JPS62126158A - アミノカルボニルレニン抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアミノカルボニルレニン抑制剤、更に詳しくは
、アンギオテンシノーゲンのアンギオテンシン■への変
換をレニンの抑制によって干渉し。

このため血圧降下剤として有用な新規化合物に関する。

従来技術 ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ　）　　らのＷ○８４１０３０
４４号に１式： ％式％ で示されるレニン抑制テトラ、ペノタもしくはヘキサペ
プチド類縁体が開示されている。ここで、ＸとＷは末端
基であって、Ｄ、Ｅ、ＢおよびＺはこれらのいずれか１
つまたは還元類縁体の場合を除いて２つが存在し、これ
らは芳香族アミノ酸残基、親油性アミノ酸残基またはＥ
の場合は芳香族アミノ酸残基、親油性アミノ酸残基もし
くは塩基性アミノ酸残基またはアミノ酸類縁残基て、Ａ
はペプチド結合が１〜４個の原子炭素または炭素−窒素
結合で置換された親油性もしくは芳香族ジペプチド残基
の類縁体であって、それ自体または水和状態で、上記ペ
プチド結合の転移状態の非加水分解性四面類縁体である
。特に、Ａは式：％式％） セルヶ（５ｅｌｋｅ　）らのヨーロッパ特許出願第１０
４０４１号にレニン抑制性ポリペプチド類が開示され、
これは、部分序列式： ％式％ Ｘは水素、保護基またはアミノアシル残基、Ｂは親油性
アミノアシル残基、およびＺとＷは合してアミノアルコ
ール残基、またはＺがアミノアシルでＷがヒドロキシ、
エステル基、アミド基等である） を包含する。

マツエダらのヨーロッハ特許出願ｍ　１２　ｓ　６７２
号に、式： （Ｂｕ目まイソブチルまたは５ｅｃ−ブチル基を示し、
Ｘは式ニーＣＨ（Ｒ）−Ｙの基を包含する）のレニン抑
制ペプチド類が開示されている。

ゴートン（Ｇｏｒｄｏｎ　）らの米国特許出願第４５１
４３９１号に、アンギオテンシン変換酵素またはエンケ
ファリナーゼ抑制活性を有する式：ＮＨ Ｃ＝。

のヒドロキシ直換ペプチド化合物が開示されてしする。

発明の構成と効果 本発明に係る新規なアミノカルボニル化合物は、下記式
〔工〕で示され、その医薬的に許容しうる塩をも包含す
る。

〔式中、Ｘは Ｒ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２（１−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ＋ｐ　
　または（ＣＨ２）ｍ・ Ｒ６′ ｐは０または１゜ ＲＲＲ，ＲおよびＲ１２はそれぞれ独 ３　Ｉ　　　４　ｌ　　５　　　　　ｌｌ立しで、水素
、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、−（ＣＨ）　
　−アリール、−（ＣＨ２）。−ヘテｎ ロシクロ、−（ＣＨ）−ＯＨ，−（ＣＨ２）、−ＮＨ２
゜　　ｎ −（ＣＨ２）、−３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−５−低級アル
キル、−（ＣＨ）　−０−（ＣＨ２）ｇ−ＯＨ。

ｎ −（ＣＨ）−０−（ＣＨ２）ｇ−ＮＨ２゜　　ｎ −（ＣＨ）　−３−（ＣＨ２）ｇ−ＯＨ。

ｎ −（ＣＨ）　−３−（ＣＨ２）ｇ−ＮＨ２、ｎ または−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｒ１およびＲ
２はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ
２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ　−シクロアルキル
、または−（ＣＨ２）。−ヘテロシクロ。

Ｒ６およびＲ６′　　はそれぞれ独立して、低級アルキ
ル、シクロアルキル、アリールまたはへテロシクロ、 ｍおよびｍ′はそれぞれ独立して、０または１〜５の整
数、 ｎは１〜５の整数、 ｇは２〜５の整数、 Ｒ８は２．４−ジニトロフェニル。

Ｒは水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−シフ０アル
キル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）。

−へテロシクロ、 −Ｃ−ＮＨ−Ｒまたは−〇−Ｒ１３、 Ｏ ′　Ｒは水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−シフロ
アルキル、−（ＣＨ）　　−アリール、−（ＣＨ２）ｎ
　ｍ −へテロシクロ、または Ｒ１３はヒドロキシ、−〇イ氏級アルキル、−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−シクロアルキル、−０−（ＣＨ２）ｍ−アリ
ール、−０−（ＣＨ２）。−ヘテロシクロ、−ＮＨ２、
または−〇−塩形成イオン、およびｑは０または１であ
る〕 本明細書において、各種記号の定義に用いる語句の意味
は、以下の通りである。

「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖または分枝
鎖基を指称する。

「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７のＭ環基を指称
し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好まし
い。

「ハロゲンＪとは、ＣＩ、Ｂｒ　またはＦを指称する。

「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルにお
いて１個もしくはそれ以上の水素がＣＩ、ＢｒまたはＦ
で置換されたものを指称し、例えばトリフルオロメチル
（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．
２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等
が挙げられる。

「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、モノ置換したフェニル、１−ナフチルもしくは２
−ナフチル〔直換基として炭素数１〜４の低級アルキル
、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数１〜４の低
級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ
−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）または−Ｎ（ア
ルキル）２（アルキルの炭素数１〜４）〕、ジあるいは
トリ置換したフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフ
チル（置換基としてメチル、メトキシ、メチルチオ、ハ
ロゲンまたはヒドロキシ）を指称する。

「ヘテロシクロ」とは、１〜４個のＮ原子、１個のＯ原
子と２個以下のＮ原子、または１個のＳ原子と２個以下
のＮ原子を有する５または６個の原子からなる完全飽和
または不飽和モノ環式基を指称する。ヘテロシクロ環は
有効炭素原子を介して結合している。好ましいヘテロシ
クロ基としては、２−および３−チェニル、２−および
３−フリル、２−１３−および４−ピリジル、およびイ
ミダゾリルが包含される。また「ヘテロシクロ」は、上
述のＯ，Ｓ、Ｎ原子を有する５または６員環がベンゼン
環に縮合したジ環式基を包含する。

好ましいジ環式基はインドリルである。

本発明はその最も広い観点において、上記式〔工〕のア
ミノカルボニル化合物、かかる化合物を血圧降下剤とし
て使用する組成物および方法に関係する。

Ｘが 明化合物ＣＩ）は、以下の手順で製造することができる
。すなわち、式： のアルコール、好ましくはその塩酸塩を式：［１１１Ｊ のペプチドとカップリングさせる。この反応は、ジメチ
ルホルムアミドなどの溶媒中、ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、ジイソプロピルエチルアミン、およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下
で行うのが好ましい。

ｐが０である対応する本発明化合物ＣＩ）は、以下の手
順で製造することができる。すなわち、アルコール（Ｉ
Ｉ）を式： のアミノ酸とカップリングさせて、式：（Ｒ６はｔ−ブ
チルまたはベンジル） の生成物を得、次いで該生成物（ＶＪをたとえば、Ｒ６
がｔ−ブチルの場合塩酸を用いて処理し、ｔ−ブトキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基を脱離し
て、式： のアミンを得ることができる。これを式：のアミノ酸と
カップリングさせて、ｐが１である本発明化合物〔■〕
を得る。

Ｘが る本発明化合物〔■〕は、以下の手順で製造することが
できる。すなわち、Ｒ６が ｍが０である本発明化合物ＣＩＪを処理して、ｔ−ブト
キシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基を脱
離し１式： の中間体を得る。

式〔■〕または〔■〕のアミンをトリエチルアミンの存
在下１式： ％式％［） の酸クロリドで処理して、Ｘか 発明化合物〔工〕を得る。

式〔■〕または〔■〕のアミンを式： Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−８Ｏ□−ＣＩ〔Ｘ〕の置換スルホ
ニルクロリドで処理して、Ｘが本発明化合物［Ｉ）を得
る。

Ｘが ■ Ｒ６′ である本発明化合物（Ｉ）は、以下の手順で製造するこ
きができる。すなわち１式： のカルボン酸をジシクロへキシルカルボジイミドおよび
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下、ア
ミン〔■〕または［ＶＩ］とカップリングさせる。別法
として、カルボン酸〔Ｘ工〕ヲ酸クロリドに変換し１次
いで該酸クロリドをトリエチルアミンおよびテトラヒド
ロフランまたは水および重炭酸ナトリウムの存在下、ア
ミン〔■〕または〔■〕　とカップリングさせることが
できる。

Ｒ２が水素の場合、アルコール（ＩＩ）は以下の手順で
製造することができる。すなわち、式：％式％ （Ｐｒｏｔはｔ−ブトキシカルボニルなど゛のアミノ保
護基） のクロロメチルケトンを通常の還元剤（ホウ水素化ナト
リウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリ
ｔ−ブトキシアルミニウム・リチウムなど）で処理して
１式： のクロロメチル化合物を得る。水素化ナトリウムで処理
して１式： のエポキシドを得、次いでアンモニア／メタノール溶液
で処理して、式： Ｐｒｏｔ　−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ２［ＸＶ
）ＣＨ のアミノメチルアルコールを得る。

式： のカルボン酸をアミノメチルアルコール（ＸＶＩ　　（
！ｎカップリングさせて、式： ％式％ のアルコールを得る。この反応は、ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどのカップリング剤の存在下で行うのが好ましい。

別法として、カルボン酸〔Ｘ■〕をその酸クロＩＪドま
たは他の活性体に変換し、次いてこれをアミンメチルア
ルコール（ＸＶＩのアシル化に用い、アルコール〔潤〕
　を得ることかできる。

アルコール■■〕をたとえば、　Ｐｒｏｔがｔ−ブトキ
シカルボニルの場合塩酸で処理してＰｒｏ　を基を脱離
し、アルコール（ＩＩＩを得る。

Ｒ２が水素以外の場合、エポキシド〔暦〕を式：％式％
［ のアミンで処理した後、カルボン酸（ｘｖｒ）　または
その活性体で処理し、Ｒ２が水素以外の対応するアルコ
ール〔Ｘ■］を得る。Ｐｒｏｔ基を上述の如く脱離しで
、アルコール［ＩＩＪを得る。

Ｒ３がシクロヘキシルメチルであるアルコール［Ｌ］は
、以下の手順で製造することができる。すなわち、Ｒ３
がベンジルであるアミンメチルアルコール（ＸＶ　）を
酸化プラチナで処理する。次いで。

得られるシクロヘキシルメチル化合物を上記カルボン酸
（ＸＶＩ）またはその活性体と反応させる。

上述の反応において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５゜
ＲまたはＲが−（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリ−ルは１
個もしくはそれ以上のヒドロキシまたはアミノ基で置換
したフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル）、−
（ＣＨ２）ｎ−へテロシクロ（ヘテロシフ帽まイミダゾ
リル）　、　−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２゜−（ＣＨ）−Ｓ
Ｈｌ−（ＣＨ２）、、−ＯＨまたはｎ ヒドロキシル、アミン、イミダゾリル、メルカプタンま
たはグアニジニル基を保護すべきである。

適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブ）キシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリル、ト
リチル等、およびニトロ（グアニジニルの場合）が包含
される。かかる１呆護基を水素添加、酸処理または他の
公知手段により脱離した後、反応を終了する。

上述の操作で用いる各種ペプチド中間体は文献で公知で
あるか、または公知方法により容易に製造することがで
きる。例えば、１ザ・ペプチドズ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ）、１巻”のｒ　Ｍａｊｏｒ　Ｍｅｔｈｏｄｓｏ
ｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｂｏｎｄ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　
ｊ　（アカデミツク・プレス、１９７９年）参照。

本発明の好ましい化合物は１式〔■〕において、Ｘが Ｒ１が水素または炭素数１〜５の低級アルキル、Ｒ２が
水素、炭素数１〜５の低級アルキル。

−（ＣＨ）　　−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｍ−ツ
ク　ｍ ｍが１〜３の整数、 Ｒか炭素数３〜５の低級アルキル、−ＣＨ２−シクロペ
ンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、またＮｏ２ −ＣＨ２−（α−ナフチル）、−ＣＨ２−（β−ナフＲ
９が炭素数１〜５の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−シ
クロペンチル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロヘキシル。

−Ｃ−ＮＨ−Ｒ，，，および Ｒｌｏが炭素数１〜５の低級アルキル、　−（ＣＨ２）
ｍ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｍ　−シクロヘキシ
である化合物である。

最も好ましい化合物［ＩＪは。

Ｘか Ｒ１が水素または−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、Ｒ２が水素
、−（ＣＨ２）４−ＣＨ３またはＲ３が−ＣＨ２ＣＨ（
ＣＨ３）２または−ＣＨ２−シクロヘキシル、 る。

本発明化合物［ＩＪは１種々の無機酸または有機酸との
塩を形成する。非毒性であって医薬的に許容される塩が
好ましいが、その他の塩であっても生成物を単離または
精製するのに有用である。このような医薬的に許容され
る塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイ
ン酸などとの塩を包含する。この塩は生成物と当量の酸
を、塩沈澱性媒体中で反応させることにより得ることか
できる。

加えて、Ｒ９が−Ｃ−Ｒ，３または Ｒ１３がヒドロキシである本発明化合物ＣＩ）は、塩形
成イオンで処理して酸付加塩を形成する。適当な塩形成
イオンとしては、ナトリウム、カリウム、リチウムなど
のアルカリ金属塩イオンおよびカルシウムなどのアルカ
リ土類金属塩イオンが包含される。

本発明化合物〔目は、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ１，および
Ｒ１゜のいずれかあるいは全てが水素以外であって、炭
素に一〇Ｈ基が結合している場合に、不斉中心を含有す
る。このように本発明化合物［Ｉ）はジアステレオ異性
体形状またはその混合物として存在することができる。

前記製造法において出発物質としでラセミ化合物、エナ
ンチオマーまたはジアステレオマーを使用することがで
きる。ジアステレオマー化合物を製造するとき、この生
成物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法によ
り分離することができる。

本発明化合物〔Ｉ〕およびその医薬的に許容される塩類
は、血圧降下剤である。これらの化合物はアンギオテン
シノーゲンのアンギオテンシンエへの変換を抑制し、そ
れ故アンギオテンシン関連性高血圧症を軽減または緩和
させるのに有用である。

アンギオテンシノーゲン、血漿中シュードグロブリンに
対する酵素レニンの作用によりアンギオテンシン■を産
生ずる。アンギオテンシン■は、アンギオテンシン変換
酵素（ＡＣＥ）　　によりアンギオテンシン■に変換す
る。アンギオテンシン■は血圧上昇活性物質であって、
種々の哺乳類（たとえばヒト）の種々の類型の高血圧の
原因となる物質として関連性がある。本発明化合物は、
アンギオテンシン変換酵素レニンを抑制し、血圧上昇活
性物質アンギオテンシン■の生成を減退または阻止する
ことにより、アンギオテンシノーゲン→（レニン）→ア
ンギオテンシンエ→（ＡＣＥ）→アンギオテンシン■を
干渉する。このように、本発明化合物１種（または混合
物）を含む組成物を投与することにより、高血圧症の哺
乳類（たとえばヒト）のアンギオテンシン依存性高血圧
を軽減させることができる。血圧を降下させるため、約
１００〜１０００η（好ましくは約２５０〜５００〜）
／Ｋｙ　（体重）７日の投与量を基準としこれを１日当
たり１回、好ましくは２〜４回に分けて投与するのが適
当である。活性物質は経口的に投与するのが好ましいが
、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内のような非経口的
に投与してもよい。

また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせて製剤することができる。

本発明化合物と利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物約１０
００〜６０００■、好ましくは約３０００〜４０００”
？と利尿剤約１５〜３００ｒＮｉ、好ましくは約１５〜
２００〜から成る有効量で投与することができる。本発
明化合物と組み合わせで使用するために計画される利尿
剤の例として、チアジド利尿ｊＥＩＩたとえばクロロチ
アジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒド
ロフルメチアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロ
チアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたは
ベンズチアジド、およびエタクリン酸、チクリナフエン
、クロルタリドン、フロセミド、ムンリミン、ブメタニ
ド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンお
よびこれらの化合物の塩類があげられる。

血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物〔工
〕を経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤の
ような組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸
濁液として製剤することができる。許容される薬理学的
慣行に適合する単位投与剤型中に本発明化合物ｍ約１０
０〜５００ｍｇを、生理学的に許容される媒体、担体、
賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合す
る。これらの組成物または薬剤中の活性物質の量は前記
のような必要な投与量が投与されるようす量とすべきで
ある。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

温度の単位は℃である。

実施例ｌ Ｎ２−　（Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル３−Ｌ−フェニルアラニルｌ　−Ｎ−（１−〔１−
ヒドロキシ−２−（（１−オキンペンチル）アミノ〕エ
チル〕−３−メチルブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドの
製造ニー ａ）（Ｓ）−（３−メチル−１−（３−クロロ−２−ヒ
ドロキシプロピル）ブチル〕カルバミン酸１．１−ジメ
チルエチルエステル テトラヒドロフラン／水（５０ｍｌ／１０ｒｎｌ）中の
（Ｓ）−［３−メチル−１−〔（クロロメチル）カルボ
ニル〕ブチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル（５，３ｇ、２０ミリモル）の溶１０％重硫酸カ
リウムを加えて反応を押え、酢酸エチル（２５０ｍ／）
で希釈し、水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム（２回）
および１０％重硫酸カリウム（２回）で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮して５．０ｇの白色固体の（Ｓ
）−〔３−メチル−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ
プロピル）フチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチ
ルエステルを得る。ｍ、ｐ　、　（６３°）９３〜９６
°。

ｂ）（Ｓ）−（３−メチル−１−（２，３−エポキシプ
ロピル）ブチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
エステル テトラヒドロフラン（５０ｍ／、蒸留）中の（Ｓ）−〔
３−メチル−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ル）ブチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエス
テル（５，０ｇ、　１８．６ミリモル）の溶液に、水素
化ナトリウム（０，７４ｇ、１８，６ミリモル）を加え
る。室温で一夜攪拌後、反応混合物を沖過し、沖液を濃
縮する。油状残渣をエーテルに再溶解し、濾過し、濃縮
して４．０９ｇの（Ｓ）−［３−メチル−１−（２，３
−エポキシプロピル）ブチル〕カルバミン酸１，１−ジ
メチルエチルエステルを無色油状物で得る。ＴＬＣ（シ
リカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：　４）、Ｒ（
＝０．４６゜ ｃ）（Ｉｓ）−（３−メチル−１−（３−アミノ−２−
ヒドロキシプロピル）ブチル〕カルバミ（Ｓ）−（３−
メチル−１−（２，３−エポキシプロピル）ブチル〕カ
ルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステル（３，６ｇ
、１５．７ミリモル）を、飽和アンモニア／メタノール
溶液（１００ｍ／）に加え、室温で３６時間攪拌する。

反応混合物を固体残渣に濃縮して、３．８ｇの（Ｉｓ）
−（３−メチル−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロピル）ブチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチル
エステルとする。ｍ、ｐ、（７６°）９０〜９２°。

ｄ）　　Ｎ−１：（３Ｓ）　−３−［：　（（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ〕−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル〕ペンタンアミドテトラヒド
ロフラン（５０ｔｎ１．蒸留）中の（Ｉｓ）−〔３−メ
チル−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ブ
チル〕カルバミ′ン酸１．１−ジメチルエチルエステル
（１，９ｇ、　７．７ｒｎｌ）の溶液に０°で、ＩＮ−
水酸化ナトリウム（３８，５ｍ／、３８．５ミリモル）
およびテトラヒドロフラン（２〇−１蒸留）中の塩化バ
レリル（２，７４ｍ／、　２３．１ミリモル）の溶液を
加える。２時間（０°→室温）攪拌後、反応混合物を酢
酸エチル（２５０−）で希釈し、水（２回）、飽和重炭
酸ナトリウム（２回）、１０％重硫酸カリウム（２回）
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して無色油状
物（２，４ｇ）とする。フラッシュクロマトグラフィー
（ウオットマンＬＰＳ−１シリカゲル、酢酸エチル／ヘ
キサン＝１：１で溶離）で精製を行い、１．０ｇのＮ−
（（３Ｓ　）−３−［：　［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシル〕ペンタンアミドを無色油状物で得る。Ｔ　
Ｌ　Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝４：１）
、Ｒｆ＝０．４１゜ｅ）Ｎ−（（３Ｓ）−３−アミノ−
２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル〕ペンクンアミド
モノ塩酸塩 飽和塩酸／酢酸エチル（５０ｒｎり中のＮ−〔（３Ｓ）
−３−（［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル〕ペン
タンアミド（１、Ｏｇ、３、Ｏミリモル）の溶液を０℃
で３時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、吸湿性固体
残渣とする。エーテルでトリチュレートして、０．６６
ｇのＮ−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル］ペンタンアミドモノ塩酸塩を白色泡
状物で得る。ｍ、ｐ、　３７〜３９°、ＴＬＣ（シリカ
ゲル、２％ＮＦＩ４０Ｈ／ｎ−プロパ／−ル）　、　Ｒ
ｆ　＝　０．３８゜元素分析（Ｃ１２Ｈ２６Ｎ２０２・
ＨＣ／−０，３８Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５２，６８，Ｈｌｏ、２２、Ｎ１０．２４゜
Ｃ／１２．９１ 実測値：　Ｃ５２，６８，Ｈｌｏ、２３．Ｎ１０．２４
、Ｃ１１２，９６ ｆ）Ｎ−ＣＮ−ＣＣ１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニル）−１’−（（フェニル
メトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジンメタノール（５０
ｏｉ）中のＬ−ヒスチジン（３８，７５ｇ、２４０ミリ
モル）の水浴における攪拌溶液に、塩化チオニル（２７
，２，、ｌｌ、３７５ミリモル）を滴下する。１５分復
水浴を取外し、反応混合物を室温で１時間攪拌する。４
８時間還流後、減圧濃縮する。分離した結晶を、洗浄の
ためメタノールを用いて沖過し、４８．９３ｇのし一ヒ
スチジン・メチルエステル・ジ塩酸塩とする。かかるメ
タノール溶液をエーテルで希釈しで、更に１゜ｇの生成
物を得る。ｍ、ｐ、２’０８〜２０９°、〔αＪ、−十
１０．１°（Ｃ＝１．８、水）。

メタノール（８０，７＋７り中のし一ヒスチジン・メチ
ルエステル（２４，２ｇ、１００ミ！Ｊモル）の懸局液
に、トリエチルアミン（２８ｒｎｌ、２００ｍ／）およ
び重炭酸ジ−ｔ−ブチル（４８ｇ、２２０ミリモル）を
加える。３．５時間後混合物を濾過し。

メタノール溶液を減圧濃縮する。残渣をクロロポルムに
溶かし、１０％クエン酸で洗う。粗生成物をイソプロピ
ルエーテルより晶出させて、２３．１ｇのＮ、１′　　
−ビス〔（ｌ、１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−ヒスチジン・メチルエステルを得る。ｍ、ｐ、（６
２°）８８〜９５°　、〔α〕２２＝＋２５．４°（ｃ
＝１．１．四塩化炭素）。

乾燥塩化メチレン（１５６ｒｎり中のＮ、１′−ビス（
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒス
チジン・メチルエステル（２４，７ｇ、６６゜９ミリモ
ル）の溶液に、ベンジルクロロメチルエーテル（１１，
６ｒｎ！、　８３．６ミ、リモル）を加え、反応混合物
を室温で５時間攪拌する。減圧濃縮後。

酢酸エチルに溶解して１７．８５ｇのＮ−（（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−１’−［（フェニル
メトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル
・モノ塩酸塩を晶出させる。ｍ、ｐ。

（１４８°　）１５２〜１５３°、〔α）　　＝−１９
゜５°（ｃ＝１．８．メタノール）。このメチルエステ
ル生成物を塩化水素／酢酸溶液（６０，ｄ、１．５Ｎ）
に溶解し、室温で１５分間保持する。次いでこれを減圧
蒸発し、残渣を温インプロパツールに溶解する。冷却後
分離した結晶を濾過し、７．０８ｇの１−［（フェニル
メトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル
・ジ塩酸塩を得る。

ｍ、ｐ、（１７０’）１７３〜１７４°。

１−［（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン
、メチルエステル・ジ塩酸塩（１，７９ｇ。

４．９４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０，７５６ｇ、４．９４ミリモル）およびＮ−［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン（１，３１ｇ、　４．９４ミリモル）をジメ
チルホルムアミド（１６ｍ／）に溶解する。かかる溶液
を水浴で攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（１，０２ｇ、　４．９４ミリモル）およびＮ、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（１，７２ｍ／、　　１０
ミリモル）を加える。３時間段水浴を取外し、反応混合
物を室温で一夜攪拌する。

次いで濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルでトリチュする。

残渣を酢酸エチルより晶出させて、１．９７ｇのＮ−［
Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルＪ−Ｌ
−フェニルアラニル］−１’−［：（フェニルメトキシ
）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステルを得る。

ｍ、ｐ、（１６５°　）１６６〜１６８°。

Ｎ−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
）−Ｌ−フェニルアラニル）−１’−（（フェニルメト
キシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル（４
，５ｇ、８．４　ミリモル）ヲ温メタノール（２ｓｍｚ
）に溶解する。室温まで冷却後。

水酸化ナトリウム水溶液（Ｉ　Ｎ、　９．２４ｍ／）を
加え、混合物を室温で３時間攪拌する。次いて減圧濃縮
し、残渣に水（６０，ｎｌ）を加える。水溶液を水浴で
冷却後、塩酸を用いてｐＨ４，５に酸性化する。次いで
これを酢酸エチルで抽出して、３．９５ｇのＮ−ＣＮ−
（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−ｘ’−（（フェニルメトキシ）メチ
ル〕−Ｌ−ヒスチジン結晶を得る。ｍ、ｐ、　　１９３
〜１９４°、〔α〕Ｄ　＝−４，８°　（ｃ＝１．１、
ジメチルホルムアミド）。

ｇ）　Ｎ２−　ＣＮ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル〕−１’−４（フ
ェニルメトキシ）メチルＪ−Ｎ−［１−［１−ヒドロキ
シ−２−［（１−オキソペンチル）アミノ〕エチル〕−
３−メチルブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド １０ｒｎｌのジメチルホルムアミド中のＮ−（（３Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
ペンタンアミド・モノ塩酸塩（６６，１ｍ９，０．２５
ミリモル）の冷（０°）溶液に、ジイソプロピルエチル
アミン（０，０４３ｍ１．０．２５ミリモル）、Ｎ−（
Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル、］−１’−［（フェニルメトキシ
）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン（１３ａｍｇ、　０．２　
ｓミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（３８０”９．０．２５ミリモル）およびジシクロへ
キシルカル−ジイミド（５１ｍｙ、０．２５ミリモル）
を加える。−夜（Ｏ０→室温）攪拌後、反応混合物を酢
酸−エチルで希釈し、水（２回）、飽和重炭酸ナトリウ
ム（２回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
て１ｓ　５ｍｇｏＮ２−　［Ｎ−［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル〕−１
’−［（フェニルメトキシ）メチルＪ　−Ｎ−（］−〔
］１−ヒドロキシー２−（１−オキソペンチル）アミノ
〕エチル〕−３−メチルブチル］−Ｌへ ボニル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｎ−（１−〔１−
ヒドロキシ−２−［（１−オキソペンチル）アミン〕エ
チル〕−３−メチルブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド 水酸化パラジウム／炭素触媒（５０ｍ９）を含有するメ
タノール（５０ｍ／）中の上記（ｇ）生成物（１７５ｍ
？、０．２３ミリモル）の溶液を一夜水素添加する。反
応混合物を一過し、ｆ液を濃縮する。

固体残渣をエーテルでトリチュレートして、１２０ｍｇ
の白色固体のＮ２−　（Ｎ−［（１，１−ジメチ／Ｌ／
エトキシ）カルボニル、］−］Ｌ−フェニルアラニル〕
−Ｎ−１−（１−ヒドロキシ−２−（（１−オキソペン
チル）アミン〕エチル〕−３−メチルブチル）−Ｌ−ヒ
スチジンアミドを得る。ｍ、ｐ。

（１４５°）１５０〜１５５°、ＴＬＣ（シリカゲル、
１５％メタノール／クロロホルム）、Ｒｒ＝０．４３、
副スポットのＲ（＝Ｏ１７８゜元素分析（Ｃ３２Ｈ５ｏ
Ｎ６ｏ６・２６８９Ｈ２０として）計算値：　Ｃ５７，
６４，Ｈ８，４３、Ｎ１２．６０実測値：Ｃ５７，６４
，Ｈ８，１４，Ｎ１２．２２実施例２ Ｎ２−　ＣＮ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニルＪ−Ｌ−フェニルアラニル］−１’−［：（フェニ
ルメトキシ）メチル）−Ｎ−［：（Ｓ）−１−〔１−ヒ
ドロキシ−２−（（１−オキソ−３−フェニルプロピル
）アミン〕エチル〕−３−メチルブチル）−Ｌ−ヒスチ
ジンアミドの製造ニーａ）　　Ｎ−（（３Ｓ）　−３−
Ｃ（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕フェニルプ
ロピルアミド テトラヒドロフラン（５０ｉ、蒸留）中の（Ｓ）−〔３
−メチル−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル
）ブチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステ
ル（１，０ｇ、　４．５　ミＩＪモル）の溶液に、ヒド
ロ桂皮酸（０，６７ｇ、４．５　：：　ＩＪモル）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，６９ｇ、
　４．５ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイ
ミド（０，９３ｇ、　４．５ミリモル）を加える。−夜
攪拌後、反応混合物を一過し、Ｆ３液を濃縮する。残渣
を酢酸エチル（７５ｍ／）に再溶解し、飽和重炭酸す）
　ＩＪウム（２回）、１０％重硫酸カリウム（２回）、
飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃縮して半固体残渣（１，８ｇ）とする。フラッシュ
クロマトグラフイー（ウオットマンシリカゲルＬＰＳ−
１、酢酸エチル／ヘキサン＝３＝１で溶離）で精製を行
い、０．８８ｇのＮ−（（３Ｓ）−３−（（（１゜１−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロ
キシ−５−メチルへキシル〕フェニルプロピルアミドを
無色油状物で得る。

ｂ）Ｎ−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルへキシル〕フェニルプロピルアミド・モノ塩酸
塩 飽和塩酸／酢酸エチル（２５ｉ）中のＮ−〔（３Ｓ）−
３−（［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕フェニ
ルプロピルアミ）’（０，８８ｇ、２．３３ミＩＪモル
）の溶液を０°で２時間攪拌する。

反応混合物を濃縮して固体残渣とする。エーテルでトリ
チュレートして、０．７３ｇのＮ−（（３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル〕フェニル
プロピルアミド・モノ塩酸塩を得る。

ｃ）Ｎ　　−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル）−Ｌ−７エニルアラニル３−１’−Ｃ（フェ
ニルメトキシ）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−〔１−ヒ
ドロキシ−２−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル
）アミン］エチル〕−３−メチルブチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンアミド ジメチルホルムアミド（２５ｒｎｌ）中のＮ−（３Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
フェニルプロピルアミド・モノ塩酸塩（０，７３ｇ、　
２．３３ミリモル）の冷（ｏｏ）溶液に、ジインプロピ
ルエチルアミン（０，４０１ｒＬ１．２゜３３ミリモル
）、Ｎ−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル）−Ｌ−７エニルアラニル）−１’−（（フェニル
メトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン（１，２２ｇ、　
２．３３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（０，３６ｇ。

２．３３ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイ
ミド（０，４８ｇ、　　２．３３ミリモル）を加える。

−夜（０°→室温）攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（
１５０ｔｌ）で希釈し、水（２回）、飽和重炭酸ナトリ
ウム（２回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
する。粗生成物（１，５ｇ、白色固体）をメタノール／
ヘキサンより再結晶して。

１．０７ｇのＮ　　−［Ｎ−（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−１’−
［（フェニルメトキシ）メチル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−
［１−ヒドロキシ−２−Ｃ（１−オキソ−３−フェニル
プロピル）アミノ］エチル〕−３−メチルブチル）−Ｌ
−ヒスチジンアミドを白色固体で得る。ｍ、ｐ、　　（
１０５°）１４５〜１５０’％ＴＬＣ（シリカゲル、１
０％メタノール／クロロホルム）、Ｒｆ　＝　０．３９
゜ 元素分析（Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６ｏ７・０，６Ｈ２０として
） 計算値：Ｃ６６，５８、Ｎ７．５２．Ｎ１０．５９実測
値：　Ｃ６６，５６，Ｎ７．４６、Ｎ１０．３８実施例
３ Ｎ２−　［：Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル）−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１
−［１−ヒドロキシ−２−（（１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ〕エチル］−３−メチルブチル］−
Ｌ−ヒスチジンアミドの製造ニー パラジウム／炭素触媒（０，１０ｇ）を含有するメタノ
ール（１０ｒｄ）中の実施例２生成物（０，５５ｇ、　
０．７０　ミＩＪモル）の溶液を一夜水素添加する。

反応混合物を沖過し、沖液を濃縮する。固体残渣をエー
テルでトリチュレートして、０．４１ｇのＮ２−（Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−〔１−ヒドロキ
シ−２−（（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミ
ン〕エチル）−３−メチルブチル）−Ｌ−ヒスチジンア
ミドを白色固体で得る。ｍ、ｐ、（１３２°）　１５５
〜１６０°。

ＴＬＣ（シリカゲル、１５％メタノール／クロロホルム
）、Ｒｆ＝０．５５゜ 元素分析（Ｃ３６Ｈ５ｏＮ６０６・０．２Ｈ２０として
） 計算値：Ｃ６４，８８、Ｎ７．６２．Ｎ１２．６１実測
値：　Ｃ６４，８８，Ｎ７．９８、Ｎ１２．４０実施例
４ Ｎ２−　［：Ｎ−（（ｔ、１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニル）　−１’−（（フェ
ニルメトキシ）メチル）−Ｎ−［（Ｓ）−ｘ−〔１−ヒ
ドロキシ−２−（［：Ｉ−オキソ−２−〔〔（フェニル
メチル）アミノコカルボニル〕へキシル〕アミノ］エチ
ル〕−３−メチルブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドの製
造ニー ａ）２−〔〔（フェニルメチル）アミノコカルボニル〕
へ牛サン酸 ジメチルホルムアミド（３５ｉ）中のｎ−ブチルマロン
酸（２，４ｇ、１５ミリモル）の溶液に。

Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（１，７２ｇ、１５ミリ
モル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（３，０
９ｇ、１５ミリモル）を加える。数分後に沈殿が見られ
る。９０分後にベンジルアミン（３，２８ｍ／、３０ミ
リモル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌する。次
いで反応液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｒｎｌ）で
希釈し、沖過し、渥液を酢酸エチル（２回）で洗い、次
いで１０％重硫酸カリウムで酸性化し、塩化ナトリウム
で飽和にし、酢酸エチル（３回）で抽出する。コンバイ
ンした酢酸エチル抽出物を水（２回）で洗い、硫酸す）
　ＩＪウム上で乾燥し、濃縮して油状残渣（３，６ｇ）
とする。フラッシュクロマトグラフィ＝（ウオットマン
ＬＰＳ−１シリカゲル、５％メタノール／クロロホルム
で溶離）で精製を行い、メタノール／エーテルより再結
晶して、０．５５ｇの２−［（フェニルメチル）アミノ
〕カルボニル〕ヘキサン酸を白色固体で得る。ｍ−ｐ−
Ｃ９５°）１００〜１０５°。

ｂ）Ｎ−（（３Ｓ）−３−（（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕アミン〕−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル）−２−（（（フェニルメチル）アミノ〕
カルボニル〕ペンタンアミドテトラヒドロフラン（２５
ｍＡ、蒸留）中の（Ｓ）−〔３−メチル−１−（３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル）ブチル〕カルバミン酸
１．１−ジメチルエチルエステル（０，３２ｇ、　１．
３２ミリモル）の溶液に、２−（（（フェニルメチル）
アミン〕カルボニル〕ヘキサン酸（０，３３ｇ、　１．
３２ミリモル〕、１−ヒドロキシベンシトリアン゛−／
し水和物（０，２０ｇ、１．３２ミリモル）およびジシ
クロへキシルカルボジイミド（０，２７ｇ、　　１．３
２ミリモル）を加える。−夜攪拌後反応混合物を沖過し
、ρ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５，ｎｌ）に再
溶解する。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム（３
回）、１０％重硫酸カリウム（２回）、飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して淡黄
色泡状物（０，６６ｇ）とする。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ウオットマンＬＰＳ−１シリカゲル、酢酸エ
チル／ヘキサン＝１：１で溶離）で精製を行い、０．２
９ｇのＮ−［：（３Ｓ）−３−（（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミノ］−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル）−２−（（（フェニルメチル）アミ
ノ〕カルボニル〕ペンタンアミドを白色固体で得る。ｍ
−ｐ、（９１°）１０７〜１１５°。

ｃ）Ｎ−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル）−２−［（（フェニルメチル）アミ
ノ〕カルボニル〕ペンタンアミド・モノ塩酸塩 飽和塩酸／酢酸エチル（２５ｉ）中のＮ−〔〔３Ｓ）−
３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−２−
（（（フェニルメチル）アミンツー２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル〕−２−、（Ｃ（フェニルメチル）ア
ミノ〕カルボニル〕ペンタンアミド（０，７ｇ、　　１
．４６ミリモル）の溶液を０°で２時間攪拌する。反応
混合物を濃縮して固体残渣とする。エーテルでトリチュ
レートしテ、０．６０ｇ０Ｎ−［（３Ｓ）−３−７ミノ
ー２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−２−（〔（
フェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕ペンタンアミド
・モノ塩酸塩を油状白色固体で得る。

ｄ）Ｎ２−　（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−１’−〔（フェ
ニルメトキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−ヒ
ドロキシ−２−〔（１−オキソ−２−（（（フェニルメ
チル）アミノ〕カルボニル〕ヘキシル〕アミノ〕エチル
〕−３−メチルブチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中のＮ−〔（３Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルＪ
−２−（［（フェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕ペ
ンタンアミド・モノ！酸塩（０，６０ｇ、　１．４５ミ
リモル）の冷（０°）溶液に、ジイソプロピルエチルア
ミン（０，２５ｒｎ！、　１．４５ミリモル）、Ｎ−［
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル〕−１’−（（フェニルメトキシ）
メチル〕−Ｌ−ヒスチジン（０，７５ｇ、１．４５ミリ
モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０
，２２ｇ、１゜４５ミリモル）およびジシクロへキシル
カルボジイミド（０，３０ｇ、　　１．４５ミリモル）
を加える。

−夜（０°→室温）攪拌後、反応液を酢酸エチル（１５
０＋Ｊ）で希釈し、水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム
（２回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ａ縮する
。残渣（ｘ、１ｇ、黄色泡状物）をフラッシュクロマト
グラフィー（ウオットマンＬＰＳ−１シリカゲル、５％
メタノール／クロロホルムで溶離）で精製し、０．８１
ｇのＮ”−［Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニル）−１’−（（フェニ
ルメトキシ）メチル＞Ｎ−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−
２−（（１−オキソ−２−（［（フェニルメチル）アミ
ノ〕カルボニル〕ヘキシル〕アミン〕エチル〕−３−メ
チルブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドをオフホワイト泡
状物で得る。）ｍ、ｐ、１１２〜１１５°、　　ＴＬＣ
（シリカゲル、１０％メタノール／クロロホルム）、Ｒ
ｆ＝０．５７゜元素分析（Ｃ４゜Ｈ６゜Ｎ７０８．０，
５　Ｎ２０　（！：して） 計算値：Ｃ６６，０４、Ｎ７．６９．　Ｎ　１１．００
実測値：Ｃ６６，１０，Ｎ７．６８、Ｎ１０．５８実施
例５ Ｎ２−　（Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル］　−Ｎ−１：　（Ｓ）
−１−（１−ヒドロキシ−２−Ｌ［Ｉｌ−オキンー２−
（［（フェニルメチル）アミン］カルボニル〕ヘキシル
〕アミン〕エチル〕−３−メチルブチル）−Ｌ−ヒスチ
ジンアミド・塩酸塩（１：１．２５）の製造ニー １Ｎ−塩酸（０，２ｒｎ１．０．２ミリモル）および水
酸化パラジウム／炭素触媒（０，０５ｇ）を含有するメ
タノール（５０ｍ／）中の実施例４生成物（０゜１７６
ｇ、０．２　ミＩＪモル）の溶液を一夜水素添加する。

反応混合物を一過し、諷、夜を濃縮する。固体残渣をエ
ーテルでトリチュレートしで、Ｎ２−［Ｎ−（（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−〔１−ヒドロキシ−２−［
［１−オキソ−２−（［（フェニルメチル）アミノＪカ
ルボニル〕ヘキシル〕アミノ］エチル〕−３−メチルブ
チル〕−Ｌ−ヒスチジ／アミド・塩酸塩（１：　１．２
５　）を白色固体で得え。ｍ−ｐ−（ｌａｓｏ）１５０
〜１５５°。

ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール／クロロホルム
）、Ｒｆ＝０．３９゜ 元素分析（Ｃ４１Ｈ５ｇＮ７０７・１．２５　ＨＣ／・
１．０Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５９，６５、Ｎ７．６０、Ｎ１１．８７、Ｃ
Ｉ　５．３６ 実測値：Ｃ５９，６０，Ｎ７．６７、Ｎ１１．６１゜Ｃ
Ｉ　５．３９ 実施例６ Ｎ２−ＣＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（
１−ヒドロキシ−２−（（１−オキソペンチル）ペンチ
ルアミノ〕エチル〕−３−メチルブチル］−Ｌ−ヒスチ
ジンアミドの製造ニーａ）Ｎ−［（３Ｓ）−３−１：［
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ］−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｎ−ペンチル
ペンタンアミド メタノール（１００ｄ）中の（Ｓ）−［３−メチル−１
−（２，３−エポキシプロピル）ブチル〕カルバミン酸
１．１−ジメチルエチルエステル（１゜７５ｇ、７．５
ミリモル）の溶液に、Ｎ−アミルアミン（０，９５ｒｎ
ｌ、７．５ミリモル）を加え、反応混合物を一夜還流す
る。反応混合物を濃縮し、油状残渣を高減圧下で２時間
乾燥する。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ、蒸留
）に再溶解し、塩化バレリル（０，９７ｍ／、８．２５
ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（、１，
４４ｙｄ、８．２５ミリモル）を加える。反応混合物を
室温で一夜攪拌し、１／３容量に濃縮し、酢酸エチル（
１００ｒｎりで希釈し、水（２回）、飽和重炭酸ナトリ
ウム（２回）、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃縮して淡黄色残渣とする。フラッシュクロマトグラ
フィー（ウオットマンＬＰＳ−１シリカゲル、７５％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製を行い、１．４ｇの
Ｎ−（（３Ｓ）−３−（（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル）−Ｎ−ペンチルペンタンアミドを無色油状物
で得る。

ｂ）Ｎ−［（３ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルへキシル〕−Ｎ−ペンチルペンタンアミド 飽和塩酸／酢酸エチル（１０ｏｍｚ）中のＮ−〔（３ｓ
）−３−［：［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕
−Ｎ−ペンチルペンタンアミド（１，４ｇ、３．５：：
ＩＪモル）の溶液を室温で２，５時間攪拌する。反応混
合物を０縮して油状残渣とする。

ヘキサンでトリチュレートして、１．１６ｇのＮ−（（
３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
シル）−Ｎ−ペンチルペンタンアミドを黄色油状固体残
渣で得る。

ｃ）　Ｎ　　−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル）−１’−〔（フ
ェニルメトキシ）メチル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−
ヒドロキシ−２−〔（１−オキソペンチル）ペンチルア
ミノ〕エチル］−３−メチルブチル）−Ｌ−ヒスチジン
アミド ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中のＮ−［：（３Ｓ
）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル
〕−Ｎ−ペンチルペンタンアミド（０゜５８ｇ、１．７
２ミリモル）の冷（Ｏｏ）溶液に、ジイソプロピルエチ
ルアミン（０，３０ｒｎ！、　　１．７２ミリモル）、
Ｎ−［Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
）−Ｌ−フェニルアラニル〕−１’−（（フェニルメト
キシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン（０，８９ｇ、１．７
２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（０，２６ｇ、１゜７２ミリモル）およびジシクロへ
キシルカルボジイミド（０，３５ｇ、１．７２ミリモル
）を加える。

−夜（０°→室温）攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（
１ｏ　ｏ、ｚ）で希釈し、水（２回）、飽和重炭酸ナト
リウム（２回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮して１．２ｇの白色固体生成物を得る。フラッシュク
ロマトグラフィー（ウオットマンＬＰＳ−１シリカゲル
、５％メタノール／クロロホルムで溶離）で精製を行い
、温エーテルより再結晶して０．５３ｇのＮ２−［Ｎ−
（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−１’−（（フェニルメトキシ）メチ
ル］−Ｎ−（（Ｓ）−ｔ−（１−ヒドロキシ−２−〔（
１−オキソペンチル）ペンチルアミノ〕エチル〕−３−
メチルブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドを白色固体で得
る。ｍ、ｐ−（１３０’　）１５５〜１６０°。

ｄ）Ｎ”　−ＣＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ−［：（Ｓ）
−１−［１−ヒドロキシ−２−Ｃ（１−オキソペンチル
）ペンチルアミノ］エチル〕−３−メチルブチル］−Ｌ
−ヒスチジンアミド水酸化パラジウム／炭素触媒（２０
０ｍ９　）を含有するメタノール（６０，ｎ／）中の上
記（ｃ）生成物（０，９５ｇ、１．１８ミリモル）の溶
液を一夜水素添加する。反応混合物を一過し、Ｐ液を濃
縮する。

固体残渣をエーテルでトリチュレートして、０，６２ｇ
（７）Ｎ２−　（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニルＪ−Ｌ−フェニルアラニルＪ−Ｎ−［（Ｓ）
−１−［１−ヒドロキシ−２−（（１−オキソペンチル
）ペンチルアミノ〕エチル］　−３−メチルブチル）−
Ｌ−ヒスチジンアミドを白色固体で得る。ｍ、ｐ、（９
６°）１０５〜１１０°。

ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール／クロロホルム
）、Ｒｆ＝０．５７゜ 元素分析（Ｃ３□Ｈ６ｏＮ６０６・１．９Ｈ２０として
） 計算値：Ｃ６１，７９、Ｈ８，９４，Ｎｌ　１．６８実
測値：Ｃ６１，７９、Ｈ８，７３、Ｎ１１．５３実施例
７ Ｎ２−［Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（
１−ヒドロキシ−２−（（１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル）ペンチルアミノ〕エチル〕−３−メチルブチル
〕−Ｌ−ヒスチジンアミ　ドの製造−− ａ）Ｎ−（（３Ｓ）−３−（（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル］−Ｎ−（ペンチル）フェニルプロピルア
ミド メタノール（１ｏ　ＯＪ）中の（Ｓ）−（３−メｆルー
　１−　（２，３−エポキシプロピル）フチル〕カルバ
ミン酸１．１−ジメチルエチルエステ７１／（１゜７５
ｇ、７．５ミリモル）の溶液に、Ｎ−アミルアミン（０
，９５，ｄ、７．５ミリモル）を加える。反応混合物を
濃縮し、得られる油状残渣を高減圧下で１時間乾燥する
。

ヒドロ桂皮酸（１，２４ｇ％８．２５ミリモル）をエー
テル（２５，ｄ）に溶解し、塩化オキサリル（０，７２
ｒｎｌ、８．２５ミリモル）および数滴のジメチルホル
ムアミドを加える。４５分後反応混合物を濃縮し、高減
圧下で１時間乾燥して、ヒドロ桂皮酸の酸クロリドを得
る。

得られる酸クロリドをテトラヒドロフラン（２５−）に
溶解し、これをジインプロピルエチルアミン（１，４４
ｍ／、８．２５ミリモル）と共に、上記で得たアミンの
油状残渣に加える。反応混合物を窒素上室温で、−夜攪
拌する。反応混合物を酢酸エチル（１５０Ｊ）で希釈し
、飽和重炭酸ナトリウム（２回）、１０％重硫酸カリウ
ム（２回）、水（２回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、ａ縮して２．８ｇの淡黄色油状残渣を得る。フラ
ッシュクロマトグラフィー（ウオットマンＬＰＳ−１シ
リカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１＝１で溶離）で精
製を行い、１．９ｇのＮ−（（３３）−３−（（（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｎ−（ペンチル）フ
ェニルプロピルアミドラ無色油状物で得る。

ｂ）Ｎ−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル）−Ｎ−（ペンチル）フェニルプロピ
ルアミド 飽和塩酸／酢酸エチル（２５Ｊ）中のＮ−〔（３Ｓ）−
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−Ｎ−
（ペンチル）フェニルプロピルアミド（１，９０ｇ、４
．２３ミリモル）の溶液を００　で２時間攪拌する。反
応混合物を濃縮して固体残渣とする。エーテルでトリチ
ュレートして。

１．５８ｇのＮ−４（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル）−Ｎ−（ペンチル）フェニ
ルプロピルアミドを吸湿性白色固体で得る。

ｃ）Ｎ”　−ＣＮ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル〕−１’−〔（フェ
ニルメトキシ）メチル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ヒ
ドロキシ−２−（（１−オキソ−３−フェニルプロピル
）ペンチルアミノ〕エチル〕−３−メチルブチル〕−Ｌ
−ヒスチジンアミドジメチルホルムアミド（２５，ｎｌ
）中のＮ−（：（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル）−Ｎ−（ペンチル）フェニルプ
ロピルアミド（１，５８ｇ、４．２５ミリモル）の冷（
０゜）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０，７３
−１４，２３ミリモル）、Ｎ−（Ｎ−Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル］
−１’−（（フェニルメトキシ）゛メチル〕−Ｌ−ヒス
チジン（２，２１ｇ、　４．２３ミリモル）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（０，６４ｇ、４．２
３ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（
０，８７ｇ、　４．２３ミリモル）を加える。−夜（０
°→室温）攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍ
ｊ）で希釈し、水（２回）、飽和重炭酸す）　ＩＪウム
（２回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して
油状固体とする。フラッシュクロマトグラフィー（ウォ
ットマンＬＰＳ−１シリカゲル、１０％メタノール／ク
ロロホルムで溶離）で精製を行い、１．５２ｇのＮ２−
［：Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル）−１’−（（フェニルメトキ
シ）メチル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−
２−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ペンチル
アミノ〕エチル〕−３−メチルブチル）−Ｌ−ヒスチジ
ンアミドをオフホワイト泡状物で得る。

ｄ）Ｎ２−　ＣＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ−（（Ｓ）−
１−［１−ヒドロキシ−２−（（１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）ペンチルアミノ］エチル〕−３−メチル
ブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド パラジウム／炭素触媒（２００ｍｙ）を含有するメタノ
ール（５０ｒｎｌ）中の上記（Ｃ）生成物（Ｏ，Ｓ　Ｏ
ｇ、　０．９５　ミＩＪモル）の溶液を一夜水素添加す
る。

反応混合物を一過し、戸液を濃縮する。固体残渣をエー
テルでトリチュレートして、０．６１ｇの生成物を得る
。フラッシュクロマトグラフィー（ウオットマンＬＰＳ
−１−シリカゲル、２％メタノール／クロロホルム、４
％メタノール／クロロホルムで溶離）で精製を行い、０
．３０ｇのＮ２〜〔Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ−（（Ｓ
）−１−〔１−ヒドロキシ−２−（（１−オキソ−３−
フェニルプロピル）ペンチルアミノ〕エチル〕−３−メ
チルブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドを得る。

ｍ、ｐ、（１７５°）１９６〜１９９°、ＴＬＣ（シリ
カゲル、１０％メタノール／クロロホルム）。

Ｒ（＝　０．５５゜ 元素分析（Ｃ４，Ｈ５９Ｎ６０６・０．５Ｈ２０として
）計算値：　Ｃ６６，４５，Ｈ８，１６、Ｎ１１．３４
実測値：Ｃ６６，５９、Ｈ８，２４，Ｎ　１１．５９実
施例８ Ｎ２−　（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル）　−Ｎ−［（Ｓ）−１
−［１−ヒドロキシ−２−（（１−オキソペンチル）（
フェニルメチル）アミン］エチル〕−３−メチルブチル
〕−Ｌ−ヒスチジンアミドの製造ニー ａ）Ｎ−（（３Ｓ）−３−（（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル）−Ｎ−（フェニルメチル）ペンタンアミ
ド メタノール（６０−）中の（Ｓ）−（３−メチル−１−
（２，３−エポキシプロピル）ブチル〕カルバミン酸１
．１−ジメチルエチルエステル（２，２ｇ、９．４ミリ
モル）の溶液に、ベンジルアミン（１，０２ｎ／、　９
．４ミリモル）を加える。混合物を一夜還流し、回転エ
バポレータにて濃縮し、残渣を高減圧下で２時間乾燥す
る。油状残渣をテトラヒドロフラン（５０ｒｎｌ、蒸留
）に再溶解し、塩化バレリル（１，２３ｒｎ１．１０．
３４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１
，８０ｍ／、１０．３４ミリモル）を加える。室温で一
夜攪拌後、反応混合物を１／３容量に濃縮し、酢酸エチ
ル（１００ｄ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２回
）、水（２回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮して黄色油状物（４，０ｇ）とする。フラッシュクロ
マトグラフィー（ウオットマンＬＰＳ−１シリカゲル、
１０％酢酸エチル／ヘキサン、２５％酢酸エチル、／ヘ
キサンで溶離）で精製を行い、３．２ｇのＮ−（（３３
）−３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）　
−Ｎ−（フェニルメチル）ペンタンアミドを淡黄色油状
物で得る。

ｂ）Ｎ−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル］−Ｎ−（フェニルメチル）ペンタン
アミド 飽和塩酸／酢酸エチル（５０ｎ／）中のＮ−［（３Ｓ）
−３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−Ｎ
−（フェニルメチル）ペンタンアミド（３，２ｇ、７．
−６ミリモル）の溶液を００で２時間攪拌する。反応混
合物をａ′ｌｔ３シて油状残渣トスる。エーテルでトリ
チュレートして、２．７１ｇのＮ−（（３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル３−Ｎ−（
フェニルメチル）ペンタンアミドを白色泡状物で得る。

ｃ）　　Ｎ　　−（Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル）−１’−［（
フェニルメトキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−〔１
−ヒドロキシ−２−［（１−オキソペンチル）（フェニ
ルメチル）アミン〕エチル〕−３−メチルブチル］−Ｌ
−ヒスチジンアミドジメチルホルムアミド（１，３１ｍ
／、７．６ミリモル）中のＮ−（（３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｎ−（フェ
ニルメチル）ペンタンアミド（２，７１ｇ、　７．６ミ
リモル）の冷（０°）溶液に、ジイソプロピルエチルア
ミン（１，３１ｍ／、７．６ミリモル）、Ｎ−［Ｎ−（
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−１’−（（フェニルメトキシ）メチル
）−Ｌ−ヒスチジン（３，９８ｇ、７．６ミリモル）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，１６ｇ
、　７．６ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジ
イミド（４，５６ｇ、　７．６ミリモル）を加える。−
夜（０°→室温）攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（５
００ｍ／）で希釈し、水（２回）、飽和重炭酸ナトリウ
ム（２回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
て５．１ｇの黄色泡状生成物を得る。フラッシュクロマ
トグラフィー（ウオットマンＬＰＳ−１シリカゲル、３
％メタノール／クロロホルムて溶離）で精製ヲ行い、３
．３６ｇのＮ　　−（Ｎ−［：（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−１’−
（（フェニルメトキシ）メチルＪ　−Ｎ−［（Ｓ）−１
−［１−ヒドロキシ−２−（（１−オキソペンチル）（
フェニルメチル）アミノ］エチル〕−３−メチルブチル
〕−Ｌ−ヒスチジンアミドを白色泡状物で得る。

ｄ）Ｎ　　−（Ｎ−［：（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニルＪ−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ−［’（Ｓ
　）　−１−（１−ヒドロキシ−２−（（１−オキソペ
ンチル）（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕−３−メ
チルブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド 水酸化パラジウム／炭素触媒（、２００ｍＬｉ）を含有
するメタノール（１００ｍ１）中の上記（ｃ）生成物（
ｔｏｇ、１．２１ミリモル）の溶液を一夜水素添加する
。反応混合物を沖過し、ρ液を濃縮する。

固体残渣をエーテルでトリチュレートしで、１．０ｇの
白色固体生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー
（ウオットマンＬＰＳ−１シリカゲル、２．５％メタノ
ール／クロロホルム、５．０％メタノール／クロロホル
ムで溶離）で精製を行い％０．２９ｇのＮ２−（Ｎ−（
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル、］−Ｎ−（（’５）−１−（１−ヒドロ
キシ−２−（（１−オキソペンチル）（フェニルメチル
）アミン〕エチル〕−３−メチルブチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンアミドを得る。ｍ、ｐ、（９３°）１０６〜１０８
°。

ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール／クロロホルム
）、Ｒｆ＝０．３７゜ 元素分析（ＣＨＮｏ　　・０゜５Ｈ２０としで） 計算値：Ｃ６５，７０，Ｎ７．９８、Ｎ１１．７９実測
値：Ｃ６５，７３、Ｎ７．９６、Ｎ１１．７２実施例９ Ｎ−（（Ｉｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−３−［：［１−オキソ−２−〔〔（フェニ
ルメチル）アミノ〕カルボニル〕ヘキシル］アミ／〕プ
ロピル］−Ｎ　　−（Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒス
チジンアミドの製造：　− ａ）（Ｉｓ）−（３−クロロ−１−（フェニルメチル）
−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸１．１−ジメ
チルエチルエステル テトラヒドロフラン／水（１００ｍ／／２０＋ｎ７り中
の（Ｓ）−［３−クロロ−１−（フェニルメチル）−２
−オキンプロピル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチ
ルエステル（２９，２ｇ、１１０ミリモル）の溶液に、
０°で攪拌下ホウ水素化すｌ−ＩＪウム（１０゜４ｇ、
２７５ミリモル）を加える。２時間後反応混合物に１０
％重硫酸カリウムを加えて反応を抑え、酢酸エチル（３
００ｍｌ）で希釈し。

水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム（２回）、１０％重
硫酸カリウム（２回）で洗い、硫酸すｌ−ＩＪつム上で
乾燥し、濃縮して２１．１ｇの（１ｓ）−Ｃ３−７０ロ
ー１−（フェニルメチル）−２−ヒドロキシプロピル〕
カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを白色固
体で得る。

ｂ）（ｓ）−〔１−（２，３−エポキシプロピル〕フェ
ニルメチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエス
テル テトラヒドロフラン（１５０ｍ／、蒸留）中の（Ｉｓ）
−〔３−クロロ−１−（フェニルメチル）−２−ヒドロ
キシプロピル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエ
ステル（２１，１ｇ、７０．３８ミリモル）の溶液に、
水素化ナトリウム（５，６３ｇ、１４０．７６ミＩＪモ
ル）を加え、反応混合物を一夜攪拌する。次いでこれを
濾過し、Ｐ液を濃縮する。

油状残渣を酢酸エチル（５００ｒｎｌ）に再溶解し。

水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム（２回）、１０５ｉ
重硫酸カリウム（２回）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮して白色固体残渣（１６，０ｇ）とする。フ
ラッシュクロマトグラフィー（ウオットマンＬＰＳ−１
シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサンて溶離）で精
製を行い、１２．６ｇの（Ｓ）−（１−（２，３−エポ
キシプロピル）フェニルメチル〕カルバミン酸１，１−
ジメチルエチルエステルを白色固体で得る。

ｃ）（Ｉｓ）−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロピル）フェニルメチル〕カルバミン酸１．１−１メチ
ルエチルエステル （Ｓ）−［１−（２，３−エポキシプロピル）フェニル
メチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル
（６，５ｇ、２４．６８ミリモル）を飽和アンモニア／
メタノール溶液（２５０ｒｎｌ）に加え。

室温で３６時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、６．
８ｇの（Ｉｓ）−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）フェニルメチル〕カルバミン酸１．１−ジメ
チルエチルエステルを固体残渣で得る。

ｄ）（Ｉｓ）−（１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロピル）（シクロヘキシルメチル）〕〕カルバミン酸１
．１−ジメチルエチルエステルモノ塩酸塩 １Ｎ−塩酸（３，５ｒｎ１．３．５ミリモル）を含有す
る無水エタノール（５０ｎ／）中の（Ｉｓ）−（１−（
３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）フェニルメチル
〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０，
９８ｇ、　３．５ミリモル〕の溶液に。

酸化プラチナ（ＩＶ）　（２００１ｒＬ９　）を加え、
５５ｐｓｉで一夜水素添加する。反応混合物を濾過し、
油状残渣をヘキサンでトリチュレートして、１．０７ｇ
の（ＩＳ　）　−［：　１−　（３，−アミノ−２−ヒ
ドロキシプロピル）（シクロヘキシルメチル）〕〕カル
バミン酸１．１−ジメチルエチルエステルモノ塩酸塩を
白色固体で得る。ｍ、ｐ、５８〜６０°Ｑｅ）Ｎ−［（
３Ｓ）−３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミン〕−２−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシ
ル）ブチル〕−２−Ｃ〔（フェニルメチル）アミノ〕カ
ルボニル〕ペンタンアミド ジメチルホルムアミド（ｌ　Ｏ０ｍ１）中のｎ−ブチル
マロン酸（２４，０ｇ、１５０　ミリモル）の溶液に、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１７，２ｇ。

１５０ミリモル）を加える。室温で１時間攪拌後、懸濁
液にベンジルアミン（３２，８−１３００ミリモル）を
加え、混合物を一夜攪拌する。反応混合物を２Ｎ−水酸
化ナトリウム（５００ｍ／）に注ぎ、濾過する。ｐ液を
酢酸エチル（５００ｎ／Ｘ　２　）で洗い、水性部を２
Ｎ−塩酸で酸性化する。沈殿した固体を戸数し、１２．
３ｇの２−（（（フェニルメチル）アミン〕カルボニル
〕ヘキサン酸を得る。

ｍ−ｐ、（９ｓ°）。

テトラヒドロフラン（５０ｍ／、蒸留）中の（ＩＳ）−
［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）（シク
ロヘキシルメチル）〕カルバミン酸１．１−ジメチルエ
チルエステル・モノ塩酸塩（１゜０ｇ、３．１０ミリモ
ル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０，５４
ｍ／、３．１０ミリモル）。

２−（（（フェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕ヘキ
サン酸（０，７７ｇ、３．１０ミリモル）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（０，４７ｇ、３．１０
ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（０
，６４ｇ、　　３．１．０ミリモル）を加える。−夜攪
拌後、反応混合物を沖過し、戸液を濃縮する。残渣を酢
酸エチル（２００ｎ／）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリ
ウム（２回）、１０％重硫酸カリウム（２回）、飽和塩
化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
して白色固体（１，６ｇ）とする。フラッシュクロマト
グラフィー（ウオットマンＬＰＳ−１シリカゲル、２％
メタノール／クロロホルムで溶離）で精製を行い、１．
１ｇのＮ　−（（３ｓ　）　−３−（（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ
−４−（シクロヘキシル）ブチル）−２−（［（フェニ
ルメチル）アミノ〕カルボニル〕ペペンタンアミドを白
色固体で得る。ｍ、ｐ、（７５゜）８７〜１１８°。

ｆ）Ｎ−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−（シクロヘキシル）ブチル）−２−（〔（フェニルメ
チル）アミノ〕カルボニル〕ペンタンアミド・モノ塩酸
塩 飽和塩酸／酢酸エチル（５０ｄ）中の上記（ｅ）生成物
（１，１ｇ、２．１ミリモル）の溶液を０６で２時間攪
拌する。反応混合物を濃縮して固体残渣とする。エーテ
ルでトリチュレートシテ、０．９７ｇのＮ−ＣＣ３８）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシル
）ブチル）−２−（［（フェニルメチル）アミノ〕カル
ボニル〕ペンタンアミド・モノ塩酸塩を白色固体で得る
。

ｇ）Ｎ−（（Ｉｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−３−［（１−オキソ−２−［（（フェ
ニルメチル）アミン〕カルボニル］へキシル〕アミノ〕
プロピルＪ−Ｎ２−［Ｎ−、（（１，１−’；メチルエ
トキシ）カルボニルＪ−Ｌ−フェニルアラニルＪ−１’
−（（フェニルメトキシ）メチルＪ−Ｌ−ヒスチジンア
ミド ジメチルホルムアミド（２５ｒｎｌ）中のＮ−［（３Ｓ
）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシ
ル）ブチル）−２−（（（フェニルメチル）アミノ〕カ
ルボニル〕ペンタンアミド・モノ塩酸塩（０，９７ｇ、
２．１ミリモル）の冷（ｏｏ）溶液に、ジイソプロピル
エチルアミ：／　（０，３６ｎ／。

２．１ミリモル）、Ｎ−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］−ｔ’
−［（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン（
１，０９ｇｂ　２．１ミリモル）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（０，３２ｇ１２．１ミリモル）
およびジシクロへキシルカルボジイミド（０，４３ｇ、
２．１ミリモル）を加える。−夜（０°−室温）攪拌後
１反応混合物を酢酸エチル（２００ｍ／）で希釈し、水
（２回）、飽和重炭酸ナトリウム（２回）で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油状固体（２，５ｇ）
とする。

フラッシュクロマトグラフィー（ウオットマンしＰＳ−
１シリカゲル、１０％メタノール／クロロホルムで溶離
）で精製を行い、１．６１ｇのＮ−［（Ｉｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（１
−オキソ−２−［［（フェニルメチル）アミン〕カルボ
ニル〕ヘキシル〕アミノ〕プロピル）−Ｎ　　−［Ｎ−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニル）−１’−［（フェニルメトキシ）メチ
ル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドを白色固体で得る。ｍ、ｐ
。

（６５°　）１１０〜１１７°。

ｈ）Ｎ−（（Ｉｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−３−［［（１−オキソ−２−［（（フ
ェニルメチル）アミノ］カルボニル〕ヘキシル〕アミノ
〕プロピル）−Ｎ２−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒ
スチジンアミド水酸化パラジウム／炭素触媒（２５０ｍ
９）を含有するメタノール（５０ｆｆｌ／）中の上記（
ｇ）生成物（１，６０ｇ、　　１．７４ミリモル）の溶
液を一夜水素添加する。反応混合物を濾過し、諷液を濃
縮する。

固体残渣をエーテルでトリチュレートしで、１．５５ｇ
の粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ウ
オットマンＬＰＳ−１シリカゲル、２％メタノール／ク
ロロホルム→５％メタノール／クロロホルムで溶離）で
精製を行い、０．２２ｇのＮ−［（ＩＳ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（１：（１
−オキンー２−〔〔（フェニルメチル）アミノ〕カルボ
ニル〕ヘキシル〕アミノ〕プロピル）−Ｎ”　−（Ｎ−
〔（１゜１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドを得る。

ｍ、ｐ、　（１０５°）１１０〜１１５°、Ｔ’ＬＣ（
シリカケル、１０％メタノール／クロロホルム）、Ｒ，
＝Ｏ１３４゜ 元素分析（Ｃ４４Ｈ６３Ｈ７ｏ７・１．５Ｈ２０として
） 計算値：Ｃ６３，７４、Ｈ８，０２、Ｎ１１．８２実測
値：　Ｃ６３，７３，Ｈ７，８５、Ｎ１１．５７実施例
１０〜３６ 実施例１〜９に記載の操作に従って、本発明の技術的範
囲に属し、下記式で示される他の化合物を製造すること
ができる。

Ｘ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｎ−Ｃ
−ＣＨ−Ｒ９Ｈ 実施例　　　　　　　ＸＲ４ ＲＲ。

Ｒ３２Ｒ９ 実施例　　　　　　　Ｘ　　　　　　　　　　　　　　
Ｒ４Ｒ３Ｒ２ＲＩＲ９ Ｒ３Ｒ２ＲＩＲ９ 実施例　　　　　　ＸＲ４ Ｒ３Ｒ２ＲＩ　　　　　　　Ｒ９ −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　２−Ｈ−Ｈ−Ｃ−ＯＨ実施例
　　　　　　　Ｘ　　　　　　　　　　　　Ｒ４Ｒ３：
Ｈ２ＣＨ（Ｃ ２ＲＩＲ９ ［（３）２−（ＣＨ２）４−ＣＨ３−Ｈ−（ＣＨ２）２
−ＣＨ３Ｒ２Ｒ１Ｒ９ −Ｈ−Ｈ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３ −Ｈ−Ｈ−Ｃ−ＯＣＨ３ ２ＲＩＲ９ ＩＩ　　　　　　　　　ＩＩ　　　　　　　　ＩＩＯｏ
　　　　　　Ｏ −Ｈ−Ｈ−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ−０
−Ｃ（ＣＨ３）３実施例３７ 成分 Ｎ−（（Ｉｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−３−（（１−オキンー２−（（（フェニル
メチル）アミノ〕カルボニル〕ヘキシル〕アミノ〕プロ
ピル）−Ｎ２−　（Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチ
ジンアミド２５０■ コーンスターチ　　　　　　　　　　　１１００１ｎゼ
ラチン　　　　　　　　　　　　　　　２０ｒｎ９アビ
セル（微結晶セルロース）　　　　　　５０ｍ９ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　５ｍ９計４２５■ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。すなわち、Ｎ−（（ＩＳ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（
（１−オキソ−２−１：（（フェニルメチル）アミノ〕
カルボニル〕ヘキシル〕アミノ〕プロピル）−Ｎ　　−
［Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドおよび
コーンスターチを、ゼラチンの水溶液と共に混合する。

混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次
いでステアリン酸マグネシウムを粗砕下て混合する。次
いでこの混合物をタブレット圧縮機で打錠して、それぞ
れ活性成分２５０　ｍＬｉを含有する１０００個の錠剤
を形成する。

同様な方法で、実施例１〜８または１０〜３６の目的化
合物をそれぞれ２５０　ｍｇ金含有る錠剤を製造するこ
とができる。

また同様な操作を用いて、５００”’Ｓ’の活性成分を
含有する錠剤を形成することができる。

実施例３８ 下記成分を用いて注射液を以下の手順で製造する。

成分 Ｎ２−　（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−
（１−ヒドロキシ−２−Ｃ（１−オキソペンチル）（フ
ェニルメチル）アミノ〕エチル〕−３−メチルブチル〕
−Ｌ−ヒスチジンアミド０００ｇ メチルパラベン　　　　　　　　　　　　５ｇプロピル
パラベン　　　　　　　　　　　　１ｇ塩化ナトリウム
　　　　　　　　　　　　　５ｇ活性物質、保存剤およ
び塩化ナトリウムを３ｊの注射用水に溶解し１次いで容
量を５１とする。

溶液を殺菌フィルターで沖過し、殺菌バイアルに無菌状
態で充填し、バイアルを殺菌ゴム栓で密閉する。各バイ
アルは、活性成分２００Ｉｎ９／−濃度の注射液５ｒｎ
ｌを含有する。

また実施例１〜７および９〜３６の目的化合物について
も、同様な方法で、活性成分２００〜／−濃度の注射液
を製造することができる。

実施例３９ 成分 Ｎ−（（Ｉｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−３−［［１−オキソ−２−［（（フェニル
メチル）アミン〕カルボニル〕ヘキシル〕アミノ〕プロ
ピル）−Ｎ”−（Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ヒスチジ
ンアミド５００　ｍ’１ アビセル　　　　　　　　　　　　　　３００Ｗ１９ラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　１１３ｍグコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　１５．５ｍ′！ヒド
ロクロロチアジド　　　　　　　　１４．５〜ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　　７ｍｇ計９５０ｍＬｉ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。すなわち、Ｎ−（（ＩＳ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［
［１−オキソ−２−（（（フェニルメチル）アミン］カ
ルボニル］へキシル〕アミノ〕プロピル）−Ｎ２−［Ｎ
−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド、アビセル
。

および一部のステアリン酸をスラッゾする。得られるス
ラッゾを粉砕し、＃２スクリーンに通し。

次いてヒドロクロロチアジド、ラクトース、コーンスタ
ーチおよび残りのステアリン酸と混合する。

混合物をタブレット圧縮機にで、９５０ｍ９のカプセル
型錠剤に打錠する。

同様な方法で、実施例１〜８または１０〜３６の目的化
合物をそれぞれｓｏｏｍ９含有する錠剤を製造すること
ができる。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 ｐは０または１、 Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿２
   はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロ置換低
   級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−アリール、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−ヘテロシクロ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ
   、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   −ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＯＨ、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＮＨ＿２、−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＯＨ、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＮＨ＿２、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキル、Ｒ＿１お
   よびＲ＿２はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、
   −（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−
   シクロアルキル、または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ヘテロシ
   クロ、 Ｒ＿６およびＲ＿６′はそれぞれ独立して、低級アルキ
   ル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ、 ｍおよびｍ′はそれぞれ独立して、０または１〜５の整
   数、 ｎは１〜５の整数、 ｇは２〜５の整数、 Ｒ＿７は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿８は２，４−ジニトロフェニル、 Ｒ＿９は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シ
   クロアルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ−ヘテロシクロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼、 Ｒ＿１＿０は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   −シクロアルキル−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−ヘテロシクロ、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１＿３はヒドロキシ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−
   （ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル。−Ｏ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ヘテロシ
   クロ、−ＮＨ＿２、または−Ｏ−塩形成イオン、および
   ｑは０または１である。 なお、上記語句において、「低級アルキル」とは、炭素
   数７以下の直鎖または分枝鎖基、 「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基。 「ハロ」とは、Ｃｌ、ＢｒおよびＦ、 「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルにお
   いて１個もしくはそれ以上の水素がＣｌ、ＢｒまたはＦ
   で置換されたもの、 「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
   チル、モノ置換フェニル、モノ置換１−ナフチルまたは
   モノ置換２−ナフチル〔置換基として炭素数１〜４の低
   級アルキル、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素数
   １〜４の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
   ノ、−ＮＨ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）また
   は−Ｎ（アルキル）＿２（アルキルの炭素数１〜４）〕
   、ジもしくはトリ置換フェニル、ジもしくはトリ置換１
   −ナフチルまたはジもしくはトリ置換２−ナフチル〔置
   換基としてメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲンま
   たはヒドロキシ〕、および 「ヘテロシクロ」とは、１〜４個のＮ原子、１個のＯ原
   子と２個以下のＮ原子、または１個のＳ原子と２個以下
   のＮ原子を有する５個または６個の原子の完全飽和また
   は不飽和モノ環式基、およびかかるＯ、Ｓ、Ｎ原子を有
   する５員または６員環式基がベンゼン環に縮合したジ環
   式基を指称する〕で示される化合物、またはその医薬的
   に許容しうる塩。 ２、Ｘが低級アルキル▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１が水素または炭素数１〜５の低級アルキル、Ｒ＿
   ２が水素、炭素数１〜５の低級アルキル、−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ−シクロペンチル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロ
   ヘキシル、または▲数式、化学式、表等があります▼、 ｍが１〜３の整数、 Ｒ＿３が炭素数３〜５の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
   ル、−ＣＨ＿２−シクロペンチル、または−ＣＨ＿２−
   シクロヘキシル、 Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿５が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２−（α−ナフチル）、−ＣＨ＿２−（β−ナ
   フチル）、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ
   ＿２−シクロペン チル、−ＣＨ＿２−シクロヘキシル、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、 、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿９が炭素数１〜５の低級アルキル、−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ−シクロペンチル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロヘ
   キシル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿１＿０が炭素数１〜５の低級アルキル、−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−シクロペンチル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シク
   ロヘキシル、▲数式、化学式、表等があります▼、また
   は▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物またはその医薬的に許容
   しうる塩。 ３、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１が水素または−（ＣＨ＿２）＿３−ＣＨ＿３、Ｒ
   ＿２が水素、−（ＣＨ＿２）＿４−ＣＨ＿３または▲数
   式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３が−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２または−ＣＨ
   ＿２−シクロヘキシル、 Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿５が▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿９が−（ＣＨ＿２）＿２−ＣＨ＿３、▲数式、化学
   式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等が
   あります▼である前記第２項 記載の化合物。 ４、Ｎ＾２−〔Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
   ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｎ−〔（Ｓ）−
   １−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−オキソペンチル）
   アミノ〕エチル〕−３−メチルブチル〕−Ｌ−ヒスチジ
   ンアミドである前記第３項記載の化合物。 ５、Ｎ＾２−〔Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
   ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｎ−〔（Ｓ）−
   １−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−オキソ−３−フェ
   ニルプロピル）アミノ〕エチル〕−３−メチルブチル〕
   −Ｌ−ヒスチジンアミドである前記第３項記載の化合物
   。 ６、Ｎ＾２−〔Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
   ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｎ−〔（Ｓ）−
   １−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔１−オキソ−２−〔〔
   （フェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕ヘキシル〕ア
   ミノ〕エチル〕−３−メチルブチル〕−Ｌ−ヒスチジン
   アミド・塩酸塩（１：１．２５）である前記第３項記載
   の化合物。 ７、Ｎ＾２−〔Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
   ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｎ−〔（Ｓ）−
   １−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−オキソペンチル）
   ペンチルアミノ〕エチル〕−３−メチルブチル〕−Ｌ−
   ヒスチジンアミドである前記第３項記載の化合物。 ８、Ｎ＾２−〔Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
   ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｎ−〔（Ｓ）−
   １−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−オキソ−３−フェ
   ニルプロピル）ペンチルアミノ〕エチル〕−３−メチル
   ブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドである前記第３項記載
   の化合物。 ９、Ｎ＾２−〔Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
   ルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｎ−〔（Ｓ）−
   １−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−オキソペンチル）
   （フェニルメチル）アミノ〕エチル〕−３−メチルブチ
   ル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドである前記第３項記載の化
   合物。 １０、Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
   −２−ヒドロキシ−３−〔〔１−オキソ−２−〔〔（フ
   ェニルメチル）アミノ〕カルボニル〕ヘキシル〕アミノ
   〕プロピル〕−Ｎ＾２−〔Ｎ−〔（１，１−ジメチルエ
   トキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−
   ヒスチジンアミドである前記第３項記載の化合物。 １１、医薬的に許容しうる担体と、前記第１項記載の血
   圧降下に有効量の化合物から成ることを特徴とする哺乳
   動物の高血圧治療用組成物。