JPS61137897A - アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤、
更に詳しくは、アンギオテンシ／−ゲンのアンギオテン
シン■への変換をレニンの抑制によって干渉し、このた
め血圧降下剤として有用な新規化合物に関する。

従来技術 スゼルケ（５ｚｅｌｋｅ　）らのヨーロッパ特許出願第
１０４０４１号ｌこレニン抑制性ポリペプチド類か開示
され、これは、部分序列式： ％式％ 艮１　　　艮３に２０ −ＮＨ−ＣＨ−Ｇ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ− ０　　　　　　　　　　　　０Ｈ Ｇは−ＣニーＣＣＨ２−または−ＣＨ−ＣＨ２−１では
水素、保護基またはアミ／アシル残基、Ｂは親油性アミ
／アシル残基、およびＺとＷは合してアミ／アルコール
残基、またはＺがアミノアシルでＷがヒドロキン、エス
テル基、アミド基等である〕 を包含する。

ナタラジャ７（Ｎａｔａｒ月ａｎ）らの米国特許第４４
７０９７３号に、アンギオテンンン変換酵素またはエン
ケファリナーゼ抑制活性を有するアミノケトンの製造の
中間体として、式 のアミノケトンカルボン酸類が開示されている。

ゴー１’　７　（Ｇｏｒｄｏｎ　）　　らの米国特許出
願′５５１５７２９号（１９８３年７月２１日出願）に
、アンギオテンシン変換酵素またはエンケファリナーゼ
抑制活性を有する式： のヒドロキシ置換ペプチド化合物か開示されている。

発明の構成と効果 本発明に係る新規なアミノ酸エステルおよびアミド化合
物は、下記式〔Ｉ〕で示され、その医薬的に許容しうる
塩をも包含する。

ＯＨＯ 〔式中、Ａは−Ｃ）［−または−〇−１Ｒ４は一〇−低
級アルキル、−〇　−（Ｃ：Ｈ２）ｍ−アリール、−〇
Ｈ１−０−（ＣＨ２）ｍ−へテロ、または−Ｎ−Ｒ５、 に５は水素、低級アルキノペ　−（ＣＨ２）ｒｎ−アリ
ール、または−（ｃｉ（２）□−へテロ、ｍは０、■、
２．３または４、 Ｒ６は低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（
ＣＨ２）ｒｎ−へテロ、またはＲ８−ＮＨ−ＣＨ−１シ
クロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−１アリール−（ｃｉ
−ｔ２）ｍ−ｃ−、ヘテロ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−〇 、アリール−〇−ｃｔ（２−Ｇ−、または’ｉｏは水素
、（Ｈ２Ｃ）３−Ｌ；−０−Ｃ−、シクロアルキル−（
ＣＨ２）ｍ−ｃ−１、またはアリルルーＯＣＲ２−Ｃ−
１ Ｒ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して、
水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、−（（、
：Ｒ２）　ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−へテロ、−
（Ｃ）（２）。−０）１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、−
（Ｃ）１２）　ｎ−５Ｈ１−（ＣＨ２）、Ｓ−低級アル
キル、 −（にＨ２）２−５−（にＨ２）２−ＮＲ２、−（ＣＨ
２）ｎ−シクロアルキル、 ｎは１〜４の整数、 Ｋ１は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール
、−（ｃ、Ｒ２）ｎ−シクロアルキル、−５Ｏ？σ）ｋ
ｌ。は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール
、または＝（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである〕本発
明はその最も広い観点において、上記式〔■〕のアミノ
酸エステルおよびアミド化合物、かかる化合物を血圧降
下剤として使用する組成物および方法に関係する。

本明細書において、各檀記号の定義に用いる語句の怠味
は、以下の通りである。

語句「低級アルキル」とは、炭素数７以下、好ましくは
１〜４の直鎖または分枝鎖基を指称する。同様に、語句
「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」とは、
上記低級アルキルが酸素または硫黄に結合したものを指
称する。

語句「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基
を指称し、ンクロペンチルおよびシクロアキルが最も好
ましい。

語句「ハロゲン」とは、Ｕ／、Ｂｒ　　またはＦを指称
する。

語句［ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキル
において１個もしくはそれ以上の水素がＣ１，Ｂｒまた
はＦで置換されたものを指称し、例えばトリフルオロメ
チル（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，
２．２−　トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメ
チル等が挙けられる。

語句「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、モノ置換したフェニル、１−す７チルもしく
は２−す７チル〔置換基として炭素数１〜４の低級アル
キル、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数１〜４
の低級アルコキシ、ハロケン、ヒドロキン、アミノ、−
ＮＨ−アルキル（７／ｌ／　４−　ルの炭素数１〜４）
または−Ｎ（アルキル）２　（アルキルの炭素数１〜４
）〕、ンあるいはトリ置換したフェニル、１−ナフチル
もしくは２−す７チル（置換基としてメチル、メトキン
、メチルチオ、ハロゲンまたはヒドロキン）を指祢する
。

語句「ヘテロ」とは、１または２個の０およびＳ　ＩＱ
子および／または１〜４個のＮ原子を有する５または６
個の原子からなる完全飽和または不飽和モノ環式基（但
し、環中のへテロ原子の総数は４またはそれ以下）を指
称する。ペテロ環は有効炭素原子を介して結合している
。好ましいヘテロ基としては、２−および３−チェニル
、２−および３−フリル、２−１３−および４−ピリジ
ル、およびイミダゾリルが包含される。また語句「ヘテ
ロ」は、上述の０、Ｓおよび／またはＮ原子を有する５
または６員環がベンゼン環に縮合したジ環式基を包含す
る。好ましいジ環式基はインドリルである。

Ａか−し−である本発明化合物ＣＩ）は、以下の手順に
従って製造することができる。

すなわち、式： ％式％［ 〔式中、艮、。は（Ｈ３に）３Ｇ−０−Ｃ−などの保護
基、ハロは特にＣＩである〕 のハロメチルケトンを式： のアミンと反応させる。この反応は重炭素すｌ−ＩＪウ
ムおよびジメチルホルムアミドの存在下で行い、式： の化合物を得る。

次いで式［ＩＶ）の中間体を、例えば酢酸エチルの存在
下塩化水素酸で処理して、Ｒ４ｏ保護基を除去する処理
を行い、次いで得られるアミン塩酸塩をジシクロへキン
ルカルボジイミドおよびヒドロキンベンゾｌ−ＩＪアゾ
ールの存在下、式：％式％（ のカルボン酸と反応させて、所望の最終生成物を得る。

Ｈ Ａか−ＣＨ−である本発明化合物ＣＩ）は、°以下の手
順に従って製造することができる。

すなわち、式［ＩＶ）の中間体を通常の還元剤（例えば
ホウ水素化ナトリウム、７７ノホウ水素化ナトリウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウム・ト
リ（−ブトキシアルミニウム等）で処理して、式： の化合物を得る。

次に式（Ｖｌ）の中間体を処理してＲ４ｏ保護基を除去
し、得られるアミンを上記式（Ｖ）のカルボン酸と反応
させて所望の最終生成物を得る。

Ｈ またＡが−ＣＨ−である本発明化合物〔工〕は、式％式
％ るよう反応させることにより、製造することかできる。

例えば、式〔■〕のエステルをジンクロヘキンルカルボ
ジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の
存在下、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、次いで
式： のアミノ酸、エステルまたはアミドで処理する。

次いで、得られるオキサゾリジンをトリフルオロ酢酸お
よび塩酸で処理して、式： の中間体を得る。

次に式［ＩＸ）の中間体を上記ジシクロへキンル力ルポ
ジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下
、式（Ｖ）のカルボン酸で処理して所望の最終生成物を
得る。

上述の反応において、Ｋ工か水素の場合、例えは式（ｔ
Ｖ）の中間体をピリジンおよびベンゼンの存ａ下ベンジ
ルオキシカルボニルクロリドと反応させて、Ｎ−原子を
保護する。次いで合成の最終工程で、パラジウム／炭素
触媒の存在下水素添加を行ってペンジルオキン力ルボニ
ル基を除去スることができる。

同様に上述の反応において、Ｒ，Ｒ１，艮２．Ｒ３，Ｒ
７およびＲ９のいずれかが−（ＣＨ２）ｎ−アリール（
アリールは１個もしくはそれ以上のヒドロキンまたはア
ミノ基で直換したフェニル、１−ｆｌｆＡｔまたは２−
ナフチル）、−（Ｃ）Ｉ２）ｎ−へテロ（ヘテ帽まイミ
ダゾリル）、−（ＣＨ２）　ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）
ｎ−５Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたはヒドロキンル、
アミ／、イミダゾリル、メルカプタンまたはグアニジニ
ル基を保護すべきである。

適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキンカルボニル、ベンジル、ペンズヒドリノペ　
トリチル等、およびニトロ（グアニジニルの場合）が包
含される。かかる保護基を水素添加、酸処理または他の
公知手段により除去した後、反応を終了する。

式（ＩＩＩの出発物質は、式： Ｌ２ Ｒ２Ｏ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ［Ｘ］ のＮ−保護アミノ酸をインブチルクロロホルメート、次
いでジアゾメタン、最後に塩化水素酸と反応させること
により製造することができる。

式〔■〕のオキサゾリジン・トリメチルシリルエチルエ
ステルは、式（［）のハロメチルケトンをヨウ化ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウムおよびジメチルホルムアミドの
存在下、式： ％式％［］ めアミノ酸トリメチルンリルエステルと反応させ、式： の化合物を得ることにより製造することができる。

式〔店〕のケトンを上記ホウ水素化ナトリウムまたは他
の還元剤で処理して、対応するアルコールに還元する。

次いで該アルコールを触媒量のピリジニウム−Ｐ−トル
エンスルホン酸の存在下、２−メトキシプロペンで処理
して所望のオキサゾリジン・トリメチルシリルエチルエ
ステルを得る。

上述の操作で用いる各種ペプチド中間体は文献で公知で
あるか、または公知方法により容易に製造することがで
きる。例えば、１ザ・ペプチドズ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ　）、１巻１の［Ｍａｊｏｒ　Ｍｅｔｈｏｄｓｏ
ｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｂｏｎｄ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　
Ｊ　　（アカデミツク・プレス、１９７９年）参照。

本発明の好ましい化合物は、式〔工〕において、ＯＨ Ｒ２か炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル、
ベンジル、フェネチルまたは −Ｃ）（２−Ｃ）　　（特に−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）
２）、Ｒ３か水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低
級アルキル、ベンジルまたはフェネチル（特に−ＣＨ２
−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ｃＨ（ＯＨ３）２）、Ｒ１
２が水素・ 艮が炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ベ
ンジル、またはフェネチル（特に−ＣＨ（ＣＨ３）２ま
たはべどジル）、艮４が一〇−低級アルキル（低級アル
キルは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖基）（特に−０
−ＣＨ３）、 に６がＲ８−ＮＨ−（、：Ｈ−１ Ｒ８が水素、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ−０−Ｃ−または艮１Ｏ−
ＮＨＣＨ−Ｃ−、 艮９が−（ＣＨ２）。−アリール（アリールはフェニル
または１−ナフチル、およびｎは１または２’１０が（
８３Ｃ）３に−０−Ｃ−またはである化合物である。

本発明化合物［Ｉ］は、種々の無機酸または有機酸との
塩を形成する。非毒性であって医薬的に許容される塩か
好ましいが、その他の塩であっても生成物を単離または
精製するのに有用である。このような医薬的に許容され
る塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイ
ン酸などとの塩を色合する。この塩は生成物と当量の酸
を、塩沈澱性媒体中で反応させることによりえることが
できる。

Ｒ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７および艮９のいずれかあるいはす
べてが水素以外である本発明化合物ＣＩ）は不斉Ｈ 中心を有する。またＡが一〇Ｈ−のとき、別の不斉中心
が存在する。このように本発明化合物ＣＩ）はジアステ
レオ異性体形状またはその混合物として存在することが
できる。前記製造法において出発物質としてラセミ化合
物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用する
ことができる。ジアステレオマー化合物を製造するとき
、この生成物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結
晶法により分離することができる。

本発明化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容される塩類
は、血圧降下剤である。これらの化合物はアンギオテン
ン／−ゲンのアンギオテンシンＩへの変換を抑制し、そ
れ故アンギオテンノン関連性高血圧症を軽減または緩和
させるのに有用である。アンギオテンシノーゲン、血漿
中シュードグロブリンに対する酵素レニンの作用により
アンギオテンノンエを産生ずる。アンギオテンンンエは
、アンギオテンンン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオ
テンンン■に変換する。アンギオテンシンパは血圧上昇
活性物質であって、種々の哺乳類（たとえばヒト）の種
々の類型の高血圧の原因となる物質として関連性かある
。本発明化合物は、アンギオテンシン変換酵素レニンを
抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンンン■の生成を
減退または阻止することにより、アンギオテンシ７−ゲ
ン→（レニン）→アンギオテンシンＩ→（ＡＧＥ）→ア
ンギオテンシン■を干渉する。このように、本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与することに
より、藁血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテ
ンンン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、約１００〜１０００ｑ（好ましくは約
２５０〜５００＃）／Ａ：９（体重）７日の投与量を基
準としこれを１日当たり１回、好ましくは２〜４回に分
けて投与するのが過当である。活性物質は経口的に投与
するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔
内のような非経口的に投与してもよい。

また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせて製剤することができる。

本発明化合物と利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物約１０
００〜６０００〜、好ましくは約３０００〜４０００■
と利尿剤約１５〜３０ＯＮｇ、好ましくは約１５〜２０
０Ｍｇから成る有効量で投与することができる。本発明
化合物と組み合わせて使用するために計画される利尿剤
の例として、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジド、
ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド
、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチ
アジド、およびエタクリン酸、チクリナフエン、クロル
タリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリ
アムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよびこれ
らの化合物の塩類があげられる。

血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物（Ｉ
）を経口投与用錠剤、カプセル剤または工リキンル剤の
ような組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸
濁液として製剤することかできる。許容される薬理学的
慣行に適合する単位投与剤型中に本発明化合物（Ｉ）約
１００〜５００〜を、生理学的に許容される媒体、担体
、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合
する。これらの組成物または薬剤中の活性物質の量は前
記のような必要な投与量が投与されるような量とすべき
である。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。温度の
単位は℃である。

実施例１ （２Ｒ，３５）−Ｎ−［Ｎ−（３−（Ｌ−ヒスチジルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル〕−Ｌ−
ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（１
：３．１）の製造ニーａ）Ｃ（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（）リメチルソリル〕エ
チルエステル 塩化メチレンＣ２０Ｃ２０Ｏ中の〔（フェニルメトキシ
〕カルボニル）−Ｌ−ロイシン（２０，１ｆｉ、７５ロ
アミリモル）、ジメチルアミノピリジン（０，９２５ｆ
、７．５７ミリモル）、および２−（トリメチルシリル
）エタノール（８，９５ｆ、　７５．７ミリモル〕の混
合物を窒素上水浴で冷却し、５０ｄの塩化メチレン中の
ジシクロへキシルカルボジイミド（１５，６ｙ、７５．
７ミリモル〕の溶液で処理する。２０分後に水浴を取外
し、反応液を一夜室温に到達せしめる３反応混合物を濾
過し、減圧濃縮し、ＢＯＯｔｔｔｌのエーテルと２００
ｄの水量に分配する。有機層を分離し、更に飽和重炭酸
ナトリウム、水、１０チ重硫酸カリウム、水および塩水
でリンスし、乾燥（Ｍ　ｇ　５０４月−減圧濃縮して２
６．１ｆ！の粗生成物を得る。シリカゲル（１８０ｆ、
ヘキサン／酢酸エチル＝２０　：　１中）にてフラッシ
ュ濾過を行い、２２．９ｆ！の粗生成物を得、これをＷ
ａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００　Ｌ　Ｃ（２カラム）で
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチ／Ｌ／
＝１５：１で溶離する（２５０ａｅ／分、２０゜ａｅ画
分）。純生成物画分をコンバインして、１９゜６ダの〔
（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２
−（）リメチルシリル〕エチルエステルを油状物で得る
。〔α］Ｄ＝−７．３°（Ｃ＝１、クロロホルム）。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝＝ｌ　Ｏ：
　１　）　、　ＲＥ　＝０．１２゜ｂ）　　Ｌ−ロイシ
ン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル 酢酸エチル（２００ａｅ）中の〔（フェニルメトキシ）
カルボニル）−Ｌ−ロイシン・２−（）　ＩＪメチルシ
リル）エチルエステル（９，１ｆ、２４．９ミリモル〕
の溶液を窒素上水浴で冷却し、これに１、ｆ（７）１０
１ｆラジウム／炭素触媒を加える。反応混合物を定常流
の水素ガスに室温で２．５時間付し、次いで濾過し、減
圧濃縮して揮発分を除去し、５．８ｐのＬ−ロイシン・
２−（１−リメチルシリル〕エチルエステルを液状生成
物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
＝３：１）。

Ｒｆ＝０．０８゜ リ　ｌ：（Ｓ）−１−クロロ−５−メチル−２−オキソ
−３−へキシル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
エステル 氷水浴で冷却した１１のエルシンマイヤーフラスコ中の
エーテル（２７５ａｅ）および４０％水性水酸化カリウ
ム（７５ｍｌ）の混合物に、Ｎ−メチル−Ｎ′−二トロ
ーＮ−二トロングアニジン（２４゜２ｆ、１６５　ミＩ
Ｊモル）を３０分間にわたって少量づつ加える。反応中
、フラスコを磁気撹拌し、栓をゆるめる。添加の終了時
に、反応液を４５分以上冷撹拌する。

乾燥テトラヒドロフラン（１８０＃Ｉｌ！　）　中ノｃ
　１゜１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイ
シン水和物Ｃ−１９，２ｆ、７７ミリモル〕の溶液を、
アルゴン雰囲気下−１０°〜−１５°に冷却する。

反応混合物をＮ−メチルモルホリン（７，７９ｆ／、７
７ミリモル）で処理（綿密に添加）した後、注意深くイ
ンブチルクロロホルメート（１０，５ｆ、７７ミリモル
）を添加（綿密に滴下）し、その間温度を一１０°〜−
１５°に保持する。添加の終了時、溶液を一１５°で１
５分間保持した後、エーテル性ジアゾメタンに加える。

できるた°け多くのジアゾメタンエーテル溶液ヲ１／（
７）エルレンマイヤーフラスコにデカントし、冷状態で
保持する。残りを５００ｍの分液漏斗に注ぐ。水性層を
排出、廃棄し、その間デカント物質にエーテルを加える
。エーテル性ジアゾメタンの全量を水酸化カリウム固体
上で速やかに乾燥し、次いでアルゴン横手接続を具備す
る１１！の濾過フラスコにデカントし、磁気撹拌し、−
１０°浴で冷却する。現時点のトータル量は約４００　
ａｉｏ　濾過漏斗を適所に設置し、横手の接続から時々
減圧し、混合無水物を直接−１０°のエーテル性ジアゾ
メタンへ速やかに濾過する。エーテルリンス液を用いて
、移行を完了する。減圧をアルゴンラインで置換し、反
応液を０°に加温せしめ、０°で１時間保持する。次い
でフラスコに栓をし、バルーンヲ取付け、−夜冷凍する
。

次に反応混合物を、それぞれ４００ｍＡ’の３チ水性酢
酸、水、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウム、水ぢよび塩水でリ
ンスし、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４　）　Ｌ、、減圧濃縮す
る。

粗生成物をエーテル／石油エーテルより再結晶して、１
７．２ｆｊの［：（Ｓ）−１−クロロ−５−メチル−２
−オキソ−３−へキシル〕カルバミン酸１゜１−ジメチ
ルエチルエステルを得る。ｍ、Ｐ、８７〜８９°。〔α
ＩＤ　＝−５１，２°（ｃ　＝　ｌ　、塩化メチレン）
。

元素分析（Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３０３として〕計算値：Ｃ：
５６．４５、Ｈ８，２９、Ｎ１６．４６実測値：Ｃ５６
，１３、Ｈ８，３１，Ｎ１６．３９ａ）Ｎ−［Ｉ（Ｓ）
−３−［１１：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−５−メチル−２−オキソエチル］−Ｌ−
ロイシン・２−　（トＩＪメチルノリル）エチルエステ
ル ジメチルホルムアミド（１８’ｔ／）中のし一ロイノン
・２−（１−リメチルシリル）エチルエステル（５，４
７７，２３，６ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（１，０
６７，７，１ミｌＪモル〕および重炭酸ナトリウム（２
，０ｐ、２３．６ミリモル〕の混合物に、ジメチルホル
ムアミド（１８ｄ）中の（：（Ｓ）−１−クロロ−５−
メチル−２−オキソ−３−ヘキンル〕カルバミン酸１，
１−ジメチルエチルエステル（３，５５，ｌｉ’、１３
．５ミリモル）の溶液を一部づつ加える。反応液を窒素
雰囲気上周囲温度で一夜撹拌し、次いで５００ｒｎｅの
酢酸エチル／エーテル（１：１）で希釈し、１００膚１
部の水、５％重炭酸すｌ−ＩＪウム、水および塩水で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、減圧濃縮して７．８ｇの粗
生成物を得る。８５ＶのＬＰＳ−１シリカゲルにてフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（１０：１）で溶離して５．ＯｆのＮ−Ｃ（Ｓ）−３
−Ｃ［：　（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−５−メチル−２−オキソヘキシル〕−Ｌ−ロ
イシン・２−（）リメチルシリル）エチルエステルを油
状物で得る。〔α’Ｊ　Ｄ＝−１５，５°（Ｃ＝１、ク
ロロホルム〕。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エ
チル＝６：１）、ＲＥ＝０．１１゜ｅ）　　Ｎ−［：（
Ｓ）−３−１：［：（１，１−ジメチルエトキシ〕カル
ボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシ
ル］−Ｌ−ロイシン・２−（）　ＩＪメチルシリル〕エ
チルエステルテトラヒドロフラン（１５０ａｅ）および
水（５０ｍｌ　）混合物中のＮ−ＣＣ，５）−３−ＣＣ
（１，１−ジメチルエトキシ〕カルボニル〕アミノ〕−
５−メチル−２−オキソヘキシル〕−Ｌ−ロイシン・２
−（トＩＪメチルシリル）エチルエステル（５゜０ｙ、
１０．９ミｌＪモル）の溶液を氷水浴で冷却し、これに
ホウ水素化ナトリウム（２，１ｙ、　５４．５ミリモル
）を加える。５分後反応液を水（３００ａｅ）に注ぎ、
酢酸エチル（６００ＩＩＬＬ）で抽出する。

有機抽出物を更に水および塩水でリンスし、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、減圧濃縮して４．７ｇの粗生成物を得ル。

１４０ｐのＬＰＳ−１シリカゲルにてフラツシュクロマ
トグラフイーに付し２石油ｘ　−ｆ　／Ｌ／／アセトン
（１０：１）で溶離して３．５ｇのＮ−Ｃ（Ｓ）−３−
ＣＣ（Ａ、１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｌ−ロイ
シン・２−（）リメチルシリル）エチルエステルを油状
物で得る。〔α遁＝−２７．８°（Ｃ＝１、クロロホル
ム〕。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル：アセトン＝
１０：１）、Ｒｆ＝０．２０゜ リ　（２Ｒ，３５）−および（２ｓ、３ｓ）−Ｎ−Ｃ３
−（：Ｉ：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｎ
−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−り一ロイシン
・２−（１−リメチルシリル）エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１３，５ＷＬｌ）中（７）Ｎ
　−［（Ｓ）−３−ＣＣ（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘ
キシル〕−Ｌ−ロイシン・２−（ト！Ｊメチルシリル）
エチルエステル（３，５ｆ、　７．６ミリモル）オよび
Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニルオキシ〕スクシ
ンイミド（２，８７，１１，４ミリモル）の混合物を窒
素下、栓をしたフラスコ中周囲温度で４８時間撹拌し、
次いで１００１１１ｇのエーテルで希釈し、水および塩
水でリンスし、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、減圧濃
縮して５．６１の粗生成物を得る。混合物を６０ｆのＬ
ＰＳ−１シリカゲルにて石油エーテル／アセトン（２０
：１）で溶離しながらフラッシュ濾過し、次いでＷａｔ
ｅｒｓ　Ｐｒｅｐ５００ＬＣ（２力ラム使用月こて石油
エーテル／アセトン（２５：１）で溶離して分離する（
２５０ゴ／分、２００ａｇ画分）。溶離した第１異性体
の均質画分をプールし、１．５３ｙの（２５，３５）−
Ｎ−［：　３−（：　［：　（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキ
シヘキシル］−Ｎ−１ｍ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−ロイシン・２−（）リメチルシリル）エチル
エステルヲ得ル。〔α’：１Ｄ＝−５７．４°（ｃ＝ｌ
、クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル
／アセトン＝１０　：　１　）　、　Ｒｆ＝０．２４゜
元素分析（Ｃ３、Ｈ５４Ｎ２０□５１　として）計算値
：Ｃ６２，５９、Ｈ９，１５，Ｎ４．７１実測値：Ｃ６
２，５７、Ｈ８，８７、Ｎ４．９９１３２■の混合画分
を収集後、１．７２Ｉｉの純（２Ｒ，３５）−Ｎ−［３
−１：［（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕ア
ミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル］−Ｎ−
１：（フェニルメトキシ９カルボニル］−Ｌ−ロイシン
・２−（）リメチルシリル）エチルエステルを油状物で
得る。

〔α］Ｄ＝−２５，２°（Ｃ２１、クロロホルム）。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／アセトン＝１０　：
１）、Ｒｆ＝０．２１゜ 元素分析（Ｃ３１Ｈ５４Ｎ２０□Ｓｉ　　として）計算
値：Ｃ６２，５９、Ｈ９，１５、Ｎ４．７１実測ｆ［！
　：　Ｃ６２，２９、Ｈ９，２８、Ｎ４．６２ｇ）　　
（２Ｒ，３５）−Ｎ−（Ｃ３−Ｃ（１，１−ジメチルエ
トキン）カルボニル］−２，２−ジメチル−４−（２−
メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチル］
−Ｎ−［Ｉ（フェニルメトキシ９カルボニル〕−り一ロ
イシン・２−（トリノチルシリル〕エチルエステル 上記ｔｆｌの（２Ｒ，３５）異性体生成物（２，４２ｆ
、４．１ミリモル）を７２ｍ１の乾燥塩化メチレンに溶
％し、２−メトキシプロペン（５，９ｇ、８２ミリモル
）、次いでｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０，
２０６ｙ、０．８０２ミリモル）で処理する。反応液を
窒素上室温で１時間撹拌し、次いでエーテル（５００ｒ
ｔｅｌ）で希釈し、水および塩水でリンスし、乾燥（Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、減圧濃縮して３．１．ｆ（７）
粗生成物を得る。Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５０　ＱＬ
Ｃ（ｊカラム使用）にて石油エーテル／アセトン（３５
：１．）で溶離するクロマトグラフィー（２５０ｍ／／
分、１２５ｒｔｅｌ画分）に付し、２．２ｙの（２Ｒ，
３５）−Ｎ−［３−１：（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］−２，２−ジメチル−４−（２−メチルプ
ロピル〕オキサゾリジン−５−イルコメチル］−Ｎ−ｆ
：　（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシン
・２−　（）　ＩＪメチルシリル）エチルエステルを油
状物でする。〔α］Ｄ＝−４，３°（Ｃ＝１、クロロホ
ルム）。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／アセトン
＝１５：１）。

Ｒｆ＝０．４４゜ 元素分析（Ｃ３４Ｈ５８Ｎ２０□５１　として）計算値
：　Ｃ６４，３２，Ｈ９，２１、Ｎ４．４１実測値：Ｃ
６４，３９、Ｈ９，４０、Ｎ　４．２５ｈ）（２艮、３
５）−Ｎ−ＣＮ−［３−Ｃ（１、］−ジメチルエトキシ
）カルボニル］　−２，２−ジメチル−４−（２−メチ
ルプロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチル］−Ｎ
−１：（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン
・メチルエステル ジメチルホルムアミド（２６ｔｒｔｌ）中の上記Ｕ）の
２−（トリメチルシリル）エチルエステル生成物（２，
２ｆ、３．４６ミリモル〕の溶液に、窒素上室温でフッ
化テトラｎ−ブチルアンモニウム・三水和物Ｃ２，２ｆ
、６．９２ミＩＪモル）を加える。

１５分後反応液を２００ａ／のエーテル／酢酸エチル（
１：１）で希釈し、７５ｄ部の水で３回リンスし、塩水
でリンスし、乾燥（ＭｇＳ０４）する。溶媒を減圧除去
し、１．８５ｆのカルボン酸中量体ヲ得る。ＴＬＣ（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝２０：ｌ
：１）、λＥ＝０．６４゜この粗カルボ／酸物質（３，
４６ミリモル）ヲ３０＃！／のテトラヒドロフランに窒
素上溶解する。

溶液を水浴で冷却し、Ｌ−バリン・メチルエステル・モ
ノ塩酸塩（５８０■、３．４６ミＩＪモル）、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（５３０ｍ？、３．４６ミ
リモル）、最後にジシクロへキシルカルボジイミド（７
４９■、３．６３ミリモル）で処理した後、Ｎ−メチル
モルホリン（３５０■、３゜４６ミリモル）で処理する
。反応混合物と室温に一夜加温せしめ、濾過し、２００
ｒｔｔｌｌの酢酸エチル／エーテル（１：１）に溶かす
。有機溶液を６０ｔｒｔｌ部の５％重硫酸カリウム、水
、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水でリンスし、乾燥（
ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して２．４ｙの粗生成物を得
る。１２０ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにて石油エーテル
／アセト７（２０：１）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付し、１．９ｐの（２Ｒ，３５）−Ｎ−［
ｌＮ−ＣＣ３−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル：］−］２．２−ジメチルー４−２−メチルプロピ
ル）オキサゾリジン−５−イル〕メチル〕−Ｎ−Ｃ（フ
ェニルメトキシ９カルボニル〕−り一ロイシル）−Ｌ−
バリン・メチルエステルを得る。〔α１１）＝＋１０．
４°（ｃ＝ｌ、クロｏホ／ｌ／ム）。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、石油エーテル／アセトン＝１５　：１）、Ｒｆ＝０
．０８゜ リ　　（２Ｒ，３５）−Ｎ−１：Ｎ−１：３−［：［Ｎ
［（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−３−（
（フェニルメトキシツメチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミ
ノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキノル〕〔（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕＝Ｌ−ロインル〕−Ｌ−バ
リン−メチルエステル塩化メチレン（１８ｖｔｌ）中の
上記ｔｈｌのメチルエステル生成物（１，８ｙ、２．７
８ミＩＪモル〕の溶液を０°に冷却し、９＃！／のトリ
フルオロ酢酸で処理する。冷却浴を取外し１反応液を１
時間撹拌する。

次いでこれを減圧濃縮し、１２ａｅのテトラヒドロフラ
ンおよび６ｒｎｌのＩＮ−塩酸で処理する。１時間後、
反応混合物を７５ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
び７５ａｅのクロロホルムで処理スる。

更に塩基性水性層を別途７５ｒｔｔｌのクロロホルムで
抽出し、集めた有機抽出物を塩水でリンスし、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して１．４ｙの粗アミンアルコ
ールヲ得る。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール＝１０：１）。Ｒｆ＝０．３１゜上記アミノアル
コール（２，７８ミリモル）ヲテトラヒドロフラン（２
５１ｎｌ）に溶解し、これにヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（４２５■、２．７８ミリモル〕および３−
〔（フェニルメトキシ）メチルＩ］−１−ＣＩ（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン（１，０４
ｆｊ、２，７８ミリモルつを加える。反応混合物を水浴
で冷却し、ジシクロへキシルカルボジイミド（６０２■
、２゜９２ミリモル〕で処理し、窒素上室温に一夜加温
せしめる。次いで反応液を２００ａ／の酢酸エチル／エ
ーテル（４：１）で希釈し、濾過し、５０ａｅ部の５％
重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウム、水お
よび塩水でリンスし、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）し、減
圧濃縮して２．３ｇの粗生成物を得る。Ｗａ　ｔ　ｅ　
ｒ　ｓＰｒｅρ５００ＬＣ：（２カラム使用）にてクロ
ロホルム／メタノール（４０：１）で溶離するクロマト
グラフィー（２５０ｒｔｔｅ／分、１２５ｒｎｅ画分）
（こ付し、１．９ｙの（２Ｒ，３５）−Ｎ−口Ｎ−Ｃ３
−［［Ｎ　　ＣＬＩ−（−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−３−（（フェニルメトキシつメチル１ｌ−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］〔（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−口イ
ノル］−Ｌ−バリン・メチルエステルをガラス状固体で
得る。ｍ、ｐ、６２〜６７°。

〔α］Ｄ＝−２２，４°（ｃ　＝　ｌ−クロロホルム〕
。ＴＬＣ（シリカケル、クロロポル／メタノール＝２０
△ 二　１　　）　　、　　ＲＥ　　：＝Ｑ、３　４　　。

元素分析（０４６Ｈ８６Ｎ６°１０“０・６Ｈ２°　と
して計算値：Ｃ６３，０８、Ｈ７，９６、Ｎ９．６０実
測直：Ｃ６３，１４、Ｈ７，８９、Ｎ９．２０Ｄ　　（
２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−（Ｌ−ヒスチジルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］−Ｌ−ロ
イシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（１：
３．１） ４当量の塩酸（２，８ミＩＪモル〕を含む１４ｍｅの酢
酸／水（４４）中の上記（１）のメチルエステル生成物
（６０６η、０．７　ミｌｊモル９の溶液を、２００ｒ
Ｉｔ９の１０チパラジウム／炭素触媒で処理する。反応
混合物をバール装置にて一夜５０　ｐｓｉの水素で室温
下振とうする。混合物をＡＧＩＸ、−２（１０ｍ／！カ
ラム床、水／メタノールー８：１中）にて対応するアセ
テート塩に変換する。次いで凍結乾燥したアセテート塩
の混合物を、１６０ｍ／’のＨＰ　−、２０カラム勾配
にて１．５ｅのメタノール／水／酢酸（５：９５：０．
５）から１．５１のメタノール／水／酢酸（７０：３０
：０．２）で溶離するクロマトグラフィーに付す（ｔＮ
、速２．５ａ／！／分、１０ｍ１画分サイズ〕。溶離し
た第１物質の均質両分より、２２５■の（、２Ｒ、３Ｓ
　）−Ｎ−（Ｎ−［３−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−Ｌ−ａイノル］
−Ｌ−バリン・メチルエステル・トリアセテート塩ヲ得
る。

このトリアセテート塩をＡＧ　　ｌＸ−２（ｌｌ：ｅ−
）カラムにてトリ塩酸塩に変換し、凍結乾燥し、メタノ
ール／エーテルより沈殿せしめる。得られるやや黄色固
体を高減圧下十分に乾燥して痕跡量のエーテルを除去し
、１６０■の（２Ｒ，３５）−Ｎ−１：Ｎ−（３−（Ｌ
−ヒスチジルアミノ）−２−ヒｌ’ロキソー５−メチル
ヘキシル〕−Ｌ−ロイン）Ｌｔ　］　−］Ｌ−バリンメ
チルエステル・塩酸塩（１：３．１）を少しオフホワイ
ト色の粉末で得る。

ｍ、ｐ、１８２〜２３２°（分解）。〔α〕１）＝−１
５°　（Ｃ＝　０．５、メタノールつ。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸／水＝５：１：
１：１）、Ｒｆ＝０．６３゜ 元素分析（Ｃ２５ト■４６Ｎ６０５・３．ＩＨＣＪ・１
，７　Ｈ２０として） 計算値：Ｃ４５，８８、Ｈ８，０９、Ｎ　１２．８４、
Ｃ：ｇ１６．８０実…１１値：Ｃ４５，８３、ｆ−１７
，７３、Ｎ　１２．５１、Ｃ／１６．８１実施例２ （、，２ＦＣ，３Ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（
１，１−ジメチルエトキン）カルボニル］−Ｌ−ヒスチ
ジル〕アミン〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・ア
セテート塩（１：１）の製造二　− 第２成分の均質画分を実施例１（ｊ）のｌ−Ｉ　Ｐ　−
２０カラムの収得物にプールして、１４４キの（２Ｒ９
３５）−Ｎ−ＣＮ−［３−ＣＣＮ−［１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキンル］−Ｌ−ロイツル
］−Ｌ−バリン・メチルエステル・アセテート塩（１：
１）を得る。　ｍ、ｐ、５６〜７７°。〔α〕０　＝−
３１，６°（Ｃ＝０．５、メタノール９゜ＴＬＣ（シリ
カケル、クロロホルム／メタノール／水／酢酸＝９０：
２０：２．５：Ｌ）。

Ｒ［〜０．２６゜ 元素分析（０３０Ｈ５４Ｎ６°７°Ｃ２１１４°２°０
・４Ｈ２０として） 計算値：Ｃ：５６．６８、Ｈ８，７４，Ｎ１２．４０実
測値：　Ｃ５６，５４＝　１−１８．６’Ｉ　Ｎ１２．
７７実施例３ （２５，３５，１−Ｎ−［Ｎ−（Ｉ３−［Ｎ−Ｃ（１，
１−ジメチルエトキン）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル
〕アミノ〕−２−ヒドロキソ−５−メチルヘキシル〕−
Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステルの製造：
− リ　　（２５，３５）−Ｎ−［Ｃ３−Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−２，２−ジメチル−４−
（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メ
チル］−Ｎ−［：（フェニルメトキシ）カルボニル］−
Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステ
ル 乾燥塩化メチレノ（４２扉ｅ）中の（２ｓ、３ｓ）　−
Ｎ−・〔３−Ｃ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキンル
］−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロ
イシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル（１
，４４ｆ、　２．４２ミリモル、実施例１（ｆ）に準じ
製造）の溶液に２−メトキシプロペン（３，４９ｙ、４
８．４ミリモル〕を加えた後、ピリジン−Ｐ−１−ルエ
ンスルホン酸（０，１２ｙ、０．４８ミｌ）モル）を加
える。反応混合物を窒素ド周囲温度で４５分間撹拌し、
エーテル（３５０ｄ）で希釈し、水および塩水でリンス
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して２．０１の粗
生成物を得る。１１３ｆ！のＬＰＳ−１ンリカゲルにて
石油エーテル／アセトン（１００：１〜２５°１）の勾
配で溶離するフラッンユクロマトグラフィーに付し、１
．４６ｙの（２５，３５）−Ｎ−ＣＣ３−（（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルツー２．２−ジメチル−
４−（２−メチルプロピル９オキサゾリジン−５−イル
コメチル］−Ｎ−［フェニルメトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステ
ルヲ油状物で得る。〔α］Ｄ＝−１９．６°（Ｃ＝１、
クロロホルム）。ＴＬ　Ｃ（シリカゲル、石油エーテル
／７セト７＝１０　：　１　）　、　ＲＥ　＝０．５３
゜元素分析（’３４１（５８Ｎ２°７Ｓｉ　　として）
計算値：Ｃ６４，３２、Ｈ９，２１Ｎ４．４１実測値：
　Ｃ６４，６０，Ｈ９，１９、Ｎ４．２４ｂ）　　（２
５，３ｓ）−Ｎ−１：Ｎ−Ｃｌ：３−［：（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］　−２，２−ジメチル−
４−（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イル
コメチル］−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ９カルボニル〕
−り一ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル ジメチルホルムアミド（１９ａ６’）中の上記（す（７
）２−（トリメチルシリル〕エチルエステル生成物（１
，６９，２，５２ミリモル）の溶液に、フッ化テトラｎ
−ブチルアンモニウム・三水和物（１，６ｙ、５．０４
ミｌＪモル〕を加える。１５分後、反応液を２００ｍ１
の酢酸エチル／エーテル（１：１）で希釈する。宵機抽
出物を水および塩水でリンスし、乾燥（Ｍｇ５０４）し
、減圧濃縮して１．４１の粗カルボン酸中間体を得る。

このン阻カルボン酸（２，５２！ｌモル〕をテトラヒド
ロフラン（２２ｔｔｔｌ）に溶解する。溶液を窒素上水
浴で冷却し、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０
，３８５！ｌおよびＬ−バリン・メチルエステル・モノ
塩酸塩（０，４２２ｆ、２．５２ミリモルっで処理スる
。ジシクロへキンル力ルポジイミド（０，５４７！ｖ、
２．６５ミリモル）を加え、次いでＮ−メチルモルホリ
ン（０，２５！ｌ、２．５２ミリモル）を加える。反応
混合物を室温に一夜加昌せしめ、濾過し、１８０ｍ１の
酢酸エチル／エーテル（２：１月こ溶かす。有機溶液を
５％重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸ナトリウム、水お
よび塩水でリンスし、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、
減圧濃縮して１．８１の粗生成物を得る。９０ｆのＬＰ
Ｓ−１シリカゲルにて石油エーテル／アセトン（１５：
１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、
１．３５ｆの（２５，３５）−Ｎ−ＣＮ−１ｍ［３−［
（１，１−ジメチルエトキシ〕カルボニル’：］−２，
２−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾリ
ジン−５−イルコメチル〕−Ｎ−［（フェニルメトキシ
）カルボニル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチル
エステルを得ル。

〔α］１）＝−５５，１°（ｃ＝ｌ、クロロホルム）。

ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／アセトン＝１０：
１）、ＲＦ＝０．１３゜ 元素分析（Ｃ３５Ｈ５７Ｎ３０８　として）計算値：Ｃ
６４，８９、Ｈ８，８７、Ｈ６，４９実測値：Ｃ６４，
８８，Ｈ８，９Ｌ　　Ｎ６．３４リ（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ
−ＣＮ−［Ｉ３−［：’［ＩＮ〔〔１，１−ジメチルエ
トキシ９カルボニル〕−３−（（フェニルメトキン〕メ
チル〕−Ｌ−ヒスチンル〕アミノ〕−２−ヒドロキソ−
５−メチルヘキシル」Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−り一ロインル］−Ｌ−バリン・メチルエステル乾
燥塩化メチレン（６ｒｒｔｌ）中のＥ記ｔｂｌのメチル
エステル生成物（５８５”’？、０．９０３：：ＩＪモ
ル）の１容液をアルゴン下氷水浴で冷却し、３ｒｎｅの
トリフルオロ酢酸で処理する。冷却浴を取外し、１時間
後反応混合物を減圧濃縮して油状物とする。この油状物
をテトラヒドロフラン（４ｔｔｔｌ）に溶解し、ＩＮ−
塩酸（２ｍｅ）で処理する。得られる混合物２室己で５
時間撹拌ＬＪ）次いで飽和重炭酸すＩ−ＩＪウム溶液（
２５ｍ６’）で塩基性化する。混合物を２５ｕｇ部のク
ロロホルムで２回抽出する。有機抽出物を塩水でリンス
し、乾燥（、Ｍｇ５Ｏ４）Ｌ、減圧濃縮して４４０”Ｓ
’の粗アミンアルコール生成物ヲ得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール＝　９　：　１　つ　
　、Ｒｆ＝０．２８　　。

このアミノアルコール（０，８ロアミリモル）ヲテトラ
ヒドロフラン（、８ｒｕｅ　）に溶解する。得られるｍ
Ｗに、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３３■
、０．８ロアミリモルつおよび３−〔（フェニルメトキ
シ）メチル］−１−［（フェニルメトキン９カルボニル
］−Ｌ−ヒスチジン（３２５ｍ’ｉ、　０．８６７　ミ
リモル〕を加える。混合物をアルゴン下水浴で冷却し、
ジシクロへキンル力ルポジイミド（１８８ｎｔ９．０．
９１０ミリモル）で処理する。反応液を室温に一夜加温
せしめ、濾過し、酢酸エチル／エーテル（６：１）に溶
かす。溶液を１．５ａ１部の５％重硫酸カリウム、水、
飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水でリンスし、乾燥
（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して７５８■の粗生成物を
得る。４０ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにてり０ロホルム
／メタノール（２０：１，１で溶離ｔル７ラッンユク口
マトグラフイーに付し、６８６■の（２５，３５）−Ｎ
−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（１，１−’）ｌｆルエトキ
シ）カルボニル：］−３−（（フェニルメトキン）メチ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル］−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−ロインル〕−Ｌ−バリン・メチルエステルを
ガラス状固体で得る。ｍ、ｐ、５３−６０°。〔α〕Ｄ
＝−５５，２°（Ｃ＝１、クロロホルム）。ＴＬＣ（シ
リカゲル、クロロホルム書／メタノール＝２０：１）。

Ｒ［＝０．１３゜ 元素分析（Ｃ４６Ｈ６８Ｎ６０□。・ｌＨ２Ｏとして）
計算値：Ｃ６２，５６、Ｈ７，９９、Ｎ９．５２実測値
：Ｃ６２，５゛１、ｔ−Ｉ　７．９８、Ｉ’Ｊ９．３９
ｄ）　　（２３，３５）−Ｎ−［Ｎ−［３−ＣＣＮ−Ｉ
：（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
ジル〕−Ｌ−ロイシル）−Ｌ−ハＩＪン・メチルエステ
ル ２．２当量の塩酸を含む１２ｔａｅの酢酸／水／ジメチ
ルホルムアミド（４：０．８：０．２）中の上記（りの
メチルエステル生成物（６０５ｍ９、ｏ、７ミリモル）
の溶液に、２８０　”９の１０％パラジウム／炭素触媒
を加える。混合物をパール装置にて５３ｐｓ＋の水素で
１８時間振とうし、濾過し、減圧濃縮して５６０■の粗
生成物を得る。メタノール／水／希酢酸を用い、ｆ−Ｉ
　Ｐ　−２０勾配クロマトグラフイーを繰返して最終的
に２９０ηの精製物を得るっ２５１のＬＰＳ−１シリカ
ゲルを用い、クロロホルム／メタノール／水／酢酸（１
００：２５：２．５：１）で溶離する最後のフラッンユ
クロマトグラフイーを行い、２１２■の（２５，３Ｓ　
）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（、１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシ
ル〕−Ｌ−バリン・メチルエステルを得る。ｍ、ｐ、７
３−８３°。（α］Ｄ＝　−４０，２゜（Ｃ＝Ｏ，Ｓ、
メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メ
タノール／水／酢酸＝　９０　：　２０：２．５：１）
、ＲＥ工０．３４゜ 元素分析（Ｃ３ｏＨ５４Ｎ６０□・１．２Ｈ２０として
〕計算値：Ｃ５６，９７、Ｈ８，９９、Ｎ　１３．２９
実測値：　０５６９４、Ｈ８８７、Ｎ１３．１４実施例
４ （２５，３５）−Ｎ−〔Ｎ−１３−（Ｌ−ヒスチジルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル〕−り一
ロイシル〕−・Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（
１：３）の製造；−蒸留トリフルオロ酢酸（１５ａｅ）
中の（２Ｓ。

３５　）　−Ｎ−ｒ：Ｎ−［：３−１１：Ｎ−Ｃ：（１
，１−ジメチルエトキノ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジ
ニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキンル
〕−Ｌ−ロインル］　−Ｌ−バリン−メチルニーステル
（１０８ｍ９．０．１７ミリモルつの溶液を窒素でガス
ンールし、栓をし、室温で撹拌する。１時間後、反応液
を減圧濃縮して１９：３１１Ｍ１の粗生成物を得る。こ
れを先の工程の１０ηとコンバインし、全量２０３〜９
を６．４ｍ／（５，５当量）のＡＧｌ−Ｘ２（ＣＩ！’
″″）樹脂にてクロマトグラフィーに付し、水で溶離す
る。凍結乾燥して１２１１ｎ９の部分精製生成物を得る
。この１２　］、　ｍ９を再度１５ｕｅのトリフルオロ
酢酸に１時間付し、減圧濃縮し、凍結乾燥する。水／　
ｌ　Ｎ−塩酸／メタノール（９６：２：２）にパックし
た３５ｍｇカラムのＨＰ　−２０樹脂にてクロマトグラ
フィーを行い、１５０ａＪの水／ＩＮ−塩酸／メタノー
ル（９６：２：２〜５８：２：４０）の勾配で溶離する
。均質生成物を含む両分をプールし、９２■の（２Ｓ、
３５）−・Ｎ−［ニーＮ−（ｊ３−（Ｌ−ヒスチジルア
ミノ）−２−１：）’クキソー５−メチルヘキンル〕−
り一ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩
（１二３）を得る。ｍ、ｐ、１８０〜２５０°。〔α〕
Ｄ＝−２５，８°（Ｃ＝Ｏ，Ｓ、メタノール）。ＴＬＣ
（シリカゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸／水＝
５：１：１：１）、ＲＥ　〜０．６７元素分析（Ｃ２５
Ｉ］４６Ｎ６０５．３ＦＩＣＩ！、２．３１−１２０と
して） 計算値：　Ｃ４５，３９，Ｈ８，１７、Ｎ１２．７１、
（：Ｃ１６，０８実測値：Ｃ４５，３６、Ｈ７，９１、
Ｎ１２．７０、（、／１６．０４実施例５ （２５，３５）　−Ｎ−１：Ｎ−〔３−ＣＣＮ−１ｍＮ
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロインル〕−
Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩の製造
ニー ａ）　　（２５，３５）−Ｎ−１：Ｎ−（３−［Ｉ［Ｎ
−ＣＮ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ〕カルボニル〕
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−［（フェニルメトキン
）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロキ
ン−５−メチルヘキシル］　−Ｌ−ロインル］−Ｌ−バ
リン・メチルエステル酢酸エチル（２０ａｅ）中の（２
５，３５）　−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［Ｉ（フェニル
メトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−［（フェニルメト
キシ９カルボニル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メ
チルエステル（１，’２０　Ｅｌ、１．３９ミリモル、
実施例３（Ｃ）に錦じ製造）の溶液を窒素士氷水浴で冷
却し、ＨＣｌガスで飽和にする。浴を取外し、栓をして
反応液を室温で８０分間保持し、減圧濃縮し、エーテル
でトリチュレートする。このジ塩酸塩生成物の重量は１
．０２ｙつ ジメチルホルムアミド（１４ａｅ）中の上記物質（１，
０２ｙ、　　１．２２ミリモル）、Ｎ　−［（１，ｌ　
−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニン（０，３２３ｙ、１．２２ミリモル〕、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（ｏ、１８１Ｌ１．３４ミｌ
Ｊモル〕の溶液を窒素上氷水浴で冷却し、シンクロへキ
シルカルボジイミド（０，２６４７，１，２８ミリモル
）、次いでＮ−メチルモルホリン（０，２４６！Ｖ、１
．２８ミリモル）で処理する０反応液を一夜室温に到達
せしめ、３０ａｅの酢酸エチルで希釈し、濾過し、更に
６０ａｅの酢酸エチルおよび２５ｒＩＬｅのエーテルで
希釈する。得られる混合物を２０ａｅ部の５％水性市硫
酸カリウム、水、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水
でリンスし、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　シ、減圧濃縮
して１．３５！ｉ’の粗生成物とする。８０ｙのＬＰＳ
−１シリカゲルにてクロロホルム／酢酸エチル（２：１
）〜クロロホルム／メタノール（１６：’１）の勾配で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーを採用する。均
質生成物を含む両分をプールして、８２０　ｒｎ９の（
２Ｓ　、　３Ｓ　）　−Ｎ−ＣＮ−［ｌ３−（［Ｎ−［
Ｎ−〔（１，４−ジメチルエトキノ）カルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル、］−３３１１ｍフェニルメトキノ
）メチル］−、Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロ
キン−５−メチルヘキソル〕−Ｌ−ロインル］−Ｌ−バ
リン・メチルエステルヲ？＄−６゜ｍ、ｐ、７１〜８　
］０ｏ［α］Ｄ＝３３．１°（Ｃ＝１、クロロホルム）
。Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、クロロホルム二メタ／−ル
＝１２　：　］　）、Ｒｆ＝０．２２゜ｂ）　　（２Ｓ
、３ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−［Ｎ−１：（ＩＪ
−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジルＪアミン〕−２−ヒドロキノ−
５−メヂルヘキンル３−Ｌ−ロイツル］−Ｌ−バリン・
メチルエステル・モノアセテート塩 ２４ｍ１のメタノ−・ル／水（５：］）中の上記１ａｌ
のメチルエステル生成物（５００〜、０．４９０ミリモ
ル）、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１５０ｍｇ
）、およびＩＮ−塩酸（１，０８ｒｎｌ）の混合物をパ
ール装置にて５０ρｓｉの水素下で１６時時間表うする
。反応液を濾過し、減圧濃縮し、４ｏ　ｙノＬｐ　ｓ　
−１ノリ力ゲルにてクロロホルム／メタノール／水／酢
酸（１００：２０　：２゜５：１）で溶離するフラッノ
ユクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分をプール
し、エーテルでトリチュレートして、２７１”！ｉ’の
（２５，３５）−Ｎ−〔Ｎ−口３−（［Ｎ−（ＩＮ−Ｃ
（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキンル］−Ｌ−ロインル］−１−
−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩を得る。

ｍ、ｐ、８１〜９３°。〔α）Ｄ＝−２７，８°（ｃ＝
０．５、メタノール）っＴＬＣ（シリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール／水／酢酸＝１００：２０：２．５　
：１　）、Ｒｆ＝０．５２゜元素分析（’３９Ｈ６３”
７°８°０２Ｈ４°２°０・６１１２゜として） 計算値：　Ｃ５９，４１，Ｈ８，２９、Ｎ　１１．８３
実測値：　Ｃ５９，４３，Ｈ８，３８＝　Ｎ１１．５５
実施例６ （２艮、　３Ｓ　）　−Ｎ−ＣＮ−［３−〔ＣＮ−〔Ｎ
　−（１，１−ジメチルエトキン９カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミ７０−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル〕−
Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩の製造
ニー ａ）　　（２Ｒ，，３Ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−
（ＩＮ−Ｃ（Ｌｌ−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−（（フェニルメトキノ）
メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ］−２−ヒドロキノ
−５−メチルヘキツル〕−り一ロイソル〕−Ｌ−バリン
・メチルエステル酢酸エチル（２０αｅ）中の（２Ｒ，
３５）−Ｎ−〔Ｎ−口３−（［ＩＮ−Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−３−Ｃ（フェニルメトキ
ノ）メチル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ）−２−ｔニト
ロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｃ（フェニルメトキノ
）カルボニル〕−Ｌ−ロインル］−Ｌ−バリン・メチル
エステル（１，２３！ｉ’、　］、、４２　ミＩＪモル
、実施例１（１）に準じ製造）の溶液をアルゴン下水水
浴で冷却し、乾燥ＨＣｌて飽和；こする。浴を取外し、
４０分後反応混合物を減圧濃縮してガラス状物質とし、
これをエーテルでトリチュレートする。得られる粗ジ塩
酸塩生成物の重量は１．０ジメチルホルムアミド（１５
ｒｒｔｅ）中のと記動質（１，０１’、１．２９　ミリ
−１１ｚ）、　　Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（０，３４２ｙ、
１．２９ミリモル）、ヒドロキンベンゾｌ−リアゾール
水和物（０，１９２ｙ、１．４２ミＵモル）の溶液をア
ルゴン下水水浴で冷却し、ジノクロへキシルカルボジイ
ミド（０，２７９ｇ、１．３５ミリモルつ、次いでＮ−
メチルモルホリン（０，２６１１，、２，５８ミリモル
）で処理する。反応液を一夜室温に加温せしめ、３０α
ｅの酢酸エチルで希釈し、水浴で１５分間冷し、濾過す
る。次に抽出物を２５αｅのエーテルで処理し、有機溶
液を２０αｅ部の５％重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸
ナトリウム、水および塩水でリンスし、。

乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　Ｌ、減圧濃縮して１．４３ｙ
の粗生成物を得る。パックした７７ｙのＬＰＳ−１シリ
カゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、最初
クロロホルム／酢酸エチル（２：１．１５０ｒｒｔｌ　
）で溶離した後、４００ｒｎｌのクロロホルム／酢酸エ
チル（２：１）〜クロロホルム／メタノール（１６：１
）の勾配で溶離して、１．０９ｙの（２Ｒ，３５）−Ｎ
−〔Ｎ−１：３−〔〔Ｎ−ＣＮ−Ｃ（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル’Ｊ−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−Ｃ（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル
〕アミン〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−
Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステルを均質生
成物で得る。ｍ、Ｐ、７３−８０’。［：α］Ｄ＝−１
８，１°　（Ｃ＝１．クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール＝ｉｚ、：ｉ）、λＦ
＝＝Ｑ、４３゜ ｂ）　（２Ｒ，３５）−Ｎ−１：Ｎ−Ｃ３−Ｃｌ：Ｎ−
１：Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
　−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ
〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイ
シル］　−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテー
ト塩 ２０ａｌのメタノールおよび４ｍ／の水の混合物中の上
記ｔａ＋のメチルエステル生成物（５００η、０゜４９
０ミリモル）の溶液に、ＩＮ−塩酸（１，０８ｒｕｅ　
）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１５０１
ＦＩＩ？）を加える。反応混合物をパール装置にて５９
ｐｓｉの水素上室温で１５時間水素添加し、濾過し、減
圧濃縮して４００ｒｎ９の粗生成物とする。

４５５１）ＬＰＳ−１シリカゲルにてクロロホルム／メ
タノール／水／酢酸（１００：２０　：２．５　：１）
で溶離して、３１０■の精製物を得る。エーテルでトリ
チェレート後室温で約３６時間乾燥（真空ポンプ）して
、３００ηの（２Ｒ，３５）−Ｎ−［：Ｎ−［：’３−
（：［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ〕カル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジルコ
アミ／’：１−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
−り一ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ
アセテート塩を得る。ｍ、ｐ、７９−９５°。Ｃｒｔ〕
０＝−２１，２°　（Ｃ＝０．５、メタノール〕。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／水／６酸
＝　１００　：　２０：２゜５　：　１　）、Ｒｆ＝０
．４４゜元素分析（０３９Ｈ６３Ｎ７°８°０２Ｈ４°
２°１・ＯＨ２゜として） 計算値：　Ｃ５８，９０，Ｈ８，３２、Ｎ　１１．７３
実測値：Ｃ５８，８３、Ｈ８，２２、Ｎ１１．６８実施
例７ （２５，３５）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ２−ヒドロキシ−５−メ
チル−３−Ｃ［Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミン〕フチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バ
リン璧メチルエステル・トリ塩酸塩の製造ニー トリフルオロ酢酸（１５Ｒ１）を窒素上水浴で冷却し、
（２Ｓ　、ａｓ）−、Ｎ−（Ｎ−（３−〔（Ｎ−１：Ｎ
−（：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕
−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩（１
，３２■、０．１７−：リモル、実施例５に準じ製造）
で処理する。水浴を取外し、反応液を窒素上周囲温度で
撹拌する。

１時間後、反応液を減圧濃縮し、２．５　ｄのｌＮ−塩
酸（５当量）を含む水より凍結乾燥して、１２８■の粗
トリ塩酸塩を得る。３ＳｔｒｔｌカラムのＨｐ−２０樹
脂にてクロマトグラフィーを行い、１５０ｒｔｔｅノ水
／ＩＮ−塩酸／）夕／−ル（９６：２：２）〜１５０ｍ
１の水／ＩＮ−塩酸／メタノール（５８：２：４０）の
勾配で溶離する。生成物含有画分をプールし。凍結乾燥
して７０ｒｎ９の部分精製物を得る。再度、水より凍結
乾燥して３９ＩｎＩｉの（２５，３５）−Ｎ−［：Ｎ−
〔２−ヒドロキノ−５−メチル−３−［：［：Ｎ−（Ｌ
−フェニルアラニル）　−Ｌ−ヒスチジル］アミノ〕ブ
チル〕−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル
・トリ塩酸塩を得る。ｍ、Ｐ、１８８−２２０°。Ｃａ
　）　ｏ　＝　−２３２゜（Ｃ＝Ｏ，Ｓ、メタノール）
。ＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢
酸／水＝５：１：１　：　１　）　、ＲＥ　＝０．７６
゜元素分析（Ｃ３４Ｈ５５Ｎ７０６・３．１ｌ−１ｃｌ
！・３，５　Ｈ２０として） 計算値：　Ｃ４８，９６、Ｈ７，８７、Ｎｌ　１．７６
．　Ｃ／？　１３．１８実測値：Ｃ４９，０９、Ｅ（７
，５３、Ｎ　１１．６６、Ｃ／？１３．３２実施例８ （２艮、３　Ｓ　）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ２−ヒドロキシ−５
−メチル−３−（ＣＮ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ
−ヒスチジル〕アミノ〕ブチル］−Ｌ−バリン・メチル
エステル・トリ塩酸塩の製造ニートリフルオロ酢酸（Ｌ
Ｌｔｔｒｅ）を窒素上水浴で冷却し、（２Ｒ，３５）−
Ｎ−ｆ：Ｎ−（３へ［ＣＮ−（Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシル］−Ｌ−ロインル］−Ｌ−バリン・メチルエ
ステル・モノアセテート塩（１００’Ｓ’、０．１３ミ
リモル、実、前例６に準じ製遺って処理し、反応液を窒
素下で冷撹拌する。１時間後、反応液を減圧濃縮し、２
ｒｎｅのＩＮ−塩酸（５当量〕を含む水より凍結乾燥し
て、１０４■の粗塩酸塩を得る。３５ｍｅカラムのＨＰ
−２Ｑ樹ｌ旨（ごてクロマトグラフィーを行い、１５０
ｍ１の水／ＩＮ−塩酸／メタノール（９６：２：２．）
〜１５０ｍｅの水／ＩＮ−塩酸／メタノール（５４：　
２　二４４　）の勾配で溶離する。生成物含有画分をプ
ールし、凍結乾燥して８０■の（、２Ｒ、３Ｓ　）　−
Ｎ−１：Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ＣＣ
Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミ
／〕ブチル〕−り一ロイシル’］−Ｌ−バリン・メチル
エステル・トリ塩酸塩を得る。ｍ、９．９５〜１１５°
。〔α〕Ｄ＝−１１，０（Ｃ＝０．５、メタノール）。

ＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸
／水＝５：ｌ：ｌ：ｌ）、Ｒｆ＝Ｑ、５１゜元素分析（
Ｃ：３４ｆ（５５Ｎ７０６−３ＨＣ２−２，５）（２０
として） 計算＋直：　ｃｓ　Ｏ，２ｓ、Ｉ−Ｉ　７．８２、Ｎ　
１２．０　＆、Ｃｅ１３．０９実測値：Ｇ５０．２５、
Ｈ７，５８、Ｎ１２．０Ｏ１Ｃｅ１２．８７実施例９ △ 一’））ｆルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ］−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニル費メチルエステル・酢酸塩（１：２）の製造
ニー ａ）３−［フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジ
ンやメチルエステル・ジ塩酸塩Ｎ−（（１，１−ジメチ
ルエトキノ９カルボニル］−３−Ｃ（フェニルメトキシ
〕メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・モノ塩
酸塩（７，８ｇ、１８．３ミリモル）〔ブラウンらＨｒ
　Ｊ　、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｉ’ｅｒｋｉｎｓ　Ｔｒａｎｓ、Ｊ（１巻、
２２６１頁、１９７９年）に記載の操作に従って製造〕
を、窒素流下で酢酸エチル（１４０ｒｒｔｌ）に懸濁し
、氷水浴で冷却する。乾燥塩化水素を吹込み、飽和とし
、得られる溶液に栓をし、冷状態で２０分間保持し、次
いで周囲温度で４０分間保持する。次いて反応混合物を
減圧濃縮して、８．４１の粗生成物を得る。

昌インプロパツールより再結晶して、５．２ｙの３−［
Ｉ（フェニルメトキシ〕メチル］−Ｌ−ヒスチジン、・
メチルエステル・ジ塩酸塩を得る。ｍ、　ｐ。

１５９〜１６０°（ｍ、ｐ、２０９〜２１０°　で再固
化）。〔αＩＩ）　＝　＋１３．４°　（Ｃ＝１．１１
、メタノール）。

ｂ）Ｎ−ＣＮ−〔１，ｔ−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル’：ｌ−３−（（フェニル
メトキシ〕メチル’］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステ
ル ジメチルホルムアミド（７０ａｅ）中の３−ＣＩ（フェ
ニルメトキシ）メチル］　−Ｌ−ヒスチジン・メチルエ
ステル・ジ塩酸塩（３，６２ｇ、１０ミリモル）、Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキノ９カルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン（２，５６７，１０ミリモルつおよびヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，６８ｙ、１１
ミリモル）の混合物を窒素上水浴で冷却し、これにジシ
クロへキンルカルボジイミド（２，１７ｙ、１０．５ミ
リモル）を加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（２，０２
５’、２０ミリモル９を加える。反応液を室温に一夜加
温せしめ、２００＃！（？の酢酸エチルで希釈してから
、水浴で１５分間冷す。冷溶液を濾過し、１ＦＷ１．を
７０ｒｔｔｌ部の水、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウムおよび
塩水で３回洗い、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、ｉル、減圧濃
縮して４．９１の粗生成物を得る。２５０ｙのＬＰＳ−
１ソリ力ゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し
、３カラム容量のクロロホルム／酢酸エチル（ｌ：１）
、次いでクロロホルム／メタノール（１５：１）の勾配
で溶離して４３２ｇの純生成物を得る。温酢酸エチルよ
り再結晶して、３．７ｙのＮ−［Ｎ−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−Ｅｌ：　（、フェニルメトキン）メチル］　−Ｌ
−ヒスチジン・メチルエステルを得る。ｍ、ｐ、ｌ　６
５−１６６°。〔α’：］Ｄ＝−１５．４゜（Ｃ二０．
５、メタノール）、ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム
／メタノール＝１２：１）、艮ｆ＝０．４０゜ リ　Ｎ−１ｍ　Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル］−３−［Ｉ（フェ
ニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジンメタノール（
１８疏ｌ）中のＮ−［Ｎ　−（（１，１−ジメチルエト
キン９カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］−３−［
Ｉ（フェニルメトキノ）メチル゛］　−Ｌ−ヒスチジン
・メチルエステル（３，３ｇ、６．１ミＩＪモルつの溶
液に、ＩＮ−水性水酸化ナトリウム（６，８ｒｕｌ）を
加える。３時間後反応液を水（，４２ａｔｉ）で希釈し
、減圧濃縮してメタノールのほとんどを除去する。得ら
れる溶液を２５ａｅのエーテルでリンスし、ＩＮ−塩酸
でｐＨ４，５に酸性化する。沈殿固体を戸数し、水洗し
、減圧乾燥して２．９５９のＮ−（Ｎ−Ｃｌ　（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−ＣＣフェニルメトキキノメチル〕−Ｌ−ヒ
スチジンを得る。ｍ、ｐＪ　８９−１９０°（分解）。

〔α］Ｄ＝−５．７°（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド
）。ＴＬＣ（シリカゲル、２　％　ＮＨ４ＯＨ／　ｎ−
プロパツール）、Ｒｆ＝０．３６゜ ｄ）　　Ｎ−１：（Ｓ）−３−１１Ｃ（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−５−メチル−２−
ヒドロキシヘキシル’：］　−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（＋−リメチル
シリル）エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１３，５ｒｔｔｌ）中のＮ　
−Ｃ（Ｓ）　−３−（Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキンヘ
キシル］−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルノリル）エ
チルエステル（３，５ｙ、　７．６ミリモル）オよびＮ
−ＣＩ（フェニルメトキシ）カルボニルオキシ〕スクン
ンイミド（２，８ｆ、　１１．４ミリモル）の混合物を
、栓をしたフラスコ中窒素下で周囲温度にて４８時間撹
拌し、１００ｍｇのエーテルで希釈し、水および塩水で
リンスし、乾燥（Ｍｇ３０４月−減圧濃縮して５．６１
の粗生成物を得る。

混合物を６０ｆのＬＰＳ−１シリカゲルでフラッフ−５
−１ｒ過シ、石油エーテル／アセトン（２０：１）で溶
離して、４．３ノのＮ−［（Ｓつ−３−［：Ｉ［：（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−５−
メチル−２−ヒドロキンヘキシル］−Ｎ−〔（フェニル
メトキシ９カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（１−リ
メチルシリルつエチルエステルを異性体混合物で得る。

リ　Ｎ−［（３５）−３−１：ＩＣ１，１−ジメチルエ
トキシ９カルボニル］　−２，２−ジメチル−４＝（２
−メチルプロピル〕オキサゾリジン−５−イルコメチル
）−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロ
イシン・２−　（１−ＩＪメチルンリル）エチルエステ
ル Ｎ−Ｃ（Ｓ）　−３−ＣＣ（１，１−ジメチルエトキシ
〕カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシ
ヘキシル〕−Ｎ−１：　（フェニルメトキシ９カルボニ
ル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルノリル）エチル
エステル（１，９ｆ、　３．２　ミＩＪモル）を乾燥塩
化メチレン（７ｒｎｅ）に溶解し、２−メトキシプロペ
ン（０，６９０ｆＩ、９．６ミリモル〕、次いでＰ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウムで処理する。反応液を窒
素上室温で５時間撹拌し、５００ｍ１３のエーテルで希
釈し、７Ｓｒｎ１部の水および７ｓａｔ部の塩水で２回
リンスし、乾燥（Ｍｇ５ｏ４）　し、減圧濃縮して粗生
成物を得る。１００ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにて石油
エーテル／アセトン（１００：１〜２５：１）の勾配で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、１．９
１のＮ−〔〔（３Ｓ　）　−３−Ｃｉ　（１，１−ジメ
チルエトキノ９カルボニル］−２，２−ツメチル−４−
（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メ
チル〕−Ｎ−［（フェニルメトキン）カルボニル−ロイ
シン・２−（トリメチルシリル ステルを得る。

Ｆ．）　　Ｎ−ｃＮ−ｃｃｃ３ｓ）−ａ−ｃ（ｘ，１−
ジメチルエトキン）カルボニル］−２．２−ジメチル−
４−（２−メチルプロピル９オキサゾリジン−５−イル
コメチル］−Ｎ−ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル］
−Ｌ−ロイシル］　−、Ｌ−フェニルアラニン・メチル
エステル ジメチルホルムアミド（ｌ１ｍ／）中のＮ−［：、Ｃ（
　３　Ｓ　）−３−Ｃ　（　１．１−ジメチルエトキン
）カルボニル’：ｌ　−　２．２−ジメチル−４−（２
−メチルプロピル）オキサソリジン−５−イルコメチル
〕−Ｎ−（　（フェニルメトキノ）カルボニル］　−Ｌ
−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル
（９４０ｒｎ９、１．４８ミリモル）の溶液をアルゴン
下室温にて，、フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（
９３４■．２。９６ミリモル）テ処理する。１５分後反
応液を５０ａｅのエーテルおよび５０ｙｔｅの酢酸エチ
ルで希釈してワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）Ｌ、水（２
５辺（！Ｘ．３）および塩水でリンスし５乾ｆｆｌ　（
　ＭｇＳ０４）　ｔ，、Ｍ圧儂縮１，Ｃ’７６５ｍ９の
遊離酸中間体を得る。

テトラヒドロフラン（７ｔｍｌ）中の上記遊離酸（３７
５ｒｆＭｉ．、０．７０１ミリモル）、Ｌ−フェニルア
ラニン・メチルエステル・塩酸塩（１　５　１η、０７
０１ミリモル）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（１０７■、０、７０１ミリモル）の溶液をアル
ゴンＦ氷浴で冷却し、シンクロへキノル力ルポジイミド
（１５２■、０．７３６ミリモルシ、次いでＮ−メチル
モルホリン（−７０．９ｍＶ、０　７　０　］　ミＩＪ
モル）を滴下して処理する。反応液を周囲温度に一夜加
謁せしめる。その後、反応液を酢酸エチル（３０ｒｒｔ
ｌ）で希釈し、水浴で１５分間撹拌し、濾過し、更に３
０ｔｔｔｅのエーテルを加えてワークアップする。宵機
溶液を１０ｒｎ１部の２チ重硫酸カリウム、水、飽和重
炭酸ナトリウムおよび塩水でリンスし，乾燥（ＭｇＳＯ
４）　し、減圧濃縮して４８０ηの粗生成物を得る。こ
の組物質を、石油エーテル（こパックした３０ｇのｉ，
　ｐ　ｓ　−　１シリカゲル（こおいて石油エーテル／
アセトン（１０：］）で溶雅するフラッシュクロマトグ
ラフィーを行い、精製する。生成物含有画分をプールし
て、４３３ｍＬ１のＮ−ＣＮ−〔Ｃ（３５　）−３−（
（１。

１−ジメチルエトキノ）カルボニル）　−　２．２−ジ
メチル−４−（２−メチルプロピル９オキサゾリジン−
５−イルコメチル）−Ｎ−ｃ　（、フェニルメトキシ）
カルボニル〕−り一ロイノル〕〜Ｌーフェニルアラニ／
・メチルエステルヲ得る。

ｇ）Ｎ−［ＩＮ−１：（３ｓ）−３−Ｃ＋：Ｎ−［：Ｎ
−Ｃ（ＬＬ−ジメチルエトキン）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−３−〔（フェニルメトキノ）メチル
〕ーＬーヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキノ−５−
メチルヘキンル〕−Ｎ−Ｃ　（フェニルメトキノ）カル
ボニル ］−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステル乾燥塩化メ
チレン（４ｒｎｅ）中の上記ｔｆ）のメチルエステル生
成物（４３３ｍＰ、０．６２ミリモル）の溶液を窒素上
水浴で冷却し、２ｒｎｌのトリフルオロ酢酸で処理する
。浴を取外し、周囲温度で１時間撹拌後、反応液を減圧
濃縮する。得られる褐色油状物を３広ｅのテトラヒドロ
フランに溶解シ、ＩＮ−塩酸（　１．３ｒｔｔ１．　１
．３ミリモルって処理し，室温で撹拌する。４時間後、
反応液を２ＣＪｒｍｅの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
希釈し、クロロホルム（２０ｒｎｅ×２）で抽出してワ
ークアップする。Ｗｆｉ抽出物をコンバインし、塩水で
リンスし、乾燥（Ｍｇ　ＳＯ４　）　　シ．　ＩｔＦＥ
濃縮Ｌ　１：４　０　０　ｍｇ（７）嘔Ｍ＃ｉｌ＠　ア
ミンとする。

ジメチルホルムアミド（５ｔｎｅ）中の上記遊離アミン
（　４．　０　０　ｍグ、約０．６２ミリモル）、ヒド
ロキノベンゾトリアゾール水和物（　９　５　’？、０
．６２ミリモル９、および上記ｔｃ＋のＮ−ＣＩ’−〔
（、Ｌｌ　−ジメチルエトキノ）カルボニル〕−Ｌ−プ
エニルアラニルＩｌ−３−ＣＣフェニルメトキン）メチ
ル］−Ｌ−ヒスチジン（３２４”５’、０．６２ミリモ
ル）の溶液を窒素丁氷俗て冷却し、ジンクロヘキンルカ
ルポジイミド（１３５η、０．６５ミリモルっで処理し
、反応液に栓をし、冷凍器で一夜貯蔵する。その後、反
応液を酢酸エチル（４０ｍｌおよび工」チル（Ｌｏｗｌ
りで希釈し、水浴で４５分間撹拌し、濾過し、Ｐ液を１
０ｒｒｔ１部の５％水性重硫酸カリウム、水、飽和水性
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗ってワークアップし、
乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）し、減圧濃縮して６５０ηの
粗生成物とする。この物質を、クロロホルム／酢酸エチ
ル（２：１）にパックした４（ｌのｔｐｓ−１シリカゲ
ルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、＋１１２
カラム容量のクロロホルム／酢酸エチル（２：１）。

（２）１カラム容量の（クロロホルム／酢酸エチル＝２
：１）／（クロロホルム／メタノール＝３０：１）の混
合物（５０１５０）、および（３）クロロホルム／メタ
ノール（３０：１）で溶離して精製すメチルエトキシ〕
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル〕−３−Ｃ（フェ
ニルメトキシ〕メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−Ｎ−Ｃ（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕−り一ロイシル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン・メチルエステル生成物。〔α〕Ｄ＝−
１２．６°（ｃ＝ｌ、クロロホルムつ。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール＝２０：１）　、　Ｒ
ｆ　＝０．２６゜ ｈ）Ｎ−ＣＮ−Ｃ（３５）−３−〔ＣＮ−ＣＮ−［：（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン・メチルエステル・酢酸塩（１：２） メタノール（１８ＩＬｌ）および水（３，６ｕｅ）中の
上記１ｇ＋のメチルエステル生成物（４７０■、０．４
４ミリモル）の溶液をＩＮ−塩酸（０，９７ｎｔｌ、０
゜９７ミリモル〕および２０％水酸化パラジウム／炭素
触媒（１３５”Ｉｓ’）で処理する。反応液をパール装
置にて５Ｑｐｓｉ　　の水素に一夜付す。その後、更に
１３５Ｗ９の２０％水酸化パラジウム／炭素触媒を加え
、再度反応液をパール装置にて５ｏｐｓｉの水素に付す
。６時間後、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残渣をそれ
ぞれ１００ｍ／の飽和水性重炭酸ナトリウムとクロロホ
ルム間に分配する。有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥
（Ｍｇ　Ｓ　０４　）　Ｌ、減圧濃縮して５１０Ｗ９の
粗生成物を得る。この物質を、パックした５１ｙのＬＰ
Ｓ−１シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム／メタノール／水／酢酸（１００：
２０　：２．５：１）で溶離して精製する。生成物含有
画分をプールし、少量のエーテルでトリチュレートし、
乾燥して２９７１ｒＩ９（７）Ｎ−ＣＮ−［（３５）−
３−ＣＣＮ−〔Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル）　−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジ
ル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
−り一ロイシル］−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエス
テル・酢酸塩（１：２）を得る。

ｍ、Ｐ、７０−８２°。〔α］０＝−１７．６°（Ｃ＝
０．５、メタノール〕。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール／水／酢酸＝９０：２０：２．５：１
　）　、　ＲＥ＝０．４７゜ 元素分析（０４３Ｈ６３Ｎ７°８°２°２Ｈ４°２゜ｌ
Ｈ２Ｏとして〕 計算値：　Ｃ５９，７９，Ｎ７．７９．　Ｎ１０．３８
実測値：Ｃ５９，８６、Ｎ７．６６、　Ｎ１０．５２実
施例１０〜２７ 下記欄Ｉに示すアミノアルコールを実施例１〜９と同様
にして、欄Ｉのカルボン酸と反応させて欄１　の生成物
を得る。

欄１ Ｒ６−Ｃ−ＯＨ 欄■ Ｒ６−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃｋｌ−Ｃｔ−ｔ２−Ｎ　−し
ｔ−ｉ　−Ｌ−へ　−（，１−ＩＬ、−人４艮　　　　
　艮４Ｒ６ （Ｉｌｌ １　　　五　　　二 〇 Ｃｌｌ２ＣＨ（Ｃ１１３）２ Ｈ３ 俳Ｃ１１３）２−ＯＣＨ３堅。）Ｉ、、−８−Ｎ１１雷
−実施例　　Ｒ１’２　　　　　　　　　Ｒ３”１２２
４−Ｃ）１２＠−Ｑ−１２ＣＨ（ＣＩ＋３）２−ＣＩ１
２ＣＩＫＣＩＩ、）２−ＨＩｔ　　　　　　λ４Ｒ６ 〒■２ ＣＩ（ＣＩ　＋３）２ μ！　五　　　　”２、−　　　　　　’３　　　　　
　”１２２７　　　−ｃ＋１２＠　　　　　−ＣＩ　１
２ＣＨ（Ｃ）１３）２　　　　−一〔二Ｈ２ＣＨ（Ｃ）
＋３）２　　　　　Ｊ萱艮　　　　　Ｒ４１− 実施例１２〜２５および２７の艮、保護基、実施例１９
．２０および２６のＲ２保護基、実施例２２のに３保護
基を合成の最終工程で脱離する。

同様に、実施例２０．２４および２６のλ□□基と実施
例１６．２２および２３のＲ６保護基も可能である。

実施例１０〜２７の操作において、式：の対応するアミ
ノケトンを用い、同様な方法で、本発明の技術範囲に属
する他の化合物が得られる。

実施例２８ 成分 （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−（Ｌ−ヒスチジルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−
ロイシル〕−Ｌ−バリン　メチルエステル・塩酸塩（１
：３．１）　　　　　・・２５０■コンスターチ　　　
　　　　　　　　・・　１００１ｖゼラチン　　　　　
　　　　　　　・　　２０Ｉ＋ｌｌ＋アビセル（Ａｖｉ
ｃｅｌ　、微結晶セルロース）５０〜 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５〜計　　　
４２５　ｍｇ 上記成分をそれぞれ含有する１、　ＯＯ０個の錠剤を十
分なバルク量から製造する。即ち、（２Ｒ１３５）−Ｎ
−［Ｎ−Ｃ３−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル〕−Ｌ−バ
リン・メチルエステル・塩酸塩（１：３．１）およびコ
ンスターチをゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾
燥し、粉砕して微粉末ａする。アビ上１１次いでステア
リン酸マグネシウムを粗砕しなから混合する。次いてこ
の混合物をタブレット成形機１ごて打錠し、２５０〜の
活性成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形成す
る。

同様にして、実施例２〜２７のいずれかの生成物２５０
〜を含有する錠剤を製造することかできる。

また同様な操作で５００〜の活性成分を含有する錠剤も
形成することができる。

実施例２９ ツーピース＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分混合物
を充填する。

成分 Ｎ−（Ｎ−Ｃ（３５）−３−ＣＣＮ−ＣＮ−Ｃ（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル’：］−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン・メチルエステル・酢酸塩（１：２）　　　
　　　　・−・−５００〜ステアリン酸マグネシウム　
　　　・　　　７呵ラクトース　　　　　　　　　　　
・・１９３■計　　　７００〜 同様にして、実施例１〜８および１０〜２７のいずれか
の生成物５００〜を含有するカプセル剤を製造すること
ができる。

実施例３０ 注射液を以下の手順で製造する。

（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メ
チル−３−（ＣＮ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕ブチル］−Ｌ−ロイシル）−Ｌ−バ
リン・メチルエステル・トリ塩酸塩　　　　　　　　　
　　　　　・１０００ｙメチルパラベン　　　　　　　
　　　　　５７プロピルパラベン　　　　　　　　　・
・　　１７塩化ナトリウム　　　　　　　　・−５ｙ上
記活性物質、保存剤および塩化す）　ＩＪウムを３１の
注射用水に溶解し、次いで容量を５１！に調整する。溶
液を殺菌フィルターで濾過し、これを殺菌バイアルに無
菌的に充填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは５
　ｍｌの注射液を含有し、該注射液の濃度は活性成分２
０Ｑ−＋ｙ／ｄである。

実施例１〜７および９〜２７のいずれかの生成物に対し
ても、同様に２００〜活性成分／　ｍｅを含有する注射
液を製造することができる。

実施例３１ 成分 （２Ｒ，３ｓ）−Ｎ−ＣＮ−＋ｊ−ＣＣＮ−Ｃ（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕
アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ
−ロイシル〕−Ｌ−バリン　メチルエステル・アセテー
ト塩（１：１）・・・・５００　ｑ アビセル　　　　　　　　　　　・・・３００ＩＩＩＦ
ヒドロクロロチアジド　　　　・・・・・・　１４．５
＊ラクトース　　　　　　　　　　・・・・・・１１３
　〜コンスターチ　　　　　　　　　・・・・・　１５
．５−ｖステアリン酸　　　　　　　　　・・・・・　
　７　■計　　９５０　　〜 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。即ち、〔２Ｒ１３Ｓ　）−Ｎ−
ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリ
ン・メチルエステル・アセテート塩（ｌ：ｉ）、アビセ
ル、および一部のステアリン酸をスラッゾし、かかるス
ラッゾを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒドロ
クロロチアジド、ラクトース、コンスターチおよび残り
のステアリン酸と混合する。混合物をタブレット成形機
にて９５０＃のカプセル型錠剤に打錠する。

同様にして、実施例１および３〜２７のいずれかの生成
物５００〜を含有する錠剤を製造する乙とができる。

特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズパインコーポレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４は−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   −アリール、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテロ
   、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿５は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ア
   リール、または−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテロ、 ｍは０、１、２、３または４、 Ｒ＿６は低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール
   、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテロ、またはＲ＿８−ＮＨ−
   ＣＨ−、Ｒ＿８は水素、（Ｈ＿３Ｃ）＿３−Ｃ−Ｏ−Ｃ
   −、▲数式、化学式、表等があります▼、低級アルキル
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 シクロアルキル▲数式、化学式、表等があります▼、 アリール▲数式、化学式、表等があります▼、ヘテロ▲
   数式、化学式、表等があります▼ 、アリール▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１＿０は水素、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、低級アルキル▲数
   式、化学式、表等があります▼、 シクロアルキル▲数式、化学式、表等があります▼、 アリール▲数式、化学式、表等があります▼、ヘテロ▲
   数式、化学式、表等があります▼ 、またはアリール▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７およびＲ＿９はそれぞれ独
   立して、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、
   −（ＣＨ＿２）＿ｎ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
   ヘテロ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿
   ｎ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ＿
   ２）＿ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ
   −（ＣＨ＿２）＿２−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、または −（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキル、 ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼ 、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ア
   リール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキル、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル
   、および Ｒ＿１＿２は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   −アリール、または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキ
   ルである。 なお、上記語句において、「低級アルキル」とは、炭素
   数７以下の直鎖または分枝鎖基、 「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基、 「ハロゲン」とは、Ｃｌ、ＢｒおよびＦ、 「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルにお
   いて１個もしくはそれ以上の水素かＣｌ、ＢｒまたはＦ
   で置換されたもの、 「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
   チル、モノ置換フェニル、モノ置換１−ナフチルまたは
   モノ置換２−ナフチル〔置換基として炭素数１〜４の低
   級アルキル、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数
   １〜４の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
   ノ、−ＮＨ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）また
   は−Ｎ（アルキル）＿２（アルキルの炭素数１〜４）〕
   、ジもしくはトリ置換フェニル、ジもしくはトリ置換１
   −ナフチルまたはジもしくはトリ置換２−ナフチル〔置
   換基としてメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲンま
   たはヒドロキシ〕、および 「ヘテロ」とは、１個または２個のＯおよびＳ原子およ
   び／または１〜４個のＮ原子を有する５個または６個の
   原子の完全飽和または不飽和モノ環式基（但し、環中の
   ヘテロ原子の総数は４以下）、およびかかるＯ、Ｓおよ
   び／またはＮ原子を有する５員または６員環式基がベン
   ゼン環に縮合したジ環式基を指称する〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である前記
   第１項記載の化合物。 ３、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である前記
   第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が水素、▲数式、化学式、表等があります▼
   または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２が炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル
   、ベンジル、フェネチルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３が水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級ア
   ルキル、ベンジルまたはフェネチル、Ｒ＿１＿２が水素
   、 Ｒが炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ベ
   ンジルまたはフェネチル、 Ｒ＿４が−Ｏ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１
   〜４の直鎖または分枝鎖基）、 Ｒ＿６がＲ＿８▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿７が▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿８が水素、▲数式、化学式、表等があります▼、ま
   たは Ｒ＿１＿０▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿９が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−アリール（アリールはフ
   ェニルまたは１−ナフチル、ｎは１または２）、および
   　 Ｒ＿１＿０が▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼である前記第３項記
   載の化合 物。 ５、Ｒ＿１が水素、 Ｒ＿２が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、Ｒ＿３が
   −ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２または−ＣＨ（ＣＨ
   ＿３）＿２、 Ｒが−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２またはベンジル、Ｒ＿４が
   −ＯＣＨ＿３、 Ｒ＿９が▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿１＿０が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記第４項 記載の化合物。 ６、Ｒが−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿３が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、およびＲ
   ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼Ｎ である前記第５項記載 の化合物。 ７、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−（Ｌ−ヒスチジ
   ルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−
   Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩
   （１：３．１）である前記第６項記載の化合物。 ８、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−（Ｌ−ヒスチジ
   ルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−
   Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩
   （１：３）である前記第６項記載の化合物。 ９、Ｒが−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿３が、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２および Ｒ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 １０、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔（
   １，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−−ヒス
   チジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
   ル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・
   アセテート塩（１：１）である前記第９項記載の化合物
   。 １１、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔（
   １，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチ
   ジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
   〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステルであ
   る前記第９項記載の化合物。 １２、Ｒが−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿３が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、およびＲ
   ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 １３、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ
   −〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
   フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−
   ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−
   Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩である
   前記第１２項記載の化合物。 １４、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ
   −〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
   フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−
   ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−
   Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩である
   前記第１２項記載の化合物。 １５、Ｒが−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿３が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、およびＲ
   ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 １６、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−
   ５−メチル−３−〔〔Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−
   Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕ブチル〕−Ｌ−ロイシル〕−
   Ｌ−バリン・メチルエステル・トリ塩酸塩である前記第
   １５項記載の化合物。 １７、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−
   ５−メチル−３−〔〔Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−
   Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕ブチル〕−Ｌ−ロイシル〕−
   Ｌ−バリン・メチルエステル・トリ塩酸塩である前記第
   １５項記載の化合物。 １８、Ｒがベンジル、 Ｒ＿３が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、およびＲ
   ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 １９、Ｎ−〔Ｎ−〔（３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（
   １，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニ
   ルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロ
   キシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フ
   ェニルアラニル・メチルエステル・酢酸塩（１：２）で
   ある前記第１８項記載の化合物。 ２０、医薬的に許容しうる担体と、前記第１項記載の血
   圧降下に有効量の化合物から成ることを特徴とする哺乳
   動物の高血圧症治療用組成物。