CN1173174A - 取代的噁唑烷需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶b抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶B的噁唑烷抑制剂,涉及含有它们的组合物。作为需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶B的抑制剂,本发明化合物可用于治疗患有急性或慢性神经变性疾病的患者。

Description

取代的噁唑烷需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶B抑制剂
发明背景
由脑血管供应不足造成的神经损伤是死亡和伤残的主要原因。关于局部缺血神经元死亡的病因学，已经有人提出细胞内钙的持续释放触发各种细胞内活动，这些活动会损伤或有害于细胞功能；Hong，Seung-Chyul等人，Stroke，25，663-669(1994)；Siesjo，B.K.，等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.，9，127-140(1989)；Siesjo，B.K.，等人，J. Neurosurg，77，169-184(1992)。在生理条件下，必须小心调节以精确维持细胞内钙水平。在局部缺血过程中钙体内平衡的减少和细胞内钙的增加使得几种钙敏感机理不合适的活化，从而对细胞功能有害，这类机理的基本实例是钙活化的蛋白质分解。在局部缺血过程中钙活化的神经中性蛋白酶(称为需钙蛋白酶)的连续刺激导致底物蛋白质的非正常蛋白质分解Seubert，P.，等人，Brain Res.，492，366-370(1989)；Inuzuka，T.，等人，Stroke，21，917-922(1990)；Lee，K.S.，Proc.Nat1.Acad.Sci.U.S.A.，88，7233-7237(1991)。
需钙蛋白酶的优选底物包括细胞骨架蛋白如微管相关蛋白2(MAP2)，血影蛋白和神经丝蛋白。其它底物包括关键调节酶如蛋白激酶C和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II。在局部缺血发作之后，所述细胞骨架蛋白被降解并且所述调节酶的量减少。很明显，一些或所有这些结构的和调节的蛋白质的未控制蛋白分解可严重损害细胞的生存力。因此，钙活化的蛋白分解的抑制剂在局部细胞损伤中具有有用的治疗功能。
最近，二肽基醛(Cbz-Val-Phe-H)已经被证明是一种需钙蛋白酶的细胞渗透抑制剂，在破碎的膜制剂和完整的细胞体系中对于需钙蛋白酶具有较低的Ki；Mehdi，S.，Trends Biochem.Sci.，16，150-153(1991)。Cbz-Val-Phe-H也可用于抑制患者的组织蛋白酶B；欧洲专利申请OPI 0363284(公开1990年4月11日，发明人Bey，P.，等)。另外，与用盐水处理的或用载体处理的对照动物比较，用Cbz-Val-Phe-H处理的鼠明显表现出较小体积的大脑梗塞形成。静脉注射累积剂量30mg/kg或60mg/kg Cbz-Val-Phe-H能有效减少梗塞形成、水肿和钙活化的蛋白分解。Cbz-Val-Phe-H也可减少对于断头后局部缺血的蛋白分解反应；Hong，Seung-Chyul等人，Stroke，25，663-669(1994)。
申请人已经发现Cbz-Val-Phe-H的取代的噁唑烷衍生物，它们对需钙蛋白酶和组织蛋白酶B具有较低的Ki，同时具有良好的细胞渗透能力。本发明的目的是提供抑制需要如此治疗的患者中需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶B的治疗剂，本发明的另一目的是提供治疗患有急性或慢性神经变性疾病的患者的治疗剂。
                  发明概述
本发明涉及具有如下通式(I)的化合物或其可药用盐：其中：
R和Q各自独立地为氢、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、NH2或卤素；
R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；
R3为氢、C1-C8链烷酰基。
Figure A9519732000081
，或
Figure A9519732000082
R4和R5各自独立为氢、C1-C4烷基或苄基；R6为叔丁氧羰基，羰基苄氧基(carbobenzyloxy)，或其中Z为N或CH；和
B为下列各式基团：
Figure A9519732000091
，或
Figure A9519732000092
其中R’为氢或C1-C6烷基；
R7为氢或甲基；
R8为C1-C4烷基；
m为0或1的整数；
n为0或1的整数；
p为0至3的整数；
q为0至3的整数。式(I)化合物为需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶B抑制剂，因此可用于治疗急性或慢性神经变性疾病如局部缺血中风(原发性血栓形成或栓塞)，出血中风和接着的血管现象，心肌梗塞，冠状动脉分流术和移植手术的神经后果，头创伤，阿尔茨海默病，与年龄有关的痴呆，血管痴呆，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化等。
                   本发明的详细描述
本文所用的术语“C1-C4烷基”是指1-4个碳原子的饱和直链或支链的烃基，在该术语的范围内包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。术语“C1-C4烷氧基”是指带有1-4个碳原子的饱和直链或支链的含氧烃基构成的烷氧基，在该术语的范围内包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。术语“C1-C8链烷酰基”包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、2-乙基己酰基等。术语“卤代”、“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“ Ts”或“甲苯磺酸基”是指下式的对甲苯磺酸官能团：
Figure A9519732000093
术语“Bn”是指下式的苄基官能团；
Figure A9519732000101
术语“Cbz”或“羰基苄氧基”是指下式的苄酯基官能团；
Figure A9519732000102
术语“BOC”或“叔丁基羰基”是指下式的叔丁氧羰基官能团：
术语“立体异构体”为所有单个分子异构体的总称，其不同仅在于它们的原子空间的取向。它们包括镜像异构体(对映体)、几何(顺/反)异构体以及彼此没有镜像并且多于一个手性中心的化合物的异构体(非对映体)。对于氨基酸来说，可按Biochemical Nomenclature的IUPAC-IUBJoint Commission所述，使用标记L/D或R/S，Eur.J.Biochem。138：9-37(1984)。
术语“可药用盐”是指在达到所需效果的给药剂量时基本上无毒并且不独立具有显著药理活性的盐。在该术语范围内包括的盐为氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙酮酸盐、苯基乙酸盐、苯甲酸盐、对氨基苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基乙磺酸盐、亚乙基磺酸盐、卤代苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、甲磺酸盐、对氨基苯磺酸盐等。
在本说明书中使用的天然氨基酸含有一个手性碳原子。除非另有具体说明，优选的化合物使用L构型的旋光氨基酸；然而，申请人预期也可使用D-构型。另外，其中m和n为1的式(I)化合物为D-和L-异构体的混合物，包括外消旋混合物。在本说明书范围内包括的α-氨基酸公认的缩写的实例列于下表1中。
              表1
  氨基酸   符号
  丙氨酸   Ala
  异亮氨酸   Ile
  亮氨酸   Leu
  甘氨酸   Gly
  缬氨酸   Val
  正缬氨酸   Nva
  正亮氨酸   Nle
  苯丙氨酸   Phe
  酪氨酸   Tyr
  对氯苯丙氨酸   p-Cl-Phe
  对硝基苯丙氨酸   p-NO2-Phe
  对氨基苯丙氨酸   p-NH2-Phe
制备其中R6为叔丁氧羰基、羰基苄氧基或
Figure A9519732000111
其中取代基如上所述的式(I)化合物所需的起始原料可以市购或本领域普通技术人员容易制备。例如，在欧洲专利申请OPI 0529568(发明人Peet等人，公开日1993年3月3日)公开了下式中间体：
Figure A9519732000121
其中：其中Z定义如上，B为：
Figure A9519732000122
另外，可按路线I所描述的方法制备下式中间体：
Figure A9519732000131
除非另有说明，所有的取代基定义如上。对于本领域普通技术人员来说，很容易得到试剂和起始原料。路线I路线I提供了制备合适的下式中间体的一般合成方法：
Figure A9519732000151
其中Z定义如上。
在步骤A中，使用本领域技术人员公知和了解的技术和方法，并且使用试剂如亚硫酰氯，将合适的2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯(1)的羧酸官能团(Nippin Kagaku Zasshi，1967，88，563)转化为其酰氯，得到相应的6-羰基甲氧基烟酰氯(2)。
在步骤B中，使用本领域技术人员公知和了解的技术和方法，用吗啉酰胺化酰氯(2)，得到相应的5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶羧酸甲酯(3)。
在步骤C中，使用本领域技术人员公知和了解的技术和方法，例如用氢氧化锂的甲醇溶液水解5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶羧酸甲酯(3)得到5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶羧酸(4)。
另外，可按照路线II所描述的方法制备合适的下式中间体：其中所有的取代基定义如上。对于本领域普通技术人员来说，很容易得到试剂和起始原料。路线II
Figure A9519732000161
路线II提供了制备合适的下式中间体的一般合成方法：其中Z定义如上。
在步骤A中，使用本领域技术人员公知和了解的技术和方法，将2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯(1)的游离羧酸官能团(Nippon KagakuZasshi，1967，88，563)转化为其叔丁基酯，例如，二环己基碳化二亚胺的叔丁醇加成物(Synthesis，1979，570)得到相应的2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯，5-叔丁基酯(5)。
例如，2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯(1)与摩尔过量的二环己基碳化二亚胺的叔丁醇加成物在合适的有机溶剂如二氯甲烷中混合，反应一般在0℃至室温的温度范围内进行，反应时间为2-24小时。用本领域公知的常规萃取方法从反应混合物中分离出2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯，5-叔丁基酯(5)，并且可通过结晶纯化。
在步骤B中，用吗啉酰胺化2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯，5-叔丁基酯(5)，得到相应的6-(吗啉-4-羰基)-烟酸叔丁酯(6)。
例如2，5-吡啶二羧酸2-甲基酯，5-叔丁基酯(5)与摩尔过量的吗啉在合适的有机溶剂如四氢呋喃存在下反应。反应一般在室温至回流温度的温度范围内进行，反应时间为5小时-3天。用本领域公知的常规萃取方法从反应混合物中分离出6-(吗啉-4-羰基)-烟酸叔丁酯(6)，并且可通过结晶纯化。
在步骤C中，例如用HCl的硝基甲烷溶液水解6-(吗啉-4-羰基)-烟酸叔丁酯(6)得到相应的6-(吗啉-4-羰基)-烟酸(7)。
制备式(I)化合物的路线VI的起始原料可按照路线III所述制备。除非另有说明，所有的取代基定义如上。对于本领域普通技术人员来说，很容易得到试剂和起始原料。路线III
Figure A9519732000181
R8＝R1或R2
Pg＝保护基
X＝合适的羧酸保护基或树脂
在路线III步骤A中，使用本领域公知的常规反应如在肽合成中使用的反应，使结构式(8)的化合物与结构式(9a)的化合物偶联。例如，在常规肽合成中，肽的延长是通过使N-末端残基的α-胺脱保护，然后使用上述方法通过肽键与接着合适的N-被保护的氨基酸偶联。重复脱保护和偶联方法直至得到所需的序列，该偶联可用组成的氨基酸按照路线III所述以分步方式进行，或通过将片段缩合或这两种方法的结合，或按照Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，1963，85，2149-2154原始描述的方法，进行固相肽合成，上述文献的内容在此引入作为参考。当使用固相合成方法时，C-末端羧酸与不溶载体(通常是聚苯乙烯)连接。这些不溶载体形成了对于延长条件稳定的键，但以后容易裂解。这些载体的实例为：氯-或溴甲基树脂，羟甲基树脂和氨基甲基树脂。这些树脂中的许多可以市购，并且这些树脂带有已经加有所需C-末端的氨基酸。
除了上面所述之外，肽合成被描述在下列文献中：
stewart and Young，＂solid Phase Peptidesynthesis＂，2nd ed.，pierce Chemical Co.，Rockford，IL(1984)；Gross，Meienhofer，Udenfriend，Eds.，＂The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology＂，Vol 1，2，3，5 and 9，Academic Press，New York，1980-1987；Bodanszky，＂peptideChemistry：A Practical Textbook＂，Springer-Verlag，New York(1988)；and  Bodanszky，et al.＂The practice of peptideSynthesis＂，springer-Verlag，New York(1984)，这些文献的内容在此引入作为参考。
在两个氨基酸，氨基酸和肽或两个肽片段之间的偶联可使用常规偶联方法进行，例如：叠氮化物方法，混合的碳酸-羧酸酐(氯甲酸异丁基酯)方法，碳化二亚胺(二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺或水溶的碳化二亚胺)方法，活性酯(对硝基苯基酯，N-羟基琥珀酰基酯)方法，Woodward试剂K方法，羰基二咪唑方法，磷试剂如BOP-Cl，或氧化-还原方法。这些方法中的一些方法(特别是碳化二亚胺方法)可通过加入1-羟基苯并三唑来提高。这些偶联反应可在溶液(液相)或固相中进行。
组成氨基酸的官能团一般在偶联反应过程中必须保护以避免形成不需要的键。可使用的保护基列于Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York(1981)和“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，Academic Press，New York(1981)，该文献的内容在此引入作为参考。
C-末端残基的α-羧基通常可通过酯保护，所述酯可被裂解得到羧酸。可使用的保护基包括：1)烷基酯如甲基和叔丁基，2)芳基酯如苄基和取代的苄基。或3)通过温和的碱处理或温和的还原方式裂解的酯如三氯乙基和苯甲酰甲基酯。
与增长的肽链偶联的各氨基酸的α-氨基必须被保护。可使用本领域公知的保护基。这些保护基的实例包括：1)酰基型如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；2)芳族氨基甲酸酯型如苄氧羰基(Cbz或Z)和取代的苄氧羰基，1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；3)脂肪氨基甲酸酯型如叔丁氧羰基(Boc)，乙氧羰基，二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧羰基；4)环状烷基氨基甲酸酯型如环戊氧羰基和金钢烷氧羰基；5)烷基型如三苯基甲基和苄基；6)三烷基甲硅烷如三甲基甲硅烷；和7)含有硫醇型如苯基硫代羰基和二硫代琥珀酰基。优选的α-氨基保护基为Boc，Cbz或Fmoc，优选Boc。用于肽合成的合适保护的许多氨基酸可以市购。
在与接着的氨基酸偶联之前，可裂解新加入到氨基酸残基的α-氨基保护基。裂解这些保护基的条件被描述在Greene，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，第7章，John Wiley & Sons，New Youk(1981)。当使用Boc基团时，选择的方法是三氟乙酸，纯样或在二氯甲烷中或HCl在二噁烷或乙酸乙酯中。然后在偶联之前或就地用碱溶液如缓冲水溶液或叔胺的二氯甲烷或二甲基甲酰胺中和所得的铵盐。当使用Fmoc基团时，选择的试剂为哌啶或取代的哌啶的二甲基甲酰胺溶液，但可使用任何仲胺或碱性水溶液。脱保护可在0℃至室温下进行。
在肽制备过程中，可使用任何上述基团保护带有侧链官能团的任何氨基酸。本领域技术人员将了解对于这些侧链官能团的合适的保护基的选择和使用取决于氨基酸和在肽中存在的其它保护基。这些保护基的选择的重要性在于在α-氨基的脱保护和偶联过程中不必除去。
例如，当Boc用作α-氨基保护基时，苄基(Bn)可用于保护含有氨基酸侧链的羟基如Tyr，Ser或Thr。
当使用固相合成时，从树脂上裂解肽时通常同时除去保护基。当在合成中使用Boc保护路线时，在0℃下用含有添加剂如二甲硫(dimethylsulfide)、苯甲醚、硫代苯甲醚或对甲苯酚的无水HF处理为从树脂上裂解肽的优选方法。肽的裂解也可通过其它酸试剂如三氟甲磺酸/三氟乙酸混合物来完成。如果使用Fmoc保护路线，可用早先描述的试剂裂解N-末端Fmoc基团，使用三氟乙酸和各种添加剂如苯甲醚等从树脂上裂解其它保护基和肽。
更具体地，在路线III步骤A中，在惰性气氛下将结构式(8)的α-氨基酸(其中X为合适的α-羧基保护基如甲基酯)溶于合适的无水有机溶剂如无水DMF或无水二氯甲烷中。向此溶液中加入溶于合适的无水有机溶剂如无水DMF或无水二氯甲烷中的等当量的N-羟基苯并三唑水合物，等当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和等当量的结构式(9a)的被保护的α-氢基酸。然后将反应搅拌大约1-15小时，然后分离出结构式(10)的偶联产物，用本领域公知的技术如萃取技术和快速色谱纯化。例如，反应混合物用合适的有机溶剂如乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化，用合适的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷洗脱得到偶联产物(10)。
另外，在路线III步骤A中，在惰性气氛如氮气下将合适结构式(9)的保护的α-氨基酸溶于合适的有机溶剂中。合适的有机溶剂的实例为石油醚，氯代烃如四氯化碳，二氯乙烷，二氯甲烷或氯仿；氯代芳烃如1，2，4-三氯苯或邻二氯苯；二硫化碳；醚溶剂如乙醚，四氢呋喃或1，4-二噁烷，或芳族溶剂如苯，甲苯和二甲苯。二氯甲烷为此偶联反应优选的溶剂。然后用1-4当量的合适的胺处理溶液。合适的胺的实例为有机叔胺如三(低级烷基)胺，例如，三乙胺；或芳族胺如甲基吡啶，可力丁和吡啶。当使用吡啶、甲基吡啶或可力丁时，它们可以高过量使用，因此也可用作反应溶剂。特别适合于偶联反应的是N-甲基吗啉(NMM)。然后将溶液冷却至大约-20℃，加入一当量的氯甲酸异丁基酯，将反应混合物搅拌大约10-30分钟，将1-4当量的结构式(8)的氨基酸酯(X为酯基，如甲基或乙基，氨基酸可以为酸加成盐或游离碱)加入到反应中。将反应混合物在大约-20℃下搅拌30分钟至2小时，然后温热至室温，搅拌1-3小时。然后分离出偶联产物(10)，用本领域公知的技术如萃取技术和快速色谱纯化。例如，反应混合物用合适的有机溶剂如二氯甲烷稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化，用合适的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷洗脱得到偶联产物(10)。
在路线III步骤A1中，按照T.W.Green，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第7章，1981，John Wiley & Sons，Inc所述的方法，在本领域公知的条件下除去偶联产物(10)上的保护基(Pg)，伯胺与R6偶联得到结构式(11)的偶联产物。例如，当Pg为在偶联产物(10)上的氨基甲酸叔丁基酯(BOC)时，将化合物溶于甲醇的盐酸溶液中，搅拌几小时，然后真空浓缩。然后将残余物溶于水中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化，用合适的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷洗脱得到伯胺。
另外，当Pg为在偶联产物(10)上的氨基甲酸叔丁基酯(BOC)时，将化合物溶于三氟乙酸中，并且在室温下搅拌1-12小时。然后将反应混合物小心倒入水中，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化，用合适的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷洗脱得到伯胺。
在路线III步骤A2中，在本领域公知的条件下上面制备的伯胺与R6偶联得到偶联产物(11)。例如，其中R6为结构式(9c)的酸，
Figure A9519732000221
(9c)按照类似于路线III步骤A所描述的方法，将酸(9c)进行偶联反应。例如，在惰性气氛如氮气下将酸(9c)溶于合适的有机溶剂如二氯甲烷中，然后用1-4当量合适的胺如N-甲基吗啉(冷却至-20℃)处理溶液。加入一当量氯甲酸异丙基酯。在大约-20℃下将反应混合物搅拌30分钟至2小时，然后温热至室温，并且搅拌1-3小时。然后用本领域公知的技术如萃取技术和快速色谱，分离和纯化偶联产物(11)。例如，反应混合物用合适的有机溶剂如二氯甲烷稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化，用合适的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷洗脱得到偶联产物(11)。
另外，在惰性气氛如氮气氛下将上面制备的伯胺溶于合适的无水有机溶剂如二氯甲烷中。向此溶液中加入溶于合适的无水有机溶剂如无水二氯甲烷中的等当量的N-羟基苯并三唑水合物，等当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和等当量的结构式(9c)酸。然后将反应搅拌大约1-15小时，然后用本领域公知的技术如萃取技术和快速色谱分离和纯化结构式(11)的偶联产物。例如，反应混合物用合适的有机溶剂如乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化，用合适的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷洗脱得到偶联产物(11)。
在路线III步骤B中通过将结构式(8)的α-氨基酸(其中X为合适的α-羧基保护基如甲基酯)与结构式(9b)的α-氨基酸进行偶联反应也可直接制备偶联产物(11)。在本领域普通技术人员公知的条件下如在路线III步骤A所描述的方法，通过将R6取代基偶联到结构式(9b’)氨基酸上很容易制得α-氨基酸(9b)：
Figure A9519732000231
(9b′)其中X为合适的α-羧基保护基，如甲基酯。然后在本领域公知的条件下除去偶联产物的α-羧基保护基得到结构式(9b)的α-氨基酸。例如，当X为甲基或乙基时，将化合物溶于乙醇中，用等体积的水和等当量的氢氧化锂处理，将反应混合物搅拌1-6小时。然后用本领域公知的技术分离出所得的酸。例如，真空下除去有机溶剂，用稀盐酸酸化剩余的水溶液，然后用合适的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩得到α-氨基酸(9b)。
在路线III步骤C中，在本领域公知的条件下从固相使偶联产物(11)脱保护或裂解得到结构式(12)的酸。例如，当X为结构式(11)上的甲基或乙基时，将化合物溶于合适的有机溶剂如乙醇中，用大约等体积的水处理，在搅拌下向该混合物中加入1-2当量的氢氧化锂，将反应混合物搅拌1-6小时。然后用本领域公知的技术分离出所得的酸。例如，真空下除去有机溶剂，用稀盐酸酸化剩余的水溶液，然后水相用合适的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，然后残余物通过快速硅胶色谱纯化，用合适的洗脱剂如甲醇/氯仿洗脱得到酸(12)。
按照路线IV所描述方法，可制备用于制备式(I)化合物的路线VI的其它起始原料。除非另有说明，所有取代基定义如上。对于本领域普通技术人员来说容易得到试剂和起始原料。路线IV
Figure A9519732000251
Pq＝保护基X＝合适的羧基保护基或树脂路线IV续
Figure A9519732000252
Pg＝保护基X＝合适的羧基保护基或树脂
在路线IV步骤A1中，在类似于路线III步骤A1中描述的方法的条件下使偶联产物(10a)[按路线III制备，其中R8＝R1和R7为氢]脱保护制得伯胺。然后按照类似于在上面路线III步骤A中描述的方法，将所得的伯胺与结构式(9a’’)的被保护α-氨基酸进行偶联反应得到偶联产物(13)。
在路线IV步骤C1中，在类似于路线III步骤A1所描述的方法的条件下将上面制备的偶联产物(13)脱保护得到伯胺。然后按类似于路线III步骤A所描述的方法将所得的伯胺与R6进行偶联反应，得到偶联产物(14)。
另外，可按照路线IV步骤B1和B2所描述的方法直接制备上述偶联产物(14)，在类似于路线III步骤A1所述方法的条件下，将偶联产物(10a)脱保护得到伯胺。然后按照类似于上面路线III步骤A所述的方法将所得的伯胺与结构式(9b’’)的α-氨基酸[按照路线III制备，其中R8为R2]进行偶联反应得到偶联产物(14)。
在路线IV步骤C中，在本领域公知的条件下从固相使上面制备的偶联产物(14)脱保护或裂解得到结构式(15)的酸。
应该理解到在路线III和IV中描述的氨基酸偶联的次序仅是用于说明而不是对本发明范围的任何限制。根据所得的起始原料，本领域技术人员将了解和容易决定在路线III和IV中所述的偶联次序。例如，在路线VI的环化之前，取代的或未取代的苯基苯胺可以是与链偶联的最后的残基。
在路线III、IV和VI中所需的起始原料(其中R7为甲基)可按路线V所描述的方法制备。除非另有说明，所有取代基定义如上。对于本领域普通技术人员来说容易得到试剂和起始原料。路线V
Figure A9519732000271
R8＝R1或R2X＝合适的羧基保护基或树脂
在路线V步骤A中，按类似于路线III步骤A所描述的方法，使结构式(16)的α-氨基酸(其中X为合适的α-羧基保护基如甲基酯)与R6偶联得到偶联产物。
在路线V步骤B中，在本领域公知的条件如在路线III步骤C中描述的条件下从固相使偶联产物脱保护或裂解得到结构式(17)的酸。
在路线V步骤C中，将酸(17)进行N-甲基化得到N-甲基化的结构式(18)的化合物。例如，将酸(16)溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃(冷却至大约0℃)中，并且用过量的甲基碘处理。然后将1-3当量的氢化钠加入到在0℃下搅拌大约10分钟的溶液中，然后加热至室温，并且搅拌24至48小时。然后用本领域公知的技术如萃取方法分离产物。例如，加入稀释的盐酸水溶液，反应混合物用合适的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，然后合并有机萃取液，用5％硫代硫酸钠、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过硅胶垫过滤，真空浓缩，得到N-甲基化的化合物(18)。
另外，N-甲基化的化合物(18)可按照路线V步骤D和E所述方法，由酸(17)制备。
在路线V步骤D中，将酸(17)环化得到结构式(17a)所述的噁唑烷。例如，将酸(17)溶于合适的有机溶剂如苯中，用过量的多聚甲醛处理。向其中加入大约0.2至0.4当量的对甲苯磺酸，使用迪安-斯达克榻分水器将反应混合物加热回流大约23小时，继续除去水。然后将反应混合物冷却至室温，用本领域公知的技术分离和纯化产物。例如，真空浓缩冷却的反应混合物，将残余物溶于合适的有机溶剂如乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并且真空浓缩。然后残余物通过快速硅胶色谱纯化，用合适的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷洗脱得到噁唑烷(17a)。
在路线V步骤E中，在本领域公知的条件下还原噁唑烷(17a)得到N-甲基化的结构式(18)化合物。例如，将噁唑烷(16a)溶于合适的有机溶剂如氯仿中，用过量的三氟乙酸处理。在室温搅拌下向溶液中加入过量的三乙基甲硅烷。将反应混合物搅拌1-7天，然后真空浓缩得到N-甲基化化合物(18)。
其中R3为氢的式(I)化合物可按路线VI所述制备。除非另有说明，所有取代基定义如上。对于本领域普通技术人员来说在路线VI中的酸(19)可以市购或例如按照路线I至V所述的方法制备。对于本领域普通技术人员来说容易得到试剂。路线VI
Figure A9519732000301
或(Ia)在路线VI步骤A中，结构式(19)的酸进行环化反应得到结构式(20)的噁唑烷酮。例如，将酸(19)与0.1至0.3当量的对甲苯磺酸和过量的下面结构式的酮或醛在合适的有机溶剂中混合：
Figure A9519732000311
其中R4和R5各自独立地为氢、芳基、C1-C4烷基或苄基。上述酮和醛的实例为多聚甲醛、乙醛、丙酮、丙醛、丁醛、异丁醛、2-丁酮、戊醛、异戊醛、2-甲基丁醛、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮、2-甲基-3-戊酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、3-庚酮、4-庚酮、5-壬酮、苯甲醛、苯乙醛等。合适的有机溶剂的实例为苯、1，2-二氯乙烷、甲苯等。优选的有机溶剂是甲苯。4A分子筛的量等于酸(19)重量的大约3倍，可将它们任选加入到反应混合物中。通过迪安-斯达克榻分水器连续除去水将反应混合物加热回流大约2-24小时。然后将反应混合物冷却至室温并且真空浓缩，用本领域公知的技术如萃取方法和快速色谱分离和纯化产物。例如，将残余物溶于合适的有机溶剂如乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。然后产物通过快速硅胶色谱纯化，用合适的洗脱剂如己烷/乙酸乙酯洗脱得到噁唑烷酮(20)。
在步骤B中，在本领域公知的条件下将噁唑烷酮(20)还原得到式(Ia)的噁唑烷。例如，将噁唑烷酮(20)溶于合适的有机溶剂如甲苯中并且冷却至-78℃。加入大约2.1当量的合适的还原剂如二异丁基氢化铝，反应混合物在-78℃下搅拌20分钟至2小时。然后用稀盐酸水溶液小心中止反应，并且将反应混合物加热至室温。用本领域公知的技术如萃取方法和快速色谱分离和纯化产物。例如，将反应混合物用合适的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。然后产物通过快速硅胶色谱纯化，用合适的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷洗脱得到式(Ia)的噁唑烷。
其中R3为C1-C4链烷酰基或4-吗啉羰基的式(I)化合物可按路线VII所述方法制备。除非另有说明，所有取代基定义如上。对于本领域普通技术人员来说容易得到试剂。路线VII
Figure A9519732000321
R3′＝C1-C4链烷酰基                或    (Ib)
Figure A9519732000322
在路线VII中，在本领域公知的常规条件下将式(Ia)噁唑烷进行O-酰化得到式(Ib)的O-酰化的噁唑烷。例如，将式(Ia)的噁唑烷溶于合适的有机溶剂如二氯甲烷中，用稍微过量的合适的三烷基胺如三乙胺处理。在室温下加入过量的烷基化试剂，反应在室温下搅拌1-24小时。0-酰基化试剂的实例为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯、苯甲酰氯、吗啉羰基氯、甲基琥珀酰氯、甲基草酰氯、乙基草酰氯、2-乙基己酰氯、4-甲氧基苯基乙酰氯等。然后在真空下浓缩反应混合物，用本领域公知的技术如萃取方法和快速色谱分离和纯化产物。例如，将残余物溶于稀盐酸水溶液和合适的有机溶剂如乙酸乙酯中。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层和有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱纯化，用合适的洗脱剂如乙酸乙酯/己烷洗脱得到式(Ib)的O-酰化的噁唑烷。
下列实施例表示按路线I至VII所描述的方法的典型合成，这些实施例应该被理解为仅是用于说明而不是对本发明范围的任何限制。在本文所使用的下列术语具有指定含义：“g”是指克；“mmol”是指毫摩尔；“ml”是指毫升；“bp”是指沸点；“mp”指熔点；“℃”是指摄氏温度；“mmHg”是指毫米汞柱；“μL”是指微升；“μg”是指微克；和“μM”是指微摩尔；“Cbz”是指羰基苄氧基；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“THF”是指四氢呋喃；“TBAF”是指氟化四丁基铵；“NMM”是指N-甲基吗啉；“DMSO”是指二甲亚砜；“HOBT”是指羟基苯并三唑；“EDC”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
                       实施例1[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL104，903)的制备步骤A
路线VI步骤A；将Cbz-Val-Phe-OH(4.67g，11.7mmol，由Sigma Chemical Company，St.Louis，MO 63178获得)与多聚甲醛(5g)和对甲苯磺酸一水合物(500mg，2.6mmol)的苯(120mm)溶液混合。通过迪安-斯达克榻分水器连续除去水使反应混合物加热回流大约23小时。然后将反应混合物冷却至室温并且真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，在混合下加入饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)，然后分离各层，用乙酸乙酯(2×50mm)萃取水层，合并有机层和有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，滤液真空浓缩。然后将残余物通过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，95∶5至90∶10至80∶20，硅胶)得到[S-(Rx，Rx)]-[2-甲基-1-[[5-氧代-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(2.00g，42％)，为泡沫状物；[α]20 D+113.95(c0.55，CHCl3)；IR(CHCl3)3314，3032，2934，1804，1714，1659，1437，1233cm-1；MSm/z411(M+H+)，367，268，234，206，178，162，91。元素分析：计算值C23H26N2O5，C，67.31；H，6.38；N，6.83；实测值C，67.12；H，6.51；N，6.85。步骤B
路线VI步骤B：将上面制备的[S-(Rx，Rx)]-[2-甲基-1-[[5-氧代-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(1.93g，4.7mmol)溶于甲苯(60ml)中，将溶液冷却至-78℃。然后用二异丁基氢化铝(10mL，10mmol，1M的甲苯溶液，DIBAL-H)处理，反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后将1NHCl(60mL)缓慢加入到反应混合物中，接着加热至室温。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取反应混合物，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，真空浓缩滤液。然后将残余物通过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，95∶5至90∶10至80∶20至60∶40，硅胶)得到油状标题化合物(640mg，33％)；[α]20 D-46.13(c0.98，CHCl3)；IR(KBr)3406(br)，3032，2964，1710，1640，1529，1454cm-1；MSm/z411(M+H+)，383，339，275，91。元素分析：计算值C23H28N2O5，C，66.98；H，6.83；N，6.79；实测值C，66.88；H，7.07；N，6.81。
                    实施例2[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL104，860)
路线VII；将实施例1制备的标题化合物(250mg，0.6mmol)和三乙胺(0.3mL)溶于二氯甲烷(20ml)中，然后在室温下向溶液中加入乙酰氯(0.3mL，4.2mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)和1NHCl(30mL)中，分离各层，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水层，合并有机层和有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，滤液真空浓缩。然后将残余物通过制备性薄层色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，80∶20，硅胶)得到标题化合物(200mg，73％)，为粘性油状标题化合物(200mg，73％)；[α]20 D-36.13(c0.64，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.7，0.89，1.00(三个d，6H，J＝6.6Hz(各自)，CH(CH3)2，有关酰胺键的旋转异构体)，1.98和1.87(两个s，3H，C(＝0)CH3)，2.00(m，1H，CH(CH3)2)，2.73，2.93和3.14(dd，d，d，2H，J＝13.6，9.6，7.1Hz和13.8，3.9Hz，CH2Ph)，3.89和4.01(两个t，1H，J＝8.4，8.8Hz，缬氨酸的CHCH(CH3)2)，4.43和4.77(dd和t，1H，J＝3.9，9.5Hz和7.4Hz，噁唑烷环中的CHCH2Ph)，5.00-5.30(一组m，4H，OCH2Ph和NCH2O-)，5.34和5.53(两个d，1H，J＝9.0，10.0Hz，NH)，5.47和6.15(两个d，1H，比例为1∶2.1，J＝5.2和8.6Hz，OCHOC(＝0)CH3)，7.2-7.5(一组m，10H，苯基)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.71(18.03)，18.97(19.45)，20.86，30.93，35.80(38.32)，58.08(58.91)，62.11(62.28)，66.97(67.03)，78.38(78.76)，97.36(97.92)，156.15(156.26)，168.66(169.48)，169.70(170.89)；IR(净样)3298(br)，3032，2965，1750，1715，1651，1233cm-1；MS m/z455(M+H+)，395，351，252，234，162，91。元素分析：计算值C25H30N2O6，C，66.07；H，6.65；N，6.16；实测值C，65.76；H，6.60；N，6.16。
                  实施例34-吗啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯(MDL 105，803)的制备
Figure A9519732000361
路线VII；将实施例1制备的标题化合物(243mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，在搅拌下，4-二甲基氨基吡啶(10mg，DMAP)，然后加入三乙胺(0.2mL，1.2mmol)和4-吗啉甲酰氯(0.1mL，0.86mmol)，将反应混合物在室温下搅拌大约20小时，在真空下浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)和1N HCl(20mL)中，分离各层，用盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，滤液真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷重结晶所得的白色固体，得到白色固体的标题化合物(200mg)；[α]20 D-70.51(c0.91，DMSO)，IR(KBr)3302(br)，3030，2965，1717，1659，1433，1242cm-1。元素分析：计算值C28H35N3O2，C，63.99；H，6.71；N，8.00；实测值C，63.50；H，6.70；N，7.93。
                  实施例4[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-甲基氨基甲酸苯基甲基酯(MDL105，423)的制备
Figure A9519732000371
步骤A
路线V步骤D；将Cbz-Val-OH(5.0g，20mmol)与对甲苯磺酸一水合物(300mg)和多聚甲醛(4.0g)的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液混合，通过迪安-斯达克榻分水器连续除去水将反应混合物加热回流过夜。然后将反应混合物冷却至室温并且真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，用乙酸乙酯(100ml)萃取含水洗涤液，合并有机层和有机萃取液，用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，真空浓缩，得到油状的环化化合物(5.40g)。步骤B
路线V步骤E：将上面制备的环化化合物(2.63g，10mmol)溶于氯仿(100ml)和三氟乙酸(30ml)。在室温下搅拌下加入三乙基甲硅烷(4.8mL，30mmol)处理，在大约一周后，真空浓缩反应混合物得到粘性油状的如下所示的酸(3.21g)：
Figure A9519732000381
上述酸也可按照下述方法制备[一般参见Pitzels，B.S.等人，J.Med.Chem.，37，888-896，(1994)所公开的方法]。步骤C
路线V步骤C；将Cbz-Val-OH(10g，39.8mmol)溶于THF(200ml)中，将溶液冷却至0℃，加入氢化钠(5g，120mmol，60％在油中的分散液)并且搅拌20分钟。然后加入甲基碘(3mL，48.2mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌过夜，缓慢加入水(100ml)，用乙醚(50ml)洗涤混合物，用6NHCl酸化水层至pH大约为3，并且用乙酸乙酯(4×100mL)萃取，合并有机萃取液，用5％硫代硫酸钠(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，真空浓缩得到起始原料和所需酸的混合物(8.74g)，将混合物和另外的Cbz-Val-OH(1.5g)溶于THF(200mL)中，将溶液冷却至0℃，加入氢化钠(5g，120mmol，60％油中的分散液)并且搅拌10分钟。然后加入甲基碘(6mL，96.4mmol)，然后将反应混合物加热回流过夜，冷却至室温后，缓慢加入水(100ml)和氢氧化锂一水合物(3g)并且搅拌3小时，用乙醚(100ml)洗涤混合物。用6NHCl酸化水层至PH大约为3，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机萃取液，用5％硫代硫酸钠(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，真空浓缩滤液。将残余物溶于THF(100mL)和水(100mL)中，用氢氧化锂一水合物(3g)处理，在室温下搅拌2天，然后反应用乙醚(100ml)冲洗，用6NHCl酸化至pH大约为3，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层，合并有机萃取液，用5％硫代硫酸钠(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，真空浓缩滤液，得到酸(1.19g)。步骤D
在路线III步骤B中，将HCl·Phe-OCH3(2.92g，11mmol)溶于DMF(20mL)中，溶液冷却至0℃。加入三乙胺1.7mL，12mmol)并且搅拌10分钟，然后加入上面制备的酸(10mmol，溶于100mL THF中，可使用上述其它方法制备的酸)，接着加入HOBt(1.62g，12mmol)和EDC(2.3g，12mmol)，在0℃下搅拌反应混合物3小时，然后在室温下搅拌过夜，真空浓缩反应混合物，并且将残余物溶于1N HCl(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机萃取液，用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯，95∶5然后9∶1然后8∶2然后6∶4)得到偶联产物(3.65g，86％)。步骤E
路线III步骤C；将上述制备的偶联产物(3.30g)溶于THF(100mL)和水(50mL)中，加入氢氧化锂一水合物(900mg)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙醚(100mL)洗涤反应混合物，用6N HCl酸化水层至pH大约为2。然后用乙酸乙酯(3×100mL)酸化水层。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，真空浓缩滤液得到油状酸(2.47g，77％)。步骤F
路线VI步骤A；将上面制备的酸(2.40g，5.8mmol)与多聚甲醛(4.0g)和对甲苯磺酸一水合物(200mg)的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液混合，加热回流6小时，通过迪安-斯达克榻分水器连续除去水。冷却后，加入另外量的多聚甲醛(2.0g)，将反应混合物加热回流过夜，连续除去水。冷却后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，真空浓缩滤液。通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯，9∶1然后8∶2)得到粘性油状环化化合物(980mg，40％)。步骤G
路线VI步骤B；将上面制备的环化化合物(1.90g，4.48mmol)溶于甲苯(50mL)中，溶液冷却至-78℃，搅拌下，加入二异丁基氢化铝(6mL 1M的甲苯溶液，6mmol)，并且搅拌1小时，然后加入水(20mL)，将混合物倒入1N HCl(100mL)中。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物，合并有机萃取液，用盐水(100mL)洗涤用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，浓缩滤液。通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯，8∶2然后6∶4)得到油状的最终标题化合物(540mg)；[α]20 D-93.49(c1.00，CHCl3)。
                  实施例5[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-3-甲基丁基]-甲基氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000401
步骤A
路线V步骤C；将Cbz-Leu(5.80g，21.9mmol，由Sigma ChemicalCompany得到)溶于四氢呋喃(150mL)中。加入甲基碘(11mL，176mmol)，将溶液冷却至0℃，向溶液中加入氢化钠(3g，77mmol，60％油中的分散液)，将反应混合物搅拌10分钟，然后加热至室温，搅拌大约40分钟。然后加入1N HCl(100mL)，反应混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机萃取液，用5％硫代硫酸钠(100mL)、用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，真空浓缩滤液得到油状的N-甲基化产物(7.36g)。步骤B
路线III步骤B；将HCl·Phe-OCH3(4.75g，22mmol)溶于DMF(30mL)中，将溶液冷却至0℃，加入三乙胺(6.2mL，44mmol)。10分钟后，向溶液中加入上面制备的N-甲基化的化合物溶液(7.36g，溶于130mL的DMF)，接着加入HOBT(2.97g，22mmol)和EDC(4.2g，22mmol)。反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后加热至室温过夜。然后真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用1N HCl(100mL)冲洗。含水的冲洗液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机层和有机萃取液，用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)冲洗，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，真空浓缩滤液得到油状的偶联产物(10.26g)。步骤C
路线III步骤C；将上面偶联产物(10.26g)溶于THF(100mL)和水(100mL)中，混合物用氢氧化锂水合物(1.0g)处理，将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用乙醚(100mL)冲洗反应混合物，用6N HCl酸化水层至pH大约为2。然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，真空浓缩滤液得到粘性油状酸(7.63g)。步骤D
路线VI步骤A；将上面制备的酸(7.50g，17.6mmol)与多聚甲醛(6.0g)、对甲苯磺酸水合物(700mg)以及4A分子筛(19g)的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液混合。将反应混合物加热回流2.5小时，通过迪安-斯达克榻分水器连续除去水。然后将反应混合物冷却至室温，使溶液通过短的硅胶填料，用乙酸乙酯(400mL)洗脱，真空浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯，95∶5然后9∶1然后8∶2)得到粘性油状环化化合物(5.19g，67％)。步骤E
路线VI步骤B；按类似于实施例1的步骤所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面环化的化合物(4.7mmol)，得到标题化合物。
                  实施例6[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000421
步骤A
路线III步骤B；将HCl·Phe-0-叔丁基(4.65g，18mmol)悬浮于DMF(40mL)中，悬浮液冷却至0℃，加入三乙胺(5.6mL，40mmol)，搅拌10分钟后，加入THF(50mL)，接着加入Cbz-Leu-OH(4.77g，18mmol，在100mL THF中)、HOBt(2.6g，19mmol)和EDC(3.63g，19mmol)，反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜，接着真空浓缩反应混合物，将残余物溶于1N HCl(100mL)中，用乙酸乙酯(4×100mL)萃取水层。合并有机萃取液，用饱和碳酸钠(100mL)、盐水(100mL)冲洗，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩滤液，得到油状的偶联产物(9.93g)。步骤B
路线III步骤C；将上面偶联产物(9.93g)溶于二氯甲烷(20mL)中，用三氟乙酸(10mL)处理，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩得到粘性油状的酸。步骤C
路线VI步骤A；将上面制备的酸溶于1，2-二氯乙烷(200mL)中，用多聚甲醛(5g)、对甲苯磺酸水合物(500mg)以及4A分子筛(19g)处理。将反应混合物加热回流大约18小时，通过迪安-斯达克榻分水器连续除去水。然后将反应混合物冷却至室温，使溶液通过短的硅胶填料，真空浓缩滤液得到油状物，用乙酸乙酯(300mL)冲洗上述硅胶填料，并且与上面的油状物合并，用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)冲洗，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯，9∶1然后8∶2然后6∶4)得到泡沫状的环化化合物(1.04g)。步骤D
路线VI步骤B；按类似于实施例1的步骤所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面环化的化合物(4.7mmol)，得到最终的标题化合物。
                    实施例7[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-N-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-4-吗啉甲酰胺的制备
Figure A9519732000431
步骤A
将L-缬氨酸(6.4g，54.6mmol)与氢氧化钠(6.6g，160mmol)的水(100mL)溶液混合，将溶液冷却至0℃，在搅拌下滴加入4-吗啉羰基氯(8mL，68.6mmol)的乙醚(100mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。分离各层，用6N HCl酸化水层至pH大约为2，然后酸化的水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩得到偶联产物(5.88g)。步骤B
路线III步骤B；将HCl·Phe-OCH3(4.32g，20mmol)溶于DMF(20mL)中，溶液冷却至0℃。加入三乙胺(6mL)并且搅拌10分钟。然后加入上面制备的偶联产物(4.56g，19.83mmol，溶于150mL THF)，接着加入HOBt(2.83g，21mmol)和EDC(4.0g，21mmol)。在0℃下搅拌反应混合物3小时，在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，将残余物溶于1N HCl(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机萃取液，用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)冲洗，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯)得到粘性油状的偶联产物(5.60g，72％)。步骤C
路线III步骤C；将上面制备的偶联产物(5.6g，14.3mmol)溶于THF(100mL)和水(100mL)中，加入氢氧化锂一水合物(670mg，16mmol)并且在室温下搅拌反应混合物2小时。然后用乙醚(100mL)洗涤反应混合物，用6N HCl酸化水层至pH大约为2，然后酸化的水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩滤液，得到泡沫状固体的酸(4.58g，85％)。步骤D
路线VI步骤A；将上面制备的酸(5.8mmol)与多聚甲醛(4.0g)和对甲苯磺酸一水合物(200mg)的1，2-二氯乙烷(200mL)混合，加热回流6小时，通过迪安-斯达克榻分水器连续除去水。冷却后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯)得到环化化合物。步骤E
路线VI步骤B；将上面制备的环化化合物(4.48mmol)溶于甲苯(50mL)中，将溶液冷却至-78℃。搅拌下，加入二异丁基氢化铝(6mL，1M的甲苯溶液，6mmol)并且搅拌1小时。然后加入水(20mL)，将混合物倒入1N HCl(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物，合并有机萃取液，用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯)得到最终的标题化合物。
                   实施例8[4S-[4α，5β]]-5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基羧酸苯基甲基酯的制备步骤A
路线VI步骤A；将Cbz-Phe-OH(2.5g)与多聚甲醛(5.0g)和对甲苯磺酸一水合物(500mg)的甲苯(100mL)溶液混合，加热回流20小时，通过迪安-斯达克榻分水器连续除去水。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)冲洗，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯，9∶1然后8∶2)，接着用乙酸乙酯/己烷重结晶，回收第二批晶体，得到白色固体的环化化合物(2.10g，81％)；[α]20 D+201.5(c1.00，CHCl3)；IR(KBr)3032，2966，1792，1683，1433cm-1。元素分析：计算值C18H17NO4，C，69.44；H，5.50；N，4.50；实测值C，69.30；H，5.51；N，4.46。步骤B
路线VI步骤B；按类似于实施例1的步骤所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面环化化合物(4.7mmol)，得到最终的标题化合物。
                  实施例9[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-(丁酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(MDL103，821)的制备
Figure A9519732000461
路线VII；将[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.6mmol，实施例1制备)和三乙胺(0.3mL)溶于二氯甲烷(20mL)中。在室温下向溶液中加入丁酰氯(4.2mmol)并且搅拌反应混合物过夜，真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)和1N HCl(30mL)中，分离各层，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层。合并有机层和有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物。
                     实施例9A[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-(丁酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(MDL103，821)的制备
路线VII；将[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.375g，0.909mmol，实施例1制备)溶于二氯甲烷(3.6mL)中。加入N-甲基吗啉(0.202g，2.00mmol)和丁酰氯(0.194g，1.82mmol)，在密封的微型试管中在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物转移到分液漏斗中，加入1N HCl(25mL)、饱和NaHCO3(1×25mL)，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯(2∶1)，装有二氯甲烷)，得到粘性澄清的无色油状的标题化合物(0.328g)。Rf＝0.56；[α]20 D＝-56.4(CHCl3，C＝0.700)；
               实施例10[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-羟基-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备步骤A
路线VI步骤A；将Cbz-Val-Phe-OH(4.67g，11.7mmol，由Sigma Chemical Company，St.Louis，MO得到)与丙酮(5g)和对甲苯磺酸一水合物(500mg，2.6mmol)的苯(120mL)溶液混合，将反应混合物加热回流大约23小时，通过迪安-斯达克榻分水器连续除去水。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)冲洗，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水冲洗液。合并有机层和有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物得到环化化合物。步骤B
路线VI步骤B；按类似于实施例1的步骤所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面环化化合物(4.7mmol)，得到最终的标题化合物。
                   实施例11[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-(乙酰氧基)-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000481
路线VII；将[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.6mmol，实施例10制备)和三乙胺(0.3mL)溶于二氯甲烷(20mL)中。在室温下向溶液中加入乙酰氯(0.3mL，4.2mmol)并且搅拌反应混合物过夜，真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)和1NHCl(30mL)中，分离各层，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层。合并有机层和有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩滤液，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯，80∶20，硅胶)得到标题化合物。
            实施例12[2R-[2α，3，(Sx)，4β，5α]]-1-[[5-羟基-2-甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(C)；和[2S-[2α，3，(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-羟基-2-甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(D)的制备
Figure A9519732000491
C
Figure A9519732000492
D步骤A
路线VI步骤A；将Cbz-Val-Phe-OH(4.67g，11.7mmol，由Sigma Chemical Company，St.Louis，MO得到)与乙醛(5g)和对甲苯磺酸一水合物(500mg，2.6mmol)的苯(120mL)溶液混合，将反应混合物加热回流大约23小时，通过迪安-斯达克榻分水器连续除去水。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)冲洗，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水冲洗液。合并有机层和有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩滤液，得到环化化合物，为异构体A和B的混合物。A
Figure A9519732000502
B然后通过快速色谱将上述异构体从混合物中单独分离出来。另外，可将混合物进行还原步骤，在用DIBAL还原后分离出异构体。步骤B
路线VI步骤B；将上述环化化合物A或B(4.7mmol)或化合物A和B的混合物按类似于实施例1的步骤所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原，得到最终的标题化合物C和D。
                    实施例13[2R-[2α，3，(Sx)，4β，5α]]-1-[[5-羟基-2-(苯基甲基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(C)；和[2S-[2α，3，(Rx)，4α，5β]]-1-[[5-羟基-2-(苯基甲基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(D)的制备
Figure A9519732000511
C
Figure A9519732000512
D步骤A
路线VI步骤A；将Cbz-Val-Phe-OH(4.67g，11.7mmol，由Sigma Chemical Company，St.Louis，MO 63178得到)与苯基乙醛(5g)和对甲苯磺酸一水合物(500mg，2.6mmol)的苯(120mL)溶液混合，将反应混合物加热回流大约23小时，通过迪安-斯达克榻分水器连续除去水。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)冲洗，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水冲洗液。合并有机层和有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩滤液，得到环化化合物，为异构体A和B的混合物。
Figure A9519732000521
A
Figure A9519732000522
B然后通过快速色谱将上述异构体从混合物中分离出来。另外，可将混合物进行还原步骤，在用DIBAL还原后分离出异构体。步骤B
路线VI步骤B；将上述环化化合物A或B(4.7mmol)或化合物A和B的混合物按类似于实施例1的步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原，得到最终的标题化合物C和D。
                 实施例14[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-[(4-羟基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备步聚A
路线III步骤B；将HCl·Tyr-O-叔丁基(18mmol)悬浮于DMF(40mL)中，悬浮液冷却至0℃，加入三乙胺(5.6mL，40mmol)，搅拌10分钟后，加入THF(50mL)，接着加入Cbz-Val-OH(18mmol，在100mL THF中)、HOBt(2.6g，19mmol)和EDC(3.63g，19mmol)，反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜，接着真空浓缩反应混合物，将残余物溶于1N HCl(100mL)中，用乙酸乙酯(4×100mL)萃取水层。合并有机萃取液，用饱和碳酸钠(100mL)、盐水(100mL)冲洗，用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到偶联产物。步骤B
路线III步骤C；将上面偶联产物溶于二氯甲烷(20mL)中，用三氟乙酸(10mL)处理，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩得到粘性油状的酸。步骤C
路线VI步骤A；按照类似于实施例1描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、对甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)环化上面制备的酸(5.8mmol)，在用快速色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)后，得到环化化合物。步骤D
路线VI步骤B；按类似于实施例1的步骤所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面环化的化合物(4.7mmol)，得到最终的标题化合物。
                     实施例15[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000541
步骤A
路线III步骤B；向N-苄氧羰基-L-缬氨酸酐(0.339g，0.7mmol)的无水二氯甲烷(15mL)中加入O-甲基-L-酪氨酸苄基酯，甲苯-4-磺酸酯(0.330g，0.7mmol)和N-甲基吗啉(0.081g，0.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩反应混合物，残余物通过快速色谱纯化(硅胶：2∶8乙酸乙酯/环己烷)得到偶联化合物。步骤B
路线III步骤C；将上面制备的偶联产物(14.3mmol)溶于THF(100mL)和水(100mL)中，加入氢氧化锂一水合物(670mg，16mmol)并且在室温下搅拌反应混合物2小时。然后用乙醚(100mL)洗涤反应混合物，用6N HCl酸化水层至pH大约为2，然后酸化的水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到酸。步骤C
路线VI步骤A；按照类似于实施例1描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、对甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)环化上面制备的酸(5.8mmol)，在用快速色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)后，得到环化化合物。步骤D
路线VI步骤B；按类似于实施例1的步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面环化的化合物(4.7mmol)，得到最终的标题化合物。
                    实施例16[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-[(4-硝基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000551
步骤A
路线III步骤B；向L-缬氨酸酐(4.80g，10mmol)的无水二氯甲烷(50mL)中加入4-硝基-L-苯基丙氨基酸甲基酯(2.24g，10mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩反应混合物，残余物通过快速色谱纯化(硅胶：4∶6乙酸乙酯/环己烷)得到N-苄氧羰基-L-缬氨酰基-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲基酯。Rf＝0.32(乙酸乙酯/环己烷1∶1)。步骤B
路线III步骤C；将N-苄氧羰基-L-缬氨酰基-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲基酯(14.3mmol，上面制备)溶于THF(100mL)和水(100mL)中，加入氢氧化锂一水合物(670mg，16mmol)并且在室温下搅拌反应混合物2小时。然后用乙醚(100mL)洗涤反应混合物，用6N HCl酸化水层至pH大约为2，然后酸化的水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到酸。步骤C
路线VI步骤A；按照类似于实施例1描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、对甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)环化上面制备的酸(5.8mmol)，在用快速色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)后，得到环化化合物。步骤D
路线VI步骤B；按类似于实施例1的步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面环化的化合物(4.7mmol)，得到最终的标题化合物。
                  实施例17[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-羟基-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000561
步骤A
将N-苄氧羰基-L-缬氨酰基-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲基酯(0.91g，2mmol，实施例15制备)和氯化锡(II)二水合物(1.56g，7mmol)的无水乙醇(50mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加热回流4小时。冷却混合物，用水稀释，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩得到胺化合物。步骤B
路线III步骤C；按照类似实施例16步骤B所描述的方法，用氢氧化锂一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)使上面制备的氨基化合物(14.3mmol)脱保护，得到酸。步骤C
路线VI步骤A；按照类似于实施例1描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、对甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)环化上面制备的酸(5.8mmol)，在用快速色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)后，得到环化化合物。步骤D
路线VI步骤B；按类似于实施例1的步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面环化的化合物(4.7mmol)，得到最终的标题化合物。
                   实施例18[4S-[3[Rx(1Rx，2Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸苯基甲基酯的制备步骤A
路线III步骤A；将HCl·Phe-OCH3(4.75g，22mmol)溶于DMF(30mL)中，溶液冷却至0℃，加入三乙胺(6.2mL，44mmol)，10分钟后，向溶液中加入N-叔丁氧羰基-Val(22mmol，溶于130mL DMF中)、接着加入HOBt(2.97g，22mmol)和EDC(4.2g，22mmol)，反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜，接着真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用1N HCl(100mL)冲洗，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取含水冲洗液。合并有机层和有机萃取液，用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)冲洗，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩滤液，得到偶联产物。步骤B
路线IV步骤B1；将上面偶联产物溶于二氯甲烷(20mL)中，用三氟乙酸(10mL)处理，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩得到脱保护的胺。步骤C
路线IV步骤B2；将上面制备的脱保护的胺(22mmol)溶于DMF(30mL)中，溶液冷却至0℃，加入三乙胺(6.2mL，44mmol)。10分钟后，向溶液中加入Cbz-Ile(22mmol，溶于130mL DMF中)，接着加入HOBt(2.97g，22mmol)和EDC(4.2g，22mmol)，反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜，接着真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用1N HCl(100mL)冲洗，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取含水冲洗液。合并有机层和有机萃取液，用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)冲洗，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩滤液，得到偶联产物。步骤D
路线IV步骤C；按照类似实施例16步骤B所描述的方法，用氢氧化锂一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)使上面制备的偶联产物(14.3mmol)脱保护，得到酸。步骤E
路线IV步骤A；按照类似于实施例1步骤A描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、对甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)环化上面制备的酸(5.8mmol)，在用快速色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)后，得到环化化合物。步骤F
路线VI步骤B；按类似于实施例1步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面环化的化合物(4.7mmol)，得到最终的标题化合物。
                    实施例19[4S-[3[Rx(1Rx，2Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000591
路线VII；将[4S-[3[Rx(1Rx，2Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸苯基甲基酯(0.6mmol，实施例18制备)和三乙胺(0.3mL)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后在室温下向溶液中加入乙酰氯(0.3mL，4.2mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)和1N HCl(30mL)中，分离各层，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水层，合并有机层和有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，滤液真空浓缩。然后将残余物通过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，80∶20，硅胶)得到标题化合物。
               实施例20[4S-[3[Rx(！Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000592
步骤A
路线IV步骤B2；将上面实施例17步骤B制备的脱保护胺(22mmol)溶于DMF(30mL)中，溶液冷却至0℃，加入三乙胺(6.2mL，44mmol)。10分钟后，向溶液中加入Cbz-Val(22mmol，溶于130mL DMF中)，接着加入HOBt(2.97g，22mmol)和EDC(4.2g，22mmol)，反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜，接着真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用1N HCl(100mL)冲洗，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取含水冲洗液。合并有机层和有机萃取液，用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)冲洗，用无水硫酸镁干燥，通过短硅胶填料，真空浓缩滤液，得到偶联产物。步骤B
路线IV步骤C；按照类似实施例16步骤B所描述的方法，用氢氧化锂一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)使上面制备的偶联产物(14.3mmol)脱保护，得到酸。步骤C
路线IV步骤A；按照类似于实施例1步骤A描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、对甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)环化上面制备的酸(5.8mmol)，在用快速色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)后，得到环化化合物。步骤D
路线VI步骤B；按类似于实施例1步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面环化的化合物(4.7mmol)，得到最终的标题化合物。
                 实施例21[4S-[3[Rx(！Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000601
路线VII；按照类似于实施例19描述的方法，用乙酰氯(4.2mmol)和三乙胺(0.3mL)的二氯甲烷(20mL)溶液O-酰化实施例20的标题化合物(0.6mmol)得到标题化合物。
                  实施例22下式化合物的制备：
路线VII；按照类似于实施例3描述的方法，用4-吗啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-酰化实施例7制备的标题化合物(0.59mmol)得到标题化合物。
                 实施例23[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-N-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]甲基-4-吗啉甲酰胺的制备步骤A
路线V步骤D；按照类似于实施例1步骤A描述的方法，用多聚甲醛(5g)和对甲苯磺酸一水合物(500mg)的苯(120mL)溶液环化如下结构的化合物：
Figure A9519732000621
(11.7mmol，实施例7步骤A制备)，得到环化化合物。步骤B
路线B步骤E；按照类似于实施例4步骤B所描述的方法，用三氟乙酸(30mL)和三乙基甲硅烷(30mmol)的氯仿(100mL)溶液还原上面制备的环化化合物(10mmol)，得到N-甲基化化合物。步骤C
路线III步骤B；按照类似于实施例4步骤D描述的方法，使用三乙胺(12mmol)、HOBt(12mmol)和EDC(12mmol)的DMF(20mL)和THF(100mL)，将上面制备的N-甲基化化合物(10mmol)与HCl·Phe-OCH3(11mmol)偶联，得到偶联产物。步骤D
路线III步骤C；按照类似实施例7步骤C所描述的方法，用氢氧化锂一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)溶液，使上面制备的偶联产物(14.3mmol)脱保护，得到酸。步骤E
路线VI步骤A；按照类似于实施例4步骤F描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、对甲苯磺酸水合物的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液环化上面制备的酸(5.8mmol)，得到环化化合物。步骤F
路线VII步骤C；按类似于实施例4步骤G所描述的方法，使用DIBAL(6mmol)的甲苯(50mL)溶液还原上面制备的环化化合物(4.48mmol)，得到标题化合物。
                     实施例24下式化合物的制备：
Figure A9519732000631
路线VII；按照类似实施例3所描述的方法，用4-吗啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)O-酰基化实施例23制备的标题化合物，得到标题化合物。
                     实施例25[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[4-[(4-氯苯基)甲基]-5-羟基-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备步骤A
将N-BOC-对氯-L-Phe(20mmol，由Sigma Chemical Company，St.Louis，MO 63178)溶于乙醚(400mL)中，冷却至0℃，用稍微过量的二偶氮甲烷(保持暗黄色)处理。加入几滴稀乙酸中和过量的二偶氮甲烷，反应混合物用盐水(200mL)冲洗，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩得到甲基酯(N-BOC-对氯-L-Phe-OCH3)。步骤B
路线IV步骤B1；按照类似于实施例18步骤B所描述的方法，用三氟乙酸(10mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，使上面制备的甲基酯脱保护，得到脱保护的化合物(对氯-L-Phe-OCH3)。步骤C
路线IV步骤B2；按照类似于实施例18步骤C所描述的方法，用三乙胺(44mmol)、HOBt(22mmol)和EDC(22mmol)，使上面制备的脱保护的化合物(22mmol)与CBz-Val(22mmol，溶于130mL DMF中)偶联得到偶联化合物。步骤D
路线IV步骤C；按照类似实施例7步骤C所描述的方法，用氢氧化锂一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)溶液，使上面制备的偶联化合物(14.3mmol)脱保护，得到酸。步骤E
路线VI步骤A；按照类似于实施例1步骤A描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、对甲苯磺酸水合物(200mg)的1，2-二氯乙烷溶液环化上面制备的酸(5.8mmol)，得到环化化合物。步骤F
路线VI步骤B；按类似于实施例1步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面制备的环化化合物(4.7mmol)，得到最终的标题化合物。
                   实施例264-吗啉甲酸[4S-[3-(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]-4-[(4-氯苯基)甲基]-5-噁唑烷基酯的制备
路线VII；按照类似于实施例3所描述的方法，用4-吗啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙酰基化实施例25制备的标题化合物(0.59mmol)，得到标题化合物。
               实施例27[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]乙基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000652
步骤A
路线VI步骤A；按照类似于实施例1步骤A描述的方法，用多聚甲醛(5g)、对甲苯磺酸一水合物(500mg)的苯溶液环化N-CBz-Ala-Phe-OH(11.7mmol，由Sigma Chemical Company，St.Louis，MO 63178得到)，得到环化化合物。步骤B
路线VI步骤B；按类似于实施例1步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(50mL)溶液还原上面制备的环化化合物(4.7mmol)，得到标题化合物。
               实施例284-吗啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯的制备
路线VII；按照类似于实施例3所描述的方法，用4-吗啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙酰基化实施例27制备的标题化合物(0.59mmol)，得到标题化合物。
                  实施例29[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000662
步骤A
路线VI步骤A；按照类似于实施例1步骤A描述的方法，用多聚甲醛(5g)、对甲苯磺酸一水合物(500mg)的苯溶液环化N-CBz-Ile-Phe-OH(11.7mmol，购自Sigma Chemical Company，St.Louis，MO63178)，得到环化化合物。步骤B
路线VI步骤B；按类似于实施例1步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(50mL)溶液还原上面制备的环化化合物(4.7mmol)，得到标题化合物。
                     实施例304-吗啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]戊基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯的制备
路线VII；按照类似于实施例3所描述的方法，用4-吗啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙酰基化实施例29制备的标题化合物(0.59mmol)，得到标题化合物。
                     实施例31[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-[(4-羟基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备
Figure A9519732000672
步骤A
路线VI步骤A；按照类似于实施例1步骤A描述的方法，用多聚甲醛(5g)、对甲苯磺酸一水合物(500mg)的苯溶液环化N-CBz-Leu-Tyr-OH(11.7mmol，购自Sigma Chemical Company，St.Louis，MO63178)，得到环化化合物。步骤B
路线VI步骤B；按类似于实施例1步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(50mL)溶液还原上面制备的环化化合物(4.7mmol)，得到标题化合物。
                       实施例324-吗啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[4-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]戊基]-4-[(4-羟基苯基)甲基]-5-噁唑烷基酯的制备
Figure A9519732000681
路线VII；按照类似于实施例3所描述的方法，用4-吗啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙酰基化实施例31制备的标题化合物(0.59mmol)，得到标题化合物。
                       实施例33
下式化合物的制备：
Figure A9519732000691
步骤A
路线VI步骤A；按照类似于实施例1步骤A描述的方法，用多聚甲醛(5g)、对甲苯磺酸一水合物(500mg)的苯溶液环化N-BOC-nor Leu-Leu-Phe-OH(11.7mmol，购自Sigma Chemical Company，St.Louis，MO 63178)，得到环化化合物。步骤B
路线VI步骤B；按类似于实施例1步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(50mL)溶液还原上面制备的环化化合物(4.7mmol)，得到标题化合物。
                    实施例34
下式化合物的制备：
Figure A9519732000692
路线VII；按照类似于实施例3所描述的方法，用4-吗啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液0-乙酰基化实施例31制备的标题化合物(0.59mmol)，得到标题化合物。
                     实施例35下式化合物的制备：步骤A
路线III步骤B，将HCl·Phe-OCH3(4.32g，20mmol)溶于DMF(20mL)中，溶液冷却至0℃。加入三乙胺(6mL)并且搅拌10分钟，然后加入N-BOG-N-甲基-L-Ala(19.83mmol，溶于150mL THF中，购自Sigma Chemical Company，St.Louis，MO 63178)，接着加入HOBt(2.83g，21mmol)和EDC(4.0g，21mmol)，在0℃下搅拌反应混合物3小时，然后在室温下搅拌过夜，真空浓缩反应混合物，并且将残余物溶于1N HCl(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机萃取液，用饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)冲洗，用无水硫酸镁干燥，通过短的硅胶填料，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯)得到偶联产物。步骤B
路线III步骤C；按照类似实施例15步骤B所描述的方法，用氢氧化锂一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)溶液，使上面制备的偶联化合物(14.3mmol)脱保护，得到酸。步骤C
路线VI步骤A；按照类似于实施例1步骤A描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、对甲苯磺酸水合物(200mg)和1，2-二氯乙烷(200mL)环化上面制备的酸(5.8mmol)，在快速色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)后，得到环化化合物。步骤D
路线VI步骤B；按类似于实施例1步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面制备的环化化合物(4.7mmol)，得到标题化合物。
                    实施例36下式化合物的制备：
Figure A9519732000711
路线VII；按照类似于实施例3所描述的方法，用4-吗啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙酰基化实施例35制备的标题化合物(0.59mmol)，得到标题化合物。
                     实施例37下式化合物的制备：步骤A
按照类似于实施例25步骤A所描述的方法，用二偶氮甲烷处理N-BOC-O-乙基-L-Tyr-OH(20mmol，购自Sigma Chemical Company，St.Louis，MO 63178)，得到甲基酯(N-BOC-O-乙基-L-Tyr-OCH3)。步骤B
路线IV步骤B1；按照类似于实施例18步骤B所描述的方法，用三氟乙酸(10mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，使上面制备的甲基酯脱保护，得到脱保护的化合物(O-乙基-L-Tyr-OCH3)。步骤C
路线IV步骤B2；按照类似于实施例18步骤C所描述的方法，用三乙胺(44mmol)、HOBt(22mmol)和EDC(22mmol)，使上面制备的脱保护的化合物(22mmol)与N-BOC-L-norVal(22mmol，溶于130mL DMF中，购自Sigma Chemical Company，St.Louis，MO 63178)偶联得到偶联化合物。步骤D
路线IV步骤C；按照类似实施例7步骤C所描述的方法，用氢氧化锂一水合物(16mmol)的水(100mL)和THF(100mL)溶液，使上面制备的偶联化合物(14.3mmol)脱保护，得到酸。步骤E
路线VI步骤A；按照类似于实施例1步骤A描述的方法，用多聚甲醛(4.0g)、对甲苯磺酸水合物(200mg)的1，2-二氯乙烷溶液环化上面制备的酸(5.8mmol)，得到环化化合物。步骤F
路线VI步骤B；按类似于实施例1步骤B所描述的方法，使用DIBAL(10mmol)的甲苯(60mL)溶液还原上面制备的环化化合物(4.7mmol)，得到标题化合物。
                     实施例38下式化合物的制备：
Figure A9519732000731
路线VII；按照类似于实施例3所描述的方法，用4-吗啉羰基氯(0.86mmol)，DMAP(10mg)和三乙胺(1.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液O-乙酰基化实施例37制备的标题化合物(0.59mmol)，得到标题化合物。
                   实施例39[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(丙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL105，837)的制备
Figure A9519732000732
路线VII；将[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.375g，0.909mmol，实施例1制备)溶于二氯甲烷(9mL)中，加入N-甲基吗啉(0.276g，2.73mmol)和丙酰基氯(0.126g，1.36mmol)并且在氮气氛下搅拌过夜。用另外的二氯甲烷(40mL)稀释反应混合物，用1N HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠(1×25mL)、盐水(1×25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯(2∶1)，装有二氯甲烷)，得到粘性澄清的无色油状的标题化合物(0.299g)。Rf＝0.56；[α]20 D＝-47.9(CHCl3，C＝0.514)
                   实施例40[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙基琥珀酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL 105，608)的制备
Figure A9519732000741
路线VII；将[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.57g，1.38mmol，实施例1制备)，乙基琥珀酰氯(0.45g，2.77mmol)和N-甲基吗啉(0.306g，3.04mmol)溶于二氯甲烷(5.4mL)中，搅拌反应混合物过夜，倒入水中，用乙醚(2×150mL)萃取。用稀盐酸、稀碳酸氢钠、水洗涤合并的萃取液，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(收集三种馏份后总量＝468mg)。
                     实施例41[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(2-乙基己酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL 104，092)的制备
Figure A9519732000742
路线VII；将[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.5g，1.21mmol，实施例1制备)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N-甲基吗啉(0.27g，2.67mmol)和2-乙基己酰基氯(0.39g，2.4mmol)并且搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入水中，用乙醚(3×50mL)萃取。用稀盐酸、稀碳酸氢钠洗涤合并的萃取液，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(120mg)。
                 实施例42[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(4-甲氧基苯基乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(MDL 105，236)的制备
路线VII；将[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸苯基甲基酯(0.5g，1.21mmol，实施例1制备)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N-甲基吗啉(0.27g，2.67mmol)和4-甲氧基苯基乙酰基氯(0.44g)，并且搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入水中，用乙醚分层。用另外的乙醚(2×50ml)萃取含水层，用稀盐酸、稀碳酸氢钠洗涤合并的有机萃取液，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过快速色谱纯化残余物(硅胶，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(580mg)。
在本发明范围内的一亚类新化合物可用式(I)化合物表示，其中R为氢、OH或卤素；R1为异丙基，异丁基，仲丁基或甲基；R2为异丁基；R3为氢；R4和R5各自独立地为氢或甲基；R6为羰基苄氧基，或
Figure A9519732000761
其中：Z为N或CH；B为下式基团：
Figure A9519732000762
或 其中R’为氢或C1-C6烷基；R7为氢；m为0或1的整数，n为0或1的整数。
在本发明范围内的另一亚类新化合物可用式(I)化合物表示，其中R为氢、OH或卤素；R1和R2各自独立为C1-C4烷基；R4和R5各自独立地为氢或甲基；R6为苄酯基；m为0和n为1。
下面所列出的化合物为本发明的一些化合物：[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-吗啉甲酸[4S-[3(Rx)，4a，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-3-甲基丁基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-N-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]-4-吗啉甲酰胺；[4S-[4α，5β]]-5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(丁酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙酰氧基)-2，2-二甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[2R-[2α，3(Sx)，4β，5α]]-[1-[[5-羟基-2-甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[2S-[2α，3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-2-甲基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[2R-[2α，3(Sx)，4β，5α]]-[1-[[5-羟基-2-(苯基甲基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[2S-[2α，3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-2-(苯基甲基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-[(4-羟基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-3(R*)，4α，5β]-1-[[5-羟基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-[(4-硝基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[4-[(4-氨基苯基)甲基]-5-羟基-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3Rx(1Rx，2Rx)]，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3Rx(1Rx，2Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-(乙酰氧基)--4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3[Rx(！Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3Rx(！Rx)]，4α，5β]]-[1-[[[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-N-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]甲基-4-吗啉甲酰胺；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[4-[(4-氯苯基)甲基]-5-羟基-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-吗啉甲酸[4S-[3-(R*)4α，5β]]--3-[3-甲基-1-氧代-2-[[苯基甲氧基羰基]氨基]丁基]-4-[(4-氯苯基)甲基]-5-噁唑烷基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]乙基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-吗啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-吗啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]戊基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-[(4-羟基苯基)甲基]-3-噁唑烷基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-吗啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[4-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]戊基]-4-[(4-羟基苯基)甲基]-5-噁唑烷基酯。
在另一具体实施方案中，本发明提供了一种抑制需要如此治疗的患者的需钙蛋白酶或治疗患有急性或慢性神经变性疾病的患者的方法，其包括给患者服用治疗有效量的式(I)化合物。术语“急性或慢性神经变性疾病”是指在成年人中枢神经系统中神经元的不合适和有害的缺失为特征的疾病和病症，包括但不局限于局部缺血中风(原发性血栓形成或栓塞)，出血中风和接着的血管现象，心肌梗塞，冠状动脉分流术和移植手术的神经后果，头创伤，阿尔茨海默病，与年龄有关的痴呆，血管痴呆，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化等。特别优选用于治疗急性或慢性神经变性疾病的式(I)化合物包括：[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯；4-吗啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯；[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯；[4S-[4α，5β]]-5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷甲酸苯基甲基酯。
在本文中使用的术语“患者”是指患有特定的急性或慢性神经变性疾病的温血动物如哺乳动物。应该理解到豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人为在术语含义范围内的动物实例。
术语“治疗有效量”是指这样的剂量，它通过连续灌注或单一或多剂量给药于患者，从而有效地将与急性或慢性神经变性疾病有关的损伤减少到一定程度，与没有治疗表现的结果比较，导致得到改善的结果和/或疾病进程的推迟或阻止。术语“治疗有效量”不必一定指疾病的完全消除或治愈。在决定治疗有效量或剂量时，主治诊断医师必须考虑各种因素，包括但不局限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄和一般健康状况；所患的具体疾病；所患疾病的严重程度；具体患者的反应；所服用的具体化合物；给药方式；所给制剂的生物药效率；所选择的剂量方案；辅助药疗法的使用；和其它有关的情况。
治疗有效量的式(I)化合物预期在大约0.1mg/公斤体重/天(mg/kg/天)至大约100mg/kg/天之间变化。优选的剂量预期在大约0.5-大约30mg/kg/天之间变化。
本发明的化合物为非常有效的需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶B抑制剂。据信本发明的化合物通过抑制酶促需钙蛋白酶具有抑制作用，因此可延迟或防止急性或慢性神经变性疾病，包括局部缺血中风(原发性血栓形成或栓塞)，出血中风和接着的血管现象，心肌梗塞，冠状动脉分流术和移植手术的神经后果，头创伤，阿尔茨海默病，与年龄有关的痴呆，血管痴呆，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化等。然而，应该理解到本发明应不受为解释其最终应用效果的任何具体理论或所提出的机理的限制。
在有效治疗患有上述疾病的患者时，式(I)化合物可以使化合物获得有效量的生物利用率的任何形式或方式给药，包括口服和肠胃外途径。例如，式(I)化合物可以口服、皮下、肌内、静脉内、经皮、鼻内、直肠、局部给药等。一般优选口服和静脉内给药。制备制剂的本领域技术人员根据选择用于所治疗的疾病的化合物的具体特性、疾病的阶段和其它有关的情况，可容易选择合适的给药形式和方式，Remington’sPharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Co.(1990)。
本发明化合物可以单独给药或以与可药用载体或赋型剂混合的药物组合物给药，药物组合物的比例和性质可根据所选择的化合物的溶解性和化学性质、所选择的给药途径和常规药物实践来决定。尽管本发明化合物本身是有效的，但为了稳定性、便于结晶、提高溶解性等原因，本发明化合物可以其可药用盐如酸加成盐形式配制和给药。
在另一具体实施方案中，本发明提供了组合物，包括式(I)化合物以及与其混合或结合的一种或多种惰性载体。这些组合物例如可用作试验标准、制成批量适运输的形式或作为药物组合物。式(I)化合物的可试验量为本领域技术人员公知和了解的常规试验方法和技术容易测量的量。式(I)化合物的可试验量一般在大约0.001％至大约75％组合物重量之间变化。惰性载体可以为不降解或与式(I)化合物共价反应的任何物质。合适的惰性载体的实例为水、含水缓冲液如一般用于高效液相色谱(HPLC)分析的缓冲液；有机溶剂如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和可药用载体或赋型剂。
更具体地，本发明提供了药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物以及与其混合或结合的一种或多种可药用载体或赋型剂。
药物组合物可按制药领域公知的方法制备。载体可以是可作为活性成分载体或介质的固体、半固体或液体物质。合适的载体或赋型剂在本领域是公知的。药物组合物可适合于口服、肠胃外或局部使用，可以片剂、胶囊剂、栓剂、溶液、悬浮液等给药于患者。
例如，本发明化合物可与惰性稀释剂或与可食用的载体口服给药，它们可以装入明胶胶囊中或压制成片。为了口服治疗给药，本发明化合物可与赋型剂结合并且可采用片剂、锭剂、胶囊剂、驰剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂、嚼胶剂等。这些制剂含有至少4％本发明化合物、活性成分、但根据具体形式而变化，通常为4％至大约70％重量单位。在组合物中存在的化合物的量为能得到合适剂量的量。制备优选的本发明的组合物和制剂以便口服剂量单位形式含有5.0-300mg的本发明化合物。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等也可含有一种或多种下列辅助剂：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋型剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；滑动剂如胶状二氧化硅；以及也可加入增甜剂如蔗糖或糖精，或调味剂如薄荷、水杨酸甲基酯或橙色调味剂。当单位剂型为胶囊剂时，除了上述各类物质外它可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它单位剂型可含有改变单位剂型物理形式的其它各种物质例如包衣。例如，片剂或丸剂可用糖、虫胶或其它肠包衣剂进行包衣。除了本发明化合物外，糖浆剂可含有蔗糖作为增甜剂和一些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。在制备这些各种组合物中使用的物质应该是药物纯的并且在用量时无毒。
对于肠胃外治疗给药，本发明化合物可加入到溶液或悬浮液中。这些制剂可含有至少0.1％本发明化合物，但可在0.1至大约50％重量之间变化。在这些组合物中存在的本发明化合物的量为能得到合适剂量的量。制备本发明的优选的组合物和制剂以便肠胃外单位剂型含有5.0-100mg的本发明化合物。
本发明的式(I)化合物也可局部给药，当如此给药时载体合适包括溶液、软膏剂或凝胶基质。例如，这些基质可包括一种或多种下列物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜜蜂蜡、矿物油，稀释剂如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。局部制剂可含有的式(I)化合物或其可药用盐的浓度为大约0.1至大约10％w/v(每单位体积的重量)。
溶液或悬浮液也可包括一种或多种下列辅助剂：无菌稀释剂如注射水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和调节强壮的药剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可封在由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、可处理的注射器或多剂量小瓶中。
可用公知的和可信的体外和体内模型证明本发明化合物抑制需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶B的活性，因而式(I)化合物可用于延迟或防止急性或慢性神经变性疾病，包括局部缺血中风(原发性血栓形成或栓塞)，出血中风和接着的血管现象，心肌梗塞，冠状动脉分流术和移植手术的神经后果，头创伤，阿尔茨海默病，与年龄有关的痴呆，血管痴呆，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化等。
                  实施例43在需钙蛋白酶抑制剂存在下的需钙蛋白酶的体外试验
用荧光测定法使用t-Boc-Val-Leu-Lys-7-酰氨基-4-甲基香豆素作为底物，测定肌肉和红细胞的需钙蛋白酶，Sasaki等人，J.Biol。Chem.259，12489-12494(1984)。酶促需钙蛋白酶可以购买，并且可从Sigma公司买到。试验缓冲剂，PH，试验技术和抑制常数(Ki)的计算类似于Mehdi等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.157，1117-1123(1988)所描述。表2总结了所选择的本发明化合物抑制需钙蛋白酶的能力。
       表2：体外需钙蛋白酶的抑制
化合物        酶需钙蛋白酶Ki(M)
    MDL 104，903     3.3×10-8
    MDL 104，860     1.45×10-6
    MDL 105，803     2.0×10-6
    MDL 105，423     2.1×10-6
    MDL 103，821     1.3×10-6
    MDL 105，387     1.2×10-6
    MDL 105，608     7.0×10-7
    MDL 104，092     3.0×10-7
    MDL 105，236     1.1×10-8
                     实施例44
病灶性大脑局部缺血模型用MDL104，903体外神经保护
使用可接受的病灶和球形局部缺血模型证明式(I)化合物在局部缺血中风之后限制神经损伤和/或体内抑制需钙蛋白酶的效果，所述可接受的病灶和球形局部缺血模型包括Hong等人，Stroke 25，663-669(1994)所描述的通过中脑动脉和同侧的普通颈动脉一前一后的持久闭塞产生病灶性局部缺血；按照Bartus等人，Stroke 25，2265-2270(1994)教导的使用中脑动脉和两侧的普通颈动脉持久和/或可逆闭塞产生的病灶性局部缺血；和按照Lee等人，Proc.Natl.Acad.Sci.88，7233-7237(1991)所公开的使用普通的颈动脉和/或椎动脉的可逆闭塞球形局部缺血。
例如，将12只雄性自发性高血压鼠分成两组：载体处理组和需钙蛋白酶抑制剂处理组(MDL 104，903；4×30mg/kg累积剂量)。通过右中大脑动脉和右颈总动脉的持久一前一后闭塞来诱导局部缺血，在外科手术后24小时杀死动物，使用标准组织技术和定量成像分析进行梗塞体积的定量测定。在局部缺血开始后5分钟，每间隔2小时，通过股静脉以4×30mg/I.V.剂量给药于鼠，观察到梗塞体积有20.5％减少。表明大脑梗塞和水肿减少的结果列于下表3中。
          表3：MDL 104，903对减少鼠的大脑梗塞的作用A.载体处理组
   动物(n＝12)     大脑体积(mm3)   梗塞体积(mm3)   梗塞体积/大脑体积(％)
    1     1300.76     206.44     15.87
    2     1357.88     210.12     15.47
    3     1298.76     207.94     16.01
    4     1251.60     201.06     16.06
    5     1314.98     191.10     14.53
    6     1336.92     214.18     16.02
    平均     1310.15     205.14     15.66
    SEMx     14.90     3.32     0.24
*SEM表示平均值的标准偏差。B.抑制剂处理组
   动物(n＝12)    大脑体积(mm3)    梗塞体积(mm3)   梗塞体积/大脑体积(％)
    7     1307.52     164.94     12.61
    8     1309.36     185.16     14.14
    9     1257.24     170.84     13.59
    10     1313.62     178.58     13.59
    11     1333.44     134.28     10.07
    12     1326.46     144.92     10.93
    平均     1307.94     163.12     12.49
    SEMx     10.95     8.06     0.67
*SEM表示平均值的标准偏差。C.抑制剂平均值和梗塞减少百分数的比较
 大脑体积(mm3)  梗塞体积(mm3)   梗塞体积/大脑体积(％) 减少％
    载体   1310.15   205.14     15.66
 MDL104，903   1307.94   163.12     12.49  20.24
就具有特定的一般用途的结构相近化合物的任意基团，优选某些基团和构型。优选的式(I)化合物包括下列几组。
关于取代基R，优选其中R为氢或OH并且特别优选R为氢的式(I)化合物。
关于取代基R1和R2，优选其中R1和R2各自独立地为甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基并且特别优选异丙基的式(I)化合物。
关于取代基R3，特别优选其中R3为氢的式(I)化合物。
关于取代基R4和R5，优选其中R4和R5各自独立地为氢或甲基并且特别优选氢的式(I)化合物。
关于取代基R6，优选如下定义的式(I)化合物：其中R6为羰基苄氧基或Z为N或CH；和
B为下式基团：
Figure A9519732000862
或
Figure A9519732000863
其中R’为氢或C1-C6烷基。
尽管本发明已经描述了有关的具体实施方案，但应该理解到通常按照本发明的原理，包括不超出本发明公开的内容如在与发明有关的领域中公知或常规的实践以及可应用上文所述的必要特征，按所附的权利要求范围，本发明能够可被进一步修饰，并且本申请预期包括本发明的各种变化、用途和改变。

Claims (22)

  1. R和Q各自独立地为氢、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、NH2或卤素；
    R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；
    R3为氢、C1-C8链烷酰基，，或
    Figure A9519732000023
    R4和R5各自独立为氢、C1-C4烷基或苄基；R6为叔丁氧羰基，羰基苄氧基，或
    Figure A9519732000024
    其中Z为N或CH；和
    B为下列各式基团：
    Figure A9519732000031
    Figure A9519732000032
    ，或
    Figure A9519732000033
    其中R’为氢或C1-C6烷基；
    R7为氢或甲基；
    R8为C1-C4烷基；
    m为0或1的整数；
    n为0或1的整数；
    p为0至3的整数；
    q为0至3的整数。
  2. 2.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地为甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基，n为1。
  3. 3.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
  4. 4.权利要求2的化合物，其中R为氢，R4为氢，R5为氢和R7为氢。
  5. 5.权利要求4的化合物，其中B为下式基团：
    Figure A9519732000041
    或
  6. 6.权利要求4的化合物，其中R6为羰基苄氧基。
  7. 7.权利要求1的化合物，其中化合物为[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。
  8. 8.权利要求1的化合物，其中化合物为[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。
  9. 9.权利要求1的化合物，其中化合物为4-吗啉甲酸[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-3-[3-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁基]-4-(苯基甲基)-5-噁唑烷基酯。
  10. 10.权利要求1的化合物，其中化合物为[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯。
  11. 11.权利要求1的化合物，其中化合物为[4S-[4α，5β]]-5-羟基-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷羧酸苯基甲基酯。
  12. 12.权利要求1的化合物，其中化合物为[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(丁酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。
  13. 13.权利要求1的化合物，其中化合物为[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(丙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。
  14. 14.权利要求1的化合物，其中化合物为[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(乙基琥珀酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。
  15. 15.权利要求1的化合物，其中化合物为[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(2-乙基己酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。
  16. 16.权利要求1的化合物，其中化合物为[4S-[3(Rx)，4α，5β]]-[1-[[5-(4-甲氧基苯基乙酰氧基)-4-(苯基甲基)-3-噁唑烷基]羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸苯基甲基酯。
  17. 17.一种组合物，包括权利要求1的化合物和载体。
  18. 18.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物和可药用载体。
  19. 19.一种抑制需要如此治疗的患者的需钙蛋白酶的方法，包括给所述患者服用治疗有效量的式(I)化合物。
  20. 20.一种治疗患有急性或慢性神经变性疾病的患者的方法，所述方法包括给患者服用治疗有效量的权利要求1的化合物。
  21. 21.按权利要求20的方法，其中所述急性或慢性神经变性疾病为局部缺血中风。
  22. 22.按权利要求20的方法，其中所述急性或慢性神经变性疾病为出血中风。
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