CS264288B2 - Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides - Google Patents
Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides Download PDFInfo
- Publication number
- CS264288B2 CS264288B2 CS87578A CS57887A CS264288B2 CS 264288 B2 CS264288 B2 CS 264288B2 CS 87578 A CS87578 A CS 87578A CS 57887 A CS57887 A CS 57887A CS 264288 B2 CS264288 B2 CS 264288B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- filtered
- methyl
- solution
- dried
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- -1 cyclopropylmethylsulphonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 136
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000047 product Substances 0.000 description 109
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 42
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 38
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 33
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 21
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 15
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QFIYFROFRTUSPW-UHFFFAOYSA-N [1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1CC1 QFIYFROFRTUSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 5
- PUVRPONDSAVLJE-UHFFFAOYSA-N [1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 PUVRPONDSAVLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N methyl red Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1C(O)=O CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N 0.000 description 5
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZPNKTZFUWEHDT-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethylsulfonyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2CCCOC=2C(C(=O)O)=CC=1S(=O)(=O)CC1CC1 AZPNKTZFUWEHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHKWLZDQDAJMDE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)C2 ZHKWLZDQDAJMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCLWARCNRCZCLX-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylsulfonyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=CC=1S(=O)(=O)CC1CC1 WCLWARCNRCZCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTWDFRYGJWVOCB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chlorosulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C(Br)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(=O)O VTWDFRYGJWVOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKLTWEQRKUTUMF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2CCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 IKLTWEQRKUTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKNYUUWDTUMXKG-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1 JKNYUUWDTUMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFQGBZVMZKKVIY-UHFFFAOYSA-N 6-chlorosulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(=O)O WFQGBZVMZKKVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXWUHKNCRQSTBA-UHFFFAOYSA-N 6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(O)=O SXWUHKNCRQSTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- DWCDRFVMIPLSMY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-chloro-n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C(Cl)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 DWCDRFVMIPLSMY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- IAIORIGGWXAHOG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC=CC2=C1OCCC2 IAIORIGGWXAHOG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- GGSGUFURNLIODZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC2=C1OC(C)C2 GGSGUFURNLIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVYRMZXDRCKMNK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-sulfanyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound SC1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1 JVYRMZXDRCKMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOFOWPRKKPHPDW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)O LOFOWPRKKPHPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVCKVMSEINXIDN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-n,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CCN(C)C(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)C2 QVCKVMSEINXIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUJARWZEVGNLIL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-n,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCN(CC)CCN(C)C(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)C2 QUJARWZEVGNLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDDSSGRKQCLERH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-(methylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C(N)C(S(=O)(=O)NC)=CC(C(O)=O)=C21 PDDSSGRKQCLERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMAQONNHUBCKQM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=12OCCCC2=C(N)C(S(=O)(=O)CC)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 HMAQONNHUBCKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVRSHCOXWQTMD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C(Br)=CC=C2C(=O)O ZZVRSHCOXWQTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMMOXNRMYOHPOG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(methylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C(Br)C(S(=O)(=O)NC)=CC(C(O)=O)=C21 DMMOXNRMYOHPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBQBSUIZHLFZFL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C(Br)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(O)=O)=C21 BBQBSUIZHLFZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGPAPRPKRANLEF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC2 SGPAPRPKRANLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPKFAPZPAZSNPV-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC2=C1OC(C)C2 BPKFAPZPAZSNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFOVEAQMIPOAHV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C1C(C(O)=O)=CC=C2C AFOVEAQMIPOAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCOVSVDZHFFOSC-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethyl)-3,4-dihydro-2h-thiochromene-8-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2CCCSC=2C(C(=O)O)=CC=1CC1CC1 WCOVSVDZHFFOSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUGUBALHDJSUMT-UHFFFAOYSA-N 6-(methylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)NC)C=C2C(O)=O YUGUBALHDJSUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIDAFWCPNYVJAD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)O HIDAFWCPNYVJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBRJTRHVGGRYID-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 XBRJTRHVGGRYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWOZGJWOAYPIV-UHFFFAOYSA-N 6-chlorosulfonyl-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C(C(O)=O)C=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C21 NAWOZGJWOAYPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOISHLGVPHAEDA-UHFFFAOYSA-N 6-ethylsulfonyl-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C(C)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(O)=O)=C21 WOISHLGVPHAEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIBFKPSXYYCRPS-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S)C=C2C(=O)O GIBFKPSXYYCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DSGUSEBCDAKBCM-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O DSGUSEBCDAKBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- WWRFRRUCQNLZBW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-methyl-3-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(CC=C)=C1O WWRFRRUCQNLZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLLYFBIYPGDGGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-3-(3-bromopropyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C(CCCBr)=C1O ZLLYFBIYPGDGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKTAEWIUWOCYCD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(CC=C)=C1O SKTAEWIUWOCYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEMVEVUWSJXZMX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1O JEMVEVUWSJXZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBTQUOABZWFEGO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-prop-2-enoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1OCC=C YBTQUOABZWFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUGQJQKLRQWWRD-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(OC)C2=C1OC(C)C2 QUGQJQKLRQWWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIAQTKONUJUJAB-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-ethylsulfonyl-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(C)C2=C1OCCC2 XIAQTKONUJUJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGXIYBAHFAGGRU-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-2-methyl-5-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)NC)=CC=2CC(C)OC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 XGXIYBAHFAGGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGXRDXCERKHGHV-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-5-(cyclopropylmethylsulfonyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C=12OC(C)CC2=CC(S(=O)(=O)CC2CC2)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 DGXRDXCERKHGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFOSLLKUFTXGDS-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-(methylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)NC)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 XFOSLLKUFTXGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMLJYMXKZJHZIN-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2CC(C)OC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 FMLJYMXKZJHZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROLSLQXAZBRPOA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 ROLSLQXAZBRPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1OCC2 UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)CCCCl ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- JDVYEAYUSLIUHX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-methylpyrrolidin-2-amine Chemical compound CCC1(N)CCCN1C JDVYEAYUSLIUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGBIIDMPLANTO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C(Cl)=O)=C2OC(C)CC2=C1 GBGBIIDMPLANTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPUQXPBOSLFOO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC2=C1OC(C)C2 ODPUQXPBOSLFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVURTEWCGPFUBO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)C2 DVURTEWCGPFUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSGTAJLCDZBJF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C2=C1CC(C)O2 DLSGTAJLCDZBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRWPAVXFHNNHY-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylsulfanyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=CC=1SCC1CC1 KPRWPAVXFHNNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGYYMNIVDBVRY-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylsulfonyl)-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC2CC2)=CC2=C1OC(C)C2 ZTGYYMNIVDBVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERQYAAEZTXMCX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCCC2=C(N)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(O)=O)=C21 QERQYAAEZTXMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCWRUKVGDLBXAB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-(methylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12OCCCC2=C(N)C(S(=O)(=O)NC)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 UCWRUKVGDLBXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYMIUAFLOAZGG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C=12OC(C)CC2=CC(Cl)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 YIYMIUAFLOAZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJMZGXWLELXQOL-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C(OC)=C2CC(C)OC2=C1C(O)=O IJMZGXWLELXQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWWPIKBFOLAMAN-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound C(C)S(=O)(=O)C=1C=CC2=C(CC(O2)C)C=1OC OWWPIKBFOLAMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFBKENIEVTKNL-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)CC2=C1OC NBFBKENIEVTKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZUIPOCVOKUROL-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethylsulfonyl)-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC2CC2)=CC2=C1OCCC2 LZUIPOCVOKUROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPQIWYXPCLLEIJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 KPQIWYXPCLLEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRHWJYTYSGIOK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carbonyl chloride Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)Cl AQRHWJYTYSGIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N [(2s)-1-prop-2-enylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1CC=C HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BCXIHNPGQKJBMF-UHFFFAOYSA-N [1-(cyclohexylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1CCCCC1 BCXIHNPGQKJBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- AYQJCDBGGILQIZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CCCCC1 AYQJCDBGGILQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPMREPGSFVNAQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CC1 WRPMREPGSFVNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1O UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPIUICUWBBLVAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C(CC=C)=C1O WPIUICUWBBLVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXHOHRQXZMSQN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1O LCXHOHRQXZMSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFGWYPYKMCEDC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-3-(3-bromopropyl)-5-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(NC(C)=O)C(CCCBr)=C1O ABFGWYPYKMCEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MKDYQLJYEBWUIG-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCNC MKDYQLJYEBWUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJZAXHCGEJGCKG-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichloropentyl)-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(=O)NCC(Cl)CCCCl GJZAXHCGEJGCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRSGROYAHHYBQX-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC=CC2=C1OCCC2 XRSGROYAHHYBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEGNASMWALWFFW-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(OC)C2=C1OC(C)C2 SEGNASMWALWFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOOZZNJPDWKHMO-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-5-(cyclopropylmethylsulfonyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12OC(C)CC2=CC(S(=O)(=O)CC2CC2)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 VOOZZNJPDWKHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOOEPYBPULNTR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-(cyclopropylmethylsulfonyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)CC2CC2)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 STOOEPYBPULNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLIFJJJTIASJQU-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 DLIFJJJTIASJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNCFOOPRZLWKT-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-ethylsulfonyl-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=12OCCCC2=C(C)C(S(=O)(=O)CC)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 IQNCFOOPRZLWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- QQOXBFUTRLDXDP-UHFFFAOYSA-N p-Aminosalicylic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1O QQOXBFUTRLDXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
Vynález popisuje nové dihydrobenzofuran-a-chroman-karboxamidy obecného vzorce I
X
R' (I) ve kterém nu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, neboi
Z znamená zbytek vzorce b, kde R3 představuje cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkenymethylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části,
X znamená atom vodíku nebo aminoskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami a jejich optické isomery.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce II
R a R‘ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2, m je číslo o hodnotě 1 nebo 2, a Z představuje zbytek vzorce a kde
cooh (II) (a) ve kterém
Rj a R2 znamenají alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo představuje zbytek vzorce b R3 fb) kde
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkenylmethylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části,
X znamená atom vodíku, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a
Y představuje atom vodíku, atom chloru, cyklopropylmethylsulfonylovou skupinu, s tím omezením, že má-li n hodnotu 1 a Z představuje zbytek vzorce b, kde R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje Y cyklopropylmethylsulfonylovou skupinu, nebo
Z má shora uvedený význam,
X znamená methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a
Y představuje alkylsulfamoylovou skupi-
R, X, Y a n mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
HN- (CH3)m-Z (III)
R* ve kterém m, R‘ a Z mají shora uvedený význam.
Mezi reaktivní deriváty kyseliny obecného vzorce II, používané při práci způsobem podle vynálezu, náležejí zejména halogenldy kyseliny, estery, symetrické anhydridy a smíšené anhydridy.
Reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce II je možno к amidační reakci používat okamžitě po jeho vzniku nebo jej lze z reakční směsi izolovat.
Amidační reakci je možno provádět v přítomnosti rozpouštědla, jako acetonu, methylethylketonu, chloroformu nebo dimethylformamidu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno izolovat jako báze nebo je lze převádět reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami na adiční soli s kyselinami.
Optické isomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit pomocí reakce odpovídající racemické sloučeniny s opticky aktivní kyselinou nebo reakcí kyseliny obecného vzorce II s opticky aktivním isomerem aminu obecného vzorce III nebo v případě, že R znamená methylovou skupí264268 nu, reakcí aminu obecného vzorce III s optickým isomerem kyseliny obecného vzorce II.
Přípravu sloučenin podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid
5-chlorsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylová kyselina
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 630 g chlorsulfonové kyseliny, která se ochladí na 0 °C a za udržování teploty chlazením v ledové lázni na 0 až 5 °C se к ní po částech přidá 160 g jemně rozemleté 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny.
Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se vylije za míchání na led a její teplota se chlazením v ledu a vhazováním kousků ledu udržuje na 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají a po promytí vodou se vysuší na vzduchu.
Získá se 213 g žádaného produktu (výtěžek 85,5 %).
5-methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylová kyselina
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem se předloží 108 g 40% vodného roztoku methylaminu a 108 ml vody, směs se ochladí na 5 °C a za udržování teploty chlazením ve směsi vody a ledu na 5 °C se к ní po částech o hmotnosti 10 g přidá 193 g 5-chlorsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny. Po každém přidání kyseliny se vždy přidá i 14,5 ml roztoku tvořeného směsí 140 ml 30% hydroxidu sodného a 140 ml vody.
Reakční roztok se zředí, zfiltruje se a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na kongo-červeň.
Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se a vysuší se při teplotě 50 °C. Po překrystalování z methanolu se získá 119 g (výtěžek 63 %) žádané kyseliny o teplotě tání 214 °C.
5-methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karbonylchlorid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 232 g thionylchloridu a 66 g 5-methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny, baňka se ve vodní lázni zahřeje až do rozpuštění všech pevných složek, pak se do ní vnese 66 g shora uvedené kyseliny a v zahřívání se pokračuje až do jejího rozpuštění. Nadby tek thionylchloridu se odstraní vakuovou destilací až do konstantní hmotnosti zbytku, к němuž se pak přidá petrolether.
Získaný pastovitý produkt se izoluje a vysuší se ve vakuu.
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem se předloží 95 g lcyklohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu a 380 ml chloroformu, obsah baňky se ochladí na 5 °C a za udržování teploty vnějším chlazením mezi 5 a 10 °C se к němu přikape roztok 142 g 5-methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karbonylchloridu ve 300 ml chloroformu.
Teplota se nechá vystoupit, reakční směs se vyjme vodou, chloroform se odstraní, zbylý roztok se zfiltruje a zalkalizuje se 20% amoniakem na fenolftalein.
Vyloučená sraženina, která po přidání etheru ztuhne, se odsaje a po promytí vodou se vysuší při teplotě 50 C.
Získá se 170 g báze, která se za horka rozpustí v 510 ml absolutního ethanolu, vroucí roztok se zfiltruje a nechá se zchladnout. Vyloučené krystaly se odsají a po promytí ethanolem se vysuší při teplotě 50 stupňů Celsia.
Získá se 101 g báze, která po překrystalování ze 300 ml absolutního ethanolu poskytne 86 g (výtěžek 39 %) produktu o teplotě tání 155 až 156 °C.
Příklad 2
N-(l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-methylsulfamoylchroman-8-karboxamid
6-chlorsulfonylchroman-8-karboxylová kyselina
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 930 ml chlorsulfonové kyseliny, к níž se za udržování teploty chlazením mezi 0 a 10 °C přidá po malých dávkách 165 g chroman-8-karboxylové kyseliny. Reakční roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 10 °C, pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež za míchání vylije po malých dávkách na led, přičemž se teplota vnějším chlazením a vhazováním kousků ledu udržuje na 0 °C.
Vyloučené krystaly se odsají a po promytí vodou se vysuší na vzduchu. Získá se 254 gramů (výtěžek 99 %) žádaného produktu.
6-methylsulfamoylchroman-8-karboxylová kyselina
Do jednotlitrové baňky s kulatým dnem
S se předloží 207 g 40% vodného roztoku methylaminu, к němuž se za udržování teploty chlazením na 0 až 5 °C po částech přidá 123 g jemně mleté 6-chlorsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny.
Směs se 45 minut chladí na 5 °C a pak se její teplota nechá vystoupit. Výsledný roztok se zředí 1 litrem vody, zfiltruje se o okyselí se 125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená kyselina se odsaje a po promytí vodou se vysuší při teplotě 50 °C.
Získá se 107 g [výtěžek 90 %) žádaného produktu o teplotě tání 204 °C.
N-(l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -6-methylsulfamoylchroman-8-karboxamid
Do jednotlitrové baňky s kulatým dnem se předloží 76 g 6-methylsulfamoylchroman-8-karboxylové kyseliny, 200 ml chloroformu a 28,5 g triethylaminu, obsah baňky se ochladí na 0 °C a přikape se к němu 30,5 gramu ethyl-chlorformiátu, přičemž se teplota udržuje vnějším chlazením ledem na 0 až 5 °C. Směs se při shora uvedené teplotě 30 minut míchá, načež se к ní při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok 55,5 g 1-cyklohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu v 50 mililitrech chloroformu.
Teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti, reakční směs se nechá přes noc stát, pak se vyjme vodou a chloroform se oddestiluje. Krystaly hydrochloridu se znovu rozpustí přidáním 1,8 litru vody a záhřevem, vroucí roztok se zfiltruje a zalkalizuje se 30% roztokem hydroxidu sodného až do reakce na fenolftalein. Vzniklý olejovitý materiál se ochladí, oddekantuje se a extrahuje se methylenchloridem. MethylenchloridOA/ý roztok se vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se oddestiluje, přičemž závěrečná fáze této destilace se provádí ve vakuu a až к dosažení konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 126 g produktu, který se za horka znovu rozpustí ve 250 ml absolutního ethanolu. Krystaly, které se vyloučí po ochlazení, se odsají a po promytí ethanolem se vysuší. Získá se 99,5 g produktu, který po překrystalování z 200 ml ethanolu poskytne 90,5 g (výtěžek 72 %) žádané látky tající při 144,5 až 145,5 °C.
Příklad 3
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidlnylmethyl} -5-cyklopropylmethylsulfonyl-2-methy-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-methansulfonát
5-merkapto-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylová kyselina
Do šestilltrové baňky s kulatým dnem se předloží 216 g 5-chlorsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzoíuran-7-karboxylové kyseliny, 585 ml kyseliny octové a 348 g cínu а к této směsi se za udržování teploty mezi 45 a 55 °C přikape 1 560 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (d = 1,18). Obsah baňky se 2 hodiny zahřívá na 55 až 60 °C až do úplného rozpuštění cínu, roztok se vylije do 12 litrů vody a zfiltruje se. Vyloučené krystaly se odsají a po promytí vodou se vysuší při 40 °C. ,
Získá se 130,5 g (výtěžek 79,5 %) produktu o teplotě tání 158 °C (mol. hmotnost 225).
5-cyklopropylmethylthio-2-methyl-2,3-dihvdrobenzofuran-7-karboxylová kyselina
Ve dvoulitrové baňce s kulatým dnem se v 84 ml vody rozpustí 73 g hydroxidu draselného а к roztoku se přidá 387 ml absolutního ethanolu a 130,5 g 5-merkapto-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny. Pak se rychle přidá 86 g cyklopropylmethylbromidu, reakční směs se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se к ní přidá voda. Výsledná směs se zfiltruje a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až do reakce na kongo-červeň. Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší při 40 °C.
Získá se 133 g (výtěžek 87 %) produktu o teplotě tání 90 °C.
5-cyklopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylová kyselina
Ve dvoulitrové baňce s kulatým dnem se v 735 ml kyseliny octové rozpustí 133 g 5-c у к lopr opylmethy lthio-2-methy 1-2,3-dihy drobenzofuran-7-karboxylové kyseliny а к roztoku se přidá 315 ml cca 33% peroxidu vodíku, přičemž teplota vystoupí z 20 °C na 40 °C.
Obsah baňky se 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se většina kyseliny octové oddestiluje a zbytek se vyjme 3 litry vody. Vyloučené krystaly se odsají a po promytí vodou se vysuší při 40 °C.
Získá se 133,5 g (výtěžek 89 %) žádaného produktu o teplotě táni 178 °C.
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethy 1) -5-cyklopropylmethylsulf ony-2-methy-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid
Do jednotlitrové baňky s kulatým dnem se vnese 97 g 5-cyklopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny, 350 ml chloroformu a 34 g triethylaminu, výsledný roztok se ochladí na 0 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 stupni Celsia se к němu přikape 36 g ethyl-chlorformiátu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se к ní při teplotě mezi 5 а 10 °C přikape 67 g l-cyklohexenylmethyl-2-aminomethyJpyrrolidiiiu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě mezi 5 a 10 °C, pak se její teplota nechá vystoupit, reakční roztok se vyjme 2 litry vody, kyselinou octovou se okyselí na pH 4 a chloroform se oddestiluje. Zbylý roztok se zfiltruje a zalkalizuje se 30% hydroxidem sodným až do reakce na feno-lftalein. Vzniklý olej se oddekantuje a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se vysuší uhličitanem draselným a ether se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 146 g (výtěžek 94 %) žádaného produktu.
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-cyklopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-methansulfonát
Ve 340 ml ethylacetátu se rozpustí 141 g N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyklopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3~dihydrobenzofuran-7-karboxamidu а к roztoku se přidá 29 g methansulfonové kyseliny. Vyloučené krystaly se odsají a po promytí ethylacetátem se vysuší při teplotě 40 CC.
Získá se 133 g produktu, který se za hr>rka znovu rozpustí ve 400 ml isopropylalkoholu a vroucí roztok se zfiltruje přes aktivní uhlí. Krystaly vyloučené po ochlazení filtrátu se odsají, promyjí se isopropylalkoholem a vysuší se při teplotě 40 °C. Produkt se volně suší na vzduchu až do dosažení konstantní hmotnosti.
Získá, se 120 g (výtěžek 68 %) produktu s obsahem 1 molu vody, tajícího při 126 stupních Celsia.
Příklad 4
N-fl-ethyl^-pyrrulidmylmetbylJ-O-cyklopropylmethylsulfonylchroman-8-karboxamid
6-merkaptochroman-8-karboxylová kyselina
Do šestilitrové baňky s kulatým dnem se předloží 238 g 6-chlorsulfonylchroinan-8-karboxylové kyseliny a 645 ml kyseliny octové, směs se zahřeje na 80 °C, přidá se к ní 384 g cínu, výsledná směs se ochladí na 50 °C a při teplotě mezi 55 a 60 °C (která se udržuje zpočátku chlazením v ledu a pak záhřevem na vodní lázni) se к ní přikape 1 720 ml kyseliny chlorovodíkové (d = 1,18). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 60 °C a pak se vylije do· 6 litrů vody. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se nejprve 1 litrem zředěné kyseliny chlorovodíkové a pak vodou, a potom se vysuší na vzduchu.
Získá se 168 g (výtěžek 93 %) žádaného produktu o teplotě tání 130 až 133 °C.
6-cyklopropylmethylthiochroman-8-karboxylcvá kyselina
Ve třílitrové baňce s kulatým dnem se v 90 ml vcdy rozpustí 90 g hydroxidu draselného, přidá se 900 ml ethanolu a 137 g 6-merkaptochroman-8-karboxylové kyseliny а к směsi se přikape 162 g 90% cyklopropylmethyl-tosylátu.
Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se část alkoholu oddestiluje a zbytek se vyjme vodou. Roztok se po vyčeření aktivním uhlím zfiltruje a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly se odsají a po promytí vodou se vysuší na vzduchu.
Získá se 177 g (výtěžek 91 % vztaženo na sušinu) produktu o teplotě tání 85 °C (molární hmotnost 295).
6-cyklopropylmethylsulfonylchroman-8-karboxylová kyselina
Do třílitrové baňky s kulatým dnem se předloží 177 g 6-cyklopropylmethylthiochroman-8-karboxylové kyseliny, 780 ml kyseliny octové a 366 ml cca 33% peroxidu vodíku, obsah baňky se 5 hodin zahřívá na vodní lázni, reakční roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a část kyseliny octové sa oddestiluje.
Zbytek se vyjme vodou, pevný produkt se odsaje a po promytí vodou se vysuší při teplotě 40 až 50 °C.
Získá se 146 g (výtěžek 82 %) žádaného produktu.
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl J-6-cyklopropylmethylsulfonylchroman-8-karbox amid
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem se předloží 100 g 6-cyklopropylmethylsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny, 500 ml chloroformu a 34 g triethylaminu, obsah baňky se ochladí na 0 °C a za udržování teploty chlazením na 0 až 5 °C se přikape 37 g ethyl-chlorformiátu. Směs se 30 minut míchá při teplotě 5 °C a pak se к ní za udržování teploty mezi 5 a 10 °C přikape 47,5 gramu l-ethyl-2-ammomethylpyrrolidinu.
Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 10 CC, pak se její teplota nechá vystoupit, chloroform se oddestiluje za mírného vakua a zbytek se vyjme vodou a kyselinou chlorovodíkovou.
Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vzniklý pevný materiál se odsaje a po promytí vodou se vysuší při teplotě 40 °C.
Získá se 110 g produktu, který se rozpustí ve 210 ml isopropanolu а к tomuto roztoku se přidává roztok 9,8 g plynného chlorovodíku ve 25 ml isopropanolu až do barevné reakce na methylčerveň. Vzniklý hyd264288 rochlorid se odsaje, promyje se isopropanolem, vysuší se a rozpustí se ve 450 ml vody. Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein.
Získá se 87 g bezově zbarveného produktu o teplotě tání 104 až 105 °C, který se ještě jednou přečistí.
g bazického produktu se rozpustí ve 160 ml isopropanolu а к tomuto roztoku se přidává roztok 7,8 g plynného chlorovodíku ve 20 ml isopropanolu až do barevné změny indikátoru, jímž je methylčerveň. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí se isopropanolem a vysuší se při teplotě 40 °C.
Získá se 91 g hydrochloridu, který se rozpustí ve 220 ml vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vyloučené krystaly se odsají a po promytí vodou se vysuší při teplotě 40 °C.
Získá se 82,5 g (výtěžek 60 %) žádaného produktu o teplotě tání 106 až 106,5 stupňů Celsia.
Příklad 5
N- (l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -6-cyklopropylmethylsulfonylchroman-8-karboxamid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 102 g 6-cyklopropylmethylsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny, 350 ml acetonu a 35 g triethylaminu, obsah baňky se ochladí na 0 CC a přikape se к němu 37 g ethyl-chlorformiátu. Směs se 20 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se к ní za udržování teploty mezi 5 a 10 °C přikape 48 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidmu. Teplota se nechá vystoupit a směs se 2 hodiny míchá. Vysrážený triethylamin-hydrochlorid se odsaje a aceton se oddestiluje na vodní lázni, přičemž závěr destilace se provádí ve vakuu až do dosažení konstantní hmotnosti zbytku.
Odparek se vyjme vodou a okyselí se kyselinou octovou na pH 4. Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vyloučený olej se izoluje dekantací a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se oddestiluje, přičemž v závěru se destilace provádí ve vakuu až к dosažení konstantní hmotnosti zbytku. Olejovitý produkt o hmotnosti 134 g se vyjme 300 ml etheru, roztok se odpaří, odparek se vysuší nejprve na vzduchu a pak při teplotě 50 °C.
Získá se 124 g (výtěžek 86 %) produktu o teplotě tání 100 °C.
120 g této báze se rozpustí ve 240 ml absolutního ethanolu а к tomuto roztoku se přidává roztok 10,5 g plynného chlorovodíku v 50 ml absolutního ethanolu až do změny barvy indikátoru, jímž je methylčerveň. Hydrochlorid, který vykrystaluje po o chlazení, se odsaje při teplotě okolo 10 °C, promyje se nejprve ethanolem a pak vodou a vysuší se nejprve na vzduchu a pak při teplotě 45 ÚC.
Získá se 102 g hydrochloridu, který se rozpustí ve vodě, к roztoku se přidá aktivní uhlí, po 1 hodině se směs zfiltruje, filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem a přidáním krystaly se odsají, promyjí se vodou a vysuší se nejprve na vzduchu a pak při teplotě 50 CC v sušárně.
g získané báze se překrystaluje ze 180 ml 95% ethanolu, krystaly se odsají, promyjí se a suší se nejprve při 50 °C a pak 1 den při teplotě 60 až 65 CC.
Získá se 78,5 g žádaného produktu (výtěžek čištění 65 %, celkový výtěžek 56 %) o teplotě tání 114 °C.
Příklad 6
N- (l-cykIopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-cyklopropylmethylsulf’onylchroman-8-karboxamid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 63 g 6-cyklopropylrnethylsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny, 250 ml chloroformu a 21,5 g triethylaminu, směs se ochladí na 5 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se к ní přikape 23 g ethyl-chlorformiátu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě 5 °C se za udržování teploty mezi 5 a 10 °C přikape 35,5 g 1-cyklopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Obsah baňky se 1 hodinu míchá při teplotě 10 °C a pak se nechá během 2 hodin ohřát na teplotu místnosti. Většina chloroformu se oddestiluje v mírném vakuu a zbytek se vyjme vodou a kyselinou chlorovodíkovou. Zbytky chloroformu se odstraní za použití vody, zbytek se zředí na objem 600 ml a roztok se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vyloučený olej po přidání etheru zkrystaluje.
Produkt se odsaje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se 89 g [výtěžek 97 %) žádané sloučeniny.
g získané báze se rozpustí ve 210 ml absolutního ethanolu a 24 g 85% kyseliny fosforečné, vyloučené krystaly se odsají a po promytí se vysuší.
Získá se 87 g příslušného fosfátu, který se rozpustí v 800 ml vody obsahující malé množství metasiřičitanu sodného. Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se v přítomnosti malého množství etheru zalkalizuje 20% amoniakem. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se vodou a vysuší se při teplotě 30 °C.
Získaných 69 g báze se překrystaluje ze
140 ml isopropanolu. Po odsátí a vysušení krystalů se získá 55 g produktu, který se za záhřevu znovu rozpustí ve 110 ml isopropanolu. Vroucí roztok se vyčeří aktivním uhlím a zfiltruje se. Po ochlazení filtrátu vykrystaluje žádaná báze, která se odsaje a po promytí isopropanolem se vysuší při teplotě 30 CC,
Získá se 43,5 g produktu o teplotě tání 95 až 95,5 °fC. Výtěžek čisticí operace činí 50 %, celkový výtěžek 48 %.
Příklad 7
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidiny lmethyl)-6-ethylsulfonylchrornan-8-karboxamid-hydrochlorid
6-ethylsulfonylchroman-8-karboxylová kyselina
Do třílitrové baňky s kulatým dnem se předloží 461 ml vody, 100 g bezvodého· siřičitanu sodného a 134 g hydrcgenuhličitanu sodného, směs se za míchání zahřeje na 70 stupňů Celsia a za udržování teploty mezi 70 a 80 CC se к ní po malých dávkách přidá 147 g 6-chlorsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny. Reakční směs se pak 2 hodiny zahřívá na 70 až 80 °C.
Výsledný roztok se ochladí na 20 ~C a přidá se к němu 106 ml 30% hydroxidu sodného, 530 ml ethanolu a 249 g ethyljodidu. Směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem, přičemž teplota varu se postupně zvyšuje od počátečních 60 do 82 °C po 18 až 20 hodinách zahřívání. Po ochlazení se reakční směs vyjme vodou, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se okyselí ko-ncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na kongo-červeň. Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší pří 40 °C.
Získá se 121 g produktu (výtěžek 84,5 proč.) o teplotě tání 156 až 157 °C.
N-(l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 80,5 g 6-ethylsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny, 440 ml acetonu a 30 g triethylaminu, obsah baňky se ochladí na 0 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se к němu přikape 32,5 ethyl-chlorformiátu.
Směs se 30 minut míchá při teplotě 5 °C, načež se к ní za chlazení přikape 46 g 1-cyklopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti, triethylamin-hydrochlorid se odsaje a aceton se oddestiluje. V závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku. Odparek se rozpustí ve vodě a kyselině chlorovodíkové, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a zalkalizuje se 20% amoniakem na fenolftalein.
Olejovitý produkt se oddekantuje, extrahuje se methylenchloridem, methylenchloridový roztok se vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku.
Výtěžek žádaného produktu činí 115 g (95 %).
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid-hydrochlorid
130 g N-( l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-ethylsulf onylchroman-8-karboxamidu se rozpustí ve 230 ml ethanolu a к tomuto roztoku se přidává roztok 12 g plynného chlorovodíku ve 20 ml absolutního ethanolu až do změny barvy indikátoru, jímž je methylčerveň.
Naočkováním se vyvolá krystalizace, krystaly se odsají, promyjí se absolutním ethanolem a vysuší se nejprve na vzduchu a pak při teplotě 60 °C.
Získá se 106 g hydrochloridu, který se za záhřevu znovu rozpustí ve 212 ml absolutního ethanolu, vroucí roztok se vyčeří aktivním uhlím a zfiltruje se. Po ochlazení se vyloučené krystaly odsají, promyjí se absolutním ethanolem a etherem, a vysuší se nejprve na vzduchu a pak při teplotě 60 °C.
Získá se 96 g produktu (výtěžek 68 %] o teplotě tání 182 až 183 °C.
Příklad 8
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-amino-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid
Methyl-4-bromsalicylát
Do čtyřlitrové baňky s kulatým dnem se vnese 460 g 66% kyseliny bromovodíkové, 820 ml vody a 209 g methyl-4-aminosalicylátu, vzniklá suspenze se ochladí na 0 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se к ní přikape roztok 92 g dusitanu sodného· v 90 ml vody.
Reakční směs se 1 hodinu míchá. V šestilitrové baňce s kulatým dnem se smísí 498 gramů 66% kyseliny bromovodíkové, 185 ml vody a 125 g bromidu měďného, přičemž teplota směsi vystoupí na 40 °C. К této směsi se přikape shora připravený reakční roztok, přičemž teplota se samovolně udržuje mezi 45 a 50 °C.
Vzniklý bromester se vyloučí ve formě oleje, který po ochlazení ztuhne. Pevný materiál se odsaje, promyje se vodou a 10% kyselinou chlorovodíkovou, a zno-vu se rozpustí v etheru. Etherický roztok se promývá 10% kyselinou chlorovodíkovou až do ztráty reakce na měďnaté ionty (Cu2+),pak se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Zbytek po odpaření etheru se podrobí vakuové destilaci. Shromažďuje se produkt destilující při 142 až 158 °C/1 866 Pa, jehož struktura odpovídá očekávání.
Získá se 236 g produktu (výtěžek 82 %), který po zkrystalování taje při 38 °C.
Methyl-2-allyloxy-4-brombenzoát
Do třílitrové baňky s kulatým dnem se předloží 139 g rozemletého uhličitanu draselného, 470 ml acetonitrilu, 16 g benzyltributylamoniumchloridu a 136 g allylbromidu а к směsi se po malých dávkách přidá 236 g rozemletého methyl-4-bromsalicylátu. Reakční směs se za intenzivního míchání 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se část acetonitrilu oddestiluje za mírného vakua a zbytek se vyjme vodou. Vysrážený methyl-2-allyloxy-4-brombenzoát se odsaje a po promytí vodou se vysuší na vzduchu.
Získá se 280 g žádaného produktu o teplotě tání 62 °C.
Methyl-2-hydroxy-3-allyl-4-brombenzoát
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 500 mililitrů, se předloží 93 g methyl-2-allyloxy-4-brombenzoátu a baňka se opatrně zahřívá к roztavení této látky. Tavenina se zahřeje к varu a pak se zahřívání přeruší. Reakce dále probíhá spontánně za vývoje tepla.
Tatáž operace se opakuje ještě dvakrát, vždy za použití 93 g výchozího materiálu. Produkty z těchto tří pokusů se spojí a podrobí se destilací. Odebírá se frakce destilující při 105 až 115 °C/13—40 Pa.
Získá se 254 g (výtěžek 91 %) žádaného produktu.
Methyl-2-acetoxy-3-allyl-4-brombenzoát
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 254 g methyl-2-hydroxy-3-allyl-4-brombenzoátu a 191 g acetanhydridu, přidají se 2 ml kyseliny sírové, směs se 3 hodiny zahřívá na vodní lázni a pak se vylije do vody s ledem.
Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje se vodou a vysuší se nejprve při teplotě místnosti a pak v sušárně opatřené větrákem.
Výtěžek produktu tajícího při 59 °C činí 272 g (93 %).
Methyl-2-acetoxy-3- [ /-brompropyl) -4-brombenzcát
Do třílitrové baňky s kulatým dnem se předloží 282 g methyl-2-acetoxy-3-allyl-4-brombenzoátu, 850 ml tetrachlormethanu a 7 g benzoylperoxidu, výsledný roztok se ochladí na —5 °C a uvádí se do něj plynný bromovodík tak dlouho, až reakční směs má hmotnost zhruba 110 g. Po celou dobu tohoto uvádění se teplota udržuje mezi —5 a 0 °C.
Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě mezi —5 a 0 °C, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a vzniklý roztok se vyjme litry vody. Organická fáze se oddekantuje a vodná vrstva se extrahuje tetrachlormethanem. Organické vrstvy se spojí, až do neutrální reakce se promyjí ledově chladným 4% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným.
Tetrachlormethan se oddestiluje, přičemž v závěru se destilace prování ve vakuu až do dosažení konstantní hmotnosti zbytku. Zbylý produkt se za horka znovu rozpustí ve 450 ml isopropanolu, roztok se ochladí, vyloučené krystaly se odsají, promyjí se isopropanolem a vysuší se při teplotě 20 °C v sušárně opatřené větrákem.
Získá se 256 g (výtěžek 72 %) žádaného produktu o teplotě tání 83 °C.
5-bromchroman-8-karboxylová kyselina
Do čtyřlitrové baňky s kulatým dnem se předloží 326 g methyl-2-acetoxy-3-(/-brompropylj-4-brombenzoátu a 1 655 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se vyjme vroucí vodou а к roztoku se přidává kyselina chlorovodíková (koncentrovaná) až к změně barvy indikátoru, jímž je kongo-červeň. Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje, promyje se vodou a vysuší se při 50 °C.
Získá se 210 g (výtěžek 99 %) žádaného produktu o teplotě tání 167 °C.
5-brom-6-chlorsulfonylchroman-8-karboxylová kyselina
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem se předloží 817 ml chlorsulfonové kyseliny, к níž se po malých dávkách přidá 210 g 5-bromchroman-8-karboxylové kyseliny, přičemž teplota vystoupí na 40 °C.
Po skončeném přidávání se obsah baňky hodiny zahřívá na vodní lázni na 40 °C, výsledný roztok se za míchání vylije na led a teplota vodné směsi se vnějším chlazením udržuje na 0 °C. Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí se vysuší na vzduchu.
Získá se 255 g (výtěžek 88 %) produktu.
5-brom-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxylová kyselina
Do šestilitrové baňky s kulatým dnem se předloží 765 ml vody, 136 g bezvodého siřičitanu sodného a 181 g hydrogenuhličitanu sodného, směs se za míchání zahřeje na 70 °C a za udržování teploty mezi 70 a 80 stupni C se к ní po malých částech přidá 255 g 5-brom-6-chlorsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny. Obsah baňky se pak 2 hodiny zahřívá na teplotu mezi 70 a 80 °C.
Po ochlazení na 20 °C se přidá 890 ml ethanolu, 144 ml 30% hydroxidu sodného a 314 g ethyljodidu a směs se za udržování alkalické reakce přidáváním hydroxidu sod264288 ného zahřívá к varu pud zpětným chladičem, přičemž během reakce teplota varu reakční směsi pomalu stoupá od 60 do 82 stupňů C.
Část alkoholu se oddestiluje, zbytek se vyjme vodou, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na kongo-červeií. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou, vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C a překrystaluje se ze 450 ml absolutního ethanolu.
Získá se 223 g (výtěžek 89 %] produktu o teplotě tání 177 °C.
5-amino-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxylová kyselina
Do jednotlivého autoklávu se předloží 118 g 5-brom-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny, 460 ml 34% amoniaku, 5 g práškové mědi a 4 g chloridu měďného a obsah autoklávu se pak 10 až 12 hodin zahřívá za míchání na teplotu mezi 115 a 120 °C.
Po ochlazení se reakční roztok vyčeří aktivním uhlím, okyselí se kyselinou octovou na pH 4, vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při 40 °C.
Získaný produkt o hmotnosti 63,5 g se suspenduje v 90 ml vroucího 2-methoxyethanolu. Suspenze se ochladí, pevný materiál se odsaje, promyje se 2-methoxyetha.nolem a vysuší se při teplotě 50 CC.
Získá se 58 g (výtěžek 60 %) produktu o teplotě tání 260 °C.
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-amino-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid
Do půllitrové baňky s kulatým dnem se předloží 44 g 5-amino-6-ethylsulfonylchiroman-8-karboxylové kyseliny, 170 ml chloroformu a 15,5 g triethylaminu, směs se ochladí na 0 °C a za udržování teploty mezi 5 a 10 °C se к ní přikape 17 g ethyl-chlorformiátu. Obsah baňky se 30 minut míchá při teplotě 10 CC, načež se к němu při teplotě mezi 10 a 15 °C přikape 26 g 1-cyklopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu.
Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 10 °C, načež se její teplota nechá vystoupit. Chloroform se oddestiluje, zbytek se vyjme vodou a kyselinou octovou se pH upraví na hodnotu 4. Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Získá se 60 g produktu, který se odsaje, promyje se vodou, vysuší se při teplotě 50 °C a za horka se znovu rozpustí ve 116 ml absolutního ethanolu. Vroucí roztok se vyčeří aktivním uhlím a zfiltruje se. Protože krystalizace probíhá velmi rychle, vykrystaluje báze již ve filtrační nálevce.
Po zahuštění alkoholického filtrátu se všechen produkt vyjme okyselenou vodou, roz16 tok se zfiltruje a zalkalizuje se amoniakem na fenolftalein. Produkt se odsaje, promyje se vodou, vysuší se při teplotě 50 C a překrystaluje se ze 112 ml methanolu.
Získá se 46 g produktu (výtěžek 71 %) o teplotě tání 151 až 152 °C.
Příklad 9
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethylj-5-ethylsulfonyl-2-methyl-2.3~dihydrobenzofuran-7-karboxamid-hydrochlorid
5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylová kyselina
Do čtyřlitrové baňky s kulatým dnes se předloží 147 g siřičitanu sodného·, 196 g hydrogenuhličitanu sodného a 870 ml vody, obsah baňky se zahřeje na 80 CC a při teplotě mezi 70 a 80 °C se к němu po malých dávkách přidá 215 g 5-chlorsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny. Směs se 2 hodiny zahřívá na 80 CC až do odeznění vývoje plynu.
Výsledná směs se ochladí na 20 °C, přidá se к ní 800 ml 30% hydroxidu sodného a 364 g ethyljodidu a směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem, přičemž se úbytek ethyl jodidu doplňuje.
Za 54 hodiny a 30 minut se přidá 8*3 g ethyljodidu, přičemž teplota vystoupí ze 60 na 82 °C. Po oddestilování části ethanolu se zbytek vyjme 1,6 litru vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na kongo-červeň.
Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou, vysuší se při teplotě 50 °C a znovu se rozpustí v 900 ml vody s obsahem hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na kongo-červeň. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 *C.
Získá se 172 g (výtěžek 82 %) produktu o teplotě tání 191 °C.
N- (1-cyklopropylmethyl) -2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuraii-7-karboxamid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 81 g 5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny, 300 ml chloroformu a 30 g triethylaminu, směs se ochladí na 0 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se к ní přikape 32 g ethyl-chlorformiátu. Obsah baňky se 2 hodiny míchá, načež se к němu za udržování teploty mezi 5 a 10 °C přikape 46,5 g 1-cyklopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu.
Reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, vyjme se 1 600 ml vody a okyselí se kyselinou octovou na pH 4. Chloroform se oddestiluje, zbylý vodný roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a zalkalizuje se 20% amoniakem na fenolftalein.
Vyloučený olej se izoluje dekantací a extrahuje se etherem. Etherický roztok se vysuší uhličitanem draselným a ether se oddestiluje. V závěrečné fázi se oddestilování * provádí ve vakuu do1 konstatní hmotnosti zbytku.
Získají se 104 g (výtěžek 85 %] žádaného produktu.
N- (l-cyklopro'pylmethyl-2-pyrrolídinylmethyl) -5-ethylsulf onyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-hydrochlorid
104 g shora připravené báze se rozpustí ve 360 ml ethylacetátu а к tomuto roztoku se přidá roztok 9,5 g plynného chlorovodíku v 70 ml ethylacetátu. Vysrážený hydrochlorid se odsaje, promyje se nejprve 50 ml ethylacetátu a pak etherem, načež se vysuší nejprve na vzduchu a pak při teplotě 40 °C.
Získané 104 g hydrochloridu se rozpustí v 520 ml vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a zalkalizuje se 20% amoniakem na fenolftalein.
Vzniklý olejovitý materiál se izoluje dekantací a extrahuje se etherem. Etherický roztok se vysuší uhličitanem draselným a ether se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu do konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 91 g báze, která se rozpustí ve 320 ml ethylacetátu а к tomuto roztoku se přidá roztok 8 g plynného chlorovodíku v 50 ml ethylacetátu. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se nejprve ethylacetátem a pak etherem a vysuší se nejprve na vzduchu a potom při teplotě 40 °C.
Získá se 96 g hydratovaného produktu obsahujícího 0,5 molu vody (výtěžek 83%). Produkt taje při 137 až 138 °C.
Příklad 10 e
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) chroman-8-karboxamid-fumarát
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) chroman-8-karboxamid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 46 g chroman-8-karboxylové kyseliny, 188 ml chloroformu a 26 g triethylaminu. Směs se ochladí na 0 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se к ní po malých dávkách přidá 28 g ethyl-chlorformiátu. Obsah baňky se 30 minut míchá při teplotě 5 °C a pak se к němu při teplotě 5 až 10 °C přikape 36 g l-ethyl-2-aminomethylipyrrolidinu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 10 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Chloroform se oddestiluje v mírném vakuu, zbytek se vyjme vodou a oky selí se kyselinou octovou na pH 4. Výsledný roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a zalkalizuje se 20% amoniakem na fenolftalein.
Vyloučený olejovitý materiál se izoluje dekantací a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a methylenchlorid se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu do konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 76,5 g žádaného produktu.
N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl]chroman-8-karboxamid-fumarát g shora připravené báze se rozpustí za záhřevu ve 200 ml isopropanolu a 30 g kyseliny fumarové. Fumarát, který vykrystaluje po naočkování a ochlazení, se odsaje, promyje se isopropanolem a vysuší se při 40 °C.
g takto získaného fumarátu se na záhřevu znovu rozpustí ve 148 ml absolutního ethanolu, vroucí roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se ochladí. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí se ethanolem, vysuší se při teplotě 40 °C a překrystalují se ze 124 g isopropanolu. Získá se 56 g fumarátu, který se rozpustí v 600 ml vody.
Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vyloučený olejovitý materiál se izoluje dekantací a extrahuje se etherem. Etherický roztok se vysuší uhličitanem draselným a ether se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až doi konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 38 g báze, která se rozpustí ve 103 ml absolutního ethanolu a 15 g fumarové kyseliny. Po ochlazení roztoku se vyloučí krystaly, které se odsají, promyjí se ethanolem a vysuší se při teplotě 40 °C. Získá se 53 g fumarátu, který se překrystaluje ze 100 ml absolutního ethanolu. Po ochlazení se produkt odsaje a po promytí se vysuší nejprve za normálního tlaku a pak ve vakuu při teplotě 40 °C.
Získá se 44 g (výtěžek 42 %) žádaného produktu o teplotě tání 122 až 123 °C.
Příklad 11
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonylchroman-karboxamid
N- (2,5-dichlorpentyl) -6-ethylsulf onylchroman-8-karboxamid
Do- jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 75 g 6-ethylsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny, 280 ml chloroformu a 28 g triethylaminu, směs se ochladí na °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se к ní přikape 30 g ethyl-chlorformiátu.
Výsledná směs se pak ještě 30 minut míchá při teplot mezi 0 a 5 T.
Do· dvoulitrové baňky s kulatým dnem se předloží 54 g 2,5-dichlorpentylamin-hydrochloridu, 280 ml chloroformu a 28 g triethylaminu а к této směsi se přikape shora připravený roztok, přičemž teplota vystoupí na 27 °C. Reakční roztok se vyjme vodou, chloroformová vrstva se izoluje dekantací, vysuší se síranem sodným a chloroform se oddestiluje, přičemž závěrečná fáze destilace se provádí ve vakuu do konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 107 g [výtěžek 94 %) žádaného produktu.
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyriOlidinylmethyl )-6-ethylsulf onylchroman-karboxamid
Do; jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 107 g jemně rozemletého N-(2,5-dlchlorpentyl)-6-ethylsulfonylchroman-8karboxamidu a 203,5 g 1-cyklohexenylmethylaminu. Obsah baňky se 2 hodiny zahřívá na 60 °C a výsledný roztok se nechá 48 hodin v sušárně při teplotě 60 CC. Po přidání vody a 30 ml 30% roztoku hydroxidu sodného se amin oddestiluje. Směs se ochladí a vyloučená sraženina se extrahuje etherem. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí se etherem a vysuší se na vzduchu.
Získá se 47 g žádaného produktu.
Etherické roztoky se odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se oddestiluje, přičemž v závěru se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku. Tento zbytek se vyjme etherem, vzniklé krystaly se odsají a po promytí se vysuší.
Získá se dalších 21 g produktu.
g takto získaného produktu se za záhřevu znovu rozpustí ve 136 ml isopropanolu, vroucí roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se ochladí. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se isopropanolem a etherem a vysuší se nejprve na vzduchu a pak při teplotě 35 °C.
Získá se 57 g produktu [výtěžek 49 %) o teplotě tání 91 °C.
Příklad 12
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyklopropylmethylsulfO'nyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid
Do; jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 63 g 5-cyklopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny, 500 ml chloroformu a 23 gramů triethylaminu, obsah baňky se ochladí na 5 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se к němu v malých dávkách přidá 25 g ethyl-chlorformiátu.
Směs se 1,5 hodiny míchá, načež se к ní při teplotě 5 až 10 °C přikape roztok 32 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu ve 100 ml chloroformu. Teplota se nechá vystoupit, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se chloroform oddestiluje za mírného vakua, zbytek se vyjme vodou a roztok se kyselinou octovou okyselí na pH 4.
Okyselený roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vyloučený olej se izoluje dekantací a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až do konstatní hmotnosti zbytku. Zbytek se vyjme vodou, pevný materiál se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 40 °C. Získá se 73 g báze, která se překrystaluje ze 146 ml isopropanolu a pak ze 142 ml absolutního ethanolu.
Výtěžek produktu tajícího při 111 až 112 stupních C činí 55 g (59 %).
Příklad 13
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-chlorchroman-8-karboxamidfumarát
6-chlorchroman-8-karbonylchlorid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 246 g thionylchloridu a 55 g 6-chlorchroman-8-karboxylové kyseliny a baňka se zahřívá na vodní lázni na teplotu 40 až 50 °C až do rozpuštění všech pevných složek. Roztok se mírně ochladí, přidá se к němu dalších 55 g 6-chlorchroman-8-karboxylové kyseliny a baňka se znovu zahřívá až do rozpuštění všech pevných složek.
Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na vodní lázni, načež se nadbytek thionylchloridu oddestiluje ve vakuu.
Získá se 109 g (výtěžek 91 %1 žádaného chloridu kyseliny.
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-chlorchroman-8-karboxamid
Do dvoulitrové banky s kulatým dnem se předloží 101 g l-cyklohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu a 200 ml methylethylketonu, obsah banky se ochladí na 5 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se к němu přikape roztok 109 g 6-chlorchroman-8-karbonylchloridu v 500 ml methylethylketonu.
Reakční směs se nechá stát nejprve 1 hodinu při teplotě 5 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Vyloučený produkt se odsaje, promyje se methylethylketonem a vysuší se při teplotě 40 °C.
195 g takto získaného produktu se za záhřevu znovv rozpustí ve 2 litrech vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vzniklý olej se extrahuje etherem ,etherická fáze se vysuší uhličitanem draselným a ether se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 177 g (výtěžek 97 %] žádaného produktu.
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -6-chlorchroman-8-karboxamidfumarát
197 g N-(l-cyklohexenylmehyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-chlorchroman-8-karboxamidu se rozpustí ve 450 ml absolutního ethanolu a 59 g kyseliny fumarové. Po ochlazení roztoku se vyloučené krystaly odsají, promyjí se ethanolem a vysuší se při teplotě 40 °C.
Získá se 218 g fumarátu, který se překrystaluje ze 650 ml 95% ethanolu. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se a vysuší se při teplotě 40 °C.
Výtěžek produktu tajícího při teplotě 166 až 167 °C činí 196 g (77 %).
Příklad 14
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid
5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylová kyselina
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 34 g 2,3-dihydrobenzofuran-7karboxylové kyseliny a 204 ml kyseliny octové a do vzniklé suspenze se za chlazení ve směsi ledu a soli uvádí proud chloru. Po dvou- až tříhodinovém uvádění suspenze zkapalní. Ve směsi se pohltí 40 g chloru. Nadbytek chloru se odsaje ve vakuu, přičemž se mezi baňku a vývěvu zařadí promývačka naplněná hydroxidem sodným. Většina kyseliny octové se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme vodou s ledem.
Vzniklá kyselina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 °C v sušárně opatřené větrákem. Získá se 28,5 g produktu, který se vyjme 30 ml etheru. Produkt se odsaje, promyje se a vysuší se nejprve na vzduchu a pak při teplotě 40 °C.
Získá se 20 g žádaného produktu (výtěžek 48 %) o teplotě tání 226 °C.
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-chlor-2,3-dihydrobenzof uran-7-karboxamid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 32 g 5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny, 130 ml chloroformu a 16 g triethylaminu, obsah baňky se ochladí na 0 až 5 °C a přikape se к němu
17,5 g ethyl-chlorformiátu. Směs se 1,5 hodiny míchá, načež se к ní při teplotě mezi 5 a 10 °C přikape roztok 34 g 1-cyklohexe- nylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu v 68 ml chloroformu. Reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 5 °C a pak 1 hodinu ipři teplotě místnosti.
Chloroform se oddestiluje v mírném vakuu, zbytek se vyjme vodou a roztok se kyselinou octovou 'Okyselí na pH 4. Výsledný roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filrát se zalkalizuje 30% hydroxidem sodným na fenolftalein. Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší při teplotě 40 °C v sušárně opatřené větrákem. Získá se 60 g báze, která se překrystaluje ze 150 ml 90% ethanolu.
Výtěžek produktu tajícího při 104 °C činí 39 g (65 %).
Příklad 15
Neutrální ethandisulfonát N- (1-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-chlO'r-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamidu
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethy 1) -5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 51 g 5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karbO'xylové kyseliny, 240 ml chloroformu a 24,5 g triethylaminu, obsah baňky se ochladí na 0 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se к němu přikape 26 g ethyl-chlorformiátu.
Směs se 2 hodiny míchá, načež se к ní za udržování teploty mezi 5 a 10 °C přikape
46,5 g l-cyklohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Reakční směs se 30 minut míchá, přičemž se nechá ohřát, výsledný roztok se vyjme vodou a kyselinou octovou se okyselí na pH 4. Chloroform se oddestiluje ve vakuu, výsledný roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein.
Vzniklý olej se extrahuje etherem, etherický roztok se vysuší síranem sodným a ether se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 83 g báze, která se rozpustí ve 332 ml absolutního ethanolu, к roztoku se přidá 24,8 g kyseliny fumarové a směs se zahřívá až do rozpuštění všech pevných podílů. Po ochlazení se vyloučené krystaly odsají, promyjí se absolutním ethanolem a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získaných 85 g fumarátu se překrystaluje z 500 ml vody. Sraženina, která se vyloučí po ochlazení, se odsaje, promyje se vodou, vysuší se a znovu se rozpustí ve 2 litrech vody. Vzniklý roztok se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein a vyloučený olejovitý produkt se extrahuje etherem. Etherický roztok se vysuší síranem sodným a ether se oddestiluje, přičemž v závěrečný fázi se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 56 g (výtěžek 60 °/o) žádaného produktu ve formě oleje.
Neutrální ethandisulfonát N-(l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor^-methyl^^-dihydrobenzofuran-7-karboxamidu g shora připravené báze se rozpustí ve 250 ml absolutního ethanolu а к roztoku se přidá 33 g ethandisulfonové kyseliny obsahující 18 % vody. Směs se zahřívá až do rozpuštění všech pevných podílů, pak se ochladí, vyloučené krystaly se odsají a po promytí ethanolem se vysuší při teplotě 50 °C.
Získaných 57 g produktu se za studená znovu rozpustí v 570 ml vody a roztok se zahustí na vodní lázni. Po ochlazení se vyloučené krystaly izolují a vysuší se v sušárně. Takto vysušený materiál se rozdrtí a dále se volně suší na vzduchu až do konstantní hmotnosti. Výsledný produkt obsahuje 2 moly vody.
Získá se 53 g hydratovaného produktu (výtěžek 71 %) o> teplotě tání 85 až 901 °C.
Příklad 16
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinyL methyl) -5-amino-6-methylsulf amoylchroman-8-karboxamid-hydrochlorid
5-brom-6-chlorsulfonylchroman-8-karboxylová kyselina
Kyselina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 8.
5-brom-6-methylsulfamoylchroman-8-karboxylová kyselina
Do jednolitrové baňky s kulatým duem se předloží 70 g methylaminu ve formě 40% vodného roztoku a 70 ml vody, obsah baňky se ochladí na 0 °C a přidá se к němu v 16 podílech 160 g 5-brom-6-chlorsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny, přičemž po přidání každého podílu kyseliny se vždy přidá roztok obsahující 90 ml 30% hydroxidu sodného v 90 ml vody. V průběhu celého přidávání a ještě 1 hodinu poté se teplota udržuje mezi 0 a 5 °C. Teplota se pak nechá vystoupit, výsledný roztok se vyjme 1 litrem vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na kongo-červeň.
Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší při teplotě 40 CC v sušárně opatřené větrákem.
Získá se 142 g produktu (výtěžek 90 %) o teplotě tání 234 °C.
5-amino-6-methylsulfamoylchroman-8-karboxylová kyselina
Do jednolitrového autoklávu se předloží 75 g 5-brom-6-methylsulfamoylchroman-8-ikarboxylové kyseliny, 284 ml 34% amoniaku, 3 g mědi a 3 g chloridu rněďného a směs se 15 hodin zahřívá na teplotu 120 °C.
Stejným, způsobem se proveden ještě druhý pokus a oba reakční roztoky, které se zředí 400 ml vody, se spojí, vyčeří se aktivním uhlím, zfiltrují se a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na kongoi-červeň.
Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 60 °C. Získá se 103 g kyseliny, která se rozpustí v 500 ml vody a 40 ml 30% hydroxidu sodného, roztok se vyčeří aktivním uhlím a po filtraci se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na kongo-červeň.
Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší v sušárně opatřené větrákem. Získá se 97 g produktu tajícího při 250 °C. Tento produkt se překrystaluje z 270 ml dimethylformamidu obsahujícího 35 % vody.
Výtěžek finálního produktu činí 67 g (55 procent).
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-amino-6-methylsulfamoylchrioman-8-kairboxamid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 71 g 5-amino-6-methylsulfamoylchroman-8-karboxylové kyseliny, 152 ml dimethylformamidu a 25 g triethylaminu, obsah baňky se ochladí na 0 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se к němu přikape 27 g ethyl-chlorformiátu. Směs se nechá 15 minut reagovat při shora uvedené teplotě, načež se к ní přikape 28,5 g 1-cyklopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidiinu, teplota se nechá vystoupit a směs se míchá ještě 2 hodiny.
Reakční roztok se vyjme vodou a kyselinou octovou se pH upraví na hodnotu 4. Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se 20% amoniakem zalkalizuje na fenolftalein. Vzniklý olej se extrahuje methylenchloridem, methylenchloridový rozse vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se oddestiluje, přičemž závěrečná fáze destilace se provádí ve vakuu až к dosažení konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 74 g produktu (výtěžek 70 %).
N-(l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-a,mino-6-methylsulfamoylchroman-8-karboxamid-hydrochlorid
105 g shora připravené báze se při teplotě 40 C rozpustí ve 210 ml methanolu a к tomuto roztoku se přidá roztok 9 g plynného chlorovodíku ve 20 ml methanolu.
Směs se nechá pres noc stát, pak se vyloučené krystaly při teplotě 5 °C odsají, promyjí se methanolem a vysuší se při teplotě 50 °C v sušárně opatřené větrákem. Získá se 42 g hydrochloridu.
Methanolické roztoky z promývání se zahustí ve vakuu к suchu, zbytek se rozpustí ve 160 ml isopropanolu a roztok se nechá přes noc stát. Vzniklé krystaly se odsají při teplotě 5 °C, promyjí se isopropanolem a vysuší se při teplotě 50 °C. Získá se 15 g produktu, který po« překrystalování ze 75 ml methanolu poskytne 4 g hydrochloridu.
Alkoholické roztoky se zahustí к suchu, zbytek se vyjme 95% ethanolem a nechá se přes noc krystalovat, čímž se získá 6 g hydrochloridu.
Celkem se tedy získá 52 g hydrochloridu, který se za záhřevu rozpustí ve 104 ml 85% ethanolu. Roztok se nechá přes noc stát při teplotě 0 až 5 °C, pak se vyloučené krystaly odsají, promyjí se 85% ethanolem a absolutním ethanolem, a vysuší se při teplotě 60 CC.
Získá se 36 g příslušného hydrochloridu.
Po zahuštění alkoholických filtrátů к suchu a po zpracování zbytku absolutním ethanolem se získá dalších 7 g hydrochloridu.
Celkový výtěžek produktu tajícího· při 248 až 249 °C činí 43 g (38 %).
Příklad 17
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamíd-hydrochlorid
5-chlorsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylová kyselina
Do půllitrové baňky s kulatým dnem se předloží 218 g chlorsultonové kyseliny, к níž se po malých dávkách přidá 65 g jemně rozemleté 4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny, přičemž teplota vystoupí na 38 °C. Reakční roztok se zahřeje na 50 GC, pak se ochladí a za míchání se v malých dávkách vylije na led. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu.
Výtěžek produktu činí 76 g (80 %).
5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuranu-7-karboxylová kyselina
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem se předloží 220 ml vody, 47 g siřičitanu sodného a 62,5 g hydrogenuhličitanu sodného, směs se zahřeje na 70 °C a v malých dávkách se к ní přidá 76 g 5-chlorsulfonyl-4methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny. V zahřívání na teplotu 70 až 80 °C se pokračuje ještě 1,5 hodiny až do ukončení vývoje oxidu uhličitého, pak se směs ochladí na 20 CC a přidá se к ní 256 ml ethanolu, 49,5 ml 30% hydroxidu sodného a 116 g ethyljodidu a reakční směs se 30 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, přičemž se úbytky ethyljodidu nahrazují a jakmile se zjistí, že reakční prostředí již nereaguje alkalicky, okamžitě se hodnota pH upraví přídavkem hydroxidu sodného.
Část alkoholu se oddestiluje, zbytek se vyjme vodou, roztok se zfiltruje a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce na kongo-červeň. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 °C.
Výtěžek produktu tajícího při 176 °C činí 52 g (70 %).
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo'furan-7-karboxamid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 51,5 g 5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofura,n-7-karboxylové kyseliny, 250 ml chloroformu a 17 g triethylaminu, obsah baňky se 30 minut míchá, pak se ochladí na 5 °C a za udržování teploty na 0 až 5 °C se к němu přikape 18,5 g ethyl-chlorformiátu. Směs se při shora uvedené teplotě 30 minut míchá, načež se к ní jpři teplotě mezi 5 a 10 °C přiikape 22 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Reakční směs se ještě 30 minut míchá při teplotě 10 °C a pak se její teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti.
Výsledný roztok se vyjme vodou a hodnota pH se kyselinou octovou upraví na 4. Chloroform se oddestiluje, zbylý vodný roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se 30% hydroxidem sodným zalkalizuje na fenolftalein. Vyloučený olej se izoluje dekantací a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až к dosažení konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 63 g žádaného produktu (výtěžek 90 %) o molární hmotnosti 424.
N- (1 -ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-hydrochlorid
62,5 g shora připravené báze se za záhřevu rozpustyí ve 130 ml ethanolu a 12,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (11,8N). Po ochlazení se vyloučené krystaly odsají, promyjí se 95% ethanolem a vysuší se při teplotě 40 °C.
g takto získaného produktu se překrystaluje z 96 ml 95% ethanolu. Vroucí roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se ochladí. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se 95% ethanolem a vysuší se při teplotě 40 °C.
Získá se 41 g hydrochloridu s obsahem molu vody (výtěžek 60 %). Produkt taje při 138 až 140 °C.
Příklad 18
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-methyl-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid
Methyl-2-allyloxy-4-methylbenzoát
Do čtyřlitrové baňky s kulatým dnem se předloží 265 g uhličitanu draselného, 637 ml acetonitrilu, 300 g benzyltributylamoniumchloridu a 279 g allylbromidu а к směsi se pomalu přidá 319,5 methyl-2-hydroxy-4-methylbenzoátu, přičemž teplota vystoupí na 36 °C. Obsah baňky se za intenzivního míchání 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a reakční směs se vylije do 7 litrů vody. Vyloučená olejovitá vrstva se izoluje dekantací a extrahuje se etherem. Etherický roztok se vysuší síranem sodným a ether se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku.
Výtěžek žádaného produktu činí 388,5 g (98 %).
Methyl-2-hydroxy-3-allyl-4-methylbenzoát
Do jednolitrové banky s kulatým dnem se předloží 194 g methyl-2-allyloxy-4-methylbenzoátu, který se nejprve opatrně zahřeje к varu pod zpětným chladičem, načež se zahřívání přeruší. Reakce dále probíhá samovolně za vývoje tepla. Stejná operace se provede s dalším podílem 194 g výchozí látky, pak se oba produkty spojí a podrobí destilaci. Odebírá se frakce destilující při 160 až 163 °C/3 066 Pa.
Získá se 355 g (výtěžek 92 %) žádaného produktu.
Methyl-2-acetoxy-3-allyl-4-methylbenzO'át
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem se předloží nejprve 351 g acetanhydridu, pak 2,5 ml kyseliny sírové (d = 1,84) (v malých dávkách) a nakonec 355 g methyl-2-hydroxy-3-allyl-4-methylbenzoátu, přičemž teplota vystoupí na 35 °C. Obsah baňky se 3 hodiny zahřívá к varu ipod zpětným chladičem, načež se reakční roztok vylije do 2 litrů vody s ledem. Vyloučená olejovitá vrstva se izoluje dekantací a extrahuje se etherem. Etherický roztok se vysuší síranem sodným, ether se odpaří a zbytek se destiluje ve vakuu.
Získá se 350 g (výtěžek 82 °/o) žádaného produktu.
МеШу1-2-асе1о<ху-3- (χ-brompropyi) -4-methylbenzoát
Do třílitrové baňky s kulatým dnem se předloží 350 g methyl-2-acetoxy-3-allyl-4-methylbenzoátu, 1 060 ml tetrachlormethanu a 3,7 g benzoylperoxidu, výsledný roztok se ochladí na —5 °C a za udržování teploty mezi —5 °C a 0 °C se do něj uvádí plynný bromovodík tak dlouho, až se hmotnost reakční směsi zvýší o 132 g.
Obsah baňky se 30 minut míchá, pak se baňka nechá pres noc stát, výsledný roztok se vyjme 2 litry vody, organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se extrahuje tetrachlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 4% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Tetrachlormethan se pak oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 438 g (výtěžek 94 %) žádaného produktu.
5- methylchroman-8-karboxylová kyselina
Do šestilitrové baňky s kulatým dnem se předloží 438 g methyl-2-aceioxy-3-(/-brompropyl)-4-methylbenzoátu a 2 660 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a obsah baňky se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se vyjme vodou, vyčeří se aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na kongo-červeň. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 40 CC. Získá se 253 g produktu, který se za zábřevu znovu rozpustí v 506 ml isopropylalkoholu.
Po ochlazení se vyloučené krystaly odsají, promyjí se 100 ml isopropylalkoholu a vysuší se při teplotě 40 °C.
Výtěžek produktu tajícího při 140 °C činí 158 g (62 %).
6- chlorsulfonyl-5-methyÍchroman-8-karboxy’ lová kyselina
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem se předloží 725 ml chlorsulfonové kyseliny, která se ochladí na 5 °C a za udržování teploty mezi 5 a 10 °C se к ní po malých dávkách přidá 139 g 5-methylchroman-8-karboxylové kyseliny.
Reakční směs se nechá ohřát tím, že se přes noc nechá stát v místnosti, načež se výsledný roztok za vnějšího' chlazení pevným oxidem uhličitým v alkoholu vylije na 5 kg ledu. Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší na vzduchu.
Získá se 211 g žádaného produktu.
Do šestilitrové baňky s kulatým dnem se předloží 855 ml vody, 137 g siříčitanu sodného a 183 g hydrogenuhličitanu sodného, obsah baňky se zahřeje za míchání na 70 °C •a za udržování teploty mezi 70 a 80 °C se к němu po malých částech přidá 211 g 5-methyl-6-chlorsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70 až 80 °C až do odeznění vývoje oxidu uhličitého, pak se ochladí na 20 °C, přidá se к ní 511 ml ethanolu, 145 ml 30% hydroxidu sodného a 340 g ethyljodidu, a výsledná směs se zahřívá к varu pod zpět264288 ným chladičem, přičemž se ztráty ethyljodidu neustále nahrazují a přidáváním hydroxidu sodného se udržuje alkalická reakce. Po 30 hodinách vystoupí teplota varu směsi pod zpětným chladičem z 56 CC na 84 °C.
Část alkoholu se oddestiluje, zbytek se vyjme vodou, roztok se zfiltruje a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na kongo-červeň. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 °C. Získá se 161 g produktu, který se překrystaluje ze 322 ml 2-ethoxyethanolu.
Výtěžek produktu tajícího při 190 UC činí 115 g (56 o/o).
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl )-5-methyl-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid
Do čtvrtlitrové baňky s kulatým dnem se předloží 28,5 g 5-methyl-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny, 100 ml chloroformu a 10 g triethylaminu, obsah baňky se ochladí na 0 °C při teplotě mezi 0 a 5 °C se к němu přikape 11 g ethyl-chlorformiátu. Směs se při shora uvedené teplotě 2 hodiny míchá, načež se к ní při teplotě mezi 5 a 10 °C přikape 13 g l-ethyl-2-amino(methylpyrrolidinu. Teplota se nechá vystoupit a reakční směs se 1 hodinu míchá.
Výsledný roztok se vyjme 250 ml vody a jeho pH se kyselinou octovou upraví na hodnotu 4. Chloroform se odstraní, zbylý vodný roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 40 °C.
Získá se 36 g báze, která se překrystaluje ze 68 ml absolutního ethanolu za vzniku 31 g produktu, který se překrystaluje ze 62 ml absolutního' ethanolu.
Výtěžek produktu tajícího při 149 °C činí 28 g (71 %).
Příklad 19
N- (l-cyklO'propylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-methyl-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 66 g 5-methyl-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny, 232 ml chloroformu a 23,5 g triethylaminu, přičemž teplota vystoupí na 40 °C. Obsah baňky se ochladí na 0 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se к němu přikape 25 g ethyl-chlorformiátu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě mezi 0 a 5 °C, načež se к ní při teplotě mezi 5 až 10 °C přikape 36 g 1-cyklopropylmethyl-2-ammomethylpyrrolidinu. Teplota se nechci, vystoupit a reakční směs se 1 hodinu míchá.
Výsledný roztok se vyjme 2 litry vody a přídavkem kyseliny octové se pH upraví na hodnotu 4. Chloroform se odstraní, zbylý vodný roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se 20% amoniakem zalkalizuje na fenolftalein.
Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se 87 g báze (výtěžek 89 %). 81 g této báze se rozpustí ve 255 ml absolutního ethanolu а к tomuto roztoku se přidává roztok 7 g plynného chlorovodíku ve 30 ml ethanolu až do barevné změny indikátoru, jímž je methylčerveň. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se 60 ml ethanolu a vysuší se při teplotě 50 °C. Získá se 82 g hydrochloridu, který se překrystaluje ze 164 ml 95% ethanolu. Po ochlazení se vyloučené krystaly odsají, promyjí se 95% ethanolem a potom etherem, a vysuší se nejprve na vzduchu a pak při teplotě 50 °C. Získá se 78 g hydrochloridu o teplotě tání 212 °C.
Těchto 78 g hydrochloridu se za studená rozpustí v 1 litru vody, výsledný roztok se zfiltruje a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vyloučená báze se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 40 °C.
Výtěžek produktu tajícího při 100 °C činí 68 g (75 %).
Příklad 20
N- (diethylaminoethyl) -4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid
Methyl-2-allyloxy-4-acetaminobenzoát
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem se předloží 138 g uhličitanu draselného, 16,5 g benzyl-tributylamoniumchloridu, 650 ml acetonitrilu a 133 g allylbromidu а к směsi se v malých dávkách přidá rozemletý methyl-2-hydroxy-4-acetaminobenzoát (209 g). Obsah baňky se 11 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se část acetonitrilu oddestiluje a zbytek se vyjme vodou. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se v sušárně při teplotě 50 °C.
Výtěžek produktu tajícího při 121 °C činí
240,5 g (96,5 %).
Methyl-Z-hydroxy-S-allyl^-acetoaminobenzoát
Do půllitrové baňky s kulatým dnem se předloží 84 g methyl-2-allyloxy-4-acetaminobenzoátu a 84 g N-methylpyrrolidinu, obsah baňky se rychle uvede к varu pod zpětným chladičem, 30 minut se vaří pod zpětným chladičem, načež se výsledný roztok mírně ochladí a vylije se do vody, přičemž okamžitě dojde ke krystalizaci. Stejný postup se opakuje znovu za použití stejných navážek výchozích látek. Výsledné směsi z obou pokusů se spojí, produkt se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získá se 158 g produktu, který se za varu rozpustí ve 450 ml 2-methoxyethanolu, roztok se ochladí, pevný materiál se odsaje a po promytí 2-methoxyethanolem se vysuší při teplotě 50 °C.
Získá se 118 g (výtěžek 70 %) žádaného produktu.
Methyl-2-hydroxy-3- (y-brompropyl) -4-acetaminobenzoát
Do třílitrové baňky s kulatým dnem, opatřené utěsněným míchadlem, teploměrem a rtuťovým uzávěrem nastaveným tak, že se v aparatuře udržuje tlak odpovídající zhruba 2 666 Pa, se předloží 2 227 g 66% kyseliny bromovodíikové a 308 g methyl-2-hydroxy-3-allyl-4-acetaminobenzoátu. Směs se 4 hodiny míchá, pak se nechá přes noc stát, načež se к ní přidá 5 litrů vody. Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší při teplotě 50 °C.
Výtěžek produktu o teplotě tání 159 °C činí 302 g (74 %).
Methyl-2-hydroxy-3- (y-brompropyl )-4-acetamino-5-chlorbenzoát
Do třílitrové baňky s kulatým dnem se předloží 250 g methyl-2-hydroxy-3-(y-brompropyl)-4-acetaminobenzoátu a 1 250 ml kyseliny octové a do této směsi se za udržování teploty chlazením na 20 až 25 °C pomalu uvádí proud chloru. Reakce je ukončena za 3 hodiny. Během této doby se pohltí 74 g chloru.
Reakční směs se vyjme 9 litry vody, vyloučený materiál se odsaje a. po promytí vodou se vysuší při teplotě 50 eC.
Výtěžek produktu tajícího při 175 °C činí 265 g (96 %].
4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylová kyselina
Do čtyrlitrové baňky s kulatým dnem se předloží 1 450 ml 10% hydroxidu sodného a 265 g methyl-2-hydroxy-3-(f-brompropyl)-4-acetamino-5-chlorbenzoátu, baňká se zahřeje až do rozpuštění všech pevných složek a pak se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Reakční roztok se vyjme 1 450 ml vody, vyčeří se aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkoví! na kongo-červeň. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 °C.
Získá se 139 g produktu, který po* překrystalování z 278 ml isopropanolu poskytne 97 g materiálu, jenž se rozpustí v 1 litru vody a 160 ml 30% hydroxidu sodného. Výsledný roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se, к roztoku se přidá 5 g hydrogensiřičitanu sodného a směs se nechá několik hodin stát. Po okyselení 140 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vy32 loučená sraženina odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 CC.
Výtěžek produktu tajícího při 178 °C činí 90 g (54,5 %).
N- (diethylaminoethyl) -4-amin-o-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid
Do· jednolitrové baňky s kulatým dnem se předloží 56 g 4-ami.no-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny, 200 ml chloroformu a 25 g triethylaminu, směs se ochladí na 5 °C a za udržování teploty mezi 5 a 10 °C se к ní přikape 27 g ethyl-chlorformiátu. Obsah baňky se 30 minut míchá při teplotě 10 °C, načež se к němu při teplotě mezi 10 .a 15 °C přikape 30 g diethylammoethylaminu. V míchání se pokračuje nejprve při teplotě 10 °C, pak se reakční směs nechá ohřát, chloroform se oddestiluje za mírného vakua a zbytek se vyjme okyselenou vodou. Výsledný roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vyloučený produkt se odsaje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu.
Získaných 68 g báze se za záhřevu rozpustí ve 180 ml isopropanolu a 24 g kyseliny fumarové, roztok se ochladí, vysrážený fumarát se odsaje, promyje se isopropanolem a vysuší se při teplotě 40 CC. Získá se 76 g «produktu, který se překrystaluje ze 152 ml absolutního ethanolu za vzniku 61 g fumarátu, který se rozpustí v 600 ml vody. Po přidání 2 g metasiřičitanu sodného se roztok vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se 20% amoniakem zalkalizuje na fenolftalein. Vyloučené krystaly se odsají a po promytí vodou se vysuší.
Získá se 43 g báze, na níž se působí 15,5 g kyseliny fumarové ve 120 ml absolutního ethanolu. Vzniklých 49,5 fumarátu se rozpustí v 520 ml vody, roztok se zfiltruje a filtrát se 20% amoniakem zalkalizuje na fenolftalein. Vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší při teplotě 40 °C.
Získá se 34 g (výtěžek 42 %) báze o tep lote tání 88 až 89 °C.
Příklad 21
N-methyl-N- (diethylaminoethyl ] -4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-citrát
N-methyl-N- (diethylaminoethyl) -4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid
Do jednolitrové baňky s kul у a tým dnem se předloží 86,5 g 4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny, 350 ml chloroformu a 38,5 g triethylaminu, směs se ochladí na 0 °C a za udržo264288 vání teploty pod 5 °C se к ní přikape 41,5 g ethyl-chlorformiátu. Směs se 30 minut míchá při teplotě 0 až 5 CC, načež se к ní při teplotě mezi 5 a 10 °C přikape 52 g N-methyl-N^diethylaminoethylaminu. Reakční shměs se míchá 1 hodinu při teplotě 10 °C, pak se její teplota nechá vystoupit, chloroform se oddestiluje v mírném vakuu, zbytek se vyjme vodou a hodnota pH se kyselinou octovou upraví na 4. Výsledný roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vyloučený olej se izoluje dekantací a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až do1 konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 111 g produktu obsahujícího 77 procent benzamidu a 23 % N-methyl-N-ethoxykarbonyl-N^diethylaminoeťhylaminu.
g takto připraveného produktu se za záhřevu rozpustí ve 300 ml acetonitrilu a 69 g dihydrátu ethandisulfonové kyseliny, načež se malé množství acetonitrilu oddestiluje tak, aby se spolu s ním odstranilo co největší množství vody.
Pevný produkt vyloučený po ochlazení zahuštěné směsi se odsaje, promyje se acetonitrilem a vysuší se při teplotě 40 °C. Získá se 116 g ethandisulfonátu, který se rozpustí ve vodě, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zalkalizuje 20% amoniakem na fenolftalein. Vyloučený olej se izoluje dekantací a extrahuje se etherem. Etherický roztok se vysuší uhličitanem draselným a ether se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku. Získá se 62 g báze, která se za záhřevu rozpustí ve 210 ml acetonitrilu a 42 g dihydrátu ethandisulfonové kyseliny. Část acetonitrilu se pak z roztoku oddestiluje v mírném vakuu. Krystaly vyloučené po ochlazení se odsají, promyjí se acetonitrilem a vysuší se při teplotě 40 °C.
Tímto postupem se získá 86 g příslušného ethandisulfonátu, který se rozpustí v 800 ml vody. Roztok se 20% amoniakem zalkalizuje na fenolftalein, vyloučený olejovitý materiál se extrahuje etherem, etherický roztok se vysuší uhličitanem draselným a ether se oddestiluje, přičemž v závěrečné fázi se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 51,5 g (výtěžek 49 %) žádaného produktu.
N-methyl-N- (diethylaminoethyl )-4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-citrát
51,5 g N-methyl-N-(diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofura.n-7-karboxamidu se za záhřevu rozpustí ve 160 ml ethanolu a 29 g kyseliny citrónové, roztok se ochladí, vyloučené krystaly se odsají, promyjí se absolutním ethanolem a vysuší se při teplotě 40 °C.
Získaných 75 g citrátu se za záhřevu znovu rozpustí ve 150 ml absolutního ethanolu, roztok se ochladí, vyloučená sraženina se za studená suspenduje ve 150 ml absolutního ethanolu a suspenze se nechá přes noc stát. Vyloučená sraženina se odsaje promyje se ethanolem a vysuší se při teplotě 40 °C.
Výtěžek produktu tajícího při 119 až 120 stupních C činí 67 g (83 %).
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu byly studovány z toxikologického a farmakologického hlediska.
Akutní toxicita byla testována na myších, jimž byly testované látky podávány intravenosně, subkutánně, intraperitoneálně a orálně.
Za pomoci Blissovy metody byly zjišťovány dávky způsobující smrt 50 % pokusných zvířat (LDóo). Výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu.
| sloučenina (příklad č.) | LDso (mg/kg) | |||
| intravenosní podání | subkutánní podání | intraperitoneální podání | orální podání | |
| 1 | 30,5—35,2 | 316—318 | 134—152 | 259—295 |
| 2 | 42,6—43,7 | 406—408 | 167—172 | 342—354 |
| 3 | 14 — 16 | 250 | 117—125' | 166 — 170 |
| 4 | 65,2—67,6 | 375—382 | 188—195 | 502—548 |
| 5 | 68,4—69,9 | 385—412 | 261—262 | 417—430 |
| 6 | 37,9—46,1 | 291—312 | 163—165 | 408—412 |
| 7 | 60,9—63,3 | 415—435 | 239—266 | 479—532 |
| 8 | 58,2—58,7 | 239—251 | 167—179 | 490—518 |
| 9 | 68,8—70,2 | 440—462 | 211—213 | 390—391 |
| 10 | 29,1—29,8 | 263—282 | 111—112 | 156—166 |
| 11 | 28 —28,6 | 141—145 | 125—127 | 149—163 |
| 12 | 68,5—71 | 376—390' | 224—228 | 499—518 |
| 13 . | 18,6—18 | 0 % při dávce 900 mg/kg | 120—120 | 422—473 |
| 14. | 24,8 | 412—434 | 69,6—83,3 | 350—354 |
| 15 | 31,1—34,7 | 1 407 | 232—234 | 561—521 |
| 16 | 38,2 | 330—382 | 195 | 794—721 |
| 17 | 80,5—86,6 | 280—282 | 230—242 | 367—374 |
| 18 | 95,9—98,1 | 351—375 | 201—217 | 468—524 |
| 19 | 58,5—61,6 | 389—402 | 172—187 | 420—429 |
| 20 | 41 —41,4 | 88,4—93,1 | 80,3—81,6 | 147—150 |
| 21 | 42,5 | 281—278 | 191—182 | 309—334 |
Na základě současných znalostí v oboru farmakologie je možno· říci, že chemická struktura sloučenin podle vynálezu nasvědčuje tomu, že zmíněné sloučeniny by mohly vykazovat neuroleptické účinky.
Bylo tedy sudováno působení těchto látek na centrální nervový systém, a to za použití klasických testů dokládajících tuto účinnost. Byl zejména testován inhibiční účinek na spontánní motorické funkce myši, vyvolání katalepsie u krysy a antagoinisování určitých účinků apomorfinu a amfet aminu na chování pokusných zvířat.
V případě spontánní motorické funkce u myši byl inhibiční účinek testovaných sloučenin pozorován a zaznamenáván fotoelektrickou metodou, za použití analogické techniky, jakou popsali Winter a Flataker (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1951, 101, 156—162), a aktivita byla měřena (za použití aparátu Animex).
Testované látky byly podávány intraperitoneálně nebo orálně, a to 15 nebo 60 minut před odčítáním (v závislosti na použité metodě).
Dávky testovaných sloučenin, při nichž dochází z 50 % к inhibici motorické funkce (ID50), jsou uvedeny v následující tabulce.
motorické funkce myši
Inhibice spontánní
| sloučenina (příklad č.) | test ipodle Wintera a Flatakera | měření aktivity (Animex) | ||
| introperitoneální podání ID50 (mg/kg) | orální podání ID50 (mg/kg) | podání ID50 (mg/kg) | orální podání IDso (mg/kg) | |
| 1 | 1,8 | 12,4—13,2 | 2,15—3,4 | 19,2—22,4 |
| 2 | 6,2 | 31,5 | 7,5 | 31,5 |
| 3 | 1,21 . | 17,3 | 0,5'5 | 8,5 |
| 5 | 5,6 | 65 | 4,8 | 48 |
| 6 | 15,4 | 55 | 11,4 | 40 |
| 7 | 9,2 | 33,9 | 12,8 | 35,8 |
| 9 | 3,2 | 31,5 | 3 | 23,4 |
| 11 | 1,3 | 16,6 | 1,22 | 16,6 |
| 13 | 1,96 | 20,9 | 3 | 22,7 |
| 14 | 2,1 | 27 | 1,7 | 25 |
| 15 | 3,5 | 43,4 | 2,2 | 23,2 |
| 20 | 11,8 | 32 | 12,8 | 36 |
Na krysách byla zkoumána schopnost sloučenin podle vynálezu vyvolat katalepsii. Testované sloučeniny byly aplikovány subkutánné ve vzrůstajících dávkách, a to vždy skupině 10 krys (pro každou dávku 1 skupina). Všechny pokusné skupiny byly pozorovány 7 hodin, přičemž byl každou hodinu zjišťován procentický podíl zvířat vykazujících katalepsii. Za kritérium se pokládá stav, kdy krysa setrvá 30 sekund bez pohybu s nataženými předními končetinami položenými na dřevěnou kostku o výšce 4 cm.
Pro nejvyšší účinek se graficky zjistí dávka způsobující katalepsii u 50 % pokusných zvířat (EDso).
Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do. následující tabulky.
Kataleipsie u krys (subkutánní podání) sloučenina (příklad č.)
ED50 (mg/kg)
6,6
17.6
2,3
20.7
1,66
1,5
2,7
1,35
Při dalším testu se využívají stereotypní pohyby krys vyvolané apomorfinem a amfetaminem, které jsou antagonisovány neuroleptiky. Aplikace různých dávek apomorfinu odlišnými cestami vyvolává různé stereotypní pohyby. V následující části je popsáno blíže provedení jednotlivých testů.
Stejně jako v testu, který doporučuje Janssen (Arzn. Forsch. 1960, 10, 1 003 áž 1005), se intravenosně aplikuje 1,25 mg/kg apomorfinu, přičemž testovaná látka se podá subkutánně 60 minut před aplikací apomorfinu a sleduje se antagonistický účinek za 20 minut po aplikaci apomorfinu, nebo se podle postupu, který popsal Puech (Euir. J. Pharmacol. 1978, 50, 291—300), aplikuje apomorfin subkutánně v dávce 0,50 mg/kg, přičemž testovaná látka se podá intraperltoneálně 30 minut ipřed touto aplikací a sleduje se antagonistický účinek za 20 minut po aplikaci apomorfinu.
Při dalším testu, který se provádí podle postupu, který popsal Janssen (Arz. Forsch. 1961, 11, 932—938), se používá dexamfetamin, který se aplikuje intravenosně v dávce 10 mg/kg, přičemž současně se subkutánní injekcí podá testovaná látka, jejíž účinek se zjišťuje za 60 minut po této injekční aplikaci.
Tyto odlišné experimentující podmínky umožňují vyhodnocením různých sledovaných pohybů zjištění dávek antagonizujících z 50 °/o stereotypii (IDso). .
Tyto hodnoty IDso jsou uvedeny v následující tabulce.
Antagonisování účinků apomorfinu a amfetaminu na krysách
| sloučenina (příklad č.) | stereotypie po podání apomorfinu v dávce 1,25 mg/kg i. v. IDso s. c. '(mg/kg) | stereotypie po podání apomorfinu v dávce 0,5' mg/kg s. c. IDso i. p. ;(mg/kg) | Janssenův test (amfetamin) ID50 s. c. (mg/kg) |
| 1 | 0,375 | 0,64— 0,65 | 0,285 |
| 2 | 0,73 | 2,5 - 2,7 | 0,77 . |
| 3 | 0,0’84 | 0,078 | |
| 5 | 2,45 | 1,6 - 1,9 | 0,65 |
| 6 | 13,2 | 9,4 -11,1 | 4,2 |
| 7 | 9,5 | 7,1 - 8,1 | 3,9 |
| 9 | 3,6 | 1,2 - 1,6 | 1,1 |
| 10 | '5,4 | 7,8 — 9,3 | 2,7 |
| 11 | 0,134 | 0,18— 0,23 | 0,066 |
| 12 | 17 | 5,3 — 6 | 10,6 |
| 13 | 0,22 | 0,38— 0,44 | 0,15' |
| 14 | 0,29 | 0,31— 0,41 | 0,12 |
| 15 | 0,41 | 0,58— 0,59 | 0,18 |
| 20 | 13,2 | 5,2 - 5,6 | 8 |
Legenda:
i. v. = intravenosní podání
s. c. = subkutánní podání
i. p. = intrajperitoneální podání
Při dalším testu, při němž se aplikuje apomorfin, se u myší sleduje vyvolání šplhavých pohybů, které je antagonisováno neureleptiky (Puech, Eur. J. Pharmacol. 1978,
50, 291—300).
Testovaná látka se podává intraperitoneálně 30 minut před apomorfinem (1 mg/ /kg subkutánně) a za 45 až 50 minut po jejím podání se zjišťují antagonistické účinky.
Zjištěné dávky inhibující z 50 % shora popsané chování (IDso) jsou shrnuty do následující tabulky.
Antagonisování šplhavých pohybů vyvolaných u myší apomorfinem
| sloučenina (příklad 6.) | IDso (mg/kg) introiperitoneálně) |
| 1 | 0,55 —0,63 |
| 2 | 1,20 —1,24 |
| 5 | 0,67 —0,69 |
| 6 | 3,2 —3,5 |
| 7 | 3,3 —4,1 |
| 9 | 0,40 —0,55 |
| 11 | 0,105—0,126 |
| sloučenina (příklad č.) | IDso (mg/kg) introiperitoneálně) |
| 12 | 3,1 -4,5 |
| 13 | 0,32 —0,35 |
| 14 | 0,27 —0,29 |
| 15 | 0,28 —0,34 |
Z výsledků zjištěných při shora popsaných testech vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopny, někdy i ve velmi nízkých dávkách, inhibovat spontánní motorickou funkci u myší, vyvolat katalepsii u krys a antagonisovat určité typy chování (stereotypie, šplhání) vyvolané u myší a krys apomorfinem nebo amfetaminem.
V souladu s tím vykazují sloučeniny podle vynálezu typické farmakologické vlastnosti neuroleptik, přičemž některé z těchto sloučenin jsou v tomto ohledu velmi účinné.
Klinické pokusy prováděné se sloučenninami podle vynálezu potvrzují neuroleptické vlastnosti popisovaných sloučenin pozorované při farmakologických studiích.
Claims (1)
- Způsob výroby nových dihydrobenzofurana chroman-karboxamidů obecného vzorce I ve kterémR a R‘ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2, m je číslo o hodnotě 1 nebo 2,Z představuje zbytek vzorce aRiZ —NR2 (a) kdeR1 a R2 znamenají alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo představuje zbytek vzorce b kdeR3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkenylmethylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části,X znamená atom vodíku, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu aY představuje atom vodíku, atom chloru nebo cyklopropylmehylsulfonylovou skupinu s tím omezením, že má-li n hodnotu 1 a Z představuje zbytek vzorce b, kde R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje Y cyklopropylmethylsulfonylovou skupinu, neboZ má shora uvedený význam, ve kterémR, X, Y a n mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IIIHN- (CH2)m-ZR‘ (III) ve kterém ze 428 вX znamená methoxyskupinu nebo methylovou skupinu aY představuje alkylsulfamoylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skuipinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, neboZ znamená zbytek vzorce b, kde R3 představuje cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkenylmethylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části,X znamená atom vodíku nebo aminoskupinu aY znamená alkylsulfamoylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí a kyselinami a jejich optických lsomerů, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce II m, R‘ a Z mají shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo na optický isomer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS88362A CS264300B2 (cs) | 1986-01-30 | 1988-01-19 | Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8601279A FR2593504B1 (fr) | 1986-01-30 | 1986-01-30 | Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS57887A2 CS57887A2 (en) | 1988-09-16 |
| CS264288B2 true CS264288B2 (en) | 1989-06-13 |
Family
ID=9331629
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS87578A CS264288B2 (en) | 1986-01-30 | 1987-01-29 | Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides |
| CS88362A CS264300B2 (cs) | 1986-01-30 | 1988-01-19 | Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS88362A CS264300B2 (cs) | 1986-01-30 | 1988-01-19 | Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5006570A (cs) |
| EP (1) | EP0231139B1 (cs) |
| JP (1) | JPS62277376A (cs) |
| KR (1) | KR870007160A (cs) |
| CN (2) | CN1016420B (cs) |
| AT (1) | ATE70063T1 (cs) |
| AU (1) | AU593605B2 (cs) |
| BE (1) | BE1000164A5 (cs) |
| BG (1) | BG46600A3 (cs) |
| CA (1) | CA1300161C (cs) |
| CH (1) | CH670827A5 (cs) |
| CS (2) | CS264288B2 (cs) |
| DD (1) | DD260065A5 (cs) |
| DE (2) | DE3702005A1 (cs) |
| DK (1) | DK46987A (cs) |
| ES (2) | ES2038679T3 (cs) |
| FI (1) | FI870347A (cs) |
| FR (1) | FR2593504B1 (cs) |
| GB (1) | GB2187188B (cs) |
| GR (2) | GR870134B (cs) |
| HU (1) | HU206107B (cs) |
| IE (1) | IE870128L (cs) |
| IL (1) | IL81299A (cs) |
| IN (2) | IN164389B (cs) |
| IS (1) | IS1446B6 (cs) |
| IT (1) | IT1205729B (cs) |
| LU (1) | LU86747A1 (cs) |
| MA (1) | MA20861A1 (cs) |
| NO (1) | NO168582C (cs) |
| NZ (1) | NZ219068A (cs) |
| OA (1) | OA08472A (cs) |
| PH (1) | PH23392A (cs) |
| PL (2) | PL152404B1 (cs) |
| PT (1) | PT84224B (cs) |
| SU (2) | SU1609451A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN87012A1 (cs) |
| YU (1) | YU46185B (cs) |
| ZA (1) | ZA87552B (cs) |
| ZM (1) | ZM987A1 (cs) |
| ZW (1) | ZW1387A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2611713B1 (fr) * | 1987-02-27 | 1990-11-30 | Adir | Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2611715B1 (fr) * | 1987-02-27 | 1989-05-12 | Adir | Nouveaux acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| JP2726306B2 (ja) * | 1989-04-14 | 1998-03-11 | 本田技研工業株式会社 | 車両の前後輪操舵装置 |
| US5122361A (en) * | 1989-04-17 | 1992-06-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dopamine receptor ligands and imaging agents |
| EP0412939A3 (en) * | 1989-08-11 | 1991-09-04 | Ciba-Geigy Ag | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
| US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
| US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| GB9005014D0 (en) | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| WO1991017144A1 (en) * | 1990-05-02 | 1991-11-14 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Amide compound, pharmaceutical use thereof and novel 1-substituted pyrrolidinemethyl-amines |
| US5114947A (en) * | 1990-12-27 | 1992-05-19 | Erbamont Inc. | Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides |
| MA22647A1 (fr) * | 1991-09-14 | 1993-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Procede de preparation d'un ester ou d'un amide d'un nouveau produit . |
| CA2129112A1 (en) * | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Francis David King | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists |
| US5708174A (en) * | 1992-03-12 | 1998-01-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists |
| US6127379A (en) * | 1993-02-01 | 2000-10-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists |
| JP2999669B2 (ja) * | 1993-08-24 | 2000-01-17 | 株式会社三和化学研究所 | ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途 |
| JPH0820586A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| JPH0873463A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-03-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0135545A1 (en) * | 1983-02-19 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives |
| JPS59186969A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体 |
| CA1297877C (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-24 | Daniel Lednicer | Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| JPS63139180A (ja) * | 1986-12-02 | 1988-06-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | カルボン酸誘導体 |
-
1986
- 1986-01-30 FR FR8601279A patent/FR2593504B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-16 NO NO870199A patent/NO168582C/no unknown
- 1987-01-19 IL IL81299A patent/IL81299A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 IE IE870128A patent/IE870128L/xx unknown
- 1987-01-21 IS IS3189A patent/IS1446B6/is unknown
- 1987-01-21 IN IN43/MAS/87A patent/IN164389B/en unknown
- 1987-01-21 AU AU67855/87A patent/AU593605B2/en not_active Ceased
- 1987-01-23 DE DE19873702005 patent/DE3702005A1/de not_active Withdrawn
- 1987-01-23 ZW ZW13/87A patent/ZW1387A1/xx unknown
- 1987-01-26 ZA ZA87552A patent/ZA87552B/xx unknown
- 1987-01-27 YU YU11387A patent/YU46185B/sh unknown
- 1987-01-27 FI FI870347A patent/FI870347A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-01-27 NZ NZ219068A patent/NZ219068A/en unknown
- 1987-01-27 MA MA21095A patent/MA20861A1/fr unknown
- 1987-01-27 GR GR870134A patent/GR870134B/el unknown
- 1987-01-28 LU LU86747A patent/LU86747A1/fr unknown
- 1987-01-28 CA CA000528418A patent/CA1300161C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-28 TN TNTNSN87012A patent/TNSN87012A1/fr unknown
- 1987-01-28 GB GB8701870A patent/GB2187188B/en not_active Expired
- 1987-01-28 BG BG78228A patent/BG46600A3/xx active Active
- 1987-01-28 CN CN87100978A patent/CN1016420B/zh not_active Expired
- 1987-01-28 KR KR870000673A patent/KR870007160A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-01-29 HU HU87283A patent/HU206107B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 ZM ZM9/87A patent/ZM987A1/xx unknown
- 1987-01-29 IT IT47583/87A patent/IT1205729B/it active
- 1987-01-29 PH PH34786A patent/PH23392A/en unknown
- 1987-01-29 EP EP87400194A patent/EP0231139B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 SU SU874028919A patent/SU1609451A3/ru active
- 1987-01-29 CH CH300/87A patent/CH670827A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 DD DD87299591A patent/DD260065A5/de unknown
- 1987-01-29 ES ES198787400194T patent/ES2038679T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 PT PT84224A patent/PT84224B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 DE DE8787400194T patent/DE3774888D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 DK DK046987A patent/DK46987A/da unknown
- 1987-01-29 OA OA59056A patent/OA08472A/xx unknown
- 1987-01-29 AT AT87400194T patent/ATE70063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 CS CS87578A patent/CS264288B2/cs unknown
- 1987-01-29 ES ES8700216A patent/ES2003671A6/es not_active Expired
- 1987-01-30 PL PL1987263885A patent/PL152404B1/pl unknown
- 1987-01-30 PL PL1987272298A patent/PL152491B1/pl unknown
- 1987-01-30 BE BE8700065A patent/BE1000164A5/fr not_active Expired
- 1987-01-30 JP JP62021649A patent/JPS62277376A/ja active Pending
- 1987-01-30 US US07/008,916 patent/US5006570A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-19 CS CS88362A patent/CS264300B2/cs unknown
- 1988-05-23 IN IN343/MAS/88A patent/IN167060B/en unknown
- 1988-06-28 SU SU884355973A patent/SU1607688A3/ru active
-
1992
- 1992-01-04 CN CN92100139A patent/CN1062144A/zh active Pending
- 1992-01-27 GR GR920400082T patent/GR3003653T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS264288B2 (en) | Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides | |
| RU2155187C2 (ru) | Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. | |
| SK100794A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| CZ288527B6 (cs) | Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| MX2008011615A (es) | Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos. | |
| CA2415847C (fr) | Aminoalkylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant | |
| HU214032B (en) | Process for producing benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| KR900001313B1 (ko) | 4h-1-벤조피란-4-온 및 그 제조방법 | |
| AU2005331482B2 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| KR20090122931A (ko) | 오르니틴 유도체 | |
| HU184797B (en) | Process for preparing quinazoline derivatives | |
| KR20100083195A (ko) | 신규한 디아제니움디올레이트 유도체, 이들의 제조 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물 | |
| EP0150505B1 (en) | 3-indolecarboxamide compounds | |
| KR19990077308A (ko) | 퀴놀린-2-(1h)-온 | |
| FR2642755A1 (cs) | ||
| US6184245B1 (en) | Cyclic ketone derivatives and their medical applications | |
| US6156793A (en) | Prophylactic/therapeutic agents for atherosclerosis | |
| JP5474548B2 (ja) | 治療用の置換チアゾリジノン類、オキサゾリジノン類および関連化合物 | |
| FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant | |
| DK168072B1 (da) | 5-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-p-cymenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende disse | |
| RU2198881C2 (ru) | α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ | |
| JPH10512553A (ja) | 新規な化合物 | |
| AU3585399A (en) | Intermediates for the preparation of therapeutic amides | |
| FR2672599A1 (fr) | Derives de benzothiazepine-1,5, leur preparation et leur application en therapeutique. |