JPS61118352A - アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤、
更に詳しくは、レニンを抑制することによりアンギオテ
ンシノーゲンのアンギオテンシン■への変換を干渉し、
血圧降下剤として有用な新規なアミノ酸エステルおよび
アミド化合物並びにこれらの医薬的に許容しつる塩に関
する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は下記式〔工〕で示され、その
医薬的に許容しうる塩をも包含する。

艮６−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−Ａ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｒ
４（Ｉ）ＯＨＱ 〔式中、Ａは−ＣＩ−１−または−Ｃ−１Ｒ４は一〇−
低級アルキル、−〇−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−０−
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロまたは−Ｎ−Ｒ５、Ｒ５は水素、
低級アルキル、　（ＣＨ２）ｍ−７！Ｊ−ルまたは−（
ＣＨ２）ｒｆ＆−へテロ、ｍは０．１．２．３または４
、 Ｒ６は低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（
Ｃ）Ｌ２）Ｉｎ−へテロまたはＲ８−ＮＨ−Ｃ）ｉ−１
臀 Ｒ８は水素、（Ｈ２Ｃ）３−Ｃ−０−Ｃ−１Ｏ０ シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−，、アリール−０
−ＣＨ２−Ｃ−または Ｋよ。は水素、（Ｈ２Ｃ）３−Ｃ−０−Ｃ−，シクロア
ルキル−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−，またはアリール−〇−Ｃ
Ｈ２−Ｃ−、 ｌζ２．Ｒ３，Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して水素
、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、−（ＣＨ２）
ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−へテロ、＝（ＣＨ２）
ｎ−〇Ｈ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（Ｃｆ１２）ｎ
−５Ｈ，−（ＣＨ２）ｎ−５−低級アルキル、−（ＣＨ
２）２−８−（（：Ｈ２）２−ＮＨ２、シクロアルキル
、 ｎは１〜４の整数、 Ｋ１は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール
、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、ルである。

本発明はその最も広い観点において、上記式〔■〕のア
ミノ酸エステルおよびアミド化合物、かかる化合物を血
圧降下剤として使用する組成物および方法に関係する。

本明細蓄において、各種記号の定義に用いる起句の意味
は、以下の通りである。

語句「低級アルキル」とは、炭素数７以下、好ましくは
１〜４の直鎖または分枝鎖基を指称する。同様に、語句
「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」とは、
上記低級アルキルが酸素または硫黄に結合したものを指
称する。

語句「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基
を指称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も
好ましい。

語句「ハロゲン」とは、Ｃβ、ＢｒまたはＦを指称する
。

語句「八日置換低級アルキル」とは、上記低級アルキル
において１個もしくはそれ以上の水素がＣ１１Ｂｒまた
はＦで置換されたものを指称し、例えばトリフルオロメ
チル（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，
２．２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチ
ル等が挙けられる。

語句「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、モノ置換したフェニル、１−ナフチルもしく
は２−ナフチル〔置換基として炭素数１〜４の低級アル
キル、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数１〜４
の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−
ＮＨ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）または−Ｎ
（アルキ　　　　　・ル）２（アルキルの炭素数１〜４
）〕、ジあるいはトリ置換したフェニル、１−ナフチル
もしくは２−ナフチル（置換基としてメチル、メトキシ
、メチルチオ、ハロゲンまたはヒドロキシ）を指称する
。

語句「ヘテロ」とは、１または２個のＯおよびＳ原子お
よび／ま赳は１〜４個のＮ原子を有する５または６個の
原子からなる飽和または不飽和モノ環式基（但し、環中
のへテロ原子の総数は４またはそれ以下）を指称する。

ヘテロ環は有効炭素原子を介して結合している。好まし
いヘテロ基としては、２−および３−チェニル、２−お
よび３−フリル、２−１３−および４−ピリジル、およ
びイミダゾリルが包含される。また語句「ヘテロ」は、
上述のＯ，ＳおよびＮ原子を有する５または６員環がベ
ンゼン環に縮合したジ環式基を包含する。好ましいジ環
式基はインドリルである。

Ａが一〇−である本発明化合物〔工〕は、以下の手順に
従って製造することができる。

すなわち、式： 〔式中、Ｒ２Ｏは（Ｈ３ｃ）３ｃｍｏ−ｃ−などの保護
基、ハロは特にＣ１である〕 のハロメチルケトンを式： ％式％（） のアミンと反応させる。この反応は重炭酸ナトリウムお
よびジメチルホルムアミドの存在下で行い、式： の化合物を得る。

次いで式（ｆＶ）の中間体を、例えは酢酸エチルの存在
下塩化水素酸で処理して、λ４ｏ保護基を除去する処理
を行い、次いで得られるアミン塩酸塩をジシクロへキシ
ルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾ１−ＩＪアゾ
ールの存在下、式：％式％（ のカルボン酸と反応させて、所望の最終生成物を得る・
　　？Ｈ Ａが−Ｃ日−である本発明化合物［１］は、以下の手順
に従って製造することかできる。

すなわち、式（［Ｖ］の中間体を通常の還元剤（例えは
ホウ水素化ナトリウム、シア／ホウ水素化ナトリウム、
氷菓化ジインブチルアルミニウム、水素化リチウム・ト
リ【−ブトキシアルミニウム等）で処理して、式： ％式％ の化金物を得る。

仄に式〔■〕の中間体を処理してＲ４ｏ保護基を除去し
、得られるアミンを上記式（Ｖ）のカルボン酸と反応さ
せて所望の最終生成物を得る。

ＯＨ ■ またＡが−ＣＨ−である本発明化合物（Ｉ）は、式％式
％（ チルに所望のＲ４置換基を導入しつるよう反応させるこ
とにより、製造することができる。例えば、Ｒ４がＮＨ
４の場合式〔■〕のエステルをフッ化テトラｎ−ブチル
アンモニウム、次いでインブチルクロロホルメート、最
後にメタノール性アンモニアで処理する。Ｒ４が−ＮＨ
−Ｒ５の場合、式〔■〕のエステルをフッ化テトラｎ−
ブチルアンモニウム、次いでインブチルクロロホルメー
ト、最後にアミン（Ｈ２Ｎ−Ｒ５）で処理する。次いで
、得られるオキサゾリジンをトリフルオロ酢酸および塩
酸で処理して、式： の中間体を得る。

矢に式〔■〕の中間体を上記ジシクロへキシルカルボジ
イミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、
式（Ｖ）のカルボン酸で処理して所望の最終生成物を得
る。

上述の反応において、λ、が水素の場合、例えば式（Ｉ
Ｖ）の中間体をピリジンおよびベンゼンの存在下ベンジ
ルオキシカルボニルクロリドと反応させて、Ｎ−原子を
保護する。次いで合成の最終工程で、パラジウム／炭素
触媒の存在下水素添加を行ってペンジルオキン力ルボニ
ル基を除去することができる。

同様に上述の反応において、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７お
よび〜のいずれかが−（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリー
ルは１個もしくはそれ以上のヒドロキシまたはアミ７基
で置換したフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル
）、−（ＣＨ２）ｎ−へテロ（ヘテロはイミダゾリル）
、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−５Ｈ１−
（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたはにヒドロキシル、アミ／、イ
ミダゾリル、メルカプタンまたはグアニジニル基を保護
すべきである。適当な保護基としては、ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル等、およびニトロ（グアニジニル
の場合）が包含される。かかる保護基を水素添加、酸処
理または他の公知手段により除去した後、反応を終了す
る。

式〔「〕の出発物質は、式： Ｒ２Ｏ−ＮＨ−ＣＭ−ＣＯＯＨ（ＩＸ）のＮ−保護アミ
ノ酸をインブチルクロロホルメート、次いでジアゾメタ
ン、最後に塩化水素酸と反応させることにより製造する
ことができる。

式〔■〕のオキサゾリジン・トリメチルシリルエチルエ
ステルは、式（ｎ）のハロメチルケトンをヨウ化ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウムおよびジメチルホルムアミドの
存在下、式： のアミノ酸トリメチルシリルエステルと反応させ、式： の化合物を得ることにより製造することができる。

式〔刈〕のケトンを上記ホウ水素化ナトリウムまたは他
の還元剤で処理して、対応するアルコールに還元する。

次いで該アルコールを触媒量のピリジニウム−Ｐ−トル
エンスルホン酸の存在下、２−メトキシプロペンで処理
して所望のオキサゾリジン・トリメチルシリルエチルエ
ステル上述の操作で用いる各種ペプチド中間体は文献で
公知であるか、または公知方法により容易に製造するこ
とができる。例えば、′ザ・ペプチドズ（Ｔｈｅ　Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ　）、１巻１の［Ｍａｊｏｒ　Ｍｅｔｈｏ
ｄｓｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｂｏｎｄ　Ｆｏｒｍａｔｉ
ｏｎ　Ｊ　　（アカデミツク−プレス、１９７９年）参
照。

本発明の好ましい化合物は、式ＣＩ）において、Ｈ に２が炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アル４−／
し、ベンジル、フェネチル　マタハＲ３が水素、炭素数
１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ベンジルまた
はフェネチル（特に−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２または
−Ｃ）ｌ（ＣＨ３）２　）、Ｒ４が−ＮＨ２、−ＮＨ−
（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）　ｎ
−ヘテロ（ｎは１．２または３、アリールはフェニル、
およびヘテロはピリジル）・　　　　　　　Ｒ７ Ｒ６がＲ８−ＮＨ−ＣＨ−、 Ｒ８が（Ｈ２Ｏ）３Ｃ−〇−〇−または艮９０ Ｒｌｏ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ−、 Ｒ９が−（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールはフェニル
または１−ナフチル、およびｎは１または２’１０が（
Ｈ３に）３Ｇ−０−Ｃ−または　　　　〇〇 である化合物である。

本発明化合物［Ｉ］は、種々の無機酸または有機酸との
塩を形成する。非毒性であって医薬的に許。

容される塩が好ましいが、その他の塩であっても生成物
を単離または精製するのに有用である。このような医薬
的に許容される塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、
酢酸、マレイン酸などとの塩を包含する。この塩は生成
物と当量の酸を、塩沈澱性媒体中で反応させることによ
りえることができる。

Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７およびＲ９のいずれかあるいはす心が
存在する。このように本発明化合物ＣＩ）はジアステレ
オ異性体形状またはその混合物として存在することがで
きる。前記製造法において出発物質としてラセミ化合物
、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用するこ
とができる。ジアステレオマー化合物を製造するとき、
この生成物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶
法により分離することができる。

本発明化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容される塩類
は、血圧降下剤である。これらの化合物はアンギオテン
シノーゲンのアンギオテンシンＩへの変換を抑制し、そ
れ故アンギオテンシン関連性高血圧症を軽減または緩和
させるのに有用である。アンギオテンシノーゲン、血漿
中シュードグロブリンに対する酵素レニンの作用により
アンギオテンシンエを産生ずる。アンギオテンシン変換
酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシン■に変換する。

アンギオテンンン■は血圧上昇活性物質であって、種々
の噴孔類（たとえばヒト）の種々の類型の高血圧の原因
となる物質として関連性がある。

本発明化合物は、アンギオテンシン変換酵素レニンを抑
制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシン「の生成を減
退または阻止することにより、アンギオテンシ／−ゲン
→（レニン）→アンギオテンシン■→（ＡＣＥ）→アン
ギオテンシン■系に分圧する。このように、本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与することに
より、高血圧症の咄乳類（たとえばヒト）のアンギオテ
ンンン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、約１００〜１０００１１ｑ（好ましく
は約２５０〜５００り）／に９（体重）７日の投与量を
基準としこれを１日当たり１回好ましくは２〜４回に分
けて投与するのが適当である。活性物質は経口的に投与
するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔
内のような非経口的に投与してもよい。

また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせて製剤することができる。

本発明化合物と利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物的１０
００〜６０００１１ｇ、好ましくは約３０００〜４００
０　ｑと利尿剤約１５〜３００１１ｇ、好ましくは約１
５〜２００１１＆から成る有効量で投与することができ
る。本発明化合物と組み合わせて使用するために計画さ
れる利尿剤の例として、チアジド利尿剤たとえばクロロ
チアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒ
ドロフルメチアジド、ペンドロフルメチアジド、メチク
ロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまた
はベンズチアジド、およびエタクリン酸、チクリナ７エ
ン、クロルタリドン、フロセミド、ムンリミン、ブメタ
ニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロ／ラクトン
およびこれらの化合物の塩類があげられる。

血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物を経
口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸濁液と
して製剤することができる。許容される薬理学的慣行に
適合する単位投与剤型中に本発明化合物ＣＩ）約１００
〜５００〜を、生理学的に許容される媒体、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合する。

こｎらの組成物または薬剤中の活性物質の量は前記のよ
うな必要な投与量が投与されるような量とすべきである
。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。温度の
単位は℃である。

実施例ｌ Ｎ２−［３−（［Ｎ−（Ｎ−（１，ｔ−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒス
チジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル）−Ｎ−（２−（２−ピリジニル）エチル〕−り一ロ
イシンアミド・酢酸塩（１：２）の製造ニー ａ）３−（（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジン・メチルエステル・ジ塩酸塩Ｎ−（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル）−３−（（フェニルメトキ
シ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・モ／
塩ｅ塩Ｃ７，８／、１８．３ミリモル）〔ブラウン部署
Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎｓ　Ｔｒａｎｓ　’　（１巻、
２２６１頁、１９７９年）に記載の操作に準じ製造〕を
窒素流下、氷水浴で冷却した酢酸エチル（１４０Ｒｅ　
）に懸濁する。乾燥塩化水素を飽和になるまで吹込み、
得られる溶液に栓をし、冷状態で２０分間、次いで周囲
温度で４０分間保持する。次に反応混合物を減圧濃縮し
て８，４ｙの粗生成物を得る。温インプロパツールより
再結晶して、５．２１Ｉの３−〔（フェニルメトキシ）
メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・ジ塩酸塩
を得る。ｍ、ｐ、１５９〜１６０（２０９〜２１０で再
同化）。（αＪＤ＝七１３．４”（Ｃ＝　１．１１、メ
タノール）。

ｈ）Ｎ−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−フェニルアラニル）−３−［：（フェニル
メトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル ジメチルホルムアミド（７０ｍｇ）中の３−（（フェニ
ルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステ
ル・ジ塩酸塩（３，６２Ｉｉ、　１０：１１モル）、Ｎ
−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニン（２，５６，＠、１０ミリモル）およ
びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，６８ｉ、
１１ミリモル）の混合物を窒素上氷水浴で冷却し、これ
にシンクロへキシルカルボジイミド（２，１７、ｐ、　
　１０．５ミリモル）を加えた後、Ｎ−メチルモルホリ
ン（２，０２，Ｆ、２０ミリモル）を加える。反応液を
室温に一夜加温せしめ、次いで２００ｊｔ／の酢酸エチ
ルで希釈後水浴で１５分間冷やす。冷溶液を濾過し、戸
液を７Ｑ　ｍ１部の水、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウムおよ
び塩水で３回洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、減圧濃縮し
て４．９Ｉの粗生成物を得る。２５０．ｐのＬＰＳ−１
シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、
３カラム容量のクロロホルム／酢酸エチル（１：１）で
、次いでクロロホルム／メタノール（１５：１）の勾配
で溶離して、４．２１の精製生成物を得る。温酢酸エチ
ルより再結晶して、３，７ｙのＮ−（Ｎ−（（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−３−（（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒス
チジン・メチルエステルを得る。ｍ、ｐ、　　１６５〜
１６６゜〔α〕Ｄ＝−１５，４（（＝０．５、メタノー
ル）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム：メタノール
＝１２：１　）　、　Ｒ［＝０．４０゜ ｃ）Ｎ−ＣＮ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−フェニルアラニル）−３−（（フェニルメ
トキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジンメタノール（１８ｄ
）中のＮ−［Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラ、ニル）−３−（（フェニ
ルメトキシコメチル）−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステ
ル（３，３，ｉＺ、６．１ミＩＪモル）の溶液に、ＩＮ
−水性水酸化ナトリウム（６，８ｍｊ）を加える。３時
間後反応液を水（４２ｄ）で希釈し、次いで減圧濃縮し
てメタ／−ルのほとんどを除去する。得られる溶液を２
５ｄのエーテルでリンスし、ＩＮ−塩酸でｐＨ４，５に
酸性化する。沈殿した固体を戸数し、水洗し、減圧乾燥
して２．９５ｇのＮ−（Ｎ−（Ｃ１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル）−３−［
（フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ｔスチジンを得る
。ｍ、ｐ、　　１８９〜１９０（分解）。〔α）Ｄ＝−
５，７（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）。ＴＬＣ（シ
リカゲル、２％ＮＨ４ＯＨ／ｎ−プロパツール）　、　
Ｒ［＝０．３６゜ｄ）〔（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−ｃｌイシ７・２−（１−リメチルシリル）エ
チルエステル 塩化メチレン（２００ＷＬｅ）中の〔（フェニルメトキ
ン）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン（２０，１，７，７５
，７ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（０，９２５
、ｐ、　　７．５７ミリモル）および２−（トリメチル
シリル）エタノール（８，９５、Ｖ、　７５．７ミリモ
ル）の混合物を窒素上水浴で冷却し、５０ａｄの塩化メ
チレン中のジシクロへキシルカルボジイミド（１５，６
ｇ、７５．７ミリモル）の溶液で処理する。２０分後に
水浴を取外し、反応液を室温に一夜加温する。反応混合
物を濾過し、減圧濃縮し、８００ｍｇのエーテルおよび
２００　ｍｌの水量に分配する。有機層を分離し、更に
飽和重炭酸ナトリウム、水、１０％重硫酸カリウム、水
および塩水でリンスし、乾燥（Ｍｇ　５０４　）　　Ｌ
、減圧濃縮して２６．１．９の粗生成物を得る。シリカ
ゲル（１８０ｙ１ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１中）
上で７ラツシユ濾過を行って２２．９．ｐの粗生成物を
得、これをＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００　Ｌ　Ｃ（
２カラム）でクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢
酸エチル＝１５　：　１　（２５ｏａ（／分、ｚｏｏａ
ｇａＩｉ分）テ溶離する。純生成物画分をコンバインし
て、１９．６ｇの［（フェニルメトキシ）カルボニル）
−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエス
テルを油状物で得る。〔α）、）＝−７，３（Ｃ＝　１
、クロロホルムン。ＴＬＣ（シリカゲル、へ牛サン／酢
酸エチル＝１０：１）、艮［＝Ｏ，１２゜ｅ）Ｌ−ロイ
シン・２−（１−リメチルシリル）エチルエステル 酢酸エチル（２００ｍｌ　）中の〔（フェニルメトキシ
）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリ
ル）エチルエステル（９，１ｇ、２４．９ミリモル）の
溶液を窒素上水浴で冷却し、これに１ｇの１０％パラジ
ウム／炭素触媒を加える。反応混合物を定常流の水素ガ
スに室温で２．５時間付し、次いで濾過し、減圧濃縮し
て揮発分を除去し、５．８．ｐ（７）Ｌ−ロイシン・２
−（１−リメチルシリル）エチルエステルを液状生成物
で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝
３　：　１　）、艮ｆ＝ｏ、０８゜ ｆ）（（Ｓ）−１−クロロ−５−メチル−２−オ千ソー
３−へキシル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエ
ステル 氷水浴で冷却した１ｇのエルシンマイヤーフラスコ中の
エーテル（２７５ｄ　）および４０％水性水酸化カリウ
ム（７５ｄ）の混合物に、Ｎ−メチル−Ｎ′−二トロー
Ｎ−ニトロソグアニジン（２４゜２ｇ、１６５　ミＩＪ
モル）を３０分間にわたって少量づつ加える。反応中、
フラスコを磁気撹拌し、栓をゆるめる。添加の終了時に
、反応液を４５分以上冷撹拌する。

乾燥テトラヒドロフラン（１８０ｍ）中ｆ７）（１゜１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン水和
物（１９，２，９，７７ミＩＪモル）の溶液を、アルゴ
ン雰囲気下−１０〜−１５に冷却する。

反応混合物をＮ−メチルモルホリン（７，７９，９，７
７ミリモル）で処理（綿密に添加）した後、注意深くイ
ンブチルクロロホルメート（１０，５，ｐ。

７７ミリモル）を添加（綿密に滴下）シ１、その間、溶
液を−１５で保持する。

できるだけ多くのジアゾメタンエーテル溶液を１βのエ
ルレンマイヤーフラスコにデカントし、冷状態で保持す
る。残りを５００ｄの分液漏斗に注ぐ。水性層を排出、
廃棄し、その間デカント物質にエーテルを加える。エー
テル性ジアゾメタンの全量を水酸化カリウム固体上で速
やかに乾燥し、次いでアルゴン横手接続を具備する１ｇ
の濾過フラスコにデカントし、磁気撹拌し、−１０浴で
冷却する。現時点のトータル量は約４００Ｍ１ｏ濾過漏
斗を適所に設置し、横手の接続から時々減圧し、混合無
水物を直接−１０のエーテル性ジアゾメタンへ速やかに
濾過する。エーテルリンス液を用いて、移行を完了する
。減圧をアルゴンライン保持する。次いでフラスコに栓
をし、バルーンを取付け、−夜冷法する。

次に反応混合物を、それぞれ４００．ｄの３％水性酢酸
、水、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水でリンスし
、乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、減圧濃縮する。粗生成物をエ
ーテル／石油エーテルより再結晶して、１７．２ｇの（
（Ｓ）−１−クロロ−５−メチル−２−オキソ−３−ヘ
キシル〕カルバミン酸１゜１−ジメチルエチルエステル
を得る。ｍ、Ｐ、８７〜８９ｏ　〔αＪＤ＝　　５１．
２　（Ｃ＝１、塩化メナレンフ。

元素分析（Ｃ工。Ｈ２□Ｎ５ｏ３として）計算値：Ｃ５
６，４５、Ｈ８，２９、Ｎ１６．４６実測値：Ｃ５６，
１３、Ｈ８，３１、Ｎ１６．３９ｇ）　　Ｎ−Ｃ（Ｓ）
−３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−５−メチル−２−オキソエチル〕−Ｌ−ロイ
シン・２−（１−リメチルシリル）エチルエステル ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）中のＬ−ロイシン・
２−（トリメチルシリル）エチルエステル（５，４７，
７，２３，６ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（１，０６
ｇ、７．１　：　Ｕモル）および重炭酸ナトリウム（２
，０、ｐ、　２３．６ミリモル）の混合物に、ジメチル
ホルムアミド（ｔｓｙ）中のＣ（Ｓ）−１−クロロ−５
−メチル−２−オキソ−３−へキンル〕カルバミン酸ｘ
、ｒ−ジメチルエチルエステル（３，５５ｇ、１３．５
ミリモル）の溶液を一部つつ加える。反応液を窒素雰囲
気上周囲温度で一夜撹拌し、次いで５００　ｍｌの酢酸
エチル／エーテル（１：１）で希釈し、１００　ｍ１部
の水、５％重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して７．８１の粗生成物
を得る。８５ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにてフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１
０：１）で溶離して５．ＯｙのＮ−（（Ｓ）−３−Ｃ（
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ／］−
５−メチル−２−オキソヘキシル］−り一ロイシンｊ２
−（トリメチルシリル）エチルエステルを油状物で得る
。（Ｊ□　＝　　１５．５　（Ｃ＝　’、クロロホルム
）。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢暖エチル＝６：
１）、艮［＝０．１１゜ｈ）　　Ｎ−（（Ｓ）−３−［
（（１，ｔ−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ〕
−５−メチル−２−ヒトロキシヘキシル〕−Ｌ−ロイシ
ン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル テトラヒドロフラン（１５０ｘ／）および水（５０＃Ｉ
ｇ）混合物中のＮ−Ｃ（Ｓ）−３−（（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニルコアミノ）−５−メチル−２
−オキソヘキシル）−Ｌ−ロイシン・２−（１−リメチ
ルシリル）エチルエステル（５，Ｏｙ、１０．９ミＩＪ
モル）の溶液を氷水浴で冷却し、これにホウ水素化ナト
リウム（２，１、ｐ、　５４．５ミリモル）を加える。

５分後反応液を水（３００ｄ）に注ぎ、酢酸エチル（６
００＃／　）で抽出する。

荷載抽出物を更に水および塩水でリンスし、乾燥（Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、減圧濃縮して４．７１の粗生成物
を得る。１４０ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにてフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、石油エーテル／アセトン
（１０：１）で溶離して３．５ｇのＮ−（（Ｓ）−３−
（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミｙ
）−５−メチル−２−ヒドロキソヘキシル）−Ｌ−ロイ
シン・２−（トリメチルシリル）エチルエステルを油状
物で得る。〔α）Ｄ＝−２７，８（Ｃ＝１、クロロホル
ム）。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル：アセトン＝
１０：１）、艮ｆ＝０．２０゜ ｉ）　　Ｎ−（（Ｓ）−３−（［（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕アミ／］−５−メチル−２−ヒド
ロキシへ牛シル）−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボ
ニル）−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチ
ルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１３，５ｄ）中のＮ−Ｃ（Ｓ
）−３−ＣＣ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル］−
り一ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステ
ル（３，５ｇ、７．６　ミＩＪモル）：［：びＮ−［（
フェニルメトキシ）カルボニルオキシ］サクシンイミド
（２，８ｇ、１１．４ミリモル）の混合物を窒素下、栓
をしたフラスコ中で周囲温度にて４８時間撹拌し、次い
で１００ｄのエーテルで希釈し、水および塩水でリンス
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して５．６１の粗
生成物を得る。混合物を６０ｐのＬＰＳ−１シリカゲル
でフラッシュ濾過し、石油エーテル／アセトン（２０：
１）で溶離して、４，３ｇのＮ−（（Ｓ）−３−（（（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ／］−５
−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｎ−（（フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリ
メチルシリル）エチルエステルを異性体混合物で得る。

ｊ）Ｎ−（［：（３５）−３−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル）−２，２−ジメチル−４−（２−
メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチル）
−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイ
シン・２−（１−リメチルシリル）エチルエステル Ｎ−［：（Ｓ）−３−（（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニルコアミノ」−５−メチル−２−ヒドロキシ
ヘキシル３−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕
−り一ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエス
テル（１，９、！ｉｉ！、　３．２ミリモル）を乾燥塩
化メチレン（７ｍｌ　）に溶解し、２−メトキシプロペ
ン（０，６９０、＠１９．６ミリモル）、仄いてピリジ
ニウム−ｐ−トルエンスルホン酸で処理する。反応液を
窒素上室温で５時間撹拌し、５００１ｔｌのエーテルで
希釈し、７ｓｌＬｔ部の水および７５ｄ部の塩水で２回
リンスし、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成
物を得る。１００どのＬＰＳ−１シリカゲルにてフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、石油エーテル／アセト
ンの１００：１〜２５：１の勾配で溶離して、１．９１
ＩのＮ−（（（３５）−３−［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル）−２，２−ジメチル−４−（２−メ
チルプロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチル）−
Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシ
ン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル生成物。

ｋ）　　Ｎ２−［［（３５）−３−（（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル）　−２，２−’）メチル−４
−（２−メチルプロピル）オキソシリジン−５−イルコ
メチル］−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−
Ｎ−（２−（２−ピリジニル）エチル）−Ｌ−ロイシン
アミド ジメチルホルムアミド（１１ｍ＃）中の上記（ｊ）の２
−（）リメチルシリル）エチルエステル生成物（９４０
＃１９．１．４８ミリモル）の溶液をアルゴン下室温で
、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム・トリ水和物（
９３４Ｍ！／、２．９６ミリモル）で処理する。１５分
後、反応液をエーテル（５０ｄ）および酢酸エチル＜　
５０ｔｄ）で希釈してワークアップし、２５ｄ部の水で
３回リンスし、塩水でリンスし、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ
、減圧濃縮して７６５りの遊離酸中間体を得る。

ジメチルホルムアミド（７ｄ）中の上記遊離酸（３９０
ｑ１０．７２９ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（１１２Ｉｓｇ、０．７２９ミリモル）およ
び２−（２−アミノエチル）ピリジン（９８１１７，０
，８０２ミリモル）の溶液をアルゴンＦ氷水浴で冷却し
、ジシクロへキシルカルボジイミド（１５８ＩＩＩｇ、
０．７６５ミリモル）で処理する。反応液を室温に一夜
到達せしめ、３０ｍ／の酢酸エチルで希釈し、氷水浴で
１５分分間中。冷混合物を濾過し、３０ｓｕのエーテル
で希釈する。有機溶液を１０ｄ部の水で３回および１０
ｍ１の塩水でリンスし、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃
縮して５３９ｑの粗生成物を得る。クロロホルムに詰め
た４２！ｉのＬＰＳ−１シリカゲルにて７ラツシユクロ
マトグラフイーを行い、クロロホルム／メタノール（２
０：　１　）で溶離して、部分的に精製した生成物を得
る。再度、クロロホルム／ヘキサン（１：１）に詰めた
４０／のＬＰＳ−１シリカゲルにてクロマトグラフィー
を行い、クロロホルム／メタノールの１００：１〜２０
：１の勾配で溶離して４２２／ＩｊｇのＮ２−（［（３
５）−３−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
）−２，２−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）オ
キサゾリジン−５−イルコメチル］−Ｎ−（（フェニル
メトキシ）カルボニル］　−Ｎ−Ｃ２−（２−ピリジニ
ル）エチル）−Ｌ−ロイシンアミドを得る。ＴＬＣ（シ
リカゲル、クロロホルム：メタノール＝１０：　１　）
　、Ｒ−（＝０．４７゜ １）　　Ｎ２−（３−［［Ｎ−（Ｎ−Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル）
−３−［（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジ
ル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）
−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｎ−、、
、（２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｌ−ロイシンア
ミド 塩化メチレン（３ｄ）中のＮ２−　［（（３５）　−３
−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−２，
２−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾリ
ジン−５−イルコメチル）−Ｎ−（（フェニルメトキシ
）カルボニル）−Ｎ−（２−（２−ピリジニル）エチル
）−Ｌ−ロイシンアミド（４２２ｗＩｇ、０．６６０ミ
リモル）の溶液を氷水浴で冷却し、トリフルオロ酢酸（
６ｄ）で処理する。

浴を取外し、栓をした反応液を周囲温度で１時間撹拌し
、次いで減圧濃縮し、テトラヒドロ７ラン（８ｊｌｊ）
およびＩＮ−塩酸（３ｄ）で処理する。

４時間後、反応液を１５ａｍの飽和水性重炭酸ナトリウ
ムで塩基性化し、３０ｄ部のクロロホルムで２回抽出す
る。集めた有機抽出物を塩水でリンスし、乾燥（ＭｇＳ
０４）　Ｌ、減圧濃縮して３２９ダの遊離アミンを得る
。

上記アミン（０，６２０ミリモル）、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（１０４＃、０．６８２ミリモル）
およびＮ−［Ｎ−（（１，１−ジメチル２＋−＋シ）カ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−３−（（フェニ
ルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン（３２４１１Ｉ
ｇ、０．６２０ミリモル）の混合物をアルゴン下水水浴
で冷やし、これにジシクロへキシルカルボジイミド（１
３４１ｆ、０．６７１ミリモル）を加える。反応液を冷
凍機で一夜保持し、３９ｍ＃の酢酸エチルで希釈し、水
浴で１５分分間中し、濾過し、更に酢酸エチルで希釈す
る。

有機抽出物をそれぞれ１０ｄの水、飽和水性重炭酸ナト
リウムおよび塩水でリンスし、乾燥（Ｍｇ５０４）Ｌ、
減圧濃縮して７３０’ｌｌの粗生成物を得る。４５．９
のＬＰＳ−１シリカゲルにて７ラツンユクロマトグラフ
イーに付し、２カラム容量のクロロホルム／酢酸エチル
（２：１）、次いでクロロホルム／メタノール（２０：
　１　）で溶離して、５８３ｊｌｊのＮ２−［３−（（
Ｎ−［Ｎ−（（ｌ、１−ジメチルエトキシ）カルボニル
）−Ｌ−フェニルアラニル）−３−（（フェニルメトキ
シ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−巳ドロ
キシー５−メチルヘキシル］−Ｎ−（（フェニルメトキ
シ）カルボニル］−Ｎ−（２−（２−ピリジニル）エチ
ル〕−Ｌ−ロイシンアミドを得る。〔α〕Ｄ＝−３１，
９（Ｃ＝１、クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカゲル、ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１）、艮「　−０，３
８゜ 元素分析（Ｃ５６Ｈ７４Ｎ８０９として）計算値：Ｃ６
７，０４、Ｈ７，４４、Ｎ１１．１７実測値：Ｃ６６，
４８、Ｈ７，５５、Ｎ１１．２９ｍ）Ｎ２−［３−［［
Ｎ−［Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ
〕−２−ヒドロキン−５−メチルヘキシル］−Ｎ−（２
−（２−ピリジニル）エチル〕−Ｌ−ロイシンアミド・
酢酸塩（１：２） メタノール（２５ｍｌ）中の上記＜ｔｌ）の生成物（５
５８ダ、０．５５６ミリモル）の溶液に、５ｄの水、１
．７８−のＩＮ−塩酸および９０ＩＩｇの２０％水酸化
パラジウム／炭素触媒を加える。バルーンを用い混合物
を１気圧の水素で１６時間水素添加し、次いで更に６時
間９０ｑの新しい触媒で再処理して完了する。反応混合
物を濾過し、減圧濃縮し、生成物を６０ｓｔｌのクロロ
ホルムおよび２〇−の飽和重炭酸すｌ−Ｕラム間に分配
する。エーテルを加えて各層を分離し、有機抽出物を塩
水でリンスし、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して粗
生成物を得る。４５．７のＬＰＳ−１シリカゲルにて７
ラノシユクロマトグラフイーに付し、クロロホルム／メ
タノール／水／酢酸（９０：２０：２．５：１）で溶離
して、３４２ダのＮ２−Ｃ３−ＣＣＮ−ＣＮ−（（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルア
ラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル〕−Ｎ−（２−（２−ピリジニル
）エチル〕−Ｌ−ロイシンアミド・酢酸塩（１：２）を
得る。ｍ、ｐ。

７０〜８２゜〔α）Ｄ＝　　１６．６　（ｃ　＝０．５
、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム：
メタ／−ル：水：酢酸＝９０：２０：２．５：１）、　
Ｒ（＝　０．２９゜ 元素分析（Ｃ４０Ｈ６ＯＮ８０６　”　２　Ｃ２Ｈ４０
２”　１．６　Ｈ２０として） 計算値：ｃｓｓ、ｓｓ、Ｈ７，９９、Ｎ１２．４８実測
値：（、：５８．８１、Ｈ７，８５、Ｎ１２．５０実施
例２ （２λ、３５）−（３−（（Ｎ−（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キシル〕−Ｌ−ロインンアミド・ジアセテート塩の製造
二一 り　（２Ｒ，３５）−および（２５，３ｓ）−Ｎ−［３
−［（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
／］−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−［
（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシン・２
−（トリメチルシリル）エチルエステル 実施例１（Ｎ）で得た異性体混合物をＷａｔｅｒｓ　Ｐ
ｒｅｐ５００　ＬＣにて、２つのカラムを用い石油エー
テル／アセト７（２５：　１　）で溶離（２５０ａｌ／
分、両分２００Ｒｅ）して分離する。溶離した第１異性
体の均質画分をプールし、１．５３ｇの（２５，３Ｓ）
−Ｎ−［：３−［：（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキンヘキ
シル）　−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル］−
Ｌ−ロイシン・２−（）リメチルシリル）エチルエステ
ルを得る。〔α）Ｄ＝−５７゜４°（Ｃ＝１、クロロホ
ルム）。ＴＬ（：（シリカゲル、石油エーテル：アセト
ン＝１０：１）、艮Ｅ＝０．２４゜ 元素分析（Ｃ３□）１５４Ｎ２０□Ｓｉとして）計算値
：Ｃ６２，５９、Ｈ９，１５、Ｈ４，７１冥測値：Ｃ６
２，５７、Ｈ８，８７、Ｈ４，９９１３２ｑの混合画分
を集めた後、１．７２ｇの純粋な（２Ｒ，３５）−Ｎ−
（３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル］−Ｎ
−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシン
・２−（トリメチルシリル）エチルエステルを油状物で
得る。（α）Ｄ＝　　２５．２　（ｃ＝　１、クロロホ
ルム）。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル：アセトン
＝１０：１）、艮［＝０．２１゜ 元素分析（ｃ３□Ｈ５４Ｎ２ｏ７ｓｉトシテ）計算値−
：Ｃ６２，５９、Ｈ９，１５、Ｈ４，７１実測値：Ｃ６
２，２９、Ｈ９，２Ｂ、Ｈ４，６２ｂ）（２１ｔ、３５
）−Ｎ−［（３−（（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル）−２，２−シメチル−４−（２−メチルプロピ
ル）オキサゾリジン−５−イルコメチル）−Ｎ−（（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕−り一ロイシン・２−（
１−リメチルンリル）エチルエステル 上記（ａ）の（２Ｒ，３５）異性体生成物（２，４２／
、４．１ミリモル）を７２ｄｌの乾燥塩化メチレンに溶
解し、２−メトキシプロペン（５，９１ｉ、８２ミリモ
ル）、次いでピリジニウム−Ｐ−トルエンスルホン酸（
０，２０６，＠％０．８０２ミリモル）で処理する。反
応液を窒素上室温で１時間撹拌し、エーテル（５００ｄ
）で希釈し、水および塩水でリンスし、乾燥（ＭｇＳＯ
４）Ｌ、減圧濃縮して３．１ｙの粗生成物を得る。Ｗａ
ｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５　Ｑ　Ｑ　Ｌ　Ｃにて２つのカ
ラムを用い石油エーテル／アセトン（３５：１）で溶離
（２５０ＩＩＩ／分、画分１２５ＩＬｌ）してクロマト
グラフィーを行い、２．２．ｐの（２艮、３Ｓ）−Ｎ−
（（３−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
−２，２−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）オキ
サゾリジン−５−イルコメチル）　−Ｎ−Ｃ（フェニル
メトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメ
チルシリル）エチルエステルを油状物で得る。〔α）Ｄ
＝−４，３（Ｃ＝１、クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、石油エーテル：アセトン＝１５：１）、Ｒ［＝０
．４４゜ 元素分析（Ｃ３４Ｈ５８Ｎ２０□Ｓｉとして）計算値：
Ｃ６４，３２、Ｈ９，２１、Ｎ４．４１実測値：Ｃ６４
，３９、Ｈ９，４０、Ｎ４．２５ｃ）（２Ｒ，３５）−
Ｎ−（（３−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル）−２，２−ジメチル−４５−（２−メチルプロピル
）オキサゾリジン−５−イルコメチル）−Ｎ−（（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシンアミドジメ
チルホルムアミド（１７ｍ）中の上記（ｂ）の２−（ト
リメチルシリル）エチルエステル生成＠　（１，３、＠
、　２．０５・ミリモル）の溶液を７フ化テトラｎ−ブ
チルアンモニウム・トリ水相物（６７８Ｍｔｇ、２．１
５ミＩＪモル）で処理し、反応液を周囲温度で９０分間
撹拌する。反応欣を窒素下−２０に冷却し、インブチル
クロロホルメート（２７９μｇ、２．１５ミリモル）で
処理し、−１５°で１５分間保持する。仄いて反応液を
６Ｎ−アンモニア／メタ／−ル（１，１ｍｇ、　６．６
０ミリモル）で処理し、Ｏで数分間保持し、周囲温度に
加温せしめる。１時間後、反応液を１５０＋ｗｊの水で
処理してワークアップし、３００ｄの酢酸エチル／エチ
ルエーテル（ｉ：ｉ）混合物で３回抽出し、乾燥し、減
圧濃縮して１．１ｙの粗生成物を得る。１１０ｙのＬＰ
Ｓ−１シリカゲルにて７ラツシユクロマトグラフイーに
付し、５％アセトン／石油エーテルで溶離して出発物質
を分離し、次いで１０％アセトン／石油エーテルで溶離
して生成物を得る。

生成物を含む両分をプールして、６３５１５ｇの（２Ｒ
，３５）−Ｎ−（（３−（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル）−２，２−ジメチル−４ｓ−（２−、メ
チルプロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチル）−
Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニ／ｌ／）−Ｌ−ロ
イシンアミドを得る。〔α）Ｄ＝＋−４，９（ｃ＝１、
クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカケル、石油エーテル：
アセトン＝１　：　１　）、Ｒ（＝０．６５゜ 元素分析（Ｃ２９Ｈ４□Ｎ３０６として）計算値：Ｃ６
５，２６、Ｈ８，８８、Ｎ７．８７実測値：Ｃ６５，１
０、Ｈ８，８７、Ｎ７．６３ｄ）（２Ｒ，３Ｓ）−（３
−（（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−（（フェニルメトキシ
）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル）　−Ｎ−（（フェニルメトキ
シ）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド乾燥塩化メチレ
ン（３，６ａｔｊ）中の上記（Ｃ）のアミド生成物（３
４９ＪＷ１０．６５ミｌＪモル）の溶液を窒素下水水浴
で冷却し、トリフルオロ酢酸（１゜８ｄｌ＞で処理する
。栓をした反応液を室温で１．５時間撹拌し、減圧濃縮
し、テトラヒドロフラン（３ａｄ）およびＩＮ−塩酸（
１，４ｍｇ）で処理する。

室温で３時間後、反応液を１０Ｒ１の飽和重炭酸ナトリ
ウムで処理し、２０ｍ部のクロロホルムで２回抽出する
。集めた有機抽出物を塩水でリンスし、乾燥（Ｍ　ｇ　
Ｓ　Ｏ，ｓ　）　シ、減圧濃縮して２７０ＩＩｇのアミ
ノアルコールを得る。

ジメチルホルムアミド（５ｄ）中の上＆”アミノアルコ
ール（０，６５ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（９９ｍＷ、０．６５−：リモル）およびＮ
−［Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）ｈルホニル］
−Ｌ−フェニルアラニル）−３−〔（フェニルメトキシ
）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン（３４０１Ｒｇ、０．６５
ミリモル）の混合物を窒素゛ド氷水浴で冷却し、これに
ジシクロへキシルカルボジイミド（１４０〜、０．６８
ミリモル）を加える。又応液を室温に一夜加温せしめ、
４０ｍの酢酸エチルおよび１０ｍのエーテルで希釈し、
濾過する。抽出物を１０ｍ部の５％重硫酸カリウム、水
、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、乾燥（
ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して５５８ｑの粗生成物を得
る。３５！ＩのＬＰＳ−１シリカゲルにてフラツンユク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム／酢酸エチル（
２：１）〜クロロホルム／メタノール（２０：１）の勾
配で溶離して、２３２　ｍｇの（２艮、３５）−［３−
（（Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−（（フェニルメトキシ）メ
チル」−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル）−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−ロイシンアミドを得る。

、クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカケル、クロロホルム
：メタノール＝１０：１）、Ｒ［＝０．３１゜ｅ）　　
（２Ｒ，３Ｓ）−（３−（（Ｎ−（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
ヒスチジル］アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キシル〕−Ｌ−ロイシンアミド・ジアセテート塩 上記（ｄ）の生成物（２２０１１ｑ／、０．２４５ミリ
モル）、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（７５櫂）
、メタ／−ル（１１ｍ）、水（２，２ａｄ）およびＩＮ
−塩酸（０，５４ｄ）の混合物を１気圧にて２０時間水
素添加する。反応液を一過し、減圧濃縮して１８０櫂の
粗生成物とし５．３０ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにてフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メ
タ／−ル／水／酢酸（１００：２０：２．５：１）で溶
離して、９４ｍ１の（２Ｒ，３Ｓ）−（３−（（Ｎ−（
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル−し−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシンアミド・ジ
アセテート塩を得る。ｍ、ｐ、９５〜９９，１０．５、
メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム：メ
タノール：水：酢酸＝９０：２０：２．５　：　１　）
　、Ｒ４＝０．２３゜元素分析（Ｃ３３Ｈ５３Ｎ７０６
・２Ｃ２Ｈ４０゜・２．３Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５５，１８、Ｈ８，２１、Ｎ１２．１８実測
値：Ｃ５４，９８、Ｈ７，８４、Ｎ１２．２２実施例３ Ｎ−（（３５）−３−（（Ｎ−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル）−３−［（フェニルメトキシ）メ
チル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル〕−Ｌ−口イシンアミド・ジアセテ
ート塩の製造ニーａ）Ｎ−（［（３５）−３−（（１，
１−ジメチルエトキシ）７フルボニル］−２，２−ジメ
チル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５
−イルコメチル）−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−ロイシンアミド ジメチルホルムアミド（４ｄ）中の実施例１（ｊ）で得
たＮ−（［（３５）’−３−（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル）−２，２−’）メチル−４−（２−
メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチル）
−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイ
シン・２−（１−リメチルシリル）エチルエステル（３
７，９１９，０，５９７ミリモル）の溶液をアルゴン下
、室温にてフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム・トリ
水和物（４１４ＩＲｇ、１．３１ミＩＪモル）で処理す
る。３時間後反応混合物を２５ｄの酢酸エチルおよび２
５ｍ１のエーテルに溶かす。有機抽出物を１０ｍｇ部の
水、塩水で３回リンスし、乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、減圧
濃縮して４５０ｑの粗カルボン酸を得る。

上記カルボン酸（０，５９７ミ！Ｊモル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（１，８ａｕ）に溶解し、アルゴンＦ−２
５に冷却する。Ｎ−メチルモルホリン（６”０．４　、
＠、　０．５９７ミリモル）を加えた後、インブチルク
ｏｏホ／ｌ／メート（８１，５ＩＩｇ、０．５９７ミ！
Ｊモル）をゆっくりかつ注意深く添加する。５後室７Ｎ
−メタノール性アンモニア（０，３５８ｄ、　２゜５１
ミリモル）をゆっくり滴下する。外部の浴温を３０分に
わたって加温せしめ−１０とし、次いで反応液に栓をし
て、冷凍機に一夜放置する。次に反応液を６０ｍの酢酸
エチル／エーテル（１：１）で希釈し、１０７部の水で
２回、１０１１＃の５％重硫酸カリウム、水および塩水
でリンスし、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して５０
０ダの粗生成物を得る。３０ｙのＬＰＳ−１シリカゲル
にてフラッシュクロマトグラフィーに付し、最初に３カ
ラム容量のクロロホルム、次いでクロロホルム／メタノ
ール（３０：　１　）で溶離して、３１３１１１ｇのＮ
−（（（３５）−３−（（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル）−２，２−ジメチル−４−（２−メチルプ
ロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチル）−Ｎ−（
（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンアミ
ドを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム：メタノ
ール＝２０＋１）。

Ｒ（＝０．４８．０．５４゜ ｂ）　Ｎ−［（３５）−３−（［Ｎ−（（１，１−ジメ
チルエトキン）カルボニル］−３−（（フェニルメトキ
シ）メチル］−Ｌ−ヒスチジル］アミ／〕−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル）　　Ｎ２−（（フェニルメ
トキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド 上記（ａ）のアミド生成物（３１０Ｍｇ、０．５８１ミ
＋７モル）を、アルゴン下水水浴で冷却した６　ｍｌの
乾燥塩化メチレンに溶解し、３ｍｇのトリフルオロ酢酸
を加える。氷水浴温で１時間後、反応液を減圧ｍ絹し、
６ｄのテトラヒドロフランおよび３ｄのＩＮ−塩酸で処
理する。室温で５時間後、反応液を１５ｄの飽和重炭酸
すｌ−’Ｊウムで処理し、２０ｍ１部のクロロホルムで
２回抽出する。有機抽出物を塩水でリンスし、乾燥（Ｍ
ｇ　Ｓ　０４　）　　シ、減圧濃縮して２５３ダのアミ
ノアルコールを得る。

ジメチルホルムアミド（５ｄ）中の上記アミノアルコー
ル（０，５８１ミリモル）、ヒドロキシベンシトリアゾ
ミル水和物（９７，８１１ｇ、０．６３９ミリモル）、
およびＮ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
］−３−［（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジン（２１８Ｗ、０．５８１ミリモル）〔ブラウンら著
”　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

Ｐｅｒｋｉｎｓ　Ｔｒａｎｓ、”　（１巻、２２６１頁
、１９７９年）に記載の操作に準じ製造〕の混合物に、
アルゴン下水浴中でジシクロへキシルカルボジイミド（
１２６ＪＷ１０．６１０ミリモル）を加える。反応液を
室温に一夜加温せしめる。次いでこれを３０ｍ１の酢酸
エチルで希釈し、水浴中で３０分間冷し、−過し、更に
３０ｄのエーテルで希釈し、１゜ｍｌ部の水で２回、１
ｏｎｇ部の飽和重炭酸ナトリウムで２回、水および塩水
でリンスし、乾燥（ＭｇＳ０４）し、減圧濃縮して４３
８ｑの粗生成物を得る。２５ｇのＬＰＳ−１シリカゲル
にてフラッシュクロマトグラフィーに付し、２カラム容
量のクロロホルム／酢酸エチル（３：２）、次いでクロ
ロホルム／メタノール（１５：１）で溶離して２７０ダ
のＮ−（（３５）−３−［（Ｎ−（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）−３−（（フェニルメトキシ）
メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル〕−Ｎ２−　（（フェニルメトキ
シ）カルボニル）−Ｌ−ロイシンアミドを０．７永和物
で得る。ｍ、ｐ、７５ム）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロ
ロホルム：メタ／−ル＝１５：１）、艮［＝０．２６゜
ｃ）Ｎ−［（３５）−３−（（Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチ
ルエトキン）カルボニル）−３−（（フェニルメトキシ
゛）メチル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ〕−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシンアミド・ジ
アセテート塩 上記（ｂ）の生成物（２６０屑ｇ、０．３４０ミリモル
）、メタ／−ル（６ｍｇ）、水（０，４ｍｇ）、酢酸（
１，２ｍ１）および１０％パラジウム／炭素触媒（７５
〜）の混合物を、１気圧にて２時間水素添加する。欠い
て反応液を濾過し、減圧濃縮し、２５ｙのＬＰＳ−１シ
リカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム／メタノール／水／酢酸（１００：２０：２
．５：１）で溶離して、１８６ｑのＮ−（（３５）−３
−（（Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
］　−，３−（（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シＣ＝Ｏ，Ｓ、メタ／−ル）。ＴＬＣ（シリガゲル、ク
ロロホルム：メタノール：水：酢酸＝９０：２０　：　
２．５　：　１　）　、Ｒｆ＝０．３０゜元素分析（Ｃ
３゜Ｈ５゜Ｎ６０６・２Ｃ２Ｈ４０２・１，２　Ｈ２０
として） 計騨翔直　：Ｃ５７，０１、Ｈ８，２９、Ｎ１１．０８
実測＠：Ｃ５７，０５、Ｈ８，０８、Ｎ１０．９１実施
例４ Ｎ−（（３５）−３−（（Ｎ−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミ／）−２
−とドロキシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシンア
ミド・アセテート塩の製造ニーメタノール（１０ｄ　）
、水（２，１ｍ／）およびＩＮ−塩酸（０，４２９ａｄ
）の混合物に溶解したＮ−［（３５）−３−（［Ｎ−（
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−３−［（
フェニルメトキシ）メチル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ
〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイ
シンアミド・ジアセテート（１４８４ｆｆ、０．１９５
ミリモル）に、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１
０ｄ）を加える。混合物を１気圧の水素下で１８時間保
持する。２０〜２５，９のＬＰＳ−１シリカケルにてク
ロロホルム／メタノール／水／ｉｔ［（９０：２０：２
．５：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを
２回行い、副生成物を除去する。生成物画分をプールし
、エーテルでトリチュレートして８３りのアセテート塩
を得る。この生成物を水性メタノールに溶解し、ポリカ
ーボネートミリポア濾過機で濾過する。溶媒を減圧除去
して、７５Ｍｇのトリチュレート塩を得る。この物質を
クロロホルムおよび飽和水性重炭酸ナトリウム間に分配
する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４およびＭ　ｇ　Ｓ　０４　）
後、クロロホルム抽出物を酢酸（０，２ｄ）で処理し、
減圧濃縮して６０＃のＮ−Ｃ（３５）−３−Ｃ（Ｎ−（
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ヒス
チジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル〕−り一ロイシンアミド・アセテート塩を得る。ｍ、
ｐ、６６〜７４゜〔α〕０　＝−３６，４（Ｃ＝０．５
、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム：
メタノール：水：酢酸＝９０：２０：２．５：１）、Ｒ
［＝０．１６゜元素分析（Ｃ２４Ｈ４４Ｎ６０５・１．
６Ｃ２Ｈ４０２・０．８Ｈ２０として） 計算値：　Ｃ５３，８０，Ｈ８，６３、Ｎ１３．８４実
測値：Ｃ５３，８４、Ｈ８，４９、Ｎ１３．８４冥彪例
５ （−２５，３５）−［３−［Ｎ−（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−し−
ヒスチジル］アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キシル〕−り一ロイシンアミド・ジアセテート塩の製造
ニー ａ）（２５，３５）−Ｎ−（（３−（（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニルツー２．２−ジメチル−４−（
２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチ
ル）−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル 乾燥塩化メチレン（４２ｄ）中の（２５，３Ｓ）−Ｎ−
（３−Ｃ（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミ／）−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ
−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン
・２−（トリメチルシリル）エチルエステル（１，４４
ｌｉ、　２．４２ミリモル）〔実施例２　（２Ｌ＞で製
造〕の溶液に２−メトキシプロペン（３，４９１４８，
４ミリモル）を加えた後、ピリジン−ｐ−＋−ルエンス
ルホン＠（０，１２Ｉ、０．４８−：ＩＪモル）を加え
る。反応混合物を窒素上周囲温度で４５分間撹拌し、エ
ーテル（３５０Ｒ／）で希釈し、水および塩水でリンス
し、乾燥（１’ｖ１ｇ　Ｓ　０４）　シ、減圧ａＮして
２．０．Ｆの粗生成物を得る。１１３ｇのＬＰＳ−１シ
リカゲルにてフラッンユクロマトグラフイーに付し、石
油エーテル／アセトンの１００：１〜２５：１の勾配で
溶離して１．４６．＠の（２Ｓ’、３Ｓ）−Ｎ−（（３
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−２，
２−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾリ
ジン−５−イルコメチル）−Ｎ−（（フェニルメトキシ
）カルボニル）−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリ
ル）エチルエステルを油状物で得る。〔α）Ｄ　＝−１
９，６（Ｃ夕１、クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカゲル
、石油エーテル：アセトン＝１０　：　１　）、Ｒ［＝
０．５３゜ｂ）（２５，３８）−Ｎ−（（３−（（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−２，２−ジメチ
ル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５−
イルコメチル）−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−ロイシンアミド ジメチルホルムアミド（１２４）中の上記（ａ）（７）
２−（１−リメチルシリル）エチルエステル生成物（１
，５，ｐ、２．３６ミリモル）の溶液を、フッ化テトラ
ｎ−ブチルアンモニウム・トリ水和物（１，６４／、　
５．２　ミ！Ｊモル）で処理し、反応液を周囲温度で４
時間撹拌する。反応液を７５ｄのエーテルおよび酢酸エ
チルで希釈し、４０ｄの水（３回）および塩水でリンス
し、乾燥（ＭｇＳ０４）Ｉ、、減圧濃縮して１．１６ｇ
の粗遊離酸を得る。

この遊離酸（２，１７ミリモル）をテトラヒドロフラン
（６，５ｍｇ）に溶解し、アルゴン’Ｆ−２５４こ冷却
し、Ｎ−メチルモルホリン（２１９１１ｊ、２．１７ミ
リモル）で処理した後、インブチルクロロホルメート（
２９６１１ｇ、２．１７ミリモル）をゆっくりかつ注意
深く添加する。５分後反応液を７Ｎ−メタノール性アン
モニア（１，３ｄ、　９．１１ミリモル）で注意深く処
理し、３０分にわたって−１０に加温し、次いで栓を十
分にしめ、冷凍機にて一夜保存する。その後、反応液を
７０　ｍｌの酢酸エチルおよびエーテルで希釈し、水（
２０ｄＸ３）、５％重硫酸カリウム（３０ｄ）、水およ
び塩水でリンスし、乾燥（ＭｇＳ０４）ｊ、、減圧濃縮
して１．１２ｙの粗生成物を得る。この化合物を６０ｙ
のＬｉ’　ｓ　−１シリカゲルにて２カラム容量のクロ
ロホルム／酢酸エチル（２：１）、次いでクロロホルム
／メタ／−ル（２０：１）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。生成物を含む画分をプー
ルし、１．１４１の（２ｓ　、３ｓ）−Ｎ−（Ｃ３−（
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−２，２−
ジメチル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾリジン
−５−イルコメチル〕−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カ
ルボニル）　−Ｌ−ロインンアミドを得る。〔α）１）
　＝−７０，３（Ｃ＝１、塩化メチレン）。ＴＬＣ（シ
リカゲル、クロロホルム：メタノール＝３０：１）、Ｒ
（＝０．４０゜ 元素分析（Ｃ２９Ｈ４□Ｎ３０６・０．５Ｈ２０として
）計算値：Ｃ６４，１８、Ｈ８，９２、Ｈ７，７４実測
値：Ｃ６４，１３、Ｈ８，５９、Ｈ７，７３−Ｃ）（２
５，３Ｓ）−［３−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−［（フ
ェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］　−Ｎ２−　
（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシンア
ミド 乾燥塩化メチレン（５ｄ）中の上記（ｂ）のアミド生成
物（４４５’１９．０．８３ミリモル）の溶液を窒素上
水浴で冷却し、５ゴの蒸留トリフルオロ酢酸で処理する
。反応液に栓をし、室温で撹拌する。１時間後反応液を
減圧濃縮し、残渣を４＃Ｉ／の蒸留テトラヒドロフラン
に溶解し、ＩＮ−塩酸（１゜８ｄ、　　１．８　ミＩＪ
モル）で処理し、栓をして、周囲温度で撹拌する。２時
間後反応液を１０ｙｇｅの飽和水性重炭酸ナトリウムで
希釈してワークアップし、次いでクロロホルム（２０＃
Ｅ（Ｘ２）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、塩
水でリンスし、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　シ、減圧
濃縮して３７０屑ｑの粗アミノアルコールを得る。

このアミ／アルコール（３７０〜、０．８３ミリモル）
を乾燥ジメチルホルムアミド（６，３Ｒ１）に溶解し、
次いでＮ　　（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキン）カ
ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−３−［（フェニ
ルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン（４３４〜、０
．８３ミリモル）〔実施例１（Ｃ）に準じ製造〕および
ヒドロキシベンゾトリアゾール・トリ水和物（１２７３
１％’、０．８３ミリモル）で処理する。得られる溶液
を窒素上水浴で冷却し、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（１７９Ｎ、０．８７ｉ１Ｊモル）で処理し、栓をし
て一夜冷凍する。その後、反応液を４０ｄの酢酸エチル
および１０ａｔｊのエーテルで希釈し、濾過してジシク
ロヘキシル尿素を除去し、戸液を１０ｄ部の５％水性重
硫酸カリウム、水、飽和水性重炭酸ナトリウム、水およ
び塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧ａ縮して６
５２Ｍｇの粗生成物を得る。この化合物を６０１ＩのＬ
ＰＳ−１シリカゲルにて最初に２５０＋ｅ（７）クロロ
ホルム／酢酸エチル、第２にクロロホルム／酢酸エチル
（２：１）とクロロホルム／メタノール（２５：１）の
１：１混合物（１００ＲＩ）、最後にクロロホルム／メ
タノール（２５；１）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製する。生成物を含む画分をプールして、
３８０〜の（２５，３８）−（３−（Ｎ−（（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ル−３−［（フェニルメトキシ）メチル）−Ｌ−ヒスチ
ジル〕アミノ〕−２−ヒドロキン−５−メチルヘキシル
）−Ｎ２−［（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
ロイシンアミドを得るクロロホルム）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム：メタ／−ル＝１５　：　１　）、
Ｒｆ＝０．２５゜元素分析（Ｃ４９Ｈ６７Ｎ７０９・ｌ
Ｈ２Ｏとして）計算値：Ｃ６４，２４、Ｈ７，５９、Ｎ
１０．７０実測値：Ｃ６４，１３、Ｈ７，４６、Ｎ１０
．２８ｄ）（２８，３５）−（３−（Ｎ−（（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシンアミド・ジアセテート
塩 メタ／−ル（１７，！Ｍ）および水（３，５ｄ）中の上
記（Ｃ）の生成物（３５０ｑ、０．３９ミリモル）の溶
液を、ＩＮ−塩酸（０，８６ｍ／、　０．８６ミリモル
）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１２０＃
Ｉ９）で処理する。反応液を室温にてバルーン水素で一
夜処理する。その後、触媒を戸去し、Ｐ液を減圧濃縮し
て３５０ＲＩｇの粗生成物を得る。この化合物を７０１
のＬｌ’Ｓ−１シリカゲルにてクロロホルム／メタ／−
ル／水／酢酸（１００：２０：２．５：１）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付し精製する。生成物
を含む両分をプールして、１６５ｑの部分精製生成物お
よび７４ｍｇの完全精製生成物を得る。１６５■の物質
を３３ｇのＬＰＳ−１シリカゲルにて、同じ溶離剤混合
物で溶離するクロマトグラフィーに再度付す。生成物を
含む両分をプールし、これと第１カラムの７４■とコン
バインして、２１０１１ｇの（２Ｓ　、３Ｓ）−（３−
［Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキン）カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニル−し−ヒスチジル〕アミノ〕−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシンア
ミド・ジアセテートを得る。ｍ、Ｐ、１３０〜１３１゜
［α］Ｄ＝−２０，４（Ｃ＝０．５、メタ／−ル）。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、クロロホルム：メタ／−ル：水：酢
酸＝９０：２０：２．５：１）、艮［＝０．１９゜元素
分析（Ｃ３３Ｈ５３Ｎ７０６．２Ｃ２Ｈ４０２・２Ｈ２
０として） 計算値：Ｃ５５，５５、Ｈ８，１９、Ｎ１２．２６実測
値：Ｃ５５，５５、Ｈ７，８３、Ｎ１２．６４実施例６
〜２３ 実施例１〜５の操作に準じ、下記欄Ｉに示すアミノアル
コールを欄■に示すカルボン酸と反応させて、欄■に示
す生成物を得る。

欄工 ８２Ｎ−Ｃ）ｌ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ−Ｃ）ｉ−Ｃ−Ｒ４
欄■ Ｒ６−Ｃ−ＯＨ 欄■ 実施例−Ｎ、　　　　　　Ｒ，Ｒ旦　　　　　　　　　
！１ｓ−Ｑ（℃−（：Ｈ２Ｇｌ（Ｇ１３）２−ａ）Ｉ（
ＣＨ３）２−−９　−Ｑ（、＠−ＣＨ５−ＣＨ５−ＮＨ
２１０−ａ（２＠　　−ＣＨ２＠−ＣＨ（ＣＨ３）２−
ＮＨ２ｎ　−ｃａ、＠　　−（ＣＨ２）２［相］−Ｃ愚
ＣＨ（鴨）２−−１２−町Ｏ−Ｈ−ＣＨ２＠　　−ＮＨ
２Ｏ０ ＋１ 県ＣＨ２− Ｈ５°２− 〇 ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ 実施例ノ５　　　　２ア　　　　　　　ｈ　　　　　　
　　　二１２３−Ｏ（β−０（２ｃＨ（Ｑ（３）２−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）２−ＮＨ２Ｏ０ （Ｈ３Ｃ）３Ｇ−０−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ−Ｇｉ
−実施例８〜２１および２３のに□保護基、実施例１６
および２２のＲ２保護基、実施例１８のも保護基を合成
の最終工程で脱離する。同様に、実施例１６．２０およ
び２２の艮□、基と実施例１２１８および１９のＲ６保
護基も可能である。

実施例６〜２３の操作において、式： ％式％ の対応するアミ７ケトンを用い、同様な方法で、本発明
の技術範囲に属する他の化合物が得られる。

実施例２４ 成分 Ｎ２−［３−（（Ｎ−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル）−Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル〕−Ｌ−ロ
インンアミド・酢酸塩（に２）・・・・・・２５０Ｍ−
（− コンスターチ　　　　　　　　　　　・・・・・・１０
０■ゼラチン　　　　　　　　　　　　・・・・・・　
２０ＭＱアビセル（ＡｖｉＣｅｌ　、　微結晶セルロー
ス）・・・・・・　５０ｑ ステアリン酸マグネシウム　　　・・・・・・　　５〜
計　　　４２５■ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。即ち、Ｎ２−　（３Ｎ−（Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル）−Ｎ−［２−（２−ピ
リジル）エチル）−Ｌ−ロイシンアミド・酢酸塩（１：
２）およびコンスターチをゼラチンの水溶液と混合する
。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、
次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混合す
る。次いでこの混合物をタブレット成形機にて打錠し、
２５０■の活性成分をそれぞれ含有する１０００個の錠
剤を形成する。

同様にして、実施例２〜２３のいずれかの生成物５００
〜を含有する錠剤を製造することができる。

また同様な操作で５００＃の活性成分を含有する錠剤も
形成することができる。

実施例２５ ツーピース式１ゼラチンカプセル剤に、下記成分混合物
を充填する。

成分 （２Ｒ，３Ｓ）−（３−［（Ｎ−（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キシル］−Ｌ−ロインンアミド・ジアセテート塩　　　
　　　　　・・・・・・５００＃ステアリン陵マグネシ
ウム　　　・・・・・・　　７ｑラクトース　　　　　
　　　　　　　・・・・・・１９３■計　　　７００■ 同様にして、実施例１および３〜２３のいずれかの生成
物５００＃を含有するカプセル剤を製造することができ
る。

実施例２６ 注射液を以下の手順で製造する。

Ｎ−（（３５）−３−［ＣＮ−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル：ｌ−３−（（フェニルメトキシ）
メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキンル）−Ｌ−ロイシンアミド・ジアセ
テート塩　　曲・・１０ｏｏｙメチルパラベン　　　　
　　　　・・・・・・　　５ｇプロピルパラベン　　　
　　　　・川・・　　　１，９塩化ナトリウム　　　　
　　　　・・・・・・　　　５ｙ上記活性物質、保存剤
および塩化すｌ−ＩＪウムを３ａの注射用水に溶解し、
次いで容量を５ｇに調整する。溶液を殺菌フィルターで
濾過し、これを殺菌バイアルに無菌的に充填口、殺菌ゴ
ム栓で密閉する。各バイアルは５−の注射液を含有し、
該注射液の濃度は活性成分２００１’ｆ／ｄである。

実施例１．２および４〜２３のいずれかの生成物に対し
ても、同様に２００ＩＩＩｇ活性成分／ｄを含有する注
射液を製造することができる。

実施例２７ 成分 （２３，３５）−（３−（（Ｎ−（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
ヒスチジル〕アミ／］−２−ヒドロキシ−５−メチルへ
牛ンル）−Ｌ−ロイシンアミドジアセテート塩　　　　
　　　　　・・・・・・５００　　■アビセル　　　　
　　　　　　　　・・・・・・３００　１１ｇヒドロク
ロロチアジド　　　　　・・・・・・　１４．５１１ｆ
／ラクトース　　　　　　　　　　　・・・・・・１１
３　■コンスターチ　　　　　　　　　・・・・・・　
１５．５１１１１７ステアリン酸　　　　　　　　　・
・・・・・　　７　ｑ計　　９５０　　＃ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。即ち、（２Ｓ。

３Ｓ）−（３−（［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキン）
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル
〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−
Ｌ−ロイシンアミド・ジアセテート塩、アビセル、およ
び一部のステアリン酸をスラッゾし、かかるスラッゾを
粉砕し、＝２スクリーンｌこ通し、次いでヒドロクロロ
チアジド、ラクトース、コンスターチおよび残りのステ
アリン酸と混合する。混合物をタブレット成形機（こて
９５０ダのカプセル型錠剤に打錠する。

同様にして、実施例１〜３および５〜２３のいずれかの
生成物５００■を含有する錠剤を製造することができる
。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代即人弁理士青山　葆　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ−または−Ｃ−、 Ｒ＿４は−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   −アリール、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテロまたは▲
   数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿５は水素、低級
   アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリールまたは−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍ−ヘテロ、 ｍは０、１、２、３または４、 Ｒ＿６は低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール
   、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテロまたは▲数式、化学式、
   表等があります▼、Ｒ＿８は水素、▲数式、化学式、表
   等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１＿０は水素、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７およびＲ＿９はそれぞれ独立し
   て水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ヘテロ
   、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｎ
   Ｈ＿、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   −Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−（ＣＨ
   ＿２）＿２−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼又は−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎ− シクロアルキル、 ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿１は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ア
   リール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキル、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼低級アルキ ルである。 なお、語句「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖
   または分枝鎖基、 語句「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基
   、 語句「ハロゲン」とは、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ、語句「ハ
   ロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルにおいて
   １個もしくはそれ以上の水素がＣｌ、ＢｒまたはＦで置
   換されたもの、 語句「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、２−
   ナフチル、モノ置換したフェニル、１−ナフチルもしく
   は２−ナフチル〔置換基として炭素数１〜４の低級アル
   キル、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数１〜４
   の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−
   ＮＨ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）または−Ｎ
   （アルキル）＿２（アルキルの炭素数１〜４）〕、ジあ
   るいはトリ置換したフェニル、１−ナフチルもしくは２
   −ナフチル（置換基としてメチル、メトキシ、メチルチ
   オ、ハロゲンまたはヒドロキシ）、および 語句「ヘテロ」とは、１または２個の０およびＳ原子お
   よび／または１〜４個のＮ原子を有する５または６個の
   原子からなる飽和または不飽和モノ環式基（但し、環中
   のヘテロ原子の総数は４またはそれ以下）、または上述
   のＯ、ＳおよびＮ原子を有する５または６員環がベンゼ
   ン環に縮合したジ環式基を指称する〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である前記
   第１項記載の化合物。 ３、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である前記
   第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が水素、▲数式、化学式、表等があります▼
   または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２が炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル
   、フェネチルまたは▲数式、化学式、表等があります▼
   、 Ｒ＿３が水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級ア
   ルキル、ベンジルまたはフェネチル、Ｒ＿４が−ＮＨ＿
   ２、−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−アリールまたは−ＮＨ
   −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ヘテロ（ｎは１、２または３、ア
   リールはフェニル、およびヘテロは２−、３−または４
   −ピリジル）、 Ｒ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿７が▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿８が▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿９が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−アリール（アリールはフ
   ェニルまたは１−ナフチル、およびｎは１または２）、
   および Ｒ＿１＿０が▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１が水素、 Ｒ＿２が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、Ｒ＿３が
   −ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２または−ＣＨ（ＣＨ
   ＿３）＿２、Ｒ＿４が−ＮＨ＿２または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿９が▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿１＿０が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＿３が−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、Ｒ＿４
   が▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 ７、Ｎ＾２−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（１，１−ジメチ
   ルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−
   Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチ
   ルヘキシル〕−Ｎ−〔２−（ピリジニル）エチル〕−Ｌ
   −ロイシンアミド・酢酸塩（１：２）である前記第６項
   記載の化合物。 ８、Ｒ＿３が−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、Ｒ４が
   −ＮＨ＿２、および Ｒ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 ９、（２Ｒ，３Ｓ）−〔３−〔〔Ｎ−〔（１，１−ジメ
   チルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−
   Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチ
   ルヘキシル〕−Ｌ−ロイシンアミド・ジアセテート塩で
   ある前記第８項記載の化合物。 １０、（２Ｓ，３Ｓ）−〔３−〔〔Ｎ−〔（１，１−ジ
   メチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル
   −Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メ
   チルヘキシル〕−Ｌ−ロイシンアミド・ジアセテート塩
   である前記第８項記載の化合物。 １１、Ｒ＿３が−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、Ｒ＿
   ４が−ＮＨ＿２、および Ｒ＿６が ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 １２、Ｎ−〔（３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−〔（１，１−ジメ
   チルエトキシ）カルボニル〕−３−〔（フェニルメトキ
   シ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロ
   キシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシンアミド・ジ
   アセテート塩である前記第１１項記載の化合物。 １３、Ｒ＿３が−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、Ｒ＿
   ４が−ＮＨ＿２、および Ｒ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 １４、Ｎ−〔（３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−〔（１，１−ジメ
   チルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ
   〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイ
   シンアミド・アセテート塩（１：１：６）である前記第
   １３項記載の化合物。 １５、医薬的に許容しうる担体および式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４は−Ｏ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
   あります▼ 、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテロまたは▲数式、化学
   式、表等があります▼、Ｒ＿５は水素、低級アルキル、
   −（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリールまたは−（ＣＨ＿２）＿
   ｍ−ヘテロ、 ｍは０、１、２、３または４、 Ｒ＿６は低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール
   、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテロまたは▲数式、化学式、
   表等があります▼、Ｒ＿８は水素、▲数式、化学式、表
   等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１＿０は水素、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７およびＲ＿９はそれぞれ独立し
   て水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ヘテロ
   、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｎ
   Ｈ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿
   ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼または−（ＣＨ＿
   ２）＿ｎ− シクロアルキル、 ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿１は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ア
   リール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキル、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である。 なお、語句「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖
   または分枝鎖基、 語句「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基
   、 語句「ハロゲン」とは、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ、語句「ハ
   ロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルにおいて
   １個もしくはそれ以上の水素がＣａ、ＢｒまたはＦで置
   換されたもの、 語句「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、２−
   ナフチル、モノ置換したフェニル、１−ナフチルもしく
   は２−ナフチル〔置換基として炭素数１〜４の低級アル
   キル、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数１〜４
   の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−
   ＮＨ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）または−Ｎ
   （アルキル）＿２（アルキルの炭素数１〜４）〕、ジあ
   るいはトリ置換したフェニル、１−ナフチルもしくは２
   −ナフチル（置換基としてメチル、メトキシ、メチルチ
   オ、ハロゲンまたはヒドロキシ）、および 語句「ヘテロ」とは、１または２個のＯおよびＳ原子お
   よび／または１〜４個のＮ原子を有する５または６個の
   原子からなる飽和または不飽和モノ環式基（但し、環中
   のヘテロ原子の総数は４またはそれ以下）、または上述
   のＯ、ＳおよびＮ原子を有する５または６員環がベンゼ
   ン環に縮合したジ環式基を指称する〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩から
   成る哺乳動物の高血圧治療用組成物。