 1,9 (m, 2H); 3.0 (s, 3H); 3,9 (t,3H); 7,31-7,49 (m, 7H).

Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-473-(3-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxy-2-methVltetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 3-Toluenthiol anstelle von 4-Toluenthiol und 2-Methyltetrahydropyran-4-on anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurde ein Diastereoisomer gewonnen und getrennt:

der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer und als ein Öl mit einer Ausbeute von 20%, das (2 RS, 4 SRHsomer, bei dem die 2-Mathyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein trans-Verhältnis haben; und ein stärker polares Isomer als ein Öl mit einer Ausbeute von 26%, das (2SR,4SR)-lsomer, bei dem die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein cls-Verhältnis aufweisen.

b. Das Produktergabdie folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,5 (m, 1 H); 1,74 (s, 6H); 2,0(m, 1 H); 2,25(m, 2H); 2,9 (s, 3H); 3,27-3,34 (m, 2H); 3,9-4,05 (m, 1 H); 7,33-7,53 (m, 7H).

Die Herstellung von (2SR,4SR)-4-/3-(3-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran, das als Ausgangsstoff verwendet wurde, ist in Anmerkung a. unmittelbar hiervor beschrieben.

c. Das Produkt ergab de folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 0,9 (t, 6H); 1,2 (d, 2 H); 1,55 (m, 2 H); 1,8-2,15 (m, 7 H); 2,95 (s, 3H); 3,9 (t, 3H); 7,4 (s, 5H); 7,5 (s, 2H).

Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-4-/3-(4-(3-Cyanopent-3-yl)phenylthio-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran und das entsprechende (2SR,4SR)-lsomer wurden nach den in dem Teil von Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß cthyliodid anstelle von Methyliodid und 2-Methyltetrahydropyran-4-on anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurden die Diastereoisomere gewonnen und getrennt:

das (2RS,4SR)-lsomer als ein weniger polares Isomer mit einer Ausbeute von 6%, NMR-Spektrum: (CDCI₃, δ-Werte; j,85-0,95 (t, 6H); 1,2-1,25 (d, 3H); 1,6-1,7 (m, 3H); 1,8-2,1 (m, 5H); 3,85-4,0 (m, 3H); 7,35-7,45 (m, 5H); 7,57-7,65 (d, 2H); und das (2SR,4SR)-lsomer als ein stärker polares Isomer mit einer Ausbeute von 14%, NMR-Spektrum: (CDCI₃, δ-Werte) 0,85-0,95 (t, 6H); 1,2-1,25 (d, 3H); 1,6-1,72 (q, 1 H); 1,85-2,15 (m, 5H); 2,2-2,35 (m, 2 H); 3,25-3,42 (m, 2H); 3,9-4,05 (m, 1 H); 7,35-7,45 (m, 5H); 7,55-7,63 (m, 2H).

d. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 0,9 (t, GH); 1,2 (d, 3H); 1,65 (q, 1 H); 1,8-2,3 (m, 7H); 2,82 (s, 3H); 3,3 (m, 2 H); 3,95 (m, 1 H); 7,4-7,5 (m, 7 H).

e. DMF wurde als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,18 (d, 3H); 1,5-1,6(m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,8-3,95 (m, 3H); 7,2-7,5 (m, 7H); 7,7-7,9 (m,4H).

Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-4-Hydroxy-2-methyl-4-/3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Ein Gemisch aus Magnesiumdrehspänen (0,16g) und THF (5ml) wurde unter Rückflußkühlung gekocht, und 1,2-Dibromethan (0,03 ml) wurde zugesetzt.

Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückflußkühlung gekocht, und eine Lösung von 3-Bromphenyl-2-naphthylsulfid (1,38g) in THF (2 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde in einem Bad aus einem Gemisch aus Eis und Wasser auf etwa O⁰C abgekühlt, und Hexan (5ml) und eine Lösung von 2-Methyltetrahydropyran-4-on (0,5g) in Diethylether (2ml) wurden der Reihe nach zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stund. . lang bei O⁰C gerührt, dann ließ man es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (25ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether (3x 30ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden die folgenden Diastereoisomere getrennt: der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer in Form eines Öls (0,24 g, 15%), das (2RS,4SR)-lsomer; und ein stärker polares Isomer als ein Öl (0,135g, 8%) das (2SR,4SR)-lsomer.

f. DM wurde als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,12 (d, 3 H); 1,5-1,6(m,1 H); 1,85-1,98(m,1 H); 2,25-2,35(m,2H); 2,88(m,3H); 3,25-3,4(m,2H);3,85-3,98(m,1 H);7,2-7,5(m,7H);7,7-7,9 (m,4H).

g. DMF wurde als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,18 (d, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,55 (m, 2H); 1,89-2,3 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,82-3,92 (m, 3H); 7,15-7,4 (m, 8H).

Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde mit einer Ausbeute von 13% durch Umsetzung des Grignard-Reagens von 3-Bromphenyl-4-tert-butylphenylsulfid (hergestellt aus 4-tert-butylthiophenol und 3-lodbrombenzen nach dem in Anmerkung b, unter Tabelle III in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren) mit 2-Methyltetrahydropyran-4-on nach dem in Anmerkung e. unmittelbar hiervor beschriebenen Verfahren gewonnen. Dadurch wurde auch das entsprechende (2SR,4SR)-Diastereoisomer mit einer Ausbeute von 13% gewonnen.

h. DMF wurde als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten: (CDCI₃, δ-Werte) 1,16 (d, 3H); 1,32 (s,9H);1,55(m,1 H); 1,8-2,0(m,1 H); 2,2-2,38 (m,2H); 2,86 (s,3H);3,2-3,4(m,2H); 3,82-3,92 (m,1 H); 7,2-7,4 (m, 8H).

Beispiel 10

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen, mit dem Unterschied, daß das geeignete 4-Hydroxyietrahydropyran anstelle von 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran, sofern nachstehend nicht anders angegeben, verwendet wurde, 15-Kronen-5 (10mg) zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurde, nachdem das Alkylierungsmittel zugesetzt worden war, und daß das Reaktionsgemisch 2 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:

Tabelle V

Α-Γ-0 -

Beispiel 10	Ar1	Ar'	R1	R	Schmelz	Ausbeute
Verbindung					punkt (0C)	(%)
Nr.
11	2-Naphthyl	5-Fluor-1,3-	Me	H	Öl	82
		phenylen
2b	2-Naphthyl	5-Fluor-1,3-	Allyl»	H	Öl	78
		phenylen
3C	2-Naphthyl	5-Fluor-1,3-	Me	Alpha-Me	Öl	87
		phenylen
4d	2-Naphthyl	5-Fluor-1,3-	Et	Alpha-Me	Öl	74
		phenylen
5"	2-Naphthyl	5-Fluor-1,3-phenylen	Allyl«	Alpha-Me	Öl	60
6'	2-Naphthyl	5-Fluor-1,3-phenylen	Allyl»	Beta-Me	Öl	89
7°	2-Naphthyl	5-Trifluormechyl-	Me	H	80	94
		-1,3-phenylon
8h	2-Naphthyl	5-Trifluorrnethyl-	Allyl»	H	73-74	82
		1,3-phenylen
9'	2-Naphthyl	5-Trifluormethyl-	Me	Alphc-Me	Öl	71
		-1,3-phenylen
10*	2-Naphthyl	5-Trifluormethyl-	Me	Beta-Me	Öl	80
		1,3-phenylen
11k	4-iert-Butylphenyl	5-Fluor-1,3-phenylen	Me	H	Öl	67
12'	4-tert-Butylphenyl	5-Fluor-1,3-phenylen	Allyl»	Alpha-Me	Öl	70
13m	3-tert-Butylphenyl	5-Fluor-i,3-phenylen	Me	H	Öl	84
14"	3-tert-Butylphenyl	5-Fluor-1,3-phenylen	Allyl»	H	Öl	23
15°	3,4-Dichlorphenyl	5-Trifluormethyl-	Me	H	Öl	83
		13-phenylen

Anmerkungen:

* Allylbromid wurde anstelle von Methyliodid als Alkylierungsmittel verwendet.

a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,7-2,05 (m, 4 H); 3,0 (s, 3 H); 3,6-4,05 (m, 4 H); 6,5-7,0 (m, 3H); 7,2-8,0 (m, 7 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Fluor-3-(naphth-2-yloxy(phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen: Natriumhydrid (50%ige /Masse/Masse/Dispersion in Mineralöl, 1,2g) wurde portionsweise einem Gemisch aus 2-Naphthol (3,6g) und DMA (75ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. 1Brom-3,5-difluorbenzen (2,9g) wurde zur tzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden auf 65⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und durch Zusatz von 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung.angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3x 200ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Petroläther (Siedepunkt 40-6O⁰C) im Verhältnis von 1:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 3-Brom-5-fluorphenyl-2-naphthylether (4,9g, 62%) als ein Öl gowonnen.

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dom im letzten Abschnitt von Anmerkung b. unter Tabelle III in Beispiel 8, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen wurde ein Teil (1,59g) des so gewonnenen Produktes mit Tetrahydropyran-4-on umgesetzt, um den geforderten Ausgangsstoff zu gewinnen, der durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Diethylether im Verhältnis von 9:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das Material wurde als ein Öl mit einer Ausbeute von 60% gewonnen. NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,5-2,5 (m, 4H); 3,75-4,0 (m, 4H); 6,6-8,0 (m, 10H).

b. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,75-2,0 (m, 4H); 3,5-4,0 (m, 6H); 4,9-5,4 (m, 2H); 5,6-6,1 (m, 1 H); 6,5-7,0 (m, 3H); 7.1-8,0 (m, 7H).

c. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten {CDCIj, δ-Werte) 1,20 (d, 3 H); 1,5-2,0 (m, 4 H); 3,0 (s, 3 H); 3,7^1,0 (m, 3H); 6,5-7,0 (m, 3H); 7,1-8,0 (m, 7H).

Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-4-/5-Fluor-3-(naphth-2-yloxy)phenyl/4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Vorfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 2-Methyltetrahydropyran-4-on anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurde ein Diastereoisomergemisch gewonnen und getrennt: der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer, bei dem die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein trans-Verhiiltnis aufweisen, mit einer Ausbeute von 17%. NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,5-2,3 (m, 5H); 3,75-4,1 (m, 3H); 6,5-8,0 (m, 10H); und ein (2SR,4SR)-lsomer als ein stärker polares Isomer, bei dem die 2-M ethyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein cls-Verhältnis aufweisen, mit einer Ausbeute von 44%

NMR-Spektrum (CDCI₃, öWerte) 1,2 (d, 3H); 1,6-2,5 (m, 5H); 3,25-3,75 (m, 2H); 3,8-4,2 (m, 1 H); 6,5-8,0 (m, 10H).

d. (2RS,4SR)-4-/5-Fluor-3-(naphth-2-yloxy)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde mit Ethyliodid umgesetzt, abei pulversiertes Kaliumhydroxid wurde anstelle von Natriumhydrid und 18-Kronen-6 wurde anstelle von 15-Kronen-5 verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,0-1,3 (m, 6H); 1,5-2,2 (m, 4H); 3,0-3,3 (q, 2H); 3,7-4,1 (m, 3H); 6,6-7,0 (m, 3H); 7,1-7,0 (m, 7 H).

e. Das geeignete (2RS,4SR)-lsomer wurde mit Allylbromid umgesetzt, aber pulversiertes Kaliumhydroxid wurde anstelle von Natriumhydrid und 18-Kronen-6 wurde anstelle von 15-Kronen-5 verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,15 (d, 2H); 1,60-2,10 (m, 4 H); 3,50-3,60 (m, 2H); 3,75-4,0 (m, 3H); 4,90-5,30 (m, 2H); 5,6-6,0 (m, 1 H); 6,5-7,0 (m, 3H); 7,1-8,0 (m, 7H).

f. Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Anmerkung e. unmittelbar hiervor beschriebenen wurde das geeignete (2SR,4SR)-lsomer mit Allylbromid umgesetzt. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,48 (d, 3H); 1,5-2,5 (m,4H); 3,25-3,75 (m, 4H); 3,8-4,1 (m, 1 H); 4,95-5,30 (m, 2H); 5,6-6,0 (m, 1 H); 6,6-8,0 (m, 10H).

g. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Hydroxy-4-/3-(naphth-2-yloxy)-5-trifluormethylphenyl/tetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Die in dem Teil von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, mit dem Unterschied, daß 1-Brom-3-fluor-5-trifluormethylbenzen anstelle von 1-Brom-3,5-difluorbenzen eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 67% als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum (CDC^.d-Werte) 1,4-1,8 (m, 3H); 1,9-2,3 (m, 2H); 3,7-4,0 (m,4H); 7,1-7,9 (m, 10H).

h. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel verwendet.

i. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,75-2,1 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,65-4,1 (m, 3H); 7,8 (m, 10H).

Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4RS)-4-Hydroxy-2-methyl-4-/3-(naphth-2-yloxy)-5-trifluormethylphenyl/ tetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Die in dem Abschnitt von Anmerkungen a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, mit dem Unterschied, daß 1-Brom-3-fluor-5-trifluormethylb3nzen anstelle von 1-Brom-3,5-difluorbenzen und 2-Methyltetrahydropyran-4-on anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurden. Auf diese Weise wurde ein Diastereoisomergemisch gewonnen und getrennt: der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer mit einer Ausbeute von 17%, das (2RS,4SR)-lsomer, bei dem die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein trans-Verhältnis aufweisen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, öWerte) 1,2 (d, 3H); 1,5-2,3 (m, 5H); 3,75-4,0 (m, 3H); 7,1-8,0 (m, 10H); und ein stärker polares Isomer als ein Ö mit einer Ausbeute von 27%, das (2SR,4SR)-lsomer, bei dem die 2-Methyl- und 4-Hydroxysubstituenten ein cls-Verhältnis aufweisen, NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d,3H); 1,5-2,4 (m, 5H); 3,2-3,6 (m, 2H); 3,8-4,2 (m, 1 H); 7,1-8,0 (m, 10H).

j. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,22 (d, 3H); 1,5-2,5 (m, 4H); 2,9 (s, 3H); 3,15-3,6 (m, 2H); 3,8-4.15 (m, 1 H); 7,8 (m, 10H),

k. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,3 (s, 9H); 1,8-2,05 (m,4 H); 3,0 (s, 3H); 3,7-4,0 (m, 4H); 6,5-7,5

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenoxy)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen beschäftigt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschieo, daß 4-tert-Butylphenol anstelle von 2-Naphthol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 33% als ein Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,25 (s, 9H); 1,55 (s 1 H); 1,6-2,3 (m,4H); 3,75-4,0 (m,4H); 6,5-7,8 (m, 7H).

I. DMF wurde als Reaktionslösungsmittel verwendet. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,15 (d, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,5-2,1 (m, 4H); 3,5-3,7 (m, 2H); 3,75-4,1 (m. 3H); 5,0-5,4 (m, 2H); 5,6-6,1 (m, 1 H); 6,7-7,5 (m, 7H).

Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenoxy)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Das im ersten Abschnitt des Teils von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Auegangsstoffen befaßt, beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 4-tert-Butylphenol anstelle von 2-Naphthol verwendet wurde und daß 15-Kronen-5 (10mg) dem Reaktionsgemisch mit dem 1-Brom-3,5-difluorbenzen zugesetzt wurde. Auf diese Weise wurde 3-Brom-5-fluorphenyl-4-tert-butylphenylether mit einer Ausbeute von 65% als ein Öl gewonnen.

Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Material (0,65g), Magnesium (0,048g), einem lodkristall und THF (2ml) wurde kurz unter Rückflußkühlung gekocht und dann 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. 2-Methyltetrahydropyran-4-on (0,24g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und Diethylether aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung

gewaschen, getrocknet (MgSCM und eingedampft. Der ein Diastereoisomergemisch umfassende Rückstand wurde gereinigt, und die Ison.ore wurden durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchloriod und Diethylether im Verhältnis von 19:1 (Vol./Vol.) als Elutionsmittel getrennt. Auf diese Weise wurde gewonnen: der geforderte Ausgangsstoff als ein weniger polares Isomer mit einer Ausbeute von 28% als ein Öl, d.h. das (2RS,4SR)-lsomer. NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,42 (d,3H);1,55(s,9H); 1,7 (s,1 H); 1,5-2,2 (m, 4 H); 3,75-4,1 (m, 3 H); 6,4-7,5 (m, 7 H); und ein stärker polares Isomer mit einer Ausbeute von 28% als ein Öl, d.h. das (2SR,4SR)-lsomer.

m. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,3 (s, 9H); 1,8-2,05 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,6-4,0 (m, 4H); 7,0-7,5 (m, 7 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Ffluor-3-(3-tert-butylphenoxy)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 3-tert-Butylphenol anstelle von 2-Naphthol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 68% als ein Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte), 1,3 (s, 9H); 1,4-1,75 (m, 3H); 1,8-2,3 (m, 2H); 3,7-4,0 (m, 4 H); 6,5-7,6 (m, 7H).

n. DMF wurde anstelle von THF als Reaktionslösungsmittel eingesetzt.

Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,25 (s, 9H); 1,75-2,1 (m, 4H); 3,5-4,0 (m, 6H); 5,0-5,4 (m, 2H); 5,6-6,1 (m, 1 H); 6,4-7,3 (m, 7H).

o. Natriumhydrid (55%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl, 0,045g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 4-/3-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxytetrahydropyran (0,38g) und DMF(3ml) hinzugegeben, das 30 Minuten auf -1O⁰C gekühlt worden war. Eine Lösung von Methylliodid (0,156g) in THF (1 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, durch Zusatz von verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Toluen und Ethylacetat im Verhältnis von 10:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde das geforderte Produkt gewonnen, das die folgenden NMR-Daten aufwies: CD₃SOCD₃, δ-Werte) 1,9-2,0 (m, 4H); 2,9 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 7,4-7,5(m, 3H); 7,1 (m, 1 H); 7,4 (m, 1 H); 7,7 (d, 1 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-trifluormethylphenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde nach den in dem Teil von Anmerkung a. oben, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen beschäftigt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, d(ß 3,4-Dichlorphenol anstelle von 2-Naphthol und 1-Brom-3-fluor-5-trifluormethylbenzen anstelle von 1-Brom-3,5-difluorbenz8n verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 30% als ein Öl gewonnen

NMR-Spektrum: (CD₃SOCD₃, δ-Werte) 1,4-2,1 (m, 4H); 3,65-3,9 (m, 4H); 5,35 (s, 1 H); 7,05-7,7 (m, 6H).

Beispiel 11

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 4-/5-Fluor-3-(naphth-2-yloxy)phenyl/-4-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydropyran anstelle von 4-Hydroxy-4-/3-naphth-2-ylsulfonal)phenyl/tetrahydropyran verwendet wurde, 15-Kronen-5 (0,1 Äquivalente) nach dem Zusatz von Methyliodid zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben wurde, und das Reaktionsgemisch 2 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Auf diese Weise wurde 4-/5-Fluor-3-'naphth-2-

yloxy)phenyl/-4-methoxy-2,2-dimethyltetrahydropyran mit einer Ausbeute von 97% als ein Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, Ö-Werte) 1,20 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,75-2,1 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,55-4,20 (m, 2 H); 6,5-8,0 (m, 10H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/5-Fluor-3-(naphth-2-yloxy)phenyl/-4-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Ein Gemisch aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethylpyran-4-on (2,72g, J. Org. Chem., 1963,687), 10% Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0,27 g) und Ethanol (80ml) wurde 6 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Auf diese Weise wurde 2,2-Dimethyltetrahydropyran-4-on (2,05g, 74%) als eine Flüssigkeit ge'.vonnen.

IR-Spektrum 1730cm"¹ (C = O).

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im letzten Abschnitt des Teils von Anmerkung b. unter Tabelle III in Beispiel 8, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen beschäftigt, beschriebenen wurde das Organolithiumderivat von 3-Brom-5-fluorphenyl-2-naphthylether mit 2,2-Dimethyltetrahydropyran-4-on umgesetzt, wobei der geforderten Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 68% als ein Öl entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,25 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,75 (s, 1 H); 1,8-2,5 (m, 4H); 3,75-4,25 (m, 2H); 6,5-8,0 (m, 10H).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 4-Bromiodbenzen (0,8g), 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran (0,5g), Kupfer(l)-chlorid (0,5g), Kaliumcarbonat (0,4 g) und DMF (0,5 nil) wurde 45 Minuten lang auf 140°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-/3-(4-Bromphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,4g, 47%), Schmelzpunkt 91-93⁰C, gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,75 (m, 4H); 2,75 (s, 3H); 3,6 (m,4H); 6,9-7,2 (m, 8H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Eine Lösung von 4-(3-Bromphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (1 g) in THF (4 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre auf -80°C abgekühlt, und n-Buty!lithium (1,6M in Hexan, 2,4 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -80°C gerührt, Schwefel (0,12g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei-8O⁰C gerührt. Wasser (10ml) wurde zugesetzt, und man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit Diethylether (10ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zusatz von verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und mit

Diethylether (2x 10ml) extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff als ein Öl (0,5g) gewonnen, das beim Stehen auskristallisierte und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 13

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschi iebenen, mit dem Unterschied, daß, sofern nicht anders angegeben, das geeignete lodbenzen anstelle von 4-BromiorJbenzen verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:

Tabelle Vl

Rr-S-A

OR

Beispiel 13	Ar1	Ar'	R1	Schmelz	Ausbeute
Verbindung				punkt (0C)	(%)
Nr.
1·	4-Biphenylyl	1,3-Phenylen	Me	Öl	17
2b	3-Biphenylyl	1,3-Phenylen	Me	Öl	34
3C	4-lsopropylphenyl	1,3-Phenylen	Me	Öl	78
4d	4-lsopropoxyphenyl	1,3-Phenylen	Me	Öl	45
5'	4-(2,2,2-Trifluorethoxy)-	1,3-Phenylen	Me	126-120	42
	phenyl)
6'	3-(2,2,2-Trifluorethoxy)·	1,3-Phenylen	Me	Öl	54
	phenyl
7»	3-(2-Cyanoprop-2-yl)-	1,3-Phenylen	Me	Öl	24
	phenyl
8h	3-Chlor-4-(2-cyanoprop-	1,3-Phenylen	Me	Öl	51
	2-yl)-phenyl
9*	3-(2-Methylsulfonylprop-	1,3-Phenylen	Me	Öl	20
	2-yl)-phenyl
10"	4-Acetamidophenyl	1,3-Phenylen	Me	162-164	48

Anmerkungen

a. Das verwendete Arylhalogenid war 4-Brombiphenyl. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,95 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,8 6m, 4H); /,25-7,60 (m, 13H).

b. Bei dem verwendeten Arylhalogenid handelte es sich um 3-Brombiphenyl. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,95 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 7,2-7,6 (m, 13H).

c. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,25 (d, 6 H); 1,95 (m, 4 H); 2,96 (s, 3 H); 2,96 (m, 1 H); 3,8 (m, 4 H); 7,1-7,35 (m, 8H).

d. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte), 1,35 (d, 6H); 1,95 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 4,55 (m, 1 H); 6,7-7,4 (m, 8 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-lsopropoxyiodbenzen wurde wie folgt gewonnen: Ein Gemisch aus4-Hydroxyiodbenzen (4 g), Isopropylbromid (3g), Kaliumcarbonat (2,5 g) und DMF (20ml) wurde sechs Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Wasser (80ml) gegossen und mit Diethylether (50 ml) extrahiort. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei der geforderte Ausgangsstoff als eine Flüssigkeit entstand, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

e. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,95 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 4,38 (q, 2H); 6,9-7,4 (m, 8H).

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)iodbenzen wurde durch Umsetzung von 4-Hydroxyiodbenzen mit 2,2,2-Trifluorethylbromid unter ähnlichen Bedingungen wie den in Anmerkung d. unmittelbar hiervor beschriebenen gewonnen.

f. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,95 (m, 4H); 2,95 (s, 3Hl; 3,8 (m, 4H); 4,3 (q, 2H); 6,8-7,0 (m, 3H); 7,2-7,5 (m, 5H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)iodbenzen wurde durch Umsetzung von 3-Hydroxyiodbenzen mit 2,2,2-Triflucrethylbromid unter ähnlichen Bedingungen wie den in Anmerkung d. unmittelbar hiervor beschriebenen gewonnen.

g. Das Produkt ergab die folgende NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,7 (s 6H); 1,9-2 1 (m, 4 H); 2,97 (s, 3 H); 3,75-3,90 (m, 4H); 7,2-7,45 (m, 8H):

Der geforderte lodbenzen Ausgangsstoff wurde wie folgt gewonnen: Nach ähnlichen Verfahren wie den in Anmerkung b. unter Tabelle Il in Beispiel 4 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-Methyliodbenzen anstelle von 3-Brom-5-

trifluormethylphenyl-4-tolylsulfid als Ausgangsstoff wurde 3-(2-Cyanoprop-2-yl)iodbenzen mit einer Ausbeute von 66% als ein Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,7 (s, 6H); 7,06-7,16 (t, 1 H); 7,44-7,48 (d, 1 H); 7,54-7,58 (d, 1 H); 7,7 (t, 1 H).

h. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,46 (s, 6H); 1,54-1,65 (m, 4H); 2,0 (s, 3H); 3,44-3,49 (m, 4H); 6,72-6,76 (d, 1 H); 6,89 (s, 1 H): 6,97-7,03 (m, 4 H); 7,13 (s, 1 H).

Das als Ausgangsstoff verwe jete3-Chlor-4-(2-cyanoprop-2-yl)iodbenzen wurde wie folgt gewonnen:

Ein Gemisch aus 3-Chlor-4-methyliodbenzen (9,0g), N-Bromsuccinimid (8,5g), Benzolperoxid (0,3g) und Tetrachlorkohlenstoff (80ml) wurde gerührt und 3 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 4-Brommethyl-3-chloriodbenzen (11 g) entstand, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Ein Gemisch aus einem Teil (7,2g) dos auf diese Weise gewonnenen Produktes, Kaliumcyanid (4,1 g), Tetrabutylammoniumbromid (0,33g), Methylenchlorid (20ml) und Wasser (20ml) wurde gerührt und 4 Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Cyanomethyl-3-chloriodbeiizen (1,8g) gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 3,77 (s, 2H); 7,25-7,26 (d, 1 H); 7,63-7,68 (d, 1 H); 7,77-7,89 (d, 1 H).

Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Produkt, Methyliodid (2,0ml) und DMF (15ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (55%ige /Masse/MasseADispersion in Mineralöl; 0,51 g) in DMF (10ml), die auf 5°C abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 5°C gerührt, und man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen und mit Ethylacetat (3x 50ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei der geforderte Ausgangsstoff entstand (1,27g, 64%).

NMR-Spektrum (CDCIj, δ-Werte) 1,85 (s, 6H); 7,17-7,23 (d, 1 H); 7,6-7,66 (d, 1 H); 7,8 (s, 1 H).

i. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Worte) 0,8 (s, 6H); 1,92-2,05 (m, 4 H); 2,52 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,95 (m, 4H); 7,2-7,6 (m, 8H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(2-Methylsulfonylprop-2-yl)iodbenzen wurde wie folgt gewonnen:

Eine Losung von Natriumhydroxid (1,75g) in Wasser (10ml) wurde zu einem Gemsich aus 3-Brommethyliodbenzen (3,25g), S-Methylisothiouroniumsulfat (3,04 g) und DMF (20ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemich wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasrer und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Auf diese Weise wurde 3-Methylthiomethyliodbenzen (3,1 g) gewonnen.

Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (12g) in Wasser (25ml) wurde zu einer Lösung des so gewonnenen Produktes in Ethanol (100ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Auf diese Weise wurde 3-Methylsulfonylmethyliodbenzen (2,2g) gewonnen.

NMR-Spektrum 2,78 (s, 3H); 4,17 (s, 2H); 7,1-7,2 (m, 1 H); 7,38-7,42 (d, 1 H); 7,73-7,77 (m, 2H).

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im letzten Abschnitt von Anmerkung h. unmittelbar hiervon beschriebenen wurde das so gewonnene Produkt mit Methyliodid umgesetzt, wobei der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 56%, Schmelzpunkt 124⁰C, entstand (wieder auskristallisiert aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat).

j. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,85-2,05 (m, 4 H); 2,16 (m, 3 H); 2,75 (m, 3 H); 3,75-3,9 (m, 4 H); 7,7-7,55 (m, 8H).

Beispiel 14

Eine Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (0,4g) in Wasser (1 ml) wurde zu einem Gemisch aus 4-Allyloxy-4-/3-(naphth-2-ylthiojphenyl/tetrahydropyran (0,2g) und Ethanol (2,5ml) gegeben, und das entstandene Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Allyloxy-4-/3-(napht-2-ylsulfonyOphenyl/tetrahydropyran (0,12g, 55%), Schmelzpunkt 142-144⁰C) gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,95 (m, 4 H); 3,5 (m, 2 H), 3,85 (m, 4H); 5,08 (m, 1 H); 5,2 (m, 1 H); 5,8 (m, 1 H); 5,8 (m, 1 H); 7,4-7,7 (m, 4H)j 7,8-8,1 (m, 6H); 8,6 (s, 1 H).

Beispiel 15

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 7 oder Beispiel 14 beschriebenen, mit dem Unterschied, daß das geeignete Sulfid anstelle von 4-Methoxy-4-/3-(napht-2-ylthio)-5-trifluormethylphenyl/tetrahydropyran bzw. Allyloxy-4-(3-napht-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen:

Tabelle VII

- X

OR

Beispiel 15

Verbindung

Ar¹

Ar²

Schmelzpunkt (⁰C) Ausbeute

4-tert-Butylphenyl SO 1,3-Phenylen Me 112-114 52

4-tert-Butylphenyl SO₂ 1,3-Phenylen Me 115-120 33

3,4-Dichlorphenyl SO₂ 1,3-Phenylen Me 120-122 33

3-Biphenylyl SO₂ 1,3-Phenylen Me Öl 77

3-(2,2,2-Trifluorethoxy) SO₂ 1,3-Phenylen Me 90-93 76 phenyl

Anmerkungen

a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,5 (s, 9H); 1,9-2,05 (m, 4 H); 2,92 (s, 3H); 3,78-3,90 (m, 4H); 7,45-7,60 (m, 7 H); 7,7 (m, 1 H).

b. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,8 (m, 9H); 1,9-2,1 (m, 4 H); 2,95 (m, 3H); 3,8-3,9 (m, 4 H); 7,48-7,6 (m, 4H); 7,82-7,90 (m, 3 H); 7,98 (m, 1 H).

c. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylbcetat wieder auskristallisiert und ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, öWerte) 1,9-2,08 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,8-3,9 (m, 4H); 7,5-7,7 (m, 3H); 7,75-7,9 (m, 2 H); 7,95-8,05 (m, 2H).

d. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃; δ-Werte) 2,0 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,85 (m, 4H); 7,3-8,2 (m, 13H).

e. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 2,0 (m, 4 H); 2,95 (s, 3 H); 3,85 (m, 4 H); 4,4 (q, 2H); 7,1-8,0 (m, 8H).

Beispiel 16

Eine Lösung von 4-/3-(4-Bromphenylthio)phenyl/-4-methoxy-tetrahydropyran (0,4 g) in THF (3 ml) wurde auf -80°C gekühlt, und n-Butlyllithium (1,6m in Hexan, 0,7 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei -80°C gerührt, und Diethylketon (0,27g) wurde hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wurde gerührt, und man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gamisch wurde in Salzlösung (10ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt.

Auf diese Weise wurde 4-/3-(4-(3-Hydroxypent-3-yl)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,3g, 74%) als ein farbloses

Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 0,8 (t, 6H); 1,7-2,0 (m, 8H); 2,95 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 8H).

Beispiel 17

Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß Aceton anstelle von Diethylketon verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 4-/3-(2-Hydroxyprop-2-yl)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer

Ausbeute von 40% als ein Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, Ö-Werte7 1,38 (s, 6H); 1,5 (breites s, 1 H); 1,75(m,4H); 2,7 (s, 3H); 3,6 (m,4H); 7,0-7,3 (m,8H).

Beispiel 18

Natriumhydrid (60%ige /Masse/Masse/Dispersion in Mineralöl, 0,032g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 4-/3-(4-Acetamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahyriropyran (0,2 g) in DMF (1ml) gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,1 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Einsatz von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Methoxy-4-/3-(4-N-Methylacetamidophenylthio)phenyl/tetrahydropyran (0,16g; 78%) als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum (CDCi₃, δ-Werte) 1,85-2,1 (m, 7H); 2,98 (s, 3H); 3,27 (s,3H); 3,78-3,9 (m,4H); 7,05-7,45 (m, 8H).

Beispiel 19

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen wurde 6-Brom-2-naphthalenthiol mit 4-(3-lodphenyl)-4-methoxytetrahydropyran umgesetzt, wobei 4-/3-(6-Bromnaphth-2-ylthio)phenyl/-4-methoxyhydropyran mit einer Ausbeute von 30% als ein Öl entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,85-2,1 (m, 4H); 2,95 (m, 3H); 3,75-3,9 (m, 4H); 7,25-7,27 (m, 9H); 7,96 (m, 1 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Brom-2-naphthalenthiol wurde wie folgt gewonnen:

Natriumhydrid (60%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl, 0,9g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 6-Brom-2-naphthol (5g) und DMF (40ml) gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt.

N.N-Dimethylthiocarbamoylchlorid (4,8g) wurde tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 6-Brom-2-(N,N-dimethylthiocarbamoyl)naphthalen (3,7 g, 53%) als ein Feststoff gewonnen. Ein Teil (0,8g) des so gewonnenen Materials wurde 5,5 Stunden lang auf 250°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlkt. Ethanol (10ml) und wäßrige Natriumhydroxidlösung (10% Masse/Vol., 3ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, Wasser (10ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert.

Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei der geforderte Thiolausgangsstoff (0,3g, 49%) entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte), 7,3ö (m, 1 H); 7,5-7,75 (m, 5H); 7,95 (m, 1 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-lodphenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde durch Wiederholung der in dem Teil von Beispiel 1, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren gewonnen, mit dem Unterschied, daß 1,3-Diiodbenzen anstelle von 1,3-Dibrombenzen verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 48% gewonnen, Schmelzpunkt 47-49⁰C.

ΝΜΓ.-Spektrum (CDCI₃ δ-Werte) 1,88-2,1 (m,4H); 3,0 (s, 3H); 3,78-3,95 (m, 4H); 7,1 (Dublett von Dubletten, 1 H); 7,35 (m, 1 H); 7,62 (m,1 H); 7,73 (m, 1H).

Beispiel 20

Eine Lösung von 4-/3-(4-Bromphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,3g) in THF (3 ml) wurde auf -80⁰C abgekühlt, und n-Butyllithium (1,2 M in Hexan, 0,7 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei --8O⁰C gerührt, Trimethylsilylchlorid (0,1 g) wurde zugesetzt, das Gemisch wurde gerührt, und man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen a^s Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Methoxy-4-/3-(4-tr^:methyls:ly!phenylthio)phonyl/tetrahydropyran (0,2g, 60%) als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 0,05 (s, 9H); 1,8 (m,4H); 2,8 (s, 3H); 3,65 (m, 4H); 7,1-7,3 (m, 8H).

Beispiel 21

Natriumhydrid (60%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl, 0,3g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 4-/3-(4-(2-Hydroxyprop-2-yl)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,13g) in DMF (2ml) gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,11 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-Methoxy-4-/3-(4-(2-mothoxyprop-2-yl)phenylthio)phenyl/tetrahydropyran (0,05g, 40%) als ein Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,5 (s, 6H); 1,85-2,08 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,08 (s, 3H); 3,75-3,9 (m,4H); 7,2-7,4 (m, 8H).

Beispiel 22

Ein Gemisch aus4-/5-Brom-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,35g), Kaliumcyanid (0,116g), Calciumhydroxid (0,01 g), Palladium (ll)-acetat (0,028g), Triphenylphosphin (0,07g) und DMF (3ml) wurde 30 Minuten lang auf 100⁰C und dann 5 Stunden auf 14O⁰C erhitzt. Ein zweiter Teil PalladiumdU-acetat (0,037g) wurde zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden auf 140⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinqt. Auf diese Weise wurde 4-/5-Cyano-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,09g, 29%) als ein

Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,45 (s, 9H); 1,75-2,0 (m,4H); 2,95 (s,3H); 3,78-3,85 (m,4H); 7,25 (m, 1 H); 7,35-7,5 (m, 6H).

Beispiel 23

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen wurde 2-Chlor-4-iodacetanilid mit 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran umgesetzt, so daß 4-/3-(4-Acetamido-3-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 37% als ein Öl entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,88-2,05 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,9 (m,4H); 7,18-7,42 (m, 6H); 8,35 (m, 1 H).

Die als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-4-iodacetanilid wurde wie folgt gewonnen:

Acetylchlorid (0,56ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 2-Chlor-4-iodanilin (2 g), Pyridin (0,67 ml) und Methylenchlorid (20ml), das in einem Eisbad gekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei O⁰C gerührt. Das Gemisch wurde auf Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat wieder auskristallisiert. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (1,6g), Schmelzpunkt 142-146⁰C, gewonnen.

Beispiel 24

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 18 beschriebenen wurde 4-/3-(4-Acetamido-3-chlorphenylthio)phenyl/ -4-methoxytetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei 4-/3-(3-Chlor-4-N-methylacetamidophenylthio)phenyl/

•4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 77% als ein Öl entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,82 (s, 3H); 1,9-2,1 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 3,8-3,92 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,28 (m, 1 H); 7,42 (m, 3H); 7,55 (m, 1 H).

Beispiel 25

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen wurde 2'-Chlor-4'-iod-2,2,2-trifluor-N-methylacetanilicl mit 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran umgesetzt, so daß 4/3-(3-Chlor-4-(N-

methyltrifluoracetamidolphenylthiojphenyl.M-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 8% als ein Gummi entstand.

NMR-Spektrum (COCI₃, δ-Werte) 1,9-2,0 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,8-3,95 (m, 4H); 7,1 (m, 1 H); 7,18 (m, 1 H); 7,27 (m, 1 H); 7,42 (m, 3H); 7,53 (m, 1H).

Als ein Nebenprodukt wurde auch 4-/3-(4-Amino-3-i rphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran in Form eines Gummis mit einer Ausbeute von 29% gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,85-2,05 (m,4 H); 2,95 (s, 3H); 3,7-3,9 (m, 4H); 6,75 (d,1 H); 7,05 (m,1 H); 7,15-7,3 (m,4 H); 7,42

Das als Ausgangsstoff verwendete 2'-Chlor-4'iod-2,2,2-tnfluor-N-methylacetanilid wurde gewonnen aus 2-Chlor-4-iodanilin durch Acylierung mit Trifluoracetylchlorid nach dem in dem Teil von Beispiel 23, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen befaßt, beschriebenen Verfahren, wobei 2'-Chlor-4'-iod-2,2,2-trifluoracetanilid mit einer Ausbeute von 50% entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 7,68 (d von d, 1 H); 7,8 (d, 1 H); 9,0 (d, 1 H); und durch Methylierung jenes Produktes nach den in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 60% gewonnen, Schmelzpunkt 51-52⁰C (wieder auskristallisiert aus Hexan).

Beispiel 26

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen, mit dem Unterschied, daß das geeignete lodbenzen anstelle von 4-Bromiodbenzen verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen.

Tabelle VIII

OtA

<L

Beispiel 26	R	Schmelz	Ausbeute
Verbindung Nr.		punkt (0C)	(%)
T	Isobutyryl	Öl	50
2b	Trifluoracetyl	Gummi	30
3C	Benzoyl	Öl	60
4d	4-Chlorbenzoyl	137-139	50
5«	2-Oxopyrrolidinyl	84-87	35
6(	Acetyl	Öl	52

Anmerkungen

a. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 6H); 1,9-2,1 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,5 (m, 1 H); 3,8-4,0 (m, 4H); 7,2-7,9 (m, 8 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-lodisobutyrophenon wurde wie folgt verwendet:

Eine Lösung von 1,4-Diiodbenzen (3,3g) in THF (20ml) wurdo auf -80°C gekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 6,5ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -8O⁰C gerührt. Isobutyraldehyd (1 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei -8O⁰C gerührt, dann ließ man es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft.

Ein Gemisch aus dem so gewonnenen Rückstand, Pyridiniumchlorochromat (1,9g) und Methylenchlorid (20ml) wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Diethylether (60ml) wurde zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff als ein gelbes Öl (1,4g) gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 3,5 (m, 1 H); 7,65 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).

b. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,9-2,1 (m, 4 H); 3,0 (s, 3 H); 3,8-3,92 (m, 4 H); 7,2 (m, 2 H); 7,48 (m,3H); 7,60 (m, 1 H); 7,9(m, 2H).

Das als geeigneter Ausgangsstoff verwendete 4'-Brom-2,2,2-trifluoracetophenon wurde beschrieben in J. Organomet. Chem., 1983,251,139.

c. Das Produkt ergab die folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,9-2,1 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,8-4,0 (m, 4H); 7,2-7,8 (m, 13H). Das als Ausgangsstoff verwendete 4-lodbenzophenon wurde beschrieben in J. C. S. Perkin I₁1973, 2940.

d. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-4'-iodbenzophenon wurde, wie in J. Chem. Soc, 1961,1405, beschrieben, gewonnen.

e. Das als Ausgangsstoff verwendete N-(4-lodphenyl)pyrrolidin-2-on wurde wie folgt gewonnen:

lodmonochlorid (4g) wurde einem Cemisch aus N-Phenylpyrrolidin-2-on (2g) und Eisessig (10ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf9O⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (2 g) gewonnen, Schmelzpunkt 136-138⁰C (wieder auskristallisiert aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat).

f. Das Produkt ergab dia folgenden NMR-Daten (CDCI₃, δ-Werte) 1,9-2,1 (m, 4 H); 2,58 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H); 3,78-3,94 (m, 4 H); 7,23 (m, 2H); 7,42 (m, 3H); 7,55 (m, 1 H); 7,85 (m, 2H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-lodacetophenon wurde beschrieben in J. Amer. Soc, 69,2141.

Beispiel 27

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen wurde 5-lod-1,1,3,3-tetramethyl-1,3-dihydrobenzo/ c/thiophen-2,2-dioxid mit 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran umgesetzt, so daß 4-Methoxy-4-/3-(1,1,3,3-tetramethyl-2,2-dioxo-1 ,S-dihydrobenzo/c/thien-S-ylthio) phenyl/tetrahydropyran mit einer Ausbeute von 28% entstand, Schmelzpunkt 133-1 35°C.

NMR-Spektrum (CDU₃, δ-Werte) 1,6 (d, 12H); 1,9-2,1 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,8-^,0 (m,4H); 7,1-7,5 (m, 7H).

Das als Ausgangsstoff eingesetzte ö-lod-IJ.S.S-tetramethyl-i^-dihydrobenzo/c/thiophen^^-dioxid wurde wie folgt gewonnen:

Kaliumperoxymonosulfat (110g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 1,3-Dihydrobenzo/c/thiophen (23g; J. Amer.

Chem. Soc, 81,4266), Ethanol (400ml) und Wasser (300ml) gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser (400ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Chloroform (3x 100ml) extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat wieder auskristallisiert, wobei 1,3-Dihydrobenzo/c/thiophen-2,2-dioxid (17g) entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 4,35 (s,4H); 7,2-7,4 (m,4H). Natriumhydrid (60%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl, 6g) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus einem Teil (5g) des so gewonnenen Produktes und DMF (70ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (35g) wurde zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat wieder auskristallisiert, wobei 1,1,3,3-Tetramethyl-1,3-dihydrobenzo/c/thiophen-2,2-dioxid als ein Öl (6g) entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,65 (s, 12 H); 7,25 (m, 2 H); 7,4 (m, 2 H). Iod (0,3 g) wurde zu einem Gemisch aus einem Teil (0,6g) des so gewonnenen Produktes, lodsäure (0,1 g), konzentrierter Schwefelsäure (0,3ml), Wasser (0,3ml) und Essigsäure (2ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 95⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, anschließend wurden Wasser (10ml) und genügend wäßrige Natriumsulfatlösung der Reihe nach zugesetzt, um den lodidüberschuß zu entfernen. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Umkehrphasensilica unter Verwendung von abnehmend polaren Gemischen aus Methanol und Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,2g; wieder auskristallisiert aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat) gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,64 (s, 6H); 1,65 (s, 6H); 7,0 (d, 1 H); 7,6 (d, 1 H); 7,9 (q, 1 H).

Beispiel 28

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 14 beschriebenen wurde 4-Methoxy-4-/3-(1,1,3,3-tetramethyl-2,2-dioxo-1 ,S-dihydrobenzo/c/thien-ö-ylthiolphenyl/tetrahydropyran mit Kaliumperoxymonosulfat oxydiert, so daß 4-Methoxy-4-/3-(1,1,3,3-tetramethyl-2,2-dioxo-1,3-dihydrobenzo/c/thien-5-ylsulfonyl)phenyl/tetrahydropyran mit einer Ausbeute von 80% entstand, Schmelzpunkt 115⁰C.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,68 (s, 6H); 1,72 (s, 6H); 2,0 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,85 (m, 4H); 7,4-8,0 (m, 7H).

Beispiel 29

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen wurde (2RS,4SR)-2-Ethyl-4-hydroxy-4-/3-(4-tertbutylphenylthiolphenyl/tetrahydropyran mit einer Ausbeute von 43% als ein Öl gewonnen.

NMR-Spaktrum (CDCI₃, δ-Werte) 0,95 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,5-1,9 (m, 6H); 2,9 (s, 3H); 3,65 (m, 1 H); 3,9 (m, 2H); 7,15-7,5 (m,8H).

Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,4SR)-2-Ethyl-4-hydroxy-4-/3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/tetrahydropyran wurde mit einer Ausbeute von 17% durch Umsetzung des Grignard-Reagens von S-BromphenyM-tert-butylphenylsulfid mit 2-Ethyltetrahydropyran-4-on (chem. Ber„ 1955,88,1953) nach dem in Anmerkung e. unter Tabelle IV in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren gewonnen. Auf diese Weise erhielt man das geforderte (2RS,4SR)-Diatereoisomer.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 0,95 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,5-1,78 (m, 6H); 3,7 (m, 1 H); 3,9 (m, 2H); 7,15-7,5 (in, 8H); und das entsprechende (2SR,4SR)-Diastereoisomer mit einer Ausbeute von 35%,

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 0,9 6t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,5-1,9 (m,4H); 2,3 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,9 (m, 1 H); 7,15-7,4 (m, 8H).

Beispiel 30

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen wurde (2SR,4SR)-2-Ethyl-4-hydroxy-4-/3-(4-tertbutylphenylthio)phenyl/tetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei (2SR,4SR)-2-Ethyl-4-methoxy-4-/3-(4-tertbutylphenylthiojphenyl/tetrahydropyran mit einer Ausbeute von 57% als ein Öl entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 0,8 (t, 3 H); 1,3 (s, 9 H); 1,5-1,9 (m, 4 H); 2,3 (m, 2 H); 2,85 (s, 3 H); 3,3 (m, 2 H); 3,9 (m, 1 H); 7,15-7,4

Beispiel 31

Eine Lösung von.(2S,4R)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,85g) in DMF (10ml) wurde zu Natriumhydrid (50%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl; 0,36g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,5ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und durch Zusatz von 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2x 30ml) extrahiert. Die . .

zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSOJ und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis von 5:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittol gereinigt. Auf diese Weise wurde (2S,4R)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (0,76g, 86%) als ein Öl, /α/²⁰ = +1,2 (Chloroform, c = 1 g/100ml), gewonnen.

Das als Ausgangsstoff verwendete (2S,4R)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen.

Ein Grignard-Reagens wurde hergestellt, indem ein Gemisch aus 3-Bromphenyl-4-tert-butylphenylsulfif (1,9g), Magnesiumdrehspänen (0,16g), Iod (5mg) und Diethylether (9ml) 2 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und eine Lösung von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (0,65g) In Diethylether (2ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen, durch Zusatz von 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung neutralisiert und mit Diethylether (2x 25ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis von 3:1 /Vol. /Vol./ gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,88g, 43%) als ein Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,6-1,8 (m, 3H); 2,0-2,15 (m, 1 H); 3,8-4,1 (m, 3H); 7,1-7,5 (m, 8H).

Das oben als Ausgangsstoff verwendete (2S)-2-Methyltetrahydropyran-2-on wurde wie folgt gewonnen.

Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (3,4 M in Toluen, 200ml) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten einer Lösung von (-)-(2S,3S,4S)-2,3-Epoxyhept-6-en-4-ol (29g; J. Org. Chem., 1983,48,5093, Verbindung Nr. (-)14 darin) in Tetrahydrofuran (1100ml), die auf -15⁰C abgekühlt worden war, zugesetzt, das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, und man ließ es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und verdünnte wäßrige Schwefelsäure (10% Masse/Vol., 1350ml) wurde langsam zugesetzt. Natriumchlorid wurde zugeseizt, um zwei Phasen zu erzeugen. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Phasen wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis von 2:3 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde (2S,4S)-Hept-6-en-2,4-diol (20g, 67%) als ein Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,23 (d, 3H); 1,63 (t, 2H); 2,18-2,4 (m,4H); 3,93-4,38 (m, 2H); 5,08-5,25 (m, 2H); 5,70-5,96

Eine Lösung eines Teils (5,6g) des so gewonnenen Produktes in Methanol (875ml) wurde auf -20°C abgekühlt, und man ließ einen ozonhaltigen Sauerstoffstrom (etwa 5% Ozon) 130 Minuten lang in die Lösung perlen. Man ließ Sauerstoffgas und anschließend Argon in die Lösung hineinperlen, um alles überschüssige Ozon zu entfernen. Dimethylsulfid (20ml) wurde zugesetzt, und man ließ das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde eingedamfpt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden als ein Diastereoisomergemisch (2S,4R,6R)- und (2S,4R,6S)-4,6-Dihydro-2-methyltetrahydropyran (3,7g, 67%) in Form eines Öls gewonnen.

Nach Wiederholung der obigen Schritte wurde eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (90 Tropfen) einer Lösung des so gewonnenen Produktes (19g) in Ethanol (90ml), die in einem Eisbad gekühlt worden war, zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 5⁰C aufbewahrt. Das Gemisch wurde eingedampft, wobei als ein Diastereoisomergemisch (2S,4R,6R)· um (2S,4R,6S)-6-Ethoxy-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran in quantitativer Ausbeute in Form eines Öls entstanden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Eine Lösung des so gewonnenen Produktes in Dimethylformamid (45ml) wurde auf O⁰C abgekühlt, und nacheinander wurden Imidazol (20,4g) und Molekularsieb (4 Angström, 5g) eingesetzt. Triethylsilylchlorid (24,3 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden lang bei O⁰C gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, und ein Ethylacetatextrakt wurde genommen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether (300ml) gelöst und die Lösung mit kaltem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei als ein Diastereoisomergemisch (2S,4R,6R)- und (2S,4R,6S)-6-Ethoxy-2-methyl-4-triethylsilyloxytetrahydropyran (36g, 91 %) entstanden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Triethylsilan (15,7g) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (29,1 g) wurden nacheinander zu einer Lösung des so gewonnenen Produktes in Methylenchlorid (300ml), die auf 5⁰C abgekühlt worden war, gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 5°C gerührt. Das Gemisch wurde in eiskaltes Wasser (EOmI) gegossen, und das entstandene Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde durch portionsweisen Zusatz von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden zusammengenommen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis von 4:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde (2S,4S)-4-Hydroxy-2-methyltetrahydropyran (6,2g, 41 %) gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,15-1,25 (m,4 H); 1,4-1,6 (m, 1 H); 1,8-2,0 (m, 2 H); 3,3-3,5 (m, 2 H); 3,7-3,8 (m, 1 H); 4,0 (m, 1 H).

Jones-Reagens (J. Chem. Soc, 1951,2407; 13,3ml einer 8M Lösung von Chromiumtrioxid in wäßriger Schwefelsäure) wurde tropfenweise zu einer Lösung des so gewonnenen Produktes in Aceton (250ml) gegeben, die auf 5⁰C abgekühlt wurde.

Isopropanol (etwa 20 Tropfen) wurde zugesetzt, um den Oxydationsmittelüberschuß abzubauen, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde durch Silica Kieselgel 60 H filtriert und eingedampft. Auf diese Weise

wurde (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (4,85g, 81 %) als ein Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,3 (d, 3H); 2,2-2,7 (m,4H); 3,6-3,8 (m, 2H); 4,2-4,3 (m, 1 H).

Beispiel 32

Eine Lösung von (2S,4R)-4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran (0,54 g) in DMF (7 ml) wurde zu Natriumhydrid (50%ige /Masse/Masse/ Dispersion in Mineralöl; 0,25g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,35ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden boi Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und durch Zusatz von 2 N wäßrigor Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH 7 gebracht. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2x 20ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis von 5:1 /Vol./Vol./ als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde (2S,4R)-4-/3-(5-Fluor-4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran (0,47g 84%) gewonnen, Schmelzpunkt 50-51⁰C (wieder auskristallisiert aus einem Methanol-Wasser-Gemisch),/α/²⁰ = + 1,8 (Chloroform, c= 1g/100ml).

Das als Ausgangsstoff verwendete (2S,4R)-4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen.

Eine Lösung von 3-Brom-5-fluorphenyl-4-tert-butylphenylsulfid (2,03g) in THF (18ml) wurde auf -60°C gekühlt, und n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 3,8ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -6O⁰C 5 Minuten lang gerührt. EineO,5M Lösung von Magnesiumbromid in einem 1:1-Gemisch /Vol./Vol./ aus Toluen und Diethylether 815ml) (gewonnen durch Umsetzung von Magnesiumdrehspänen (2,6g) und Ethylenbromid |8,6ml] in einem Gemisch aus Diethylether (5OmIj und Toluen [25ml] und anschließenden Zusatz von Diethylether [75 ml] und Toluen ; 350 ml]) wurde zugesetzt, und man ließ das Gemisch sich auf 4⁰C erwärmen. Eine Lösung von (2S)-2-Methyltetrahydropyran-4-on (0,57g) in THF (10ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten bei 4⁰C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (30ml) gegossen und mit Diethylether (2x 25 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand v. irdo durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,59 g, 30%) als ein Öl gewonnen. NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,2 (d, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,5-1,7 (m, 3H); 1,9-2,1 (m, 1 H); 3,8-4,0 (m, 3H); 6,7-7,4 (m, 7H).

Beispiel 33

fin Gemisch aus (2RS,3SR)-3-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-2-hydroxy-2-methyltetiahydrofuran (0,25g), Nauiumhydrid (60%ige /Masse/Masse/-Dispersion in Mineralöl, 0,042g), 15-Kronen-5 (0,005g) und THF (5 ml) wurde 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,3g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde (2RS,3SR)-3-/5-Fluor-3-(4-tert-

butylphenylthio)phenyl/-3-methoxy-2-methyltetrahydrofuran (0,176g, 68%) als ein Öl gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,13 (d, 3H); 1,33 (s, 9H); 2,25-2,5 (m, 2H); 3,13 (s, 3H); 3,5-4,25 (m, 3H); 6,6-7,0 (m, 3H); 7,38

Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,3SR)-3-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/3-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran wurde wie folgt gewonnen:

Ein Grignard-Reagens wurdo durch einstündiges Rühren eines Gemisches aus 3-Brom-5-fluorphenyl-4-tert-butylphenylsulfid (0,5g), Magnesiumpulver (0,039g), einem lodkristall und THF (1 ml) bei Umgebungstemperatur hergestellt. Eine Lösung von 2-Methyltetrahydrofuran-3-on (0,162g) in THF (0,15ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff (0,17g, 32%) als ein Öl gewonnen, boi dem die 2-Methyl- und 3-Hydroxygruppen ein cls-Verhältnis aufweisen.

Beispiel 34

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 33 beschriebenen wurde (2RS,4SR)-3-/5-Fluor-3-(naphth-2-ylthio)phenyl/3-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran mit Methyliodid umgesetzt, wobei (2RS,3SR)-3-/5-Fluor-3-(naphth-2-

ylthio)phenyl/-3-methoxy- 2-methyltetrahydrofuran mit einer Ausbeute von 58% als ein Öl entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,15 (d, 3H); 2,25-2,6 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,5-4,5 (m, 3H); 6,75-8,0 (m, 10H).

Das als Ausgangsstoff verwendete (2RS,3SR)-3-/5-Fluor-3-(naphth-2-ylthio)-phenyl/-3-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran wurde wie folgt gewonnen:

Das in den letzten beiden Abschnitten von Anmerkung b. unter Tabelle III in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 2-Methyltetrahydrofuran-3-on anstelle von Tetrahydropyran-4-on verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 30% als ein Öl gewonnen.

Beispiel 35

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 14 beschriebenen wurde 4-/3-(3-Chlor-4-(N-methyl)acetamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Kaliumperoxymonosulfat oxydiert, wobei 4-/3-(3-ChIoM-(N-methyl)acetamidophenylsulfonyl)phenyl/-4-methoxytetrahydropyr3n mit einer Ausbeute von 87% entstand, Schmelzpunkt 119-121 °C (trituriert unter einem Hexan-Diethylether-Gemisch).

Beispiel 36

Natriumhydrid (60%ige /Masse/MasseADispersion in Mineralöl; 0,12g) wurde zu einem Gemisch aus 4-/3-(3-Chlor-4-trifluoracetamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,77 g) und DMF (4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 45 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methyliodid (0,36ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein zweiter Teil Natriumhydrid (60%, 0,11 g) wurde zugesetzt, nach einer Stunde wurde ein zweiter Methyliodidteil (0,36ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.

Eine 2N Natriumhydroxidlösung (4ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 45 Minuten lang perührt. Das Gemisch wurde auf Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 4-/3-(Chlor-4-Dimethylaminophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran (0,19g, 31 %) als ein Gummi gewonnen. NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,05-2,05 (m, 4H); 2,85 (s, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,9 (m,4H); 7,0 (d, 1 H); 7,12-7,12 (m, 6H). Das als Ausganqsstoff verwendete4-/3-(3-Chlor-4-trifluoracetamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran wurde mit einer Ausbeute von 23% als ein Öl gewonnen, indem 2'-Chlor-4'-iod-2,2,2-trifluoracetanilid und 4-(3-Mercaptophenyl)-4-methoxytetrahydropyran nach einem ähnlichbn Verfahren wie dem in Beispiel 12 beschriebenen gekuppelt wurden. NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,88-2,08 (m 4H); 2,96-(s, 3H); 3,78-3,9 (m, 4H); 7,2-7,45 (m, 6H); 8,25 (d, 1 H).

Beispiel 37

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 3 beschriebenen wurde 4-/4-(4-tert-8utylphenylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei 4-/4-(4-tert-Butylphenylthio)prienyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 78% als ein Öl entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,30 (s, 9H); 1,85-2,08 (m,4H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,92 (m, 4H); 7,22-7,38 (m, 8H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/4-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-hydroxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 1 beschriebenen wurdo 4-tert-Butylphenylthioi mit 1,4-Dibrombenzen umgesetzt, wobei 4-Bromphenyl-4-tert-butylphenylsulfid mit einer Ausbeute von 59% entstand, Schmelzpunkt 39-46°C.

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im ersten Abschnitt des Teils von Beispiel 1, der sich mit der Herstellung von Ausgangsstoffen berschäftigt, beschriebenen wurde das so gewonnene Produkt mit Tetrahydropyran-4-on umgesetzt, wobei der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 66% entstand. Schmelzpunkt 103-105⁰C.

Beispiel 38

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 18 beschriebenen wurde 4-/3-(4-Acetamido-3-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Methylbromacetat umgesetzt, wobei 4-/3-(3-Chlor-4-(N-methoxycarbonylmethyDacetamidophenylthiolphenyl/^-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 37% als ein Gummi entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Worte) 1,88 (s, 3H); 1,90-2,10 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 3,58 (d, 1 H); 3,72 (s, 3H); 3,75-3,80 (m, 4H); 5,02 (d, 1 H); 7,10 (Dublett von Dubletten, 1 H); 7,25 (m, 2H); 7,27 (m, 1 H); 7,42 (m, 3H).

Beispiel 39

Nach einem ähnlichen Verfahren wie oem in Beispiel 18 beschriebenen wurde 4-/3-(3-Chlor-4-propionamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei 4-/3-(3-Chlor-4-(N-methylpropionamido)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 67% als ein Gummi entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,05 (t, 3H); 1,9-2,1 (m, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,8-3,9 (m, 4H); 7,14 (m, 2H); 7,27 (m, 1 H); 7,42 (m, 3H); 7,55 (breites s, 1 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(3-Chlor-4-propionamidophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran wurde wif folgt gewonnen:

Das im letzten Absatz von Beispiel 23 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 2-Chlor-4-iodpropionanilid mit einer Ausbeute von 76% gewonnen; Schmelzpunkt 139-140⁰C.

Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 2-Chlor-4-iodpropionanilid anstelle von 4-Bromiodbenzen verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 32% als ein Gummi gewonnen.

NMR-Spektrum (COCI₃, δ-Worte) 1,28 (t, 3H); 1,88-2,05 (m, 4 H); 2,48 (q, 2H); 2,95 (s, 3 H); 3,78-3,90 (m, 4 H); 7)27-7,48 (m, 6H);

Beispiel 40

Das im letzten Abschnitt von Beispiel^ beschriebene Acetylierungsverfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 4-/3-(3-Chlor-4-N-(2,2,2-trifluorethyl)aminophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran anstelle von 2-Chlor-4-iodanilin verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 473-(3-Chlor-4-(N-" ^^-trifluorethyDacetamidolphenylthioJphenyl/^-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 69% als ein Gummi gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,85 (s, 3H); 1,9-2,1 (m,4H); 2,98 (s, 3H); 3,58 (m, 1 H); 3,9-3,94 (m,4H); 4,95 (m, 1 H); 7,1 (Dublett von Dubletten, 1 H); 7,27 (m, 2H); 7,43 (m, 3H); 7,55 (m, 1 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(3-Chlor-4-N-(2,2,2-trifluorethyl)aminophenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-iodtrifluoracetanilid (1,65g), Boran-THF-Komplex (1 M, 9,45ml) und THF (4ml) wurde 2,5 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Ein zweiter Teil Boran-THF-Komplex (1 M, 4,7ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf ein Eis-Wasser-Gemisch (30 ml) gegossen. Das Gemisch wurde durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch durch den Zusatz von Natriumhydroxidpellets auf pH 14 basisch gestellt. Das Gemisch wurde 90 Minuten gerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unler Einsatz von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde 2-Chlor-4-iod-N-(2,2,2-trifluorethyl)anilin (0,46g) als ein Feststoff gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 3,8 (m, 2H); 6,52 (d, 1 H); 7,45 (m, 1 H); 7,58 (d, 1 H). Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 2-Chlor-4-iod-N-(2,2,2-trifluorethyl)anilin

anstelle von 4-8romiodbenzen verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 61 % als ein Gummi gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, d-Werte) 1,85-2,08 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,95 (m, 6H); 6,75 (d, 1 H); 7,05 (d, 1 H); 7,15-7,35 (m, 4H); 7,45(m,1H).

Beispiel 41

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 18 beschriebenen wurde 4-/3-(4-Acetamido-2-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei 4-/3-(2-Chlor-4-N-methylacetamidophenylthio)-phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 68% als ein Gummi entstand.

NMR-Spektrum (CDCIj-Werte) 1,85-2,1 (m, 7H); 2,98 (s, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,8-3,9 (m, 4H); 6,85-6,95 (m, 2H); 7,27 (m, 1 H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,55 (s, 1 H).

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-/3-(4-Acetamido-2-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran wurde wie folgt gewonnen:

Das im letzten Abschnitt von Beispiel 23 beschriebene Acetylierungsverfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 3-Chlor-4-iodanilin anstelle von 2-Chlor-4-iodanilin verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 3-Chlor-4-iodacetanilid mit einer Ausbeute von 43% gewonnen, Schmelzpunkt 125-127°C.

Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 3-Chlor-4-iodacetanilid anstelle von 4-Bromiodbenzen verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der geforderte Ausgangsstoff mit einer Ausbeute von 60% als ein Gummi gewonnen.

NMR-Spektrum (CDCI₃, ÖWerte) 1,85-2,1 (m, 4H); 2,18 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,75-3,9 (m, 4H); 7,12 (d,1 H); 7,18-7,42 (m, 5H);

Beispiel 42

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem im letzten Abschnitt von Beispiel 23 beschriebenen wurde 4-/3-(4-Amlno-3-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Benzoylchlorid umgesetzt, so daß nach Reinigung des Reaktionsgemisches durch Säulenchromatografie unter Verwendung von zunehmend polaren Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel 4-/3-(4-Benzamido-3-chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 86% als ein Gummi entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,85-2,1 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,78-3,9 (m, 4H); 7,2-7,65 (m, 9H); 7,92 (m, 2H); 8,55 (d, 1 H).

Beispiel 43

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 18 beschriebenen wurde 4-/3-(4-Benzamido-3chlorphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit Methyliodid umgesetzt, wobei 4-/3-(3-Chlor-4-(N-methylbenzamido)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran mit einer Ausbeute von 86% als ein Gummi entstand.

NMR-Spektrum (CDCI₃, δ-Werte) 1,86-2,05 (m, 4H); 2,95 (s, 3 H); 3,45 (s, 3H); 3,78-3,90 (m, 4H); 6,95 (m 2 H); 7,15-7,45 (m, 10H).

Beispiel 44

Das Folgende veranschaulicht repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung von Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (nachstehend Verbindung X) enthalten, zum Einsatz für therapeutische oder prophylaktische Zwecke beim Menschen:

a) Tablette I	mg/Tablette
Verbindung X	100
Lactose Ph. Eur.	182,75
Croscarmellose-Natrium	12,0
Maisstärkepaste (5%ige Paste
(Masse/Vol.j)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
b) Tablette!!	mg/Tablette
Verbindung X	50
Lactose Ph. Eur.	223,75
Croscarmellose-Natrium	6,0
Maisstärke	15,0
Polyvinylpyrrolidon (5%ige Paste
[Mässe/Vol.D	2,25
Magnesiumstearat	3,0
c) Tablette III	mg/Tablette
Verbindung X	1,0
Lactose Ph. Eur.	93,25
Croscarmellose-Natrium	4,0
Maisstärkepaste (5%ige Paste
[Masse/Vol.])	0,75
Magnesiumstearat	1,0
d) Kapsel	mg/Kapsel
Verbindung X	10
Lactose Ph. Eur.	",88,5
Magnesiumstearat	1,5

e) Injektion I	(50 mg/ml)
Verbindung X	5,0%Mas3e/Vol.
1 M Natriumhydroxidlösung	15,0%Vol./Vol.
0,1 M Chlorwasserstoffsäure
(zurpH-Einstellungauf7,6)
Polyethylenglycol 400	4,5%Masse/Vol.
Wasser zur Injektion auf 100%
f) Injektion Il	(10 mg/ml)
Verbindung X	1,0%Masse/Vol.
Natriumphosphat BP	3,6%Masse/Vul.
0,1 M Natriumhydroxidlösung	15,0%Vol./Vol.
Wasser zur Injektion auf 100 %
g) Injektion III	(1 mg/ml, gepuffert
	auf pH 6)
Verbindung X	0,1 %Masse/Vol.
Natriumphosphat BP	2,26%Masse/Vol.
Citronensäure	0,38%Masse/Vol.
Polyethylenglycol 400	3,5 %Masse/Vol.
Wasser zur Injektion auf 100 %
h) Aerosol I	mg/ml
Verbindung X	10,0
Sorbitantrioleat	13,5
Trichlorfluormethan	910,0
Dichlordiffluormethan	490,0
i) Aerosol Il	mg/ml
Verbindung X	0,2
Gorbitantrioleat	0,27
Trichlorfluormethan	70,0
Oichlordifk'ormethan	280,0
Dichlortotrafluorethan	1 094,0
j) Aerosol III	mg/ml
VerbindungX	2,5
Sorbitantrioleat	3,38
Trichlorfluormethan	67,5
Dichlordifluormethan	1 086,0
Dichlortetrafluorethan	191,6
k) Aerosol IV	mg/ml
VerbindungX	2,5
Sojalecithin	2,7
Trichlorfluormethan	67,5
Dichloridfluormethan	1 086,0
Dichlortetrafluorethan	191,6

Anmerkungen Die obigen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden, die in der Pharmazie bekannt sind. Die Tabletten IaHc) können durch herkömmliche Mittel mit einer Schutzhülle versehen werden, zum Beispiel mit einer Beschichtung aus Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)-(k) können in Verbindung mit Standardaerosolspendern für abgemessene Dosierungen verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioelat und Sojalecithin können durch ein alternatives Suspendiermittol wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Poiysorbat 80, Polyglycerololeat oder Oleinsäure ersetzt werden.

OR¹

Ar¹-X¹-Ar²-C - R²

I R³

OR¹

Z-Ar-C - R

R³

OR¹ ?

H-X-Ar-C - R^ HI

R³

OH

Ar¹-X¹-Ar²-C - R² IV

R³

SCHEMA I

Z-Ar-CHO

(i)

OH (ii)

2 Z-Ar-CH

Z-Ar-CN

(i)

-> Z-Ar²-CO-R³

(iii) Z-Ar-CO₂R

Z-Ar-Z

(iv)

OH

? -> Z-Ar-C - R

(ν)

OR

Z-Ar²-C - R²

Reagenzien

II

(i) (ii) (iii)

(iv) (v)

R³Li oder R³MgZ, THF

DDQ oder

R²Li oder R²MgZ, THF;

BuLi oder Mg, THF; R²COR³, THF

R¹Z, Base

Anmerkung R = (l-4C)Alkyl wie Me oder Et

SCHEMA II

R⁴_X¹_Ar²-CHO

(i)

R⁴-X¹-Ar²-CH

OH (ii)

R⁴-X¹-Ar²-Z

(iv)

R⁴-X¹-Ar²-CN

(i)

i* 1 ? R-X-Ar-CO-R

(iii)

OH

R^A-X^X-Ar²-C - R²

R⁴-X¹-Ar²-CO₂R

(ν) OR¹

' C R²

R³

(vi)

OR

Reagenzien

2 H-X-Ar-C - R

III

(i) bis (v) wie in Schema I

(vi) herkömmliche Entfernung der Schutzgruppe R ,

bei der es sich z. B. um COMe, THP, CH_?ph oder

Me handelt.

Ar¹-X¹-Ar²-CH0

(i)

OH

11 ? ^/ Ar-X-Ar-CH

SCHEMA III

Ar¹-X¹-Ar²-CN

(i)

(ii)

Ar¹-X¹-Ar²-CO-R³

Ar¹-X¹-Ar²-C0₂R

(i)

(iii)

OH

Ar¹-X¹-Ar²-Z

(iv)

Ar¹-X¹-Ar²-C - R²

Reagenzien

R^J IV

(i) bis (iv) wie in Schema I

Claims (12)

1. Diaryletherheterocyclus der Formel I,

OR¹

αΛχ^αΛο - R² '

R³

dadurch gekennzeichnet, daß Ar¹ Phenyl oder Naphthyl ist, das wahlweise einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Amino, Halogen, Hydroxy, Cyano, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkynyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (1-4C)Alkylamino, Di-/(1-4C)alkyl/amino, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (2-4C)Alkanoyl, Hydroxy-(1-6C)alkyl, Fluor-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-6C)alkyl, Fluor-(1-4C)-alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylsulfinyl-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylsulfonyl-(1-4C)-alkyl, Cyano-(4-6C)cycloalkyl, (2-4C)Alkanoylamino, N-/(1-4C)Alkyl/-(2-4C)alkanoy!amino, N-(2,2,2-Trifluorethyl)-(2-4C)alkanoylamino, N-/(1-4C) -alkoxycarbonyl-d^Oalkyl/^-^Oalkanoylamino.Trifluoracetyl.Trifluroacetamido, N-/(1-4C)Alkyl/trifluoracetamico, 2-Oxopyrrolidinyl, Thia-(3-8C)alkylen, Oxothia-(3-8C)alkylen, Dioxothia-(3-8C)alkylen,Tri-(1-4C)alkylsilyl, Phenyl, Benzoyl, Benzamidound N-/(1-4C) Alkyl/benzamido ausgewählt werden und wobei der Phenyl-, Benzoyl-, Benzamido- oder N-/(1-4C)Alkyl/benzamidosubstituent wahlweise einen unter Halogen, (1—4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann;
X¹ Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar² Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyloxy, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (1-4C)Alkylamino, Di-/(1-4C)alkyl/ amino, Fluor-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl, N-/(1-4C)Alkyl/carbamoyl, N,N-Di-/(1-4C)alkyl/carbamoyl, (2-4C)Alkanoylamino, Fluor-(1-4C)alkoxy, Cyano-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2^4C)alkoxy, Di-/(1-4C)alkyl/ amino-(2-4C)aIkoxy und (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy ausgewählt werden oder Ar² eine 6gliedrige Heterocyclen-Komponente mit bis zu drei Stickstoffatomen ist, die wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino und Di-/(1-4C)alky!/amino ausgewählt werden; R¹ (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkynyl, Cyano-(1-4C)alkyl oder (2-4C)Alkanoyl ist oder R¹ Benzoyl ist, das wahlweise einen unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählten Substituenten tragen kann;

und R² und P.³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³gebunden sind, einen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils (1-4C)Alkylen sind und X² Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino ist und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Hydroxy, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und Fluor-(1-4C)alkyl ausgewählt werden oder der Ring einen (1-4C)Alkylendioxysubstituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Diaryletherheterocyclus der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekonnzeichnet, daß

Ar¹ Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, tert-Butyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl und 2-Cyanoprop-2-yl ausgewählt werden; X¹ Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einer¹ unter Fluor, Hydroxy, Amino, Nitro, Methoxy, Methylamino, Cyanomethoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann oder

Ar²3,5Pyridylenist;

R¹ Methyl oder Ethyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formol -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A^J gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, wobei A² Ethylen ist, A³ Methylen oder Ethylen ist und X² Oxy oder Thio ist und wobei der Ring einen unter Fluor, Methyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Diaryletherheterocyclus der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

Ar¹ Phenyl oder Naphth-2-y! ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, M&thylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypent-3-yl, Dufluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1 Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Methylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl,2-Methylsulfonylethyl, 2-MethylsUfonylprop-2-yl, 1-Cyanocyclopentyl, 1-Cyanocyclohexyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxupyrroiidin-1-yl,1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylen, Trimethylsilyl und Phenyl ausgewählt werden;
X¹ Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy. Methylamino, Dimethylamino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann oder Ar² 3,5-Phenylen ist; R¹ Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 4 bis7 Ringatomen bildet, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen oder Ethylen sind und X² Oxy ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

4. Diaryletherheterocyclus der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

Ar¹ Phenyl oder Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Amino, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsuifonyl, Methylamino, Dimethylamino, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 3-Hydroxypent-3-yl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanoprop-2-yl, S-Cyanopent-S-yl, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methoxyprop-2-yl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Met!iylthioprop-2-yl, Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylethyl, 2-Methylsulfinylprop-2-yl, Methylc· ''onylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Methylsulfonylprop-2-yl, I-Cyanocyclopentyl, I-Cyanocyclohexyl, Acetamido, Propionamido, N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, N-(2,2,2-trifluorethyl)acetamido, N-IMethoxycarbonylmethyDacetamido, N-(Ethoxycarbonylmethyl)acetamido, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 1,1,3,3-Tetramethyl-2,2-dioxo-2-thiatrimethylen, Trimethylsilyl, Phenyl, Benzoyl, Benzamido oder N-Methylbenzamido ausgewählt werden und wobei der Phenyl-, Benzoyl-, Benzamido- oder N-Methylbenzamidosubstituont wahlweise einen unter Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählten Substituenten tragen kann; X¹ Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann odsr A² 3,5-Pyridylen ist; R¹ Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propynyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³gebunden sind, einen Ring mit 4 bis7 Ringatomen bildet, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methylen oder Ethylen sind und X² Oxy

ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propvl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

5. Diaryletherheterocyclus der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar¹ Phenyl ist, das wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Chlor, Isopropyl, tert-Butyl, Isoyropoxy, Dimethylamine, Acetyl, Isobutyryl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 2-Cyanoprop-2-yl, 3-Cyanopent-3-yl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Methoxyprop-2-yl, 1-Cyanocyclopentyl, Acetamido, N-Methylacetamido, Propionamido, N-Methylpropionamido, N-IMethoxycarbonylmethyOacetc-mido, Trifluoracetyl, M-Methyltrifluoracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, IJ^.S-Tetramethyl^-dioxo^-thiatrirnethylen, Trimethylsilyl, Phenyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl und N-Methylbenzamido ausgewählt worden oder Ar¹ Naphth-2-yl ist, das wahlweise einen unter Fluor, Methyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann;

X¹ Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen ist, das wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Amino, Nitro, Cyano, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten tragen kann; R¹ Methyl, Ethyl oder Allyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bildet, wobei A² Ethylen ist, A^? .V^thylen oder Ethylen ist und X² Oxy ist und wobei der Ring einen oder zwei unter Methyl, Ethyl und Methoxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

6. Diaryletherheterocyclus der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

Ar¹ 4-t-Butylphenyl, 3-(2-Cyanoprop 2-yl)phenyl, 4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenyl, 3-Chlor-4-(2-cyanoprop-2-yl)phenyl,4-(1-Cyanocyclopentyl)phenyl, !,I^S-Tetramethyl-i^-dihydrobenzo/c/ thien-5-yl, 4-Trimethylsilylphenyl, ? Biphenylyl, 4-Biphenylyl, 4-Benzoylphenyl oder Naphth-2-yl ist;

X¹ Oxy, Thio oder Sulfonyl ist;

Ar²1,3-Phenylen, 5-Fluor-1,3-phenylen, 2,5-Difluor-1,3-phenylen, 5-Brom-1,3-phenylen oder 5-Trifluormethyl-1,3-phenylenist;
R¹ Methyl oder Allyl ist und

R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³~ bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen bildet, wobei A² und A³ jeweils Ethylen sind und X² Oxy ist und wobei der Ring einen Methylsubstituenten in Alpha-Stellung zu X² tragen kann;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

7. Diaryletherderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß es aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: 4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran, 4-/3-(4-t-Butylphenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran,4-Methoxy-4-/3-(naphth-2-ylthio)-5-trifluormethylphenyl/ tetrahydropyran und 4-/3-(4-(2-Cyanoprop-2-yl)phenylthio)-5-trifluormethylphenyl/-4-methoxytetrahydropyrah.

8. Diaryletherderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß es aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: 4-Allyloxy-4-/2,5-difluor-3-(naphth-2-ylthio)phenyl/tetrahydropyran,(2RS,4SR)-4-/3-(4-tert-Butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran, (2RS,4SR)-4-Allyloxy-4-/5-fluor-3-(4-tert-butylphenoxy)phenyl/-2-methyltetrahydropyran, 4-/3-(3-Chlor-4-(2-cyanoprop-2-yl)phenylthio)phenyl/-4-methoxytetrahydropyran, (2S,4R)-4-/3-(4-tert-B'itylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran und (2S,4R)-4-/5-Fluor-3-(4-tert-butylphenylthio)phenyl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran.

9. Verfahren zur Herstellung eines Diar'letherheterocyclus der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:

a) Kupplung einer Verbindung der Formel Α^-Χ'-Η in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel Il

OR¹

Z-Ar²-C - R² Il

R³

worin Z eine austauschbare Gruppe ist, vorausgesetzt, daß, wenn in Ar¹, Ar², R² oder R³ eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt werden kann oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar¹, Ar², R² oder R³ durch herkömmliche Mittel entfernt wird;

b) Kupplung einer Verbindung der Formel III

OR¹

H-X^l-hr²-C - R² Hl

R³

in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel Ar¹-Z, worin Z eine . austauschbare Gruppe ist, vorausgesetzt, daß., wenn in Ar¹, Ar², R¹, R² oder R³ eine Amino-, Imino-, Alkylamino-oder Hydroxygruppe vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt werden kann oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach jede gewünschte Schutzgruppe in Ar¹, Ar², R¹, R² oder R³ durch herkömmliche Mittel entfernt wird;

c) Alkylierung einer Verbindung der Formel IV

OH

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Diaryletherheterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Trägermittel umfaßt.

11. Heterocyclus der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zum Einsatz bei einer Methode zur Behandlung des Menschen-oder Tierkörpers durch Therapie.

11? ?

Ar-X-Ar-C - R IV

I
R³

in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel R¹-Z, worin R¹ und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß, wenn in Ar¹, Ar², R² oder R³ eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxygruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt werden kann oder, alternativ, jede derartige Gruppe nicht geschützt zu werden braucht, wonach jede unerwünschte Schutzgruppe in Ar¹, Ar², R² oder R³ durch herkömmliche Mittel entfernt wird;

d)" für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar¹ oder Ar² eine Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe trägt, worin X¹ eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist, oder worin R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist und die eine oder zwei Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen tragen können, die Oxydation einer Verbindung der Formel !,worin Ar¹ oder Ar² eine Thiogruppe trägt, worin X¹ eine Thiogruppe ist, oder worin R² und R³ zusammen eine Gruppe der Formel -A²-X²-A³-bilden und X² eine Thiogruppe ist und die einen oder zwei Aikylthiogruppen tragen können;

e) für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar¹ oder Ar² einen Alkynoylaminosubstituenten trägt, die Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin Ar¹ oder Ar² einen Aminosubstituenten trägt;

f) für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin R¹ Alkanoyl oder Benzoyl ist, das wahlweise einen Substituenten gemäß vorstehender Definition trägt, die Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist;

g) für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar¹ oder Ar² einen Alkyl- oder substituierten Alkylsubstituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder worin Ar¹ oder Ar² einen Alkoxy- oder substituierten Alkoxysubstituenten trägt, die Alkylierung einer Verbindung der Formel I, worin Ar¹ oder Ar² en Wasserstoffatom an dem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder worin Ar¹ oder Ar² einen Hydroxysubstituenten trägt;

oder
h) für die Erzeugung jener Verbindungen der Formel I, worin Ar¹ oder Ar² einen Aminosubstituenten trägt, die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin Ar¹ oder Ar² einen Nitrosubstituenten trägt;

und wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer neuartigen Verbindung der Formel I gefordert wird, so kann es zum Beispiel durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base nach einem herkömmlichen Verfahren gewonnen werden.

12. Verwendung eines Dibrylethe. heterocyclus der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Produktion eines neuen Medikaments zum Einsatz bei einer(m) mittelbar durch Leukotrien bewirkten Krankheit oder medizinischen Zustand.