DE3602085A1 - Acylaminoalkanoyl-verbindungen - Google Patents

Acylaminoalkanoyl-verbindungen

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DE3602085A1
DE3602085A1 DE19863602085 DE3602085A DE3602085A1 DE 3602085 A1 DE3602085 A1 DE 3602085A1 DE 19863602085 DE19863602085 DE 19863602085 DE 3602085 A DE3602085 A DE 3602085A DE 3602085 A1 DE3602085 A1 DE 3602085A1
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lower alkyl
alkyl radical
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hydrogen atom
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

f\ 5 Gegenstand der Erfindung sind neue Acylaminoalkanoyl-Verbin dungen der allgemeinen Formel I
R1 O
R 3— CH-C-CH2-N- C-Y-CJH-COOR5 (i)
NH
C=O ι
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, in der
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder
einen der Reste
wobei der Cycloalkylrest ein gesättigter Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
oder -(GH-)-+O J ; -
darstellt,
R~ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen
der Reste
"(CH2)nH(O) ' -<CH2)iHS^ ' -(CH2 Jn-CyClOaIlCyI
wobei der Gycloallcjlrest ein gesättigter Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
-<CSL)-ίΓ~Π ' -(CEL)-H-I ti oder -
2)n-fj]
S bedeutet,
H- ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen der
Reste
V? wobei der Cycloalkylrest ein gesättigter Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
-(cs2>n-O . -(CH2)JT-Jj Oder
darstellt,
Rn ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen
der Reste
2n^) ' (Vn(Q). · -(CH2)n-cycloalkyl
wobei der Cycloalkylrest ein gesättigter Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
-(CH2)r-^ IJ , -^a2 J5TjM Ij / -vv.xi2/^n Ji >
OH
NH
- (CH2)
H .
.-S-niederalkyl -{CH2)r-l
-(CH.,) -C-NH7 oder -<CH2)r-OH
darstellt,
L J
8602085
Rc ein Wasserst off atom, einen Niederalkylrest, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, ein pharmazeutisch verträgliches Salz bildendes Ion oder den Rest
5 -CH-O-C-R3
R7 bedeutet,
Rg ein Wasserstoffatom, einen Hiederalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen ETiederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, /Hiederalkylthiorest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe darstellt, η den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4- hat,
r den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat, nur
ρ den Wert 1, 2 oder 3 hat, mit der Maßgabe, daß p/einen höheren Wert als 1 hat, wenn Rg eine Methyl-, Meth-03cy- oder Methylthiogruppe oder ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet,
"R„ ein Wasserstoffatom, einen NiederalkyIrest, einen gesättigten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, und
einen Rg ein Wasserstoffatom, einen Uiederalkylrest,/Nieder-
alkoxyrest oder eine Phenylgruppe darstellt. 25
Der Begriff "Niederalkylrest" bedeutet bei der Definition
der verschiedenen Symbole unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Die bevorzugten Ni e der alkylreste haben bis zu 4- Kohlenstoffatome, wobei die Methyl-
und Ithylgruppe am stärksten bevorzugt sind. In ähnlicher
Weise bedeuten die Begriffe "Kiederalkoxyrest" und "Niederalkylthiorest" derartige Niederalkylreste, die an ein Sauerstoffoder Schwefelatom gebunden sind. .
Der Begriff "Cycloalkylrest" bezeichnet gesättigte Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe am stärksten bevorzugt sind.
In den Gruppen der Formeln
-<CH2>riTT! '
sind die Alkylenbrücken an irgendein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden.
V In der ZA-A 83/5383 sind Acylaminocarbonyl substituierte
Amino- und Iminosäuren und -ester beschrieben, die inhibierende Wirkung auf das Angiotensin-Gonverting-Enzym und Enkephalinase-inhibierende Wirksamkeit besitzen.
Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung eines
Alkohols oder Mercaptans der Formel II
R4 ο
HY-CH-C —OR
S (H)
in der Rc eine Ester-Schutzgruppe darstellt, mit einem
Aminoketon der Formel III
L J
Rl
R,— CH- C - CH0-- NH NH
C=O
insbesondere dem Hydrochloridsalz davon, in Gegenwart von Phosgen, hergestellt werden. Einer der Umsetzungsteilnehmer wird zunächst durch Behandlung mit Phosgen in eine aktivierte Form gebracht. Dann wird die Umsetzung in Gegenwart von N-Methylmorpholin durchgeführt.
Die Zwischenprodukte der Formel II, in denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, können durch Umsetzung einer α.-Aminosäure der
Formel IY
R4
H2N-CH- COOH (IY )
mit Schwefelsäure und anschließende tropfenweise Zugabe von Natriumnitrit hergestellt werden, wobei ein Alkohol der Formel Y erhalten wird.
25 HO-CH-COOH (Y)
Der Alkohol der Formel V wird dann in üblicher Weise zur Umwandlung der Carbonsäure in den gewünschten Ester behandelt. Beispielsweise wird der Alkohol der Formel Y mit p-Toluolsulfonsäure und Äthanol behandelt, wenn Hc die Äthylgruppe bedeutet.
Die Zwischenprodukte der Formel II, in denen T ein Schwefel atom bedeutet, können durch Umsetzung einer CL-Aminosäure der Formel IV mit Schwefelsäure, Natriumnitrit und Natriumbromid zu einem Bromid der Formel VI hergestellt werden.
R4
Br— CH-COOH .
Das Bromid der Formel YI wird dann in üblicher Weise zur Umwandlung der Carbonsäure in den gewünschten Ester behandelt. Beispielsweise wird das Bromid der Formel VI mit Äthanol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid behandelt, wenn Rc die Äthylgruppe ist.
Dieser Ester kann dann mit Thioessigsäure und anschließend mit Ammoniak behandelt werden, wobei das gewünschte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II erhalten wird. Die acylierten Alkylamine der Formel III können durch Um-Wandlung eines Carboxyalkylamins der Formel VII
° fi Il I
HO-C-CH2-N-PrOt (VII)
in der Prot eine Schutzgruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt, in sein Säurechlorid und anschließende Umsetzung mit einem Oxazolon der Formel VIII
D-c HC-R- (VIII)
I I
O C=O
zu einer Verbindung der Formel IX hergestellt werden.
O R,
R-- CH- C— CH-— N — Prot 3 ι 2
NH
C=O
35 R
R2
Entfernung der Schutzgruppe, beispielsweise durch Hydrierung, ergibt den UmsetZungsteilnehmer der allgemeinen Formel III.
Die Verbindungen der Formel III, in denen IL kein Wasserstof atom bedeutet, können auch durch Umsetzung des Ketons der Formel X
R,— CH- C - CH.,- halo 3 , z
(Σ)
10 NH
. ι
C=O
in der halo ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem substituierten Amin der Formel XI erhalten werden.
Das Keton-Zwischenprodukt der Formel X kann durch Behandlung eines Ketons der Formel XII
Prot-NH-CH -C- CH_-halo (XII) I 2
in der Prot eine Schutzgruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe ,bedeutet, mit Bromwasserstoff und Essigsäure und anschließende Umsetzung mit dem Säurehaiogenid der Formel
XIII
R,-C-halo (XIII)
in Gegenwart einer Base, wie Hatriumbicarbonat, erhalten werden.
Wenn in den vorstehenden Umsetzungen der Rest Rg eine Hydroxylgruppe oder der Rest R^, eine der Gruppen
1 -<CH2)r-OH, -(CH2 ) Jr(Q)- 0Η
H ^NH
-(CH2)r-SH oder -(CH2^-Nh-C
bedeutet, werden die Hydroxyl-, Amino-, Imidazolyl-, Mercaptan- oder Guanidinylgruppen zur Umsetzung mit Schutzgruppen versehen. Derartige Schutzgruppen sind die Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylgruppe und die Nitrogruppe im Fall der Guanidinylgruppe. Die Schutzgruppe kann nach erfolgter Umsetzung durch Hydrierung, Behandlung mit einer Säure oder in anderer bekannter Weise wieder entfernt werden.
Die Ester-Produkte der Formel I, in denen Rc einen Niederalkylrest, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe bedeutet, können chemisch behandelt werden, beispielsweise mit Natriumhydroxid in Methanol, wobei Produkte der Formel I erhalten werden, in denen R,- ein Wasserst off atom bedeutet. Die Benzyl- und Benzhydrylester können auch hydriert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium als Katalysator.
Die Ester-Produkte der Formel I, in denen R1- den Rest
O 30 -CH-O-C-Rg
*7
bedeutet, können erhalten werden, wenn ein Alkohol oder Mercaptan der Formel II in den vorstehenden Umsetzungen verwendet wird, in denen eine solche Estergruppe bereits vorhanden ist. Diese Ester-Produkte können auch durch Behandlung der Produkte der Formel I, in denen R1- ein Wasserstoff-
L J
r -15- 3802085
atom bedeutet, mit einem molaren Überschuß einer Verbindung
der Formel XIV
L-CH-O-C-Rq (XIV)
I a
R7
in der L eine austretende Gruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom oder eine Tolylsulfonylgruppe darstellt, hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, in denen:
ßyj einen unverzweigten oder verzweigten Hiederalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen
R6
15 -CH2-aj> oder -CH2
bedeutet, wobei Rg eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom darstellt ;
R0 eine der Gruppen -(CH,)-—/Ο) oder -(CH-)-
bedeutet, wobei η den Wert 0, Ί oder 2 hat und Rc eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom darstellt;
R-, eine
der Gruppen "(CH2) lTH^S/ oder "iCH2)n\O/
bedeutet, wobei η den Wert 0, Λ oder 2 hat und Rg eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom darstellt; R^ einen unverzweigten oder verzweigten NiederalkyIrest mit 1 bis A- Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen
-(CH2)4-NH2, -CH2-OH,
Γ 1C
-CH2-SH, -(CH2J2-S-CH3, M
(CH2J3-NH-C , -CH2-C-NH2 oder
10 NH2
O -(CH2J2-C-NH2
bedeutet, wobei η den Wert 0, 1 oder 2 hat und Rg eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxylgruppe, oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom darstellt; Rc ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallion, einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
O Il -CH-O-C-R-.
I ο
R7
bedeutet, wobei R1, ein Wasser st off atom, einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe darstellt und Rg einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet-
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Sauerstoffatom, R^ eine Methylgruppe, ^ eiQe Phenylgruppe, R^ eine Benzylgruppe, R^ eine Benzylgruppe und R1- ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallion bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R,- ein
L J
802085
Wasserstoffatom bedeutet, bilden Salze mit einer Vielzahl von anorganischen oder organischen Basen«. Die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze ihren Wert zur Gewinnung oder Reinigung der Produkte haben. Solche pharmazeutisch verträglichen Salze sind die Alkalimetallsalze, wie die Natrium-, Kaliumoder Lithiumsalze, die Erdalkalimetallsalze, wie die Calcitna- oder Magnesiumsalze, und die von Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, abgeleiteten Salze. Die Salze werden durch Um-Setzung der freien Säuren mit einem Äquivalent einer das gewünschte Ion liefernden Base in einem Medium^ in dem das Salz ausfällt, oder in wäßrigem Medium und anschließende Lyophilisierung erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten zwei durch ein Sternchen bezeichnete Asymmetriezentren, wenn die Reste R, und R^ keine Wasserstoffatome sind. Die Verbindungen der Formel I treten deshalb in diastereomeren Formen oder als Gemisch davon auf. In den vorstehend beschriebenen Verfahren können Razemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Wenn diastereomere Produkte hergestellt werden, können sie durch übliche chromatographische oder fraktionierte Kristallisationsverfahren getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind blutdrucksenkende Wirkstoffe. Sie inhibieren die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II. Deshalb stellen sie wertvolle Wirkstoffe zur Verminderung oder Aufhebung der mit Angiotensin in Verbindung stehenden Hypertension dar. Die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blut, erzeugt Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt.
Letzteres ist eine aktive Bluthochdruck erzeugende Substanz, die als auslösendes Agens in mehreren Formen von Bluthoch-
druck bei verschiedenen Säugern, z.B. beim Menschen, ermittelt wurde. Die Verbindungen dieser Erfindung greifen in die Reaktionsfolge Angiotensinogen —} (Renin) —} Angiotensin I —■» Angiotensin II ein, da sie das Angiotensin-Converting-Enzym hemmen und vermindern oder beseitigen somit die Entstehung der Hochdruck erzeugenden Substanz Angiotensin II. Durch Verabreichung einerj eine (oder eine Kombination) der Verbindungen der Erfindung enthaltenden f Zusammensetzung wird der auf Angiotensin zurückzuführende Bluthochdruck in Säugern, z.B.
Menschen, abgebaut. Zur Verminderung des Blutdrucks eignet sich eine Einzeldosis, oder vorzugsweise zwei bis vier tägliche Teildosen auf der Basis von etwa 0,1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht / Tag. Die Stoffe werden vorzugsweise oral gegeben, sie können aber auch parenteral, beispielsweise auf subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intraperiotonealem Weg, verabreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit einem Diuretikum zur Behandlung von Bluthochdruck formuliert werden. Ein eine Verbindung der Erfindung und ein Diuretikum enthaltendes Kombinationspräparat kann in einer wirksamen Menge gegeben werden, die eine Gesamt-Tagesdosis von etwa 30 bis 600, vorzugsweise etwa 30 bis 330 mg der Verbindung der Erfindung und etwa 15 bis 300, vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg Diuretikum umfaßt. Beispiele für Diuretika, die zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der Erfindung in Betracht kommen, sind die Thiazid-Diuretika, z.B. Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methyclothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, sowie Äthacrinsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können zur Verwendung bei der Verminderung des Blutdrucks zu Formulierungen, wie Tabletten,
Kapseln oder Elixiere zur oralen Verabreichung, oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Gabe formuliert werden. Gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis können etwa 1C bis 500 mg einer Verbindung der Formel I mit physiologisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren und Geschmacksstoffen zu Einheitsdosierungsformen formuliert werden. Die Menge an Wirkstoff in diesen Zusammensetzungen oder Präparaten ist derart, daß eine geeignete Dosierung im angegebenen Bereich erhalten wird.
Die Verbindungen der iOrmel I, in denen R^ einen verzweigten Niederalkylrest mit 3 bis 4- Kohlenstoffatomen oder eine
der Gruppen
15
, -<CH2
bedeutet, besitzen auch Enkephalinase inhibierende Wirksamkeit und eignen sich deshalb als analgetische Wirkstoffe. Durch Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine oder eine Kombination solcher Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon enthält, können Schmerzzustände bei Säugern behandelt werden. Die gewünschte analgetische Wirkung wird durch eine Einzeldosis oder vorzugsweise durch zwei bis vier tägliche Teildosen auf der Basis von etwa 0,1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht / Tag erreicht werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral gegeben, können jedoch auch auf parenteralem Weg, beispielsweise subkutan, verabreicht werden.
L j
ό 1 Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
( 3 ) -2-/7773-( -Benz oylamino ) ^-oxo^-phenylbuty^-methylamino/-carbonyl7-oxy_7-3-pheny !propionsäure
a) (S).-2-Hydroxy-3-phenylpropionsäure
Eine Suspension von 100 g (0,60 Mol) L-Phenylalanin in 350 ml Wasser wird unter Rühren mit 600 ml 1N Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen auf O0C werden 900 ml 10# Schwefelsäure zugegeben und anschließend tropfenweise innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 90 g (1,30 Mol) Natriumnitrit in 480 ml Wasser. Nach etwa 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung mit zweimal 2 Liter Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol behandelt. Ausbeute: 72,5 g feste (S)-2-Hydroxy-3-pheny!propionsäure. Umkristallisation aus Benzol ergibt 61,66 g farblose (S)-2-Hydroxy-3-phenylpropionsäure vom F. 123 bis 1250G; /JoJ ψ = -26,9° (c = 1,11, Aceton); TLC (Kieselgel, Benzol: Aceton = 1:1): Rf = 0,47.
b) (S) ^-Hydroxy^-phenylpropionsäure-äthylester
Ein 1 Liter fassender, mit Soxlet-Extraktor, Rückflußkühler und Trockenrohr ausgerüsteter Kolben wird mit 63,5 g (0,38 Mol) (S)-2-Hydroxy-3-phenylpropionsäure, 0,61 g p-Toluolsulfonsäure und 700 ml absolutes Äthanol beschickt. Der Soxlet wird mit 3 A0 Molekularsieb beschickt. Nach 6 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wird der Soxlet mit neuem Molekularsieb beladen und das Erhitzen weitere 14 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird dann gekühlt und der Großteil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 800 ml Äther gelöst und mit 1N Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermin-
dertem Drude entfernt, wobei 7^,26 g der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten werden.
c) (3)-3-Amino-1-chlor-4-phenyl-2-butanon-hydrobromid
51,4- g (S)-/3-Chlor-2-oxo-1-(phenylmeth7l)-prop7l7-carbaminsäure-phenylmethylester werden in einem Gemisch aus 252 ml Essigsäure und Bromwasserstoff in Essigsäure (3,4-5 N, 3^8 ml) gelöst und 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und mit Äther ausgefällt, wobei 36,6 g der Titelverbindung vom 1. (1750G) 177 bis 179°C erhalten werden.
d) (S)-N-/5-Chlor-2-oxo-1-(phenylmethyl)-propyl7-benzamid 36,6 g (130,3 mMol) der vorstehend in Teil c) erhaltenen Verbindung werden in 520 ml trockenes Tetrahydrofuran und 18,2 ml Triäthylamin (130,3 mMol) 10 Minuten unter Rühren suspendiert. Dann wird das Gemisch in ein Eisbad gestellt und mit 15,2 ml Benzoylchiorid und dann mit 10,95 S Hatriumbicarbonat versetzt. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 1 Liter wäßriges Methanol (10% Wasser) aufgenommen. Der niederschlag wird gesammelt, filtriert und mit Methanol gewaschen. Ausbeute:
25,3 g Titelverbindung vom F. (160°C) I70 bis 172°C (Zers.); fhg 20 = _129° (c » 1,7, Dimethylformamid).
e) (S)-N-/5-/Methyl-(pheny!methyl)-amino7-2-oxo-1-(phenylmethyl)-propyl^-benzamid
1,28 ml (0,75 Äquiv.) Benzylmethylamin werden unter Rühren zu einer Suspension von 4-,0 g (13,2 mMol) vorstehend in Teil d) erhaltene Verbindung, 2,0 g (2 Äquiv.) Natriumiodid und 1,12 g (1 Äquiv.) Natriumbicarbonat in 25 ml Dimethylformamid unter Argon als Schutzgas gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt und dann mit Äther verdünnt. Nach zweimal Waschen mit Wasser
L j
wird die organische Phase mit dreimal 100 ml O,5N Salzsäure extrahiert. Die Salzsäure-Fraktionen werden vereinigt und mit Äther rückextrahiert. Dann werden die organischen Fraktionen verworfen. Die Salzsäure-Fraktion wird mit 20 g Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylester-Fraktion wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 2,46 g Titelverbindung als hellgelber Feststoff. TLC (Kieselgel, Essigsäureäthylester): R~ = 0,50.
f ) (S)-N-/3-(Methylamino )-2-oxo-1 -(phenylmethyl)-propyl7-benzamid-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2,4 g (6,32 mMol) der vorstehend in Teil e) erhaltenen Verbindung, 10 ml (1,5 Äquiv.) 1N Salzsäure und mg Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff als Katalysator in Äthanol (90 ml) werden unter Wasserstoff (Ballon) gerührt. Nach 2 Stunden Rühren wird das Gemisch durch Millipore filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einmal mit absolutem Äthanol behandelt. Das erhaltene Material wird mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 1,95 g der Titelverbindung; £\7 ^0 = -106,3° (c = 1,04, Methanol).
g) (S)-2-/7773-(Benzoylamino)^-oxo^-phenylbuty^-methyl-
amino7-carbonyl7-oxv7-3-pnenylpropionsäure-äthylester Eine 12,5$ Lösung von Phosgen in Benzol (10,0 ml, 95 mMol) wird unter Rühren zu einer Lösung von 1,75 g (9 mMol) (S)-2-Hydroxy-3-phenylpropionsäure-äthylester in 30 ml destilliertes Methylenchlorid und 1,0 ml (9 mMol) N-Methylmorpholin bei -200C gegeben. Nach 30 Minuten Rühren unter Stickstoff bei -200C und 45 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand einmal mit 10 ml Methylenchlorid behandelt. Dann wird der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und
L J
r -23- 3602035-
mit einer Suspension von 2,0 g (6 mMol) der vorstehend in Teil f) erhaltenen Verbindung und 1,66 ml (15 mMol) N-Methylmorpholin in 30 ml Methylenchlorid behandelt. Nach etwa 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureäthylester wieder aufgelöst, zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem hellbraunen Öl eingedampft, das sich beim Trocknen im Hochvakuum verfestigt. Das Rohprodukt (3,7 g) wird aus warmem Essigsäureäthylester/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 2,1 g der Titelverbindung als weißer Feststoff. TLC (Kieselgel, 15$ Essigsäureäthylester/Methylenchlorid): Rf = 0,37.
h) (S)-2-/7775-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl7-methyl-
amino7-carbonyl7-ox27-3-phenylpropionsäure 5 ml Tetrahydrofuran werden zu einer Suspension des vorstehend in Teil g) erhaltenen Äthylesters (1,03 g, 2 mMol) in Methanol/Wasser (20 ml/2 ml) zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird auf O0C abgekühlt und mit 1N Natronlauge (2,1 ml, 2,1 mMol) versetzt. Nach etwa 15 Stunden Rühren bei O0C bis Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 seines Volumens eingeengt, mit 30 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,09 g eines gelben Schaums eingedampft. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Whatman LPS-1 Kieselgel, 20$ Essigsäureäthylester/ Methylenchlorid und 1:1:1 Chloroform/Methanol/Essigsäure) ergibt 0,61 g der Titelverbindung vom F. 52 bis 600G. TLC (Kieselgel, Chloroform: MethanolEssigsäure = 18:1:1):
E- = 0,42. 35
Analyse für C28H28N2°6"0^ H20: ber. C 67,59 H 5,88 N 5,63 gef. C 67,50 H 5,77 N 5,4-1.
'- J
1 Beispiele2 bis 20
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird bei Verwendung des in nachstehender Spalte I aufgeführten Alkohols oder Mercaptans und des in Spalte II genannten acylierten Alkylamins der in Spalte III aufgeführte Ester erhalten. Entfernung des Esterrestes ergibt das entsprechende Produkt als Carbonsäure, d.h. als Verbindung der allgemeinen !Formel I, in der R,- ein Wasserstoffatom bedeutet.
Spalte I R4 ο
HY-CH-C-OR5 15
Spalte II O R,
R3-CH-C-CH2- NH
20 N
C=O
Spalte.III 25 ? Rl ° R4
CH- C —CH_— N — C —Υ- CH -COOR1. NH
Beispiel
R2
-CH.
-CH,
S -CH =
-CH·
OCH.
"CH
-CH(CH3).
ro
-CH3 -CH-
O -CH
-C»2-O
-CH2-^i )) S
-CH.
"C2H5
Beispiel
8 -CH.
-O
NH
-CH
ΠΟ °
NH-NO,
9 -CH.
O Il O -(CH J-NH-C-OCH2
10 -CH
J3 -CH2-(O)
11 -CH.
-CH(CH3)2
-CH;
12 -CH.
■C2H5
-CH;
0 -CH -—ι— N
H I CH,
Beispiel
Y R„
13 -CH.
-CH;
O -CH
14
S -CH,
15 -(CH
2 2 N
0 -CH;
16
S -CH-
17 -CH2CH(CH3)
0 -CH;
CO CD N>
Beispiel \
18 -CH.
S -CH,
Il
-CH-O-C-C H5
19 -CH;
O -CH;
-CH-O-C-C^H.
I 2 5
CH(CH3)2
20 -CH,
S -CH;
H -CH2-O-C-C(CH3J3
Die Schutzgruppen R^ in den Beispielen 8 bis 12 werden in der letzten Stufe des Herstellungsverfahrens abgespaltet.
Die Esterreste R,- in den Beispielen 18 bis 20 werden nicht
abgespaltet.
5
Beispiel 21
Hatriumsalz von (S)-2-^^73-(Benzoylamino)-2-oxo-4--phenyl-
1 mMol (S)-2-/7773-(Benzoylainino)-2-oxo~4-phen7lbut7l7-meth7lamino7-carbon7l7ox7-3-plienylpropionsäure wird in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 20 ml 0,1N wäßrige Natriumbicarbonatlösung versetzt und dann lyophilisiert.Das Produkt wird hierauf in 10 ml Wasser gelöst und auf eine Säule mit Sephadex-Ghromatographiegel G-10 aufgebracht. Die Eluierung erfolgt mit Wasser. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und Ijophilisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 22
Es werden 1000 Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Natriumsalz von (S)-2-/7775-(Benzoylamino-2-oxo-4-phenylbutyl7-methylamino7-carbonyl7-ox2;7-3-phenylpropionsäure 100 mg
Maisstärke 50 mg
Gelatine 7i5 mg
Avicel (mikrokristalline Cellulose) 25 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Hierzu werden der Wirkstoff und die Maisstärke mit der wäßrigen Lösung der Gelatine vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Dann wird unter Granulierung das Avicel und hierauf das Magnesiumstearat zugemischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten gepreßt, die jeweils 100 mg Wirkstoff enthalten.
In ähnlicher Weise werden Tabletten mit einem Gehalt von 100 mg der Produkte der Beispiele 1 bis 20 hergestellt. Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg Wirkstoff können in ähnlicher Weise hergestellt werden. 5
Beispiel 23
Es werden zwei Nr. 1 Gelatinekapseln mit einem Gehalt von jeweils 50 mg Wirkstoff aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Natriumsalz von (S)-2-/2775-(Benzoylamino)-2-oxo-4--phenylbutyl7-methylamino7"~c arb onyl7-oxyJ7-3-phenylpropionsäure 50 mg
Magnesiumstearat 7 mg
Laktose 193 mg
250 mg
In ähnlicher Weise können Kapseln mit einem Gehalt von 50 mg der Produkte der Beispiele 1 bis 20 hergestellt werden.
20
Beispiel 24
Es wird eine injizierbare Lösung folgender Zusammensetzung hergestellt:
Natriumsalz von (S)-2-/7773-(Benzoylamino)-2-
25 oxo--4-phenylbutyl7-methylamino7-carbonyl7-
ox27-3-phenylpropionsäure 500 g
Methylparaben 5 g
Propylparaben 1 g
Natriumchlorid 25 g
Wasser zur Injektion 5 Liter
Dazu werden der Wirkstoff, das Konservierungsmittel und das Natriumchlorid in 3 Liter Wasser zur Injektion gelöst. Das Volumen wird dann auf 5 Liter aufgefüllt. Die Lösung wird aseptisch in vorsterilisierte Fläschchen gefüllt, die mit vorsterilisierten Gummistöpseln verschlossen werden.
Jedes Fläschchen enthält 5 ml Lösung mit einer Konsentration von 100 mg Wirkstoff pro ml Lösung zur Injektion. In ähnlicher Weise können injizierbare Lösungen mit einem Gehalt von 100 mg Wirkstoff pro ml Lösung von den Produk-
5 ten der Beispiele 1 bis 20 hergestellt werden.
Beispiel 25
1000 Tabletten werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt :
Natriumsalz von (S)-2-/7775-(Benzoylamino)-2-oxo-
i^—phenylbutyl7-methylaπn^.]^o7-carbonyl7-oxχ7*-3-
phenylpropionsäure 100 mg
Avicel 100 mg
Hydrochlorthiazid 12,5 mg
Laktose 113 mg
Maisstärke 17,5 mg
Stearinsäure 7 mg
350 mg
Der Wirkstoff, das Avicel und eine Menge der Stearinsäure werden vermischt. Das Gemisch wird gemahlen, durch ein. Sieb Nr. 2 geführt und dann mit dem Hydrochlorthiazid, der Laktose, Maisstärke und der restlichen Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu 350 mg schweren kapseiförmigen Tabletten verpreßt. Die Tabletten werden zum Teil in Hälften eingekerbt.
In ähnlicher Weise können Tabletten mit einem Gehalt von je 100 mg der Produkte der Beispiele 1 bis 20 hergestellt werden.

Claims (1)

  1. SI E BERTSTRASS E 4. . 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O 89) i7 4O 75 TELEX 529 153 VOPAT D TELEFAX (O89) 4-7 2O O1 (GR. II + III)
    u.Z.: U 294 (Ea/H)
    Case: A-694-,871-S
    E.H. SQUIBB & SONS, INC.
    Princeton, N.J., Y.St.A.
    "Acylaminoalkanoyl-Verbindungen"
    Patentansprüche
    1. Acylaminoalkanoyl-Verbindungen der allgemeinen Formel I
    4 0 R1 0 R4 V
    Il I Il I \
    R_—CH-C-CH^-N-C-Y-CH—COORn. (I)
    NH t C=O t
    R2
    25
    oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, in der:
    Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen der Reste
    _(CH
    {Vp
    wobei der Cycloalkylrest ein gesättigter Ring mit bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
    I oder -
    -> i
    1 darstellt,
    Ro ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen der Reste
    -(0Η2)ηΛθ/ ' -iCH2>iT<S^ ' "(CH2^-cycloalkyl
    wobei der Cycloalkylrest ein gesättigter Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
    -(CVn-O < -(CH2)JfJl oder -(CH2)^iQ);
    ίο Ο ^rO {
    S^ 0 N
    bedeutet,
    R-z ein Wasserst off atom, einen Niederalkylrest, einen der Reste
    15
    -(CH2)n-cycloalkyl
    (R6>p
    wobei der Cycloalkylrest ein gesättigter Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
    -(CH2>nb Jl . -<^Η2)5π . oder
    darstellt,
    Rn ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen der Reste
    "(CH2)n-(Q) ' -(CH2)iT@l · -(CH2^-cycloalkyl
    ö P
    wobei der Cycloalkylrest ein gesättigter Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist,
    H .
    - (CH,) -S- niederalkyl - (CH,) -NH-c'
    .NH
    NH,
    O
    -(CH2)r-c-NH2 oder- -(CH2)r-OH
    15 darstellt,
    Rc ein Wasser st off atom, einen Uiederalkyirest, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, ein pharmazeutisch verträgliches Salz bildendes Ion oder den Rest
    O
    Il
    -CH-O-C-Rg
    bedeutet,
    Rg ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Hiederalkoxyrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen,/Nxederalkylthiorest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Pluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe darstellt, η den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4- hat,
    r den Wert 1, 2, 3 oder 4- hat, nur dann
    ρ den Wert 1, 2 oder 3 hat, mit der Maßgabe, daß p/einen höheren Wert als 1 hat, wenn Rg eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe oder ein Chlor- oder E1IuOratom bedeutet,
    Rr7 ein Wasserst off atom, einen Niederalkylrest, einen gesättigten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, und
    einen
    Ro ein Wasserstoff atom, einen NiederalkylrestyHiederalkoxyrest oder eine Phenylgruppe darstellt.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der
    R,| einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen
    oder -
    bedeutet,
    R2 eine der Gruppen _
    darstellt,
    R-z eine der Gruppen -
    2'n
    oder -
    oder -(CH,)
    bedeutet,
    R^, einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen
    , -CH2-OH ,
    OH
    ι H
    ,NH
    , -CH;
    , -CH2-SH , -(CH2J2-S-CH3
    -(CH2J3-NH-C , -CH2-C-NH2 oder -
    O Il
    bedeutet,
    R1- ein Wasserst off atom, ein Alkalimetallion, einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen oder die Gruppe der Formel
    O
    Il
    5 -CH-O-C-R0
    l 8
    R7
    darstellt,
    Rg eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthi©gruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe
    10 bedeutet,
    η den Wert 0, 1 oder 2 hat,
    Rr7 ein Wasserst off atom, einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, und Rq einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe darstellt .
    3- Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom bedeutet.
    4-, Verbindungen nach Ansprach 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sauerstoffatom bedeutet.
    5· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Methylgruppe, Rp eine Phenylgruppe, R^ eine Benzylgruppe, R^ eine Benzylgruppe und R1- ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallion bedeuten.
    6. (S)-2-^7ZZ^"(Benzo7lamino)~2"oxo"Z!'""Phen3rlbut7i7-methylamino7-carbonyl7-ox27~3~phenylpropionsäure.
    η I «
    Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I zur Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe. 35
    Γ - 6 -
    8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck.
    9. Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und pharmazeutisch verträgliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.
    10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der IL einen verzweigten Niederalkylrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen
    -<CH2)Fifj) oder -
    bedeutet, zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzzuständen.
    11. Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzzuständen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der IL einen verzweigten Niederalkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppen
    ' ' oder -(
    ■N
    bedeutet, und pharmazeutisch verträgliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.
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