JPH031319B2

JPH031319B2 -

Info

Publication number: JPH031319B2
Application number: JP57069897A
Authority: JP
Inventors: Yoshikazu Oka; Kohei Nishikawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-04-26
Filing date: 1982-04-26
Publication date: 1991-01-10
Also published as: EP0092942B1; JPS58188847A; US4472383A; EP0092942A3; EP0092942A2; DE3373480D1; CA1241644A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医薬として有用なペプチド誘導体に関
する。

さらに詳しくは、本発明は式〔式中、Ａは炭素数３〜８のシクロアルキル基ま
たはインダニル基を、R¹はベンジル基を、R²は
メチル基を、R³はフエニル−低級アルキル基を、
R⁴は水素または低級アルキル基を、R⁵は低級ア
ルキル基を示す〕で表わされるペプチド誘導体お
よびその塩に関するものである。

上記式（）に関し、Ａで示される炭素数３〜
８のシクロアルキル基としては、たとえばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが
あげられる。上記Ａのなかでも、とりわけシクロ
ペンチル基、２−インダニル基が好ましい。

R⁴およびR⁵で示される低級アルキル基として
はたとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−
ブチル基などの炭素数１〜４程度のアルキル基が
あげられる。R³で示されるフエニル−低級アル
キル基としてはたとえばベンジル基、フエネチル
基、３−フエニルプロピル基、４−フエニルブチ
ル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジ
ル基などのフエニル−C_1〜4アルキル基があげられ
る。

化合物（）の塩としては、たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無
機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえばアン
モニウム塩、ヒドラジン塩、グアニジン塩、トリ
エチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、キ
ニーネ塩、シンコニン塩などの塩基との塩などの
薬学的に許容される塩があげられる。

本発明化合物（）はたとえば式〔式中、Ａ，R¹，R²，R⁴は前記と同意義〕で表
わされる化合物と式〔式中、R³およびR⁵は前記と同意義〕で表わさ
れる化合物とを還元的条件下に縮合反応させるこ
とにより、あるいはまた式〔式中、Ａ，R¹は前記と同意義、R⁴′は低級アル
キル基を示す〕で表わされる化合物と式〔式中、R²，R³，R⁵は前記と同意義〕で表わさ
れる化合物またはそのカルボキシル基における反
応性誘導体とを縮合反応させることにより、ある
いはまた式〔式中、Ａ，R²，R³，R⁵は前記と同意義〕で表
わされる化合物またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体と式〔式中、R¹，R⁴′は前記と同意義〕で表わされる
化合物とを縮合反応させることによつて製造する
ことができる。

化合物（）と（）の反応における還元的条
件としてはたとえば白金、パラジウム、ラネーニ
ツケル、ロジウムなどの金属やそれらと任意の担
体との混合物を触媒とする接触還元、たとえばリ
チウムアルミニウムヒドリド、リチウムボロヒド
リド、リチウムシアノボロヒドリド、ナトリウム
ボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドな
どの金属水素化合物による還元、金属ナトリウ
ム、金属マグネシウムなどとアルコール類による
還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸
による還元、電解還元、還元酵素による還元など
の反応条件をあげることができる。上記反応は通
常水または有機溶媒（例、メタノール、エタノー
ル、エチルエーテル、ジオキサン、メチレンクロ
リド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）
の存在下に行われ、反応温度は還元手段によつて
異なるが一般には−20℃〜＋100℃程度が望まし
い。本反応は常圧で充分目的を達成することがで
きるが、都合によつては加圧あるいは減圧下に反
応を行なつてもよい。

化合物（）と（）および化合物（）と
（）の縮合反応において、化合物（）および
（）のカルボキシル基における反応性誘導体と
してはたとえば酸クロリド、酸プロミドなどの酸
ハライド、（）または（）２分子から水１分
子を脱水することによつて得られる酸無水物、カ
ルボキシル基の水素がたとえばエトキシカルボニ
ル基、イソブチルオキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基などで置き換えられた混合無
水物などの誘導体があげられる。反応は一般に適
当な溶媒中で行われ、溶媒としては反応を阻害し
ない限りあらゆる溶媒が使用できる。（）また
は（）を反応性誘導体とせずにそのまま用いる
場合は、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジ
エチル、ジフエニルホスホリルアチドなどの脱水
試薬の存在下に反応を行なうのが有利である。こ
れらの反応はたとえばピリジン、ピコリン、トリ
エチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ムなどの塩基の存在下に反応させることもでき
る。反応温度は通常約−20〜＋150℃程度の範囲
で行なわれ、ほとんどの場合常温でも充分反応が
進行する。

前記式（）においてR⁴が水素である化合物
はR⁴が水素以外の基である化合物を加水分解す
ることによつても製造し得る。

加水分解は一般に水、有機溶媒もしくはこれら
の混合溶媒中、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、酢酸、トリフロロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの酸、あるいはたとえばアンモニア、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリンなどの塩基の存在下あるいは非存在
下に行なわれ、反応温度としては一般に約−20〜
＋150℃程度の範囲の温度が用いられるが、ほと
んどの場合常温でも充分反応が進行する。

また上記とは逆にR⁴および／またはR⁵が低級
アルキル基である化合物（）はR⁴および／ま
たはR⁵が水素である化合物をアルキル化するこ
とによつても製造することもできる。該アルキル
化方法としては、対応するアルコール化合物との
通常の方法によるエステル化反応、たとえばジア
ゾメタン、ハロゲン化アルキル、アルコール化合
物のアルキルまたはアリールスルホン酸エステル
類などを用いる通常の方法によるアルキル化反応
などがあげられる。

かくして得られる目的化合物（）またはその
塩は反応混合物から通常の分離精製手段、たとえ
ば抽出、濃縮、中和、過、再結晶、カラムクロ
マトグラフイー、薄層クロマトグラフイーなどの
手段を用いることによつて単離することができ
る。

式（）で表わされる化合物が分子内に不斉炭
素を有する場合、複数個の光学異性体が存在する
が、これら個々の異性体およびこれらの混合物の
いずれもが当然本発明の範囲に包合されるもので
あり、所望によつてはこれらの異性体を個別に製
造することもできる。すなわち予め光学分割され
た原料化合物のそれぞれ一方の光学異性体を用い
て上記の反応を行なうことによつて対応する
（）の光学異性体を得ることができる。原料化
合物の少くとも一方がラセミ体の場合には、（）
は通常異性体の混合物として得られるが、この異
性体混合物を所望により通常の分離方法、たとえ
ば光学活性塩基（例、シンコニン、シンコニジ
ン、キニーネ、キニジンなど）との塩を生成させ
る方法や、各種のクロマトグラフイー、分別再結
晶などを用いて処理することによつてそれぞれの
異性体に分離することもできる。

なおこれらの光学異性体において、R¹，R²，
R³の置換した炭素原子に関しては一般にＳ配置
の異性体の方がＲ配位の異性体よりも好ましい生
理活性を示す。

式（）で示されるペプチド誘導体およびその
塩は動物とりわけ哺乳動物に対してアンジオテン
シン変換酵素抑制作用、プラジキニン分解酵素
（キニナーゼ）抑制作用などを示し、たとえば高
血圧症の診断、予防または治療剤として有用であ
る。化合物（）は低毒性で経口投与でも吸収が
よく、安定性にもすぐれているので、上記の医薬
として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬学
的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、
粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの医
薬組成物として経口的または非経口的に安全に投
与することができる。投与量は対象疾患の状態、
投与ルートによつても異なるが、たとえば高血圧
症の治療の目的で成人患者に投与する場合、経口
投与では通常１回量約0.02〜20mg／Kgとりわけ約
0.2〜２mg／Kg程度が、静注投与では１回量約
0.002〜0.2mg／Kgとりわけ約0.02〜0.2mg／Kg程度
が好ましく、これらの服用量を症状に応じて１日
約２〜５回程度投与するのが望ましい。

上記製造法における原料化合物（），（），
（），（）はたとえば次の反応式によつて示さ
れる経路で製造することができる。

〔式中、Ａ，R¹，R²，R³，R⁴′，R⁵は前記と同意
義、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を、Bu^tは
tert−ブチル基を示す〕上記反応式において（）→（），（XII）→
（）および→（）の反応はいずれもたと
えば臭化水素酸の酢酸溶液を室温で作用させるこ
とによつて行われ、（）→（），（）→（）
および（）→の反応はいずれも前述の
（）と（）、および（）と（）の反応条件
と同様の条件下に行われる。また（）→（）
の反応はパラジウム炭素を触媒とする常温常圧下
の接触還元反応によつて行われ、（）→の
反は前述の（）と（）の反応におけると同様
の方法で行われる。

以下に参考例、実施例および調剤例を示して本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲が
これらに限定されるものではない。

参考例１２−インダノン3.6ｇとグリシル−Ｌ−フエニ
ルアラニン tert−ブチルエステル7.3ｇをメタノ
ール50mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム３ｇを少量ずつ室温で加える。さらに7N塩化
水素−エタノール溶液0.5mlを滴下し、室温で１
夜放置する。反応液にメタノール50mlと10％りん
酸200mlを加えてエーテル（100ml）と石油エーテ
ル（100ml）の混液で抽出する。水層を炭酸水素
ナトリウムで中和し、酢酸エチル200mlで２回抽
出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧留去すると黄色の油状物が得られる。本品を
エーテルに溶解し、蓚酸２ｇを少量のエタノール
に溶解して加える。析出した結晶を取し、乾燥
するとＮ−（２−インダニル）グリルシル−Ｌ−
フエニルアラニン tert−ブチルエステル蓚酸塩
5.4ｇが得られる。本品をメタノール20mlと水100
mlの混液に加え、かきまぜながらIN水酸化ナト
リウム水溶液を滴下し、アルカリ性にする。析出
した結晶を取し乾燥すると、遊離のＮ−（２−
インダニル）グリシル−Ｌ−フエニルアラニン
tert−ブチルエステル４ｇが得られる。融点117
−120℃。

IRスペクトルυ^Nujol _naxcm^-1：1740，1640（Ｃ
＝０）。

元素分析値C₂₄H₃₀N₂O₃・1/2H₂Oとして計算値Ｃ 71.43，Ｈ 7.74，Ｎ 6.94 実測値Ｃ 71.35，Ｈ 7.33，Ｎ 6.81 参考例２Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニン3.5ｇと
トリエチルアミン1.6ｇをテトラヒドロフラン50
mlに溶解し、−15℃でかきまぜながらクロル炭酸
エチル1.7ｇを滴下する。滴下後15分かきまぜた
後、Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−フエ
ニルアラニン tert−ブチルエステル3.9ｇをクロ
ロホルム100mlに溶解して、−10℃以下で滴下す
る。室温で１時間かきまぜた後、反応液を水50ml
にあけ、クロロホルム層を分離し、留去する。残
留物を酢酸エチル200mlに溶解し、1N水酸化ナト
リウム水溶液50mlずつで２回、水50mlで１回、つ
いで10％りん酸水溶液50mlずつで２回、さらに水
50mlで１回それぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して留去すると、Ｎ−カルボベンゾキシ
−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシ
ル−Ｌ−フエニルアラニン tert−ブチルエステ
ル5.6ｇが油状物として得られる。

IRスペクトルν^Neat _naxcm^-1：3300（NH）；1720，
1700，1680，1640（Ｃ＝０）。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ：1.3−1.5（12H，
CH₃×４），2.8−3.2（6H，CH₂×３），5.1（一重
線，2H，OCH₂Ph），7.0−7.3（14H，フエニルプ
ロトン）。

参考例３Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニル−Ｎ−
（２−インダニル）グリシル−Ｌ−フエニルアラ
ニン tert−ブチルエステル5.6ｇをメタノール
100mlに溶解し、蓚酸0.93ｇと10％パラジウム炭
素（含水50％）２ｇを加えて、常温常圧で接触還
元を行なう。反応後触媒をろ去し、ろ液を減圧留
去し、残留物にエチルエーテル200mlと石油エー
テル100mlを加えて、よくふりまぜ放置する。上
澄液をデカンテーシヨンで除去し、沈澱物に石油
エーテル200mlを加えると、Ｌ−アラニル−Ｎ−
（２−インダニル）グリシル−Ｌ−フエニルアラ
ニン tert−ブチルエステル蓚酸塩が固化する。
取乾燥すると４ｇの無色の粉末として得られ
る。

元素分析値 C₂₇H₃₅N₃O₄・C₂H₂O₄・H₂Oとし
て計算値Ｃ 60.72，Ｈ 6.85，Ｎ 7.33 実測値Ｃ 60.32，H6.82，Ｎ 7.02 〔α〕²⁴ _D＋9.8゜（ｃ＝１，メタノール）。

参考例４シクロペンタノン10ｇとグリシンエチルエス
テル塩酸塩21.6ｇをメタノール200mlに溶解し、
室温でかきまぜながらシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム7.48ｇを少しずつ加える。室温で３時間かき
まぜた後、反応液を減圧濃縮する。残留物に水
500mlを加え、希水酸化ナトリウム水溶液でPH10
とし、酢酸エチル300mlで抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去して得られる油状物をエ
ーテル200mlに溶かし、ついで10％アルコール性
塩酸10mlを加えると、直ちに結晶が析出する。こ
れをろ取するとＮ−シクロペンチルグリシンエ
チルエステル塩酸塩12.7ｇが無色針状結晶として
得られる。

融点 174〜175℃。

参考例５Ｎ−カルボベンゾキシ−アラニン11.4ｇ、トリ
エチルアミン6.7ml、テトラヒドロフラン100mlの
溶液に−10℃でかきまぜながら、クロロ炭酸イソ
ブチル6.5mlを少しずつ加える。ついでＮ−シク
ロペンチルグリシンエチルエステル塩酸塩逞０
ｇ、トリエチルアミン6.7ml、クロロホルム100ml
の溶液を、−10〜−５℃で加える。室温で一夜放
置後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮する。残留物
に水300mlを加え、酢酸エチル200mlで抽出する。
酢酸エチル層を５％塩酸、炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル
150ｇを用いたカラムクロマトグラフイーで分離
精製する。トルエン−酢酸エチル（５：１）で溶
出される部分からＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ア
ラニル−Ｎ−シクロペンチルグリシンエチルエ
ステル11ｇが油状物として得られる。本油状物10
ｇをエタノール100mlに溶解し、2N−水酸化ナト
リウム16mlを加え、室温で５時間かきまぜる。反
応液を濃縮し、水100mlを加え、10％塩酸で酸性
にして遊離する油状物を酢酸エチル300mlで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮するとＮ
−カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニル−Ｎ−シクロ
ペンチルグリシン８ｇが無色油状物質として得ら
れる。

IRスペクトルν^neat _naxcm^-1：3700−2200（COOH），
1720（Ｎ−CO−Ｏ），1640（Ｎ−CO−Ｃ）。

参考例６Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニル−Ｎ−シ
クロペンチルグリシン４ｇとＬ−フエニルアラニ
ン tert−ブチルエステル2.4ｇをジメチルホルム
アミド20mlに溶解し、氷冷下かきまぜながら、シ
アノリン酸ジエチル1.9ｇのジメチルホルムアミ
ド５ml溶液を加え、ついでトリエチルアミン1.6
mlを加える。室温で３時間かきまぜた後、反応液
に氷水200mlを加え、酢酸エチル50mlで２回抽出
する。抽出液を1N塩酸で洗浄後、水洗、乾燥し
て、溶媒を減圧下に留去するとＮ−カルボベンゾ
キシ−Ｌ−アラニル−Ｎ−シクロペンチルグリシ
ル−Ｌ−フエニルアラニン tert−ブチルエステ
ル6.7ｇが無色油状物質として得られる。

IRスペクトルν^neat _naxcm^-1：3300（NH），1720，
1710，1650（Ｃ＝０）。

参考例７Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニル−Ｎ−シ
クロペンチルグリシル−Ｌ−フエニルアラニン
tert−ブチルエステル6.7ｇをメタノール100mlに
溶解し、蓚酸１ｇおよび５％パラジウム炭素（含
水50％）1.5ｇを用いて、参考例３と同様の操作
を行なうことにより、Ｌ−アラニル−Ｎ−シクロ
ペンチルグリシル−Ｌ−フエニルアラニン tert
−ブチルエステル蓚酸塩5.5ｇが無色粉末として
得られる。

元素分析値 C₂₅H₃₅N₃O₄・C₂H₂O₄・3/2H₂O として計算値Ｃ 56.16，Ｈ 7.54，Ｎ 7.66 実測値Ｃ 56.19，Ｈ 7.52，Ｎ 7.41 〔α〕²² _D−20.4゜（ｃ＝0.935，メタノール）。

実施例１Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシ
ル−Ｌ−フエニルアラニン tert−ブチルエステ
ル蓚酸塩４ｇをエタノール30mlに溶解し、酢酸ナ
トリウム0.9ｇ、酢酸２ｇ、エチル２−オキソ
−４−フエニルブチレート４ｇおよびモレキユラ
ーシーブ3A8ｇを順次加えた後、これにエタノー
ル20mlに懸濁させたラネーニツケル８ｇをエタノ
ールとともに加え、常温常圧で接触還元する。水
素吸収が停止した後、上澄液を傾斜して採取し、
これに沈澱物をエタノールで２〜３回洗浄して得
た洗液を合わせ、減圧下に濃縮する。残留物を酢
酸エチル300mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、硅藻土10ｇとともに過する。液
から酢酸エチル層を分離し、水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧留去すると、油状物が得
られる。本品をシリカゲル200ｇのカラムクロマ
トグラフイーに付し、ベンゼン−アセトン（20：
１〜10：１）で流出させて精製すると、最初の流
出画分からＮ−〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−
３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２
−インダニル）グリシル−Ｌ−フエニルアラニン
tert−ブチルエステル0.2ｇが無色飴状物質とし
て得られる。

IRスペクトルν^Neat _naxcm^-1：3300（NH），1640〜
1720に複数本の吸収（Ｃ＝０）。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ：1.1〜1.6（15H，
CH₃×５），4.1（四重線，Ｊ＝7Hz，2H，エチル
エステルのメチレン基），6.8〜7.4（14H，フエニ
ルプロトン）。

マススペクトルｍ／ｅ：655（M⁺）。

さらに後の流出画分からＮ−〔１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−
アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ
−フエニルアラニン tert−ブチルエステル1.9ｇ
が無色飴状物質として得られる。

IRスペクトルν^Neat _naxcm^-1：3300（NH），1640〜
1720（Ｃ＝０）。

元素分析値 C₃₉H₄₉N₃O₆として計算値Ｃ 71.42，Ｈ 7.53，Ｎ 6.41 実測値Ｃ 71.30，Ｈ 7.49，Ｎ 6.16 NMRスペクトル（CDC1₃）δ：1.15〜1.50
（15H，CH₃×５），4.20（四重線，Ｊ＝7Hz，エチ
ルエステルのメチレン基），6.90〜7.35（14H，フ
エニルプロトン）。

マススペクトルｍ／ｅ：655（M⁺）。

〔α〕²⁴ _D−5.0゜（ｃ＝0.5，メタノール）。

実施例２Ｎ−〔１（Ｒ）エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニ
ル）グリシル−Ｌ−フエニルアラニン tert−ブ
チルエステル0.2ｇを酢酸0.5mlに溶解し、30％臭
化水素酢酸溶液１mlを加えて10分間ふりまぜた
後、エーテル50mlと石油エーテル50mlを加える。
傾斜して液層を除去し、残留物に石油エーテルを
加えて固化させた後、取乾燥させると、Ｎ−
〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）
グリシル−Ｌ−フエニルアラニン・臭化水素酸塩
0.18ｇが粉末として得られる。

元素分析値 C₃₅H₄₁N₃O₆・HBr・H₂Oとして計算値Ｃ 60.17，Ｈ 6.35，Ｎ 6.02 実測値Ｃ 60.00，Ｈ 6.33，Ｎ 5.93 マススペクトルｍ／ｅ：599（M⁺）。

〔α〕²⁴ _D−7.5゜（ｃ＝１，メタノール中）。

NMRスペクトル（d₆−DMSO）δ：1.2−1.5
（6H，CH₃×２），4.3（四重線、Ｊ＝5Hz、エチル
エステルのメチレン基）、7.1−7.3（14H，フエニ
ルプロトン）。

実施例３Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダ
ニル）グリシル−Ｌ−フエニルアラニン tert−
ブチルエステル1.8ｇを酢酸２mlに溶解し、30％
臭化水素酸酢酸溶液３mlを加えて室温で10分間反
応させる。反応液にエーテル300mlを加えてふり
まぜた後、静置し傾斜してエーテルを除く。沈澱
物に酢酸エチルを加えると無色のプリズム晶とし
てＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダ
ニル）グリシル−Ｌ−フエニルアラニン・臭化水
素酸塩1.35ｇが析出する。

融点 177−181℃（分解）。

元素分析値 C₃₅H₄₁N₃O₆・HBrとして計算値Ｃ 61.76，Ｈ 6.22，Ｎ 6.17 実測値Ｃ 61.54，Ｈ 6.30，Ｎ 6.12 IRスペクトルν^Nujol _naxcm^-1：3220（NH），1740，
1710，1670，1640（Ｃ＝０）。

マススペクトルｍ／ｅ：599（M⁺）。

〔α〕²⁴ _D＋19.5゜（ｃ＝１，メタノール）。

実施例４Ｌ−アラニル−Ｎ−シクロペンチルグリシル−
Ｌ−フエニルアラニン tert−ブチルエステル蓚
酸塩5.5ｇ、ブチル２−オキソ−４−フエニル
ブチレート5.5ｇ、酢酸ナトリウム1.8ｇ、酢酸4.4
ｇ、ラネーニツケル６ｇ、モレキユラーシーブ
3A10ｇをエタノール100mlに懸濁し、実施例１と
同様に反応、処理後カラムクロマトグラフイーに
付し、先の流出画分からＮ−〔１（Ｒ）−ブトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニル−Ｎ−シクロペンチルグリシル−Ｌ−フエニ
ルアラニン tert−ブチルエステル１ｇが無色油
状物として得られる。

IRスペクトルν^neat _naxcm^-1：3300（NH），1720，
1640（Ｃ＝０）。

NMRスペクトル（CDC1₃）δ：1.0〜1.6
（19H，CH₃×５＋CH₂CH₂），7.25（10H，フエニ
ル基）。

マススペクトルｍ／ｅ：635（M⁺）。

さらに後の流出画分からＮ−〔１（Ｓ）−ブトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−ア
ラニル−Ｎ−シクロペンチグリシル−Ｌ−フエニ
ルアラニン tert−ブチルエステル1.1ｇが無色油
状物質として得られる。

IRスペクトルν^neat _naxcm^-1：3300（NH），1720，
140〜1680（Ｃ＝０）。

NMRスペクトル（CDC1₃）δ：1.0〜1.7
（19H，CH₃×５＋CH₂CH₂），7.2（10H，フエニ
ル基）。

マススペクトルｍ／ｅ：635（M⁺）。

実施例５Ｎ−〔１（Ｒ）−ブトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｎ−シクロペン
チルグリシル−Ｌ−フエニルアラニン tert−ブ
チルエステル１ｇを3.4N塩化水素−酢酸エチル
溶液14mlに溶解し、２mlのアセトンを加えて溶解
し、さらにエーテル10mlを加え、傾斜して溶媒を
除き、残留した沈澱物を減圧下に乾燥して固化さ
せると、Ｎ−〔１（Ｒ）−ブトキシルカルボニル−
３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｎ−シ
クロペンチルグリシル−Ｌ−フエニルアラニン塩
酸塩0.8ｇが無色粉末として得られる。

元素分析値 C₃₃H₄₅N₃O₆・HC1として計算値Ｃ 64.32，Ｈ 7.53，Ｎ 6.82 実測値Ｃ 64.20，Ｈ 7.88，Ｎ 6.64 IRスペクトルν^KBr _naxcm^-1：3700〜2200（COOH），
1740，1680，1650（Ｃ＝０）。

〔α〕²⁴ _D−14.1゜（ｃ＝１，エタノール）。

実施例６Ｎ−〔１（Ｓ）−ブトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｎ−シクロペン
チルグリシル−Ｌ−フエニルアラニン tert−ブ
チルエステル1.1ｇを3.4N塩化水素−酢酸エチル
溶液15mlに溶解し、室温に８時間放置する。反応
液を減圧留去し、残留物にエーテル20mlを加えて
静置すると、Ｎ−〔１（Ｓ）−ブトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｎ−
シクロペンチルグリシル−Ｌ−フエニルアラニン
塩酸塩0.85ｇが無色結晶として析出する。

融点161−164℃。

元素分析値 C₃₃H₄₅N₃O₆・HC1として計算値Ｃ 64.32，Ｈ 7.53，Ｎ 6.82 実測値Ｃ 64.13，Ｈ 7.65，Ｎ 6.91 IRスペクトルν^KBr _naxcm^-1：3600〜2300（COOH），
1740，1680，1660（Ｃ＝０）。

〔α〕²⁴ _D＋10.8゜（ｃ＝0.9，エタノール）。

調剤例化合物（）をたとえば高血圧症治療剤として
使用する場合、たとえば次のような処方によつて
用いることができる。

１錠剤 (1) Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−イ
ンダニル）グリシル−Ｌ−フエニルアラニン臭
化水素酸塩 10ｇ (2) 乳糖 90ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム１ｇ 1000錠130ｇ (1)，(2)および17ｇのトウモロコシ澱粉を混和
し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作つたペースト
とともに顆粒化し、この顆粒に５ｇのトウモロコ
シ澱粉と(4)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮し
て錠剤１錠当り(1)10mgを含有する直径７mmの錠剤
1000個を製造する。

２カプセル剤 (1) Ｎ−〔１（Ｓ）−ブトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｎ−シクロ
ペンチルグリシル−Ｌ−フエニルアラニン塩酸
塩 10ｇ (2) 乳糖 135ｇ (3) セルロース微粉末 70ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム５ｇ 1000カプセル220ｇ全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第９
改訂日本薬局方）1000個に充填し、カプセル１個
当り(1)10mgを含有するカプセル剤を製造する。

３注射剤 (1) Ｎ−〔１（Ｓ）−ブトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｎ−シクロ
ペンチルグリシル−Ｌ−フエニルアラニン塩酸
塩 10ｇ (2) 塩化ナトリウム９ｇ (3) クロロブタノール５ｇ全成分を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アンプル
1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換して封
入する。全工程は無菌状態で行われる。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、Ａは炭素数３〜８のシクロアルキル基ま
たはインダニル基を、R¹はベンジル基を、R²は
メチル基を、R³はフエニル−低級アルキル基を、
R⁴は水素または低級アルキル基を、R⁵は低級ア
ルキル基を示す〕で表わされるペプチド誘導体ま
たはその塩。