ES2254156T3 - Inhibidores de aspartil-proteasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: E¿ es -CO- o -SO2-; A se selecciona entre H; Ht; -R 1 -Ht; -R 1 -alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR 2 -CO-N(R 2 )2; -SO2-R 2 o-CO-N(R 2 )2; -R 1 -alquenilo C2-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR 2 -CO-N(R 2 )2 o -CO-N(R 2 )2; o R 7 ; cada R 1 se selecciona independientemente entre -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR 2 -S(O)2-, -NR 2 -C(O)- o -NR 2 -C(O)-C(O)-; cada Ht se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C14; o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente condensado con Q; y donde cualquier miembro dedicho Ht está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, -OR 2 , SR 2 , -R 2 , -N(R 2 )(R 2 ), -R 2 -OH, -CN, -CO2R 2 , -C(O)-N(R 2 )2, -S(O)2-N(R 2 )2, -N(R 2 )-C(O)-R 2 , -N(R 2 )-C(O)O-R 2 , -C(O)-R 2 , -S(O)n-R 2 , -OCF3, -S(O)n-Q, metilenodioxi, -N(R 2 )-S(O)2(R 2 ), halo, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR 7 , -SR 7 , -R 7 , -N(R 2 )(R 7 ) o -N(R 7 )2; cada Q se selecciona independientemente entre un sistema de anillos carbocíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, o S; donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, -OR 2 , -R 2 , -SO2R 2 , -SO2-N(R 2 )2, -N(R 2 )2, -N(R 2 )-C(O)-R 2 , -R 2 -OH, -CN, -CO2R 2 , -C(O)-N(R 2 )2, halo, -CF3; cada R 2 se selecciona independientemente entre H, o alquilo C1-C4; y donde dicho alquilo, cuando no es un sustituyente de Q, está opcionalmente sustituido con Q o -OR 3 ; donde cuando dicho R 2 es un resto -OR3 sustituido, dicho R 3 en -OR 3 no puede estar sustituido con -OR 2 .
Description
Inhibidores de
aspartil-proteasa.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de sulfonamidas que son inhibidores de aspartil proteasa. En
una realización, esta invención se refiere a una nueva clase de
inhibidores de aspartil proteasa de VIH caracterizados por
características estructurales y fisicoquímicas específicas. Esta
invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que
comprenden estos compuestos. Los compuestos y composiciones
farmacéuticas de esta invención son particularmente adecuados para
inhibir la actividad proteasa de VIH-1 y
VIH-2 y, por consiguiente, pueden usarse
ventajosamente como agentes antivirales contra los virus
VIH-1 y VIH-2. Esta invención
también se refiere a métodos para inhibir la actividad de la
aspartil proteasa de VIH usando los compuestos de esta invención y
métodos para seleccionar compuestos con respecto a la actividad
anti-VIH.
El virus de la inmunodeficiencia humana
("VIH") es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia
adquirida ("SIDA") - - una
enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune,
particularmente de células T CD4^{+}, con susceptibilidad asociada
a infecciones oportunistas - - y su
precursor complejo relacionado con el SIDA ("ARC")
- - un síndrome caracterizado por
síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre
y pérdida de peso.
Como ocurre en el caso de otros retrovirus, el
VIH codifica la producción de una proteasa que lleva a cabo la
escisión postraduccional de polipéptidos precursores en un proceso
necesario para la formación de viriones infecciosos (S. Crawford
et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene
of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of
the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, p. 899
(1985)). Estos productos génicos incluyen pol, que codifica
la ADN polimerasa dependiente de ARN del virión (transciptasa
inversa), una endonucleasa, proteasa de VIH, y gag, que
codifica las proteínas del núcleo del virión (H. Toh et al.,
"Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a
Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of
Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, p. 1267
(1985); L.H. Pearl et al., "A Structural Model for the
Retroviral Proteases", Nature, páginas.
329-351 (1987); M.D. Power et al.,
"Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian
Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science,
231, p. 1567 (1986)).
Se han diseñado varios agentes antivirales
sintéticos para dirigirse a diversas fases en el ciclo de
replicación de VIH. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean
la unión viral a linfocitos T CD4^{+} (por ejemplo, CD4 soluble) y
compuestos que interfieren con la replicación viral por medio de la
inhibición de la transcriptasa inversa viral (por ejemplo,
didanosina y zidovudina (AZT)) e inhiben la integración del ADN
viral en el ADN celular (M.S. Hirsh and R.T. D'Aqulia, "Therapy
for Human Immunodeficiency Virus Infection", N. Eng. J.
Med., 328, p. 1686 (1993)). Sin embargo, estos agentes, que se
dirigen principalmente a las primeras fases de replicación viral, no
previenen la producción de viriones infecciosos en células
infectadas de forma crónica. Además, la administración de algunos
de estos agentes en cantidades eficaces ha producido toxicidad
celular y efectos secundarios indeseados, tales como anemia y
supresión de médula ósea.
Más recientemente, el centro del diseño de
fármacos antivirales ha sido crear compuestos que inhiben la
formación de viriones infecciosos interfiriendo con el procesamiento
de precursores de poliproteínas virales. El procesamiento de estas
proteínas precursoras requiere la acción de proteasas codificadas
por el virus que son esenciales para la replicación (Kohl, N.E.
et al. "Active HIV Protease is Required for Viral
Infectivity" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686
(1988)). El potencial antiviral de inhibición de la proteasa de VIH
se ha demostrado usando inhibidores peptidílicos. Estos compuestos
peptidílicos, sin embargo, típicamente son moléculas grandes y
complejas que tienen a presentar poca biodisponibilidad y
generalmente no son consistentes con la administración oral. Por
consiguiente, aún existe la necesidad de compuestos que puedan
inhibir de forma eficaz la acción de proteasas virales, para uso
como agentes para prevenir y tratar infecciones virales crónicas y
agudas.
La presente invención proporciona una nueva clase
de compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que son útiles como inhibidores de aspartil proteasas, en
particular, aspartil proteasas de VIH. Estos compuestos pueden
usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o
profilácticos, tales como antivirales, antibióticos,
inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o profilaxis de
infecciones virales.
De acuerdo con una realización preferida, los
compuestos de esta invención pueden inhibir la replicación del virus
VIH en células T CD4^{+} humanas. Estos compuestos son útiles como
agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la
infección por VIH-1 y virus relacionados, que puede
tener como resultado una infección asintomática, complejo
relacionado con el SIDA ("ARC"), síndrome de inmunodeficiencia
adquirida ("SIDA") o enfermedades similares del sistema
inmune.
\newpage
Es un objeto principal de esta invención
proporcionar una nueva clase de sulfonamidas que sean inhibidores
de aspartil proteasa y particularmente inhibidores de la aspartil
proteasa de VIH. Las nuevas sulfonamidas de esta invención son
aquellas de fórmula I:
(I)A ---
(B)_{x} ---
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }} ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}} ---
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H} ---
\delm{C}{H _{2} } ---
\delm{N}{\delm{\para}{D'}} --- E' ---
E
en la
que:
E' es -CO- o
-SO_{2}-;
A se selecciona entre H; Ht;
-R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo
C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2};
-SO_{2}-R^{2} o
-CO-N(R^{2})_{2};
-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2}; o R^{7};
-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2}; o R^{7};
cada R^{1} se selecciona independientemente
entre -C(O)-, -S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2},
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)- o
-NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se selecciona independientemente entre
cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}; arilo
C_{6}-C_{14}; o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; donde dicho arilo o
dicho heterociclo está opcionalmente condensado con Q; y donde
cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo,
-OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}),
-R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})-C(O)O-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilenodioxi,
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7},
-N(R^{2})(R^{7}) o
-N(R^{7})_{2};
cada Q se selecciona independientemente entre un
sistema de anillos carbocíclicos, saturados, parcialmente saturados
o insaturados, de 3-7 miembros; o un anillo
heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados entre O, N, o S; donde Q está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-SO_{2}R^{2},
-SO_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2}, halo,
-CF_{3};
cada R^{2} se selecciona independientemente
entre H, o alquilo C_{1}-C_{4}; y donde dicho
alquilo, cuando no es un sustituyente de Q, está opcionalmente
sustituido con Q o -OR^{3}; donde cuando dicho R^{2}
es un resto -OR^{3} sustituido, dicho R^{3} en
-OR^{3} no puede estar sustituido con
-OR^{2};
B, cuando está presente, es
-N(R^{2})-C(R^{3})_{2}-C(O)-;
cada x es independientemente 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente
entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de dicho
R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-O(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-N(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, o NR^{2}-C(O)-R^{2};
-N(R^{2})-C(O)-N(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, o NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
G, cuando está presente, se selecciona entre H,
R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4}, o, cuando G es
alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} se unen
opcionalmente entre sí directamente o a través de un engarce
C_{1}-C_{3} para formar un anillo heterocíclico;
o
cuando G no está presente, el nitrógeno al que
está unido G se une directamente al grupo R^{7} en
-OR^{7} con el desplazamiento concomitante de un grupo
-ZM de R^{7};
D se selecciona entre Q; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -S-Ht,
-R^{3}, -O-Q o Q; alquenilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre -OR^{2},
-S-Ht, -R^{3}, -O-Q o Q;
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido con o condensado con Q; o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6} opcionalmente sustituido con o
condensado con Q;
D' se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15} o alquinilo
C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene
uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3},
-N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
-O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}),
-N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3},
-C(O)-N(R^{3})_{2},
-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C(O)-R^{3},
-N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}),
-C(O)-R^{3},
-S(O)_{n}-R^{3},
-N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}),
-N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},
-S-NR^{3}-C(O)R^{3},
-C(S)N(R^{3})_{2},
-C(S)R^{3},
-NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3},N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no puede ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2};
-NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3},N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no puede ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2};
E se selecciona entre Ht; O-Ht;
Ht-Ht; Ht condensado con Ht;
-O-R^{3}; -N(R^{2})(R^{3}); alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; carbociclo
C_{3}-C_{6} saturado opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; o carbociclo
C_{5}-C_{6} insaturado opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente
entre -OR^{2}, -OR^{3}, -SR^{2}, -SOR^{2},
-SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-NHR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-C(O)-NR^{2}(OR^{2}),
-S(O)_{2}-NHR^{2}, halo,
-NR^{2}-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})_{2} o -CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente
entre hidrógeno,
donde cada M se selecciona
independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba,
-N(R^{2})_{4}, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12} o -R^{6}; donde de 1 a
4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo,
distinto del -CH_{2} que es un enlace a Z, se reemplaza
opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados entre O,
S(O), S(O)_{2} o N(R^{2}); y donde
cualquier hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo o R^{6} se
reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre oxo,
-OR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})_{2},
N(R^{2})_{3}, R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
N(R^{2})-C(O)-R^{2},
C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o
-NO_{2};
M' es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; donde de 1
a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo se
reemplaza opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados
entre O, S, S(O), S(O)_{2} o
N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno de dicho alquilo,
alquenilo o R^{6} se reemplaza opcionalmente con un sustituyente
seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3},
-R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R_{2},
-C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es O, S, N(R^{2})_{2}, o,
cuando M no está presente, H.
Y es P o S;
X es O o S;
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o
N(R^{2}); y donde cuando Y es S, Z no es S;
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclicos o
heterocíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, de
5-6 miembros, o un sistema de anillos bicíclicos,
saturados, parcialmente saturados o insaturados de
8-10 miembros; donde cualquiera de dichos sistemas
de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos
seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n} o
N(R^{2}); y donde cualquiera de dichos sistemas de anillos
contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente entre OH, alquilo
C_{1}-C_{4}, -O-alquilo
C_{1}-C_{4} o
-O-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}; y
cada R^{5} se selecciona independientemente
entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o Ht, donde cualquier R^{5},
excepto cuando es hidrógeno, está opcionalmente sustituido con
-CF_{3}, -PO_{3}R^{3}, azido o halo.
También es un objeto de esta invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las
sulfonamidas de fórmula (I) y métodos para su uso como inhibidores
de la aspartil proteasa de VIH.
Con el fin de que la invención de este documento
pueda entenderse completamente, se establece la siguiente
descripción detallada. En la descripción, los siguientes términos se
emplean en este documento:
A menos que se indique expresamente lo contrario,
los términos "-SO_{2}-" y "-S(O)_{2}-"
como se usan en este documento se refieren a una sulfona o derivado
de sulfona (es decir, ambos grupos unidos a S), y no a un éster
sulfinato.
Para los compuestos de fórmula I, e intermedios
de los mismos, la estereoquímica de OR^{7} se define en relación
a D sobre el átomo de carbono adyacente, cuando la molécula se
representa en una representación extendida en zigzag (tal como la
representada para el compuesto de fórmula I). Si OR^{7} y D
residen ambos en la misma cadena del plano definida por el la
estructura principal extendida del compuesto, la estereoquímica de
OR^{7} se indicará como "syn". Si OR^{7} y D residen en
cadenas opuestas de ese plano, la estereoquímica de OR^{7} se
indicará como "anti".
El término "alquilo", solo o junto con
cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonado,
alifático, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene el número especificado de átomos de carbono, o cuando no se
especifica ningún número, preferiblemente de 1 a aproximadamente 15
y más preferiblemente de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono.
Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero sin limitación,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isoamilo,
n-hexilo y similares.
El término "alquenilo", solo o junto con
cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonado,
mono- o poli-insaturado, de cadena lineal
o de cadena ramificada, que contiene el número especificado de
átomos de carbono, o cuando no se especifica ningún número,
preferiblemente de 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono y más
preferiblemente, de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los
ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero sin limitación,
etenilo, propenilo, isopropenilo, 1,4-butadienilo,
pentenilo y similares.
El término "alquinilo", solo o junto con
cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonado, de
cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene uno o más triples
enlaces y que contiene el número especificado de átomos de carbono,
o cuando no se especifica ningún número, preferiblemente de 2 a
aproximadamente 18 átomos de carbono y más preferiblemente, de 2 a
aproximadamente 8 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales
alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo,
isopropinilo, butinilo, pentinilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un radical
alquiléter, donde el término "alquilo" es como se ha definido
anteriormente. Los ejemplos de radicales alquiléter adecuados
incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y
similares.
El término "arilo", solo o junto con
cualquier otro término, se refiere a un radical aromático,
carbocíclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número
especificado de átomos de carbono, preferiblemente de
6-15 átomos de carbono, y más preferiblemente de
6-10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados entre C1-6
alcoxi, (por ejemplo metoxi), nitro, halógeno, (por ejemplo cloro),
amino, carboxilato e hidroxi. Los ejemplos de radicales arilo
incluyen, pero sin limitación fenilo, naftilo, indenilo, indanilo,
azulenilo, fluorenilo, antracenilo y similares.
El término "heterociclilo" o
"heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico,
monocíclico, de 3-7 miembros, estable, o un anillo
heterocíclico, bicíclico, de 8-11 miembros que está
saturado o insaturado, y que puede estar opcionalmente
benzocondensado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste en uno
o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se
usa en este documento, la expresión "heteroátomos nitrógeno y
azufre" incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y
la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Un radical
heterociclilo puede unirse a cualquier carbono o heteroátomo
endocíclico que dé como resultado la creación de una estructura
estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos
monocíclicos de 5-7 miembros y heterocíclicos
bicíclicos de 8-10 miembros. Los ejemplos de dichos
grupos incluyen imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo,
quinolilo, isoqinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo,
perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo,
piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo,
carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo,
tiamorfolinil sulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo,
oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo,
isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo,
tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo,
benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo,
sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetahidrofurodihidrofuranilo,
tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo,
tetrahidrofurofuranilo y tetrahidropiranofuranilo.
La expresión "cantidad farmacéuticamente
eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para tratar una
infección por virus, por ejemplo una infección por VIH, en un
paciente como monoterapia o junto con otros agentes. El término
"tratar" como se usa en este documento se refiere al alivio de
los síntomas de un trastorno particular en un paciente o a la mejora
de una medida determinable asociada con un trastorno particular. La
expresión "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una
cantidad eficaz para prevenir una infección por virus, por ejemplo
una infección por VIH, en un paciente. Como se usa en este
documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero,
incluyendo un ser humano.
Las expresiones "proteasa de VIH" y
"aspartil proteasa de VIH" se usan de forma intercambiable y se
refieren a la aspartil proteasa codificada por el virus de la
inmunodeficiencia humana de tipo 1 ó 2. En una realización preferida
de esta invención, estos términos se refieren a la aspartil proteasa
del virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1.
El término "tiocarbamatos" se refiere a
compuestos que contienen el grupo funcional
N-SO_{2}-O.
Las combinaciones de sustituyentes y variables
incluidas por esta invención son sólo aquellas que dan como
resultado la formación de compuestos estables. El término
"estable", como se usa en este documento, se refiere a
compuestos que poseen una estabilidad suficiente para permitir su
fabricación y administración a un mamífero por métodos conocidos en
la técnica. Típicamente, dichos compuestos son estables a una
temperatura de 40ºC o inferior, en ausencia de humedad u otras
condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Esta invención también se refiere a la
cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de
los compuestos descritos en este documento. El nitrógeno básico
puede cuaternizarse con cualquier agente conocido por los
especialistas en la técnica incluyendo, por ejemplo, haluros de
alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo, propilo y butilo; dialquilsulfatos incluyendo sulfatos de
dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales
como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo; y haluros de aralquilo incluyendo bromuros de bencilo y
fenetilo. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua
o aceite mediante dicha cuaternización.
Las nuevas sulfonamidas de esta invención son
aquellas de fórmula:
(I)A ---
(B)_{x} ---
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }} ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}} ---
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H} ---
\delm{C}{H _{2} } ---
\delm{N}{\delm{\para}{D'}} --- E' ---
E
en la
que:
E' es -CO- o
-SO_{2}-;
A se selecciona entre H; Ht;
-R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo
C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2};
-SO_{2}-R^{2} o
-CO-N(R^{2})_{2};
-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2}; o R^{7};
-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2}; o R^{7};
cada R^{1} se selecciona independientemente
entre -C(O)-, -S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2},
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)- o
-NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se selecciona independientemente entre
cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}; arilo
C_{6}-C_{14}; o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; donde dicho arilo o
dicho heterociclo está opcionalmente condensado con Q; y donde
cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo,
-OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}),
-R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})-C(O)O-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilenodioxi,
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7},
-N(R^{2})(R^{7}) o
-N(R^{7})_{2};
cada Q se selecciona independientemente entre un
sistema de anillos carbocíclicos, saturados, parcialmente saturados
o insaturados, de 3-7 miembros; o un anillo
heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados entre O, N, o S; donde Q está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-SO_{2}R^{2},
-SO_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2}, halo,
-CF_{3};
cada R^{2} se selecciona independientemente
entre H, o alquilo C_{1}-C_{4}; y donde dicho
alquilo, cuando no es un sustituyente de Q, está opcionalmente
sustituido con Q o -OR^{3}; donde cuando dicho R^{2}
es un resto -OR^{3} sustituido, dicho R^{3} de
-OR^{3} no puede estar sustituido con
-OR^{2};
B, cuando está presente, es
-N(R^{2})-C(R^{3})_{2}-C(O)-;
cada x es independientemente 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente
entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de dicho
R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-O(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-N(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-(R^{2}), Ht, -CN,
-SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, o
NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
G, cuando está presente, se selecciona entre H,
R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4} o, cuando G es
alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} se enlazan
opcionalmente entre sí directamente o a través de un engarce
C_{1}-C_{3} para formar un grupo heterocíclico;
o
cuando G no está presente, el nitrógeno al que
está unido G se une directamente al grupo R^{7} de
-OR^{7} con el desplazamiento concomitante de un grupo
-ZM de R^{7};
\newpage
D se selecciona entre Q; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -S-Ht,
-R^{3}, -O-Q o Q; alquenilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre -OR^{2},
-S-Ht, -R^{3}, -O-Q o Q;
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido con o condensado con Q; o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6} opcionalmente sustituido con o
condensado con Q;
D' se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15} o alquinilo
C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene
uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3},
-N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
-O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2};
-(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2};
E se selecciona entre Ht; O-Ht;
Ht-Ht; Ht condensado con Ht;
-O-R^{3}; -N(R^{2})(R^{3}); alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; carbociclo
C_{3}-C_{6} saturado opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; o carbociclo
C_{5}-C_{6} insaturado opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente
entre -OR^{2}, -OR^{3}, -SR^{2}, -SOR^{2},
-SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-NHR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-C(O)-NR^{2}(OR^{2}),
-S(O)_{2}-NHR^{2}, halo,
-NR^{2}-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})_{2} o -CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente
entre hidrógeno,
donde cada M se selecciona
independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba,
-N(R^{2})_{4}, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; donde de 1
a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo,
distinto del -CH_{2} que está unido a Z, se reemplaza
opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados entre O,
S(O), S(O)_{2}, o N(R^{2}); y donde
cualquier hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo o R^{6} se
reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre oxo,
-OR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})_{2},
N(R^{2})_{3}, R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
N(R^{2})-C(O)-R^{2},
C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o
-NO_{2};
M' es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; donde de 1
a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo se
reemplaza opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados
entre O, S, S(O), S(O)_{2} o
N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno de dicho alquilo,
alquenilo o R^{6} se reemplaza opcionalmente con un sustituyente
seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3},
-R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R_{2},
-C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es O, S, N(R^{2})_{2} o,
cuando M no está presente, H.
Y es P o S;
X es O o S;
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o
N(R^{2}); y donde cuando Y es S, Z no es S;
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclicos o
heterocíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, de
5-6 miembros, o un sistema de anillos bicíclicos,
saturados, parcialmente saturados o insaturados de
8-10 miembros; donde cualquiera de dichos sistemas
de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos
seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n} o
N(R^{2}); y donde cualquiera de dichos sistemas de anillos
contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente entre OH, alquilo
C_{1}-C_{4}, -O-alquilo
C_{1}-C_{4} o
-O-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}; y
cada R^{5} se selecciona independientemente
entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o Ht, donde cualquier R^{5},
excepto cuando es hidrógeno, está opcionalmente sustituido con
-CF_{3}, -PO_{3}R^{3}, azido o halo.
Preferiblemente, al menos un R^{7} se
selecciona entre:
-(L)-lisina, -PO_{3}Na_{2},
4
-(L)-tirosina, 6
-PO_{3}Mg,
-PO_{3}(NH_{4})_{2},
-CH_{2}-OPO_{3}Na_{2}, 7
-(L)-serina,
-SO_{3}Na_{2}, 8 ,
-SO_{3}Mg, -SO_{3}(NH_{4})_{2},
-CH_{2}-OSO_{3}Na_{2},
-CH_{2}-OSO_{3}(NH_{4})_{2},
9
acetilo, 11
-(L)-valina,
\vskip1.000000\baselineskip
ácido -(L)-glutámico,
ácido -(L)-aspártico,
ácido
-(L)-\gamma-t-butil-aspártico,
12
-(L)-(L)-3-piridilalanina,
-(L)-histidina, -CHO,
13
PO_{3}-espermina,
PO_{3}-(espermidina)_{2} o
PO_{3}-(meglamina)_{2}.
Se entenderá por los especialistas en la técnica
que el componente M o M' de las fórmulas indicadas en este documento
tendrá una asociación covalente, covalente/zwitteriónica, o iónica
con Z o R^{9} dependiendo de la elección real de M o M'. Cuando M
o M' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o R^{6}, M o M' se enlaza
covalentemente a R^{9} o a Z. Si M es un metal mono- o
bivalente u otra especie cargada (es decir, NH_{4}^{+}), no
existe interacción iónica entre M y Z y el compuesto resultante es
una sal.
Cuando x es 0 en (M)_{x}, Z puede ser
una especie cargada. Cuando esto sucede, el otro M puede cargarse de
manera opuesta para producir una carga neta 0 en la molécula. Como
alternativa, el contraión puede encontrarse en otro sitio de la
molécula.
De acuerdo con otra realización preferida, E' es
SO_{2,}
De acuerdo con otra realización preferida,
A-(B)_{x} es R'-C(O), donde R' se
selecciona entre cualquiera de los grupos R' indicados en las Tablas
1 y 2, mostradas a continuación. Más preferiblemente, R' se
selecciona entre:
En otra realización preferida, D' es
-CH_{2}-R'', donde R'' se selecciona
entre cualquiera de los grupos R'' indicados en las Tablas 1 y 2,
mostradas a continuación. Más preferiblemente, R'' se selecciona
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
m es de 0 a
3.
De acuerdo con otra realización preferida, E se
selecciona entre cualquiera de los grupos E indicados en las Tablas
1 y 2, mostradas a continuación. Más preferiblemente, E se
selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Un compuesto más preferido de esta invención es
de fórmula IA:
(IA)A ---
(B)_{x} ---
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }} ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}} ---
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H} ---
\delm{C}{H _{2} } ---
\delm{N}{\delm{\para}{D'}} --- E' ---
E
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
E' es -CO- o
-SO_{2}-;
D' se selecciona entre alquilo
C_{1-15}, alquenilo C_{2-15} o
alquinilo C_{2}-C_{15}, donde D' está
sustituido con uno a dos grupos -CN y está opcionalmente
sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8}; y
A, B, D, E, G, R^{7} y x son como se han
definido anteriormente para la fórmula I.
En una realización del compuesto más preferido de
esta invención representado por la fórmula IA, D' se selecciona
entre alquilo C_{1-15} o alquenilo
C_{2-15}; estando cada uno de ellos sustituido con
uno a dos grupos -CN y estando cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{8}.
En otra realización del compuesto más preferido
de esta invención representado por la fórmula IA, D' es alquinilo
C_{2}-C_{15} que está sustituido con uno a dos
grupos -CN y cada uno de ellos está opcionalmente
sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8}.
Otro compuesto preferido de esta invención se
representa por la fórmula IB:
(IB)A ---
(B)_{x} ---
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }} ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}} ---
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H} ---
\delm{C}{H _{2} } ---
\delm{N}{\delm{\para}{D'}} --- SO_{2} ---
E
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
D' se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15} o alquinilo
C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene
uno o
más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3},
-OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2}; y
más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3},
-OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2}; y
A, B, D, E, G, R^{7}, y x son como se han
definido anteriormente para la fórmula I.
En una realización del compuesto más preferido de
esta invención representado por la fórmula IB, D' se selecciona
entre alquilo C_{1}-C_{15} o alquenilo
C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene
uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2}, azido,
-N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
-O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}),
-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}),
-C(O)-R^{3},
-S(O)_{n}-R^{3},
-N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}),
-N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},
-S-NR^{3}-C(O)R^{3},
-C(S)N(R^{3})_{2},
-C(S)R^{3},
-NR^{3}-C(O)OR^{3},
-O-C(O)OR^{3},
-O-C(O)N(R^{3})_{2},
-NR^{3}-C(S)R^{3},
=N-OH, =N-OR^{3},
=N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3},
=NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2},
=NNR^{3}C(O)OR^{3},
=NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3},
-NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2},
-NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3},
-N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3},
-N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2},
-OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3},
-OC(O)N(R^{3})_{2},
-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
-O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}),
N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3},
N(R^{3})-OC(O)R^{3},
N(R^{3})-OC(O)R^{3},
N(R^{3})-OC(O)R^{3},
-OC(S)N(R^{3})_{2},
-OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o
PO_{3}-R^{3}; alquinilo
C_{2}-C_{15} que contiene uno o más
sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3},
-NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3},
-N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
-O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}),
-N(R^{3})_{2}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)-N(R^{3})_{2},
-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C(O)-R^{3},
-N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}),
-C(O)-R^{3},
-S(O)_{n}-R^{3},
-N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}),
-N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},
-S-NR^{3}-C(O)R^{3},
-C(S)N(R^{3})_{2},
-C(S)R^{3},
-NR^{3}-C(O)OR^{3},
-O-C(O)OR^{3},
-O-C(O)N(R^{3})_{2},
-NR^{3}-C(S)R^{3},
=N-OH, =N-OR^{3},
=N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3},
=NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2},
=NNR^{3}C(O)OR^{3},
=NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},
-NR^{3}-C(S)OR^{3},
-NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2},
-NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3},
-N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3},
-N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2},
-OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3},
-OC(O)N(R^{3})_{2},
-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
-O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}),
N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3},
N(R^{3})-OC(O)R^{3},
N(R^{3})-OC(O)R^{3},
N(R^{3})-OC(O)R^{3},
-OC(S)N(R^{3})_{2},
-OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o
PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando
R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y
cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es
-C(O)-, D' no pueda ser alquilo
C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente
seleccionado entre -N(R^{3})_{2} o
-S(O)_{n}-R^{3}, o
sustituido con dos
sustituyentes-N(R^{3})_{2}.
En otra realización del compuesto más preferido
de esta invención representado por la fórmula IB, D' se selecciona
entre alquilo C_{1}-C_{15} o alquenilo
C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene
uno o más sustituyentes seleccionados entre -SH,
-SR^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)-N(R^{3})_{2},
-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}
o
-N(R^{3})-C(O)-R^{3};
con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es
-SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o
cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D'
no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con
un sustituyente seleccionado entre -SR^{3}.
Son compuestos más preferidos de fórmula I
aquellos representados por la fórmula II, fórmula III o fórmula
IV:
donde A, D', E, R^{3}, R^{7},
Ht y x son como se han definido para los compuestos de la Fórmula I,
anterior. Por facilidad de referencia, los dos restos R^{3}
presentes en la fórmula IV se han marcado como R^{3} y R^{3'} y
donde R^{3'} se selecciona entre H, Ht, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de dicho
R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-O(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-N(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-(R^{2}),
-N(R^{2}-OR^{2})_{2},
-C(O)-Ht, Ht, -CN, -SR^{2},
-CO_{2}R^{2}, o
NR^{2}-C(O)-R^{2}.
Para los compuestos de fórmula II, los compuestos
más preferidos son aquellos en los que:
A es -C(O)Ht;
E es arilo C_{6}-C_{10}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre oxo, -OR^{2}, SR^{2},
-R^{2}, -N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilenodioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o-N(R^{7})_{2}; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y que opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional, donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente entre-CH_{3}, R^{4}, o Ht.
-R^{2}, -N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilenodioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o-N(R^{7})_{2}; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y que opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional, donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente entre-CH_{3}, R^{4}, o Ht.
Otra realización preferida de compuestos de
fórmula II son aquellos en los que:
E es un anillo heterocíclico de 5 miembros que
contiene un S y que contiene opcionalmente N como heteroátomo
adicional, donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente
sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente
entre -CH_{3}, R^{4}, o Ht.
Son compuestos más preferidos de fórmula II
indicada anteriormente, donde R^{7} en -OR^{7} es
-PO(OM)_{2} o
C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
y los dos R^{7} de -N(R^{7})_{2} son
H, donde M es H, Li, Na, K o alquilo
C_{1}-C_{4}; o donde R^{7} en
-OR^{7} es
C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un R^{7} de
-N(R^{7})_{2} es
C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} y el otro es
H.
Los compuestos de acuerdo con la invención
contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera
aparecen en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros
individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros
individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se
incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono
estereogénico puede estar en la configuración R o S. Aunque los
compuestos específicos ejemplificados en esta memoria descriptiva
pueden representarse en una configuración estereoquímica particular,
también se incluyen los compuestos que tienen la estereoquímica
opuesta en cualquier centro quiral dado o mezclas de los
mismos.
Los compuestos específicos preferidos de la
presente invención se indican a continuación en la Tabla 1.
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donde R^{7} es H;
y
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Son compuestos preferidos los compuestos número:
12, 16, 25, 29, 30, 31, 35, 39, 41, 42, 47, 100, 124, 210, 224, 240,
248, 250, 255, 263, 270, 272, 280, 299, 300, 307, 309, 313, 314,
315, 316, 359, 360, 375, 378, 384, 421, 459, 464, 483, 494, 496,
523, 524, 531, 542, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589,
596, 606, 609, 616.
En una realización de compuestos preferidos, los
compuestos son los números: 210, 224, 240, 248, 250, 255, 263, 270,
272, 280, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 384,
483, 494, 496, 523, 524, 531, 542, 548, 553, 558, 563, 570, 571,
575, 579, 589, 596, 606, 609, 616.
En otra realización de compuestos preferidos, los
compuestos son los números: 12, 16, 25, 29, 30, 31, 35, 39, 41, 42,
47, 100, 124, 375, 378, 421, 459, 464.
Son más preferidos los compuestos números 12, 16,
25, 35, 39, 42, 47, 100, 224, 240, 263, 270, 272, 280, 299, 300,
307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 375, 378, 384, 421, 459,
464, 483, 494, 496, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589,
596, 606, 609, 616.
En una realización de compuestos más preferidos,
los compuestos son los números: 224, 240, 263, 270, 272, 280, 299,
300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 384, 483, 494, 496,
548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609, 616.
En otra realización de compuestos más preferidos,
los compuestos son los números: 12, 16, 25, 35, 39, 42, 47, 100,
375, 378, 421, 459, 464.
Los compuestos más preferidos son los compuestos
número 16, 25, 42, 47, 100, 224, 240, 272, 299, 314.
En una realización de los compuestos más
preferidos, los compuestos son los números: 224, 240, 272, 299,
314.
En otra realización de los compuestos más
preferidos, los compuestos son los números: 16, 25, 42, 47, 100.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica. El
Esquema I ilustra una vía sintética general para los compuestos de
fórmula (I).
Esquema
I
En la Etapa 1 del Esquema I, el radical R' se
selecciona de tal forma que R'-CH_{2}-
es D'.
El procedimiento sintético ilustrado en el
Esquema I puede extenderse fácilmente para producir otros
compuestos de la presente invención. El esquema sintético anterior
no pretende comprender una lista exhaustiva de todos los medios
mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos descritos y
reivindicados en esta memoria descriptiva. Para los especialistas en
la técnica serán evidentes otros métodos.
Como se ha descrito anteriormente, los nuevos
compuestos de la presente invención son excelentes ligandos para
aspartil proteasas, particularmente las proteasas de
VIH-1 y VIH-2. Por consiguiente,
estos compuestos pueden dirigir e inhibir los últimos sucesos en la
etapa de replicación de VIH, es decir, el procesamiento de las
poliproteínas virales por proteasas codificadas por VIH. Estos
compuestos inhiben el procesamiento proteolítico de precursores de
poliproteínas virales inhibiendo la aspartil proteasa. Como la
aspartil proteasa es esencial para la producción de viriones
maduros, la inhibición de ese procesamiento bloquea eficazmente la
propagación del virus mediante la inhibición de la producción de
viriones infecciosos, particularmente desde células infectadas de
manera crónica. Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben
ventajosamente la capacidad del virus VIH-1 para
infectar células T humanas inmortalizadas durante un periodo de
días, que se determina mediante un ensayo de antígeno p24
extracelular - - un marcador específico
de la replicación viral. Otros ensayos anti-virales
han confirmado la potencia de estos compuestos.
Los compuestos de esta invención pueden emplearse
de manera convencional para el tratamiento de virus, tales como VIH
y HTLV, que dependen de aspartil proteasas para sucesos obligatorios
en su ciclo de vida. Estos métodos de tratamiento, sus niveles y
requisitos de dosificación pueden seleccionarse por los
especialistas habituales en la técnica a partir de métodos y
técnicas disponibles. Por ejemplo, un compuesto de esta invención
puede combinarse con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para
la administración a un paciente infectado por virus de una manera
farmacéuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para reducir la
gravedad de la infección viral.
Como alternativa, los compuestos de esta
invención pueden usarse en vacunas y métodos para proteger a los
individuos frente a una infección viral durante un periodo de tiempo
prolongado. Los compuestos pueden emplearse en estas vacunas solos o
junto con otros compuestos de esta invención de una manera
consistente con la utilización convencional de inhibidores de
proteasa en vacunas. Por ejemplo, un compuesto de esta invención
puede combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables
empleados convencionalmente en vacunas y administrarse en
cantidades profilácticamente eficaces para proteger a los individuos
durante un periodo de tiempo prolongado frente a la infección por
VIH. Como tales, los nuevos inhibidores de proteasa de esta
invención pueden administrarse como agentes para tratar o prevenir
la infección por VIH en un mamífero.
Los compuestos de Fórmula I, especialmente los
que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 700 g/mol,
pueden absorberse fácilmente por la corriente sanguínea de los
mamíferos después de la administración por vía oral. Los compuestos
de fórmula I que tienen un peso molecular menor de aproximadamente
600 g/mol tienen la mayor probabilidad de mostrar disponibilidad
oral. Esta disponibilidad oral sorprendentemente impresionante hace
que estos compuestos sean excelentes agentes para el régimen de
tratamiento y prevención administrado por vía oral contra la
infección por VIH.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse a un paciente sano o infectado por VIH como un solo
agente o junto con otros agentes anti-virales que
interfieren con el ciclo de replicación de VIH. Mediante la
administración de los compuestos de esta invención con otros agentes
anti-virales que dirigen diferentes sucesos en el
ciclo de vida viral, se potencia el efecto terapéutico de estos
compuestos. Por ejemplo, el agente anti-viral
coadministrado puede ser uno que se dirija a los primeros sucesos
del ciclo de vida del virus, tales como la entrada en la célula,
transcripción inversa e integración del ADN viral en el ADN celular.
Los agentes anti-VIH que dirigen dichos primeros
sucesos del ciclo de vida incluyen, didanosina (ddI), alcitabina
(ddC), d4T, zidovudina (AZT), polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4
soluble), ganiclovir, didesoxicitidina, fosfonoformiato trisódico,
eflornitina, ribavirina, aciclovir, interferón alfa y
trimenotrexato. Además, pueden usarse inhibidores
no-nucleosídicos de transcriptasa inversa, tales
como TIBO o nevirapina, para potenciar el efecto de los compuestos
de esta invención, así como inhibidores de la exposición viral,
inhibidores de proteínas de trans-activación tales
como tat o rev, o inhibidores de la integrasa viral.
Las terapias de combinación de acuerdo con esta
invención ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la
replicación de VIH porque cada agente componente de la combinación
actúa sobre un sitio diferente de la replicación de VIH. El uso de
estas combinaciones también reduce ventajosamente la dosificación de
un agente anti-retroviral convencional dado que se
requeriría para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en
comparación con cuando ese agente se administra como una
monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los
efectos secundarios de las terapias con agentes
anti-retrovirales individuales convencionales sin
interferir al mismo tiempo con la actividad
anti-retroviral de esos agentes. Estas combinaciones
reducen el potencial de resistencia a terapias con agentes
individuales, a la vez que minimizan cualquier toxicidad asociada.
Estas combinaciones también pueden aumentar la eficacia del agente
convencional sin aumentar la toxicidad asociada. En particular, se
ha descubierto que estos compuestos actúan sinérgicamente en la
prevención de la replicación de VIH en células T humanas. Las
terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un
compuesto de esta invención con AZT, ddI, ddC o d4T.
Como alternativa, los compuestos de esta
invención también pueden coadministrarse con otros inhibidores de
proteasa de VIH tales como Ro 31-8959 (Roche),
L-735.524 (Merck), XM 323 (Du-Pont
Merck) y A-80.987 (Abbott) para aumentar el efecto
de la terapia o profilaxis contra diversos mutantes virales o
miembros de otras especies cuasi-VIH.
Se prefiere administrar los compuestos de esta
invención como agentes individuales o junto con inhibidores de
transcriptasas inversas retrovirales, tales como derivados de AZT, u
otros inhibidores de aspartil proteasa de VIH. Se cree que la
co-administración de los compuestos de esta
invención con inhibidores de transcriptasas inversas retrovirales o
inhibidores de aspartil proteasa de VIH pueden ejercer un efecto
sinérgico sustancial, previniendo de esta manera, reduciendo
sustancialmente o eliminando completamente la infectividad viral y
sus síntomas asociados.
Los compuestos de esta invención también pueden
administrarse junto con inmunomoduladores (por ejemplo,
bropirimina, anticuerpo anti-interferón alfa humano,
IL-2, GM-CSF, metionina encefalina,
interferón alfa, ditiocarbamato de dietilo, factor de necrosis
tumoral, naltrexona y rEPO); y antibióticos (por ejemplo, isetionato
de pentamidina) para prevenir o combatir una infección y enfermedad
asociada con infecciones por VIH, tales como SIDA y ARC.
Cuando los compuestos de esta invención se
administran en terapias de combinación con otros agentes, pueden
administrarse secuencial o concurrentemente al paciente. Como
alternativa, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de
acuerdo con esta invención pueden comprender una combinación de un
inhibidor de aspartil proteasa de esta invención y otro agente
terapéutico o profiláctico.
Aunque esta invención se centra en el uso de los
compuestos descritos en este documento para prevenir y tratar la
infección por VIH, los compuestos de esta invención también pueden
usarse como agentes inhibidores para otros virus que dependen de
aspartil proteasas similares para sucesos obligatorios en su ciclo
de vida. Estos virus incluyen, así como otras enfermedades parecidas
al SIDA provocadas por retrovirus, tales como el virus de la
inmunodeficiencia en simios, pero sin limitación,
HTLV-I y HTLV-II. Además, los
compuestos de esta invención también pueden usarse para inhibir
otras aspartil proteasas y, en particular, otras aspartil proteasas
humanas, incluyendo renina y aspartil proteasas que procesan los
precursores de endotelina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con cualquier
excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los
excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que
pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención
incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina,
estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como
albúmina de suero humano, sustancias tamponantes tales como
fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de
glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua,
sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno
fosfato disódico, hidrógeno fosfato potásico, cloruro sódico, sales
de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil
pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol,
carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de
bloque de polietileno-polioxipropileno,
polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización de
inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un
depósito implantado. Se prefiere la administración por vía oral o la
administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de
esta invención pueden contener cualquier excipiente, adyuvante o
vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico. El término
parenteral, como se usa en este documento, incluye técnicas de
inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa,
intramuscular, intra-articular, intrasinovial,
intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una
suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión
puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica
usando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tales como,
por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente
aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse se encuentran manitol, agua,
solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además,
convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente
o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier
aceite fijo insípido incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Ciertos ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus
derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de soluciones
inyectables, como también lo son aceites naturales farmacéuticamente
aceptables tales como aceite de oliva o aceite de ricino,
especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o
suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o
dispersante alcohólico de cadena larga tal como Ph. Helv o un
alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de
dosificación aceptable para la vía oral incluyendo, pero sin
limitación, cápsulas, comprimidos y suspensiones y soluciones
acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que
se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente
también se añaden agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando
las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente
activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se
desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o
aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
también pueden administrarse en forma de supositorios para
administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse
mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no
irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido
a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para
liberar los componentes activos. Estos materiales incluyen, pero sin
limitación, manteca de cacao, cera de abejas y
polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones
farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el
tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles
por aplicación tópica. Para la aplicación tópica en la piel, la
composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que
contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un
vehículo. Los vehículos para administración tópica de los compuestos
de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral,
vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de
polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y
agua. Como alternativa, la composición farmacéutica puede
formularse con una loción adecuada o crema que contiene el compuesto
activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados
incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de
sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol
cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y
agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también
pueden aplicarse tópicamente en el tracto intestinal inferior por
medio de una formulación rectal de supositorio o en una formulación
de enema adecuada. En esta invención también se incluyen parches
transdérmicos para administración tópica.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden administrarse por aerosol o inhalación nasal. Estas
composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en
la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como
soluciones en suero salino, empleando alcohol bencílico u otros
conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la
biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o
dispersantes conocidos en la técnica.
Los niveles de dosificación comprendidos entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al
día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50
mg/kg de peso corporal al día del compuesto ingrediente activo son
útiles en la prevención y tratamiento de infecciones virales,
incluyendo la infección por VIH. Típicamente, las composiciones
farmacéuticas de esta invención se administrarán de aproximadamente
1 a aproximadamente 5 veces al día o, como alternativa, como una
infusión continua. Esta administración puede usarse como una terapia
crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede
combinarse con los materiales de vehículo para producir una sola
forma de dosificación variará dependiendo del hospedador tratado y
del modo particular de administración. Una preparación típica
contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto
activo (p/p). Preferiblemente, estas preparaciones contienen de
aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo.
Cuando mejora el estado del paciente, puede
administrarse, si es necesario, una dosis de mantenimiento de un
compuesto, composición o combinación de esta invención.
Posteriormente, la dosificación o frecuencia de administración, o
ambas, puede reducirse en función de los síntomas a un nivel en el
que se mantenga la mejoría. Cuando los síntomas se han aliviado
hasta el nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Sin embargo, los
pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo
tras cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Como apreciará el especialista en la técnica,
pueden requerirse dosis mayores o menores que las mencionadas
anteriormente. La dosificación específica y los regímenes de
tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una
diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud
general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la
velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el
curso de la infección, la disposición del paciente a la infección y
el criterio del médico al cargo del tratamiento.
Los compuestos de esta invención también son
útiles como reactivos comerciales que se unen eficazmente a aspartil
proteasas, particularmente a la aspartil proteasa de VIH. Como
reactivos comerciales, los compuestos de esta invención, y sus
derivados, pueden usarse para bloquear la proteolisis de un péptido
diana o pueden modificarse para unirse a una resina estable como un
sustrato encadenado para aplicaciones de cromatografía de afinidad.
Estos y otros usos que caracterizan inhibidores de aspartil proteasa
comerciales serán evidentes para los especialistas habituales en la
técnica.
Como se usa en este documento, los compuestos de
acuerdo con la invención se definen de manera que incluyen
derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" o "profármaco
farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal
de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de esta invención que, tras la administración a un
receptor, puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto
de esta invención o un metabolito o resto activo del mismo. Son
derivados y profármacos particularmente preferidos los que aumentan
la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando
estos compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo,
permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba
más fácilmente en la sangre), o los que aumentan la liberación del
compuesto parental en un compartimento biológico (por ejemplo, el
cerebro o el sistema linfático) con respecto a la especie
parental.
parental.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
usarse en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u
orgánicos. Entre dichas sales de ácidos se incluyen, por ejemplo,
las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato,
canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectianato, persulfato, fenilproprionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Otros ácidos, tales como ácido oxálico, que no son farmacéuticamente
aceptables por sí mismos, pueden emplearse en la preparación de
sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la
invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen
sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), de amonio y de ^{+}NW4
(donde W es alquilo C_{1-4}). Las sales
fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo
amino incluyen sales o ácidos carboxílicos orgánicos tales como
ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico
y succínico; ácidos organosulfónicos tales como ácidos
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y
p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como
ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales
fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi
incluyen el anión de dicho compuesto junto con un catión adecuado
tal como Na^{+}, NH_{4}^{+}, y NW_{4}^{+} (donde W es un
grupo C_{1-4}).
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos ascórbico,
cítrico, láctico, tartárico, málico, maleico, isotiónico,
lactobiónico, p-aminobenzoico y succínico; ácidos
sulfónicos orgánicos tales como ácidos metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico y
p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como
ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, sulfámico y
pirofosfórico.
Para el uso terapéutico, las sales de los
compuestos de acuerdo con la invención deberán ser farmacéuticamente
aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son
farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por
ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto
farmacéuticamente aceptable.
Las sales preferidas incluyen las sales formadas
a partir de los ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, succínico,
cítrico y ascórbico.
Los ésteres preferidos de los compuestos de
acuerdo con la invención se seleccionan independientemente entre los
siguientes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por
esterificación de los grupos hidroxi, donde el resto no carbonilo de
la porción de ácido carboxílico de la agrupación de éster se
selecciona entre alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo,
acetilo, n-propilo, t-butilo o
n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo,
metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por
ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente
sustituido, por ejemplo, con halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} o
amino); (2) ésteres sulfonato, tales como alquil- o
aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de
aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o
L-isoleucilo); (4) ésteres fosfonato y (5) ésteres
mono-, di- o trifosfato. Los ésteres fosfato pueden
esterificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante un alcohol
C_{1-20} o un derivado reactivo del mismo, o
mediante un 2,3-di-acil
(C_{6-24}) glicerol.
En dichos ésteres, a menos que se especifique
otra cosa, cualquier resto alquilo presente ventajosamente contiene
de 1 a 18 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de
carbono. Cualquier resto cicloalquilo presente en dichos ésteres
ventajosamente contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto
arilo presente en dichos ésteres comprende ventajosamente un grupo
fenilo.
Cualquier referencia a cualquiera de los
compuestos anteriores también incluye una referencia a una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
especialmente útiles para el tratamiento del SIDA y afecciones
clínicas relacionadas tales como complejo relacionado con el SIDA
(ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), sarcoma de
Kaposi, púrpura trombocitopénica, afecciones neurológicas
relacionadas con el SIDA tales como complejo de demencia del SIDA,
esclerosis múltiple o paraperesis tropical, y también afecciones
positivas para anticuerpos anti-VIH y positivas para
VIH, incluyendo dichas afecciones en pacientes asintomáticos.
En una aspecto más de la invención, se
proporcionan compuestos de acuerdo con la invención para uso en
terapia médica particularmente para el tratamiento o profilaxis de
infecciones virales tales como infecciones por VIH.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de
los síntomas o efectos de una infección viral en un animal
infectado, por ejemplo, un mamífero incluyendo un ser humano, que
comprende tratar a dicho animal con una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. De cuerdo con
una realización particular de este aspecto de la invención, la
infección viral es una infección por VIH. Otro aspecto de la
invención incluye un método para el tratamiento o prevención de los
síntomas o efectos de una infección por VHB.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden usarse en terapia adyuvante en el tratamiento de
infecciones por VIH o síntomas o efectos asociados con VIH, por
ejemplo sarcoma de Kaposi
La presente invención también proporciona un
método para el tratamiento de una afección clínica en un animal, por
ejemplo, un mamífero incluyendo un ser humano, incluyendo dicha
afección clínica aquellas que se han descrito en la introducción
mostrada anteriormente en este documento, que comprende tratar a
dicho animal con una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de acuerdo con la invención. La presente invención también
incluye un método para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de
las infecciones o afecciones mencionadas anteriormente.
\newpage
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
cualquiera de las infecciones o afecciones virales mencionadas
anteriormente. Se apreciará que en la fabricación del medicamento
anterior pueden usarse los compuestos de Fórmula (I), (IA), (IB),
(II), (III), (IV) y (V) y uno o más inhibidores de VIH diferentes,
inhibidores de transcriptasa inversa o inhibidores de trancriptasa
inversa no nucleosídicos.
Las referencias de este documento al tratamiento
se extienden a la profilaxis así como al tratamiento de infecciones
o síntomas establecidos.
Los compuestos anteriores de acuerdo con la
invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden
emplearse junto con otros agentes terapéuticos para el tratamiento
de las infecciones o afecciones anteriores. Las terapias de
combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la
administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro
ingrediente farmacéuticamente activo. El/los ingrediente(s)
activo(s) y agentes farmacéuticamente activos pueden
administrarse simultáneamente en las mismas o en diferentes
formulaciones farmacéuticas o secuencialmente en cualquier orden.
Las cantidades de ingrediente(s) activo(s) y
agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos de
administración relativos se seleccionarán para conseguir el efecto
terapéutico combinado deseado. Preferiblemente, la terapia de
combinación implica la administración de un compuesto de acuerdo con
la invención y uno o más de los agentes que se mencionan más
adelante en este documento.
Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos
adicionales incluyen agentes que son eficaces para el tratamiento
de infecciones virales o afecciones asociadas tales como (1 alfa, 2
beta, 3
alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
[(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G
(3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina),
nucleósidos acíclicos (por ejemplo, aciclovir, valaciclovir,
famciclovir, ganciclovir, penciclovir), fosfonatos de nucleósidos
acíclicos (por ejemplo,
(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina
(HPMPC), inhibidores de ribonucleótido reductasa tales como
2-acetilpiridina
5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona,
3'-azido-3'-desoxitimidina,
otros 2',3'-didesoxinucleósidos tales como
2',3'-didesoxicitidina,
2',3'-didesoxiadenosina,
2',3'-didesoxiinosina,
2',3'-dideshidrotimidina, inhibidores de proteasa
tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir,
[3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanil
éster (141W94), análogos de nucleósido de oxatiolano tales como
(-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina
(lamivudina) o
cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina
(FTC),
3'-desoxi-3'-fluorotimidina,
5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina,
(-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol,
ribavirina,
9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina
(H2G), inhibidores de tat tales como
7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)-ona
(Ro5-3335),
7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina
(Ro24-7429), interferones tales como interferón
\alpha, inhibidores de la excreción renal tales como probenecid,
inhibidores del transporte de nucleósidos tales como dipiridamol;
pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína,
\alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así
como inmunomoduladores tales como interleuquina II o timosina,
factores de estimulación de colonias de
granulocitos-macrófagos, eritropoyetina, CD_{4}
soluble y derivados de los mismos obtenidos por ingeniería genética,
o inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTIs)
tales como nevirapina (BI-RG-587),
lovirida (\alpha-APA) y delavuridina (BHAP), y
ácido fosfonofórmico, y NRRTI de
1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas
tales como
(-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(L-743.726 o DMP-266), y NNRTI de
quinoxalina tales como
(2S)-7-fluoro-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinacarboxilato
de isopropilo (HBY1293).
Más preferiblemente, la terapia de combinación
implica la administración de uno de los agentes mencionados
anteriormente y un compuesto dentro de uno de los subgrupos
preferidos o particularmente preferidos de fórmula (I) como se ha
descrito anteriormente. Más preferiblemente, la terapia de
combinación implica el uso conjunto de uno de los agentes indicados
anteriormente junto con uno de los compuestos de fórmula (I)
indicados específicamente en este documento.
La presente invención también incluye el uso de
un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un
medicamento para la administración simultánea o secuencial con al
menos otro agente terapéutico, tal como los definidos anteriormente
en este documento.
Con el fin de que esta invención pueda
comprenderse completamente, se presentan los siguientes ejemplos.
Estos ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y
no se han construido para limitar el alcance de la invención en
forma alguna.
\newpage
Ejemplo (Compuesto
1)
Etapa
1
A una solución agitada de isobutiraldehído (6,3
ml, 69,3 mmol), hidroquinona (25 mg) y acrilonitrilo (5,7 ml, 86,7
mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se le añadió hidróxido
sódico al 5% (4,6 ml). La reacción se calentó a 65ºC durante 2,5
horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El
dioxano se retiró al vacío y el residuo se recogió en diclorometano
(80 ml). El diclorometano se lavó con agua (3 x 80 ml), se secó
(sulfato de magnesio), se concentró al vacío y después se destiló
para producir el compuesto del título (5,4 g, 63%) en forma de un
líquido incoloro; p.e. 70ºC (0,8 mm);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) : \delta 1,11 (6H, s),
1,87 (2H, t), 2,29 (2H, t), 9,40 (1H, s).
Etapa
2
A una suspensión del producto de la Etapa 1 (1,1
g, 8,7 mmol) y
N-(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo (3,1 g, 11,0 mmol) en
1,2-dicloroetano (30 ml), tetrahidrofurano (30 ml) y
N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadió
triacetoxiborohidruro sódico (3,2 g, 15,0 mmol) y la mezcla se agitó
en una atmósfera de nitrógeno durante 3,5 horas. La mezcla se
filtró y el filtrado se concentró hasta 25 ml. El residuo se
repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2 M/agua. La fase
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se
evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice,
diclorometano/metanol, 95:5) para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (2,8 g, 90%); p.f.
79-80ºC;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,81 (6H, s), 1,24
(9H, s), 1,50 (3H, dd a), 2,22 (2H, s), 2,40 (2H, dd a),
2,45-2,60 (3H, m), 2,96 (1H, dd), 3,40 (1H, s a),
3,50-3,55 (1H, m), 4,87 (1H, s a), 6,70 (1H, d),
7,10-7,18 (3H, m), 7,20-7,25 (2H,
m); MS: 390,2 (MH^{+}).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 2 (0,5 g,
1,3 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) a 0ºC se le añadieron
N-etildiisopropilamina (0,48 ml, 0,36 g, 2,8
mmol) y una solución de cloruro de
4-metoxibencenosulfonilo (0,27 g, 1,3 mmol) en
diclorometano anhidro (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla
se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M, bicarbonato
sódico/agua y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró. El
residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol,
97:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de una
espuma incolora (0,34 g, 48%);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (3H, s), 0,92
(3H, s), 1,20 (9H, s), 1,67 (2H, t), 2,40-2,50 (2H,
m), 2,70 (1H, d), 2,80-2,95 (2H, m),
3,12-3,2 (4H, m), 3,73 (1H, s a), 3,82 (3H, s), 5,10
(1H, d), 6,63 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10-7,27 (5H,
m), 7,78 (2H, d); MS: 560,2 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
2)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió
N-(1-propen-1-il)piperidina
[Mannich, D.; Ber. 1936, 69, 2106] al
procedimiento usado en la Etapa 1 del Ejemplo (Compuesto 3) para dar
el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido; p.e.
127-129ºC (19 mm);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,19 (3H, d),
1,62-1,72 (1H, m), 2,03-2,13 (1H,
m), 2,43 (2H, t), 2,51-2,61 (1H, m), 9,62
(1H, s).
(1H, s).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa 1 se sometió al
procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 1), Etapa 2, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (3H, d), 1,32
(9H, s), 1,34-1,84 (4H, m),
2,36-2,68 (7H, m), 3,04 (1H, dd),
3,42-3,66 (2H, m), 4,82 (1H, s a), 6,75 (1H, d),
7,15-7,35 (5H, m); MS: 376 (MH^{+}).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 2 se sometió al
procedimiento usado anteriormente (Etapa 3, Ejemplo (Compuesto 1))
para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca
(mezcla \sim1:1 de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H
RMN);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (3H, d), 1,21
(9H, s), 1,2-1,3 (1H, m), 1,8-1,9
(2H, m), 2,35-2,45 (3H, m),
2,60-2,65 (1H, m), 2,70-2,82 (1H,
m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,22-3,30 (1H,
m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,8 (3H, m), 5,05 (1H, s a),
6,70 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,10-7,23 (5H, m), 7,70
(2H, d); MS: 546,3 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo (Compuesto
3)
Etapa
1
Una solución agitada de
N-(1-buten-1-il)piperidina
[Mannich, D.; Ber. 1936, 69, 2106] (4,2 g, 29,9
mmol) y acrilonitrilo (2,1 g, 38,8 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se
calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadieron ácido acético y
agua (10 ml, 1:1) y la reacción se calentó durante 4 horas más. El
acetonitrilo se retiró al vacío y el residuo se recogió en éter (60
ml). El éter se lavó con agua (2 x 40 ml) y bicarbonato sódico
saturado/agua (40 ml), se secó (sulfato de magnesio), se concentró
al vacío y después se destiló para producir el compuesto del título
(1,6 g, 42%) en forma de un líquido incoloro. p.e. 132ºC (18
mm);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,97 (3H, t),
1,55-1,82 (3H, m), 1,96-2,07 (1H,
m), 2,40 (2H, c), 2,40-2,48 (1H, m), 9,62 (1H,
s).
Etapa
2
El producto de la etapa a se sometió al
procedimiento general (Etapa 2, Ejemplo (Compuesto 1)) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco;
p.f. 67-68ºC;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (3H, t), 1,22
(9H, s), 1,23-1,28 (1H, m),
1,35-1,42 (1H, m), 1,45-1,62 (3H,
m), 2,35-2,60 (7H, m), 2,96 (1H, dd), 3,40 (1H, s
a), 3,5 (1H, qd), 4,80 (1H, s a), 6,73 (1H, d),
7,10-7,25 (5H, m); MS: 390,2 (MH^{+}).
Etapa
3
El producto de la etapa 2 se sometió al
procedimiento general (Etapa 3, Ejemplo (Compuesto 1)) para dar el
compuesto del título en forma de un vidrio blanco (mezcla \sim1:1
de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (3H, t), 1,22
(9H, s), 1,32-1,40 (1H, m),
1,45-1,60 (1H, m), 1,75-1,82 (1H,
m), 2,40-2,50 (3H, m), 2,75-2,85
(2H, m), 2,90 (1H, dd), 3,20 (1H, dd), 3,25-3,30
(1H, m), 3,40-3,48 (1H, m),
3,50-3,58 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,0 (1H, s a), 6,70
(1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10-7,24 (5H, m), 7,75 (2H,
m); MS: 582,3 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
4)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-(3-cloropropil)-1,3-dioxolano
(5,7 g, 37,8 mmol) y cianuro potásico (3,8 g, 58,4 mmol) en
dimetilsulfóxido (12 ml) se calentó a 100ºC durante 48 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con éter
(3 x 60 ml). La capa de éter combinada se lavó con agua (3 x 60 ml),
se secó (sulfato de magnesio), se concentró al vacío y se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano,
1:2) para producir el compuesto del título (2,1 g, 40%) en forma de
un líquido amarillo pálido;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,76-1,84 (4H, m), 4,21 (2H, t),
3,78-4,01 (4H, m), 4,87 (1H, t).
Etapa
2
A una solución agitada del producto de la etapa 1
(2,0 g, 14,2 mmol) en tetrahidrofurano (85 ml) se le añadió ácido
clorhídrico al 5% (17 ml). La reacción se calentó a 70ºC durante 5
horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se
vertió en bicarbonato sódico saturado (80 ml) y se extrajo con éter
(3 x 60 ml). Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de
magnesio), se concentraron al vacío hasta \sim30 ml y se añadieron
a una suspensión agitada de
N-(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo (3,9 g, 14,1 mmol) en
dicloroetano (30 ml) y dimetilformamida (20 ml). Se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (4,5 g, 21,2 mmol) seguido de ácido
acético glacial (0,8 ml) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se
concentró al vacío hasta \sim25 ml, se diluyó con agua (60 ml), se
ajustó a pH\sim12 con hidróxido sódico 1 N y se extrajo con
acetato de etilo (80 ml). El acetato de etilo se lavó con agua (2 x
60 ml), se secó (sulfato de magnesio), se concentró al vacío y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (92:8:1;
cloroformo:metanol:hidróxido amónico) para producir el compuesto del
título (1,8 g, 34%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): \delta 1,32 (9H, s),
1,48-1,72 (4H, m), 2,02 (1H, s a),
2,44-2,70 (7H, m), 3,04 (1H, dd),
3,42-3,64 (2H, m), 4,82 (1H, s a), 6,72 (1H, d),
7,15-7,35 (5H, m); MS: 362 (MH^{+}).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 2 se sometió al
procedimiento general de la Etapa 3, Ejemplo (Compuesto 1) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (9H, s),
1,4-1,6 (4H, m), 2,4-2,5 (3H, m),
2,75 (1H, dd), 2,95 (2H, d a), 3,2-3,3 (2H, m),
3,4-3,6 (2H, m), 3,8 (3H, s), 5,07 (1H, s a), 6,7
(1H, d), 7,09 (2H, d), 7,10-7,14 (5H, m), 7,7 (1H,
m); MS: 532,2 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
5)
Etapa
1
A una solución del producto de la etapa 2
(Ejemplo (Compuesto 1); 0,65 g, 1,6 mmol) en diclorometano (5 ml)
se le añadieron cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo
(0,4 g, 1,8 mmol) e hidróxido sódico 1 M/agua (3 ml, 3 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadieron
un exceso de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo
(0,2 g, 0,9 mmol) e hidróxido sódico 1 M/agua (1,5 ml, 1,5 mmol) y
la agitación se continuó durante 18 horas. La fase orgánica se secó
(sulfato sódico) y se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de
sílice, diclorometano/metanol, 97:3) para proporcionar el compuesto
del título (0,52 g, 55%) en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,95
(3H, s), 1,2 (9H, s), 1,65 (2H, t), 2,4 (1H, dd),
2,50-2,55 (1H, m), 2,8 (1H, d), 3,0 (1H, d), 3,2
(1H, dd), 3,3-3,5 (5H, m), 4,95 (1H, d), 6,6 (1H,
d), 7,10-7,25 (5H, m), 7,85 (1H, t), 8,15 (1H, d),
8,45 (1H, d), 8,5 (1H, s).
Etapa
2
Una mezcla del producto de la etapa 1 (0,19 g),
Pd al 10%/C (40 mg), y acetato de etilo (4 ml) se hidrogenó a
presión atmosférica durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el
residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol,
97:3) para dar el compuesto del título (0,16 g, 85%) en forma de una
espuma;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,99 (6H, s),
1,25 (9H, s), 1,75 (2H, t), 2,4 (2H, t), 2,8 (1H, dd),
2,95-3,20 (5H, m), 3,6-3,8 (2H, m
a), 3,9-4,1 (3H, m a), 4,58 (1H, d a), 6,85 (1H, d),
7,05 (1H, s a), 7,09 (1H, d), 7,18-7,31 (6H, m);
MS: 545,2 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
6)
Se disolvió éster
terc-butílico del ácido
[(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(0,099 g, 0,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con
diisopropiletilamina (0,066 ml, 0,38 mmol) y cloruro de
benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonilo
(0,067 g, 0,31 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se
concentró al vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3}
ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por
cromatografía en columna (MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,083
g de un sólido blanco. MS (ES): 574 (M+1).
Ejemplo (Compuesto
7)
A una solución del producto de la Etapa 3,
Ejemplo (Compuesto 1) (0,22 g, 0,4 mmol) en diclorometano (2,5 ml) a
0ºC se le añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se
evaporó y se co-evaporó con diclorometano. El
residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con hidróxido sódico
0,1 M/agua, agua y salmuera, se secó (sulfato sódico), se concentró
y se secó al vacío. La espuma amarilla pálida resultante se disolvió
en acetonitrilo (4 ml) y se añadieron
N-etildiisopropilamina (0,08 ml, 0,059 g,
0,46 mmol) y
N-(3S)-tetrahidro-3-furanilcarbonato
de succinimidilo (0,098 g, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y el disolvente se evaporó. El
residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol,
98:2) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca
(0,18 g, 82%);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (3H, s), 0,92
(3H, s), 1,65 (2H, t), 1,75 (1H, dt), 2,05 (1H, sextuplete),
2,45-2,50 (2H, m), 2,70 (1H, s), 2,85 (1H, dd), 2,93
(1H, dd), 3,2-3,4 (5H, m), 3,57 (1H, dd), 3,63 (1H,
td), 3,69 (1H, dd), 3,72-3,80 (1H, s), 3,84 (3H,
s), 4,90 (1H, s a), 5,18 (1H, d), 7,08 (2H, d),
7,10-7,25 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 574,2
(MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
8)
El producto de la etapa 3, Ejemplo (Compuesto 2)
se sometió al procedimiento general en el Ejemplo (Compuesto 7)
para dar el compuesto del título en forma de un vidrio blanco
(mezcla \sim1:1 de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H
RMN);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (3H, d),
1,2-1,3 (1H, m), 1,75 (1H, dd),
1,8-1,9 (2H, m), 2,0-2,1 (1H, m),
2,40 (1H, dd), 2,45-2,50 (2H, m),
2,6-2,7 (2H, m), 2,98 (1H, d), 3,10 (1H, dd),
3,3-3,4 (2H, m), 3,5-3,7 (5H, m),
3,82 (3H, s), 4,90 (1H, s a), 5,10 (1H, d), 7,08 (2H, d),
7,10-7,25 (6H, m), 7,72 (2H, d); MS: 560,2
(MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
9)
El producto de la Etapa 3, Ejemplo (Compuesto 3)
se sometió al procedimiento general en el Ejemplo (Compuesto 7) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un vidrio blanco
(mezcla \sim1:1 de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H
RMN);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (3H, t),
1,2-1,4 (2H, m), 1,42-1,60 (2H, m),
1,70-1,80 (2H, m), 1,95-2,05 (1H,
m), 2,4-2,5 (2H, m), 2,90-2,95 (3H,
m), 2,98 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m),
3,4-3,90 (6H, m), 3,94 (3H, s), 4,90 (1H, s a),
5,05 (1H, d), 7,05-7,30 (8H, m), 7,75 (2H, d); MS:
574,2 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
10)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 2,
Ejemplo (Compuesto 5) (0,13 g) en diclorometano (1,5 ml) a 0ºC se
le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y se
co-evaporó con diclorometano. El residuo se disolvió
en diclorometano y se lavó con hidróxido sódico 0,1 M/agua, se secó
(sulfato sódico), se concentró y se secó al vacío. La espuma
amarilla pálida resultante se disolvió en acetonitrilo (3 ml) y se
añadieron N-etildiisopropilamina (0,09 ml,
0,067 g, .52 mmol) y [4-nitrofenil]carbonato
de
[(3S,3aR,6aS)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo]
(0,08 g, 0,31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en
una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se
evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con
bicarbonato sódico saturado/agua, se secó (sulfato sódico) y se
cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 97:3) para dar
el compuesto del título (0,09 g, 65%) en forma de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,97
(3H, s), 1,6-1,7 (3H, m), 1,8 (1H, dd),
2,2-2,3 (3H, m), 2,7 (1H, d),
2,80-2,95 (3H, m), 3,3-3,4 (3H, m),
3,45 (1H, c a), 3,6-3,8 (4H, m), 4,8 (1H, c), 5,15
(1H, d), 5,58 (1H, d), 5,6 (2H, s a), 6,8 (1H, d), 6,85 (1H, d),
6,98 (1H, s a), 7,10-7,25 (7H, m); MS: 601,2
(MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
11)
El producto de la Etapa 3 del Ejemplo (Compuesto
1) se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 10)
para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma
blanca;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,89 (3H, s), 0,92
(3H, s), 1,6-1,7 (3H, m), 1,5 (1H, dd),
2,4-2,5 (3H, m), 2,7 (1H, d),
2,85-2,95 (3H, m), 3,25-3,45 (4H,
m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,79 (1H, c),
5,15 (1H, d), 5,53 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,12-7,28
(6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 616,5 (MH^{+}).
Se disolvió hidrocloruro de
N-(2R,3S)-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
(0,086 mmol) en 1 ml de DMF y se trató con trietilamina (60 \muL,
0,43 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,028 g, 0,095 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
argón con agitación. Después de 3 días, la mezcla de reacción se
disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al
vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc, 50% en
Hexano) dio 0,028 g de un sólido blanco. MS (ES): 616,3 (M+1), la
HPLC mostró que el material tenía una pureza de 98%; tiempo de ret.
= 11,80 min.
Ejemplo (Compuesto
12)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (Ejemplo
(Compuesto 5), 0,21 g), Pd al 10%/C (0,2 g), metanol (7 ml) y ácido
acético (0,3 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante 48
horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el
disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y la
solución se lavó con bicarbonato sódico saturado/agua, se secó
(sulfato sódico), se evaporó y el residuo se cromatografió (gel de
sílice, diclorometano/metanol, 98:2) para producir el compuesto del
título (25 mg, 13%) en forma de un vidrio;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,95 (6H, s),
1,29 (9H, s), 1,72 (2H, t), 2,37 (2H, t), 2,75-2,85
(1H, m), 2,87 (3H, s), 2,90-3,20 (5H, m), 3,75 (1H,
s a), 3,95 (1H, s a), 4,02 (1H, s a), 4,18 (1H, s a), 4,55 (1H, d),
6,76 (1H, dd), 6,95 (1H, t), 7,02 (1H, d), 7,18-7,23
(3H, m), 7,25-7,32 (3H, m).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 1 se sometió al
procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 10) para producir el
compuesto del título en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,97 (3H, s), 1,02
(3H, s), 1,20-1,26 (1H, m),
1,30-1,35 (1H, m), 1,78 (2H, t),
2,50-2,62 (3H, m), 2,78 (3H, d),
2,80-2,97 (3H, m), 3,05 (1H, d),
3,38-3,42 (2H, m), 3,50-3,60 (1H,
m), 3,65 (2H, dd), 3,78 (1H, td), 3,90 (2H, dd), 4,85 (1H, c), 5,26
(1H, d), 5,58 (1H, d), 6,24 (1H, c a), 6,85 (1H, d),
6,94-7,0 (2H, m), 7,2-7,4 (7H, m);
MS: 615,5 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
13)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 1)
se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 11), con
la excepción de que se empleó el éster enantiomérico activado, para
producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,92 (3H, s), 1,0
(3H, s), 1,25 (1H, d), 1,38-1,48 (1H, m), 1,79 (2H,
t), 2,43-2,60 (3H, m), 2,75 (1H, d), 2,8 (1H, dd),
2,9 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,3-3,5 (4H, m),
3,6-3,8 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,86 (1H, c), 5,25
(1H, d), 5,6 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,22-7,40 (6H,
m), 7,8 (2H, d); MS: 616,4 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
14)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió ciclopentanocarboxaldehído a la Etapa
1 del Ejemplo (Compuesto 1) para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,44-1,58 (2H, m), 1,63-1,80 (4H,
m), 1,89-2,01 (4H, m), 2,29 (2H, t), 9,40 (1H,
s).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 1 se sometió al
procedimiento 2 (Ejemplo (Compuesto 1)) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo denso.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,24 (9H, s),
1,28-1,60 (8H, m), 1,64 (2H, t), 2,29 (2H, s), 2,40
(2H, t), 2,46-2,62 (3H, m), 2,96 (1H, dd),
3,36-3,58 (2H, m), 4,75 (1H, s a), 6,70 (1H, d),
7,08-7,25 (5H, m); MS 416 (MH+).
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 3
(Ejemplo (Compuesto 1)) para producir el compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (9H, s),
1,38-1,60 (8H, m), 1,66-1,76 (1H,
m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,44-2,56
(2H, m), 2,68-2,96 (3H, m),
3,24-3,44 (4H, m), 3,68-3,78 (1H,
m), 3,82 (3H, s), 5,08 (1H, d), 6,64 (1H, d),
7,04-7,24 (7H, m), 7,74 (2H, d); MS: 586
(MH^{+}).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 3 se sometió al
procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 7) para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta
1,4-1,7 (8H, m), 1,75-2,00 (3H, m),
2,1 (1H, sextuplete), 2,5-2,6 (2H, m), 2,8 (1H, d),
2,9 (1H, dd), 3,0 (1H, d), 3,3-3,5 (5H, m), 3,65
(1H, dd), 3,7 (1H, dd), 3,8 (1H, dd), 3,82-3,87
(1H, m), 3,92 (3H, s), 5,0 1H, s a), 5,21 (1H, d), 7,18 (2H, d),
7,2-7,4 (6H, m), 7,82 (2H, d); MS: 600,4
(MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
15)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió ciclohexilcarboxaldehído a la Etapa
mostrada en la Etapa 1 del Ejemplo (Compuesto 1) para dar el
compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,22-1,43 (5H, m), 1,47-1,62 (3H,
m), 1,81-1,91 (4H, m), 2,21 (2H, t), 9,40 (1H,
s).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa 1 se sometió a la Etapa 2
(Ejemplo (Compuesto 1)) para producir el compuesto del título en
forma de un aceite amarillo denso.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,24 (9H, s),
1,18-1,42 (10H, m), 1,60 (2H, t), 2,30 (2H, s), 2,39
(2H, t), 2,46-2,62 (3H, m), 2,96 (1H, dd),
3,36-3,58 (2H, m), 4,74 (1H, s a), 6,71 (1H, d),
7,08-7,26 (5H, m); MS: 430 (MH^{+}).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 3
(Ejemplo (Compuesto 1)) para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,20 (9H, s),
1,18-1,52 (10H, m), 1,75-1,90 (2H,
m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,64-2,94
(3H, m), 3,22-3,38 (4H, m),
3,70-3,78 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,11 (1H, d), 6,64
(1H, d), 7,04-7,24 (7H, m), 7,76 (2H, d); MS: 600
(MH^{+}).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 3 se sometió a las
condiciones usadas en el Ejemplo (Compuesto 7) para dar el compuesto
del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta
1,2-1,6 (10H, m), 1,7-1,9 (3H, m),
2,05 (1H, sextuplete), 2,4-2,5 (2H, m), 2,65 (1H,
d), 2,8 (1H, dd), 2,92 (1H, d), 3,2-3,4 (5H, m),
3,55 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,72 (1H, dd), 3,80 (1H, s a), 3,85
(3H, s), 4,9 (1H, s a), 5,10 (1H, d), 7,08 (2H, d),
7,1-7,3 (6H, m), 7,8 (2H, d); MS: 614,4
(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
16)
El producto del Ejemplo (Compuesto 5) se sometió
al procedimiento general mostrado en el Ejemplo (Compuesto 11)
usando [4-nitrofenil]carbonato de
[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo]
para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,95 (3H, s), 0,98
(3H, s), 1,15 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H, m), 1,7 (2H,
t), 2,4-2,5 (3H, m), 2,68 (1H, d), 2,72 (1H, dd),
2,8 (1H, dd), 3,25-3,35 (2H, m),
3,40-3,47 (1H, m), 3,57 (1H, dd), 3,7 (1H, td), 3,8
(1H, d), 3,83 (1H, d), 4,79 (1H, dd), 5,2 (1H, d), 5,48 (1H, d),
5,56 (2H, s), 6,78 (1H, dd), 6,86 (1H, d), 6,97 (1H, s),
7,10-7,25 (7H, m); MS: 601,1 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
17)
Etapa
1
Se sometió cianuro de
3,3-dietil-4-oxobutilo
a la Etapa 2, Ejemplo (Compuesto 1) para proporcionar el compuesto
del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (6H, t), 1,16
(4H, c), 1,24 (9H, s), 1,36 (1H, a), 1,50 (2H, t), 2,21 (2H, s),
2,36 (2H, t), 2,45-2,60 (3H, m), 2,95 (1H, dd),
3,36-3,58 (2H, m), 4,74 (1H, d), 6,71 (1H, d),
7,08-7,26 (5H, m) ; MS 418 (MH+).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa anterior se sometió a la
Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 1)) para dar el compuesto del título en
forma de una espuma.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (6H, dt), 1,20
(9H, s), 1,15-1,50 (4H, m),
1,65-1,75 (2H, m), 2,40-2,50 (2H,
m), 2,60-2,95 (3H, m), 3,22-3,42
(4H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 3,85 (3H, s), 5,14 (1H,
d), 6,62 (1H, d), 7,04-7,26 (7H, m), 7,75 (2H, d);
MS 588 (MH+).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa anterior se sometió al
procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 10) para dar el
compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,70 (6H, s),
1,15-1,20 (3H, m), 1,35-1,40 (m,
1H), 1,60-1,80 (3H, m), 2,0-2,1
(1H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,6-2,8
(2H, m), 2,90 (1H, d), 3,2-3,4 (5H, m),
3,5-3,8 (4H, m) 3,83 (3H, s), 4,90 (1H, s a), 5,2
(1H, d), 7,05 (2H, d), 7,2-7,3 (6H, m), 7,7 (2H, d);
MS: 602 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
18)
Etapa
1
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 1
(Ejemplo (Compuesto 8) con la excepción de que se usó cianuro
sódico en lugar de azida sódica para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) : \delta 0,92 (6H, s),
1,41-1,48 (2H, m), 1,65-1,75 (2H,
m), 2,32 (2H, t), 3,82-3,97 (4H, m), 4,53 (1H,
s).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se sometió a la Etapa 2
(Ejemplo (Compuesto 8) para dar el compuesto del título en forma de
una espuma.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (6H, s),
1,18-1,30 (11H, m), 1,40-1,53 (2H,
m), 2,24 (2H, s), 2,38-2,62 (5H, m), 2,96 (1H, dd),
3,36-3,56 (2H, m), 4,75 (1H, a), 6,71 (1H, d),
7,08-7,26 (5H, m); MS 404 (MH+).
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa anterior se sometió a la
Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 1) para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (3H, s), 0,92
(3H, s), 1,21 (9H, s), 1,26-1,37 (2H, m),
1,45-1,58 (2H, m), 2,43 (2H, t), 2,77 (1H, d),
2,87-2,97 (2H, m), 3,26-3,43 (4H,
m), 3,66-3,75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,98 (1H, d),
6,62 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,08-7,24 (5H, m), 7,73
(2H, d) ; MS 574 (MH+).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa anterior se sometió al
procedimiento mostrado en el Ejemplo (Compuesto 7) para proporcionar
el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (3H, s), 0,89
(3H, s), 1,3 (2H, t), 1,4-1,6 (2H, m),
1,7-1,8 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m),
2,4-2,5 (2H, m), 2,77 (1H, d),
2,90-2,98 (2H, d a), 3,3-3,4 (5H,
m), 3,56 (1H, dd), 3,6-3,8 (3H, m), 3,82 (3H, s),
4,90 (1H, s a), 5,03 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,1-7,2
(6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 588 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
19)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
{(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico
(0,600 g, 1,07 mmol) en EtOAc se enfrió a -15ºC y se
burbujeó gas HCl seco a través de ella durante 30 min. La reacción
se calentó a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío
para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco que se
usó directamente en la siguiente etapa.
\newpage
Etapa
2
Se disolvió hidrocloruro de
N-(2R,3S)-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
(0,111 g, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con
diisopropiletilamina (0,120 ml, 0,67 mmol) y
4-nitrofenilcarbonato de
1,3-dioxan-5-ilo
(0,066 g, 0,25 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se
concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3}
ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por
cromatografía en columna (MeOH de 1% a 3% en CH_{2}Cl_{2}) dio
0,084 g de un sólido blanco. MS (ES): 590 (M+1).
Ejemplo (Compuesto
20)
Se disolvió hidrocloruro de
N-(2R,3S)-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
(0,11 mmol) en 1 ml de DMF y se trató con trietilamina (75 \mul,
0,5 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de
(3R,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,034 g, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
argón con agitación. Después de 2 días, la mezcla de reacción se
disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al
vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 50% en
Hexano) dio 0,037 g de un sólido blanco. MS (ES): 616,3 (M+1), la
HPLC mostró que el material tenía una pureza de 98%; tiempo de ret.
= 11,55 min.
Ejemplo (Compuesto
21)
Se disolvió hidrocloruro de
N-(2R,3S)-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
(0,11 mmol) en 1 ml de DMF y se trató con trietilamina (77 \mul,
0,55 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de
(3S,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,036 g, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
argón con agitación. Después de 2 días, la mezcla de reacción se
disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al
vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 50% en
Hexano) dio 0,044 g de un sólido blanco. MS (ES): 616,3 (M+1), la
HPLC mostró que el material tenía una pureza de 98%; tiempo de ret.
= 11,46 min.
Ejemplo (Compuesto
22)
Se combinó
(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxi
fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilamina
(13,4, 0,027 mmol) con ácido
3-metilsulfonilisobutírico (0,007 g, 0,032 mmol) de
1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,004 g, 0,03 mmol)
en DMF anhidra (1 ml). Se añadió trietilamina (0,020 ml) seguido de
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,007 g, 0,035 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas, se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat.,
KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}
y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por TLC
preparativa (3:1 de EtOAc/Hex). Se aislaron 0,004 g del producto en
forma de un residuo incoloro. Rf = 0,40 (3:1 de EtOAc/Hex LRMS
(M+H)^{+} 609 amu. Análisis HPLC (C18); se observaron dos
picos, Tr = 10,8 y 11,07 min, derivados de la mezcla de epímeros en
el engarce alfa metilpropionato.
Ejemplo (Compuesto
23)
El producto del Ejemplo (Compuesto 5) (0,10 g) en
etanol (3 ml) y HCOH al 37%/agua (0,4 ml) se hidrogenó a presión
atmosférica con Pd al 10%/C (25 mg) durante 18 horas. La mezcla se
filtró a través de un lecho de celite, se evaporó y se disolvió en
diclorometano. La solución se lavó con agua, se secó (sulfato
sódico), se evaporó y se secó al vacío para proporcionar el
compuesto del título (90 mg) en forma de una espuma.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,89 (3H, s), 0,93
(3H, s), 1,2 (9H, s), 1,7 (2H, t), 2,4-2,5 (3H, m),
2,7 (1H, d), 2,8-2,9 (2H, m), 2,96 (6H, s),
3,3-3,4 (3H, m), 3,8 (1H, s a), 5,1 (1H, d), 6,6
(1H, d), 6,9-7,0 (2H, m), 7,05 (1H, d),
7,15-7,22 (5H, m), 7,37 (1H, t); MS: 573
(MH^{+}).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se sometió a un
procedimiento similar al Ejemplo (Compuesto 16) para proporcionar el
compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,94
(3H, s), 1,1 (1H, d a), 1,3 (1H, t a), 1,7 (2H, t),
2,4-2,5 (3H, m), 2,6-2,9 (3H, m),
2,95 (6H, s), 3,2-3,4 (2H, m),
3,42-3,45 (1H, m), 3,5-3,6 (2H, m),
3,7 (1H, t), 3,8-3,9 (2H, m), 4,8 (1H, cuadruplete),
5,2 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,9-7,4 (10H, m); MS: 629
(MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
24)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa 1 Ejemplo (Compuesto 12)
se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 7) usando
4-nitrofenilcarbonato de
1,3-dioxan-5-ilo
para proporcionar el compuesto del título en forma de una
espuma.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,95
(3H, s), 1,7 (2H, t), 2,4-2,5 (2H, m), 2,7 (3H, d),
2,73 (1H, d), 2,85 (1H, dd), 2,9 (1H, dd), 3,2-3,3
(3H, m), 3,4 (2H, d a), 3,65 (1H dd), 3,77 (1H, dd),
3,8-3,9 (2H, m), 4,25 (1H, s a), 4,7 (1H, d), 4,8
(1H, d), 5,1 (1H, d), 6,15 (1H, cuadruplete), 6,75 (1H, d), 6,88
(1H, s), 6,92 (1H, d), 7,1-7,3 (7H, m); MS: 589
(MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
25)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
{(1S,2R)-3-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
(0,075 g, 0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se
trató con TFA. Después de agitar durante 30 min, el disolvente se
retiró al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido
blanco que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
2
Se disolvió hidrocloruro de
[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amida
del ácido
benzo[1.3]dioxolo-5-sulfónico
(0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con diisopropiletilamina
(0,114 ml, 0,65 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,046 g, 0,16 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se
concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3}
ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por
cromatografía en columna (MeOH de 1% a 2% en CH_{2}Cl_{2}) dio
0,052 g de un sólido blanco. MS (ES): 630 (M+1).
Ejemplo (Compuesto
26)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo (Compuesto 4) se sometió
al procedimiento general indicado en el Ejemplo (Compuesto 7) para
dar el compuesto del título en forma de un vidrio blanco.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta
1,4-1,6 (4H, m), 1,7-1,8 (1H, m),
2,0-2,1 (1H, m), 2,4-2,5 (3H, m),
2,75 (1H, dd), 3,0 (2H, d a), 3,2-3,4 (3H, m),
3,5-3,7 (5H, m), 3,8 (3H, s), 4,95 (1H, s a), 5,1
(1H, s a), 7,1 (2H, d), 7,15-7,30 (6H, m), 7,75 (2H,
d); MS: 546 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
28)
Se disolvió éster bencílico del ácido
[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-carbámico;
hidrocloruro (1,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con
diisopropiletilamina (0,680 ml, 3,91 mmol) y
4-nitrofenilcarbonato de
1,3-dioxan-5-ilo
(0,421 g, 1,56 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se
concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3}
ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por
cromatografía en columna (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,430
g de un sólido blanco. MS (ES): 554 (M+1).
Ejemplo (Compuesto
29)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster bencílico del ácido
(2S,3R)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-[3-((3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-iloxicarbonilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-carbámico
(0,740 g, 1,28 mmol) en EtOAc a temperatura ambiente se trató con
paladio al 10% sobre carbono (0,075 g) y se agitó en una atmósfera
de hidrógeno. Después de agitar durante 16 h, la mezcla se filtró y
el disolvente se retiró al vacío para dar el producto deseado en
forma de un aceite incoloro.
Etapa
2
Se disolvió
(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il
éster del ácido
[(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(0,020 g, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con
diisopropiletilamina (0,016 ml, 0,09 mmol) y cloruro de
4-acetamidobencenosulfonilo (0,011 g, 0,05 mmol) a
temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación.
Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se
recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se
retiró al vacío. La purificación por cromatografía preparativa de
capa fina (EtOAc) dio 0,006 g de un sólido blanco. MS (ES): 643
(M+1).
Ejemplo (Compuesto
30)
Se disolvió
(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il
éster del ácido
[(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(0,020 g, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con
diisopropiletilamina (0,025 ml, 0,13 mmol) y cloruro de
3-acetamido-4-fluorobencenosulfonilo
(0,012 g, 0,05 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se
concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3}
ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por
cromatografía preparativa de capa fina (MeOH al 3% en
CH_{2}Cl_{2}) dio 0,013 g de un sólido blanco. MS (ES): 661
(M+1).
Ejemplo (Compuesto
31)
Se disolvió
(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il
éster del ácido
[(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(0,020 g, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con
diisopropiletilamina (0,025 ml, 0,13 mmol) y cloruro de
3-acetamidobencenosulfonilo (0,012 g, 0,05 mmol) a
temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación.
Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se
recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se
retiró al vacío. La purificación por cromatografía preparativa de
capa fina (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,019 g de un sólido
blanco. MS (ES): 643 (M+1).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
32)
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó
(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il
éster del ácido
[(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(9,5 mg, 0,02 mmol) con cloruro de
4-benciloxibencenosulfonilo (7,2 mg, 1,2 equiv.) en
DMF anhidra (1 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió
N(i-Pr)_{2}Et (13,4 \mul, 3
equiv.). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (10
ml) y se lavó con NaHCO_{3} sat. (10 ml), KHSO_{4} 0,5 N (10 ml)
y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el
disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por TLC
preparativa (1:1, EtOAc:Hex). Se recuperaron 6,1 mg (41%) del
producto en forma de un residuo incoloro. MS (ES): 692,2 (M+1),
HPLC; t_{R} = 13,19 min. (94%).
Ejemplo (Compuesto
33)
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó
[1.3]dioxan-5-il éster del
ácido
{(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil}-carbámico
(14,8 mg, 0,04 mmol) con cloruro de
4-benciloxibencenosulfonilo (12,0 mg, 1,2 equiv.) en
DMF anhidra (1 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió
N(i-Pr)_{2}Et (18,4 \mul, 3
equiv.). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (10
ml) y se lavó con NaHCO_{3} sat. (10 ml), KHSO_{4} 0,5 N (10 ml)
y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el
disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por TLC
preparativa (1:1, EtOAc:Hex). Se recuperaron 4,2 mg (18%) del
producto en forma de un residuo incoloro. MS (ES); 666,2 (M+1),
HPLC; t_{R} = 13,24 min. (98%).
Ejemplo (Compuesto
35)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(2R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il
éster del ácido
{(1S,2R)-3-[(4-benciloxibencenosulfo-
nil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico (18,1 mg, 0,03 mmol) en metanol (1 ml). La solución se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y se añadió Pd al 10%/C (2 mg). La reacción se presurizó con H_{2} (1 ATM) y se agitó durante 30 minutos. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró al vacío dejando 15,2 mg (97%) de producto en forma de un residuo incoloro. MS (ES): 602 (M+1), HPLC; t_{R} = 10,32 min. (100%).
nil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico (18,1 mg, 0,03 mmol) en metanol (1 ml). La solución se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y se añadió Pd al 10%/C (2 mg). La reacción se presurizó con H_{2} (1 ATM) y se agitó durante 30 minutos. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró al vacío dejando 15,2 mg (97%) de producto en forma de un residuo incoloro. MS (ES): 602 (M+1), HPLC; t_{R} = 10,32 min. (100%).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
36)
Etapa
1
Una solución de éster bencílico del ácido
(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-[(2R,3S)-3-([1.3]dioxan-5-iloxicarbonilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-carbámico
(0,420 g, 0,76 mmol) en EtOAc a temperatura ambiente se trató con
paladio sobre carbono (0,050 g) y se agitó en una atmósfera de
hidrógeno. Después de agitar durante 16 h, la mezcla se filtró y el
disolvente se retiró al vacío para dar el producto deseado en forma
de un aceite incoloro.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
[1.3]dioxan-5-il éster del
ácido
[(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(0,059 g, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con
diisopropiletilamina (0,075 ml, 0,42 mmol) y cloruro de
benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonilo
(0,037 g, 0,17 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se
concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3}
ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por
cromatografía en columna (MeOH de 1% a 3% en CH_{2}Cl_{2}) dio
0,062 g de un sólido blanco. MS (ES): 604 (M+1).
Ejemplo (Compuesto
42)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
[1.3]dioxan-5-il éster del
ácido
{(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-(4-benciloxibencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico
(2,2 mg, 0,003 mmol) en metanol (1 ml). La solución se desgasificó
con nitrógeno durante 5 minutos y se añadió Pd al 10%/C (2 mg). La
reacción se presurizó con H_{2} (1 ATM) y se agitó durante 30
minutos. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se
retiró al vacío dejando 2,0 mg (95%) de producto en forma de un
residuo incoloro. MS (ES): 576,2 (M+1), HPLC; t_{R} = 10,39 min.
(84%).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
43)
Etapa
1
Se combinaron 3-bromoanilina
(0,50 ml, 4,6 mmol), dicarbonato de
di-terc-butilo (1,20 g, 5,5
mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,003 g) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se
añadió trietilamina (1,28 ml, 9,2 mmol). La reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo
durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó
con NaHCO_{3} sat., KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica
se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. La
purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida (1:4, EtOAc:
Hex., gradiente de 1:3 y después de 1:2). Se recuperaron 1,01 g
(81%) del producto en forma de un sólido amarillo claro. Rf = 0,62
(1:4, EtOAc:Hex).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,68 (1H, s),
7,22-7,10 (3H, m), 6,48 (1H, a), 1,51 (9H, s).
Etapa
2
Se disolvió
3-bromo-N-terc-butoxicarbonilanilina
(0,82 g, 3,0 mmol) en DMF anhidra (15 ml) y se enfrió a 0ºC. A la
solución se le añadió hidruro sódico (0,145 g, 3,6 mmol, 1,2
equiv.). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y después se
calentó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura
ambiente, la reacción se enfrió a 0ºC y se añadió yoduro de etilo
(0,27 ml, 3,3 mmol, 1,1 equiv.) durante \sim1 minuto. La reacción
se agitó a 0ºC durante 5 minutos y después se calentó a temperatura
ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22
horas y después se enfrió a 0ºC, se inactivó con una solución
saturada de bicarbonato y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (5 veces) y después con
salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}/Na_{2}SO_{4},
se filtró y el disolvente se retiró al vacío para dar 0,93 g del
producto bruto que se usó tal cual. Tiempo de ret. por HPLC = 11,83
min. (100%).
Etapa
3
Se disolvió
3-bromo-N-terc-butoxicarbonil-N-etilanilina
(3,0 mmol) en THF recién destilado (25 ml) en una atmósfera de
N_{2}. La solución se enfrió a -78ºC y se añadió
butillitio (1,8 ml, solución 2,0 M en ciclohexano, 3,6 mmol).
Después de 35 minutos, se añadió cloruro de sulfurilo (0,30 ml, 3,6
mmol) durante \sim2 minutos. La reacción se agitó durante 5
minutos a -78ºC y después se dejó calentar a temperatura
ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción
se enfrió a -78ºC y se inactivó con una solución saturada
de cloruro amónico. El THF se retiró por evaporación y el residuo
resultante se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase acuosa se
extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
H_{2}O y salmuera antes de secarse con Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se retiró al vacío para dar 900 mg de producto bruto. La
HPLC mostró que el material tenía una pureza de \sim80% y se usó
tal cual. LC/MS (ES): 320,1 (M+1).
Etapa
4
Se disolvió
(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il
éster del ácido
[(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(0,025 g, 0,056 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con
trietilamina (0,032 ml, 0,22 mmol). Se añadió una solución de
N-terc-butoxicarbonil-3-clorosulfonil-N-etilanilina
(0,045 g, 0,14 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de
4-dimetilaminopiridina (0,005 g). La reacción se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 23
horas, después se interrumpió con una solución saturada de
bicarbonato y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con H_{2}O y después con salmuera. La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se
retiró al vacío. La purificación por cromatografía preparativa de
capa fina (70:30:2, EtOAc:Hexanos:MeOH) dio 0,0018 g de producto.
Tiempo de ret. por HPLC = 11,49 min. LC/MS (ES) = 729,3 (M+1).
Ejemplo (Compuesto
44)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il
éster del ácido
{(1S,2R)-3-[(3-N-terc-butoxicarbonil-N-etilaminofenil)sulfonil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
(0,007 g, 0,009 mmol) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió ácido
trifluoroacético (0,25 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y una solución
saturada de bicarbonato. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las
fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera antes
de secarse con Na_{2}SO_{4} y de filtrarse. El disolvente se
retiró al vacío para dar 2,1 mg de producto. Tiempo de ret. por HPLC
= 9,156 min. LC/MS (ES) = 629,3 (M+1).
Ejemplo (Compuesto
47)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il
éster del ácido
{(1S,2R)-3-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
(0,077 g, 0,12 mmol) y 1H-tetrazol (0,012 g, 0,17
mmol) en CH_{2}Cl_{2} se trató con diisopropilfosforamidito de
dibencilo (0,050 ml, 0,015 mmol) y se agitó a temperatura ambiente
en una atmósfera de argón. Después de 2 h, se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (0,072 g, 0,30 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó durante 1 h más. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con
NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío para dar
el producto deseado, que se usó directamente en la siguiente
etapa.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il
éster del ácido
[(1S,2R)-3-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-(dibenciloxi-fosforiloxi)-propil]-carbámico
(0,081 g, 0,09 mmol) en EtOAc, se trató con paladio al 10% sobre
carbono (0,020 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno. Después
de agitar durante 14 h, la mezcla se filtró y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa
(CH_{3}CN de 15% a 80% en H_{2}O) y las fracciones combinadas se
concentraron al vacío para dar 0,029 g de producto. Esto se recogió
en bicarbonato sódico 0,10 M (2,0 equiv., 0,817 ml, 0,09 mmol), se
agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se liofilizó para dar
0,029 g de la sal bisódica en forma de un sólido blanco.
Ejemplo (Compuesto
100)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto del Ejemplo
(Compuesto 6), (0,44 g, 0,8 mmol), en diclorometano (17 ml) y
piridina (1 ml, 0,97 g, 12,3 mmol) a 0ºC se le añadió anhídrido
trifluoroacético (0,45 ml, 0,67 g, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con
bicarbonato sódico saturado, se secó (sulfato sódico) y se
co-evaporó con acetato de etilo (3 x). El residuo se
disolvió en metanol (10 ml) y se añadió carbonato potásico (10 mg).
Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el
disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetona (15 ml) y
se añadieron carbonato potásico (0,26 g, 2 mmol) y yoduro de metilo
(0,25 ml, 0,56 g, 4,0 mmol). Después de 3 horas, el disolvente se
evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La
fase orgánica se secó (sulfato sódico), se evaporó y se secó al
vacío para proporcionar el compuesto del título (0,52 g) en forma de
una espuma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,0 (6H, s),
1,14 (9H, s), 1,75 (2H, t), 2,38 (2H, t), 2,7-2,8
(1H, m), 2,9 (1H, dd), 3,05-3,25 (3H, m), 3,4 (3H,
s), 3,5-3,7 (3H, m), 3,9 (1H, s a), 4,5 (1H, s a),
7,1-7,3 (5H, m), 7,5 (1H, d), 7,6 (1H, t),
7,7-7,9 (2H, m); MS: 677 (M + 23).
\newpage
Etapa
2
El producto de la etapa 1 se sometió al
procedimiento mostrado en el Ejemplo (Compuesto 10) para
proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (3H, s), 0,96
(3H, s), 1,14 (1H, dd), 1,33-1,36 (1H, m), 1,65 (2H,
t), 2,4-2,5 (3H, m), 2,6-2,8 (2H,
m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,3 (3H, s),
3,32-3,60 (5H, m), 3,65-3,82 (3H,
m), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d),
7,1-7,3 (6H, m), 7,7 (1H, t), 7,79 (1H, d), 7,88
(1H, d), 8,0 (1H, s); MS: 711 (MH^{+}).
Etapa
3
El producto de la etapa 2 se sometió a los
procedimientos indicados en el Ejemplo (Compuesto 101) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
castaño.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (3H, s), 0,96
(3H, s), 1,15-1,40 (2H, m), 1,6 (2H, t), 2,43 (2H,
t), 2,6-3,0 (8H, m), 3,2-3,6 (4H,
m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, t), 4,0 (1H, s a), 4,35 (1H, s a),
4,4-4,5 (1H, m), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,5 (1H, d),
6,7 (1H, d), 6,9 (1H, d), 7,0 (1H, s), 7,1-7,4 (7H,
m); MS: 695 (MH^{+});
Ejemplo (Compuesto
101)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto del Ejemplo
(Compuesto 21), (0,22 g, 0,36 mmol) en diclorometano (5 ml) se le
añadieron tetrazol (32 mg, 0,47 mmol) y dibencil diisopropil
fosforamidito (0,151 ml, 0,155 mg, 0,45 mmol) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18
horas. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico saturado/agua, se
secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo se cromatografió (gel
de sílice, hexano/acetona, 2:1) para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido (0,23 g);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,8 (3H, s), 0,86
(3H, s), 1,33 (1H, dd), 1,28-1,40 (1H, m),
1,55-1,70 (2H, m), 2,35 (2H, td),
2,4-2,5 (1H, m), 2,73 (1H, cuadruplete a), 2,85 (1H,
dd), 3,05 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,5 (1H, dd),
3,55 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,74 (1H, dd), 3,8 (3H, s),
3,84-3,94 (1H, m), 4,6-4,7 (1H, m),
4,75 (1H, cuadruplete), 4,8-4,9 (4H, m),
7,1-7,2 (8H, m), 7,23-7,33 (10H, m),
7,8 (2H, d); MS: 882 (M + 23).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la etapa 1 (0,18
g, 0,21 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) se le añadió diacetato
de yodobenceno (0,10 g, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el
residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico
saturado/agua, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo se
cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 98,5:1,5) para
dar el compuesto del título en forma de una espuma (85 mg);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,83 (3H, s),
0,89 (3H, s), 1,38 (1H, dd), 1,5-1,7 (3H, m), 2,2
(2H, t), 2,54 (1H, d), 2,66 (1H, dd), 2,82-2,94
(2H, m), 3,0 (1H, m), 3,22 (1H, d), 3,38 (1H, dt),
3,6-3,7 (2H, m), 3,8 (1H, td), 3,83 (3H, s), 3,9
(1H, dd), 4,15 (1H, td), 4,97 (1H, cuadruplete),
5,0-5,2 (4H, m), 5,62 (1H, d), 6,0 (1H, d), 6,98
(2H, d), 7,10-7,25 (6H, m), 7,4 (10H, s), 7,7 (1H,
d).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la etapa 2 (0,08
g) en amoniaco 2 M/metanol (5 ml) se le añadió Pd al 10%/C (0,02 g)
y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 4 horas. La
mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El disolvente se
evaporó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,92 (3H, s), 0,95
(3H, s), 1,2-1,4 (2H, m), 1,6 (2H, t),
2,4-2,5 (3H, m), 2,6 (1H, dd),
2,7-2,9 (3H, m), 3,3-3,4 (3H, m),
3,5 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 3,7 (1H, td), 3,8 (3H, s), 3,9 (1H, t
a), 4,2 (1H, s a), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,5 (1H, d), 7,05 (2H, d),
7,10-7,22 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 694
(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
102)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster
terc-butílico del ácido
[(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico
(1,300 g, 3,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con
diisopropiletilamina (1,740 ml, 10,01 mmol) y cloroformiato de
bencilo (0,683 g, 4,00 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera
de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se
concentró al vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} ac.
sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por
cromatografía en columna (Et_{2}O al 10% en CH_{2}Cl_{2}) dio
0,083 g de un sólido blanco. MS (ES): 524 (M+1).
Ejemplo (Compuesto
103)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster bencílico del ácido
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-carbámico
(1,291 g, 2,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se
trató con TFA. Después de agitar durante 30 min, el disolvente se
retiró al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido
blanco que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster bencílico del ácido
[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-carbámico;
hidrocloruro (2,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con
diisopropiletilamina (1,300 ml, 7,40 mmol) y
4-nitrofenilcarbonato de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,801 g, 2,71 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de
argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se
concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3}
ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por
cromatografía en columna (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,747
g de un sólido blanco. MS(ES): 580 (M+1).
Ejemplo (Compuesto
113)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-amino-2-hidroxi]carbamato
de terc-butilo (0,87 mmol) en 10 ml de MeOH
que contenía 1% de agua y etoximetilenomalonitrilo (107 mg, 0,87
mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de 1 h, la
mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y
salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el
disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en
columna (EtOAc al 50% en Hexano) dio 0,282 g en forma de un aceite.
MS (ES): 357,3 (M+1), la HPLC mostró que el material tenía una
pureza de 97%; tiempo de ret. = 11,6 min.
Etapa
2
Se disolvió
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-aminometilenomalonitrilo-2-hidroxipropil]carbamato
de terc-butilo (0,36 mmol) en 2 ml de
piridina. Se añadió cloruro de
p-metoxibencenosulfonilo (0,09 g, 0,43 mmol)
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La
mezcla de reacción se disolvió en diclorometano y se lavó con HCl (1
N) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por
cromatografía en columna (EtOAc al 50% en Hexano) dio 0,017 g en
forma de un sólido. MS (ES): 527,3 (M+1), la HPLC mostró que el
material tenía una pureza de 97%; tiempo de ret. = 12,6 min.
Ejemplo (Compuesto
122)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino)butano]
(0,503 g, 1,8 mmol) en EtOH (6 ml) y se enfrió a 0ºC. Esto se
siguió de la adición de acrilonitrilo (118 \mul, 1,8 mmol). La
reacción se agitó en una atmósfera de N_{2} durante 15 h y se
calentó gradualmente a temperatura ambiente según se fundía el baño
de hielo. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: de MeOH
al 2%/CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}). Se aislaron
339 mg del producto de mono-adición (rendimiento de
56%).
Ejemplo (Compuesto
123)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-2-cianoetil)butano]
(124 mg, 0,4 mmol) con cloruro de
4-metoxifenilsulfonilo (146 mg, 0,7 mmol) en DMF y
se enfrió a 0ºC. Esto se siguió de la adición de
diisopropiletilamina (186 \mul, 1,1 mmol). Después, la reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La
reacción se interrumpió mediante la adición de 3 ml de NaHCO_{3}
saturado, seguido de lavado con NaHCO_{3} sat., KHSO_{3} y
después con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el
disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por
SiO_{2} (de 1:3 de EtOAc:Hex a 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron
0,038 g del producto en forma de un aceite incoloro: rendimiento de
20,8%, Rf = 0,27 (1:1 de EtOAc: Hex/SiO_{2}), MS (ES) = 521 amu
(M+1).
Ejemplo (Compuesto
124)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-(2-cianoetil(4-metoxifenilsulfonil))butano]
(521 mg, 0,1 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de la
adición de 1 ml de TFA. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos seguido de concentración al vacío para
proporcionar 655 mg de la amina des protegida deseada. Este
material se usó sin purificación adicional.
Etapa
2
Después, se disolvieron 31,2 mg (0,1 mmol) del
material proporcionado en la etapa de desprotección anterior en DMF
(1 ml) seguido de la adición del carbonato de
(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo
mixto (30,5 mg, 0,1 mmol). Después de enfriar a 0ºC, se añadió
diisopropiletilamina y la reacción se agitó durante 3 horas
mientras se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. Después,
la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3}
sat., KHSO_{3} y después con salmuera. La fase orgánica se secó
con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por
TLC prep. (SiO_{2}, 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron 0,0217 g del
producto en forma de un sólido blanco: Rf = 0,28 (2:1 de EtOAc:
Hex/SiO_{2}), MS(ES) = 560 amu (M+1).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
125)
Después, se disolvieron 34,3 mg (0,1 mmol) del
material proporcionado en la etapa de desprotección anterior (Etapa
1, Ejemplo (Compuesto 122)) en DMF (1 ml) seguido del carbonato
mixto derivado de
1,3-dioxan-5-ilo
(127,9 mg, 0,1 mmol). Después de enfriar a 0ºC, se añadió
diisopropiletilamina y la reacción se agitó durante 15 horas (se
calentó a temperatura ambiente durante una noche). Después, la
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3}
sat., KHSO_{3} y después con salmuera. La fase orgánica se secó
con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por
TLC prep. (SiO_{2}, 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron 0,0122 g del
producto en forma de un sólido blanco: Rf = 0,34 (2:1,
EtOAc:Hex/SiO_{2}), MS (ES) = 534 amu (M+1).
Ejemplo (Compuesto
126)
Se combinó
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-2-cianoetil)butano]
(100,6 mg, 0,3 mmol) con cloruro de
3-nitrofenilsulfonilo (134 mg, 0,6 mmol) en DMF y se
enfrió a 0ºC. Esto se siguió de la adición de diisopropil etil
amina (160 \mul, 0,9 mmol). Después, la reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se
interrumpió mediante la adición de 3 ml de NaHCO_{3} saturado,
seguido de lavado con sat. NaHCO_{3}, KHSO_{3} y después con
salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} se filtró y el
disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por
SiO_{2} (de 1:3 de EtOAc:Hex a 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron
0,0389 g del producto en forma de un aceite incoloro: rendimiento
de 24,9%, Rf = 0,39 (1:1 de EtOAc: Hex/SiO_{2}).
Ejemplo (Compuesto
127)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-(2-cianoetil(3-nitrofenilsulfonil))butano]
(4,0 mg) en metanol (1 ml) seguido de Pd catalítico al 10%/C. El
recipiente de reacción se purgó de aire, se presurizó con H_{2} a
\sim1 atmósfera y se agitó durante 3 horas. Después, la reacción
se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2,1 mg de una
película incolora: Rf = 0,22 (1:1 de EtOAc:Hex/SiO_{2}), MS (ES) =
489 amu (M+1).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
201)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de hidruro de litio y
aluminio (940 mg, 24,7 mmol) en éter anhidro (25 ml) se enfrió en un
baño de hielo. Se añadió gota a gota
4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanoato
de etilo [Benchikh-le-Hocine, M.; Do
Khac, D.; Fetizon, M.; Prange, T. Synthetic Communications
1992, 22, 1871-1882] (5,0 g, 24,7 mmol) en
éter (25 ml) durante 20 minutos. La reacción se agitó a 5ºC durante
2 horas y después se interrumpió mediante la lenta adición de agua
(1 ml), seguido de hidróxido sódico al 15% (1 ml) y agua (3 ml).
Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado resultante se
filtró y se aclaró con éter. El éter se secó (sulfato de magnesio)
y se concentró al vacío para producir el alcohol deseado (3,6 g,
90%) en forma de un líquido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (3H, s),
1,42-1,72 (7H, m), 3,64 (2H, t),
3,88-3,98 (4H, m).
A una suspensión agitada de clorocromato de
piridinio (7,1 g, 32,8 mmol) en diclorometano (35 ml) se le añadió
una solución del alcohol anterior (3,5 g, 21,8 mmol) en
diclorometano (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 2 horas, la reacción se diluyó con éter (50 ml) y se filtró
a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y se
cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo/hexano, 1:4) para
producir el compuesto del título (1,8 g, 50%) en forma de un líquido
transparente;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (3H, s),
1,62-1,78 (4H, m), 2,46 (2H, t),
3,88-3,98 (4H, m), 9,78 (1H, s).
Etapa
2
A una suspensión del producto de la Etapa 1 (1,8
g, 11,4 mmol) y
N-(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo (3,2 g, 11,4 mmol) en
1,2-dicloroetano (30 ml), tetrahidrofurano (30 ml)
y N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió
triacetoxiborohidruro sódico (3,6 g, 17,0 mmol) y la mezcla se agitó
en una atmósfera de nitrógeno durante 3,5 horas. La mezcla se
filtró y el filtrado se concentró hasta 25 ml. El residuo se
repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2 M/agua. La fase
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se
evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice,
diclorometano/metanol, 95:5) para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
Etapa
3
A una solución del producto de la Etapa 2 (0,63
g, 1,49 mmol) en diclorometano anhidro (7 ml) a 0ºC se le añadieron
N-etildiisopropilamina (0,38 g, 0,51 ml, 2,98
mmol) y una solución de cloruro de
4-metoxibencenosulfonilo (0,32 g, 1,56 mmol) en
diclorometano anhidro (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla
se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M, bicarbonato
sódico/agua y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró. El
residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol,
97:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite denso.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,18 (3H, s), 1,21
(9H, s), 1,4-1,5 (4H, m), 2,45 (2H, s a), 2,82 (1H,
dd), 2,94-3,00 (2H, m), 3,18 (1H, dt),
3,28-3,34 (2H, m), 3,45-3,60 (2H,
m), 3,75-3,84 (7H, m), 5,0 (1H, s a), 6,7 (1H, d),
7,08 (2H, d), 7,10-7,25 (5H, m), 7,7 (2H, d); MS:
615,1 (MH^{+})
Ejemplo (Compuesto
202)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución recién preparada de
diisopropilamida de litio (40,0 mmol en tetrahidrofurano/hexano; 50
ml, 1:1) a -78ºC se le añadió una solución de
4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanoato
de etilo (6,7 g, 33,3 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) durante 15
minutos. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió rápidamente
yoduro de etilo (4,0 ml, 50,0 mmol) mediante una jeringa. La
reacción se agitó a -78ºC durante 6 horas y después se
dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante
16 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua
(50 ml) y se extrajo con éter (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de
magnesio), se concentraron al vacío y se cromatografiaron (gel de
sílice, acetato de etilo/hexano, 1:4) para producir
2-etil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanoato
de etilo (2,6 g, 33%) en forma de un líquido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,88 (3H, t),
1,23 (3H, t), 1,30 (3H, s), 1,45-1,75 (6H, m),
2,20-2,28 (1H, m), 3,85-3,95 (4H,
m), 4,12 (2H, c).
El éster anterior (2,5 g, 10,9 mmol) se sometió a
las condiciones usadas en la Etapa 1 (Ejemplo (Compuesto 201)) para
producir el compuesto del título (1,2 g, 60%) en forma de un líquido
transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (3H, t),
1,30 (3H, s), 1,45-1,78 (6H, m),
2,14-2,22 (1H, m), 3,87-3,97 (4H,
m), 9,58 (1H, s).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 1 se sometió al
procedimiento Etapa 2, Ejemplo (Compuesto 201) para producir el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (mezcla de
diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, t), 1,17
(3H, s), 1,20-1,35 (5H, m), 1,22 (9H, s), 1,48 (2H,
t), 2,33-2,58 (5H, m), 2,92-2,98
(1H, m), 3,34-3,55 (2H, m),
3,75-3,84 (4H, m), 4,78 (1H, s a), 6,68 (1H, dd),
7,05-7,25 (5H, m) ; MS: 451 (MH+).
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 2 anterior se sometió al
procedimiento mostrado en la Etapa 3 del Ejemplo (Compuesto 201)
para dar el compuesto del título en forma de un vidrio amarillo
pálido (mezcla de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H
RMN);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (3H, td), 1,2
(3H, s), 1,24 (9H, s), 1,3-1,6 (3H, m), 1,7 (1H, s
a), 2,45-2,55 (2H, m), 2,73 (1H, dd), 2,85 (1H, dd),
2,9 (1H, d), 3,1 (1H, td), 3,40-3,65 (4H, m),
3,75-3,90 (7H, m), 4,96 (1H, s a), 6,7 (1H, d),
7,05 (2H, d), 7,1-7,3 (5H, m), 7,78 (2H, d); MS:
643,1 (M + 23).
Ejemplo (Compuesto
203)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,74 g (3,8 mmol) de
2-(4-cloro-1,1-dimetilbutil)-1,3-dioxolano
y 0,50 g (7,7 mmol) de azida sódica en 5 ml de DMSO se calentó a
100ºC con agitación. Después de 18 horas, la solución se enfrió a
TA, se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con éter (3 x). Los
extractos de éter combinados se lavaron con agua (3 x), se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 0,69 g
(90%) del compuesto deseado en forma de un líquido amarillo
claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,60 (1H),
3,91 (4H), 3,29 (2H), 1,67 (2H), 1,41 (2H), 0,96 (6H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,44 g (2,2 mmol) de
4-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilpentilazida
en 15 ml de THF se trató con 3 ml de HCl acuoso 1 M y la solución
se agitó a reflujo. Después de 4 horas, la solución se enfrió a TA y
se vertió en 40 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado agitado
rápidamente. La mezcla resultante se extrajo con éter (3 x). Los
extractos de éter combinados se lavaron con agua (2 x), se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un volumen de
aproximadamente 3 ml. Esta solución se añadió a una solución de 0,62
g (2,2 mmol) de
N-(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo en 20 ml de 1:1 de THF/DMF.
La solución se trató con 1 g de tamices moleculares de 4 A en polvo
y la mezcla se calentó a 50ºC. Después de 2 horas, la mezcla se
enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con 0,47 g
(2,2 mmol) de NaBH(OAc)_{3}. Después de agitar a TA
durante 18 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se
suspendió en CH_{2}Cl_{2} y se agitó vigorosamente con NaOH
acuoso 0,5 M durante 5 minutos. Las capas se separaron y la fase
acuosa se extrajo con dos porciones más de CH_{2}Cl_{2}. Las
soluciones de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con agua (2 x),
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un aceite
viscoso transparente. Este material se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 0,45 g (49%) del producto deseado en forma de
una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 7,27-7,05 (5H), 6,70 (1H), 4,73 (1H), 3,49
(1H), 3,39 (1H), 3,25 (2H), 2,92 (1H), 2,60-2,42
(4H), 2,22 (2H), 1,41 (3H), 1,21 (10H), 0,80 (6H). MS (ESI): 420
(M+H).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,40 g (0,95 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(5-azido-2,2-dimetilpentil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo en 10 ml de THF anhidro se
trató con 0,20 g (0,95 mmol) de cloruro de
4-metoxibenceno-sulfonilo, 0,17 ml
(0,95 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 35
mg (0,29 mmol) de DMAP. La solución resultante se agitó a TA.
Después de 2 horas, la cromatografía de capa fina ("tlc")
(SiO_{2}, hexano/EtOAc) indicó que la reacción se había
completado. La solución se concentró en presencia de gel de sílice y
el material se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, de
8:2 a 7:3 de hexano/EtOAc) para producir 0,50 g (89%) del compuesto
deseado en forma de un aceite viscoso.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 7,76 (2H), 7,30-7,03 (7H), 6,65 (1H), 5,01
(1H), 3,85 (3H), 3,74 (1H), 3,48-3,23 (4H), 2,95
(2H), 2,81 (1H), 2,50 (2H), 1,52 (2H), 1,40-1,20
(11H), 0,94 (6H); MS (ESI): 590 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
204)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de hidruro de litio y
aluminio (940 mg, 24,7 mmol) en éter anhidro (25 ml) se enfrió en
un baño de hielo. Se añadió gota a gota
4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanoato
de etilo [Benchikh-le-Hocine, M.;
Do Khac, D.; Fetizon, M.; Prange, T. Synthetic Communications
1992, 22, 1871-1882] (5,0 g, 24,7 mmol) en
éter (25 ml) durante 20 minutos. La reacción se agitó a 5ºC durante
2 horas y después se interrumpió mediante la lenta adición de agua
(1 ml), seguido de hidróxido sódico al 15% (1 ml) y agua (3 ml).
Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado resultante se
filtró y se aclaró con éter. El éter se secó (sulfato de magnesio)
y se concentró al vacío para producir el alcohol deseado (3,6 g,
90%) en forma de un líquido incoloro;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (3H, s),
1,42-1,72 (7H, m), 3,64 (2H, t),
3,88-3,98 (4H, m);
A una suspensión agitada de clorocromato de
piridinio (7,1 g, 32,8 mmol) en diclorometano (35 ml) se le añadió
una solución del alcohol anterior (3,5 g, 21,8 mmol) en
diclorometano (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 2 horas, la reacción se diluyó con éter (50 ml) y se filtró
a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y se
cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo/hexano, 1:4) para
producir el compuesto del título (1,8 g, 50%) en forma de un
líquido transparente;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (3H, s),
1,62-1,78 (4H, m), 2,46 (2H, t),
3,88-3,98 (4H, m), 9,78 (1H, s).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa a se sometió al
procedimiento usado en la Etapa 2 del Ejemplo (Compuesto 201) para
producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,18 (3H, s), 1,23
(9H, s), 1,26-1,41 (4H, m),
1,48-1,55 (2H, m), 1,98 (1H, s a),
2,39-2,59 (5H, m), 2,95 (1H, dd),
3,34-3,54 (2H, m), 3,75-3,84 (4H,
m), 4,78 (1H, s a), 6,65 (1H, d), 7,08-7,27 (5H, m);
MS: 423 (MH^{+}).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 2 se sometió al
procedimiento usado en la etapa 3 del Ejemplo (Compuesto 201) para
dar el compuesto del título en forma de un aceite denso;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,18 (3H, s), 1,21
(9H, s), 1,4-1,5 (4H, m), 2,45 (2H, s a), 2,82 (1H,
dd), 2,94-3,00 (2H, m), 3,18 (1H, dt),
3,28-3,34 (2H, m), 3,45-3,60 (2H,
m), 3,75-3,84 (7H, m), 5,0 (1H, s a), 6,7 (1H, d),
7,08 (2H, d), 7,10-7,25 (5H, m), 7,7 (2H, d); MS:
615,1 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
205)
El producto de la Etapa 3 del Ejemplo (Compuesto
204) (0,22 g, 0,4 mmol) se disolvió en diclorometano (2,5 ml) a
0ºC, se añadieron ácido trifluoroacético (2,5 ml) y una gota de agua
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El
disolvente se evaporó y se co-evaporó con
diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó
con hidróxido sódico 0,1 M/agua, agua y salmuera, se secó (sulfato
sódico), se concentró y se secó al vacío. La espuma amarilla pálida
resultante se disolvió en acetonitrilo (4 ml) y se añadieron
N-etildiisopropilamina (0,08 ml, 0,059 g,
0,46 mmol) y
(3S)-tetrahidro-3-furanilcarbonato
de N-succinimidilo (0,098 g, 0,43 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el
disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice,
diclorometano/metanol, 98:2) para dar el compuesto del título en
forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta
1,3-1,5 (4H, m), 1,73 (1H, s a), 2,05 (4H, s a),
2,35 (2H, s a), 2,5 (1H, s a), 2,8 (1H, dd), 2,95 (2H, d a),
3,15-3,20 (1H, m), 3,35 (H, t),
3,45-3,75 (5H, m), 3,8 (3H, s), 4,93 (1H, s), 5,1
(1H, s a), 7,1-7,3 (8H, m), 7,7 (2H, d); MS: 563,1
(MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
206)
El producto de la Etapa 3 del Ejemplo (Compuesto
202) se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto
205) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite
denso (mezcla de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (3H, td),
1,2-1,3 (2H, m), 1,4-1,6 (3H, m),
1,7-1,9 (2H, m), 2,10-2,15 (1H, m),
2,18 (3H, s), 2,2-2,3 (2H, m), 2,85 (1H, d), 2,90
(1H, d), 3,05 (1H, d), 3,15 (1H, dd), 3,38-3,42
(1H, m), 3,45-3,80 (6H, m), 3,9 (3H, s), 5,0 (1H, t
a), 5,1 (1H, t), 7,1 (2H, d), 7,2-7,4 (6H, m), 7,8
(2H, m): MS: 591,1 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
207)
Etapa
1
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 202) usando yoduro de
metilo en la etapa de alquilación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,10 (3H, d),
1,31 (3H, s), 1,40-1,88 (4H, m),
2,26-2,40 (1H, m), 3,86-3,98 (4H,
m), 9,61 (1H,
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 1 se sometió al
procedimiento usado en la Etapa 2 del Ejemplo (Compuesto 201) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(mezcla de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (3H, d), 1,18
(3H, s), 1,23 (9H, s), 1,33-1,62 (5H, m), 1,84 (1H,
a), 2,23-2,58 (5H, m), 2,96 (1H, d),
3,36-3,55 (2H, m), 3,75-3,85 (4H,
m), 4,78 (1H, s a), 6,67 (1H, dd), 7,07-7,25 (5H, m)
; MS: 437 (MH+).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 3
del Ejemplo (Compuesto 201) para producir el compuesto del título en
forma de una espuma amarilla (mezcla de diastereómeros por
espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,8 (3H, d),
1,00-1,05 (1H, m), 1,1 (1H, s a), 1,2 (9H, s),
1,2-1,3 (1H, m), 1,35-1,50 (2H, m),
1,6 (1H, td), 1,75-1,83 (1H, m), 2,5 (1H, dd), 2,8
(1H, dd), 2,85 (1H, dd), 2,93 (1H, dd), 3,05 (1H, dd),
3,15-3,2 (2H, m), 3,37-3,46 (1H, m),
3,59 (1H, s a), 3,80-3,95 (7H, m), 4,95 (1H, s a),
6,7 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,15-7,24 (5H, m), 7,75
(2H, d); MS: 629,1 (M + 23).
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 se sometió al
procedimiento del Ejemplo (Compuesto 205) para dar el compuesto del
título en forma de una espuma blanca (mezcla de diastereómeros por
espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (3H, d),
1,2-1,3 (2H, m), 15-1,6 (1H, m),
1,8-1,9 (2H, m), 2,05-2,10 (1H, m),
2,2 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,8 (1H, dd), 2,9 (1H,
s a), 3,05 (1H, d a), 3,15 (1H, dd), 3,30-3,45 (2H,
m), 3,5-3,8 (6H, m), 3,9 (3H, s), 5,0 (1H, t a), 5,1
(1H, dd a), 6,2 (2H, d), 6,25-6,40 (6H, m), 7,8 (2H,
m); MS: 577,5 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
208)
Etapa
1
A una solución agitada de
t-butilamina (20,0 ml, 190 mmol) en éter
anhidro (200 ml) se le añadió sulfato de magnesio (20 g). Después,
se añadió gota a gota una solución de isobutiraldehído (17,3 ml, 190
mmol) en éter (50 ml) durante 30 minutos. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 3 días, la reacción se filtró y el
éter se retiró al vacío (300 mm). El líquido residual se destiló
para producir el compuesto del título (14,0 g, 58%) en forma de un
líquido incoloro; p.e. 52ºC (75 mm);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,01 (6H, d),
1,13 (9H, s), 2,37 (1H, m), 7,36 (1H, d).
Se generó una solución recién preparada de
diisopropilamida de litio mediante la adición de
n-butillitio (16,2 ml, 25,9 mmol, 1,6 M en
hexano) a una solución de diisopropilamina (6,6 ml, 47,0 mmol) en
tetrahidrofurano (20 ml) a -20ºC, se dejó calentar a 0ºC
y se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota
N-(2-metilpropilideno)-2-metil-2-propanamina
(3,0 g, 23,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) durante 10 minutos.
Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió
2-bromoetil-2-metil-1,3-dioxolano
(5,0 g, 25,9 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) durante 15 minutos.
La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación
se continuó durante 16 horas. Después de enfriar en un baño de
hielo, se añadió una solución acuosa de ácido oxálico (100 ml, al
10% en peso) y la reacción se agitó durante 1 hora. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (100 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), bicarbonato
sódico saturado/agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron
(sulfato de magnesio), se concentraron al vacío y se
cromatografiaron (gel de sílice, acetato de etilo/hexano, 1:9) para
producir el compuesto del título (1,0 g, 23%) en forma de un líquido
transparente;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,05 (6H, s),
1,31 (3H, s), 1,52-1,62 (4H, m),
3,88-3,98 (4H, m), 9,45 (1H, s).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se sometió a la Etapa 2
(Ejemplo (Compuesto 201)) para producir el compuesto del título en
forma de un aceite denso;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (6H, s),
1,17-1,27 (14H, m), 1,38 (1H, a),
1,42-1,50 (2H, m), 2,22 (2H, s),
2,45-2,59 (3H, m), 2,96 (1H, dd),
3,36-3,55 (2H, m), 3,75-3,85 (4H,
m), 4,76 (1H, s a), 6,71 (1H, d), 7,08-7,24 (5H,
m); MS 451 (MH+).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 3
(Ejemplo (Compuesto 201)) para dar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (6H, s), 1,19
(3H, s), 1,22 (9H, s), 1,28 (2H, t), 1,44-1,56 (2H,
m), 2,42-2,49 (1H, m), 2,77 (1H, d),
2,87-2,98 (2H, m), 3,25-3,40 (3H,
m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,82 (7H, s), 4,95 (1H, d),
6,60 (1H, d), 7,03-7,23 (7H, m), 7,77 (2H, d) ; MS
621 (MH+).
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 se sometió al
procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 205) para proporcionar
el compuesto del título en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (3H, s), 0,9
(3H, s), 1,47 (2H, t), 1,75 (1H, dt), 2,03-2,08 (1H,
m), 2,1 (3H, s), 2,35-2,45 (3H, m), 2,75 (1H, d),
2,85-2,95 (2H, m), 3,3-3,5 (3H, m),
3,57 (1H, dd), 3,64 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,70 (1H, dd), 3,75
(1H, dd), 3,82 (3H, s), 4,9 (1H, t a), 5,1 (1H, d), 7,08 (2H, d),
7,10-7,25 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 591,1
(MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
209)
Etapa
1
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 202) usando
2-(3-cloropropil)-2-metil-1,3-dioxolano
como agente de alquilación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,05 (6H, s),
1,24-1,36 (5H, m), 1,44-1,50 (2H,
m), 1,60-1,65 (2H, m), 3,88-3,98
(4H, m), 9,45 (1H, s).
Etapa
2
El producto de la etapa 1 se sometió a la Etapa 2
(Ejemplo (Compuesto 201)) para proporcionar el compuesto del título
en forma de un aceite denso;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (6H, s),
1,10-1,30 (16H, m), 1,42 (1H, s a),
1,45-1,52 (2H, m), 2,22 (2H, s),
2,47-2,60 (3H, m), 2,95 (1H, dd),
3,37-3,57 (2H, m), 3,75-3,85 (4H,
m), 4,76 (1H, s a), 6,75 (1H, dd), 7,08-7,26 (5H,
m); MS: 465 (MH^{+}).
Etapa
3
El producto de la etapa anterior se sometió a la
Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 201)) para producir el compuesto del
título en forma de un sólido blanco;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (6H, s),
1,14-1,30 (16H, m), 1,44-1,51 (2H,
m), 2,42-2,48 (1H, m), 2,77 (1H, d),
2,87-2,98 (2H, m), 3,25-3,40 (3H,
m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,75-3,85
(7H, m), 4,96 (1H, d), 6,60 (1H, dd), 7,04-7,24
(7H, m), 7,72 (2H, d); MS: 635 (MH^{+}).
\newpage
Etapa
4
El producto de la etapa anterior se sometió a la
Etapa usada en el Ejemplo (Compuesto 205) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite denso;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,89 (3H, s), 1,15
(2H, dd), 1,3-1,5 (2H, m), 1,75 (1H, dd),
1,95-2,05 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,35 (2H, t),
2,4-2,5 (1H, m), 2,75 (1H, d), 2,93 (2H, d a),
3,30-3,45 (4H, m), 3,6 (1H, dd), 3,63 (1H, dd), 3,7
(1H, d), 3,72-3,77 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,9 (1H, t
a), 5,0 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10-7,25 (6H, m),
7,7 (2H, d); MS: 604,9 (MH^{+})
Ejemplo (Compuesto
210)
El producto de la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto
208)) se sometió a un procedimiento similar al del Ejemplo
(Compuesto 205) (con la excepción de que se usó carbonato de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-p-nitrofenilo
en la etapa de acilación) para dar el compuesto del título en forma
de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (3H, s), 0,86
(3H, s), 1,2 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H, m), 1,43 (2H,
t), 2,04 (3H, s), 2,3-2,5 (3H, m),
2,65-2,80 (2H, m), 2,89 (1H, dd), 2,92 (1H, dd),
3,3-3,4 (3H, m), 3,42-3,50 (1H, m),
3,57 (2H, dd), 3,73 (2H, dd), 3,9 (3H, s), 4,8 (1H, cuadruplete),
5,1 (1H, d), 5,48 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,10-7,25
(6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 633 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
211)
Etapa
1
Una solución de 0,49 g (1,7 mmol) de
N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de terc-butilo (Ejemplo (Compuesto 203)) en 10 ml
de CH_{2}Cl_{2} se trató con 10 ml de TFA y la solución se
agitó a TA. Después de 3 horas, la solución se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con
NaOH acuoso 1 M (1 x) y agua (2 x), se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío. El material bruto se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 0,32 g del compuesto deseado en forma de una
espuma blanca.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,66 (2H), 7,22
(2H), 7,15 (3H), 7,03 (2H), 4,64 (1H), 3,79 (3H),
3,62-3,20 (5H), 3,03 (1H), 2,85 (1H),
2,74-2,60 (2H), 2,27 (1H), 1,48 (2H), 1,23 (2H),
1,10 (2H), 0,84 (6H). MS (ESI): 490 (M+H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 0,31 g (0,63 mmol) de
N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(5-azido-2,2-dimetilpentil)-4-metoxibencenosulfonamida
(etapa 1) 0,20 g (0,67 mmol) de una mezcla 1:1 de
(4-nitrofenil)carbonato de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y (4-nitrofenil)carbonato de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
y 0,18 ml de N,N-diisopropiletilamina en 10
ml de acetonitrilo se agitó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno.
Después de 24 horas, la solución se enfrió a TA y se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se
lavó con NaOH acuoso 0,2 M (4 x) y agua (2 x), se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró a sequedad. El producto bruto se sometió
a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 1:1 de hexano/EtOAc) para
producir 0,27 g (66%) del producto deseado en forma de una espuma
blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H),
7,32-7,11 (5H), 7,00 (2H), 5,62 (1H), 4,97 (2H),
4,18-3,97 (2H), 3,96-3,72 (6H),
3,70-3,42 (2H), 3,30-3,01 (4H),
3,00-2,63 (4H), 1,99-1,72 (1H), 1,53
(2H), 1,41-1,15 (3H), 0,90 (6H). LCMS (ESI): 646
(M+H).
Ejemplo (Compuesto
212)
y
Una solución de 0,25 g (0,39 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 211)) en 40 ml de MeOH en una atmósfera de
nitrógeno se trató con 50 mg de Pd al 5%(C). La mezcla resultante se
sometió a hidrogenación a 206,842 kPa (30 psi). Después de 2 horas,
el recipiente se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por
filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacío
para producir 0,23 g (96%) del producto deseado en forma de una
espuma de color amarilla claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,75 (2H),
7,38-7,12 (5H), 7,03 (2H), 5,65 (1H), 5,02 (1H),
4,13-3,44 (8H), 3,38-2,55 (10H),
2,02-1,08 (6H), 1,07-0,83 (6H). LCMS
(ESI): 620 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
213)
y
Una solución de 20 mg (0,032 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 212)) en 1,5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató
con 6,3 \mul (0,036 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguido de 2,8
\mul (0,036 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución
resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 2,5
horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 16 mg (74%) del producto
deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H),
7,29-7,12 (5H), 6,99 (2H), 5,61 (1H),
5,46-5,21 (1H), 5,10-4,88 (2H),
4,20-3,42 (12H), 3,23-2,61 (9H),
1,99-1,13 (6H), 0,91 (3H), 0,83 (3H). LCMS (ESI):
678 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
214)
y
Una solución de 20 mg (0,032 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 212)) en 1,5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató
con 2,0 \mul (0,032 mmol) de isocianato de metilo. La solución
resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 2,5
horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 15 mg (69%) del producto
deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H),
7,30-7,10 (5H), 7,00 (2H), 5,83-5,48
(2H), 5,10-4,50 (2H), 4,30-3,43
(10H), 3,30-2,62 (12H), 2,10-1,18
(6H), 0,93 (3H), 0,84 (3H). LCMS (ESI): 677 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
215)
y
Una solución de 20 mg (0,032 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 212)) en 1,5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató
con 6,0 \mul (0,032 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguido de 2,5
\mul (0,032 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La solución
resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 2,5 horas
la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 15 mg (68%) del producto
deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,69 (2H),
7,31-7,10 (5H), 7,00 (2H), 5,61 (1H),
5,18-5,02 (1H), 4,92 (2H), 4,07 (1H),
3,99-3,34 (8H), 3,21-2,63 (12H),
2,04-1,20 (6H), 0,93 (3H), 0,87 (3H). LCMS (ESI):
698 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
216)
y
Una solución de 33 mg (0,053 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 212)) en 1,5 ml de THF anhidro se trató con 6,5
\mul (0,058 mmol) de acetato de isocianato de etilo y la solución
resultante se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 31 mg (78%) del compuesto deseado en forma de
una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,76 (2H),
7,35-7,16 (5H), 7,04 (2H), 5,80-5,42
(2H), 5,02 (1H), 4,37-3,46 (13H),
3,40-2,63 (9H), 2,18-1,78 (2H),
1,70-1,22 (7H), 1,01 (3H), 0,92 (3H). LCMS (ESI):
749 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
217)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,00 g (1,37 mmol) de
N-((1S,2R)-1-bencil-3-[4-(dibencilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato
de terc-butilo en 40 ml de 1:1 de
CH_{2}Cl_{2}/TFA se agitó a TA durante 2 horas. Después, la
solución se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se lavó con NaOH acuoso 1 M
(1 x) y agua (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío
para producir 0,81 g (94%) de la amina deseada en forma de un aceite
denso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,76 (2H),
7,44-7,19 (15H), 7,01 (2H), 4,00 (1H), 3,92 (3H),
3,63 (4H), 3,34-2,88 (6H), 2,53 (3H), 1,64 (2H),
0,92 (6H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 0,81 g (1,3 mmol) de
N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[4-(dibencilamino)-2,2-dimetilbutil]-4-metoxibencenosulfonamida
(etapa 1), 0,40 g (1,4 mmol) de una mezcla 1:1 de
(4-nitrofenil)carbonato de
(3R,3aS,6aR)
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y (4-nitrofenil)carbonato de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 0,37 ml (2,1 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 20 ml de
acetonitrilo se agitó a 50ºC. Después de 3,5 horas, la solución se
enfrió a TA y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y la solución se lavó con NaOH acuoso 1 M (4 x) y
agua (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El
producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2},
1:1 de hexano/EtOAc) para producir 0,85 g (84%) del producto deseado
en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,71 (2H),
7,58-7,13 (15H), 7,01 (2H), 5,66 (1H),
5,07-4,60 (2H), 4,40-3,40 (12H),
3,27-2,63 (9H), 2,46 (1H), 2,20-1,45
(4H), 0,87 (6H). LCMS (ESI): 786 (M+H).
Etapa
3
y
Una solución de 0,78 g (0,99 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-1-bencil-3-[4-(dibencilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-[4-(dibencilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Etapa 2) en 50 ml de ácido fórmico al 5%/MeOH en una atmósfera de
nitrógeno se trató con 1,00 g de Pd al 10%(C) y la mezcla resultante
se agitó a TA. Después de 18 horas, el catalizador se retiró por
filtración a través de celite y el filtrado se concentró a sequedad
al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la solución
se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) y agua (2 x), se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a sequedad. El producto bruto se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,45 g (75%)
del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H),
7,21 (5H), 6,99 (2H), 5,60 (1H), 5,00 (1H),
4,18-3,40 (8H), 3,30-2,63 (10H),
2,02-1,30 (4H), 1,01 (3H), 0,88 (3H). MS (ESI): 606
(M+H).
Ejemplo (Compuesto
218)
y
Una solución de 25 mg (0,041 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 217)) en 1,5 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y
se trató con 8,0 \mul (0,045 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguido de 3,5
\mul (0,045 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución se dejó
calentar a TA con agitación. Después de 1,5 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 18 mg (67%) del producto deseado en forma de una
espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,75 (2H),
7,37-7,18 (5H), 7,03 (2H), 5,65 (1H),
5,39-4,90 (3H), 4,20-3,50 (12H),
3,38-2,69 (9H), 2,18-1,39 (4H), 1,09
(3H), 0,95 (3H). MS (ESI): 664 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
219)
y
Una solución de 25 mg (0,041 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 217)) en 1,5 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y
se trató con 2,5 \mul (0,043 mmol) de isocianato de metilo. La
solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de
2 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 16 mg (59%) del producto
deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (2H),
7,37-7,14 (5H), 7,02 (2H), 5,75-5,50
(2H), 5,01 (1H), 4,19-3,49 (9H),
3,40-2,70 (12H), 2,18-1,23 (4H),
1,03 (3H), 0,97 (3H). MS (ESI): 663 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
220)
y
Una solución de 25 mg (0,041 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 217)) en 1,5 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y
se trató con 7,0 \mul (0,041 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguido de 3,2
\mul (0,041 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La solución se
dejó calentar a TA con agitación. Después de 2 horas, la solución
se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para
producir 20 mg (71%) del producto deseado en forma de una espuma
blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76 (2H),
7,38-7,19 (5H), 7,06 (2H), 5,67 (1H),
5,29-4,99 (3H), 4,31-3,54 (10H),
3,32-2,63 (11H), 2,10-1,37 (4H),
1,04 (3H), 0,99 (3H). MS (ESI): 684 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
221)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo (Compuesto 202) usando
2-terc-butildimetilsililoxibromoetano
como agente de alquilación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta-0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,04 (6H, s), 1,74 (2H, t),
3,61 (2H, t), 9,43 (1H, s).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 1 se sometió a la Etapa 2
(Ejemplo (Compuesto 201)) para dar el compuesto del título en forma
de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,01 (6H, s), 0,82
(15H, s), 1,22 (9H, s), 1,42 (2H, t), 2,23 (2H, s),
2,43-2,60 (3H, m), 2,95 (1H, dd),
3,33-3,58 (2H, m), 3,60 (2H, t), 4,72 (1H, s a),
6,71 (1H, d), 7,07-7,25 (5H, m) ; MS: 495 (MH+).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 3
(Ejemplo (Compuesto 201)) para proporcionar el compuesto del título
en forma de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,00 (6H, s), 0,82
(9H, s), 0,93 (6H, s), 1,20 (9H, s), 1,48 (2H, t),
2,41-2,49 (1H, m), 2,74-2,96 (3H,
m), 3,24-3,40 (3H, m), 3,63 (2H, t),
3,67-3,75 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,95 (1H, ancho),
6,61 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,08-7,24 (2H, d), 7,71
(2H, d) ; MS: 665 (MH+).
\newpage
Etapa
4
A una solución agitada del producto de la Etapa 3
(3,47 g, 5,2 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadió fluoruro
de tetrabutilamonio (6,2 ml, 1 M en tetrahidrofurano) durante 15
minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas,
la reacción se concentró al vacío y se repartió entre éter/agua
(1:1; 200 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo
con éter (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua
(100 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron al vacío
y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al
4% en cloroformo) para producir el compuesto del título (2,78 g,
97%) en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,98 (6H, s), 1,27
(9H, s), 1,51 (2H, t), 2,46-2,57 (1H, m),
2,81-3,06 (3H, m), 3,32-3,55 (5H,
m), 3,71-3,82 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,32 (1H, t),
5,01 (1H, d), 6,66 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,16-7,31
(5H, m), 7,77 (2H, d); MS: 551 (MH^{+}).
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 4 (500
mg, 0,9 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió isocianato de
metilo (1,1 ml, 18,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 48 horas, la reacción se concentró al vacío y se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40% en
hexano) para producir el compuesto del título (460 mg, 83%) en forma
de una espuma blanca.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (3H, s), 0,96
(3H, s), 1,21 (9H, s), 1,58 (2H, t), 2,40-2,50 (1H,
m), 2,54 (3H, d), 2,72-2,97 (3H, m),
3,24-3,42 (3H, m), 3,65-3,75 (1H,
m), 3,82 (3H, s), 3,99 (2H, t), 4,99 (1H, d), 6,62 (1H, d), 6,88
(1H, c), 7,06 (2H, d), 7,10-7,24 (5H, m), 7,72 (2H,
d) ; MS: 608 (MH^{+}).
Etapa
6
El producto de la etapa 5 se sometió a un
protocolo similar al usado en el Ejemplo (Compuesto 210) para dar el
compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (1H,s), 0,94
(1H, s), 1,2 (1H, dd), 1,3-1,42 (1H, m), 1,6 (2H,
t), 2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,7-2,8 (2H, m),
2,83-3,00 (2H, m), 3,20-3,45 (3H,
m), 3,55-3,62 (2H, m), 3,65-3,80
(3H, m), 3,82 (3H, s), 4,0 (2H, s), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,1 (1H,
d), 5,5 (1H, d), 6,9 (1H, s a), 7,1 (2H, d),
7,15-7,25 (6H, m), 7,78 (2H, d); MS: 664
(MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
222)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 50 mg (0,083 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 217)) en 3 ml de THF anhidro se trató con 9,0
\mul (0,087 mmol) de acetato de isocianato de etilo y la solución
resultante se agitó a TA. Después de 2,5 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 47 mg (77%) del producto deseado en forma de una
espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H),
7,28-7,11 (5H), 7,00 (2H), 5,62 (1H),
5,47-5,30 (1H), 5,02 (1H), 4,24-3,46
(13H), 3,37-2,58 (9H), 2,04-1,39
(4H), 1,24 (3H), 1,03 (3H), 0,88 (3H). MS (ESI): 735 (M+H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 22 mg (0,030 mmol) de una mezcla
1:1 de
(3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oato
de etilo y
(3S,4R)-1-[(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oato
de etilo en 3 ml de NH_{3} 2 M en MeOH en un tubo cerrado
herméticamente se agitó a TA. Después de 5 días, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 93:7 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 11 mg (52%) del producto deseado en forma de una
espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (2H),
7,28-7,10 (5H), 6,97 (2H), 6,82-6,50
(1H), 6,12-4,43 (6H), 4,05 (1H),
3,97-3,42 (10H), 3,33-2,61 (9H),
2,00-1,35 (4H), 1,00 (3H), 0,88 (3H). MS (ESI): 706
(M+H).
Ejemplo (Compuesto
224)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto
208)) (0,44 g, 0,8 mmol), se disolvió en diclorometano (17 ml) y
piridina (1 ml, 0,97 g, 12,3 mmol) a 0ºC, se añadió anhídrido
trifluoroacético (0,45 ml, 0,67 g, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con
bicarbonato sódico saturado, se secó (sulfato sódico) y se
co-evaporó con acetato de etilo (3 x). El residuo se
disolvió en metanol (10 ml) y se añadió carbonato potásico (10 mg).
Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el
disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetona (15 ml) y
se añadieron carbonato potásico (0,26 g, 2 mmol) y yoduro de metilo
(0,25 ml, 0,56 g, 4,0 mmol). Después de 3 horas, el disolvente se
evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase
orgánica se secó (sulfato sódico), se evaporó y se secó.
^{1}H RMN
(DMSO-d-_{6}): \delta
0,83 (6H, s), 1,2 (9H, s), 1,21-1,35 (2H, m), 1,5
(2H, d a), 2,40-2,48 (2H, m),
2,7-3,0 (3H, m), 3,05-3,15 (1H, m),
3,3-3,5 (8H, m), 3,65-3,75 (1H, m),
3,8 (3H, s), 4,9 (1H,d), 7,1-7,3 (6H, m),
7,6-7,8 (2H, m), 7,87 (1H, d), 7,95 (1H, s); MS: 738
(M + 23).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 1 (0,16 g) se disolvió en
amoniaco 2 M/etanol (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se
repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó
(sulfato sódico) y se evaporó para dar el compuesto del título en
forma de una espuma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,92 (3H, s),
0,96 (3H, s), 1,2-1,4 (11, m), 1,6 (2H, d),
2,7-2,9 (6H, m), 3,0-3,3 (4H, m),
3,7 (1H, s a), 3,9 (7H, s a), 4,2 (1H, s a), 4,83 (1H, d), 6,75 (1H,
d), 6,95 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,1-7,3 (7H, m); MS:
620 (MH^{+}).
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 2 se sometió al
procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 210) para producir el
compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,94
(3H, s), 1,17 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H, m), 1,45 (2H,
t), 2,06 (3H, s), 2,35-2,45 (3H, m), 2,7 (3H, d),
2,71-2,80 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,90 (1H, dd),
3,25-3,39 (3H, m), 3,4-3,5 (1H, m),
3,52-3,60 (2H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (2, dd), 4,8
(1H, cuadruplete), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,2 (1H, cuadruplete),
6,75 (1H, d), 6,85 (1H, s), 6,86 (1H, d), 7,1-7,25
(6H, m); MS: 632 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto
225)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 39 mg (0,063 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 212)) en 2 ml de THF anhidro se trató con 7,4
\mul (0,066 mmol) de acetato de isocianato de etilo y la solución
resultante se agitó a TA. Después de 2,5 horas, la solución se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en 3 ml de MeNH_{2} 2 M
en MeOH en un tubo cerrado herméticamente y la solución se agitó a
TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 93:7 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 25 mg (54%)
del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (2H),
7,33-7,15 (5H), 7,08-6,83 (3H),
6,30-4,80 (5H), 4,18-3,48 (11H),
3,38-2,62 (12H), 2,03-1,17 (6H),
0,98 (3H), 0,90 (3H). MS (ESI): 734 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
226)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 30 mg (0,050 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 217)) en 2 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y
se trató con 9,6 \mul (0,055 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguido de 5,2
\mul (0,055 mmol) de cloroformiato de etilo. La solución se dejó
calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 31 mg (92%) del producto deseado en forma de una
espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,74 (2H),
7,35-7,16 (5H), 7,02 (2H), 5,68 (1H), 5,31 (1H),
5,18-4,90 (2H), 4,28-3,50 (11H),
3,35-2,70 (9H), 2,08-1,32 (4H), 1,27
(3H), 1,03 (3H), 0,98 (3H). MS (ESI): 678 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
227)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto del Ejemplo
(Compuesto 210), (37 mg, 0,06 mmol) en piridina (0,5 ml) y etanol
(0,5 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (22 mg, 0,31
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano,
se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó (sulfato sódico),
se evaporó y se cromatografió (gel de sílice, hexanos/acetato de
etilo, 2:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de
una espuma;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, señales para el
diastereómero principal): \delta 0,85 (3H, s), 0,98 (3H, s),
1,3-1,7 (4H, m), 1,85 (3H, s), 2,1 (1H, dd), 2,58
(1H, d), 2,7-3,0 (4H, m), 3,1-3,3
(3H, m), 3,6-3,7 (3H, m), 3,8-4,0
(3H, m), 3,9 (3H, s), 4,05-4,15 (2H, m), 5,0 (1H,
cuadruplete), 5,6 (2H, d), 7,0 (2H, d), 7,15-7,25
(5H, m), 7,75 (2H, d); MS: 648 (MH^{+});
C_{32}H_{45}N_{3}O_{9}S.
\newpage
Ejemplo (Compuesto
228)
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 22 mg (0,030 mmol) de una mezcla
1:1 de
(3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oato
de etilo y
(3S,4R)-1-[(3S3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oato
de etilo en 3 ml de metilamina 2 M en MeOH en un tubo cerrado
herméticamente se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 93:7 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 13 mg (60%) del producto deseado en forma de una
espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,75 (2H),
7,37-7,13 (5H), 7,02 (2H), 6,90-6,61
(1H), 6,10-4,49 (5H), 4,15-3,50
(11H), 3,40-2,67 (12H), 2,10-1,20
(4H), 1,06 (3H), 0,93 (3H). MS (ESI): 720 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
229)
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 30 mg (0,050 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 217)) en 2 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y
se trató con 9,6 \mul (0,055 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguido de 5,0
\mul (0,053 mmol) de cloruro de dimetilcarbamilo. La solución se
dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución
se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 30 mg (89%) del producto deseado en forma de una
espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,69 (2H),
7,29-7,10 (5H), 6,96 (2H), 5,80-5,52
(2H), 4,99-4,23 (2H), 3,99-3,43
(11H), 3,35-3,02 (5H), 3,01-2,62
(8H), 2,01-1,24 (4H), 1,01 (3H), 0,93 (3H). MS
(ESI): 677 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
230)
y
Una solución de 30 mg (0,048 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 236)) en 2 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con
9,2 \mul (0,053 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguido de 5,0
\mul (0,053 mmol) de cloroformiato de etilo. La solución
resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas,
la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 30 mg (94%) del
producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,76 (2H),
7,37-7,18 (5H), 7,04 (2H), 5,67 (1H),
5,60-5,32 (1H), 5,01 (2H), 4,24-3,44
(11H), 3,30-2,70 (9H), 2,10-1,20
(9H), 0,96 (3H), 0,90 (3H). MS (ESI): 692 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
231)
y
Una solución de 30 mg (0,048 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 212) en 2 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con
9,2 \mul (0,053 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguido de 4,6
\mul (0,050 mmol) de cloruro de dimetilcarbamilo. La solución
resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas,
la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 26 mg (79%)
del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,71 (2H),
7,29-7,09 (5H), 6,98 (2H), 6,08-5,72
(1H), 5,61 (1H), 4,92 (1H), 4,65 (1H), 4,24 (1H),
3,99-3,43 (8H), 3,28-2,63 (15H),
1,99-1,70 (1H), 1,54-1,18 (5H), 0,92
(3H), 0,84 (3H). MS (ESI): 691 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
232)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 27 mg (0,036 mmol) de una mezcla
1:1 de
(3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,13-dioxo-2,6,12,14-tetraazahexadecan-16-oato
de etilo y
(3S,4R)-1-[(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,13-dioxo-2,6,12,14-tetraazahexadecan-16-oato
de etilo (Ejemplo (Compuesto 216)) en 6 ml de NH_{3} 2 M en MeOH
en un tubo cerrado herméticamente se agitó a TA. Después de 3 días,
la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 93:7 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 11 mg (43%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,64 (2H),
7,29-7,01 (5H), 6,99-6,63 (3H),
6,40-5,80 (2H), 5,74-5,47 (2H),
5,00-4,74 (1H), 4,28-3,40 (12H),
3,28-2,42 (9H), 1,97-1,08 (6H), 0,89
(3H), 0,79 (3H). MS (ESI): 720 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
233)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 30 mg (0,048 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 212)) en 1,5 ml de DMF anhidra se trató con 10
\mul (0,059 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguido de 7,0 mg
(0,059 mmol) de
O-metil-N-nitroisourea
y la solución resultante se agitó a TA. Después de 20 horas, la
solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 93:7 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 19 mg (56%) de
una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,75 (2H),
7,37-7,13 (5H), 7,02 (2H), 5,75-5,23
(2H), 5,01 (1H), 4,20-3,48 (12H),
3,25-2,62 (9H), 2,10-1,75 (1H),
1,65-1,30 (5H), 0,98 (3H), 0,93 (3H).
Ejemplo (Compuesto
234)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloroformiato de
p-nitrofenilo (320 mg, 1,6 mmol) en
diclorometano (8 ml) a 0ºC se le añadió piridina (2 ml) seguido de
una solución del producto de la etapa 4, Ejemplo (Compuesto 221),
(500 mg, 0,91 mmol) en diclorometano (7 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con éter
etílico y se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N, bicarbonato sódico
saturado y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El
residuo se cromatografió (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo,
7:3) para producir el compuesto del título en forma de una espuma
blanca (530 mg);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,97 (3H, s), 0,99
(3H, s), 1,2 (9H, s), 1,89 (2H, t), 2,40-2,46 (1H,
m), 2,78 (1H, d), 2,88-3,00 (2H, m),
3,3-3,4 (3H, m), 3,75 (1H, cuadruplete a), 3,8 (3H,
s), 4,38 (2H, t), 5,05 (1H, d), 6,65 (1H, d), 7,06 (2H, d),
7,10-7,22 (5H, m), 7,55 (2H, d), 7,75 (2H, d), 8,3
(2H, d).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la etapa 1 (520
mg, 0,73 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 5ºC se le añadió
hidróxido amónico (al 30%, 2 ml) y la reacción se agitó a 5ºC
durante 40 minutos. La mezcla se diluyó con éter etílico, se lavó
con bicarbonato sódico saturado, se secó (sulfato de magnesio) y se
evaporó para proporcionar el compuesto del título (490 mg) que
contenía p-nitrofenol (\sim10%).
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (3H, s), 0,96
(3H, s), 1,2 (9H, s), 1,6 (2H, t), 2,45 (1H, dd), 2,78 (1H, d),
2,85-2,95 (2H, m), 3,3-3,6 (3H, m),
3,7 (1H, cuadruplete), 3,8 (3H, s), 3,96 (2H, t), 5,0 (1H, d), 6,4
(2H, s a), 6,6 ( 1H, d), 7,05 (2H, d), 7,10-7,25
(5H, m), 7,7 (2H, d).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
235)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo (Compuesto 234) se
sometió al procedimiento descrito en el Ejemplo (Compuesto 216) para
producir el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,92 (3H, s), 0,96
(3H, s), 1,2 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H, m), 1,6 (2H,
t), 2,4 (1H, dd), 2,7-2,8 (2H, m),
2,9-3,0 (2H, m), 3,3-3,5 (3H, m),
3,55-3,65 (2H, m), 3,66-3,80 (2H,
m), 3,8 (3H, s), 3,96 (2H, t), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,1 (1H, d),
5,5 (1H, d), 6,4 (2H, s a), 7,05 (2H, d), 7,1-7,3
(6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 672 (M + 23).
Ejemplo (Compuesto
236)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 30 mg (0,050 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 1,5 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y se trató con 9,6 \mul
(0,055 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
seguido de 6,4 \mul (0,055 mmol) de cloruro de
4-morfolinacarbonilo. La solución se dejó calentar a
TA con agitación. Después de 2 horas, la solución se concentró al
vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para
producir 31 mg (86%) del producto deseado en forma de una espuma
blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,74 (2H),
7,37-7,13 (6H), 7,01 (2H), 5,68 (1H), 5,42 (1H),
5,00 (2H), 4,32 (1H), 4,11-3,50 (14H),
3,49-2,70 (11H), 2,10-1,22 (4H),
1,13-0,94 (6H). MS (ESI): 741 (M+Na).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
237)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 30 mg (0,048 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 1,5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 9,2 \mul (0,053 mmol)
de N,N-diisopropiletilamina seguido de 6,2
\mul (0,053 mmol) de cloruro de
4-morfolinacarbonilo. La solución resultante se dejó
calentar a TA con agitación. Después de 2 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 31 mg (89%) del producto deseado en forma de una
espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,74 (2H),
7,36-7,19 (6H), 7,02 (2H), 5,74-5,38
(2H), 4,98 (2H), 4,20 (1H), 4,12-3,46 (12H),
3,41-2,67 (13H), 2,04-1,22 (6H),
1,01-0,86 (6H). MS (ESI): 755 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto
238)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 50 mg (0,083 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 0,034 ml (0,42 mmol) de formaldehído acuoso al 37% en 5 ml de THF
se trató con 88 mg (0,42 mmol) de NaBH(OAc)_{3}
seguido de 150 mg de tamices moleculares de 4 A en polvo. La mezcla
resultante se agitó a TA durante 18 horas, se filtró para retirar
los sólidos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, de 95:5 a 9:1 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 40 mg (75%)
del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 (2H),
7,30-7,11 (6H), 6,98 (2H), 5,62 (1H),
5,42-5,22 (1H), 4,96 (1H), 4,09-3,44
(9H), 3,15-2,60 (7H), 2,38-1,30
(12H), 0,91 (6H). MS (ESI): 634 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
239)
\vskip1.000000\baselineskip
y
Una solución de 50 mg (0,081 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 0,033 ml (0,41 mmol) de formaldehído acuoso al 37% en 5 ml de THF
se trató con 87 mg (0,41 mmol) de NaBH(OAc)_{3}
seguido de 150 mg de tamices moleculares de 4 A en polvo. La mezcla
resultante se agitó a TA durante 18 horas, se filtró para retirar
los sólidos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 38 mg (73%)
del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,72 (2H),
7,30-7,10 (6H), 7,00 (2H), 6,98-6,40
(1H), 5,60 (1H), 4,92 (1H), 4,00-3,07 (11H),
3,04-2,27 (5H), 2,18 (6H), 2,00-1,11
(8H), 1,03-0,81 (6H). MS (ESI): 648 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
240)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa 2 (Ejemplo (Compuesto
208)) se hizo reaccionar con cloruro de
3,4-metilenodioxifenilsulfonilo de manera similar al
procedimiento 3 (Ejemplo (Compuesto 208)) para proporcionar el
compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (3H, s),
1,1-1,2 (1H, m), 1,22 (9H, s), 1,3 (2H, dd a), 1,5
(2H, d a), 2,2-2,4 (1H, m), 2,84 (1H, d), 2,9 ( 1H,
dd), 2,97 (1H, dd), 3,30-3,45 (5H, m), 3,75 (1H,
cuadruplete a), 3,85 (4H, s), 5,0 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,6 (1H,
d), 7,0 (1H, d), 7,1-7,3 (6H, m), 7,35 (1H, d); MS:
635 (MH^{+}); C_{32}H_{46}N_{2}O_{9}S.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa a se sometió a un
procedimiento similar al Ejemplo (Compuesto 205) para producir el
compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (3H, s), 0,90
(3H, s), 1,05 (1H, dd a), 1,2-1,4 (1H, m), 1,45 (2H,
t), 2,1 (3H, s), 2,30-2,45 (3H, m), 2,73 (2H, d a),
2,9 (1H, dd), 2,95 (1H, d), 3,30-3,45 (3H, m),
3,5-3,6 (2H, m), 3,65-3,85 (3H, m),
4,8 (1H, cuadruplete), 5,15 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 7,03
(1H, d), 7,1-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d); MS: 669 (M
+ 23); C_{32}H_{42}N_{2}O_{10}S.
Ejemplo (Compuesto
241)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,18 g (0,29 mmol) de
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((5-ciano-2,2-dimetilpentil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(obtenido mediante un protocolo directamente análogo al Ejemplo
(Compuesto 245)) y aproximadamente 50 mg de níquel Raney (lavado con
agua y después con MeOH) en 40 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a
hidrogenación a 275,790 kPa (40 psi). Después de 1,5 horas, el
recipiente se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por
filtración a través de celite y el filtrado se concentró a sequedad
al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}, NH_{3} 2 M en MeOH) para
producir 0,13 g (72%) de la amina deseada en forma de una espuma
blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,31-7,12 (m, 6H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,75
(dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,99 (c, 1H), 4,15 (s a, 1H),
4,00 (t, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,21 (dd,
1H), 3,17-2,98 (m, 3H), 2,94-2,80
(m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,71 (m, 3H), 1,58 (m, 1H),
1,47-1,21 (m, 7H), 0,90 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS
(ESI): 633 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
242)
y
Una solución de 71 mg (0,12 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 0,022 ml (0,13 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguido de 0,13 ml
(0,13 mmol) de una solución 1 M de cloroformiato de
isopropilo/tolueno. La solución se dejó calentar a TA con agitación.
Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo
se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 48 mg (58%) del compuesto
deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 (2H),
7,30-7,14 (5H), 6,99 (2H), 5,62 (1H), 5,21 (1H),
5,01-4,81 (3H), 4,19-3,44 (10H),
3,27-2,68 (9H), 2,01-1,30 (4H), 1,21
(6H), 1,01-0,92 (6H). MS (ESI): 714 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto
243)
y
Una solución de 70 mg (0,11 mmol) de una mezcla
1:1 de
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 0,022 ml (0,13 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguido de 0,12 ml
(0,12 mmol) de una solución 1 M de cloroformiato de
isopropilo/tolueno. La solución se dejó calentar a TA con agitación.
Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo
se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 75 mg (95%) del compuesto
deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 (2H),
7,30-7,11 (5H), 7,00 (2H), 5,65-5,26
(2H), 5,00-4,80 (3H), 4,18-3,42
(10H), 3,22-2,63 (9H), 2,00-1,18
(12H), 0,94-0,83 (6H). MS (ESI): 728 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto
244)
Una mezcla de 0,31 g (0,47 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(obtenido directamente mediante un protocolo análogo al del Ejemplo
(Compuesto 245)) y aproximadamente 50 mg de níquel Raney (lavado con
agua y después con MeOH) en 40 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a
hidrogenación a 310,264 kPa (45 psi). Después de 2,5 horas, el
recipiente se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por
filtración a través de celite y el filtrado se concentró a sequedad
al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}, NH_{3} 2 M en MeOH) para
producir 0,27 g (90%) de la amina deseada en forma de una espuma
blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,33 (d, 1H),
7,28-7,13 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60
(d, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,00 (c, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,91 (dd, 1H),
3,81 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,21-2,97 (m, 4H), 2,86
(m, 2H), 2,80-2,63 (m, 3H), 1,58 (m, 1H),
1,45-1,21 (m, 7H), 0,91 (d, 6H). MS (ESI): 648
(M+H).
Ejemplo (Compuesto
245)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron 0,74 g (3,8 mmol) de
2-(4-cloro-1,1-dimetilbutil)-1,3-dioxolano)
y 0,50 g (7,7 mmol) de cianuro sódico en 5 ml de DMSO a 100ºC con
agitación. Después de 18 horas, la solución se enfrió a TA, se
diluyó con agua y la mezcla se extrajo con éter (3 x). Los extractos
de éter combinados se lavaron con agua (3 x), se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 0,69 g (90%) del
compuesto deseado en forma de un líquido amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,92 (6H, s),
1,41-1,48 (2H, m), 1,65-1,75 (2H,
m), 2,32 (2H, t), 3,82-3,97 (4H, m), 4,53 (1H,
s).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (0,44 g (2,2 mmol) de
4-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilpentilazida)
en 15 ml de THF se trató con 3 ml de HCl acuoso 1 M y la solución
se agitó a reflujo. Después de 4 horas, la solución se enfrió a TA y
se vertió en 40 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado agitado
rápidamente. La mezcla resultante se extrajo con éter (3 x). Los
extractos de éter combinados se lavaron con agua (2 x), se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un volumen de
aproximadamente 3 ml. Esta solución se añadió a una solución de 0,62
g (2,2 mmol) de
N-(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo en 20 ml de 1:1 de THF/DMF. La
solución se trató con 1 g de tamices moleculares de 4 A en polvo y
la mezcla calentó a 50ºC. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió en
un baño de agua enfriada con hielo y se trató con 0,47 g (2,2 mmol)
de NaBH(OAc)_{3}. Después de agitar a TA durante 18
horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} y se agitó vigorosamente con NaOH acuoso 0,5 M
durante 5 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se
extrajo con dos porciones más de CH_{2}Cl_{2}. Las soluciones de
CH_{2}Cl_{2} combinada se lavaron con agua (2 x), se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un aceite viscoso
transparente. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para
producir 0,45 g (49%) del producto deseado en forma de una espuma
blanca.
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (6H, s),
1,18-1,30 (11H, m), 1,40-1,53 (2H,
m), 2,24 (2H, s), 2,38-2,62 (5H, m), 2,96 (1H, dd),
3,36-3,56 (2H, m), 4,75 (1H, a), 6,71 (1H, d),
7,08-7,26 (5H, m); MS 404 (MH+).
Etapa
3
Una solución de 0,35 g (0,87 mmol) de
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo, 0,22 g (0,95 mmol) de cloruro
de 3,4-etilenodioxibencenosulfonilo, 0,18 ml (1,0
mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 10 mg de
DMAP en 15 ml de THF anhidro se agitó a TA. Después de 18 horas, la
solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 6:4 hexano/EtOAc) para
producir 0,39 g (75%) del producto deseado en forma de una espuma
blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,32-7,17 (m, 7H), 6,92 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,30
(m, 4H), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,67 (m, 1H),
3,18-3,02 (m, 2H), 3,01-2,90 (m,
2H), 2,80 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H),
1,49-1,19 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,92 (s, 6H). MS
(ESI): 624 (M+Na).
Etapa
4
Una solución de 0,39 g (0,65 mmol) de
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo en 25 ml de 1:1 de
TFA/CH_{2}Cl_{2} se agitó a TA durante 2 horas y después se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La
solución resultante se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) y agua (2 x),
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 0,31 g (95%) de la
amina deseada en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,34-7,15 (m, 7H), 6,94 (d, 1H), 4,29 (m, 4H), 3,89
(m, 1H), 3,32-3,19 (m, 2H), 3,02 (m, 3H), 2,87 (dd,
1H), 2,41 (dd, 1H), 2,32 (t, 2H), 1,80-1,30 (7H),
0,96 (s, 6H). MS (ESI): 502 (M+H).
Etapa
5
Una solución de 0,31 g (0,62 mmol) de
N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(5-ciano-2,2-dimetilpentil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonamida,
0,20 g (0,68 mmol) de (4-nitrofenil)carbonato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 0,22 ml (1,2 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 20 ml de MeCN se
calentó a 50ºC con agitación. Después de 18 horas, la solución se
enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se lavó con NaOH acuoso 1 M
(1 x) y agua (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para
producir 0,36 g (88%) del compuesto deseado en forma de una espuma
blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,30-7,12 (m, 7H), 6,96 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,99
(m, 2H), 4,29 (m, 4H), 4,02 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,80 (t, 2H),
3,63 (m, 2H), 3,21-3,01 (m, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,84
(m, 1H), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,35 (t, 2H),
1,70-1,30 (m, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). MS
(ESI): 680 (M+Na).
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,35 g (0,53 mmol) de
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y aproximadamente 50 mg de níquel Raney (lavado con agua y después
con MeOH) en 40 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a hidrogenación a
310,264 kPa (45 psi). Después de 3 horas, el recipiente se purgó con
nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de
celite y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de
CH_{2}Cl_{2}, NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,31 g (89%)
de la amina deseada en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,30-7,11 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,28
(m, 1H), 4,99 (c, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (t, 1H), 3,91 (dd, 1H),
3,81 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,10-2,97
(m, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,79-2,62 (m, 3H), 1,58 (m,
1H), 1,42-1,20 (m, 7H), 0,90 (d, 6H). MS (ESI): 662
(M+H).
Ejemplo (Compuesto
246)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 55 mg (0,087 mmol) de
N-[(1S,2R)-3-((6-amino-2,2-dimetilhexil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 17,0 \mul (0,091 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 7,0 \mul (0,091 mmol) de cloroformiato
de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después
de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 55 mg (92%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,34-7,12 (m, 6H), 7,02 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,78
(d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,02-4,70 (m,
2H), 4,14 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,79 (m, 2H),
3,72-3,55 (m, 5H), 3,28-2,91 (m,
6H), 2,83 (s, 3H), 2,89-2,64 (m, 3H),
1,65-1,18 (m, 8H), 0,91 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS
(ESI): 691 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
247)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 55 mg (0,087 mmol) de
N-[(1S,2R)-3-((6-amino-2,2-dimetilhexil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 17 \mul (0,091 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 8,4 \mul (0,091 mmol) de cloruro de
N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó
calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 49 mg (80%) del compuesto deseado en forma de
una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,32-7,12 (m, 6H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,76
(d, 1H), 5,60 (m, 2H), 4,96 (c, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,32 (s, 1H),
4,20 (s a, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,62 (m,
2H), 3,30-2,92 (m, 6H), 2,91-2,64
(m, 12H), 1,65-1,40 (m, 3H),
1,38-1,20 (m, 5H), 0,91 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). MS
(ESI): 704 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
248)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,11 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 8,0 \mul (0,10 mmol) de cloroformiato
de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después
de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 59 mg (89%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40 (dd, 1H),
7,35-7,20 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,65
(d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,12-4,90 (m, 2H), 4,20 (s a,
1H), 4,08 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,86 (m, 2H),
3,80-3,63 (m, 5H), 3,30-2,71 (m,
9H), 1,62-1,23 (m, 8H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
MS (ESI): 728 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto
249)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,11 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 9,4 \mul (0,10 mmol) de cloruro de
N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó
calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 60 mg (90%) del compuesto deseado en forma de
una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H),
7,32-7,16 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,78
(d, 1H), 5,63 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,45 (s a, 1H),
4,07 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,68 (m, 2H),
3,32-3,01 (m, 6H), 2,91 (s, 6H),
2,90-2,69 (m, 3H), 1,70-1,43 (m,
3H), 1,42-1,25 (m, 5H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
MS (ESI): 719 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
250)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 60 mg (0,091 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,11 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 7,7 \mul (0,10 mmol) de cloroformiato
de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después
de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 65 mg (98%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,31-7,13 (m, 7H), 6,94 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,21
(d, 1H), 5,02-4,83 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 4,19 (s a,
1H), 4,01 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,80 (m, 2H),
3,72-3,59 (m, 5H), 3,22-3,03 (m,
5H), 2,93 (d, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,73 (m, 2H),
1,60-1,41 (m, 3H), 1,40-1,18 (m,
5H), 0,91 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 742 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto
251)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 60 mg (0,091 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,11 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 9,2 \mul (0,10 mmol) de cloruro de
N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó
calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 54 mg (81%) del compuesto deseado en forma de
una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,31-7,11 (m, 7H), 6,96 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,60
(d, 1H), 4,96 (c, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,30 (m, 4H),
4,01 (t, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,63 (m, 2H),
3,24-2,92 (m, 6H), 2,87 (s, 6H),
2,87-2,67 (m, 3H), 1,60-1,40 (m,
3H), 1,39-1,20 (m, 5H), 0,92 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
MS (ESI): 733 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
252)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa 2 (Ejemplo (Compuesto
208)) se hizo reaccionar con cloruro de de
1,4-benzodioxan-6-sulfonilo
de acuerdo con el procedimiento 3 (Ejemplo (Compuesto 201)) para dar
el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (6H, s), 1,1
(1H, s), 1,2 (9H, s), 1,3 (2H, t), 1,5 (2H, t),
2,45-2,50 (1H, m), 2,8 (1H, d), 2,9 (1H, dd), 3,0
(1H, d), 3,2-3,4 (5H, m), 3,75 (1H, cuadruplete),
3,80-3,85 (4H, m), 4,25-4,35 (4H,
m), 5,0 (1H, d), 6,6 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,1-7,3
(7H, m); MS: 671,2 (MH^{+}); C_{33}H_{48}N_{2}O_{9}S.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa 1 se sometió al
procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 205)) para producir el
compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (3H, s), 0,90
(3H, s), 1,1-1,2 (1H, m), 1,25-1,35
(1H, m), 1,45 (2H, t), 2,1 (3H, s), 2,35-2,45 (3H,
m), 2,7-2,8 (2H, m), 2,82-3,00 (2H,
m), 3,25-3,30 (2H, m), 3,4 (1H, cuadruplete a),
3,5-3,6 (2H, m), 3,7 (1H, d),
3,75-3,85 (2H, m), 4,25-4,35 (4H,
m), 4,8 (1H, dt), 5,18 (1H, d), 5,5 (1H, d), 7,0 (1H, d),
7,1-7,3 (8H, m); MS: 661,2 (MH^{+});
C_{33}H_{44}N_{2}O_{10}S.
\newpage
Ejemplo (Compuesto
253)
Etapa
1
El producto de la etapa 2 (Ejemplo (Compuesto
208)) se hizo reaccionar con cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo de acuerdo con el
procedimiento 3 (Ejemplo (Compuesto 201)) para dar el compuesto del
título en forma de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,93
(3H, s), 1,1 (1H, s), 1,15 (9H, s), 1,3-1,4 (2H, m),
1,5-1,6 (2H, m), 2,4 (1H, dd), 2,8 (1H, d), 3,0 (1H,
d), 3,2-3,4 (4H, m), 3,4-3,5 (3H,
m), 3,8 (4H, s a), 4,85 (1H, d), 6,6 (1H, d),
7,1-7,3 (5H, m), 7,85 (1H, t), 8,22 (1H, d),
8,45-8,55 (2H, m).
Etapa
2
Una mezcla del producto de la etapa 1 (1,92 g,
3,0 mmol), paladio al 10%/carbono (500 mg), y amoniaco 2 M/etanol
(40 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante 4,5 horas. La
mezcla se diluyó con diclorometano y se filtró a través de celite.
El disolvente se evaporó y se secó al vacío para proporcionar el
compuesto del título (1,6 g, 87%) en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (6H, s), 1,1
(1H, s), 1,2 (9H, s), 1,3 (2H, t), 11,5 (2H, t),
2,4-2,5 (1H, m), 2,8 (1H, d),
2,9-3,0 (2H, m), 3,2-3,5 (5H, m),
3,75-3,80 (1H, m), 3,82 (4H, s), 4,95 (1H, d), 5,55
(2H, s), 6,58 (1H, d), 6,75 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,0 (1H, s),
7,1-7,3 (6H, m).
Etapa
3
El producto de la etapa 2 se sometió al
procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 205) para producir el
compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (3H, s), 0,90
(3H, s), 1,1-1,2 (1H, m), 1,3-1,4
(1H, m), 1,45 (2H, t), 2,1 (3H, s), 2,25-2,35 (3H,
m), 2,7-2,8 (2H, m), 2,85 (1H, dd), 2,90 (1H, dd),
3,30-3,35 (2H, m), 3,45 (1H, cuadruplete a), 3,55
(1H, dd), 3,58-3,60 (1H, m), 3,7 (1H, td),
3,75-3,85 (2H, m), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,48
(1H, d), 5,55 (2H, s a), 6,77 (1H, dd), 6,85 (1H, d a), 6,97 (1H,
s), 7,10-7,25 (7H, m); MS: 618,2 (MH^{+});
C_{31}H_{43}N_{3}O_{8}S.
Ejemplo (Compuesto
254)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa 1 (Ejemplo (Compuesto
253)) se disolvió (0,10 g) en etanol (3 ml) y HCOH al 37%/agua (0,4
ml) se hidrogenó a presión atmosférica con Pd al 10%/C (25 mg)
durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de
celite, se evaporó y se disolvió en diclorometano. La solución se
lavó con agua, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se secó al
vacío para proporcionar el compuesto del título (90 mg) en forma de
una espuma. 0,87 (3H, s), 0,88 (3H, s), 1,1-1,2 (1H,
m), 1,25-1,40 (1H, m), 1,45 (2H, t), 2,05 (3H, s),
2,30-2,45 (3H, m), 2,7-2,8 (2H, m),
2,9 (8H, s a), 3,2-3,3 (2H, m),
3,4-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, d), 3,85 (1H,
d), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,98 (1H,
s), 7,0 (1H, d), 7,10-7,22 (6H, m), 7,35 (1H, t);
MS: 646,2 (MH^{+}); C_{33}H_{47}N_{3}O_{8}S.
Ejemplo (Compuesto
255)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,11 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 7,9 \mul (0,10 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación.
Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo
se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 58 mg (85%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H),
7,34-7,20 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,66
(d, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (t, 1H), 4,16-3,81 (m,
5H), 3,72 (m, 2H), 3,26-2,72 (m, 9H), 2,99 (s, 3H),
1,60 (m, 3H), 1,49-1,30 (m, 5H), 0,99 (m, 6H). MS
(ESI): 748 (M+Na).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
256)
Una solución de 60 mg (0,091 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,11 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 7,8 \mul (0,10 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación.
Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo
se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 58 mg (87%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,37-7,19 (m, 7H), 7,02 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,02
(m, 2H), 4,85 (t, 1H), 4,36 (m, 4H), 4,10 (m, 2H),
4,00-3,81 (m, 3H), 3,80-3,64 (m,
2H), 3,25-2,70 (m, 9H), 2,99 (s, 3H), 1,60 (m, 3H),
1,49-1,23 (m, 5H), 0,99 (m, 6H). MS (ESI): 762
(M+Na).
Ejemplo (Compuesto
257)
Etapa
1
Una solución de 20,0 g (71,3 mmol) de
N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de terc-butilo en 1 l de 4:1:1 de
dioxano/CH_{2}Cl_{2}/DMF a 0ºC se trató con 13,7 ml (78,4 mmol)
de N,N-diisopropiletilamina. En este momento
precipitó una pequeña cantidad de sólido. La mezcla se trató con
10,2 ml (71,3 mmol) de cloroformiato de bencilo mediante adición
lenta durante 5 minutos y después se dejó calentar a TA. Se formó
una solución transparente que se agitó a TA. Después de 18 horas, la
solución se concentró al vacío. El residuo se suspendió (no debe
disolverse) en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó con ácido
cítrico acuoso al 10% en un embudo de decantación. La suspensión
acuosa se separó, se filtró para retirar el sólido y el filtrado
acuoso se desechó. El sólido se combinó con la suspensión de
CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se concentró a sequedad a presión
reducida. El residuo resultante se recristalizó en EtOH/agua para
producir 24,1 g (81%) del compuesto deseado en forma de un sólido
cristalino blanco.
RMN (DMSO-d_{6}):
7,43-7,03 (m, 11H), 6,63 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,99
(d, 1H), 3,61-3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 1H),
3,06-2,84 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,27 (s, 9H). MS
(ESI): 437 (M+Na).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 7,0 g (16,9 mmol) de
N-(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutilcarbamato
de bencilo en 100 ml de 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} se agitó a TA.
Después de 2,5 horas, la solución se concentró al vacío. El residuo
se disolvió en 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/THF y la solución se lavó con
NaOH acuoso 1 M (1 x) seguido de agua (2 x). La solución no se
expuso a agente secante que indujera la cristalización, pero en su
lugar se concentró directamente a sequedad a presión reducida. El
agua residual se retiró por almacenamiento al vacío durante una
noche. Esto produjo la amina deseada en forma de un sólido blanco
con rendimiento cuantitativo.
RMN (DMSO-d_{6}):
7,38-7,06 (m, 11H), 5,00 (s, 2H), 4,73 (d, 1H), 3,25
(m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,29 (dd, 1H),
1,15 (s a, 2H). MS (ESI): 315 (M+H).
Etapa
3
Una solución de 5,31 g (16,9 mmol) de
N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato
de bencilo, 4,99 g (16,9 mmol) de
(4-nitrofenil)carbonato de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 5,9 ml (33 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 250 ml de MeCN se
calentó a 60ºC con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Después
de 24 horas, el producto había precipitado de la solución, dando una
suspensión amarilla. La mezcla se enfrió a TA, momento en el que
precipitó más producto. El sólido se recogió por filtración y se
secó al vacío para dar 4,9 g de material. El filtrado se concentró a
sequedad y el residuo se recristalizó en MeCN para producir 0,85 g
más de producto para un rendimiento total de 5,8 g (73%).
RMN (DMSO-d_{6}):
7,42-7,09 (m, 12H), 5,51 (d, 1H), 5,06 (m, 3H), 4,84
(c, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,72 (t, 1H), 3,67-3,41 (m,
4H), 3,28 (m, 1H), 3,10-2,72 (m, 4H), 2,41 (m, 1H),
1,26 (m, 1H). MS (ESI): 493 (M+Na).
Etapa
4
Una suspensión de 4,0 g (8,5 mmol) de
N-((1S,2R)-1-bencil-3-[(benciloxi)carbonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 0,5 g de Pd al 5%(C) en 200 ml de MeOH se sometió a hidrogenación
a 310,264 kPa (45 psi). Después de 3,5 horas, el recipiente de
reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por
filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacío
para producir 2,72 g (95%) del producto deseado en forma de un
sólido blanco.
RMN (DMSO-d_{6}):
7,23-7,04 (m, 6H), 5,45 (d, 1H),
4,91-4,75 (m, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,68 (t, 1H), 3,53
(m, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,74 (c, 1H), 2,57 (dd, 1H),
2,41 (m, 1H), 1,60-1,28 (m, 3H), 1,22 (dd, 1H). MS
(ESI): 337 (M+H).
Etapa
5
Una solución de 3,22 g (9,57 mmol) de
N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 1,32 g (10,5 mmol) de
4-ciano-2,2-dimetilbutiraldehído
en 175 ml de 3:1 de THF/HOAc glacial se trató con 2,23 g (10,5 mmol)
de NaBH(OAc)_{3} y la solución resultante se agitó a
TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con
NaOH acuoso 1 M (1 x) y salmuera (2 x), se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró para dar un aceite viscoso. El producto bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 3,2 g (75%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,38-7,20 (m,
5H), 5,67 (d, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,04-3,81 (m, 3H),
3,72 (m, 2H), 3,59 (c, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,79 (m,
3H), 2,42 (s, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,79-1,43 (m, 6H),
1,00 (m, 6H). MS (ESI): 446 (M+H).
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,50 g (1,1 mmol) de
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
0,27 g (1,2 mmol) de cloruro de
3,4-metilenodioxibencenosulfonilo, 0,23 ml (1,3
mmol) de N,N-diisopropiletilamina, y 13 mg de
DMAP en 15 ml de THF anhidro se agitó a TA. Después de 18 horas, la
solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,63 g (91%)
del producto deseado en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (d, 1H),
7,30-7,14 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,61
(d, 1H), 4,99 (c, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H),
3,81 (m, 3H), 3,76-3,58 (m, 3H), 3,14 (dd, 1H), 3,04
(m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,71 (dd, 1H), 2,37 (t, 2H), 1,74 (t, 2H),
1,58 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,98 (s, 6H). MS (ESI): 652 (M+Na).
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,63 g (0,99 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y aproximadamente 150 mg de níquel Raney (lavado con agua y MeOH)
en 35 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a hidrogenación a 310,264
kPa (45 psi). Después de 3 horas, el recipiente de reacción se purgó
con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de
celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,49 g (77%) de
la amina deseada en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,40 (dd, 1H),
7,37-7,20 (m, 6H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,15
(s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,06 (c, 1H), 4,06-3,63 (7H),
3,37-2,58 (m, 9H), 1,73-1,05 (m,
6H), 1,03 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (ESI): 634 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
258)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,60 g (1,4 mmol) de
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(Ejemplo (Compuesto 257)), 0,83 g (2,7 mmol) de cloruro de
3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]bencenosulfonilo,
0,50 ml (2,8 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 17 mg de DMAP en
15 ml de THF anhidro se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución
se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, de 97:3 a 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,36 g (36%)
del producto deseado en forma de una espuma de color amarillo
claro.
RMN (CDCl_{3}): 7,86 (s, 1H), 7,51 (m, 2H),
7,41 (d, 1H), 7,30-7,11 (m, 6H), 5,60 (d, 1H), 5,26
(m, 1H), 4,90 (c, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,59 (m, 3H),
3,28 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,00 (d, 1H), 2,81 (m,
1H), 2,59 (dd, 1H), 2,39 (t, 2H), 1,78 (t, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,52
(s, 9H), 1,26 (m, 1H), 1,00 (d, 6H). MS (ESI): 737
(M+Na).
(M+Na).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,35 g (0,49 mmol) de
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenilsul-
fonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 20 ml de 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} se agitó a TA durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) y salmuera acuosa (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para producir 0,29 g (95%) del producto deseado en forma de un aceite viscoso
incoloro.
fonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 20 ml de 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} se agitó a TA durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) y salmuera acuosa (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para producir 0,29 g (95%) del producto deseado en forma de un aceite viscoso
incoloro.
RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,19 (m,
7H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,02
(c, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,23-3,62 (m, 7H),
3,34-2,84 (m, 8H), 2,79 (dd, 1H), 2,42 (t, 2H), 1,80
(t, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,01 (s, 6H). MS (ESI): 615
(M+H).
\newpage
Etapa
3
Una mezcla de 0,29 g (0,46 mmol) de
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((4-ciano-2,2-dimetilbutil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y aproximadamente 50 mg de níquel Raney (lavado con agua y MeOH) en
60 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a hidrogenación a 310,264 kPa
(45 psi). Después de 1,5 horas, el recipiente de reacción se purgó
con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de
celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,22 g (76%) de
la amina deseada en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,39-7,19 (m,
6H), 7,10 (d, 1H), 7,04-6,92 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H),
5,63 (d, 1H), 5,05 (c, 1H), 4,16 (s a, 1H),
4,09-3,80 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,31 (m, 2H),
3,21-3,00 (m, 3H), 2,99-2,58 (m,
5H), 2,90 (s, 3H), 2,57-2,10 (a, 2H),
1,82-1,07 (m, 6H), 1,04 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS
(ESI): 619 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
259)
El producto de la etapa 3 (Ejemplo (Compuesto
209)) se sometió a procedimientos similares a los del Ejemplo
(Compuesto 252) para dar el compuesto del título en forma de una
espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (6H, s),
1,10-1,25 (4H, m), 1,3-1,5 (2H, m),
2,03 (3H, s), 2,25-2,35 (3H, m), 2,73 (1H, d), 2,79
(1H, t), 2,85-3,00 (2H, m), 3,2-3,3
(3H, m), 3,35-3,40 (1H, m), 3,55 (1H, dd), 3,6 (1H,
dd), 3,65-3,75 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,8 (1H, dt),
5,05 (1H, d), 5,5 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,15-7,25
(6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 669,1 (M+23);
C_{33}H_{46}N_{2}O_{9}S.
Ejemplo (Compuesto
260)
El producto del Ejemplo (Compuesto 240) se
sometió al procedimiento del Ejemplo (Compuesto 227) para producir
el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (6H, s), 1,1
(1H, dd), 1,20-1,45 (3H, m), 1,75 (3H, s),
2,05-2,10 (2H, m), 2,2 (1H, d),
2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m),
3,25-3,35 (2H, m), 3,37-3,42 (1H,
m), 3,55 (1H, d), 3,60 (1H, d), 3,7 (1H, t),
3,72-3,75 (1H, m), 3,79 (1H, d), 3,80 (1H, d), 4,8
(1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,2 (2H, s), 7,05 (1H, d),
7,10-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d); MS: 662,1
(MH^{+}); C_{32}H_{43}N_{3}O_{10}S.
Ejemplo (Compuesto
261)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo (Compuesto 240) se
sometió a un procedimiento similar al del Ejemplo (Compuesto 227),
usando hidrocloruro de metoxilamina para proporcionar el compuesto
del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (6H, s), 1,15
(1H, dd), 1,30-1,45 (3H, m), 1,75 (3H, s),
2,05-2,15 (2H, m), 2,2 (1H, d),
2,7-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 2,95 (1H, d),
3,3-3,5 (3H, m), 3,52-3,60 (2H, m),
3,7 (3H, s), 3,75-3,83 (3H, m), 4,8 (1H, dt), 5,15
(1H, d), 5,5 (1H, d), 6,1 (2H, s), 7,05 (1H, d),
7,10-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d); MS: 676,2
(MH^{+}); C_{33}H_{45}N_{3}O_{10}S.
Ejemplo (Compuesto
262)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,53 g (0,82 mmol) de
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aRhexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(obtenido de manera directamente análoga a la resumida en el Ejemplo
(Compuesto 257)) y aproximadamente 50 mg de níquel Raney (lavado con
agua y MeOH) en 60 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a
hidrogenación a 310,264 kPa (45 psi). Después de 2,0 horas, el
recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se
retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró
al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para
producir 0,46 g (87%) de la amina deseada en forma de una espuma
blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,37-7,19 (m,
8H), 7,01 (m, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,05 (c, 1H), 4,36 (m, 4H),
4,06-3,79 (m, 4H), 3,70 (m, 2H),
3,36-2,58 (m, 11H), 2,58-2,00 (a,
2H), 1,71-1,27 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
MS (ESI): 648 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
263)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 60 mg (0,095 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,12 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 8,1 \mul (0,11 mmol) de cloroformiato
de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después
de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 65 mg (98%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40 (dd, 1H),
7,32-7,20 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,65
(d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,20-3,80 (m,
5H), 3,71 (m, 5H), 3,30-2,68 (m, 9H),
1,70-1,20 (m, 6H), 0,98 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS
(ESI): 714 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto
264)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 50 mg (0,081 mmol) de
N-[(1S,2R)-3-((5-amino-2,2-dimetilpentil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 17 \mul (0,097 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 6,9 \mul (0,089 mmol) de cloroformiato
de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después
de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 54 mg (98%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,28 (m, 6H), 6,99 (d,
1H), 6,89 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,93
(m, 2H), 4,17-3,50 (m, 11H),
3,25-2,60 (m, 12H), 1,60-1,12 (m,
6H), 0,89 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). MS (ESI): 677 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
265)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6a )hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,11 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 7,9 \mul (0,10 mmol) de cloroformiato
de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después
de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 60 mg (91%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,38-7,19 (m, 7H), 7,01 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,42
(d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,36 (m, 4H), 4,19 (s, 1H),
4,12-3,80 (m, 4H), 3,70 (m, 5H),
3,30-2,70 (m, 9H), 1,61-1,22 (m,
6H), 0,98 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 728 (M+Na).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
266)
Una solución de 60 mg (0,095 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,11 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 9,6 \mul (0,11 mmol) de cloruro de
N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó
calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 55 mg (82%) del compuesto deseado en forma de
una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,35 (d, 1H),
7,27-7,11 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,03
(d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,94 (c, 1H), 4,63 (s a, 1H), 3,89 (m, 2H),
3,80 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,32-3,01 (m, 6H), 2,88
(s, 6H), 2,81 (m, 3H), 2,69 (dd, 1H), 1,58-1,17 (m,
6H), 0,95 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). MS (ESI): 705 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
267)
Una solución de 50 mg (0,081 mmol) de
N-[(1S,2R)-3-((5-amino-2,2-dimetilpentil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 17 \mul (0,097 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 8,2 \mul (0,089 mmol) de cloruro de
N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó
calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 44 mg (79%) del compuesto deseado en forma de
una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,31-7,11 (m, 6H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,73
(d, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,94 (c, 1H), 4,63 (t, 1H),
4,19 (m, 2H), 3,94-3,73 (m, 4H), 3,63 (m, 2H),
3,30-3,00 (m, 6H), 2,91-2,78 (m,
11H), 2,69 (dd, 1H), 1,59-1,19 (m, 6H), 0,94 (s,
3H), 0,86 (s, 3H). MS (ESI): 690 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
268)
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,11 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 9,4 \mul (0,10 mmol) de cloruro de
N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó
calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en
MeOH) para producir 54 mg (81%) del compuesto deseado en forma de
una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,31-7,12 (m, 7H), 6,96 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,60
(d, 1H), 4,95 (c, 1H), 4,62 (t, 1H), 4,34-4,21 (m,
5H), 3,91 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,62 (m, 2H),
3,32-2,99 (m, 6H), 2,89 (s, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,69
(dd, 1H), 1,58-1,18 (m, 6H), 0,93 (s, 3H), 0,86 (s,
3H). MS (ESI): 719 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
269)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 60 mg (0,095 mmol) de
N-(1S2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,11 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 8,1 \mul (0,11 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación.
Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo
se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 66 mg (97%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,33 (d, 1H),
7,29-7,14 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,60
(d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H),
3,81 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,21-3,02 (m, 5H), 2,96
(d, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,89-2,66 (m, 3H), 1,55 (m,
3H), 1,47-1,28 (m, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
MS (ESI): 734 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto
270)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 50 mg (0,081 mmol) de
N-[(1S,2R)-3-((5-amino-2,2-dimetilpentil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 17 \mul (0,097 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 6,9 \mul (0,089 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación.
Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo
se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 55 mg (98%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,32-7,12 (m, 6H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78
(dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,01-4,88 (m,
2H), 4,12 (s a, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,93-3,77 (m,
3H), 3,65 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,20-2,90 (m, 5H),
2,91 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 5H), 2,71 (dd, 1H), 1,58
(m, 3H), 1,49-1,28 (m, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,89 (s,
3H). MS (ESI): 719 (M+Na).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
271)
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y 20 \mul (0,11 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF
anhidro a 0ºC se trató con 7,9 \mul (0,10 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación.
Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo
se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 64 mg (94%) del
compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,30-7,13 (m, 7H), 6,97 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,12
(d, 1H), 5,01-4,89 (m, 2H), 4,32 (m, 4H), 4,10 (s,
1H), 4,04 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,65 (m, 2H),
3,21-3,02 (m, 5H), 2,95 (d, 1H), 2,92 (s, 3H),
2,88-2,65 (m, 3H), 1,55 (m, 3H),
1,45-1,27 (m, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS
(ESI): 748 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto
272)
Etapa
1
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento b (Ejemplo (Compuesto 24)) usando
3-terc-butildimetilsililoxibromopropano
como agente de alquilación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta-0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,04 (6H, s),
1,38-1,42 (2H, m), 1,46-1,50 (2H,
m), 3,55 (2H, t), 9,43 (1H, s); C_{13}H_{28}O_{2}Si.
Etapa
2
A una suspensión de
N-((1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(0,5 g, 1,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10
ml) y 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadió una
solución del producto de la etapa a (0,33 g, 1,3 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió ácido acético (0,3 ml) seguido
de triacetoxiborohidruro sódico (0,32 g, 1,5 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se concentró y se añadió
hidróxido sódico 0,5 N/agua (40 ml). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se cromatografió
(gel de sílice, cloroformo/metanol/hidróxido amónico, 95:5:1) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,61 g, 89%);
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta-0,02
(6H, s), 0,80 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,15-1,20 (2H,
m), 1,25-1,50 (4H, m), 2,25 (2H, dd),
2,45-2,52 (3H, m), 2,57 (1H, d), 2,76 (1H,
cuadruplete), 3,0 (1H, dd), 3,45 (1H, s a), 3,5-3,6
(5H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8-4,9 (2H, m),
5,5 (1H, d), 7,10-7,25 (6H, m); MS: 565,3
(MH^{+}); C_{30}H_{52}N_{2}O_{6}Si.
Etapa
3
A una solución del producto de la etapa b (0,2 g,
0,35 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0ºC se le añadieron
N-etildiisopropilamina (0,12 ml, 0,71 mmol) y
cloruro de 3,4-metilenodioxifenilsulfonilo (0,094
g, 0,42 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72
horas, se concentró y se cromatografió (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo, 3:2) para producir el compuesto del título
(0,22 g, 83%) en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta-0,02
(6H, s), 0,82 (9H, s), 0,88 (6H, s), 1,15 (1H, dd),
1,20-1,43 (4H, m), 2,4 (1H, dd),
2,5-2,6 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m),
3,30-3,38 (3H, m), 3,39-3,42 (1H,
m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,67 (1H, t), 3,75 (1H,
cuadruplete), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,45 (1H, d),
6,15 (2H, s), 7,02 (1H, d), 7,1-7,3 (7H, m), 7,34
(1H, d); C_{37}H_{56}N_{2}O_{10}SSi.
Etapa
4
Una solución del producto de la etapa c (0,19 g,
0,26 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), ácido acético (2 ml), y agua
(0,65 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla se vertió en bicarbonato sódico saturado/agua y se extrajo
con éter dietílico (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con agua, se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron y se
secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título
(\sim0,19 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Etapa
6
Una solución del producto de la etapa d
(\sim0,19 g) e isocianato de metilo (0,36 ml, 6,1 mmol) en
diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 64
horas. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió (gel
de sílice, cloroformo/metanol, 98:2) para proporcionar el compuesto
del título (0,11 g, 64%) en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,92
(3H, s), 1,13 (1H, dd), 1,20-1,35 (2H, m),
1,45-1,55 (2H, m), 2,2 (1H, dd), 2,54 (3H, d),
2,7-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 2,95 (1H, dd),
3,30-3,43 (5H, m), 3,5-3,6 (2H, m),
3,7 (1H, td), 3,75 (1H, cuadruplete a), 3,85 (1H, dd), 3,88 (1H, t),
4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,9 (1H,
cuadruplete), 7,03 (1H, d), 7,1-7,25 (7H, m), 7,32
(1H, d); MS: 692,1 (MH^{+});
C_{33}H_{45}N_{3}O_{11}S.
Ejemplo (Compuesto
273)
Se disolvió
[1.3]dioxan-5-il éster del
ácido
{(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico
(0,042 g, 0,071 mmol) en 2 ml de 1:1 de acetona:agua y se trató con
hidroperóxido de urea (0,20 mg, 0,212 mmol) a temperatura ambiente
en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla
de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con
NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La
purificación por tlc preparativa (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2},
SiO_{2}) dio 0,014 g de un sólido blanco. MS (ES): 608 (M+1).
Ejemplo (Compuesto
274)
Se disolvió
[1.3]dioxan-5-il éster del
ácido
{(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-carboxamida-2,2-dimetil-butil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico
(0,0063 g, 0,01 mmol) en 1 ml de metanol y se trató con dimetil
formamida-dimetil acetal (0,20 ml, 3 equiv.) a
temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación.
Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se
recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se
retiró al vacío. La purificación por tlc preparativa (MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 2,5 mg del éster metílico derivado, MS
(ES) = 623 amu (M+1).
Ejemplo (Compuesto
275)
Etapa
1
Se añadió
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino)butano]
(0,94 g, 3,35 mmol) a una solución de
3,7-dimetilocte-7-nilcarboxaldehído
racémico en DMF (5 ml). Esto se siguió de la adición de
aproximadamente un ml de ácido acético glacial y después NaCNBH3
(2,0 g, 9,6 mmol). La reacción se agitó en una atmósfera de N2
durante 15 h, seguido de dilución con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Después, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} sat. y
salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se
retiró al vacío. Purificación por cromatografía sobre SiO_{2}
(MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). Se aislaron 0,055 g del producto en
forma de un residuo incoloro: Rf = 0,50 (MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetilocte-7-nil)butilamina]
(27,6 mg, 0,066 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de cloruro
de
[2-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonilo
(15 mg, 0,066 mmol). Después, se añadió TEA (200 \mul) y la
reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La
reacción se interrumpió mediante la adición de 3 ml de NaHCO_{3}
saturado, seguido de lavado con NaHCO_{3} sat. y después con
salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se
retiró al vacío. Purificación por cromatografía sobre SiO_{2}
(MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). Se recuperaron 0,0038 g del producto
en forma de un residuo incoloro: Rf = 0,50 MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}/SiO_{2}), MS (ES) = 647 amu (M+1).
Ejemplo (Compuesto
276)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetilocte-7-nil)butilamina]
(27,6 mg, 0,066 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de la
adición de cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (13,7
mg, 0,066 mmol). Después, se añadió TEA (200 \mul) y la reacción
se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La reacción se
interrumpió mediante la adición de 3 ml de NaHCO_{3} saturado,
seguido de lavado con NaHCO_{3} sat. y después con salmuera. La
fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al
vacío. Purificación por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}). Se recuperaron 0,0021 g del producto en forma
de un residuo incoloro: Rf = 0,50 MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}/SiO_{2}), MS (ES) = 633 amu (M+1).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
277)
Se disolvió
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetiloct-7-enil))[4-metoxifenilsulfonil]butilamina
(0,9 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} que contenía 100 \mul de
MeOH. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC en una
atmósfera de O_{2}. Después, se burbujeó una atmósfera de ozono a
través de la mezcla de reacción durante cinco minutos, hasta que
apareció un color azul pálido. Después, la reacción se purgó del
ozono burbujeando O2 a través de ella durante cinco minutos y
después N_{2} durante 5 minutos más, seguido de la adición de 200
\mul de sulfuro de dimetilo. Después de agitar durante 30 minutos
a -78ºC, la reacción se calentó a temperatura ambiente y
se concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó por TLC
prep. (SiO_{2}) eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} y se
aislaron 0,5 mg del aldehído deseado; MS (ES) = 563 amu (M+1).
Nótese que la migración de la olefina se produjo durante las
condiciones de reacción previas a la exposición.
Ejemplo (Compuesto
278)
Se disolvió
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetiloct-7-enil))[2-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil]butilamina
(4,0 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} que contenía 100 \mul de MeOH
y 1 mg de K_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se enfrió a
-78ºC en una atmósfera de O_{2}. Después, se burbujeó
una atmósfera de ozono a través de la mezcla de reacción durante
cinco minutos, hasta que apareció un color azul pálido. Después, la
reacción se purgó del ozono burbujeando O_{2} a través de ella
durante cinco minutos, seguido de la adición de 200 \mul de
sulfuro de dimetilo. Después de agitar durante 30 minutos a
-78ºC, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se
concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó por TLC prep.
(SiO_{2}) eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} y se aislaron
2,1 mg del aldehído deseado; MS (ES) = 577 amu (M+1), 621 amu para
(M-1+ TFA). Nótese que la migración de la olefina se
produjo durante las condiciones de reacción previas a la exposición
al ozono y sin que estuviera presente la base.
Ejemplo (Compuesto
279)
Etapa
1
Se disolvió
[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino)butano]
(0,268 g, 1,0 mmol) en EtOH (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Esto se siguió
de la adición de metil vinil cetona (79,9 \mul, 1,0 mmol). La
reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 15 h y se calentó
gradualmente a temperatura ambiente según se fundía el baño de
hielo. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH al
2%/CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 90%/CH_{2}Cl_{2} a 85/10/5 de
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH. Se aislaron ambos materiales de
partida sin reaccionar, el producto de adición mono (deseado) y el
bis.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-3-butanona)butano]
(124 mg, 0,4 mmol) con cloruro de
4-metoxifenilsulfonilo (146 mg, 0,7 mmol) en DMF y
se enfrió a 0ºC. Esto se siguió de la adición de diisopropil etil
amina (186 \mul, 1,1 mmol). Después, la reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se
interrumpió mediante la adición de 3 ml de NaHCO_{3} saturado,
seguido de lavado con NaHCO_{3} sat., KHSO_{3} y después con
salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se
retiró al vacío. La purificación se realizó por SiO_{2} (1:3 de
EtOAc:Hex a 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron 0,038 g del producto en
forma de un aceite incoloro: rendimiento de 20,8%, Rf = 0,27 (1:1 de
EtOAc:Hex,/SiO_{2}), MS (ES) = 521 amu (M+1).
Ejemplo (Compuesto
280)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió
[(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-(3-butanonil(4-metoxifenilsulfonil))butano]
(33,2 mg, 0,1 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de la
adición de 1 ml de TFA. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos seguido de concentración al vacío para
proporcionar la amina desprotegida deseada. Este material se usó sin
purificación adicional.
Etapa
2
Después, se disolvieron 25,2 mg (0,03 mmol) del
material proporcionado en la etapa de desprotección anterior en DMF
(1 ml) seguido del carbonato mixto derivado de
(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo
(18,8 mg, 0,03 mmol). Después de enfriar a 0ºC, se añadió
diisopropiletilamina (33,3 \mul, 0,2 mmol) y la reacción se agitó
durante 15 horas (se calentó a temperatura ambiente durante una
noche). Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó
con NaHCO_{3} sat., KHSO3 y después con salmuera. La fase orgánica
se secó con MgSO_{4} se filtró y el disolvente se retiró al
vacío. La purificación se realizó por TLC prep. (SiO_{2}, 2:1 de
EtOAc:Hex). Se aislaron 0,0116 g del producto en forma de una espuma
blanca: Rf = 0,16 (2:1 de EtOAc:Hex,/SiO_{2}), MS (ES) = 577 amu
(M+1).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
281)
Después, se disolvieron 18,8 mg (0,03 mmol) del
material proporcionado en la etapa de desprotección anterior (etapa
1 ejemplo 279) en DMF (1 ml) seguido del carbonato mixto derivado de
1,3-dioxan-5-ilo
(17,2 mg, 0,1 mmol). Después de enfriar a 0ºC, se añadió
diisopropiletilamina (33,3 \mul, 0,2 mmol) y la reacción se agitó
durante 15 horas (se calentó a temperatura ambiente durante una
noche). Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó
con NaHCO_{3} sat., KHSO3 y después con salmuera. La fase orgánica
se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. La
purificación se realizó por TLC prep. (SiO_{2}, 2:1 de
EtOAc:Hex). Se aislaron 0,0063 g del producto en forma de una espuma
blanca: Rf = 0,29 (2:1 de EtOAc:Hex,/SiO_{2}), MS (ES) = 551 amu
(M+1).
Ejemplo (Compuesto
282)
Etapa
1
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 5, se
sometió
N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a alquilación reductora con
4-(N,N-dibencilamino)-2,2-dimetilbutiraldehído
para producir el compuesto deseado en forma de un aceite denso con
un rendimiento de 70%. MS (ESI): 616 (M+H).
Etapa
2
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a sulfonilación para producir la sulfonamida deseada en forma de una
espuma blanca con un rendimiento de 89%. MS (ESI): 800 (M+H).
\newpage
Etapa
3
De acuerdo con el ejemplo 217, etapa 3, se
sometió
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a hidrogenación de transferencia catalítica para producir la amina
deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 68%.
RMN (CDCl_{3}): 7,34 (dd, 1H),
7,27-7,13 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,81
(d, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,01 (c, 1H), 4,02 (t, 1H),
3,92-3,79 (3H), 3,67 (m, 2H),
3,20-2,96 (m, 4H), 2,91-2,60 (m,
5H), 2,45-1,70 (a, 2H), 1,63-1,34
(m, 4H), 0,97 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 620 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
283)
Etapa
1
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 5, se
sometió
N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de terc-butilo a alquilación reductora con
6-cloro-2,2-dimetilhexanal
para producir el compuesto deseado en forma de un aceite viscoso con
rendimiento cuantitativo. MS (ESI): 428 (M+H).
Etapa
2
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo a sulfonilación para producir
la sulfonamida deseada en forma de una espuma blanca con un
rendimiento de 70%. MS (ESI): 633 (M+Na).
\newpage
Etapa
3
Una solución de 200 mg (0,327 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo y 43 mg (0,490 mmol) de KCN en
3 ml de DMSO se calentó a 80ºC con agitación. Después de 2 horas, la
solución se enfrió a TA, se diluyó con agua y la mezcla se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera (3 x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al
vacío para producir 196 mg (99%) del compuesto deseado en forma de
una espuma de color amarillo claro. MS (ESI): 602 (M+H).
Etapa
4
De acuerdo con el ejemplo 245, etapas 4 y 5, se
convirtió
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-ciano-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo en el producto deseado con un
rendimiento total de 66%.
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,30-7,12 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,61
(d, 1H), 4,97 (c, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (m, 2H),
3,81 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,10-2,68
(m, 6H), 2,35 (t, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,40 (m, 3H), 1,29 (m, 2H),
0,90 (d, 6H). MS (ESI): 658 (M+H).
Etapa
5
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-ciano-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina primaria
deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 89%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40 (d, 1H),
7,28-7,16 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,75
(d, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,60-3,70 (a,
2H), 4,21-3,61 (m, 6H), 3,25-2,71
(m, 10H), 1,85-1,24 (m, 10H), 0,95 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto
284)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 258, etapa 1, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a sulfonilación para dar el producto deseado en forma de una espuma
de color amarillo claro con un rendimiento de 54%. MS (ESI): 886
(M+H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 258, etapa 2, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a desprotección con TFA para producir el producto deseado con un
rendimiento de 96%. MS (ESI): 786 (M+H).
Etapa
3
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-(metilamino)fenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a reducción con níquel Raney para producir la amina primaria deseada
en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 45%.
RMN (CDCl_{3}): 7,36-7,17 (m,
6H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,60
(d, 1H), 4,99 (c, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,02 (t, 1H),
3,91-3,78 (m, 3H), 3,73-3,59 (m,
2H), 3,25-2,99 (m, 5H), 2,83 (m, 5H),
2,78-2,59 (m, 3H), 2,60-1,90 (a,
2H), 1,63-1,33 (m, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
MS (ESI): 605 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
285)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a sulfonilación con cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida
deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 90%. MS
(ESI): 801 (M+H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 217, etapa 3, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-nitrofenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a hidrogenación de transferencia catalítica para producir la amina
primaria deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de
63%.
RMN (CDCl_{3}): 7,37-7,19 (m,
6H), 7,14 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,04
(c, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,99-3,81 (m, 3H),
3,80-3,64 (m, 2H), 3,32-3,01 (m,
5H), 2,91 (m, 2H), 2,82-2,65 (m, 3H),
2,60-2,00 (a, 2H), 1,70-1,39 (m,
4H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). MS (ESI): 591 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
286)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a sulfonilación con cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida
deseada en forma de una espuma de color amarillo claro con un
rendimiento de 86%. MS (ESI): 801 (M+H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 217, etapa 3, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a hidrogenación de transferencia catalítica para producir la amina
primaria deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de
63%.
RMN (CDCl_{3}): 7,55 (d, 2H),
7,28-7,15 (m, 5H), 6,67 (d, 2H), 5,77 (d, 1H), 5,60
(d, 1H), 4,99 (c, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,02 (t, 1H),
3,92-3,78 (m, 3H), 3,71-3,61 (m,
2H), 3,20-3,02 (m, 4H), 2,96 (d, 1H), 2,85 (c, 1H),
2,80-2,60 (m, 4H), 2,60-1,80 (a,
2H), 1,63-1,35 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
MS (ESI): 591 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
287)
Etapa
1
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(ejemplo 257, etapa 5) a sulfonilación con cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida
deseada en forma de una espuma de color amarillo claro con un
rendimiento de 82%. MS (ESI): 653 (M+Na).
Etapa
2
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina deseada en
forma de una espuma blanca con un rendimiento de 79%.
RMN (CDCl_{3}): 7,60 (d, 2H),
7,38-7,18 (m, 5H), 7,00 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 5,65
(d, 1H), 5,05 (c, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,07-3,78 (m,
4H), 3,76-3,62 (m, 2H), 3,36-3,07
(m, 3H), 3,05-2,72 (m, 5H), 2,61 (m, 2H),
2,55-1,60 (a, 2H), 1,80-1,28 (m,
6H), 1,02 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). MS (ESI): 605 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
288)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(ejemplo 257, etapa 5) a sulfonilación con cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida
deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 80%. MS
(ESI): 653 (M+Na).
Etapa
2
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-nitrofenilsulfonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina deseada en
forma de una espuma blanca con un rendimiento de 91%.
RMN (CDCl_{3}): 7,37-7,08 (m,
8H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,05 (c, 1H),
4,13-3,79 (m, 6H), 3,70 (m, 2H),
3,36-3,00 (m, 4H), 2,98-2,57 (m,
6H), 2,50-1,70 (a, 2H), 1,75-1,23
(m, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 605 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
289)
Etapa
1
De acuerdo con el ejemplo 18, etapas 1 y 2, se
sometió
4-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilpentanonitrilo
a hidrólisis ácida seguido de aminación reductora con
N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(ejemplo 257, etapa 4) con la excepción de que se usó 3:1 de
THF/ácido acético glacial como disolvente en la segunda etapa. El
producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para dar
el compuesto deseado en forma de un semi-sólido
denso con un rendimiento de 58%. MS (ESI): 460 (M+H).
Etapa
2
De acuerdo con el ejemplo 258, etapa 1, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a sulfonilación para dar el producto deseado en forma de una espuma
blanca con un rendimiento de 35%. MS (ESI): 751 (M+Na).
Etapa
3
De acuerdo con el ejemplo 258, etapa 2, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a desprotección con TFA para producir el producto deseado con un
rendimiento de 94%. MS (ESI): 629 (M+H).
Etapa
4
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-(metilamino)fenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina primaria
deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 79%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,37-7,17 (m, 6H), 7,09 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,80
(dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,25 (s a, 1H),
4,06 (t, 1H), 4,01-3,63 (m, 5H),
3,33-2,40 (m, 15H), 1,72-1,27 (m,
8H), 0,96 (d, 6H). MS (ESI): 633 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
290)
Etapa
1
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(ejemplo 289, etapa 1) a sulfonilación con cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida
deseada en forma de una espuma de color amarillo claro con un
rendimiento de 87%. MS (ESI): 667 (M+Na).
Etapa
2
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina primaria
deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 79%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,60 (d, 2H),
7,33-7,18 (m, 5H), 6,75 (d, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,49
(d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,09 (t, 1H),
4,01-3,65 (m, 5H), 3,27-2,50 (m,
12H), 1,70-1,23 (m, 8H), 0,95 (d, 6H). MS (ESI): 619
(M+H).
Ejemplo (Compuesto
291)
Etapa
1
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(ejemplo 289, etapa 1) a sulfonilación con cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida
deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 90%. MS
(ESI): 667 (M+Na).
Etapa
2
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-nitrofenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina primaria
deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 78%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,36-7,19 (m, 6H), 7,14 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 5,66
(d, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,04 (c, 1H), 4,30-4,01 (m,
3H), 4,00-3,65 (m, 5H), 3,33-2,40
(m, 12H), 1,72-1,25 (m, 8H), 0,95 (d, 6H). MS (ESI):
619 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
292)
Etapa
1
Una solución de 53 g (200 mmol) de
N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato
de terc-butilo y 20 g de azida sódica (300
mmol) en 500 ml de DMF y 25 ml de agua se calentó a 90ºC durante 3
horas. La mezcla se enfrió y el producto precipitó mediante la
adición de 1 l de agua. El sólido se recogió, se
re-disolvió en acetato de etilo y se extrajo con 1 N
ácido clorhídrico seguido de bicarbonato sódico saturado. El secado
sobre sulfato de magnesio y la evaporación de los volátiles
produjeron 31 g de la azida deseada (m/e: 307 (M+H)) en forma de un
sólido blanco que se disolvió en 200 ml de diclorometano y se trató
con 200 ml de ácido trifluoroacético. La solución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y los volátiles se
retiraron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se
secó y se evaporó para dar la amina libre en forma de un jarabe
incoloro que solidificó tras un periodo de reposo. MS (ESI): 207
(M+H).
Etapa
2
Una solución de 1,91 g (9,26 mmol) de
[(3S,2R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]azida
y 2,28 g (7,72 mmol) de
(4-nitrofenil)carbonato de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 40 ml de THF se trató con 2,20 ml (15,5 mmol) de trietilamina. La
solución resultante se agitó a TA. Después de 3 días, la solución se
concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La
solución se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (3 x), NaOH acuoso 1
M (3 x) y después con agua (2 x). La solución se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para producir 2,20 g (78%) del carbamato
deseado en forma de un sólido castaño claro. MS (ESI): 385 (M+H). El
carbonato de nitrofenilo usado en el procedimiento anterior se
preparó tratando
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
(Ghosh, Arun K.; Chen, Yan. Tetrahedron Lett. (1995), 36 (4),
505-8) con 1,05 equiv. de cloroformiato de
4-nitrofenilo en CH_{2}Cl_{2} en presencia de
1,05 equiv. de piridina.
Etapa
3
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 4, se
sometió
N-[(1S,2R)-3-azido-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a hidrogenación catalítica. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M
en MeOH) para producir la amina deseada en forma de un sólido
amarillo claro con un rendimiento de 77%. MS (ESI): 337 (M+H).
\newpage
Etapa
4
De acuerdo con el ejemplo 18, etapas 1 y 2, se
sometió
4-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilpentanonitrilo
a hidrólisis ácida seguido de aminación reductora con
N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
con la excepción de que se usó 3:1 de THF/ácido acético glacial como
disolvente en la segunda etapa. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para dar el compuesto deseado
en forma de un aceite denso transparente con un rendimiento de 52%.
MS (ESI): 460 (M+H).
Etapa
5
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a sulfonilación con cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida
deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 93%. MS
(ESI): 667 (M+Na).
Etapa
6
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina primaria
deseada en forma de una espuma blanca con rendimiento
cuantitativo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,60 (d, 2H),
7,39-7,18 (m, 5H), 6,73 (d, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,30
(d, 1H), 5,00 (c, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,18-3,65 (m,
5H), 3,56 (dd, 1H), 3,28-2,20 (m, 12H),
2,00-1,20 (m, 6H), 0,89 (s, 6H). MS (ESI): 619
(M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
293)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 292, etapas 5 y 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a sulfonilación (con cloruro de
3,4-metilenodioxibencenosulfonilo en lugar de
cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo) seguido de
reducción con níquel Raney para producir la amina primaria deseada
en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
7,41-7,12 (m, 8H), 7,08 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,56
(d, 1H), 4,81 (c, 1H), 3,89-3,66 (m, 4H),
3,65-2,39 (m, 14H), 1,90 (m, 1H), 1,71 (m, 1H),
1,50-1,12 (m, 6H), 0,93 (s, 6H). MS (ESI): 648
(M+H).
Ejemplo (Compuesto
295)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo de manera similar al Ejemplo 292, etapa
2, usando el carbono activado correspondiente (véase el documento US
5.585.397). MS (ESI): 321 (M+H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción se realizó de acuerdo con el ejemplo
257, etapa 4, para producir la amina deseada en forma de un sólido
cristalino blanco. MS (ESI): 294 (M+H).
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 5, se
sometió
N-((1S,2R)-1-bencil-3-amino-2-hidroxipropil)carbamato
de
(3S)-tetrahidro-3-furanilo
a alquilación reductora con
6-cloro-2,2-dimetilhexanal
para producir el compuesto deseado en forma de un aceite viscoso con
un rendimiento de 93%. MS (ESI): 441 (M+H).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3S)-tetrahidro-3-furanilo
a sulfonilación para producir la sulfonamida deseada en forma de una
espuma blanca con un rendimiento de 65%. MS (ESI): 625 (M+H).
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,320 g (0,512 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3S)-tetrahidro-3-furanilo
y 66 mg (1,02 mmol) de azida sódica en 4 ml de DMSO se calentó a
80ºC con agitación. Después de 2,5 horas, la solución se enfrió a TA
y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua (3 x), se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 0,225 g (70%) de la azida
deseada en forma de un aceite viscoso transparente. MS (ESI): 632
(M+H).
\newpage
Etapa
6
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 4, se
sometió
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-azido-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3S)-tetrahidro-3-furanilo
a hidrogenación catalítica seguido de cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir la
amina deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de
45%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,28-7,15 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,07 (s, 2H),
5,18-5,03 (m, 2H), 3,95 (t, 1H),
3,85-3,67 (m, 4H), 3,54 (d, 1H),
3,20-2,30 (m, 11H), 2,08 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),
1,48-1,21 (m, 6H), 0,89 (d, 6H). MS (ESI): 606
(M+H).
Ejemplo (Compuesto
296)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el ejemplo 295 con la excepción de que se usó cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo en la etapa 4.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,53 (d, 2H),
7,30-7,13 (m, 5H), 6,66 (d, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,06
(s a, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,97 (t, 1H), 3,89-3,65 (m,
4H), 3,52 (d, 1H), 3,20-2,30 (m, 11H), 2,04 (m, 1H),
1,88 (m, 1H), 1,48-1,15 (m, 6H), 0,87 (d, 6H). MS
(ESI): 577 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
297)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el ejemplo 295 con la excepción de que se usó
4-nitrofenilcarbonato de
1,3-dioxan-5-ilo
(véase el documento US 5.585.397) como reactivo de acilación en la
etapa 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,28-7,14 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,46
(d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,43 (s a, 1H), 3,98 (t, 1H),
3,94-3,72 (m, 4H), 3,68 (d, 1H),
3,21-2,50 (m, 11H), 1,49-1,38 (m,
2H), 1,33-1,21 (m, 4H), 0,89 (d, 6H). MS (ESI): 622
(M+H).
Ejemplo (Compuesto
298)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el ejemplo 295 con la excepciones de que se usó
4-nitrofenilcarbonato de
1,3-dioxan-5-ilo
(véase el documento US 5.585.397) como reactivo de acilación en la
etapa 1 y se usó cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo
como reactivo de sulfonilación en la etapa 4.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,52 (d, 2H),
7,30-7,13 (m, 5H), 6,67 (d, 2H), 5,40 (d, 1H), 4,89
(d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,00 (t, 1H),
3,94-3,73 (m, 4H), 3,66 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H),
3,07-2,40 (m, 10H), 1,45-1,33 (m,
2H), 1,30-1,19 (m, 6H), 0,88 (d, 6H). MS (ESI): 593
(M+H).
Ejemplos (Compuestos
299-372)
Una solución de la amina primaria (0,02 M) en THF
anhidro a 0ºC se trató con 1,05 equiv. de
N,N-diisopropiletilamina (omitido para las
reacciones con isocianatos, ejemplos 301, 306 y 312) seguido de 1,05
equiv. del electrófilo apropiado (cloroformiato, cloruro de
sulfonilo, cloruro de carbamilo, o isocianato). La solución
resultante se dejó calentar a TA con agitación. Cuando el análisis
por TLC indicó que la reacción se había completado, la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH o
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir el producto
purificado.
Datos de los espectros de masas para los
compuestos 299-372:
\newpage
Ejemplo (Compuesto
299)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,29-7,14 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,60
(d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,98 (c, 1H), 4,81 (s a, 1H), 4,09 (c, 2H),
4,01 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H),
3,21-3,01 (m, 5H), 2,96 (d, 1H),
2,90-2,65 (m, 3H), 1,70-1,17 (m,
11H), 0,89 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto
300)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,28-7,11 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60
(d, 1H), 5,29 (s a, 1H), 4,97 (c, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,72 (s a, 1H),
4,01 (t, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H),
3,21-3,02 (m, 5H), 2,96 (d, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,73
(m, 2H), 1,60-1,15 (m, 14H), 0,88 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto
307)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,28-7,13 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60
(d, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,08 (s a, 1H), 4,96 (c, 1H),
4,20-3,95 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,64
(m, 5H), 3,25-2,92 (m, 6H), 2,87 (m, 1H),
2,81-2,66 (m, 2H), 1,70-1,30 (m,
4H), 0,98 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
309)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,28-7,10 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60
(d, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,20-3,89 (m,
5H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,28-2,93 (m, 6H),
2,88 (m, 1H), 2,82-2,65 (m, 2H),
1,80-1,30 (m, 4H), 1,21 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,91
(s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
313)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,30-7,12 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,61
(d, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,83 (s a, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,92 (m, 1H),
3,82 (m, 2H), 3,64 (m, 5H), 3,21-2,67 (m, 9H),
1,70-1,33 (m, 4H), 1,23 (m, 6H), 0,87 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto
314)
RMN (CDCl_{3}): 7,33 (dd, 1H),
7,29-7,13 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,60
(d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,76 (s a, 1H), 4,13-4,00 (m,
3H), 3,91 (dd, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,66 (m, 2H),
3,21-2,68 (m, 9H), 1,66-1,33 (m,
5H), 1,23 (m, 8H), 0,89 (s, 6H).
Ejemplo (Compuesto
315)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,28-7,13 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,61
(d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,67 (s a, 1H), 4,03 (m, 1H),
3,91 (dd, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,21-2,66
(m, 9H), 1,70-1,31 (m, 6H), 1,24 (m, 10H), 0,89 (s,
6H).
Ejemplo (Compuesto
316)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,30-7,12 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,61
(d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,04 (m, 2H),
4,95-3,76 (m, 3H), 3,68 (m, 2H),
3,21-3,05 (m, 4H), 3,04-2,82 (m,
6H), 2,73 (m, 2H), 1,56 (m, 3H), 1,43-1,20 (m, 7H),
0,90 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto
359)
RMN (CDCl_{3}): 3,36-7,13 (m,
7H), 6,90 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,97
(c, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,07 (s a, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,79 (m, 2H),
3,66 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,22-2,70 (m, 9H), 1,94
(m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (s a, 2H), 1,24 (s a, 4H), 0,89 (d,
6H).
Ejemplo (Compuesto
360)
RMN (CDCl_{3}): 7,36-7,12 (m,
7H), 6,88 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,96
(c, 1H), 4,80 (s a, 1H), 4,09 (s a, 4H), 3,91 (m, 2H), 3,76 (m, 2H),
3,49 (m, 1H), 3,21-2,68 (m, 9H), 1,95 (m, 1H), 1,80
(m, 1H), 1,47 (s a, 2H), 1,23 (m, 7H), 0,89 (d, 6H).
\newpage
Ejemplos (Compuestos
373-519)
Las siguientes reacciones se realizaron en
paralelo, en series que varían de 9 a 48, y se realizaron en viales
de vidrio tapados con teflón usando un agitador rotatorio para
realizar la agitación. A los viales que contenían de 5 a 10 equiv.
de resina Amberlyst A-21 (Aldrich, preparadas
lavando dos veces cada una con MeOH, CH_{2}Cl_{2}, THF, y
después secando al vacío a 60ºC durante una noche) o resina
PS-DIEA (Argonaut Technologies, preparada como se ha
descrito anteriormente) se les añadieron 2 ml de soluciones 16 mM de
materiales de partida de amina primaria en THF anhidro o
CH_{2}Cl_{2} anhidro. Estas resinas no se emplearon cuando se
usaron isocianatos o isotiocianatos como electrófilos. Esto se
siguió de la adición de 3 a 5 equivalentes de electrófilo (cloruros
de ácido, cloroformiatos, cloruros de carbamilo, cloruros de
sulfonilo, isocianatos, o isotiocianatos) puros o en forma de
soluciones en CH_{2}Cl_{2} anhidro. Las mezclas resultantes se
agitaron a TA durante 18 horas. Después, las mezclas se diluyeron
dos veces con CH_{2}Cl_{2} y se trataron con
5-10 equiv. de resina PS-Trisamina
(Argonaut Technologies, preparada como se ha descrito
anteriormente). Esto se siguió de agitación a TA durante 18 horas
más. Después, las resinas se retiraron por filtración y los
filtrados se concentraron a sequedad en una atmósfera de nitrógeno
para producir los compuestos deseados.
Datos de los espectros de masas para los
compuestos 373-519:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo (Compuesto
375)
RMN (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H),
7,34-7,16 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,98
(s a, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,01 (c, 1H), 4,29 (s a, 1H),
4,10-3,62 (m, 7H), 3,50-2,70 (m,
9H), 2,41-1,80 (m, 6H), 1,70-1,25
(m, 4H), 1,05 (s, 3H), 0,98 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
378)
RMN (CDCl_{3}): 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,25 (m, 6H), 7,11 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,52 (m,
1H), 6,12 (s, 2H), 5,63 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,98 (c, 1H), 4,22 (s
a, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,97-2,68 (m, 14H),
1,85-1,20 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
384)
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H),
7,26-7,07 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,73
(m, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,24 (s a, 1H), 5,10-4,84 (m,
4H), 4,20-3,50 (m, 9H), 3,26-2,58
(m, 9H), 2,31 (m, 2H), 1,80-1,22 (m, 4H), 0,96 (s,
3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
421)
RMN (CDCl_{3}): 7,47 (s, 1H), 0,39 (dd, 1H),
0,34-7,16 (m, 6H), 7,13 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,71
(t, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,74 (d, 1H), 5,64 (d, 1H),
5,01 (c, 1H), 4,16 (s a, 1H), 4,10-3,60 (m, 6H),
3,59-2,68 (m, 9H), 1,80-1,23 (m,
6H), 0,99 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
459)
RMN (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H),
7,33-7,16 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,87
(m, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,28 (s a, 1H),
4,08 (m, 1H), 4,00-3,62 (m, 5H),
3,35-2,70 (m, 9H), 2,00 (s, 3H),
1,70-1,25 (m, 8H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
464)
RMN (CDCl_{3}): 7,45 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,31-7,15 (m, 6H), 7,11 (m, 1H), 6,93 (d, 1H),
6,65-6,47 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,52
(d, 1H), 5,01 (c, 1H), 4,30 (s a, 1H), 4,09 (m, 1H),
4,00-3,57 (m, 5H), 3,45 (m, 2H),
3,30-2,97 (m, 4H), 2,95-2,70 (m,
3H), 1,80-1,25 (m, 8H), 0,97 (s, 3H), 0,90 (s,
3H).
Ejemplo (Compuesto
483)
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H),
7,25-7,08 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,03
(s, 2H), 5,59 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,94 (c, 1H), 4,21 (s a, 1H),
4,10-3,50 (m, 7H), 3,47-2,63 (m,
13H), 1,60-1,05 (m, 8H), 0,92 (s, 3H), 0,88 (s,
3H).
Ejemplo (Compuesto
494)
RMN (CDCl_{3}): 7,28 (dd, 1H),
7,23-7,07 (m, 6H), 6,84 (d, 1H),
6,17-5,89 (m, 4H), 5,54 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,92
(c, 1H), 4,10-3,90 (m, 2H),
3,89-3,27 (m, 7H), 3,18-2,57 (m,
10H), 1,50 (m, 3H), 1,25 (m, 5H), 0,83 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto
496)
RMN (CDCl_{3}): 7,28 (dd, 1H),
7,22-7,05 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,57
(d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,18 (s a, 1H), 3,94 (t, 1H),
3,89-3,22 (m, 10H), 3,18-2,60 (m,
7H), 1,70-1,08 (m, 14H), 0,86 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto
520)
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,300 g (0,484 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(4-amino-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(ejemplo 282) y 0,127 g (0,726 mmol) de BOC-glicina
en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 0,139 g (0,726 mmol) de
hidrocloruro de
1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDC) y la solución resultante se agitó a TA. Después de 18 horas,
la solución se concentró al vacío y el material bruto se purificó
por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,370 g (98%)
del compuesto deseado en forma de una espuma blanca. MS (ESI): 799
(M+Na).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 335 mg (0,431 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(4-[(terc-butoxicarbonilamino)acetilamino]-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 30 ml de 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} se agitó a TA. Después de
2,5 horas, la solución se concentró a sequedad y el residuo se
redisolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaOH acuoso
0,5 N (1 x) y salmuera (2 x), se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío para producir 0,247 g (85%) del compuesto deseado
en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,62 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H),
7,36-7,17 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,62
(d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,01 (c, 1H), 4,08-3,58 (m,
7H), 3,50-3,03 (m, 8H), 2,96-2,80
(m, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,30-1,66 (m, 3H),
1,62-1,38 (m, 2H), 1,26 (dd, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,93
(s, 3H). MS (ESI): 677 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
521)
De acuerdo con el ejemplo 520, se convirtió
N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(ejemplo 257) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de
una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,49 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H),
7,33-7,14 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,82
(d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,08-3,63 (m,
7H), 3,42 (s, 2H), 3,40-3,02 (m, 6H), 2,89 (m, 2H),
2,72 (dd, 1H), 2,61-2,00 (a, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,34
(m, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (ESI): 691 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
522)
De acuerdo con el ejemplo 520, se convirtió
N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(ejemplo 244) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de
una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,47-7,32 (m,
2H), 7,31-7,18 (m, 6H), 6,94 (d, 1H), 6,12 (s, 2H),
5,65 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,01 (c, 1H), 4,10 (t, 1H),
4,01-3,61 (m, 6H), 3,50-2,70 (m,
11H), 2,50-1,70 (a, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,34 (m, 5H),
0,97 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 705 (M+H).
Ejemplos (Compuestos
523-543)
Las siguientes reacciones se realizaron en
paralelo y en viales de vidrio tapados con teflón usando un agitador
rotatorio para realizar la agitación. A los viales que contenían 130
mg de resina Amberlyst A-21 (Aldrich, preparada como
en los ejemplos 373-519, no empleada cuando se usó
isocianato de metilo como electrófilo) se les añadieron 1 ml de
soluciones 30 mM de los materiales de partida de amina en THF
anhidro. Esto se siguió de la adición de 0,15 ml (5 equiv.) de
soluciones 1 M de electrófilos (cloruro de ácidos, cloroformiatos de
alquilo, cloruro de N,N-dimetilcarbamilo,
cloruro de metanosulfonilo, isocianato de metilo) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro. Después de agitar las mezclas resultantes
a TA durante 18 horas, se diluyeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x), se
trataron con 125 mg de resina PS-Trisamina (3,75
mmol/g, Argonaut Technologies, preparada como en los ejemplos
373-519, no empleada cuando se usó isocianato de
metilo como electrófilo) y se agitaron durante 18 horas más. Las
resinas se retiraron por filtración y los filtrados se evaporaron en
una atmósfera de nitrógeno para producir los compuestos
deseados.
Datos de los espectros de masas para los
compuestos 523-543:
Ejemplo (Compuesto
523)
RMN (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H),
7,23-7,04 (m, 6H), 6,81 (m, 3H), 6,02 (s, 2H), 5,72
(d, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,03-3,47 (m,
8H), 3,29-2,54 (m, 10H), 2,10-1,40
(m, 5H), 1,32 (m, 1H), 1,10 (dd, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s,
3H).
Ejemplo (Compuesto
524)
RMN (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H),
7,23-7,04 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,03
(s, 2H), 5,76 (m, 1H), 5,53 (m, 2H), 4,93 (c, 1H), 4,23 (s a, 1H),
3,98 (t, 1H), 3,87-3,44 (m, 10H),
3,38-3,02 (m, 4H), 3,01-2,71 (m,
3H), 2,62 (m, 2H), 1,80-1,25 (m, 3H), 1,16 (m, 1H),
0,99 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
531)
RMN (CDCl_{3}): 7,28 (dd, 1H),
7,23-7,04 (m, 6H), 6,84 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,03
(s, 2H), 5,60-5,40 (m, 3H), 4,92 (c, 1H), 4,11 (d,
1H), 3,98 (m, 1H), 3,89-3,51 (m, 10H),
3,29-2,88 (m, 6H), 2,79 (m, 2H), 2,62 (dd, 1H),
1,60-1,19 (m, 6H), 0,91 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
542)
RMN (CDCl_{3}): 7,41-7,20 (m,
7H), 6,96 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,73 (t, 1H), 5,67
(d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,05 (c, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,11 (m, 1H),
3,98-3,61 (m, 6H), 3,52 (m, 1H),
3,34-2,85 (m, 11H), 2,76 (dd, 1H),
1,70-1,25 (m, 8H), 1,01 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
544)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 50 mg (0,080 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(4-amino-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(ejemplo 282) y 21 \mul (0,12 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF anhidro a
0ºC se trató con 13,3 \mul (0,084) de cloruro de benciloxiacetilo.
La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después
de 2 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 52 mg (85%) del intermedio
deseado en forma de una espuma blanca (m/e = 768, M+H). Después,
este material (44 mg, 0,57 mmol) se disolvió en 5 ml de MeOH y se
sometió a hidrogenación en globo en presencia de 25 mg de Pd al
10%(C). Después de 2 horas, el recipiente de reacción se purgó con
nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de
celite y el filtrado se concentró al vacío para producir 31 mg (79%)
del producto deseado en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,31 (dd, 1H),
7,26-7,07 (m, 6H), 6,92 (s a, 1H), 6,87 (d, 1H),
6,04 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 4,95 (m, 1H),
4,12-3,90 (m, 3H), 3,86-3,62 (m,
4H), 3,54 (m, 1H), 3,36-3,15 (m, 5H), 3,02 (dd,
1H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (c, 1H), 2,70-2,57 (m, 3H),
1,72 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,16-0,97
(m, 4H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 678 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
545)
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 544, se convirtió
N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma
blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H),
7,27-7,10 (m, 6H), 6,88 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,55
(m, 2H), 4,96 (c, 1H), 4,14-3,91 (m, 3H),
3,89-3,71 (m, 3H), 3,70-3,54 (m,
2H), 3,36-2,90 (m, 8H), 2,81 (m, 2H), 2,63 (t, 1H),
1,50 (m, 3H), 1,41-1,17 (m, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,85
(s, 3H). MS (ESI): 692 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
546)
De acuerdo con el ejemplo 544, se convirtió
N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma
blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H),
7,27-7,11 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (s a, 1H),
6,07 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,95 (c, 1H),
4,15-3,96 (m, 3H), 3,90-3,71 (m,
3H), 3,70-3,52 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,21 (m, 1H),
3,16-2,60 (m, 9H), 1,51 (m, 3H), 1,29 (m, 5H), 0,91
(s, 3H), 0,83 (s, 3H). MS (ESI): 706 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
547)
De acuerdo con el ejemplo 544, se convirtió
N-(1S,2R)-3-[(7-amino-2,2-dimetilheptil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma
blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H),
7,26-7,08 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (s a, 1H),
6,06 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,92 (c, 1H), 4,02 (s a,
3H), 3,92-3,71 (m, 3H), 3,70-3,55
(m, 2H), 3,37-2,60 (m, 11H), 1,51 (m, 3H),
1,40-1,11 (m, 7H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). MS
(ESI): 720 (M+H).
Ejemplos (Compuestos
548-555)
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 5 (con la
excepción de que se usó
(3S)-tetrahidro-3-furanilcarbonato
de N-succinimidilo o
4-nitrofenilcarbonato de
1,3-dioxan-5-il como
agente de acilación), se acilaron las aminas primarias 282, 257, 244
y 283 para producir los productos deseados. Véase el documento US
5.585.397 para la síntesis de los carbonatos activos anteriores.
Datos de los espectros de masas para los
compuestos 548-555:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo (Compuesto
548)
RMN (CDCl_{3}): 7,37 (dd, 1H),
7,35-7,16 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,67
(d, 1H), 5,32-5,10 (m, 3H), 5,03 (c, 1H),
4,20-3,60 (m, 11H), 3,34-2,70 (m,
9H), 2,28-1,96 (m, 2H), 1,80-1,35
(m, 4H), 1,06 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
553)
RMN (CDCl_{3}): 7,31 (dd, 1H),
7,28-7,10 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,58
(d, 1H), 5,08 (m, 2H), 5,00-4,86 (m, 2H), 4,73 (d,
1H), 4,59 (m, 1H), 4,10-3,70 (m, 8H), 3,61 (m, 2H),
3,20-2,62 (m, 10H), 1,60-1,17 (m,
8H), 0,84 (d, 6H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
556)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,250 g (0,403 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(4-amino-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 15 ml de 3:1 de i-PrOH/CH_{2}Cl_{2} se trató
con 84 \mul (0,605 mmol) de Et_{3}N seguido de 0,106 g (0,443
mmol) de cianocarbonimidato de difenilo y la solución resultante se
agitó a TA. Después de 3 horas, la solución se concentró al vacío y
el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3
de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 0,269 g (87%) del compuesto
deseado en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,10 (m,
9H), 7,06 (d, 2H), 6,91-6,69 (m, 2H), 6,04 (s, 2H),
5,81-4,73 (patrón complejo, rotámeros, total 3H),
4,06 (s a, 1H), 3,92-3,21 (m, 7H),
3,20-2,79 (m, 6H), 2,69 (dd, 1H),
2,40-1,43 (m, 5H), 1,37 (m, 1H), 0,95 (m, 6H). MS
(ESI): 764 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
557)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el ejemplo 556, se convirtió
N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma
blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,02 (m,
11H), 6,88 (d, 1H), 6,54 (s a, 1H), 6,07 (s, 2H),
5,80-4,80 (patrón complejo, rotámeros, total 3H),
4,13-3,92 (m, 1H), 3,90-3,72 (m,
3H), 3,70-3,54 (m, 2H), 3,50-3,25
(m, 2H), 3,17-2,76 (m, 6H), 2,70 (dd, 1H),
2,40-1,18 (m, 8H), 0,90 (m, 6H). MS (ESI): 778
(M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
558)
De acuerdo con el ejemplo 556, se convirtió
N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma
blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,01 (m,
11H), 6,87 (d, 1H), 6,52 (s a, 1H), 6,05 (s, 2H),
5,65-4,85 (patrón complejo, rotámeros, total 3H),
4,00 (m, 1H), 3,94-3,72 (m, 3H), 3,64 (m, 2H),
3,50-3,28 (m, 2H), 3,20-2,63 (m,
7H), 2,60-1,80 (a, 2H), 1,70-1,45
(m, 3H), 1,43-1,20 (m, 5H), 0,89 (m, 6H). MS (ESI):
792 (M+H).
Ejemplo (Compuesto
559)
De acuerdo con el ejemplo 556, se convirtió
N-(1S,2R)-3-[(7-amino-2,2-dimetilheptil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma
blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,45-7,00 (m,
11H), 6,88 (d, 1H), 6,34 (s a, 1H), 6,06 (s, 2H),
5,65-4,70 (patrón complejo, rotámeros, total 3H),
4,01 (m, 1H), 3,94-3,72 (m, 3H), 3,62 (m, 2H),
3,48-2,25 (m, 2H), 3,20-2,62 (7H),
2,60-1,75 (a, 2H), 1,71-1,46 (m,
3H), 1,45-1,14 (m, 7H), 0,85 (m, 6H). MS (ESI): 806
(M+H).
Ejemplos (Compuestos
560-575)
Las siguientes reacciones se realizaron en
paralelo y en tubos cerrados herméticamente y tapados con teflón
equipados con agitadores magnéticos. Se trataron soluciones de 0,026
mmol de los materiales de partida 556, 557, 558 y 559 en 3 ml de 1:1
de THF/i-PrOH con un exceso (40 equiv.) de amina. Se
añadieron amoniaco y MeNH_{2} en forma de soluciones 2 M en MeOH y
EtOH respectivamente; se añadió Me_{2}NH en forma de una solución
2 M en THF; y se añadió n-PrNH_{2} puro. Los
recipientes se taparon y las soluciones se calentaron a 80ºC con
agitación. Después de 3 horas, los recipientes se enfriaron a TA y
se examinaron por tlc, lo que indicó que todas las reacciones se
habían completado. Las soluciones se enfriaron a TA y se evaporaron
en una atmósfera de nitrógeno. Los residuos resultantes se
disolvieron en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y las soluciones se trataron
con 100 mg de
1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina
unida a polímero (resina P-TBD, 2,6 mmol/g,
Aldrich). Las mezclas se agitaron en un evaporador rotatorio durante
3 horas, se filtraron para retirar la resina y los filtrados se
evaporaron en una atmósfera de nitrógeno para producir los productos
deseados.
Datos de los espectros de de masas para los
compuestos 560-575:
| Ejemplo | Material de | n | R^{x} | R^{y} | MS (ESI) |
| partida | |||||
| 560 | 556 | 1 | H | H | 687 (M+H) |
| 561 | 556 | 1 | Me | H | 701 (M+H) |
| 562 | 556 | 1 | n-Pr | H | 729 (M+H) |
| 563 | 556 | 1 | Me | Me | 715 (M+H) |
| 564 | 557 | 2 | H | H | 701 (M+H) |
| 565 | 557 | 2 | Me | H | 715 (M+H) |
| 566 | 557 | 2 | n-Pr | H | 743 (M+H) |
| 567 | 557 | 2 | Me | Me | 729 (M+H) |
| 568 | 558 | 3 | H | H | 715 (M+H) |
| 569 | 558 | 3 | Me | H | 729 (M+H) |
| 570 | 558 | 3 | n-Pr | H | 757 (M+H) |
| 571 | 558 | 3 | Me | Me | 743 (M+H) |
| 572 | 559 | 4 | H | H | 729 (M+H) |
| 573 | 559 | 4 | Me | H | 743 (M+H) |
| 574 | 559 | 4 | n-Pr | H | 771 (M+H) |
| 575 | 559 | 4 | Me | Me | 757 (M+H) |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo (Compuesto
560)
RMN (CDCl_{3}): 7,31 (dd, 1H),
7,24-7,02 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,02 (s, 2H),
5,70-5,40 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 4,05 (s a, 1H),
3,96-3,42 (m, 8H), 3,36-2,50 (m,
9H), 1,80-1,07 (m, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,82 (s,
3H).
Ejemplo (Compuesto
565)
RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,04 (m,
7H), 6,88 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,45 (s a, 2H), 5,11
(d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93-3,50 (m,
6H), 3,24-2,50 (m, 12H), 1,70-1,15
(m, 6H), 0,84 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto
571)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,30-7,08 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,61
(d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,01 (t, 1H),
3,96-3,61 (m, 5H), 3,50 (m, 2H),
3,20-2,65 (m, 14H), 1,70-1,20 (m,
8H), 0,90 (d, 6H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto
576)
Etapa
1
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 5, se
sometió
N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a alquilación reductora con
4-(terc-butildimetilsiloxi)-2,2-dimetilbutiraldehído
(ejemplo 221) para producir el compuesto deseado en forma de un
sólido blanco. MS (ESI): 551 (M+H).
Etapa
2
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se
sometió
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-[terc-butildimetilsiloxi]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
a sulfonilación para producir la sulfonamida deseada en forma de una
espuma blanca. MS (ESI): 757 (M+H).
Etapa
3
Una solución de 0,67 g (0,91 mmol) de
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(4-[terc-butildimetilsiloxi]-2,2-dimetilbutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 25 ml de 3:1:1 de AcOH/THF/H_{2}O se agitó a TA durante 3 horas
y después se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, hexano/EtOAc) para producir
0,50 g (89%) del alcohol deseado en forma de una espuma blanca. MS
(ESI): 621 (M+H).
\newpage
Etapa
4
De acuerdo con el ejemplo 234, etapa 1, se
convirtió
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-4-hidroxibutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en el compuesto deseado, que se obtuvo en forma de una espuma
blanca.
RMN (CDCl_{3}): 8,22 (d, 2H), 7,32 (m, 3H),
7,21 (m, 2H), 7,12 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d,
1H), 4,95 (c, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,02 (m, 1H),
3,93-3,72 (m, 4H), 3,62 (m, 2H),
3,20-2,79 (m, 6H), 2,69 (dd, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55
(m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,01 (s, 6H). MS (ESI): 808 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto
577)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el ejemplo 576, con la excepción de que se usó
5-(terc-butildimetilsiloxi)-2,2-dimetilpentanal
(véase el ejemplo 272) como el componente aldehído en la etapa
1.
RMN (CDCl_{3}): 8,23 (d, 2H), 7,33 (m, 3H),
7,26-7,09 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,59
(d, 1H), 4,95 (c, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,01 (m, 1H),
3,97-3,72 (m, 4H), 3,62 (m, 2H),
3,20-2,74 (m, 6H), 2,68 (dd, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,52
(m, 1H), 1,38 (m, 3H), 0,92 (s, 6H). MS (ESI): 822 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto
578)
Etapa
1
De acuerdo con el ejemplo 576, etapa 3, se
desililó
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-6-[terc-butildimetilsiloxi]hexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo (preparado de manera similar
al ejemplo 221) para producir el compuesto deseado en forma de una
espuma blanca. MS (ESI): 593 (M+H).
\newpage
Etapa
2
De acuerdo con el ejemplo 245, etapas 4 y 5, se
convirtió
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-6-hidroxihexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo en el producto deseado, que
se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS (ESI): 671 (M+Na).
Etapa
3
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el ejemplo 234, etapa 1.
RMN (CDCl_{3}): 8,23 (d, 2H), 7,32 (m, 3H),
7,27-7,08 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,58
(d, 1H), 4,96 (c, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,01 (m, 1H),
3,91 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,20-2,73
(m, 6H), 2,70 (dd, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,32 (m, 5H),
0,89 (d, 6H). MS (ESI): 836 (M+H).
Ejemplos (Compuestos
579-604)
Las siguientes reacciones se realizaron en
paralelo y en viales tapados con teflón usando un agitador rotatorio
para realizar la agitación. Se trataron soluciones de 0,025 mmol de
los materiales de partida 576, 577 y 578 en 1 ml de THF anhidro con
10 equiv. de amina. Se añadió amoniaco en forma de una solución 2 M
en MeOH; se añadieron etilamina y dimetilamina en forma de
soluciones 2 M en THF; y las aminas restantes se añadieron puras.
Las soluciones se agitaron durante un corto espacio de tiempo y
después se dejaron en reposo a TA. Después de 2 horas, la tlc indicó
que todas las reacciones se habían completado. Las soluciones se
evaporaron en una atmósfera de nitrógeno. Los residuos se
disolvieron en 4 ml de CH_{2}Cl_{2} y las soluciones se trataron
con 100 mg de
1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina
unida a polímero (resina P-TBD, 2,6 mmol/g,
Aldrich). Las mezclas se agitaron durante 3 horas, se filtraron para
retirar la resina y los filtrados se evaporaron en una atmósfera de
nitrógeno para producir los productos deseados.
\newpage
Datos de los espectros de masas para los
compuestos 579-604:
Ejemplo (Compuesto
579)
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H),
7,25-7,09 (m, 6H), 6,84 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,58
(d, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,92 (c, 1H), 4,09 (m, 3H), 3,94 (t, 1H),
3,88 (dd, 1H), 3,84-3,53 (m, 5H),
3,24-2,97 (m, 4H), 2,83 (m, 7H), 2,66 (dd, 1H),
1,80-1,22 (m, 4H), 0,97 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
589)
RMN (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H),
7,33-7,12 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,66
(d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,25-3,64 (m,
9H), 3,32-2,66 (m, 9H), 1,80-1,23
(m, 9H), 0,97 (m, 9H).
Ejemplo (Compuesto
596)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H),
7,26-7,08 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,59
(d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,96 (c, 1H), 4,69 (s a, 2H),
4,17-3,55 (m, 9H), 3,20-2,64 (m,
7H), 1,75-1,19 (m, 8H), 0,88 (s, 6H).
Ejemplos (Compuestos
605-616)
Las siguientes reacciones se realizaron en
paralelo y en viales tapados con teflón usando un agitador rotatorio
para realizar la agitación. Se trataron soluciones de 0,038 mmol de
los materiales de partida 576, 577 y 578 en 1 ml de DMF anhidra (se
usó THF para los ejemplos 608, 612 y 616) con 0,13 ml de
N,N-diisopropiletilamina (omitida para los
ejemplos 608, 612 y 616) seguido de 15 equiv. de amina (hidrocloruro
de hidroxilamina, hidrocloruro de metoxilamina, hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina o etanolamina). Las
soluciones resultantes se agitaron a TA. Después de 18 horas, las
soluciones se diluyeron con 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavaron con
ácido cítrico acuoso al 10% (3 x), NaOH acuoso 0,5 N (2 x) y
salmuera acuosa (1 x) y después se secaron sobre MgSO_{4}. El
agente secante se retiró por filtración y los filtrados se
evaporaron en una atmósfera de nitrógeno. Los productos 605, 607,
609, 611, 613 y 615 se purificaron por tlc preparativa (placa de gel
de sílice de 2 mm, 98:2 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Se descubrió que
los productos restantes eran suficientemente puros para la
evaluación biológica.
Datos de los espectros de masas para los
compuestos 605-616:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo (Compuesto
606)
RMN (CDCl_{3}): 8,01 (s a, 1H), 7,38 (dd, 1H),
7,33-7,17 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,64
(d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,36-4,12 (m,
2H), 4,05 (t, 1H), 3,98-3,62 (m, 8H),
3,30-2,61 (m, 8H), 1,85-1,22 (m,
4H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto
609)
RMN (CDCl_{3}): 7,50-7,16 (m,
8H), 6,96 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,03
(m, 1H), 4,32-3,57 (m, 9H),
3,32-3,08 (m, 3H), 3,08-2,62 (m,
5H), 1,80-1,25 (m, 6H), 0,99 (s, 3H), 0,90 (s,
3H).
Ejemplo (Compuesto
616)
RMN (CDCl_{3}): 7,44-7,13 (m,
7H), 6,94 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,66 (d, 1H),
5,50-5,12 (m, 2H), 5,01 (c, 1H),
4,24-3,54 (m, 13H), 3,40-2,63 (m,
8H), 1,61 (m, 3H), 1,46-1,20 (m, 5H), 0,93 (s,
6H).
Se midieron las constantes de inhibición
enzimática de los compuestos indicados en la Tabla I contra la
proteasa de VIH-1 usando los métodos de: B. Maschera
et al., "Human Immunodeficiency Virus: Mutations in the
Viral Protease that Confer Resistance to Saquinavir Increase the
Dissociation Rate Constant for the
Protease-Saquinavir Complex", J. Biol.
Chem., 271, páginas 33231-33235 (1996); y M. V.
Toth et al., Int. J. Peptide Protein Res. 36, páginas
544-550. (1990).
La actividad antiviral de VIH y la citotoxicidad
inducida por el compuesto se midieron en paralelo por medio de un
procedimiento basado en yoduro de propidio en la línea celular MT4
transformada con virus linfotrópico de células T humanas. Se
diluyeron en serie alícuotas de los compuestos de ensayo en medio
(RPMI 1640, suero bovino fetal (FCS) al 10% y gentamicina) en placas
de 96 pocillos (Costar 3598) usando un Cetus Pro/Pette. Se
recogieron células MT4 en crecimiento exponencial y se centrifugaron
a 1000 rpm durante 10 minutos en una centrifuga Jouan (modelo CR 4
12). Los sedimentos celulares se resuspendieron en medio nuevo (RPMI
1640, FCS al 20%, IL-2 al 20% y gentamicina) hasta
una densidad de 5 x 10^{5} células/ml. Se infectaron alícuotas de
células por medio de la adición de VIH-1 (cepa IIIB)
diluido para dar una multiplicidad viral de infección de 100 x
TCID_{50}. Una alícuota celular similar se diluyó con medio para
proporcionar un control infectado de forma simulada. Se dejó que la
infección celular procediera durante una hora a 37ºC en un incubador
de cultivo de tejidos con una atmósfera de CO_{2} al 5%
humidificada. Después de la incubación de una hora, las suspensiones
de virus/células se diluyeron 6 veces con medio nuevo y se añadieron
125 \mul de la suspensión celular a cada pocillo de la placa que
contenía compuesto prediluido. Después, las placas se pusieron en un
incubador de cultivo de tejidos con CO_{2} al 5% humidificado
durante 5 días. Al final del periodo de incubación, se añadieron 27
\mul de Nonidet-40 al 5% a cada pocillo de la
placa de incubación. Después de una mezcla minuciosa con una pipeta
de múltiples puntas Costar, se transfirieron 60 \mul de la mezcla
a placas de 96 pocillos de fondo de filtro. Las placas se analizaron
en un instrumento de ensayo automático (Screen Machine, Idexx
Laboratories). El ensayo usa un colorante de yoduro de propidio
para estimar el contenido de ADN de cada pocillo.
1. Averett, D.R. 1989.
Anti-HIV compound assessment by two novel high
capacity assays. J. Virol. Methods 23:
263-276.
2. Schwartz, O., et al.
1988. A rapid and simple colorimetric test for the study of
anti-HIV agents. AIDS Res. and Human
Retroviruses, 4(6):441-447.
3. Daluge, S.M., et al.
1994.
5-chloro-2'3'-deoxy-3'fluorouridine
(935U83), a selective anti-human
immuno-deficiency virus agent with an improved
metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and
Chemother., 38 (7):1590-1603.
La potencia antiviral en células
MT-4 de los compuestos indicados en las Tablas 1 y 2
se determinó usando la técnica anterior. Los resultados se muestran
en la Tabla 12.
| Comp. Nº | Ki | CI50 | Comp. Nº | Ki | CI50 | Comp. Nº | Ki | CI50 |
| 1 | A | G | 123 | C | NA | 240 | A | E |
| 2 | A | H | 124 | A | E | 241 | A | F |
| 3 | A | H | 125 | A | H | 242 | A | E |
| 4 | B | F | 127 | C | NA | 243 | A | E |
| 5 | A | H | 201 | B | H | 244 | A | F |
| 6 | A | NA | 202 | B | H | 245 | A | F |
| 7 | A | F | 203 | A | G | 246 | A | E |
| 8 | A | E | 204 | B | G | 247 | A | E |
| 9 | A | H | 205 | A | G | 248 | A | E |
| 10 | A | E | 206 | A | E | 249 | A | E |
| 11 | A | E | 207 | A | E | 250 | A | E |
| 12 | A | E | 208 | A | F | 251 | A | E |
| 13 | A | E | 209 | A | F | 252 | A | E |
| 14 | A | G | 210 | A | E | 253 | A | E |
| 15 | A | G | 211 | A | E | 254 | A | E |
| 16 | A | E | 212 | A | E | 255 | A | E |
| 17 | A | F | 213 | A | E | 256 | A | E |
| 18 | A | F | 214 | A | E | 257 | A | F |
| 19 | A | F | 215 | A | E | 258 | A | F |
| 20 | B | G | 216 | A | E | 259 | A | E |
| 21 | B | G | 217 | A | F | 260 | A | E |
| 22 | A | F | 218 | A | E | 261 | A | E |
| 23 | A | E | 219 | A | E | 262 | A | F |
| 24 | NA | NA | 220 | A | E | 263 | A | E |
| 25 | A | E | 221 | A | E | 264 | A | E |
| 26 | A | F | 222 | A | G | 265 | A | E |
| 28 | A | F | 223 | A | E | 266 | A | E |
| 29 | A | F | 224 | A | E | 267 | A | E |
| 30 | A | E | 225 | A | H | 268 | A | E |
| 31 | A | E | 226 | A | E | 269 | A | E |
| 32 | A | F | 227 | A | E | 270 | A | E |
| 33 | C | G | 228 | A | F | 271 | A | E |
| 35 | A | E | 229 | A | E | 272 | A | E |
| 36 | A | E | 230 | A | E | 273 | A | F |
| 37 | A | E | 231 | A | E | 274 | A | F |
| 38 | A | E | 232 | A | H | 277 | B | NA |
| 39 | A | E | 233 | A | F | 278 | B | NA |
| 40 | A | E | 234 | A | NA | 279 | C | NA |
| 41 | A | E | 235 | A | E | 280 | A | F |
| 42 | A | F | 236 | A | E | 281 | B | F |
| 43 | A | F | 237 | A | E | |||
| 44 | A | NA | 238 | A | F | |||
| 113 | C | G | 239 | A | E |
- 1.
- Los compuestos 295-616 tuvieron valores de Ki<1 nM (intervalo de actividad "A") contra la enzima proteasa y valores de CI50<100 nM (intervalo de actividad "E") en el ensayo antiviral a menos que se especifique otra cosa más adelante.
- 2.
- Los compuestos 295-297, 402, 520, 523, 526, 527, 528, 540, 542, 563, 568 y 605 tuvieron valores de Ki en el intervalo "A" y valores de CI50 en el intervalo "F".
- 3.
- Los compuestos 529, 536 y 543 tuvieron valores de Ki en el intervalo "A" pero no se dispone de los datos de CI50.
- 4.
- Los compuestos 506, 507, 508, 511, 560, 561 y 564 tuvieron un intervalo de CI50 > "E".
En la Tabla 12 y en el apartado de Actividad
Biológica para los Compuestos 282-616 se han
empleado las siguientes clasificaciones:
- "I":
- K_{i} menor de 0,005 pM;
- "A":
- K_{i} menor de 1 nM;
- "B":
- K_{i} comprendida entre 1 y 10 nM;
- "C":
- K_{i} comprendida entre 10 y 100 nM;
- "D":
- K_{i} mayor de 100 nM;
\vskip1.000000\baselineskip
- "J":
- CI_{50} comprendida entre 1,0 y 10,0 nM;
- "E":
- CI_{50} de 0,1 \muM o menor;
- "F":
- CI_{50} comprendida entre 0,1 y 0,5 \muM;
- "G":
- CI_{50} comprendida entre 0,5 y 1,0 \muM;
- "H":
- CI_{50} mayor de 1,0 \muM;
La designación "NA" se usa cuando no se
ensayó un compuesto dado.
En la Tabla 13 se presenta una comparación de los
valores de Ki y CI_{50} para los nitrilos y amidas de la presente
invención frente el mejor compuesto de la técnica anterior,
4-amino-N-((2 syn,
3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(Compuesto A).
La 4-amino-N-((2
syn,
3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida
(Compuesto A) tiene una Ki de 75 pM contra la enzima y una CI_{50}
de 80 nM en el ensayo basado en células MT-4.
| Compuesto | Ki (pM) | CI50 (nM) |
| 12 | I | J |
| 39 | I | J |
| 374 | I | J |
| 375 | I | J |
| 376 | I | J |
| 377 | I | J |
| 378 | I | J |
| 379 | I | J |
| A | 75 | 80 |
Claims (27)
1. Un compuesto de fórmula I:
(I)A ---
(B)_{x} ---
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }} ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}} ---
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H} ---
\delm{C}{H _{2} } ---
\delm{N}{\delm{\para}{D'}} --- E' ---
Eo una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
E' es -CO- o
-SO_{2}-;
A se selecciona entre H; Ht;
-R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo
C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2};
-SO_{2}-R^{2}
o-CO-N(R^{2})_{2};
-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6},
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht,
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}
o -CO-N(R^{2})_{2}; o
R^{7};
cada R^{1} se selecciona independientemente
entre -C(O)-, -S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2},
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)- o
-NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se selecciona independientemente entre
cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}; arilo
C_{6}-C_{14}; o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; donde dicho arilo o
dicho heterociclo está opcionalmente condensado con Q; y donde
cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo,
-OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}),
-R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})-C(O)O-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilenodioxi,
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7},
-N(R^{2})(R^{7}) o
-N(R^{7})_{2};
cada Q se selecciona independientemente entre un
sistema de anillos carbocíclicos, saturados, parcialmente saturados
o insaturados, de 3-7 miembros; o un anillo
heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados entre O, N, o S; donde Q está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-SO_{2}R^{2},
-SO_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2}, halo,
-CF_{3};
cada R^{2} se selecciona independientemente
entre H, o alquilo C_{1}-C_{4}; y donde dicho
alquilo, cuando no es un sustituyente de Q, está opcionalmente
sustituido con Q o -OR^{3}; donde cuando dicho R^{2}
es un resto -OR^{3} sustituido, dicho R^{3} en
-OR^{3} no puede estar sustituido con
-OR^{2};
B, cuando está presente, es
-N(R^{2})-C(R^{3})_{2}-C(O)-;
cada x es independientemente 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente
entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de dicho
R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-O(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-N(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-(R^{2}), Ht, -CN,
-SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, o
NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
G, cuando está presente, se selecciona entre H,
R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4}, o, cuando G es
alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} se unen
opcionalmente entre sí directamente o a través de un engarce
C_{1}-C_{3} para formar un anillo heterocíclico;
o
cuando G no está presente, el nitrógeno al que
está unido G se une directamente al grupo R^{7} en
-OR^{7} con el desplazamiento concomitante de un grupo
-ZM de R^{7};
D se selecciona entre Q; alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -S-Ht,
-R^{3}, -O-Q o Q; alquenilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre -OR^{2},
-S-Ht, -R^{3}, -O-Q o Q;
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido con o condensado con Q; o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6} opcionalmente sustituido con o
condensado con Q;
D' se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15} o alquinilo
C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene
uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3},
-N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
-O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}),
-N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3},
-C(O)-N(R^{3})_{2},
-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C(O)-R^{3},
-N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}),
-C(O)-R^{3},
-S(O)_{n}-R^{3},
-N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}),
-N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},
-S-NR^{3}-C(O)R^{3},
-C(S)N(R^{3})_{2},
-C(S)R^{3},
-NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N
(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no puede ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2};
-NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N
(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no puede ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2};
E se selecciona entre Ht; O-Ht;
Ht-Ht; Ht condensado con Ht;
-O-R^{3}; -N(R^{2})(R^{3}); alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; carbociclo
C_{3}-C_{6} saturado opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; o carbociclo
C_{5}-C_{6} insaturado opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente
entre -OR^{2}, -OR^{3}, -SR^{2}, -SOR^{2},
-SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-NHR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-C(O)-NR^{2}(OR^{2}),
-S(O)_{2}-NHR^{2}, halo,
-NR^{2}-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})_{2} o -CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente
entre hidrógeno,
donde cada M se selecciona
independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba,
-N(R^{2})_{4}, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12} o -R^{6}; donde de 1 a
4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo,
distinto del -CH_{2} que es un enlace a Z, se reemplaza
opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados entre O,
S(O), S(O)_{2} o N(R^{2}); y donde
cualquier hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo o R^{6} se
reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre oxo,
-OR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})_{2},
N(R^{2})_{3}, R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
N(R^{2})-C(O)-R^{2},
C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o
-NO_{2};
M' es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; donde de 1
a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo se
reemplaza opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados
entre O, S, S(O), S(O)_{2} o
N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno de dicho alquilo,
alquenilo o R^{6} se reemplaza opcionalmente con un sustituyente
seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3},
-R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R_{2},
-C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es O, S, N(R^{2})_{2}, o,
cuando M no está presente, H.
Y es P o S;
X es O o S;
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o
N(R^{2}); y donde cuando Y es S, Z no es S;
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclicos o
heterocíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, de
5-6 miembros, o un sistema de anillos bicíclicos,
saturados, parcialmente saturados o insaturados de
8-10 miembros; donde cualquiera de dichos sistemas
de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos
seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n} o
N(R^{2}); y donde cualquiera de dichos sistemas de anillos
contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente entre OH, alquilo
C_{1}-C_{4}, -O-alquilo
C_{1}-C_{4} o
-O-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}; y
cada R^{5} se selecciona independientemente
entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o Ht, donde cualquier R^{5},
excepto cuando es hidrógeno, está opcionalmente sustituido con
-CF_{3}, -PO_{3}R^{3}, azido o halo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la fórmula IA:
(IA)A ---
(B)_{x} ---
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }} ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}} ---
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H} ---
\delm{C}{H _{2} } ---
\delm{N}{\delm{\para}{D'}} --- E' ---
Een la
que:
D' se selecciona entre alquilo
C_{1-15}, alquenilo C_{2-15} o
alquinilo C_{2}-C_{15}; cada uno de los cuales
está sustituido con uno o dos grupos -CN y cada uno de
los cuales está opcionalmente sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{8}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que:
D' se selecciona entre alquilo
C_{1-15} o alquenilo C_{2-15};
estando cada uno de ellos sustituido con uno a dos grupos
-CN y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido
con cicloalquilo C_{3}-C_{8}.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que:
D' es alquinilo C_{2}-C_{15}
que está sustituido con uno a dos grupos -CN y cada uno
de ellos está opcionalmente sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{8}.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la fórmula IB:
(IB)A ---
(B)_{x} ---
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }} ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}} ---
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H} ---
\delm{C}{H _{2} } ---
\delm{N}{\delm{\para}{D'}} --- SO_{2} ---
Een la
que:
D' se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15} o alquinilo
C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene
uno o
más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3},
-NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2}.
más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3},
-NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2}.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que:
D' se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{15} o alquenilo
C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene
uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2}, azido,
-N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
-O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}),
-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2},
-N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}),
-C(O)-R^{3},
-S(O)_{n}-R^{3},
-N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}),
-N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},
-S-NR^{3}-C(O)R^{3},
-C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2},
=NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-
(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o PO_{3}-R^{3}; alquinilo C_{2}-C_{15} que contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N
(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3},N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2}.
-C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2},
=NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-
(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o PO_{3}-R^{3}; alquinilo C_{2}-C_{15} que contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N
(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3},N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que:
D' se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{15} o alquenilo
C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene
uno o más sustituyentes seleccionados entre -SH,
-SR^{3}, -CO_{2}R^{3},
-C(O)-N(R^{3})_{2},
-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}
o
-N(R^{3})-C(O)-R^{3};
con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es
-SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o
cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D'
no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con
un sustituyente seleccionado entre -SR^{3}.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que E' es SO_{2}.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que al menos un R^{7} se
selecciona entre:
-(L)-lisina, -PO_{3}Na_{2},
399
-(L)-tirosina, 400
-PO_{3}Mg,
-PO_{3}(NH_{4})_{2},
-CH_{2}-OPO_{3}Na_{2}, 401 ,
-(L)-serina,
-SO_{3}Na_{2}, 402
-SO_{3}Mg, -SO_{3}(NH_{4})_{2},
-CH_{2}-OSO_{3}Na_{2},
-CH_{2}-OSO_{3}(NH_{4})_{2},
403
acetilo, 405
-(L)-valina,
\vskip1.000000\baselineskip
ácido -(L)-glutámico,
ácido -(L)-aspártico,
ácido
-(L)-\gamma-t-butil-aspártico,
406
-(L)-(L)-3-piridilalanina,
-(L)-histidina, -CHO, 407
PO_{3}-espermina,
PO_{3}-(espermidina)_{2} o
PO_{3}-(meglamina)_{2}.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, que tiene la fórmula II:
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que:
A es R'-C(O)-; y
R' se selecciona entre
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que:
D' es -CH_{2}-R'';
y
R'' se selecciona entre
donde m es de 0 a
3.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que E se selecciona entre
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que R^{7} es –PO_{3}^{2-}.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la fórmula III:
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la fórmula IV:
en la que R^{3'} se selecciona
entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de dicho
R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre -OR^{2},
-C(O)-NH-R^{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}),
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-O(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-N(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-(R^{2}),
-N(R^{2}-OR^{2})_{2},
-C(O)-Ht, Ht, -CN, -SR^{2},
-CO_{2}R^{2} o
NR^{2}-C(O)-R^{2}.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los
compuestos número: 210, 224, 240, 248, 250, 255, 263, 270, 272, 280,
299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 384, 483, 494,
496, 523, 524, 531, 542, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579,
589, 596, 606, 609 y 616.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los
compuestos número: 12, 16, 25, 29, 30, 31, 35, 39, 41, 42, 47, 100,
124, 375, 378, 421, 459 y 464.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
17, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los
compuestos número: 224, 240, 263, 270, 272, 280, 299, 300, 307, 309,
313, 314, 315, 316, 359, 360, 384, 483, 494, 496, 548, 553, 558,
563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609 y 616.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
18, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los
compuestos número: 12, 16, 25, 35, 39, 42, 47, 100, 375, 378, 421,
459 y 464.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
19, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los
compuestos número: 224, 240, 272, 299 y 314.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
20, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los
compuestos número: 16, 25, 42, 47 y 100.
23. Una composición que comprende un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la
actividad aspartil proteasa en un paciente, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
24. La composición de acuerdo con la
reivindicación 23, que comprende además un agente antiviral
adicional distinto de un compuesto de fórmula (I).
25. La composición de acuerdo con la
reivindicación 23, donde dicha composición se formula como un
comprimido o cápsula farmacéuticamente aceptable disponible para la
vía oral.
26. Un método para tratar una infección por el
virus VIH en un ser humano, que comprende la etapa de administrar a
dicho ser humano una composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 25.
27. El método de acuerdo con la reivindicación
26, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un agente
antiviral adicional distinto de un compuesto de fórmula I, donde
dicho agente antiviral adicional se administra antes,
simultáneamente o después de la administración de dicha
composición.
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