CN1033803A - 抗高血压剂巯基酰基氨基酸的制备 - Google Patents

抗高血压剂巯基酰基氨基酸的制备 Download PDF

Info

Publication number
CN1033803A
CN1033803A CN88108633A CN88108633A CN1033803A CN 1033803 A CN1033803 A CN 1033803A CN 88108633 A CN88108633 A CN 88108633A CN 88108633 A CN88108633 A CN 88108633A CN 1033803 A CN1033803 A CN 1033803A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
compound
halfcystine
propionyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN88108633A
Other languages
English (en)
Inventor
马丁·F·哈斯兰格
贝纳德·雷·诺伊斯塔特
伊丽莎白·梅尔瓦·史密夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/133,669 external-priority patent/US5061710A/en
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1033803A publication Critical patent/CN1033803A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/06—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/16—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开新的巯基-酰基氨基酸，用于治疗高 血压，以及巯基-酰基氨基酸与促尿钠排泄因子或血 管紧张素转换酶抑制剂合并，用于治疗高血压。

Description

人类高血压是一种多病因学疾病。依赖于低血管紧张肽原酶的高血压病人的血钠和血容量是其中病因之一。只能控制高血压某一病因的药物对另一病因并不绝对有效。
被称作脑啡肽酶抑制剂的各种巯基酰基氨基酸可用作止痛剂并可用于高血压的治疗。
此外，授予Roques等人的美国专利4，513，009公开了下述化合物，结构式为：
Figure 881086339_IMG8
其中n是0-1;R1表示氢，任意取代的烷基，任意取代的苯基，环已基和噻吩基;R2包括氢，任意取代烷基，任意取代的苯甲基，苯基，苯氧基烷基和任意取代的巯基烃基。这些化合物主要是由于有脑啡肽酶作用被公开，但据认为它们也有抗高血压作用。
授予Greenberg等人的美国专利4，401，677和Wilkinson的欧洲专利EPA38，046公开了相似于Roques等人的一系列化合物。前者公开止痛活性，而后者公开了比ACE更大的对脑啡肽酶的专一性。授予Ondetti等人的美国专利4，053，651公开了类似化合物在治疗血管紧张肽原酶-血管紧张肽引起的高血压中的应用。
近来已发现心脏分泌一系列称之为心房促尿钠排泄因子（ANF）的肽类激素，这些激素帮助调节血压、血容量和水、钠、钾的排泄。有人发现ANF对血压有短期降低作用，并有助于治疗充血性心衰。参见P.Needleman等人的文章：“心房肽素：与体液、电解质和血压密切相关的心脏激素”，〔“Atriopeptin：A    Cardiac    Hormone    Intimately    Involved    in    Fluid，Electrolyte    and    Blood-Pressure    Homeostasis”〕（N.Engl.J.Med.，314，13（1986）PP.828-834）;和M.Cantin等人的文章：“心脏-内分泌腺”（“The    Heart    as    an    Endocrine    Gland”），（Scientific    American，254（1986）pp.76-81）。
已知的对某些类型的高血压有治疗作用的一类药物是ACE抑制剂，这些化合物能有效地阻止由于血管阻力和血容量增加导致的血压上升，而血管阻力和血容量的增加是由于血管紧张肽Ⅰ转变为血管紧张肽Ⅱ所致。关于ACE抑制剂方面的综述，参见M.Wyvratt和A.Patchett写的“血管紧张肽转化酶抑制剂研究的新进展”（“Recent    Developments    in    the    Design    of    Angiotensin    Converting    Enzyme    Inhibitors”）（Med.Res.Rev.Vol.5，№4（1985）pp.483-531）。
本发明涉及用于治疗各种类型高血压，特别是血容量增大型高血压，及充血性心衰的巯基酰基氨基酸。
已发现这些新化合物能增进内原性ANF抗高血压和促尿钠排泄作用的强度和持续时间。巯基酰基氨基酸与ACE抑制剂合并给药可产生比两者各单独给药更强的抗高血压作用。因此、本发明的巯基酰基氨基酸与外原性ANF或ACE抑制剂合并给药对治疗高血压特别有效。
除本文所述化合物外，本发明还涉及用巯基酰基氨基酸，或者用该化合物与ANF抑制剂合并应用治疗高血压的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物服用抗高血压有效量的巯基酰基氨基酸，或抗高血压有效量的巯基酰基氨基酸与ANF或ACE抑制剂的混合物。上述药物混合物最好用制药学上可接受的载体给药，例如，口服或非肠道给药。药物混合物可制成单一组合物同时给药，也可将各治疗成份分别给药。当各成份分别给药时，各种剂型可任意结合，如：口服巯基酰基氨基酸/口服ANF;口服巯基酰基氨基酸/ACE抑制剂非肠道给药;巯基酰基氨基酸非肠道给药/口服ANF;巯基酰基氨基酸非肠道给药/ACE抑制剂非肠道给药。
当巯基酰基氨基酸和ANF配伍，但又分开给药时，最好先给前者。
本发明的另一方面涉及只包括巯基酰基氨基酸或由它与ANF或ACE抑制剂混合的药用组合物;和治疗高血压及充血性心衰的方法，该方法包括给需此治疗的哺乳动物单一施用本发明的巯基酰基氨基酸或由它与ANF或ACE抑制剂组成的混合物。
本发明的新的巯基酰基氨基酸类抗高血压化合物及其药物上可以接受的盐可由下式表示：
Figure 881086339_IMG9
其中：R1是Y-C6H4-，Y-C6H4S-，Y-C6H4O-，
Figure 881086339_IMG10
α-萘基，β-萘基，呋喃基，噻吩基，苯甲并呋喃基，苯并噻吩基，H2N（CH2）m-，二苯基甲基，
Figure 881086339_IMG11
R2是R14（CH2）kS（O）0-2（CH2）q-or R6OCO（CH2）q-;
R3是-OR7，
Figure 881086339_IMG12
R4是：氢，烷基或Y1-C6H4-;
R14是单不饱合低级烷基，羟基，烷氧基或烷硫基，其前提是当R14是羟基或烷氧基时，K是2或3;当R14是单不饱合烷基或烷硫基时，K则是1，2，或3;
R6是二羟基烷基，二烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，或由饱合的5-6元环取代的烷基，环成员中有1-2个氧原子，环中碳原子上可接0-2个烷基取代基;
R7和R8分别是：R6，H，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，或芳香基烷基，或R7和R8同接一个氮原子，并与此氮原子共同构成5-7元环，环中由R7和R8构成的4-6个原子中的一个可是：氮原子，烃基取代的氮原子或氧原子;此外环中碳原子上的氢可被烷基和羟基取代;
R'是：氢，烷基，羧基烷基，巯基烷基，烷硫基烷基，氨基烷基，羟基烷基，苯基烷基，羟基苯基烷基，胍基烷基，咪唑基烷基，吲哚基烷基，氨基甲酰基烷基;
n是0-2;
m和k分别是0-3;
q是1-4;
x是一个键，-0-，-S-，或CH2-;
Q是H或R10CO-;
R10是烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，二烷基氨基烷基，Y2-C6H4-烷基，烷氧基，Y2-C6H4-，萘基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基;
Y和Y1，Y2分别是一取代或多取代基，取代基团是H，烷基，环烷基，烷氧基，OH，F，Cl，Br，CN，-CH2NH2，-COOH，-CO2烷基，-CONH2和苯基。
这里所说的“烷基”指的是含1-6个碳原子的直链或支链烷基;“烷氧基”指的是有1-6个碳原子的烷氧基;“环烷基”指的是由3-6个碳原子构成的环烷基。
“芳香基”指的是由6-10个环成员组成的碳芳香单环或双环，环中1-2个成员可分别是氮，氧，或硫原子，环中碳原子上的氢可被0-3个上述代表的取代基取代。例如：碳芳香基可是苯基，α-萘基，和β-萘基;杂环芳香基可是：呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基和吡啶基。所有位置的异构体，即2-吡啶基，3-吡啶基，均包括在内。
“卤素”指的是：氟，氯，溴或碘基。当用于描述苯基、烷基苯基或烷氧基苯基时，“Poly”指的是2-5个取代基。
由部分结构（
Figure 881086339_IMG13
）构成的R3可衍生为氨基酸（
Figure 881086339_IMG14
）;例如，这些氨基酸是：丙氨酸，精氨酸，天门冬氨酰胺，天门冬氨酸，半胱氨基，谷酰胺，谷胺酸，甘氨酸，组氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸和缬氨酸。
结构式（Ⅰ）中的化合物，其中最好的实施例化合物是：R1为Y-C6H4-，特别是Y是氢原子的化合物。其中R3是-OR7或-NR7R8，而R7和R8如上述，这些化合物也是较好的。式（Ⅰ）的更好的化合物是这些化合物：其中Q是氢或R10CO-而R10是烷基，特别是甲基或苯基。式（Ⅰ）中R2是R14（CH2）k-S（O）o-2（CH2）q-的化合物也较好。特别是R14是单不饱合低级烷基（如乙烯基）和烷硫基（如甲硫基）更好。
本发明的化合物根据其官能团的性质，可与各种无机和有机酸和碱形成盐。这些盐包括与有机和无机酸形成的盐，如：HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，甲基磺酸，甲苯基磺酸，马来酸，富马酸，樟脑磺酸;与碱形成的盐包括：铵盐，碱金属盐，如钠和钾盐，碱土金属盐，如钙和镁盐。
盐以常用的方法制得，如使该化合物的游离酸或碱式产物在盐不溶溶剂或中间介质中与等量或过量的合适的碱或酸反应，或者在象水这样的溶剂中反应，然后真空或冰冻干燥除去水或用适当的离子交换树脂进行离子交换，以除去不纯的阳离子。
式（Ⅰ）的化合物中有两个或两个以上不对称碳原子，因此，包括各种立体异构体。所有的立体异构体均包括在本发明范围内。
通常，本发明的化合物可由下述方法A和方法B制得，其中QR1，R2，R3和n如权利要求1中所述，包括合适的保护基：
方法A：将Ⅳ式的3-硫代丙酸或其衍生物与式Ⅴ的胺缩合。
Figure 881086339_IMG15
方法B：将式Ⅵ（3-硫代丙酰基）氨基酸或其衍生物与Ⅶ式的胺缩合，得到式Ⅰ化合物，其中R3是-NR7R8。
其中，跟随方法A和方法B之后是分离需要的异构体，必要时，除去保护基，便得到期望的化合物，必要时可制备其盐。
更具体地讲，本发明的化合物可以用下述方法制得，即，采用肽化学中周知的偶合反应，将1式的乙酰硫基-2-（取代的）-丙酸与2式的氨基酸酯连接。
Figure 881086339_IMG18
上述反应式中，Rp＝R1;Rr＝R2;Rt是甲基，乙基，叔丁基或芳烷基（如苯甲基）;Ac是乙酰基;n是0-2;DEC是1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐;HOBT是1-羟基苯并三唑水合物;NMM是N-甲基吗啉;DMF是二甲基甲酰胺。
如反应式1所示，式2的氨基酸酯和式1的3-乙酰硫基丙酸是在碱（如NMM）和偶合剂（如DEC和HOBT）存在下，在惰性溶剂（如DMF）中室温进行反应的。生成的异构体用色谱分离，然后去掉巯基上的保护基。
式1的丙酸可与磺酰氯反应而得到相应的丙酰氯，然后再与式2的氨基酸酯或相应的游离酸2a在惰性溶剂（如乙腈）和碱（如三乙胺）的存在下反应，得到式3的异构体，再如反应式1所示进行分离。下面反应式2是一个例子：
Figure 881086339_IMG19
其中n，Ac，Rp，Rr和Rt如前所述，Rt也可以是氢。
式Ⅰ化合物的其他R3酯用通常的酯化技术制备，如N-（叔丁氧基羰基）-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸与（2-氯乙氧基）-乙醇在偶合剂（如DEC）和碱（如4-二甲氨基吡啶）存在下反应，然后除去氨基上的保护基，得到的氨基酸酯与式1的化合物用类似于反应式2所描述的方法进行反应。另一实例，N-（叔丁氧基羰基）-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸与N，N-二乙基溴代乙酰胺和如碳酸铯类试剂反应，生成的酯脱去氨基上的保护基，然后进行类似于反应式2中描述的反应。
结构式Ⅰ中R3为-NR7R8的化合物通过上述反应式1和2的偶合反应，将氨基酸酯2与酰胺或取代酰胺反应而制得，如反应式3所示：
结构式Ⅰ中R3为-NR7R8的化合物还可通过下述方法制得：在碱的存在下，使式8的丙酰氯与式2a的氨基酸进行偶合反应，再用典型的肽偶合反应将期望的-NR7R8偶联到羧基上。反应式4表明了这一反应过程：
Figure 881086339_IMG21
式中R3是-NR7R8的式Ⅰ化合物的第三种制备方法是：将式1丙酸与式2氨基酸叔丁基酯反应，除去叔丁基，再如上所述将-NR7R8偶联到羧基上。其中R3为
Figure 881086339_IMG22
和 的化合物，其制备方法类似于R3为-NR7R8的化合物的制备。
其中Q为R10CO-的化合物可用已知的方法制备，如：将式R10COSH巯基酸加成到丙烯酸中上，以获得相似于式1化合物的硫代丙酸。结构式Ⅰ中Q为-SH的酰胺也可在碱存在下与分子式为R10COCl的化合物反应而获得期望的硫代衍生物。
其中R2是R14（CH2）k-S（O）1-2-（CH2）q-的化合物可用下述方法制备：用过氧化氢氧化结构式Ⅰ的相应取代的烷硫基烷基化合物〔如，其中R2是R14（CH2）k-S-（CH2）q的化合物〕。
式1和2的起始原料在本专业是已知的或可通过专业人员公知的方法制备的。例如：参见U.S.4，329，495，3-苯甲酰硫基-2-苄基丙酸R和S对映体的制备。
本发明的第三方面是结构式Ⅰ化合物和ANF结合给药的方法。
如Needleman等人所述，目前已分离出许多ANF，在它们分子中半胱氨酸的双硫键桥之间，17种氨基酸的排列顺序都是相同的，而N-端长度不同。这些肽代表普通前激素（人和大鼠分别为151和152个氨基酸）的N一端碎片（21-48个氨基酸）。人，猪和牛的羧基端28个氨基酸肽是相同的，但不同于大鼠和小鼠的肽，在第12位上前者是蛋氨酸，后者是异亮氨酸。体内ANFs的各种合成类似物也发现有相似的生物活性。本发明应用要求的ANFs是α人类AP21（心房肽素Ⅰ），α人类AP28，α人类AP23（心房肽Ⅱ或APⅡ），α人类AP24，α人类AP25，α人类AP26，α人类AP33及上述人类肽相应的大鼠肽，其中第12位是异亮氨酸，这些肽的比较见表1。
表    1
＊大鼠肽中的Ⅰle
本发明的第三方面是ACE抑制剂和结构式Ⅰ化合物结合使用的方法。
ACE抑制剂的实施例是前面引证的Wyvratt等人的专利中公开的化合物和下列专利公开的化合物。这些专利是：U.S.4，105，776，4，468，519，4，555，5064，374，829，4，462，943，4，470，973，4，470，972，4，350，704，4，256，761，4，344，949，4，508，729，4，512，924，4，410，520，4，374，847;GB2，095，682;EPA50，800，79，522，79，022，46，953
与本发明结合使用的ACE抑制剂如下：
螺旋普丽尔（spirapril），庚醛普丽尔（enalapril）青麻普丽尔（ramipril），环吲哚普丽尔（perindopril），吲哚酚普丽尔（indolapril），赖氨酸普丽尔（lysinopril），戊普丽尔（pentopril），卡普达普丽尔（Captopril），辛氮普丽尔（Cilazapril），奥吩普丽尔（Zofenopril），特戊普丽尔（pivalopril），福心普丽尔（fosinopril）和L-（5）-2-〔N-〔1-（乙氧基羰基）-3-苯丙基〕丙氨酰基〕-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉-3-羧酸单盐酸盐。
巯基酰基氨基酸单独使用及其与ACE抑制剂合用的抗高血压作用可用下列方法测定：
用乙醚麻醉体重为100-150g的雄性Sprague    Dawley大鼠，切除右肾;皮下植入三片醋酸去氧皮甾酮（DOCA，每片25mg）;手术恢复后给予正常鼠食，并让其自由饮用含1%NaCl和0.2%KCl水溶液以代替自来水，饲养17-30天。此法导致血压持续升高，是一直用来产生大鼠醋酸去氧皮甾酮盐高血压方法的改良方法（如Brock等人的方法，1982）。
在实验时，动物再次用乙醚麻醉，尾动脉插管测定血压。从尾动脉插管的开口处以0.2ml/小时的速度，不断灌注右旋糖水。动物放入笼中后恢复知觉。通过尾动脉导管，用连接到Beckman示波记录仪上的Statham压力换能器测定血压。此外用心血管监测装置（Buxco电器公司）和数字计算机计算平均血压。
动物经至少1.5小时稳定期后，皮下注入赋形剂（甲基纤维素，以下简称MC）或巯基酰基氨基酸。监测血压四小时。
巯基酰基氨基酸与ANF合用的抗高血压效果按下法测定：
选用鼠龄16-18周，体重270-350g，有自发性高血压的雄性大鼠（SHR），乙醚麻醉，通过尾动脉做腹主动脉插管。动物放入笼中恢复知觉（不到10分钟），整个实验期间，动物在笼内。经过压力换能器（Gould    p23系列）在Beckman    612型记录器仪上记录相应的血压信号，用Buxco数字计算机得到平均动脉血压。在动脉插管开口处，以0.2ml/小时的速度连续灌注5%右旋糖。让动物保持90分钟的稳定期。动物先静脉注射ANF（如心房肽素Ⅱ（APⅡ）或AP28，30μg/kg），60分钟后皮下注射药物赋形剂或巯基酰基氨基酸治疗。15分钟后再注射一次ANF，然后监测血压90分钟。
巯基酰基氨基酸和ACE抑制剂单独使用和结合使用对自发性高血压大鼠（SHR）的抗高血压作用的测定方法如下：
如上所述，将动物做好测定血压的准备，稳定之后，皮下注射或口服给予试验药物或安慰剂，然后监测血压4小时。
本发明的组合物包括巯基酰基氨基酸或它与ANF结合物或它与ACE抑制剂结合物，和给哺乳动物服用的药物上可接受的载体，各种制剂形式都是适合的，尽管象皮肤渗透剂型这样的机械释放系统也是可行的，但最好是口服或非肠道给药剂型。
本发明化合物或合并用药的抗高血压的日剂量为：巯基酰基氨基酸单药的一般剂量是：哺乳动物，每天每公斤体重1-100mg，一次或分次给药。当巯基酰基氨基酸与ANF合用时，一般剂量，前者为1-100mg/公斤体重/每天，后者为0.001-0.1mg/公斤体重/每天，一次或分次给药。当巯基酰基氨基酸与ACE抑制剂合用时，一般剂量是，前者1-100mg/公斤体重/每天，后者0.1-30mg/公斤体重/每天，一次或分次给药。给予的单药或合并用药的准确剂量由临床医师决定，当然也取决于给予的化合物的效力和病人的年龄，体重，身体状况及对药物的反应。本发明的化合物在治疗有效剂量内是无毒的。
对于高血压病人的治疗，本发明的单药或合并用药通常一次给予病人的剂量如下：巯基酰基氨基酸单独治疗时，每次10-500mg，每天1-4次，每天的总剂量为10-2000mg。当巯基酰基氨基酸和ANF合用时，前者每次给约10-500mg，每天1-4次;后者每次给约0.001-1mg，每天1-6次（每天的总剂量分别为10-2000mg和0.001-6mg）。当巯基酰基氨基酸与ACE抑制剂合用时，前者每次给约10-500mg，每天1-4次;后者每次给约5-50mg，每天1-3次（每天总剂量分别为10-2000mg和5-150mg）。给药时，合用的各组分分别给予病人，每种组分给药的次数可以是不同的，如某一组份有较长的活性期，因此给药的次数可减少。
典型的口服剂型包括片剂，胶囊，糖浆，酒剂和混悬剂。典型的注射剂包括溶液和混悬液。典型的制剂上可接受的载体可以用于上述剂型。
剂型的实施例如下：“药物”涉及本发明的各种巯基酰基氨基酸。“ACE抑制剂”涉及14页（原文）列入的各种ACE抑制剂，特别是表中较好的那些ACE抑制剂。“心房肽”涉及各种抗高血压的心房肽，特别是表1中列的那些心房肽。
实施例1
片剂：
配方：
编号    成份    mg/片    mg/片
1    药    50    400
2    乳糖    122    213
3    食用玉米淀粉
（用纯化过的水调    30    40
成10%糊状）
4    食用玉米淀粉    45    40
5    硬脂酸镁    3    7
大约片重    250    700
在合适的混合器中将表中成份1和2混合10-15分钟，用成份3将其制成颗粒，必要时制成的湿颗粒，使其通过一个粗筛（如1/4″）。干燥制成的湿颗粒，必要时可将干燥过的颗粒过筛。然后与成份4混合，搅拌10-15分钟，加入成份5，再搅拌1-3分钟。将混合物压成合适的形状，并用适当的片重机称重。
实施例2
注射用药（每小瓶）
药：消毒过的粉末    g/小瓶    g/小瓶
0.5    1.0
使用时加注射用水或无菌水配制。
实施例3
注射用溶液：
成份    mg/ml    mg/ml
主药    100    500
对羟苯甲酸甲酯    1.8    1.8
对羟苯甲酸丙酯    0.2    0.2
亚硫酸氢钠    3.2    3.2
依地酸二钠    0.1    0.1
硫酸钠    2.6    2.6
注射用水加至    1.0ml    1.0ml
将对羟苯甲酸酯溶于部分65-70℃的注射用水中（最终体积的85%），冷却至25-35℃，加入亚硫氢钠、依地酸二钠和硫酸钠，并使其溶解。加入并溶解药（主要成份），加注射用水至最终体积。用0.22μ膜过滤，装入适当的容器中，高压蒸汽消毒。
实施例4
注射药：（小瓶装）
g/每小瓶
药    1.0
柠檬酸钠    0.05
用0.1N柠檬酸液调pH至6.2。
加入注射用水配制。
实施例5
片剂：
配方：
编号    成份    mg/片    mg/片
1    主药    50    400
2    ACE抑制剂    25    50
3    乳糖    97    188
4    食用玉米淀粉（用纯化    30    40
水制成10%糊状）
5    食用玉米淀粉    45    40
6    硬脂酸镁    3    7
大约片重    250    700
按实施例1方法制备此片剂。
实施例6
片剂：
配方：
编号    成份    mg/片
1    ACE抑制剂    50
2    乳糖    122
3    食用玉米淀粉    30
（用纯化水制成10%糊状）
4    食用玉米淀粉    45
5    硬脂酸镁    3
大约片重    250
按实施例1方法制备此片剂。
实施例7
片剂：
配方：
编号    成份    mg/片    mg/片
1    主药    50    400
2    心房肽    0.1    1
编号    成份    mg/片    mg/片
3    乳糖    121.9    212
4    玉米淀粉（食用）    30    40
（用纯化水制成10%糊状）
5    食用玉米淀粉    45    40
6    硬脂酸镁    3    7
250    700
按实施例1方法制备此片剂。
实施例8
片剂：
配方：
编号    成份    mg/片    mg/片
1    心房肽    0.1    1
2    乳糖    61    121
3    食用玉米淀粉    15    30
（用纯化水制成10%糊状）
4    玉米淀粉    22.4    45
5    硬脂酸镁    1.5    3
100    200
按实施例1方法制备此片剂。
典型的起始原料的制备和式Ⅰ化合物的制备方法实例阐述如下：
制备1
S-烯丙基-（R）-半胱氨酸酰胺盐酸盐
步骤1：N-叔丁氧基羰基-S-烯丙基-（R-）半胱氨酸
在THF（20ml）和MeOH（5ml）中用二叔丁基二碳酸酯（21g）和三乙胺（2.5ml）处理S-烯丙基-（R）-半胱氨酸，室温搅拌此混合物20小时，将该混合物真空浓缩，用水稀释，用已烷萃取。用KHSO4液将上述溶液酸化，并用乙酸乙酯提取;真空浓缩经MgSO4干燥过的上述乙酸乙酯溶液，得到透明的油状标题化合物。
用合适的氨基酸以相似方法制备：
N-叔丁氧基羰基-S-甲硫基甲基-（R）-半胱氨酸，白色固体，m.p.79-80℃，〔α〕26 D＝-33.0°（HeOH）
步骤2：N-叔丁氧基羰基-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸酰胺：
将N-叔丁氧基羰基-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸（2.02g）与三乙胺（2.5ml）在THF中反应，冷却反应液至0-5℃，滴加氯代甲酸乙酯（1.4ml）和THF（5ml）配成的溶液，5分钟滴尽，搅拌15分钟，滴加氨水（29%，0.8ml）和THF（5ml）的混合液，让反应混合物温至室温，搅拌18小时，过滤，滤液真空浓缩，残留物用EtOAC溶解，盐水萃取，HgSO4干燥EtOAc液，真空浓缩，得到白色固体，m.p.105-108℃，〔α〕26 D＝-13.9°（MeOH）
同法可制备N-叔丁氧基羰基-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸酰胺，白色固体，m.p.108-9℃，〔α〕26 D＝-21.6（MeOH）。
步骤3：S-烯丙基-（R）-半胱氨酸酰胺盐酸盐：
在二噁烷（25ml）中，用9%盐酸在0℃处理步骤1的产物（1.52g），让此混合物在0℃保持20小时后，真空浓缩加乙醚研磨残留物，真空干燥，得标题化合物，棕色固体，m.p.163-7℃，〔α〕26 D＝0.0°（MeOH）。
同法可制备S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸酰胺盐酸盐，棕色固体，m.p.166℃〔α〕26 D＝-3.6°（MeOH）
实施例1
N-〔3-苯甲酰硫基-2（-S）-苯甲基丙酰基〕-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸酰胺
将S-烯丙基-（R）-半胱氨酸酰胺盐酸盐（0.6g），1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（DEC）（0.64g），1-羟基苯酰基三氮唑（HOBT）（0.47g）和N-甲基吗啉（NMM）（0.7ml）溶于二甲基甲酰胺（DMF）（5ml）中，加入3-苯甲酰硫基-2（S）-苯甲基丙酸（0.92g），室温搅拌20小时，反应液真空浓缩，用水和乙酸乙酯将残留物分成两部分，真空浓缩MgSO4干燥过的乙酸乙酯溶液，残留物在硅胶柱（200ml）上层析，先用乙酸乙酯∶已烷（7∶13）（2L），后用1∶1的乙酸乙酯-已烷液洗脱。得到标题化合物，白色固体，m.p.152-6℃〔α〕26 D＝-88.0°（MeOH）。
同法，用S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸酰胺代替烯丙基化合物可制得N-〔3-苯酰硫甲基-2（S）-苄基丙基〕-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸酰胺，白色固体，m.p.146-50℃，〔α〕26 D＝-101.1°（MeOH）。
以3-乙酰硫基-（S）-苄基丙酸或相应的2（R）化合物代替3-苯酰硫基化合物，同法可制得：
N-〔3-乙酰硫基-2（S）-苄基丙基〕-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸酰胺，白色固体，m.p.116-20℃，〔α〕26 D＝-61.6°（MeOH），
N-〔3-乙酰硫基-2（R）-苄基丙基〕-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸酰胺，色固体，m.p.95-9℃，〔α〕26 D＝-1.6°（MeOH）;
N-〔3-乙酰硫基-2（S）苄基丙基〕-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸酰胺，白色固体，m.p.106-8℃，〔α〕26 D＝-59.1°（MeOH）;
N-〔乙酰硫基-2（R）-苄基丙基〕-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸酰，亮桔色固体，m.p.84-5℃，〔α〕26 D＝-8.6°（MeOH）。
用同样的方法，以3-乙酰硫基-2（S）苄基丙酸或相应的2（R）化合物取代3-苯酰硫基化合物和以S-甲硫甲基-（R）-半胱酸乙酯代替相应的酰胺可制得：
N-〔3-乙酰硫基-2（S）-苄基丙基〕-S-甲硫甲基-（R）-半胱酸乙酯，白色固体，m.p.52-3℃，〔α〕26 D＝-76.4°（MeOH）;
N-〔3-乙酰硫基-2（R）-苄基丙基〕-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸乙酯，白色固体，m.p.56-7℃，〔α〕26 D＝-7.7°（MeOH）。
实施例2
N-〔2（S）-乙酰硫基甲基-3-苯基丙酰基）-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸2-（2-氯代乙氧基）乙酯
步骤1：在THF（25ml）中，将N-（叔丁氧羰基）-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸（5.0g），2-（2-氯代乙氧基）-乙醇（2.38g）和4-二甲氨基吡啶（20mg）反应，加入DEC（4.02g）和DMF（10ml），搅拌过夜，浓缩，残留物用EtoAc和1N盐酸液分成两部分，EtoAc液用MgSO4干燥，浓缩得2-（2-氯代乙氧基）乙酯，琥珀色油，〔α〕26 D＝-22.4°（MeOH）。
步骤2：用9%的盐酸/二噁烷（10ml）处理步骤1的酯，置于0℃过夜，浓缩，用乙醚洗涤残留物，得到盐酸盐，棕色固体，m.p.84-6℃，〔α〕26 D＝-0.6°（MeOH）。
步骤3：用实施例1的步骤1所描述的方法，将步骤2的盐酸盐（1.8g）与2（S）-乙酰硫基甲基-3-苯基丙酸（1.41g）缩合，层析后得到标题化合物，无色油状，〔α〕26 D＝-52.8°（MeOH）。
用同法，以2（R）-乙酰硫基甲基-3-苯基丙酰氯代替步骤3中的化合物，可制得：
N-〔2（R）-乙酰硫基甲基-3-苯基丙酰基）-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸2-（2-氯代乙氧基）乙酯，无色油，〔α〕26 D＝+9.8°（MeOH）。
实施例3
N-〔2（S）-苯酰硫基-3-苯基丙酰基）-S-烯丙基-半胱氨酸2-（2-氯代乙氧基）乙酯
在DMF（5ml）中，将实施例2步骤2的产物（0.704g）与2（S）-苯酰硫基甲基-3-苯基丙酸（0.7g），HOBT（0.36g）和NMM（0.49g）反应，加入DEC（0.49g）搅拌18小时;浓缩反应液，用EtoAc和水分离，用1N HCl液和盐水洗EtoAc液，干燥，浓缩，硅胶柱层析（200ml），洗脱液是EtoAc∶已烷＝1∶4，得到标题化合物，白色固体，m.p.71-4℃，〔α〕26 D＝-55.2°（MeOH）。
用实施例2中的步骤1和2描述的方法可制得N-（叔丁氧羰基）-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸2-（2-氯代乙氧基）乙酯盐酸盐，然后按上述方法可制得：
N-（2（S）-苯酰基硫基-3-苯基丙酰基）-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸2-（2-氯代乙氧基）乙酯，白色固体，m.p.70-1℃，〔α〕26 D＝-63.5°（MeOH）。

Claims (10)

1、结构式如下的化合物和其药物可以接受的盐；
Figure 881086339_IMG1
其中：R1是Y-C6H4-，Y-C6H4S-，Y-C6H4O-，
Figure 881086339_IMG2
α-萘基，β-萘基，呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，H2N(CH2)m-，二苯基甲基，
Figure 881086339_IMG3
R2R14(CH2)kS(O)0-2(CH2)q-orR6OCO(CH2)q-；
R3-OR7，-NR7R8，
Figure 881086339_IMG4
R4是H，烷基或Y′-C6H4-；
R14是单不饱和低级烷基，羟基，烷氧基，或烷硫基；如果R14是羟基或烷氧基，K是2或3；如R14是单不饱和烷基或烷硫基，
K是1，2或3；
R6是二羟基烷基，二烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，卤代烷基，(卤代烷基)烷基或5-6元饱和环取代的烷基，环中成员可由1-2个氧原子组成，环中碳原子可被0-2个烷基取代；
R7和R8分别是：R6，H，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，二烷氨基烷基或芳基烷基；R7和R8与氮原子相连构成5-7元环，其中由R7和R8组成的4-6个环成员之一可是氮原子，烷基取代的氮原子或氧原子，和环中碳原子上的氢可被烷基和羟基取代；
R9是H，烷基，羧基烷基，巯基烷基，烷硫基烷基，氨基烷基，羟基烷基，苯基烷基，羟基苯基烷基，胍基烷基，咪唑基烷基，吲哚基烷基或羧基烷基；
n是0-2；
m和k分别是0-3；
q是1-4；
x和x1分别是一个键，-O-，-S，或-CH2-；
Q是H或R10CO；
R10是烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，二烷基氨基烷基，Y2-C6H4-烷基，烷氧基，Y2-C6H4， 基，呋喃基，噻吩基或吡啶基；
Y，Y1和Y2分别代表下列一个或几个取代基：H，烷基，环烷基，烷氧基，OH，F，Cl，Br，CN，-CH2NH2，-CO2烷基，-CONH2，和苯基。
2、按照权利要求1的化合物，其中R2是R14（CH2）k-S（O）o-2（CH2）q-
3、按照权利要求2的化合物，其中R14是单不饱合的低级烷基或烷硫基。
4、按照权利要求1-3中任一权利要求所述化合物，其中R1是Y-C6H4-。
5、按照权利要求1-4中任一权利要求所述化合物，其中Q是H或R10CO-，R10是烷基或苯基。
6、按照权利要求1-5中任一权利要求所述化合物，其中R3是-OR7或-NR7R8。
7、按照权利要求1的化合物，它们是：
N-〔3-苯酰基硫基-2（S）-苄基丙酰基〕-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸酰胺;
N-〔3-苯酰硫基甲基-2（S）-苄基丙酰基〕-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸酰胺;
N-〔3-乙酰硫基-2（S）-苄基丙酰基〕-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸酰胺;
N-〔3-乙酰硫基-2（R）-苄基丙酰基〕-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸酰胺;
N-〔3-乙酰硫基-2（S）-苄基丙酰基〕-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸酰胺;
N-〔3-乙酰硫基-2（R）-苄基丙酰基〕-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸酰胺;
N-〔3-乙酰硫基-2（S）-苄基丙酰基〕-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸乙酯;
N-〔3-乙酰硫基-2（R）-苄基丙酰基〕-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸乙酯;
N-〔2（S）-乙酰硫基甲基-3-苯基丙酰基〕-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸2-（2-氯代乙氧基）乙酯;
N-〔2（R）-乙酰硫基甲基-3-苯基丙酰基〕-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸2-（2-氯代乙氧基）乙酯;
N-〔2（S）-苯酰硫基-3-苯基丙酰基〕-S-烯丙基-（R）-半胱氨酸2-（2-氯代乙氧基）乙酯;
N-〔2（S）-苯酰硫基-3-苯基丙酰基）-S-甲硫甲基-（R）-半胱氨酸2-（2-氯代乙氧基）乙酯;
N-〔2（R，S）-巯基甲基-3-苯基丙酰基〕-（S）-天冬氨酸β-苄基酯。
8、包括权利要求1-7中任一权利要求所述化合物作为活性成份的药物组合物。
9、用权利要求1-7中任一权利要求所述化合物制备的用于治疗高血压和（或）充血性心衰的药物组合物。
10、按权利要求1中限定的结构式Ⅰ的化合物的制备方法，其中，化合物采用下述方法A和方法B制备，而且其中Q，R1，R2，R3和n是权利要求1所限定的范围，制备方法中也包括官能团的保护方法，
方法A：将结构式Ⅳ的3-硫代丙酸或它的反应衍生物与结构式Ⅴ的胺缩合：
Figure 881086339_IMG6
方法B：将结构式Ⅵ的（3-硫代丙酰基）氨基酸或它的反应衍生物与结构式Ⅶ的胺缩合，得到式Ⅰ化合物，其中R3是-NR7R8，
Figure 881086339_IMG7
其中，按方法A和方法B反应之后，必要时，可分离最好的异构体除去保护基，得到期望的化合物，如需要时，可制备相应的盐。
CN88108633A 1987-12-16 1988-12-14 抗高血压剂巯基酰基氨基酸的制备 Pending CN1033803A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/133,669 US5061710A (en) 1986-06-20 1987-12-16 Mercapto-acylamino acid antihypertensives
US133,669 1993-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1033803A true CN1033803A (zh) 1989-07-12

Family

ID=22459750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN88108633A Pending CN1033803A (zh) 1987-12-16 1988-12-14 抗高血压剂巯基酰基氨基酸的制备

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0322633B1 (zh)
JP (1) JPH02503799A (zh)
KR (1) KR940006770B1 (zh)
CN (1) CN1033803A (zh)
AT (1) ATE63741T1 (zh)
AU (1) AU615976B2 (zh)
DE (1) DE3862929D1 (zh)
DK (1) DK146890D0 (zh)
ES (1) ES2039578T3 (zh)
FI (1) FI903010A0 (zh)
GR (1) GR3002090T3 (zh)
HU (1) HU204781B (zh)
IL (1) IL88680A0 (zh)
NO (1) NO902687D0 (zh)
NZ (1) NZ227325A (zh)
PT (1) PT89227B (zh)
WO (1) WO1989005796A1 (zh)
ZA (1) ZA889373B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2652087B1 (fr) * 1989-09-15 1993-10-15 Bioprojet Ste Civile Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques.
US5599951A (en) * 1989-09-15 1997-02-04 Societe Civile Bioprojet Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
KR950001634B1 (ko) * 1989-11-27 1995-02-27 산뗑세이야꾸 가부시기가이샤 아미노산 유도체
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
US5244889A (en) * 1991-11-26 1993-09-14 Ciba-Geigy Corporation Certain macrocyclic lactam derivatives
US5872281A (en) * 1995-03-07 1999-02-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivative having N,N-dialkylaminophenyl group
US6046235A (en) * 1996-09-05 2000-04-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfur-containing amino acid derivatives
KR20160102210A (ko) 2013-12-27 2016-08-29 노버스 인터내쇼날 인코포레이티드 에톡시화 계면활성제
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173704A (en) * 1976-05-10 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dithio aminoacid derivatives
CH637374A5 (en) * 1977-12-02 1983-07-29 Squibb & Sons Inc Substituted amino acids
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4401677A (en) * 1981-10-09 1983-08-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
DE3243370A1 (de) * 1982-11-24 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Benzoylthioverbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US5036054A (en) * 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
AU4056389A (en) * 1988-08-24 1990-03-23 Schering Corporation Mercapto-acylamino acid antihypertensives
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3862929D1 (de) 1991-06-27
HUT54979A (en) 1991-04-29
KR940006770B1 (ko) 1994-07-27
EP0322633A1 (en) 1989-07-05
AU2800289A (en) 1989-07-19
NO902687L (no) 1990-06-15
DK146890A (da) 1990-06-15
DK146890D0 (da) 1990-06-15
NO902687D0 (no) 1990-06-15
KR900700443A (ko) 1990-08-13
GR3002090T3 (en) 1992-12-30
PT89227B (pt) 1993-07-30
ATE63741T1 (de) 1991-06-15
IL88680A0 (en) 1989-07-31
EP0322633B1 (en) 1991-05-22
EP0390839A1 (en) 1990-10-10
WO1989005796A1 (en) 1989-06-29
ZA889373B (en) 1990-08-29
FI903010A0 (fi) 1990-06-15
AU615976B2 (en) 1991-10-17
NZ227325A (en) 1991-01-29
JPH02503799A (ja) 1990-11-08
ES2039578T3 (es) 1993-10-01
HU204781B (en) 1992-02-28
HU890380D0 (en) 1991-03-28
PT89227A (pt) 1989-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1045594C (zh) 用于治疗心血管系统疾病的硝酸基氨基酸二硫化物
CN1071751C (zh) 可逆蛋白酶抑制剂
CN1204144C (zh) 氨基酸羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂
CN1134705A (zh) 肽基化合物及其作为金属蛋白酶的抑制剂的治疗用途
KR100376150B1 (ko) 히드록시기를함유하는1,3-디알킬우레아유도체
CN1198096A (zh) 用于治疗与胶原蛋白过量产生有关的疾病的c－蛋白酶抑制剂
CN1145637C (zh) 作为金属蛋白酶和tnf释放抑制剂的硫取代的肽
CN1692109A (zh) 作为ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的脯氨酸化合物用于治疗丙型肝炎病毒感染
CN1265675A (zh) 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的苄基化合物
CN1193978A (zh) 肽基化合物和它们作为金属蛋白酶抑制剂的医疗用途
CN1312805A (zh) 具有作为回肠胆汁酸运输和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的苯并硫杂环庚烯
CN1238779A (zh) 抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成的方法和化合物
CN1173174A (zh) 取代的噁唑烷需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶b抑制剂
SK282529B6 (sk) Merkaptoalkanoylový a acylmerkaptoalkanoylový derivát oxazepínu, tiazínu a tiazepínu, spôsob jeho výroby, medziprodukt na jeho výrobu a farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje
CN1304447A (zh) 通过抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶治疗寄生虫病
CN1274288A (zh) 含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1842515A (zh) 组织蛋白酶抑制剂
CN1138334A (zh) 具有生长激素释放特性的化合物
CN1274285A (zh) α－酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂
CN1325380A (zh) 苯衍生物和它们的药物用途
CN1058019C (zh) 环状氨基酸衍生物
CN1038103A (zh) 环烷基取代的戊二酰胺利尿剂和其制备方法
CN1033803A (zh) 抗高血压剂巯基酰基氨基酸的制备
CN1179972C (zh) 促生长激素分泌剂
CN1233238A (zh) 作为nk1和nk2拮抗剂的酰氨基亚链烯基酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication