HU204781B - Process for producing (mercaptoacyl)-amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing (mercaptoacyl)-amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU204781B
HU204781B HU89380A HU38088A HU204781B HU 204781 B HU204781 B HU 204781B HU 89380 A HU89380 A HU 89380A HU 38088 A HU38088 A HU 38088A HU 204781 B HU204781 B HU 204781B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cysteine
formula
acetylthio
allyl
ester
Prior art date
Application number
HU89380A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54979A (en
HU890380D0 (en
Inventor
Martin F Haslanger
Bernard R Neustadt
Elizabeth M Smith
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/133,669 external-priority patent/US5061710A/en
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HU890380D0 publication Critical patent/HU890380D0/hu
Publication of HUT54979A publication Critical patent/HUT54979A/hu
Publication of HU204781B publication Critical patent/HU204781B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/06—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/16—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
A találmány tárgya, eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ezeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az emberi bipertenzió többféle kóroktanú betegség.
Ilyen például a hipertenzió nátriumtól és térfogattól 5 függő alacsony renin-koncentráciőjú formája.
A (merkapto-acil)-aminosavak bizonyos fajtái enkefaün inhibitorokként ismertek, és fájdalomcsillapítókként és hipertenzió kezelésére használhatók.
Roques és munkatársai 4513009 számú amerikai 10 egyesült államokbeli szabadalmi leírásukban többek között közlik az (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n jelentése 0 vagy 1;
R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 15 alkil-, adott esetben szubsztituált fenil-, ciklohexilés tienil-csopoit; és
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben- szubsztituált benzil-, fenil-, fenoxi-alkil- és adott esetben szubsztituált meikapto-alkilcsoport.
A vegyületeket lényegében enkefalináz aktivitású anyagokként írják le, de hipertenzióellenes hatásukat is említik.
A 4401677 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Gieenberg és munkatársai) és a 38 046 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben (Wilkinson) a Roques és munkatársai által leírtakhoz hasonló vegyületeket közölnek, azelőbbiben fájdalomcsillapító hatásról, az utóbbiban az ACB-nél nagyobb enkefalináz specifitásról írnak. A 4053 651 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Ondetti és munkatársai hasonló vegyűleteknek renin-angiotenzin okozta hipertenzió kezelésére való alkalmazásáról számolnak be.
A közelmúltban felfedezték, hogy a szív egy sor atrialis natriuretikus faktoroknak (ANF) nevezett peptidhormont választ ki, amelyek segítenek a vérnyomás, vértérfogat szabályozásában és a víz-, nátrium- és kálium-kiválasztásában. Az ANF rövid időtartamú vémyomáscsökkenést idéz elő, és használható kongesztív szívelégtelenségek kezelésénél. [Lásd például P. Needleman és munkatársai: „Atriopeptin: A folyadék, elektrolit és vérnyomás homeosztázisban bensőségesen érintett szívhoimon”, N. Engl. J. Med., 314 (13), 828- 45 834 (1986); és M. Cantin és munkatársai: „A szív mint belső elválasztású mirigy”, Scientific American 254,
76-81 (1986)].
A hipertenzió bizonyos típusainak kezelésében hatásosnak ismert szerek egyik csoportját olyan ACE-inhi- 50 bitorök alkotják, amely vegyületek a vérnyomásnak az angiotenzin I-ből angiotenzín Π képződése által a véredényiendszer ellenállása és a folyadéktérfogat növekedése által okozott emelkedése blokkolására használhatók. Az ACE-inhibitorokra vonatkozó összefoglaló 55 leírásként lásd M. Wyvratt és A. Patchett JRecent Developments in the Design of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors” c. közleményét a Med. Rés. Rév.
Vol. 5., No. 4. (1985) 483-531. oldalain.
A jelen találmány hipertenzió különböző típusainak, 60 különösen a térfogatnövekedés okozta hiperíenziónak és a kongesztív szívelégtelenségnek a kezelésére használható (meikapto-acil)-aminosavakkal foglalkozik.
Felfedeztük, hogy ezek az új vegyületek fokozzák mind a mértékét, mind az időtartamát az endogén ANF antihipertenzív és natriuretikus hatásainak. Egy (merkapto-acil)-aminosav és egy ACE-inhibitor kombinációjának beadásával a jóval nagyobb antihipertenzív hatás érhető el, mint egyedül a (merkaptoacil)-aminosavval vagy az ACE-inhibitorral. Egy jelen találmány szerinti (merkapto-acil)-aminosav és egy exogén ANF- vagy ACE-inhibitor kombinációjának beadása ennélfogva különösen hasznos a hipertenzió kezelésében.
A jelen találmány a vegyületek előállításán kívül egy találmány szerinti vegyületet vagy egy találmány szerinti vegyűlet és egy ANF- vagy ACE-inhibitor kombinációját tartalmazó, antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A hatóanyagot vagy a hatóanyagok kombinációját előnyösen valamilyen győgyszerészetíleg elfogadható hordozóval formázzuk, például szájon át vagy parenterális beadásra szolgáló készítménnyé. A hatóanyagok kombinálása történhet az egyes hatóanyagok egyetlen kombinált készítményben történő beadásával vagy az egyes hatóanyagokat tartalmazó önálló készítmények kombinált beadásával. Amennyiben a komponenseket külön-külön adjuk be, bármilyen szokásos adagolási formák kombinációja használható, például (meikaptoacil)-aminosav szájon át és ANF szájon át, (meikaptoacil)-aminosav szájon át és ACE inhibitor parenterálisan, (merkapto-acil)-aminosav parenterálisan és ANF szájon át, (merkapto-acil)-aminosav parenterálisan és ACE-inhibitor parenterálisan.
Amennyiben egy (merkapto-acil)-aminosav és egy ANF kombinációjának komponenseit külön-külön adjuk be, előnyösen először a (merkapto-acil)-aminosavat adjuk be.
A találmány szerint előállított (merkapto-acil)-aminosavat önmagában vagy egy ANF- vagy ACE-ínhibitorral kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítményeket hipertenzió és kongesztív szívelégtelenség kezelésére használhatjuk emlősöknél.
A találmány szerinti eljárással előállított, antihipertenzív hatású új (meikapto-acil)-aminosavak az (I) általános képlettel ábrázolhatok, amelyben R1 jelentése fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport;
R2 jelentése (2-5 szénatomos)alkenil-tio-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy az alkiliészekben 1-4 szénatomos alkil-tio-alkil-tio-alkil-csoport;
R3 jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy mono-halogén-(l-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos) alkoxicsoport;
Q jelentése 2-6 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportés n értéke 1 vagy 2.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható addíciós sóinak előállítása is.
A találmány leírása során használt kifejezések értelmezése a következő:
Az „alkilcsoporí” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos, alkilcsoportot és hasonlóképpen az „alkoxi-csoport” kifejezés hasonló 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent
A „halogén” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódaíomra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése fenilcsoport Előnyös vegyületek azok is, amelyekben R3 jelentése alkoxi- vagy aminocsoport
A jelen találmány szerinti vegyületek a funkciós csoportok természetétől függően addíciós sókat képezhetnek különböző szervetlen és szerves savakkal és bázisokkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, maleinsavval, fumársavval és kámforszulfwisawal. A bázisokkal képzett sók ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók, alkálifőldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók.
A sók szokásos módszerekkel képezhetők, például a tennék szabad sav vagy bázis tonnájának a megfelelő bázis vagy sav egy vagy több eícvivalensnyi mennyiségével valamilyen oldószerben, vagy olyan közegben reagáltatva, amelyben a só oldhatatlan, vagy olyan oldószerben, például vízben, amelyet azután vákuumban ledesztillálunk vagy fagyasztva szárítással eltávolítunk, vagy egy sónak a kationját alkalmas ioncserélő gyanta segítségével egy másik kationra cserélve.
Az (I) általános képletű vegyületek két vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és ennélfogva különböző sztereoizomer formáik léteznek. Az összes ilyen sztereoizomer előállítása a találmány körébe tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek egy (IV) általános képletű 3-tio-propionsav vagy valamilyen reakcióképes származéka és egy (V) általános képletű amin kondenzálásával állíthatók elő. [Lásd az (A) reakcióvázlatot]
A reakciót követően kívánt esetben elkülönítjük az előnyös izomert, és kívánt esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti vegyületek tulajdonképpen a peptidkémia területén jól ismert kapcsolási reakciók segítségével állíthatók elő a [C] reakcióvázlaton bemutatottak szerint egy (1) általános képletű 3-(acetil-tio)2-szubsztituált-propionsav és egy (2) általános képletű aminosav-észter kapcsolásával.
A [C] reakciővázlatban szereplő rövidítések jelentése a következő: Rp=Rh, Rr=R2; Rt=metil-, etil-, tercbuti.1- vagy aralkilcsoport (például benzilcsoport), Ac= acetílcsoporí; n=l-2; DEC=l-[3-dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid; HOBT-l-hidroxibenztriazol-hidrát; NMM=N-metíl-morfblin; és DMF=dimetíl-formamid.
Amint a [Cl reakcióvázlaton látható, egy (2) általános képletű aminosav-észtert és egy (1) általános képletű 3-(acetil-tio)-propionsav-származékot reagáltatunk szobahőmérsékleten valamilyen inért oldószerben, például dimetil-foimamidban, kapcsoló reagensek, például DEC és HOBT és valamilyen bázis, például NMM jelenlétében. A kapott izomereket kromatográfiával szétválasztjuk.
Más módszer szerint egy (1) általános képletű propionsav-származékot szulfinil-kloriddal reagáltatva előállítjuk a megfelelő propionil-kloridot (8), amelyet azután egy (2) általános képletű aminosav-észterrel reagáltatunk valamilyen inért szerves oldószerben, például acetonitrilben valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében. A kapott (3) általános képletű izomereket azután a [C] reakcióvázlat szerint szétválaszthatjuk. A fentieket a [D] reakcióvázlat szemlélteti, amelyben n, Ac, Rp, Rr és Rl jelentése az előbbiekben megadottal azonos, és Rl jelenthet hidrogénatomot is.
Az (I) általános képletű vegyületek egyéb R3 jelentésénél megadott csoportokat tartalmazó észtereit szokásos észterezési módszerekkel állítjuk elő. Például N-(terc-butoxi-karbonil)-S-allil-(R)-ciszteint2-(2-klóretoxi)-etanollal reagáltatunk valamilyen kapcsolószer, így DEC és valamilyen bázis, így 4-(dimetil-amino)piridin jelenlétében, majd eltávolítjuk az amino-védőcsoportot, és a kapott aminosav-észtert a [D] reakcióvázlatnál leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk egy (1) általános képletű vegyülettel. Egy másik példa, hogy N-(terc-butoxi-karbonil)-S-(metil-tio-metil)-(R)ciszteint reagáltatunk Ν,Ν-dietil-bróm-acetamiddal és valamilyen bázissal, például cézium-karbonáttal. A keletkezett észterről eltávolítjuk az amino-védőcsoportot, és a [D] reakcióvázlatban leírtak szerint reagáltatjuk tovább.
Olyan (I) általános képletű vegyüleíeket, amelyek képletében R3 jelentése aminocsoport az előbbi [C] és [D] reakcióvázlatnál leírt kapcsolási reakciókkal állítjuk elő, de a (2) általános képletű aminosav-észtert az [E] reakcióvázlaton bemutatottak szerint egy araiddal vagy szubsztituált amiddal helyettesítjük.
Az (1) és (2) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek, vagy a szakterületen járatosak által jól ismert módszerekkel előállíthatók. Például 2-benzil-3-(benzoil-tio)-propionsav R- és S-enantiomereinek előállítására a 4 329 495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás említhető.
A találmány oltalmi körébe tartoznak még az (I) általános képletű vegyületek és egy ANF kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
Amint Needleman és munkatársai előbb idézett közleményükben jelezték, eddig számos ANF-et különítettek már el, amelyek mind a cisztein diszulfid-hídon belüli 17 aminosavból álló azonos közbülső szekvenciát tartalmazzák, N-terminális részük viszont különböző hosszúságú. Ezek a peptidek egy közös preprohormon (151 és 152 aminosav ember, illetve patkány esetében) N-terminális csonka fragmensei (21-48. aminosavak). A humán, sertés és szarvasmarha karboxi-tenninális 28 aminosavas peptidek azonosak, és a patkányban és egérben előforduló hasonló peptidektöl abban különbőznek, hogy az előbbiek 12-helyzetben metionint tartalmaznak, míg az utóbbiak azoleucint. Természetesen előforduló ANF-ek különböző szintetikus analógjait összehasonlítható biológiai aktivitásúaknak találták. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményekben hatóanyagként felhasználásra szánt ANF-ekre példaként (Xhumán AP 21 (atriopeptín I), ódiumán AP 28, ódiumán AP23 (atriopeptín Π vagy ΑΡΠ), ódiumán AP
24, ahumán AP25, ódiumán AP 26, ódiumán AP 33 és a fentiek mindegyikének megfelelő olyan patkányszekvencia említhető, amelyben a 12-helyzetű metionin helyett izolenciri van. A peptidek összehasonlítását az 1. táblázatban láthatjuk.
1. táblázat
Humán peptid
AP 33· ül ( ' >ιΛ c k >, 3 Η «θ' k lli-IHUUlUeflMDO) ><,£ r-( 1-1 ki Q) Q) k «-Ι r-ir-V-l Q) r-1 Q) rH ><01 <U*Ck >» O*CÜ tt OtJ DO< ü)O»i< t*
AP 28<···.--. · u .... Φ— «0 ki .. . . s.
£
AP 26 .......... cp * < a k
< £
AP 25.......... tP k
í*
AP 24 ··»·»·»- •*···» k k
W
AP 23.......... • » t · · · · k . . ffl w 0» --—a .
AP 21 ........ k k a
(0 ω
Ile a patkány-peptidben
Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek és egy ACE-inhibitor kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Az ACE-inhibitorokra példaként Wy vratt és munka;ársai előbb idézett cikkében és a következő szabadalmi leírásokban vagy nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésekben közöltek említhetők: 4105776, 4468519, 4555506, 4374829, 4462943, 4470973, 4470972,4350704, 4256761,4344949, 4508729, 4512924, 4410520 és 4374847 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, 2095682 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 50800, 79 522,79 022 és 46 953 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyag-kombinációiban használható előnyös ACE-inhibitorokra példaként a következők említhetők: spirapril, enalapril, ramipril, perindopril, indolapril, lizinopril, pentopril, cilazapril, kaptopril, zofenopril, pivalopril, fosinopril és L-(5)-2-(N-[l-(etoxi-karbonil)-3-feniipropilJ-alanil)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izoki noIin-3-karbonsav-monohidroklorid.
A (merkapto-acil)-aminosavaknak önmagukban és ACE-inhibitorokkal kombinálva kifejtett antihipertenzív hatását a következő eljárás szerint határozzuk meg:
100-150 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányokat éterrel anesztetizálunk, és eltávolítjuk bal veséjüket Bőrük alá három Doc-acetátot tartalmazó golyócskát implantálunk (dezoxikortikoszteron-acetát, DOCA, 25 mg/golyócska). A sebészetről kikerült állatokat normál patkánytakarmányon tartjuk, és csapvíz helyett 17-30 napos időtartamon keresztül szabadon hozzáférhetően 1% nátrium-kloridot és 0,2% kálium-kloridot tartalmazó folyadékot kapnak. Ez az eljárás a vérnyomás tartós emelkedését eredményezi, és kissé módosított változata olyan közölt eljárásoknak (például Brock és munkatársai, 1982), amelyeket patkányban DOCAsóval hipertenzió előidézésére használtak.
A vizsgálat napján az állatokat ismét anesztetizáljuk éterrel, és a farokartériába kanült vezetünk be a vérnyomás mérésére. A farokartéria kanül nyitottságát 0,2 ml/óra vizes dextróz oldat folyamatos infúziójával tartjuk fenn. Az állatokat mozgástkorlátozó ketrecekbe helyezzük, ahol visszanyerik öntudatukat A vérnyomást a farokartéria katéteréből mérjük egy Beckmann oszcillográfiás íróhoz csatlakoztatott Statham-nyomásátalakító segítségével. Ezenkívül egy kardiovaszkuláris ί
HU 204 781 Β monitor berendezést (Buxco Electronics Inc.) és egy digitális computert használunk az átlagos vérnyomások számítására.
Egy legalább 1,5 órás kiegyenlítődési szakasz után az állatoknak bőr alá 1 ml/kg vehikulumot (metil-cellulóz, továbbiakban MC) vagy (merkapto-acil)-aminosavat adunk, és a következő 4 órán keresztül nyomon követjük a vérnyomást
Az ANF-fel kombinációban alkalmazott (merkaptoacil)-aminosavak antihipertenzív hatását a következő eljárások szerint állapítjuk meg:
16-18 hetes korú, 270-350 g tömegű spontán hipertenzív hím patkányokat (SHR) éterrel anesztetizálunk, és a hasi aortába a farokartérián keresztül kanült vezetünk. Az állatokat utána mozgást korlátozó ketrecekbe rakjuk, ahol 10 percnél rövidebb idő alatt magukhoz térnek, és a vizsgálatok során végig itt tartjuk. Egy nyomásátalakítón (Gould P23 sorozat) át analóg vérnyomásjeleket regisztrálunk egy Beckman 612 írószerkezeten. Egy Buxco digitális computert használunk az átlagos artériás vérnyomások számítására. Az arteriális kanül átjárhatóságát 0,2 ml/óra 5%-os dextrózoldat folytonos infúziójával tartjuk fenn. Az állatoknak egy 90 perces kiegyenlítődési időszakot biztosítunk. Utána először intravénásán 30 gg/kg ANF-et, például atriopeptín Π-t (AP Π) vagy AP 28-ast adunk az állatoknak, majd 60 perc után bőr alá vehikulumot vagy egy (merkapto-acil)-aminosavat. Ezt követően 15 perccel később egy második ANF-kezelés következik, és az ezt követő 90 percen keresztül nyomon követjük a vérnyomást. Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.
A (merkapto-acil)-aminosavaknak és ACE-inhibitoroknak önmagukban és kombinálva spontán hipertenzív patkányokban okozott antihipertenzív hatását a következőképp állapítjuk meg.
Az állatokat az előbbiekben leírtak szerint felkészítjük a vérnyomás mérésére. A stabilizálódási periódus után az állatoknak bőr alá vagy szájon át beadjuk a vizsgálandó anyagot vagy piacéból, és az ezt követő 4 órán át nyomon követjük a vérnyomást.
A következő táblázatban foglaljuk össze a farmakológiái vizsgálatok eredményeit. A táblázat első oszlopában az ANF vérnyomáscsökkentő hatását potencírozó hatást, a második oszlopban a dezoxikortikoszteronacetátíal (DOC-A) kiváltott vérayomásnövekedés csökkenését adjuk meg. A hatóanyagokat az lb) példában feltűntetett módon jelöljük.
2. táblázat
Hatóanyag jele ANF potencirozás DOC-A vémyomáscsökkenés
vérnyomás (kPa) mg/kg vérnyomás (kPa) mg/kg
1B 1,6 30
1A 2,92 30
1E 1,99 3 2 3
1F 3,05 30
Hatóanyag jele ANF potencirozás DOC-A vémyomáscsökkenés
vérnyomás (kPa) mg/kg vérnyomás (kPa) mg/kg
IC 2,92 30 3,59 30
1D 3,19 30
1G 2,66 30 3,19 30
1H 1,73 30
A találmány szerint előállított emlősöknek való beadásra szánt gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy (merkapto-acil)-aminosavat vagy egy (merkaptoacil)-aminosavat és egy ANF-et vagy egy (merkaptoacil)-aminosavat és egy ACE-inhibitort tartalmaznak valamilyen gyógyászaülag elfogadható hordozóval kombinálva. Különböző gyógyszerfonnák alkalmasak, előnyösek a szájon át vagy párénterális beadásra szántak, bár mechanikus adagolási rendszerek, például transzdermális adagolási fonnák is alkalmazhatók.
A jelen találmány szerinti vegyületek vagy kombinációik napi antihipertenzív dózisai a következők: (merkapto-acil)-aminosavak esetén önmagukban a tipikus dózis 1-100 mg/testtömegkg naponta egyszeri vagy megosztott dózisokban beadva; (merkapto-acil)aminosav és egy ANF kombinációja esetén a tipikus dózis 1-100 mg (merkapto-acil)-aminosav/testtömegkg naponta egyszeri vagy megosztott dózisokban beadva és 0,001-0,1 mg ANF/testtömegkg naponta egyszeri vagy megosztott dózisokban beadva, és (merkaptoacil)-aminosav és ACE-inhibitor kombinációja esetén a tipikus dózis 1-100 mg (merkapto-acil)-aminosav/testtömegkg naponta egyszeri vagy megosztott dózisokban és 0,1-30 mg ACE-inhibitor/testtömegkg naponta egyszeri vagy megosztott dózisokban. Bármely komponens vagy kombináció pontos beadandó dózisát a kezelő klinikus határozza meg, és ez függ a beadandó vegyület hatásosságától, a páciens korától, testtömegétől, állapotától és reagálásától. A jelen találmány szerinti vegyületek a terápiásán hatásos dózisban nem toxikusak.
Általában hipertenzióban szenvedő emberek kezelésénél a jelen találmány szerinti vegyületek vagy kombinációk a pácienseknek a következő dózistartományban adhatók be: egyedül (meikapto-acil)-aminosavakkal végzett kezelés esetén körülbelül 10-től körülbelül 500 mg-ig terjedő dózis naponta 1-4-szer beadva; a teljes napi dózis körülbelül 10-töl körülbelül 2000 mgig terjedő mennyiség; (meikapto-acil)-aminosav és ANF kombinációja esetén körülbelül 10-től körülbelül 500 mg-ig teq'edő mennyiségű (merkapto-acil)-aminosav dózisonként naponta 1-4-szer beadva, és körülbelül 0,001-től körülbelül 1 mg-ig teq'edő mennyiségű ANF naponta 1-6-szor beadva (a teljes napi dózistartomány 10-2000 mg/nap, illetve 0,001-6 mg/nap); és egy (meikapto-acil)-aminosav és egy ACE-inhibitor kombinációja esetén körülbelül 10-től körülbelül 500 mg-ig teq'edő mennyiségű (merkapto-acil)-aminosav dózisonként naponta 1-4-szer beadva, és körülbe5
HU 204781 Β löl 5-től körülbelül 50 mg-ig terjedő mennyiségű ACEinhibitor naponta 1-3-szor beadva (a teljes napi dózistartomány 10-2000 mg/nap, illetve 5-150 mg/nap). Amennyiben egy kombináció komponenseit külőn-külön adjuk be, az egyes komponensek naponta adott 5 dózisai számának nem kell szükségszerűen azonosnak lenni, például amennyiben egy komponens hosszabb hatástartamú, akkor kisebb gyakorisággal kell beadni.
Tipikus szájon át való beadásra szánt készítmények a tabletták, kapszulák, szirupok, elixírek és szuszpenzi- 10 ók. Tipikus injekciós készítmények az oldatok és szus2penziók. Az illető készítményekben a tipikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók használhatók.
A gyógyszerkészítményekre példákat a következők- 15 ben adunk. A „hatóanyag” kifejezés a jelen találmány szerinti valamely (merkapto-acil)-aminosavra vonatkozik. Az „ACE-inhibitor” kifejezés az előbbiekben felsorolt bármely ACE-inhibitorra vonatkozik, főleg az előnyős ACE-inhibitorok listájában felsoroltakra. Az 20 „atrialis pepiid” kifejezés bármely antihipertenzív hatású atrialis pepiidre vonatkozik, különösen az 1. táblázatban felsoroltakra.
1. példa 25
N-[2-(S)-Benztl-3-(benzoil-lio)-propionU]-S-allil(R)-ciszlein-amid előállítása
1. a): S-Allil-(R)-cisztein-amid-hidrokIorid.
1. aa): N-(terc-Butoxi-karfjonil)-S-allil-(R)-cisztein.
1,42 g S-alIil-(R)-ciszteint 20 ml tetrahidrofurán és 30 5 ml metanol elegyében 2,1 g di-(terc-butil)-dikarbonáttal és 2,5 ml trietil-aminnal reagáltatunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és hexánnal extraháljuk. A vizes 35 oldatot kálium-hidrogén-szulfát oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal exíraháljuk. A magnézium-szulfáttal szárított etíl-acetátos oldatot vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyülethez jutunk színtelen olajként
Hasonló módon, a megfelelő aminosavat használva 40 kiindulási anyagként állítjuk elő az N-(terc-butoxikarbonil)-S-(metil-tío-metíl)-(R)-ciszteint fehér szilárd anyagként amelynek olvadáspontja: 79-80 °C.
[alif=-33,0ö (metanol).
1. ab): N-(terc-Butoxi-karbonil)-S-alIil-(R)-cisztein- 45 amid.
2,02 g N-(terc-butoxi-karboniI)-S-allil-(R)-cÍszteint 25 ml tetrahidrofurúnban 2,5 ml trietil-aminnal reagáltatunk. Az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük, és 5 perc alatt, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,4 ml klór- 50 hangyasav-etil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát majd a reakcióelegyet 15 percig keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 0,8 ml 29%-os ammőnium-hidroxid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 55 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrietet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátbau oldjuk, majd vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A magnézium-szulfáton megszárftott etíl-acetátos oldatot vákuumban bepárol- 60 va fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 105-108 °C.
[a]^=-13,9° (metanol).
Hasonló módon állítunk elő N-(terc-butoxi-karbonil)-S-(metil-tio-metil)-(R)-císztein-amidot, amely fehérszilárd anyag, olvadáspontja: 108-109 °C.
Μΐ)=-21,6Ο (metanol).
• 1. ac): S-Allil-(R)-cisztein-amid-hidroklorid.
1,52 g 1. ab) pontban kapott terméket 0 °C-on 25 ml 9%-os dioxános hidrogén-klorid oldattal leöntünk, és a kapott elegyet 20 órán át 0 °C-on tartjuk. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldőrzsöljük és vákuumban megszárítjuk. A cím szerinti vegyületet halvány sárgásbarna sziláid anyagkéntkapjuk, amelynek olvadáspontja 163-167 °C.
[a]g =0,0° (metanol).
Hasonló módon állítunk elő S-(metil-tio-metil)-(R)cisztein-amid-hidrokloridot halvány sárgásbarna szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 166 °C.
[a]$=-3,6° (metanol).
1. b): N-[2(S)-Benzil-3-(benzoil-tío)-propionil]-Sallil-(R)-cisztein-amid (1A).
0,92 g 2(S)-benzrl-3-(benzoil-tio)-propionsavat adunk 0,6 g S-aUiHRj-cisztein-amid-hidroklorid, 0,64 g I-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (DEC), 0,47 g 1-hidroxi-benztriazoI (HOBT) és 0,7 ml N-metil-morfolin (NMM) 5 ml dimetrl-foimamiddal készített oldatához, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze. Elválasztás után a magnézium-szulfáton szárított etílacetátos oldatot vákuumban bepároljuk. Akapottmaradékot 200 ml szilikagélen 2 liter etil-acetátíhexán (7:13) eleggyel, majd (1:1) eleggyel flash-kromatografáljuk, így fehér sziláid anyagként kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 152-156 °C.
[cc]d=-88,0° (metanol).
Hasonló módon, az allil-vegyületet S-(metil-tio-metil)-(R)-cisztein-amiddal helyettesítve kapjuk az N-j2(S)-benzil-3-benzoil-tío-propinoil]-S-(metil-tio-metil)(R)-cisztein-amidot (1B) fehér sziláid anyagként, amelynek olvadáspontja 146-150 °C.
[a]^=-101,l° (metanol).
Hasonló módon, de a 3-(benzoil-tio)-vegyületet 3(acetil-tio)-2(S)-benzil-propionsavval vagy a megfelelő 2(R)-vegyülettel helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő:
N-[3-(Acetil-tio)-2(S)-benziI-propíonil]-S-aIIiI-(R)cisztein-amid (IC) fehér sziláid anyag. Olvadáspontja 116-120 °C.
[<x]d=-61,6° (metanol).
N-[3-(Acetil-tio)-2(R)-benzil-propionil]-S-allil-(R)cisztein-amid (1D), halvány sárgásbarna szilárd anyag. Olvadáspontja: 95-99 °C.
[cc]d=-1,6° (metanol).
N-[3-(Acetil-tio)-2(S)-benziI-propioniI]-S-(metil-tiometil)-(R)-cisztein-amid (1E) fehér, sziláid anyag. Olvadáspontja: 106-108 °C.
[α]π=-59,1ο (metanol).
HU 204781 Β
N-[3-(Acetil-tio)-2(R)-benzil-propionil]-S-(metil-tiometil)-(R)-cisztein-amid (1F) világos narancsszínű szilárd anyag. Olvadáspontja: 84-85 °C.
[a]$=-8,6° (metanol).
Ugyancsak hasonló módon, de a 3-(benzoil-tio)-vegyületet 3-(acetil-tio)-2(S)-benzil-propionsavval vagy a megfelelő 2(R)-vegyülettel helyettesítve és a megfelelő amidot S-(metil-tio-metil)-(R)-cisztein-etil-észterrel helyettesítve a következő vegyületeket kapjuk: N-[3-(acetil-tio)-2(S)-benzil-propionil]-S-(metil-tiometil)-(R)-cisztem-etil-észter (1G) fehér szilárd anyag. Olvadáspontja: 52-53 °C.
Md=-76,4° (metanol).
N-[3-(acetil-tio)-2-(R)-benzil-propionil]-S-(metil-tiometil)-(R)-ciszíein-etil-észter (1H) fehér szilárd anyag. Olvadáspontja: 56-57 °C.
[α]π=^-7,7ο (metanol).
2. példa
N-[2(S)fAcetil-tlo-metil)-3fenil-propionil]-S-allil(R)-cisztein-[2-(2-klór-etoxi)-etil]-észter.
2. a): 5,0 g N-(terc-butoxi-karbonil)-S-allil-(R)-ciszteínt, 2,38 g 2-(2-klór-etoxi)-etanolt és 20 mg 4-(dimetil-amino)-piridint oldunk 25 ml tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 4,02 g DEC-et és 10 ml dimetíl-formamidot Az elegyet éjszakán keresztül keverjük, bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal és 1 n sósavoldattal rázzuk össze. Elválasztás után a magnézium-szulfáton szántott etil-acetátos oldatot bepárolva a 2-(2-klór-etoxi)-etil-észtert halványsárga színű olajként kapjuk.
22,4° (metanol).
2. b): A 2. a) pontban kapott észtert 10 ml 9%-os dioxános sósavoldattal oldjuk. Az elegyet éjszakán keresztül 0 °C-on tartjuk, bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve a hidrokloridot kapjuk halvány sárgásbarna sziláid anyagként, amelynek olvadáspontja 84-86 °C.
[oí]d=~O,60 (metanol).
2. c): Az 1. b) példában leírtakhoz hasonló módon kondenzálunk 1,8 g 2. b) pontban kapott hidrokloridot 1,41 g 2(S)-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionsavval, és kromatografálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként [a]§=-52,8° (metanol).
Hasonló módon, de a 2. c) lépésben 2(R)-(acetil-tiometil)-3-fenil-propionil-kloridot használva állítjuk elő az N-[2(R)-(acetü-tio-metil)-3-fenil-propionil]-S-allil(R)-cisztein-[2-(2-klór-etoxi)-etil]-észtert amely színtelen olaj.
[c<Id=+9,8° (metanol).
3. példa
N-[2(S)fBenzoil-tio-metil)-3fenil-propionil]-S-allil-(R)-cisztein-[2-(2-klór-etoxi)-etil]-észter.
0,704 g 2. b) példában kapott terméket adunk 0,7 g
2-(S)-(benzoil-tio-metil)-3-fenil-propionsav, 0,36 g HOBT és 0,49 g NMM 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. Utána hozzáadunk 0,49 g DEC-et, és 18 óra hosszat keveq’ük az elegyet Utána bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz elegyével összerázva oldjuk. Elválasztás után az etil-acetátos fázist 1 n sósavoldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentesítjük és bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml szilikagélen etil-acetáthexán (1:4) eleggyel eluálva flasb-kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér sziláid anyagként, amelynek olvadáspontja: 71-74 °C.
[a]n=—55,2 °C (metanol).
A 2. példa a) és b) pontjában leírtakhoz hasonló eljárást követve N-(terc-butoxi-karbonil)-S-(metil-tiometil)-(R)-cisztein-[2-(2-klór-etoxi)-etil]-észter-hidro kloridot állítunk elő, és utána az ott leírthoz hasonló eljárást követve N-[2-(S)-(benzoil-tio-metil)-3-fenilpropionil]-S-(metil-tio-metil)-(R)-cisztein-[2-(2-klóretoxi)-etil]-észtert kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 70-71 °C.
[α]π=-63,5° (metanol).
4. példa
Az l.b) példában leírt módon eljárva, de S-allil-(R)cisztein-amid-hidroklorid helyett S-allil-(R,S)-ciszteinamidot alkalmazva, és a vákuumos bepárlás után kapott száraz maradékot szilikagélen etil-acetát és hexán elegyével eluálva kapjuk az N-[2(S)-benzil-3-(benzoiltio)-propionil]-S-allil-(R)-cisztein-amidot, amelynek állandói azonosak az l.b) példában kapott vegyűlettel.
5. példa
Tabletták
Összetétel
Alkotórészek mgltabletta mgltabletta
1. Hatóanyag 50 400
2. Laktóz 122 213
3. Kukoricakeményítő, élelmiszerminőségű, tisztított vízzel készült 10%-os pasztaként 30 40
4. Kukoricakeményítő, élelmiszer minőségű 45 40
5. Magnézium-sztearát 3 7
Tabletta közelítő tömege: 250 700
Elkészítés módja:
Az 1. és 2, számú anyagokat alkalmas mixerben 1015 percig keveq'ük. Utána a keveréket a 3. számú alkotórésszel granuláljuk. A nedves granulákat szükség esetén durva (például 6,35 mm-es, l/4-es) szitán aprítjuk. Utána megszárítjuk a nedves granulákat Amegszárított granulákat szükség esetén megszitáljuk, és összekeveqük a 4. számú alkotórésszel, és 10-15 percig keveq'ük. Hozzáadjuk az 5. számú alkotórészt és 1-3 percig keveq'ük. A keveréket alkalmas tablettázógépen megfelelő méretű és tömegű tablettákká préseljük.
6. példa
Injekciós készítmény (fiolában).
Alkotórészek glflola glfiola
Hatóanyag: steril por 0,5 1,0
Az injekció elkészítéséhez injekciós minőségű steril vizet vagy injekciós minőségű bakteriosztatikus vizet adunk a hatóanyaghoz.
HU 204781 Β
7. példa Injekciósaidat.
Alkotórészek: mglml mglml
Hatóanyag 100 500
Metil-paraben 1,8 1,8
Propil-paraben 0,2 0,2
Nátrium-hidrogén-szulfit 3,2 3,2
EDTA-dinátriumsó 0,1 0,1
Nátrium-szulfát 2,6 2,6
Injekciós minőségű vízzel kiegészítve 1,0 ml-ie l,0ml-re
Elkészítés:
Aparabeneket az injekciós minőségű víz egy részében (a végtérfogat 85%-a) 65-70 °C-on oldjuk. Az oldatot 25-35 °C-ra hűtjük. Hozzáadjuk és feloldjuk a nátrium-hidrogén-szulfítot, EDTA-dinátriumsót és nátrium-szulfátot Utána hozzáadjuk és feloldjuk a hatóanyagot, majd injekciós minőségű vízzel feltöltjük az oldatot a végső térfogatra. Az oldatot 0,22 μ mérető membránon át szűqük, és megfelelő tárolóedényzetbe töltjük. Végül a dőzisegységeket autoklávozással sterilizáljuk.
8. példa
Injekciós készítmény (fiolákban).
glfiola
Hatóanyag 1,00
Nátrium-citrát 0,05
A pH-t 0,1 n citromsavoldattal 6,2-re állítjuk. Az injekciós oldat elkészítése céljából injekciós minőségű steril vizet vagy injekciós minőségű bakteriosztatikus vizet adunk a fiolához.
9. példa
Tabletták.
Alkotórészek mgltabletta mgftabletta
1. Hatóanyag 50 400
2. ACE-inhibitor 25 50
3. Laktóz 97 188
4. Kukoricakeményítő, élelmiszer minőségű, tisztított vízzel készített 10%-os
paszta 30 40
5. Kukoricakeményítő, élelmi-
szer minőségű 45 40
6. Magnézium-sztearát 3 7
Tabletta közelítő tömege: 250 700
Elkészítés:
A tablettákat az 5. példában leírtak szerint készítjük el.
10. példa Tabletták.
Alkotórészek mgltabletta
1. ACE-inhibitor 50
2. Laktóz 122
3. Kukoricakeményítő, élelmiszer minőségű, tisztított vízzel készített 10%-os paszta 30
4. Kukoricakeményítő, élelmiszer minőségű 45
5. Magnézium-sztearát 3
Tabletta közelítő tömege: 250
Elkészítés:
A tablettákat az 5. példa szerint készítjük el.
11. példa Tabletták
Alkotórész mgltabletta mgltabletta
1. Hatóanyag 50,0 400
2. Atrialis peptíd 0,1 1
3. Laktóz 121,9 212,0
4. Kukoricakeményítő, élelmiszer minőségű, tisztított vízzel készített 10%-os
paszta 30 40
5. Kukoricakeményítő, élelmi-
szer minőségű 45 40
6. Magnézium-sztearát 3 250 7 700
Elkészítés:
A tablettákat az 5. példa szerint készítjük el.
12. példa Tabletták.
Alkotórész m gttabletta mgltabletta
1. Atrialis peptíd 0,1 1
2, Laktóz 61,0 121
3. Kukoricakeményítő, élelmi-
szer minőségű, tisztított
vízzel készült 10%-os
paszta 15,0 30
4. Kukoricakeményítő 22,4 45
5. Magnézium-sztearát 1,5 3
100 200
Elkészítés:
A tablettákat az 5. példa szerint készítjük el.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű (merkapto-acil)aminosav-származékok - a képletben R1 jelentése fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport;
    R2 jelentése (2-5 szénatomos) alkenil-tío-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy alkilrészekben 1-4 szénatomos alkil-tio-alkil-tio-alkil-csoport;
    R3 jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy mono-halogén-(I-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkoxicsoport;
    Q jelentése 2-6 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportés n értéke 1 vagy 2izomeqeik és gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű 3-tio-propionsavata képletben R1, n és Q jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos - vagy annak valamilyen reakcióképes származékát egy (V) általános képletű aminnal - a képletben
    HU 204 781 B
    R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos - reagáltatunk; majd
    i) kívánt eseften az izomereket szétválasztjuk, és/vagy ii) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet addíciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R2 jelentése (2-5 szénatomos) alkenil-tio-(l-4 szénatomos) alkil-csoport,
    R1, R3, Qés n az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport,
    R2, R3, Q és n az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R3 jelentése aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R1, R2, Q és n az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-(benzoil-tio)-2(S)-benzil-propionil]-S-allil-(R)cisztein-amid,
    N-[3-(benzoil-tio)-2(S)-benzil-propionil]-S-(metil-tiometil)-(R)-ciszíein-amid,
    N-[3-(acetil-tio)-2(S)-benzil-propionil]-S-allil-(R)cisztein-amid,
    N-[3-(acetil-tio)-2(R)-benzil-propionil]-S-allil-(R)-cis ztein-amidN-[3-(acetil-tio)-2(S)-benzil-propionil]-S-(metil-tiometil)-(R)-cisztein-amid,
    N-[3-(acetil-tio)-2(R)-benzil-propionil]-S-(metil-tiometil)-(R)-cisztein-amid,
    N-[3-(acetil-tio)-2(S)-benzil-propionil]-S-(metil-tiometil)-(R)-cisztein-etil-észter,
    N-[3-(acetil-tio)-2(R)-benzil-propionil]-S-(metil-tiometil)-(R)-cisztein-etil-észter,
    N-[2(S)-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionil]-S-allil-(R)cisztein-[2-(2-klór-etoxi)-etil]-észter
    N-[2(R)-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionil]-S-alliI-(R)cisztein-[2-(2-klór-etoxi)-etil]-észter
    N-[2(S)-(benzoil-tio-metil)-3-fenil-propionil]-S-allil(R)-cisztein- [2-(2-klór-etoxi)-etil]-észter vagy
    N-[2(S)-(benzoil-tio-metil)-3-fenil-propionil]-S-(metiltio-metil)-(R)-cisztein-[2-(2-klór-etoxi)-etil]-észter előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben
    R1, R2, R3, Q és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadottakkal azonos vagy izomeijét vagy addíciós sóját önmagában vagy egy ACE-inhibitorral vagy egy atriáiis pepiiddel (ANF) additívan kombinálva a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverünk össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hipertenzió és/vagy kongesztív szívelégtelenségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
HU89380A 1987-12-16 1988-12-13 Process for producing (mercaptoacyl)-amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU204781B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/133,669 US5061710A (en) 1986-06-20 1987-12-16 Mercapto-acylamino acid antihypertensives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU890380D0 HU890380D0 (en) 1991-03-28
HUT54979A HUT54979A (en) 1991-04-29
HU204781B true HU204781B (en) 1992-02-28

Family

ID=22459750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89380A HU204781B (en) 1987-12-16 1988-12-13 Process for producing (mercaptoacyl)-amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0322633B1 (hu)
JP (1) JPH02503799A (hu)
KR (1) KR940006770B1 (hu)
CN (1) CN1033803A (hu)
AT (1) ATE63741T1 (hu)
AU (1) AU615976B2 (hu)
DE (1) DE3862929D1 (hu)
DK (1) DK146890D0 (hu)
ES (1) ES2039578T3 (hu)
FI (1) FI903010A0 (hu)
GR (1) GR3002090T3 (hu)
HU (1) HU204781B (hu)
IL (1) IL88680A0 (hu)
NO (1) NO902687D0 (hu)
NZ (1) NZ227325A (hu)
PT (1) PT89227B (hu)
WO (1) WO1989005796A1 (hu)
ZA (1) ZA889373B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2652087B1 (fr) * 1989-09-15 1993-10-15 Bioprojet Ste Civile Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques.
US5599951A (en) * 1989-09-15 1997-02-04 Societe Civile Bioprojet Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
KR950001634B1 (ko) * 1989-11-27 1995-02-27 산뗑세이야꾸 가부시기가이샤 아미노산 유도체
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
US5244889A (en) * 1991-11-26 1993-09-14 Ciba-Geigy Corporation Certain macrocyclic lactam derivatives
US5872281A (en) * 1995-03-07 1999-02-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivative having N,N-dialkylaminophenyl group
US6046235A (en) * 1996-09-05 2000-04-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfur-containing amino acid derivatives
KR20160102210A (ko) 2013-12-27 2016-08-29 노버스 인터내쇼날 인코포레이티드 에톡시화 계면활성제
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173704A (en) * 1976-05-10 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dithio aminoacid derivatives
CH637374A5 (en) * 1977-12-02 1983-07-29 Squibb & Sons Inc Substituted amino acids
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4401677A (en) * 1981-10-09 1983-08-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
DE3243370A1 (de) * 1982-11-24 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Benzoylthioverbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US5036054A (en) * 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
AU4056389A (en) * 1988-08-24 1990-03-23 Schering Corporation Mercapto-acylamino acid antihypertensives
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3862929D1 (de) 1991-06-27
HUT54979A (en) 1991-04-29
KR940006770B1 (ko) 1994-07-27
EP0322633A1 (en) 1989-07-05
AU2800289A (en) 1989-07-19
NO902687L (no) 1990-06-15
DK146890A (da) 1990-06-15
DK146890D0 (da) 1990-06-15
NO902687D0 (no) 1990-06-15
CN1033803A (zh) 1989-07-12
KR900700443A (ko) 1990-08-13
GR3002090T3 (en) 1992-12-30
PT89227B (pt) 1993-07-30
ATE63741T1 (de) 1991-06-15
IL88680A0 (en) 1989-07-31
EP0322633B1 (en) 1991-05-22
EP0390839A1 (en) 1990-10-10
WO1989005796A1 (en) 1989-06-29
ZA889373B (en) 1990-08-29
FI903010A0 (fi) 1990-06-15
AU615976B2 (en) 1991-10-17
NZ227325A (en) 1991-01-29
JPH02503799A (ja) 1990-11-08
ES2039578T3 (es) 1993-10-01
HU890380D0 (en) 1991-03-28
PT89227A (pt) 1989-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5801274A (en) N- mercaptoacyl(amino acid or peptide)! compounds and S-lipophilic aliphatic carbonyl derivatives thereof as antihypertensives
KR940001769B1 (ko) 중성 메탈로엔도펩티다제 억제제
US4929641A (en) Mercapto-acylamino acid antihypertensives
EP0885186B1 (en) Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US5075302A (en) Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
WO1990003364A1 (en) Mercapto-acylamino acids useful in the treatment of cardiovascular disorders and as analgesics
HU204781B (en) Process for producing (mercaptoacyl)-amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5232920A (en) N-(mercaptoalkyl)amides
US5173506A (en) N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
US5262436A (en) Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
US5389610A (en) Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5741781A (en) Mercaptoalkanoyldipeptide compounds
US5219886A (en) Mercapto-acylamino acids
JPH05148277A (ja) アミノホスホン酸誘導体
WO1994017036A1 (en) S-lipophilic aliphatic carbonyl [n-mercaptoacyl-(amino acid or peptide)] compounds as antihypertensive agents
EP0609310B1 (en) N-(mercaptoacyl)amino acids, methods of their preparation and therapeutic use, and pharmaceutical compositions containing them
EP0528997B1 (en) Disulfide derivatives of mercaptoacylamino acids
AU2006291293B2 (en) Thio-containing inhibitors of aminopeptidase P, compositions thereof and method of use
EP0495822A1 (en) Carboxyalkyl dipeptide inhibitors of endopeptidases
EP0355784A1 (en) Mercapto-acylamino acid antihypertensives