JP4157601B2 - 置換オキサゾリジンカルパインおよび／またはカテプシンｂ阻害剤 - Google Patents

Description

従来の技術
大脳血管の供給の弱体化により生じる神経系の損傷は死亡および廃疾の主な原因である。虚血性神経細胞死の病因に関して、細胞内カルシウムの持続した上昇は細胞機能を損なう、または傷つける様々な細胞内の出来事を誘発すると考えられている

生理学的条件下で細胞内のカルシウム濃度の正確な維持は慎重に調節される。カルシウム恒常性の低下および虚血時の細胞内カルシウムの増加は幾つかのカルシウム感受性機構の不適当な活性化を可能にし、それは細胞機能を害する。このタイプの機構の主な例はカルシウム-活性化タンパク質分解である。カルパインとして知られているカルシウム-活性化中性プロテアーゼの虚血時の連続刺激は基質タンパク質の異常なタンパク質分解をもたらす〔Seubert, P.らのBrain Res., 492, 366〜370（1989年）；Inuzuka, T.らのStroke, 21, 917〜922（1990年）；Lee, K.S., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, 7233〜7237（1991年）〕。
カルパインに対する好ましい基質には微小管関連タンパク質２（MAP2）、スペクトリンおよびニューロフィラメントタンパク質のような細胞骨格タンパク質がある。他の基質にはプロテインキナーゼＣおよびカルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIのような鍵調節酵素がある。虚血性エピソード後、このような細胞骨格タンパク質は分解し、多量の調節酵素が減少する。明らかに、幾らかのまたはすべてのこれらの構造および調節タンパク質の抑制されないタンパク質分解はかなり細胞の生存度に影響を与えることができる。従って、カルシウム-活性化タンパク質分解の阻害剤は虚血性細胞損傷において有用な治療的機能を果たす。
最近、ジペプチジルアルデヒドCbz-Val-Phe-Hは破壊膜標本および無傷な細胞系の両方においてカルパインに対して低いK_iを示すカルパインの細胞浸透性阻害剤であることが証明されている〔Mehdi, S.のTrends Biochem. Sci., 16, 150〜153（1991年）〕。Cbz-Val-Phe-Hはまた、患者のカテプシンＢを阻害するのに有用である〔1990年4月11日に公開されたBey, P.らの欧州特許出願OPI No. 0363284〕。さらに、Cbz-Val-Phe-Hで処置したラットは生理的食塩水で処置した、またはビヒクルで処置した対照動物よりも有意に小さい脳梗塞を示す。梗塞、浮腫およびカルシウム-活性化タンパク質分解を減らすには、30mg／kgまたは60mg／kgのCbz-Val-Phe-Hを静脈内注射で多数回投与することが有効であった。断頭後の虚血に対するタンパク質分解反応もまた、Cbz-Val-Phe-Hにより減少した〔Hong, Seung-ChyulらのStroke, 25, 663〜669（1994年）〕。
本発明者らはカルパインおよびカテプシンＢに対して低いK_iを有し、良好な細胞浸透性を示すCbz-Val-Phe-Hの置換オキサゾリジン誘導体を見い出した。本発明の目的は治療の必要な患者においてカルパインおよび／またはカテプシンＢを阻害するための治療剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は急性または慢性の神経変性疾患に苦しむ患者の治療に使用される治療剤を提供することである。
本発明の概要
本発明は次の一般式（Ｉ）

〔式中、ＲおよびＱは互いに独立して水素、OH、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、NO₂、NH₂またはハロゲンであり；
R₁およびR₂は互いに独立してC₁-C₄アルキルであり；
R₃は水素、C₁-C₈アルカノイル、

であり；
R₄およびR₅は互いに独立して水素、C₁-C₄アルキルまたはベンジルであり；
R₆はｔ-ブチルオキシカルボニル、カルボベンジルオキシ、または

（ここで、ＺはＮまたはCHであり；
Ｂは式

（式中、R′は水素またはC₁-C₆アルキル基である）の基である）であり；
R₇は水素またはメチルであり；
R₈はC₁-C₄アルキルであり；
ｍは０または１の整数であり；
ｎは０または１の整数であり；
ｐは０〜３の整数であり；そして
ｑは０〜３の整数である〕の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。式（Ｉ）の化合物はカルパインおよび／またはカテプシンＢ阻害剤であり、そのため虚血性卒中（原因は血栓症または塞栓症）、出血性卒中とその後の血管現象、心筋梗塞、冠状バイパスおよび移植手術の結果としての神経病、頭部外傷、アルツハイマー病、年令と関連がある痴呆、血管性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などのような急性または慢性の神経変性疾患の治療において有用である。
本発明の詳細な記述
本明細書で使用される「C₁-C₄アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原子からなる直鎖状または分枝状飽和炭化水素基を意味する。この用語の範囲にはメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチルなどが含まれる。「C₁-C₄アルコキシ」なる用語は１〜４個の炭素原子からなる直鎖状または分枝状飽和炭化水素基を有する酸素基で構成されるアルコキシ基を意味する。この用語の範囲にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ｔ-ブトキシなどが含まれる。「C₁-C₈アルカノイル」なる用語はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、２-エチルヘキサノイルなどを含む。「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」なる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素原子を意味する。
「Ts」または「トシレート」なる用語は式

のｐ-トルエンスルホネート官能基を意味する。
「Bn」なる用語は式

のベンジル官能基を意味する。
「CBz」または「カルボベンジルオキシ」なる用語は式

のカルボベンジルオキシ官能基を意味する。
「BOC」または「ｔ-ブチルオキシカルボニル」なる用語は式

のｔ-ブチルオキシカルボニル官能基を意味する。
「立体異性体」なる用語は空間的にそれらの原子の配向だけが異なる個々の分子のすべての異性体についての一般的用語である。それは鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、および互いに鏡像でない２個以上のキラルな中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。アミノ酸について、L／DまたはR／Sなる表示は生化学的命名法のIUPAC-IUB合同委員会、Eur. J. Biochem. 138：9-37（1984年）に記載のように使用することができる。
「薬学的に許容しうる塩」なる用語は所望の効果を達成するために投与される用量において実質的に非毒性であり、有意な薬理活性を独立して持たない塩を意味する。この用語の範囲に含まれる塩は臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ピルビン酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、ｐ-アミノ安息香酸塩、アントラニル酸塩、ｐ-ヒドロキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エチレンスルホン酸塩、ハロベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩などである。
本明細書で使用される天然アミノ酸はキラルな炭素原子を含有する。特に断わりがなければ、好ましい化合物はＬ-配置の光学的に活性なアミノ酸を使用する。しかしながら、使用されるアミノ酸はＤ-配置であってもよい。さらに、式（Ｉ）（式中、ｍおよびｎは共に整数の１である）の化合物はラセミ混合物を含む、Ｄ-およびＬ-異性体の混合物であってもよい。本明細書の範囲に含まれるα-アミノ酸について承認されている略語の例を表１に示す。

式（Ｉ）（式中、R₆はｔ-ブチルオキシカルボニル、カルボベンジルオキシまたは

（ここで、置換基は前記の通りである）である）の化合物の製造に必要な出発物質は商業的に入手可能であり、また当業者により容易に製造される。例えば、式

（式中、Ｚは前記の通りであり、そしてＢは

である）の中間体は1993年３月３日に公開されたPeetらの欧州特許出願OPI No. 0529568に開示されている。さらに、式

の中間体はスキームＩに記載のようにして製造することができる。特に断りがなければ、すべての置換基は前記で定義された通りである。試薬および出発物質は当業者ならば容易に入手可能である。

スキームＩは式

（式中、Ｚは前記で定義された通りである）の適当な中間体を製造するための一般的合成法を示す。
工程Ａにおいて、適当な2,5-ピリジンジカルボン酸２-メチルエステル（１）（日本化学雑誌、88, 563（1967年））のカルボン酸官能基を塩化チオニルのような試薬を使用して当業者に良く知られ、理解されている方法および手順によりその酸塩化物に変換して相当する６-カルボメトキシニコチノイルクロライド（２）を得る。
工程Ｂにおいて、酸塩化物（２）を当業者に良く知られ、理解されている方法および手順によりモルホリンでアミド化して相当する５-（モルホリン-４-カルボニル）-２-ピリジンカルボン酸メチルエステル（３）を得る。
工程Ｃにおいて、５-（モルホリン-４-カルボニル）-２-ピリジンカルボン酸メチルエステル（３）を当業者に良く知られ、理解されている方法および手順により、例えばメタノール中の水酸化リチウムで加水分解して５-（モルホリン-４-カルボニル）-２-ピリジンカルボン酸（４）を得る。
さらに、式

の適当な中間体はスキームII（ここで、すべての置換基は前記で定義された通りである）に記載のようにして製造することができる。試薬および出発物質は当業者ならば容易に入手可能である。

スキームIIは式

（式中、Ｚは前記で定義された通りである）の適当な中間体を製造するための一般的合成法を示す。
工程Ａにおいて、2,5-ピリジンジカルボン酸２-メチルエステル（１）（日本化学雑誌、88, 563（1967年））の遊離カルボン酸官能基をジシクロヘキシルカルボジイミドのｔ-ブチルアルコール付加物（合成、570（1979年））のような当業者に良く知られ、理解されている方法および手順を使用してそのｔ-ブチルエステルに変換して相当する2,5-ピリジンジカルボン酸２-メチルエステル，５−ｔ−ブチルエステル（５）を得る。
例えば、2,5-ピリジンジカルボン酸２-メチルエステル（１）を塩化メチレンのような適当な有機溶媒中でモル過剰のジシクロヘキシルカルボジイミドのｔ-ブチルアルコール付加物と混合する。反応は典型的に０℃〜室温の範囲の温度で２〜24時間行われる。2,5-ピリジンジカルボン酸２-メチルエステル，５−ｔ−ブチルエステル（５）は当該技術分野で知られているような標準的な抽出方法により反応混合物から単離され、また結晶化により精製されうる。
工程Ｂにおいて、2,5-ピリジンジカルボン酸２-メチルエステル，５−ｔ−ブチルエステル（５）をモルホリンでアミド化して相当する６-（モルホリン-４-カルボニル）ニコチン酸，ｔ-ブチルエステル（６）を得る。
例えば、2,5-ピリジンジカルボン酸２-メチルエステル，５−ｔ−ブチルエステル（５）をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中でモル過剰のモルホリンと接触させる。反応は典型的に室温〜還流温度の範囲の温度で５時間〜３日間行われる。６-（モルホリン-４-カルボニル）ニコチン酸，ｔ-ブチルエステル（６）は当該技術分野で知られているような標準的な抽出方法により反応混合物から単離され、また結晶化により精製されうる。
工程Ｃにおいて、６-（モルホリン-４-カルボニル）ニコチン酸，ｔ-ブチルエステル（６）を例えばニトロメタン中のHClで加水分解して相当する６-（モルホリン-４-カルボニル）ニコチン酸（７）を得る。
式（１）の化合物を製造するためのスキームVIの出発物質はスキームIIIに記載のようにして製造することができる。特に断りがなければ、すべての置換基は前記で定義された通りである。試薬および出発物質は当業者ならば容易に入手可能である。

スキームIIIの工程Ａにおいて、構造式（８）の化合物をペプチド合成で使用されているもののような当該技術分野で知られている標準反応を使用して構造式（９ａ）の化合物とカップリングさせる。例えば、通常のペプチド合成において、ペプチドはＮ-末端残基のα-アミンを脱保護し、上記の方法を使用してペプチド結合により次の適当にＮ-保護されたアミノ酸とカップリングさせることによって延長される。この脱保護およびカップリング工程は所望の配列順序が達成されるまで繰り返される。このカップリングはスキームIIIに記載のようにして段階的に構成アミノ酸を使用して、あるいはフラグメント縮合により、またはこれらの工程を組み合わせて、あるいはMerrifieldのJ. Am. Chem. Soc., 85, 2149〜2154（1963年）（その開示は参考文献として本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って固相ペプチド合成により行うことができる。固相合成法が使用される場合、Ｃ-末端カルボン酸は不溶性の担体（通常はポリスチレン）に結合される。これらの不溶性の担体は延長条件に対して安定であるが、後で容易に分解される結合を生成する。このような担体の例はクロロまたはブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂およびアミノメチル樹脂である。これらの樹脂の多くはすでに組み込まれた所望のＣ-末端アミノ酸と共に商業的に入手可能である。
さらに、ペプチド合成はStewartおよびYoungの「固相ペプチド合成」、第２版、ピアース化学会社（1984年）；Gross, Meienhofer, Udenfriend編の「ペプチド：分析、合成、生物学」、第１、２、３、５および９巻、アカデミックプレス（1980〜1987年）；Bodanszkyの「ペプチド化学：実用教本」、Springer-Verlag（1988年）；およびBodanszkyらの「ペプチド合成の応用」、Springer-Verlag（1984年）〔これらの開示は参考文献として本明細書に組み込まれる〕に記載されている。
２つのアミノ酸、アミノ酸およびペプチド、または２つのペプチドフラグメント間のカップリングはアジド法、混合炭酸-カルボン酸無水物（イソブチルクロロホルメート）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ｐ-ニトロフェニルエステル、Ｎ-ヒドロキシ-コハク酸イミドエステル）法、ウッドワード試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール法、BOP-Clのようなリン試薬、または酸化-還元法のような標準的なカップリング法を使用して行うことができる。これらの方法の幾つか（特にカルボジイミド法）は１-ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えることにより改善することができる。これらのカップリング反応は溶液（液相）または固相で行うことができる。
構成アミノ酸の官能基は一般に、望ましくない結合の生成を回避するためにカップリング反応の間に保護する必要がある。使用されうる保護基はGreeneの「有機化学の保護基」、John Wiley & Sons（1981年）および「ペプチド：分析、合成、生物学」、第３巻、アカデミックプレス（1981年）〔その開示は参考文献として本明細書に組み込まれる〕に記載されている。
Ｃ-末端残基のα-カルボキシル基は通常、分解してカルボン酸を与えるようなエステルにより保護される。使用されうる保護基には1）メチルおよびｔ-ブチルのようなアルキルエステル、2）ベンジルおよび置換ベンジルのようなアリールエステル、または3）トリクロロエチルおよびフェナシルエステルのような緩やかな塩基処理または緩やかな還元法により分解されうるエステルが含まれる。
生長するペプチド鎖とカップリングさせる各アミノ酸のα-アミノ基は保護する必要がある。当該技術分野で知られている保護基を使用することができる。これらの保護基の例としては、1）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタロイルおよびｐ-トルエンスルホニルのようなアシル基；2）ベンジルオキシカルボニル（CbzまたはＺ）、置換ベンジルオキシカルボニル、１-（ｐ-ビフェニル）-１-メチルエトキシ-カルボニルおよび９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）のような芳香族カルバメート基；3）ｔ-ブチルオキシカルボニル（Boc）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基；4）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート基；5）トリフェニルメチルおよびベンジルのようなアルキル基；6）トリメチルシランのようなトリアルキルシラン；および7）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルのようなチオールを含有する基が挙げられる。好ましいα-アミノ保護基はBoc、CbzまたはFmoc、より好ましくはBocである。ペプチド合成のための適当に保護されたアミノ酸誘導体の多くは商業的に入手可能である。
新しく加えられたアミノ酸残基のα-アミノ基の保護基は次のアミノ酸のカップリング前に分解される。このような保護基を分解するための条件はGreeneの「有機化学の保護基」、第７章、John Wiley & Sons（1981年）に記載されている。Boc基が使用される場合、選択される方法はトリフルオロ酢酸をニートでまたはジクロロメタン中で、あるいはHClをジオキサンまたは酢酸エチル中で使用する。得られるアンモニウム塩はカップリング前にまたは現場で、水性緩衝液のような塩基性溶液、あるいはジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中の第３アミンで中和される。Fmoc基が使用される場合、選択される試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジンまたは置換ピペリジンであるが、第２アミンまたは塩基性水溶液を使用してもよい。脱保護は０℃〜室温の温度で行われる。
側鎖官能基を有するアミノ酸は上記の基の何れかを使用してペプチドの製造中に保護する必要がある。当業者ならば、これらの側鎖官能基に適した保護基の選択および使用はそのアミノ酸およびペプチドに存在する他の保護基に依存することを理解できよう。このような保護基の選択はそれがα-アミノ基の脱保護およびカップリングの間に除去されてはならないという点で重要である。
例えば、Bocがα-アミノ保護基として使用される場合、Tyr、SerまたはThrのようなアミノ酸の側鎖を含有するヒドロキシを保護するためにベンジル（Bn）エーテルを使用することができる。
固相合成が使用される場合、ペプチドは通常、保護基の除去と同時に樹脂から開裂される。Boc保護スキームが合成に使用される場合、０℃で硫化ジメチル、アニソール、チオアニソールまたはｐ-クレゾールのような添加剤を含有する無水HFで処理する方法が樹脂からペプチドを開裂するために好ましい方法である。ペプチドの開裂はまた、トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸混合物のような他の酸試薬により行うことができる。Fmoc保護スキームが使用される場合、Ｎ-末端Fmoc基は先に記載の試薬で開裂される。他の保護基およびペプチドはトリフルオロ酢酸、およびアニソールなどのような種々の添加剤の溶液を使用して樹脂から開裂される。
より詳しくは、スキームIIIの工程Ａにおいて、構造式（８）（式中、Ｘはメチルエステルのような適当なα-カルボキシル保護基である）のα-アミノ酸を窒素のような不活性雰囲気下で無水DMFまたは無水塩化メチレンのような適当な無水有機溶媒に溶解する。この溶液に、無水DMFまたは無水塩化メチレンのような適当な無水有機溶媒に溶解した１当量のＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１当量の１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩および１当量の構造式（９ａ）の保護α-アミノ酸を加える。次に、反応混合物を約１〜15時間撹拌する。次に、構造式（10）のカップリング生成物を単離し、抽出法およびフラッシュクロマトグラフィーのような当該技術分野で良く知られている方法により精製する。例えば、反応混合物を酢酸エチルのような適当な有機溶媒で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶離剤を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してカップリング生成物（10）を得る。
別法として、スキームIIIの工程Ａにおいて、構造式（９ａ）の適当に保護されたα-アミノ酸を窒素のような不活性雰囲気下で適当な有機溶媒に溶解する。適当な有機溶媒の例は石油エーテル；四塩化炭素、塩化エチレン、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素；1,2,4-トリクロロベンゼンまたはｏ-ジクロロベンゼンのような塩素化芳香族炭化水素；二硫化炭素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサンのようなエーテル性溶媒；あるいはベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族溶媒である。塩化メチレンがこのカップリング反応に好ましい溶媒である。次に、溶液を１〜４当量の適当なアミンで処理する。適当なアミンの例はトリ-（低級アルキル）アミン、例えばトリエチルアミンのような第３有機アミン；あるいはピコリン、コリジンおよびピリジンのような芳香族アミンである。ピリジン、ピコリンまたはコリジンが使用される場合、それらをかなり過剰に使用することができ、そのためそれらは反応溶媒として使用しうる。カップリング反応に特に適しているのはＮ-メチルモルホリン（NMM）である。次に、溶液を約−20℃まで冷却し、１当量のイソブチルクロロホルメートを加える。反応混合物を約10〜30分間撹拌し、１〜４当量の構造式（８）（Ｘはメチルまたはエチルのようなエステル基であり、そしてアミノ酸は酸付加塩または遊離塩基である）のアミノ酸エステルを反応混合物に加える。反応混合物を約−20℃で30分〜２時間撹拌し、次にそれを室温まで加温し、１〜３時間撹拌する。次に、カップリング生成物（10）を単離し、抽出法およびフラッシュクロマトグラフィーのような当該技術分野で良く知られている方法により精製する。例えば、反応混合物を塩化メチレンのような適当な有機溶媒で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶離剤を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してカップリング生成物（10）を得る。
スキームIIIの工程Ａ１において、カップリング生成物（10）の保護基（Pg）をT. W. Greenの「有機合成の保護基」、第７章、John Wiley & Sons社（1981年）に記載のような当該技術分野で良く知られている条件下で除去し、第１アミンをR₆とカップリングさせて構造式（11）のカップリング生成物を得る。例えば、Pgがカップリング生成物（10）のｔ-ブチルカルバメート（BOC）である場合、化合物をメタノール性塩酸に溶解し、数時間撹拌し、真空下で濃縮する。次に、残留物を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶離剤を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して第１アミンを得る。
別法として、Pgがカップリング生成物（10）のｔ-ブチルカルバメート（BOC）である場合、化合物をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１〜12時間撹拌することができる。次に、反応混合物を注意しながら水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶離剤を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して第１アミンを得る。
スキームIIIの工程Ａ２において、上記で製造した第１アミンを当該技術分野で良く知られている条件下でR₆とカップリングさせてカップリング生成物（11）を得る。例えば、R₆が構造式（９ｃ）

の酸である場合、酸（９ｃ）を上記スキームIIIの工程Ａに記載の方法と同様にカップリング反応に付す。例えば、酸（９ｃ）を窒素のような不活性雰囲気下で塩化メチレンのような適当な有機溶媒に溶解する。次に、溶液を１〜４当量の適当なアミン、例えばＮ-メチルモルホリンで処理し、約−20℃まで冷却し、１当量のイソブチルクロロホルメートを加える。反応混合物を約10〜30分間撹拌し、１〜４当量の上記で製造した第１アミンを反応混合物に加える。反応混合物を約−20℃で30分〜２時間撹拌し、それを室温まで加温し、１〜３時間撹拌する。次に、カップリング生成物（11）を単離し、抽出法およびフラッシュクロマトグラフィーのような当該技術分野で良く知られている方法により精製する。例えば、反応混合物を塩化メチレンのような適当な有機溶媒で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶離剤を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してカップリング生成物（11）を得る。
別法として、上記で製造した第１アミンを窒素のような不活性雰囲気下で塩化メチレンのような適当な無水有機溶媒に溶解する。この溶液に、塩化メチレンのような適当な無水有機溶媒に溶解した１当量のＮ-ヒドロキシベンズトリアゾール水和物、１当量の１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩および１当量の構造式（９ｃ）の酸を加える。次に、反応混合物を約１〜15時間撹拌する。次に、構造式（11）のカップリング生成物を単離し、抽出法およびフラッシュクロマトグラフィーのような当該技術分野で良く知られている方法により精製する。例えば、反応混合物を酢酸エチルのような適当な有機溶媒で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶離剤を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してカップリング生成物（11）を得る。
カップリング生成物（11）はまた、スキームIIIの工程Ｂにおいて構造式（８）（式中、Ｘはメチルエステルのような適当なα-カルボキシル保護基である）のα-アミノ酸を構造式（９ｂ）のα-アミノ酸とカップリング反応させることにより直接製造することができる。α-アミノ酸（９ｂ）はスキームIIIの工程Ａに記載の方法のような当業者に良く知られている条件下でR₆置換基を構造式（９ｂ′）

（式中、Ｘはメチルエステルのような適当なα-カルボキシル保護基である）のアミノ酸とカップリングさせることにより容易に製造される。次に、このカップリング生成物のα-カルボキシル保護基を当該技術分野で良く知られている条件下で除去して構造式（９ｂ）のα-アミノ酸を得る。例えば、Ｘがメチルまたはエチル基である化合物をエタノールに溶解し、同量の水および１当量の水酸化リチウムで処理する。反応混合物を１〜６時間撹拌する。次に、得られた酸を当該技術分野で良く知られている方法により単離する。例えば、有機溶媒を真空下で除去し、残留する水溶液を希塩酸で酸性にする。次に、水溶液を酢酸エチルのような適当な有機溶媒で抽出し、合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮してα-アミノ酸（９ｂ）を得る。
スキームIIIの工程Ｃにおいて、カップリング生成物（11）を当該技術分野で良く知られている条件下で脱保護または固相から開裂して構造式（12）の酸を得る。例えば、構造式（11）のＸがメチルまたはエチル基である化合物をエタノールのような適当な有機溶媒に溶解し、ほぼ同量の水で処理する。この溶液に撹拌しながら１〜２当量の水酸化リチウムを加え、反応混合物を１〜６時間撹拌する。次に、得られた酸を単離し、当該技術分野で良く知られている方法により精製する。例えば、有機溶媒を真空下で除去し、残留する水溶液を希塩酸で酸性にする。次に、水相を酢酸エチルのような適当な有機溶媒で抽出し、合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。次に、残留物をメタノール／クロロホルムのような適当な溶離剤を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して酸（12）を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物を製造するためのスキームVIの別の出発物質はスキームIVに記載のようにして製造することができる。特に断りがなければ、すべての置換基は前記で定義された通りである。試薬および出発物質は当業者ならば容易に入手可能である。

スキームIVの工程Ａ１において、カップリング生成物（10ａ）〔スキームIIIで製造した；R₈＝R₁であり、R₇は水素である〕をスキームIIIの工程Ａ１に記載の方法と同様の条件下で脱保護して第１アミンを生成する。次に、得られた第１アミンを前記のスキームIIIの工程Ａに記載の方法と同様にして構造式（９ａ″）の保護α-アミノ酸とのカップリング反応に付してカップリング生成物（13）を得る。
スキームIVの工程Ｃ１において、上記で製造したカップリング生成物（13）をスキームIIIの工程Ａ１に記載の方法と同様の条件下で脱保護して第１アミンを生成する。次に、得られた第１アミンを前記のスキームIIIの工程Ａに記載の方法と同様にしてR₆とのカップリング反応に付してカップリング生成物（14）を得る。
別法として、上記のカップリング生成物（14）をスキームIVの工程Ｂ１およびＢ２に記載のようにして直接製造することができる。カップリング生成物（10ａ）をスキームIIIの工程Ａ１に記載の方法と同様の条件下で脱保護して第１アミンを生成する。次に、得られた第１アミンを前記のスキームIIIの工程Ａに記載の方法と同様にして構造式（９ｂ″）〔スキームIIIで製造した；R₈はR₂である〕のα-アミノ酸とのカップリング反応に付してカップリング生成物（14）を得る。
スキームIVの工程Ｃにおいて、上記で製造したカップリング生成物（14）を前記のスキームIIIの工程Ｃに記載のような当該技術分野で良く知られている条件下で脱保護または固相から開裂して構造式（15）の酸を得る。
スキームIIIおよびIVに記載のようなアミノ酸のカップリングの順序は単なる例示であり、本発明の範囲をまったく制限するものではないことは理解されよう。スキームIIIおよびIVに記載のカップリングの順序は入手できる出発物質に応じて変わることは当業者により理解され、容易に決定される。例えば、置換または未置換フェニルアラニンはスキームVIにおいて環化前に主鎖にカップリングさせる最後の残基であってよい。
R₇がメチルであるスキームIII、IVおよびVIで必要な出発物質はスキームＶに記載のようにして製造することができる。特に断りがなければ、すべての置換基は前記で定義された通りである。試薬および出発物質は当業者ならば容易に入手可能である。

スキームＶの工程Ａにおいて、構造式（16）（式中、Ｘはメチルエステルのような適当なα-カルボキシル保護基である）のα-アミノ酸をスキームIIIの工程Ａに記載の方法と同様にしてR₆とカップリングさせてカップリング生成物を得る。
スキームＶの工程Ｂにおいて、カップリング生成物をスキームIIIの工程Ｃに記載のような当該技術分野で良く知られている条件下で脱保護または固相から開裂して構造式（17）の酸を得る
スキームＶの工程Ｃにおいて、酸（17）をＮ-メチル化して構造式（18）のＮ-メチル化化合物を得る。例えば、酸（16）をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶解し、約０℃まで冷却し、過剰の沃化メチルで処理する。次に、１〜３当量の水素化ナトリウムを溶液に加え、それを０℃で約10分間撹拌し、室温まで加温し、24〜48時間撹拌する。次に、生成物を抽出法のような当該技術分野で良く知られている方法により単離する。例えば、希塩酸水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルのような適当な有機溶媒で抽出する。次に、有機抽出物を合一し、５％チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルのパッドを通してろ過し、真空下で濃縮してＮ-メチル化化合物（18）を得る。
別法として、Ｎ-メチル化化合物（18）は酸（17）からスキームＶの工程ＤおよびＥに記載の方法に従って製造することができる。
スキームＶの工程Ｄにおいて、酸（17）を環化して構造式（17ａ）のオキサゾリジンを得る。例えば、酸（17）をベンゼンのような適当な有機溶媒に溶解し、過剰のパラホルムアルデヒドで処理する。これに約0.2〜0.4当量のｐ-トルエンスルホン酸を加え、ディーン・スタークトラップを使用して連続的に水を除去しながら反応混合物を約23時間加熱還流する。次に、反応混合物を室温まで冷却し、生成物を当該技術分野で良く知られている方法により精製する。例えば、冷却した反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルのような適当な有機溶媒に取り、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。次に、残留物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶媒を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジン（17ａ）を得る。
スキームＶの工程Ｅにおいて、オキサゾリジン（17ａ）を当該技術分野で良く知られている条件下で還元して構造式（18）のＮ-メチル化化合物を得る。例えば、オキサゾリジン（16ａ）をクロロホルムのような適当な有機溶媒に溶解し、過剰のトリフルオロ酢酸で処理する。溶液に過剰のトリエチルシランを室温で撹拌しながら加える。反応混合物を１〜７日間撹拌し、真空下で濃縮してＮ-メチル化化合物（18）を得る。
R₃が水素である式（Ｉ）の化合物はスキームVIに記載のようにして製造することができる。特に断りがなければ、すべての置換基は前記で定義された通りである。スキームVIの酸（19）は当業者ならば商業的に入手可能であり、また例えば一般にスキームＩ〜Ｖに記載の方法に従って得られる。試薬は当業者ならば容易に入手可能である。

スキームVIの工程Ａにおいて、構造式（19）の酸を環化反応に付して構造式（20）のオキサゾリジノンを得る。例えば、酸（19）を適当な有機溶媒中で0.1〜0.3当量のｐ-トルエンスルホン酸および過剰の構造式

（式中、R₄およびR₅は互いに独立して水素、アリール、C₁-C₄アルキルまたはベンジルである）のケトンまたはアルデヒドと混合する。上記のケトンおよびアルデヒドの例はパラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトン、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、２-ブタノン、パレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、２-メチルブチルアルデヒド、２-ペンタノン、３-ペンタノン、２-ヘキサノン、３-ヘキサノン、２-メチル-３-ペンタノン、３-メチル-２-ペンタノン、４-メチル-２-ペンタノン、３-ヘプタノン、４-ヘプタノン、５-ノナノン、ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒドなどである。適当な有機溶媒の例はベンゼン、1,2-ジクロロエタン、トルエンなどである。好ましい有機溶媒はトルエンである。場合により、酸（19）の重量の約３倍量の４Ａモレキュラーシーブを反応混合物に加えてもよい。次に、ディーン・スタークトラップを使用して連続的に水を除去しながら反応混合物を２〜24時間加熱還流する。次に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮する。生成物を単離し、抽出法およびフラッシュクロマトグラフィーのような当該技術分野で良く知られている方法により精製する。例えば、残留物を酢酸エチルのような適当な有機溶媒に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。次に、生成物をヘキサン／酢酸エチルのような適当な溶離剤を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン（20）を得る。
工程Ｂにおいて、オキサゾリジノン（20）を当該技術分野で良く知られている条件下で還元して式（Ｉａ）のオキサゾリジンを得る。例えば、オキサゾリジノン（20）をトルエンのような適当な有機溶媒に溶解し、−78℃まで冷却する。約2.1当量の適当な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを加え、反応混合物を−78℃で20分〜２時間撹拌する。次に、反応混合物を希塩酸水溶液で注意しながら急冷し、反応混合物を室温まで加温する。次に、生成物を単離し、抽出法およびフラッシュクロマトグラフィーのような当該技術分野で良く知られている方法により精製する。例えば、反応混合物を酢酸エチルのような適当な有機溶媒で抽出する。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。次に、生成物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶離剤を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して式（Ｉａ）のオキサゾリジンを得る。
R₃がC₁-C₄アルカノイルまたは４-モルホリンカルボニルである式（Ｉ）の化合物はスキームVIIに記載のようにして製造することができる。特に断りがなければ、すべての置換基は前記で定義された通りである。試薬および出発物質は当業者ならば容易に入手可能である。

スキームVIIにおいて、式（Ｉａ）のオキサゾリジンを当該技術分野で良く知られている標準条件下でＯ-アシル化して式（Ｉｂ）のＯ-アシル化オキサゾリジンを得る。例えば、式（Ｉａ）のオキサゾリジンを塩化メチレンのような適当な有機溶媒に溶解し、僅かに過剰な適当なトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンで処理する。過剰のアルキル化剤を室温で加え、反応混合物を室温で１〜24時間撹拌する。Ｏ-アシル化剤の例は塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化ベンゾイル、塩化モルホリンカルボニル、塩化メチルスクシニル、塩化メチルオキサリル、塩化エチルオキサリル、塩化２-エチルヘキサノイル、塩化４-メトキシフェニルアセチルなどである。次に、反応混合物を真空下で濃縮する。次に、生成物を単離し、抽出法およびフラッシュクロマトグラフィーのような当該技術分野で良く知られている方法により精製する。例えば、残留物を希塩酸水溶液および適当な有機溶媒、例えば酢酸エチルに溶解する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層および有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。生成物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶離剤を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して式（Ｉｂ）のＯ-アシル化オキサゾリジンを得る。
以下の実施例はスキームＩ〜VIIに記載のような典型的な合成法を示す。これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲をまったく制限するものではない。ここで使用される次の用語は表示した意味を有する：“ｇ”はグラムを意味し；“mmol”はミリモルを意味し；“ml”はミリリットルを意味し；“bp”は沸点を意味し；“mp”は融点を意味し；“℃”は摂氏温度を意味し；“mmHg”は水銀柱ミリメートルを意味し；“μl”はミクロリットルを意味し；“μg”はミクログラムを意味し；“μM”はミクロモルを意味し；“Cbz”はカルボベンジルオキシを意味し；“DMF”はジメチルホルムアミドを意味し；“THF”はテトラヒドロフランを意味し；“TBAF”はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し；“NMM”はＮ-メチルモルホリンを意味し；“DMSO”はジメチルスルホキシドを意味し；“HOBT”はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し；そして“EDC”は１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
実施例 １
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（MDL 104,903）の製造

工程Ａ
スキームVI、工程Ａ；Cbz-Val-Phe-OH（4.67ｇ、11.7ミリモル、シグマ化学会社から入手した）をベンゼン（120ml）中でパラホルムアルデヒド（５ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（500mg、2.6ミリモル）と混合した。ディーン・スターク（Dean-Stark）トラップを用いて連続的に水を除去しながら反応混合物を23時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（60ml）を混合しながら加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、95：５→90：10→80：20、シリカゲル）により精製して〔Ｓ-（R^*,R^*）〕-〔２-メチル-１-〔〔５-オキソ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕プロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（2.00ｇ、42％）を泡状物として得た。

元素分析値（C₂₃H₂₆N₂O₅として）：
計算値：C 67.31％ H 6.38％ N 6.83％
実測値：C 67.12％ H 6.51％ N 6.85％
工程Ｂ
スキームVI、工程Ｂ；上記で製造した〔Ｓ-（R^*,R^*）〕-〔２-メチル-１-〔〔５-オキソ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕プロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（1.93ｇ、4.7ミリモル）をトルエン（60ml）に溶解し、溶液を−78℃まで冷却した。次に、溶媒を水素化ジイソブチルアルミニウム（10ml、10ミリモル、１Ｍトルエン溶液、DIBAL-H）で処理し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に、１Ｎ HCl（60ml）を反応混合物にゆっくりと加え、続いてそれを室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、95：５→90：10→80：20→60：40、シリカゲル）により精製して最終の表題化合物（640mg、33％）を油状物として得た。

元素分析値（C₂₃H₂₈N₂O₅として）：
計算値：C 66.98％ H 6.83％ N 6.79％
実測値：C 66.88％ H 7.07％ N 6.81％
実施例 ２
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（アセチルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（MDL 104,860）の製造

スキームVII；実施例１で製造した表題化合物（250mg、0.6ミリモル）およびトリエチルアミン（0.3ml）を塩化メチレン（20ml）に溶解した。次に、塩化アセチル（0.3ml、4.2ミリモル）を室温で溶液に加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（30ml）および１Ｎ HCl（30ml）に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、80：20、シリカゲル）により精製して表題化合物（200mg、73％）を粘着性油状物として得た。

（３つのd, 6H, それぞれJ=6.6Hz, CH（CH₃）₂, アミド結合についての回転異性体）, 1.98および1.87（２つのs, 3H, C（=O）CH₃）, 2.00（m, 1H, CH（CH₃）₂）, 2.73, 2.93および3.14（dd, d, d, 2H, J=13.6, 9.6, 7.1Hzおよび13.8, 3.9Hz,CH₂Ph）, 3.89および4.01（２つのt, 1H, J=8.4, 8.8Hz, バリンのCHCH（CH₃）₂）, 4.43および4.77（ddおよびt, 1H, J=3.9, 9.5Hzおよび7.4Hz, オキサゾリジン環のCHCH₂Ph）, 5.00-5.30（一連のm, 4H, OCH₂PhおよびNCH₂O-）, 5.34および5.53（２つのd, 1H, J=9.0, 10.0Hz, NH）, 5.47および6.15（２つのd, 1H, 比１：2.1, J=5.2および8.6Hz, OCHOC（=O）CH₃）, 7.2-7.5（一連のm, 10H, フェニル）；¹³C NMR（75MHz, CDCl₃）δ 171.71（18.03）, 18.97（19.45）, 20.86, 30.93, 35.80（38.32）, 58.08（58.91）, 62.11（62.28）, 66.97（67.03）, 78.38（78.76）, 97.36（97.92）, 156.15（156.26）, 168.66（169.48）, 169.70（170.89）; IR（ニート）3298（br）, 3032, 2965, 1750, 1715, 1651, 1233cm^-1; MS m/z 455（M＋H⁺）, 395, 351, 252, 234, 162, 91
元素分析値（C₂₅H₃₀N₂O₆として）：
計算値：C 66.07％ H 6.65％ N 6.16％
実測値：C 65.76％ H 6.60％ N 6.16％
実施例 ３
４-モルホリンカルボン酸〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-３-〔３-メチル-１-オキソ-２-〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕-４-（フェニルメチル）-５-オキサゾリジニルエステル（MDL 105,803）の製造

スキームVII；実施例１で製造した表題化合物（243mg、0.59ミリモル）を塩化メチレン（30ml）に溶解した。４-ジメチルアミノピリジン（10mg、DMAP）を撹拌しながら加えた。次に、トリエチルアミン（0.2ml、1.2ミリモル）および塩化４-モルホリンカルボニル（0.1ml、0.86ミリモル）を加え、反応混合物を室温で約20時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（50ml）および１Ｎ HCl（20ml）に溶解した。層を分離し、有機層をブライン（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。得られた白色の固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表題化合物（200mg）を白色の固体として得た。

元素分析値（C₂₈H₃₅N₃O₂として）：
計算値：C 63.99％ H 6.71％ N 8.00％
実測値：C 63.50％ H 6.70％ N 7.93％
実施例 ４
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕メチル-カルバミン酸フェニルメチルエステル（MDL 105,423）の製造

工程Ａ
スキームＶ、工程Ｄ；Cbz-Val-OH（5.0ｇ、20ミリモル）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（300mg）およびパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）を1,2-ジクロロエタン（200ml）中で混合し、ディーン・スタークトラップを用いて連続的に水を除去しながら一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機相および抽出物を合一し、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、真空下で濃縮して環化化合物（5.40ｇ）を油状物として得た。
工程Ｂ
スキームＶ、工程Ｅ；上記で製造した環化化合物（2.63ｇ、10ミリモル）をクロロホルム（100ml）およびトリフルオロ酢酸（30ml）に溶解した。トリエチルシラン（4.8ml、30ミリモル）を室温で撹拌しながら加えた。約１週間後、反応混合物を真空下で濃縮して下記の酸（3.21ｇ）

を粘着性油状物として得た。
上記の酸は次の方法に従って製造することもできる〔一般にPitzele, B.S.らのJ. Med. Chem., 37, 888〜896（1994年）に開示されている方法を参照〕。
工程Ｃ
スキームＶ、工程Ｃ；Cbz-Val-OH（10ｇ、39.8ミリモル）をTHF（200ml）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（５ｇ、120ミリモル、油中60％分散液）を加え、20分間撹拌した。次に、沃化メチル（３ml、48.2ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で３時間、室温で一晩撹拌した。ゆっくりと水（100ml）を加え、混合物をジエチルエーテル（50ml）で洗浄した。水層を６Ｎ HClで酸性にして約pH３とし、酢酸エチル（４×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、５％チオ硫酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、真空下で濃縮して出発物質および所望の酸（8.74ｇ）の混合物を得た。この混合物および追加のCbz-Val-OH（1.5ｇ）をTHF（200ml）に溶解した。溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（５ｇ、120ミリモル、油中60％分散液）を加え、10分間撹拌した。次に、沃化メチル（６ml、96.4ミリモル）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却した後、水（100ml）および水酸化リチウム一水和物（３ｇ）をゆっくりと加え、３時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（100ml）で洗浄した。水層を６Ｎ HClで酸性にして約pH３とし、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、５％チオ硫酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をTHF（100ml）および水（100ml）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３ｇ）で処理し、室温で２日間撹拌した。次に、反応混合物をジエチルエーテル（100ml）で洗浄し、６Ｎ HClで酸性にして約pH３とした。水層を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、５％チオ硫酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮して酸（1.19ｇ）を得た。
工程Ｄ
スキームIII、工程Ｂ；HCl・Phe-OCH₃（2.92ｇ、11ミリモル）をDMF（20ml）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（1.7ml、12ミリモル）を加え、10分間撹拌した。次に、上記で生成した酸（10ミリモル、100mlのTHFに溶解、上記の別法の何れかで生成した酸が使用されうる）を加え、その後HOBT（1.62ｇ、12ミリモル）およびEDC（2.3ｇ、12ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１Ｎ HCl（100ml）に取り、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、95：５→９：１→８：２→６：４）により精製してカップリング生成物（3.65ｇ、86％）を得た。
工程Ｅ
スキームIII、工程Ｃ；上記で製造したカップリング生成物（3.30ｇ）をTHF（100ml）および水（50ml）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（900mg）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をジエチルエーテル（100ml）で洗浄し、水層を６Ｎ HClで酸性にして約pH２とした。次に、酸性にした水層を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮して酸（2.47ｇ、77％）を油状物として得た。
工程Ｆ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（2.40ｇ、5.8ミリモル）を1,2-ジクロロエタン（200ml）中でパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（200mg）と混合し、ディーン・スタークトラップを用いて連続的に水を除去しながら６時間加熱還流した。冷却後、追加量のパラホルムアルデヒド（2.0ｇ）を加え、連続的に水を除去しながら反応混合物を一晩加熱還流した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（200ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９：１→８：２）により精製して環化化合物（980mg、40％）を粘着性油状物として得た。
工程Ｇ
スキームVI、工程Ｂ；上記で製造した環化化合物（1.90ｇ、4.48ミリモル）をトルエン（50ml）に溶解し、溶液を−78℃まで冷却した。撹拌しながら水素化ジイソブチルアルミニウム（６mlの１Ｍトルエン溶液、６ミリモル）を加え、１時間撹拌した。次に、水（20ml）を加え、混合物を１Ｎ HCl（100ml）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、８：２→６：４）により精製して最終の表題化合物（540mg）を油状物として得た。

実施例 ５
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-３-メチルブチル〕メチル-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームＶ、工程Ｃ；Cbz-Leu（5.80ｇ、21.9ミリモル、シグマ化学会社から入手した）をテトラヒドロフラン（150ml）に溶解した。沃化メチル（11ml、176ミリモル）を加え、溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（３ｇ、77ミリモル、油中60％分散液）を溶液に加え、反応混合物を10分間撹拌し、室温まで加温し、約40時間撹拌した。次に、１Ｎ HCl（100ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、５％チオ硫酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮してＮ-メチル化生成物（7.36ｇ）を油状物として得た。
工程Ｂ
スキームIII、工程Ｂ；HCl・Phe-OCH₃（4.75ｇ、22ミリモル）をDMF（30ml）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（6.2ml、44ミリモル）を加えた。10分後、上記で製造したＮ-メチル化化合物の溶液（7.36ｇ、130mlのDMFに溶解した）を溶液に加え、次にHOBT（2.97ｇ、22ミリモル）およびEDC（4.2ｇ、22ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に室温まで一晩加温した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100ml）に取り、１Ｎ HCl（100ml）で洗浄した。洗浄液を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮してカップリング生成物（10.26ｇ）を油状物として得た。
工程Ｃ
スキームIII、工程Ｃ；上記のカップリング生成物（10.26ｇ）をTHF（100ml）および水（100ml）に溶解した。混合物を水酸化リチウム・H₂O（1.0ｇ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物をジエチルエーテル（100ml）で洗浄し、水層を６Ｎ HClで酸性にして約pH２とした。次に、水層を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、真空下で濃縮して酸（7.63ｇ）を粘着性油状物として得た。
工程Ｄ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（7.50ｇ、17.6ミリモル）を1,2-ジクロロエタン（200ml）中でパラホルムアルデヒド（6.0ｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸・H₂O（700mg）および４Ａモレキュラーシーブ（19ｇ）と混合した。ディーン・スタークトラップを用いて水を除去しながら反応混合物を2.5時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶液を酢酸エチル（400ml）でシリカゲルの短パッドに通した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、95：５→９：１→８：２）により精製して環化化合物（5.19ｇ、67％）を粘着性油状物として得た。
工程Ｅ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程に記載の方法と同様に還元した。
実施例 ６
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-３-メチルブチル〕カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームIII、工程Ｂ；HCl・Phe-O-t-ブチル（4.65ｇ、18ミリモル）をDMF（40ml）中で懸濁した。懸濁液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（5.6ml、40ミリモル）を加えた。10分間撹拌した後、THF（50ml）を加え、次にCbz-Leu-OH（4.77ｇ、18ミリモル、100mlのTHF中）、HOBT（2.6ｇ、19ミリモル）およびEDC（3.63ｇ、19ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間、次に室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を１Ｎ HCl（100ml）に溶解し、水層を酢酸エチル（４×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、飽和炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮してカップリング生成物（9.93ｇ）を油状物として得た。
工程Ｂ
スキームIII、工程Ｃ；上記のカップリング生成物（9.93ｇ）を塩化メチレン（20ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（10ml）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮して酸を粘着性油状物として得た。
工程Ｃ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸を1,2-ジクロロエタン（200ml）に溶解し、パラホルムアルデヒド（５ｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（500mg）および４Ａモレキュラーシーブ（19ｇ）で処理した。ディーン・スタークトラップを用いて連続的に水を除去しながら反応混合物を約18時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルの短パッドに通した。濾液を真空下で濃縮し、油状物を得た。上記のシリカゲルパッドを酢酸エチル（300ml）で洗浄し、それを上記の油状物と合一し、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９：１→８：２→６：４）により精製して環化化合物（1.04ｇ）を泡状物として得た。
工程Ｄ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程に記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物を得た。
実施例 ７
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-Ｎ-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-４-モルホリンカルボキサミドの製造

工程Ａ
Ｌ-バリン（6.4ｇ、54.6ミリモル）を水（100ml）中で水酸化ナトリウム（6.6ｇ、160ミリモル）と混合した。溶液を０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（100ml）中における塩化４-モルホリンカルボニル（８ml、68.6ミリモル）の溶液を撹拌しながら滴加した。反応混合物を０℃で３時間、次に室温で一晩撹拌した。層を分離し、水層を６Ｎ HClで酸性にして約pH２とした。次に、酸性にした水層を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してカップリング生成物（5.88ｇ）を得た。
工程Ｂ
スキームIII、工程Ｂ；HCl・Phe-OCH₃（4.32ｇ、20ミリモル）をDMF（20ml）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（６ml）を加え、10分間撹拌した。次に、上記で生成したカップリング生成物（4.56ｇ、19.83ミリモル、150mlのTHFに溶解した）を加え、次にHOBT（2.83ｇ、21ミリモル）およびEDC（4.0ｇ、21ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１Ｎ HCl（100ml）に取り、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製してカップリング生成物（5.60ｇ、72％）を粘着性油状物として得た。
工程Ｃ
スキームIII、工程Ｃ；上記で製造したカップリング生成物（5.6ｇ、14.3ミリモル）をTHF（100ml）および水（100ml）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（670mg、16ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物をジエチルエーテル（100ml）で洗浄し、水層を６Ｎ HClで酸性にして約pH２とした。次に、酸性にした水層を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮して酸（4.58ｇ、85％）を泡状固体として得た。
工程Ｄ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（5.8ミリモル）を1,2-ジクロロエタン（200ml）中でパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（200mg）と混合し、ディーン・スタークトラップを用いて連続的に水を除去しならがら６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（200ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して環化化合物を得た。
工程Ｅ
スキームVI、工程Ｂ；上記で製造した環化化合物（4.48ミリモル）をトルエン（50ml）に溶解し、溶液を−78℃まで冷却した。撹拌しながら水素化ジイソブチルアルミニウム（６mlの１Ｍトルエン溶液、６ミリモル）を加え、１時間撹拌した。次に、水（20ml）を加え、混合物を１Ｎ HCl（100ml）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して最終の表題化合物を得た。
実施例 ８
〔4S-〔4α,5β〕〕-５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジンカルボン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームVI；工程Ａ；Cbz-Phe-OH（2.5ｇ）をトルエン（100ml）中でパラホルムアルデヒド（5.0ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（500mg）と混合し、ディーン・スタークトラップを用いて連続的に水を除去しながら20時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（100ml）に取り、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９：１→８：２）により精製し、次に酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、第２生成物の結晶を回収して環化化合物（2.10ｇ、81％）を白色の固体として得た。

元素分析値（C₁₈H₁₇NO₄として）：
計算値：C 69.44％ H 5.50％ N 4.50％
実測値：C 69.30％ H 5.51％ N 4.46％
工程Ｂ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程に記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物を得た。
実施例 ９
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（ブチリルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（MDL 103,821）の製造

スキームVII；〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（0.6ミリモル、実施例１で製造した）をトリエチルアミン（0.3ml）と一緒に塩化メチレン（20ml）に溶解した。塩化ブチリル（4.2ミリモル）を室温で溶液に加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチメ（30ml）および１Ｎ HCl（30ml）に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して表題化合物を得た。
実施例 9A
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（ブチリルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（MDL 103,821）の別法による製造

スキームVII；〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（0.375ｇ、0.909ミリモル、実施例１で製造した）を塩化メチレン（3.6ml）に溶解した。Ｎ-メチルモルホリン（0.202ｇ、2.00ミリモル）および塩化ブチリル（0.194ｇ、1.82ミリモル）を加え、密閉したマイクロバイアル中において反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ HCl（25ml）、飽和NaHCO₃（１×25ml）と一緒に分液ロートに移し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）、塩化メチレンと一緒に充填）により精製して表題化合物（0.328ｇ）を粘稠な透明で無色の油状物として得た。

実施例 10
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームVI；工程Ａ；Cbz-Val-Phe-OH（4.67ｇ、11.7ミリモル、シグマ化学会社から入手した）をベンゼン（120ml）中でアセトン（５ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（500mg、2.6ミリモル）と混合した。ディーン・スタークトラップを用いて連続的に水を除去しならがら反応混合物を約23時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（60ml）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して環化化合物を得た。
工程Ｂ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程に記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物を得た。
実施例 11
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（アセチルオキシ）-2,2-ジメチル-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

スキームVII；〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（ヒドロキシ-2,2-ジメチル-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（0.6ミリモル、実施例10で製造した）およびトリエチルアミン（0.3ml）を塩化メチレン（20ml）に溶解した。次に、塩化アセチル（0.3ml、4.2ミリモル）を室温で溶液に加え、反応混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（30ml）および１Ｎ HCl（30ml）に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、80：20、シリカゲル）により精製して表題化合物を得た。
実施例 12
〔2R-〔2α,3,（S^*）,4β,5α〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-２-メチル-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（Ｃ）；および〔2R-〔2α,3,（S^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-２-メチル-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（Ｄ）の製造

工程Ａ
スキームVI；工程Ａ；Cbz-Val-Phe-OH（4.67ｇ、11.7ミリモル、シグマ化学会社から入手した）をベンゼン（120ml）中でアセトアルデヒド（５ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（500mg、2.6ミリモル）と混合した。ディーン・スタークトラップを用いて連続的に水を除去しならがら反応混合物を約23時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（60ml）で洗浄した。洗浄液を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮して環化化合物を異性体ＡおよびＢの混合物として得た。

上記の異性体はフラッシュクロマトグラフィーにより混合物から個々に単離することができる。あるいは、混合物を還元工程に付し、DIBALで還元した後、異性体を分離することができる。
工程Ｂ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物ＡまたはＢ（4.7ミリモル）、あるいは化合物ＡおよびＢの混合物の何れかをトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程に記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物ＣおよびＤを得た。
実施例 13
〔2R-〔2α,3,（S^*）,4β,5α〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-２-（フェニルメチル）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（Ｃ）；および〔2S-〔2α,3,（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-２-（フェニルメチル）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（Ｄ）の製造

工程Ａ
スキームVI；工程Ａ；Cbz-Val-Phe-OH（4.67ｇ、11.7ミリモル、シグマ化学会社から入手した）をベンゼン（120ml）中でフェニルアセトアルデヒド（５ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（500mg、2.6ミリモル）と混合した。ディーン・スタークトラップを用いて連続的に水を除去しならがら反応混合物を約23時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（60ml）で洗浄した。洗浄液を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮して環化化合物を異性体ＡおよびＢの混合物として得た。

上記の異性体はフラッシュクロマトグラフィーにより混合物から単離することができる。あるいは、混合物を還元工程に付し、DIBALで還元した後、異性体を分離することができる。
工程Ｂ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物ＡまたはＢ（4.7ミリモル）、あるいは化合物ＡおよびＢの混合物の何れかをトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物ＣおよびＤを得た。
実施例 14
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-〔（４-ヒドロキシフェニル）メチル〕-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームIII、工程Ｂ；HCl・Tyr-Ｏ-ｔ-ブチル（18ミリモル）をDMF（40ml）中で懸濁した。懸濁液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（5.6ml、40ミリモル）を加えた。10分間撹拌した後、THF（50ml）を加え、次にCbz-Val-OH（18ミリモル、100mlのTHF中）、HOBT（2.6ｇ、19ミリモル）およびEDC（3.63ｇ、19ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間、次に室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を１Ｎ HCl（100ml）に溶解し、水層を酢酸エチル（４×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、飽和炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してカップリング生成物を得た。
工程Ｂ
スキームIII、工程Ｃ；上記のカップリング生成物を塩化メチレン（20ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（10ml）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮して酸を粘着性油状物として得た。
工程Ｃ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（5.8ミリモル）をパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（200mg）および1,2-ジクロロエタン（200ml）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により処理して環化化合物を得た。
工程Ｄ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物を得た。
実施例 15
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-〔（４-メトキシフェニル）メチル〕-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームIII；工程Ｂ；無水ジクロロメタン（15ml）中におけるＮ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-バリン無水物（0.339ｇ、0.7ミリモル）の溶液に、Ｏ-メチル-Ｌ-チロシン、ベンジルエステル、トルエン-４-スルホネート（0.330ｇ、0.7ミリモル）およびＮ-メチルモルホリン（0.081ｇ、0.8ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：８の酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製してカップリング化合物を得た。
工程Ｂ
スキームIII、工程Ｃ；上記で製造したカップリング生成物（14.3ミリモル）をTHF（100ml）および水（100ml）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（670mg、16ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物をジエチルエーテル（100ml）で洗浄し、水層を６Ｎ HClで酸性にして約pH２とした。酸性にした水層を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して酸を得た。
工程Ｃ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（5.8ミリモル）をパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（200mg）および1,2-ジクロロエタン（200ml）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により処理して環化化合物を得た。
工程Ｄ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物を得た。
実施例 16
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-〔（４-ニトロフェニル）メチル〕-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームIII；工程Ｂ；無水ジクロロメタン（50ml）中における無水Ｌ-バリン（4.80ｇ、10ミリモル）の溶液に、４-ニトロ-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステル（2.24ｇ、10ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：６の酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製してＮ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-バリル-４-ニトロ-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステルを得た。R_f＝0.32（１：１の酢酸エチル／シクロヘキサン）。
工程Ｂ
スキームIII、工程Ｃ；Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-バリル-４-ニトロ-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステル（14.3ミリモル、上記で製造した）をTHF（100ml）および水（100ml）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（670mg、16ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物をジエチルエーテル（100ml）で洗浄し、水層を６Ｎ HClで酸性にして約pH２とした。酸性にした水層を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して酸を得た。
工程Ｃ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（5.8ミリモル）をパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（200mg）および1,2-ジクロロエタン（200ml）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により処理して環化化合物を得た。
工程Ｄ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物を得た。
実施例 17
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔４-〔（４-アミノフェニル）メチル〕-５-ヒドロキシ-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
無水エタノール（50ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド（５ml）中におけるＮ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-バリル-４-ニトロ-Ｌ-フェニルアラニンメチルエステル（0.91ｇ、２ミリモル、実施例15で製造した）および塩化スズ（II）二水和物（1.56ｇ、７ミリモル）の溶液を４時間加熱還流した。混合物を冷却し、水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してアミン化合物を得た。
工程Ｂ
スキームIII、工程Ｃ；上記で製造したアミノ化合物（14.3ミリモル）を水（100ml）およびTHF（100ml）中で水酸化リチウム一水和物（16ミリモル）を使用して実施例16の工程Ｂに記載の方法と同様に脱保護して酸を得た。
工程Ｃ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（5.8ミリモル）をパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（200mg）および1,2-ジクロロエタン（200ml）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により処理して環化化合物を得た。
工程Ｄ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物を得た。
実施例 18
〔4S-〔3〔R^*（1R^*,2R^*）〕,4α,5β〕〕-〔１-〔〔〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕アミノ〕カルボニル〕-２-メチルブチル-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームIII；工程Ａ；HCl・Phe-OCH₃（4.75ｇ、22ミリモル）をDMF（30ml）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（6.2ml、44ミリモル）を加えた。10分後、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Valの溶液（22ミリモル、130mlのDMFに溶解した）を溶液に加え、次にHOBT（2.97ｇ、22ミリモル）およびEDC（4.2ｇ、22ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に室温まで一晩加温した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100ml）に取り、１Ｎ HCl（100ml）で洗浄した。洗浄液を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮してカップリング生成物を得た。
工程Ｂ
スキームIV、工程B1；上記のカップリング生成物を塩化メチレン（20ml）に溶解し、トリルフルオロ酢酸（10ml）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮して脱保護アミンを得た。
工程Ｃ
スキームIV、工程B2；上記で製造した脱保護アミン（22ミリモル）をDMF（30ml）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（6.2ml、44ミリモル）を加えた。10分後、Cbz-Ileの溶液（22ミリモル、130mlのDMFに溶解した）を溶液に加え、次にHOBT（2.97ｇ、22ミリモル）およびEDC（4.2ｇ、22ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に室温まで一晩加温した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100ml）に取り、１Ｎ HCl（100ml）で洗浄した。洗浄液を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮してカップリング生成物を得た。
工程Ｄ
スキームIV、工程Ｃ；上記で製造したカップリング生成物（14.3ミリモル）を水（100ml）およびTHF（100ml）中で水酸化リチウム一水和物（16ミリモル）を使用して実施例16の工程Ｂに記載の方法と同様に脱保護して酸を得た。
工程Ｅ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（5.8ミリモル）をパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（200mg）および1,2-ジクロロエタン（200ml）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により処理して環化化合物を得た。
工程Ｆ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物を得た。
実施例 19
〔4S-〔3〔R^*（1R^*,2R^*）〕,4α,5β〕〕-〔１-〔〔〔１-〔〔５-（アセチルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕アミノ〕カルボニル〕-２-メチルブチル-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

スキームVII；〔4S-〔3〔R^*（1R^*,2R^*）〕,4α,5β〕〕-〔１-〔〔〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕アミノ〕カルボニル〕-２-メチルブチル-カルバミン酸フェニルメチルエステル（0.6ミリモル、実施例18で製造した）およびトリエチルアミン（0.3ml）を塩化メチレン（20ml）に溶解した。次に、塩化アセチル（0.3ml、4.2ミリモル）を室温で溶液に加え、反応混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（30ml）および１Ｎ HCl（30ml）に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、80：20、シリカゲル）により精製して表題化合物を得た。
実施例 20
〔4S-〔3〔R^*（!R^*）〕,4α,5β〕〕-〔１-〔〔〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕アミノ〕カルボニル〕-２-メチルプロピル-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームIV；工程B2；実施例17の工程Ｂで製造した脱保護アミン（22ミリモル）をDMF（30ml）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（6.2ml、44ミリモル）を加えた。10分後、Cbz-Valの溶液（22ミリモル、130mlのDMFに溶解した）を溶液に加え、次にHOBT（2.97ｇ、22ミリモル）およびEDC（4.2ｇ、22ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に室温まで一晩加温した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100ml）に取り、１Ｎ HCl（100ml）で洗浄した。洗浄液を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。有機層および有機抽出物を合一し、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、濾液を真空下で濃縮してカップリング生成物を得た。
工程Ｂ
スキームIV、工程Ｃ；上記で製造したカップリング生成物（14.3ミリモル）を水（100ml）およびTHF（100ml）中で水酸化リチウム一水和物（16ミリモル）を使用して実施例16の工程Ｂに記載の方法と同様に脱保護して酸を得た。
工程Ｃ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（5.8ミリモル）をパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（200mg）および1,2-ジクロロエタン（200ml）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により処理して環化化合物を得た。
工程Ｄ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物を得た。
実施例 21
〔4S-〔3〔R^*（!R^*）〕,4α,5β〕〕-〔１-〔〔〔１-〔〔５-（アセチルオキシ）-４-（フェニル）メチル〕-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕アミノ〕-カルボニル〕-２-メチルプロピル-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

スキームVII；実施例20の表題化合物（0.6ミリモル）を塩化メチレン（20ml）中で塩化アセチル（4.2ミリモル）およびトリエチルアミン（0.3ml）を使用して実施例19に記載の方法と同様にＯ-アシル化して表題化合物を得た。
実施例 22

の製造
スキームVII、実施例７で製造した表題化合物（0.59ミリモル）を塩化メチレン（30ml）中で塩化４-モルホリンカルボニル（0.86ミリモル）、DMAP（10mg）およびトリエチルアミン（1.2ミリモル）を使用して実施例３に記載の方法と同様にＯ-アシル化して表題化合物を得た。
実施例 23
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-Ｎ-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕メチル-４-モルホリンカルボキサミドの製造

工程Ａ
スキームＶ、工程Ｄ；次の構造式

の化合物（11.7ミリモル、実施例７の工程Ａで製造した）をベンゼン（120ml）中でパラホルムアルデヒド（５ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（500mg）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化して環化化合物を得た。
工程Ｂ
スキームＶ、工程Ｅ；上記で製造した環化化合物（10ミリモル）をクロロホルム（100ml）中でトリルフルオロ酢酸（30ml）およびトリエチルシラン（30ミリモル）を使用して実施例４の工程Ｂに記載の方法と同様に還元してＮ-メチル化化合物を得た。
工程Ｃ
スキームIII、工程Ｂ；上記で製造したＮ-メチル化化合物（10ミリモル）をDMF（20ml）およびTHF（100ml）中でトリエチルアミン（12ミリモル）、HOBT（12ミリモル）およびEDC（12ミリモル）を使用して実施例４の工程Ｄに記載の方法と同様にHCl・Phe-OCH₃（11ミリモル）とカップリングさせてカップリング化合物を得た。
工程Ｄ
スキームIII、工程Ｃ；上記で製造したカップリング化合物（14.3ミリモル）を水（100ml）およびTHF（100ml）中で水酸化リチウム一水和物（16ミリモル）を使用して実施例７の工程Ｃに記載の方法と同様に脱保護して酸を得た。
工程Ｅ
スキームVI、工程Ａ；上記の酸（5.8ミリモル）を1,2-ジクロロエタン（200ml）中でパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物を使用して実施例４の工程Ｆに記載の方法と同様に環化して環化化合物を得た。
工程Ｆ
スキームVII、工程Ｃ；上記で製造した環化化合物（4.48ミリモル）をトルエン（50ml）中でDIBAL（６ミリモル）を使用して実施例４の工程Ｇに記載の方法と同様に還元して表題化合物を得た。
実施例 24

の製造
スキームVII、実施例23で製造した表題化合物（0.59ミリモル）を塩化４-モルホリンカルボニル（0.86ミリモル）、DMAP（10mg）およびトリエチルアミン（1.2ミリモル）を使用して実施例３に記載の方法と同様にＯ-アシル化して表題化合物を得た。
実施例 25
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔４-〔（４-クロロフェニル）メチル〕-５-ヒドロキシ-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
Ｎ-BOC-ｐ-クロロ-Ｌ-Phe（20ミリモル、シグマ化学会社から商業的に入手できる）をジエチルエーテル（400ml）に溶解し、０℃まで冷却し、僅かに過剰のジアゾメタンで処理した（淡黄色が残っている）。数滴の希酢酸を加えて過剰のジアゾメタンを急冷した。次に、反応混合物をブライン（200ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してメチルエステル（Ｎ-BOC-ｐ-クロロ-Ｌ-Phe-OCH₃）を得た。
工程Ｂ
スキームIV、工程B1；上記で製造したメチルエステルを塩化メチレン（20ml）中でトリルフルオロ酢酸（10ml）を使用して実施例18の工程Ｂに記載の方法と同様に脱保護して脱保護化合物（ｐ-クロロ-Ｌ-Phe-OCH₃）を得た。
工程Ｃ
スキームIV、工程B2；上記で製造した脱保護化合物（22ミリモル）をトリエチルアミン（44ミリモル）、HOBT（22ミリモル）およびEDC（22ミリモル）を使用して実施例18の工程Ｃに記載の方法と同様にCbz-Val（22ミリモル、130mlのDMFに溶解した）とカップリングさせてカップリング化合物を得た。
工程Ｄ
スキームIV、工程Ｃ；上記で製造したカップリング化合物（14.3ミリモル）を水（100ml）およびTHF（100ml）中で水酸化リチウム一水和物（16ミリモル）を使用して実施例７の工程Ｃに記載の方法と同様に脱保護して酸を得た。
工程Ｅ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（5.8ミリモル）を1,2-ジクロロエタン中でパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（200mg）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化して環化化合物を得た。
工程Ｆ
スキームVI、工程Ｂ；上記で製造した環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して最終の表題化合物を得た。
実施例 26
〔4S-〔3-（R^*）,4α,5β〕〕-３-〔３-メチル-１-オキソ-２-〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕-４-〔（４-クロロフェニル）メチル〕-５-オキサゾリジニルエステル、４-モルホリンカルボン酸の製造

スキームVII；実施例25で製造した表題化合物（0.59ミリモル）を塩化メチレン（30ml）中で塩化４-モルホリンカルボニル（0.86ミリモル）、DMAP（10mg）およびトリエチルアミン（1.2ミリモル）を使用して実施例３に記載の方法と同様にＯ-アシル化して表題化合物を得た。
実施例 27
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-エチル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームVI、工程Ａ；N-Cbz-Ala-Phe-OH（11.7ミリモル、シグマ化学会社から入手できる）をベンゼン中でパラホルムアルデヒド（５ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（500mg）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化して環化化合物を得た。
工程Ｂ
スキームVI、工程Ｂ；上記で製造した環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（50ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して表題化合物を得た。
実施例 28
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-３-〔１-オキソ-２-〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕-４-（フェニルメチル）-５-オキサゾリジニルエステル，４-モルホリンカルボン酸の製造

スキームVII；実施例27で製造した表題化合物（0.59ミリモル）を塩化メチレン（30ml）中で塩化４-モルホリンカルボニル（0.86ミリモル）、DMAP（10mg）およびトリエチルアミン（1.2ミリモル）を使用して実施例３に記載の方法と同様にＯ-アシル化して表題化合物を得た。
実施例 29
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルブチル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームVI；工程Ａ；N-Cbz-Ile-Phe-OH（11.7ミリモル、シグマ化学会社から入手できる）をベンゼン中でパラホルムアルデヒド（５ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（500mg）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化して環化化合物を得た。
工程Ｂ
スキームVI、工程Ｂ；上記で製造した環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（50ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して表題化合物を得た。
実施例 30
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-３-〔３-メチル-１-オキソ-２-〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕-４-（フェニルメチル）-５-オキサゾリジニルエステル、４-モルホリンカルボン酸の製造

スキームVII；実施例29で製造した表題化合物（0.59ミリモル）を塩化メチレン（30ml）中で塩化４-モルホリンカルボニル（0.86ミリモル）、DMAP（10mg）およびトリエチルアミン（1.2ミリモル）を使用して実施例３に記載の方法と同様にＯ-アシル化して表題化合物を得た。
実施例 31
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-〔（４-ヒドロキシフェニル）メチル〕-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-３-メチルブチル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステルの製造

工程Ａ
スキームVI；工程Ａ；N-Cbz-Leu-Tyr-OH（11.7ミリモル、シグマ化学会社から入手できる）をベンゼン中でパラホルムアルデヒド（５ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（500mg）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化して環化化合物を得た。
工程Ｂ
スキームVI、工程Ｂ；上記で製造した環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（50ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して表題化合物を得た。
実施例 32
〔4S-〔3-（R^*）,4α,5β〕〕-３-〔４-メチル-１-オキソ-２-〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕-４-〔（４-ヒドロキシフェニル）メチル〕-５-オキサゾリジニルエステル、４-モルホリンカルボン酸の製造

スキームVII；実施例31で製造した表題化合物（0.59ミリモル）を塩化メチレン（30ml）中で塩化４-モルホリンカルボニル（0.86ミリモル）、DMAP（10mg）およびトリエチルアミン（1.2ミリモル）を使用して実施例３に記載の方法と同様にＯ-アシル化して表題化合物を得た。
実施例 33

の製造
工程Ａ
スキームVI、工程Ａ；N-BOC-norLeu-Leu-Phe-OH（11.7ミリモル、シグマ化学会社から入手できる）をベンゼン中でパラホルムアルデヒド（５ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（500mg）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化して環化化合物を得た。
工程Ｂ
スキームVI、工程Ｂ；上記で製造した環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（50ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して表題化合物を得た。
実施例 34

の製造
スキームVII；実施例33で製造した表題化合物（0.59ミリモル）を塩化メチレン（30ml）中で塩化４-モルホリンカルボニル（0.86ミリモル）、DMAP（10mg）およびトリエチルアミン（1.2ミリモル）を使用して実施例３に記載の方法と同様にＯ-アシル化して表題化合物を得た。
実施例 35

の製造
工程Ａ
スキームIII、工程Ｂ；HCl・Phe-OCH₃（4.32ｇ、20ミリモル）をDMF（20ml）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（６ml）を加え、10分間撹拌した。次に、Ｎ-BOC-Ｎ-メチル-Ｌ-Ala（19.83ミリモル、150mlのTHFに溶解した；シグマ化学会社から入手できる）を加え、その後HOBT（2.83ｇ、21ミリモル）およびEDC（4.0ｇ、21ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１Ｎ HCl（100ml）に取り、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を合一し、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルの短パッドに通し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製してカップリング生成物を得た。
工程Ｂ
スキームIII、工程Ｃ；上記で製造したカップリング生成物（14.3ミリモル）を水（100ml）およびTHF（100ml）中で水酸化リチウム一水和物（16ミリモル）を使用して実施例15の工程Ｂに記載の方法と同様に脱保護して酸を得た。
工程Ｃ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（5.8ミリモル）をパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（200mg）および1,2-ジクロロエタン（200ml）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により処理して環化化合物を得た。
工程Ｄ
スキームVI、工程Ｂ；上記の環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して表題化合物を得た。
実施例 36

の製造
スキームVII；実施例35で製造した表題化合物（0.59ミリモル）を塩化メチレン（30ml）中で塩化４-モルホリンカルボニル（0.86ミリモル）、DMAP（10mg）およびトリエチルアミン（1.2ミリモル）を使用して実施例３に記載の方法と同様にＯ-アシル化して表題化合物を得た。
実施例 37

の製造
工程Ａ
N-BOC-O-エチル-L-Tyr-OH（20ミリモル、シグマ化学会社から商業的に入手できる）を実施例25の工程Ａに記載の方法と同様にジアゾメタンで処理してメチルエステル（N-BOC-O-エチル-L-Tyr-OCH₃）を得た。
工程Ｂ
スキームIV、工程B1；上記で製造したメチルエステルを塩化メチレン（20ml）中でトリフルオロ酢酸（10ml）を使用して実施例18の工程Ｂに記載の方法と同様に脱保護して脱保護化合物（O-エチル-L-Tyr-OCH₃）を得た。
工程Ｃ
スキームIV、工程B2；上記で製造した脱保護化合物（22ミリモル）をトリエチルアミン（44ミリモル）、HOBT（22ミリモル）およびEOC（22ミリモル）を使用して実施例18の工程Ｃに記載の方法と同様にN-BOC-L-norVal（22ミリモル、130mlのDMFに溶解した；シグマ化学会社から商業的に入手できる）とカップリングさせてカップリング化合物を得た。
工程Ｄ
スキームIV、工程Ｃ；上記で製造したカップリング化合物（14.3ミリモル）を水（100ml）およびTHF（100ml）中で水酸化リチウム一水和物（16ミリモル）を使用して実施例７の工程Ｃに記載の方法と同様に脱保護して酸を得た。
工程Ｅ
スキームVI、工程Ａ；上記で製造した酸（5.8ミリモル）を1,2-ジクロロエタン中でパラホルムアルデヒド（4.0ｇ）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（200mg）を使用して実施例１の工程Ａに記載の方法と同様に環化して環化化合物を得た。
工程Ｆ
スキームVI、工程Ｂ；上記で製造した環化化合物（4.7ミリモル）をトルエン（60ml）中でDIBAL（10ミリモル）を使用して実施例１の工程Ｂに記載の方法と同様に還元して表題化合物を得た。
実施例 38

の製造
スキームVII；実施例37で製造した表題化合物（0.59ミリモル）を塩化メチレン（30ml）中で塩化４-モルホリンカルボニル（0.86ミリモル）、DMAP（10mg）およびトリエチルアミン（1.2ミリモル）を使用して実施例３に記載の方法と同様にＯ-アシル化して表題化合物を得た。
実施例 39
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（プロピオニルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（MDL 105,837）の製造

スキームVII；〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（0.375ｇ、0.909ミリモル、実施例１で製造した）を塩化メチレン（９ml）に溶解した。Ｎ-メチルモルホリン（0.276ｇ、2.73ミリモル）および塩化プロピオニル（0.126ｇ、1.36ミリモル）を加え、そしてN₂下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を追加の塩化メチレン（40ml）で希釈し、１Ｎ HCl（２×25ml）、飽和NaHCO₃（１×25ml）、ブライン（１×25ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）、塩化メチレンと一緒に充填）により精製して表題化合物（0.299ｇ）を粘稠な透明で無色の油状物として得た。

実施例 40
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（エチルスクシニルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（MDL 105,608）の製造

スキームVII；〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（0.57ｇ、1.38ミリモル、実施例１で製造した）、塩化エチルスクシニル（0.45ｇ、2.77ミリモル）およびＮ-メチルモルホリン（0.306ｇ、3.04ミリモル）を塩化メチレン（5.4ml）に溶解した。反応混合物を一晩撹拌し、水に注ぎ、ジエチルエーテル（２×150ml）で抽出した。合一した抽出物を希HCl、希NaHCO₃、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した）により精製して表題化合物（３つのフラクションをプールした後の合計＝468mg）を得た。
実施例 41
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（２-エチルヘキサノイルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（MDL 104,092）の製造

スキームVII；〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（0.5ｇ、1.21ミリモル、実施例１で製造した）を塩化メチレン（５ml）に溶解した。Ｎ-メチルモルホリン（0.27ｇ、2.67ミリモル）および塩化２-エチルヘキサノイル（0.39ｇ、2.4ミリモル）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（３×50ml）で抽出した。合一した抽出物を希HCl、NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した）により精製して表題化合物（120mg）を得た。
実施例 42
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（４-メトキシフェニルアセチルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（MDL 105,236）の製造

スキームVII；〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-カルバミン酸フェニルメチルエステル（0.5ｇ、1.21ミリモル、実施例１で製造した）を塩化メチレン（５ml）に溶解した。Ｎ-メチルモルホリン（0.27ｇ、2.67ミリモル）および塩化４-メトキシフェニルアセチル（0.44ｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで覆われた水に注いだ。水層を追加のジエチルエーテル（２×50ml）で抽出し、合一した有機抽出物を希HCl、NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した）により精製して表題化合物（580mg）を得た。
本発明の範囲内のあるサブクラスの新規化合物は式（Ｉ）〔式中、Ｒは水素、OHまたはハロゲンであり；R₁はイソプロピル、イソブチル、sec-ブチルまたはメチルであり；R₂はイソブチルであり；R₃は水素であり；R₄およびR₅は互いに独立して水素またはメチルであり；R₆はカルボベンジルオキシまたは

（ここで、ＺはＮまたはCHであり；Ｂは式

（式中、R′は水素またはC₁-C₆アルキル基である）の基である）であり；R₇は水素であり；ｍは整数の０または１であり、そしてｎは整数の０または１である〕の化合物である。
本発明の範囲内の別のサブクラスの新規化合物は式（Ｉ）〔式中、Ｒは水素、OHまたはハロゲンであり；R₁およびR₂は互いに独立してC₁-C₄アルキルであり；R₄およびR₅は互いに独立して水素またはメチルであり；R₆はカルボベンジルオキシであり；ｍは０であり、そしてｎは整数の１である〕の化合物である。
本発明の幾つかの化合物を下記に列挙する：
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（アセチルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-３-〔３-メチル-１-オキソ-２-〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕-４-（フェニルメチル）-５-オキサゾリジニルエステル，４-モルホリンカルボン酸；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕メチルカルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-３-メチルブチル〕メチルカルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-３-メチルブチル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-Ｎ-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕-４-モルホリンカルボキサミド；
〔4S-〔4α,5β〕〕-５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジンカルボン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（ブチリルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（アセチルオキシ）-2,2-ジメチル-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔2R-〔2α,3,（S^*）,4β,5α〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-２-メチル-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔2S-〔2α,3,（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-２-メチル-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔2R-〔2α,3,（S^*）,4β,5α〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-２-（フェニルメチル）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔2S-〔2α,3,（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-２-（フェニルメチル）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-〔（４-ヒドロキシフェニル）メチル〕-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-〔（４-メトキシフェニル）メチル〕-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-〔（４-ニトロフェニル）メチル〕-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔４-〔（４-アミノフェニル）メチル〕-５-ヒドロキシ-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3〔R^*（1R^*,2R^*）〕,4α,5β〕〕-〔１-〔〔〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕アミノ〕カルボニル〕-２-メチルブチルカルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3〔R^*（1R^*,2R^*）〕,4α,5β〕〕-〔１-〔〔〔１-〔〔５-（アセチルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕アミノ〕カルボニル〕-２-メチルブチルカルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3〔R^*（1R^*）〕,4α,5β〕〕-〔１-〔〔〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕アミノ〕カルボニル〕-２-メチルプロピルカルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3〔R^*（1R^*）〕,4α,5β〕〕-〔１-〔〔〔１-〔〔５-（アセチルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕アミノ〕カルボニル〕-２-メチルプロピルカルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-Ｎ-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕メチル-４-モルホリンカルボキサミド；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔４-〔（４-クロロフェニル）メチル〕-５-ヒドロキシ-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3-（R^*）,4α,5β〕〕-３-〔３-メチル-１-オキソ-２-〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕-４-〔（４-クロロフェニル）メチル〕-５-オキサゾリジニルエステル，４-モルホリンカルボン酸；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-エチル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-３-〔１-オキソ-２-〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕-４-（フェニルメチル）-５-オキサゾリジニルエステル，４-モルホリンカルボン酸；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルブチル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-３-〔３-メチル-１-オキソ-２-〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕-４-（フェニルメチル）-５-オキサゾリジニルエステル，４-モルホリンカルボン酸；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-〔（４-ヒドロキシフェニル）メチル〕-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-３-メチルブチル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3-（R^*）,4α,5β〕〕-３-〔４-メチル-１-オキソ-２-〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕-４-〔（４-ヒドロキシフェニル）メチル〕-５-オキサゾリジニルエステル，４-モルホリンカルボン酸。
別の態様において、本発明は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することからなる、治療の必要な患者のカルパインを阻害する方法、あるいは急性または慢性の神経変性疾患で苦しむ患者を治療する方法を提供する。「急性または慢性の神経変性疾患」なる用語は成人の中枢神経系におけるニューロンの不適当で好ましくない欠失を特徴とする疾患または症状を意味し、虚血性卒中（原因は血栓症または塞栓症）、出血性卒中とその後の血管現象、心筋梗塞、冠状バイパスおよび移植手術の結果としての神経病、頭部外傷、アルツハイマー病、年令と関連がある痴呆、血管性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などを含むがこれらに限定されない。急性または慢性の神経変性疾患の治療に特に好ましい式（Ｉ）の化合物には、
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-（アセチルオキシ）-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-３-〔３-メチル-１-オキソ-２-〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕-４-（フェニルメチル）-５-オキサゾリジニルエステル，４-モルホリンカルボン酸；
〔4S-〔3（R^*）,4α,5β〕〕-〔１-〔〔５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジニル〕カルボニル〕-２-メチルプロピル〕メチルカルバミン酸フェニルメチルエステル；および
〔4S-〔4α,5β〕〕-５-ヒドロキシ-４-（フェニルメチル）-３-オキサゾリジンカルボン酸フェニルメチルエステル
が含まれる。
本明細書で使用される「患者」なる用語は特定の急性または慢性の神経変性疾患に苦しむ哺乳動物のような温血動物を意味する。この用語の意味の範囲に含まれる動物の例はモルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトである。
「治療的に有効な量」なる用語は患者に連続注入、または１回もしくは多数回投与することにより急性または慢性の神経変性疾患に伴う損傷の程度を縮小し、未処置の場合に予想される結果と比べて改善された結果および／または病気の進行の遅延もしくは予防をもたらすのに有効な量を意味する。「治療的に有効な量」なる用語は必ずしも病気を完全に除く、すなわち治すことを意味しているわけではない。治療的に有効な量、すなわち投与量の決定において、診断医は幾つかの要因、例えばこれらに限定されないが哺乳動物の種類；その大きさ、年令および全身の健康状態；罹患している病気の種類；その罹患の程度、すなわち病気の深刻さ；個々の患者の反応；投与する化合物の種類；投与態様；投与する製剤の生物学的有効性；選択する投与方法；共働薬剤の使用；および他の関連した情況などを考慮する。
式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は１日につき体重１キログラムあたり約0.1ミリグラム（mg／kg／日）〜約100mg／kg／日の範囲である。好ましい量は約0.5〜約30mg／kg／日の範囲である。
本発明の化合物はカルパインおよびカテプシンＢの非常に強力な阻害剤である。本発明の化合物は酵素カルパインの阻害を通してそれらの阻害作用を発揮し、それにより虚血性卒中（原因は血栓症または塞栓症）、出血性卒中とその後の血管現象、心筋梗塞、冠状バイパスおよび移植手術の結果としての神経病、頭部外傷、アルツハイマー病、年令と関連がある痴呆、血管性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などのような急性または慢性の神経変性疾患の進行を遅らせたり、予防したりすると考えられる。しかしながら、本発明は最終用途におけるその有効性を説明する特定の理論または提案機構によって限定されない。
上記の病気で苦しむ患者の治療を行う場合、式（Ｉ）の化合物は経口的および非経口的経路などのような、本化合物を有効量で生物学的に利用可能なものにする形態または方法で投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は経口的、皮下的、筋肉内的、静脈内的、経皮的、鼻内的、経腸的、局所的に投与することができる。経口的または静脈内的投与が一般に好ましい。製薬分野の熟練した技術者ならば、治療する病気のために選択した化合物の特定の性質、その病気の時期、および他の関連した情況に応じて容易に投与の適当な形態および方法を選択することができる。「レミントンの薬学サイエンス」、第18版、Mack出版社（1990年）を参照。
本化合物は単独で、あるいは薬学的に許容しうる担体または賦形剤と組み合わせて医薬組成物の形態で投与することができ、その割合および性質は選択した化合物の溶解度および化学的性質、選択した投与経路、そして標準的な製薬実務により決定される。本発明の化合物はそれら自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増大などの目的のために配合し、それらの薬学的に許容しうる塩、例えば酸付加塩の形態で投与することができる。
別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を１種以上の不活性担体と混合して、または組み合わせて含有する組成物を提供する。これらの組成物は例えばアッセイの標準として、ばら積輸送をするのに好都合な手段として、または医薬組成物として有用である。式（Ｉ）の化合物の分析可能な量は当業者に良く知られ、理解されている標準的なアッセイ法および技術により容易に測定することができる量である。式（Ｉ）の化合物の分析可能な量は一般に組成物の約0.001重量％〜約75重量％の範囲である。不活性担体は分解したり、式（Ｉ）の化合物と共有結合的に反応したりすることのない物質である。適当な不活性担体の例は水；一般に高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析で使用されるような緩衝水溶液；有機溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサンなど；および薬学的に許容しうる担体または賦形剤である。
さらに詳しくは本発明は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を１種以上の薬学的に許容しうる担体または賦形剤と混合して、または組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
医薬組成物は製薬分野で良く知られている方法により製造される。担体または賦形剤は活性成分に対してビヒクルまたは媒質として働くことのできる固体、半固体または液体の物質である。適当な担体または賦形剤は当該技術分野で良く知られている。医薬組成物は経口的、非経口的または局所的使用に合わせて錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、懸濁剤などの形態で患者に投与することができる。
本発明の化合物は例えば不活性希釈剤または可食性担体と一緒に経口的に投与することができる。これらはゼラチンカプセル中に封入したり、圧縮して錠剤とすることができる。治療的経口投与のために本化合物は賦形剤と混合して錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの製剤は少なくとも４％の本発明の化合物、すなわち活性成分を含有するが、特定の形態に応じて変動し、好ましくは単位の重量の４％〜約70％の範囲である。組成物中に存在する本化合物の量は適当な投与量となるような量である。好ましい本発明の組成物および製剤は経口投与単位形態が5.0〜300mgの本発明の化合物を含有するように製造される。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはまた、１種以上の次の補助剤を含有することができる；微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤；スターチまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモデル、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックスのような潤滑剤；コロイドシリカのような滑剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤、あるいはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味のような芳香剤を加えることができる。投与単位形態がカプセル剤である場合、それは上記のタイプの物質の他に、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液状担体を含有することができる。他の投与単位形態は例えばコーチングのような、投与単位の物理的形態を変える他の様々な物質を含有することができる。従って、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは腸溶性コーチング剤で被覆することができる。シロップ剤は本発明の化合物の他に、甘味剤としてのスクロース、特定の保存剤、染料、着色剤および芳香剤を含有することができる。これらの種々の組成物を製造するのに使用される物質はその使用量において薬学的に純粋で非毒性でなければならない。
治療的非経口投与のために、本発明の化合物は溶液または懸濁液中に混入することができる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明の化合物を含有するが、その重量の0.1〜約50％の範囲で変動する。このような組成物中に存在する本発明の化合物の量は適当な投与量となるような量である。好ましい本発明の組成物および製剤は非経口投与単位が5.0〜100mgの本発明の化合物を含有するように製造される。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、局所的に投与することができ、その場合担体は好ましくは溶液、軟膏またはゲル基剤である。基剤は例えば１種以上の次の物質：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、水やアルコールのような希釈剤、乳化剤および安定剤を含有してもよい。局所製剤は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を約0.1〜約10w/v％（単位容量あたりの重量）の濃度で含有する。
液剤または懸濁剤はまた、１種以上の次の補助剤：注射用水、生理的食塩水のような無菌の希釈剤、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度調整剤を含有してもよい。非経口製剤はガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多数回投与用バイアルに封入することができる。
カルパインおよび／またはカテプシンＢを阻害する本発明の化合物の活性、すなわち虚血性卒中（原因は血栓症または塞栓症）、出血性卒中とその後の血管現象、心筋梗塞、冠状バイパスおよび移植手術の結果としての神経病、頭部外傷、アルツハイマー病、年令と関連がある痴呆、血管性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などのような急性または慢性の神経変性疾患の進行を遅らせたり、予防したりする式（Ｉ）の化合物の有用性は良く知られた信頼できる生体外および生体内モデルにより証明することができる。
実施例 43
カルパイン阻害剤が存在するカルパインの生体外試験
基質としてt-Boc-Val-Leu-Lys-７-アミド-４-メチル-クマリンを使用して、筋肉および赤血球のカルパインを蛍光分析法により試験した〔SasakiらのJ. Biol. Chem. 259, 12489〜12494（1984年）〕。酵素カルパインは商業的に入手でき、シグマ社から購入することができる。試験緩衝剤、pH、試験法および阻害定数（K_i）の計算はMehdiらのBiochem. Biophys. Res. Commun. 157, 1117〜1123（1988年）に記載のものと同様である。表２に選択した本発明の化合物のカルパインを阻害する能力を示す。

実施例 44
局部的脳虚血モデルにおけるMDL 104,903を用いた生体内での神経保護
虚血性卒中後の神経系損傷を制限し、そして／または生体内でカルパインを阻害する式（Ｉ）の化合物の効力は一般に認められている局部的および全体的虚血モデルを使用して、例えばHongらのStroke 25, 663〜669（1994年）に記載のような中大脳動脈および同側総頚動脈の永久的なタンデム閉塞により生じる局部的な虚血；BartusらのStroke 25, 2265〜2270（1994年）に記載のような中大脳動脈および両側総頚動脈の永久的および／または可逆的閉塞による局部的な虚血；並びにLeeらのProc. Natl. Acad. Sci. 88, 7233〜7237（1991年）に開示されているような総頚動脈および／または椎骨動脈の可逆的閉塞による全体的な虚血を使用して証明することができる。
例えば、12匹の雄の自然に発生した高血圧のラットを２つのグループ：ビヒクルで処置するグループおよびカルパイン阻害剤（MDL 104,903；４×30mg／kgの継続投与）で処置するグループに分けた。右側中大脳動脈および右側総頚動脈の永久的なタンデム閉塞により虚血を誘発した。動物を外科的処置の24時間後に致死させ、標準的な組織学的技法および定量的画像分析法を使用して梗塞量を定量的に測定した。虚血開始後５分から２時間間隔で大腿静脈を通して４×30mg／kgを静脈内投与したラットについて、観察された梗塞量の減少は20.5％であった。脳梗塞および浮腫の減少を証明する結果を下記の表３に示す。

特有の効力を有する構造的に関連する化合物においては、特定の基および配置が好ましい。好ましい式（Ｉ）の化合物は次の基を含有する。
置換基Ｒに関しては、Ｒが水素またはOHである式（Ｉ）の化合物が好ましく、そして水素が特に好ましい。
置換基R₁およびR₂に関しては、R₁およびR₂がそれぞれ独立してメチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチルまたはsec-ブチルである式（Ｉ）の化合物が好ましく、そしてイソプロピルが特に好ましい。
置換基R₃に関しては、R₃が水素である式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
置換基R₄およびR₅に関しては、R₄およびR₅がそれぞれ独立して水素またはメチルである式（Ｉ）の化合物が好ましく、そして水素が特に好ましい。
置換基R₆に関しては、R₆がカルボベンジルオキシまたは

（ここで、ＺはＮまたはCHであり、そしてＢは式

（式中、R′は水素またはC₁-C₆アルキル基である）の基である）である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
本発明を特定の態様と関連させて説明したが、さらに変更することもでき、一般に本発明の原理に従う変形態様、使用または適合を包含し、また本発明に関する技術分野で知られている通常の実務の範囲内であり、前記の基本的な特徴に適合でき、そして添付した請求の範囲内であるような本発明の開示からの逸脱も包含することは理解されよう。

Claims (21)

1. 式
   

   

   〔式中、ＲおよびＱは互いに独立して水素、OH、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、NO₂、NH₂またはハロゲンであり；
   R₁およびR₂は互いに独立してC₁-C₄アルキルであり；
   R₃は水素、C₁-C₈アルカノイル、
   

   

   であり；
   R₄およびR₅は互いに独立して水素、C₁-C₄アルキルまたはベンジルであり；
   R₆はｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボベンジルオキシ、または
   

   

   （ここで、ＺはＮまたはCHであり；
   Ｂは式
   

   

   （式中、R′は水素またはC₁-C₆アルキル基である）の基である）であり；
   R₇は水素またはメチルであり；
   R₈はC₁-C₄アルキルであり；
   ｍは０または１の整数であり；
   ｎは０または１の整数であり；
   ｐは０〜３の整数であり；そして
   ｑは０〜３の整数である〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
2. R₁およびR₂が互いに独立してメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはsec−ブチルであり、そしてｎが整数の１である請求項１記載の化合物。
3. R₃が水素である請求項１記載の化合物。
4. Ｒが水素であり、R₄が水素であり、R₅が水素であり、そしてR₇が水素である請求項２記載の化合物。
5. Ｂが式
   

   

   の基である請求項４記載の化合物。
6. R₆がカルボベンジルオキシである請求項４記載の化合物。
7. 化合物が〔4S−〔3（R^*）,4α,5β〕〕−〔１−〔〔５−ヒドロキシ−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル〕カルボニル〕−２−メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステルである請求項１記載の化合物。
8. 化合物が〔4S−〔3（R^*）,4α,5β〕〕−〔１−〔〔５−（アセチルオキシ）−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル〕カルボニル〕−２−メチルプロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステルである請求項１記載の化合物。
9. 化合物が４−モルホリンカルボン酸〔4S−〔3（R^*）,4α,5β〕〕−３−〔３−メチル−１−オキソ−２−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕−４−（フェニルメチル）−５−オキサゾリジニルエステルである請求項１記載の化合物。
10. 化合物が〔4S−〔3（R^*）,4α,5β〕〕−〔１−〔〔５−ヒドロキシ−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル〕カルボニル〕−２−メチルプロピル〕メチルカルバミン酸フェニルメチルエステルである請求項１記載の化合物。
11. 化合物が〔4S−〔4α,5β〕〕−５−ヒドロキシ−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジンカルボン酸フェニルメチルエステルである請求項１記載の化合物。
12. 化合物が〔4S−〔3（R^*）,4α,5β〕〕−〔１−〔〔５−（ブチリルオキシ）−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル〕カルボニル〕−２−メチルプロピル〕−カルバミン酸フェニルメチルエステルである請求項１記載の化合物。
13. 化合物が〔4S−〔3（R^*）,4α,5β〕〕−〔１−〔〔５−（プロピオニルオキシ）−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル〕カルボニル〕−２−メチルプロピル〕−カルバミン酸フェニルメチルエステルである請求項１記載の化合物。
14. 化合物が〔4S−〔3（R^*）,4α,5β〕〕−〔１−〔〔５−（エチルスクシニルオキシ）−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル〕カルボニル〕−２−メチルプロピル〕−カルバミン酸フェニルメチルエステルである請求項１記載の化合物。
15. 化合物が〔4S−〔3（R^*）,4α,5β〕〕−〔１−〔〔５−（２−エチルヘキサノイルオキシ）−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル〕カルボニル〕−２−メチルプロピル〕−カルバミン酸フェニルメチルエステルである請求項１記載の化合物。
16. 化合物が〔4S−〔3（R^*）,4α,5β〕〕−〔１−〔〔５−（４−メトキシフェニル−アセチルオキシ）−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル〕カルボニル〕−２−メチルプロピル〕−カルバミン酸フェニルメチルエステルである請求項１記載の化合物。
17. 請求項１記載の式において、ｍ及びｎの１つが１であり他方が０である請求項１〜６、請求項７〜10、12〜16の何れかの項記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
18. カルパインおよび／またはカテプシンＢの阻害剤である請求項17記載の医薬組成物。
19. 急性または慢性の神経変性疾患を治療するための請求項17記載の医薬組成物。
20. 虚血性卒中を治療するための請求項17記載の医薬組成物。
21. 出血性卒中を治療するための請求項17記載の医薬組成物。