DE3542567A1 - Aminosaeure-ester und amide - Google Patents

Aminosaeure-ester und amide

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DE3542567A1
DE3542567A1 DE19853542567 DE3542567A DE3542567A1 DE 3542567 A1 DE3542567 A1 DE 3542567A1 DE 19853542567 DE19853542567 DE 19853542567 DE 3542567 A DE3542567 A DE 3542567A DE 3542567 A1 DE3542567 A1 DE 3542567A1
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DE
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lower alkyl
radical
aryl
radicals
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DE19853542567
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English (en)
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Edward William Pennington N.J. Petrillo jun.
Denis Evan Princeton N.J. Ryono
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
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    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Description

-9- -'■ Ή
In der EP-A 104 041 sind Renin hinhibierende Polypeptide mit der Teilsequenz
X-A-B-Z-W
beschrieben, in der R~ r3 r2 o
I I Il A einen Rest der Formel -NH-CE— G -N— CH —c- bedeutet,
0 OH
und G eine Gruppe der Formel -C-CH2- oder -CH-CH2- , darstellt,
X ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder einen Aminoacylrest bedeutet, B einen lipophilen Aminoacylrest darstellt und Z plus W einen Aminoalkohole st bedeutet oder Z einen Aminoacylrest darstellt und W eine Hydroxyl-, Esteroder Amidgruppe usw. bedeutet.
In der US-A 4 470 973 sind Aminoketon-carbonsäuren der 31Or mel O " O R R1 O
2 i 2
R^-C-NH-CH-C-CH^-N-CH— C-OH ι
R.
als Zwischenprodukte zur Herstellung von Aminoketonpeptiden beschrieben, die inhibierende Wirkung auf das Angiotensin-
Converting-Enzym oder auf Enkephalinase aufweisen. 30
In der EP-A sind hydroxysubstituierte Peptid-Verbindungen der Formel
0 OH R R1 O
R-- C-NE-CH- CH — CHO— N -CH- C-X 2 ι 2
R3
L -J
"beschrieben, die inhibierende Wirkung auf das Angiotensin-Converting-Enzym oder auf Enkephalinase besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminosäureester- und Amid-Yerbindungen der !formel I
R2 R1 R3 0 R,2 R ο
i I I Il Γ I Il
R6-C-NH-CH- A-CH2-N CH- C — N — CH-C-R4 (i)
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, in der
OH 0
I Il
A eine der Gruppen -CH- oder -C- bedeutet, R1, einen der Reste -0-niederalkyl, -0-(C^^-aryl, -OH,
-O-(CH2)m-hetero oder -N-Rc darstellt, R1- ein Wasserstoff atom, einen Niederalkylrest oder einen der Reste -(GEL,) -aryl oder -(CHg) -hetero bedeutet, m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat.
Rg einen Niederalkylrest oder einen der Reste -(C^^nTar^r1' -(CHg^-hetero oder Rg-NH-CH- darstellt,
R9
Rg ein Wasserstoffatom oder einen der Reste (H^C),-C-O-C-,
O 0
/^Λ " "
Q) CH2-O-C- , nieder alkyl-C- ,
• 0
II II
l()
^" \ v^^b«. } v*— f eil. / — \ i***..« J v* f
Zm ■* δ m O O
11 Il
hetero-(CH-,) -C- , aryl-O-CH_-C- oaer
R9
R10-NH-CH C-
bedeutet,
L J
* ■* tr ■
S^q ein Wasserstoffatom oder einen der Reste
(H3C)3-C-O-C- ,
ο- ο
M Ii
CH2-O-C- , niederalkyl-C-,
O ο
cycloalkyl-(CH2J1n-C- , aryl-(CH2 J ^C-,
O ο
il M
hetero-(CH2)m-C- oder aryl-0-CH2-C- darstellt,
R, Ro? Rai ^7 UB-d- ßq unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkylreste, halogensubstituierte Niederalkyl reste oder einen der Reste -(Oi2)n-hetero, -(CH2)^-OH,
-(CH2Jn-SH, -(CH2)n-S-lower alkyl, -(CH2J2-S-(CH2J2-NH2 ,
-(CH2Jn-NH-C' *
O
-(CH2In-C-NH2 , -(CH2I51-N-R11 oder
-cvcloalkvl bedeuten, ·- n *. ■ * -
η eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 4- ist, R^y, eine der Gruppen
darstellt,
Ry, ein Wasserstoff atom, einen Niederalkylrest, oder einen der Reste -(CH2)n~aryl, -(CH2)n-cycloalkyl, -SO2
0
/7T\ I' / ν ii
oder -C-O-niederalkyl
L J
bedeutet, und
R^2 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen der Reste -(CEL^-aryl oder -(CH2) -cycloalkyl darstellt.
Die Bezeichnung "Niederalkylrest" betrifft unverzweigte und verzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis M- Kohlenstoffatomen. In ähnlicher Weise betrifft die Bezeichnung "Niederalkoxyrest" und "Niederalkylthiorest" derartige Alkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.
Die Bezeichnung "Cycloalkylrest" betrifft gesättigte Ringe mit 4- bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die Cyclopentyl- und
Cyclohexylgruppe bevorzugt sind.
15
Die Bezeichnung "Halogenatom" betrifft Chlor-, Brom- und FIuoratome.
Die Bezeichnung "halogensubstituierter Niederalkylrest" betrifft die vorstehend genannten Niederalkylreste, in denen mindestens ein Wasserstoffatom durch ein Chlor-, Bromoder Fluoratom ersetzt ist, wie die bevorzugte Trifluormethylgruppe oder die Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichlor-
äthyl-, Chlormethyl- oder Brommethylgruppe. 25
Die Bezeichnung "Arylrest" betrifft Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, monosubstituierte Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppen, wobei der Substituent ein Niederalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Niederalkylthiorest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, oder Aminogruppe, ein Rest -NH-alkyl, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein Rest -NCalkyl^* in dem die Alkylreste1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, ist, oder di- oder trisubstituierte Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppen, in denen die Substituenten Methyl-,
Methoxy- oder Methylthiogruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen darstellen.
Die Bezeichnung "hetero" betrifft vollständig gesättigte oder ungesättigte Ringe mit 5 "bis 6 Atomen, die Λ oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder Λ bis 4- Stickstoffatome enthalten, mit der Maßgabe, das die Gesamtzahl der Heteroatome im Ring höchstens 4- beträgt. Die Hetero-Ringe sind über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden. Bevorzugte Heteroreste sind die 2- und 3-Tnienyl-, 2- und 3-Furyl-, 2-, 3- und 4-Pyridyl- und die Imidazolylgruppe. Der Begriff "Hetero" umfaßt auch bicyclische Ringe, in denen der Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome enthaltende 5- oder 6-gliedrige Ring an einen Benzolring kondensiert ist. Der bevorzugte bicyclische Ring ist die Indolylgruppe.
Die Verbindungen der Formel I, in denen A die Gruppe -C-bedeutet, können wie folgt hergestellt werden. Ein Halogenmethylketon der Formel II
R2 O .
ι Il
R40-NH-CH— C — CH2-halo (II)
in der R^0 eine Schutzgruppe, wie die Gruppe (H^C),-C-O-C-, bedeutet, und in der halo vorzugsweise ein Chloratom ist, wird mit einem Amin der Formel III umgesetzt.
R1 R- O R12 R O
I I Il I I |l
H-N- CH- C-N CH-C-R11 (ill)
Diese Umsetzung wird in Gegenwart von Natriumbicarbonat und Dimethylformamid durchgeführt. Sie ergibt eine Verbindung der Formel IV
35 R_ O R1
i2 Ii I1
R40-NH-CH- C--CHj- N-
L J
O R12 R 0 -R4 XiV)
I3 Il [ I H
CH- N — CH- C
Γ - 14 _ "' - — "■ -■■■-■ - ·· π
Das Zwischenprodukt der Formel IV wird dann zur Entfernung der Schutzgruppe R^q behandelt, beispielsweise mit Salzsäure in Gegenwart von Essigsäureäthylester. Das erhaltene Aminhydrochloridsalz wird mit einer Carbonsäure der Formel V
R6-COOH (V)
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Hydroxybenzotriazol umgesetzt, wobei das Endprodukt erhalten wird.
OH
Die Verbindungen der Formel I, in denen A die Gruppe -CH-bedeutet, können wie folgt hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel IV werden mit einem üblichen Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid usw. zu einer Verbindung der Formel VI ^gesetzt. ^ 0H R1 ε. ο R.2 R O
" Γ I * I I
R40-NH-CH- CH- CE2- N — CH- C — N — CH-C - R^ (Vl)
Das Zwischenprodukt der Formel VI wird dann zur Entfernung der Schutzgruppe R^0 behandelt und das erhaltene Amin mit der Carbonsäure der Formel V wie vorstehend beschrieben zum Endprodukt umgesetzt.
OH
Die Verbindungen der Formel I, in denen A die Gruppe -CH-bedeutet, können auch durch Umsetzung eines Oxazolidin-trimethylsilyläthylesters der Formel VII
R2
RR O
s ^V 'ι Il
Prot-N HC-CH2-N-CH- C-O-(CH,) .-Si (CH,) , (VII) I I 2 2 3 3
H^C-C O
zur Einführung der gewünschten Gruppierung der Formel
L J
R1-, R O
Γ ι Ii
hergestellt werden. Beispielsweise wird der Ester der Formel VII mit tetra-n-Butylammoniumfluorid und dann mit dem
Aminosäure-ester oder -amid der Formel VIII
R12 R O
1 I !'
HN-CH-C-R4 (VIII)
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Hydroxybenzotriazolhydrat behandelt. Das erhaltene Oxazolidin wird dann mit Trifluoressigsäure und wäßriger Salzsäure zum Zwischenprodukt der Eormel IX umgesetzt.
R2 OH R1 R3 0 R12 R O
Il M I I I !
HCl · H0N-CH — CH - CH,- N — CH- C-N CH -C-R S1^
Das Zwischenprodukt der Formel IX wird hierauf mit der Carbonsäure der Formel V in Gegenwart von Dicyclohexylearbodiimid und Hydroxybenzotriazol gemäß vorstehender Beschreibung zum Endprodukt umgesetzt.
Wenn in den vorstehenden Umsetzungen der Rest R^ ein Wasserstoff atom darstellt, wird das Stickstoffatom beispielsweise durch Umsetzung des Zwischenproduktes der Formel IV
mit Benzyloxycarbonylchlorid in Gegenwart von Pyridin und
Benzol mit einer Schutzgruppe versehen. Die Benzyloxycarbonylgruppe kann dann in der letzten Stufe der Synthese durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als
Katalysator entfernt werden.
In ähnlicher Weise werden, falls einer der Reste R, R^,, R-, Rx, R„ und RQ in den vorstehenden Umsetzungen den Rest
in dem Aryl eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder
L J
Γ - 16 - ~ " ■"' Π
2-Naphthylgruppe, substituiert mit mindestens einer Hydroxyi- oder Aminogruppe, den Rest -(CEp) -hetero, in dem hetero eine Imidazolylgruppe bedeutet oder den Rest
-(CH2J11-NH2, -(CH2Jn-SH, -(CH2Jn-OH oder 5
NH
-(CH2Jn-NH-C ,
\
10
die Hydroxyl-, Amino-, Imidazolyl-, Mercaptan- oder Guanidinylgruppe während der Umsetzung geschützt.. Geeignete Schutzgruppen sind/die Ifenzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbo nyl-, Benzyl-, Benzhydryl- und Tritylgruppe, sowie die Nitro gruppe im Falle der Guanidinylgruppe. Die Schutzgruppe wird durch Hydrierung, Behandlung mit einer Säure oder in anderer bekannter Weise nach Beendigung der Umsetzung entfernt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Umsetzung einer am Stickstoffatom geschützten Aminosäure der Formel X ρ
R40 NH-CH-COOH (X)
mit Isobutylchloroformat, gefolgt von Diazomethan und schließlich Salzsäure hergestellt werden.
Der Oxazolidin-trimethylsilyläthylester der Formel VII kann durch Umsetzung des Halogenmethylketons der Formel II mit dem Aminosäure-trimethylsilylester der Formel XI
CH C-O(CH2J2Si(CH3J3 (XI)
in Gegenwart von Natriumiodid, Natriumbicarbonat und Dimethylformamid hergestellt werden, wobei eine Verbindung
L J
der Pormel XII erhalten wird.
R2 0 R1 R3 0
R^-NH-CH— C-CH0-N-CH- C-O(CH- J-Si(CR, ), .
Das Keton der Formel XII wird durch Behandlung mit Natriumborhydrid oder einem anderen der vorstehend beschriebenen Reduktionsmittel zum entsprechenden Alkohol reduziert. Dieser Alkohol wird dann mit 2-Methoxypropen in Gegenwart einer katalytischen Menge Pyridinium-p-toluolsulfonsäure behandelt, wobei der gewünschte Oxazolidin-trimethylsilyläthylester erhalten wird.
Die in den vorstehenden Verfahren eingesetzten verschiedenen Peptid-Zwischenstufen sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden; vgl. z.B. · "The Peptides", Vol. 1, "Major Methods of Peptide Bond Formation", Academic Press (1979).
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen A die Gruppe OH
-CH- bedeutet,
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -so^-/(3/ oder
~ 2 \w/~ c53 insbesondere ein Wasserstoff atom darstellt ,
Ro einen unverzx^eigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder die Gruppe -CH0-^y, insbesondere die Gruppe -GH2-GH(CH5)2, bedeutet,
R, ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, insbesondere die Gruppe -CH2-CH(CH5)2 oder -CH(CH5)2, darstellt, Rp ein Wasserstoffatom ist,
R einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit
L J
35Α2567
1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, insbesondere die Gruppe -CH(CH-,^ oder eine Benzylgruppe, bedeutet,
R1, den Rest -O-niederalkyl, in dem der Niederalkylrest ein unverzweigter oder verzweigter Rest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist, insbesondere die Gruppe -O-CEU, darstellt Rg die Gruppe
R7
R8-NH-CH-
bedeutet,
In die Gruppe
oder CH 2-T~ΝΓ CH2~ ° " CH2 4 »I „J
darstellt, 0
Il
Ro ein Wasserstoff atom oder die Gruppe (H31C)-C-O-C oder
?9 2
R10-KH-CH—C bedeutet,
Rq die Gruppe -(C^)1n-BTyI, in der der Arylrest eine Phenyl- oder 1-Naphthylgruppe darstellt und η den Wert 1 oder 2 hat, insbesondere die Gruppe -CH_—{()) bedeutet, und
die Gruppe (H3C)5C-O-C- o|er \Q/'CS2"O~C" , insbesondere die Gruppe (H-C)5C-O-C-, darstellt.
Die Verbindungen der !Formel I bilden Salze mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren. Die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze sind bevor- zugt, obwohl auch andere Salze nützlich zur Abtrennung und Reinigung der Produkte sein können. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind die Salze mit Salzsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Maleinsäure. Die Salze werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit einer äquivalenten Menge einer Säure in einem Medium erhalten, in dem das Salz ausfällt.
L J
r _ 19 _ ■ ' ■* ■ — *■ ■■ ■ π
Die Verbindungen der !Formel I enthalten Asymmetrie Zentren, wenn mindestens einer der Reste R, R~, R-, R7 und Rq eine andere Bedeutung als Wasserstoffatom haben. Ein weiteres AsymmetrieZentrum ist vorhanden, wenn A die Gruppe 0H
-CH- bedeutet. Die Verbindungen der Formel I können somit in Form von Diasteroisomeren sowie als Gemische davon existieren. In dem vorstehend beschriebenen Verfahren können Razemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Wenn diastereomere Produkte hergestellt werden, können sie durch übliche chromatographische oder fraktionierte Kristallisationsverfahren getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträgliehen Salze sind Wirkstoffe gegen Bluthochdruck. Sie inhibieren die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I und eignen sich deshalb zur Verminderung oder Beseitigung der auf Angiotensin zurückzuführenden Hypertension. Die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, erzeugt Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Letzteres ist eine aktive Bluthochdruck erzeugende Substanz, die als auslösendes Agens für verschiedene Formen von Bluthochdruck bei Säugern, z.B. Menschen, gilt. Die Verbindungen dieser Erfindung greifen in die Reaktionsfolge Angiotensinogen —> (Renin) —? Angiotensin I —? (ACE) —} Angiotensin II ein, da sie das Renin inhibieren. Somit vermindern sie oder schalten die Bildung der Bluthochdruck erzeugenden Substanz Angiotensin II aus. Durch Verabreichung eines Mittels, das mindestens eine Verbindung der Erfindung enthält, wird dementsprechend die von Angiotensin abhängige Hypertension bei Säugern, wie Menschen, beseitigt. Eine Einzeldosis, oder vorzugsweise zwei bis vier Teildosen, auf der Basis von 100 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 250 bis 500 mg /kg Körpergewicht / Tag ist zur Verminderung des Blutdrucks geeignet. Die Stoffe werden
Γ - 20 - **·*■■ ~ "- ' Π
vorzugsweise oral gegeben, sie können gedoch auch parenteral, wie subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal angewendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch zusammen mit einem Diuretikum zur Behandlung von Bluthochdruck formuliert werden. Ein Kombinationspräparat, das eine Verbindung der Erfindung und ein Diuretikum umfaßt, kann in einer wirksamen Menge, die eine Gesamt-Tagesdosis von etwa 1000 bis 6000 mg, vorzugsweise etwa 3000 bis A-OOO mg der Verbindung der Erfindung und etwa 15 bis 3OO, vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg Diuretikum umfaßt, an Säuger verabreicht werden. Beispiele für in Betracht kommende Diuretika sind die Thiazid-Diuretika, wie Chlorthiazid, Hydrochiorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylclothiazid, Trichlormethiazid, Folythiazid oder Benzthiazid, sowie Ethacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können zur Verwendung bei der Absenkung des Blutdrucks zu Präparaten, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren für orale Gabe oder als sterile Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung formuliert werden. Etwa 100 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I wird mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Exzipienz, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator und/oder Geschmacksstoff in einer Einheitsdosierungsform gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis formuliert.
Die Menge an Wirkstoff in diesen Präparaten ist derart, daß eine geeignete Dosierung im angegebenen Bereich erzielt wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in 0C angegeben.
L J
Γ - 21 - ~Ι
Beispiel 1 (2R, 3S)-N-/N-/3-(L-Histidylamino)-2-hydroxy-5-methylhexyl7-I^leucylZ-L-valin-methylester-hydrochlorid (1:3 j 1)
a) /rPhenylmethoxy)-carbonyl7-L-leucin-2-(trimethylsilyl)-äthylester
Ein Gemisch von 20,1 g (75,7 mMol) /rPhenylmethoxy)-carbonyl7-L-leucin, 0,925 g (7?57 mMol) Dimethylaminopyridin und 8,95 g (75,7 mMol) 2-(Trimethylsilyl)-äthanol in 200 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad unter Stickstoff abgekühlt und mit einer Lösung von 15,6 g (75,7 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 20 Minuten wird das Eisbad entfernt und die Umsetzung bei Raumtemperatur über Nacht belassen. Das Umsetzungsgemisch wird dann abfiltriert, unter vermindertem Druck eingedampft und zwischen 800 ml Äther und 200 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 10$ Kaliumbisulfatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 26,1 g Rohprodukt eingeengt. Plash-Filtration über 180 g Kieselgel in 20:1 Hexan:Essigsäureäthylester ergibt 22,9 g Rohprodukt, das chromatographisch unter Verwendung von Waters Prep 500 LC in zwei Säulen gereinigt und mit 15:1 Hexan:Essigsäureäthylester eluiert wird (250 ml/min, 200 ml Fraktionen). Durch "Vereinigung der Fraktionen mit reinem Produkt werden 19,6 g /(Phenylmethoxy)-carbonyl/-L-leucin-2-(trimethylsilyl)-äthylester als Öl erhalten; /^T0 = -7,3° (c = 1, Chloroform); TLC (Kieselgel, 10:1 Hexan:Essigsäureäthylester; Rf = 0,12.
b) L-Leucin-2-(trimethylsilyl)-äthylester Eine Lösung von 9,1 g (24,9 mMol) /TPhenylmethoxy)-carbonyl7-L-leucin-2-(trimethylsilyl)-äthylester in 200 ml Essigsäureäthylester wird im Eisbad unter Stickstoff gekühlt und mit 1 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator
L J
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur einem ständigen Wasserstoffstrom ausgesetzt, dann filtriert und unter vermindertem Druck zur Entfernung flüchtiger Bestandteile eingedampft. Ausbeute: 5*8 g L-Leucin-2-(trimethylsilyl)-äthylester als flüssiges Produkt; TLC (Kieselgel, 3:1 HexanrEssigsäureäthylester): R™ = 0,08.
c) /IS)-1-Chlor-5-methyl-2-oxo-3-hexyl7-carbaminsäure-1,1-dimethyläthylester
24,2 g (165 mMol) N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin werden absatzweise im Verlauf von 30 Minuten zu einem Gemisch von 275 ml Äther und 75 ml 40$ Kalilauge in einem im Eisbad gekühlten 1 Liter Erlenmeyer-Kolben gegeben. Während der Umsetzung wird der Kolbeninhalt magnetisch gerührt und der Kolben locker verschlossen. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch in der Kälte weitere 4-5 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 19,2 g (77 mMol) /Ti,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-leucin-hydrat in 180 ml trockenes Tetrahydrofuran wird unter Argon auf -10 bis -15°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 7,79 g (77 mMol) unverdünntes N-Methylmorpholin und anschließend vorsichtig mit 10,5 g (77 mMol) unverdünntes IsopropyIchlorformat tropfenweise versetzt, wobei die Temperatur zwischen -10 und -15°C gehalten wird.
Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung 15 Minuten bei -150C
geben.
-150C gehalten. Dann wird das Diazomethan in Äther zuge-
Soviel Diazomethanlösung in Äther wie möglich wird in einen 1 Liter Erlenmeyer-Kolben dekantiert und gekühlt. Der Rest wird in einen 500 ml Scheidetrichter gegossen. Die wäßrige Schicht wird getrocknet und verworfen, während die Ätherschicht zu dem abdekantierten Material gegeben wird. Die gesamte Diazomethanlösung wird dann rasch über festem Kaliumhydroxid getrocknet, dann in einen 1 Liter fassenden Filterkolben dekantiert, der an der Seite einen Anschluß
für Argonzuleitung aufweist. Dort wird die Lösung magnetisch gerührt und in einem Bad auf -10 C gekühlt. Das Gesamtvolumen beträgt nun etwa 4-00 ml. Ein Filtertrichter wird nun angebracht, der einen Anschluß für Erzeugung von Unterdruck aufweist, Das gemischte Anhydrid wird nun rasch direkt in die
_ gekühlte
auf 10 c ätherische Diazomethanlösung filtriert. Zur Beendigung der Übertragung wird mit Äther gespült. Dann wird der Unterdruck durch Argon aufgehoben und das Umsetzungsgemisch auf O0C erwärmt und 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Dann wird der Kolben verschlossen, mit einem Ballon versehen und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt.
Das Reaktionsgemisch wird sodann mit je 400 ml 3$ Essigsäure, Wasser, gesättigte Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 17,2 g /^S)-I-ChIor-5-methyl-2-oxo-3-hexyl7-carbaminsäure-1,1-dimethyläthylester vom P. 8? bis 89°C; /JxJiq = -51,2° (c = 1, Methylenchlorid).
Elementar analyse für CLoSo/iN^O ·
berechnet: C 56,4-5 H 8,29 N 16,46 gefunden: C 56,13 H 8,31 N 16,39.
d) N-/rs)-3-/7rii1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-amino7-5-methyl-2-oxohexyl7~L-leucin-2-(trimethylsilyl)-äthyl- ester
Ein Gemisch von 5,4-7 g (23,6 mMol) 2-(Trimethylsilyl)-äthyl ester, 1,06 g (7,1 mMol) Natriumiodid und 2,0 g (23,6 mMol) Natriumbicarbonat in 18 ml Dimethylformamid wird in einer Menge mit einer Lösung von 3,55 S 03,5 mMol) /^S)-I-ChIOr-5-methyl-2-oxo-3-hexyl7-carbaminsäure-1,1-dimethyläthylester in 18 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, anschließend mit 500 ml 1:1 Essigsäureäthylester: Äther verdünnt und mit jeweils 100 ml V/asser, 5$
L j
-24 - T
Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 7,8 g Rohprodukt, das durch Flash-Chromatographie an 85 g LPS-1 Kieselgel gereinigt und mit 10:1 Hexan:Essigsäureäthylester eluiert wird. Ausbeute: 5,0 g Titelverbindung als Öl; /ct7D = -15,5° (c = 1, Chloroform); TLC (Kieselgel, 6:1 Hexan:Essigsäureäthylester): Rf = 0,11.
e) N-/CS)-3-/7Ti ,1 -Dirnethyläthoxy)-030^30^17-3111^07-5-methyl-2-hydroxyhexyl7-L-leucin-2-(trimethylsilyl)-äthylester 2,1 g (54,5 mMol) Natriumborhydrid werden zu einer Lösung von 5,0 g (10,9 mMol) Titelverbindung von vorstehend d) in einem Gemisch von 150 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gegeben, das in einem Eisbad gekühlt ist. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit 600 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird weiter mit Wasser und Kochsalzlösung gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 4,7 g Rohprodukt eingedampft. Flash-Chromatographie an 140 g LPS-1 Kieselgel und Eluierung mit 10:1 Petroläther:Aceton ergibt 3,5 g Titelverbindung als Öl; /ÖC_7D = -27,8° (c = 1, Chloroform); TLC (Kieselgel, 10:1 Petroläther:Aceton)r Rf = 0,20.
f) (2R,3S)- und (2S,3S)-N-^5-^ZT/l,/l Dimethyläthoxy)-carbo-. nyl7-amino7-5-niethyl-2-hydroxyhexyl7-N-/^phenylmethoxy)-
carbonyl7-L-leucin-2-(trimethylsilyl)-äthylester Ein Gemisch von 3,5 S (7,6 mMol) der vorstehend unter e) erhaltenen Verbindung und 2,8 g (11,4 mMol) N-/TPhenylmethoxy)-carbonylox27-succinimid in 13,5 ml trockenes Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, dann mit 100 ml Äther verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 5,6 S Rohprodukt eingedampft. Das Gemisch wird durch 60 g LPS-1-Kieselgel Flash-filtriert und mit 20:1 PetrolätheriAceton eluiert. Dann wird es an Waters Prep
L J
500 LC unter Verwendung von zwei Säulen getrennt und mit 25:1 Petroläther:Aceton eluiert (250 ml/min, 200 ml Fraktionen). Homogene Fraktionen des zuerst eluierten Isomers werden vereinigt, wobei 1,53 g (2S,3S)-N-^5-^Zri ,1-Dimethyläthoxy) -carbon7l7-am:ijao7-5-meth;7l-2-hydr oxyhexy^-N-zTphenylmethoxy)-carbonyl7-L-leucin-2-(trimethylsilyl)äthylester erhalten werden; /JxJ-^ = -57,4-° (c = 1, Chloroform); TIC (Kieselgel, 10:1 Petroläther:Aceton): E- = 0,24. Analyse für C-.H1-^ITgOr7Si:
berechnet: C 62,59 H 9,15 N 4,71 gefunden: C 62,57 H 8,87 N 4-,99.
Nach 132 mg einer gemischten Fraktion werden 1,72 g reines (2R, 3S ) -Ν-/5-/7Γ1,1 -Dimethyläthoxy ) -carbonylZ-amino/^- methyl-2-hydroxyhexyl7-N-</rphenylmethoxy ) -carbonyl7-L-leucin-2-(trimethylsilyl)-äthylester als öl erhalten; /ccJ-q = -25,2° (c = 1, Chloroform); TLC (Kieselgel, 10:1 Petroläther:Aceton): Rf = 0,21.
Analyse für C51H1-^N2Or7Si:
berechnet: C 62,59 H 9,15 N 4,71 gefunden: C 62,29 H 9,28 N 4,62.
g) (2H,3S)-N-/73-/ti,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-2,2-dimethyl-4-(2-methylpropyl)-oxaz olidin-5-yl7-methyl7-N-/rphenylmethoxy)-carbonyl7-L-leucin-2-(trimethylsilyl)- äthylester
2,42 g (4,1 mMol) (2R,3S)-Isomeres von vorstehender Stufe f) werden in 72 ml wasserfreies Methylenchlorid gelöst und mit 5,9 g (82 mMol) 2-Methoxypropen und anschließend mit 0,206 g (0,802 mMol) Pyridinium-p-toluolsulfonsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann mit 500 ml Äther verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 3,1 g Rohprodukt eingedampft. Chromatographie an Waters Prep 500 LC unter Verwendung von zwei Säulen, die mit 35:1 Petroläther:Aceton
(250 ml/min, 125 nil Fraktionen) eltiiert v/erden, ergibt 2,2 g Titelverbindung als Öl; Z/xJ-q = -4,3° (c = 1, Chloroform); TLC (Kieselgel, 15:1 Petroläther:Aceton): Rf = 0,44. Analyse für C^4Hr3N2O7Si:
berechnet: C 64,32 H 9,21 N 4,41 gefunden: C 64,39 H 9,40 N 4,25.
h) (2R,3S)-N-/N-/75-/(?1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-2,2-dimethyl-4-(2-methylpropyl)-oxaz olidin-5-yl7-methyl7-N-/Tphenylme thoxy ) -c arb onyl7-L-valin-methyl e st er Eine Lösung von 2,2 g (3,46 mMol) 2-(Trimethylsilyl)-äthylester-Produkt von Teil g) in 26 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 2,2 g (6,92 mMol) Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid-trihydrat versetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml 1:1 Äther: Essigsäureäthylester verdünnt und mit dreimal 75 ml Wasser und dann mit Kochsalzlösung gespült und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 1,85 g Carbonsäure-Zwischenprodukt.
TLC (Kieselgel, 20:1:1 Chloroform:Methanol:Essigsäure): Rf = 0,64.
3,46 mMol des rohen Carbonsäure-Materials werden in 30 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und mit 580 mg (3,46 mMol) L-Valin-methylester-monohydrochlorid, 530 mg (5]46 mMol) Eydroxybenzotriazolhydrat und schließlich 749 mg (3,63 mMolbicyclohexylcarbodiimid, gefolgt von 350 mg (3,46 mMol) N-Methylmorpholin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann filtriert und in 200 ml 1:1 Essigsäureäthylester:lther aufgenommen. Die organische Lösung wird mit 60 ml Mengen 5$ Kaliumbisulfatlösung, Wasser, gesättigte Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 2,4 g Rohprodukt eingedampft.
Flash-Chromatographie an 120 g LPS-1 Kieselgel und Eluierung
L J
Γ - 27- " ■' " ■'"■■■ ' Π'
mit 20:1 Petroläther:Aceton ergibt 1,9 g Titelverbindung; f~%J-Q = +10,4° (c = 1, Chloroform); TLC (Ivieselgel 15:1 Petröläther:Aceton): Rf = 0,08.
i) (2R,53)^-/^-/^5-/7^-^1,1-Dimethylätlioxy)-carbonyl7-3-/Tphenylmethoxy ) -methyl7-L-histidyl7-amino7-2-hydroxy-5-me thy Ihexyl7-/rpiieny Ime thoxy )-c arb onyl7-L-l eucyl7-L-valin-methylester
Eine Lösung von 1,8 g (2,78 mMol) Methylester-Produkt von Teil h) in 18 ml Methylenchlorid wird auf O0C abgekühlt und mit 9 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Dann wird es unter vermindertem Druck eingedampft und mit 12 ml Tetrahydrofuran und 6 ml 1ST Salzsäure behandelt. Wach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 75 &1 gesättigte Natriumbicarb onat lösung und 75 ml Chloroform versetzt. Die basische wäßrige Schicht wird mit weiteren 75 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,4- g roher Aminoalkohol eingedampft. TLC (Kieselgel, 10:1 Chloroform:Methanol): Rf = 0,51.
2,78 mMol des erhaltenen Aminoalkohole werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, das mit 425 mg (2,78 mMol) Hydroxybenzotriazolhydrat und 1,04- g (2,78 mMol) 5-/rPhenylmethoxy)-methyl7-1-/rphenylmethoxy)-carbonyl7-L-histidin versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt, mit 602 mg (2,92 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid behandelt und unter Stickstoff über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml 4·:1 Essigsäureäthylester: Äther verdünnt, filtriert und mit 50 ml Mengen 5/0 Kaliumbisulfat, Wasser, gesättigte Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 2,5 g Rohprodukt eingedampft. Chromatographie an Waters Prep 500 LC
Γ - 28 -
35Α2567
unter Verwendung von Z7/ei Säulen und Sluierung mit 40:1 Chloroform:Methanol (250 ml/min, 125 ml Fraktionen) ergibt 1,9 g der Titelverbindung als glasartiger Peststoff vom F. 62 bis 670C; {oJ-q = -22,4° (c = 1, Chloroform). TIC (Kieselgel 20:1 Chloroform:Methanol): H- = 0,34. Analyse für C^HggNgO^ Q. 0,6 H3O:
berechnet: C 63,08 H 7,96 N 9,60 gefunden: C 63,14 H 7,89 N 9,20.
j) (2E,3S)-N-/H-/3-(L-Histidylamino)-2-hydroxy-5-methYlhexylZ-L-leucylZ-L-valin-methylester-hydrochlorid (1:3/1) Eine Lösung von 606 mg (0,7 mMol) Methylester-Produkt von Teil (i) in 14 ml 4:1 Essigsäure:V/asser, die 4 Äquivalente Salzsäure (2,8 mMol) enthält, wird mit 200 mg 10% Palladium auf-Kohlenstoff als Katalysator behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in einer Parr-Apparatur über Nacht bei einem Druck von etwa 3,5 "bar Wasserstoff bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird das Gemisch an AG 1-22 (10 ml Säulenbett, betrieben in 8:1 Wasser:Methanol) in die entsprechenden Acetatsalze umgewandelt. Das lyophilisierte Gemisch der Acetatsalze wird dann an 160 ml HP-20 säulenchromatographisch mit einem Elutionsgradienten von 1,5 Liter 5:95:0,5 Methanol:Wasser:Essigsäure mit 1,5 Liter 70:30:0,2 Methanol: WasserEssigsäure (Pließgeschwindigkeit 2,5 ml/min, 10 ml Fraktionsgrößen) vereinigt. Die homogenen Fraktionen des zuerst eluierten Materials ergeben 225 mg Triacetatsalz der Titelverbindung.
Das Triacetatsalz wird an einer AG 1-X2 (Cl~)-3äule in das Trihydrochloridsalz umgewandelt, lyophilisiert und aus Methanol-Äther gefällt. Der erhaltene leicht gelbe Niederschlag wird im Hochvakuum sorgfältig getrocknet, um Spuren Äther zu entfernen. Ausbeute: 160 mg Titelverbindung als leicht schmutzig weißes Pulver vom P. 182 bis 2320C (Zers.)i ZWd = "^0 (c = °'5' Methanol); TLC (Kieselgel; 5:1:1:1 n-Butanol:Pyridin:Essigsäure:Wasser): Rf = 0,63.
L ■ J
8, 09 'H2 0
12		 * 1 i ,84 Cl ·* S »- ϊ ■ -
7, 73 N 12 ,51 Cl Λ - - ·■
9 3542567
HC
H		 16,80
H 16,81.
Analyse für C25H46N6°^*^
berechnet: C 45^88
gefunden: C 45,83
Beispiel 2
(2R, 3S)-N-^S-^3-ZZ^-/^1 ·>Λ -Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-lii s t idy l7- amino7-2 -hydr oxy- 5 -me t hy Ihexyl7-L-1 eucyl7-L-valin-methylester-acetatsalz (1:1)
Durch Vereinigung der homogenen Fraktionen der zweiten Komponente, die aus der EP-20 Säule in Beispiel 1 j) erhalten wird, werden 144 mg der Titelverbindung vom P. 66 bis 77°C erhalten; {pJ-Q = -31,6° (c = 0,5, Methanol); TIC (Kieselgel, 90:20:2,5:1 Chloroform:Methanol:wasser:Essigsäure): Rf = 0,26.
Analyse für C50H54N6O7.C2H^O2-0,4 H3O:
berechnet: C 56,68 H 8,74 N 12,40 gefunden: C 56,54 H 8,67 N 12,77.
Beispiel 3 (2S,3S)-Έ-/β~β-Πβ-β-Λ ,1-DiEiethyläthoxy)-carbonyl7-L-histidyl7-amino7-2-hydroxy-5-methylhexyl7-L-leucyl7-L-valin-methyle st er
a) (2S,3S)-N-/75-Zri,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-2,2-dimethyl-4-(2-methylpropyl)-oxazolidin-5-yl7-niethyl7- N-/rphenylmethoxy)-carbonyl7-I'-leucin-2-(trimethylsilyl)-äthylester
3,49 g (48,4 mMol) 2-Methoxypropen werden zu einer Lösung von 1,44 g (2,42 mMol) der in Beispiel 1 f) hergestellten 2-(Irimethylsilyl)-äthylesterverbindung in 42 ml wasserfreies Methylenchlorid gegeben. Dann v/erden 0,12 g (0,48 mMol) Pyridin-p-toluolsulfonsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 350 ml Äther verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 2,0 g Rohprodukt einge-
L J
dampft. Flash-Chromatographie an 113 g LPS-1 Kieselgel und Eluierung mit einem Gradienten von 100:1 bis 25:1 Petroläther:Aceton ergibt 1,46 g Titelverbindung als Öl; /<χ7-> = -19,6° (c = 1, Chloroform); TLC (Kieselgel, 10:1 Petrolät her: Ac et on): R-, = 0,53·
Analyse für C-JlCgN2Or7Si:
berechnet: C 64,32 H 9,21 N 4,41 gefunden: C 64,60 H 9,19 N 4,24.
b) (2S,3S)-Ν-/Ι-/73-/Γ1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl/-^,2-
dimethyl-4-(2-methylpropyl)-oxazolidin-5-yl7~niethyl7-N-/fphenylmethoxy)-carbonyl7-L-leucyl7-L-valin-methylester Eine Lösung von 1,6 g (2,52 mMol) 2-(Trimethylsilyl)-äthylester-Produkt von Teil a) in 19 ml Dimethylformamid wird mit 1,6 g (5,04 mMol) Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat versetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml 1:1 Essigsäureäthylester:Äther verdünnt. Der organische Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,4 g rohes Carbonsäure-Zwischenprodukt eingedampft.
2,52 mMol des rohen Carbonsäure-Zwischenproduktes werden in 22 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird im Eisbad unter Stickstoff gekühlt und mit 0,385 g Hydroxybenzotriazolhydrat und 0,422 g (2,52 mMol) L-valin-methylester-monohydrochlorid behandelt. Anschließend werden 0,547 g (2,65 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und dann 0,255 g (2,52 mMol) N-Methylmorpholin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, dann filtriert und in 180 ml 2:1 Essigsäureäthylester:Äther aufgenommen. Die organische Losung wird mit 5# Kaliumbisulfat, Wasser, gesättigte Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,8 g Rohprodukt eingedampft. Flash-Chromatographie an 90 g LPS-1 Kieselgel unter Eluierung mit 15-Ί Petroläther:Aceton ergibt 1,35 g Titelverbindung;
L J
Γ - 31 - " Π
β -55,1° (c = 1, Chloroform); TLC (Kieselgel, 10:1
Petroläther: Aceton): Έ "f = 89 0,13. ,87 N 6, 49
Analyse für C35H57N3°S I 88 ,98 N 6, 34
berechnet : C 64, H 8
5 gefunden: C 64, H 8
c) C2S,3S)-N-/N-/3-/7S-/;ri ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-3-/tphenylmethoxy)-methylZ-L-histidylZ-aminoZ-S-hydroxy-5-methylhexyl7-/rphenylmethoxy)-carbonyl7-L-leucyl7-L-valin-methylester
Eine Lösung von 585 mg (0,903 mMol) Methylester-Produkt von Teil b) in 6 ml trockenes Methylenchlorid wird im Eisbad unter Argon gekühlt und mit 3 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das Kühlbad wird entfernt und nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Dieses öl wird in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann mit 2 ml 1N Salzsäure behandelt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 25 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht.
Das Gemisch wird mit zweimal 25 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 440 mg roher Aminoalkohol eingedampft. TLC (Kieselgel, 9:1 Chloroform:Methanol): Rf = 0,28.
0,867 mMol des Aminoalkohols werden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 133 mg (0,86? mMol) Hydroxybenzotriazolhydrat und 325 mg (0,867 mMol) 3-/JPhenylmethoxy)-methyl7-1-/Cphenylmethoxy)-carbonyl7-L-histidin versetzt. Das Gemisch wird im Eisbad unter Argon gekühlt und mit 188 mg (0,910 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, anschließend filtriert und der Rückstand in 6:1 Äthylacetat:Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit je 15 ml 5$ Kaliumbisulfatlösung, Wasser, gesättigte Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
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Γ - 32 - ''"." T
zu 753 mg Rohprodukt eingedampft. Flash-Chromatographie an 40 g LPS-1 Kieselgel und Eluierung mit 20:1 Chloroform: Methanol ergibt 686 mg der Titelverbindung als glasiger Feststoff vom Jj1. 53 bis 600C; ß*J^ = -55,2° (c = 1, ChIoroform); TLC (Kieselgel, 20:1 ChIoroform:Methanol): Rf = 0,13.
Analyse für Gn, 3H63I 62 ^0·1Ε :20: 7, 99 N 9 ,52
berechnet: σ 62 ,56 H 7, 98 H 9 ,39.
gefunden: σ ,51 Ξ
d) {2Β^Β)-Έ-β-β-/2β-/ΧΛ ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-
L-histidyl7-amino7-2-hydroxy-5-πlethylhexyl7-IJ-le^lcyl7-L-valin-methylester
Eine Lösung von 605 mg (0,7 mMol) Methylester-Produkt von Teil c) in 12 ml 4:0,8:0,2 Essigsäure:Wasser:Dimethylformamid, die 2,2 Äquivalente Salzsäure enthält, wird mit 280 mg 10$ Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator versetzt. Das Gemisch wird in einer Parr-Apparatur bei etwa 3,5 bar Wasserstoff druck 18 Stunden geschüttelt, dann filtriert und unter vermindertem Druck zu 560 mg Rohprodukt eingedampft. Wiederholte Gradienten-Chromatographie an HP-20 unter Verwendung von Methanol:Wasser:verdünnte Essigsäure ergibt schließlich 290 mg gereinigtes Produkt. Durch abschließende Flash-Chromatographie unter Verwendung von 25 g LPS-1 Kieselgel und Eluierung mit 100:25:2,5:1 Chloroform:Methanol: Wasser Essigsäure werden 212 mg Titelverbindung vom F. 73 bis 830C erhalten; ßtJ-Q = -40,2° (c = 0,5, Methanol); TLC (Kieselgel, 90:20:2,5:1 Chloroform:Methanol:Wasser: Essigsäure): Rf = 0,34-.
Analyse für C50H54N6O7-1,2 H3O:
berechnet: C 56,97 H 8,99 N 13,29 gefunden: C 56,94 H 8,87 N 13
Γ _ 33 -
Seispiel 4 ( 2S, 5S) -Ή-Ζβ-β- (L-Histidylamino ) ^- L-leucyl7-L-valin-metiiylester-hydrochlorid (1:5) Eine Lösung von 108 mg (0,17 mMol) (2S,3S)-N-/f~/5-/7I-ZCi,1-Dimethyläthoxy) -cart» onyl7-L-histidinyl7-£min-o7-2-hydr oxy-5-methylhexy^-L-leucy^-Ij-valin-methylester in 15 ml destillierte Trifluoressigsäure wird mit Stickstoff gespült, verschlossen "und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu 193 mg Rohprodukt eingedampft. Dieses wird mit 10 mg aus einem vorangegangenen Ansatz vereinigt und die gesamten 203 mg werden an 6,4 ml (5,5 Äquiv.) AG 1-Σ2 (Gl")-Harz chromatographiert und mit V/asser eluiert. Lyophilisierung ergibt 121 mg teilgereinigtes Produkt, das erneut mit 15 ml Trifluoressigsäure 1 Stunde behandelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft und lyophilisiert wird. Die chromatographische Reinigung erfolgt an einer 35 ml Säule mit Harz EP-20, gepackt in 96:2:2 Wasser:1N Salzsäure:Methanol und Eluierung mit einem Gradienten von 150 ml 96:2:2 auf 150 ml 58:2:4-0 Wasr-. ser:1N Salzsäure:Methanol. Durch Vereinigung der homogenen Produktfraktionen werden 92 mg Titelverbindung vom P. 180 bis 25O0C erhalten; föJ-Q = -25,8° (c = 0,5, Methanol); TIC (Kieselgel, 5:1:1:1 n-Butanol:Pyridin:Essigsäure:Wasser): E- = 0,67-Analyse für C25H46N5O5.3HCl«2,3 H2O:
berechnet: C 45,39 H 8,17 N 12,71 Cl 16,08 gefunden: C 4-5,36 H 7,91 IT 12,70 Cl 16,04.
Beispiel 5 (2S,3S)-N-/N-/3-ZZ^-^-Zri ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenylalanyl7-I^histidyl7-amino7-2-hydroxy-5-methylhexyl7-L-leucylZ-L-valin-methylester-monoacetatsalz
a) (2S,3S)-N-/;N-^3-^-^N-</ri ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenylalany^-i-Zrphenylmethoxy ) amino7-2-hydroxy-5-methylhexy17-L-^ methylester ~
L J
Γ - 34 - Π
Eine Lösung von 1,20 g (1,39 mMol) der in Beispiel 5 c) hergestellten Methylesterverbindung in 20 ml Essigsäureäthylester wird im Eisbad unter Stickstoff gekühlt und mit HCl-Gas gesättigt. Das Bad wird entfernt und das Reaktionsgemisch verschlossen 80 Minuten bei Raumtemperatur belassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft und mit Äther digeriert. Ausbeute: 1,02 g rohes bis-Hydrochlorid.
Eine Lösung von 1,02 g (1,22 mMol) dieses Materials, 0,323 g (1,22 mMol) N-/T1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenylalanin, 0,181 g (1,34 mMol) Hydroxybenzotriazolhydrat in 14 ml Dimethylformamid wird in einem Eis-Wasser-Bad unter Stickstoff gekühlt und mit 0,264 g (1,28 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und dann mit 0,246 g (1,28 mMol) N-Methylmorpholin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, mit 30 ml Essigsäureäthylester verdünnt, filtriert, weiter mit 60 ml Essigsäureäthylester und 25 ml Äther verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird mit jeweils 20 ml 5$ Kaliumbisulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,35 g Rohprodukt eingedampft. Flash-Chromatographie an 80 g LPS-1 Kieselgel und Gradienteneluierung mit 2:1 Chloroform: Äthylacetat auf 16:1 Chloroform:Methanol ergibt nach "Vereinigung der homogenen Produktfraktionen 820 mg der Titelverbindung vom F. 71 bis 810C; ^öcJ-q = 33,1° (c = 1, Chloroform); TLC (Kieselgel, 12:1 Chloroform:Methanol): Rf = 0,22.
b) (2S
L-phenylalanyl7-L-histidyl7-amino7-2-hydroxy-5-methylhexyl7-L-leucyl7-L-"valin-methylester-monoacetatsalz Ein Gemisch von 500 mg (0,490 mMol) Methylester-Produkt von Teil a), I50 mg 20$ Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff als Katalysator und 1,08 ml 1N Salzsäure in 24 ml 5:1 Methanol: V/asser wird auf einer Parr-Apparatur unter einem
L J
Wasserstoffdruck von etwa 3,5 Dar 16 Stunden geschüttelt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und an 40 g LPS-1-Kieselgel Flash-chromatographiert und mit 100:20:2,5:1 Chloroform:Methanol:Wasser: Essigsäure eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und mit Äther digeriert. Ausbeute: 271 mg der Titelverbindung vom E. 81 bis 93°C; CoJ^ = -27,8° (c = 0,5, Methanol); TLC (Kieselgel, 100:20:2,5:1 Chloroform:Methanol: Wasser:Essigsäure): Rf = 0,52.
Analyse für C5QH65Nr7O8-C2H4O2-O1G H2O: berechnet: C 59,4-1 H 8,29 N 11,83 gefunden: C 59,4-3 H 8,38 Έ 11,55.
Beispiel 6 (2S,5S)-N-/N-/3-^7I-/ii-(1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenylalanyl7-IJ-histidyl7-amino7-2-hydroxy-5-methylhexyl7-Ir-leucyl^-L-valin-methylester-monoacetatsalz
a) (2R,3S)-Έ-/β-β-/7β-/Έ-/ΧΛ ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenylalanyl7-3-^rpb.enylmethoxy)-methyl7-L-histidyl7- amino7-2-hydroxy-5-Jaethylhexyl7-!-leucyl7-L--valinmethylester
Eine Lösung von 1,23 g (1,4-2 mMol) der in Beispiel 1 i) hergestellten Methylester-Verbindung in 20 ml Essigsäureäthylester wird in einem Eis-Wasser-Bad unter Argon abgekühlt und mit trockenem HCl gesättigt. Das Bad wird entfernt und nach 40 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem glasigen Stoff eingeengt, der mit iither digeriert wird. Ausbeute: 1,08 g rohes bis-Hydrochlorid.
Eine Lösung von 1,08 g (1,29 mMol) des erhaltenen Materials, 0,342 g (1,29 mMol) Ν-/Γ1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenylalanin, 0,192 g (1,42 mMol) Hydroxybenzotriazolhydrat in 15 ml Dimethylformamid wird in einem Eis-Wasser-Bad unter Argon gekühlt und mit 0,279 g (1,35 mMöl) Dicyclohexyl-
Γ - 36 - ■■■·"■■■ Η
carbodiimid und danach mit 0,261 g (2,58 mliol) N-Methylmorpholin behandelt. Das Ümsetzungsgemisch wird anschließend über· Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, dann mit 50 ml Essigsäureäthylester verdünnt, 15 Minuten im Eisbad gekühlt und dann filtriert. Der Extrakt wird danach mit 25 ml Äther behandelt und die organische Lösung mit jeweils 20 ml 5$ Kaliumbisulfatlösung, Wasser, gesättigte Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,43 g Rohprodukt eingedampft. Flash-Chromatographie an 77 g LPS-1 Kieselgel, gepackt und anfänglich eluiert mit 2:1 ChloroformzEssigsäureäthylester (150 ml), gefolgt von einem Gradienten von 400 ml 2:1 Chloroform .-Essigsäureäthylester auf 16:1 Chloroform:Methanol ergibt 1,09 g Titelverbindung als homogenes Produkt vom F. 73 bis SO0C; /a.7D = -18,1° (c = 1, Chloroform); TLC (Kieselgel, 12:1 Chloroform:Methanol): Sf = 0,43.
b) (2R,3S)-1^-/1-/5-/7^-/^-/^1,1 -Dirnethyläthoxy)-carbonyl/-L-phenylalanylZ-L-histidylZ-amino/^-hydroxy^-methyl-
hexyl/-I>leucyl7-I<-valin-methylester-monoacetatsalz Eine Lösung von 500 mg (0,490 mMol) Methylester-Erodukt von Teil a) in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 4 ml Wasser wird mit 1,08 ml 1N Salzsäure und I50 mg 20$ Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff als Katalysator versetzt. Das Gemisch wird unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3,5 bar auf einer Parr-Apparatur 15 Stunden bei Raumtemperatur hydriert, dann filtriert und unter vermindertem Druck zu 400 mg Rohprodukt eingedampft.Flash-Chromatographie an 45 g LPS-1 Kieselgel und Eluierung mit 100:20:2,5:1 Chloroform: Methanol: Wasser Essigsäure ergibt 510 mg gereinigtes Produkt. Digerieren mit Äther und danach 36 Stunden Trocknen unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur ergibt 300 mg Titelverbindung vom F. 79 bis 95°C; fi*J-Q = -21,2° (c = 0,5, Methanol); TLC (Kieselgel, 100:20:2,5:1 Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure): R- = 0,44.
Γ - 37 -
Analyse für C-GE^-7inOn'C~c.„G~-1,0 H-O:
berechnet: C 58,90 H 8,32 IT 11,75 gefunden: C 58,85 H 8,22 N 11,68.
Beispiel 7 (2S,3S)-N-/I-/2-Hydroxy-5-methyl-3-/71-(L-phenylalanyl)-
trihydrochlorid
15 ml Trifluoressigsäure werden im Eisbad unter Stickstoff gekühlt und dann mit 1,32 g (0,17 mMol) Methylester-monoacetatsalz von Beispiel 5 behandelt. Das Eisbad wird entfernt und das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und aus Wasser mit einem Gehalt von 2,5 ml 1IT Salzsäure (5 Äquiv.) lyophilisiert, wobei 128 mg rohes Trihydrochloridsalz erhalten werden. Die Chromatographie wird an einer 35 nil Säule mit Harz HP-20 und Eluierung mit einem Gradienten von I50 ml 96:2:2 Wasser: 1N Salzsäure:Methanol auf I50 ml 58:2:40 Wasser:1N SaIzsäure:Methanol durchgeführt. Die produkthaltigen Fraktionen v/erden vereinigt und zu 70 mg teiigereinigtes Produkt lyophilisiert. Erneute Lyophilisierung aus V/asser ergibt 39 mg der Titelverbindung vom 1. 188 bis 2200C; /öc_7D = - 23,2° (c = 0,5, Methanol);TLC (Kieselgel, 5:1:1:1 n-Butanol:Pyridin:Essigsäure: Wasser) : R,, = 0,76. Analyse für C-.H^,-N7Og.3,1 HCL*3,5 H2O:
berechnet: ^C 48,96 H 7,87 N 11,76 Cl 13,18 gefunden: C 49,09 H 7,55 N 11,66 Cl 13,32.
Beispiele
( 2H, 53 ) -2T-/N-/£-Hydr oxy- 5-methyl-5-/7N- ( L-phenylalanyl) L-histidyl7-amino7-butyl7-L-valin-methylester-trihydro- chlorid
11 ml Trifluoressigsäure werden in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt und dann mit 100 mg (0,15 mMol) der in Beispiel 6 erhaltenen Methylester-monoacetat-Verbindung behan-
L J
Γ - 38 -
354256?
de It. Das Reaktionsgeiaisch wird in der Kälte unter Stickstoff gerührt. Mach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Wasser mit 2 mi 11ί Salzsäure (5 Äquiv.) zu 104 mg rohes Hydrochloridsals lyophilisiert. Die Chromatographie wird an einer 55 ml Säule mit Harz HP-2O und Eluiertmg mit einem Gradienten von 150 ml 96:2:2 Wasser: 11T Salzsäure:Methanol auf I50 ml 54:2: 44 Wasser:1N Salzsäure:Methanol durchgeführt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert.
Ausbeute: 80 mg der Titelverbindung vom I. 95 bis 1150C; /\7--q = -11,0 (c = 0,5, Methanol); TLC (Kieselgel, 5:1:1:1 n-Butanol:Pyridin:Essigsäure:Wasser) : R^. = 0,61. Analyse für C ^H5JS7O6.3HCl «2,5 H2O:
berechnet: C 50,25 H 7,82 N 12,06 Cl 13,09 gefunden: C 50,25 H 7,58 H 12,00 Cl 12,87.
Beispiel9 N-/ft-/t3S)-3-/7^-/1-^^1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenylalanyl7-L-histidyl7-amino7-2-hydroxy-5-πlethylhexyl7-L-leucyl7-L-phenylalanin-methylester-essigsäuresalz (1:2)
a) 5-/{'Phenylmethoxy)-methyl7-I'-histidin-methylester-di-
hydrochlorid
7,8 g (18,5 mMol) Ν-/Γ1,1-Dimethyläthoxy)-carbony17-3-/Tphenyliiiethoxy ) -methy^-L-histidin-methylest er-monohydr ochlorid (hergestellt nach dem Verfahren von Brown u.Mitarb., J. Chem. Soc. Perkins Trans., Vol. 1, S. 2261 (1979)) werden in 140 ml Essigsäureäthylester unter Stickstoff suspendiert und im Eis-Wasser-Bad gekühlt. Dann wird trockener Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet und die erhaltene Lösung verschlossen und 20 Minuten in der Kälte und dann 40 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck zu 8,4 g Rohprodukt eingeengt. Umkristallisation aus heißem Isopropanol ergibt 5,2 g der Titelverbindung vom P. 159 bis 1600C, das sich bei dem F. 209 bis 2100C wieder verfestigt.
Γ - 39 - "Ί
£h7j) = +13,^° (c = 1,11, Methanol).
b) N-/N-/X1,1-Dimethyläthoxy)-carbony^-L-phenylalanyl/-
3-/rphenylmethoxy ) -methyJI^-L-histidin-methyiester 2,17 g (10,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden zu einem Gemisch von 3,62 g (10 mKol) 3-/O?henylmethoxy)-methyl7-L-histidin-methylester-dihydrochiorid, 2,56 g (10 mivlol) N-/^1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl^-L-phenylalanin und 1,68 g (11 mMol) Hydroxybenzotriazolhydrat in 70 ml Dimethylformamid gegeben und in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt. Dann werden 2,02 g (20 mMol) N-Methylmorpholin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, und dann nach dem Verdünnen mit 200 ml Essigsäureäthylester 15 Minuten im Eisbad gekühlt. Die kalte Lösung wird filtriert und das Filtrat mit dreimal 70 ml Wasser, gesättigte Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 4,9 g Rohprodukt eingedampft. Flash-Chromatographie an 250 g Kieselgel LPS-1 und Eluierung mit 3 Säulen-Volumina 1:1 Chloroform:Essigsäureäthylester, gefolgt von einem Gradienten zu 1-5:1 Chloroform:Methanol ergibt 4,2 g gereinigtes Produkt. Durch Umkristallisation aus heißem Essigsäureäthylester werden 3?7 g Titelverbindung vom 1. 165 bis 166°C erhalten; faJ-Q = -15,4-° (c = 0,5, Methanol); TLC (Kieselgel), Chloroform:Methanol 12:1): Rf = 0,40.
c) Ν-/Ή-/Τ1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenylalanyl7-
5-/rphenylmethoxy)-methyl7-L-histidin 6,3 ml 1N Natronlauge werden zu einer Lösung von 3,3 g (6,1 mMol) der vorstehend unter b) erhaltenen Methylester-Verbindung in 18 ml Methanol gegeben. Nach 3 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit 42 ml Wasser verdünnt und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Großteils des Methanols eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit 25 ml Äther gewaschen und dann mit 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4,5 angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird filtriert,
-^542567
nit V/asser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,95 g der Titelverbindung vom Ί?. 189 bis 19O0C (Zers.); /öc_7D = -5,7° (c = 1, Dimethylformamid); TLC (Zieselgel, 2% W-J1GB. in n-Propanol): Rf = 0,36.
d) N-/rs)-5-//Ti ,1-Djjnethyläthoxy)-carbonyl7-amino7-5-i&ethyl-2-Hyolroxyhexyl7-N-/rphenylmethoxy)-carbonyl7-I'-leucin-2-(trimethylsilyl)-äthylester
Ein Gemisch von 3,5 g (7,6 mMol) der vorstehend unter c) erhaltenen 2Hjrimethylsilyl)-äthylester-Verbindung und 2,8 g (11,4 mfiöl) N-/^Phenylmethoxy)-carbonyloxv7-succinimid in 13,5 ml trockenes Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur 4-8 Stunden gerührt, dann mit 100 ml Äther verdünnt und mit Wasser und Kochsalslösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 5,6 S Rohprodukt eingedampft. Das Gemisch wird durch 60 g Kieselgel EPS-1 Flash-filtriert und mit 20:1 Petroläther:Aceton eluiert. Ausbeute: 4,3 g
Titelverbindung als Isomeren-Gemisch. 20
e) Ν-/7Γ3δ)-3-/Γΐ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-2,2-dimethylzl_( 2-methylpr opyl) -oxaz olidin-5-yl7-3iethyl7-N-/rphenylmethoxy)-carbonyl7-L-leucin-2-(trimethylsilyl)-äthylester
1,9 g (3,2 mMol) 2-(Trimethylsilyl)-äthylester-Verbindung von d) v/erden in 7 ml trockenes Methylenchlorid gelöst und mit 0,690 g (9,6 mMol) 2-Methoxypropen und anschließend mit Pyridinium-p-toluolsulfonsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 5 Stunden gerührt und dann mit 500 ml Äther verdünnt, mit zweimal 75 ml Wasser und 75 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zum Rohprodukt eingedampft. Flash-Chromatographie an IOO g Kieselgel IPS-1 und Eluierung mit einem Gradienten von 100:1 auf 25:1 Petroläther:Aceton ergibt 1,9 g der Titelverbindung.
Γ - 41- Π
ζ ) :i-/fi-//Γ?~)-3-/Τΐ , 1 -Dimethyläthoxy) -carbonyl7-2,2-dime thyl-4- ( 2-ine thylpr opyl)-oxas olidin^-ylZ-methyl/-2T-/Tphenylmethoxy) -c arb onyl7-L-l eucylZ-L-phenylalaninmethylester
Eine Lösung von 94-0 mg (1,48 inMol) der in e) erhaltenen 2-(Trimethylsilyl)-äthylester-Verbindung in 11 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur unter Argon mit 934 mg (2,96 mMol) tetra-n-Butyl-ammoniumfluorid behandelt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit 50 ml Äther und 50 ml Essigsäureäthylester aufgearbeitet, mit dreimal 25 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 765 mg freie Säure (Zwischenprodukt) eingeengt.
Eine Lösung von 375 mg (0,701 mMol) dieser freien Säure, 151 mg (0,701 mMol) L-Phenylalanin-methylester-hydrochlorid und 107 mg (0,701 mMol) Hydroxybenzotriazolhydrat in 7 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad unter Argon gekühlt und mit I52 mg (0,736 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und anschließend mit 70,9 mg (0,701 mMol) N-Methylmorpholin tropfenweise behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit 30 ml Essigsäureäthylester aufgearbeitet, im Eisbad 15 Minuten gerührt, filtriert und anschließend mit 50 ml Äther versetzt. Die organische Lösung wird mit je 10 ml 2% Kaliumbisulfatlösung, V/asser, gesättigte Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 4SO mg Rohprodukt eingedampft. Dieses Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an 30 g Kieselgel LFS-1, gepackt in Petroläther, gereinigt und mit einem 10:1-Gemisch von Petroläther:Aceton eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt. Ausbeute: 4J3 mg
der Titelverbindunn;.
35
Γ - 42 - Π
ε) Ν-/ϋ-/Γ53)-3-//Ν-/Π-/Γΐ ,1-Diinethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenyl al any 17 -3-/üphenylmethoxy ) -methy^-L-histidyljyamino7-2-hydj?oxy-5-methylhexyl7-N-/Tphenylmethoxy)-carbony^-L-leucy^-L-phenylalanin-methylester Eine Lösung von 453 mg (0,62 mMol) Methylester-Verbindung von Teil f) in 4 ml trockenes Methylenchlorid, wird in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt und mit 2 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das Bad wird entfernt, das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene braune Öl wird in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,3 ml (1,3 mMol) 1N Salzsäure behandelt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit 20 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung aufgearbeitet und mit zweimal 20 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalslösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 400 mg rohres freies Amin eingedampft.
Eine Lösung von 400 mg (etwa 0,62 mMol) dieses rohen freien Amins, 95 mg (0,62 mMol) Eydroxybenzotriazolhydrat und 324 mg (0,62 mMol) Π-/Έ-/£Λ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenylalanyl7~3-/rplienylmethoxy)-methyl7-L-histidin von Teil c) in 5 ml Dimethylformamid wird im Eisbad unter Stickstoff gekühlt und dann mit 135 mg (0,65 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid behandelt. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und im Kühlschrank über Nacht aufbewahrt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit 40 ml Essigsäureäthylester und 10 ml Äther aufgearbeitet, 45 Minuten im Eisbad gerührt, filtriert, das Filtrat mit 10 ml 3% Kaliumbisulfatlösung, Wasser, gesättigte Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 650 mg Rohprodukt eingedampft. Dieses Produkt wird durch Flash-Chromatographie an 40 g Kieselgel LPS-1, gepackt in 2:1 Chloroform:Essigsäureäthylester, gereinigt und wie folgt eluiert: (1) Zwei
Γ - 43 -
Säulenvolumina 2:1 ChlorofornnZscigsäureäthylester, (2) ein oäulenvolumen 5O:5O-Gemisch von (2:1 Chlorof orni:Essigsäureäthylester): (30:1 Chloroform:Methanol) und (3) 30:1 Chloroform: Methanol. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt. Ausbeute: 500 mg Titelverbindung; /j^7-q = -12,6° (c = 1, Chloroform); TLC (Kieselgel, 20:1 Chloroform:Methanol): Rf = 0,26.
h) N-/I-/r3S)-3-/7^-/N-/ri,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenylalanyl7-L-histidyl7-amino7-2-hydroxy-5-methylhexyl7 L-leucy^-L-phenylalanin-methylester-essigsäuresalz (1:2) Sine Lösung von 470 mg (0,44- niMol) Methylester von Teil g) in 18 ml Methanol und 3,6 ml Wasser wird mit 0,97 ml (0,97 mMol) 1N Salzsäure und 135 mg 20$ Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff als Katalysator behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf einer Parr-Apparatur über Nacht mit einem Wasserstoffdruck von etwa 3,5 bar behandelt. Danach werden weitere 135 mg 20$ Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff zugegeben und die Umsetzung bei einem Wasserstoffdruck von etwa 3,5 bar auf der Parr-Apparatur fortgesetzt. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, unter vermindertem Druck eingeeingt und der Rückstand zwischen jeweils 100 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewasehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 510 mg Rohprodukt eingedampft. Dieses Produkt wird durch Flash-Chromatographie an 51 g Kieselgel LPS-1, gepackt und eluiert mit 100:20:2,5:1 Chloroform: Methanol:WasserEssigsäure, gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und mit wenigen Volumina Äther digeriert und getrocknet. Ausbeute: 297 mg Tite!verbindung vom F. 70 bis 820C; /^öc_7D = -17,6° (c * 0,5, Methanol); TLC (Kieselgel, 90:20:2,5:1 Chloroform:Methanol:Wasser: Essigsäure): Rf = 0,4-7.
Analyse für C^Hg^NoOg-2C2H^O2.1H2O:
berechnet: C 59,79 H 7,79 N 10,38 gefunden: C 59,86 H 7,66 N 10,52.
Γ - 44 - ' ' ~l
1 Beispiele 10 bis
Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 9 wird der in nachstehender Spalte 1 gezeigte Aminoalkohol mit der in Spalte II aufgeführten Carbonsäure zum Produkt von Spalte III
5 umgesetzt.
Süalte ι
R2 OH R1 R3 O R12 R
E2N-CH — CH — CH2- N — CH-C- N CH C-R4
Spalte
20 R5-C-CH
SOalte
CH R1 R3 O R12 R
I 1 I M
R,— C-NH- CH —CH — CH_— N—CH — C - N CH-C-R.
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Die in den Beispielen 12 eis 2p und 27 benutzten 3ciiu.tsgru.ppen H,, und die in den Beispielen 19, 2C und 25 benutzten Schutzgruppen R-- sowie die in Beispiel 22 benutzte Schutzgruppe R-, werden in der letzten Stufe der Synthese aogespaltet. Das gleiche gilt für den Rest R^ in den Beispielen 20, 24 und 26 und die Schutzgruppe R,- in den Beispielen 16, und 23.
In ähnlicher Weise kann bei Verwendung des entsprechenden Aminoketons der !Formel
R2 O R1 R3 O R12 R O
Il I I I I Ρ
H-N-CH— C - CH_— N-CH — C-N CH-C - R1
im Verfahren der Beispiele 10 bis 27 eine weitere Reihe von Verbindungen der Erfindung erhalten werden.
Beispiel 28
Es werden 1000 Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
(2R,3S)-N-^-/~-(L-Eistidylanino)-2-hydroxy-
250 mg
100 mg
20 mg
50 mg
5 me
hydrochlorid (1:3 j 1) Maisstärke 25 Gelatine
Avicel (mikrokristalline Cellulose) Magnesiumstearat
425 mg
Dazu wird der Wirkstoff und die Maisstärke mit der wäßrigen Gelatinelösung gemischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Dann wird unter Granulierung das Avicel und das Magnesiumstearat zugegeben. Dieses Gemischt wird zu Tabletten verpreßt, die jeweils
35 250 mg Wirkstoff enthalten.
Γ - 50 - ' " ■"■■· "I
In ähnlicher Weise können Tabletten mit einem Gehalt von 250 mg Wirkstoff nach einem der Beispiele 2 "bis 27 hergestellt v/erden. Das gleiche Verfahren kann zur Herstellung von Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verwendet v/erden.
Beispiel 29
Zweiteilige Gelatinekapseln Nr. 1 werden mit einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen gefüllt: N-/I-/r3S)-3-/7I-/N-/ri,1-Dirnethyläthoxy)-
2-hydroxy-5-&ethylhexyl7-L-leucyl7-L-phenyl-
alanin-methylester-essigsäuresalz (1:2) 5OO mg
Magnesiumstearat 7 mg
Lactose 193
700 mg.
In ähnlicher V/eise können Kapseln mit einem Gehalt von 500 mg eines der Produkte der Beispiele 1 bis 8 und 10 bis 27 hergestellt werden.
Beispiel 30
Eine in.jizierbare Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
(2R, 3S)-N-/ff-/2^-Hydroxy-5-methyl-3-/7I-(L-phenylalanyl)-L-histidyl7-amino7-butyl7-L-leucyl7-L-valin-methylestertrihydrochlorid 1000 g
Methylparaben 5 g
Fropylparaben 1 g
Natriumchlorid 5 g
Der Wirkstoff, die Konservierungsstoffe und Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser zur Injektion gelöst und dann wird das Volumen auf 5 Liter aufgefüllt. Die Lösung wird durch ein steriles Filter filtriert und aseptisch in vorher
Γ - 51 - ■ ■ ■ Π
sterilisierte Pläschchen abgefüllt, die mit vorsterilisierten Guiamistopfen verschlossen v/erden. Jedes Fläschchen enthält 5 ml Lösung in einer Konsentration von 200 mg Wirkstoff pro ml Lösung zur Injektion.
In ähnlicher V/eise können injizierbare Lösungen mit einem Gehalt von 200 mg Wirkstoff pro ml Lösung von den Produkten der Beispiele 1 bis 7 und 9 bis 27 hergestellt werden.
Beispiel 31
1000 Tabletten folgender Zusammensetzung werden hergestellt: (2R,3S)-Έ-Ζβ-β-ίΖβ-ΖΧ.^ , 1 -Dimethyläthoxy)-carbonyl7-L-histidyl7-amino7-2-hydroxy-5-methylhexy^-L-leucy^-L-valin-methylester-
acetatsalz (1:1) 500 mg
Avicel 300 mg
Hydrochlorothiazid 14,5 mg
Lactose 113 mg
Maisstärke 15,5 mg
Stearinsäure 7 mg
950 mg.
Der Wirkstoff, das Avicel und ein Teil der Stearinsäure werden vermischt. Das Gemisch xvird gemahlen und durch ein Sieb ITr. 2 geführt, dann mit dem Hydrochlorthiazid, der Lactose, Maisstärke und dem Rest der Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu 950 mg schweren lcapselförmigen Tabletten verpreßt.
In ähnlicher V/eise können Tabletten mit einem Gehalt von 500 mg der Verbindungen der Beispiele 1 und 5 bis 27 hergestellt werden.

Claims (22)

VOSSIUS · VOSSI US · TAUCH N ER · HEUNEIfAKN.---R.J.lJ H SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 47 4-O75 CABLE: BEN ZOUPATENT MDNCHEN TELEX 5-29 4-53 VOPAT D u.Z.: U 192 (E Case: A-677-714--S E.R. SQUIBB & SONS Princeton, New Jersey, V.St.A. "Aminosäureester und Amide" Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
ü T? C^
O ■ R- H1 R, O 12
ii ι2 ι1 ι H I ι Ί
R„ -C-NE-CH-A-CH0 -N-CH-C-N-CH-C-R4
ο . ■*-
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, in der
OH ·
I ti
A eine der Gruppen -CH- oder -C- bedeutet, B^ einen der Reste -O-niederalkyl, -0-(CH2)m-aryl, -OH,
-0-(CH2)m-hetero oder -N-R5 darstellt, R1- ein Wasserstoff atom, einen Niederalkylrest oder einen der Reste -(CH-) -aryl oder -(CHO -hetero bedeutet, m den Wert 1, 2, 3 oder 4- hat, Rc einen Niederalkylrest oder einen der Reste -(CH2) -aryl,
-(CH0) -hetero oder R0-NH-CH- darstellt, d. m ο ,
R7
Rg ein Wasserstoffatom oder einen der Reste (H,C)^-C-O-C-, 0
-CH2-O-C- , niederalkyl-C- ,
L J
ο ο 35Λ2567
cycloalkyl-(CH2)m-C- , aryl-(CH2)m-C- R Q
0 0 I Ν
jl |t I H
hetero-(CE2 )m-C- , aryl-0-CH2-C- oder R10-NH-CH cbedeutet,
R/, Q ein Wasserstoff atom oder einen der Reste
(H3C)3-C-O-C- , O O
ii Ii
CH2-O-C- , niederalkyl-C-,
O O
H I!
cycloalkyl-(CH2)a-C- , aryl-(CH2)m-C- ,
O O
K Il
hetero-(CH-) -C- oder aryl-O-CH_-C- darstellt,
*» öl te
R, R2, R^, Ro und Rq unabhängig voneinander Wasserstoff atome, Niederalkylreste, halogensubstituierte Niederalkylreste oder einen der Reste -(CH2) -aryl,
2V11 c- te* 1 -5-niederaikyl,
Ii _/r^ \ S-R11 oder,;
nU 1
JT
- (CH2)n-cycloalkyl bedeuten,
η eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 4 ist, R^ Λ eine der Gruppen
, ~CHo\O/ oder ~so?
darstellt,
R^ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, oder einen der Reste -(CH2) -aryl, -(CH2) -cycloalkyl,
oder. -c-c-niederalkyl bedeutet, und
R,j 2 ein Was s erst off atom, einen Niederalkylrest oder einen der Reste -(CH2)n-aryl oder -(CH^^-cycloalkyl darstellt, wobei der Begriff "Niederalkylrest" unverzweigte und verzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bezeichnet, der Begriff "Cycloalkylrest" gesättigte Ringe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bezeichnet,
der Begriff "Halogenatom" Chlor-, Brom- und Fluoratome bezeichnet,
der Begriff "halogensubstituierter Niederalkylrest" derartige Niederalkylreste bezeichnet, in denen mindestens ein Wasserstoffatom durch ein Chlor-, Brom- oder STuoratom ersetzt ist,
der Begriff "Arylrest" eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, eine monosubstituierte Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe bezeichnet, in denen der Substituent ein Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Niederalkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Niederalkoxyrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Amino-, -NH-alkyl-, in der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine -N(alkyl)p-gruppe darstellt, in der die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder di- oder trisubstituierte Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppen, in denen die Substituenten Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppen, Halogenatome oder Hydroxylgruppen bedeuten, und
der Begriff "hetero" vollständig gesättigte oder ungesättigte monocyclische Ringe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein bis vier Stickstoffatome enthalten, bezeichnet, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Heteroatome im Ring
L J
höchstens vier beträgt, sowie bicyclische Ringe, in denen die 5- oder 6-gliedrigen, Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthaltenden Ringe gemäß vorstehender Definition an einen Benzolring kondensiert sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der 0
Il
A die Gruppe -C- bedeutet.
3· Verbindungen nach Anspruch Λ der allgemeinen Formel I, in der OH
A die Gruppe -CH- bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
oder ~S02 \U7~ CH3 bedeutet,
R_ einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder die Gruppe _CH / \ darstellt,
R^ ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet, R^2 ein Wasserstoffatom ist,
R einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellt,
R^, den Rest -0-nie der alkyl bedeutet, wobei der Niederalkylrest unverzweigt oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,
,7
R6 den Rest Rg-NH-CH- darstellt,
L J
. 3542561
Rn den Rest -CH-—; NH oder -CH-—j Ν—CU-,—
7 2U/J 2 I1 A 2
bedeutet, \M ' ^v?
Ro ein Wasserstoff atom, die Grutroe
0 Rq 0
II 17 Il
(HxC ^C-O-C-oder R^n-NH-CH-C darstellt, Rq den Rest -(CH2) -aryl darstellt, in dem der Arylrest eine Phenyl- oder 1-Naphthylgruppe ist und η den Wert 1
oder 2 hat, und 0 0
Ry,Q die Gruppe (H55C)-,C-O-C- oder /q\_ch -o-c- bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der
R^ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R2 die Gruppe -CH2-CH(CH5)2 darstellt, R5 die Gruppe -CH2-CH(CH5)2 oder -CH(CH5)2 bedeutet, R die Gruppe -CH(CH5)2 oder eine Benzylgruppe darstellt, R1, die Gruppe -OCH3, bedeutet
Rq die Gruppe -CHO—(O/ darstellt, und 20
die Gruppe (H5C)5C-O-C- darstellt
6. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Pormel 1, in der
R die Gruppe -CH(CH5)2 bedeutet,
R5 die Gruppe -CH2-CH(CH5)2 darstellt und
R1- die Gruppe H-N-CH- bedeutet,
ο 2 1
NH
7. (2R,3S)-N-/N-/3-(L-Histidylamino)-2-hydroxy-5-methylhexy^-L-leucy^-I^valin-methyles-ter-hydrochlorid (1:3,1)·
8. (2S,3S)-N-/f-/5-(L-Histidylamino)-2-hydroxy-5-methylhexyl7-L-leucyl7-I^-valin-methylester-hydrochlorid (1:3)·
L J
9. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen formel I, in der
R die Gruppe -CH(CH5)2 bedeutet, R-, die Gruppe -CH2-CH(CH^)2 darstellt und O
R6 die Gruppe (H^C)^C-O-C-NH-CH- bedeutet.
NH
N
10. Acetatsalz von (2R,3S)-Τ&-/β-β-/7β-/ΐΛ ,1 -Dimethyläthoxy)-
leucyl7-L-valin-methylester (1:1). 15
11. (2S,3S)-N-/I-,/3-/2[N-/Ci ,1-Dimethyläthoxy)-c histidyl7-amino7-2-hydroxy-5-methylhexyl7-L-leucyl7-L-valin-methylester.
12. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel I, in der
R die Gruppe -CH(CH^)2 bedeutet, R, die Gruppe -CH2-CH(CH^)2 darstellt und
O O
R6 die Gruppe (H3C)3C-O-C-CH-C-NH-CH- bedeutet.
CH2 CH2
N' 30
13. Monoacetatsalz von (2S,3S)-N-/U-/3-/{7H-/I-/ri, 1 -Dirnethyläthoxy)-carbonyl7-L-phenylalanyl7-L-histidyl7-ainino7-2-hydr oxy-5-met hylhexy^-L-leucylZ-Ir-valin-methyle s t er.
L J
r - 7 - ■■ --~ - · π
14. Monoacetatsals von (2Η,5δ)-Ν-/Κ-/3-/7Ι-/Ν-/Γΐ,1-Dimethyiäthoxy)-carbony3j7-L-phenyialanyl7-L-histidyl7-amino7-2-hydr oxy-5-methylliexy !./-L-leucy^-L-valin-methyle st er.
15· Verbindungen nach. Anspruch 5 der allgemeinen Formel I,
in der
R die Gruppe -CH(CH^)2 bedeutet,
R-, die Gruppe -CH2-CH(GH^)2 darstellt, und
R die Gruppe w N-CH—C-NE-CH- bedeutet.
D 2i ι
CH2 CH2
NH
16. (2S,3S)-N-/fl-/2-Hydroxy-5-methyl-3-/7S-(I'-phenylalanyl)-L-histidyl7-amino7-butyl7-L-leucyl7-L-valin-methylestertrihydrochlorid.
17. (2R,3S)-B-/E-/2-Rjaxoxy-5-methyl-3-/7^-(L-phenylalanyl)-Ij-histidy^-arai^S^-butyjlJ-I^leucy^-I'-valin-methyle st ertrihydrochlorid.
18. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel I,
in der
R die Benzylgruppe bedeutet,
R7, die Gruppe -CH2-CH(CH5)2 darstellt, und
O O
R6 die Gruppe (wC) -. c-O-C-NH-CH-C-MH-CH- .
•3 3 ι ι
CH2 CH2
MH
bedeutet.
L J
Γ - 8 - "*" ■·"·■ Π
19. Essigsäuresalz von N-/N-A3S)-3-/7ß-/ß-/Ji^ , 1 -Dimethy 1-äthoxy)-carbonyl7-L-phenylalanyl7-L-histidyl7-amino7-2-hydro^-^-methylhexyl^-I'-leucy^-I^phenylalanyl-methylester (2:1).
20. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 19 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.
21. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 19 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck.
22. Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 19 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
20
25 30 35
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