JPS62164658A - ウレイドレニン抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はウレイドレニン抑制剤、更に詳しくは、アンギ
オテンシノーゲンのアンギオテンシン■への変換をレニ
ンの抑制によって干渉し、このため血圧降下剤として有
用な新規化合物に関する。

従来技術 ジョーンズ（Ｊ　ｏｎｅｓ）らのＷＯ８４１０３０４４
号に、式： ％式％ で示されるレニン抑制テトラ、ペンタもしくはヘキサペ
プチド類縁体が開示されている。ここで、ＸとＷは末端
基であって、Ｄ、Ｅ、ＢおよびＺはこれらのいずれか１
つまたは還元類縁体の場合を除いて２つが存在し、これ
らは芳香族アミノ酸残基、親油性アミノ酸残基またはＥ
の場合は芳香族アミノ酸残基、親油性アミノ酸残基もし
くは塩基性アミノ酸残基またはアミノ酸類縁残基で、Ａ
はペプチド結合が１〜４個の原子炭素または炭素−窒素
結合で置換された親油性もしくは芳香族ジペプチド残基
の類縁体であって、それ自体または水和状態で、上記ペ
プチド結合の転移状態の非加水分解性四面類縁体である
。特に、Ａは式： ％式％ セルヶ（Ｓｚｅｌｋｅ）らのヨーロツ”　特８’Ｆ　出
願第１０４０４１号にレニン抑制性ポリペプチド類が開
示され、これは、部分序列式： ％式％ Ｘは水素、保護基またはアミノアシル残基、Ｂは親油性
アミノアシル残基、およびＺとＷは合してアミノアルコ
ール残基、またはＺがアミノアシルでＷがヒドロキシ、
エステル基、アミド基等である） を包含する。

マツエダらの米国特許第４５４８９２６号に、式： （Ｂｕｔはイソブチルまたは５ｅｃ−ブヂル基を示し、
Ｘは式ニーＣＨ（ＲリーＹの基を包含する）のレニン抑
制ペプチド類が開示されている。

ゴートン（Ｇ□ｒｄｏｎ）らの米国特許出願第４５１４
３９１号に、アンギオテンシン変換酵素またはエンケフ
ァリナーゼ抑制活性を有する式：％式％ のヒドロキシ置換ペプチド化合物が開示されている。

発明の構成と効果 本発明に係る新規なヒドロキシを含有するウレイド化合
物は、下記式［Ｉ］で示され、その医薬的に許容しうる
塩を６包含する。

［式中、Ｘは ｓ　　０ Ｒｅ　　（ＣＨｔ）ｍ−＋−ＮＨＣＨＣＭ、ＯＲ６０ ＩＩ　　　　　　　　　Ｉ　　　　　１１Ｒａ　　Ｏ（
ＣＨＪｎ　　Ｃ−＋ＮＨＣＨＣ＋、ＯＲ６０ １１１ＩＩ Ｒｓ　　（ＣＨ２）ｍ　　Ｎ　ＨＣ＋Ｎ　Ｈ−ＣＩ（Ｃ
ｉ、１；Ｉ Ｒｅ　　（ＣＨｚ）ｍ　　Ｓ　０２−＋ＮＨＣＨｃｌま
たは ＯＲ６０ Ｒｅ’ Ｒ，、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲｅはそれぞれ独立して
、水素、低級アルキル、ハロ置換低扱アルキル、（ＣＨ
ｔ）ｎ−アリール、　（ＣＨ２）ｎ−へテロシクロ、−
（ＣＨりｎ−ＯＨ，−（ＣＨ，）ｎ−ＮＨ，、（ＣＨｔ
）ｎ　　ＳＨ，（ＣＨｔ）ｎ　　Ｓ−低級アルキル、−
（ＣＨｔ）ｎ　　Ｏ−低級アルキル、（ＣＨｚ）ｎ　　
Ｏ（ＣＨｚ）ｇ　　０Ｈ１（ＣＨｚ）ｎ　−０（ＣＨｔ
）ｇ　　Ｎ　Ｈｔ、（ＣＨｔ）ｎ　　Ｓ　　（ＣＨｔ）
ｇ　　ＯＨ。

（ＣＨｚ）Ｉｔ　　Ｓ　　（ＣＨｚ）ｇ　　Ｎ　Ｈｘ、
　Ｈｔ （ＣＨ２）ｎ−ＣＮＨｔ　　、 Ｒｅ または−（ＣＨｔ）ｎ−シクロアルキル、Ｒ１は、水素
、低級アルキル、−（ＣＨＪｍ−アリール、　（ＣＨｔ
）ｍ−シクロアルキル、または−（ＣＨｔ）ｎ−へテロ
シクロ、 Ｒ８およびＲ６′はそれぞれ独立して、低級アルキル、
シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ、 ｐはＯまたは１１ ｍおよびｍ′はそれぞれ独立して、０または１〜５の整
数、 ｎは１〜５の整数、 ｇは２〜５の整数、 Ｒ，は２．４−ジニトロフェニル、 ｑは０または１１および ＲＩＧはヒドロキシ、−〇−低級アルキル、−０−（Ｃ
Ｈ，）ｍ−シクロアルキル、０　　（ＣＨｔ）ｍ−アリ
ール、−０−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、−Ｎ　Ｈ，
または−〇−塩形成イオンである。

本発明はその最も広い観点において、上記式［Ｉ］のウ
レイド化合物、かかる化合物を血圧降下剤として使用す
る組成物および方法に関係する。

本明細書において、各種記号の定義に用いる語句の意味
は、以下の通りである。

「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖または分枝
鎖基を指称する。

「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基を指
称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最ら好ま
しい。

「ハロゲン」とは、Ｃ（ｌ、ＢｒまたはＦを指称する。

「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルにお
いて１個もしくはそれ以上の水素がＣρ、ＢｒまたはＦ
で置換されたものを指称し、例えばトリフルオロメチル
（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．
２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等
が挙げられる。

「アリール」とは、フェニル、■−ナフチル、２−ナフ
チル、モノ置換したフェニル、ｌ−ナフチルもしくは２
−ナフチル［置換基として炭素数ｌ〜４の低級アルキル
、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数１〜４の低
級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ
−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）または−Ｎ（ア
ルキル）！（アルキルの炭素数１〜４）］、ジあるいは
トリ置換したフェニル、！−ナフチルもしくは２−ナフ
チル（置換基としてメチル、メトキシ、メチルチオ、ハ
ロゲンまたはヒドロキシ）を指称する。

「ヘテロシクロ」とは、ｌもしくは２個の０またはＳ原
子および／または１〜４個のＮ原子を有する５または６
個の原子からなる完全飽和または不飽和モノ環式基を指
称し、環中のへテロ原子の総数は４またはそれ以下であ
る。ヘテロシクロ環は有効炭素原子を介して結合してい
る。好ましいヘテロシクロ基としては、２−および３−
チェニル、２−および３−フリル、２−１３−および４
−ピリジル、およびイミダゾリルが包含される。また「
ヘテロシクロ」は、上述のＯＳＳ、Ｎ原子を有する５ま
たは６員環がベンゼン環に縮合したジ環式基を包含する
。

、好ましいジ環式基はインドリルである。

Ｘが ＯＲ６０ １１ｌ　　　　　ｌｌ Ｒｅ　　（ＣＨｔ）ｍ　　０−Ｃ（−ＮＨ−ＣＨ−ｃｑ
である本発明化合物［１］は、以下の手順で製造するこ
とができる。すなわち、式： ％式％ のアルコールを式二 ＯＲ６Ｏ １ｌ　　　ＩＩ Ｒａ　　（ＣＨ２）ｍ　　ＯＣ＋Ｎ　ＨＣＨＣ枯ＮＨＣ
ＨＣ０ＯＨ［［［］ のペプチドとカップリングさせる。この反応は、ジメチ
ルホルムアミドなどの溶媒中、ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、ジイソプロピルエチルアミン、およびジシクロ
へキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下
で行うのか好ましい。

ｐが０である対応する本発明化合物［■コは、以下の手
順で製造することができる。すなわち、アルコール［■
］を式； ％式％ ［］ のアミノ酸とカップリングさせて、式：Ｒ，Ｒ，ＯＲ。

＋　　　　　　　　　　　　　　　　１　　１１　　　
　　　　１ＣＨ−ＣＨＣＨ＊　　Ｎ　　Ｃ−Ｎ　Ｈ−Ｃ
Ｈ−ＯＨ ＯＲ１１Ｏ ＩＩ　　　　　　　　　Ｉ　　　　　ｌＩＣ−＋ＮＨ−
ＣＨ−（Ｊ−ＲＩＧ　　　　　［Ｖ］（Ｒｅ−（ＣＨｚ
）ｍ−はｔ−ブチルまたはベンジル）の生成物を得、次
いで該生成物［Ｖ］をたとえば、Ｒａ　　（ＣＨｔ）ｍ
−がｔ−ブチルの場合塩酸を用いて処理し、ｔ−ブトキ
シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基を脱離
して、式： ［Ｖｌｌ のアミンを得ることができる。これを式：％式％ ［］ のアミノ酸とカップリングさせて、ｐｈ（１である本発
明化合物［１］を得る。

Ｘが 以外である本発明化合物［ＩＩは、以下の手順で製造す
ることができる。すなわち、Ｒ６が−Ｃ−０−Ｃ（ＣＨ
３）３または ｍが０である本発明化合物［１］を処理して、ｔ−ブト
キシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基を脱
離し、式： ％式％ ［］ の中間体を得る。

式［■］または［Ｖｌｌのアミンを式：Ｒｅ−（ＣＨｔ
）ｍ−ハロ　　　　　［■コのハライド（特にハロはＢ
ｒ）で処理して、ＸがＲ６０ Ｉ　　　　　ＩＩ Ｒｓ　　（ＣＨｔ）ｍ＋Ｎ　ＨＣＨＣ＋−である本発明
化合物［ＩＩを得る。

上記アミン［■］または［Ｖｌｌをトリエチルアミンの
存在下、式： ％式％［］ ［［］ の酸クりリドで処理して、Ｘが ＯＲ５０ ＩＩ　　　　　　　　　Ｉ　　　　　ＩＩＲｓ　　（Ｃ
Ｈｔ）ｍ　　Ｃ＋ＮＨＣＨＣ升または である本発明化合物［ＩＩを得る。

式［■］または［Ｖｌｌのアミンを式：Ｒｅ　　（ＣＨ
ｔ）ｍ　　Ｓｏｗ　　ＣＱ　　　　　［ＸＩＩ］の置換
スルホニルクロリドで処理して、Ｘがである本発明化合
物［＋］を得る。

アミン［■］または［Ｖｌｌをホスゲンで処理し、得ら
れる酸クロリドを式： ％式％［］ の置換アミンで処理して、Ｘが ０　　　　　　Ｒ５０ ＩＩ　　　　　　　　　Ｉ　　　　　ＩＩＲｓ−（ｃｉ
−ｉ２）ｍ　　ＮＨＣ＋ＮＨＣＨＣ）である本発明化合
物［１］を得る。

Ｘが Ｒ５０ ＩＩ　　　　　　　　　　　Ｉ　　　　　　　ＩＩＲｓ
’ である本発明化合物［ＩＩは、以下の手順で製造するこ
とかできる。すなわち、式： ％式％ ］ のカルボン酸をジシクロへキシルカルボジイミドおよび
ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下、ア
ミン［■］または［Ｖｌｌとカップリングさせる。別法
として、カルボン酸［ＸＩＶ］を酸クロリドに変換し、
次いで該酸クロリドをトリエチルアミンおよびテトラヒ
ドロフランまたは水および重炭酸ナトリウムの存在下、
アミン［■］または［■］とカップリングさせることが
できる。

アルコール［ＩＩ］は以下の手順で製造することができ
る。すなわち、式： ％式％ のアルコール、好ましくはその塩酸塩を式＝［ＸＶ［］ のカルバモイルクロリドと反応させて、式：％式％ ］ （ＰｒｏｔはＬ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護
基） の中間体を得る。この中間体［Ｘ■］をたとえば水素添
加に付してベンジル基を脱離することにより、式： ％式％ ］ の酸化合物を得る。これをたとえば塩酸で処理してｔ−
ブトキシカルボニルアミノ保護基を脱離することにより
、ｑが０、ＲＩＯがヒドロキシであるアルコール［Ｉ［
］を得る。ｑが０、Ｒ，、がヒドロキシ以外の場合、た
とえばＲＩｏがメトキシのときジアゾメタンで処理して
ＲＩＧ基を導入した後、ｔ−ブトキシカルボニル保護基
を脱離する。勿論、最終生成物のＲＩＧとして が望まれる場合、中間体［Ｘ■コからベンジル基を脱離
しない。

ｑがｌの場合、酸化合物［Ｘ■］をジシクロヘキシルカ
ルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、式： ％式％［］ のアミノ酸で処理して、式： Ｈ Ｒ，ＯＲ，Ｏ Ｉ　　　　　ＩＩ　　　　　　　　　ｌ　　　　　１１
ＮＨＣＨＣＮＨＣＨＣＦｔｒ。　　　　［ＸＸコの化合
物を得る。これを上述のｔ−ブトキシカルボニルアミノ
保護基の脱離に付し、アルコール［■］を得る。

アルコール出発化合物［ＸＶ］は、以下の手順で製造す
ることができる。すなわち、式：％式％］ のケトンを通常の還元剤（たとえばホウ水素化ナトリウ
ム）で処理した後、水酸化パラジウム／炭素触媒を用い
て水素添加を行う。

ケトン［ＸＸＩ］は、以下の手順で製造することができ
る。すなイっち、式： ％式％［］ のケトンをジメチルホルムアミドなどの溶媒中、沃化ナ
トリウムおよび重炭酸ナトリウムの存在下式： のアミンで処理する。Ｒ７が水素の場合、ケトン［ＸＸ
１ｌ］をジベンジルアミンと反応させる。アルコールに
還元後、水素添加で両ベンジル基を脱離する。

上述の反応において、Ｒ＋　、　Ｒｔ　、　Ｒ３、Ｒ−
、ＲｓおよびＲ３のいずれかが−（ＣＨ７）ｎ−アリー
ル（アリールは１個もしくはそれ以上のヒドロキシまた
はアミン基で置換したフェニル、ｌ−ナフチルまたは２
−ナフチル）、　（ＣＨｔ）ｎ−へテロシクロ（ヘテロ
シクロはイミダゾリル）、　（ＣＨｚ）ｎ　　Ｎ　Ｈｔ
、（ＣＨ２）ｎ　　Ｓ　Ｈｌ−（ＣＨｔ）ｎ−ＯＨまた
はＮ　Ｈを 中にヒドロキシル、アミノ、イミダゾリル、メルカプタ
ンまたはグアニジニル基を保護すべきである。適当な保
護基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等
、およびニトロ（グアニジニルの場合）が包含される。

かかる保護基を水素添加、酸処理または他の公知手段に
より脱離した後反応を終了する。

上述の操作で用いる各種ペプチド中間体は文献で公知で
あるか、または公知方法により容易に製造することがで
きる。例えば、“ザ・ペプチドズ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ）、１巻“のｒＭａｊｏｒ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏ
ｆＰｅｐｔｉｄｅ　Ｂｏｎｄ　ＦｏｒｍａｔｉｏｎＪ　
（アカデミツク・プレス、１９７９年）参照。

本発明の好ましい化合物は、式［１］において、Ｘｈ４
　　　　　　０　　　　Ｒ５０ ＩＩ　　　　　　　　　Ｉ　　　　　ＩＩ低級アルキル
−０−Ｃ−Ｎ　Ｈ−ＣＨ−Ｃ−１または Ｒ１が炭素数３〜５の低級アルキル、 （ＣＨｔ）＋ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｍ−シ
クロヘキシル、 （幀よｌ〜３の整数）、 Ｒ，が水素、炭素数３〜５の低級アルキル、−（ＣＨｚ
）ｆｆｌ−シクロペンチル、−（ＣＨｔ）ｍ−シクロヘ
キシル、 （ｍは１〜３の整数）、 ｍが１〜３の整数、 Ｒ３が炭素数３〜５の低級アルキル、 （ＣＨ７）ｍ−シクロペンチル、−（ＣＨ，）ｍ−シク
ロヘキシル、または Ｒ５およびＲ８がそれぞれ独立して、 −Ｃ１，−（α−ナフチル）、　ＣＨ’２　　（β−ナ
フチル）、 −ＣＨ，−シクロヘキシル、 Ｈ Ｒ１゜が−０−ＣＨ３、−０−Ｃｄ（５、またはヒドロ
キシである化合物である。

最も好ましい化合物［Ｉ］は、 Ｒ８が−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＋ □ ｌｌａ または−ＣＨ（ＣＨｓ）２、 特に−ＣＨＣＨ２ＣＨ３ ＣＨｓ　　、 Ｒ３が水素、−ＣＨｚＣＨ（ＣＨ３）ｚまたは−ＣＩ４
　（Ｃ１］３）ｘ、特に水素、Ｒ３が−ＣＨｔ　　ＣＨ
（ＣＨｓ　）　ｔ、ｑが０または１１特に１、 Ｒ１゜が−ＯＣＨｓである化合物である。

本発明化合物［Ｉ］は、種々の無機酸または有機酸との
塩を形成する。非毒性であって医薬的に許容される塩が
好ましいが、その他の塩であっても生成物を単離または
精製するのに有用である。このような医薬的に許容され
る塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マイレ
ン酸などとの塩を包含する。この塩は生成物と当量の酸
を、塩沈澱性媒体中で反応させることにより得ることが
できる。

本発明化合物［１］は、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，および
Ｒ９のいずれかあるいは全てが水素以外であって、炭素
に一〇Ｈ基が結合している場合に、不斉中心を含有する
。このように本発明化合物［Ｉ］はジアステレオ異性体
形状またはその混合物として存在することができる。面
記製造法において出発物質としてラセミ化合物、エナン
チオマーまたはジアステレオマーを使用することができ
る。ジアステレオマー化合物を製造するとき、この生成
物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により
分離することができる。

本発明の化合物［１］およびその医薬的に許容される塩
類は、血圧降下剤である。これらの化合物はアンギオテ
ンシノーゲンのアンギオテンシン■への変換を抑制し、
それ故アンギオテンシン関連性高血圧症を軽減または緩
和させるのに有用である。アンギオテンシノーゲン、血
漿中シュードグロブリンに対する酵素レニンの作用によ
りアンギオテンシンＩを産生する。アンギオテンシン■
は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギ
オテンシンＨに変換する。アンギオテンシン■は血圧上
昇活性物質であって、種々の哺乳類（たとえばヒト）の
種々の類型の高血圧の原因となる物質として関連性があ
る。本発明化合物は、アンギオテンシン変換酵素レニン
を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシン■の生成
を減退または阻止することにより、アンギオテンシノー
ゲン→（レニン）→アンギオテンシンＩ−（ＡＣＥ）→
アンギオテンシン■を干渉する。このように、本発明化
合物１種（または混合物）を含む組成物を投与すること
により、高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオ
テンシン依存性高血圧を軽減させることかできる。血圧
を降下させるため、約１００〜１０００ｉｙ（好ましく
は約２５０〜５００　ｍｇ）／　＆９（体重）７日の投
与量を基準としこれを１日当たり１回、好ましくは２〜
４回に分けて投与するのが適当である。活性物質は経口
的に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内ま
たは腹腔内のような非経口的に投与してもよい。

また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせて製剤することができる。

本発明化合物と利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物約１０
００〜６０００ｍ９、好ましくは約３０００〜４０００
ｍ９と利尿剤約１５〜３００肩２、好ましくは約１５〜
２００ｍｇから成る有効量で投与することができる。本
発明化合物と組み合わせて使用するために計画される利
尿剤の例として、チアジド利尿剤たとえばクロロデアシ
ト、ヒドロクロロデアシト、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ペンドロフルメチアンド、メチクロチア
ジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはヘン
ズヂアジド、およびエタクリン酸、チクリナフエン、ク
ロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、
トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよび
これらの化合物の塩類があげられる。

血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物［ｌ
］を経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤の
ような組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸
濁液として製剤することができる。許容される薬理学的
慣行に適合する単位投与剤型中に本発明化合物［Ｉ］約
１００〜５００πｇを、生理学的に許容される媒体、担
体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配
合する。

これらの組成物または薬剤中の活性物質の量は前記のよ
うな必要な投与量が投与されるような量とすべきである
。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

温度の単位は℃である。

実施例１ Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノコー２−ヒドロキシ−５
−メチルへキシル］（２−メチルプロピル）アミノ］カ
ルボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ塩酸塩
（異性体Ａ）の製造ニーａ）（Ｓ）−［３−メチル−１
−［［（２−メチルプロピル）（フェニルメチル）アミ
ノコアセチル］ブチル］カルバミン酸１．１−ジメチル
エチルエステル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１
：１）乾燥テトラヒドロフラン（１３５ｍＱ）中のＮ−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロ
イシン（３４，６７，１５０ミリモル）の撹拌溶液に一
１５°で、Ｎ−メチルモルホリン（１６，５ｍ１２゜１
５０ミリモル）を加えた後、イソブチルクロロホルメー
ト（１９，５ｍＱ、　　１５０ミリモル）を滴下する。

−１５°で２０分撹拌後、濾過し、−２００に保持した
エーテル（４−００＋＋ｏ２）で希釈する。これをシア
゛ゾメタンのエーテル溶〆夜（６００ｎ＋＋２．６０ｇ
のＮ−メチル−Ｎ′−二トローＮ−二トロソグアニジン
より生成）に、１５分にわたって滴下する。滴下が終っ
た後、室温で２時間反応を行う。

窒素流で過剰のジアゾメタンを吹き飛ばす。エーテル溶
液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗う。エーテル溶液を減圧濃縮し、残渣を
ヘキサンに溶解する。冷却して、２７．７ｇの（Ｓ）−
［３−メチル−１−［（ジアゾメチル）カルボニルコブ
チルコカルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステルを
結晶物質で得る。Ｉ。

ｐ、（８８）８９〜９０°。

エーテル（４７０ｍＱ）中の上記ジアゾ生成物（２４ｇ
、９４ミリモル）の撹拌（水浴）溶液に、塩化水素酸／
酢酸（２，２Ｎ、９４ミリモル）を滴下する。

１０分撹拌後、溶液を減圧蒸発する。残渣を酢酸エチル
／ヘキサン（１：３）に溶解し、小カラムのンリカゲル
（４００ｇ）に通し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）
で溶離する。均質物質が得られる（２３　、２　ｇ）。

エーテル／ヘキサン混合物上り晶出させて、微結晶の（
Ｓ）−［３−メチル−１＝［（クロロメチル）カルボニ
ル］ブチル］カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエス
テルを得る。ｍ、ｐ、　６６〜６８°。

（フェニルメチル）（２−メチルプロピル）アミン（８
，１６ｇ、５０ｍｆｆ）、（Ｓ）−［３−メチル−ｔ−
Ｃ（クロロメチル）カルボニル］ブチル］カルバミン酸
１．１−ジメチルエチルエステル（１３，１９ｇ１５０
ミリモル）、重炭酸ナトリウム（６，３ｇ、７５ミリモ
ル）、沃化ナトリウム（３，７４ｇ、２５ミリモル）お
よびジメチルホルムアミド（１００ｍｆ２）の溶液を、
室温で４時間撹拌する。次いで蒸発させ、酢酸エチルに
溶かし、水洗する。酢酸エチル溶液を蒸発し、残渣をエ
ーテルに溶解する。エーテル溶液を濾過して、極めて少
量の不溶物質を除去する。エーテル溶液を蒸発し、残渣
を小カラムのシリカゲル（３５０ｇ）にて、酢酸エチル
／ヘキサン（ｌ：４）の溶媒システムを用いるクロマト
グラフィーに付す。均質画分をプールし、蒸発する。残
渣（１７，６２ｇ）をエーテルに溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸（８，６ｇ、４５．２ミリモル）の酢酸エチ
ル溶液を加える。晶出した塩を濾取し、１８．７２ｇの
（Ｓ）−［３−メチル−１−［［（２−メチルプロピル
）（フェニルメチル）アミノ］アセチル］ブチル］カル
バミン酸１．１−ジメチルエチルエステル・４−メチル
ベンゼンスルホン酸塩（１：１）を得る。ｍ。

ｐ、（１４０）１　４３°　、　［αコ　　＝−３８，
９°　（Ｃ＝２．２、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、ｎ−プロパツール／ＮＨ，０Ｈ＝９８＋２）、Ｒｆ
＝０．８゜元素分析（Ｃｓ　ｏ　Ｈ４ａ　Ｎ　２０　ａ
　Ｓ−ＣワＨｓ　Ｏ３Ｓとして） 計算値：Ｃ６４，０３、Ｈ８、２４、Ｈ４，９８、Ｓ５
．７０ 実測値：Ｃ６３，８３、Ｈ８，００、Ｈ４，９７、Ｓ　
５．７８ ｂ）（Ｓ）−［＋　−［（Ｒ９）−１−ヒドロキシ−２
−［（２−メチルプロピル）（フェニルメチル）アミノ
］エチル］−３−メチルブチル〕カルバミン酸ｌ。

ｌ−ジメチルエチルエステル・モノ塩酸塩上記（ｂ）の
４−メチルベンゼンスルホン酸塩生成物（５，６２ｇ、
１０ミリモル）を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナト
リウム溶液と共に振とうする。酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧蒸発する。得られる遊離塩基
（３，９ｇ）をエタノール（３５ｍｉ２）に溶解する。

エタノール溶液を室温で撹拌し、これにホウ水素化ナト
リウム（４００所、１０．４ミリモル）を加える。目時
間後溶液を蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび水に懸濁し
、希塩酸でｐ）Ｉ　２　、　Ｏに酸性化する。次いで酢
酸エチル溶液がやや塩基性となるまで、飽和重炭酸ナト
リウム溶液を加える。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発して３．９１ｇのアルコール生成物を
得る。このアルコールの分析試料を以下の手順で、塩酸
塩として調製する。上記アルコールのアリコート（０，
５５９ｇ、１．４２ミリモル）のエーテル溶液ζこ、塩
化水素酸／ジオキサン溶液（５Ｎ、０．２８ｍ１２）を
加える。溶液を濃縮し、高減圧下で乾燥して（Ｓ）−［
１−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［（２−メチル
プロピル）（フェニルメチル）アミノ］エチル］−３−
メチルブチル］カルバ酸塩をパリパリとした固体で得る
。ｍ、ｐ、　５０〜６５°、［α］　　＝−２９，８°
（Ｃ＝１．５４、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、
酢酸エチル／ヘキサン＝１＋４）、Ｒｆ＝０．４７゜ 元素分析（Ｃｆ３１−１．０Ｎｔ０３−１−（Ｃｆ２−
　Ｑ　、４４　Ｈ。

０として） 計算値：Ｃ６３，２１，Ｈ９，６８、Ｈ６，４１、Ｃｆ
２８．＋１ 実測値：Ｃ６３，２１、Ｈ９，４９、Ｈ６，，０５、Ｃ
ｆｆ７．８８ ｃ）（Ｓ）−［１−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−
［（２−メチルプロピル）アミノ］エチル］−３−メチ
ルブチル］カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステ
ル・モノ塩酸塩 上記（ｂ）のアルコール生成物（１，６７ｇ、４．２５
ミリモル）をメタノール（５０ｍ１２）に溶解し、塩酸
（ＩＮ、４．２５ｍｆ２）を加える。溶液を水酸化パラ
ジウム／炭素触媒（０，３６ｇ）の存在下、１気圧の水
素下で２時間撹拌する。これをノ＼イフロ（ｈｙｆＩｎ
）で虐渦１７、ｄ圧下でΩ縮乾固して１．３１ｇの（Ｓ
）−［１−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［（２−
メチルプロピル）アミノ］エチルコー３−メチルブチル
］カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステル・モノ
塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、　１３８〜１５０、［α］”＝
−２９，０°（Ｃ＝１．２、メタノール）。ＴＬＣ（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝９：１：
Ｉ）、Ｒｆ＝０．７３゜元素分析（ＣＩａ　Ｈ３４Ｎ　
ｔ　Ｏｓ・ＨＣ＆・０．２Ｈ，０として） 計算値：Ｃ５６，２１，Ｈｌｏ、４１％Ｎ８．２０、Ｃ
１２，１０，３７ 実測値：Ｃ５６，２１，Ｈｌｏ、４１．Ｎ８．１４、Ｃ
ＣＩ　０．４１ ｄ）　Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１、１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−
５−メチルへキシル］（２−メチルプロピル）アミノ］
カルボニル］−Ｌ−バリン・フェニルメチルエステル Ｌ−バリン・フェニルメチルエステル・ベンゼンスルホ
ン酸塩（８，３８ｇ、２３ミリモル）を塩化メチレン（
１００ｍ＋２）に溶解し、溶液を一３０°に冷却する。

Ｎ−メチルモルホリン（６，３３ｍｇ、５７．５ミリモ
ル）を加えた後、ホスゲンのベンゼン溶液（１２，５％
溶液、２７．４ｍ１２．３４．５ミリモル）を加える。

反応混合物を一２０℃で３０分撹拌する。次いでこれを
減圧蒸発する。この残渣に、塩化メヂレン（５０ｍＱ）
中の（Ｓ）−１−［１−ヒドロキシ−２−［（２−メチ
ルプロピル）アミノ］エチル］−３−メチルブチル］カ
ルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステル・モノ塩酸
塩（８，０ｇ、　２３．６ミリモル）およびＮ−メチル
モルホリン（５，０５ｇ、４６ミリモル）の懸濁液を加
える。反応混合物を水浴で２時間、次いで室温で一夜撹
拌する。

これを蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、飽和重
炭酸ナトリウム溶液および１０％酸性硫酸カリウム溶液
で洗う。酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発する。粗生成
物をシリカゲル（５００ｇ）にて酢酸エチル／ヘキサン
（１：２）の溶媒システムを用いるクロマトグラフィー
に付し、７．７ｇのＮ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシルコ（２−メチルプロピ
ル）アミノコカルボニル］−Ｌ−バリン・フェニルメチ
ルエステルをゴム質固体で得る。ｍ、ｐ、４．０〜４９
°［α］”＝−４１，４°（Ｃ＝１．５、メタノール）
。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝　１　
：２）、Ｊ（ｆ＝０．３７゜ 元素分析（Ｃｔ　ｓ　Ｈ−ｅ　Ｎ　３０　ｅとして）計
算値：　Ｃ６５，０ＩＳＨ９，２２、Ｎ７．８４実測値
：　Ｃ６４，６４、Ｈ９，１４、Ｎ７．９１ｅ）　Ｎ−
［［［（３Ｓ）　−３−［［（１、１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシル］（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニ
ル］−Ｌ−バリン・メチルエステル（異性体Ａ） 上記（ｄ）のフェニルメチルエステル（２，２ｇ、４゜
１ミリモル）をメタノール（７５ｍｇ）に溶解し、水酸
化パラジウム／炭素触媒の存在下、１気圧の水素下て１
６時間撹拌する。触媒をハイフロで濾過し、メタノール
溶液を蒸発させて、１．８ｇのＮ−［［［（３Ｓ）−３
−［［（１、１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］（２−メ
チルプロピル）アミノ］カルボニル］、−Ｌ−バリンを
得る。

Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１、１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メ
チルへキシル］（２−メチルプロピル）アミノ］カルボ
ニル］−Ｌ−バリン（３，０ｇ、６．７３ミリモル）を
、２．６７ｇ（１７，７ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ′
−二トローＮ−二トロソグアニジン試薬から生成するジ
アゾメタンのエーテル溶液に溶解する。溶液を室温で１
時間保持した後、蒸発する。

担メチルエステル生成物をシリカゲル（３００ｇ）にて
、酢酸エチル／ヘキサン（２：５）の溶媒システムを用
いるクロマトグラフィーに付す。

早めの両分（３６−６８画分、各３５ｍ１２）は、速移
動異性体を含有する。これらをプールし、蒸発して１．
２ｇのＮ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−
５−メチルへキシル］）（２−メチルプロピル）アミノ
］カルボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル（異性体
Ａ）を得る。ｍ、ｐ、４０〜４９°［αコ”＝＋７．２
°（Ｃ＝１．５、メタノール）。

元素分析（Ｃｚ３Ｈ−ｓＮ３０ａ・０．２５ＨｔＯとし
て） 計算値：Ｃ５９，５２、Ｈ９，８８、Ｎ９．０５実測値
：　Ｃ５９，５０、Ｈ９，７８、Ｎ８．９７０　Ｎ−［
［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルへキシル］（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニ
ル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ塩酸塩（異性
体Ａ） 上記（ｅ）のメチルエステル（異性体Ａ）（０，４ｇ。

０．８７　ミリモル）を塩化水素酸のジオキサン溶液（
５＋＋ｕ２．４．９Ｎ）に溶解し、室温で４０分静置せ
しめる。次いでメタノールおよびエーテルより２回にわ
けて蒸発させる。残渣を水に溶解し、ミリポアにて濾過
し、凍結乾燥して０．２９ｇのＮ−［［［（３Ｓ）−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］（２
−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−Ｌ−バリン
・メチルエステル・モノ塩酸塩（異性体Ａ）を得る。ｍ
、ｐ、４１〜６１’、［αコ”＝−２，９４°（Ｃ＝１
．メタノール）。

ＴＬＣ（シリカゲル、クロロポルム／メタノール／酢酸
＝８：Ｉ：ｌ）、［＝０．６１０元素分析（Ｃ３ｅＨｓ
、Ｎ＊Ｏ−・ＨＣｌ２・０．７Ｉ（２０として） 計算値：Ｃ５２，８８、Ｈ９，７２、ＮｌＯ，２８、Ｃ
り８．６７ 実測値：Ｃ５２，８８、Ｈ９，４２、Ｎ１０．３８、Ｃ
（２Ｂ、４１ ｇ）Ｎ−［Ｎ−［（１、ｌ−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−１’−［（フェニル
メトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジンＬ−ヒスチジン（
３８，７５ｇ、　　２４０ミリモル）をメタノール（５
００＋ｎ＋２）中水基で撹拌し、この溶液に塩化チオニ
ル（２７，２ｍＱ１．３７５ミリモル）を滴下する。１
５分復水浴を取外し、反応混合物を室温で１時間撹拌す
る。４８時間還流後、減圧濃縮する。分離した結晶を洗
浄のためメタノールを用いて濾過し、４８．９３ｇのし
一ヒスチジン・メチルエステル・ジ塩酸塩を得る。メタ
ノール溶液をエーテルで希釈して、更にＩＯｇの生成物
を得る。ｍ、ｐ、２０８〜２０９°％　［α］”＝＋　
ｌｏ　。

ピ（Ｃ＝１．８、水）。

メタノール（８０ｍ１２）中のし一ヒスチジン・メチル
エステル（２４，２ｇＳ　１００ミリモル）の懸濁液に
、トリエチルアミン（２８ｍ１２．２００ミリモル）お
よび重炭酸ジ−ｔ−ブチル（４８ｇ、２２０ミリモル）
を加える。３．５時間後混合物を濾過し、メタノール溶
液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルムに溶かし、１０
％クエン酸で洗う。粗生成物をイソプロピルエーテル上
り晶出させて、２３．１ｇのＮ、ビービス［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン・メ
チルエステルを得る。ｍ、ｐ、（６２）８８〜９５°、
［α］″”＝＋２５゜４°（Ｃ＝１．１、四塩化炭素）
。

乾燥塩化メチレン（１５６ｍ＋２）中のＮ、１’−ビス
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒ
スチジン・メチルエステル（２４，７ｇ、６６゜９ミリ
モル）の溶液に、ベンジルクロロメチルエーテル（ｌ　
１．６ｍＣ，８３，６ミリモル）を加え、反応混合物を
室温で５時間撹拌する。減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解
した後、１７．８５ｇのＮ−［（１゜１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］−１’−［（フェニルメトキシ）メ
チル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・モノ塩酸塩
が晶出する。ｍ、ｐ、（１４８’）１５２〜１５３°１
［α］”＝−１９，５°（Ｃ＝１．８、メタノール）。

このメチルエステル生成物を塩化水素／酢酸溶液（６０
ｍ１２．１．５Ｎ）に溶解し、室温で１５分間保持する
。次いでこれを減圧蒸発し、残渣を温イソプロパツール
に溶解する。

冷却後、分離した結晶を濾取して７．０８ｇのｌ−［（
フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスデシン・メチル
エステル・ジ塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、（１７。

０）１７３〜１７４°。

１−［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスデシン
・メチルエステル・ジ塩酸塩（１，７９ｇ、４９４ミリ
モル）、■−ヒドロキンベンゾトリアゾール（０，７５
６ｇ、　４．９４ミリモル）およびＮ−［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン
（１，３１ｇ、４．９４ミリモル）をジメチルホルムア
ミド（１６ｍ（２）に溶解する。かかる溶液を水浴で撹
拌しながら、ジシクロへキシルカルボジイミド（１，０
２ｇ、４．９４ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（１，７２ｍＲ，ＩＯミリモル）を加え
る。３時間後水浴を取外し、反応混合物を室温で一夜撹
拌する。次いでこれを濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルで
トリチュレートする。分離した尿素を濾去する。酢酸エ
チル溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗い、次いで蒸発す
る。残渣を酢酸エチル上り晶出させて、１．９７ｇのＮ
−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−１’−［（フェニルメトキ
シ）メチル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステルを得る
。ｍ、ｐ、（１６５°）１６６〜１６８Ｎ−［Ｎ−［（
ｌｙｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−１’−［（フェニルメトキシ）メチル］
−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル（４，５ｇ、８．４
ミリモル）を温メタノール（２５ｍのに溶解する。室温
まで冷却後、水酸化ナトリウム水溶液（９，２４，ｍｆ
２．　　ＩＮ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌する
。次いでこれを減圧濃縮し、残渣に水（６０ｍ１２）を
加える。水溶液を水浴で冷却後、塩酸でｐＨ４，５に酸
性化する。次いでこれを酢酸エチルで抽出して、３．９
５ｇの結晶性Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−１’−［（
フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスデシンを得る。

ｍ、ｐ、　１９３〜１９４°、［α］！′＝−４，８°
（Ｃ＝１．１、ジメチルホルムアミド）。

ｈ）　Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１
、ｌ　−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−１’−［（フェニルメトキシ）メチル］
−Ｌ−ヒスチジニルコアミノコ−２−ヒドロキシ−５−
メチルへキシル］（２−メチルプロピル）アミノコカル
ボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル（異性体Ａ） Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルへキシルコ（２−メチルプロピル）アミノ〕カ
ルボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ塩酸塩
（異性体Ａ８０．３９６ｇ、１ミリモル）、Ｎ−［Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−１’−［（フェニルメトキシ）メチ
ル］−Ｌ−ヒスチジン（０，５２２ｇ１１ミリモル）お
よび！−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０，
１５３ｇ、１ミリモル）をジメチルホルムアミド（６ｍ
Ｑ）に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（０，２
１ｍｆ２，１．３ミリモル）を加え、溶液を一１０°ま
で冷却する。緩やかな窒素流下で撹拌しながら、ジシク
ロへキシルカルボジイミド（０，２０６ｇ、１ミリモル
）を加えろ。−１Ｏ〜０°で１時間撹拌後、反応混合物
を水浴で２時間撹拌し、次いで周囲温度で一夜撹拌を続
ける。分離したジシクロヘキシル尿素を濾去し、ジメチ
ルホルムアミド溶液を蒸発する。残渣を酢酸エチルに溶
かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗う。酢酸エチル抽
出物を濃縮後、シリカゲル（４５ｇ）にて、クロロホル
ム／メタノール／酢酸（９：０．５：０．５）の溶媒シ
ステムを用いるクロマトグラフィーに付す。生成物を含
有する均質画分をプールし、蒸発し、残渣を酢酸エチル
に溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで洗う。酢酸エチル抽
出物を乾燥し、蒸発して０．６１ｇのＮ−［［［（３Ｓ
）−３［［Ｎ　　［Ｎ　　［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−ビー［（
フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
コ−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシルコ（２−メチ
ルプロピル）アミノ］カルボニル］−Ｌ−バリン・メチ
ルエステル（異性体Ａ）を得る。

１）Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，
ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロキシ
−５−メチルへキシル］（２−メチルプロピル）アミノ
］カルボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ塩
酸塩（異性体Ａ） 上記（ｈ）のメチルエステル生成物（０，３ｇ、０゜３
５ミリモル）をメタノール（２５ｍｉ２）に溶角早する
。

塩酸（ＩＮ、０．３５ｍ＆）を加え、溶液を水酸化パラ
ジウム／炭素触媒（０，１ｇ）の存在下、１気圧の水素
下で１５時間撹拌する。次いでこれをハイフロで濾過し
、蒸発乾固する。残渣をエーテルでトリヂュレートし・
濾過して０．２２ｇのＮ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ
−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニルコーＬ−ヒスチジルコアミノツ
ー２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］（２−メチル
プロピル）アミノ］カルボニル］−Ｌ−バリン・メチル
エステル・モノ塩酸塩（異性体Ａ）を得る。ｍ、Ｉ）、
１２５〜１３７°、［αコ”＝−２，９°（Ｃ＝１、メ
タノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール／酢酸＝１５：ｌ：Ｉ）、Ｒｒ＝０．２３゜ 元素分析（ＣｓｅＨｅ＋ＮｔＯｓ　”　ＨＣ（１’　Ｉ
　、　Ｉ　ＨｔＯとして） 計算値：Ｃ５７，０２、Ｉ（８，０６、Ｎ　ｌ　２．２
５、Ｃ１２４，４３ 実測値：Ｃ５７，０２、Ｈ７，８９、Ｎ１２．１２、Ｃ
ジ４．９９ 実施例２ Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５
−メチルへキシル］（２−メチルプロピル）アミノ］カ
ルボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ塩酸塩
（異性体Ｂ）の製造−−ａ）　Ｎ−［［［（３Ｓ）　−
３−［［（１、ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル］ア
ミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシルコ（２−
メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−Ｌ−バリン・
メチルエステル（異性体Ｂ） 実施例１　（ｅ）に記載のクロマトグラフィーを行って
得られる両分７０〜９０（５０ｍｌＪ画分）は、遅移動
異性体を含有する。これらの両分をプールし、蒸発して
１．２５８のＮ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１。

ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルへキシル］（２−メチルプロピル
）アミノ］カルボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル
（異性体Ｂ）を得る。ｍ、ｐ、　４４〜５５０、［α］
”＝−７８°（Ｃ＝１．メタノール）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝ｌ：ｌ）、Ｒｆ＝０．３
８゜ 元素分析（Ｃｘ　ｓ　Ｈ４５Ｎ　ａ　Ｏａとして）計算
値：Ｃ６０，１０、Ｈ９，８７、Ｎ９．１４実測値二Ｇ
５９．８４、Ｈ９，８２、Ｎ９．００ｂ）　Ｎ　−［［
［（３Ｓ　）　−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルへキシルコ（２−メチルプロピル）アミノ］カルボ
ニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ塩酸塩（異
性体Ｂ） 上ａ２（ａ）のメチルエステル（異性体Ｂ）生成物（０
゜３５ｇ、０．７６　ミリモル）を塩化水素酸のジオキ
ザン溶液（４ｎ＋＋２，４．９Ｎ）に溶解し、室温で５
０分静置せしめる。次いでこれを蒸発させ、メタノール
およびエーテルより再蒸発する。粗残渣を水に溶解し、
ミリボアにて濾過し、凍結乾燥して０゜２７ｇのＮ　−
［［［（３Ｓ　）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキシル］（２−メチルプロピル）アミノコカル
ボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ塩酸塩（
異性体Ｂ）を得る。

ｃ）　Ｎ　　［［［（３Ｓ）　　３　　［［Ｎ　　［Ｎ
−［（１、Ｉ　−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−１’−［（フェニルメトキシ）
メチル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノコ−２−ヒドロキシ
−５−メチルへキシル］（２−メチルプロピル）アミノ
］カルボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル（異性体
Ｂ） Ｎ　−［［［（３Ｓ　）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル］（２−メチルプロピル）アミノ
］カルボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ塩
酸塩（異性体ＢＸ０．３６ｇ、０，９１ミリモル）、Ｎ
−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−ビー［（フェニルメトキシ
）メチル］−Ｌ−ヒスチジン（０，４７５ｇ、０．９１
ミリモル）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・
水和物（０，１３９ｇ、０．９１ミリモル）をジメチル
ホルムアミド（６，５＋＋＋のに溶解する。ジイソプロ
ピルエチルアミン（０，２１ｍＱ。

１．３ミリモル）を加え、溶液を水浴で撹拌する、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（０，１８８ｇ。

０．９１　ミリモル）を加え、反応混合物の撹拌を周囲
温度で一夜続ける。ジシクロヘキシル尿素を濾去し、ジ
メチルホルムアミド溶液を蒸発する。残渣を酢酸エチル
に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗う。酢酸エチ
ル抽出物を濃縮後、シリカゲル（５０ｇ）にてクロロホ
ルム／メタノール／酢酸（１０：０．５：０．５）の溶
媒システムを用いるクロマトグラフィーに付す。生成物
を含有する均質画分をプールし、蒸発し、残渣を酢酸エ
チルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで洗う。酢酸エチ
ル抽出物を乾燥し、蒸発して０．６２ｇのＮ　−［［［
（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−１′
−口（フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシルコ（２
−メトキシプロピル）アミノコカルボニル］−Ｌ−バリ
ン・メチルエステル（異性体Ｂ）を得る。

ｄ）　Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１
、ｌ　−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロ
キシ−５−メチルへキシル］（２−メチルプロピル）ア
ミノ］カルボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モ
ノ塩酸塩（異性体Ｂ） 上記（Ｃ）のメチルエステル（異性体Ｂ）生成物（０，
３２ｇ、０．３７ミリモル）をメタノール（２５ｍＣ）
に溶解する。塩酸（ＩＮ、０．３７ミリモル）を加え、
溶液を水酸化パラジウム／炭酸触媒（０，１ｇ）の存在
下、■気圧の水素下で１８時間撹拌する。

次いでこれをハイフロで濾過し、蒸発乾固する。

残渣をイソプロパツール（３ｍ（２）に溶解し、激しく
振とうしながらイソプロピルエーテル（３５ｍのを加え
る。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して０゜１８４ｇの
Ｎ−［［［（３５）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１。

■−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノコー２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル［（２−メチルプロピル）アミノ
］カルボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ塩
酸塩（異性体Ｂ）を得る。ｍ、ｐ、　１１５〜１４０°
　、　［αコ”＝−３６，９°　（Ｃ＝ｌ。

１１メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム
・メタノール／酢酸＝Ｉ５：Ｉ：１）、Ｒｆ＝０゜２０
゜ 元素分析（Ｃ３ａ　Ｈａ　ＩＮ　？　Ｏｓ・Ｉ（Ｃ１２
・１．３４ＨｔＯとして） 計算値：　Ｃ５６，７３、Ｈ８，Ｉ　０１Ｎ１２．１９
、ＣＱ４．４１ 実測値：Ｃ５６゜７３、Ｈ７，９９、Ｎ１２．２８、Ｃ
１２４，６６ 実施例３ Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ＞−３−［：［Ｎ−［Ｎ−［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノコー２−ヒドロ
キシ−５−メチルへキシル］（２−メチルプロピル）ア
ミノ］カルボニル］−Ｌ−バリル］−Ｌ−フェニルアラ
ニン・メチルエステル・モノ塩酸塩の製造ニー ａ）　Ｎ−［［［（３Ｓ）　−３−［［（１、１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノコー２−ヒドロキシ
−５−メチルへキシル］（２−メチルプロピル）アミイ
］カルボニル］−Ｌ−バリン 実施例１　（ｄ）の記載に準じ製造した、Ｎ　−［［［
（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノコー２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル］（２−メチルプロピル）アミノコカルボニル］−Ｌ
−バリン・フェニルメチルエステル（２，０ｇ。

３．７３ミリモル）をメタノール（１００ｍ（２）に溶
解し、水酸化パラジウム／炭素触媒（４００ｕ）の存在
下、１気圧の水素下で１６時間撹拌する。これを濾過し
、メタノール溶液を蒸発させて、１．６６ｇのＮ−［［
［（３Ｓ）−３−［［（１、１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］アミノコー２−ヒドロキシ−５−メチルへキ
シルコ（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−
Ｌ−バリンを泡状固体で得る。

ｂ）　Ｎ−［Ｎ−［［（３Ｓ）−３−［［（＋　、　Ｉ
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒド
ロキシ−５−メチルへキシルコ（２−メチルプロピル）
アミノ］カルボニル］−Ｌ−バリル］−Ｌ−フェニルア
ラニン・メチルエステル Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１、１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシルコ（２−メチルプロピル）アミノ］カルボ
ニル］−Ｌ−バリン（１，６２ｇ、　３．６３ミリモル
）、Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステル・モノ塩酸
塩（０，９４ｇ、４．３６ミリモル）およびＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド（０，４２ｇ。

３．６３ミリモル）をジメチルホルムアミド（１３ｍｅ
）に溶解する。かかる溶液を水浴で撹拌しながら、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（０，７５ｇ、３゜６３ミ
リモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０，８５
ｎ＋＋２．５．３ミリモル）を加える。反応を水浴で２
時間、次いで周囲温度で一夜継続する。

これを濾過し、ジメチルホルムアミド溶液を減圧蒸発す
る。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム
、水、塩酸（０，２５Ｎ）で洗う。酢酸エヂル溶液を乾
燥し、蒸発する。粗生成物をシリカゲル（１００ｇ）に
て、酢酸エチル／ヘキサン（ｌ：１）で溶離するクロマ
トグラフィーに付し、！。

４ｇのＮ−［Ｎ−［［［（３５）−３−［［（１、ｌ−
ジメチルエトキシ）カルボニルコアミノコー２−ヒドロ
キシ−５−メチルへキシル］（２−メチルプロピル）ア
ミノ］カルボニル］−Ｌ−バリル］−Ｌ−フェニルアラ
ニン・メチルエステルを得る。ｍ、ｐ、（５２０）６３
〜７４°、［α］”＝−２６，４（Ｃ＝１．２、メタノ
ール）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝
４：６）、ｒ（ｒ＝０．４および０．４４゜元素分析（
Ｃ３ｄ（ｓ４Ｎ−０，とシテ）計算値：Ｃ６３，３４、
Ｈ８，９７、Ｈ９，２３実測値：　Ｃ６３，０４、Ｈ８
，８７、Ｈ９，１７Ｃ）Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］（２
−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−Ｌ−バリル
］−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステル・モノ塩酸
塩上記（ｂ）のメチルエステル生成物（０，９２ｇ、１
゜５０２ミリモル）を塩化水素酸のジオキサン溶液（４
，９Ｎ、８ｍＱ）に溶解する。かかる溶液を室温で４５
分保持した後、これを蒸発せしめる。残渣をシリカゲル
（１００ｇ）にてクロロホルム／メタノール／酢酸（１
２：０．９：０．９）で溶離するクロマトグラフィーに
付す。均質物質を含有する両分をプールし、蒸発する（
０．４９ｇ）。不純画分をプールし、蒸発し、再度シリ
カゲル（２０ｇ）にてクロロホルム／メタノール／酢酸
（１２：ｌ：１）の溶媒システムで溶離するクロマトグ
ラフィーに付し、追加ｆｆ１（０，１５ｇ）の生成物を
得、これによって総収ｆｆ１Ｏ，６４ｇのＮ−［Ｎ−［
［［（３Ｓ）−３−ｙミ／　−２−ヒドロキシ−５−メ
チルへキシルコ（２−メチルプロピル）アミノコカルボ
ニル］−Ｌ−バリル］−Ｌ−フェニルアラニン・メチル
エステル・モノ塩酸塩が得られる。

ｄ）Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［
（１゜１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−１’−［（フェニルメトキシ）メチル
］−Ｌ−ヒスデジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキシル］（２−メチルプロピル）アミノコカル
ボニル］−Ｌ−バリル］−Ｌ−フェニルアラニン・メチ
ルエステル Ｎ　　［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キソ−５−メチルへキシル］（２−メチルプロピル）ア
ミノ］カルボニル］−Ｌ−バリル］−Ｌ−フェニルアラ
ニン・メチルエステル・モノ塩酸塩（０，３２ｇ、０．
５９ミリモル）、Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−１’−
［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスデシン（０
，３０９ｇ、０．５９ミリモル）、および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール・水和物（０，０９１ｇ、　０．
５９ミリモル）をジメチルホルムアミド（３ｍ１２）に
溶解する。少量のベンゼン（３ｍｃ）を用いて洗浄し、
次いでこれを蒸発除去する。

得られる溶液を緩やかな窒素流下−１０°で撹拌しなが
ら、ジシクロへキシルカルボジイミド（０゜１２２ｇ、
０．５９ミリモル）およビシイソプロピルエチルアミン
（０，１４５ｍＱ、０．９ミリモル）を加える。−１Ｏ
°で２時間撹拌し、次いで水浴で１時間撹拌後、周囲温
度で一夜撹拌を続ける。反応混合物を蒸発し、酢酸エチ
ルで希釈し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除去する
。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム、水で洗い、
蒸発する。残渣をシリカゲル（３５ｇ）にてクロロホル
ム／メタノール／酢酸（１０：０．５：０．５）の溶媒
システムで溶離するクロマトグラフィーに付す。所望生
成物を含有する両分をプールし、蒸発し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗う。次い
で酢酸エチル溶液を蒸発させ、０．４８ｇのＮ−［Ｎ−
［［［（３Ｓ）−３，−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル
コー１’−［（フェニルメトキシ）メチルコーム−ヒス
チジルコアミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシ
ル］（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−Ｌ
−バリル］−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステルを
得る。

ｅ）　Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）　−３−［［Ｎ−［Ｎ
−［（１。

１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ］−２−ヒドロキシ
−５−メチルへキシル］（２−メチルプロピル）アミノ
コカルボニル］−Ｌ−バリル］−Ｌ−フェニルアラニン
・メチルエステル・モノ塩酸塩上記（ｄ）のメチルエス
テル生成物（０，１９５ｇ。

０．１９３ミリモル）をメタノール（２５ｍ１２）に溶
解する。塩酸（ＩＮ、０．２ｍ１２）を加え、溶液を水
酸化パラジウム／炭素触媒（０，１ｇ）の存在下、１気
圧の水素下で１８時間撹拌する。次いでこれをハイフロ
で濾過し、蒸発乾固する。残渣（０，１６ｇ）をエーテ
ルと共に撹拌し、濾過する。固体（０，１４５ｇ）をイ
ソプロパツール（０，５ｍ＋２）に溶解し、イソプロピ
ルエーテル（３５ｍＣ）で希釈する。この試料（１２０
ｕ９）を再びイソプロパツール／イソプロピルエーテル
より析出させて、１０Ｆ＋ｍｙのＮ−［Ｎ−［［［（３
Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］−２−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル］（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−Ｌ
−バリル］−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステル・
モノ塩酸塩を得る。

ｍ、ｐ、（１２９°）■３５〜１４５°、［α］２″−
−Ｉ３．５°（Ｃ＝Ｌ　メタノール）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝１５：Ｉ：１
）、Ｒ１’＝０．３１゜ 元素分析（Ｃ４？Ｈ？０Ｎｌ１０９　・ＨＣＱ・２．４
２ＨｔＯとして） 計算値：Ｃ５８，１２、Ｎ７．８？、Ｎｌ　１．５４、
ＣＣ３，６５ 実測値：Ｃ５８，１２、Ｎ７．６０、Ｎ１１．５０、Ｃ
１２４，７６ 実施例４ Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［’（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）アミ
ノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシル］−Ｌ−ヒスチジ
ン・メチルエステル・ジ塩酸塩の製造：ａ）（Ｓ）−［
３−メチル−１−［［（１−メチルエチル）（フェニル
メチル）アミノ］アセチルコブチルコカルバミン酸・１
．１−ジメチルエチルエステル（Ｓ）−［３−メチル−
Ｉ−［（クロロメチル）カルボニルコブチル］カルバミ
ン酸・１．１−ジメチルエチルエステル（６，６ｇ、２
５ミリモル）、Ｎ−イソプロピルベンジルアミン（４，
１８２ｆｆ＆、　２５ミリモル）、重炭酸ナトリウム、
（３，１５９，３７゜５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム
（１，８７５９，１２，５ミリモル）およびジメチルホ
ルムアミド（８０村）の溶液を室温で７．５時間攪拌す
る。次いで反応混合物を減圧下に蒸発し、残渣に酢酸エ
チルを加え、水で洗浄して９．４９の（Ｓ）−［３−メ
チル−１−［［（１−メチルエチル）（フェニルメチル
）アミノコアセチル］ブヂル］カルバミン酸・ｌ、１−
ジメチルエチルエステルを得る。

ｂ）（３Ｓ）−［１−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキン−
２−［（１−メチルエチル）（フェニルメチル）アミノ
］エチル］−３−メチルブチルコカルバミン酸・１．１
−ジメチルエチルエステル エタノール（７５ｉ０中の（Ｓ）−［３−メヂルー１−
［［（１−メチルエチル）（フェニルメチル）アミノコ
アセチルコブチルコ力ルバミン酸・１．１−ジメチルエ
チルエステル（９，４ｇ、２５ミリモル）の溶液に水素
化ホウ素ナトリウム（１９，２６，３ミリモル）を加え
る。溶液を室温で１時間攪拌する。

次いで減圧下に乾燥してａ縮する。残渣を酢酸エチル／
水に懸濁し、希塩酸を加えて、叶■２の酸性にする。次
いで水性層を飽和重炭酸ナトリウムを加えて、塩基性に
する。次いで水性層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル溶液を蒸発して酢酸エチル／ヘキサン（３：ｌ）の混
合液に再溶解し、２．５２６ｇの結晶性物質の沈澱を得
る。これはアルコール異性体類の一つである。次いで母
液を酢酸エチル：ヘキサン（３：ｌ）の溶媒系を用いる
シリカゲル（３００９）のクロマトグラフィーに付す。

精製したアルコール異性体を集めて７．Ｏｇの（３Ｓ）
−［１−［（Ｒ，Ｓ）−ｓ−ヒドロキシ−２−［（１−
メチルエチル）（フェニルメチル）アミノ］エチル］＝
３−メチルブヂル］カルバミン酸・１．１−ジメチルエ
チルエステルを得る。

ｃ）　　（３Ｓ）、−［＋　−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒド
ロキシ−２−［（１−メチルエチル）アミノコニチル］
−３−メチルブチルコカルバミン酸・１．１−ジメチル
エチルエステル・モノ塩酸塩 メタノール（４０順）中の、（ｂ）項のカルバミン酸・
１．１−ジメチルエチルエステル生成物（２゜２７９．
６ミリモル）の溶液と塩酸水溶液（ＩＮ。

６ｄ）を水酸化パラジウム／炭素触媒（４ｅｏｏ）が存
在する水素雰囲気下にて３．５時間攪拌する。

次いで混合物をハイフロを通して濾過し、蒸発して１．
８７９の（３Ｓ）−［＋　−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロ
キシ−２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル］−
３−メヂルブチル］カルバミン酸・１．１−ジメチルエ
チルエステル・モノ塩酸塩を得る。

ｄ）　　Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニルコアミノ］−２−ヒドロキシ
＝５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）アミノコ
カルボニル１−Ｌ−イソロイシン・フェニルメチルエス
テル 塩化メチレン（１２１１Ｑ）中のし一イソロイシン・フ
ェニルメチルエステル塩酸塩（１，０６ｇ、２．７ミリ
モル）の溶液にＮ−メチルモルホリン（０，７４村、６
７ミリモル）を−３０℃で攪拌しながら加え、次いでベ
ンゼン中のホスゲン溶液（１２，５％、３．２１１Ｑ、
　４．０３２ミリモル）を滴下する。

＝２０°Ｃで３０分間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮乾
燥する。この残渣に、塩化メチレン（６ｉ１２）中の（
３Ｓ）−［１−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［
（＋−メチルエチル）アミノコニチル〕−３−メチルブ
チル］カルバミン酸・１．１−ジメチルエチルエステル
・モノ塩酸塩（０，９９，２，７７ミリモル）の溶液を
加える。この溶液を水浴中で攪拌しながら、Ｎ−メチル
モルホリン（０，５９＋１２．５゜３６ミリモル）を加
え、水浴中で２時間攪拌を続け、次いで室温で一夜攪拌
する。次いで反応混合物を蒸発乾燥し、残渣を酢酸エチ
ルに加え、洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムとｌＯ％重硫
酸カリウムで中和する。酢酸エチル抽出物を乾燥後、溶
媒系として酢酸エチル／ヘキサン（１：ｌ）を用いるク
ロマトグラフィー（シリカゲル７５９）に付し、０．７
８９のＮ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）アミノ］カ
ルボニル］−Ｌ−イソロイソン・フェニルメチルエステ
ルを得る。

ｅ）　　Ｎ　　［［［（３Ｓ）”’３　　［［（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）ア
ミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシン メタノール（４０！Ｑ）中の（ｄ）項のフェニルメチル
エステル生成物（０゜７８９．１．４５ミリモル）を水
酸化パラジウム／炭素触媒（０，１５９）が存在する水
素雰囲気下にて一夜攪拌する。次いで混合物をハイフロ
を通して濾過し、濃縮乾燥して０６ｇのＮ−［［［（３
Ｓ）−３−［［（１、１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ルコアミノコー２−ヒドロキシ−５−メチルへキシルコ
（！−メチルエチル）アミノ〕カルボニル］−Ｌ−イソ
ロイシンを得る。

ｒ）　　Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１，１
−’）メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル１（１−メチルエチル）
アミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイノル］−ビー［（
フェニルメトキン）メチル］−Ｌ−ヒスヂノン・メチル
エステル （ｅ）項のし一イソロインン生成物（０６ｇ、１３５ミ
リモル）、Ｎ−ヒドロキシスフノンイミド（０，１５５
９，１，３５ミリモル）、ビー［（フェニルメトキシ）
メチル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・モノ塩酸
塩（０，４８１、！　３５ミリモル）、シイソプロピル
エチルアミン（０，４７ｉ（，２゜フロミリモル）およ
びジメチルホルムアミド（５１１１１２）の攪拌（水浴
中）混合物にジシクロへキシルカルボジイミド（０，２
７７ｇ、１．３５ミリモル）を加える。５°（冷却室）
で−夜攪拌を続ける。次いで反応混合物を蒸発し、残渣
に酢酸エチルを加える。

分離したジシクロへキシルウレアを濾別し、次いで酢酸
エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。酢酸エ
チル抽出物を蒸発した後、残渣を溶媒系として酢酸エチ
ル：メタノール（９：ｌ）を用いるクロマトグラフィー
（シリカゲル、７５ｇ）に付し、０．５４．９のＮ−［
Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１゜ｌ−ジメチルエト
キン）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニ
ル］−Ｌ−イソロイシル］−１’−［（フェニルメトキ
シ）メチル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステルを得る
。

ｇ）Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル］（＋−メチルエチル）ア
ミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシル］−１°−［（
フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジン・メチル
エステル （ｆ）項のし一ヒスチジン・メチルエステル生成物（０
，５４！ｌ、０．フロミリモル）をジオキサン中塩酸溶
液（２Ｎ、１２ｚＱ）に溶解し、室温で３゜５時間放置
する。次いで減圧下に濃縮して０．５３９のＮ−［Ｎ−
［［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニ
ル］−Ｌ−イソロイシル］−１′−［（フェニルメトキ
シ）メチル１−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステルを得る
。

ｈ）Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−１’−［（フェニルメトキシ）メチル
］−Ｌ−ヒスチジルコアミノ］−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキシル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボ
ニル］−Ｌ−イソロイシル］−１’−［（フェニルメト
キシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル （ｇ）項のし一ヒスチジン・メチルエステル・ジ塩酸塩
生成物（０，５３ｇ、０．フロミリモル）、ｌ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（０，１１６ｇ、０．フ
ロミリモル）、Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジフェニルエト
キシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−１’−
［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスデシン（０
，３９６ｇ、０．フロミリモル）、ジイソプロピルエチ
ルアミン（０，２６４ｄ、　　１　。

５１ミリモル）およびジメチルホルムアミド（４ｍ１２
）の攪拌溶液（水浴中）にジシクロへキシルカルボジイ
ミド（０，＋５６９．０．フロミリモル）を加える。

５°（冷却室）で−夜攪拌を続ける。次いで反応混合物
を減圧下にａｗ６乾燥する。残渣に酢酸エチルを加え、
分離したジシクロへキシルウレアを濾別し、酢酸エチル
溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗ａトする。蒸発した後
、酢酸エチル溶液を、溶媒系として酢酸エチル：メタノ
ール（８，５・ｌ、５）を用いるクロマトグラフィー（
シリカゲル、７５９）に付し、０．４８９のＮ−［Ｎ−
［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
−１’−［（フェニルメトキノ）メチル］−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル
］（１−メチルエチル）アミノコカルボニル］−Ｌ−イ
ソロイジルコ−１°−［（フェニルメトキシ）メチル］
−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステルを得る。

ｉ）　　Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−Ｃ［Ｎ−［Ｎ
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル
）アミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシル］−Ｌ−ヒ
スデシン・メチルエステル （ｈ）項のし一ヒスチジン・メチルエステル生成物（０
，４６６ｇ、０．４１５ミリモル）をメタノール（２５
ｍ１２）および塩酸水溶液（ＩＮ、０．７９ｍのに溶解
する。混合物を水酸化パラジウム／炭素触媒（０，１９
）の存在する水素雰囲気下４８時間攪拌する。溶液をハ
イフロで濾過し、減圧下に濃縮乾燥する。残渣を溶媒系
として酢酸エチル：酢酸；水（４：１：Ｉ）を用いるク
ロマトグラフィー（シリカゲル３９ｇ）に付す。生成物
を含む両分をプールし、蒸発する。残渣をメタノールに
溶解し、塩酸水溶液（ＩＮ、０．５２ｍ＋２）を加える
。次いで混合物を蒸発し、残渣を最小量のメタノールに
溶解し、溶離剤としてメタノールを用いてＬ　１１−２
０のカラムに通し、０．２２４９の生成物を得る。上記
固体１７４ｍｙをメタノールに溶解し、塩酸水溶液（Ｉ
Ｎ、０．０４７ｒｔｒＱ）を加えて、該溶液を蒸発乾燥
し、０．１７１！？のＮ−［Ｎ−［［［（３５）−３−
［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジルコア
ミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］（！−
メチルエチル）アミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイン
ル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステルを得る。

ｍ、ｐ、（１１５）　１４８〜１６８°、［α］”＝−
７。

８°（ｃ＝１．２、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル
、酢酸エチル：酢酸：水＝４：１：１）、Ｒｆ＝０゜４
５゜ 元素分析（Ｃ４４Ｈｅ　ａ　Ｏｅ　Ｎ　＋。・２ＨＣｆ
２・２．５Ｈ３０として） 計算値：Ｃ５２，９０、Ｈ７，５７、Ｎ　ｌ　４　、０
２、ＣＣ７、Ｉ　Ｏ 実測値二〇５２．８６、Ｈ７、２４、Ｎ１３．７３、Ｃ
Ｃ６，９７ 実施例５ Ｎ　　［Ｎ　　［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［
（１，１＝ジメチルエトキン）カルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）ア
ミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロインン・メチルエステ
ル（異性体Ａ）の製造ニー ａ）　　Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）アミノ］
カルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル（異
性体Ａ） 塩化メチレン（１０次１２）中のし一イソロイシン・メ
チルエステルモノ塩酸塩（０，４４２９，２，４３ミリ
モル）の溶液にＮ−メチルモルポリン（０，７９ｚ１２
，７．１ミリモル）を−３０℃で攪拌しながら加え、次
いでベンゼン中のホスゲン溶液（１２，５％、２　、９
４　ＲＱ、　３　、７ミリモル）を滴下する。−２０℃
で２０分間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮乾燥する。こ
の残渣に、塩化メチレン（１０ｍ１２）中の（３Ｓ）−
［１−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−メ
チルエチル）アミノ］エチル］−３−メチルブチルコカ
ルバミン酸・１．１−ジメチルエチルエステル・モノ塩
酸塩（８，７９９，２，４３ミリモル）の溶液およびＮ
−メチルモルホリン（０，５４ｍＱ、４．８６　ミリモ
ル）を加える。反応混合物を水浴中で６時間、室温で一
夜攪拌する。次いで蒸発乾燥し、残渣を酢酸エチルに加
え、洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムと１０％重硫酸カリ
ウムで洗浄する。酢酸エチル抽出物を蒸発後、溶媒系と
して酢酸エチル／ヘキサン（４：３）を用いるクロマト
グラフィー（ノリカゲル１２５９）に付す。このクロマ
トグラフィーで２つのジアステレオ異性体が分離し、０
．２６ｇのＮ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１。

ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノコー２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル］（＋−メチルエチル）
アミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエス
テル（異性体Ａ）および０．４４８９のＮ−［［［（３
Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ルコアミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］
（１−メチルエチル）アミノコカルボニル］−Ｌ−イソ
ロイシン・メチルエステル（異性体Ｂ）を得る。

ｂ）　　Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）アミ
ノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル
（異性体Ａ） （ａ）項のし一イソロイシン・メチルエステル（５′！
性体Ａ）生成物（０，２５９，０，５４４ミリモル）を
ジオキサン中塩酸溶液（２Ｎ、２．２５ｚＣ）に溶解す
る。室温で４時間放置した後、減圧下に蒸発してＮ−［
［［（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキソ−５−メチ
ルヘキシル］（＋−メチルエチル）アミノ］カルボニル
］−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル（異性体Ａ）を
得る。

ｃ）　　Ｎ　　［［［（３Ｓ）　　３　　［［Ｎ　　［
Ｎ−（−（１，１−ツメチルエトキシ）カルボニル１−
Ｌ−フェニルアラニル］−１’−［（フェニルメトキシ
）メチル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノコ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）アミノ
］カルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル（
異性体Ａ） （ｂ）項のＮ　−［［［（３Ｓ　）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］（＋−メチルエチル
）アミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエ
ステル（異性体Ａ）、Ｉ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（０，０８１９，０，５３ミリモル）、Ｎ−［
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−１’−［（フェニルメトキシ）
メチル］−Ｌ−ヒスチジンＣ０，２７７９，０，５３ミ
リモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０，ｌ　５ｍ
Ｌ　Ｏ，８８５ミリモル）およびジメチルポルムアミド
＜３１１（１）の攪拌溶液（水浴中）にジシクロへキシ
ルカルボジイミド（０，１０９ｇ、０．５９ミリモル）
を加える。５°（冷却室）で−夜攪拌を続ける。次いで
反応混合物を減圧下に濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチルで
トリチュレートし、分離したジシクロへキシルウレアを
濾別する。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよ
び水で洗浄する。

次いで減圧下に蒸発し、残渣を、溶媒系としてクロロホ
ルム：メタノール：酢酸（Ｉ　Ｏ：０．５：０．５）を
用いるクロマトグラフィー（シリカゲル、７５９）に付
す。生成物を含む両分をプールし、蒸発し、次いで残渣
を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧下に蒸発して０゜２６９のＮ−［［［（３Ｓ）−
３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−１’−［（フェ
ニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−
２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］（１−メチルエ
チル）アミノコカルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチ
ルエステル（異性体Ａ）を得る。

ｄ）Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｌ−ヒスデジル］アミノ］−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）アミノコ
カルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル（異
性体Ａ）・モノ塩酸塩 （Ｃ）項のし一イソロイシン・メチルエステル（異性体
Ａ）生成物Ｃ０，２３７９，０，２７４ミリモル）をメ
タノール（３ｍ１２）に溶解する。塩酸（０、Ｉ　Ｎ。

２．３ｍＱ、ＩＮ塩酸水溶液をメタノールで希釈して調
製）を加え、溶液を水酸化パラジウム／炭素触媒（６５
Ｂ）の存在する水素雰囲気下１８時間攪拌する。次いで
混合物をセライトで濾過し、蒸発する。残渣をイソプロ
ピルエーテルと攪拌し、濾過して、０．１６５９のＮ　
−［［［（３Ｓ　）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノコー２−ヒドロキノ−５
−メチルヘキシル］（１−メチルエヂル）アミノ］カル
ボニル］−Ｌ−イソロイソン・メチルエステル（異性体
Ａ）・モノ塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、　Ｉ　０１＝Ｉ　ｌ
　６°、［α］”＝＋　ｌ　１．６５°（ｃ＝１．メタ
ノール）。

ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：酢酸：水＝１２：ｌ
　：Ｉ）、［＝０．２８゜ 元素分析（Ｃ３ｓ　Ｉ（ｅ　＋　Ｎ　？　Ｏｅ・１．５
Ｈ２０として）計算値：Ｃ５６，５２、Ｈ８，ｌ　ｌ、
Ｎ１２．＋４、Ｃｌ２４．３９ 実測値：Ｃ５６，６５、ｌ−＋８．００、Ｎ１１．７３
、ＣＱ４．４８ 実施例６ Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル］（＋−メチルエチル）アミノコカル
ボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル（異性体
Ｂ）・モノ塩酸塩の製造ニーａ）　　Ｎ−［［［（３Ｓ
）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−Ｌ−イ
ソロイシン・メチルエステル（異性体Ｂ） 実施例５（ａ）項のし一イソロイシン・メチルエステル
（異性体Ｂ）生成物（０，３５ｇ、０　フロミリモル）
をジオキサン中塩酸溶液（４Ｎ、３ｍＱ）に溶解する。

溶液を室温で２時間放置した後、減圧下に蒸発してＮ　
−［［［（３Ｓ　）　−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）アミノ］カ
ルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル（異性
体Ｂ）を得る。

ｂ）Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−１’−［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ
−ヒスチジルコアミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル］（１−メチルエチル）アミノコカルボニル］
−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル（異性体Ｂ） （ａ）項のＮ−［［［（３Ｓ　）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）
アミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエス
テル（異性体Ｂ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（０，１２ｇ、０．７８３ミリモル）、Ｎ−［Ｎ
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル］−１’−［（フェニルメトキシ）メ
チル］−Ｌ−ヒスチジン（０，４０９９，０，７８３ミ
リモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０，１７ｙｔ
ｔＱ、　　１．０　ミリモル）およびジメチルポルムア
ミド（２ｍＱ）の攪拌溶液（水浴中）にシンクロヘキシ
ルカルボッイミド（０，１６１ｇ、０７８３ミリモル）
を加える。５°（冷却室）で−夜攪拌を続ける。次いで
反応混合物を減圧下に濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチルで
トリチュレートし、分離したジシクロへキシルウレアを
濾別する。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウムおよ
び水で洗浄する。

次いで減圧下に蒸発し、残渣を、溶媒系としてクロロホ
ルム：メタノール：酢酸（１０：０．５：０．５）を用
いるクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０９）に付
す。生成物を含む両分をプールし、蒸発し、次いで残渣
を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧下に蒸発して０３７ｇのＮ−［［［（３５）−３
−［［Ｎ−［Ｎ−［（１。

ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−１”−［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロキン−５−メチル
ヘキシル］（１−メチルエチル）アミノコカルボニル］
−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル（異性体Ｂ）を得
る。

ｃ）Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｌ−ヒスチジルコアミノ］−２−ヒドロキシ
−５−メチルへキシル］（１−メチルエチル）アミノ］
カルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル（異
性体Ｂ）・モノ塩酸塩 （ｂ）項のし一イソロイシン・メチルエステル（異性体
Ｂ）生成物（０，３Ｇ　３９．０．４２ミリモル）をメ
タノール（１０ｍ１２）に溶解する。塩酸（０，ＩＮ。

３．６ｘＬＩＮ塩酸水溶液をメタノールで希釈して調製
）を加え、溶液を水酸化パラジウム／炭素触媒（１００
ｍ９）の存在する水素雰囲気下１８時間攪拌する。次い
で混合物をセライトで濾過し、蒸発する。ベンゼンから
再濾過後、残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレー
ト、撹拌し、濾過して、０．３０９のＮ−［［［（３５
）−３−［［Ｎ−［Ｎ−Ｉ（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ〜ヒスチ
ジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
ク（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−Ｌ−イ
ソロイシン・メチルエステル（異性体Ｂ）・モノ塩酸塩
を得る。ｍ、Ｉ）、１１８〜１２８°、［α］＊ｏ＝　
　５０゜５°（ｃ＝１．Ｉ、メタノール）。

ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル・酢酸：水＝１２：ｌ
：Ｉ）、［＝０．２゜ 元素分析（ＣｓａＨｅ＋Ｎ７０ｓ　・ＨＣＩ・Ｉ　、５
Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５７，０３、Ｈ８、０６、Ｎ　ｌ　２．２５
、Ｃ＆４．４３ 実測値：Ｃ５７，０３、ｒ−１７、８８、Ｎ１２．０４
、Ｃ１２４，３２ 実施例７ Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（＋　、ｌ
−ジメチルエトキシ）カルボニル７Ｌ−フヱニルアラニ
ル］−Ｌ−ヒスヂジルコアミノコ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル］アミノコカルボニル］−Ｌ−イソロ
イシン・メチルエステル・モノ塩酸塩の製造二一 ａ）（Ｓ）−［３−メヂルー■−［［ビス（フェニルメ
チル）アミノ］アセチル］プチルコカルバミン酸・１．
１−ジメチルエチルエステル （Ｓ）−［３−メチル−１−［（クロロメチル）カルボ
ニル］ブチル］カルバミン酸・１．１−ジメチルエチル
エステル（３，１６５ｇ、１２ミリモル）、ベンジルア
ミン（２，３ｒｍＱ、　　１２ミリモル）、重炭酸ナト
リウム、（１，５２ｇ、１８ミリモル）、ヨウ化ナトリ
ウム（０，９９，６ミリモル）およびジメチルホルムア
ミド（２４Ｎｆ２）の溶液を室温で１時間攪拌する。追
加のジベンジルアミン（０，２３ｘＱＳ　１゜２ミリモ
ル）を加え、更に２．５時間攪拌を続ける。

次いで反応混合物を濃縮乾燥する。残渣に酢酸エチルを
加え、水で洗浄する。酢酸エチル溶液を濃縮し、最小量
のベンゼンに溶解して不溶物質を分離する。溶液を濾過
し、ベンゼンを蒸発する。残渣を酢酸エチルに溶解し、
小シリカゲルカラムに通す。酢酸エチル溶液を蒸発して
、残渣をヘキサンから結晶化し、３．６０３９の（Ｓ）
−［３−メチル−１−［［ビス（フェニルメチル）アミ
ノ］アセチルコブデル］カルバミン酸・１．１−ジメチ
ルエチルエステルを得る。ｍ、ｐ、（７２）７５−７７
゜ｂ）（３Ｓ）−［１−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ
−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］エチル］＝３
−メチルブヂル］カルバミン酸・１．１−ツメチルエチ
ルエステル エタノール（２５ｆｆｇ）中の（Ｓ）−［３−メチル−
１−［［ヒス（フェニルメチル）アミノ］アセチル］ブ
チル］カルバミン酸・１．１−ジメチルエチルエステル
（３，５９ｇ、８．４５ミリモル）の溶液に水素化ホウ
素ナトリウム（０，３５４ｇ、９．３ミリモル）を加え
る。溶液を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮乾
燥する。残渣を酢酸エチル／水に懸濁し、希塩酸を加え
て、ｐＨ２の酸性にする。次いで水性層に飽和重炭酸ナ
トリウムを加えて、塩基性にし、酢酸エチルで抽出３．
６５９の（３Ｓ）−［１−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキ
シ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］エチル］−
３−メチルブチル］カルバミン酸・１．１−ジメチルエ
チルエステルを得る。

ｃ）（３Ｓ）−［１−［（Ｒ，５）−２−アミノ−３−
ヒドロキンエチルコー３−メチルブチル］カルバミン酸
・１．１−ジメチルエチルエステル・モノ塩酸塩 メタ）　−ル（８０１１１２］：（３Ｓ）−［１−［（
Ｒ，５）−１−ヒドロキン−２−［ビス（フェニルメチ
ル）アミノ］エチル］−３−メチルブチル］カルバミン
酸・１．１−ジメチルエチルエステル（４，２５ｇ、９
．９６ミリモル）を溶解する。塩酸水溶液（ＩＮ。

９．９６ｘ（りを加え、次いで水酸化パラジウム／炭素
触媒（０，８５ｙ）を加える。次いで混合物を水素雰囲
気下にて２４時間攪拌する。次いで混合物をハイフロを
通して濾過し、濃縮乾燥して２．６２９の（３Ｓ）［Ｉ
　　Ｃ（Ｒ，５）−２−アミノ−１−ヒドロキノエチル
］−３−メチルブチル］カルバミン酸・１．１−ジメチ
ルエチルエステル・モノ塩酸塩を得ろ。

ｄ）　　Ｎ−［［［（３Ｓ）　　３　　［［（１、１−
ジメチルエトキン）カルホニルコアミノ］−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシルコアミノ］カルボニル］−Ｌ
−イソロイシン・メチルエステル 塩化メチレン（８ｍｊ）中のＬ−イソロイシン・メチル
エステル・モノ塩酸塩（０，３８５９，２，！２ミリモ
ル）の溶液にＮ−メチルモルホリン（０，５８８ｉ（７
，５，３３ミリモル）を−３０℃で！拌しながら加え、
次いでベンゼン中のホスゲン溶液（１２，５％、３．２
１．３．１８ミリモル）を滴下する。

−２０℃で３０分間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮乾燥
する。この残渣に、塩化メチレン（６順）中ノ（３Ｓ）
−［１−［（Ｒ，Ｓ）−２−７ミ／　−１−１＝ドロキ
シエチル］−３−メチルブチル］カルバミン酸・１．１
−ジメチルエチルエステル・モノ塩酸塩（０，６ｇ、２
．１２ミリモル）の水冷溶液およびＮ−メチルモルホリ
ン（０，４７１１Ｃ，４，２４ミＩＪモル）を加える。

追加の塩化メチレン３ｍ（ｌを用いて洗浄する。反応混
合物を水浴中で２時間、次いて室温で一夜攪拌する。次
いでを蒸発乾燥し、残渣を酢酸エチルに加え、飽和重炭
酸ナトリウムと１０５重硫酸カリウムで洗浄する。酢酸
エチル抽出物を乾燥後、溶媒系として酢酸エヂル／ヘキ
サン（２：１）を用いるクロマトグラフィー（シリカゲ
ル（６０ｇ）に付し、０．４８９のＮ　−［［［（３Ｓ
　）−３−［［（１，ｔ−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−ヒドロキン−５−メチルヘキシル］
アミノコカルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエス
テルを得る。

ｅ）　　Ｎ−［［［（３Ｓ）　　３−アミノ−２−ヒド
ロキノ−５−メチルへキシル］アミノ］カルボニル］−
Ｌ−イソロイシン・メチルエステル・モノ塩酸塩 （ｄ）項のイソロイシン・メチルエステル生成物（０，
４３ｇ、１．０３ミリモル）をジオキサン中塩酸溶液（
２Ｎ、３ｍＱ）に溶解し、室温で２．５時間放置する。

次いで減圧下に蟲縮乾燥してＮ−［［［（３Ｓ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］アミノ
コカルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル・
モノ塩酸塩を得る。

ｒ）Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−１’−［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ
−ヒスデジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキノル］アミノ］カルホニル］−Ｌ−イソロイシン・
メチルエステル （ｅ）項のし一イソロインン・メチルエステル・モノ塩
酸塩生成物、Ｉ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（０，１５８９，１０３ミリモル）、Ｎ−［Ｎ−［（１
，１−ジメチルエトキン）カルボニル］−し一７エニル
アラニル］−ビー［（フェニルメトキン）メチル］−Ｌ
−ヒスチジン（０，５３８９、！、０３ミリモル）、ジ
イソプロピルエチルアミン（０，２２ｍ（！、１．２９
ミリモル）およびジメチルホルムアミド（４１１Ｑ）の
攪拌（水浴中）混合物にジシクロへキシルカルボジイミ
ド（０，２１２，１，０３ミリモル）を加える。５°（
冷却室）で−夜攪拌を続ける。次いで混合物を減圧下に
濃縮乾燥する。

残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、分離したジシク
ロへキシルウレアを濾別する。酢酸エチル溶液を飽和重
炭酸ナトリウムと水で洗浄する。次いで減圧下に蒸発し
１．残渣を溶媒系としてクロロホルム：メタノール：酢
酸（１０：０．７５・０．７５）を用いるクロマトグラ
フィー（シリカゲル、６５９）に付す。生成物を含む両
分をプールし、蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。酢酸エチル溶液を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧蒸発し、０．５
７９のＮ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニル］−１’−［（フェニルメトキシ）メチル］−
Ｌ−ヒスデジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルへキシルコアミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシン
・メチルエステルを得る。

ｇ）　　Ｎ−［［［（３Ｓ）−３＝［［Ｎ−［Ｎ−［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロ
ギシ−５−メチルヘキシル］アミノ］カルボニル］−Ｌ
−イソロイシン・メチルエステル・モノ塩酸塩 Ｃｒ）項のし一イソロイシン・メチルエステル生成物（
０，３７９，０，４５ミリモル）をメタノール（２０ｍ
Ｑ）に溶解する。塩酸（０，Ｉ　Ｎ、　４．０５ｍ（１
，塩酸水溶液をメタノールで希釈して調製）を加え、溶
液を水酸化パラジウム／炭素触媒（１２５ｍｇ）の存在
する水素雰囲気下で１８時間攪拌する。次いで混合物を
セライトで濾過し、蒸発する。残渣をイソプロパツール
に溶解し、イソプロピルエーテルで希釈する。分離した
固体を濾過して０．２７９のＮ−［［［（３Ｓ）　−３
−［［Ｎ−［Ｎ−［（１、１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルへキンルコアミ
ノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル
・モノ塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、　１３３〜１５８°　［
α］２０＝　　ｇＯｏ（ｃ＝１．２、メタノール）。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル・酢酸・水−１２：１：
ｌ）、１ｆ＝０１６゜ 元素分析（０３ｓ　Ｉ−１ｓ　ｓ　Ｎ　−ｒ　Ｏａ・Ｉ
ＩＣＬ　ｌ　、５　ＨｚＯとして） 計算値：Ｃ５４，９３，１４７、７７、Ｎ　ｌ　２．８
２、Ｃｒ４．６３ 実測値：Ｃ５４，９３、ｌ−１７，６６、Ｎ　Ｉ　２．
４６、Ｃ１２４，８２ 実施例８ Ｎ　　［Ｎ　　Ｃ［［（３Ｓ）　　３　　［［Ｎ　　［
Ｎ　　ｒ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−
２−ヒドロキシ−５−メチルへキシルコアミノ］カルボ
ニル］−Ｌ−イソロイシン］−ｔ、　−ｅスチジン・メ
チルエステルノ塩酸塩の製造・− ａ）　　Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノコー２−ヒドロキシ
−５−メチルへキシル］アミノ］カルボニル］−Ｌ−イ
ソロイシン・フェニルメチルエステル塩化メチレン（３
８ｆｆｅ）中のし一イソロイシン・フェニルメチルエス
テル・モノ塩酸塩（３，５６ｇ、９．２６４ミリモル）
の溶液にＮ−メチルモルホリン（２，５ｍり、２２．７
３ミリモル）を−３０℃で攪拌しながら加え、次いでベ
ンゼン中のホスゲン溶液（１２，５％、１０．８ｍ（２
，ｌ　３．６０８ミリモル）を滴下する。−２０℃で３
０分間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮乾燥する。この残
渣に、塩化メチレン（２０ｍ１２）中の（３Ｓ）−［＋
−［（Ｒ，５）−２−アミノ−１−ヒドロキンエチル］
−３−メチルブチル］カルバミン酸・１．１−ジメチル
エチルエステル・モノ塩酸塩（２，６２ｇ、９．２６４
ミリモル）の溶液を加える。この溶液を水浴中で攪拌し
ながら、Ｎ−メチルモルホリン（２，０ｇ、１８．１８
ミリモル）を加え、水浴中で２時間、次いで室温で一夜
攪拌する。次いで混合物を蒸発乾燥する。残渣を酢酸エ
チルに加え、飽和重炭酸ナトリウムと１０５重硫酸カリ
ウムで洗浄、中和する。酢酸エチル抽出物を乾燥後、溶
媒系として酢酸エチル／ヘキサン（１：ｌ）を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィー（２５０９）に付し、１．
９２９のＮ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１、１−ジメ
チルエトキン）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ
−５−メチルへキシル］アミノ］カルボニル］−Ｌ−イ
ソロイシン・フェニルメチルエステルを得る。

’ｏ’）　　Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル］アミノ］カルボニル］−Ｌ
−イソロイシン メタノール（５０ｍｅ）中の（ａ）項のＬ−イソロイノ
ン・フェニルメチルエステル生成物（１，９２９，３，
８９ミリモル）を水酸化パラジウム／炭素触媒（０，＝
１９）の存在する水素雰囲気下で２時間攪拌する。次い
で混合物をハイフロで濾過し、ａｍ乾燥して１．５１９
のＮ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキノ−５−
メチルヘキノル］アミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイ
シンを得る。

ｃ）　　Ｎ−１１Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル、Ｉ−３’−［（
フェニルメトキン）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジンメタ
ノール：酢酸（８，２，２００ｆｆ１２）中のＮ　　［
Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキン）カルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−１’−［（フェニルメトキン）
カルボニル］−Ｌ−ヒスデシン溶液を、水酸化パラジウ
ム／炭素触媒（２，６９）の存在する水素雰囲気下で一
夜攪拌する。混合物をハイフロで濾過し、Ａ′！１．ｋ
ｌ　酢捏オＸ−１６渣＋ｉ！：ＡアセトニＬす＋Ｌｒｌ
Ｒｎｍｅ）から結晶化シテ、６．０１９のＮ−［Ｎ−［
（１，１＝ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジンを得る。ｍ、ｐ、（＋
９２）１９７〜１９８゜ ジメチルホルムアミド（２０ｍσ）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（１，７４ｍ（！、ｔｏミリモル）中の
Ｎ［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジン（３，６８
９、ＩＯミリモル）の攪拌（水浴中）溶液にＮ−カルポ
ベンジルオキシスクノンイミド（３０ｇ、１２ミリモル
）を加える。（後の試薬は４部に分けて１５分間隔で加
えろ）９０分攪拌後、混合物を減圧蒸発する。残渣に酢
酸エチルを加え、１０％クエン酸で洗浄する。酢酸エチ
ル溶液を蒸発後、残渣を、溶媒系としてクロロホルム：
メタノール、酢酸（９０：３　：３）を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、３゜２９のＮ［Ｎ−４（
１，１−ジメチルエトキン）カルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−３’−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジンを得る。

ｄ）　　３°−［（フェニルメトキン）カルボニル］−
Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・モノ塩酸塩Ｎ−［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチ
ジン・メチルエステル（２，４２９，９ミリモル）［Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３３．４２５１　ハンフォード
ら（Ｈａｎｆｏｒｄ　ｅｔ　ａｌ）に準じて調製］をテ
トラヒドロフラン（４０＋のに溶解し、ジイソプロピル
エチルアミン（１，７４ｍｆｆ、９．９ミリモル）を加
える。この溶液を室温で攪拌しながらベンジルオキシカ
ルボニルクロリド（１，４２ｍ１２．９．９ミリモル）
を加える。９０分後、混合物を濃縮乾燥する。残渣に酢
酸エチルを加え、水で洗浄する。

蒸発後、酢酸エチル抽出物を酢酸エチル：ヘキサン（１
：Ｉ）から結晶化して２．０７ｙのＮ−［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニルコー３°−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステ
ルを得る。

このＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
−３’−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒ
スチジン・メチルエステル（１，０９９，２，７ミリモ
ル）を酢酸中温酸溶液（２Ｎ、２４吋）に溶解する。混
合物を室温に１０分間放置した後、減圧濃縮する。残渣
をヘンゼンとアセトニトリルから数回再蒸発して、３°
−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジ
ン・メチルエステル・モノ塩酸塩を得る。

ｅ）Ｎ　　［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［（１，１−
）メチルエトキシ）カルボニル］アミノコー２−ヒドロ
キシ−５−メチルへキシル］アミノ］カルボニルコーし
一イソロイシル］−３°−［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステルジメチルホ
ルムアミド（１２ｍＱ）中のＮ−［［［（３Ｓ）−３−
［［（１、Ｉ−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ
］−２−ヒドロキシ−５−メチルへキノル］アミノ］カ
ルボニル］−Ｌ−イソロイシン（１゜０９ｇ、２．７ミ
リモル）、■−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（
０，４１３ｇ、２．７ミリモル）、３°−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエス
テル・モノ塩酸塩（２，７ミリモル）、ジイソプロピル
エチルアミン（０，４７ｍＱ、２．７ミリモル）の攪拌
（水浴中）溶液にジシクロへキシルカルボジイミド（０
，５５６，２，７ミリモル）を加える。反応混合物を５
°（冷却室）で−夜攪拌を続ける。次いで混合物を濃縮
乾燥する。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、ジシ
クロへキシルウレアを濾去する。酢酸エチル溶液を飽和
重炭酸ナトリウムで洗浄し、蒸発する。残渣を溶媒系と
してクロロホルム：メタノール（９５：５）を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィー（２００９）に付し、１．
０２２ｇのＮ−［Ｎ−［［［（３Ｓ’）−３−［［（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−
ヒドロキシ−５−メチルへキシルコアミノ］カルボニル
］−Ｌ−イソロイシル］−３°−［（フェニルメトキン
）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル Ｉ　　Ｎ−［Ｎ−［［［（３ｓ）ｌ−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルへキシル］アミノ］カルボニル］−
Ｌ−イソロイシル］−３’−［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・モノ塩
酸塩 （ｅ）項のし一ヒスチジン・メチルエステル生成物（０
，６２ｇ、０．９ミリモル）をジオキサン中塩酸溶液（
４Ｎ、１０．２ｍ１２）に溶解しする。室温で２０分間
放置した後、減圧下に濃縮乾燥してＮ−［Ｎ−［［［（
３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シルコアミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシル］−３
°−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチ
ジン・メチルエステル・モノ塩酸塩を得る。

ｇ）Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ’−
［（１、ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル〕−３°−［（フェニルメトキン）カル
ボニル］−Ｌ−ヒスヂノル］アミノ］−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル］アミノ］カルボニル］−し−イ
ソロイシル］−３″−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステルジメチルホルム
アミド（３ｘＱ、）中の（ｆ）項のし一ヒスデシン・メ
チルエステル・モノ塩酸塩生成物（０，９ミリモル）、
ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，１３８
ｇ、０９ミリモル）、Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジフェニ
ルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
３°−［（フェニルメトキン）カルボニル］−Ｌ−ヒス
チジン（０，４８３ｇ、０．９ミリモル）、ンイソプロ
ピルエチルアミン（０，１６ｍＬ　Ｏ’、９４ミリモル
）の攪拌溶液（水浴中）にシンクロヘキシルカルボジイ
ミド（０，１８５ｇ、０９ミリモル）を加える。反応混
合物を５°（冷却室）で−夜攪拌を続ける。次いで濃縮
乾燥し、酢酸エチルでトリチュレートし、分離したシン
クロヘキシルウレアを濾別する。酢酸エチル溶液を飽和
重炭酸ナトリウムで洗浄し、蒸発する。

残渣を、溶媒系として酢酸エチル：メタノール（９５：
５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ］
、：付し、０．２６６９（ＩＯＮ　　［Ｎ　　［［［（
３５）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１、Ｉ−ジメチルエト
キシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−３’−
［（フェニルメトキン）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル
］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］ア
ミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシル］−３’−［（
フェニルメトキン）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン・メ
チルエステルを得る。

ｈ）　　　Ｎ　　　　［Ｎ　　　　［［口（３Ｓ）−３
−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］
アミノ］−２＝ヒドロキシ−５−メチルへキシルコアミ
ノｊカルボニル］−Ｌ−イソロインル］−Ｌ−ヒスデシ
ン・メチルエステル・ジ塩酸塩 （ｇ）項のし一ヒスチジン・メチルエステル生成物（２
５０＋ｎｇ、０．２３ミリモル）をメタノール（１０ｍ
Ｑ）に溶解する。塩酸水溶液（ＩＮ、０．４１＋＆）お
よび水酸化パラジウム／炭素触媒（５０ｒ７）を加えた
後、溶液を水素雰囲気下４時間攪拌する。次いで溶液を
ハイフロで濾過し、蒸発乾燥して０゜１８７９のＮ−［
Ｎ−［［［（３５）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｌ−ヒスチジルコアミノ］−２−ヒドロキシ−５
−メチルへキシル］アミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロ
イシル］−Ｌ−ヒスデシン・メチルエステル・ジ塩酸塩
を得る。ｍ、ｐ、　７５〜１７０°、［α］”＝−７，
８°（ｃ＝１，７、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル
、クロロホルム；メタノール二酢酸＝６：４：２）、Ｒ
ｆ＝０．７゜元素分析（Ｃ４＋Ｈｓ＊０ｅＮｌａ・２Ｈ
Ｃ（ｈ　３．７５Ｈ，Ｏとして） 計算値：Ｃ５０，２８、Ｈ７，３６、Ｎ１４．３０゜Ｃ
１２７，２４ 実測値：Ｃ５０，３０、Ｈ７，４３、Ｎ１４．００、Ｃ
１２７，２５ 実施例９〜２９ 実施例１から８に記載の操作に従って、本発明の技術的
範囲に属し、下記式で示される他の化合物を調製するこ
とかできる。

Ｒ４０Ｒ３Ｒ，ＯＲＩＯ Ｉ：ｌ　　　　　ｌ　　　　　　　　　　　ｌ　　　：
ｌ　　　　　ｌ　　　ＩｆＸ　ＮＩｈＣＩＩＣ−Ｎｌｌ
−ＣＩＩ−ＣＩＩ−ＣＩｌ＊　−Ｎ　−Ｃ−ＮＩＩＣＩ
ｆ−Ｃ−ＡＨ 式中、置換基は下記に定める通りである。

実施例３０ 区立 Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−ａ−［［Ｎ−［Ｎ−［（１
，Ｉ　−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｌ−ヒスチジルコアミノ］−２−ヒドロ
キン−５−メチルへキシルコアミノ］カルボニル］−Ｌ
−イソロイシル］−Ｌ−ヒスデシン・メチルエステル・
ジ塩酸塩　　　　　　　　２５０次２コーンスターチ　
　　　　　　　　　　１００広９ゼラチン　　　　　　
　　　　　　　　２０ｍｇアビセル（微結晶セルロース
）　　　　　　５０ｔｘ９ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　５ｍｇ計４２５ｍｇ 上記成分をそれぞれ含有する１０００１の錠剤を十分な
バルク量から調製する。すなわち、Ｎ−［Ｎ　　［［［
（３Ｓ）　３　　［［Ｎ　　［Ｎ−［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−ヒスデジル］アミノコー２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシル］アミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシル
］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・ジ塩酸塩および
コーンスターチを、ゼラチンの水溶液と共に混合する。

混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次
いてステアリン酸マグネシウムを粗砕状態で混合する。

次いでこの混合物をタブレット圧縮機で打錠して、それ
ぞれ活性成分２５０即を含有する１０００個の錠剤を形
成する。

同様な方法で、実施例１〜７および９〜２９の目的化合
物をそれぞれ２５０巧含有する錠剤を調製することがで
きる。

また同様にして活性成分５００ｕを含有する錠剤を調製
することができる。

実施例３１ 下記成分を用いて注射液を以下の手順で調製する。

成分 Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｌ−ヒスデジル］アミノ］−２−ヒドロキシ＝５
−メチルヘキシル］アミノ］カルボニル］−Ｌ−バリン
・メチルエステル・モノ塩酸塩（異性体Ａ）　　　　　
　　　　　　　　　　　ｔｏｏｏ９メチルパラベン　　
　　　　　　　　　　　５ｇプロピルパラベン　　　　
　　　　　　　　１ｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　
　　　　　５ｇ活性物質、保存剤および塩化ナトリウム
を３Ｑの注射用水に溶解し、次いで容量を５σとずろ。

溶液を滅菌フィルターで濾過し、滅菌バイアルにＪｌｌ
ｔ閑状態で充てんし、バイアルをゴム栓で密閉する。各
バイアルは、活性成分２００ｍ９７ｍＱａ度の注射液５
ｍ（ｌを含有する。

また実施例２〜２９の目的化合物についても、同様な方
法で、活性成分２００ｍｇ／ｍＱ濃度の注射液を調製す
ることができる。

実施例３２ 成分 Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１
、Ｉ　−２１１手１し丁り謳ツ）す＋Ｌ　：ｆ二ＩＩ／
　１−　Ｉ　、　−７９ニノしアラニル］−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル
コアミノコ力ルボニル］−し一イソロイシル］−Ｌ−ヒ
スデシン・メチルエステル・ジ塩酸塩　　　　　　　　
５００ｍｇアビセル　　　　　　　　　　　　　　３０
０ｍｇヒドロクロロチアジド　　　　　　　１４．５Ｂ
ラクトース　　　　　　　　　　　　１１３ｍｇコーン
スコーンスターチ　　　　　　１５．５．ｖ９ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　７だ９計９５０ｍｇ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から調製する。すなイっち、Ｎ−［Ｎ−［［［
（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−
ヒスチジルコアミノ］−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キシルコアミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシル］−
Ｌ−ヒスデシン・メチルエステル・ジ塩酸塩、アビセル
、および一部のステアリン酸をスラッゾする。得られろ
スラッゾを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いてヒド
ロクロロチアジド、ラクトース、コーンスターチおよび
残りのステアリン酸と混合する。混合物をタブレット圧
縮機にて、９５０ｍｇのカプセル型錠剤に打錠する。錠
剤に２分割するための刻み目を入れる。

同様な方法で、実施例１〜７および９〜２９の目的化合
物をそれぞれ５００ｍｇ含有する錠剤を調製することが
できる。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿９はそれぞ
   れ独立して、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキ
   ル、−（ＣＨ＿２）ｎ−アリール、−（ＣＨ＿２）ｎ−
   ヘテロシクロ、−（ＣＨ＿２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２
   ）ｎ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ＿
   ２）ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｏ−低
   級アルキル、−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｇ−
   ＯＨ、−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｇ−ＮＨ＿
   ２、−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ＿２）ｇ−ＯＨ、−
   （ＣＨ＿２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ＿２）ｇ−ＮＨ＿２、▲数
   式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 または−（ＣＨ＿２）ｎ−シクロアルキル、Ｒ＿２は、
   水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）ｍ−アリール、−
   （ＣＨ＿２）ｍ−シクロアルキル、または−（ＣＨ＿２
   ）ｎ−ヘテロシクロ、 Ｒ＿６およびＲ＿６′はそれぞれ独立して、低級アルキ
   ル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ、 ｐは０または１、 ｍおよびｍ′はそれぞれ独立して、０または１〜５の整
   数、 ｎは１〜５の整数、 ｇは２〜５の整数、 Ｒ＿７は▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿８は２，４−ジニトロフェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼、 ｑは０または１、および Ｒ＿１＿０はヒドロキシ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−
   （ＣＨ＿２）ｍ−シクロアルキル、 −Ｏ−（ＣＨ＿２）ｍ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ＿２）
   ｎ−ヘテロシクロ、−ＮＨ＿２または−Ｏ−塩形成イオ
   ンである。 なお、上記語句において、「低級アルキル」とは、炭素
   数７以下の直鎖または分枝鎖基、 「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基、 「ハロ」とは、Ｃｌ、ＢｒおよびＦ、 「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルにお
   いて１個もしくはそれ以上の水素がＣｌ、ＢｒまたはＦ
   で置換されたもの、 「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
   チル、モノ置換フェニル、モノ置換１−ナフチルまたは
   モノ置換２−ナフチル［置換基として炭素数１〜４の低
   級アルキル、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数
   １〜４の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
   ノ、−ＮＨ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）また
   は−Ｎ（アルキル）＿２（アルキルの炭素数１〜４）］
   、ジもしくはトリ置換フェニル、ジもしくはトリ置換１
   −ナフチルまたはジもしくはトリ置換２−ナフチル［置
   換基としてメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲンま
   たはヒドロキシ］、および 「ヘテロシクロ」とは、１もしくは２個のＯまたはＳ原
   子および／または１〜４個のＮ原子を有する５もしくは
   ６個の原子の完全飽和または不飽和モノ環式基（但し、
   環中のヘテロ原子の総数は４またはそれ以下）、および
   かかるＯ、Ｓ、Ｎ原子を有する５員または６員環式基が
   ベンゼン環に縮合したジ環式基を指称する］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｘが低級アルキル▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１が炭素数３〜５の低級アルキル、 −（ＣＨ＿２）ｍ−シクロペンチル、−（ＣＨ＿２）ｍ
   −シクロヘキシル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼、 ｍが１〜３の整数、 Ｒ＿２が水素、炭素数３〜５の低級アルキル、−（ＣＨ
   ＿２）ｍ−シクロペンチル、−（ＣＨ＿２）ｍ−シクロ
   ヘキシル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼、 Ｒ＿３が炭素数３〜５の低級アルキル、 −（ＣＨ＿２）ｍ−シクロペンチル、−（ＣＨ＿２）ｍ
   −シクロヘキシル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿５およびＲ＿９がそれぞれ独立して、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 −ＣＨ＿２−（α−ナフチル）、−ＣＨ＿２−（β−ナ
   フチル）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−シク
   ロペンチル、 −ＣＨ＿２−シクロヘキシル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿１＿０が−Ｏ−ＣＨ＿３、−Ｏ−Ｃ＿２Ｈ＿５、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼ またはヒドロキシである前記第１項記載の化合物。 ３、ｑが１である前記第２項記載の化合物。 ４、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼または −ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿２が水素、−ＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２ま
   たは−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿５が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３が−ＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、Ｒ＿９
   が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
   学式、表等があります▼、 および Ｒ＿１＿０が−Ｏ−ＣＨ＿３である前記第３項記載の化
   合物。 ５、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２が水素、および Ｒ＿８が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第４項記載の化合物。 ６、Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［
   （１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］Ｌ−フェニ
   ルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロ
   キシ−５−メチルヘキシル］アミノ］カルボニル］−Ｌ
   −イソロイシル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・
   ジ塩酸塩である前記第５項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１が−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿２が−ＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、および
   Ｒ＿９が▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第４項記載の化合物。 ８、Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［
   （１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェ
   ニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒド
   ロキシ−５−メチルヘキシル］−（２−メチルプロピル
   ）アミノ］カルボニル］−Ｌ−バリル］−Ｌ−フェニル
   アラニン・メチルエステル・モノ塩酸塩である前記第７
   項記載の化合物。 ９、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２が−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、およびＲ＿８が▲
   数式、化学式、表等があります▼ である前記第４項記載の化合物。 １０、Ｎ−［Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−
   ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フ
   ェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒ
   ドロキシ−５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）
   アミノ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシル］−Ｌ−ヒス
   チジン・メチルエステル・ジ塩酸塩である前記第９項記
   載の化合物。 １１、ｑが０である前記第２項記載の化合物。 １２、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼または −ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿２が水素、−ＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２ま
   たは−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、 Ｒ＿５が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３が−ＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、および
   Ｒ＿１＿０が−Ｏ−ＣＨ＿３である前記第１１項記載の
   化合物。 １３、Ｒ＿１が−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、およびＲ＿
   ２が−ＣＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２である
   前記第１２項記載の化合物。 １４、Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１
   ，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニル
   アラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロキ
   シ−５−メチルヘキシル］（２−メチルプロピル）アミ
   ノ］カルボニル］−Ｌ−バリン・メチルエステル・モノ
   塩酸塩である前記第１３項記載の化合物。 １５、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、お
   よび Ｒ＿２が−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２である前記第１２項
   記載の化合物。 １６、Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１
   ，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニル
   アラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロキ
   シ−５−メチルヘキシル］（１−メチルエチル）アミノ
   ］カルボニル］−Ｌ−イソロイシン・メチルエステル・
   モノ塩酸塩である前記第１５項記載の化合物。 １７、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、お
   よび Ｒ＿２が水素である前記第１２項記載の化合物。 １８、Ｎ−［［［（３Ｓ）−３−［［Ｎ−［Ｎ−［（１
   ，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニル
   アラニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−ヒドロキ
   シ−５−メチルヘキシル］アミノ］カルボニル］−Ｌ−
   イソロイシン・メチルエステル・モノ塩酸塩である前記
   第１７項記載の化合物。 １９、医薬的に許容しうる担体と、前記第１項記載の血
   圧降下に有効量の化合物から成ることを特徴とする哺乳
   動物の高血圧治療用組成物。