JPS61137897A - アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤 - Google Patents
アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤Info
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- JPS61137897A JPS61137897A JP60273162A JP27316285A JPS61137897A JP S61137897 A JPS61137897 A JP S61137897A JP 60273162 A JP60273162 A JP 60273162A JP 27316285 A JP27316285 A JP 27316285A JP S61137897 A JPS61137897 A JP S61137897A
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- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はアミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤、
更に詳しくは、アンギオテンシ／−ゲンのアンギオテン
シン■への変換をレニンの抑制によって干渉し、このた
め血圧降下剤として有用な新規化合物に関する。
更に詳しくは、アンギオテンシ／−ゲンのアンギオテン
シン■への変換をレニンの抑制によって干渉し、このた
め血圧降下剤として有用な新規化合物に関する。
従来技術
スゼルケ（５ｚｅｌｋｅ ）らのヨーロッパ特許出願第
１０４０４１号ｌこレニン抑制性ポリペプチド類か開示
され、これは、部分序列式： ％式％ 艮１ 艮３に２０ −ＮＨ−ＣＨ−Ｇ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ− ０ ０Ｈ Ｇは−ＣニーＣＣＨ２−または−ＣＨ−ＣＨ２−１では
水素、保護基またはアミ／アシル残基、Ｂは親油性アミ
／アシル残基、およびＺとＷは合してアミ／アルコール
残基、またはＺがアミノアシルでＷがヒドロキン、エス
テル基、アミド基等である〕 を包含する。
１０４０４１号ｌこレニン抑制性ポリペプチド類か開示
され、これは、部分序列式： ％式％ 艮１ 艮３に２０ −ＮＨ−ＣＨ−Ｇ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ− ０ ０Ｈ Ｇは−ＣニーＣＣＨ２−または−ＣＨ−ＣＨ２−１では
水素、保護基またはアミ／アシル残基、Ｂは親油性アミ
／アシル残基、およびＺとＷは合してアミ／アルコール
残基、またはＺがアミノアシルでＷがヒドロキン、エス
テル基、アミド基等である〕 を包含する。
ナタラジャ７（Ｎａｔａｒ月ａｎ）らの米国特許第４４
７０９７３号に、アンギオテンンン変換酵素またはエン
ケファリナーゼ抑制活性を有するアミノケトンの製造の
中間体として、式 のアミノケトンカルボン酸類が開示されている。
７０９７３号に、アンギオテンンン変換酵素またはエン
ケファリナーゼ抑制活性を有するアミノケトンの製造の
中間体として、式 のアミノケトンカルボン酸類が開示されている。
ゴー１’ ７ （Ｇｏｒｄｏｎ ） らの米国特許出
願′５５１５７２９号（１９８３年７月２１日出願）に
、アンギオテンシン変換酵素またはエンケファリナーゼ
抑制活性を有する式： のヒドロキシ置換ペプチド化合物か開示されている。
願′５５１５７２９号（１９８３年７月２１日出願）に
、アンギオテンシン変換酵素またはエンケファリナーゼ
抑制活性を有する式： のヒドロキシ置換ペプチド化合物か開示されている。
発明の構成と効果
本発明に係る新規なアミノ酸エステルおよびアミド化合
物は、下記式〔Ｉ〕で示され、その医薬的に許容しうる
塩をも包含する。
物は、下記式〔Ｉ〕で示され、その医薬的に許容しうる
塩をも包含する。
ＯＨＯ
〔式中、Ａは−Ｃ）［−または−〇−１Ｒ４は一〇−低
級アルキル、−〇 −（Ｃ：Ｈ２）ｍ−アリール、−〇
Ｈ１−０−（ＣＨ２）ｍ−へテロ、または−Ｎ−Ｒ５、 に５は水素、低級アルキノペ −（ＣＨ２）ｒｎ−アリ
ール、または−（ｃｉ（２）□−へテロ、ｍは０、■、
２．３または４、 Ｒ６は低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（
ＣＨ２）ｒｎ−へテロ、またはＲ８−ＮＨ−ＣＨ−１シ
クロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−１アリール−（ｃｉ
−ｔ２）ｍ−ｃ−、ヘテロ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−〇 、アリール−〇−ｃｔ（２−Ｇ−、または’ｉｏは水素
、（Ｈ２Ｃ）３−Ｌ；−０−Ｃ−、シクロアルキル−（
ＣＨ２）ｍ−ｃ−１、またはアリルルーＯＣＲ２−Ｃ−
１ Ｒ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して、
水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、−（（、
：Ｒ２） ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−へテロ、−
（Ｃ）（２）。−０）１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、−
（Ｃ）１２） ｎ−５Ｈ１−（ＣＨ２）、Ｓ−低級アル
キル、 −（にＨ２）２−５−（にＨ２）２−ＮＲ２、−（ＣＨ
２）ｎ−シクロアルキル、 ｎは１〜４の整数、 Ｋ１は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール
、−（ｃ、Ｒ２）ｎ−シクロアルキル、−５Ｏ？σ）ｋ
ｌ。は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール
、または＝（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである〕本発
明はその最も広い観点において、上記式〔■〕のアミノ
酸エステルおよびアミド化合物、かかる化合物を血圧降
下剤として使用する組成物および方法に関係する。
級アルキル、−〇 −（Ｃ：Ｈ２）ｍ−アリール、−〇
Ｈ１−０−（ＣＨ２）ｍ−へテロ、または−Ｎ−Ｒ５、 に５は水素、低級アルキノペ −（ＣＨ２）ｒｎ−アリ
ール、または−（ｃｉ（２）□−へテロ、ｍは０、■、
２．３または４、 Ｒ６は低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（
ＣＨ２）ｒｎ−へテロ、またはＲ８−ＮＨ−ＣＨ−１シ
クロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−１アリール−（ｃｉ
−ｔ２）ｍ−ｃ−、ヘテロ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−〇 、アリール−〇−ｃｔ（２−Ｇ−、または’ｉｏは水素
、（Ｈ２Ｃ）３−Ｌ；−０−Ｃ−、シクロアルキル−（
ＣＨ２）ｍ−ｃ−１、またはアリルルーＯＣＲ２−Ｃ−
１ Ｒ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して、
水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、−（（、
：Ｒ２） ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−へテロ、−
（Ｃ）（２）。−０）１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、−
（Ｃ）１２） ｎ−５Ｈ１−（ＣＨ２）、Ｓ−低級アル
キル、 −（にＨ２）２−５−（にＨ２）２−ＮＲ２、−（ＣＨ
２）ｎ−シクロアルキル、 ｎは１〜４の整数、 Ｋ１は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール
、−（ｃ、Ｒ２）ｎ−シクロアルキル、−５Ｏ？σ）ｋ
ｌ。は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール
、または＝（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである〕本発
明はその最も広い観点において、上記式〔■〕のアミノ
酸エステルおよびアミド化合物、かかる化合物を血圧降
下剤として使用する組成物および方法に関係する。
本明細書において、各檀記号の定義に用いる語句の怠味
は、以下の通りである。
は、以下の通りである。
語句「低級アルキル」とは、炭素数７以下、好ましくは
１〜４の直鎖または分枝鎖基を指称する。同様に、語句
「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」とは、
上記低級アルキルが酸素または硫黄に結合したものを指
称する。
１〜４の直鎖または分枝鎖基を指称する。同様に、語句
「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」とは、
上記低級アルキルが酸素または硫黄に結合したものを指
称する。
語句「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基
を指称し、ンクロペンチルおよびシクロアキルが最も好
ましい。
を指称し、ンクロペンチルおよびシクロアキルが最も好
ましい。
語句「ハロゲン」とは、Ｕ／、Ｂｒ またはＦを指称
する。
する。
語句［ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキル
において１個もしくはそれ以上の水素がＣ１，Ｂｒまた
はＦで置換されたものを指称し、例えばトリフルオロメ
チル（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，
２．２− トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメ
チル等が挙けられる。
において１個もしくはそれ以上の水素がＣ１，Ｂｒまた
はＦで置換されたものを指称し、例えばトリフルオロメ
チル（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，
２．２− トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメ
チル等が挙けられる。
語句「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、モノ置換したフェニル、１−す７チルもしく
は２−す７チル〔置換基として炭素数１〜４の低級アル
キル、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数１〜４
の低級アルコキシ、ハロケン、ヒドロキン、アミノ、−
ＮＨ−アルキル（７／ｌ／ ４− ルの炭素数１〜４）
または−Ｎ（アルキル）２ （アルキルの炭素数１〜４
）〕、ンあるいはトリ置換したフェニル、１−ナフチル
もしくは２−す７チル（置換基としてメチル、メトキン
、メチルチオ、ハロゲンまたはヒドロキン）を指祢する
。
ナフチル、モノ置換したフェニル、１−す７チルもしく
は２−す７チル〔置換基として炭素数１〜４の低級アル
キル、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数１〜４
の低級アルコキシ、ハロケン、ヒドロキン、アミノ、−
ＮＨ−アルキル（７／ｌ／ ４− ルの炭素数１〜４）
または−Ｎ（アルキル）２ （アルキルの炭素数１〜４
）〕、ンあるいはトリ置換したフェニル、１−ナフチル
もしくは２−す７チル（置換基としてメチル、メトキン
、メチルチオ、ハロゲンまたはヒドロキン）を指祢する
。
語句「ヘテロ」とは、１または２個の０およびＳ ＩＱ
子および／または１〜４個のＮ原子を有する５または６
個の原子からなる完全飽和または不飽和モノ環式基（但
し、環中のへテロ原子の総数は４またはそれ以下）を指
称する。ペテロ環は有効炭素原子を介して結合している
。好ましいヘテロ基としては、２−および３−チェニル
、２−および３−フリル、２−１３−および４−ピリジ
ル、およびイミダゾリルが包含される。また語句「ヘテ
ロ」は、上述の０、Ｓおよび／またはＮ原子を有する５
または６員環がベンゼン環に縮合したジ環式基を包含す
る。好ましいジ環式基はインドリルである。
子および／または１〜４個のＮ原子を有する５または６
個の原子からなる完全飽和または不飽和モノ環式基（但
し、環中のへテロ原子の総数は４またはそれ以下）を指
称する。ペテロ環は有効炭素原子を介して結合している
。好ましいヘテロ基としては、２−および３−チェニル
、２−および３−フリル、２−１３−および４−ピリジ
ル、およびイミダゾリルが包含される。また語句「ヘテ
ロ」は、上述の０、Ｓおよび／またはＮ原子を有する５
または６員環がベンゼン環に縮合したジ環式基を包含す
る。好ましいジ環式基はインドリルである。
Ａか−し−である本発明化合物ＣＩ）は、以下の手順に
従って製造することができる。
従って製造することができる。
すなわち、式：
％式％［
〔式中、艮、。は（Ｈ３に）３Ｇ−０−Ｃ−などの保護
基、ハロは特にＣＩである〕 のハロメチルケトンを式： のアミンと反応させる。この反応は重炭素すｌ−ＩＪウ
ムおよびジメチルホルムアミドの存在下で行い、式： の化合物を得る。
基、ハロは特にＣＩである〕 のハロメチルケトンを式： のアミンと反応させる。この反応は重炭素すｌ−ＩＪウ
ムおよびジメチルホルムアミドの存在下で行い、式： の化合物を得る。
次いで式［ＩＶ）の中間体を、例えば酢酸エチルの存在
下塩化水素酸で処理して、Ｒ４ｏ保護基を除去する処理
を行い、次いで得られるアミン塩酸塩をジシクロへキン
ルカルボジイミドおよびヒドロキンベンゾｌ−ＩＪアゾ
ールの存在下、式：％式％（ のカルボン酸と反応させて、所望の最終生成物を得る。
下塩化水素酸で処理して、Ｒ４ｏ保護基を除去する処理
を行い、次いで得られるアミン塩酸塩をジシクロへキン
ルカルボジイミドおよびヒドロキンベンゾｌ−ＩＪアゾ
ールの存在下、式：％式％（ のカルボン酸と反応させて、所望の最終生成物を得る。
Ｈ
Ａか−ＣＨ−である本発明化合物ＣＩ）は、°以下の手
順に従って製造することができる。
順に従って製造することができる。
すなわち、式［ＩＶ）の中間体を通常の還元剤（例えば
ホウ水素化ナトリウム、７７ノホウ水素化ナトリウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウム・ト
リ（−ブトキシアルミニウム等）で処理して、式： の化合物を得る。
ホウ水素化ナトリウム、７７ノホウ水素化ナトリウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウム・ト
リ（−ブトキシアルミニウム等）で処理して、式： の化合物を得る。
次に式（Ｖｌ）の中間体を処理してＲ４ｏ保護基を除去
し、得られるアミンを上記式（Ｖ）のカルボン酸と反応
させて所望の最終生成物を得る。
し、得られるアミンを上記式（Ｖ）のカルボン酸と反応
させて所望の最終生成物を得る。
Ｈ
またＡが−ＣＨ−である本発明化合物〔工〕は、式％式
％ るよう反応させることにより、製造することかできる。
％ るよう反応させることにより、製造することかできる。
例えば、式〔■〕のエステルをジンクロヘキンルカルボ
ジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の
存在下、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、次いで
式： のアミノ酸、エステルまたはアミドで処理する。
ジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の
存在下、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、次いで
式： のアミノ酸、エステルまたはアミドで処理する。
次いで、得られるオキサゾリジンをトリフルオロ酢酸お
よび塩酸で処理して、式： の中間体を得る。
よび塩酸で処理して、式： の中間体を得る。
次に式［ＩＸ）の中間体を上記ジシクロへキンル力ルポ
ジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下
、式（Ｖ）のカルボン酸で処理して所望の最終生成物を
得る。
ジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下
、式（Ｖ）のカルボン酸で処理して所望の最終生成物を
得る。
上述の反応において、Ｋ工か水素の場合、例えは式（ｔ
Ｖ）の中間体をピリジンおよびベンゼンの存ａ下ベンジ
ルオキシカルボニルクロリドと反応させて、Ｎ−原子を
保護する。次いで合成の最終工程で、パラジウム／炭素
触媒の存在下水素添加を行ってペンジルオキン力ルボニ
ル基を除去スることができる。
Ｖ）の中間体をピリジンおよびベンゼンの存ａ下ベンジ
ルオキシカルボニルクロリドと反応させて、Ｎ−原子を
保護する。次いで合成の最終工程で、パラジウム／炭素
触媒の存在下水素添加を行ってペンジルオキン力ルボニ
ル基を除去スることができる。
同様に上述の反応において、Ｒ，Ｒ１，艮２．Ｒ３，Ｒ
７およびＲ９のいずれかが−（ＣＨ２）ｎ−アリール（
アリールは１個もしくはそれ以上のヒドロキンまたはア
ミノ基で直換したフェニル、１−ｆｌｆＡｔまたは２−
ナフチル）、−（Ｃ）Ｉ２）ｎ−へテロ（ヘテ帽まイミ
ダゾリル）、−（ＣＨ２） ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）
ｎ−５Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたはヒドロキンル、
アミ／、イミダゾリル、メルカプタンまたはグアニジニ
ル基を保護すべきである。
７およびＲ９のいずれかが−（ＣＨ２）ｎ−アリール（
アリールは１個もしくはそれ以上のヒドロキンまたはア
ミノ基で直換したフェニル、１−ｆｌｆＡｔまたは２−
ナフチル）、−（Ｃ）Ｉ２）ｎ−へテロ（ヘテ帽まイミ
ダゾリル）、−（ＣＨ２） ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）
ｎ−５Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたはヒドロキンル、
アミ／、イミダゾリル、メルカプタンまたはグアニジニ
ル基を保護すべきである。
適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキンカルボニル、ベンジル、ペンズヒドリノペ
トリチル等、およびニトロ（グアニジニルの場合）が包
含される。かかる保護基を水素添加、酸処理または他の
公知手段により除去した後、反応を終了する。
−ブトキンカルボニル、ベンジル、ペンズヒドリノペ
トリチル等、およびニトロ（グアニジニルの場合）が包
含される。かかる保護基を水素添加、酸処理または他の
公知手段により除去した後、反応を終了する。
式（ＩＩＩの出発物質は、式：
Ｌ２
Ｒ２Ｏ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ［Ｘ］
のＮ−保護アミノ酸をインブチルクロロホルメート、次
いでジアゾメタン、最後に塩化水素酸と反応させること
により製造することができる。
いでジアゾメタン、最後に塩化水素酸と反応させること
により製造することができる。
式〔■〕のオキサゾリジン・トリメチルシリルエチルエ
ステルは、式（［）のハロメチルケトンをヨウ化ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウムおよびジメチルホルムアミドの
存在下、式： ％式％［］ めアミノ酸トリメチルンリルエステルと反応させ、式： の化合物を得ることにより製造することができる。
ステルは、式（［）のハロメチルケトンをヨウ化ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウムおよびジメチルホルムアミドの
存在下、式： ％式％［］ めアミノ酸トリメチルンリルエステルと反応させ、式： の化合物を得ることにより製造することができる。
式〔店〕のケトンを上記ホウ水素化ナトリウムまたは他
の還元剤で処理して、対応するアルコールに還元する。
の還元剤で処理して、対応するアルコールに還元する。
次いで該アルコールを触媒量のピリジニウム−Ｐ−トル
エンスルホン酸の存在下、２−メトキシプロペンで処理
して所望のオキサゾリジン・トリメチルシリルエチルエ
ステルを得る。
エンスルホン酸の存在下、２−メトキシプロペンで処理
して所望のオキサゾリジン・トリメチルシリルエチルエ
ステルを得る。
上述の操作で用いる各種ペプチド中間体は文献で公知で
あるか、または公知方法により容易に製造することがで
きる。例えば、１ザ・ペプチドズ（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ ）、１巻１の［Ｍａｊｏｒ Ｍｅｔｈｏｄｓｏ
ｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｂｏｎｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ
Ｊ （アカデミツク・プレス、１９７９年）参照。
あるか、または公知方法により容易に製造することがで
きる。例えば、１ザ・ペプチドズ（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ ）、１巻１の［Ｍａｊｏｒ Ｍｅｔｈｏｄｓｏ
ｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｂｏｎｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ
Ｊ （アカデミツク・プレス、１９７９年）参照。
本発明の好ましい化合物は、式〔工〕において、ＯＨ
Ｒ２か炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル、
ベンジル、フェネチルまたは −Ｃ）（２−Ｃ） （特に−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）
２）、Ｒ３か水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低
級アルキル、ベンジルまたはフェネチル（特に−ＣＨ２
−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ｃＨ（ＯＨ３）２）、Ｒ１
２が水素・ 艮が炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ベ
ンジル、またはフェネチル（特に−ＣＨ（ＣＨ３）２ま
たはべどジル）、艮４が一〇−低級アルキル（低級アル
キルは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖基）（特に−０
−ＣＨ３）、 に６がＲ８−ＮＨ−（、：Ｈ−１ Ｒ８が水素、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ−０−Ｃ−または艮１Ｏ−
ＮＨＣＨ−Ｃ−、 艮９が−（ＣＨ２）。−アリール（アリールはフェニル
または１−ナフチル、およびｎは１または２’１０が（
８３Ｃ）３に−０−Ｃ−またはである化合物である。
ベンジル、フェネチルまたは −Ｃ）（２−Ｃ） （特に−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）
２）、Ｒ３か水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低
級アルキル、ベンジルまたはフェネチル（特に−ＣＨ２
−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ｃＨ（ＯＨ３）２）、Ｒ１
２が水素・ 艮が炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ベ
ンジル、またはフェネチル（特に−ＣＨ（ＣＨ３）２ま
たはべどジル）、艮４が一〇−低級アルキル（低級アル
キルは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖基）（特に−０
−ＣＨ３）、 に６がＲ８−ＮＨ−（、：Ｈ−１ Ｒ８が水素、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ−０−Ｃ−または艮１Ｏ−
ＮＨＣＨ−Ｃ−、 艮９が−（ＣＨ２）。−アリール（アリールはフェニル
または１−ナフチル、およびｎは１または２’１０が（
８３Ｃ）３に−０−Ｃ−またはである化合物である。
本発明化合物［Ｉ］は、種々の無機酸または有機酸との
塩を形成する。非毒性であって医薬的に許容される塩か
好ましいが、その他の塩であっても生成物を単離または
精製するのに有用である。このような医薬的に許容され
る塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイ
ン酸などとの塩を色合する。この塩は生成物と当量の酸
を、塩沈澱性媒体中で反応させることによりえることが
できる。
塩を形成する。非毒性であって医薬的に許容される塩か
好ましいが、その他の塩であっても生成物を単離または
精製するのに有用である。このような医薬的に許容され
る塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイ
ン酸などとの塩を色合する。この塩は生成物と当量の酸
を、塩沈澱性媒体中で反応させることによりえることが
できる。
Ｒ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７および艮９のいずれかあるいはす
べてが水素以外である本発明化合物ＣＩ）は不斉Ｈ 中心を有する。またＡが一〇Ｈ−のとき、別の不斉中心
が存在する。このように本発明化合物ＣＩ）はジアステ
レオ異性体形状またはその混合物として存在することが
できる。前記製造法において出発物質としてラセミ化合
物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用する
ことができる。ジアステレオマー化合物を製造するとき
、この生成物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結
晶法により分離することができる。
べてが水素以外である本発明化合物ＣＩ）は不斉Ｈ 中心を有する。またＡが一〇Ｈ−のとき、別の不斉中心
が存在する。このように本発明化合物ＣＩ）はジアステ
レオ異性体形状またはその混合物として存在することが
できる。前記製造法において出発物質としてラセミ化合
物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用する
ことができる。ジアステレオマー化合物を製造するとき
、この生成物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結
晶法により分離することができる。
本発明化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容される塩類
は、血圧降下剤である。これらの化合物はアンギオテン
ン／−ゲンのアンギオテンシンＩへの変換を抑制し、そ
れ故アンギオテンノン関連性高血圧症を軽減または緩和
させるのに有用である。アンギオテンシノーゲン、血漿
中シュードグロブリンに対する酵素レニンの作用により
アンギオテンノンエを産生ずる。アンギオテンンンエは
、アンギオテンンン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオ
テンンン■に変換する。アンギオテンシンパは血圧上昇
活性物質であって、種々の哺乳類（たとえばヒト）の種
々の類型の高血圧の原因となる物質として関連性かある
。本発明化合物は、アンギオテンシン変換酵素レニンを
抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンンン■の生成を
減退または阻止することにより、アンギオテンシ７−ゲ
ン→（レニン）→アンギオテンシンＩ→（ＡＧＥ）→ア
ンギオテンシン■を干渉する。このように、本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与することに
より、藁血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテ
ンンン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、約１００〜１０００ｑ（好ましくは約
２５０〜５００＃）／Ａ：９（体重）７日の投与量を基
準としこれを１日当たり１回、好ましくは２〜４回に分
けて投与するのが過当である。活性物質は経口的に投与
するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔
内のような非経口的に投与してもよい。
は、血圧降下剤である。これらの化合物はアンギオテン
ン／−ゲンのアンギオテンシンＩへの変換を抑制し、そ
れ故アンギオテンノン関連性高血圧症を軽減または緩和
させるのに有用である。アンギオテンシノーゲン、血漿
中シュードグロブリンに対する酵素レニンの作用により
アンギオテンノンエを産生ずる。アンギオテンンンエは
、アンギオテンンン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオ
テンンン■に変換する。アンギオテンシンパは血圧上昇
活性物質であって、種々の哺乳類（たとえばヒト）の種
々の類型の高血圧の原因となる物質として関連性かある
。本発明化合物は、アンギオテンシン変換酵素レニンを
抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンンン■の生成を
減退または阻止することにより、アンギオテンシ７−ゲ
ン→（レニン）→アンギオテンシンＩ→（ＡＧＥ）→ア
ンギオテンシン■を干渉する。このように、本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与することに
より、藁血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテ
ンンン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、約１００〜１０００ｑ（好ましくは約
２５０〜５００＃）／Ａ：９（体重）７日の投与量を基
準としこれを１日当たり１回、好ましくは２〜４回に分
けて投与するのが過当である。活性物質は経口的に投与
するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔
内のような非経口的に投与してもよい。
また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせて製剤することができる。
と組み合わせて製剤することができる。
本発明化合物と利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物約１０
００〜６０００〜、好ましくは約３０００〜４０００■
と利尿剤約１５〜３０ＯＮｇ、好ましくは約１５〜２０
０Ｍｇから成る有効量で投与することができる。本発明
化合物と組み合わせて使用するために計画される利尿剤
の例として、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジド、
ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド
、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチ
アジド、およびエタクリン酸、チクリナフエン、クロル
タリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリ
アムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよびこれ
らの化合物の塩類があげられる。
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物約１０
００〜６０００〜、好ましくは約３０００〜４０００■
と利尿剤約１５〜３０ＯＮｇ、好ましくは約１５〜２０
０Ｍｇから成る有効量で投与することができる。本発明
化合物と組み合わせて使用するために計画される利尿剤
の例として、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジド、
ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド
、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチ
アジド、およびエタクリン酸、チクリナフエン、クロル
タリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリ
アムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよびこれ
らの化合物の塩類があげられる。
血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物（Ｉ
）を経口投与用錠剤、カプセル剤または工リキンル剤の
ような組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸
濁液として製剤することかできる。許容される薬理学的
慣行に適合する単位投与剤型中に本発明化合物（Ｉ）約
１００〜５００〜を、生理学的に許容される媒体、担体
、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合
する。これらの組成物または薬剤中の活性物質の量は前
記のような必要な投与量が投与されるような量とすべき
である。
）を経口投与用錠剤、カプセル剤または工リキンル剤の
ような組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸
濁液として製剤することかできる。許容される薬理学的
慣行に適合する単位投与剤型中に本発明化合物（Ｉ）約
１００〜５００〜を、生理学的に許容される媒体、担体
、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合
する。これらの組成物または薬剤中の活性物質の量は前
記のような必要な投与量が投与されるような量とすべき
である。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。温度の
単位は℃である。
単位は℃である。
実施例１
（２Ｒ，３５）−Ｎ−［Ｎ−（３−（Ｌ−ヒスチジルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル〕−Ｌ−
ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（１
：３．１）の製造ニーａ）Ｃ（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（）リメチルソリル〕エ
チルエステル 塩化メチレンＣ２０Ｃ２０Ｏ中の〔（フェニルメトキシ
〕カルボニル）−Ｌ−ロイシン（２０，１ｆｉ、７５ロ
アミリモル）、ジメチルアミノピリジン（０，９２５ｆ
、７．５７ミリモル）、および２−（トリメチルシリル
）エタノール（８，９５ｆ、 ７５．７ミリモル〕の混
合物を窒素上水浴で冷却し、５０ｄの塩化メチレン中の
ジシクロへキシルカルボジイミド（１５，６ｙ、７５．
７ミリモル〕の溶液で処理する。２０分後に水浴を取外
し、反応液を一夜室温に到達せしめる３反応混合物を濾
過し、減圧濃縮し、ＢＯＯｔｔｔｌのエーテルと２００
ｄの水量に分配する。有機層を分離し、更に飽和重炭酸
ナトリウム、水、１０チ重硫酸カリウム、水および塩水
でリンスし、乾燥（Ｍ ｇ ５０４月−減圧濃縮して２
６．１ｆ！の粗生成物を得る。シリカゲル（１８０ｆ、
ヘキサン／酢酸エチル＝２０ ： １中）にてフラッシ
ュ濾過を行い、２２．９ｆ！の粗生成物を得、これをＷ
ａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００ Ｌ Ｃ（２カラム）で
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチ／Ｌ／
＝１５：１で溶離する（２５０ａｅ／分、２０゜ａｅ画
分）。純生成物画分をコンバインして、１９゜６ダの〔
（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２
−（）リメチルシリル〕エチルエステルを油状物で得る
。〔α］Ｄ＝−７．３°（Ｃ＝１、クロロホルム）。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝＝ｌ Ｏ：
１ ） 、 ＲＥ ＝０．１２゜ｂ） Ｌ−ロイシ
ン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル 酢酸エチル（２００ａｅ）中の〔（フェニルメトキシ）
カルボニル）−Ｌ−ロイシン・２−（） ＩＪメチルシ
リル）エチルエステル（９，１ｆ、２４．９ミリモル〕
の溶液を窒素上水浴で冷却し、これに１、ｆ（７）１０
１ｆラジウム／炭素触媒を加える。反応混合物を定常流
の水素ガスに室温で２．５時間付し、次いで濾過し、減
圧濃縮して揮発分を除去し、５．８ｐのＬ−ロイシン・
２−（１−リメチルシリル〕エチルエステルを液状生成
物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
＝３：１）。
ミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル〕−Ｌ−
ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（１
：３．１）の製造ニーａ）Ｃ（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（）リメチルソリル〕エ
チルエステル 塩化メチレンＣ２０Ｃ２０Ｏ中の〔（フェニルメトキシ
〕カルボニル）−Ｌ−ロイシン（２０，１ｆｉ、７５ロ
アミリモル）、ジメチルアミノピリジン（０，９２５ｆ
、７．５７ミリモル）、および２−（トリメチルシリル
）エタノール（８，９５ｆ、 ７５．７ミリモル〕の混
合物を窒素上水浴で冷却し、５０ｄの塩化メチレン中の
ジシクロへキシルカルボジイミド（１５，６ｙ、７５．
７ミリモル〕の溶液で処理する。２０分後に水浴を取外
し、反応液を一夜室温に到達せしめる３反応混合物を濾
過し、減圧濃縮し、ＢＯＯｔｔｔｌのエーテルと２００
ｄの水量に分配する。有機層を分離し、更に飽和重炭酸
ナトリウム、水、１０チ重硫酸カリウム、水および塩水
でリンスし、乾燥（Ｍ ｇ ５０４月−減圧濃縮して２
６．１ｆ！の粗生成物を得る。シリカゲル（１８０ｆ、
ヘキサン／酢酸エチル＝２０ ： １中）にてフラッシ
ュ濾過を行い、２２．９ｆ！の粗生成物を得、これをＷ
ａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００ Ｌ Ｃ（２カラム）で
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチ／Ｌ／
＝１５：１で溶離する（２５０ａｅ／分、２０゜ａｅ画
分）。純生成物画分をコンバインして、１９゜６ダの〔
（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２
−（）リメチルシリル〕エチルエステルを油状物で得る
。〔α］Ｄ＝−７．３°（Ｃ＝１、クロロホルム）。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝＝ｌ Ｏ：
１ ） 、 ＲＥ ＝０．１２゜ｂ） Ｌ−ロイシ
ン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル 酢酸エチル（２００ａｅ）中の〔（フェニルメトキシ）
カルボニル）−Ｌ−ロイシン・２−（） ＩＪメチルシ
リル）エチルエステル（９，１ｆ、２４．９ミリモル〕
の溶液を窒素上水浴で冷却し、これに１、ｆ（７）１０
１ｆラジウム／炭素触媒を加える。反応混合物を定常流
の水素ガスに室温で２．５時間付し、次いで濾過し、減
圧濃縮して揮発分を除去し、５．８ｐのＬ−ロイシン・
２−（１−リメチルシリル〕エチルエステルを液状生成
物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
＝３：１）。
Ｒｆ＝０．０８゜
リ ｌ：（Ｓ）−１−クロロ−５−メチル−２−オキソ
−３−へキシル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
エステル 氷水浴で冷却した１１のエルシンマイヤーフラスコ中の
エーテル（２７５ａｅ）および４０％水性水酸化カリウ
ム（７５ｍｌ）の混合物に、Ｎ−メチル−Ｎ′−二トロ
ーＮ−二トロングアニジン（２４゜２ｆ、１６５ ミＩ
Ｊモル）を３０分間にわたって少量づつ加える。反応中
、フラスコを磁気撹拌し、栓をゆるめる。添加の終了時
に、反応液を４５分以上冷撹拌する。
−３−へキシル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
エステル 氷水浴で冷却した１１のエルシンマイヤーフラスコ中の
エーテル（２７５ａｅ）および４０％水性水酸化カリウ
ム（７５ｍｌ）の混合物に、Ｎ−メチル−Ｎ′−二トロ
ーＮ−二トロングアニジン（２４゜２ｆ、１６５ ミＩ
Ｊモル）を３０分間にわたって少量づつ加える。反応中
、フラスコを磁気撹拌し、栓をゆるめる。添加の終了時
に、反応液を４５分以上冷撹拌する。
乾燥テトラヒドロフラン（１８０＃Ｉｌ！ ） 中ノｃ
１゜１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイ
シン水和物Ｃ−１９，２ｆ、７７ミリモル〕の溶液を、
アルゴン雰囲気下−１０°〜−１５°に冷却する。
１゜１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイ
シン水和物Ｃ−１９，２ｆ、７７ミリモル〕の溶液を、
アルゴン雰囲気下−１０°〜−１５°に冷却する。
反応混合物をＮ−メチルモルホリン（７，７９ｆ／、７
７ミリモル）で処理（綿密に添加）した後、注意深くイ
ンブチルクロロホルメート（１０，５ｆ、７７ミリモル
）を添加（綿密に滴下）し、その間温度を一１０°〜−
１５°に保持する。添加の終了時、溶液を一１５°で１
５分間保持した後、エーテル性ジアゾメタンに加える。
７ミリモル）で処理（綿密に添加）した後、注意深くイ
ンブチルクロロホルメート（１０，５ｆ、７７ミリモル
）を添加（綿密に滴下）し、その間温度を一１０°〜−
１５°に保持する。添加の終了時、溶液を一１５°で１
５分間保持した後、エーテル性ジアゾメタンに加える。
できるた°け多くのジアゾメタンエーテル溶液ヲ１／（
７）エルレンマイヤーフラスコにデカントし、冷状態で
保持する。残りを５００ｍの分液漏斗に注ぐ。水性層を
排出、廃棄し、その間デカント物質にエーテルを加える
。エーテル性ジアゾメタンの全量を水酸化カリウム固体
上で速やかに乾燥し、次いでアルゴン横手接続を具備す
る１１！の濾過フラスコにデカントし、磁気撹拌し、−
１０°浴で冷却する。現時点のトータル量は約４００
ａｉｏ 濾過漏斗を適所に設置し、横手の接続から時々
減圧し、混合無水物を直接−１０°のエーテル性ジアゾ
メタンへ速やかに濾過する。エーテルリンス液を用いて
、移行を完了する。減圧をアルゴンラインで置換し、反
応液を０°に加温せしめ、０°で１時間保持する。次い
でフラスコに栓をし、バルーンヲ取付け、−夜冷凍する
。
７）エルレンマイヤーフラスコにデカントし、冷状態で
保持する。残りを５００ｍの分液漏斗に注ぐ。水性層を
排出、廃棄し、その間デカント物質にエーテルを加える
。エーテル性ジアゾメタンの全量を水酸化カリウム固体
上で速やかに乾燥し、次いでアルゴン横手接続を具備す
る１１！の濾過フラスコにデカントし、磁気撹拌し、−
１０°浴で冷却する。現時点のトータル量は約４００
ａｉｏ 濾過漏斗を適所に設置し、横手の接続から時々
減圧し、混合無水物を直接−１０°のエーテル性ジアゾ
メタンへ速やかに濾過する。エーテルリンス液を用いて
、移行を完了する。減圧をアルゴンラインで置換し、反
応液を０°に加温せしめ、０°で１時間保持する。次い
でフラスコに栓をし、バルーンヲ取付け、−夜冷凍する
。
次に反応混合物を、それぞれ４００ｍＡ’の３チ水性酢
酸、水、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウム、水ぢよび塩水でリ
ンスし、乾燥（Ｍｇ Ｓ ０４ ） Ｌ、、減圧濃縮す
る。
酸、水、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウム、水ぢよび塩水でリ
ンスし、乾燥（Ｍｇ Ｓ ０４ ） Ｌ、、減圧濃縮す
る。
粗生成物をエーテル／石油エーテルより再結晶して、１
７．２ｆｊの［：（Ｓ）−１−クロロ−５−メチル−２
−オキソ−３−へキシル〕カルバミン酸１゜１−ジメチ
ルエチルエステルを得る。ｍ、Ｐ、８７〜８９°。〔α
ＩＤ ＝−５１，２°（ｃ ＝ ｌ 、塩化メチレン）
。
７．２ｆｊの［：（Ｓ）−１−クロロ−５−メチル−２
−オキソ−３−へキシル〕カルバミン酸１゜１−ジメチ
ルエチルエステルを得る。ｍ、Ｐ、８７〜８９°。〔α
ＩＤ ＝−５１，２°（ｃ ＝ ｌ 、塩化メチレン）
。
元素分析（Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３０３として〕計算値：Ｃ：
５６．４５、Ｈ８，２９、Ｎ１６．４６実測値：Ｃ５６
，１３、Ｈ８，３１，Ｎ１６．３９ａ）Ｎ−［Ｉ（Ｓ）
−３−［１１：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−５−メチル−２−オキソエチル］−Ｌ−
ロイシン・２− （トＩＪメチルノリル）エチルエステ
ル ジメチルホルムアミド（１８’ｔ／）中のし一ロイノン
・２−（１−リメチルシリル）エチルエステル（５，４
７７，２３，６ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（１，０
６７，７，１ミｌＪモル〕および重炭酸ナトリウム（２
，０ｐ、２３．６ミリモル〕の混合物に、ジメチルホル
ムアミド（１８ｄ）中の（：（Ｓ）−１−クロロ−５−
メチル−２−オキソ−３−ヘキンル〕カルバミン酸１，
１−ジメチルエチルエステル（３，５５，ｌｉ’、１３
．５ミリモル）の溶液を一部づつ加える。反応液を窒素
雰囲気上周囲温度で一夜撹拌し、次いで５００ｒｎｅの
酢酸エチル／エーテル（１：１）で希釈し、１００膚１
部の水、５％重炭酸すｌ−ＩＪウム、水および塩水で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、減圧濃縮して７．８ｇの粗
生成物を得る。８５ＶのＬＰＳ−１シリカゲルにてフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（１０：１）で溶離して５．ＯｆのＮ−Ｃ（Ｓ）−３
−Ｃ［： （１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−５−メチル−２−オキソヘキシル〕−Ｌ−ロ
イシン・２−（）リメチルシリル）エチルエステルを油
状物で得る。〔α’Ｊ Ｄ＝−１５，５°（Ｃ＝１、ク
ロロホルム〕。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エ
チル＝６：１）、ＲＥ＝０．１１゜ｅ） Ｎ−［：（
Ｓ）−３−１：［：（１，１−ジメチルエトキシ〕カル
ボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシ
ル］−Ｌ−ロイシン・２−（） ＩＪメチルシリル〕エ
チルエステルテトラヒドロフラン（１５０ａｅ）および
水（５０ｍｌ ）混合物中のＮ−ＣＣ，５）−３−ＣＣ
（１，１−ジメチルエトキシ〕カルボニル〕アミノ〕−
５−メチル−２−オキソヘキシル〕−Ｌ−ロイシン・２
−（トＩＪメチルシリル）エチルエステル（５゜０ｙ、
１０．９ミｌＪモル）の溶液を氷水浴で冷却し、これに
ホウ水素化ナトリウム（２，１ｙ、 ５４．５ミリモル
）を加える。５分後反応液を水（３００ａｅ）に注ぎ、
酢酸エチル（６００ＩＩＬＬ）で抽出する。
５６．４５、Ｈ８，２９、Ｎ１６．４６実測値：Ｃ５６
，１３、Ｈ８，３１，Ｎ１６．３９ａ）Ｎ−［Ｉ（Ｓ）
−３−［１１：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−５−メチル−２−オキソエチル］−Ｌ−
ロイシン・２− （トＩＪメチルノリル）エチルエステ
ル ジメチルホルムアミド（１８’ｔ／）中のし一ロイノン
・２−（１−リメチルシリル）エチルエステル（５，４
７７，２３，６ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（１，０
６７，７，１ミｌＪモル〕および重炭酸ナトリウム（２
，０ｐ、２３．６ミリモル〕の混合物に、ジメチルホル
ムアミド（１８ｄ）中の（：（Ｓ）−１−クロロ−５−
メチル−２−オキソ−３−ヘキンル〕カルバミン酸１，
１−ジメチルエチルエステル（３，５５，ｌｉ’、１３
．５ミリモル）の溶液を一部づつ加える。反応液を窒素
雰囲気上周囲温度で一夜撹拌し、次いで５００ｒｎｅの
酢酸エチル／エーテル（１：１）で希釈し、１００膚１
部の水、５％重炭酸すｌ−ＩＪウム、水および塩水で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、減圧濃縮して７．８ｇの粗
生成物を得る。８５ＶのＬＰＳ−１シリカゲルにてフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（１０：１）で溶離して５．ＯｆのＮ−Ｃ（Ｓ）−３
−Ｃ［： （１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−５−メチル−２−オキソヘキシル〕−Ｌ−ロ
イシン・２−（）リメチルシリル）エチルエステルを油
状物で得る。〔α’Ｊ Ｄ＝−１５，５°（Ｃ＝１、ク
ロロホルム〕。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エ
チル＝６：１）、ＲＥ＝０．１１゜ｅ） Ｎ−［：（
Ｓ）−３−１：［：（１，１−ジメチルエトキシ〕カル
ボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシ
ル］−Ｌ−ロイシン・２−（） ＩＪメチルシリル〕エ
チルエステルテトラヒドロフラン（１５０ａｅ）および
水（５０ｍｌ ）混合物中のＮ−ＣＣ，５）−３−ＣＣ
（１，１−ジメチルエトキシ〕カルボニル〕アミノ〕−
５−メチル−２−オキソヘキシル〕−Ｌ−ロイシン・２
−（トＩＪメチルシリル）エチルエステル（５゜０ｙ、
１０．９ミｌＪモル）の溶液を氷水浴で冷却し、これに
ホウ水素化ナトリウム（２，１ｙ、 ５４．５ミリモル
）を加える。５分後反応液を水（３００ａｅ）に注ぎ、
酢酸エチル（６００ＩＩＬＬ）で抽出する。
有機抽出物を更に水および塩水でリンスし、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、減圧濃縮して４．７ｇの粗生成物を得ル。
ＳＯ４）し、減圧濃縮して４．７ｇの粗生成物を得ル。
１４０ｐのＬＰＳ−１シリカゲルにてフラツシュクロマ
トグラフイーに付し２石油ｘ −ｆ ／Ｌ／／アセトン
（１０：１）で溶離して３．５ｇのＮ−Ｃ（Ｓ）−３−
ＣＣ（Ａ、１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｌ−ロイ
シン・２−（）リメチルシリル）エチルエステルを油状
物で得る。〔α遁＝−２７．８°（Ｃ＝１、クロロホル
ム〕。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル：アセトン＝
１０：１）、Ｒｆ＝０．２０゜ リ （２Ｒ，３５）−および（２ｓ、３ｓ）−Ｎ−Ｃ３
−（：Ｉ：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｎ
−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−り一ロイシン
・２−（１−リメチルシリル）エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１３，５ＷＬｌ）中（７）Ｎ
−［（Ｓ）−３−ＣＣ（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘ
キシル〕−Ｌ−ロイシン・２−（ト！Ｊメチルシリル）
エチルエステル（３，５ｆ、 ７．６ミリモル）オよび
Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニルオキシ〕スクシ
ンイミド（２，８７，１１，４ミリモル）の混合物を窒
素下、栓をしたフラスコ中周囲温度で４８時間撹拌し、
次いで１００１１１ｇのエーテルで希釈し、水および塩
水でリンスし、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４） シ、減圧濃
縮して５．６１の粗生成物を得る。混合物を６０ｆのＬ
ＰＳ−１シリカゲルにて石油エーテル／アセトン（２０
：１）で溶離しながらフラッシュ濾過し、次いでＷａｔ
ｅｒｓ Ｐｒｅｐ５００ＬＣ（２力ラム使用月こて石油
エーテル／アセトン（２５：１）で溶離して分離する（
２５０ゴ／分、２００ａｇ画分）。溶離した第１異性体
の均質画分をプールし、１．５３ｙの（２５，３５）−
Ｎ−［： ３−（： ［： （１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキ
シヘキシル］−Ｎ−１ｍ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−ロイシン・２−（）リメチルシリル）エチル
エステルヲ得ル。〔α’：１Ｄ＝−５７．４°（ｃ＝ｌ
、クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル
／アセトン＝１０ ： １ ） 、 Ｒｆ＝０．２４゜
元素分析（Ｃ３、Ｈ５４Ｎ２０□５１ として）計算値
：Ｃ６２，５９、Ｈ９，１５，Ｎ４．７１実測値：Ｃ６
２，５７、Ｈ８，８７、Ｎ４．９９１３２■の混合画分
を収集後、１．７２Ｉｉの純（２Ｒ，３５）−Ｎ−［３
−１：［（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕ア
ミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル］−Ｎ−
１：（フェニルメトキシ９カルボニル］−Ｌ−ロイシン
・２−（）リメチルシリル）エチルエステルを油状物で
得る。
トグラフイーに付し２石油ｘ −ｆ ／Ｌ／／アセトン
（１０：１）で溶離して３．５ｇのＮ−Ｃ（Ｓ）−３−
ＣＣ（Ａ、１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｌ−ロイ
シン・２−（）リメチルシリル）エチルエステルを油状
物で得る。〔α遁＝−２７．８°（Ｃ＝１、クロロホル
ム〕。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル：アセトン＝
１０：１）、Ｒｆ＝０．２０゜ リ （２Ｒ，３５）−および（２ｓ、３ｓ）−Ｎ−Ｃ３
−（：Ｉ：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｎ
−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−り一ロイシン
・２−（１−リメチルシリル）エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１３，５ＷＬｌ）中（７）Ｎ
−［（Ｓ）−３−ＣＣ（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘ
キシル〕−Ｌ−ロイシン・２−（ト！Ｊメチルシリル）
エチルエステル（３，５ｆ、 ７．６ミリモル）オよび
Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニルオキシ〕スクシ
ンイミド（２，８７，１１，４ミリモル）の混合物を窒
素下、栓をしたフラスコ中周囲温度で４８時間撹拌し、
次いで１００１１１ｇのエーテルで希釈し、水および塩
水でリンスし、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４） シ、減圧濃
縮して５．６１の粗生成物を得る。混合物を６０ｆのＬ
ＰＳ−１シリカゲルにて石油エーテル／アセトン（２０
：１）で溶離しながらフラッシュ濾過し、次いでＷａｔ
ｅｒｓ Ｐｒｅｐ５００ＬＣ（２力ラム使用月こて石油
エーテル／アセトン（２５：１）で溶離して分離する（
２５０ゴ／分、２００ａｇ画分）。溶離した第１異性体
の均質画分をプールし、１．５３ｙの（２５，３５）−
Ｎ−［： ３−（： ［： （１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキ
シヘキシル］−Ｎ−１ｍ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−ロイシン・２−（）リメチルシリル）エチル
エステルヲ得ル。〔α’：１Ｄ＝−５７．４°（ｃ＝ｌ
、クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル
／アセトン＝１０ ： １ ） 、 Ｒｆ＝０．２４゜
元素分析（Ｃ３、Ｈ５４Ｎ２０□５１ として）計算値
：Ｃ６２，５９、Ｈ９，１５，Ｎ４．７１実測値：Ｃ６
２，５７、Ｈ８，８７、Ｎ４．９９１３２■の混合画分
を収集後、１．７２Ｉｉの純（２Ｒ，３５）−Ｎ−［３
−１：［（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕ア
ミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル］−Ｎ−
１：（フェニルメトキシ９カルボニル］−Ｌ−ロイシン
・２−（）リメチルシリル）エチルエステルを油状物で
得る。
〔α］Ｄ＝−２５，２°（Ｃ２１、クロロホルム）。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／アセトン＝１０ ：
１）、Ｒｆ＝０．２１゜ 元素分析（Ｃ３１Ｈ５４Ｎ２０□Ｓｉ として）計算
値：Ｃ６２，５９、Ｈ９，１５、Ｎ４．７１実測ｆ［！
： Ｃ６２，２９、Ｈ９，２８、Ｎ４．６２ｇ）
（２Ｒ，３５）−Ｎ−（Ｃ３−Ｃ（１，１−ジメチルエ
トキン）カルボニル］−２，２−ジメチル−４−（２−
メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチル］
−Ｎ−［Ｉ（フェニルメトキシ９カルボニル〕−り一ロ
イシン・２−（トリノチルシリル〕エチルエステル 上記ｔｆｌの（２Ｒ，３５）異性体生成物（２，４２ｆ
、４．１ミリモル）を７２ｍ１の乾燥塩化メチレンに溶
％し、２−メトキシプロペン（５，９ｇ、８２ミリモル
）、次いでｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０，
２０６ｙ、０．８０２ミリモル）で処理する。反応液を
窒素上室温で１時間撹拌し、次いでエーテル（５００ｒ
ｔｅｌ）で希釈し、水および塩水でリンスし、乾燥（Ｍ
ｇ Ｓ Ｏ４） シ、減圧濃縮して３．１．ｆ（７）
粗生成物を得る。Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５０ ＱＬ
Ｃ（ｊカラム使用）にて石油エーテル／アセトン（３５
：１．）で溶離するクロマトグラフィー（２５０ｍ／／
分、１２５ｒｔｅｌ画分）に付し、２．２ｙの（２Ｒ，
３５）−Ｎ−［３−１：（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］−２，２−ジメチル−４−（２−メチルプ
ロピル〕オキサゾリジン−５−イルコメチル］−Ｎ−ｆ
： （フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシン
・２− （） ＩＪメチルシリル）エチルエステルを油
状物でする。〔α］Ｄ＝−４，３°（Ｃ＝１、クロロホ
ルム）。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／アセトン
＝１５：１）。
ＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／アセトン＝１０ ：
１）、Ｒｆ＝０．２１゜ 元素分析（Ｃ３１Ｈ５４Ｎ２０□Ｓｉ として）計算
値：Ｃ６２，５９、Ｈ９，１５、Ｎ４．７１実測ｆ［！
： Ｃ６２，２９、Ｈ９，２８、Ｎ４．６２ｇ）
（２Ｒ，３５）−Ｎ−（Ｃ３−Ｃ（１，１−ジメチルエ
トキン）カルボニル］−２，２−ジメチル−４−（２−
メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチル］
−Ｎ−［Ｉ（フェニルメトキシ９カルボニル〕−り一ロ
イシン・２−（トリノチルシリル〕エチルエステル 上記ｔｆｌの（２Ｒ，３５）異性体生成物（２，４２ｆ
、４．１ミリモル）を７２ｍ１の乾燥塩化メチレンに溶
％し、２−メトキシプロペン（５，９ｇ、８２ミリモル
）、次いでｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０，
２０６ｙ、０．８０２ミリモル）で処理する。反応液を
窒素上室温で１時間撹拌し、次いでエーテル（５００ｒ
ｔｅｌ）で希釈し、水および塩水でリンスし、乾燥（Ｍ
ｇ Ｓ Ｏ４） シ、減圧濃縮して３．１．ｆ（７）
粗生成物を得る。Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５０ ＱＬ
Ｃ（ｊカラム使用）にて石油エーテル／アセトン（３５
：１．）で溶離するクロマトグラフィー（２５０ｍ／／
分、１２５ｒｔｅｌ画分）に付し、２．２ｙの（２Ｒ，
３５）−Ｎ−［３−１：（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］−２，２−ジメチル−４−（２−メチルプ
ロピル〕オキサゾリジン−５−イルコメチル］−Ｎ−ｆ
： （フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシン
・２− （） ＩＪメチルシリル）エチルエステルを油
状物でする。〔α］Ｄ＝−４，３°（Ｃ＝１、クロロホ
ルム）。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／アセトン
＝１５：１）。
Ｒｆ＝０．４４゜
元素分析（Ｃ３４Ｈ５８Ｎ２０□５１ として）計算値
： Ｃ６４，３２，Ｈ９，２１、Ｎ４．４１実測値：Ｃ
６４，３９、Ｈ９，４０、Ｎ ４．２５ｈ）（２艮、３
５）−Ｎ−ＣＮ−［３−Ｃ（１、］−ジメチルエトキシ
）カルボニル］ −２，２−ジメチル−４−（２−メチ
ルプロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチル］−Ｎ
−１：（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン
・メチルエステル ジメチルホルムアミド（２６ｔｒｔｌ）中の上記Ｕ）の
２−（トリメチルシリル）エチルエステル生成物（２，
２ｆ、３．４６ミリモル〕の溶液に、窒素上室温でフッ
化テトラｎ−ブチルアンモニウム・三水和物Ｃ２，２ｆ
、６．９２ミＩＪモル）を加える。
： Ｃ６４，３２，Ｈ９，２１、Ｎ４．４１実測値：Ｃ
６４，３９、Ｈ９，４０、Ｎ ４．２５ｈ）（２艮、３
５）−Ｎ−ＣＮ−［３−Ｃ（１、］−ジメチルエトキシ
）カルボニル］ −２，２−ジメチル−４−（２−メチ
ルプロピル）オキサゾリジン−５−イルコメチル］−Ｎ
−１：（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン
・メチルエステル ジメチルホルムアミド（２６ｔｒｔｌ）中の上記Ｕ）の
２−（トリメチルシリル）エチルエステル生成物（２，
２ｆ、３．４６ミリモル〕の溶液に、窒素上室温でフッ
化テトラｎ−ブチルアンモニウム・三水和物Ｃ２，２ｆ
、６．９２ミＩＪモル）を加える。
１５分後反応液を２００ａ／のエーテル／酢酸エチル（
１：１）で希釈し、７５ｄ部の水で３回リンスし、塩水
でリンスし、乾燥（ＭｇＳ０４）する。溶媒を減圧除去
し、１．８５ｆのカルボン酸中量体ヲ得る。ＴＬＣ（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝２０：ｌ
：１）、λＥ＝０．６４゜この粗カルボ／酸物質（３，
４６ミリモル）ヲ３０＃！／のテトラヒドロフランに窒
素上溶解する。
１：１）で希釈し、７５ｄ部の水で３回リンスし、塩水
でリンスし、乾燥（ＭｇＳ０４）する。溶媒を減圧除去
し、１．８５ｆのカルボン酸中量体ヲ得る。ＴＬＣ（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝２０：ｌ
：１）、λＥ＝０．６４゜この粗カルボ／酸物質（３，
４６ミリモル）ヲ３０＃！／のテトラヒドロフランに窒
素上溶解する。
溶液を水浴で冷却し、Ｌ−バリン・メチルエステル・モ
ノ塩酸塩（５８０■、３．４６ミＩＪモル）、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（５３０ｍ？、３．４６ミ
リモル）、最後にジシクロへキシルカルボジイミド（７
４９■、３．６３ミリモル）で処理した後、Ｎ−メチル
モルホリン（３５０■、３゜４６ミリモル）で処理する
。反応混合物と室温に一夜加温せしめ、濾過し、２００
ｒｔｔｌｌの酢酸エチル／エーテル（１：１）に溶かす
。有機溶液を６０ｔｒｔｌ部の５％重硫酸カリウム、水
、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水でリンスし、乾燥（
ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して２．４ｙの粗生成物を得
る。１２０ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにて石油エーテル
／アセト７（２０：１）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付し、１．９ｐの（２Ｒ，３５）−Ｎ−［
ｌＮ−ＣＣ３−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル：］−］２．２−ジメチルー４−２−メチルプロピ
ル）オキサゾリジン−５−イル〕メチル〕−Ｎ−Ｃ（フ
ェニルメトキシ９カルボニル〕−り一ロイシル）−Ｌ−
バリン・メチルエステルを得る。〔α１１）＝＋１０．
４°（ｃ＝ｌ、クロｏホ／ｌ／ム）。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、石油エーテル／アセトン＝１５ ：１）、Ｒｆ＝０
．０８゜ リ （２Ｒ，３５）−Ｎ−１：Ｎ−１：３−［：［Ｎ
［（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−３−（
（フェニルメトキシツメチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミ
ノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキノル〕〔（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕＝Ｌ−ロインル〕−Ｌ−バ
リン−メチルエステル塩化メチレン（１８ｖｔｌ）中の
上記ｔｈｌのメチルエステル生成物（１，８ｙ、２．７
８ミＩＪモル〕の溶液を０°に冷却し、９＃！／のトリ
フルオロ酢酸で処理する。冷却浴を取外し１反応液を１
時間撹拌する。
ノ塩酸塩（５８０■、３．４６ミＩＪモル）、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（５３０ｍ？、３．４６ミ
リモル）、最後にジシクロへキシルカルボジイミド（７
４９■、３．６３ミリモル）で処理した後、Ｎ−メチル
モルホリン（３５０■、３゜４６ミリモル）で処理する
。反応混合物と室温に一夜加温せしめ、濾過し、２００
ｒｔｔｌｌの酢酸エチル／エーテル（１：１）に溶かす
。有機溶液を６０ｔｒｔｌ部の５％重硫酸カリウム、水
、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水でリンスし、乾燥（
ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して２．４ｙの粗生成物を得
る。１２０ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにて石油エーテル
／アセト７（２０：１）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付し、１．９ｐの（２Ｒ，３５）−Ｎ−［
ｌＮ−ＣＣ３−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル：］−］２．２−ジメチルー４−２−メチルプロピ
ル）オキサゾリジン−５−イル〕メチル〕−Ｎ−Ｃ（フ
ェニルメトキシ９カルボニル〕−り一ロイシル）−Ｌ−
バリン・メチルエステルを得る。〔α１１）＝＋１０．
４°（ｃ＝ｌ、クロｏホ／ｌ／ム）。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、石油エーテル／アセトン＝１５ ：１）、Ｒｆ＝０
．０８゜ リ （２Ｒ，３５）−Ｎ−１：Ｎ−１：３−［：［Ｎ
［（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−３−（
（フェニルメトキシツメチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミ
ノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキノル〕〔（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕＝Ｌ−ロインル〕−Ｌ−バ
リン−メチルエステル塩化メチレン（１８ｖｔｌ）中の
上記ｔｈｌのメチルエステル生成物（１，８ｙ、２．７
８ミＩＪモル〕の溶液を０°に冷却し、９＃！／のトリ
フルオロ酢酸で処理する。冷却浴を取外し１反応液を１
時間撹拌する。
次いでこれを減圧濃縮し、１２ａｅのテトラヒドロフラ
ンおよび６ｒｎｌのＩＮ−塩酸で処理する。１時間後、
反応混合物を７５ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
び７５ａｅのクロロホルムで処理スる。
ンおよび６ｒｎｌのＩＮ−塩酸で処理する。１時間後、
反応混合物を７５ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
び７５ａｅのクロロホルムで処理スる。
更に塩基性水性層を別途７５ｒｔｔｌのクロロホルムで
抽出し、集めた有機抽出物を塩水でリンスし、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して１．４ｙの粗アミンアルコ
ールヲ得る。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール＝１０：１）。Ｒｆ＝０．３１゜上記アミノアル
コール（２，７８ミリモル）ヲテトラヒドロフラン（２
５１ｎｌ）に溶解し、これにヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（４２５■、２．７８ミリモル〕および３−
〔（フェニルメトキシ）メチルＩ］−１−ＣＩ（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン（１，０４
ｆｊ、２，７８ミリモルつを加える。反応混合物を水浴
で冷却し、ジシクロへキシルカルボジイミド（６０２■
、２゜９２ミリモル〕で処理し、窒素上室温に一夜加温
せしめる。次いで反応液を２００ａ／の酢酸エチル／エ
ーテル（４：１）で希釈し、濾過し、５０ａｅ部の５％
重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウム、水お
よび塩水でリンスし、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４）し、減
圧濃縮して２．３ｇの粗生成物を得る。Ｗａ ｔ ｅ
ｒ ｓＰｒｅρ５００ＬＣ：（２カラム使用）にてクロ
ロホルム／メタノール（４０：１）で溶離するクロマト
グラフィー（２５０ｒｔｔｅ／分、１２５ｒｎｅ画分）
（こ付し、１．９ｙの（２Ｒ，３５）−Ｎ−口Ｎ−Ｃ３
−［［Ｎ ＣＬＩ−（−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−３−（（フェニルメトキシつメチル１ｌ−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］〔（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−口イ
ノル］−Ｌ−バリン・メチルエステルをガラス状固体で
得る。ｍ、ｐ、６２〜６７°。
抽出し、集めた有機抽出物を塩水でリンスし、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して１．４ｙの粗アミンアルコ
ールヲ得る。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール＝１０：１）。Ｒｆ＝０．３１゜上記アミノアル
コール（２，７８ミリモル）ヲテトラヒドロフラン（２
５１ｎｌ）に溶解し、これにヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（４２５■、２．７８ミリモル〕および３−
〔（フェニルメトキシ）メチルＩ］−１−ＣＩ（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン（１，０４
ｆｊ、２，７８ミリモルつを加える。反応混合物を水浴
で冷却し、ジシクロへキシルカルボジイミド（６０２■
、２゜９２ミリモル〕で処理し、窒素上室温に一夜加温
せしめる。次いで反応液を２００ａ／の酢酸エチル／エ
ーテル（４：１）で希釈し、濾過し、５０ａｅ部の５％
重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウム、水お
よび塩水でリンスし、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４）し、減
圧濃縮して２．３ｇの粗生成物を得る。Ｗａ ｔ ｅ
ｒ ｓＰｒｅρ５００ＬＣ：（２カラム使用）にてクロ
ロホルム／メタノール（４０：１）で溶離するクロマト
グラフィー（２５０ｒｔｔｅ／分、１２５ｒｎｅ画分）
（こ付し、１．９ｙの（２Ｒ，３５）−Ｎ−口Ｎ−Ｃ３
−［［Ｎ ＣＬＩ−（−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−３−（（フェニルメトキシつメチル１ｌ−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル］〔（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−口イ
ノル］−Ｌ−バリン・メチルエステルをガラス状固体で
得る。ｍ、ｐ、６２〜６７°。
〔α］Ｄ＝−２２，４°（ｃ ＝ ｌ−クロロホルム〕
。ＴＬＣ（シリカケル、クロロポル／メタノール＝２０
△ 二 １ ） 、 ＲＥ ：＝Ｑ、３ ４ 。
。ＴＬＣ（シリカケル、クロロポル／メタノール＝２０
△ 二 １ ） 、 ＲＥ ：＝Ｑ、３ ４ 。
元素分析（０４６Ｈ８６Ｎ６°１０“０・６Ｈ２° と
して計算値：Ｃ６３，０８、Ｈ７，９６、Ｎ９．６０実
測直：Ｃ６３，１４、Ｈ７，８９、Ｎ９．２０Ｄ （
２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−（Ｌ−ヒスチジルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］−Ｌ−ロ
イシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（１：
３．１） ４当量の塩酸（２，８ミＩＪモル〕を含む１４ｍｅの酢
酸／水（４４）中の上記（１）のメチルエステル生成物
（６０６η、０．７ ミｌｊモル９の溶液を、２００ｒ
Ｉｔ９の１０チパラジウム／炭素触媒で処理する。反応
混合物をバール装置にて一夜５０ ｐｓｉの水素で室温
下振とうする。混合物をＡＧＩＸ、−２（１０ｍ／！カ
ラム床、水／メタノールー８：１中）にて対応するアセ
テート塩に変換する。次いで凍結乾燥したアセテート塩
の混合物を、１６０ｍ／’のＨＰ −、２０カラム勾配
にて１．５ｅのメタノール／水／酢酸（５：９５：０．
５）から１．５１のメタノール／水／酢酸（７０：３０
：０．２）で溶離するクロマトグラフィーに付す（ｔＮ
、速２．５ａ／！／分、１０ｍ１画分サイズ〕。溶離し
た第１物質の均質両分より、２２５■の（、２Ｒ、３Ｓ
）−Ｎ−（Ｎ−［３−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−Ｌ−ａイノル］
−Ｌ−バリン・メチルエステル・トリアセテート塩ヲ得
る。
して計算値：Ｃ６３，０８、Ｈ７，９６、Ｎ９．６０実
測直：Ｃ６３，１４、Ｈ７，８９、Ｎ９．２０Ｄ （
２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−（Ｌ−ヒスチジルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］−Ｌ−ロ
イシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（１：
３．１） ４当量の塩酸（２，８ミＩＪモル〕を含む１４ｍｅの酢
酸／水（４４）中の上記（１）のメチルエステル生成物
（６０６η、０．７ ミｌｊモル９の溶液を、２００ｒ
Ｉｔ９の１０チパラジウム／炭素触媒で処理する。反応
混合物をバール装置にて一夜５０ ｐｓｉの水素で室温
下振とうする。混合物をＡＧＩＸ、−２（１０ｍ／！カ
ラム床、水／メタノールー８：１中）にて対応するアセ
テート塩に変換する。次いで凍結乾燥したアセテート塩
の混合物を、１６０ｍ／’のＨＰ −、２０カラム勾配
にて１．５ｅのメタノール／水／酢酸（５：９５：０．
５）から１．５１のメタノール／水／酢酸（７０：３０
：０．２）で溶離するクロマトグラフィーに付す（ｔＮ
、速２．５ａ／！／分、１０ｍ１画分サイズ〕。溶離し
た第１物質の均質両分より、２２５■の（、２Ｒ、３Ｓ
）−Ｎ−（Ｎ−［３−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−Ｌ−ａイノル］
−Ｌ−バリン・メチルエステル・トリアセテート塩ヲ得
る。
このトリアセテート塩をＡＧ ｌＸ−２（ｌｌ：ｅ−
）カラムにてトリ塩酸塩に変換し、凍結乾燥し、メタノ
ール／エーテルより沈殿せしめる。得られるやや黄色固
体を高減圧下十分に乾燥して痕跡量のエーテルを除去し
、１６０■の（２Ｒ，３５）−Ｎ−１：Ｎ−（３−（Ｌ
−ヒスチジルアミノ）−２−ヒｌ’ロキソー５−メチル
ヘキシル〕−Ｌ−ロイン）Ｌｔ ］ −］Ｌ−バリンメ
チルエステル・塩酸塩（１：３．１）を少しオフホワイ
ト色の粉末で得る。
）カラムにてトリ塩酸塩に変換し、凍結乾燥し、メタノ
ール／エーテルより沈殿せしめる。得られるやや黄色固
体を高減圧下十分に乾燥して痕跡量のエーテルを除去し
、１６０■の（２Ｒ，３５）−Ｎ−１：Ｎ−（３−（Ｌ
−ヒスチジルアミノ）−２−ヒｌ’ロキソー５−メチル
ヘキシル〕−Ｌ−ロイン）Ｌｔ ］ −］Ｌ−バリンメ
チルエステル・塩酸塩（１：３．１）を少しオフホワイ
ト色の粉末で得る。
ｍ、ｐ、１８２〜２３２°（分解）。〔α〕１）＝−１
５° （Ｃ＝ ０．５、メタノールつ。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸／水＝５：１：
１：１）、Ｒｆ＝０．６３゜ 元素分析（Ｃ２５ト■４６Ｎ６０５・３．ＩＨＣＪ・１
，７ Ｈ２０として） 計算値：Ｃ４５，８８、Ｈ８，０９、Ｎ １２．８４、
Ｃ：ｇ１６．８０実…１１値：Ｃ４５，８３、ｆ−１７
，７３、Ｎ １２．５１、Ｃ／１６．８１実施例２ （、，２ＦＣ，３Ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（
１，１−ジメチルエトキン）カルボニル］−Ｌ−ヒスチ
ジル〕アミン〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・ア
セテート塩（１：１）の製造二 − 第２成分の均質画分を実施例１（ｊ）のｌ−Ｉ Ｐ −
２０カラムの収得物にプールして、１４４キの（２Ｒ９
３５）−Ｎ−ＣＮ−［３−ＣＣＮ−［１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキンル］−Ｌ−ロイツル
］−Ｌ−バリン・メチルエステル・アセテート塩（１：
１）を得る。 ｍ、ｐ、５６〜７７°。〔α〕０ ＝−
３１，６°（Ｃ＝０．５、メタノール９゜ＴＬＣ（シリ
カケル、クロロホルム／メタノール／水／酢酸＝９０：
２０：２．５：Ｌ）。
５° （Ｃ＝ ０．５、メタノールつ。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸／水＝５：１：
１：１）、Ｒｆ＝０．６３゜ 元素分析（Ｃ２５ト■４６Ｎ６０５・３．ＩＨＣＪ・１
，７ Ｈ２０として） 計算値：Ｃ４５，８８、Ｈ８，０９、Ｎ １２．８４、
Ｃ：ｇ１６．８０実…１１値：Ｃ４５，８３、ｆ−１７
，７３、Ｎ １２．５１、Ｃ／１６．８１実施例２ （、，２ＦＣ，３Ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（
１，１−ジメチルエトキン）カルボニル］−Ｌ−ヒスチ
ジル〕アミン〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・ア
セテート塩（１：１）の製造二 − 第２成分の均質画分を実施例１（ｊ）のｌ−Ｉ Ｐ −
２０カラムの収得物にプールして、１４４キの（２Ｒ９
３５）−Ｎ−ＣＮ−［３−ＣＣＮ−［１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキンル］−Ｌ−ロイツル
］−Ｌ−バリン・メチルエステル・アセテート塩（１：
１）を得る。 ｍ、ｐ、５６〜７７°。〔α〕０ ＝−
３１，６°（Ｃ＝０．５、メタノール９゜ＴＬＣ（シリ
カケル、クロロホルム／メタノール／水／酢酸＝９０：
２０：２．５：Ｌ）。
Ｒ［〜０．２６゜
元素分析（０３０Ｈ５４Ｎ６°７°Ｃ２１１４°２°０
・４Ｈ２０として） 計算値：Ｃ：５６．６８、Ｈ８，７４，Ｎ１２．４０実
測値： Ｃ５６，５４＝ １−１８．６’Ｉ Ｎ１２．
７７実施例３ （２５，３５，１−Ｎ−［Ｎ−（Ｉ３−［Ｎ−Ｃ（１，
１−ジメチルエトキン）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル
〕アミノ〕−２−ヒドロキソ−５−メチルヘキシル〕−
Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステルの製造：
− リ （２５，３５）−Ｎ−［Ｃ３−Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−２，２−ジメチル−４−
（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メ
チル］−Ｎ−［：（フェニルメトキシ）カルボニル］−
Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステ
ル 乾燥塩化メチレノ（４２扉ｅ）中の（２ｓ、３ｓ） −
Ｎ−・〔３−Ｃ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキンル
］−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロ
イシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル（１
，４４ｆ、 ２．４２ミリモル、実施例１（ｆ）に準じ
製造）の溶液に２−メトキシプロペン（３，４９ｙ、４
８．４ミリモル〕を加えた後、ピリジン−Ｐ−１−ルエ
ンスルホン酸（０，１２ｙ、０．４８ミｌ）モル）を加
える。反応混合物を窒素ド周囲温度で４５分間撹拌し、
エーテル（３５０ｄ）で希釈し、水および塩水でリンス
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して２．０１の粗
生成物を得る。１１３ｆ！のＬＰＳ−１ンリカゲルにて
石油エーテル／アセトン（１００：１〜２５°１）の勾
配で溶離するフラッンユクロマトグラフィーに付し、１
．４６ｙの（２５，３５）−Ｎ−ＣＣ３−（（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルツー２．２−ジメチル−
４−（２−メチルプロピル９オキサゾリジン−５−イル
コメチル］−Ｎ−［フェニルメトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステ
ルヲ油状物で得る。〔α］Ｄ＝−１９．６°（Ｃ＝１、
クロロホルム）。ＴＬ Ｃ（シリカゲル、石油エーテル
／７セト７＝１０ ： １ ） 、 ＲＥ ＝０．５３
゜元素分析（’３４１（５８Ｎ２°７Ｓｉ として）
計算値：Ｃ６４，３２、Ｈ９，２１Ｎ４．４１実測値：
Ｃ６４，６０，Ｈ９，１９、Ｎ４．２４ｂ） （２
５，３ｓ）−Ｎ−１：Ｎ−Ｃｌ：３−［：（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］ −２，２−ジメチル−
４−（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イル
コメチル］−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ９カルボニル〕
−り一ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル ジメチルホルムアミド（１９ａ６’）中の上記（す（７
）２−（トリメチルシリル〕エチルエステル生成物（１
，６９，２，５２ミリモル）の溶液に、フッ化テトラｎ
−ブチルアンモニウム・三水和物（１，６ｙ、５．０４
ミｌＪモル〕を加える。１５分後、反応液を２００ｍ１
の酢酸エチル／エーテル（１：１）で希釈する。宵機抽
出物を水および塩水でリンスし、乾燥（Ｍｇ５０４）し
、減圧濃縮して１．４１の粗カルボン酸中間体を得る。
・４Ｈ２０として） 計算値：Ｃ：５６．６８、Ｈ８，７４，Ｎ１２．４０実
測値： Ｃ５６，５４＝ １−１８．６’Ｉ Ｎ１２．
７７実施例３ （２５，３５，１−Ｎ−［Ｎ−（Ｉ３−［Ｎ−Ｃ（１，
１−ジメチルエトキン）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル
〕アミノ〕−２−ヒドロキソ−５−メチルヘキシル〕−
Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステルの製造：
− リ （２５，３５）−Ｎ−［Ｃ３−Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−２，２−ジメチル−４−
（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メ
チル］−Ｎ−［：（フェニルメトキシ）カルボニル］−
Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステ
ル 乾燥塩化メチレノ（４２扉ｅ）中の（２ｓ、３ｓ） −
Ｎ−・〔３−Ｃ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキンル
］−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロ
イシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル（１
，４４ｆ、 ２．４２ミリモル、実施例１（ｆ）に準じ
製造）の溶液に２−メトキシプロペン（３，４９ｙ、４
８．４ミリモル〕を加えた後、ピリジン−Ｐ−１−ルエ
ンスルホン酸（０，１２ｙ、０．４８ミｌ）モル）を加
える。反応混合物を窒素ド周囲温度で４５分間撹拌し、
エーテル（３５０ｄ）で希釈し、水および塩水でリンス
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して２．０１の粗
生成物を得る。１１３ｆ！のＬＰＳ−１ンリカゲルにて
石油エーテル／アセトン（１００：１〜２５°１）の勾
配で溶離するフラッンユクロマトグラフィーに付し、１
．４６ｙの（２５，３５）−Ｎ−ＣＣ３−（（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルツー２．２−ジメチル−
４−（２−メチルプロピル９オキサゾリジン−５−イル
コメチル］−Ｎ−［フェニルメトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステ
ルヲ油状物で得る。〔α］Ｄ＝−１９．６°（Ｃ＝１、
クロロホルム）。ＴＬ Ｃ（シリカゲル、石油エーテル
／７セト７＝１０ ： １ ） 、 ＲＥ ＝０．５３
゜元素分析（’３４１（５８Ｎ２°７Ｓｉ として）
計算値：Ｃ６４，３２、Ｈ９，２１Ｎ４．４１実測値：
Ｃ６４，６０，Ｈ９，１９、Ｎ４．２４ｂ） （２
５，３ｓ）−Ｎ−１：Ｎ−Ｃｌ：３−［：（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］ −２，２−ジメチル−
４−（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イル
コメチル］−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ９カルボニル〕
−り一ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル ジメチルホルムアミド（１９ａ６’）中の上記（す（７
）２−（トリメチルシリル〕エチルエステル生成物（１
，６９，２，５２ミリモル）の溶液に、フッ化テトラｎ
−ブチルアンモニウム・三水和物（１，６ｙ、５．０４
ミｌＪモル〕を加える。１５分後、反応液を２００ｍ１
の酢酸エチル／エーテル（１：１）で希釈する。宵機抽
出物を水および塩水でリンスし、乾燥（Ｍｇ５０４）し
、減圧濃縮して１．４１の粗カルボン酸中間体を得る。
このン阻カルボン酸（２，５２！ｌモル〕をテトラヒド
ロフラン（２２ｔｔｔｌ）に溶解する。溶液を窒素上水
浴で冷却し、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０
，３８５！ｌおよびＬ−バリン・メチルエステル・モノ
塩酸塩（０，４２２ｆ、２．５２ミリモルっで処理スる
。ジシクロへキンル力ルポジイミド（０，５４７！ｖ、
２．６５ミリモル）を加え、次いでＮ−メチルモルホリ
ン（０，２５！ｌ、２．５２ミリモル）を加える。反応
混合物を室温に一夜加昌せしめ、濾過し、１８０ｍ１の
酢酸エチル／エーテル（２：１月こ溶かす。有機溶液を
５％重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸ナトリウム、水お
よび塩水でリンスし、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４） シ、
減圧濃縮して１．８１の粗生成物を得る。９０ｆのＬＰ
Ｓ−１シリカゲルにて石油エーテル／アセトン（１５：
１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、
１．３５ｆの（２５，３５）−Ｎ−ＣＮ−１ｍ［３−［
（１，１−ジメチルエトキシ〕カルボニル’：］−２，
２−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾリ
ジン−５−イルコメチル〕−Ｎ−［（フェニルメトキシ
）カルボニル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチル
エステルを得ル。
ロフラン（２２ｔｔｔｌ）に溶解する。溶液を窒素上水
浴で冷却し、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０
，３８５！ｌおよびＬ−バリン・メチルエステル・モノ
塩酸塩（０，４２２ｆ、２．５２ミリモルっで処理スる
。ジシクロへキンル力ルポジイミド（０，５４７！ｖ、
２．６５ミリモル）を加え、次いでＮ−メチルモルホリ
ン（０，２５！ｌ、２．５２ミリモル）を加える。反応
混合物を室温に一夜加昌せしめ、濾過し、１８０ｍ１の
酢酸エチル／エーテル（２：１月こ溶かす。有機溶液を
５％重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸ナトリウム、水お
よび塩水でリンスし、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４） シ、
減圧濃縮して１．８１の粗生成物を得る。９０ｆのＬＰ
Ｓ−１シリカゲルにて石油エーテル／アセトン（１５：
１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、
１．３５ｆの（２５，３５）−Ｎ−ＣＮ−１ｍ［３−［
（１，１−ジメチルエトキシ〕カルボニル’：］−２，
２−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾリ
ジン−５−イルコメチル〕−Ｎ−［（フェニルメトキシ
）カルボニル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチル
エステルを得ル。
〔α］１）＝−５５，１°（ｃ＝ｌ、クロロホルム）。
ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／アセトン＝１０：
１）、ＲＦ＝０．１３゜ 元素分析（Ｃ３５Ｈ５７Ｎ３０８ として）計算値：Ｃ
６４，８９、Ｈ８，８７、Ｈ６，４９実測値：Ｃ６４，
８８，Ｈ８，９Ｌ Ｎ６．３４リ（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ
−ＣＮ−［Ｉ３−［：’［ＩＮ〔〔１，１−ジメチルエ
トキシ９カルボニル〕−３−（（フェニルメトキン〕メ
チル〕−Ｌ−ヒスチンル〕アミノ〕−２−ヒドロキソ−
５−メチルヘキシル」Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−り一ロインル］−Ｌ−バリン・メチルエステル乾
燥塩化メチレン（６ｒｒｔｌ）中のＥ記ｔｂｌのメチル
エステル生成物（５８５”’？、０．９０３：：ＩＪモ
ル）の１容液をアルゴン下氷水浴で冷却し、３ｒｎｅの
トリフルオロ酢酸で処理する。冷却浴を取外し、１時間
後反応混合物を減圧濃縮して油状物とする。この油状物
をテトラヒドロフラン（４ｔｔｔｌ）に溶解し、ＩＮ−
塩酸（２ｍｅ）で処理する。得られる混合物２室己で５
時間撹拌ＬＪ）次いで飽和重炭酸すＩ−ＩＪウム溶液（
２５ｍ６’）で塩基性化する。混合物を２５ｕｇ部のク
ロロホルムで２回抽出する。有機抽出物を塩水でリンス
し、乾燥（、Ｍｇ５Ｏ４）Ｌ、減圧濃縮して４４０”Ｓ
’の粗アミンアルコール生成物ヲ得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール＝ ９ ： １ つ
、Ｒｆ＝０．２８ 。
１）、ＲＦ＝０．１３゜ 元素分析（Ｃ３５Ｈ５７Ｎ３０８ として）計算値：Ｃ
６４，８９、Ｈ８，８７、Ｈ６，４９実測値：Ｃ６４，
８８，Ｈ８，９Ｌ Ｎ６．３４リ（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ
−ＣＮ−［Ｉ３−［：’［ＩＮ〔〔１，１−ジメチルエ
トキシ９カルボニル〕−３−（（フェニルメトキン〕メ
チル〕−Ｌ−ヒスチンル〕アミノ〕−２−ヒドロキソ−
５−メチルヘキシル」Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−り一ロインル］−Ｌ−バリン・メチルエステル乾
燥塩化メチレン（６ｒｒｔｌ）中のＥ記ｔｂｌのメチル
エステル生成物（５８５”’？、０．９０３：：ＩＪモ
ル）の１容液をアルゴン下氷水浴で冷却し、３ｒｎｅの
トリフルオロ酢酸で処理する。冷却浴を取外し、１時間
後反応混合物を減圧濃縮して油状物とする。この油状物
をテトラヒドロフラン（４ｔｔｔｌ）に溶解し、ＩＮ−
塩酸（２ｍｅ）で処理する。得られる混合物２室己で５
時間撹拌ＬＪ）次いで飽和重炭酸すＩ−ＩＪウム溶液（
２５ｍ６’）で塩基性化する。混合物を２５ｕｇ部のク
ロロホルムで２回抽出する。有機抽出物を塩水でリンス
し、乾燥（、Ｍｇ５Ｏ４）Ｌ、減圧濃縮して４４０”Ｓ
’の粗アミンアルコール生成物ヲ得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール＝ ９ ： １ つ
、Ｒｆ＝０．２８ 。
このアミノアルコール（０，８ロアミリモル）ヲテトラ
ヒドロフラン（、８ｒｕｅ ）に溶解する。得られるｍ
Ｗに、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３３■
、０．８ロアミリモルつおよび３−〔（フェニルメトキ
シ）メチル］−１−［（フェニルメトキン９カルボニル
］−Ｌ−ヒスチジン（３２５ｍ’ｉ、 ０．８６７ ミ
リモル〕を加える。混合物をアルゴン下水浴で冷却し、
ジシクロへキンル力ルポジイミド（１８８ｎｔ９．０．
９１０ミリモル）で処理する。反応液を室温に一夜加温
せしめ、濾過し、酢酸エチル／エーテル（６：１）に溶
かす。溶液を１．５ａ１部の５％重硫酸カリウム、水、
飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水でリンスし、乾燥
（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して７５８■の粗生成物を
得る。４０ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにてり０ロホルム
／メタノール（２０：１，１で溶離ｔル７ラッンユク口
マトグラフイーに付し、６８６■の（２５，３５）−Ｎ
−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（１，１−’）ｌｆルエトキ
シ）カルボニル：］−３−（（フェニルメトキン）メチ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル］−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−ロインル〕−Ｌ−バリン・メチルエステルを
ガラス状固体で得る。ｍ、ｐ、５３−６０°。〔α〕Ｄ
＝−５５，２°（Ｃ＝１、クロロホルム）。ＴＬＣ（シ
リカゲル、クロロホルム書／メタノール＝２０：１）。
ヒドロフラン（、８ｒｕｅ ）に溶解する。得られるｍ
Ｗに、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３３■
、０．８ロアミリモルつおよび３−〔（フェニルメトキ
シ）メチル］−１−［（フェニルメトキン９カルボニル
］−Ｌ−ヒスチジン（３２５ｍ’ｉ、 ０．８６７ ミ
リモル〕を加える。混合物をアルゴン下水浴で冷却し、
ジシクロへキンル力ルポジイミド（１８８ｎｔ９．０．
９１０ミリモル）で処理する。反応液を室温に一夜加温
せしめ、濾過し、酢酸エチル／エーテル（６：１）に溶
かす。溶液を１．５ａ１部の５％重硫酸カリウム、水、
飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水でリンスし、乾燥
（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して７５８■の粗生成物を
得る。４０ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにてり０ロホルム
／メタノール（２０：１，１で溶離ｔル７ラッンユク口
マトグラフイーに付し、６８６■の（２５，３５）−Ｎ
−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（１，１−’）ｌｆルエトキ
シ）カルボニル：］−３−（（フェニルメトキン）メチ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル］−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−ロインル〕−Ｌ−バリン・メチルエステルを
ガラス状固体で得る。ｍ、ｐ、５３−６０°。〔α〕Ｄ
＝−５５，２°（Ｃ＝１、クロロホルム）。ＴＬＣ（シ
リカゲル、クロロホルム書／メタノール＝２０：１）。
Ｒ［＝０．１３゜
元素分析（Ｃ４６Ｈ６８Ｎ６０□。・ｌＨ２Ｏとして）
計算値：Ｃ６２，５６、Ｈ７，９９、Ｎ９．５２実測値
：Ｃ６２，５゛１、ｔ−Ｉ ７．９８、Ｉ’Ｊ９．３９
ｄ） （２３，３５）−Ｎ−［Ｎ−［３−ＣＣＮ−Ｉ
：（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
ジル〕−Ｌ−ロイシル）−Ｌ−ハＩＪン・メチルエステ
ル ２．２当量の塩酸を含む１２ｔａｅの酢酸／水／ジメチ
ルホルムアミド（４：０．８：０．２）中の上記（りの
メチルエステル生成物（６０５ｍ９、ｏ、７ミリモル）
の溶液に、２８０ ”９の１０％パラジウム／炭素触媒
を加える。混合物をパール装置にて５３ｐｓ＋の水素で
１８時間振とうし、濾過し、減圧濃縮して５６０■の粗
生成物を得る。メタノール／水／希酢酸を用い、ｆ−Ｉ
Ｐ −２０勾配クロマトグラフイーを繰返して最終的
に２９０ηの精製物を得るっ２５１のＬＰＳ−１シリカ
ゲルを用い、クロロホルム／メタノール／水／酢酸（１
００：２５：２．５：１）で溶離する最後のフラッンユ
クロマトグラフイーを行い、２１２■の（２５，３Ｓ
）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（、１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシ
ル〕−Ｌ−バリン・メチルエステルを得る。ｍ、ｐ、７
３−８３°。（α］Ｄ＝ −４０，２゜（Ｃ＝Ｏ，Ｓ、
メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メ
タノール／水／酢酸＝ ９０ ： ２０：２．５：１）
、ＲＥ工０．３４゜ 元素分析（Ｃ３ｏＨ５４Ｎ６０□・１．２Ｈ２０として
〕計算値：Ｃ５６，９７、Ｈ８，９９、Ｎ １３．２９
実測値： ０５６９４、Ｈ８８７、Ｎ１３．１４実施例
４ （２５，３５）−Ｎ−〔Ｎ−１３−（Ｌ−ヒスチジルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル〕−り一
ロイシル〕−・Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（
１：３）の製造；−蒸留トリフルオロ酢酸（１５ａｅ）
中の（２Ｓ。
計算値：Ｃ６２，５６、Ｈ７，９９、Ｎ９．５２実測値
：Ｃ６２，５゛１、ｔ−Ｉ ７．９８、Ｉ’Ｊ９．３９
ｄ） （２３，３５）−Ｎ−［Ｎ−［３−ＣＣＮ−Ｉ
：（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
ジル〕−Ｌ−ロイシル）−Ｌ−ハＩＪン・メチルエステ
ル ２．２当量の塩酸を含む１２ｔａｅの酢酸／水／ジメチ
ルホルムアミド（４：０．８：０．２）中の上記（りの
メチルエステル生成物（６０５ｍ９、ｏ、７ミリモル）
の溶液に、２８０ ”９の１０％パラジウム／炭素触媒
を加える。混合物をパール装置にて５３ｐｓ＋の水素で
１８時間振とうし、濾過し、減圧濃縮して５６０■の粗
生成物を得る。メタノール／水／希酢酸を用い、ｆ−Ｉ
Ｐ −２０勾配クロマトグラフイーを繰返して最終的
に２９０ηの精製物を得るっ２５１のＬＰＳ−１シリカ
ゲルを用い、クロロホルム／メタノール／水／酢酸（１
００：２５：２．５：１）で溶離する最後のフラッンユ
クロマトグラフイーを行い、２１２■の（２５，３Ｓ
）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（、１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシ
ル〕−Ｌ−バリン・メチルエステルを得る。ｍ、ｐ、７
３−８３°。（α］Ｄ＝ −４０，２゜（Ｃ＝Ｏ，Ｓ、
メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メ
タノール／水／酢酸＝ ９０ ： ２０：２．５：１）
、ＲＥ工０．３４゜ 元素分析（Ｃ３ｏＨ５４Ｎ６０□・１．２Ｈ２０として
〕計算値：Ｃ５６，９７、Ｈ８，９９、Ｎ １３．２９
実測値： ０５６９４、Ｈ８８７、Ｎ１３．１４実施例
４ （２５，３５）−Ｎ−〔Ｎ−１３−（Ｌ−ヒスチジルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル〕−り一
ロイシル〕−・Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（
１：３）の製造；−蒸留トリフルオロ酢酸（１５ａｅ）
中の（２Ｓ。
３５ ） −Ｎ−ｒ：Ｎ−［：３−１１：Ｎ−Ｃ：（１
，１−ジメチルエトキノ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジ
ニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキンル
〕−Ｌ−ロインル］ −Ｌ−バリン−メチルニーステル
（１０８ｍ９．０．１７ミリモルつの溶液を窒素でガス
ンールし、栓をし、室温で撹拌する。１時間後、反応液
を減圧濃縮して１９：３１１Ｍ１の粗生成物を得る。こ
れを先の工程の１０ηとコンバインし、全量２０３〜９
を６．４ｍ／（５，５当量）のＡＧｌ−Ｘ２（ＣＩ！’
″″）樹脂にてクロマトグラフィーに付し、水で溶離す
る。凍結乾燥して１２１１ｎ９の部分精製生成物を得る
。この１２ ］、 ｍ９を再度１５ｕｅのトリフルオロ
酢酸に１時間付し、減圧濃縮し、凍結乾燥する。水／
ｌ Ｎ−塩酸／メタノール（９６：２：２）にパックし
た３５ｍｇカラムのＨＰ −２０樹脂にてクロマトグラ
フィーを行い、１５０ａＪの水／ＩＮ−塩酸／メタノー
ル（９６：２：２〜５８：２：４０）の勾配で溶離する
。均質生成物を含む両分をプールし、９２■の（２Ｓ、
３５）−・Ｎ−［ニーＮ−（ｊ３−（Ｌ−ヒスチジルア
ミノ）−２−１：）’クキソー５−メチルヘキンル〕−
り一ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩
（１二３）を得る。ｍ、ｐ、１８０〜２５０°。〔α〕
Ｄ＝−２５，８°（Ｃ＝Ｏ，Ｓ、メタノール）。ＴＬＣ
（シリカゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸／水＝
５：１：１：１）、ＲＥ 〜０．６７元素分析（Ｃ２５
Ｉ］４６Ｎ６０５．３ＦＩＣＩ！、２．３１−１２０と
して） 計算値： Ｃ４５，３９，Ｈ８，１７、Ｎ１２．７１、
（：Ｃ１６，０８実測値：Ｃ４５，３６、Ｈ７，９１、
Ｎ１２．７０、（、／１６．０４実施例５ （２５，３５） −Ｎ−１：Ｎ−〔３−ＣＣＮ−１ｍＮ
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロインル〕−
Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩の製造
ニー ａ） （２５，３５）−Ｎ−１：Ｎ−（３−［Ｉ［Ｎ
−ＣＮ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ〕カルボニル〕
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−［（フェニルメトキン
）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロキ
ン−５−メチルヘキシル］ −Ｌ−ロインル］−Ｌ−バ
リン・メチルエステル酢酸エチル（２０ａｅ）中の（２
５，３５） −Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［Ｉ（フェニル
メトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−［（フェニルメト
キシ９カルボニル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メ
チルエステル（１，’２０ Ｅｌ、１．３９ミリモル、
実施例３（Ｃ）に錦じ製造）の溶液を窒素士氷水浴で冷
却し、ＨＣｌガスで飽和にする。浴を取外し、栓をして
反応液を室温で８０分間保持し、減圧濃縮し、エーテル
でトリチュレートする。このジ塩酸塩生成物の重量は１
．０２ｙつ ジメチルホルムアミド（１４ａｅ）中の上記物質（１，
０２ｙ、 １．２２ミリモル）、Ｎ −［（１，ｌ
−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニン（０，３２３ｙ、１．２２ミリモル〕、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（ｏ、１８１Ｌ１．３４ミｌ
Ｊモル〕の溶液を窒素上氷水浴で冷却し、シンクロへキ
シルカルボジイミド（０，２６４７，１，２８ミリモル
）、次いでＮ−メチルモルホリン（０，２４６！Ｖ、１
．２８ミリモル）で処理する０反応液を一夜室温に到達
せしめ、３０ａｅの酢酸エチルで希釈し、濾過し、更に
６０ａｅの酢酸エチルおよび２５ｒＩＬｅのエーテルで
希釈する。得られる混合物を２０ａｅ部の５％水性市硫
酸カリウム、水、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水
でリンスし、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ ０４） シ、減圧濃縮
して１．３５！ｉ’の粗生成物とする。８０ｙのＬＰＳ
−１シリカゲルにてクロロホルム／酢酸エチル（２：１
）〜クロロホルム／メタノール（１６：’１）の勾配で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーを採用する。均
質生成物を含む両分をプールして、８２０ ｒｎ９の（
２Ｓ 、 ３Ｓ ） −Ｎ−ＣＮ−［ｌ３−（［Ｎ−［
Ｎ−〔（１，４−ジメチルエトキノ）カルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル、］−３３１１ｍフェニルメトキノ
）メチル］−、Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロ
キン−５−メチルヘキソル〕−Ｌ−ロインル］−Ｌ−バ
リン・メチルエステルヲ？＄−６゜ｍ、ｐ、７１〜８
］０ｏ［α］Ｄ＝３３．１°（Ｃ＝１、クロロホルム）
。Ｔ Ｌ Ｃ（シリカゲル、クロロホルム二メタ／−ル
＝１２ ： ］ ）、Ｒｆ＝０．２２゜ｂ） （２Ｓ
、３ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−［Ｎ−１：（ＩＪ
−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジルＪアミン〕−２−ヒドロキノ−
５−メヂルヘキンル３−Ｌ−ロイツル］−Ｌ−バリン・
メチルエステル・モノアセテート塩 ２４ｍ１のメタノ−・ル／水（５：］）中の上記１ａｌ
のメチルエステル生成物（５００〜、０．４９０ミリモ
ル）、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１５０ｍｇ
）、およびＩＮ−塩酸（１，０８ｒｎｌ）の混合物をパ
ール装置にて５０ρｓｉの水素下で１６時時間表うする
。反応液を濾過し、減圧濃縮し、４ｏ ｙノＬｐ ｓ
−１ノリ力ゲルにてクロロホルム／メタノール／水／酢
酸（１００：２０ ：２゜５：１）で溶離するフラッノ
ユクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分をプール
し、エーテルでトリチュレートして、２７１”！ｉ’の
（２５，３５）−Ｎ−〔Ｎ−口３−（［Ｎ−（ＩＮ−Ｃ
（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキンル］−Ｌ−ロインル］−１−
−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩を得る。
，１−ジメチルエトキノ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジ
ニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキンル
〕−Ｌ−ロインル］ −Ｌ−バリン−メチルニーステル
（１０８ｍ９．０．１７ミリモルつの溶液を窒素でガス
ンールし、栓をし、室温で撹拌する。１時間後、反応液
を減圧濃縮して１９：３１１Ｍ１の粗生成物を得る。こ
れを先の工程の１０ηとコンバインし、全量２０３〜９
を６．４ｍ／（５，５当量）のＡＧｌ−Ｘ２（ＣＩ！’
″″）樹脂にてクロマトグラフィーに付し、水で溶離す
る。凍結乾燥して１２１１ｎ９の部分精製生成物を得る
。この１２ ］、 ｍ９を再度１５ｕｅのトリフルオロ
酢酸に１時間付し、減圧濃縮し、凍結乾燥する。水／
ｌ Ｎ−塩酸／メタノール（９６：２：２）にパックし
た３５ｍｇカラムのＨＰ −２０樹脂にてクロマトグラ
フィーを行い、１５０ａＪの水／ＩＮ−塩酸／メタノー
ル（９６：２：２〜５８：２：４０）の勾配で溶離する
。均質生成物を含む両分をプールし、９２■の（２Ｓ、
３５）−・Ｎ−［ニーＮ−（ｊ３−（Ｌ−ヒスチジルア
ミノ）−２−１：）’クキソー５−メチルヘキンル〕−
り一ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩
（１二３）を得る。ｍ、ｐ、１８０〜２５０°。〔α〕
Ｄ＝−２５，８°（Ｃ＝Ｏ，Ｓ、メタノール）。ＴＬＣ
（シリカゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸／水＝
５：１：１：１）、ＲＥ 〜０．６７元素分析（Ｃ２５
Ｉ］４６Ｎ６０５．３ＦＩＣＩ！、２．３１−１２０と
して） 計算値： Ｃ４５，３９，Ｈ８，１７、Ｎ１２．７１、
（：Ｃ１６，０８実測値：Ｃ４５，３６、Ｈ７，９１、
Ｎ１２．７０、（、／１６．０４実施例５ （２５，３５） −Ｎ−１：Ｎ−〔３−ＣＣＮ−１ｍＮ
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロインル〕−
Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩の製造
ニー ａ） （２５，３５）−Ｎ−１：Ｎ−（３−［Ｉ［Ｎ
−ＣＮ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ〕カルボニル〕
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−［（フェニルメトキン
）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロキ
ン−５−メチルヘキシル］ −Ｌ−ロインル］−Ｌ−バ
リン・メチルエステル酢酸エチル（２０ａｅ）中の（２
５，３５） −Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−Ｃ（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［Ｉ（フェニル
メトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−［（フェニルメト
キシ９カルボニル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メ
チルエステル（１，’２０ Ｅｌ、１．３９ミリモル、
実施例３（Ｃ）に錦じ製造）の溶液を窒素士氷水浴で冷
却し、ＨＣｌガスで飽和にする。浴を取外し、栓をして
反応液を室温で８０分間保持し、減圧濃縮し、エーテル
でトリチュレートする。このジ塩酸塩生成物の重量は１
．０２ｙつ ジメチルホルムアミド（１４ａｅ）中の上記物質（１，
０２ｙ、 １．２２ミリモル）、Ｎ −［（１，ｌ
−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニン（０，３２３ｙ、１．２２ミリモル〕、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（ｏ、１８１Ｌ１．３４ミｌ
Ｊモル〕の溶液を窒素上氷水浴で冷却し、シンクロへキ
シルカルボジイミド（０，２６４７，１，２８ミリモル
）、次いでＮ−メチルモルホリン（０，２４６！Ｖ、１
．２８ミリモル）で処理する０反応液を一夜室温に到達
せしめ、３０ａｅの酢酸エチルで希釈し、濾過し、更に
６０ａｅの酢酸エチルおよび２５ｒＩＬｅのエーテルで
希釈する。得られる混合物を２０ａｅ部の５％水性市硫
酸カリウム、水、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水
でリンスし、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ ０４） シ、減圧濃縮
して１．３５！ｉ’の粗生成物とする。８０ｙのＬＰＳ
−１シリカゲルにてクロロホルム／酢酸エチル（２：１
）〜クロロホルム／メタノール（１６：’１）の勾配で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーを採用する。均
質生成物を含む両分をプールして、８２０ ｒｎ９の（
２Ｓ 、 ３Ｓ ） −Ｎ−ＣＮ−［ｌ３−（［Ｎ−［
Ｎ−〔（１，４−ジメチルエトキノ）カルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル、］−３３１１ｍフェニルメトキノ
）メチル］−、Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロ
キン−５−メチルヘキソル〕−Ｌ−ロインル］−Ｌ−バ
リン・メチルエステルヲ？＄−６゜ｍ、ｐ、７１〜８
］０ｏ［α］Ｄ＝３３．１°（Ｃ＝１、クロロホルム）
。Ｔ Ｌ Ｃ（シリカゲル、クロロホルム二メタ／−ル
＝１２ ： ］ ）、Ｒｆ＝０．２２゜ｂ） （２Ｓ
、３ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−［Ｎ−１：（ＩＪ
−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジルＪアミン〕−２−ヒドロキノ−
５−メヂルヘキンル３−Ｌ−ロイツル］−Ｌ−バリン・
メチルエステル・モノアセテート塩 ２４ｍ１のメタノ−・ル／水（５：］）中の上記１ａｌ
のメチルエステル生成物（５００〜、０．４９０ミリモ
ル）、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１５０ｍｇ
）、およびＩＮ−塩酸（１，０８ｒｎｌ）の混合物をパ
ール装置にて５０ρｓｉの水素下で１６時時間表うする
。反応液を濾過し、減圧濃縮し、４ｏ ｙノＬｐ ｓ
−１ノリ力ゲルにてクロロホルム／メタノール／水／酢
酸（１００：２０ ：２゜５：１）で溶離するフラッノ
ユクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分をプール
し、エーテルでトリチュレートして、２７１”！ｉ’の
（２５，３５）−Ｎ−〔Ｎ−口３−（［Ｎ−（ＩＮ−Ｃ
（１，１−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキンル］−Ｌ−ロインル］−１−
−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩を得る。
ｍ、ｐ、８１〜９３°。〔α）Ｄ＝−２７，８°（ｃ＝
０．５、メタノール）っＴＬＣ（シリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール／水／酢酸＝１００：２０：２．５
：１ ）、Ｒｆ＝０．５２゜元素分析（’３９Ｈ６３”
７°８°０２Ｈ４°２°０・６１１２゜として） 計算値： Ｃ５９，４１，Ｈ８，２９、Ｎ １１．８３
実測値： Ｃ５９，４３，Ｈ８，３８＝ Ｎ１１．５５
実施例６ （２艮、 ３Ｓ ） −Ｎ−ＣＮ−［３−〔ＣＮ−〔Ｎ
−（１，１−ジメチルエトキン９カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミ７０−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル〕−
Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩の製造
ニー ａ） （２Ｒ，，３Ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−
（ＩＮ−Ｃ（Ｌｌ−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−（（フェニルメトキノ）
メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ］−２−ヒドロキノ
−５−メチルヘキツル〕−り一ロイソル〕−Ｌ−バリン
・メチルエステル酢酸エチル（２０αｅ）中の（２Ｒ，
３５）−Ｎ−〔Ｎ−口３−（［ＩＮ−Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−３−Ｃ（フェニルメトキ
ノ）メチル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ）−２−ｔニト
ロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｃ（フェニルメトキノ
）カルボニル〕−Ｌ−ロインル］−Ｌ−バリン・メチル
エステル（１，２３！ｉ’、 ］、、４２ ミＩＪモル
、実施例１（１）に準じ製造）の溶液をアルゴン下水水
浴で冷却し、乾燥ＨＣｌて飽和；こする。浴を取外し、
４０分後反応混合物を減圧濃縮してガラス状物質とし、
これをエーテルでトリチュレートする。得られる粗ジ塩
酸塩生成物の重量は１．０ジメチルホルムアミド（１５
ｒｒｔｅ）中のと記動質（１，０１’、１．２９ ミリ
−１１ｚ）、 Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（０，３４２ｙ、
１．２９ミリモル）、ヒドロキンベンゾｌ−リアゾール
水和物（０，１９２ｙ、１．４２ミＵモル）の溶液をア
ルゴン下水水浴で冷却し、ジノクロへキシルカルボジイ
ミド（０，２７９ｇ、１．３５ミリモルつ、次いでＮ−
メチルモルホリン（０，２６１１，、２，５８ミリモル
）で処理する。反応液を一夜室温に加温せしめ、３０α
ｅの酢酸エチルで希釈し、水浴で１５分間冷し、濾過す
る。次に抽出物を２５αｅのエーテルで処理し、有機溶
液を２０αｅ部の５％重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸
ナトリウム、水および塩水でリンスし、。
０．５、メタノール）っＴＬＣ（シリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール／水／酢酸＝１００：２０：２．５
：１ ）、Ｒｆ＝０．５２゜元素分析（’３９Ｈ６３”
７°８°０２Ｈ４°２°０・６１１２゜として） 計算値： Ｃ５９，４１，Ｈ８，２９、Ｎ １１．８３
実測値： Ｃ５９，４３，Ｈ８，３８＝ Ｎ１１．５５
実施例６ （２艮、 ３Ｓ ） −Ｎ−ＣＮ−［３−〔ＣＮ−〔Ｎ
−（１，１−ジメチルエトキン９カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミ７０−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル〕−
Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩の製造
ニー ａ） （２Ｒ，，３Ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−
（ＩＮ−Ｃ（Ｌｌ−ジメチルエトキシ９カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−（（フェニルメトキノ）
メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ］−２−ヒドロキノ
−５−メチルヘキツル〕−り一ロイソル〕−Ｌ−バリン
・メチルエステル酢酸エチル（２０αｅ）中の（２Ｒ，
３５）−Ｎ−〔Ｎ−口３−（［ＩＮ−Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−３−Ｃ（フェニルメトキ
ノ）メチル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ）−２−ｔニト
ロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｃ（フェニルメトキノ
）カルボニル〕−Ｌ−ロインル］−Ｌ−バリン・メチル
エステル（１，２３！ｉ’、 ］、、４２ ミＩＪモル
、実施例１（１）に準じ製造）の溶液をアルゴン下水水
浴で冷却し、乾燥ＨＣｌて飽和；こする。浴を取外し、
４０分後反応混合物を減圧濃縮してガラス状物質とし、
これをエーテルでトリチュレートする。得られる粗ジ塩
酸塩生成物の重量は１．０ジメチルホルムアミド（１５
ｒｒｔｅ）中のと記動質（１，０１’、１．２９ ミリ
−１１ｚ）、 Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（０，３４２ｙ、
１．２９ミリモル）、ヒドロキンベンゾｌ−リアゾール
水和物（０，１９２ｙ、１．４２ミＵモル）の溶液をア
ルゴン下水水浴で冷却し、ジノクロへキシルカルボジイ
ミド（０，２７９ｇ、１．３５ミリモルつ、次いでＮ−
メチルモルホリン（０，２６１１，、２，５８ミリモル
）で処理する。反応液を一夜室温に加温せしめ、３０α
ｅの酢酸エチルで希釈し、水浴で１５分間冷し、濾過す
る。次に抽出物を２５αｅのエーテルで処理し、有機溶
液を２０αｅ部の５％重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸
ナトリウム、水および塩水でリンスし、。
乾燥（Ｍ ｇ Ｓ ０４ Ｌ、減圧濃縮して１．４３ｙ
の粗生成物を得る。パックした７７ｙのＬＰＳ−１シリ
カゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、最初
クロロホルム／酢酸エチル（２：１．１５０ｒｒｔｌ
）で溶離した後、４００ｒｎｌのクロロホルム／酢酸エ
チル（２：１）〜クロロホルム／メタノール（１６：１
）の勾配で溶離して、１．０９ｙの（２Ｒ，３５）−Ｎ
−〔Ｎ−１：３−〔〔Ｎ−ＣＮ−Ｃ（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル’Ｊ−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−Ｃ（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル
〕アミン〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−
Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステルを均質生
成物で得る。ｍ、Ｐ、７３−８０’。［：α］Ｄ＝−１
８，１° （Ｃ＝１．クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール＝ｉｚ、：ｉ）、λＦ
＝＝Ｑ、４３゜ ｂ） （２Ｒ，３５）−Ｎ−１：Ｎ−Ｃ３−Ｃｌ：Ｎ−
１：Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ
〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイ
シル］ −Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテー
ト塩 ２０ａｌのメタノールおよび４ｍ／の水の混合物中の上
記ｔａ＋のメチルエステル生成物（５００η、０゜４９
０ミリモル）の溶液に、ＩＮ−塩酸（１，０８ｒｕｅ
）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１５０１
ＦＩＩ？）を加える。反応混合物をパール装置にて５９
ｐｓｉの水素上室温で１５時間水素添加し、濾過し、減
圧濃縮して４００ｒｎ９の粗生成物とする。
の粗生成物を得る。パックした７７ｙのＬＰＳ−１シリ
カゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、最初
クロロホルム／酢酸エチル（２：１．１５０ｒｒｔｌ
）で溶離した後、４００ｒｎｌのクロロホルム／酢酸エ
チル（２：１）〜クロロホルム／メタノール（１６：１
）の勾配で溶離して、１．０９ｙの（２Ｒ，３５）−Ｎ
−〔Ｎ−１：３−〔〔Ｎ−ＣＮ−Ｃ（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル’Ｊ−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−Ｃ（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル
〕アミン〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−
Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステルを均質生
成物で得る。ｍ、Ｐ、７３−８０’。［：α］Ｄ＝−１
８，１° （Ｃ＝１．クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール＝ｉｚ、：ｉ）、λＦ
＝＝Ｑ、４３゜ ｂ） （２Ｒ，３５）−Ｎ−１：Ｎ−Ｃ３−Ｃｌ：Ｎ−
１：Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ
〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイ
シル］ −Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテー
ト塩 ２０ａｌのメタノールおよび４ｍ／の水の混合物中の上
記ｔａ＋のメチルエステル生成物（５００η、０゜４９
０ミリモル）の溶液に、ＩＮ−塩酸（１，０８ｒｕｅ
）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１５０１
ＦＩＩ？）を加える。反応混合物をパール装置にて５９
ｐｓｉの水素上室温で１５時間水素添加し、濾過し、減
圧濃縮して４００ｒｎ９の粗生成物とする。
４５５１）ＬＰＳ−１シリカゲルにてクロロホルム／メ
タノール／水／酢酸（１００：２０ ：２．５ ：１）
で溶離して、３１０■の精製物を得る。エーテルでトリ
チェレート後室温で約３６時間乾燥（真空ポンプ）して
、３００ηの（２Ｒ，３５）−Ｎ−［：Ｎ−［：’３−
（：［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ〕カル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジルコ
アミ／’：１−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
−り一ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ
アセテート塩を得る。ｍ、ｐ、７９−９５°。Ｃｒｔ〕
０＝−２１，２° （Ｃ＝０．５、メタノール〕。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／水／６酸
＝ １００ ： ２０：２゜５ ： １ ）、Ｒｆ＝０
．４４゜元素分析（０３９Ｈ６３Ｎ７°８°０２Ｈ４°
２°１・ＯＨ２゜として） 計算値： Ｃ５８，９０，Ｈ８，３２、Ｎ １１．７３
実測値：Ｃ５８，８３、Ｈ８，２２、Ｎ１１．６８実施
例７ （２５，３５）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ２−ヒドロキシ−５−メ
チル−３−Ｃ［Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミン〕フチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バ
リン璧メチルエステル・トリ塩酸塩の製造ニー トリフルオロ酢酸（１５Ｒ１）を窒素上水浴で冷却し、
（２Ｓ 、ａｓ）−、Ｎ−（Ｎ−（３−〔（Ｎ−１：Ｎ
−（：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕
−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩（１
，３２■、０．１７−：リモル、実施例５に準じ製造）
で処理する。水浴を取外し、反応液を窒素上周囲温度で
撹拌する。
タノール／水／酢酸（１００：２０ ：２．５ ：１）
で溶離して、３１０■の精製物を得る。エーテルでトリ
チェレート後室温で約３６時間乾燥（真空ポンプ）して
、３００ηの（２Ｒ，３５）−Ｎ−［：Ｎ−［：’３−
（：［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ〕カル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジルコ
アミ／’：１−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
−り一ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ
アセテート塩を得る。ｍ、ｐ、７９−９５°。Ｃｒｔ〕
０＝−２１，２° （Ｃ＝０．５、メタノール〕。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／水／６酸
＝ １００ ： ２０：２゜５ ： １ ）、Ｒｆ＝０
．４４゜元素分析（０３９Ｈ６３Ｎ７°８°０２Ｈ４°
２°１・ＯＨ２゜として） 計算値： Ｃ５８，９０，Ｈ８，３２、Ｎ １１．７３
実測値：Ｃ５８，８３、Ｈ８，２２、Ｎ１１．６８実施
例７ （２５，３５）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ２−ヒドロキシ−５−メ
チル−３−Ｃ［Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミン〕フチル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バ
リン璧メチルエステル・トリ塩酸塩の製造ニー トリフルオロ酢酸（１５Ｒ１）を窒素上水浴で冷却し、
（２Ｓ 、ａｓ）−、Ｎ−（Ｎ−（３−〔（Ｎ−１：Ｎ
−（：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕
−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩（１
，３２■、０．１７−：リモル、実施例５に準じ製造）
で処理する。水浴を取外し、反応液を窒素上周囲温度で
撹拌する。
１時間後、反応液を減圧濃縮し、２．５ ｄのｌＮ−塩
酸（５当量）を含む水より凍結乾燥して、１２８■の粗
トリ塩酸塩を得る。３ＳｔｒｔｌカラムのＨｐ−２０樹
脂にてクロマトグラフィーを行い、１５０ｒｔｔｅノ水
／ＩＮ−塩酸／）夕／−ル（９６：２：２）〜１５０ｍ
１の水／ＩＮ−塩酸／メタノール（５８：２：４０）の
勾配で溶離する。生成物含有画分をプールし。凍結乾燥
して７０ｒｎ９の部分精製物を得る。再度、水より凍結
乾燥して３９ＩｎＩｉの（２５，３５）−Ｎ−［：Ｎ−
〔２−ヒドロキノ−５−メチル−３−［：［：Ｎ−（Ｌ
−フェニルアラニル） −Ｌ−ヒスチジル］アミノ〕ブ
チル〕−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル
・トリ塩酸塩を得る。ｍ、Ｐ、１８８−２２０°。Ｃａ
） ｏ ＝ −２３２゜（Ｃ＝Ｏ，Ｓ、メタノール）
。ＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢
酸／水＝５：１：１ ： １ ） 、ＲＥ ＝０．７６
゜元素分析（Ｃ３４Ｈ５５Ｎ７０６・３．１ｌ−１ｃｌ
！・３，５ Ｈ２０として） 計算値： Ｃ４８，９６、Ｈ７，８７、Ｎｌ １．７６
． Ｃ／？ １３．１８実測値：Ｃ４９，０９、Ｅ（７
，５３、Ｎ １１．６６、Ｃ／？１３．３２実施例８ （２艮、３ Ｓ ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ２−ヒドロキシ−５
−メチル−３−（ＣＮ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ
−ヒスチジル〕アミノ〕ブチル］−Ｌ−バリン・メチル
エステル・トリ塩酸塩の製造ニートリフルオロ酢酸（Ｌ
Ｌｔｔｒｅ）を窒素上水浴で冷却し、（２Ｒ，３５）−
Ｎ−ｆ：Ｎ−（３へ［ＣＮ−（Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシル］−Ｌ−ロインル］−Ｌ−バリン・メチルエ
ステル・モノアセテート塩（１００’Ｓ’、０．１３ミ
リモル、実、前例６に準じ製遺って処理し、反応液を窒
素下で冷撹拌する。１時間後、反応液を減圧濃縮し、２
ｒｎｅのＩＮ−塩酸（５当量〕を含む水より凍結乾燥し
て、１０４■の粗塩酸塩を得る。３５ｍｅカラムのＨＰ
−２Ｑ樹ｌ旨（ごてクロマトグラフィーを行い、１５０
ｍ１の水／ＩＮ−塩酸／メタノール（９６：２：２．）
〜１５０ｍｅの水／ＩＮ−塩酸／メタノール（５４：
２ 二４４ ）の勾配で溶離する。生成物含有画分をプ
ールし、凍結乾燥して８０■の（、２Ｒ、３Ｓ ） −
Ｎ−１：Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ＣＣ
Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミ
／〕ブチル〕−り一ロイシル’］−Ｌ−バリン・メチル
エステル・トリ塩酸塩を得る。ｍ、９．９５〜１１５°
。〔α〕Ｄ＝−１１，０（Ｃ＝０．５、メタノール）。
酸（５当量）を含む水より凍結乾燥して、１２８■の粗
トリ塩酸塩を得る。３ＳｔｒｔｌカラムのＨｐ−２０樹
脂にてクロマトグラフィーを行い、１５０ｒｔｔｅノ水
／ＩＮ−塩酸／）夕／−ル（９６：２：２）〜１５０ｍ
１の水／ＩＮ−塩酸／メタノール（５８：２：４０）の
勾配で溶離する。生成物含有画分をプールし。凍結乾燥
して７０ｒｎ９の部分精製物を得る。再度、水より凍結
乾燥して３９ＩｎＩｉの（２５，３５）−Ｎ−［：Ｎ−
〔２−ヒドロキノ−５−メチル−３−［：［：Ｎ−（Ｌ
−フェニルアラニル） −Ｌ−ヒスチジル］アミノ〕ブ
チル〕−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル
・トリ塩酸塩を得る。ｍ、Ｐ、１８８−２２０°。Ｃａ
） ｏ ＝ −２３２゜（Ｃ＝Ｏ，Ｓ、メタノール）
。ＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢
酸／水＝５：１：１ ： １ ） 、ＲＥ ＝０．７６
゜元素分析（Ｃ３４Ｈ５５Ｎ７０６・３．１ｌ−１ｃｌ
！・３，５ Ｈ２０として） 計算値： Ｃ４８，９６、Ｈ７，８７、Ｎｌ １．７６
． Ｃ／？ １３．１８実測値：Ｃ４９，０９、Ｅ（７
，５３、Ｎ １１．６６、Ｃ／？１３．３２実施例８ （２艮、３ Ｓ ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ２−ヒドロキシ−５
−メチル−３−（ＣＮ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ
−ヒスチジル〕アミノ〕ブチル］−Ｌ−バリン・メチル
エステル・トリ塩酸塩の製造ニートリフルオロ酢酸（Ｌ
Ｌｔｔｒｅ）を窒素上水浴で冷却し、（２Ｒ，３５）−
Ｎ−ｆ：Ｎ−（３へ［ＣＮ−（Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシル］−Ｌ−ロインル］−Ｌ−バリン・メチルエ
ステル・モノアセテート塩（１００’Ｓ’、０．１３ミ
リモル、実、前例６に準じ製遺って処理し、反応液を窒
素下で冷撹拌する。１時間後、反応液を減圧濃縮し、２
ｒｎｅのＩＮ−塩酸（５当量〕を含む水より凍結乾燥し
て、１０４■の粗塩酸塩を得る。３５ｍｅカラムのＨＰ
−２Ｑ樹ｌ旨（ごてクロマトグラフィーを行い、１５０
ｍ１の水／ＩＮ−塩酸／メタノール（９６：２：２．）
〜１５０ｍｅの水／ＩＮ−塩酸／メタノール（５４：
２ 二４４ ）の勾配で溶離する。生成物含有画分をプ
ールし、凍結乾燥して８０■の（、２Ｒ、３Ｓ ） −
Ｎ−１：Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ＣＣ
Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミ
／〕ブチル〕−り一ロイシル’］−Ｌ−バリン・メチル
エステル・トリ塩酸塩を得る。ｍ、９．９５〜１１５°
。〔α〕Ｄ＝−１１，０（Ｃ＝０．５、メタノール）。
ＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸
／水＝５：ｌ：ｌ：ｌ）、Ｒｆ＝Ｑ、５１゜元素分析（
Ｃ：３４ｆ（５５Ｎ７０６−３ＨＣ２−２，５）（２０
として） 計算＋直： ｃｓ Ｏ，２ｓ、Ｉ−Ｉ ７．８２、Ｎ
１２．０ ＆、Ｃｅ１３．０９実測値：Ｇ５０．２５、
Ｈ７，５８、Ｎ１２．０Ｏ１Ｃｅ１２．８７実施例９ △ 一’））ｆルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ］−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニル費メチルエステル・酢酸塩（１：２）の製造
ニー ａ）３−［フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジ
ンやメチルエステル・ジ塩酸塩Ｎ−（（１，１−ジメチ
ルエトキノ９カルボニル］−３−Ｃ（フェニルメトキシ
〕メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・モノ塩
酸塩（７，８ｇ、１８．３ミリモル）〔ブラウンらＨｒ
Ｊ 、Ｃｈｅｍ。
／水＝５：ｌ：ｌ：ｌ）、Ｒｆ＝Ｑ、５１゜元素分析（
Ｃ：３４ｆ（５５Ｎ７０６−３ＨＣ２−２，５）（２０
として） 計算＋直： ｃｓ Ｏ，２ｓ、Ｉ−Ｉ ７．８２、Ｎ
１２．０ ＆、Ｃｅ１３．０９実測値：Ｇ５０．２５、
Ｈ７，５８、Ｎ１２．０Ｏ１Ｃｅ１２．８７実施例９ △ 一’））ｆルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ］−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニル費メチルエステル・酢酸塩（１：２）の製造
ニー ａ）３−［フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジ
ンやメチルエステル・ジ塩酸塩Ｎ−（（１，１−ジメチ
ルエトキノ９カルボニル］−３−Ｃ（フェニルメトキシ
〕メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・モノ塩
酸塩（７，８ｇ、１８．３ミリモル）〔ブラウンらＨｒ
Ｊ 、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、 Ｉ’ｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ、Ｊ（１巻、
２２６１頁、１９７９年）に記載の操作に従って製造〕
を、窒素流下で酢酸エチル（１４０ｒｒｔｌ）に懸濁し
、氷水浴で冷却する。乾燥塩化水素を吹込み、飽和とし
、得られる溶液に栓をし、冷状態で２０分間保持し、次
いで周囲温度で４０分間保持する。次いて反応混合物を
減圧濃縮して、８．４１の粗生成物を得る。
２２６１頁、１９７９年）に記載の操作に従って製造〕
を、窒素流下で酢酸エチル（１４０ｒｒｔｌ）に懸濁し
、氷水浴で冷却する。乾燥塩化水素を吹込み、飽和とし
、得られる溶液に栓をし、冷状態で２０分間保持し、次
いで周囲温度で４０分間保持する。次いて反応混合物を
減圧濃縮して、８．４１の粗生成物を得る。
昌インプロパツールより再結晶して、５．２ｙの３−［
Ｉ（フェニルメトキシ〕メチル］−Ｌ−ヒスチジン、・
メチルエステル・ジ塩酸塩を得る。ｍ、 ｐ。
Ｉ（フェニルメトキシ〕メチル］−Ｌ−ヒスチジン、・
メチルエステル・ジ塩酸塩を得る。ｍ、 ｐ。
１５９〜１６０°（ｍ、ｐ、２０９〜２１０° で再固
化）。〔αＩＩ） ＝ ＋１３．４° （Ｃ＝１．１１
、メタノール）。
化）。〔αＩＩ） ＝ ＋１３．４° （Ｃ＝１．１１
、メタノール）。
ｂ）Ｎ−ＣＮ−〔１，ｔ−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル’：ｌ−３−（（フェニル
メトキシ〕メチル’］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステ
ル ジメチルホルムアミド（７０ａｅ）中の３−ＣＩ（フェ
ニルメトキシ）メチル］ −Ｌ−ヒスチジン・メチルエ
ステル・ジ塩酸塩（３，６２ｇ、１０ミリモル）、Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキノ９カルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン（２，５６７，１０ミリモルつおよびヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，６８ｙ、１１
ミリモル）の混合物を窒素上水浴で冷却し、これにジシ
クロへキンルカルボジイミド（２，１７ｙ、１０．５ミ
リモル）を加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（２，０２
５’、２０ミリモル９を加える。反応液を室温に一夜加
温せしめ、２００＃！（？の酢酸エチルで希釈してから
、水浴で１５分間冷す。冷溶液を濾過し、１ＦＷ１．を
７０ｒｔｔｌ部の水、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウムおよび
塩水で３回洗い、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ、ｉル、減圧濃
縮して４．９１の粗生成物を得る。２５０ｙのＬＰＳ−
１ソリ力ゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し
、３カラム容量のクロロホルム／酢酸エチル（ｌ：１）
、次いでクロロホルム／メタノール（１５：１）の勾配
で溶離して４３２ｇの純生成物を得る。温酢酸エチルよ
り再結晶して、３．７ｙのＮ−［Ｎ−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−Ｅｌ： （、フェニルメトキン）メチル］ −Ｌ
−ヒスチジン・メチルエステルを得る。ｍ、ｐ、ｌ ６
５−１６６°。〔α’：］Ｄ＝−１５．４゜（Ｃ二０．
５、メタノール）、ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム
／メタノール＝１２：１）、艮ｆ＝０．４０゜ リ Ｎ−１ｍ Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル］−３−［Ｉ（フェ
ニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジンメタノール（
１８疏ｌ）中のＮ−［Ｎ −（（１，１−ジメチルエト
キン９カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］−３−［
Ｉ（フェニルメトキノ）メチル゛］ −Ｌ−ヒスチジン
・メチルエステル（３，３ｇ、６．１ミＩＪモルつの溶
液に、ＩＮ−水性水酸化ナトリウム（６，８ｒｕｌ）を
加える。３時間後反応液を水（，４２ａｔｉ）で希釈し
、減圧濃縮してメタノールのほとんどを除去する。得ら
れる溶液を２５ａｅのエーテルでリンスし、ＩＮ−塩酸
でｐＨ４，５に酸性化する。沈殿固体を戸数し、水洗し
、減圧乾燥して２．９５９のＮ−（Ｎ−Ｃｌ （１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−ＣＣフェニルメトキキノメチル〕−Ｌ−ヒ
スチジンを得る。ｍ、ｐＪ ８９−１９０°（分解）。
ル）−Ｌ−フェニルアラニル’：ｌ−３−（（フェニル
メトキシ〕メチル’］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステ
ル ジメチルホルムアミド（７０ａｅ）中の３−ＣＩ（フェ
ニルメトキシ）メチル］ −Ｌ−ヒスチジン・メチルエ
ステル・ジ塩酸塩（３，６２ｇ、１０ミリモル）、Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキノ９カルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン（２，５６７，１０ミリモルつおよびヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，６８ｙ、１１
ミリモル）の混合物を窒素上水浴で冷却し、これにジシ
クロへキンルカルボジイミド（２，１７ｙ、１０．５ミ
リモル）を加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（２，０２
５’、２０ミリモル９を加える。反応液を室温に一夜加
温せしめ、２００＃！（？の酢酸エチルで希釈してから
、水浴で１５分間冷す。冷溶液を濾過し、１ＦＷ１．を
７０ｒｔｔｌ部の水、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウムおよび
塩水で３回洗い、乾燥（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ、ｉル、減圧濃
縮して４．９１の粗生成物を得る。２５０ｙのＬＰＳ−
１ソリ力ゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し
、３カラム容量のクロロホルム／酢酸エチル（ｌ：１）
、次いでクロロホルム／メタノール（１５：１）の勾配
で溶離して４３２ｇの純生成物を得る。温酢酸エチルよ
り再結晶して、３．７ｙのＮ−［Ｎ−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−Ｅｌ： （、フェニルメトキン）メチル］ −Ｌ
−ヒスチジン・メチルエステルを得る。ｍ、ｐ、ｌ ６
５−１６６°。〔α’：］Ｄ＝−１５．４゜（Ｃ二０．
５、メタノール）、ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム
／メタノール＝１２：１）、艮ｆ＝０．４０゜ リ Ｎ−１ｍ Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル］−３−［Ｉ（フェ
ニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジンメタノール（
１８疏ｌ）中のＮ−［Ｎ −（（１，１−ジメチルエト
キン９カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］−３−［
Ｉ（フェニルメトキノ）メチル゛］ −Ｌ−ヒスチジン
・メチルエステル（３，３ｇ、６．１ミＩＪモルつの溶
液に、ＩＮ−水性水酸化ナトリウム（６，８ｒｕｌ）を
加える。３時間後反応液を水（，４２ａｔｉ）で希釈し
、減圧濃縮してメタノールのほとんどを除去する。得ら
れる溶液を２５ａｅのエーテルでリンスし、ＩＮ−塩酸
でｐＨ４，５に酸性化する。沈殿固体を戸数し、水洗し
、減圧乾燥して２．９５９のＮ−（Ｎ−Ｃｌ （１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−ＣＣフェニルメトキキノメチル〕−Ｌ−ヒ
スチジンを得る。ｍ、ｐＪ ８９−１９０°（分解）。
〔α］Ｄ＝−５．７°（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド
）。ＴＬＣ（シリカゲル、２ ％ ＮＨ４ＯＨ／ ｎ−
プロパツール）、Ｒｆ＝０．３６゜ ｄ） Ｎ−１：（Ｓ）−３−１１Ｃ（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−５−メチル−２−
ヒドロキシヘキシル’：］ −Ｎ−Ｃ（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（＋−リメチル
シリル）エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１３，５ｒｔｔｌ）中のＮ
−Ｃ（Ｓ） −３−（Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキンヘ
キシル］−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルノリル）エ
チルエステル（３，５ｙ、 ７．６ミリモル）オよびＮ
−ＣＩ（フェニルメトキシ）カルボニルオキシ〕スクン
ンイミド（２，８ｆ、 １１．４ミリモル）の混合物を
、栓をしたフラスコ中窒素下で周囲温度にて４８時間撹
拌し、１００ｍｇのエーテルで希釈し、水および塩水で
リンスし、乾燥（Ｍｇ３０４月−減圧濃縮して５．６１
の粗生成物を得る。
）。ＴＬＣ（シリカゲル、２ ％ ＮＨ４ＯＨ／ ｎ−
プロパツール）、Ｒｆ＝０．３６゜ ｄ） Ｎ−１：（Ｓ）−３−１１Ｃ（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−５−メチル−２−
ヒドロキシヘキシル’：］ −Ｎ−Ｃ（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（＋−リメチル
シリル）エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１３，５ｒｔｔｌ）中のＮ
−Ｃ（Ｓ） −３−（Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキンヘ
キシル］−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルノリル）エ
チルエステル（３，５ｙ、 ７．６ミリモル）オよびＮ
−ＣＩ（フェニルメトキシ）カルボニルオキシ〕スクン
ンイミド（２，８ｆ、 １１．４ミリモル）の混合物を
、栓をしたフラスコ中窒素下で周囲温度にて４８時間撹
拌し、１００ｍｇのエーテルで希釈し、水および塩水で
リンスし、乾燥（Ｍｇ３０４月−減圧濃縮して５．６１
の粗生成物を得る。
混合物を６０ｆのＬＰＳ−１シリカゲルでフラッフ−５
−１ｒ過シ、石油エーテル／アセトン（２０：１）で溶
離して、４．３ノのＮ−［（Ｓつ−３−［：Ｉ［：（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−５−
メチル−２−ヒドロキンヘキシル］−Ｎ−〔（フェニル
メトキシ９カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（１−リ
メチルシリルつエチルエステルを異性体混合物で得る。
−１ｒ過シ、石油エーテル／アセトン（２０：１）で溶
離して、４．３ノのＮ−［（Ｓつ−３−［：Ｉ［：（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−５−
メチル−２−ヒドロキンヘキシル］−Ｎ−〔（フェニル
メトキシ９カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（１−リ
メチルシリルつエチルエステルを異性体混合物で得る。
リ Ｎ−［（３５）−３−１：ＩＣ１，１−ジメチルエ
トキシ９カルボニル］ −２，２−ジメチル−４＝（２
−メチルプロピル〕オキサゾリジン−５−イルコメチル
）−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロ
イシン・２− （１−ＩＪメチルンリル）エチルエステ
ル Ｎ−Ｃ（Ｓ） −３−ＣＣ（１，１−ジメチルエトキシ
〕カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシ
ヘキシル〕−Ｎ−１： （フェニルメトキシ９カルボニ
ル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルノリル）エチル
エステル（１，９ｆ、 ３．２ ミＩＪモル）を乾燥塩
化メチレン（７ｒｎｅ）に溶解し、２−メトキシプロペ
ン（０，６９０ｆＩ、９．６ミリモル〕、次いでＰ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウムで処理する。反応液を窒
素上室温で５時間撹拌し、５００ｍ１３のエーテルで希
釈し、７Ｓｒｎ１部の水および７ｓａｔ部の塩水で２回
リンスし、乾燥（Ｍｇ５ｏ４） し、減圧濃縮して粗生
成物を得る。１００ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにて石油
エーテル／アセトン（１００：１〜２５：１）の勾配で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、１．９
１のＮ−〔〔（３Ｓ ） −３−Ｃｉ （１，１−ジメ
チルエトキノ９カルボニル］−２，２−ツメチル−４−
（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メ
チル〕−Ｎ−［（フェニルメトキン）カルボニル−ロイ
シン・２−（トリメチルシリル ステルを得る。
トキシ９カルボニル］ −２，２−ジメチル−４＝（２
−メチルプロピル〕オキサゾリジン−５−イルコメチル
）−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロ
イシン・２− （１−ＩＪメチルンリル）エチルエステ
ル Ｎ−Ｃ（Ｓ） −３−ＣＣ（１，１−ジメチルエトキシ
〕カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシ
ヘキシル〕−Ｎ−１： （フェニルメトキシ９カルボニ
ル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルノリル）エチル
エステル（１，９ｆ、 ３．２ ミＩＪモル）を乾燥塩
化メチレン（７ｒｎｅ）に溶解し、２−メトキシプロペ
ン（０，６９０ｆＩ、９．６ミリモル〕、次いでＰ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウムで処理する。反応液を窒
素上室温で５時間撹拌し、５００ｍ１３のエーテルで希
釈し、７Ｓｒｎ１部の水および７ｓａｔ部の塩水で２回
リンスし、乾燥（Ｍｇ５ｏ４） し、減圧濃縮して粗生
成物を得る。１００ｙのＬＰＳ−１シリカゲルにて石油
エーテル／アセトン（１００：１〜２５：１）の勾配で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、１．９
１のＮ−〔〔（３Ｓ ） −３−Ｃｉ （１，１−ジメ
チルエトキノ９カルボニル］−２，２−ツメチル−４−
（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メ
チル〕−Ｎ−［（フェニルメトキン）カルボニル−ロイ
シン・２−（トリメチルシリル ステルを得る。
Ｆ．） Ｎ−ｃＮ−ｃｃｃ３ｓ）−ａ−ｃ（ｘ，１−
ジメチルエトキン）カルボニル］−２．２−ジメチル−
４−（２−メチルプロピル９オキサゾリジン−５−イル
コメチル］−Ｎ−ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル］
−Ｌ−ロイシル］ −、Ｌ−フェニルアラニン・メチル
エステル ジメチルホルムアミド（ｌ１ｍ／）中のＮ−［：、Ｃ（
３ Ｓ ）−３−Ｃ （ １．１−ジメチルエトキン
）カルボニル’：ｌ − ２．２−ジメチル−４−（２
−メチルプロピル）オキサソリジン−５−イルコメチル
〕−Ｎ−（ （フェニルメトキノ）カルボニル］ −Ｌ
−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル
（９４０ｒｎ９、１．４８ミリモル）の溶液をアルゴン
下室温にて，、フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（
９３４■．２。９６ミリモル）テ処理する。１５分後反
応液を５０ａｅのエーテルおよび５０ｙｔｅの酢酸エチ
ルで希釈してワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）Ｌ、水（２
５辺（！Ｘ．３）および塩水でリンスし５乾ｆｆｌ （
ＭｇＳ０４） ｔ，、Ｍ圧儂縮１，Ｃ’７６５ｍ９の
遊離酸中間体を得る。
ジメチルエトキン）カルボニル］−２．２−ジメチル−
４−（２−メチルプロピル９オキサゾリジン−５−イル
コメチル］−Ｎ−ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル］
−Ｌ−ロイシル］ −、Ｌ−フェニルアラニン・メチル
エステル ジメチルホルムアミド（ｌ１ｍ／）中のＮ−［：、Ｃ（
３ Ｓ ）−３−Ｃ （ １．１−ジメチルエトキン
）カルボニル’：ｌ − ２．２−ジメチル−４−（２
−メチルプロピル）オキサソリジン−５−イルコメチル
〕−Ｎ−（ （フェニルメトキノ）カルボニル］ −Ｌ
−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル
（９４０ｒｎ９、１．４８ミリモル）の溶液をアルゴン
下室温にて，、フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（
９３４■．２。９６ミリモル）テ処理する。１５分後反
応液を５０ａｅのエーテルおよび５０ｙｔｅの酢酸エチ
ルで希釈してワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）Ｌ、水（２
５辺（！Ｘ．３）および塩水でリンスし５乾ｆｆｌ （
ＭｇＳ０４） ｔ，、Ｍ圧儂縮１，Ｃ’７６５ｍ９の
遊離酸中間体を得る。
テトラヒドロフラン（７ｔｍｌ）中の上記遊離酸（３７
５ｒｆＭｉ．、０．７０１ミリモル）、Ｌ−フェニルア
ラニン・メチルエステル・塩酸塩（１ ５ １η、０７
０１ミリモル）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（１０７■、０、７０１ミリモル）の溶液をアル
ゴンＦ氷浴で冷却し、シンクロへキノル力ルポジイミド
（１５２■、０．７３６ミリモルシ、次いでＮ−メチル
モルホリン（−７０．９ｍＶ、０ ７ ０ ］ ミＩＪ
モル）を滴下して処理する。反応液を周囲温度に一夜加
謁せしめる。その後、反応液を酢酸エチル（３０ｒｒｔ
ｌ）で希釈し、水浴で１５分間撹拌し、濾過し、更に３
０ｔｔｔｅのエーテルを加えてワークアップする。宵機
溶液を１０ｒｎ１部の２チ重硫酸カリウム、水、飽和重
炭酸ナトリウムおよび塩水でリンスし，乾燥（ＭｇＳＯ
４） し、減圧濃縮して４８０ηの粗生成物を得る。こ
の組物質を、石油エーテル（こパックした３０ｇのｉ，
ｐ ｓ − １シリカゲル（こおいて石油エーテル／
アセトン（１０：］）で溶雅するフラッシュクロマトグ
ラフィーを行い、精製する。生成物含有画分をプールし
て、４３３ｍＬ１のＮ−ＣＮ−〔Ｃ（３５ ）−３−（
（１。
５ｒｆＭｉ．、０．７０１ミリモル）、Ｌ−フェニルア
ラニン・メチルエステル・塩酸塩（１ ５ １η、０７
０１ミリモル）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（１０７■、０、７０１ミリモル）の溶液をアル
ゴンＦ氷浴で冷却し、シンクロへキノル力ルポジイミド
（１５２■、０．７３６ミリモルシ、次いでＮ−メチル
モルホリン（−７０．９ｍＶ、０ ７ ０ ］ ミＩＪ
モル）を滴下して処理する。反応液を周囲温度に一夜加
謁せしめる。その後、反応液を酢酸エチル（３０ｒｒｔ
ｌ）で希釈し、水浴で１５分間撹拌し、濾過し、更に３
０ｔｔｔｅのエーテルを加えてワークアップする。宵機
溶液を１０ｒｎ１部の２チ重硫酸カリウム、水、飽和重
炭酸ナトリウムおよび塩水でリンスし，乾燥（ＭｇＳＯ
４） し、減圧濃縮して４８０ηの粗生成物を得る。こ
の組物質を、石油エーテル（こパックした３０ｇのｉ，
ｐ ｓ − １シリカゲル（こおいて石油エーテル／
アセトン（１０：］）で溶雅するフラッシュクロマトグ
ラフィーを行い、精製する。生成物含有画分をプールし
て、４３３ｍＬ１のＮ−ＣＮ−〔Ｃ（３５ ）−３−（
（１。
１−ジメチルエトキノ）カルボニル） − ２．２−ジ
メチル−４−（２−メチルプロピル９オキサゾリジン−
５−イルコメチル）−Ｎ−ｃ （、フェニルメトキシ）
カルボニル〕−り一ロイノル〕〜Ｌーフェニルアラニ／
・メチルエステルヲ得る。
メチル−４−（２−メチルプロピル９オキサゾリジン−
５−イルコメチル）−Ｎ−ｃ （、フェニルメトキシ）
カルボニル〕−り一ロイノル〕〜Ｌーフェニルアラニ／
・メチルエステルヲ得る。
ｇ）Ｎ−［ＩＮ−１：（３ｓ）−３−Ｃ＋：Ｎ−［：Ｎ
−Ｃ（ＬＬ−ジメチルエトキン）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−３−〔（フェニルメトキノ）メチル
〕ーＬーヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキノ−５−
メチルヘキンル〕−Ｎ−Ｃ （フェニルメトキノ）カル
ボニル ］−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステル乾燥塩化メ
チレン（４ｒｎｅ）中の上記ｔｆ）のメチルエステル生
成物（４３３ｍＰ、０．６２ミリモル）の溶液を窒素上
水浴で冷却し、２ｒｎｌのトリフルオロ酢酸で処理する
。浴を取外し、周囲温度で１時間撹拌後、反応液を減圧
濃縮する。得られる褐色油状物を３広ｅのテトラヒドロ
フランに溶解シ、ＩＮ−塩酸（ １．３ｒｔｔ１． １
．３ミリモルって処理し，室温で撹拌する。４時間後、
反応液を２ＣＪｒｍｅの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
希釈し、クロロホルム（２０ｒｎｅ×２）で抽出してワ
ークアップする。Ｗｆｉ抽出物をコンバインし、塩水で
リンスし、乾燥（Ｍｇ ＳＯ４ ） シ． ＩｔＦＥ
濃縮Ｌ １：４ ０ ０ ｍｇ（７）嘔Ｍ＃ｉｌ＠ ア
ミンとする。
−Ｃ（ＬＬ−ジメチルエトキン）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−３−〔（フェニルメトキノ）メチル
〕ーＬーヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキノ−５−
メチルヘキンル〕−Ｎ−Ｃ （フェニルメトキノ）カル
ボニル ］−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステル乾燥塩化メ
チレン（４ｒｎｅ）中の上記ｔｆ）のメチルエステル生
成物（４３３ｍＰ、０．６２ミリモル）の溶液を窒素上
水浴で冷却し、２ｒｎｌのトリフルオロ酢酸で処理する
。浴を取外し、周囲温度で１時間撹拌後、反応液を減圧
濃縮する。得られる褐色油状物を３広ｅのテトラヒドロ
フランに溶解シ、ＩＮ−塩酸（ １．３ｒｔｔ１． １
．３ミリモルって処理し，室温で撹拌する。４時間後、
反応液を２ＣＪｒｍｅの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
希釈し、クロロホルム（２０ｒｎｅ×２）で抽出してワ
ークアップする。Ｗｆｉ抽出物をコンバインし、塩水で
リンスし、乾燥（Ｍｇ ＳＯ４ ） シ． ＩｔＦＥ
濃縮Ｌ １：４ ０ ０ ｍｇ（７）嘔Ｍ＃ｉｌ＠ ア
ミンとする。
ジメチルホルムアミド（５ｔｎｅ）中の上記遊離アミン
（ ４． ０ ０ ｍグ、約０．６２ミリモル）、ヒド
ロキノベンゾトリアゾール水和物（ ９ ５ ’？、０
．６２ミリモル９、および上記ｔｃ＋のＮ−ＣＩ’−〔
（、Ｌｌ −ジメチルエトキノ）カルボニル〕−Ｌ−プ
エニルアラニルＩｌ−３−ＣＣフェニルメトキン）メチ
ル］−Ｌ−ヒスチジン（３２４”５’、０．６２ミリモ
ル）の溶液を窒素丁氷俗て冷却し、ジンクロヘキンルカ
ルポジイミド（１３５η、０．６５ミリモルっで処理し
、反応液に栓をし、冷凍器で一夜貯蔵する。その後、反
応液を酢酸エチル（４０ｍｌおよび工」チル（Ｌｏｗｌ
りで希釈し、水浴で４５分間撹拌し、濾過し、Ｐ液を１
０ｒｒｔ１部の５％水性重硫酸カリウム、水、飽和水性
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗ってワークアップし、
乾燥（Ｍ ｇ Ｓ ０４）し、減圧濃縮して６５０ηの
粗生成物とする。この物質を、クロロホルム／酢酸エチ
ル（２：１）にパックした４（ｌのｔｐｓ−１シリカゲ
ルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、＋１１２
カラム容量のクロロホルム／酢酸エチル（２：１）。
（ ４． ０ ０ ｍグ、約０．６２ミリモル）、ヒド
ロキノベンゾトリアゾール水和物（ ９ ５ ’？、０
．６２ミリモル９、および上記ｔｃ＋のＮ−ＣＩ’−〔
（、Ｌｌ −ジメチルエトキノ）カルボニル〕−Ｌ−プ
エニルアラニルＩｌ−３−ＣＣフェニルメトキン）メチ
ル］−Ｌ−ヒスチジン（３２４”５’、０．６２ミリモ
ル）の溶液を窒素丁氷俗て冷却し、ジンクロヘキンルカ
ルポジイミド（１３５η、０．６５ミリモルっで処理し
、反応液に栓をし、冷凍器で一夜貯蔵する。その後、反
応液を酢酸エチル（４０ｍｌおよび工」チル（Ｌｏｗｌ
りで希釈し、水浴で４５分間撹拌し、濾過し、Ｐ液を１
０ｒｒｔ１部の５％水性重硫酸カリウム、水、飽和水性
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗ってワークアップし、
乾燥（Ｍ ｇ Ｓ ０４）し、減圧濃縮して６５０ηの
粗生成物とする。この物質を、クロロホルム／酢酸エチ
ル（２：１）にパックした４（ｌのｔｐｓ−１シリカゲ
ルにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、＋１１２
カラム容量のクロロホルム／酢酸エチル（２：１）。
（２）１カラム容量の（クロロホルム／酢酸エチル＝２
：１）／（クロロホルム／メタノール＝３０：１）の混
合物（５０１５０）、および（３）クロロホルム／メタ
ノール（３０：１）で溶離して精製すメチルエトキシ〕
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル〕−３−Ｃ（フェ
ニルメトキシ〕メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−Ｎ−Ｃ（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕−り一ロイシル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン・メチルエステル生成物。〔α〕Ｄ＝−
１２．６°（ｃ＝ｌ、クロロホルムつ。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール＝２０：１） 、 Ｒ
ｆ ＝０．２６゜ ｈ）Ｎ−ＣＮ−Ｃ（３５）−３−〔ＣＮ−ＣＮ−［：（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン・メチルエステル・酢酸塩（１：２） メタノール（１８ＩＬｌ）および水（３，６ｕｅ）中の
上記１ｇ＋のメチルエステル生成物（４７０■、０．４
４ミリモル）の溶液をＩＮ−塩酸（０，９７ｎｔｌ、０
゜９７ミリモル〕および２０％水酸化パラジウム／炭素
触媒（１３５”Ｉｓ’）で処理する。反応液をパール装
置にて５Ｑｐｓｉ の水素に一夜付す。その後、更に
１３５Ｗ９の２０％水酸化パラジウム／炭素触媒を加え
、再度反応液をパール装置にて５ｏｐｓｉの水素に付す
。６時間後、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残渣をそれ
ぞれ１００ｍ／の飽和水性重炭酸ナトリウムとクロロホ
ルム間に分配する。有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥
（Ｍｇ Ｓ ０４ ） Ｌ、減圧濃縮して５１０Ｗ９の
粗生成物を得る。この物質を、パックした５１ｙのＬＰ
Ｓ−１シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム／メタノール／水／酢酸（１００：
２０ ：２．５：１）で溶離して精製する。生成物含有
画分をプールし、少量のエーテルでトリチュレートし、
乾燥して２９７１ｒＩ９（７）Ｎ−ＣＮ−［（３５）−
３−ＣＣＮ−〔Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル） −Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジ
ル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
−り一ロイシル］−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエス
テル・酢酸塩（１：２）を得る。
：１）／（クロロホルム／メタノール＝３０：１）の混
合物（５０１５０）、および（３）クロロホルム／メタ
ノール（３０：１）で溶離して精製すメチルエトキシ〕
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル〕−３−Ｃ（フェ
ニルメトキシ〕メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−Ｎ−Ｃ（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕−り一ロイシル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン・メチルエステル生成物。〔α〕Ｄ＝−
１２．６°（ｃ＝ｌ、クロロホルムつ。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール＝２０：１） 、 Ｒ
ｆ ＝０．２６゜ ｈ）Ｎ−ＣＮ−Ｃ（３５）−３−〔ＣＮ−ＣＮ−［：（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミン〕−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン・メチルエステル・酢酸塩（１：２） メタノール（１８ＩＬｌ）および水（３，６ｕｅ）中の
上記１ｇ＋のメチルエステル生成物（４７０■、０．４
４ミリモル）の溶液をＩＮ−塩酸（０，９７ｎｔｌ、０
゜９７ミリモル〕および２０％水酸化パラジウム／炭素
触媒（１３５”Ｉｓ’）で処理する。反応液をパール装
置にて５Ｑｐｓｉ の水素に一夜付す。その後、更に
１３５Ｗ９の２０％水酸化パラジウム／炭素触媒を加え
、再度反応液をパール装置にて５ｏｐｓｉの水素に付す
。６時間後、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残渣をそれ
ぞれ１００ｍ／の飽和水性重炭酸ナトリウムとクロロホ
ルム間に分配する。有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥
（Ｍｇ Ｓ ０４ ） Ｌ、減圧濃縮して５１０Ｗ９の
粗生成物を得る。この物質を、パックした５１ｙのＬＰ
Ｓ−１シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム／メタノール／水／酢酸（１００：
２０ ：２．５：１）で溶離して精製する。生成物含有
画分をプールし、少量のエーテルでトリチュレートし、
乾燥して２９７１ｒＩ９（７）Ｎ−ＣＮ−［（３５）−
３−ＣＣＮ−〔Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル） −Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジ
ル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
−り一ロイシル］−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエス
テル・酢酸塩（１：２）を得る。
ｍ、Ｐ、７０−８２°。〔α］０＝−１７．６°（Ｃ＝
０．５、メタノール〕。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール／水／酢酸＝９０：２０：２．５：１
） 、 ＲＥ＝０．４７゜ 元素分析（０４３Ｈ６３Ｎ７°８°２°２Ｈ４°２゜ｌ
Ｈ２Ｏとして〕 計算値： Ｃ５９，７９，Ｎ７．７９． Ｎ１０．３８
実測値：Ｃ５９，８６、Ｎ７．６６、 Ｎ１０．５２実
施例１０〜２７ 下記欄Ｉに示すアミノアルコールを実施例１〜９と同様
にして、欄Ｉのカルボン酸と反応させて欄１ の生成物
を得る。
０．５、メタノール〕。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール／水／酢酸＝９０：２０：２．５：１
） 、 ＲＥ＝０．４７゜ 元素分析（０４３Ｈ６３Ｎ７°８°２°２Ｈ４°２゜ｌ
Ｈ２Ｏとして〕 計算値： Ｃ５９，７９，Ｎ７．７９． Ｎ１０．３８
実測値：Ｃ５９，８６、Ｎ７．６６、 Ｎ１０．５２実
施例１０〜２７ 下記欄Ｉに示すアミノアルコールを実施例１〜９と同様
にして、欄Ｉのカルボン酸と反応させて欄１ の生成物
を得る。
欄１
Ｒ６−Ｃ−ＯＨ
欄■
Ｒ６−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃｋｌ−Ｃｔ−ｔ２−Ｎ −し
ｔ−ｉ −Ｌ−へ −（，１−ＩＬ、−人４艮
艮４Ｒ６ （Ｉｌｌ １ 五 二 〇 Ｃｌｌ２ＣＨ（Ｃ１１３）２ Ｈ３ 俳Ｃ１１３）２−ＯＣＨ３堅。）Ｉ、、−８−Ｎ１１雷
−実施例 Ｒ１’２ Ｒ３”１２２
４−Ｃ）１２＠−Ｑ−１２ＣＨ（ＣＩ＋３）２−ＣＩ１
２ＣＩＫＣＩＩ、）２−ＨＩｔ λ４Ｒ６ 〒■２ ＣＩ（ＣＩ ＋３）２ μ！ 五 ”２、− ’３
”１２２７ −ｃ＋１２＠ −ＣＩ １
２ＣＨ（Ｃ）１３）２ −一〔二Ｈ２ＣＨ（Ｃ）
＋３）２ Ｊ萱艮 Ｒ４１− 実施例１２〜２５および２７の艮、保護基、実施例１９
．２０および２６のＲ２保護基、実施例２２のに３保護
基を合成の最終工程で脱離する。
ｔ−ｉ −Ｌ−へ −（，１−ＩＬ、−人４艮
艮４Ｒ６ （Ｉｌｌ １ 五 二 〇 Ｃｌｌ２ＣＨ（Ｃ１１３）２ Ｈ３ 俳Ｃ１１３）２−ＯＣＨ３堅。）Ｉ、、−８−Ｎ１１雷
−実施例 Ｒ１’２ Ｒ３”１２２
４−Ｃ）１２＠−Ｑ−１２ＣＨ（ＣＩ＋３）２−ＣＩ１
２ＣＩＫＣＩＩ、）２−ＨＩｔ λ４Ｒ６ 〒■２ ＣＩ（ＣＩ ＋３）２ μ！ 五 ”２、− ’３
”１２２７ −ｃ＋１２＠ −ＣＩ １
２ＣＨ（Ｃ）１３）２ −一〔二Ｈ２ＣＨ（Ｃ）
＋３）２ Ｊ萱艮 Ｒ４１− 実施例１２〜２５および２７の艮、保護基、実施例１９
．２０および２６のＲ２保護基、実施例２２のに３保護
基を合成の最終工程で脱離する。
同様に、実施例２０．２４および２６のλ□□基と実施
例１６．２２および２３のＲ６保護基も可能である。
例１６．２２および２３のＲ６保護基も可能である。
実施例１０〜２７の操作において、式：の対応するアミ
ノケトンを用い、同様な方法で、本発明の技術範囲に属
する他の化合物が得られる。
ノケトンを用い、同様な方法で、本発明の技術範囲に属
する他の化合物が得られる。
実施例２８
成分
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−（Ｌ−ヒスチジルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−
ロイシル〕−Ｌ−バリン メチルエステル・塩酸塩（１
：３．１） ・・２５０■コンスターチ
・・ １００１ｖゼラチン
・ ２０Ｉ＋ｌｌ＋アビセル（Ａｖｉ
ｃｅｌ 、微結晶セルロース）５０〜 ステアリン酸マグネシウム ５〜計
４２５ ｍｇ 上記成分をそれぞれ含有する１、 ＯＯ０個の錠剤を十
分なバルク量から製造する。即ち、（２Ｒ１３５）−Ｎ
−［Ｎ−Ｃ３−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル〕−Ｌ−バ
リン・メチルエステル・塩酸塩（１：３．１）およびコ
ンスターチをゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾
燥し、粉砕して微粉末ａする。アビ上１１次いでステア
リン酸マグネシウムを粗砕しなから混合する。次いてこ
の混合物をタブレット成形機１ごて打錠し、２５０〜の
活性成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形成す
る。
ミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−
ロイシル〕−Ｌ−バリン メチルエステル・塩酸塩（１
：３．１） ・・２５０■コンスターチ
・・ １００１ｖゼラチン
・ ２０Ｉ＋ｌｌ＋アビセル（Ａｖｉ
ｃｅｌ 、微結晶セルロース）５０〜 ステアリン酸マグネシウム ５〜計
４２５ ｍｇ 上記成分をそれぞれ含有する１、 ＯＯ０個の錠剤を十
分なバルク量から製造する。即ち、（２Ｒ１３５）−Ｎ
−［Ｎ−Ｃ３−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル〕−り一ロイシル〕−Ｌ−バ
リン・メチルエステル・塩酸塩（１：３．１）およびコ
ンスターチをゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾
燥し、粉砕して微粉末ａする。アビ上１１次いでステア
リン酸マグネシウムを粗砕しなから混合する。次いてこ
の混合物をタブレット成形機１ごて打錠し、２５０〜の
活性成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形成す
る。
同様にして、実施例２〜２７のいずれかの生成物２５０
〜を含有する錠剤を製造することかできる。
〜を含有する錠剤を製造することかできる。
また同様な操作で５００〜の活性成分を含有する錠剤も
形成することができる。
形成することができる。
実施例２９
ツーピース＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分混合物
を充填する。
を充填する。
成分
Ｎ−（Ｎ−Ｃ（３５）−３−ＣＣＮ−ＣＮ−Ｃ（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル’：］−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン・メチルエステル・酢酸塩（１：２）
・−・−５００〜ステアリン酸マグネシウム
・ ７呵ラクトース
・・１９３■計 ７００〜 同様にして、実施例１〜８および１０〜２７のいずれか
の生成物５００〜を含有するカプセル剤を製造すること
ができる。
−ジメチルエトキシ）カルボニル’：］−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン・メチルエステル・酢酸塩（１：２）
・−・−５００〜ステアリン酸マグネシウム
・ ７呵ラクトース
・・１９３■計 ７００〜 同様にして、実施例１〜８および１０〜２７のいずれか
の生成物５００〜を含有するカプセル剤を製造すること
ができる。
実施例３０
注射液を以下の手順で製造する。
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メ
チル−３−（ＣＮ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕ブチル］−Ｌ−ロイシル）−Ｌ−バ
リン・メチルエステル・トリ塩酸塩
・１０００ｙメチルパラベン
５７プロピルパラベン ・
・ １７塩化ナトリウム ・−５ｙ上
記活性物質、保存剤および塩化す） ＩＪウムを３１の
注射用水に溶解し、次いで容量を５１！に調整する。溶
液を殺菌フィルターで濾過し、これを殺菌バイアルに無
菌的に充填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは５
ｍｌの注射液を含有し、該注射液の濃度は活性成分２
０Ｑ−＋ｙ／ｄである。
チル−３−（ＣＮ−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕ブチル］−Ｌ−ロイシル）−Ｌ−バ
リン・メチルエステル・トリ塩酸塩
・１０００ｙメチルパラベン
５７プロピルパラベン ・
・ １７塩化ナトリウム ・−５ｙ上
記活性物質、保存剤および塩化す） ＩＪウムを３１の
注射用水に溶解し、次いで容量を５１！に調整する。溶
液を殺菌フィルターで濾過し、これを殺菌バイアルに無
菌的に充填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは５
ｍｌの注射液を含有し、該注射液の濃度は活性成分２
０Ｑ−＋ｙ／ｄである。
実施例１〜７および９〜２７のいずれかの生成物に対し
ても、同様に２００〜活性成分／ ｍｅを含有する注射
液を製造することができる。
ても、同様に２００〜活性成分／ ｍｅを含有する注射
液を製造することができる。
実施例３１
成分
（２Ｒ，３ｓ）−Ｎ−ＣＮ−＋ｊ−ＣＣＮ−Ｃ（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕
アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ
−ロイシル〕−Ｌ−バリン メチルエステル・アセテー
ト塩（１：１）・・・・５００ ｑ アビセル ・・・３００ＩＩＩＦ
ヒドロクロロチアジド ・・・・・・ １４．５
＊ラクトース ・・・・・・１１３
〜コンスターチ ・・・・・ １５
．５−ｖステアリン酸 ・・・・・
７ ■計 ９５０ 〜 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。即ち、〔２Ｒ１３Ｓ ）−Ｎ−
ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリ
ン・メチルエステル・アセテート塩（ｌ：ｉ）、アビセ
ル、および一部のステアリン酸をスラッゾし、かかるス
ラッゾを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒドロ
クロロチアジド、ラクトース、コンスターチおよび残り
のステアリン酸と混合する。混合物をタブレット成形機
にて９５０＃のカプセル型錠剤に打錠する。
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕
アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ
−ロイシル〕−Ｌ−バリン メチルエステル・アセテー
ト塩（１：１）・・・・５００ ｑ アビセル ・・・３００ＩＩＩＦ
ヒドロクロロチアジド ・・・・・・ １４．５
＊ラクトース ・・・・・・１１３
〜コンスターチ ・・・・・ １５
．５−ｖステアリン酸 ・・・・・
７ ■計 ９５０ 〜 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。即ち、〔２Ｒ１３Ｓ ）−Ｎ−
ＣＮ−Ｃ３−ＣＣＮ−（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリ
ン・メチルエステル・アセテート塩（ｌ：ｉ）、アビセ
ル、および一部のステアリン酸をスラッゾし、かかるス
ラッゾを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒドロ
クロロチアジド、ラクトース、コンスターチおよび残り
のステアリン酸と混合する。混合物をタブレット成形機
にて９５０＃のカプセル型錠剤に打錠する。
同様にして、実施例１および３〜２７のいずれかの生成
物５００〜を含有する錠剤を製造する乙とができる。
物５００〜を含有する錠剤を製造する乙とができる。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズパインコーポレイテッド
ズパインコーポレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式、▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４は−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ
−アリール、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテロ
、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿５は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ア
リール、または−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテロ、 ｍは０、１、２、３または４、 Ｒ＿６は低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール
、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘテロ、またはＲ＿８−ＮＨ−
ＣＨ−、Ｒ＿８は水素、（Ｈ＿３Ｃ）＿３−Ｃ−Ｏ−Ｃ
−、▲数式、化学式、表等があります▼、低級アルキル
▲数式、化学式、表等があります▼、 シクロアルキル▲数式、化学式、表等があります▼、 アリール▲数式、化学式、表等があります▼、ヘテロ▲
数式、化学式、表等があります▼ 、アリール▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１＿０は水素、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、低級アルキル▲数
式、化学式、表等があります▼、 シクロアルキル▲数式、化学式、表等があります▼、 アリール▲数式、化学式、表等があります▼、ヘテロ▲
数式、化学式、表等があります▼ 、またはアリール▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７およびＲ＿９はそれぞれ独
立して、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、
−（ＣＨ＿２）＿ｎ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
ヘテロ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿
ｎ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ＿
２）＿ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ
−（ＣＨ＿２）＿２−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等
があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、または −（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキル、 ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼ 、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ア
リール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキル、▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル
、および Ｒ＿１＿２は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
−アリール、または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキ
ルである。 なお、上記語句において、「低級アルキル」とは、炭素
数７以下の直鎖または分枝鎖基、 「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基、 「ハロゲン」とは、Ｃｌ、ＢｒおよびＦ、 「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルにお
いて１個もしくはそれ以上の水素かＣｌ、ＢｒまたはＦ
で置換されたもの、 「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、モノ置換フェニル、モノ置換１−ナフチルまたは
モノ置換２−ナフチル〔置換基として炭素数１〜４の低
級アルキル、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数
１〜４の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、−ＮＨ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）また
は−Ｎ（アルキル）＿２（アルキルの炭素数１〜４）〕
、ジもしくはトリ置換フェニル、ジもしくはトリ置換１
−ナフチルまたはジもしくはトリ置換２−ナフチル〔置
換基としてメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲンま
たはヒドロキシ〕、および 「ヘテロ」とは、１個または２個のＯおよびＳ原子およ
び／または１〜４個のＮ原子を有する５個または６個の
原子の完全飽和または不飽和モノ環式基（但し、環中の
ヘテロ原子の総数は４以下）、およびかかるＯ、Ｓおよ
び／またはＮ原子を有する５員または６員環式基がベン
ゼン環に縮合したジ環式基を指称する〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である前記
第１項記載の化合物。 ３、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である前記
第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が水素、▲数式、化学式、表等があります▼
または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２が炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル
、ベンジル、フェネチルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３が水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級ア
ルキル、ベンジルまたはフェネチル、Ｒ＿１＿２が水素
、 Ｒが炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ベ
ンジルまたはフェネチル、 Ｒ＿４が−Ｏ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１
〜４の直鎖または分枝鎖基）、 Ｒ＿６がＲ＿８▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿７が▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿８が水素、▲数式、化学式、表等があります▼、ま
たは Ｒ＿１＿０▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿９が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−アリール（アリールはフ
ェニルまたは１−ナフチル、ｎは１または２）、および
Ｒ＿１＿０が▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼である前記第３項記
載の化合 物。 ５、Ｒ＿１が水素、 Ｒ＿２が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、Ｒ＿３が
−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２または−ＣＨ（ＣＨ
＿３）＿２、 Ｒが−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２またはベンジル、Ｒ＿４が
−ＯＣＨ＿３、 Ｒ＿９が▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿１＿０が▲数式、化学式、表等があります▼である
前記第４項 記載の化合物。 ６、Ｒが−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿３が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、およびＲ
＿６が▲数式、化学式、表等があります▼Ｎ である前記第５項記載 の化合物。 ７、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−（Ｌ−ヒスチジ
ルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−
Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩
（１：３．１）である前記第６項記載の化合物。 ８、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−（Ｌ−ヒスチジ
ルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−
Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩
（１：３）である前記第６項記載の化合物。 ９、Ｒが−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿３が、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２および Ｒ＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 １０、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−−ヒス
チジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・
アセテート塩（１：１）である前記第９項記載の化合物
。 １１、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステルであ
る前記第９項記載の化合物。 １２、Ｒが−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿３が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、およびＲ
＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 １３、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ
−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−
Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩である
前記第１２項記載の化合物。 １４、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ
−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−
Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩である
前記第１２項記載の化合物。 １５、Ｒが−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿３が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、およびＲ
＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 １６、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−
５−メチル−３−〔〔Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−
Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕ブチル〕−Ｌ−ロイシル〕−
Ｌ−バリン・メチルエステル・トリ塩酸塩である前記第
１５項記載の化合物。 １７、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−
５−メチル−３−〔〔Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−
Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕ブチル〕−Ｌ−ロイシル〕−
Ｌ−バリン・メチルエステル・トリ塩酸塩である前記第
１５項記載の化合物。 １８、Ｒがベンジル、 Ｒ＿３が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、およびＲ
＿６が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 １９、Ｎ−〔Ｎ−〔（３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニル・メチルエステル・酢酸塩（１：２）で
ある前記第１８項記載の化合物。 ２０、医薬的に許容しうる担体と、前記第１項記載の血
圧降下に有効量の化合物から成ることを特徴とする哺乳
動物の高血圧症治療用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US677714 | 1984-12-03 | ||
| US06/677,714 US4629724A (en) | 1984-12-03 | 1984-12-03 | Amino acid ester and amide renin inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61137897A true JPS61137897A (ja) | 1986-06-25 |
| JPH0720990B2 JPH0720990B2 (ja) | 1995-03-08 |
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ID=24719842
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|---|---|---|---|
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Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH0720990B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3542567A1 (ja) |
| FR (1) | FR2574080B1 (ja) |
| GB (1) | GB2167759B (ja) |
| IT (1) | IT1201499B (ja) |
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1984
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Cited By (1)
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