PT89227B

PT89227B - Processo para a preparacao de agentes anti-hipertensivos a base de mercapto-acilamino-acidos

Info

Publication number: PT89227B
Application number: PT89227A
Authority: PT
Inventors: Martin F Haslanger; Bernard R Neustadt; Elizabeth M Smith
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1987-12-16
Filing date: 1988-12-15
Publication date: 1993-07-30
Also published as: PT89227A; KR900700443A; FI903010A0; WO1989005796A1; HU890380D0; EP0390839A1; NO902687D0; CN1033803A; DE3862929D1; NO902687L; HU204781B; JPH02503799A; HUT54979A; KR940006770B1; DK146890D0; AU615976B2; AU2800289A; DK146890A; GR3002090T3; NZ227325A

Description

Os compostos assim preparados

R³

em que R¹, é por exemplo,	Y-C₆H₄- ou Y-C₆H₄S-;
R¹⁴(CH₂)_k S(0)₀_₂ (CH₂)_q-	OU R⁶OCO(CH₂) -; R³

-NR⁷R⁸, -NHCH(R⁹)C(=0)NR⁷R⁸, -NHCH(R⁹)C(=O)OR⁷ é -0R⁷, ou -0CH(R⁹ )

C(=O)NR⁷R⁸; R¹⁴ é, por exemplo, alquilo inferior mono-insa_t turado ou hidroxi; R⁸, é por exemplo, di-hidroxia lqui lo ou dia 1coxia 1qui 1 o ; R⁷ e R⁸ são, por exemplo R⁸ ou H; R⁹ é, por exemplo, hidrogénio ou alquilo; n é 0-2; m e k são 0-3; q é 1-4; Q é hidrogénio ou R¹⁹C0-; R¹⁹ é, por exemplo, alquilo ou hidrõxialqui 1 o; e Y é, por exemplo, Houalquilo;

processo consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (IV):

iv

-3com um composto de formula (V/:

V

-4A hipertensão humana representa uma doença de etiologias múltiplas. Incluídas nestas, encon tra-se uma forma de hipertensão com redução de renina, dependente do volume e do sódio. Os medicamentos, que actu_ am no controlo de uma expressão da hipertensão, não serão, necessáriamente eficientes no controlo de uma outra.

Uma diversidade de ácidos de mercapto-aci1amino spa cobhecidos como inibidores de encefalinase, proveitosos como analgésicos e no tratamento da h i pertensão.

A Patente No .4.513.009 , dos Es tados Unidos da América, para Roques e outro, entre outras coisas, compostos da fórmula

R¹ (ÇH₂)_n f

HS-CH₂-CH₂-CO-NH-CH-COOH em que n é 0 a 1; R1 inclui o hidrogénio, o alquilo substi tuído f acu 1 tat i varre nte , o fenilo substituído facu 1tativamen te, o ciclohexilo substituído facultativamente e o tienilo 2 substituído facultativamente; e R inclui o hidrogénio, o alquilo substituído facultativamente, o benzilo substitu^ do facultativamente, o fenilo substituído facultativamente, o fenox i a lqu i 1 o facultativamente e o mercaptoalqui lo substituído facultativamente. Os compostos são divulgados como tendo, principalmente, actividade de encefa 1inase , mas também, são tidos como sendo anti-hipertensivos .

A Patente No .4.401.677, dos

Estados Mnidos da América, para Greenberg e outro, e a Patente No.38,046, de EPA, para Wilkinson, divulgam compos^ tos de um campo de acção idênticos, e Roques e outro, aquela Patente divulgado a actividade analgésica, e esta Patente divulgando uma maior especificidade para a encefalinase do que ACE. A Patente No .4.053.651 , dos Estados Unidos da América, para Ondetti e outro, divulga o emprego de compostos semelhantes no tratamento da hipertensão afim da ren i na-ang i otens í na

Descobriu-se, recentemente, que o coração, segrega a uma serie de hormonas de péptidos, chamados agentes natriuréticos atriais (ANF), que auxiliam na regulação da tensão arterial, no volume do sangue a na excreção da água, do sódio e do potássio. Verificou-se que os ANF produziram uma redução de curta duração na tensão arterial, e eram proveitosos no tratamento da insufi ciência congestiva do coração.

Veja P. Needleman e outro, Atriopeptina A cardiac Hormone Intimotely, Involved in Fluid, Eelectrolyte and BI ood-Pressure Homeostas i s¹¹

N.Engl. J. Med. , 314, 13 1986) páginas 828 a 834',' e M.

Cantin e outro, em The Heart as an Endocrine Gland. Scientific American 254, (1986) páginas 76 a 81.

Uma classe de medicamentos, conhecidos opo sendo eficientes no tartamento de alguns tipos de hipertensão, são os inibidores de ACE, cujos compostos são proveitosos no bloqueamento do aumento da tensão arterial, originada pelos aumentos da resistência vascular e do volume dos fluidos, devido à formação da angiotensina II a partir da angiotensina I. Para um estudo

-6dos inibidores de ACE veja M. Wyvratt e A. Patchett, Recent. Development in the Design, Angiotensin Converting Enzym , na Med. Res. Rev., volume 5, No.4 (1985 ) páginas 483 e 531.

O invento em consideração diz respeito a ácidos de mercapto-aci 1 amino , proveitosos no trata mento de diversos tipos de hipertensão, particularmente na hipertensão dilatada de volume, e na insuficiência, congestiva do coração.

Tem-se verificado que estes com postos novos aumentam tanto a grandeza, como a duração, dos efeitos natriuréticos e anti-hipertensivos dos ANF endógenos. A administração de uma combinação de um ácido de mercapto-acilamino com um inibidor de ACE proporciona um efeito anti-hipertensivo superior, quer ao do acido de mercaptoacilamino. quer ao do inibidor de ACE, isolados. A adminis tração de uma do invento em ou de ACE, é, no tratamento combinação de um ácido de mercapto-aci1amino consideração, com um inibidor exógeno de ANF por isso, particularmente, proveitosa, da hipertensão.

Em complemento, da finlaidade do composto, do invento em consideração, por isso, diz também respeito ao tratamento da hipertensão, com um ácido de mercapto-aci1amino, ou com um ácido de mercapto-acilamino em combinação com um inibidor de ANF ou ACE, cujos processos compreendem a administração, a um mamífero com necessidade de um tal tratamento, de uma quantidade efi ciente anti-hipertensiva do acido de mercapto-acilamino , ou de uma quantidade eficiente anti-hipertensiva de uma combinqção de um ácido de mercapto-aci1amino com um inibidor de ANF ou de ACE. 0 medicamento, ou a combinação de medicamentos, é administrada, de preferencia, num veículo far macêuticamente aceitável, por exemplo, para a administração por via oral ou parenteral. As combinações dos medicamentos podem ser co-administrados numa única composição ou com os componentes da terapia da combinação podem ser administrados separadamente. Quando os componentes são administrados separadamente, qualquer combinação conveniente das modalidades de dosagem podem ser eppregadas, por exemplo oral de acido de mercapto-acílamino/otal de a ANF, oral de acido de mercapto-acilamino/parenteral de inibidor de ACE, parenteral de acido de mercapto-acilamino/oral de ANF, parenteral de ácido de mercapto-acilamino/parenteral de inibidor de ACE.

Quando os componentes de uma combinação de um ácido de mercapto-aci1amino com um ANF são administrados separadamente, é preferível, que o acido de mercapto-aci1amino seja administrado primeiramente.

Uma outra finalidade do invento, diz respeito a composições farmaceut icas , que compreendem um ácido de mercapto-aci1amino deste invento, isolado ou em combinação com um inibidor de ANF ou de ACE, e a processos de tratamento da hipertensão e da insuficiência congestiva do coração, que compreendem a administração de um ácido de mercapto-aci lamino deste invento, isolado ou em combina^ ção com um inibidorde ANF ou de ACE, a um mamífero, com necessidade de um tal tratamento.

Os compostos novos anti-hiperten sivos do acido de mercapto-aci1amino do invento em consider^ ção são representados pela formula que se segue:

. -8-

-naftilo, B-naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo, H_qN(CH_o) , -difenilmetilo, ou

2 m '

NH(CH₂)_m _r2 _{é R}l⁴(CH2)kS<O)0_2«:H2>q- o» R⁶OCO(CH2)_q-:

R⁹ R⁷ ^ou -O^HÇ^NR⁸;

O

R⁹

I -NHCHCOR II 0

R⁷ R⁹ R⁷ _r3 é -0R⁷ , -NR⁸, NHCH(jNR⁸, 0

R⁴ é hidrogénio, alquilo ou Υ¹-ΰθΗ₄-;

r1⁴ é alquilo inferior mono-insaturado, hidroxi mono-insatu, rado . ou alcoxi mono-insaturado ou alquiltio mono-insaturado, com a reacção de que, quando R^⁴ é hidroxi ou alcoxi, K é 2 ou 3, e, quando R^⁴ é alquilo mono-insaturado ou alquiltio mono-insaturado , K é 1, 2 ou 3;

r6 é dihidroxia 1 qui1 o , dia 1 coxia 1 qui1 o , a 1 coxia 1 coxia 1 qui 1 o haloalquilo (haloalcoxi)alquilo ou alilo substituído por um anel saturado de 5 a 6 membros(elementos) compreendendo 1 a 2 átomos de oxigénio como elementos do anel, em que os átomos de carbono do anel podem ser substituídos por substi tuintes de 0 a 2 alquilos;

8 6

R e R são, independentemente, R , H, alquilo, hidroxíalqui1 o ,a 1coxia 1qui1 o , aminoalquilo, a 1 qui1aminoa 1qui1 o , di a 1qui1aminoa 1qui1 o ou arilalquilo, ou R e R em conjunto com o azoto, ao qual eles estão ligados, completam um anel de 5 a 7 elementos, em que um dos 4 a 6 elementos do anel, compreendendo R e R , pode ser um átomo de azoto um átomo de azoto substituído com alquilo ou um átomo de oxigénio, e em que o anel pode ser substituído nos átomos de carbono no anel por substituintes escolhidos do grupo alquilo e h idroxi ;

R é hidrogénio, alquilo, carboxialqui lo . mercaptDalqui1 o , alquiltioalquilo , aminoa lquí1 o , hidroxia lqui lo , fenilalquilo, hidroxifeni1 a 1qui1 o , guanidinoalquilo , imidazo1i1 a 1 quilo, indolilalquilo ou carbamoílalquilo;

n é 0 a 2;

m e k são, independentemente 0 a 3;

-ΙΟ-

X é uma ligação, -0-, -S-, ou -CH₂-;

Q é hidrogénio ou R^CO-;

R¹⁰ é alquilo, hídroxia 1qui1 o, alcoxialquilo, dia 1qui1amino alquilo, Y²-CgH^-a1QUILO; Υ²-0θΗ^-, naftilo, furilo, tie nilo ou piridilo; Y e Y¹ e Y², indpendentemente, represer^ tam um ou mais, substituintes , seleccionados de H, alquilo cicloalquilo, alcoxi, OH, F, Cl, Br ; CN, -CH₂NH₂, -C0₂H, -C0₂alquilo, -C0NH₂ e fenilo; e os seus sais de adição farmacêuticamente aceitáveis.

Tal como empregado nesta Memória Descritiva, o termo alquilo designa cadeias de alquilo, ramificadas ou lineares, de 1 a 6 átomos de carboxi e alcoxi de um modo semelhante, refere-se a grupos de alcoxi que têm de 1 a 6 átomos de carbono. Qc1oa1qui1 o designa grupos de alquilo cíclicos de 3 a 6 átomos de carbono.

Arilo designa grupos aromáticos carbocic1icos bi-cíclicos de anel condensado ou monocíclicos , que têm 6 a 10 elementos de anel, ou grupos aromáticos bicíclicos de anel fundido ou monocíclicos em que 1 a 2 elementos de anel podem, independentemente ser azoto, oxigénio ou enxofre, em que os elementos de carbono do anel do grupo de arilo são substituídos por 0 a 3 substituintes, como foi estabelecido no precedente, por Y. Exemplos de grupos de arilo carbocíc1icos são o fenilo, o alfa-naftilo, o beta-naftilo , e exemplos de grupos de arilo heterocíclicos são o furilo, o tienilo, o benzofurilo o benzotieni lo, o indolilo e o piridilo. Todos os iéomeros posicionais, por exemplo, o 2-piridilo e o 3-piridilo, são abrangidos.

-11Halo refere-se aos radicais de fluor, de cloro, de bromo ou de iodo. 0 termo poli quando empregado para descrever a substituição num grupo fe nilo, alquilfenilo ou a 1coxifeni1 o , designa 2 a 5 substitu i ntes.

Os grupos R , que compreendem í⁹ 2 a estruruta parcial -NHCH-C- , são derivados de aminoáciR⁹

I dos de fórmula . h^NCHCOOH. Exemplos de tais aminoácidps são a alanina, a arginina, a asparagina, p ácido aspárticD, a cisteína, a glutamina, o ácido glutâmico, a glicina a histidina, a isoleucina, a Ieucina, a metionina, a feni1 a 1anina, a serina, a treonina, o triptofânio, a tirosina e a valina.

Os exemplos preferidos de compostos de formula I são os compostos em que R¹ é Υ-ΟθΗ^-, especialmente em que Y é hidrogénio. Também preferidos

7 7 8 7 são os compostos dm que R é -0R ou -NR R , em que R e

O

R são o que ficou definido no precedente. Outros compos^ tos preferidos de fórmula I s6o aqueles em que Q é hidrogé nio ou R¹⁰CO-, em que R¹⁰ é alilo, especia 1 mente metilo ou fenilo. Tambemp'preferidos são os compostos em que R² e'R¹⁴ (CH₂)_k ^_S^⁰^0-2^^CH^q* ^Os 9^ruP°^{s de r14}’ especialmente preferidos são o alquilo inferior mono-insaturadD, tal como o vinilo, e o alquiltio tal como o metiltio.

Os compostos deste invento podem, dependendo da natureza dos grupos funcionais, formar sais de adição, com diversos ácidos e bases, inorgânicas e orgânicas. Tais sais incluem sais preparados com ácidos organi

-12cos e inorgânicos, por exemplo, HC1, HBr, H^SO^, H^PO^, o ácido metanossu1fónico, o ácido toluenossulfónico , o ácido meléico, o acido fumárico e o acido canforssulfónico. Os sais, preparados com bases, incluem os sais de amónio, os sais de metais alcalinos, por exemplo os sais de potássio, e os sais de metais alcalino terrosos, por exemplo os sais de cálcio e de magnésio.

Os sais podem ser formados pelos processos convencionais, como fazendo reagir as formas do acido livre ou da base livre, do produto, com um, ou mais, equivalentes de base adequada ou do acido adequado, num solvente ounum meio, em que o sal seja insolúiel, ou num solvente, tal como a água, que é, em seguida, removido no vácuo ou por secagem por congelação, ou por troca de catj^ ões de um sal existente com um outro catião, numa resina adequada de troca de ibes.

Ds compostos de formula I têm dois, ou mais, átomos de carbono assimétricos, e, por isso, incluem diversos estereoisómeros. Todos os isómeros são abrangidos pelo campo de acção do invento em consideração

De um modo geral, os compostos do invento em consideração podem ser feitos por um processo adeaquado, seleccionado dos processos seguintes A e B, em

Ί que 0, R , R e R e n são o que ficou definido na reivindicação 1, incluindo a protecção adequada.

-13Processo A: Condensação de um ácido 3-tiopropiónico de formula IV, ou de um seu derivado reactivo, com uma amina de formula V

•5 Processo B: para os compostos de formula I . em que R é

R

-NR R , condensação de um ácido (3-t iopropί oni 1 )ami.no de fórmula VI, ou de um seu derivado reactivo, com uma amina de formula VII

♦ nhr⁷r· —► I

VII em que ambos os Processos A e B são seguidps pele isolamento do iáomero preferido, se for desejado, e pela remoção dos grupos de protecção, se for necessário, para se obterem os produtos desejados, preparando um seu sal.

x Mais particularmente, os compo£ tos do invento em consideração podem ser preparados empregando-se as reacções de associação bem conhecidas pela técnica dos péptidos, para unir um ácido 3-aceti 11io-2-(substituí do )-prop i on i co de formula I, com um éster de aminoácido de fórmula 2. 0 esquema da reacções, que se segue, é um exemplo:

FT I

AcS

R

COOH

DEC, HOBT

NMM, DMF

coor’ ο <—I •Η -Ρ

Φ

Φ ra α

COOR¹

N NaOH

Ό Φ ra

Ν NaOH

-16No esquema precedente, R^p = R¹R^r=R²; R^ é metilo, etilo, t-butilo ou aralquilo (por exem pio, benzilo); Ac é acetilo; n é 0 a 2; DEC é hidrocloreto de 1 -(3-dimeti1aminopropi1)-3-eti1carbodiimida; HOBT é hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; NMM é N-metilmorfo 1ina e DMF é dimetilfDrmamida.

Como se vê no Esquema 1 , um éster de aminoácido de formula 2 e um ácido propionico de 3-acetiltío de formula 1 são feitos reagir à temperatura ambiente, num solvente inerte, tal como a DMF, na presença de agentes de associação, tal como o DEC e o HOBT, na presença de uma base, tal como a NMM. Os isómeros resultabtes são separados pela cromatografia, e os isómeros são desprote gidos nas posições do acido e do mercapto.

Alternativameçte, um ácido propionico de fórmula I pode ser feito reagir com o cloreto de tionilo, para se preparar o cloreto de propionilo correspondente, que pode ser, em seguida, feito reagir com um éster de aminoácido de formula 2, ou com o correspondente acido livre 2, num solvente inerte, tal como o acetonitrilo na presença de uma base, tal como a trieti 1 amina , para dar origem a isomero de formula 3, que podem ser separados, como no Esquema 1. 0 esquema 2, que se segue, é um exemp1 o

-178 +

ff* I

+ /V em que n, Ac, R^p, R^rprecedente, e em que e R^t são o que ficou R^ pode, também, ser estabelecido no h idrogén i o .

Outros esteres de R de compostos de formula I são preparados pelas técnicas normalizadas da esterificação , por exemplo N-(t-butoxicarbonil)-S-a1i1 -(R)-cisteína é feita reagir com 2-(2-c1oroetoxi )etanol na presernça de um agente de associação, tal como DEC, e uma base, tal como a 4-dimeti1aminopiridina , a fonção amina é desprotegida, e o éster do aminoácido resultante é feito reagir com um composto de formula I, de uma maneira semelhante à da descrita no Esquema 2.

Num outro exemplo, a N-(tbutoxicarboni1)-S-metiltiometi1 -(R)-cisteina é feita reagir com N ,N-dieti1bromoacetamida e um reagente tal como o carbonato de césio, o éster resultante é desprotegido na função de amino, e uma reacção, semelhante à da descrição no Esquema 2, é levada a efeito.

-18Os compostos de fórmula I, em o 7 o que R é -NR R , são preparados por reacções de associação, como as descritas no precedente, nos Esquemas 1 e 2, substituindo o éster de aminoácido 2, por uma amida oG por uma amida substituída, como se representa no Esquema 3 ;

Alternativamente',' os compostos o 7 8 de fórmula I, em que R é -NR R , podem ser preparados associando um cloreto de propionilo de fórmula 8 com um aminoácido de formula 2a, na presença de uma base, e asso7 8 ciando, em seguida, o grupo desejado -NR R ao grupo car boxílico, fazendo uso de uma reacção típica de associação de péptidos. 0 Esquema 4 apresenta-nos um exemplo de um tal processo:

EtjN

2a

4«

4«	nhr⁷r*	NH£U ΟΗθ	11
DEC.atc.
		Um terceiro	processo de prepara-

O 7 Q ção de compostos de formula I, em que R é -NR R ; compre ende a reacção de um ácido propionico de formula 1, com um éster de t-butilo de um aminoácido de formula 2, a remoção do éster de t-butilo e a associação do grupo de -NR R ao grupo do acido carboxilico, como no precede^ te .

Os compostos, em que R é

R^{9 7}R , Ç 77

-NfíCHCNR e -NHCHCOR , são preparados de um modo a

O7 Q idêntico aquele em que R é -NR R . Os compostos, em que Q é R¹⁰CO-, podem ser preparados pelos processos conhecidos, por exemplo adicionando-se um mercaptoácidos de fórmula R^1OCOSH a um ácido acrílico, para se obter um acido propionico tio-substituído, análogo aos compostos de formula I. Alternativamente, uma amida de formula I, em que Q é -SH, ' 10 pode ser feita reagir com um composto de formula R COC1, i

na presença de uma base, para se obter o deriUado desjado substituído de enxofre.

Os compostos, em que R² é R¹⁴(CH^ )k-S(0 ) 1(CH2) -, são preparados oxidando, com o peró xido de hidrogénio, o correspondente composto de alquiltioalquilo substituído de formula I (por exemplo, aqueles em que R² é, por exemplo, R¹⁴(CH2)_k-S-(CH₂) -.

Os materiais de partida de formula 1 e 2 são conhecidos pela técnica, ou podem ser pre paradas por processos bem conhecidos por peritos na técnica Veja, por exemplo, a Patente No .4.329.495 , dos Estados Unidos da América, para a preparação de enentiómeros R e S do ácido 3-benzoiltio-2-benzilpropiónico.

Uma segunda finalidade do invento é a administração de uma combinação de um composto de formula I com um ANF.

Como foi indicado por Needleman e outro, uma diversidade de ANF têm sido isolados, até esta altura, tendo todos a mesma serie de núcleos de aminoácidos 17, no interior de uma ponte de dissulfureto de cistefna mas com diferentes comprimentos de Termini-N.. Estes peptidos representam fragmentos truncados de Terminação de (21 a 48 amínoácidos) de uma preprohormona comum (151 e 152 aminoácidos para o homem e para as ratazanas, respectivamente). Peptidos do 28-aminoacido do terminal de carboxi humano, porcino e bovino são idênticos e diferem dos peptidos semelhantes nas ratazanas e nos ratos, em que aqueles contêm um grupo de metionina, na posição 12, enquanto que estes coii têm a isoleucina. Tem-se verificado que diversos analogos

sintéticos de ANFs, que surgem natura 1 mente , têm uma actividade biDlogica copparavel. Exemplos de ANFs, barangidos para o emprego, neste invento ,áãó o AP 21 3 humano(atriopeptina I), AP 28o/humano, AP 233 humano ( atr i opept i na II ou AP 11) , AP 243 humano, AP 25 3humano, AP 263 humano, AP 33 3humano, e a correspondente série das ratazanas, de cada umdos precedentes, em que Met 12 é Ile. Veja a Tabela I, para a uma comparação dos péptidos.

TABELA 1

Peptideo dimano. - ú j à

I · '

5«>OtrU5trC-hlj«O>.>,B’4O.tr4) >,« C kl >. 3 >·> C Μ l>9> U

AP 3 3.....íiHHUktliiPiicti hh k ci c hH 41^ o .-o<n tiru >.

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		co
AP	23. . . .	n • - · -...... - o	cr
		ω	---2
AP	21 . .	..........O	M C
		CA	(Λ

•11· no péptido da ratazana λ

-22Uma terceira finalidade do inven to é a administração de uma combinação de num inibidro de ACE com um composto de formula I.

Exemplos de inibidores de ACE são os divulgados no artigo de Wyvratt e outro, referido no precedente, e nas seguintes publicações: Patentes, todas dos Estados Unidos da América No.4.105.776 , 4.468.519

4.555.506; 4.374.829; 4.462.943; 4.470.973; 4.470.972; 4.350.704; 4.256.761; 4.344.949; 4.508.729; 4.512.924; 4.410.520 e 4.374.847; e as seguintes Patentes estrangeiras ou os pedidos de patentes publicados: GB 2.095.682, EPA 50.800, EPA 79.522, EPA 79.002 e EPA 46.953.

Os que se seguem são os inibidores preferidos de ACE, para emprego na combinaçãoi deste invento: espiraprilo, enelaprilo, ramiprilo, perindopri 1 o , indolaprilo, 1isinopfi1 o , pentoprilo, cilazaprilo, captoprilo, zofenoprilo, pivaloprilo, fosinoprilo e monocloridrato do ácido L-(5)-2-/“N-/“1-(etoxicarboni1 )-3~fenilpropi1 7a Iani 17-1 ,2,3,4-tetrahidoo-6,7-dimetoxi isoquinolina-3-car box i1i co .

efeito anti-hiper tensivo dos ácidos de mercapto-acilamino isolados e em combinação com os inibidores de ACE é determianda de acordo com o processo que se segue :

-23As ratazanas machos da estirpe de Sprague Dawley, pesando a 100 a 150 gramas, são anestesia dos com éter, e o seu rim direito é retirado. Tres pílulas contendo acetato de DOC (acetato de desoxicorticosterona , DOCA, 25 mg por pilula) são implantadas subcutâneamente Os animais, recuperados da cirurgia, são mantidos a alimentação normal das ratazanas, e é-lhes permitido o acesso livre a um fluido de NaCl a 1% e KC1 a 0,2%, em vez de água da torneira, durante um período de 17 a 30 dias. Este processo traduz-se numa elevada ininterrupta da tensão arterial, e é uma alteração ligeira dos processos publicados (por exemplo, Brock e outro, 1982), que têm sido empregados para se produzir a hipertensão do sal de DOCA, na ratazana.

No dia da investigação, 08 an_i mais são novamente anestesiados com éter, e a artéria caudal é canulada, para se medir a tensão arterial. A obstrução da cânula da artéria caudal é mantida uma com a infusão continua de dextrose em água, a um ritmos de 0,2 ml por hora. Os animais são colocados em gaiolas encarceradas , onde eles recuperam a consciência. A tensão arterial é medida com um cateter da artéria caudal, empregando-se um transdutor de tensão de Statham, ligado a um registador oscilográfico de Beckman. Em complemento, um dispositivo de controlo cárdiovascular (Buxco Electronics, Inc.) e um computador digital são empregados para se calc£ larem as tensões arteriais.

Depois de um período de equi l_i_ brio de, pelo menos, 1,5 horas, os animais dosaados subcutâneamente (1 ml por kg), com um veiculo (metilcelulose, designada a seguir, nesta Memória Descritiva, por MC), ou

-24com um acido de mercapto-aci1amino, e a tensão arterial é controlada, durante 4 horas seguintes.

efeito anti-hipertensivo dos ácidos de mercapto-aciIamino, em combinação com ANF, é determinado de acordo com os processos, que se seguem:

Ratazanas machos, espontâneamente anti-hipertensivos (SHR), com a idade de 16 a 18 semanas e com o peso 270 a 350 gramas, são anestesiados com éter, e a aorta abdominal é canulada através da artéria da cauda. Os animais foram, em seguida, colocados em cárceres, para se recuperarem da anestesia (em menos do que 10 minutos),e permaneceram no seu interior, durante todo o tempo das experiências. Por meio de um transdutor de tensão (serie de Gould P23) , os sinais analogos da tensão arterial são registados, num registador de Beckman 612. Um computador digital é de Buxco é utilizado para se obterem as tensões arteriais médias. A obstrução da cânula arterial é mabtida com uma infusão continua de dextrose a 5%, com 0,2 ml por hora. Submeteram-se os animais a um periodo de equilíbrio de 90 minutos. Os aniamais foram submetidos, primeiramente a um desafio de um ANF, tal como átriopeptina II (AP II) ou AP28 30 pg por kg, intravenosa ,ao fim de 60 minutos sõa tratados com o veiculo dos medicamentos ou com um ácido de mercapto-acilamino, subcutâneamente. Um segundo desafio de ANF é administrada, 15 minutos mais tarde, e a tensão arterial é controlada, durante 90 minutos seguintes.

-250 efeito anti-hipertensivo em SHR dos ácidos de mercapto-aci1amino e dos inibidores de ACE, isolados e em combinação, é determinado como se segue:

Os animais são preparados, para a mediçãD da tensão arterial, como foi descrito no preceder^ te. Depois da estabilização, os animais são doseados, subcutâneamente ou oralmerte, com os medicamentos dos testes ou com placebo, e a tensão arterial é controlada, durante as 4 horas seguintes .

As composições deste invento compreendem um ácido mercapto-aci1amino, ou um ácido mercap to-acilamino e um ANF, ou um ácido mercapto-acilamino e um inibidor de ACE, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, para adminsitração a mamíferos. Uma diversidade de composições farmacêuticas é adequavel, de preferencia para a administração oral ou parenteral, não obstante os sistemas de administração mecanica, tais como as composições de dosagem transdermal estarem também abrangidas.

A dose anti-hipertensivas diaria do composto ou combinações deste invento é a seguinte: para os ácidos mercapto-acilamino isolados, a dose é de 1 a 100 mg, por kg do peso do mamífero, por dia, administrado em doses únicas ou divididas; para a combinação do acido mercapto-aci1amino e um ANF, a dose tipica é de 1 a 180mg do acido de mercapto-acilamino por kg do peso do mamífero, por dia, em doses unlcas ou divididas, com 0,001 a 0,1 mg de ANF por kg do peso do memifero, por dia, em doses uníca ou divididas, e para a combinação do acido meracpto-acilamino

-26com um inibidor de ACE, a dose tipica de 1 a 100 mg do acido mercapto-aci1amino , por kg do peso do mamífero, por dia, em doses únicas ou dividida, com 0,1 a 30 mg do inibidor de ACE, por kg do peso do mamífero, por dia, em doses unica ou divididas. A dose exacta de qualquer componente ou combinação, a ser administrado, é determinada pelo clinico assistente, e é dependente do vigor do oomposto administrado, da idade, do peso, da doença e da reacção do paciente. Os cpopostos deste invento não são toxicos, â dose eficiente terapeuticamente .

De um modo geral, no tratamento de seres humanos com hipertensão, os compostos, ou combinações, deste invento podem ser administrados a doentes num grau de dosagem como a que se segue: parao tratamento com os ácidos de mercapto-acilamino isolados, cerca de 10 a cerca de 500 mg por dose, administrada de 1 a 4 vezes por dia, dando-se assim, uma dose total diaria de cerca de 10 a 2.000 mg por dia; para a combinação do acido mercapto-ac i 1 ami no com ANF, cerca de 10 a cerca de 500 mg de acido mercapto-aci1amino por dose, dada de 1 a 4 vezes por dia, e cerca de 0,001 a cerca de 1 mg de ANF dada de 1 a 6 vezes por dia (grau de dose diaria total de 10 a 2.000 mg por dia, e 0,001 a 6 mg por dia, respectivamente); e para a combinação de um acido mercapto-aci1amino com um inibidor de ACE, cerca de 10 a cerca de 500 mg do acido mercapto-acilamino por dose, dada de 1 a 4 vezes por dia, e cerca de 50 mg de inibidor de ACE, dada de 1 a 3 veees por dia (grau de dose diária de total de 10 a 2.000 mg por dia, e 5 a 150 mg por dia, respectivamente). Quando os componentes de uma combinação são administrados separada^ mente, o numero de doses de cada componente, dado por dia, pode não ser, necessariamente, o mesmo, por exemplo, quando um componente possa ter uma duração de actividade superior, terá, por isso, de ser administrado com menor frequeência.

As composições orais típicas incluem os comprimidos, as cápsulas, os xaropes, os elixires e as suspensões. As composições injectáveis tipicas incluem as soluções e as suspensões. Os veiculos farmaceu ticamente aceitáveis típicos podem ser empregados, nas citadas composições.

Seguem-se os exemplos de tais composições .Medicamento refere-se a qualquer acido mercapto-aci1amino do invento em consideração. 0 inibidor de ACE refere-se a qualquer dos inibidores de ACE, referidos anteriormente, especialmente os que figuram na relação dos inibidores de ACE preferidos. 0 peptido atrial refere-se a qualquer um dos péptidos atriais anti-hipertensivos , especialmente os relacionados na Tabela 1 .

Exemplo 1

Comprimidos

Formu1 a

No.__Ingredientes mg/por comprimido mg /compr i m i d

1	Medicamento	50	400
2	Lactose	122	213
3	Fécula ae milho,Grau de alimentação, como uma pasta da/a 10%, em água purificada	30	40
4	Fécula de milho,Grau de alimentação	45	40
5	Estearato de magnésio	3	7
	Peso aproximado p/comprimido	250	700

Processo de Manufactura

Misture as substancias No. 1 e

2, num misturador adequado, durante 10 a 15 minutos. Granule a mistura com a substancia no.3. Triture os grânulos húmidos, atarves de uma peneira grosseira (por exemplo, 1/4) se for necessário. Seque os grânulos húmidos. Peneire os grânulos secos, se for necessário, e misture com a substancie No.4, e misture durante 1 a 3 minutos. Comprima a mistura até a dímensaõ aproximada e pesa-a numa máquina de comprimj_ dos adequada.

Exemplo 2

Medicamento para injecção (por frasco pequeno)

	Grama p/frasco pequeno	Grama p/fras co pequeno
Medicamento :	: Pó esterilizado	0,5	1 ,0

Adicione água esterilizada para injecção ou agua bacterio estática para injecção, para reconstituição.

Exemplo 3

Medicamento para solução injectavel

Ingrediente	mg /ml	mg/ml
Medicamento	100	500
Met i1 parabém	1 ,8	1 ,8
Prop i1 parabém	0,2	0,2
Bissulfito de sodio	3,2	3,2
Edetato de dissodio	0,1	0,1
Sulfato de sodio	2,6	2,6

Agua para injecção, a necessár i a ad.

,0 ml ,0 ml

Processo de Manufactura

-30Dissolva os parabéns numa porção (85% do volume final) de água para injecção, a 65 a 70°C. Arrefeça até 25 a 35°C. Carregue e dissolva o bissulfito de sodio, o edetato de sodio e o sulfato de sodio. Carregue e dissolva □ medicamento. Leve a solução até o volume final, adicionando-se água para injecção. Fi_l tre a solução, através de umammembrana de 0,22u, e encha os recipientes adequados. Finalmente, esterilize as unida_ des , num autoclave.

Exemplo 4

Medicamento para injecção

Med i camento

Citrato de sodio pH é ajustado para 6,2 de acido cítrico a 0.1N.

(por frasco pequeno) grama p/frasco pequeno ,0

0,05 empregando-se uma solução

Adicione água esterilizada para injecção ou água bacterioestática para injecção, para reconstituição.

-31Exemplo 5

Compr i mi dos

Formula No .	Ingredientes	mg/por comprimido	mg/compr i m i do
1	Med i camento	50	400
2	Inibidor de ACE	25	50
3	Lactose	97	188
4	Fecu1 a de mi 1 ho ,grau	30	40

da a 1imentação ,como uma

	pasta a 10%, em agua puri ficada
5	fécula de milho, Grau da a 1imentação	45	40
5	Estearato de magnésio	3	7
	Peso aproximada do comprimido	250	700

Processo de Manufactura

Prepare os comprimidos, como no Exemplo 1 .

Exemplo 6

Comprimidos

Formu 1 a

No , Ingred i ente

Inibidor de ACE

Lactose mg/por comprimido

122 fécula de milho, grau de alimeri 30 tacão, como uma pasta a 10% em ãgua purificada, fécula de milho,Grau de alímeni 45 tação

Estearato de -magnésio

Peso aproximado do comprimido

250

Processo de manufactura

Prepare os comprimidos, como no Exemplol.

-33Comprimi dos formula

Exemplo 7

No. Ingrediente

Medicamento péptido atrial lactose

mg/comprimi do mg/comprimido

400

0,1

121 ,9

212 fécula de milho, grau de a 1 imentação,como uma pasta a 10%, em água purificada fécula de milho,grau 45 da alimentação

Estearato de magnésio 3

250

700

Processo de manufactura

Prepara os comprimidos, como no Exemplo 1.

Exemplo 8

Compr i m i dos formula

No .	Ingrediente	mg/comprimido	mg/compr i mi do
1	peptido atrial		0,1	1
2	lactose		61	121
3	fécula de milho, como pasta a 10%, em agua ficada	uma pur i	15	30
4	fecula de milho		22 ,4	45
5	estearato de magensio		1 ,5	3
			100	200

Processo de Manufactura

Prepare os comprimidos, como no Exemplo 1 .

Seguem-se as descrições das preparações dos materiais de partida tipicos e os exemplos dos processos para a preparação dos compostos de formula 1.

Preparação 1

Hidrocloreto de S-Alί1 -(R )-Cisteinamida

Fase 1 : N-1-buti1oxicarboni1-S-a1i1 -(R)-ciste-ina;

Trate S-a 1 i 1 -(R )-cisteína (1,42 gramas) em THF (20 ml) e MeOH (5m1 ) com bicarbonato de di-t-butilo (2,1 gramas) e trietilamina (2,5 ml) e agite a mistura resulatnte, á temperatura ambiente, durante 20 horas. Concentre a mistura no vacuo, dilua com água, e extraia com hexano. Adidifique a solução aquosa com KHSO^, e extraia com EtOAc. Concentre a solução de EtOAc seca (MgSO^) no vacuo, para se obter o composto em epígrafe como um óleo límpido.

De uma maneira semelhante, empre gando-se o aminoácido adequado, prepara-se:

N-t-Butoxicarboni1-S-metiltiometi1-(R)-cisteina , um solido branco, com um ponto de fusão de 79 a 80°C /^ 7 ²⁵ = -33 ,0^o (MeOH).

D

Fa se 2 :

N-t-Butiloxicarbonil-S-alil-(R)-cisteinamida

Faça reagir N-t-buti1oxicarboni1-S-a1i1-R-cisteina (2,02 gramas) com trietilamina (2,5 ml) em THF (25 ml). Arrefeça a mistura até 0 a 5°C. Adicione o cloroformato de etilo (1,4 ml) em THF (5ml) gota a gota e lentamente, durante mais 5 minutos, e agite a mistura de reacção, durante 15 minutos. Adicione o hidro xido de amonio (29%, 0,8 ml) em THF (5 ml), gota a gota e lentamente. Deixe a mistura de reacção e aquecer-se, até â temperatura ambiente, e agite durante 18 horas. FiJ_ tre a mistura da reacção e concentre o filtrado no vacuo Dissolva o resíduo resultante em EtOAc, e extraia com H₂0 e salmoura. Concentre a solução de EtOAc seca (MgSO^) no vacuo, para se obter um solido branco, com o ponto de fu são de 105 a 108°C )7 ²θ =-13,9° (MeOH).

De uma maneira semelhante, prepare N-t-butiloxicarboni1-S-metilometil-(R)-cisteinamida , um solido branco, com o ponto de fusão de 108 a 109°C Ca 7 ²⁶ = -21 ,6° (MeOH).

D

-37Fase 3: Hidrocloreto de S-a1i 1 -(R)-cisteinamida

Trate o produto da fase 1 (1,52 gramas) com HC1 a 9% em dioxano (25 ml), a 0°C, e mantenha a mistura resulatnte aO°C, durante 20 horas. Cobcentre a mistura da reacção no vacuo. Triture com Et₂0 e segue no vacuo,para se obter o composto em epígrafe, um solido castanho-amare1ado, com o ponto de fusão de 163 a 167°C, /<<7 ²θ = 0,08 (MeOH).

De uma maneira semelhante, prepare o hidrocloreto de S-meti11iometi1 -(R)-cisteinamida um solido castanho-amarelado , com d ponto de fusão de 166°C /V_7 ²q = -3,6° (MeOH).

Exemplo 1

N-/~3-benzoiltio-2(S)-benzilpropionil7-S-alil-(R)cisteinamida

Adicione o acido 3-benzoiltio

-2(S )-benzi1propionico (0,92 gramas) ao hidrocloreto de Sa1i1 -(R )-cisteinamida (0,6 gramas) . Hidroc1oreto de 1-(3dimetilaminopropi1)-3-etilcarbodiimida (DEC) (0,64 gramas)

1-h idroxi benzDtr i azol (HOBT) (0,47 gramas) e N-meti lmorf olj_ na (NMM) (0,7 ml) em dimetilformamida (DMF) (5 ml), e agite a mistura resulatnte, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Concentre a mistura da reacção no vacuo, e partilhe

o resíduo entre o acetato de etilo e água. Concentre a solução de acetato de etilo seca (MgSO^) no vacuo. Cromatografe o resíduo resulatnte sobre o gel de silica luminiso (20Oml), empregando-se acetato de eti 1 o:hexano (7:13) (2L) e em seguida 1:1 como eluente, para se obter o composto em epígrafe, como um solido branco, com o ponto de fusão de 152 a 156°C /^,7 ²θ =-88,0° (MeOH).

De uma maneira semelhante, subs_ titua a S-meti11iometi1 -(R)-cisteinamida pelo composto alilo, para se obter a N-/“3-benzoi1tiometi1-2(S)-benzi1pro pioni17-S-meti11iometi1 -(R)-cisteinamida, um solido branco, com o ponto de fusão de 146 a 150°C, 7 ²θ = -101 ,1° (MeOH)

De uma maneira semelhante, sub£ titua o acido 3-aceti1tio-2(S)-benzi1propionico, ou o corresooddente composto 2(R), pelo composti de 3-benzoi11io , para se obter:

N-/3-acetiltio-2(S)-benzilpropionil7-S-alil-(R)-cisteínamid, um solido btanco , com o ponto de fusão de 116 a 120°C oG 9 f,

Γ D = ⁶¹ ’⁶“ (MeOH);

N-/3-acetiltio-2(R)-benzilpropionil7-S-alil-(R)-cisteinamida, um solido castanho-amarelado. com o ponto de fusão de 95 a 99°C, /'^7 ²θ =-1,6° (MeOH);

N-/3-acetiltio-2(B)-benzilpropionil7-S-meti11 ometi1 -(R )-cisteinamida . um solido branco, com o ponto de fusão de 106 a 108°C 7 ²⁶ = 59,1° (MeOH); e

D

N-/~3-acetiltio-2(R)-benzilpropionil/S~^nietiI^ti omet i 1 - ( R ) -cistefnamida , um solido levemente alaranjado, com o ponto de fusão de 84 a 85°C, /^ 7 ²⁶ = -8,6° (MeOH)

D

Uma vez mais, de uma maneira semelhante, substitua o ácido 3-acet i 11 i o-2 ( S )-benz i 1 prop i!5 nico. ou o correspondente composto de 2(R) pelo composto de 3-benzoí ltio, e substitua o éster de etilo de S-metiltio^ meti1 -(R )-cisteína pela correspondente amida, para se obter:

o éster de etilo de N-/~3~aceti1tio-2(S)-benzi1propioni17-S-meti11iometi1 -(R)-cisteína, um sólido branco, com □ ponto de fusão de 52 a 53°C, /^_7 ²Jj = -76,4° (MeOH); e o ester de etilo de N-/~3-aceti1tio-2(R)-benzi1propioni17-S-meti11iometi1 -(R )-cisteina um solido branco, com o ponto de fusão de 56 a 57°C, /^_7 ²ξ = -7,7° (MeOH).

Exemplo 2

Ester de 2-(2-c1oroetoxi)etílo em N-/2(S )-Aceti11io metil-3-fenilpropionil7-S-Alil-(R)-ciste ina

-40Fase 1: Combine N-(t-butoxicarboni1)-S-a1i1 -(R)-cisteina (5,0 gramas), 2-(2-c1oroetoxi)etano1 (2,38 gramas) e 4

-dimeti1aminopiridina (20 mg) em THF (25 ml). Adicione

DEC (4,02 gramas). Adicione DMF (10 ml) acite de um dia para o outro, concentre e partilhe Seque (MgSO^) e concentre, para se roetoxi )eti1 o , como um óleo âmbar, (MeOH) .

entre

Et OAc obter /04 7

D o éster

HC1 a 1N. de 2-(2-cIo -22 ,4^o

Fase 2: Trate o éster da Fase 1, com HC1 a 9% dioxano ml. Armazene a 0°C, de um dia para o outro, concentre e triture o resíduo com Et₂0, para se obter o hidrocloreto com um solido castanho-amare1ado, com o ponto de fusão de 84° q 86°C . /“^ 7 ²⁶ = -0,6° (MeOH);

' D

Fase 3 De uma maneira semelhante, â da descrita no Exemplo 1, Fase 1, condense o cloridarto da Fase 2 (1,8 gra_ mas), com o acido 2(S )-aceti11iometi1-3-feni1propionico (1,41 grmas) e cromatografe, para se obter o composto em epígrafe, como um óleo incolor /”<^7 - -52,8° (MeOH)

De uma maneira semelhante, substituindo-se o cloreto de 2(R)-aceti11iometi1-3-feni1 propionilo, na Fase 3, obtem-se:

o éster de 2(2-c1oroetoxi )eti 1 o de N-/“2(R)-acetiltiometil-3-feni1propioni17-S-a 1 i1 -(R )-cisteína , um óleo incolor L~^J p^{5 = +9}’⁸° (^Me0H)·

Exemplo 3

Ester de 2-(2-cloroetoxi )eti 1 o de N-/“2(S )-BenzoH tio-3-feniIpropioni17-S-alil-(R)-cisteina

Combine o Droduto do Exemplo

2, Fase 2 (0,704 grama), com o ácido 2(S)-benzoiltiometil-3-feni 1 prop ιónico (0,7 gramas), HOBT (0','36 grama)e NMM (0,49 gramas) em DMF (5 ml). Adicione DEC (0,49 gramas) e agite durante 18 horas. Concentre e partilhe entre EtOAc e H₂0. Lave com HCI a 1N, com salmoura, e concentre. Cromatografe o resíduo resultante sobre o gel de sílica lurru noso (200 ml) (EtOAc: hexano 1:4 como eluente), para se obter o composto em epígrafe, um sólido branco, com o ponto de fusão de 71 a 74°C /~cz_7 ²⁸ = -55,2° (MeOH).

-42Empregando-se um processo seme lhante ao do descrito nas fases 1 e 2 do Exemplo 2, prepara-se o hidrocloreto do éster de 2-(2-c1oroetoxi )eti1 o de N-t-(butoxicarboni1 )-S-meti11iometi1 -(R )-cisteína, e, em seguida seguindo-se um processo semelhante ao do descrito no precedente imediato, prepara se:

o éster de 2-(2-c1oroetoxi )eti1 o de N-/~2(S )-benzoi11io-3feni1propioni17-S-meti11iometi1 -(R)-cisteína, um solido branco, oom o ponto de fusão de 70 a 71 °C, l_~ccj =-63,5° (MeOH).

Claims

REIVINDICAÇÕES de um composto, com lâ. - Processo para a preparação a fórmula estrutural

R³ em que R¹ È Y-CgH Y-Cgf^S-, Y-CgF^O-,

-naftilo, B-naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo, benzotienilo, H_nN(CH_) difenilmetilo, ou ' 2 2 m ' '

R² é R¹⁴(CH2)kS(O)0_2<^CH2⁾q' ^ou R⁶OCO(CH2)_q-;

R⁹ R⁷ R⁹ r9 r⁷

R³ é -OR⁷, -NR⁷R⁸, -NHCHCNR⁸, -NHÓHCOR⁷ ou -oÍhC«R⁸1

A i_i4' «

R é hidrogénio, alquilo ou Y R é alquilo inferior mono-insaturado, hidroxi, alcoxi ou alquiltio, com a

14 χ ressalva, de que, quando R e hidroxi ou alcoxi, K é 2 ou 3, e de que, quando R^ θ um alquilo mono-insaturado ou um alquiltio mono-insaturado, K é 1, 2 ou 3; é di-hidroxialquilo, dialcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, haloalquilo, (haloalcoxi)alquilo ou alquilo substituído por um anel saturado de 5 a 6 elementos compreendendo 1 a 2 átomos de oxigénio como elementos do anel, em que os átomos de carbono do anel podem ser substituídos por 0 a 2 substi7 86 tuintes alquilo; R e R são, independentemente, R , H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo , alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo ou arilalquilo,

R e R , em conjunto com o azoto, ao qual eles estão ligados, completam um anel de 5 a 7 elementos, em que um dos 4 e 6 elementos do anel compreendendo R e R pode ser um átomo de azoto, um átomo de azoto substituído com alquilo ou um átomo de oxigénio, e em que o anel pode ser substituído, nos átomos de carbono do anel, por substituintes escolhi9 dos dos grupos de alquilo e de hidroxi; R é hidrogénio,

-45alquilo, carboxia 1qui1 ο, mercaptoa1qui1 o, a Iquί11ioa1qui1 o , aminoalqui1 o , hidroxialqui1 o, feni1 a 1qui1 o, hidroxifení 1 a 1 quilo, guanidinoa 1qui1 o , imidazoli1 a 1qui1 o, indo1i1 a 1qui1 o , ou carbamDi1 alqui1 o; né0a2;mek são, indeoendentemen te, 0 a 3; q é 1 a 4; X e são independentemente, uma ligação, -0-, -S-, ou -CH_?-; 0 é hidrogénio ou R^1OCO-;

10 ^ά '

R é alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, d i a 1q u i1 a mιη o, 2 2

Y -CgH^-a 1qui1 ο , alcoxi, Y -ΟθΗ^-, naftilo, furilo, tienilo ou piridilo; Y, Y¹ e Y², independentemente, representam um, ou mais substituintes, seleccionados de H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, OH, F, Cl, Br, CN, -CO^H,

-CO^alquilo, -CONH2 e fenilo; e dos seus sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por se utilizar um processo adequado, seleccionado de entre os

1 3 procesos seguintes A e B, e em que 0, R , R2, R e n saa como foi atrás definido, incluindo uma protecção ad-equada:

Processo A:

condensação de um ácido 3-tiopropi6nico de formula IV, ou de um seu derivado reactivo, com uma amina de formula V rv

V

-46Processo B:

3 para a preparação de compostos de formula I, em que R é

-NR R , condensação de um (3-tipropioni1)amino-acido de formula VI, ou de um seu derivado reactivo, com uma amina de formula VII em que ambos os processos A e 8 são seguidos pelo isolamento do isâmero preferido, se for desejado, e pela remoção dos grupos de protecção, se for necessário, Dara dar origem aos produtos desejados, e , se for desejado, pela preparação deum seu sal.
2^S.- Processo de acordo com a reivindicação 1. caracterizado por se preparar um composto, em que R² é R¹⁴(CH₂)_kS(0 )θ_₂(CH₂)_q-.
3^â.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto

1 4 em que R é alquilo inferior mono-insaturado ou alqui1 inferior mono-insaturado.
4³.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto, em que é Y-C^H^.
5³. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 se preparar um composto, em que Q emlque é alquilo ou fenilo.

a 4 , caracter i zado por é hidrogénio ou R^³CO
6³.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por

O -J 7 Q se preparar um composto, em que R é -OR ou -NR R .
7³.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que é

N-/~3-benzoiltio-2(S)-benzilpropionil7-S-alil-(R)-cisteína_ m i d a ;

N-/3-benzoiltiometil-2(S)-benzilpropionil7-S-metiltiometil -(R)-cistefnamida;

N-/3-acetiltio-2(S)-benzilpropionil7-S-alil-(R)-cisteínamida ;

N-/~3-acetiltio-2(R)-benzilpropionil7-S-alil-(R)-cisteína_ mi da ;

-48N-/~3-ecetiltio-2(S)-benzilpropionil7-S-’Tietiltíometil-(R)c í steí namida;

N-/3-acetiltio-2(R)-benzilpropioni17-S-eet i11 í omet i1 -(R ) -cisteínamida ;

éster etílico de N-/~3-aceti1tio-2(S)-benzi1propioni1)7-S-meti11 i omet i1 -(R)-c i ste ína éster etílico de N-/”3-acetiltuo-2(R )-benzi1propioni17-Smet i11 i omet i1 -(R ) - c i ste í na;

éster 2-(2-cloroetoxi )eti1ico de N-/’2(S)-aceti1tiometi1-3-fen ilpropionil7-S-alil-(R)-cisteina;

éster 2-(2-c1oroetoxi )eti1ico de N-/‘2(R )-aceti11iometi1-3fenilpropioni17-S-alil-(R)-cisteína;

éster 2-(2-c 1 oroetoxi )eti1ico de N-/“2(S)-benzoi11iο-3-fenΠ propionil7-S-alil-(R)-cisteína;

éster 2-(2-c1oroetoxi )eti1ico de N-/2(S)-benzoiItio-3-feni1 propionil7-S-metiltiometil-(R)-cisteína; e

N-/~2(R,S)-mercaptometil-3-fenilpropionil7-S)-aspartato de ^-benzi1 o .
8⁹.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se c 1 'í i r na referida composição, como ingrediente activo, um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindi cações 1 a 7 .

-499^a.- Método para o tratamento da hipertensão e/ou da insuficiência cardíaca congestiva, caracterizado por se administrar a um paciente um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, sendo a gama de dosagem com qualquer composto activo de 1 a 100 mg por kg de peso corporal por dia.