DK168072B1 - 5-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-p-cymenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende disse - Google Patents
5-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-p-cymenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK168072B1 DK168072B1 DK248787A DK248787A DK168072B1 DK 168072 B1 DK168072 B1 DK 168072B1 DK 248787 A DK248787 A DK 248787A DK 248787 A DK248787 A DK 248787A DK 168072 B1 DK168072 B1 DK 168072B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cymene
- ethoxy
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 168072 Bl
Den foreliggende opfindelse angår 5-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy] -p-cymenderivater, fremgangsmåder til fremstilling af disse derivater og lægemidler, hvori disse derivater er til stede.
GB patentskrift nr. 1.325.795 omhandler phenoxyethylaminer, 5 der angives at have vasodilatatorisk og antifibrillatorisk virkning.
US patentskrift nr. 3.906.030 omhandler aminoethere af p-cy-men, hvilke forbindelser angives at være nyttige som diureti-ka, respirationsanaleptika, kranievasodilatatorer og perifere 10 vasodilatatorer, antiarythmika og antispasmodika. Disse forbindelser har i modsætning til forbindelserne ifølge opfindelsen ikke specifikt en 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxygruppe i p-cy-menringens 5-stilling, og forbindelserne omfatter endvidere til forskel fra forbindelserne ifølge opfindelsen en -COOR 15 gruppe i p-cymenringens 6-stilling.
Der er i ovennævnte patentskrifter ingen angivelse af, at de derfra kendte forbindelser kan anvendes inden for det urologiske område.
5-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]-p-cymenderivaterne er hidtil 20 ukendte forbindelser med formlen: <jH3 / (I)
CH
οίζ Nh3 hvori R er valgt blandt H, OH, OCOCH3 (acetoxy) og OCO(CH2)nCH3, hvori n er mellem 1 og 8 (idet 1 og 8 er indbefattet i definitionen af n) og saltene af forbindelserne med formlen (I) med farmaceutisk acceptable syrer.
2 DK 168072 B1
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelsen med formlen (I), hvori R er H, er ejendommelig ved omsætning af thymol med N- (2 -chlorethyl) pyrrolidinhydrochlorid. Omsætningen kan gennemføres ved faseoverførelse i et væske-væskesystem i nær-5 værelse af en katalysator (triethylbenzylammoniumchlorid) . Dette giver forbindelsen med formlen (I), hvori R er H.
Fremgangsmåden til fremstilling af en forbindelse med formlen (X), hvori R er -O-COCH3, er ejendommelig ved omsætning af en forbindelse med formlen (I), hvori R er -COCH3, som kan opnås 10 ved omsætning af forbindelsen med formlen (I), hvori R er H, med eddikesyreahhydrid, i nærværelse af perchlorsyre, med et oxidationsmiddel, såsom m-chlorbenzoesyre, i nærværelse af en syre.
Forbindelsen med formlen (I), hvori gruppen R er acetyl, kan 15 således fremstilles i et opløsningsmiddel, såsom toluen, og i nærværelse af 70% perchlorsyre ved omsætning af forbindelsen, hvor R = H, med eddikesyreanhydrid.
Forbindelsen med formlen (I), hvori gruppen R er acetoxy, fremstilles ved at omsætte et oxidationsmiddel, såsom m-chlor-20 perbenzoesyre, med derivatet af forbindelsen med formlen (I), hvori R er acetyl, idet nævnte omsætning kan udføres i et opløsningsmiddel (toluen) i nærværelse af en syre (trichlor-eddikesyre).
Forbindelsen med formlen (I), hvori gruppen R er en hydroxyl-25 gruppe, fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved at en forbindelse, hvori R er acetoxygruppen, omsættes med en opløsning af natriumhydroxid.
Endelig fremstilles de forbindelser med formlen (I), hvori gruppen R er 0C0(CH2)nCH3, ved forestring af forbindelsen med 30 formlen I, hvori R er OH, med et syrechlorid med formlen /
RC
'Nil 3 DK 168072 B1 hvori R er CH3-(CH^jj-, idet n er mellem 1 og 8.
Saltene, f.eks. hydrochloriderne opnås på en kendt måde ved at bringe en opløsning af forbindelsen med formlen (I) i kontakt med den pågældende syre (f.eks. ved at boble hydrogenchlorid 5 ind i en opløsning af forbindelsen med formlen (I)) .
Den foreliggende opfindelse angår også lægemidler, som især har α-blokerende virkning, og som indeholder mindst en forbindelse med formlen (I) eller et salt af nævnte forbindelse som den aktive forbindelse. De nævnte lægemidler kan være nyttige, 10 især indenfor urologiområdet.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåderne til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
Syntese af 3-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]-p-cymenhydrochlorid 15 (B 1007) 1. Fremstilling af 3-[2-(pyrrol id in-l-yl) ethoxy]-p-cymen.
. Det følgende tilsættes en 4 liter, trehalset kolbe, der er udstyret med en svaler, en pneumatisk omrører og et termometer: 150,2 g (1 mol) thymol 20 16,68 g triethy1benzy1 ammon iumch1 or id og 751 ml natriumhydroxidopløsning.
Der tilsættes 1495 ml methylenchlorid. Mediet omrøres meget kraftigt.
Tilsætningen af 212,76 g N-(2-ch1 orethyl )-pyrrol i dinhydroch1o- rid (1,25 mol) i 70,9 ml vand forårsager, at temperaturen sti-25 ger til 25°C.
4 DK 168072 B1
Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer med kraftigt omrøring.
Efter afkøling til stuetemperatur, henstår blandingen til se-g paration af den organiske fase og natriumfasen ekstråberes med 2 x 42 5 ml methy1 enehl or id.
De forenede organiske faser vaskes i rækkefølge med 2 x 350 ml syrnet vand (0,25¾ eddikesyre) og derefter med 2 x 700 ml af en mættet vandig opløsning af natriumchlorid indtil neutrali-tet. Derefter tørres over natriumsulfat.
Efter filtrering, afdrives opløsningsmidlet under vakuum.
Dette giver 259,57 g af en orange olie.
15 Råproduktet oprenses ved fraktionsdestillation i vakumm (under nitrogen).
Der isoleres 184,7 g af en farveløs olie. Kogepunkt under 0,1 mm Hg: 155-160°C; perchlorsyre/CH3C00H-titer: 102,1¾.
20 2. Fremstilling af hydrochloridet.
24,73 g af denne olie (0,1 mol) opløses i 400 ml vandfrit ethylether. Opløsningen mættes derefter med en strøm af tør HCl-gas i et isbad. De dannede krystal ler filtreres fra på en 25 glasfritte, der er vasket med vandfrit ethylether, og tørres derefter over kaliumhydroxid ved 70°C.
Dette giver 25,12 g beige krystaller (råproduktudbyttet = 88,6¾).
30
Efter omkystrallisationen fra ethylacetat, isoleres 22,22 g lidt beige krystaller.
De opnåede krystaller underkastes elementanalyse (empirisk formel Ci5H2gClN0), hvilket gav de følgende resultater: 35 5 DK 168072 B1
Beregnet Fundet C 67,70 67,69 H 9,23 9,25 N 4,93 4,83 5 Cl 12,48 12,65 0 5,63 5,76
Krystallerne har et smeltepunkt smp.«B P& 157-158°C og deres IR- og NMR-spektra er i overensstemmelse med den antagede struktur.
10
Eksempel 2
Syntese af mel lenproduktet 2-acetyl -5- [ 2- (pyrrol idin-1 -y 1) ethoxy] ~p-cymen.
3-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]-p-cymenet, der er opnået ifølge 15 fremgangsmåde 1 i eksempel 1, anvendes som udgangsmateriale, idet dette produkt blev oprenset i forvejen.
247,38 g (1 mol) af dette produkt opløses i 1600 ml toluen og 863 ml eddikesyreanhydrid i en 4 liter tre-halset kolbe udsty-20 ret med en svaler, der er udstyret med en H2SO4 fælde, et termometer og en tiIdrupningstragt. Blandingen omrøres og 225,2 ml 70% perchlorsyre tilsættes derefter dråbevis, idet temperaturen holdes under 45eC.
Blandingen omrøres i en time ved stuetemperatur og hældes der- 25 efter i 760 ml af en mættet vandig opløsning af NaCl.
Efter afkøling ved hjælp af et isbad og efter at blandingen er gjort basisk med natriumhydroxidopløsning (pH-værdi 12) separeres den organiske fase fra og der udføres ekstraktion med 2 x 30 300 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes og vaskes med syrnet vand og en mættet vandig opløsning af NaCl indtil neutralitet. Derefter tørres over natriumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet afdrives i vakuum. Dette giver 297,3 g af en brun olie med en GC-renhed på 97% (råproduktudbyttet 35 >100%).
Råproduktet oprenses derefter ved fraktionsdestillation i vakuum (under nitrogen).
6 DK 168072 B1
Der isoleres 196,14 g af en gul olie.
Det opnåede produkt har et kogepunkt (under 0,4 mm Hg) på 149-153eC og en perchlorsyretiter på 98,6% og produktets IR-g og NMR-spektra er i overensstemmelse med den antagede struktur.
Eksempel 3
Syntese af 2-acetoxy-5-[2-{pyrrolidin-l-yl)ethoxy]-p-cymen-10 hydrochlorid (B 1024).
1. Syntese af 2-acetoxy-5-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]-p-cymen.
Den oprensede olie, der er opnået i eksempel 2, anvendes som udgangsmateriale.
15 289,42 g (1 mol) af dette produkt og 1650 ml toluen indføres i en 4 liter, tre-halset kolbe, der er udstyret med en svaler, der er udstyret med en H2SO4 fælde, et termometer og en pneumatisk omrører.
20 392,13 g (2,4 mol) tr i f1uoreddikesyre tilsættes portionsvis, idet temperaturen holdes under 15°C. Der indføres derefter 258,84 g (1,2 mol) 80% ch1orperbenzoesyre.
Blandingen holdes ved 15°C i 24 timer under omrøring. Blan-25 dingen hældes derefter i 2130 ml 5% ammon i ak.
Den organiske fase separeres fra ved dekantering. Den vandige fase ekstraheres med 2 gange 890 ml toluen. De organiske faser forenes og vaskes med 890 syrnet vand og derefter med 1180 ml 30 af en mættet vandig opløsning NaCl indtil neutralitet. De tørres derefter over natriumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet afdrives i vakuum.
Der opnås 266,3 g af en brun olie med en GC-renhed på 97,2% 3g (råproduktudbytte = 87,2%).
2. Syntese af hydrochloridet.
30,54 g (0,1 mol) er denne rå olie opløses i 210 ml vandfri ethylether. En strøm af tør HCl-gas bobles ind i opløsningen i 7 DK 168072 B1 et isbad. De dannede krystaller filtreres fra på en glasfritte, vaskes med vandfri ethylether og tørres derefter over ka-liumcarbonat ved 50°C i vakuum.
g Der isoleres 16,74 g beige krystaller (råproduktudbytte = 49%) .
Efter omkrystallisation udfra en 20/1 AcOEt/EtOH-b1anding opnåedes 11,31 g lysebeige krystaller.
10 Nævnte krystaller har et smeltepunkt smp.«B på 182-183°C og en perchlorsyretiter på 100,8% og krystallernes IR- og NMR-spek-tra er i overensstemmelse med den antagede struktur.
Eksempel 4 15
Syntese af 2-hydroxy-5-[2-(pyrrolid in-l-y1) ethoxy]-p-cymen-hydrochlorid (B 1058).
Den oprensede olie, der er opnået efter det første trin i eksempel 3, anvendes som udgangsmateriale.
20 30,5 g (0,1 mol) af denne olie og 110 ml ethanol indføres i en 500 ml erlenmeyerkoble, der er udstyret med svaler og en magnetisk omrører.
110 ml 1 N natriumhydroxid-opløsning (0,11 mol) sættes til 25 denne opløsning, og blandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Ethanolen afdrives i vakuum, resten optages med 150 ml vand og ekstraheres med 3 x 180 ml methylenchlorid.
De forenede organiske faser vaskes med en mættet vandig opløs-30 ning af natriumchlorid indtil neutralitet. Derefter tørres over natriumsulfat og opløsningsmidlet afdrives i vakuum. Dette giver 25,28% af en orange olie {råproduktudbytte = 96%).
Efter krystallisation ud fra varm pentan og omkrystallisation 35 udfra hexan, isoleres 21,54 g hvide krystaller, som har et smeltepunkt smp.Kg på 86-87°C.
Det opnåede produkt blev omdannet til et salt (hydrochlorid) ved den følgende fremgangsmåde: 8 DK 168072 B1 13,16 g (0,05 mol) oprenset base opløses i 200 ml vandfrit ethylether under omrøring. Efter at en strøm af tør HCl-gas er blevet boblet ind, isoleres de dannede krystaller ved filtrering på en fritte.
5
Efter vask med ethylether og tørring i vakuum ved 50°C opnåedes 14,54 g beige krystaller {råproduktudbytte = 97%).
Efter omkrystallisation ud fra en AcOEt/EtOH-blanding (2/1) isoleredes 11,1 g hvide krystaller.
10
De nævnte krystaller har et smeltepunkt smp.«g 147-148°C og deres IR- og NMR-spektra er i overensstemmelse med den antage-de struktur. Elementanalyse af disse krystaller (empirisk formel C1gH26clN02) 9av følgende resultater: 15
Beregnet Fundet C 64,09 64,08 H 8,74 8,78 N 4,67 4,65 20 Cl 11,82 11,96 O 10,67 10,86
Eksempel 5
Fremstilling af en ester og dens hydrochlorid.
25 A - syntese af 2-butyryloxy-5-[2-(pyrrolidin-l-yl)-ethoxy]-p-cymen (R = CH3-(CH2)2-C0-0-).
Følgende materialer indføres under omrøring i en 500 ml tre- halset koble udstyret med en svaler, en pneumatisk omrører og 30 et termometer: 26,3 g (0,1 mol) 2-hydroxy-5-[2-(pyrro 1 idin-l-y 1)ethoxy]-p-cymen 200 ml benzen og 35 10,6 g triethylamin (0,105 mol)
Der tilsættes 11,2 g (0,105 mol) butyrylchlorid til denne opløsning.
9 DK 168072 B1
Reaktionsmediet opvarmes ved 50°C i 20 timer.
Omsætningens fremadskridning overvåges ved gaskromatografiana-lyse af mediet.
5
Efter afkøling til stuetemperatur hældes reaktionsblandingen i 350 ml vand.
Benzenfasen dekanteres og modstrømsekstraktion udføres på den vandige fase med 3 x 250 ml benzen.
10
De forenede benzenfaser vaskes med vand indtil vaskningerne er neutralitet og tørres over natriumsulfat.
Efter filtrering afdrives opløsningsmidlet i vakuum.
15 Dette giver 31,5 g af en brun olie.
Råproduktudbytte = 94,5% GC-renhed = 99,5%
Perchlorsyretiter = 94,3% 2Q TLC = enkelt plet B - Syntese af 2-butyry1oxy-5-[2-(pyrrolidin-l-yl)-ethoxy]-p-cymenhydrochlor id (B 1132).
16,67 g (0,05 mol) af denne olie opløses i 180 ml vandfrit 25 ethylether. Opløsningen mættes med en strøm af tør HCl-gas (i et isbad). De dannede krystaller filtreres fra, vaskes med vandfrit ethylether og tørres derefter over phosphorsyreanhy-drid ved 50°C.
30 Dette giver 12,18 g beige krystaller (råproduktudbytte = 65,8%).
Efter omkrystallsation ud fra isopropanol, isoleres 10,04 g svagt beigefarvede krystaller.
35 10 DK 168072 B1
Udbytte efter omkrystallisation = 54,3%
Smeltepunkt^ = 189-190°C
TBAH-ti ter = 97,8%
AgN03~titer = 97% 5 GC-renhed = 99,8% IR = i overensstemmelse med den antagede struktur NMR = i overenssteme1 se med den antagede struktur Karl Fischer (vandbestemmelse) = 0,2% TLC = enkelt plet 10
De hydrochlorider der er nævnt i oversigttabellen nedenfor, blev fremstillet ved at følge den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 5:
OVERSIGTSTABEL
15
Kodenr. n Empirisk formel Udbyt- ^^'KB C
(målvægt) te S staltoaticraqp- løsnungsmiddel) 20 B 1125 1 C19H30C1N03 51.2 177-178 (355.91) B 1132 2 C20H32C1N03 54.3 189-190 25 (369.94) (IPA) B 1131 4 C22H36C1N03 50 156-157 (397.99) (IPA) 30 B 1134 8 C„,H.,ClN0o 45.4 148-149 26 44 3 (454.10) (IPA) 35 Produkterne ifølge opfindelsen blev undersøgt for deres toksicitet og deres farmakologiske egenskaber.
11 DK 168072 B1 1. Toksicitet
De følgende 50% lethale doser blev opnået efter oral administration (p.o.) og intravenøs administration (i.v.) af stof-c ferne til mus.
O
De opnåede resultater er opsamlet i tabel (I).
Tabel I
LD - mg/kg 10 Forbindelse __ p.o. i.v.
B 1007 330 75 B 1024 100 18 B 1058 80 17 15 B 1125 300 ND* B 1131 550 ND* B 1132 i* 500 ND* B 1134 2=5 400 36
Thymoxamin 300 72.5 20 ____ * ND: ikke bestemt 2. Farmakologiske egenskaber 2.1. - In vitro α-adrenolytisk aktivitet.
25
Dette blev undersøgt på ductus deferens hos rotter og på urethra hos kaniner.
Målingprincip: Norepinephrin forårsager kontraktioner af den 20 isolerede ductus deferens hos rotter og den isolerede urethra hos kaniner. Nærværelsen af α-blokerende stoffer i et bad, der indeholder organet, antagonisere disse kontraktioner. Anvendelsen af stigende koncentrationer af α-blokerende stoffer gør det muligt at beregne: pA2 for forbindelserne på ductus deferens hos rotter, idet pA£ er den negative logaritme af den molære koncentration af forbindelsen i hvis nærværelse koncentrationen af norepinephrin, 3 5 DK 168072 B1 1-2- må fordobles for at opnå den samme virkning, som ved fraværelse af forbindelsen, og pD'2 sf forbindelserne på urethra hos kaniner, idet pD'£ er g den negative logaritme af den molære koncentration af forbindelsen i hvis nærværelse, den kontraktionfremkaldende virkning af norepinephrin halveres.
Resultater:
10 De opnåede resultater er samlet i tabel II
α-blokerende virkning mod norepine-
Forbind- _ghrin_- ______ else E® isolerede ductus på isolerede , r deferens urethra 15 PA2 pD*2 B 1007 6.74 6.88 B 1024 6.98 6.38 B 1058 7.18 6.69 20 B 1125 7.14 6.25 B Π31 6.98 6.12 B 1132 7.35 6.0 B 1134 6.57 6.23
Thymox- amin 7.25 7.03 25 --——-—--
Disse resultater viser en interessant α-blokerende virkning af de undersøgte forbindelser.
2.2. - In vivo adrenolytisk virkning.
30 2.2.1. Hos rotter Målingprincip: Norepinephrin injiceres intravenøst i høje doser, hvilket forårsager, at 100% af dyrene dør indenfor 15 35 min. efter, at de er blevet injiceret.
Dødårsagen er pulmonar ødem på grund af den arterielle hypertension, der er fremkaldt ved stimulering af de adrenerge re- 13 DK 168072 B1 ceptorer. Den orale administration af α-adreno1yti ske stoffer i forvejen gør det muligt at reducere norepinephri ns toksicitet. Forbindelserne administreres oralt på tidspunkter, varierende mellem 30 min. og 6 timer før den intravenøse injection 5 (i.v.) af norepinephrin (0.4 mg/kg.).
Resultater: De opnåede resultater er anført i tabel III.
TABEL III
10 I ^ Γ I
Forbindelse Dosis p.o. % beskyttelse Tidsrummet mellem ad-ή t , ministration af for- mg/kg mocl død bindelseme og i.v.
I-I---^- ! B 1007 50 60 30 min ! B 1024 25 70 30 min 15 I B 1058 50 90 30 min I B 1125 25 60 30 min
J
I B 1131 50 60 30 min B 1132 50 90 30 min B 1134 100 100 4 h ' 20
Thymox- amin 50 80 30 min
Disse resultater viser, at de undersøgte forbindelser tilveje-25 bringer effektiv beskyttelse mod norepinephrintoksicitet.
2.2.2. I anæsteti serede kaniner.
"In vivo" α-blokerende virkning udtrykt som de urethrale og vaskulære tryk i anæstetiserede kaniner, blev undersøgt ved 3 0 intravenøs administration af forbindelserne B 1007, B 1024, B 1058, B 1125 og B 1134.
Målingprincip: oc Den intravenøse injektion af norepinephrin forårsager dosis-
O O
afhængig forøgelse i de arterielle og urethrale tryk hos kaniner. α-blokerende stoffer injiceret intravenøst antagoni serer disse trykforøgelser som en funktion af dosis. Den dosis, 14 DK 168072 B1 der inhiberer 50¾ (ID50), defineret som værende den dosis af forbindelsen, som forårsager en 50% formindskelse i norepine-phrins virkninger på de arterielle og urethrale tryk, beregnes .
5
Resultater:
De opnåede resultater er anført i tabel IV.
TABEL IV
10 ID50 (mg/kg)
Forbindelse T TT 77i arterxel urethral - hypertension ~ hypertension 15 B 1007 7.63 0.34 B 1024 4.14 0.23 B 1058 1.22 0.13 B 1125 5.95 0.36 B 1134 6.17 0.48 20 Thymox- amin 2.72 ' 0.5
Disse resultater viser, at de undersøgte forbindelser antago-25 nisere forøgelsen i urethralt tryk, ved meget lavere doser end de der er nødvendige til at antagonisere forøgelsen i arterielle tryk.
2.2.3. llrethralspecificitet i anæstetiserede hunde .
30 Virkningen af forbindelserne B 1007, B 1024, B 1125 og B 1134, der injiceres intravenøst, på den neurogene urethrale hypertension, og det arterielle tryk, blev undersøgt på anæstetiserede hunde.
Målingsprincip:
Elektrisk stimulering af den hypogastr i ske nerve forårsager en forøgelse i det urethrale tryk ved at frigive norepinephrin fra nervens sympatiske fibre.
15 DK 168072 B1 α-blokerende stoffer antagoniserer disse forøgelser i ure-thralt tryk som en funktion af dosis, og forårsager arteriel hypotension gennem en blokerende virkning på de vaskulære receptorer .
5
Den dosis som forårsager en 50% inhibering af virkningerne af den hypogastriske nerves stimulering på det urethrale tryk (ΪΟ50) og den dosis som forårsager en 20% arteriel hypotension (ED20) beregnes.
10
Resul tater:
De opnåede resultater er anført i tabel V.
TABEL V
15 ---;---
Arteriel hypotension Neurogen urethral
Forbindelse ED20 " "»g/kg hypertension 20 ID_Q - tng/kg B 1007 2 0.35 20 B 1024 8 0.07 B 1125 12 0.09 B 1134 30 · 0.11
Thymoxamin 0.27 0.09 2 5
Disse resultater viser, at de undersøgte forbindelser antago-niserer forøgelserne i urethralt tryk induceret af stimulering af den hypogastiske nerve ved doser, der er meget mindre end de, som forsager en hypotensiv vaskulær virkning.
30 De toksilogiske og farmacologiske eksperimenter viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen, kan administreres oralt eller ved injektion, som lægemidler ved funktionelle urethrale patologier afhængig af en sympatisk mekanisme.
35
Claims (6)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n er valgt blandt 1, 4 og 8.
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med den i krav 1 angivne formel (I) , hvori RerH, kendetegnet ved, at thymol omsættes med N-(2-chlorethyDpyrrolidinhydro-chlorid.
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den i 15 krav 1 angivne formel (I) , hvori R er -O-COCH3, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (I) , hvori R er -COCH3, som kan opnås ved omsætning af forbindelsen med formlen (I) , hvori R er H, med eddikesyreanhydrid i nærværelse af perchlorsyre, omsættes med et oxidationsmiddel, såsom m-chlor- 20 perbenzoesyre, i nærværelse af en syre.
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med den i krav 1 angivne formel (I) , hvori R er OH, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (I) , hvori R er -0-COCH3, omsættes med en opløsning af natriumhydroxid. DK 168072 B1
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af estere med den i krav 1 angivne formel (I) , hvori R er -0C0 (C^) , kendeteg net ved, at 2-hydroxy-5- [2-pyrrolidin-l-yl) -ethoxy] -p-cymen omsættes med et syrechlorid med formlen ./ . XI 5 hvori R er CH3-(CH2)n/ idet n er mellem 1 og 8.
- 7. Lægemiddel der især har en α-blokerende virkning, kendetegnet ved, at det indeholder mindst en forbindelse med den i krav 1 angivne formel (I) eller et salt af nævnte forbindelse. 10
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK248787A DK168072B1 (da) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | 5-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-p-cymenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende disse |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK248787 | 1987-05-14 | ||
| DK248787A DK168072B1 (da) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | 5-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-p-cymenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende disse |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK248787D0 DK248787D0 (da) | 1987-05-14 |
| DK248787A DK248787A (da) | 1988-11-15 |
| DK168072B1 true DK168072B1 (da) | 1994-01-31 |
Family
ID=8112730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK248787A DK168072B1 (da) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | 5-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-p-cymenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende disse |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK168072B1 (da) |
-
1987
- 1987-05-14 DK DK248787A patent/DK168072B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK248787A (da) | 1988-11-15 |
| DK248787D0 (da) | 1987-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3294961B2 (ja) | 新規イミダゾール誘導体及びその製造法 | |
| FI66368C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
| US4552891A (en) | Benzothiophene derivatives | |
| JP2021534249A (ja) | ３−アリールオキシ−３−アリール−プロピルアミン化合物およびその用途 | |
| CS264288B2 (en) | Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides | |
| US5036098A (en) | Butynylamine derivatives and their production | |
| DD207377A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen theophyllin-derivaten | |
| FI73987C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla tienylaettiksyraamidderivater och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter daerav. | |
| US5747521A (en) | N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same | |
| US4034113A (en) | Treatment of senile geriatric patients to restore performance | |
| NO771610L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivater | |
| DK168072B1 (da) | 5-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-p-cymenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende disse | |
| JPH11503126A (ja) | 新規な複素環式化合物 | |
| KR100437561B1 (ko) | 신규헤테로고리화합물 | |
| US4515946A (en) | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives | |
| US4277496A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
| JP2834506B2 (ja) | 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 | |
| FR2997081A1 (fr) | Inhibiteurs mixtes de l'aminopeptidase n et de la neprilysine | |
| US4795758A (en) | 5-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-p-cymene derivatives, the process for the preparation of the said derivatives and drugs in which the said derivatives are present | |
| US4906640A (en) | 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and medicaments containing said compounds | |
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| Zelesko et al. | Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| DK163732B (da) | N-oe2-oeoe5-(aminomethyl)-2-fyranylaamethylthioaa-ethylaa-2-nitro-1,1-ethen-diaminderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| US3458507A (en) | 3-tropanyl-2-aminophenylacrylate compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |