PT99672A

PT99672A - Processo para a preparacao de n-benzoil-n`-(2-feniletil)-piperazinas substituidas

Info

Publication number: PT99672A
Application number: PT99672A
Authority: PT
Inventors: Pier Giorgio Ferrini; Peter Burckhardt
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1990-12-05
Filing date: 1991-12-03
Publication date: 1992-10-30
Also published as: US5321027A; CA2056874A1; EP0489690A1; HUT60482A; HU913778D0; FI915676A0; AU8836591A; NO914763L; JPH04290878A; IE914212A1; NO914763D0; MX9102349A; AU652397B2; ZA919553B; FI915676A; NZ240837A; IL100180A0; KR920012060A

Description

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Para fins de isolamento ou purificação é também possível usar sais farmaceuticamente inapropriados. Apenas sais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são usados terapêuticamente e estes sais são assim preferidos.

Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam propriedades farmacológicas importantes. Em particular, apresentam actividade analgésica acentuada. A actividade analgésica pode ser demonstrada, por exemplo, pela inibição do sindroma de contorsão induzido por fenil-p-benzoqui-nona no ratinho, por exemplo de acordo com Agent and Actions 23. 29-31 (1988), numa dose de aproximadamente 0,1 mg/kg p.o. ou mais, e no rato pela inibição do sindroma de contorsão experimental pelo ácido acético de acordo com Pain. Res. and Threap. JL» 517 (1976), de um modo semelhante numa dose de aproximadamente 0,1 mg/kg p.o. ou mais.

Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conseguentemente ser usados como ingredientes analgésicos activos em medicamentos para o tratamento de situações dolorosas de várias origens, especialmente como analgésicos periféricos.

Além disso, os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam um efeito inibidor acentuado sobre a biossíntese de interleuquina-1 (IL-1). IL-1 pertence à classe de proteínas pró-inflamatórias e desempenha um papel importante, por exemplo, na síntese das prostaglandinas, na síntese de proteases neutras por fibrobalstos, células sinoviais e condrocitos, na activação de células endoteliais e ainda na indução de outras citoquinas próinflamatórias, tais como factor de necrose tumoral-α (TNF) e interleuquina-6 (IL-6). Além disso, estimula a reabsorção óssea, regula a temperatura corporal dos 7

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animais de sangue quente e regula inter alia o desenvolvimento, activação, diferenciação e proliferação de linfocitos. É de especial significância terapêutica o efeito inibidor dos compostos da fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis sobre a biossíntese de IL-1, TNF e IL-6. o efeito pode ser demonstrado in vitro. por exemplo usando monocitos humanos estimulados por lipopolissacáridos (estimulados por LPS) de acordo com C. Rodorf-Adams et al., Drugs Exptl. Clin. Res. XV. 355-62 (1989) numa concentração de aproximadamente 1 /xmol ou mais, e in vivo no ratinho pela inibição da formação induzida por LPS de amiloide P do soro (SAP) e uma ED5Q de aproximadamente 1 a 15 mg/kg p.o. e no rato fazendo descer a febre artificial induzida por LPS numa ED5Q de aproximadamente 0,05 a 3,5 mg/kg p.o. *

Devido a essas propriedades, os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são excelentemente apropriados para a terapêutica de perturbações em que uma superprodução de IL-1 por linhagens celulares de monocitos ou de macrófagos causa ou agrava situações tais como doenças inflamatórias e degenerativas das articulações, por exemplo artrite reumatoide, osteoartrose, artrite psoriática ou infecciosa, síndroma de Reiter, gota e artrite traumática, e outras inflamações agudas e crónicas, por exemplo perturbações gástricas inflamatórias, meningites, doenças da pele, tais como psoríase, Pemphigus vulgaris, etc., reacções alérgicas da pele e doenças autoimunitárias, tais como diabetes (tipo 1) e tiroidite. O invento relaciona-se, por exemplo, com compostos da fórmula I em que R1 é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior, R2 é hidrogénio, alquilo inferior ou N-mono- ou N,N-di--alquilo inferior amino-alquilo inferior, R3 e R4, independente-mente um do outro, são hidrogénio, alquilo inferior ou halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35 e Rg é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que R,. é cloro e (a) é acetilo e R2 é hidrogénio ou (b) R1 e R2 são ambos metilo, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, e seus sais.

0 invento relaciona-se especialmente com compostos da fórmula I em que R1 é hidrogénio, c1“c4 alquilo, tal como metilo ou etilo, C2-C7 alcanoilo, tal como acetilo, propionilo ou valeroilo, C1-C? alcoxicarbonilo, de preferência C2.~C4 alcoxícar-bonilo, tal como metoxi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi- ou terc-butoxi-carbonilo, ou C2~Cη alqueniloxicarbonilo, de preferência C-C_ alcoxicarbonilo, tal como aliloxi- ou metaliloxi-3 D -carbonilo, ou um grupo fenoxicarbonilo ou fenil-C^-C.^ alcoxicarbonilo, de preferência um grupo fenil-C1~C4 alcoxicarbonilo, que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, trifluorometilo, nitro e/ou por amino, tal como benziloxicar-bonilo, 1- ou 2-feniletoxicarbonilo, 3-fenilpropoxicarbonilo ou 4-fenilbutoxicarbonilo, R2 é hidrogénio, C^-C^ alquilo, tal como metilo ou etilo, N-C^-C^ alquilamino-C2-C7 alquilo, tal como 2-metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 3-etil-aminopropilo ou 4-metilaminobutilo, ou, especialmente Ν,Ν-di-C^--C4 alquilamino-C1~C7 alquilo, tal como 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo ou 4-dimetilaminobuti-lo, sendo um dos radicais R3 e R4 hidrogénio, C^-C^ alquilo, tal como metilo, ou halogénio tendo um número atómico até e incluindo 35, tal como fluoro ou cloro, e o outro é hidrogénio e é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, tal como fluoro, cloro ou bromo, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que R5 é cloro e (a) R1 é acetilo e R2 é hidrogénio ou (b) R^ e R2 são ambos metilo, pelo menos um dos radicais e 9

R4 é diferente de hidrogénio, e seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O invento relaciona-se roais especialmente, por exemplo, com compostos da fórmula I em que R1 é hidrogénio, C^-C^ alquilo, tal como metilo ou etilo, ou C2-C7 alcanoilo, tal como acetilo, propionilo ou valeroilo, R2 é hidrogénio ou C^-C^ alquilo, tal como metilo ou etilo, um dos radicais R3 e R4 é hidrogénio, C^-C^ alquilo, tal como metilo, ou halogénio tendo um número atómico até e incluindo 35, tal como fluoro ou cloro, e o outro é hidrogénio e R5 é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, tal como fluoro, cloro ou bromo, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que R5 é cloro e (a) R1 é acetilo e R2 é hidrogénio ou (b) R^^ e R2 são ambos metilo, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, e seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O invento relaciona-se muito especialmente com compostos da fórmula I em que R^^ é hidrogénio, C2~C7 alcan°il°/ tal como acetilo, propionilo ou valeroilo, (^-C^ alcoxicarbonilo, tal como etoxicarbonilo, C3-C5 alqueniloxicarbonilo, tal como alilo-xicarbonilo, fenoxicarbonilo ou fenil-C,-C. alcoxicarbonilo, tal como benziloxicarbonilo, R2 é hidrogénio, C1~C4 alquilo, tal como metilo ou etilo, ou Ν,Ν-di-C^-C^ alquilamino-C^-C^ alquilo, tal como 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dimetilaminoprop-ilo ou 4-dimetilaminobutilo, um dos radicais R3 e R4 é hidrogénio, C^-C^ alquilo, tal como metilo, ou halogénio tendo um número atómico até e incluindo 35, tal como fluoro ou cloro, e o outro é hidrogénio e Rg é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, tal como fluoro, cloro ou bromo, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que R^ é cloro e R1 é acetilo e R2 é hidrogénio, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio e seus sais, especialmente os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis.

De especial interesse são compostos da fórmula I em que é C1~C4 alcanoilo, tal como acetilo ou propionilo, e R2 é hidrogénio ou C^-C^ alquilo, tal como metilo ou etilo, ou R^ e R2 são ambos hidrogénio, R3 é hidrogénio ou C1~C4 alquilo, tal como metilo, e R4 é hidrogénio, ou R3 é hidrogénio e R4 é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, tal como cloro ou bromo, e é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, tal como fluoro, cloro ou bromo, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que Rg é cloro e R1 é acetilo e R2 ^ hidrogénio, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, e seus sais, especialmente os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis.

De interesse muito especial são compostos da fórmula I em que é hidrogénio ou C^-C4 alcanoilo, tal como acetilo ou propionilo, R2 é hidrogénio, R3 é C^-C4 alquilo, tal como metilo, e R4 é hidrogénio, ou R3 é hidrogénio e R4 é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, tal como cloro ou bromo, e Rg é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, tal como fluoro, cloro ou bromo, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que Rg é cloro e R^ é acetilo e R2 é hidrogénio, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, e seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Por outro lado, o invento relaciona-se de preferência com compostos da fórmula I em que R3 é hidrogénio, R2 é hidrogénio ou c1”c4 alquilo, tal como metilo ou etilo, um dos radicais R3 e R4 é hidrogénio, c1“c4 alquilo, tal como metilo, ou halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, tal como fluoro ou cloro, e o outro é hidrogénio e é halogénio tendo uxn número atómico de até e incluindo 35, tal como fluoro, cloro ou bromo, e seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Por outro lado, o invento relaciona-se de preferência com compostos da fórmula I em que R1 é C2~C7 alcanoilo, tal como acetilo, propionilo ou valeroilo, R2 é hidrogénio ou C^-C^ alquilo, tal como metilo ou etilo, R3 é hidrogénio, R4 é hidrogénio ou halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, tal como cloro, e Rg é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, tal como cloro ou bromo, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que R,. é cloro e R3 é acetilo e R2 é hidrogénio, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, e seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Por outro lado, o invento relaciona-se especialmente com compostos da fórmula I em que R1 é hidrogénio, R2 é hidrogénio ou C^-C^ alquilo, tal como metilo ou etilo, R3 é hidrogénio ou C1”C4 alquilo, tal como metilo, R4 é hidrogénio, fluoro ou cloro e R5 é fluoro, cloro ou bromo, e seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Por outro lado, o invento relaciona-se especialmente com compostos da fórmula I em que R3 é C2~C7 alcanoilo, tal como acetilo, propionilo ou valeroilo, ou fenil-C1-C4 alcoxicarbonilo, tal como benziloxicarbonilo, R2 é hidrogénio, C^-C^ alquilo, tal como metilo ou etilo, ou Ν,Ν-di-C^-C^ alquilamino-C1-C7 alquilo, tal como 2-dimetilaminoetilo, R3 e R4 são hidrogénio e Rg é cloro, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que R5 é cloro e R^ é acetilo e R2 é hidrogénio, pelo menos um dos 12 radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, e seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O invento relaciona-se muito especialmente, por exemplo, com compostos da fórmula I em que R^^ é C2-C? alcanoilo, tal como acetilo, propionilo ou valeroilo, R2 é hidrogénio ou cj”C4 alquilo, tal como metilo ou etilo, R3 e R^ são hidrogénio e Rg é cloro, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que R^ é cloro e R1 é acetilo e R2 é hidrogénio, pelo menos um dos radicais R^ e R^ é diferente de hidrogénio, e seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O invento relaciona-se o mais especialmente com compostos da fórmula I em que R3 é hidrogénio, R2 é hidrogénio ou, secundáriamente, C^-C^ alquilo, tal como metilo ou etilo, R3 é hidrogénio e R4 é fluoro ou cloro, ou R3 é metilo e R4 é hidrogénio, e R5 é fluoro, cloro ou bromo, e seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O invento relaciona-se com compostos da fórmula I mencionados nos Exemplos e com os seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. o processo para a preparação dos compostos da fórmula I tem como base métodos conhecidos per se e compreende:

a) reacção de um composto da fórmula II •tf 13

reacti-

em que é carboxi ou carboxi modificado funcionalmente vo, ou um seu sal, com um composto da fórmula III X2

(ΙΠ)

em que Xé hidrogénio ou um grupo protector-amino, ou b) reacção de um composto da fórmula IV ) (IV)

ou um seu sal, com um composto da fórmula V x3 - ch2ch2-

Rs (V) ou em que X3 é hidroxi ou hidroxi esterifiçado reactivo,

c) ciclização de um composto da fórmula VI 15

*> / 1 em que um dos radicais e Xg é hidrogénio e o outro é um grupo da fórmula -CH2-CH2“X3 (Via) e X3 é hidroxi ou hidroxi esterifi-cado reactivo, ou

d) oxidação de um composto da fórmula VII

em que Y é um grupo que pode ser oxidado a fim de formar carbo-nilo, e, se desejado, conversão de um composto que se pode obter de acordo com o processso ou por um método diferente num composto diferente da fórmula I, separando uma mistura de isómeros que se pode obter de acordo com o processo nos componentes, convertendo um composto livre da fórmula I que se pode obter de acordo com o processo num sal e/ou conversão num sal que se pode obter de acordo com o processo num composto livre da fórmula I ou num sal diferente.

As reacçóes aqui anteriormente e aqui a seguir descritas são realizadas de um modo conhecido per se. por exemplo na ausência ou, habitualmente, na presença de um solvente ou diluen-te apropriado ou de uma sua mistura, e, tal como seja requerido, com arrefecimento, à temperatura ambiente ou com aquecimento, por exemplo a uma temperatura variando entre aproximadamente -78eC e a temperatura de ebulição do meio da reacção, de preferência de aproximadamente -10° a aproximadamente 150°C, e, se necessário, num recipiente fechado, sob pressão, numa atmosfrea de gás inerte e/ou em condições anidras.

Nos materiais de partida, o centro básico pode apresentar-se, por exemplo, sob a forma de sais de adição de ácido, por exemplo com os ácidos indicados anteriormente em relação com sais de compostos da fórmula I, enquanto que compostos de partida da fórmula II em que é carboxi podem formar sais com bases. Sais com bases apropriados são, por exemplo, sais correspondentes de metal alcalino ou de matai terroso alcalino, por exemplo sais de sódio, potássio ou magnésio, sais de metal de transição farmaceu-ticamente aceitáveis, tais como sais de zinco ou cobre, ou sais com amónia ou com aminas orgânicas, tais como aminas cíclicas, tais como mono-, di- ou tri-hidroxi-C1-C7 alquilaminas, hidroxi--C1-C7 alquilo-C1-C7 alquilaminas ou polihidroxi-C4-C7 alquilaminas. Aminas cíclicas são, por exemplo, morfolina, tiomorfolina, piperidina ou pirrolidina. Exemplos de mono-C1-C7 alquilaminas apropriadas são etilamina ou terc-butilamina, exemplos de di--C1-C7 alquilaminas apropriadas são dietilamina ou diisopropil-amina, e exemplos de tri-C1-C7 alquilaminas apropriadas são trimetilamina ou trietilamina. Hidroxi-C1~c7 alquilaminas 17 apropriadas são, por exemplo, mono-, di- e tri-etanolaminas, e apropriadamente hidroxi-C1~C7 alquilo-C1~C7 alquilaminas são, por exemplo, N,N-dimetilamino- ou Ν,Ν-dietilamino-etanol, e um exemplo de uma poli-hidroxi-Cg alquilamina apropriada é glucosa-mina. carboxi modificado funcionalmente reactivo é, por exemplo, carboxi, esterifiçado, esterificado especialmente reactivo, carboxi anidrisado ou carboxi amidado.

Carboxi esterificado é, por exemplo, C1”C7 alcoxicarbo-nilo não substituído ou substituído, tal como etoxicarbonilo, mas é de preferência carboxi esterificado reactivo, por exemplo vinoloxicarbonilo que é facultativamente adicionalmente activado, por exemplo, por c1“c7 alcoxi ou por carbamoilo não substituído ou substituído, tal como 1-C1~C7 alcoxi, por exemplo 1-etoxivi-niloxicarbonilo, ou 2-(N-C^-C7 alquilcarbamoil)-, por exemplo 2-(N-etilcarbamoil)-viniloxicarbonilo, e fenoxi- ou tiofenoxi--carbonilo que é não substituído ou substituído, por exemplo, por nitro, halogénio, ci"C7 alcanessulfonilo ou por fenilazo, tal como 4-nitro-, 2,4,5-tricloro-, pentacloro-, 4-metanessulfonil-, 4-fenilazo-fenoxicarbonilo, tiofenoxi- ou 4-nitrotiofenoxi-car-bonilo, e metoxicarbonilo activado de um modo semelhante, por exemplo metoxicarbonilo substituído por ciano ou por carboxi livre ou esterificado, especialmente cianometoxicarbonilo. Carboxi esterificado reactivo pode também ser 2-isoureidocarboni-lo dissubstituído em 1,1 ou em 1,3, tal como 1,1-di-alquilo inferior-, 1,1-diaril- ou 1,l-diaril-C1~C7 alquilo-2-isoureido-carbonilo, por exemplo 1,1-dietil-, 1,1-difenil- ou 1,1-dibenzil--2-isoureidocarbonilo, ou 1,3-dicicloalquil-2-isoureidocarbonilo, por exemplo l,3-diciclohexil-2-isoureidocarbonilo, ou N-C2~C7 alquileneaminooxicarbonilo, tal coroo N-piperidiniloxicarbonilo, e 18 N-imidooxicarbonilo, por exemplo N-succinimidooxi- ou N-ftalimi-dooxi-carbonilo. A expressão carboxi anidridisado significa, por exemplo, C1~C7 alcoxicarboniloxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada, tal como etoxi- ou isobutoxi-carboniloxicarbonilo, halocar-bonilo, tal como clorocarbonilo, azidocarbonilo, halofosforiloxi-carbonilo, tal como diclorofosforiloxicarbonilo, ou não substituído ou substituído, por exemplo substituído com halo ou arilo, C1~C7 alcanolixocarbonilo, tal como pivaloiloxi-, trifluoroaceti-loxi- ou fenilacetoxi-carbonilo.

Carboxi amidado reactivo é, por exemplo, não substituído ou substituído, por exemplo substituído com C1~C7 alquilo, 1- imidazolilcarbonilo ou 1-pirazolilcarbonilo, tal como 3,5-dime-tilpirazolilcarbonilo.

Um grupo X2 protector de amino é, por exemplo, acilo, tal como C^-C^ alcanoilo, por exemplo formilo ou acetilo, halo-carbonilo, tal como clorocarbonilo, também aril- ou heteroaril--sulfonilo não substituído ou substituído, tal como 2-piridil- ou 2- nitrofenil-sulfonilo.

•-W C -C 3 7 por

Aqui anteriormente e aqui a seguir, na descrição dos processos, hidroxi esterifiçado reactivo, por exemplo X^, a não ser que definido de um modo diferente, é especialmente hidroxi esterifiçado por um ácido inorgânico ou ácido sulfónico orgânico forte, por exemplo sulfoniloxi de, por exemplo, halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, tal como hidroxisulfoniloxi, halosul-foniloxi, por exemplo fluorossulfoniloxi, não substituído ou substituído, por exemplo, substituído com halo, C^-C7 alcanes-sulfoniloxi, por exemplo metene- ou trifluorometena-sulfoniloxi, cicloalcanessulfoniloxi, por exemplo ciclohexanessulfoniloxi, ou não substituído ou substituído, por exemplo, benzenessulfoniloxi substituído com C^-C^ alquilo ou substituído com halo, por exemplo p-bromofenil- ou p-toluene-sul-foniloxi.

Se, por exemplo, forem usadas bases nas reacções aqui anteriormente e aqui a seguir mencionadas, existem apropriadamente, por exemplo, a não ser que indicado de um modo diferente, hidróxidos de metal alcalino, hidretos, amidas, alcanolatos, carbonatos, trifenilmetiletos, di-C^-C^ alquilamidas, amino-C^-C.^ alquilamidas ou C1"C7 alquilsililamidas, naftilaminas, C^-Cy alquilaminas, heterociclos básicos, hidróxidos de amónio e aminas carbocíclicas. Podem ser indicados a título exemplificativo hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidreto, amida ou etoxi-do, terc-butóxido ou carbonato de potássio, trifenilmetileto de lítio ou diisopropilamida, 3-(aminopropil)-amida de potássio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, dimetilaminoftaleno, di- ou tri-etilamina, piridina, hidróxido de benziltrimetilamónio, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN) e 1,8-diaza-biciclo-[5.4.0]undec-7-ene (DBU).

Variante al; A N-acilação de acordo com o processo é realizada de um modo conhecido per ser se necessário na presença de um agente de condensação, especialmente um agente de condensação básico. Bases apropriadas são, por exemplo, representativas de bases indicadas anteriormente. A basicidade do composto da fórmula III é também frequentemente suficiente.

Se X1 é carboxi, são formados inicialmente, por exemplo, os correspondentes sais de amónio, os quais podem ser deshidratados por aquecimento ou por tratamento com agentes de deshidratação apropriados (tais como agentes de condensação), tais como carbodiimidas, por exemplo Ν,Ν'-di-alquilo inferior- ou Ν,Ν'-dicicloalquil-carbodiimida, tal como N,Ν'-dietil-, Ν,Ν'-di-isopropil- ou Ν,Ν'-diciclohexil-carbodiimida, vantajosamente com a adição de N-hidroxisuccinimida ou não substituída ou substituída, por exemplo 1-hidroxibenzotriazole ou N-hidroxi-5-norbornene--2,3-dicarboxamida substituída com halo, alcoxi inferior ou alquilo inferior, e Ν,Ν-carbonildiimidazole. Quando são usadas carbodiimidas, por exemplo os correspondentes compostos 1-isourei-docarbonilo podem também ser formados como intermediários. Podem também ser usados como agentes de condensação por ligação à água N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-dihidroquinolina, cianamidas ou azidas de fosforilo, tais como cianamida de dietilfosforilo ou azida de difenilfosforilo, dissulfureto de trifenilfosfina ou haletos de 1-alquilo inferior-2-halopiperidinio, tal como iodeto de l-metil-2-cloropiridinio.

Alguns dos materiais de partida usados nesta variante do processo são conhecidos, ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos per se.

Para a preparação de compostos da fórmula II em que é C^-C^ alcoxicarbonilo não substituído ou substituído é normalmente possível utilizar como material de partida o ácido livre (X1 = carboxi) ou um anidrido ácido (Χχ é, por exemplo, halocar-bonilo) e reagi-los,por exemplo, com o álcool correspondente, se necessário sob forma reactiva, por exemplo um haleto de C^-C.^ alquilo. A preparação de compostos da fórmula II em que X^ é facultativamente adicionalmente viniloxicarbonilo activado pode ser realizada, por exemplo, por transesterificação de um éster de C1-C? alquilo com acetato de vinilo (método do éster de vinilo activado), por reacção do ácido livre de um composto da fórmula II com alcoxi inferior acetileno (por exemplo método do etoxiace-tileno) ou, por analogia com o método de Woodward, com um sal de 1,2-oxazolio. A preparação de compostos da fórmula II 21 21 >*s ) *·> compreendendo um grupo fenoxi- ou tiofenoxi não substituído ou substituído pode ser realizada, por exemplo, usando o ácido livre como material de partida, de acordo com o método da carbodiimida por reacção com o (tio)-fenol correspondente. De um modo semelhante usando o ácido livre da fórmula II como material de partida, compostos da fórmula II em que é metoxicarbonilo activado ou 2-isoureidocarbonilo 1,1- ou 1,3-dissubstituído podem ser obtidos, por exemplo, por reacção com haloacetonitrilo (método do éster cianometilo), ou com uma carbodiimida ou cianamida (método da carbodiimida ou da cianamida) . A preparação de compostos da fórmula II N-C2~C7 alquileneaminooxicarbonilo e N-imidooxicarbo-nilo pode ser realizada, por exemplo, usando o ácido livre da fórmula II a partir dos correspondentes compostos N-hidroxi usando carbodiimidas de acordo com o método de ésteres N-hidroxi activados. Para a preparação de compostos da fórmula II em que X^^ é C1-C? alcoxicarboniloxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada, halofosforiloxicarbonilo ou C^-C7 alcanoiloxicarbonilo não substituído ou substituído, pode ser utilizado como material de partida, por exemplo, um ácido livre da fórmula II que pode ser tratado, por exemplo, com um haleto correspondente, tal como um haleto de ácido C1-C? alquilcarbónico não substituído ou substituído (método de anidridos de ácido O-carbónico misturados), oxihaleto de fósforo (por exemplo método de oxicloreto de fósforo) ou haleto de de C1~C7 alcanoilo não substituído ou substituído (método de haletos de ácido carboxílico misturados). Compostos de azidocarbonilo da fórmula II podem ser obtidos, por exemplo, tratando as hidrazidas correspondentes com ácido azótico (método da azida). Para a preparação de compostos da fórmula II em que X^ é 1-imidazolilcarbonilo ou 1-pirazolilcarbonilo não substituído ou substituído, o ácido livre da fórmula II é feito reagir, por exemplo, com di-(l-imidazolil)-carbonilo (método da imidazolida) ou a hidrazida relevante é feita reagir, por exemplo, com uma 1,3-dicetona correspondente (método da pirazolida). 0 22

Variante b): 0 radical X3 é especialmente hidroxi esterifiçado reactivo, de preferência halogénio, tal como cloro. A alquilação em N de acordo com o processo é realizada de um modo conhecido per se. se necessário na presença de uma base, por exemplo uma das bases indicadas anteriormente.

Alguns dos materiais de partida usados nesta variante do processo são conhecidos, ou podem ser preparados de um modo conhecido per se.

Por exemplo, o material de partida da fórmula IV pode ser preparado fazendo reagir um composto da fórmula

(Π) em que é carboxi ou carboxi modificado funcionalmente reactivo, ou um seu sal, do modo descrito na Variante a) com um composto da fórmula (IVa) HN N — Z, em que Z1 é hidrogénio ou um grupo protector de amino, tal como benzilo, ou um seu sal, e, se desejado, removendo o grupo protector de amino, por exemplo benzilo, por meio de hidrogenolise convencional.

Variante c): A ciclização (alquilação em N intramolecular) de acordo com o processo é realizada de um modo conhecido per se. se necessário na presença de um agente de condensação, especialmente um agente de condensação básico. As bases usadas são, por exemplo, as indicadas anteriormente. X3 nesse caso é hidroxi esterifiçado especialmente reactivo, de preferência halogénio, tal como cloro. o material de partida pode ser preparado de um modo conhecido per se. Por exemplo, um composto da fórmula (II)

X (II) X R.

R em que é carboxi ou carboxi modificado funcionalmente reacti-vo, ou um seu sal, é usado como material de partida e é feito reagir primeiro com um composto da fórmula

(VIb) por analogia com a Variante a). No passo de reacção subsequente, o composto resultante é feito reagir com um composto da fórmula X3-CH2-CH2“X3 (VIc) em condições de alquilação em N com condições de acordo com a Variante b).

Variante d): Um grupo Y que pode ser oxidado para formar -C0- é especialmente -CH2~. A oxidação dos compostos correspondentes da fórmula VII é realizada usando um agente de oxidação apropriado, sendo dada preferência à utilização de permanganatos de C^-C4 alquilamónio que são não substituídos ou substituídos, por exemplo por um radical fenilo, especialmente permanganato de benzil-trietil-amónio. 0 material de partida da fórmula VII é preparado de um modo conhecido per se. Por exemplo, um composto da fórmula III em que X2 é hidrogénio é usado como material de partida e é feito reagir em condições de alquilação em N descritas na Variante b) com um composto da fórmula

em que Rg é hidroxi ou, especialmente, hidroxi esterifiçado reactivo, especialmente halogénio, tal como cloro ou bromo.

Um composto de acordo com o invento que se pode obter de acordo com o processo ou por outro método pode ser convertido de um modo conhecido per se num composto diferente de acordo com o invento.

Compostos de acordo com o invento em que um de entre R1 e R2 é hidrogénio e o outro é hidrogénio ou alquilo inferior podem ser mono-substituldos em N ou di-substituldos em N,N de um modo habitual, por exemplo do modo indicado anteriormente na Variante a) ou b), ou seja podem ser acilados em N por meio da introdução de um grupo alcanoilo inferior, alcoxi inferior carbonilo ou alquenilo inferior carbonilo ou um grupo fenoxicarbonilo ou fenil-alcoxi inferior carbonilo que é não substituído ou substituído tal como é indicado, ou podem ser alquilados em N por meio da introdução de alquilo inferior. Por exemplo, um composto da fórmula I em que R1 é hidrogénio e R2 é alquilo inferior, ou R1 é alcanoilo inferior, alcoxi inferior carbonilo ou alqueniloxi inferior carbonilo, ou fenoxicarbonilo ou fenilo-alcoxi inferior carbonilo que é não substituído ou substituído tal como é indicado e R2 ^ hidrogénio, pode ser alquilado inferiormente em N para formar o correspondente composto N,N-di-alquilo inferior ou alcanoilado inferiormente em N para formar o correspondente composto N-alquilo inferior-N-alcanoilo inferior, N-alquilo inferior-N-alcoxi inferior carbonilo, N-al-quilo inferior-N-alqueniloxi inferior carbonilo, N-alquilo inferior-N-fenoxicarbonilo ou N-alquilo inferior-N-fenilo-alcoxi inferior carbonilo. A introdução de um grupo alcanoilo inferior, alcoxi inferior carbonilo ou alquenilo inferior carbonilo ou de um grupo fenoxicarbonilo ou fenilo-alcoxi inferior carbonilo que é não substituído ou substituído tal como é indicado é efectuada especialmente por reacção com um anidrido ácido correspondente, tal como cloreto de ácido, na presença de um agente de condensação básico, de preferência uma base de Hiinig, num solvente etéreo, tal como éter cicloalifático, por exemplo tetrahidrofura-no. A alquilação inferior em N é efectuada, por exemplo, por reacção com um haleto de alquilo inferior ou sulfato de di-alqui-lo inferior, mas pode também ser realizada redutoramente por analogia com a reacção de Leuckart-Wallach (ou Eschweiler-Clarke) a partir de compostos carbonilo, por exemplo usando ácido fórmico com agente de redução.

Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres de um modo conhecido per se. por exemplo por tratamento com uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal ou um carbonato de hidrogénio e metal, ou com 27 amónia, ou outra base formadora de sal mencionada no início, ou com um ácido, tal como um ácido mineral, por exemplo com ácido clorídrico, ou com outro ácido formador de sal mencionado no início.

Os sais resultantes podem ser convertidos em diferentes sais de um modo conhecido per se. sais de adição de ácido por exemplo por tratamento com um sal de metal apropriado, tal como sal de sódio, bário ou prata, de um ácido diferente num solvente apropriado em que um sal inorgânico que se forma é insolúvel sendo assim eliminado a partir do equilíbrio da reacção, e sais básicos por libertação do ácido livre e sua conversão de novo num sal.

Os compostos da fórmula I, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos sob a forma de hidratos ou podem incluir o solvente usado para cristalização.

Tendo em vista a relação íntima entre os novos compostos sob a forma livre e sob a forma dos seus sais, qualquer referência aqui feita anteriormente ou posteriormente a compostos livres ou a seus sais deve ser considerada como incluindo os sais correspondentes de compostos livres, tal como seja apropriado e conveniente.

✓ 0 invento relaciona-se também com as formas ou processos em que um composto que se pode obter como intermediário em qualquer estádio do processo é usado como material de partida e os passos restantes são realizados, ou em que um material de partida é usado sob a forma de um sal ou, especialmente, é formado nas condições da reacção. O invento relaciona-se também com novos materiais de partida desenvolvidos específicamente para a preparação dos compostos do invento, especialmente com os materiais de partida que resultam nos compostos da fórmula I que foram descritos no início como sendo preferidos, com processos para a sua preparação e com a sua utilização como intermediários.

Os novos compostos da fórmula I podem ser usados, por exemplo, sob a forma de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapêuticamente eficaz do ingrediente activo, facultativamente juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis sólidos ou líquidos, inorgânicos ou orgânicos que são apropriados para administração entérica, por exemplo oral, ou administração parentérica. São usados, por exemplo, comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente activo juntamente com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol. Os comprimidos podem também compreender agentes de ligação, por exemplo silicato de magnésio e alumínio, amidos, tais como de milho, trigo, arroz ou de araruta, gelatina, tragacanto, metiIcelulose, carboximefcil-celulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, agentes de desintegração, por exemplo amidos, agar, ácido algi-nico ou um seu sal, por exemplo alginato de sódio, e/ou misturas eferevescentes, ou absorventes, agentes de coloração, agentes de aromatização e edulcorantes. Os novos compostos da fórmula I podem também ser usados sob a forma de composições administráveis parentéricamente sob a forma de soluções para infusão. Essas soluções são de preferência soluções ou suspensões aquosas isotónicas as quais, por exemplo no caso de composições liofili-zadas que compreendem o ingrediente activo por si mesmo ou juntamente com um veículo, por exemplo manitol, podem ser preparadas antes da utilização. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo preservativos, estabilizadores, agentes de humidificação e/ou emulsificadores, solubilizadores, sais para a regulação da pressão osmôtica e/ou tampões. As composições farmacêuticas em questão, as quais, se desejado, podem compreender outras substancias farmacológicamente activas, são preparadas de um modo conhecido per se. por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, confeitaria, dissolução ou liofilização, e compreendem aproximadamente de 0,1% a 100%, especialmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, no caso de liofilizados com até aproximadamente 100% do ingrediente activo. O invento também se relaciona com a utilização de compostos da fórmula I, de preferência sob a forma de composições farmacêuticas. A dose pode depender de vários factores, tais como o modo de administração, a espécie, idade e/ou condição individual. As doses diárias a ser administradas variam, no caso da administração oral, entre aproximadamente 0,25 e aproximadamente 10 mg/kg, e no caso de animais de sangue quente tendo um peso corporal de aproximadamente 70 kg, variam de preferência entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 500 mg.

Os Exemplos que se seguem ilustram o invento: as temperaturas são indicadas em graus Celsius e as pressões em mbar.

Exemplo 1: Uma solução de 2 g de trietilamina em 5 ml de dimetil-formamida anidra e em seguida uma solução de 2,15 g de éster etílico de ácido clorofórmico em 10 ml de cloreto de metileno é adicionada gota a gota a uma solução, agitada a de -5°a 0°, de 3,8 g de ácido p-propionamidobenzoico em 30 ml de dimetilformaida anidra. A mistura da reacção é agitada durante 30 minutos a de 0o a 5o e então uma solução de 4,4 g de l-[2-(4-clorofenil)etil]--piperzina em 25 ml de dimetilformamida anidra é-lhe adicionada gota a gota. A suspensão é agitada durante a noite a aproximada-mente 5° e concentrada por evaporação. 50 ml de água são adicionados ao resíduo e a solução é tornada alcalina com hidróxido de sódio 2N e extraida por agitação com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação. O resíduo é cromatografado sobre gel de sílica e o óleo resultante é cristalizado a partir de acetona/éter dietílico, proporcionando 1-[4-(N-propionilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperaz-ina tendo um ponto de fusão de 131-132°.

Exemplo 2: 3 g de Ν,Ν-carbonildiimidazole são adicionados a uma solução, agitada à temperatura ambiente, de 3,3 g de ácido propionamidobenzoico em 15 ml de dimetilformamida anidra. Após aproximadamente 15 minutos desaparece e libertação intensa de gás. A mistura da reacção é aquecida até 60°C e, após 5 minutos, são adicionados 3,8 g de l-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina. A mistura da reacção é agitada durante 45 minutos numa temperatura de banho de óleo de 80-85°C. A solução é arrefecida, são-lhe adicionados solução de hidróxido de sódio 2N e água e a solução da reacção é agitada. l-[4-(N-propionilamino)benzoil]-4-[2-(4--clorofenil)etil]-piperazina separa-se por cristalização e é filtrada com sucção e lavada com água. Tem um ponto de fusão de 131-132°.

Exemplo 3: 37,2 g de 1-(4-nitrobenzil)-4-1-[2-(4-clorofenil)-etil]-piperazina são reduzidos à temperatura ambiente em 370 ml de tetrahidrofurano na presença de 20 g de níquel de Raney. A solução da reacção filtrada é concentrada por evaporação e o óleo resultante é cristalizado a partir de isopropanol/éter de petróleo, proporcionando 30 g de l-(4-aminobenzoil)-4-[2-(4-clo-rofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 111-112°. 1-(4-nitrobenzoil)-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina é obtida de um modo análogo ao descrito no Exemplo 2. Tem um ponto de fusão de 109-110°C.

Exemplo 4: Uma solução de 2 g de 1-(4-aminobenzoil)-4-[2-(4-clo-rofenil)etil]-piperazina (ver Exemplo 3) em 20 ml de piridina e 20 ml de anidrido de ácido valérico é deixada a repousar durante a noite à temperatura ambiente. A solução da reacção é vertida para 400 ml de água, são-lhe adicionados 25 ml de solução concentrada de hidróxido de sódio, e o total é agitado durante 1 hora à temperatura ambiente, e o educto separa-se por cristalização. Após separação por decantação da fase aquosa, adiciona-se cloreto de metileno e a fase orgânica é lavada com água, seca, filtrada e concentrada por evaporação, proporcionando 2,9 g de óleo que é cristalizado a partir de éter dietílico. A l-[4-(N-valeroilami-no)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina tem um ponto de fusão de 129-131°.

Exemplo 5: Com agitação à temperatura ambiente, uma solução de 1,8 g de l-[4-(N-acetilamino)benzoil]-4-(4-clorofeniletil)-piperazina em 20 ml de dimetilformamida absoluta são adicionados gota a gota a uma suspensão de 0,2 g de uma suspensão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral em 20 ml de dimetilformamida absoluta. Após 45 minutos, uma solução de 0,7 g de iodeto de metilo em 5 ml de dimetilformamida absoluta é-lhe adicionada gota a gota. A agitação é continuada durante a noite. A dimetilformamida é separada por destilação in vacuo e adiciona-se água. Separa-se por cristalização l-[4-(N-acetil-N-metilamino)benzoil]-4-[2-(4--clorofenil)etil]piperazina tendo um ponto de fusão de 148-149°. 32 32

1-[4-(N-acetilamino)benzoil]-4-(4-clorofeniletil)-pi-perazina é preparada a partir de ácido p-acetamidobenzoico de um modo análogo ao descrito no Exemplo 2. 1-[4-(N-acetilamino)ben zoil] -4-(4-clorofeniletil)-piperazina pode também ser preparada a partir de l-(4-aminobenzoil)-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina e 1,85 g de trietilamina em 70 ml de cloreto de metileno e adicionando-lhe gota a gota uma solução de de 1,5 g de cloreto de acetilo em 10 ml de cloreto de metileno. A solução da reacção é deixada a repousar durante a noite sendo então concentrada por evaporação. O óleo resultante é misturado com etanol, são adicionados 20 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e a mistura da reacção é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. 0 etanol é então removido in vacuo e os cristais são filtrados com sucção e recristalizados a partir de etanol/éter dietílico, proporcionando 1-[4-(N-acetilamino)benzoil]-4-(4-clorofeniletil)--piperazina tendo um ponto de fusão de 143-145°.

Exemplo 6: 1-[4-(N-metil-N-propionilamino)benzoil]-4-[2-(4-clo- rofenil)etil]piperazina tendo um ponto de fusão de 138-139° pode ser preparada a partir de 2,85 g de 1-[4-(N-propionilamino)ben-zoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina (ver Exemplo 2) de um modo análogo ao descrito no Exemplo 5.

Exemplo 7: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 3, 35 g de 1- (2-cloro-4-nitrobenzoil)-4-[2-(4-clorofenil)etil]piperazina são reduzidos para formar 1-(4-amino-2-clorobenzoil)-4-[2-(4-clorofe-nil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 175-176°. O material de partida é obtido a partir de ácido 2- cloro-4-nitrobenzoico por meio de cloreto ácido e subsequente reacção com l-[2-(4-clorofenil)etil]piperazina. Tem um ponto de fusão de 115-117°. 33

Exemplo 8: 3 g de l-(4-amino-2-clorobenzoil)-4-[2-(4-clorofe-nil)etil]-piperazina são agitados durante 1 hora à temperatura ambiente em 30 ml de clorofórmio com 10 ml de anidrido acético, λ solução é concentrada por evaporação e água, são adicionados solução de hidróxido de sódio 2N e 20 ml de acetato de etilo ao resíduo e o total é agitado durante 15 minutos. A filtração com sucção e recristalização a partir de etanol/éter de petróleo proporcionam l-[4-(N-acetilamino)-2-clorobenzoil]-4-[2-(4-cloro-fenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 158-160°C.

Exemplo 9: l-[4-(N-metilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]--piperazina pode ser preparada a partir de 3 g de ácido p-(N--letilamino)benzoico de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1. Clorohidreto de 1-[4-(N-metilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)-etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 156-158°C é obtida a partir dela por tratamento com uma solução de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo. 1-[4-(N-metilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]--piperazina pode, contudo, ser também preparada a partir de 3,3 g de ácido p-(N-metilamino)benzoico de um modo análogo ao descrito no Exemplo 2. 0 óleo viscoso que é obtido é purificado por Meio de clorohidreto. A base recuperada é cromatografada sobre gel de sílica. mt

Exemplo 10: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 3, 20 g de l-(3-metil-4-nitrobenzoil)-4-(2-(4-clorofenil)etil]-piperazina são reduzidos para formar 1-(4-amino-3-metilbenzoil)-4-[2-(4-clo-rofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 95-100°. O clorohidreto, tendo um ponto de fusão de 250°, é obtido a partir da base. O material de partida é obtido a partir de ácido m-metil-p-nitrobenzoico por meio do cloreto ácido e reacção com l-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina; tem um ponto de fusão de 98°.

Exemplo 11: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 3, 2,3 g de 1—(2-fluoro-4-nitrobenzoil)-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazi-na são reduzidos para formar l-(4-amino-2-fluorobenzoil)-4-[2-(4--clorofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 167-168°. O material de partida é obtido a partir de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico e reacção com l-[2-(4-clorofenil)etil]--piperazina na presença de Ν,Ν-carbonildiimidazole. Tem um ponto de fusão de 106-108°.

Exemplo 12; 1-[4-(N-etil-N-propionilamino)benzoil]-4-[2-(4-clo-rofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 109-110° pode ser preparada de um modo análogo ao descrito no Exemplo 5 a partir de l-[4-(N-propionilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)-etil]-piperazina (ver Exemplo 2).

Exemplo 13: 0,8 g de l-[4-(N-metilamino)-2-clorobenzoil]-4-[2--(4-clorofenil) etil]-piperazina (ver Exemplo 8) é metilada de um modo análogo ao descrito no Exemplo 5 com 0,3 g de iodeto de metilo a fim de formar l-[4-(N-acetil-N-metilamino)-2-cloroben-zoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina. Tem um ponto de fusão de 162-163°.

Exemplo 14: 1,5 g de 1-(4-amino-2-clorobenzoil)-4-[2-(4-clorofenil) etil]-piperazina (ver Exemplo 7) são dissolvidos juntamente com 0,26 g de acetaldeido e 0,8 ml de ácido clorídrico alcoólico 5N em 15 ml de metanol. São-lhe adicionados 0,41 g de NaBH^ a 85% e a solução da reacção é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Adiciona-se água à solução da reacção, a qual é então separada por decantação e misturada com cloreto de metileno, seca e concentrada por evaporação. O material oleoso é cromatografado sobre gel de sílica e convertido no clorohidreto, proporcionando clorohidreto de l-[4-(N-etilamino)-2-clorobenzoil]-4-[2-(4-cloro-fenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 230°C.

Exemplo 15: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, 5,08 g de l-[2-cloro-4-(N-propionilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)-etil]-piperazina é metilada com 0,29 g de iodeto de metilo a fim de formar 1-(4-(N-metil-N-propionilamino)-2-clorobenzoil]-4-[2--(4-clorofenil)etil]-piperazina e convertida no clorohidreto tendo um ponto de fusão de 135°C. 1-[2-cloro-4-(N-propionilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil) etil]-piperazina é preparada a partir de 1-(4-amino-2-clo-robenzoil)-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina usando anidrido de ácido propiónico em clorofórmio. Tem um ponto de fusão de 128--130°.

Exemplo 16: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, 5,5 g de 1-[3-metil-4-(N-acetilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]--piperazina são metilados com 0,8 g de iodeto de metilo a fim de formar 1-[4-(N-acetil-N-metilamino)-3-metilbenzoil]-4-[2-(4-clo-rofenil)etil]-piperazina e conversão no clorohidreto tendo um ponto de fusão de 195°. O material de partida é preparado a partir de l-(4-ami-no-3-metilbenzoil)-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina (ver

Exemplo 10) usando anidrido acético em clorofórmio. Tem um ponto de fusão de 156-157°.

Exemplo 17; 4 g de l-(4-amino-2-clorobenzoil)-4-[2-(4-clorofe- nil)etil]-piperazina (ver Exemplo 7) são dissolvidos em 500 ml de dioxano anidro e 4 ml de éster benzílico de ácido clorofórmico são-lhe adicionados a -15°. A mistura da reacção é agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. O clorohidreto de 1-[2-cloro-4-(N-benziloxicarbonilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofen-il)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 195° que se forma é separado por filtração e seco.

Exemplo 18: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, o clorohidreto de l-(2-cloro-4-(N-benziloxicarbonilamino)benzoil]--4-(2-(4-clorofenil)etil]-piperazina obtido de acordo com o Exemplo 17 é metilado com 0,8 g de iodeto de metilo, proporcionando clorohidreto de l-[2cloro-4-(N-benziloxicarbonil-N-metila-mino)benzoil]-4-(2-(4-clorofenil)etil]-piperazina.

Exemplo 19: O clorohidreto de l-[2-cloro-4-(N-benziloxicarbonil--N-metilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina obtido de acordo com o Exemplo 18 é dissolvido em 15 ml de metanol e benzilado na presença de 0,2 g de 10% de paládio sobre carbono, proporcionando 1-[4-(N-metilamino)-2-clorobenzoil]-4-[2-(4-cloro-fenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 200°.

Exemplo 20: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, l-[4- -(N-avetil-N-etilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 133-134° pode ser preparada a partir de l-[4-(N-acetilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]--piperazina.

Exemplo 21: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 2, l-[4- -(N-metilamino)benzoil]-4-[2-(4-fluorofenil)etil]-piperazina pode ser preparada a partir de 1,2 g de ácido 4-metilaminobenzoico e 37 37

1,5 g de l-[2-(4-fluorofenil)etil]-piperazina e cristalizada sob a forma do clorohidreto tendo um ponto de fusão de 207-208°.

Exemplo 22: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 2, l-[4--(N-metilamino)benzoil]-4-[2-(4-bromofeni1)eti1]-piperazina tendo um ponto de fusão de 92-93,5° ê preparada a partir de 1,66 g de ácido 4-metilaminobenzoico e 1,7 g de l-[2-(4-bromofenil)etil]--piperazina.

Exemplo 23: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 2, l-[4--(N-etilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 99-101° é preparada a partir de 1,65 g de ácido 4-etilaminobenzoico e 2,2 g de l-[2-(4-clorofenil)etil]--piperazina.

Exemplo 24: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 2, l-(4- -nitro-3-bromobenzoil)-4-(2-(4-clorofenil)etil]-piperazina é preparada a partir de 4,7 g de ácido 4-nitro-3—bromobenzoico e l-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina e, tal como é descrito no Exemplo 3, reduzida na presença de níquel de Raney para formar l-(4-amino-3-bromobenzoil)-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 120-123°.

Exemplo 25: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, l-(4- -(N-acetil-N-etilamino)benzoil]-4-[2-(4-bromofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 131-131,5° é preparada a partir de 1-(4-acetilaminobenzoil)-4-[2-(4-bromofenil)etil]-piperazina e 1,6 g de iodeto de etilo.

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 2, o material de partida é obtido a partir de ácido 4-acetamidobenzoico e 1-[2-(4-bromofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 193-194°.

Exemplo 26: Com agitação à temperatura ambiente, 0,45 g de N-etildiisopropilamina é adidionado gota a gota a uma solução de 1,03 g de l-[4-N-metilaminobenzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-pi-perazina em 15 ml de tetrahidrofurano anidro e em seguida 1,69 ml de éster benzílico de ácido clorofõrmico a 33% são adicionados gota a gota. A solução da reacção é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente sendo então concentrada por evaporação usando um evaporador rotativo. 0 resíduo oleoso é misturado com acetato de etilo, lavado com água e 5% de solução de carbonato de sódio, seco com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado por evaporação. Após digestão com éter, l-[4-(N-benziloxicarbonil-N--metil-amino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 78-79° cristaliza.

Exemplo 27: Os compostos que se seguem são preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 26: 1-[4-(N-benziloxicarbonil-N-butilamino)benzoil]-4-[2--(4-clorofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 146-148° é obtida a partir de 0,70 g de 1-[4-(N-butilamino)benzoil] -4- [2- (4-clorofenil) etil]-piperazina. 1-[4-(N-benziloxicarbonilamino)-3-metilbenzoil]-4-[2--(4-clorofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 113-115° é obtida a partir de 1,06 g de 1-[4-amino-3-metilben-zoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina. 1—[4-(N-benziloxicarbonil-N-etilamino)benzoil]-4-[2-(4--bromofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 61-62° é obtida a partir de 0,74 g de l-[4-(N-etilamino)benzoil]-4-[2-(4--bromofenil)etil]-piperazina. 1- [ 4- (N-benz iloxicarbonil-N-metilamino) benzoil ] -4-[2--(4-bromofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 81-82° é obtida a partir de 0,74 g de l-[4-(N-metilamino)benzoil]-4-[2--(4-bromofenil)etil]-piperazina. 1-[4-(N-benziloxicarbonilamino)benzoil]-4-[2-(4-fluorofenil)etil-]-piperazina tendo um ponto de fusão de 158-159° é obtida a partir de 1,04 g de l-[4-aminobenzoil]-4-[2-(4-fluorofenil)etil]--piperazina. 1-[4-(N-benziloxicarbonilamino)-2-fluorobenzoil]-4-[2-(4-clorofe-nil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 140-141° é obtida a partir de 0,60 g de l-[4-amino-2-fluorobenzoil]-4-[2-(4-cloro-fenil)etil]-piperazina. l-[4-(N-benziloxicarbonilamino)-2-bromobenzoil]—4 — [2 —(4-clorofen-il)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 128-130° é obtida a partir de 0,45 g de l-[4-amino-2-bromobenzoil]-4-[2-(4-clorofe-nil)etil]-piperazina.

Clorohidreto de l-[ 4-(N-benziloxicarbonil-N-{2-dimetilaminoetil)-amino)benzoil)-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina tendo um ponto de fusão de 133-136° é obtido a partir de 0,62 g de l-[4-(N-{2- -dimetilaminoetiljamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina. O material de partida pode ser preparado a partir de 1- [4-(amino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina e 2- dimetilaminoacetaldeido de um modo análogo ao descrito no Exemplo 14.

Exemplo 28: 8 g de l-[4-aminobenzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]- -piperazina são dissolvidos em 200 ml de dioxano. 8,7 g de éster benzílico de ácido clorofórmico sob a forma de uma solução a 50% em tolueno são-lhe adicionados gota a gota a 15°. Apôs 12 horas à temperatura ambiente, a mistura da reacção é diluida com água, o dioxano é separado por destilação e a fase aquosa é tornada alcalina com solução de hidróxido de sódio 2N e extraída por agitação com acetato de etilo. O óleo obtido a partir de acetato de etilo é cristalizado a partir de álcool e éter, proporcionando 1- [4-(N-benziloxicarbonilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]--piperazina tendo um ponto de fusão de 149-150°.

Exemolo 29: 90 g de l-[4-(N-acetilamino)benzoil]-4-[2-(4-cloro- fenil)etil]-piperazina e 2,8 g de 4-dimetilaminopiridina são suspensos em 800 ml de acetonitrilo. Com arrefecimento externamente, uma solução de 62 g de anidrido butoxicarbonilo em 100 ml de acetonitrilo é-lhe adicionada gota a gota no decurso de 20 minutos. A suspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente e então são-lhe adicionados gota a gota 47,4 g de 2- dietilaminoetilamina em 50 ml de acetonitrilo. (l-[4-(N-buto-xicarbonil-N-acetilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina que ocorre como intermediário é hidrolisada de acordo com L- Grehn et al., Acta Chem. Scand. B41, 18-23, 1987). A solução transparente resultante é agitada durante a noite. A solução, da reacção é concentrada por evaporação. O resíduo oleoso é extraído por agitação com acetato de etilo, concentrado por evaporação e cristalizado a partir de éter, proporcionando l-[4-(N-terc-buto-xicarboni lamino) benzoil ] -4- [2- (4-clorofenil) etil ] -piperazina tendo um ponto de fusão de 127-128°.

Exemplo 30: 1 g de l-(4-aminobenzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]- -piperazina e 0,4 g de base HUnig (=N-etildiisopropilamina) são dissolvidas em 15 ml de tetrahidrofurano. Uma solução de 0,75 g de éster 4-nitrobenzílico de ácido clorofórmico em 5 ml de tetrahidrofurano é-lhe adicionada gota a gota. A solução da 41

reacção é agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente e durante 2 horas a uma temperatura de banho de 55°. A solução é concentrada por evaporação e o resíduo é misturado com cloreto de metileno e lavado com água. Cristais incolores de l-[4-(N-4-ni-trobenziloxicarbonilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-pipe-razina tendo um ponto de fusão de 146-148° são obtidos a partir de álcool.

Exemplo 31: Os compostos que se seguem são preparados de um modo análogo ao descrito no Exemplo 30: 1-[4-(N-fenoxicarbonilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-pi-?·\ perazina tendo um ponto de fusão de 174-175° é preparada a partir de 1 g de l-[4-aminobenzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina; l-[4-(N-aliloxicarbonilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-p-iperazina tendo um ponto de fusão de 136-138°C é preparada a partir de l-[4-aminobenzoi1]-4-[2-(4-clorofeni1)eti1]-piperazina; 1-[4-(N-etoxicarbonilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-pip-erazina tendo um ponto de fusão de 161-162° é preparada a partir de 1 g de l-[4-aminobenzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina.

Exemplo 32: 3,0 g de 1-(4-amino-2-cloro-benzoil)-4-[2-(4-cloro- fenil)etil]-piperazina são agitados durante 2 horas juntamente * com 10 ml de anidrido butírico em 50 ml de clorofórmio à tempera tura ambiente (TA). o solvente é evaporado, o resíduo é tornado alcalino com NaOH e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é concentrada por evaporação, e o resíduo é cristalizado a partir de tolueno; assim, obtem-se l-(4-N-butirilamino-2-cloro--benzoil)-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina, p.f. 135-137°. 42

Exemplo 33: 1,7 g de l-[4-(N-acetilamino)benzoil]-4-[2-(4-cloro- fenil)etil]-piperazina, dissolvidos em 20 ml de DMF, são adicionados a uma suspensão de 0,23 g de NaH a 50% em 20 ml de DMF.

Após 1,5 horas de agitação à TA, 0,97 g de iodeto de n-propilo, dissolvidos em DMF, são adicionados gota a gota. A mistura da reacção é agitada durante a noite. A DMF é separada por destilação in vacuo. adiciona-se água, e o produto é extraído com * acetato de etilo. A fase orgânica é concentrada por evaporação, e o resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo; assim, obtem-se 1-4-(N-acetil-N-propilamino)benzoil]-4-[2-(4-clo-rofenil)etil]-piperazina, p.f. 112-113°. \ Exemplo 34; 1,7 g de 1,1-carbonildiimidazole são adicionados a uma solução de 1,9 g de ácido 4-butilaminobenzoico em 25 ml de DMF. A mistura é agitada durante 5 minutos à TA, e em seguida durante 15 minutos a 100°. A mistura é deixada a arrefecer um pouco; adicionam-se então com agitação 2,2 g de N-[2-(4-clorofe-netil)]-piperazina. A mistura é agitada durante 1 hora a 100°,

sendo então deixada arrefecer e vertida para 150 ml de água. O produto é extraído com diclorometano, a fase orgânica é seca e concentrada por evaporação. O resíduo oleoso obtido é purificado por cromatografia sobre 60 g de gel de sílica usando uma mistura de diclorometano/acetona 9:1 como eluente. O óleo viscoso obtido é seco in vacuo a 70°. Após uma semana, o produto que é l-[4-(N-^ -butilamino)benzoil]-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina crista- liza, p.f. 79-80°.

Exemplo 35; De um modo análogo ao descrito no Exemplo 5, 1,6 g de 1-(4-acetilaminobenzoil)-4-[2-(4-bromofenil)etil]-piperazina, dissolvidos em 15 ml de DMF, são tratados primeiro com 0,2 g de NaH em 10 ml de DMF e em seguida com 0,6 g de iodeto de metilo em 5 ml de DMF. O produto crú é cristalizado a partir de éter. 43

Assim, obtem-se 1-[4-(N-acetil-N-metilamino)benzoil]-4-[2-(4-bro-mofenil)etil]-piperazina, p.f. 161-162°.

Exemplo 36: Comprimidos, compreendendo cada 50 mg de l-(4-amino--2-clorobenzoil)-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina ou de um seu sal, por exemplo o clorohidreto, podem ser preparados como se segue:

Composição (para 10.000 comprimidos): ingrediente activo 500,0 g lactose 500,0 g ‘Λ j amido de batata 352,0 g gelatina 8,0 g talco 60,0 g estearato de magnésio 10,0 g sílica (altamente dispersa) 20,0 g etanol q. s. O ingrediente activo é misturado com a lactose e 292 g de amido de batata, e a mistura é humidificada com uma solução etanólica da gelatina e granulada através de um crivo. Após secagem, o restante amido de batata, o estearato de magnésio, o talco e a sílica são misturados e a mistura é prensada para formar comprimidos contendo cada 145,0 mg e compreendendo 50,0 mg de ingrediente activo, e que podem, se desejado, apresentar ranhuras para quebrar para uma melhor adaptação da dose.

Exemplo 37: Cápsulas de gelatina cheias a seco, contendo 100 mg de ingrediente activo, por exemplo 1-(4-amino-2-clorobenzoil)-4--[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina, ou de um seu sal, por exemplo clorohidreto, podem ser preparadas, por exemplo, como se segue: 44

Composição fpara 1.000 cápsulas) ingrediente activo 100,0 g lactose 250,0 g celulose microcristalina 30,0 g sulfato laurilo de sódio 2,0 g estearato de magnésio 8,0 g O sulfato laurilo de sódio é adicionado ao ingrediente activo liofilizado através de um crivo tendo um tamanho de malha de 0,2 mm. Os dois componentes são misturados íntimamente. Então primeiro a lactose é adicionada através de um crivo tendo um tamanho de malha de 0,6 mm e em seguida a celulose microcristalina é adicionada através de um crivo tendo um tamanho de malha de 0,9 mm. A mistura é de novo misturada íntimamente durante 10 minutos. Finalmente, o estearato de magnésio é adicionado através de um crivo tendo um tamanho de malha de 0,8 mm. Após mais mistura durante 3 minutos, cápsulas de galatina cheias a seco de tamanho 0 são cada uma delas cheia com 390 mg da formulação resultante.

Exemplo 38: Comprimidos revestidos com película, compreendendo cada 100 mg de l-(4-amino-2-clorobenzoil)-4-[2-(4-clorofeníl)- etil]-piperazina ou de um seu sal, por exemplo o clorohidreto, ^ podem ser preparados como se segue:

J 45

Composição fpara 1.000 comprimidos): ingrediente activo 100,00 g lactose 100,00 g amido de milho 70,00 g talco 8,50 g estearato de cálcio o in v H g hidroxipropilmetilcelulose 2,36 g goma-laca 0,64 g água q. s. cloreto de metileno q. s. O ingrediente activo, a lactose e 40 g de amido de milho são misturados, e a mistura é humidificada com uma pasta, preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (com aquecimento) , e granulada. Os grânulose são secos, o restante amido de milho, o talco e o estearato de cálcio são adicionados e misturados com os grânulos. A mistura é prensada para formar comprimidos (peso: 280 mg) , os quais são revestidos com película com uma solução da hidroxipropilmetilcelulose e com a goma-laca em cloreto de metileno; o peso final do comprimido revestido com película: 283 mg.

Exemplo 39; uma solução a 0,2% para injecção ou infusão de

1-(4-amino-2-clorobenzoil)-4-[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina ou de um seu sal, por exemplo o clorohidreto, pode ser preparada, por exemplo, como se segue:

Composição (para 1.000 ampolas) ingrediente activo 5,0 g cloreto de sódio 22,5 g tampão fosfato pH = 7,4 300,0 g água desmineralizada ad 2.500,0 ml O ingrediente activo e o cloreto de sódio são dissolvidos em 1.000 ml de água e filtrados através de um micro-filtro. A solução tampão é adicionada, e a mistura é levada a 2.500 ml com água. Para preparar as formas de unidade de dosagem, 1,0 ou 2,5 ml são introduzidos em ampolas de vidro, contendo então cada «ma delas 2,0 ou 5,0 mg, respectivamente, de ingrediente activo.

Exemplo 40; De um modo análogo ao descrito nos Exemplos 36 a 39, é também possível preparar comprimidos contendo cada 25 mg de um dos outros compostos mencionados nos exemplos 1 a 35.

Claims

REIVINDICAÇÕES Ia. - Processo para a preparação de N-benzoil-N'-(2-fe-niletil)-piperazinas da fórmula I \

-íJ\ em que R1 é hidrogénio, alquilo inferior, alcanoilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo ou alquenil inferior-carbonilo, ou um grupo fenoxicarbonilo ou fenil-alcoxi inferior-carbonilo que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, trifluorometilo, nitro e/ou por amino, R2 é hidrogénio ou alquilo inferior que pode ser interrompido por um átomo de azoto, R3 e R4, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo inferior ou halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35 e Rg é halogénio tendo um número atómico até e incluindo 35, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que Rg é cloro e (a) R^ é acetilo e R2 é hidrogénio ou (b) R1 e R2 são ambos metilo, pelo menos um dos radicais e é diferente de hidrogénio, ou um seu sal, caracterizado por compreender: a) a reacção de um composto da fórmula II 48 48

(II) em que X1 é carboxi ou carboxi modificado funcionalmente vo, ou um seu sal, com um composto da fórmula III reacti-

X2—N N - CH2CH2·

r5 (ΙΠ) em que X2 é hidrogénio ou um grupo protector de amino, ou b) a reacção de um composto da fórmula IV

C- II O •N NH (IV)

ou um seu sal, com vim composto da fórmula V X3 — CH2CH2· *5 (V) em que X3 é hidroxi ou hidroxi esterifiçado reactivo, ou 49

c) a ciclização de um composto da fórmula VI

) d) a oxidação de um composto da fórmula VII em que um dos radicais X. e X_ 4 5r e da fórmula -CH2-CH2-X3 (Via) e X3 cado reactivo, ou hidrogénio e o outro é um grupo é hidroxi ou hidroxi esterifi-

% // R5 (VII) em que Y é um grupo que pode ser oxidado a fim de formar carboni-lo, e, se desejado, a conversão de ui composto que se podéP “*WS»ter de acordo com o processso ou por um método diferente num composto •Λ diferente da fórmula I, a separação de uma mistura de isómeros que se pode obter de acordo com o processo nos componentes, a conversão um composto livre da fórmula I que se pode obter de acordo com o processo num sal e/ou conversão num sal que se pode obter de acordo com o processo num composto livre da fórmula I ou num sal diferente. 2®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto da fórmula I em que é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior, R2 é 50

hidrogénio ou alquilo inferior, R3 e R^, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo inferior ou halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35 e Rg é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que Rg é cloro e (a) R1 é acetilo e R2 é hidrogénio ou (b) R1 e R2 são ambos metilo, pelo menos um dos radicais e é diferente de hidrogénio, ou um seu sal. & ' Λ 3*. - Processo de acordo com a reivindicação l, carac-terizado por se preparar um composto da fórmula I em que R^ é hidrogénio, C^-C^ alquilo, C2-C7 alcanoilo, C^-C^ alcoxicarbonilo ou C2~C7 alqueniloxicarbonilo, ou um grupo fenoxicarbonilo ou fenil-C1~C7 alcoxicarbonilo que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio tendo um número atómico até e incluindo 35, nitro e/ou por amino, R2 é hidrogénio, c1-c4 alquilo, N-C^-C^ alquilamino-C2-C7 alquilo ou N,N-di--C1~C4 alquilamino-C1-C7 alquilo, um dos radicais R3 e R4 é hidrogénio, C1~C4 alquilo ou halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35 e o outro é hidrogénio e Rg é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que Rg é cloro e (a) R3 é acetilo e R2 é hidrogénio ou (b) Rx e R2 são ambos metilo, pelo menos um dos radicais e R^ é diferente de hidrogénio, ou um seu sal.

4*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto da fórmula I em que R1 é hidrogénio, C^-C^ alquilo ou C2-C7 alcanoilo, R2 é hidrogénio ou C1~C4 alquilo, um dos radicais R3 e R4 é hidrogénio, ci“c4 alquilo ou halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35 e o outro é hidrogénio e Rg é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que Rg é cloro e (a) R1 é acetilo e R2 é hidrogénio ou (b) R e R2 são ambos metilo, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, ou um seu sal. 5». - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto da fórmula I em que Rj^ é hidrogénio, C2-C? alcanoilo, C1~C4 alcoxicarbonilo, C3-C5 alque-niloxicarbonilo, fenoxicarbonilo ou fenil-C,-C. alcoxicarbonilo, R2 é hidrogénio, C1-C4 alquilo ou Ν,Ν-di-C^-C^ alquilamino-C^-Cy alquilo, um dos radicais e R4 é hidrogénio, c^-C4 alquilo ou halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35 e o outro é hidrogénio e R5 é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que R5 é cloro e R1 é acetilo e R2 é hidrogénio, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, ou um seu sal. 6#. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto da fórmula I em que R^ é C1~C4 alcanoilo e R2 é hidrogénio ou C^-C^ alquilo, ou R^ e R2 são ambos hidrogénio, R3 é hidrogénio ou C^-C^ alquilo e R4 é hidrogénio, ou R3 é hidrogénio e R4 é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, e Rg é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, com a condição de que, em cosq^os-tos da fórmula I em que Rg é cloro e é acetilo e R2 é hidrogénio, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, ou um seu sal. 7*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto da fórmula I em que R^ é hidrogénio ou c1“c4 alcanoilo, R2 é hidrogénio, R3 é Cj-C4 alquilo e R4 é hidrogénio, ou R3 é hidrogénio e R4 é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, e Rj é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que Rg é cloro e R^ é acetilo e 52

R_ é hidrogénio, pelo menos um dos radicais R- e R, é diferente < 3 4 de hidrogénio, ou um seu sal. 8*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto da fórmula I em que R^ é hidrogénio, R2 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo, um dos radicais R3 e R4 é hidrogénio, C^-C^ alquilo ou halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35 e o outro é hidrogénio e Rg é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, ou um seu sal. I

9a. - Processo de acordo com a reivindicação l, carac-terizado por se preparar um composto da fórmula I em que R1 é C2-C7 alcanoilo, R2 é hidrogénio ou C^-C^ alquilo, R3 é hidrogénio, R4 é hidrogénio ou halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35 e R,. é halogénio tendo um número atómico de até e incluindo 35, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que R5 é cloro e R1 é acetilo e R2 é hidrogénio, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, ou um seu sal. 10a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I em çp^a^R^... é hidrogénio, R2 é hidrogénio ou C^-C^ alquilo, R3 é hidrb^éniõ ou C1~C4 alquilo, R4 é hidrogénio, fluoro ou cloro e Rg é fluoro, cloro ou bromo, ou um seu sal. 11®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, Λ caracterizado por se preparar um composto da fórmula I em que R1 é C2-C7 alcanoilo ou fenil-C1~C4 alcoxicarbonilo, R2 é hidrogénio, C1~C4 alquilo ou Ν,Ν-di-C^-C^ alquilamino-C1-C7 alquilo, R2 é hidrogénio ou c1~c4 alquilo, R3 e R4 são hidrogénio e Rg é cloro, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que Rg 53

é cloro e R1 é acetilo e R2 é hidrogénio, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, ou um seu sal. 12». - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula 1 em que R^ é C2-C7 alcanoilo, R2 é hidrogénio ou C1~C4 alquilo, R3 e R^ são hidrogénio e Rg é cloro, com a condição de que, em compostos da fórmula I em que Rg é cloro e R3 é acetilo e R2 é hidrogénio, pelo menos um dos radicais R3 e R4 é diferente de hidrogénio, ou um seu sal.

13». - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I em que R^ é hidrogénio, R2 é hidrogénio ou alquilo, R3 é hidrogénio e R4 é fluoro ou cloro, ou R3 é metilo e R4 é hidrogénio, e R5 é fluoro, cloro ou bromo, ou um seu sal. 14». - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-[4-(N-propionilamino)-benzoil]-4--[2-(4-clorofenil)etil]-piperazina ou um seu sal. 15». - Processo de acordo com a reivindicação*!, caracterizado por se preparar 1-(4-aminobenzoil)-4-[2-(4-clorofenil) etil ] -piperazina ou um seu sal. 1) 16». - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-[4-(N-metilamino)benzoil]-4-[2--(4-bromofenil)etil]-piperazina ou um seu sal. 17». - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar, na referida composição, um composto que se pode obter de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, numa percentagem de 0,1 até 100. 54 18*. - Método para o tratamento terapêutico do organismo humano, caracterizado por compreender a administração de um composto que se pode obter de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, numa dose diária de 20 até 500 mg. Lisboa, 3 de Dezembro de 1991

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