JPH0720990B2 - アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤 - Google Patents

アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤

Info

Publication number
JPH0720990B2
JPH0720990B2 JP60273162A JP27316285A JPH0720990B2 JP H0720990 B2 JPH0720990 B2 JP H0720990B2 JP 60273162 A JP60273162 A JP 60273162A JP 27316285 A JP27316285 A JP 27316285A JP H0720990 B2 JPH0720990 B2 JP H0720990B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbonyl
lower alkyl
hydrogen
methyl ester
leucyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60273162A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS61137897A (ja
Inventor
デニス・イー・リオノ
エドワード・ダブリユー・ペトリーロ・ジユニア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPS61137897A publication Critical patent/JPS61137897A/ja
Publication of JPH0720990B2 publication Critical patent/JPH0720990B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤、
更に詳しくは、アンギオテンシノーゲンのアンギオテン
シンIIへの変換をレニンの抑制によつて干渉し、このた
め血圧降下剤として有用な新規化合物に関する。
従来技術 スゼルケ（Szelke）らのヨーロツパ特許出願第104041号
にレニン抑制性ポリペプチド類が開示され、これは、部
分序列式： Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｚ−Ｗ 〔Ａは Ｘは水素、保護基またはアミノアシル残基、Ｂは親油性
アミノアシル残基、およびＺとＷは合してアミノアルコ
ール残基、またはＺがアミノアシルでＷがヒドロキシ、
エステル基、アミド基等である〕 を包含する。
ナタラジヤン（Natarajan）らの米国特許第4470973号
に、アンギオテンシン変換酵素またはエンケフアリナー
ゼ抑制活性を有するアミノケトンの製造の中間体とし
て、式 のアミノケトンカルボン酸類が開示されている。
ゴードン（Gordon）らの米国特許出願第515729号（1983
年７月21日出願）に、アンギオテンシン変換酵素または
エンケフアリナーゼ抑制活性を有する式： のヒドロキシ置換ペプチド化合物が開示されている。
発明の構成と効果 本発明に係る新規なアミノ酸エステルおよびアミド化合
物は、下記式〔Ｉ〕で示され、その医薬的に許容しうる
塩をも包含する。
〔式中、［式中、Ａは R4は−Ｏ−低級アルキル、 −OH、 −Ｏ−(CH2)m−チエニル、または R5は水素または低級アルキル、 ｍは０、１、２、３または４、 R6は低級アルキル、 −(CH2)m−チエニル、または R8は水素、 R10は水素、 Ｒは水素、低級アルキル、 または−(CH2)n−インドリル、 R2は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、 −(CH2)n−OH、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−SH、−(CH2)
n−Ｓ−低級アルキル、または−(CH2)n−インドリル、 R3は水素、低級アルキル、 R7は水素、低級アルキル、 −(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−インドリル、また
は R9は水素、低級アルキル、 または−(CH2)n−ナフチル、 ｎは１〜４の整数、 R11は R1は水素、低級アルキル、 または−(CH2)n−NH2、および R12は水素、低級アルキルまたは である〕 本発明はその最も広い観点において、上記式〔Ｉ〕のア
ミノ酸エステルおよびアミド化合物、かかる化合物を血
圧降下剤として使用する組成物および方法に関係する。
本明細書において、各種記号の定義に用いる語句の意味
は、以下の通りである。
語句「低級アルキル」とは、炭素数が７以下、好ましく
は１〜４の直鎖または分岐鎖基を指称する。同様に、語
句「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」と
は、上記低級アルキルが酸素または硫黄に結合したもの
を指称する。
語句「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基
を指称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も
好ましい。
語句「ハロゲン」とは、Cl、BrまたはＦを指称する。
語句「ハロゲン置換低級アルキル」とは、上記低級アル
キルにおいて１個もしくはそれ以上の水素がCl、Brまた
はＦで置換されたものを指称し、例えばトリフルオロメ
チル（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、2,2,
2−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等
が挙げられる。
本発明の対象外であるがＡが である化合物［Ｉ］は、以下の手順に従つて製造するこ
とができる。
すなわち、式： 〔式中、R40は などの保護基、ハロは特にClである〕 のハロメチルケトンを式： のアミンと反応させる。この反応は重炭素ナトリウムお
よびジメチルホルムアミドの存在下で行い、式： の化合物を得る。
次いで式（IV〕の中間体を、例えば酢酸エチルの存在下
塩化水素酸で処理して、R40保護基を除去する処理を行
い、次いで得られるアミン塩酸塩をジシクロヘキシルカ
ルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存
在下、式： R6−COOH 〔Ｖ〕 のカルボン酸と反応させて、所望の最終生成物を得る。
Ａが である本発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順に従つて製造
することができる。
すなわち、式〔VI〕の中間体を通常の還元剤（例えばホ
ウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水
素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウム・トリ
ｔ−ブトキシアルミニウム等）で処理して、式： の化合物を得る。
次に式〔VI〕の中間体を処理してR40保護基を除去し、
得られるアミンを上記式〔Ｖ〕のカルボン酸と反応させ
て所望の最終生成物を得る。
またＡが である本発明化合物〔Ｉ〕は、式： のオキサゾリジン・トリメチルシリルエチルエステルに
所望の 置換基を導入しうるよう反応させることにより、製造す
ることができる。例えば、式〔VII〕のエステルをジシ
クロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物の存在下、フツ化テトラｎ−ブチルア
ンモニウム、次いで式： のアミノ酸、エステルまたはアミドで処理する。次い
で、得られるオキサゾリジンをトリフルオロ酢酸および
塩酸で処理して、式： の中間体を得る。
次に式〔IX〕の中間体を上記ジシクロヘキシルカルボジ
イミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、
式〔Ｖ〕のカルボン酸で処理して所望の最終生成物を得
る。
上述の反応において、R1が水素の場合、例えば式〔IV〕
の中間体をピリジンおよびベンゼンの存在下ベンジルオ
キシカルボニルクロリドと反応させて、Ｎ−原子を保護
する。次いで合成の最終工程で、パラジウム／炭素触媒
の存在下水素添加を行つてベンジルオキシカルボニル基
を除去することができる。
同様に上述の反応において、R1，R2，R3およびR7のいず
れかが−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−NH2、−(CH
2)n−SH、−(CH2)n−OHまたは である場合、反応中にヒドロキシル、アミノ、イミダゾ
リル、メルカプタンまたはグアニジニル基を保護すべき
である。適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル等、およびニトロ（グアニジニルの場
合）が包含される。かかる保護基を水素添加、酸処理ま
たは他の公知手段により除去した後、反応を終了する。
式〔II〕の出発物質は、式： のＮ−保護アミノ酸をイソブチルクロロホルメート、次
いでジアゾメタン、最後に塩化水素酸と反応させること
により製造することができる。
式〔VII〕のオキサゾリジン・トリメチルシリルエチル
エステルは、式〔II〕のハロメチルケトンをヨウ化ナト
リウム、重炭酸ナトリウムおよびジメチルホルムアミド
の存在下、式： のアミノ酸トリメチルシリルエステルと反応させ、式： の化合物を得ることにより製造することができる。
式〔XII〕のケトンを上記ホウ水素化ナトリウムまたは
他の還元剤で処理して、対応するアルコールに還元す
る。次いで該アルコールを触媒量のピリジニウム−ｐ−
トルエンスルホン酸の存在下、２−メトキシプロペンで
処理して所望のオキサゾリジン・トリメチルシリルエチ
ルエステルを得る。
上述の操作で用いる各種ペプチド中間体は文献で公知で
あるか、または公知方法により容易に製造することがで
きる。例えば、“ザ・ペプチドズ（The Peptides）、１
巻”の「Major Methods of Peptide Bond Formation」
（アカデミツク・プレス、1979年）参照。
本発明の好ましい化合物は、式〔Ｉ〕において、 R1が水素、 R2が炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖低級アルキル、ベ
ンジルまたはフェネチル（特に−CH2−CH(CH3)2）、 R3が水素、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖低級アルキ
ル、ベンジルまたはフエネチル（特に−CH2−CH(CH3)2
または−CH(CH3)2）、 R12が水素、 Ｒが炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖低級アルキル、ベ
ンジル、またはフエネチル（特に−CH(CH3)2またはベン
ジル）、 R4が−Ｏ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜４
の直鎖または分岐鎖基）（特に−Ｏ−CH3）、 R8が水素、 R9が−(CH2)n−アリール（アリールはフエニルまたは１
−ナフチル、およびｎは１または２） である化合物である。
本発明化合物〔Ｉ〕は、種々の無機酸または有機酸との
塩を形成する。非毒性であつて医薬的に許容される塩が
好ましいが、その他の塩であつても生成物を単離または
精製するのに有用である。このような医薬的に許容され
る塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイ
ン酸などとの塩を包含する。この塩は生成物と当量の酸
を、塩沈澱性媒体中で反応させることによりえることが
できる。
R,R2，R3，R7およびR9のいずれかあるいはすべてが水素
以外である本発明化合物〔Ｉ〕は不斉中心を有する。ま
たＡが のとき、別の不斉中心が存在する。このように本発明化
合物〔Ｉ〕はジアステレオ異性体形状またはその混合物
として存在することができる。前記製造法において出発
物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアス
テレオマーを使用することができる。ジアステレオマー
化合物を製造するとき、この生成物を常套のクロマトグ
ラフイーまたは分別結晶法により分離することができ
る。
本発明化合物〔Ｉ〕およびその医薬的に許容される塩類
は、血圧降下剤である。これらの化合物はアンギオテン
シノーゲンのアンギオテンシンＩへの変換を抑制し、そ
れ故アンギオテンシン関連性高血圧症を軽減または緩和
させるのに有用である。アンギオテンシノーゲン、血漿
中シユードグロブリンに対する酵素レニンの作用により
アンギオテンシンＩを産出する。アンギオテンシンＩ
は、アンギオテンシン変換酵素（ACE）によりアンギオ
テンシンIIに変換する。アンギオテンシンIIは血圧上昇
活性物質であつて、種々の哺乳類（たとえばヒト）の種
々の類型の高血圧の原因となる物質として関連性があ
る。本発明化合物は、アンギオテンシン変換酵素レニン
を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシンIIの生成
を減退または阻止することにより、アンギオテンシノー
ゲン→（レニン）→アンギオテンシンＩ→（ACE）→ア
ンギオテンシンIIを干渉する。このように、本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与することに
より、高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテ
ンシン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、約100〜1000mg（好ましくは約250〜50
0mg）/kg（体重）／日の投与量を基準としこれを１日当
たり１回、好ましくは２〜４回に分けて投与するのが適
当である。活性物質は経口的に投与するのが好ましい
が、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内のような非経口
的に投与してもよい。
また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせて製剤することができる。本発明化合物と
利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これを必要とする哺
乳類に、１日当たり本発明化合物約1000〜6000mg、好ま
しくは約3000〜4000mgと利尿剤約15〜300mg、好ましく
は約15〜200mgから成る有効量で投与することができ
る。本発明化合物と組み合わせて使用するために計画さ
れる利尿剤の例として、チアジド利尿剤たとえばクロロ
チアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒ
ドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチク
ロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまた
はベンズチアジド、およびエタクリン酸、チクリナフエ
ン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタ
ニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン
およびこれらの化合物の塩類があげられる。
血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物
〔Ｉ〕を経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル
剤のような組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしく
は懸濁液として製剤することができる。許容される薬理
学的慣行に適合する単位投与剤型中に本発明化合物
〔Ｉ〕約100〜500mgを、生理学的に許容される媒体、担
体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配
合する。これらの組成物または薬剤中の活性物質の量は
前記のような投与量が投与されるような量とすべきであ
る。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。温度の
単位は℃である。
実施例１ （2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−（Ｌ−ヒスチジルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロ
イシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（1:3.
1）の製造：− ａ）〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシ
ン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル 塩化メチレン（200ml）の中の〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−ロイシン（20.1g、75.7ミリモ
ル）、ジメチルアミノピリジン（0.925g、7.57ミリモ
ル）、および２−（トリメチルシリル）エタノール（8.
95g、75.7ミリモル）の混合物を窒素下氷浴で冷却し、5
0mlの塩化メチレン中のジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（15.6g、75.7ミリモル）の溶液で処理する。20分後
に氷浴を取外し、反応液を一夜室温に到達せしめる。反
応混合物を過し、減圧濃縮し、800mlのエーテルと200
mlの水間に分配する。有機層を分離し、更に飽和重炭酸
ナトリウム、水、10％重硫酸カリウム、水および塩水で
リンスし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して26.1gの粗生
成物を得る。シリカゲル（180g、ヘキサン／酢酸エチル
＝20:1中）にてフラツシユ過を行い、22.9gの粗生成
物を得、これをWaters Prep 500LC（２カラム）でクロ
マトグラフイーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝15:1で
溶離する（250ml/分、200ml画分）。純生成物画分をコ
ンバインして、19.6gの〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチ
ルエステルを油状物で得る。〔α〕Ｄ＝−7.3℃（ｃ＝
１、クロロホルム）。TLC（シリカゲル、ヘキサン／酢
酸エチル＝10:1）,Rf＝0.12。
ｂ）Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエ
ステル 酢酸エチル（200ml）中の〔（フエニルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エ
チルエステル（9.1g、24.9ミリモル）の溶液を窒素下氷
浴で冷却し、これに1gの10％パラジウム／炭酸触媒を加
える。反応混合物を定常流の水素ガスに室温で2.5時間
付し、次いで過し、減圧濃縮して揮発分を除去し、5.
8gのＬ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエ
ステルを液状生成物で得る。TLC（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝3:1）,Rf＝0.08。
ｃ）〔（Ｓ）−１−クロロ−５−メチル−２−オキソ−
３−ヘキシル〕カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエス
テル 氷水浴で冷却した１のエルレンマイヤーフラスコ中の
エーテル（275ml）および40％水性水酸化カリウム（75m
l）の混合物に、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニト
ロソグアニジン（24.2g、165ミリモル）を30分間にわた
つて少量づつ加える。反応中、フラスコを磁気撹拌し、
栓をゆるめる。添加の終了時に、反応液を45分以上冷撹
拌する。
乾燥テトラヒドロフラン（180ml）中の〔1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン水和物（19.2
g、77ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下−10℃〜
−15℃に冷却する。反応混合物をＮ−メチルモルホリン
（7.79g、77ミリモル）で処理（綿密に添加）した後、
注意深くイソブチルクロロホルメート（10.5g、77ミリ
モル）を添加（綿密に滴下）し、その間温度を−10℃〜
−15℃に保持する。添加の終了時、溶液を−15℃で15分
間保持した後、エーテル性ジアゾメタンに加える。
できるだけ多くのジアジメタンエーテル溶液を１のエ
ルレンマイヤーフラスコにデカントし、冷状態で保持す
る。残りを500mlの分液漏斗に注ぐ。水性層を排出、廃
棄し、その間デカント物質にエーテルを加える。エーテ
ル性ジアゾメタンの全量を水酸化カリウム固体上で速や
かに乾燥し、次いでアルゴン横手接続を具備する１の
過フラスコにデカントし、磁気撹拌し、−10℃浴で冷
却する。現時点のトータル量は約400ml。過漏斗を適
所に設置し、横手の接続から時々減圧し、混合無水物を
直接−10℃のエーテル性ジアゾメタンへ速やかに過す
る。エーテルリンス液を用いて、移行を完了する。減圧
をアルゴンラインで置換し、反応液を０℃に加温せし
め、０℃で１時間保持する。次いでフラスコに栓をし、
バルーンを取付け、一夜冷凍する。
次に反応混合物を、それぞれ400mlの３％水性酢酸、
水、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水でリンスし、
乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮する。粗生成物をエーテル
／石油エーテルより再結晶して、17.2gの〔（Ｓ）−１
−クロロ−５−メチル−２−オキソ−３−ヘキシル〕カ
ルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルを得る。m.p.8
7〜89°〔α〕Ｄ＝−51.2°（ｃ＝１、塩化メチレ
ン）。
元素分析（C12H21N3O3として） 計算値:C56.45、H8.29、N16.46 実測値:C56.13、H8.31、N16.39 ｄ）Ｎ−〔（Ｓ）−３−〔〔（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−オキソヘ
キシル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エ
チルエステル ジメチルホルムアミド（18ml）中のＬ−ロイシン・２−
（トリメチルシリル）エチルエステル（5.47g、23.6ミ
リモル）、ヨウ化ナトリウム（1.06g、7.1ミリモル）お
よび重炭酸ナトリウム（2.0g、23.6ミリモル）の混合物
に、ジメチルホルムアミド（18ml）中の〔（Ｓ）−１−
クロロ−５−メチル−２−オキソ−３−ヘキシル〕カル
バミン酸1,1−ジメチルエチルエステル（3.55g、13.5ミ
リモル）の溶液を一部づつ加える。反応液を窒素雰囲気
下周囲温度で一夜撹拌し、次いで500mlの酢酸エチル／
エーテル（1:1）で希釈し、100ml部の水、５％重炭酸ナ
トリウム、水および塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、減
圧濃縮して7.8gの粗生成物を得る。85gのLPS−１シリカ
ゲルにてフラツシユクロマトグラフイーに付し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（10:1）で溶離して5.0gのＮ−〔（Ｓ）
−３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−５−メチル−２−オキソヘキシル〕−Ｌ−ロイ
シン・２−（トリメチルシリル）エチルエステルを油状
物で得る。〔α〕Ｄ＝−15.5°（ｃ＝１、クロロホル
ム）。TLC（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝6:
1）,Rf＝0.11。
ｅ）Ｎ−〔（Ｓ）−３−〔〔（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキ
シヘキシル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリ
ル）エチルエステル テトラヒドロフラン（150ml）および水（50ml）混合物
中のＮ−〔（Ｓ）−３−〔〔（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−オキソヘ
キシル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エ
チルエステル（5.0g、10.9ミリモル）の溶液を氷水浴で
冷却し、これにホウ水素化ナトリウム（2.1g、54.5ミリ
モル）を加える。５分後反応液を水（300ml）に注ぎ、
酢酸エチル（600ml）で抽出する。有機抽出物を更に水
および塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮し
て4.7gの粗生成物を得る。140gのLPS−１シリカゲルに
てフラツシユクロマトグラフイーに付し、石油エーテル
／アセトン（10:1）で溶離して3.5gのＮ−〔（Ｓ）−３
−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｌ−ロ
イシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステルを油
状物で得る。〔α〕Ｄ＝−27.8°（ｃ＝１、クロロホル
ム）。TLC（シリカゲル、石油エーテル：アセトン＝10:
1）,Rf＝0.20。
ｆ）（2R,3S）−および（2S,3S）−Ｎ−〔３−〔〔（1,
1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−アミノ〕−５−
メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｎ−〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメ
チルシリル）エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（13.5ml）中のＮ−〔（Ｓ）−
３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｌ−ロ
イシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル（3.
5g、7.6ミリモル）およびＮ−〔（フエニルメトキシ）
カルボニルオキシ〕スクシンイミド（2.8g、11.4ミリモ
ル）の混合物を窒素下、栓をしたフラスコ中周囲温度で
48時間撹拌し、次いで100mlのエーテルで希釈し、水お
よび塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して
5.6gの粗生成物を得る。混合物を60gのLPS−１シリカゲ
ルにて石油エーテル／アセトン（20:1）で溶離しながら
フラツシユ過し、次いでWaters Prep 500 LC（２カラ
ム使用）にて石油エーテル／アセトン（25:1）で溶離し
て分離する（250ml/分、200ml画分）。溶離した第１異
性体の均質画分をプールし、1.53gの（2S,3S）−Ｎ−
〔３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｎ−
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・
２−（トリメチルシリル）エチルエステルを得る。
〔α〕Ｄ＝−57.4°（ｃ＝１、クロロホルム）。TLC
（シリカゲル、石油エーテル／アセトン＝10:1）,Rf＝
0.24。
元素分析（C31H54N2O7Siとして） 計算値:C62.59、H9.15、N4.71 実測値:C62.57、H8.87、N4.99 132mgの混合画分を収集後、1.72gの純（2R,3S）−Ｎ−
〔３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｎ−
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・
２−（トリメチルシリル）エチルエステルを油状物で得
る。〔α〕Ｄ＝−25.2°（ｃ＝１、クロロホルム）。TL
C（シリカゲル、石油エーテル／アセトン＝10:1）,Rf＝
0.21。
元素分析（C31H54N2O7Siとして） 計算値:C62.59、H9.15、N4.71 実測値:C62.29、H9.28、N4.62 ｇ）（2R,3S）−Ｎ−〔〔３−〔（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−2,2−ジメチル−４−（２−メチル
プロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メチル〕−Ｎ−
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・
２−（トリメチルシリル）エチルエステル 上記（ｆ）の（2R,3S）異性体生成物（2.42g、4.1ミリ
モル）を72mlの乾燥塩化メチレンに溶解し、２−メトキ
シプロペン（5.9g、82ミリモル）、次いでｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウム（0.206g、0.802ミリモル）で
処理する。反応液を窒素下室温で１時間撹拌し、次いで
エーテル（500ml）で希釈し、水および塩水でリンス
し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して3.1gの粗生成物を
得る。Waters Prep 500 LC（２カラム使用）にて石油エ
ーテル／アセトン（35:1）で溶離するクロマトグラフイ
ー（250ml/分、125ml画分）に付し、2.2gの（2R,3S）−
Ｎ−〔〔３−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−2,2−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）オ
キサゾリジン−５−イル〕メチル〕−Ｎ−〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメ
チルシリル）エチルエステルを油状物で得る。〔α〕Ｄ
＝−4.3°（ｃ＝１、クロロホルム）。TLC（シリカゲ
ル、石油エーテル／アセトン＝15:1）,Rf＝0.44。
元素分析（C34H58N2O7Siとして） 計算値:C64.32、H9.21、N4.41 実測値:C64.39、H9.40、N4.25 ｈ）（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔〔３−〔（1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕−2,2−ジメチル−４−（２−
メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メチル〕
−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−バリ
ン・メチルエステル ジメチルホルムアミド（26ml）中の上記（ｇ）の２−
（トリメチルシリル）エチルエステル生成物（2.2g、3.
46ミリモル）の溶液に、窒素下室温でフツ化テトラｎ−
ブチルアンモニウム・三水和物（2.2g、6.92ミリモル）
を加える。15分後反応液を200mlのエーテル／酢酸エチ
ル（1:1）で希釈し、75ml部の水で３回リンスし、塩水
でリンスし、乾燥（MgSO4）する。溶媒を減圧除去し、
1.85gのカルボン酸中間体を得る。TLC（シリカゲル、ク
ロロホルム／メタノール／酢酸＝20:1:1）,Rf＝0.64。
この粗カルボン酸物質（3.46ミリモル）を30mlのテトラ
ヒドロフランに窒素下溶解する。溶液を氷浴で冷却し、
Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ塩酸塩（580mg、3.4
6ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（5
30mg、3.46ミリモル）、最後にジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（749mg、3.63ミリモル）で処理した後、Ｎ−
メチルモルホリン（350mg、3.46ミリモル）で処理す
る。反応混合物を室温に一夜加温せしめ、過し、200m
lの酢酸エチル／エーテル（1:1）に溶かす。有機溶液を
60ml部の５％重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸ナトリウ
ムおよび塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮
して2.4gの粗生成物を得る。120gのLPS−１シリカゲル
にて石油エーテル／アセトン（20:1）で溶離するフラツ
シユクロマトグラフイーに付し、1.9gの（2R,3S）−Ｎ
−〔Ｎ−〔〔３−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−2,2−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）
オキサゾリジン−５−イル〕メチル〕−Ｎ−〔（フエニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリ
ン・メチルエステルを得る。〔α〕Ｄ＝＋10.4°（ｃ＝
１、クロロホルム）。TLC（シリカゲル、石油エーテル
／アセトン＝15:1）,Rf＝0.08。
ｉ）（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔〔３−〔（1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕−３−〔（フエニルメトキシ）
メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル〕〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル 塩化メチレン（18ml）中の上記（ｈ）のメチルエステル
生成物（1.8g、2.78ミリモル）の溶液を０°に冷却し、
9mlのトリフルオロ酢酸で処理する。冷却浴を取外し、
反応液を１時間撹拌する。次いでこれを減圧濃縮し、12
mlのテトラヒドロフランおよび6mlの1N−塩酸で処理す
る。１時間後、反応混合物を75mlの飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および75mlのクロロホルムで処理する。更に塩基
性水性層を別途75mlのクロロホルムで抽出し、集めた有
機抽出物を塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃
縮して1.4gの粗アミノアルコールを得る。TLC（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール＝10:1）。Rf＝0.31。
上記アミノアルコール（2.78ミリモル）をテトラヒドロ
フラン（25ml）に溶解し、これにヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（425mg、2.78ミリモル）および３−
〔（フエニルメトキシ）メチル〕−１−〔（フエニルメ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジン（1.04g、2.78
ミリモル）を加える。反応混合物を氷浴で冷却し、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（602mg、2.92ミリモル）
で処理し、窒素下室温に一夜加温せしめる。次いで反応
液を200mlの酢酸エチル／エーテル（4:1）で希釈し、
過し、50ml部の５％重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸ナ
トリウム、水および塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）
し、減圧濃縮して2.3gの粗生成物を得る。Waters Prep
500 LC（２カラム使用）にてクロロホルム／メタノール
（40:1）で溶離するクロマトグラフイー（250ml/分、12
5ml画分）に付し、1.9gの（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−
〔〔Ｎ−〔1,1−（ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
３−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジ
ル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシル〕
−Ｌ−バリン・メチルエステルをガラス状固体で得る。
m.p.62〜67°。〔α〕Ｄ＝−22.4°（ｃ＝１、クロロホ
ルム）。TLC（シリカゲル、クロロホルム／メタノール
＝20:1）,Rf＝0.34。
元素分析（C46H86N6O10・0.6H2Oとして） 計算値:C63.08、H7.96、N9.60 実測値:C63.14、H7.89、N9.20 ｊ）（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−（Ｌ−ヒスチジルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−
ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（1:
31） ４当量の塩酸（2.8ミリモル）を含む14mlの酢酸／水
（4:1）中の上記（ｉ）のメチルエステル生成物（606m
g、0.7ミリモル）の溶液を、200mgの10％パラジウム／
炭素触媒で処理する。反応混合物をパール装置にて一夜
50psiの水素で室温下振とうする。混合物をAG 1X−２
（10mlカラム床、水／メタノール＝8:1中）にて対応す
るアセテート塩に変換する。次いで凍結乾燥したアセテ
ート塩の混合物を、160mlのHP−20カラム勾配にて1.5l
のメタノール／水／酢酸（5:95:0.5）から1.5lのメタノ
ール／水／酢酸（70:30:0.2）で溶離するクロマトグラ
フイーに付す（流速2.5ml/分、10ml画分サイズ）。溶離
した第１物質の均質画分より、225mgの（2R,3S）−Ｎ−
〔Ｎ−〔３−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリ
ン・メチルエステル・トリアセテート塩を得る。
このトリアセテート塩をAG 1X−２（Cl−）カラムにて
トリ塩酸塩に変換し、凍結乾燥し、メタノール／エーテ
ルより沈殿せしめる。得られるやや黄色固体を高減圧下
十分に乾燥して痕跡量のエーテルを除去し、160mgの（2
R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシ
ル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（1:3.1）
を少しオフホワイト色の粉末で得る。m.p.182〜232°
（分解）。〔α〕Ｄ＝−15°（ｃ＝0.5、メタノー
ル）。TLC（シリカゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／
酢酸／水＝5:1:1:1）,Rf＝0.63。
元素分析（C25H46N6O5・3.1HCl・1.7H2Oとして） 計算値:C45.88、H8.09、N12.84、Ｃ16.80 実測値:C45.83、H7.73、N12.51、Ｃ16.81 実施例２ （2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔（1,1−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシ
ル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・アセテート塩（1:
1）の製造：− 第２成分の均質画分を実施例１（ｊ）のHP−20カラムの
収得物にプールして、144mgの（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−
〔３−〔〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロキシル〕−Ｌ−バリン・メ
チルエステル・アセテート塩（1:1）を得る。m.p.66〜7
7°。〔α〕Ｄ＝−31.6°（ｃ＝0.5、メタノール）。TL
C（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／水／酢酸
＝90:20:2.5:1）,Rf＝0.26。
元素分析（C30H54N6O7・C2H4O2・0.4H2Oとして） 計算値:C56.68、H8.74、N12.40 実測値:C56.54、H8.67、N12.77 実施例３ （2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔（1,1−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシ
ル〕−Ｌ−バリン・メチルエステルの製造：− ａ）（2S,3S）−Ｎ−〔〔３−〔（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−2,2−ジメチル−４−（２−メチル
プロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メチル〕−Ｎ−
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・
２−（トリメチルシリル）エチルエステル 乾燥塩化メチレン（42ml）中の（2S,3S）−Ｎ−〔３−
〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｎ−〔（フ
エニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−
（トリメチルシリル）エチルエステル（1.44g、2.42ミ
リモル、実施例１（ｆ）に準じ製造）の溶液に２−メト
キシプロペン（3.49g、48.4ミリモル）を加えた後、ピ
リジン−ｐ−トルエンスルホン酸（0.12g、0.48ミリモ
ル）を加える。反応混合物を窒素下周囲温度で45分間撹
拌し、エーテル（350ml）で希釈し、水および塩水でリ
ンスし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して2.0gの粗生成
物を得る。113gのLPS−１シリカゲルにて石油エーテル
／アセトン（100:1〜25:1）の勾配で溶離するフラツシ
ユクロマトグラフイーに付し、1.46gの（2S,3S）−Ｎ−
〔〔３−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
2,2−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾ
リジン−５−イル〕メチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルジ
リル）エチルエステルを油状物で得る。〔α〕Ｄ＝−1
9.6°（ｃ＝１、クロロホルム）。TLC（シリカゲル、石
油エーテル／アセトン＝10:1）,Rf＝0.53。
元素分析（C34H58N2O7Siとして） 計算値:C64.32、H9.21、N4.41 実測値:C64.60、H9.19、N4.24 ｂ）（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔〔３−〔（1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕−2,2−ジメチル−４−（２−
メチルプロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メチル〕
−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイ
シル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル ジメチルホルムアミド（19ml）中の上記（ａ）の２−
（トリメチルシリル）エチルエステル生成物（1.6g、2.
52ミリモル）の溶液に、フツ化テトラｎ−ブチルアンニ
モウム・三水和物（1.6g、5.04ミリモル）を加える。15
分後、反応液を200mlの酢酸エチル／エーテル（1:1）で
希釈する。有機抽出物を水および塩水でリンスし、乾燥
（MgSO4）し、減圧濃縮して1.4gの粗カルボン酸中間体
を得る。
この粗カルボン酸（2.52ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（22ml）に溶解する。溶液を窒素下氷浴で冷却し、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.385g）およびＬ
−バリン・メチルエステル・モノ塩酸塩（0.422g、2.52
ミリモル）で処理する。ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（0.547g、2.65ミリモル）を加え、次いでＮ−メチル
モルホリン（0.255g、2.52ミリモル）を加える。反応混
合物を室温に一夜加温せしめ、過し、180mlの酢酸エ
チル／エーテル（2:1）に溶かす。有機溶液を５％重硫
酸カリウム、水、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水
でリンスし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して1.8gの粗
生成物を得る。90gのLPS−１シリカゲルにて石油エーテ
ル／アセトン（15:1）で溶離するフラツシユクロマトグ
ラフイーに付し、1.35gの（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔〔３
−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−2,2−ジ
メチル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−
５−イル〕メチル〕−Ｎ−〔フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル
を得る。〔α〕Ｄ＝−55.1°（ｃ＝１、クロロホル
ム）。TLC（シリカゲル、石油エーテル／アセトン＝10:
1）,Rf＝0.13。
元素分析（C35H57N3O8として） 計算値:C64.89、H8.87、N6.49 実測値:C64.88、H8.98、N6.34 ｃ）（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔（1,1−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕−３−〔（フエニルメト
キシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル〕〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエ
ステル 乾燥塩化メチレン（6ml）中の上記（ｂ）のメチルエス
テル生成物（585mg、0.903ミリモル）の溶液をアルゴン
下氷水浴で冷却し、3mlのトリフルオロ酢酸で処理す
る。冷却浴を取外し、１時間後反応混合物を減圧濃縮し
て油状物とする。この油状物をテトラヒドロフラン（4m
l）に溶解し、1N−塩酸（2ml）で処理する。得られる混
合物を室温で５時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（25ml）で塩基性化する。混合物を25ml部のクロ
ロホルムで２回抽出する。有機抽出物を塩水でリンス
し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して440mgの粗アミノア
ルコール生成物を得る。TLC（シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール＝9:1）,Rf＝0.28。
このアミノアルコール（0.867ミリモル）をテトラヒド
ロフラン（8ml）に溶解する。得られる溶液に、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（133mg、0.867ミリモ
ル）および３−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−１−
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジン
（325mg、0.867ミリモル）を加える。混合物をアルゴン
下氷浴で冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（18
8mg、0.910ミリモル）で処理する。反応液を室温に一夜
加温せしめ、過し、酢酸エチル／エーテル（6:1）に
溶かす。溶液を15ml部の５％重硫酸カリウム、水、飽和
重炭酸ナトリウム、水および塩水でリンスし、乾燥（Mg
SO4）し、減圧濃縮して758mgの粗生成物を得る。40gのL
PS−１シリカゲルにてクロロホルム／メタノール（20:
1）で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに付し、6
86mgの（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−〔（フエニルメ
トキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル〕−〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチ
ルエステルをガラス状固体で得る。m.p.53〜60°。
〔α〕Ｄ＝−55.2°（ｃ＝１、クロロホルム）。TLC
（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝20:1）,Rf
＝0.13。
元素分析C46H68N6O10・１H2Oとして） 計算値:C62.56、H7.99、N9.52 実測値:C62.51、H7.98、N9.39 ｄ）（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔（1,1−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミ
ノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロ
イシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル 2.2当量の塩酸を含む12mlの酢酸／水／ジメチルホルム
アミド（4:0.8:0.2）中の上記（ｃ）のメチルエステル
生成物（605mg、0.7ミリモル）の溶液に、280mgの10％
パラジウム／炭素触媒を加える。混合物をパール装置に
て50psiの水素で18時間振とうし、過し、減圧濃縮し
て560mgの粗生成物を得る。メタノール／水／希酢酸を
用い、HP−20勾配クロマトグラフイーを繰返して最終的
に290mgの精製物を得る。25gのLPS−１シリカゲルを用
い、クロロホルム／メタノール／水／酢酸（100:25:2.
5:1）で溶離する最後のフラツシユクロマトグラフイー
を行い、212mgの（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−
〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル
を得る。m.p.73〜83°。〔α〕Ｄ＝−40.2°（ｃ＝0.
5、メタノール）。TLC（シリカゲル、クロロホルム／メ
タノール／水／酢酸＝90:20:2.5:1）,Rf＝0.34。
元素分析Ｃ30H54N6O7・1.2H2Oとして） 計算値:C56.97、H8.99、N13.29 実測値:C56.94、H8.87、N13.14 実施例４ （2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−（Ｌヒスチジルアミノ）
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシ
ル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（1:3）の
製造：− 蒸留トリフルオロ酢酸（15ml）中の（2S,3S）−Ｎ−
〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−ヒスチジニル〕アミノ〕−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バ
リン・メチルエステル（108mg、0.17ミリモル）の溶液
を窒素でガスシールし、栓をし、室温で撹拌する。１時
間後、反応液を減圧濃縮して193mgの粗生成物を得る。
これを先の工程の10mgとコンバインし、全量203mgを6.4
ml（5.5当量）のAG1−X2（Cl-）樹脂にてクロマトグラ
フイーに付し、水で溶離する。凍結乾燥して121mgの部
分精製生成物を得る。この121mgを再度15mlのトリフル
オロ酢酸に１時間付し、減圧濃縮し、凍結乾燥する。水
/1N−塩酸／メタノール（96:2:2）にパツクした35mlカ
ラムのHP−20樹脂にてクロマトグラフイーを行い、150m
lの水/1N−塩酸／メタノール（96:2:2〜58:2:40）の勾
配で溶離する。均質生成物を含む画分をプールし、92mg
の（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−（Ｌ−ヒスチジルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロ
イシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（1:
3）を得る。m.p.180〜250°。〔α〕Ｄ＝−25.8°（ｃ
＝0.5、メタノール）。TLC（シリカゲル、ｎ−ブタノー
ル／ピリジン／酢酸／水＝5:1:1:1）、Rf＝0.67 元素分析（C25H46N6O5・3HCl・2.3H2Oとして） 計算値:C45.39、H8.17、N12.71、Ｃ16.08 実測値:C45.36、H7.91、N12.70、Ｃ16.04 実施例５ （2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メ
チルエステル・モノアセテート塩の製造：− ａ）（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−
〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエ
ニルアラニル〕−３−〔（フエニルメトキシ）メチル〕
−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチル
エステル 酢酸エチル（20ml）中の（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−
〔〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
３−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジ
ル〕−アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル〕−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイ
シル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル（1.20g、1.39ミ
リモル、実施例３（ｃ）に準じ製造）の溶液を窒素下氷
水浴で冷却し、HClガスで飽和にする。浴を取外し、栓
をして反応液を室温で80分間保持し、減圧濃縮し、エー
テルとトリチユレートする。このジ塩酸塩生成物の重量
は1.02g。
ジメチルホルムアミド（14ml）中の上記物質（1.02g、
1.22ミリモル）、Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニン（0.323g、1.22ミリ
モル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.181
g、1.34ミリモル）の溶液を窒素下氷水浴で冷却し、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（0.264g、1.28ミリモ
ル）、次いでＮ−メチルモルホリン（0.246g、1.28ミリ
モル）で処理する。反応液を一夜室温に到達せしめ、30
mlの酢酸エチルで希釈し、過し、更に60mlの酢酸エチ
ルおよび25mlのエーテルで希釈する。得られる混合物を
20ml部の５％水性重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸ナト
リウム、水および塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）し、
減圧濃縮して1.35gの粗生成物とする。80gのLPS−１シ
リカゲルにてクロロホルム／酢酸エチル（2:1）〜クロ
ロホルム／メタノール（16:1）の勾配で溶離するフラツ
シユクロマトグラフイーを採用する。均質生成物を含む
画分をプールして、820mgの（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３
−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−３−〔（フエニルメ
トキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ
−バリン・メチルエステルを得る。m.p.71〜81°。
〔α〕Ｄ＝33.1°（ｃ＝１、クロロホルム）。TLC（シ
リカゲル、クロロホルム：メタノール＝12:1）,Rf＝0.2
2。
ｂ）（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−
〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエ
ニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−
バリン・メチルエステル・モノアセテート塩 24mlのメタノール／水（5:1）中の上記（ａ）のメチル
エステル生成物（500mg、0.490ミリモル）、20％水酸化
パラジウム／炭素触媒（150mg）、および1N−塩酸（1.0
8ml）の混合物をパール装置にて50psiの水素下で16時間
振とうする。反応液を過し、減圧濃縮し、40gのLPS−
１シリカゲルにてクロロホルム／メタノール／水／酢酸
（100:20:2.5:1）で溶離するフラツシユクロマトグラフ
イーに付す。生成物含有画分をプールし、エーテルでト
リチユレートして、271mgの（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３
−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕ア
ミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−
ロイシル（−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテ
ート塩を得る。m.p.81〜93°。〔α〕Ｄ＝−27.8°（ｃ
＝0.5、メタノール）。TLC（シリカゲル、クロロホルム
／メタノール／水／酢酸＝100:20:2.5:1）,Rf＝0.52。
元素分析（C39H63N7O8・C2H4O2・0.6H2Oとして） 計算値:C59.41、H8.29、N11.83 実測値:C59.43、H8.38、N11.55 実施例６ （2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−（1,1−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メ
チルエステル・モノアセテート塩の製造：− ａ）（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−
〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエ
ニルアラニル〕−３−〔（フエニルメトキシ）メチル〕
−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチル
エステル 酢酸エチル（20ml）中の（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−
〔〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
３−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジ
ル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシ
ル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル（1.23g、1.42ミリ
モル、実施例１（ｉ）に準じ製造）の溶液をアルゴン下
氷水浴で冷却し、乾燥HClで飽和にする。浴を取外し、4
0分後反応混合物を減圧濃縮してガラス状物質とし、こ
れをエーテルでトリチユレートする。得られる粗ジ塩酸
塩生成物の重量は1.08g。
ジメチルホルムアミド（15ml）中の上記物質（1.08g、
1.29ミリモル）、Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニン（0.342g、1.29ミリ
モル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.192
g、1.42ミリモル）の溶液をアルゴン下氷水浴で冷却
し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.279g、1.35ミ
リモル）、次いでＮ−メチルモルホリン（0.261g、2.58
ミリモル）で処理する。反応後を一夜室温に加温せし
め、30mlの酢酸エチルで希釈し、氷浴で15分間冷し、
過する。次に抽出物を25mlのエーテルで処理し、有機溶
液を20ml部の５％重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸ナト
リウム、水および塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）し、
減圧濃縮して1.43gの粗生成物を得る。パツクした77gの
LPS−１シリカゲルにてフラツシユクロマトグラフイー
に付し、最初クロロホルム／酢酸エチル（2:1、150ml）
で溶離した後、400mlのクロロホルム／酢酸エチル（2:
1）〜クロロホルム／メタノール（16:1）の勾配で溶離
して、1.09gの（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−３−〔〔Ｎ−〔Ｎ
−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フ
エニルアラニル〕−３−〔（フエニルメトキシ）メチ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メ
チルエステルを均質生成物で得る。m.p.73〜80°。
〔α〕Ｄ＝−18.1°（ｃ＝１、クロロホルム）。TLC
（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝12:1）,Rf
＝0.43。
ｂ）（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−
〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエ
ニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−
バリン・メチルエステル・モノアセテート塩 20mlのメタノールおよび4mlの水の混合物中の上記
（ａ）のメチルエステル生成物（500mg、0.490ミリモ
ル）の溶液に、1N−塩酸（1.08ml）および20％の水酸化
パラジウム／炭素触媒（150mg）を加える。反応混合物
をパール装置にて50psiの水素下室温で15時間水素添加
し、過し、減圧濃縮して400mgの粗生成物とする。45g
のLPS−１シリカゲルにてクロロホルム／メタノール／
水／酢酸（100:20:2.51:1）で溶離して、310mgの精製物
を得る。エーテルでトリチユレート後室温で約36時乾燥
（真空ポンプ）して、300mgの（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−
〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジ
ル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ
アセテート塩を得る。m.p.79〜95°。〔α〕Ｄ＝−21.2
°（ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シリカゲル、クロロ
ホルム／メタノール／水／酢酸＝100:20:2.5:1）,Rf＝
0.44。
元素分析（C39H63N7O8・C2H4O2・1.0H2Oとして） 計算値:C58.90、H8.32、N11.73 実測値:C58.83、H8.22、N11.68 実施例７ （2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−メチル
−３−〔〔Ｎ−（Ｌ−フエニルアラニル）−Ｌ−ヒスチ
ジル〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリ
ン・メチルエステル・トリ塩酸塩の製造：− トリフルオロ酢酸（15ml）を窒素下氷水浴で冷却し、
（2S,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メ
チルエステル・モノアセテート塩（1.32mg、0.17ミリモ
ル、実施例５に準じ製造）で処理する。氷浴を取外し、
反応液を窒素下周囲温度で撹拌する。１時間後、反応液
を減圧濃縮し、2.5mlの1N−塩酸（５当量）を含む水よ
り凍結乾燥して、128mgの粗トリ塩酸塩を得る。35mlカ
ラムのHP−20樹脂にてクロマトグラフイーを行い、150m
lの水/1N−塩酸／メタノール（96:2:2）〜150mlの水/1N
−塩酸／メタノール（58:2:40）の勾配で溶離する。生
成物含有画分をプールし。凍結乾燥して70mgの部分精製
物を得る。再度、水より凍結乾燥して39mgの（2S,3S）
−Ｎ−〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−メチル−３−
〔〔Ｎ−（Ｌ−フエニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル〕
アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メ
チルエステル・トリ塩酸塩を得る。m.p.188〜220°。
〔α〕Ｄ＝−232°（ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シ
リカゲル、ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸／水＝5:1:
1:1）、Rf＝0.76。
元素分析（C34H55N7O6・3.1HCl・3.5H2Oとして） 計算値:C48.96、H7.87、N11.76、Ｃ13.18 実測値:C49.09、H7.53、N11.66、Ｃ13.32 実施例８ （2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−メチル
−３−〔〔Ｎ−（Ｌ−フエニルアラニル）−Ｌ−ヒスチ
ジル〕アミノ〕ヘキシル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリ
ン・メチルエステル・トリ塩酸塩の製造：− トリフルオロ酢酸（11ml）を窒素下氷水浴で冷却し、
（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メ
チルエステル・モノアセテート塩（100mg、0.13ミリモ
ル、実施例６に準じ製造）で処理し、反応液を窒素下で
冷撹拌する。１時間後、反応液を減圧濃縮し、2mlの1N
−塩酸（５当量）を含む水より凍結乾燥して、104mgの
粗塩酸塩を得る。35mlカラムのHP−20樹脂にてクロマト
グラフイーを行い、150mlの水/1N−塩酸／メタノール
（96:2:2）〜150mlの水/1N−塩酸／メタノール（54:2:4
4）の勾配で溶離する。生成物含有画分をプールし、凍
結乾燥して80mgの（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔２−ヒドロ
キシ−５−メチル−３−〔〔Ｎ−（Ｌ−フエニルアラニ
ル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−ロイ
シル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・トリ塩酸塩を得
る。m.p.95〜115°。〔α〕Ｄ＝−11.0（ｃ＝0.5、メタ
ノール）。TLC（シリカゲル、ｎ−ブタノール／ピリジ
ン／酢酸／水＝5:1:1:1）,Rf＝0.61。
元素分析（C34H55N7O6・3HCl・2.5H2Oとして） 計算値:C50.25、H7.82、N12.06、Ｃ13.09 実測値:C50.25、H7.58、N12.00、Ｃ12.87 実施例９ Ｎ−〔Ｎ−〔（3S）−３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フエニルア
ラニン・メチルエステル・酢酸塩（1:2）の製造：− ａ）３−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジン・メチルエステル・ジ塩酸塩 Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−
〔（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メ
チルエステル・モノ塩酸塩（7.8g、18.3ミリモル）〔ブ
ラウンら著「J.Chem.Soc.Perkins Trans.」（１巻、226
1頁、1979年）に記載の操作に従つて製造〕を、窒素流
下で酢酸エチル（140ml）に懸濁し、氷水浴で冷却す
る。乾燥塩化水素を吹込み、飽和とし、得られる溶液に
栓をし、冷状態で20分間保持し、次いで周囲温度で40分
間保持する。次いで反応混合物を減圧濃縮して、8.4gの
粗生成物を得る。温イソプロパノールより再結晶して、
5.2gの３−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒス
チジン・メチルエステル・ジ塩酸塩を得る。m.p.159〜1
60°（m.p.209〜210°で再固化）。〔α〕Ｄ＝＋13.4°
（ｃ＝1.11、メタノール）。
ｂ）Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−３−〔（フエニルメト
キシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル ジメチルホルムアミド（70ml）中の３−〔（フエニルメ
トキシ）メチル〕−Ｌ−スヒチジン・メチルエステル・
ジ塩酸塩（3.62g、10ミリモル）、Ｎ−〔（1,1−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニン（2.
56g、10ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（1.68g、11ミリモル）の混合物を窒素下浴で
冷却し、これにジシクロヘキシルカルボジイミド（2.17
g、10.5ミリモル）を加えた後、Ｎ−メチルモルホリン
（2.02g、20ミリモル）を加える。反応液を室温に一夜
加温せしめ、200mlの酢酸エチルで希釈してから、氷浴
で15分間冷す。冷溶液を過し、液を70ml部の水、飽
和重炭酸ナトリウムおよび塩水で３回洗い、乾燥（MgSO
4）し、減圧濃縮して4.9gの粗生成物を得る。250gのLPS
−１シリカゲルにてフラツシユクロマトグラフイーに付
し、３カラム容量のクロロホルム／酢酸エチル（1:
1）、次いでクロロホルム／メタノール（15:1）の勾配
で溶離して4.2gの純生成物を得る。温酢酸エチルより再
結晶して、3.7gのＮ−〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−３−
〔（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メ
チルエステルを得る。m.p.165〜166°。〔α〕Ｄ＝−1
5.4°（ｃ＝0.5、メタノール）,TLC（シリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール＝12:1）,Rf＝0.40。
ｃ）Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−３−〔（フエニルメト
キシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン メタノール（18ml）中のＮ−〔Ｎ−〔（1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−３
−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・
メチルエステル（3.3g、6.1ミリモル）の溶液に、1N−
水性水酸化ナトリウム（6.8ml）を加える。３時間後反
応液を水（42ml）で希釈し、減圧濃縮してメタノールの
ほとんどを除去する。得られる溶液を25mlのエーテルで
リンスし、1N−塩酸でpH4.5に酸性化する。沈殿固体を
取し、水洗し、減圧乾燥して2.95gのＮ−〔Ｎ−
〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエ
ニルアラニル〕−３−〔（フエニルメトキシ）メチル〕
−Ｌ−ヒスチジンを得る。m.p.189〜190°（分解）。
〔α〕Ｄ＝−5.7°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）。TLC（シリカゲル、２％NH4OH/n−プロパノー
ル）,Rf＝0.36。
ｄ）Ｎ−〔（Ｓ）−３−〔〔（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキ
シヘキシル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン（13.5ml）中のＮ−〔（Ｓ）−
３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｌ−ロ
イシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル（3.
5g、7.6ミリモル）およびＮ−〔（フエニルメトキシ）
カルボニルオキシ〕スクシンイミド（2.8g、11.4ミリモ
ル）の混合物を、栓をしたフラスコ中窒素下で周囲温度
にて48時間撹拌し、100mlのエーテルで希釈し、水およ
び塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して5.6
gの粗生成物を得る。混合物を60gのLPS−１シリカゲル
でフラツシユ過し、石油エーテル／アセトン（20:1）
で溶離して、4.3gのＮ−〔（Ｓ）−３−〔〔（1,1−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−５−メチル−
２−ヒドロキシヘキシル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−〕トリメチルシ
リル）エチルエステルを異性体混合物で得る。
ｅ）Ｎ−〔〔（3S）−３−〔（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−2,2−ジメチル−４−（２−メチル
プロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メチル〕−Ｎ−
〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン・
２−（トリメチルシリル）エチルエステル Ｎ−〔（Ｓ）−３−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−５−メチル−２−ヒドロキシヘキ
シル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル
（1.9g、3.2ミリモル）を乾燥塩化メチレン（7ml）に溶
解し、２−メトキシプロペン（0.690g、9.6ミリモ
ル）、次いでｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムで処
理する。反応液を窒素下室温で５時間撹拌し、500mlの
エーテルで希釈し、75ml部の水および75ml部の塩水で２
回リンスし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して粗生成物
を得る。100gのLPS−１シリカゲルにて石油エーテル／
アセトン（100:1〜25:1）の勾配で溶離するフラツシユ
クロマトグラフイーを行い、1.9gのＮ−〔〔3S）−３−
〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−2,2−ジメ
チル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−５
−イル〕メチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エチ
ルエステルを得る。
ｆ）Ｎ−〔Ｎ−〔〔（3S）−３−〔（1,1−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕−2,2−ジメチル−４−（２−メ
チルプロピル）オキサゾリジン−５−イル〕メチル〕−
Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシ
ル〕−Ｌ−フエニルアラニン・メチルエステル ジメチルホルムアミド（11ml）中のＮ−〔〔（3S）−３
−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−2,2−ジ
メチル−４−（２−メチルプロピル）オキサゾリジン−
５−イル〕メチル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−ロイシン・２−（トリメチルシリル）エ
チルエステル（940mg、1.48ミリモル）の溶液をアルゴ
ン下室温にて、フツ化ｎ−テトラブチルアンモニウム
（934mg、2.96ミリモル）で処理する。15分後反応液を5
0mlのエーテルおよび50mlの酢酸エチルで希釈してワー
クアツプ（work up）し、水（25ml×３）および塩水で
リンスし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して765mgの遊離
酸中間体を得る。
テトラヒドロフラン（7ml）中の上記遊離酸（375mg、0.
701ミリモル）、Ｌ−フエニルアラニン・メチルエステ
ル・塩酸塩（151mg、0.701ミリモル）、およびヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（107mg、0.701ミリモル）
の溶液をアルゴン下氷浴で冷却し、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（152mg、0.736ミリモル）、次いでＮ−メ
チルモルホリン（70.9mg、0.701ミリモル）を滴下して
処理する。反応液を周囲温度に一夜加温せしめる。その
後、反応液を酢酸エチル（30ml）で希釈し、氷浴で15分
間撹拌し、過し、更に30mlのエーテルを加えてワーク
アツプする。有機溶液を10ml部の２％重硫酸カリウム、
水、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水でリンスし、乾燥
（MgSO4）し、減圧濃縮して480mgの粗生成物を得る。こ
の粗物質を、石油エーテルにパツクした30gのLPS−１シ
リカゲルにおいて石油エーテル／アセトン（10:1）で溶
離するフラツシユクロマトグラフイーを行い、精製す
る。生成物含有画分をプールして、433mgのＮ−〔Ｎ−
〔〔（3S）−３−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−2,2−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）
オキサゾリジン−５−イル〕メチル〕−Ｎ−〔（フエニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロイシン〕−Ｌ−フエ
ニルアラニン・メチルエステルを得る。
ｇ）Ｎ−〔Ｎ−〔（3S）−３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニル〕−３−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒ
スチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−ロイシル〕−Ｌ−フエニルアラニン・メチルエステル 乾燥塩化メチレン（4ml）中の上記（ｆ）のメチルエス
テル生成物（433mg、0.62ミリモル）の溶液を窒素下氷
浴で冷却し、2mlのトリフルオロ酢酸で処理する。浴を
取外し、周囲温度で１時間撹拌後、反応液を減圧濃縮す
る。得られる褐色油状物を3mlのテトラヒドロフランに
溶解し、1N−塩酸（1.3ml、1.3ミリモル）で処理し、室
温で撹拌する。４時間後、反応液を20mlの重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で希釈し、クロロホルム（20ml×２）で
抽出してワークアツプする。有機抽出物をコンバイン
し、塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して4
00mgの粗遊離アミンとする。
ジメチルホルムアミド（5ml）中の上記遊離アミン（400
mg、約0.62ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（95mg、0.62ミリモル）、および上記（ｃ）のＮ
−〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−フエニルアラニル〕−３−〔（フエニルメトキシ）
メチル〕−Ｌ−ヒスチジン（324mg、0.62ミリモル）の
溶液を窒素下氷浴で冷却し、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（135mg、0.65ミリモル）で処理し、反応液に栓
をし、冷凍器で一夜貯蔵する。その後、反応液を酢酸エ
チル（40ml）およびエーテル（10ml）で希釈し、氷浴で
45分間撹拌し、過し、液を10ml部の５％水性重硫酸
カリウム、水、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗つてワークアツプし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮し
て650mgの粗生成物とする。この物質を、クロロホルム
／酢酸エチル（2:1）にパツクした40gのLPS−１シリカ
ゲルにてフラツシユクロマトグラフイーに付し、（１）
２カラム容量のクロロホルム／酢酸エチル（2:1）、
（２）１カラム容量の（クロロホルム／酢酸エチル＝2:
1）／（クロロホルム／メタノール＝30:1）の混合物（5
0/50）、および（３）クロロホルム／メタノール（30:
1）で溶離して精製する。生成物含有画分をプールし
て、500mgのＮ−〔Ｎ−〔（3S）−３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−
〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエ
ニルアラニル〕−３−〔（フエニルメトキシ）メチル〕
−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル〕−Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フエニルアラニン・メチル
エステルを得る。〔α〕Ｄ＝−12.6°（ｃ＝１、クロロ
ホルム）。TLC（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル＝20:1）,Rf＝0.26。
ｈ）Ｎ−〔Ｎ−〔（3S）−３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フエニル
アラニン・メチルエステル・酢酸塩（1:2） メタノール（18ml）および水（3.6ml）中の上記（ｇ）
のメチルエステル生成物（470mg、0.44ミリモル）の溶
液を1N−塩酸（0.97ml、0.97ミリモル）および20％水酸
化パラジウム／炭素触媒（135mg）で処理する。反応液
をパール装置にて50sipの水素に一夜付す。その後、更
に135mgの20％水酸化パラジウム／炭素触媒を加え、再
度反応液をパール装置にて50psiの水素に付す。６時間
後、反応液を過し、減圧濃縮し、残渣をそれぞれ100m
lの飽和水性重炭酸ナトリウムとクロロホルム間に分配
する。有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）
し、減圧濃縮して510mgの粗生成物を得る。この物質
を、パツクした51gのLPS−１シリカゲルにてフラツシユ
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム／メタノール
／水／酢酸（100:20:2.5:1）で溶離して精製する。生成
物含有画分をプールし、少量のエーテルでトリチユレー
トし、乾燥して297mgのＮ−〔Ｎ−〔（3S）−３−
〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミ
ノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロ
イシル〕−Ｌ−フエニルアラニン・メチルエステル・酢
酸塩（1:2）を得る。m.p.70〜82°。〔α〕Ｄ＝−17.6
°（ｃ＝0.5、メタノール）。RLC（シリカゲル、クロロ
ホルム／メタノール／水／酢酸＝90:20:2.5:1）,Rf＝0.
47。
元素分析（C43H63N7O8・２C2H4O2・１H2Oとして） 計算値:C59.79、H7.79、N10.38 実測値:C59.86、H7.66、N10.52 実施例10〜27 下記欄Ｉに示すアミノアルコールを実施例１〜９と同様
にして、欄IIのカルボン酸と反応させて欄IIIの生成物
を得る。
欄Ｉ 欄II 欄III 実施例12〜25および27のR1保護基、実施例19、20および
26のR2保護基、実施例22のR3保護基を合成の最終工程で
脱離する。同様に、実施例20、24および26のR11基と実
施例16、22および23のR6保護基も可能である。
実施例10〜27の操作において、式： の対応するアミノケトンを用い、同様な方法で、本発明
の技術範囲に属する他の化合物が得られる。
実施例28 成分 （2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−（Ｌ−ヒスチジルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロ
イシル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・塩酸塩（1:3.
1） ……250mg コンスターチ ……100mg ゼラチン ……20mg アビセル（Avicel、微結晶セルロース） ……50mg アテアリン酸マグネシウム …… 5mg 計 425mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十分なバル
ク量から製造する。即ち、（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３
−（Ｌ−ヒスチジルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メチル
エステル・塩酸塩（1:3.1）およびコンスターチをゼラ
チンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微
粉末とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウ
ムを粗砕しながら混合する。次いでこの混合物をタブレ
ツト成形機にて打錠し、250mgの活性成分をそれぞれ含
有する1000個の錠剤を形成する。
同様にして、実施例２〜27のいずれかの生成物250mgを
含有する錠剤を製造することができる。
また同様な操作で500mgの活性成分を含有する錠剤も形
成することができる。
実施例29 ツーピース＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分混合物
を充填する。
成分 Ｎ−〔Ｎ−〔（3S）−３−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（1,1−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニル
−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−フエニルアラニ
ン・メチルエステル・酢酸塩（1:2） ……500mg ステアリン酸マグネシウム ……7mg ラクトース ……193mg 計 700mg 同様にして、実施例１〜８および10〜27のいずれかの生
成物500mgを含有するカプセル剤を製造することができ
る。
実施例30 注射液を以下の手順で製造する。
（2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−メチル
−３−〔〔Ｎ−（Ｌ−フエニルアラニル）、Ｌ−ヒスチ
ジル〕アミノ〕ブチル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン
・メチルエステル・トリ塩酸塩 ……1000g メチルパラベン ……5g プロピルパラベン ……1g 塩化ナトリウム ……5g 上記活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを3lの注射
用水に溶解し、次いで容量を5lに調整する。溶液を殺菌
フイルターで過し、これを殺菌バイアルに無菌的に充
填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは5mlの注射
液を含有し、該注射液の濃度は活性成分200mg/mlであ
る。
実施例１〜７および９〜27のいずれかの生成物に対して
も、同様に200mg活性成分/mlを含有する注射液を製造す
ることができる。
実施例31 成分 （2R,3S）−Ｎ−〔Ｎ−〔３−〔〔Ｎ−〔（1,1−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシ
ル〕−Ｌ−バリン・メチルエステル・アセテート塩（1:
1） ……500mg アビセル ……300mg ヒドロクロロチアジド ……14.5mg ラクトース ……113mg コンスターチ ……15.5mg ステアリン酸 …… 7mg 計 950mg 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十分なバル
ク量から製造する。即ち、（2R,3S））−Ｎ−〔Ｎ−
〔３−〔〔Ｎ−（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−バリン・メ
チルエステル・アセテート塩（1:1）、アビセル、およ
び一部のステアリン酸をスラツグし、かかるスラツグを
粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒドロクロロチ
アジド、ラクトース、コンスターチおよび残りのステア
リン酸と混合する。混合物をタブレツト成形機にて950m
gのカプセル型錠剤に打錠する。
同様にして、実施例１および３〜27のいずれかの生成物
500mgを含有する錠剤を製造することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＵ 38/55 ＡＥＤ

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 ［式中、Ａは R4は−Ｏ−低級アルキル、 −OH、 −Ｏ−(CH2)m−チエニル、または R5は水素または低級アルキル、 ｍは０、１、２、３または４、 R6は低級アルキル、 −(CH2)m−チエニル、または R8は水素、 R10は水素、 Ｒは水素、低級アルキル、 または−(CH2)n−インドリル、 R2は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、 −(CH2)n−OH、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−SH、−(CH2)
    n−Ｓ−低級アルキル、または−(CH2)n−インドリル、 R3は水素、低級アルキル、 R7は水素、低級アルキル、 −(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−インドリル、また
    は R9は水素、低級アルキル、 または−(CH2)n−ナフチル、 ｎは１〜４の整数、 R11は R1は水素、低級アルキル、 または−(CH2)n−NH2、および R12は水素、低級アルキルまたは である。 なお、上記語句において、「低級アルキル」とは、炭素
    数７以下の直鎖または分岐鎖基、 「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基、 「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルにお
    いて１個もしくはそれ以上の水素がCl、BrまたはＦで置
    換されたものを指称する］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R1が水素、 R2が炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖低級アルキル、ベ
    ンジルまたはフェネチル、 R3が水素、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖低級アルキ
    ル、ベンジルまたはフェネチル、 R12が水素、 Ｒが炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖低級アルキル、ベ
    ンジルまたはフェネチル、 R4が−Ｏ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜４
    の直鎖または分岐鎖基）、 (CH2)n−ナフチル（ｎは１または２）、および R10が である前記第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が水素、 R2が−CH2−CH(CH3)2、 R3が−CH2−CH(CH3)2または−CH(CH3)2、 Ｒが−CH(CH3)2またはベンジル、 R4が−OCH3、 である前記第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒが−CH(CH3)2、 R3が−CH2−CH(CH3)2、および である前記第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】（2R,3S）−Ｎ−［Ｎ−［３−（Ｌ−ヒス
    チジルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・
    塩酸塩（1:3.1）である前記第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】（2S,3S）−Ｎ−［Ｎ−［３−（Ｌ−ヒス
    チジルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・
    塩酸塩（1:3）である前記第４項記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒが−CH(CH3)2、 R3が−CH2−CH(CH3)2、および である前記第３項記載の化合物。
  8. 【請求項８】（2R,3S）−Ｎ−［Ｎ−［３−［［Ｎ−
    ［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒス
    チジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・
    アセテート塩（1:1）である前記第７項記載の化合物。
  9. 【請求項９】（2S,3S）−Ｎ−［Ｎ−［３−［［Ｎ−
    ［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒス
    チジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−バリン・メチルエステルで
    ある前記第７項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒが−CH(CH3)2、 R3が−CH2−CH(CH3)2、および である前記第３項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】（2S,3S）−Ｎ−［Ｎ−［３−［［Ｎ−
    ［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ
    −フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２
    −ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−ロイシル］
    −Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩であ
    る前記第10項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】（2R,3S）−Ｎ−［Ｎ−［３−［［Ｎ−
    ［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ
    −フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２
    −ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−ロイシル］
    −Ｌ−バリン・メチルエステル・モノアセテート塩であ
    る前記第10項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒが−CH(CH3)2、 R3が−CH2−CH(CH3)2、および である前記第３項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】（2S,3S）−Ｎ−［Ｎ−［２−ヒドロキ
    シ−５−メチル−３−［［Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニ
    ル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］ブチル］−Ｌ−ロイシ
    ル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・トリ塩酸塩である
    前記第13項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】（2R,3S）−Ｎ−［Ｎ−［２−ヒドロキ
    シ−５−メチル−３−［［Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニ
    ル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］ブチル］−Ｌ−ロイシ
    ル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・トリ塩酸塩である
    前記第13項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｒがベンジル、 R3が−CH2−CH(CH3)2、および である前記第３項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｎ−［Ｎ−［（3S）−３−［［Ｎ−［Ｎ
    −［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フ
    ェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒ
    ドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ
    −フェニルアラニル・メチルエステル・酢酸塩（1:2）
    である前記第16項記載の化合物。
JP60273162A 1984-12-03 1985-12-03 アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤 Expired - Lifetime JPH0720990B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/677,714 US4629724A (en) 1984-12-03 1984-12-03 Amino acid ester and amide renin inhibitors
US677714 1984-12-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61137897A JPS61137897A (ja) 1986-06-25
JPH0720990B2 true JPH0720990B2 (ja) 1995-03-08

Family

ID=24719842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60273162A Expired - Lifetime JPH0720990B2 (ja) 1984-12-03 1985-12-03 アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4629724A (ja)
JP (1) JPH0720990B2 (ja)
CA (1) CA1269497C (ja)
DE (1) DE3542567A1 (ja)
FR (1) FR2574080B1 (ja)
GB (1) GB2167759B (ja)
IT (1) IT1201499B (ja)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
GB8305985D0 (en) * 1983-03-04 1983-04-07 Szelke M Enzyme inhibition
US4749781A (en) * 1985-11-12 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminocarbonyl renin inhibitors
DE3627877A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4766109A (en) * 1986-10-17 1988-08-23 Schering Corporation Hydrophobic peptides
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
US4743585A (en) * 1986-11-21 1988-05-10 Warner-Lambert Company Renin inhibitors
US5032577A (en) * 1986-12-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Peptidylaminodiols
US4804743A (en) * 1987-01-29 1989-02-14 Warner-Lambert Copmany Proline-containing renin inhibitors
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US4981843A (en) * 1988-04-07 1991-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol derivatives
US5047399A (en) * 1988-07-13 1991-09-10 Schering Corporation Hydrophobic pseudo-peptides
EP0587799B1 (en) * 1991-05-23 1999-07-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of cathepsin g and elastase for preventing connective tissue degradation
US5714470A (en) * 1991-08-22 1998-02-03 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Orally-active elastase inhibitors
US5478811A (en) * 1991-08-22 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Orally-active elastase inhibitors
US6022994A (en) * 1992-08-25 2000-02-08 G. D. Searle &. Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DE69311810T2 (de) * 1992-08-25 1997-11-27 Monsanto Co N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE69512220T2 (de) * 1994-03-07 2000-03-16 Vertex Pharma Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren
NZ284766A (en) * 1994-06-02 1998-06-26 Merrell Pharma Inc Perfluoro amino ketones; medicaments as elastase inhibitors
PT762887E (pt) * 1994-06-02 2002-01-30 Merrell Pharma Inc Derivados do enol acetilado como pro-farmacos de inibidores de elastase
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5948886A (en) * 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
CA2289602A1 (en) * 1997-05-08 1998-11-12 William Edward Bondinell Protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AP1717A (en) * 1998-06-19 2007-01-30 Vertex Pharma Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease.
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
CO5261510A1 (es) * 1999-02-12 2003-03-31 Vertex Pharma Inhibidores de aspartil proteasa
PT1159278E (pt) * 1999-02-12 2006-06-30 Vertex Pharma Inibidores de aspartil-protease
JP4894375B2 (ja) * 2006-06-29 2012-03-14 アイシン精機株式会社 電動ポンプ

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL69136A0 (en) * 1982-07-19 1983-10-31 Squibb & Sons Inc Substituted peptide compounds
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
EP0104041B1 (en) * 1982-09-15 1988-07-27 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
WO1984003044A1 (en) * 1983-02-07 1984-08-16 Ferring Ab Enzyme inhibitors
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4539312A (en) * 1984-07-11 1985-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of diamino ketones as analgesic agents
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
IT8523049A0 (it) 1985-12-02
CA1269497A (en) 1990-05-22
IT1201499B (it) 1989-02-02
GB8529058D0 (en) 1986-01-02
FR2574080A1 (fr) 1986-06-06
JPS61137897A (ja) 1986-06-25
CA1269497C (en) 1990-05-22
GB2167759A (en) 1986-06-04
US4629724A (en) 1986-12-16
GB2167759B (en) 1988-09-21
FR2574080B1 (fr) 1990-03-30
DE3542567A1 (de) 1986-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0720990B2 (ja) アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤
US4616088A (en) Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4599198A (en) Intermediates in polypeptide synthesis
US4668769A (en) Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
EP0061187B1 (en) Bicyclic lactams as antihypertensives
JP4157601B2 (ja) 置換オキサゾリジンカルパインおよび／またはカテプシンｂ阻害剤
EP0132304B1 (en) Hydroxy substituted peptide compounds
CA1261546A (en) N - (acyldipeptidyl) - aminoglycols
JPS62164658A (ja) ウレイドレニン抑制剤
EP0295294A1 (en) Peptidylaminodiols
EP0189203A2 (en) Peptidylaminodiols
JPH07108901B2 (ja) ノルシクロスタチンポリペプチド
EP0315815A1 (en) Branched backbone renin inhibitors
US4665193A (en) Amino acid ester renin inhibitors
US4680284A (en) Modified phenylalanine peptidylaminodiols
US4725583A (en) Functionalized peptidylaminoalcohols
JPH0352477B2 (ja)
US4661479A (en) Bicyclic lactams as antihypertensives
JPH058191B2 (ja)
EP0159156A1 (en) Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4895834A (en) Renin inhibitors III
US5643879A (en) Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors
EP0158947B1 (en) Amino thiol dipeptides
CA1322075C (en) Flourine containing renin inhibitors
CH659475A5 (fr) Composes peptidiques substitues et compositions pharmaceutiques les contenant.