JPH05246984A - トリフルオロメチルケトン置換されたペプチド誘導体、その製法及びこれを含有するエラスターゼ介在組織変性疾病の治療剤 - Google Patents

トリフルオロメチルケトン置換されたペプチド誘導体、その製法及びこれを含有するエラスターゼ介在組織変性疾病の治療剤

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JPH05246984A JP4210009A JP21000992A JPH05246984A JP H05246984 A JPH05246984 A JP H05246984A JP 4210009 A JP4210009 A JP 4210009A JP 21000992 A JP21000992 A JP 21000992A JP H05246984 A JPH05246984 A JP H05246984A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 エラスターゼ介在組織変性疾病治療に使用す
るためのペプチド誘導体の提供。 【構成】 式Ｉで表わされるトリフルオロメチルケトン
置換されたジ−及びテトラ−ペプチド誘導体及びその
塩、該ペプチド誘導体（その塩）の製造方法ならびにそ
れらを含有するエラスターゼ介在組織病変性疾病の治療
剤。 【化１】 〔式中ｎ＝１であり、Ｒ１はＣ１〜５アルキルであり；
ＡはＣＯ，ＮＨＣＯ，Ｏ−ＣＯ，ＳＯ２であり、Ｂは単
結合、−ＮＨ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ２−ＣＯ
−（但しＲ２はフェニル、ベンジル、（置換）Ｃ１〜４
アルキル、Ｒ５は（置換）Ｃ１〜４アルキル）であり、
Ｒ３は（置換）Ｃ１〜６アルキル、（置換）フェニル等
である〕 【効果】 ヒト白血球エラスターゼの抑制作用を有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特定のトリフルオロメ
チルケトン置換されたペプチド誘導体に関し、これは、
ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害剤であり、この
ような阻害が望ましい場合例えば製剤学的な診断及び関
連研究における検査用具に、かつ温血動物の組織変質性
疾患例えば肺気腫、アテローム性動脈硬化症、リウマチ
性関節炎及び変形性関節炎の治療に有用である。本発明
は、その製法、及びこのペプチド誘導体を含有する医薬
組成物及びその使用にも関する。
【０００２】本発明の置換されたペプチドは次の式Ｉ：
【０００３】
【化９】
【０００４】［式中ｎは１であり、Ｒ1は炭素原子数１
〜５を有するアルキル基であり、Ａは−ＣＯ−、−ＮＨ
−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−Ｓ(Ｏ2）−であり、Ｂは
直接結合又は式：−ＮＨ・ＣＨＲ5・ＣＯ・ＮＨ・ＣＨ
Ｒ2・ＣＯ−の基であり、ここでＲ2はフェニル、ベンジ
ル基であるか又はベンジルオキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ又
は（フェニルスルホニルアミノ）カルボニル基を有して
いてもよい（Ｃ１〜４）アルキル基であり、Ｒ5はベン
ジルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルア
ミノを有していてもよい（Ｃ１〜４）アルキル基であ
り、Ｒ3は次のもの： （１）（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニル、［（Ｃ１
〜４）アルコキシ・カルボニル］アミノ、カルボキシ、
２−［（Ｃ１〜４）アルコキシ］エトキシ、アダマンチ
ル、モルホリニル、ピリジル、チエニル、オキソピロリ
ジニル、フェニル、［（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボ
ニル］フェニル、（カルボキシ）フェニル、フェノキ
シ、（アセタミド）フェノキシ、［（Ｃ１〜４）アルコ
キシ・カルボニル］フェノキシ、（カルバモイルメチ
ル)フェノキシ、ベンゼンスルホニルアミノ、(メタンス
ルホニルアミノ)カルボニル、(ベンゼンスルホニルアミ
ノ)カルボニル、(ナフタレンスルホニルアミノ)カルボ
ニル、(アダマンタンスルホニルアミノ)カルボニル又は
(クロロベンゼンスルホニルアミノカルボニル)フェニル
を有していてもよい（Ｃ１〜６）アルキル基； （２）ナフチル、アダマンチル、（アミノ）（クロロ）
フェニル基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、
（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ
ゲノ、ジハロゲノ、アセタミド、（メタンスルホニルア
ミノ）カルボニル、（ナフタレンスルホニルアミノ）カ
ルボニル又は［Ｎ−ベンジル−（４−ブロモベンゼンス
ルホニル）アミノ］カルボニルで置換されていてもよい
フェニル基； （３）式Ｗ・ＳＯ2・ＮＨ・ＣＯ・フェニルの基（ここ
で、Ｗはハロゲノ又はニトロを有していてもよいフェニ
ルである）； （４）式Ｙ・ＣＯ・ＮＨ・（ＣＨ2）m−の基（ここでｍ
は２〜５であり、Ｙはフェニル、ベンジル、ジフェニル
メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシ、（Ｃ１〜
４）アルコキシ、［（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニ
ル］フェニルアミノ、（２−ピリジル）エトキシ又はカ
ルボキシフェニルアミノである）； （５）（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニル又はカルボ
キシで置換されていてもよいシクロペンチル又はウンデ
シル基； （６）フェニル環中で（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボ
ニル、カルボニル又は（クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）カルボニルで置換されていてもよい２−フェニルビ
ニル基； （７）２−（ウレイドカルボニル）ビニル、ジ（ベンジ
ルオキシメチル）メチル又はジ（２−フェノキシエチ
ル）メチル基；から選択されたものである］で表わされ
る化合物又はその薬物学的に認容性の酸又は塩基付加塩
である。
【０００５】式Ｉの化合物の塩は、薬物学的に認容性の
塩基−又は酸付加塩、すなわち、鉱酸例えば塩酸又は有
機酸例えばクエン酸、マレイン酸、フマル酸又は酢酸を
用いて製造された酸付加塩を包含する。塩基付加塩は、
アルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、アルカ
リ金属炭酸塩及び重炭酸塩、アルカリ土類水酸化物及び
有機アミン塩を用いて製造された塩を包含する。このよ
うな塩は、ペプチド誘導体を水と水混合性有機溶剤との
混合物中に溶かし、塩基の水性溶液を加えかつこの水性
溶液から塩を回収することによって製造することができ
る。
【０００６】本発明の有利な化合物は、下記の式ＩＩａ
及びＩＩｃで、＊で示されるキラル中心でＳ立体配置
（つまり天然に生じるＬ−アミノ酸の立体配置）を有す
る。次下の方法Ａ及びＢで記載した合成法によれば、記
号△で示されたキラル中心でＲ及びＳの両立体配置を有
する生成物の存在の結果として、ジアステレオ異性体混
合物が得られる。次下の方法Ｃ及びＤで記載した分離及
び合成方法により、大体において鏡像異性的及びジアス
テレオ異性的に純粋な化合物が得られる。有利な化合物
は記号△で示される中心でＳ立体配置を示すものであ
る。
【０００７】
【化１０】
【０００８】個々の異性体の活性は、当業者によって認
められているように、同じではなく、従ってより一層活
性のある異性体を使用するのが好ましい。本発明はジア
ステレオ異性体混合物ならびに活性Ｓ及びＲ異性体の両
方を包含する。
【０００９】当業者にも認められているように、トリフ
ルオロメチルケトンは、式ＩＩＩａ及びＩＩＩｃによっ
て示される溶媒化合物、特に水和物として存在すること
ができ、これらの化合物は本発明に包含される。
【００１０】
【化１１】
【００１１】本発明のペプチド誘導体は、商業的に得ら
れるアルファ−アミノ酸（すなわち、ＮＨ2基が−ＣＯ
ＯＨ基の隣りの炭素原子に結合しているアミノ酸）から
製造するのが好ましい。この理由からテトラペプチド誘
導体の上記式中の有利なＲ2及びＲ5置換基は、次のアミ
ノ酸から得られるものである：アラニン、バリン、ノル
バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェ
ニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジ
ン、α−アミノ酪酸及びフェニルグリシン。
【００１２】有利な化合物の群は、例１０〜１５及び３
８〜４２の各メインタイトルとして挙げた化合物を包含
する。これらの化合物の中で例１１、１４及び３９〜４
１の化合物がより一層有利である。
【００１３】本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉの
少なくとも１種のペプチド誘導体の薬物学的有効量と薬
物剤的に認容性の希釈剤又は担持剤とから成る製剤組成
物が提供される。
【００１４】式Ｉの化合物は次のようにして製造するこ
とができる：方法Ａ 第１段階 はアミノアルコールＶ：
【００１５】
【化１２】
【００１６】の製造である（有利には塩酸塩として単
離）。式Ｒ1ＣＨ2ＮＯ2（他の方法で入手されない場合
には標準的方法によって製造）の適当なニトロアルカン
と、式［ＣＦ3ＣＨ（ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ3］のトリフル
オロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールとのヘンリ
ー縮合（Ｈｅｎｒｙ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ；Ｍｃ
Ｂｅｅ，Ｅ．Ｔ．等，ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７８，４０５３頁（１９５６））により、式Ｖ
Ｉ：
【００１７】
【化１３】
【００１８】で示されるニトロアルコールが生成される
が、このものは、２種のラセミ性ジアステレオ異性体
（［２（ＲＳ），３（ＲＳ）］及び［２（ＲＳ），３
（ＳＲ）］）の混合物として得られる（例えば例Ｉｂ参
照のこと）。化合物ＶＩ中のニトロ基を、適当な還元剤
で還元すると、化合物Ｖが２種のラセミ性ジアステレオ
異性体（［２（ＲＳ），３（ＲＳ）］及び［２（Ｒ
Ｓ），３（ＳＲ）］）の混合物として得られる（例えば
例Ｉｃ参照のこと）。このアミン塩は次の合成のために
直接使用される。
【００１９】第２段階は、当業者に周知の方法、例えば
Ｍ．ボーダンスッキー（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ），プリン
シプルス・オブ・ペプチド・シンセシス（Ｐｒｉｎｃｉ
ｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）［ベルリン在シュプリンガー−フェルラーク(Ｓｐ
ｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ)，１９８４］及びザ・ペ
プタイズ・アナリシス，シンセシス・アンド・バイオロ
ジー（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ａｎａｌｙｓｉｓ，
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ)［編者
Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ｏｆ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，１
〜５巻（ニューヨーク在アカデミックプレス），１９７
９〜１９８３年］に記載された方法を用いて、化合物Ｖ
を式ＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶｃの基本中間体に変えるこ
とである。
【００２０】
【化１４】
【００２１】適当にＮ−保護した環状アミノ酸（例えば
ＣＢＺ−プロリン）を使用し、引続きペプチド結合法を
行い、適当にアミノ保護基を除去することによって、式
ＩＶａの化合物が得られる。適当なＮ−保護ジペプチド
酸及びトリペプチド酸を用いる同様なペプチド結合及び
保護基の除去によって、式ＩＶｂ及びＩＶｃの化合物が
それぞれ得られる。さらに式ＩＶａの化合物は、同原理
のペプチド合成法を用いることによって、式ＩＶｂ又は
ＩＶｃの化合物に変えることもできる。上述のようにし
て得られた生成物は、分離しない限り混合物（［２（Ｒ
Ｓ），３（ＲＳ）］及び［２（ＲＳ），３（ＳＲ）］）
である。
【００２２】第３段階は、式ＩＶａ又はＩＶｃの中間体
を、アミド、尿素、ウレタン及びスルホンアミドを形成
するための適当な試薬［酸塩化物、無水物、混合無水
物、イソシアネート、４−ニトロフェニルカーボネート
のような炭酸塩（Ｋｕｎｚ，Ｈ．等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．(Ｅｎｇ)，２２，（１９８３），
７８３〜７８４頁に記載されたようにして製造）、クロ
ロホルメート、スルホニルクロリド及びスルフィニルク
ロリドを包含する］と反応させ、次に文献周知の方法に
よって酸化することによって、前記中間体を、中間体Ｖ
ＩＩａ及びＶＩＩｃ：
【００２３】
【化１５】
【００２４】に変えることである。このようにして得ら
れた生成物は、分離しない限り、混合物（［２（Ｒ
Ｓ），３（ＳＲ）］及び［２（ＲＳ），３（ＲＳ）］）
である。
【００２５】当業者には明らかなように、第２及び第３
段階の段階順序は、ペプチド結合法、ラセミ化、保護基
の除去法等に関して適当に考慮するならば、変えること
もできる。すなわち、適当な条件下では式ＶＩＩＩａの
中間体は、式Ｖの化合物から直接製造することもできる
し、また式ＶＩＩｃの中間体もＶ、ＩＶａ又はＩＶｃの
化合物から直接製造することもできる。
【００２６】第４段階は、式ＶＩＩａ又はＶＩＩｃで示
される中間体を酸化して、生成物Ｉを生成させることで
ある。有用な方法は、塩化オキザリル、ＤＭＳＯ及び第
三アミンの使用（Ｍａｒｘ，Ｍ．等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，４９（１９８４），７８８〜７９３頁参照、最
良の結果は１０〜２０当量の酸化剤を用いて得られ
る）、無水酢酸及びＤＭＳＯの使用、塩化メチレン中の
三酸化クロム・ピリジン錯体の使用、及びデス−マーチ
ン・ペルイオジナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒ
ｉｏｄｉｎａｎｅ）［１，１，１−トリアセトキシ−
２，１−ベンゾキシオドール−３（３Ｈ）−オン］の使
用（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
４８（１９８３），４１５５〜５６頁に記載された方
法）を包含する。有利な方法はデス−マーチンペルイオ
ジナンの使用である。この方法によって得られる生成物
Ｉは、分離されない限り、大体において２種のジアステ
レオ異性体から成る混合物（３（ＲＳ）］より成り、こ
の際、式ＩＩａ及びＩＩｃにおける＊で示される中心に
相当する中心は大体において鏡像異性的に純粋である。
【００２７】第５段階は、式Ｉの生成物の、式Ｉの他の
生成物への変換であり、加水分解、結合及び保護基除去
反応を包含する。生成物混合物の立体化学は、第４段階
の場合と同じである。
【００２８】方法Ｂ この方法は方法Ａと比べて有利な方法である。
【００２９】第１段階は、方法Ａの第１段階の生成物の
ように、得られた式ＶＩのラセミジアステレオ異性体の
混合物を分留及び結晶化によって分離して、ニトロアル
コールＶＩを他方のラセミジアステレオ異性体［２（Ｒ
Ｓ），３（ＲＳ）］を大体において含まない実質的に純
粋なラセミジアステレオ異性体［２（ＲＳ），３（Ｓ
Ｒ）］として得る工程である。ニトロ基を１０％パラジ
ウム／炭素触媒による有利な水素化法によって還元する
と、Ｖが、実質的に他方のラセミジアステレオ異性体を
含まない１種のラセミジアステレオ異性体［２（Ｒ
Ｓ），３（ＳＲ）］として得られる。（又ジアステレオ
異性体［２（ＲＳ），３（ＲＳ）］も本発明の化合物の
製造のために使用できることは当業者には明らかであろ
う）。
【００３０】第２段階は方法Ａの場合と同様であるが、
方法Ｂの第１段階で記載したようにして製造したアミン
Ｖを使用する点が異なる。この方法によって得られた生
成物は実質的に純粋な［２（ＲＳ），３（ＳＲ）］混合
物である。
【００３１】第３段階は方法Ａの場合と同様であるが、
方法Ｂの第２段階により製造した生成物を使用する点が
異なる。この方法によって得られた生成物は実質的に純
粋な［２（ＲＳ），３（ＳＲ）］混合物である。
【００３２】方法Ａの場合のように、第２段階と第３段
階の段階順序は適当な条件下で変えてもよい。
【００３３】第４段階は方法Ａの第４段階と同様であ
る。得られる生成物混合物は、方法Ａの第４段階で得ら
れた生成物混合物と同じである。
【００３４】第５段階は方法Ａの第５段階と同じであ
る。
【００３５】方法Ｃ この方法は、例えば＊及び△に相応する中心がすべてＳ
であるＩＩａ及びＩＩｃによる生成物の場合、他方のジ
アステレオ異性体を実質的に含まない式Ｉの個々の
（“分割された”）異性体を直接合成するための方法で
ある。
【００３６】第１段階は、方法Ｂの第１段階により製造
されたラセミ体Ｖの分割を包含する。Ｖに相応する遊離
塩基を遊離した後、Ｄ−酒石酸を用いてジアステレオ異
性体の塩を形成し、この塩を分別結晶によって分離する
ことによって分割を行う。次に分離された塩から塩基を
遊離して例えば式Ｖの化合物における２（Ｒ）３（Ｓ）
に相応する遊離塩基を与えることによって所望のアミン
が得られる。このようにして得られた生成物は実質的に
鏡像異性的及びジアステレオ異性的に純粋である。
【００３７】第２及び第３段階は、実質的に方法Ａ及び
Ｂにおける第２及び第３段階と同じであるが、式ＩＩ
ａ、ＩＩｂ及びＩＩｃで＊印を付けた中心に相応する中
心のラセミ化を回避する方法に限定される。このように
して得られた生成物は鏡像異性的及びジアステレオ異性
的に事実上純粋である。
【００３８】第４段階は、式ＩＩａ及びＩＩｃで＊及び
△の印を付した中心でラセミ化を回避する方法に限定さ
れる。有利な方法はデス−マーチンペルイオジナンの使
用である。このようにして得られた生成物Ｉは鏡像異性
的及びジアステレオ異性的に事実上純粋である。
【００３９】第５段階は、式ＩＩａ及びＩＩｃで＊及び
△の印を付した中心でラセミ化を回避する方法に限定さ
れる。
【００４０】方法Ｄ 方法Ａ又はＢによって製造された、ジアステレオ異性体
混合物（３（ＲＳ）中心による）である式Ｉの化合物
を、実質的にジアステレオ異性的及び鏡像異性的に純粋
な単一異性体に分離することである。この分離を完成す
るための有利な方法は、分取クロマトグラフィー、例え
ばＭＰＬＣ及びＨＰＬＣの使用である。
【００４１】第２段階は、方法Ｃの第５段階と同じであ
る。
【００４２】抑制の測定 エラスターゼ抑制剤として作用する本発明の化合物の効
力を、初期には、低分子量ペプチド基質に対するヒト白
血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の作用を抑制する本発明の
化合物の能力によって測定した。抑制剤の効力は、該抑
制剤とＨＬＥとの相互作用から形成される複合体の解離
定数Ｋｉの速度論的測定によって評価される。使用基質
はアニリドメトキシスクシニル−アラニル−アラニル−
プロリル−バリン−ｐ−ニトロアニリド［Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２５４（１９７９）：４０２７〜４０
３２頁でＫ．ナカジマ等によって；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．，２５７：Ｎｏ．９（１９８２），５０８５〜５
０９１頁でＴ．テシマ等によって記載］であった。これ
らの研究で使用されたＨＬＥ酵素は、米国ミズーリ州セ
イント・ルイス在のエラスチン・プロダクツ（Ｅｌａｓ
ｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）から入手することができる
か又は次下のように、プレパラチブ・バイオケミストリ
ー（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ），Ｖｏｌ１３，５７〜６７頁（１９８３）にＢ．
Ｒ．ビスカレロ（Ｖｉｓｃａｒｅｌｌｏ）等によって記
載されたようにして精製することもでき、この際、すべ
ての作業は４℃の低温室で行われた。
【００４３】塩抽出−ＤＮアーゼ（ＤＮａｓｅ）処理：
出発物質たるプルレント・スプツム（ｐｕｒｕｌｅｎｔ
ｓｐｕｔｕｍ）１９３ｇを、冷蒸留水２００ｍｌと一
緒に均質化し、４℃で２０分間３０，０００×重力で遠
心分離した。上層を捨て、ペレットから高塩（ｈｉｇｈ
ｓａｌｔ）を用いて抽出を施し、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．，２５２（１９７７），１９１７〜１９２６頁に
記載されたＤ．Ｙ．ツマシ（Ｔｗｕｍａｓｉ）等の方法
によりＤＮアーゼで処理した。エラスチン・アガローゼ
（Ｅｌａｓｔｉｎ Ａｇａｒｏｓｅ）におけるクロマト
グラフィー：ＤＮアーゼ消化物からの沈殿物を、２つの
トリス５０ｍＭ、ＮａＣｌ １．０Ｍ（ｐＨ８）の４０
ｍｌ量中に取った。この懸濁液を遠心分離し、生じる上
層液を可溶性のエラスチン−セファローズ（ｅｌａｓｔ
ｉｎ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）４Ｂのカラム（２．５×２
０ｃｍ）に直接施した。平衡緩衝液（トリス５０ｍＭ、
ＮａＣｌ ５０ｍＭ、ｐＨ８．０）を用いて、溶離液の
２８０ｎｍの光学濃度（ＯＤ280）が基準線に戻るまで
カラムを洗浄した。付加的な汚染タンパク質をカラム容
積の酢酸塩５０ｍＭ、ＮａＣｌ １．０Ｍ、ｐＨ５．０
を２回用いて溶離した。最後に酢酸５０ｍＭ、ＮａＣｌ
１．０Ｍ、ＤＭＳＯ ２０％、ｐＨ５．０を用いてエ
ラスターゼ及びカセプシン（ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）Ｇ
（ＨＬＣ−Ｇ）を溶離させた。集めたフラクション１０
ｍｌを用いてカラムを６ｍｌ／ｍｉｎで展開した。活性
フラクションをプールし、６ｌ量の酢酸塩５０ｍＭ、Ｎ
ａＣｌ０．１Ｍ、ｐＨ５．５を用いて２回透析し、アミ
コン（Ａｍｉｃｏｎ登録商標）限外濾過装置（ＹＭ−１
０膜）により４０ｍｌに濃縮した。
【００４４】ＣＭ−クロマトグラフィー：濃縮活性フラ
クションを、予め酢酸塩５０ｍＭ、ＮａＣｌ ０．１
Ｍ、ｐＨ５．５を用いて平衡させたＣＭ−セファデスク
（Ｓｅｐｈａｄｅｘ登録商標）Ｃ−５０のカラム（２．
２×１０ｃｍ）に適用し、次に同カラムを前記緩衝液で
洗浄して汚染タンパク質を除去した。酢酸５０ｍＭ、Ｎ
ａＣｌ ０．２ｍＭ、ｐＨ５．５を用いて溶離を続ける
と、結果としてＢｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐＮＡ
に対して検定した活性のピークが移動した。次にＮａＣ
ｌ ０．４５Ｍを含有する酢酸塩緩衝液を用いて溶離し
たが、ＨＬＣ−Ｇの溶離には、プレパラチブ・バイオケ
ミストリ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ），Ｖｏｌ．９（１９７９），１５〜３１頁で
Ｒ．マルトダム（Ｍａｒｔｏｄａｍ）等が記載している
ように緩衝液中にＮａＣｌ １．０Ｍの存在が必要であ
った。このカラムを集めたフラクション５．５ｍｌを用
いて３０ｍｌ／ｈで展開した。このようにして精製した
ＨＬＥから、ｐ−ニトロアニリンの標準生成速度を、２
５℃でカリー（Ｃａｒｙ）２１０分光光度計［バリアン
・アソウシエイツ（Ｖａｒｉａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ
ｓ）製］から自動的にデータを取得しながら、４１０ｎ
ｍの可視スペクトルで分光測光的に測定した。反応は、
ＨＬＥ溶液１０μｌを、緩衝液（燐酸ナトリウム１０ｍ
Ｍ、ＮａＣｌ５００ｍＭ、ｐＨ７．６）２．８９ｍｌ、
ＤＭＳＯ中の基質溶液５０μｌ及びＤＭＳＯ ５０μｌ
を含有する３ｍｌキュベット中に注入することによって
開始された。ｐ−ニトロアニリン生成の初期定常状態反
応速度は、実験データを最小二乗法によって時間に対す
る一次従属性に適合させることによって計算された。抑
制剤の存在しない場合に測定した前記速度を、抑制剤の
Ｋｉ値の計算の際の標準として使用した。
【００４５】本発明のすべてのペプチド誘導体は、例外
なく、“結合の遅い（ｓｌｏｗ−ｂｉｎｄｉｎｇ）”Ｈ
ＬＥ抑制剤であることが判明した。従って該誘導体のＨ
ＬＥ抑制のＫｉ値を正確に測定するためには特殊な分析
法が要求された（これらの分析法の説明に関しては、ウ
イリアムス（Ｗｉｌｌｉａｍｓ），Ｊ．Ｗ．及びモリソ
ン（Ｍｏｒｒｉｎｓｏｎ），Ｊ．Ｆ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎ
ｚ．６３（１９７９），４３７頁参照のこと）。代表的
実験の場合には、３ｍｌキュベットに、緩衝液（燐酸ナ
トリウム１０ｍＭ、塩化ナトリウム５００ｍＭ、ｐＨ
７．６）２．８９ｍｌ、ＤＭＳＯ中の抑制剤溶液５０μ
ｌ及びＤＭＳＯ中の基質溶液５０μｌを加えた。このキ
ュベットに栓をして、これを数回反転させてその内容物
を混合し、２５℃で分光光度計に保持した。５分間反応
溶液を熱平衡させた後、貯蔵酵素溶液１０μｌをキュベ
ットに加えて反応を開始させた。抑制剤ゼロ濃度及び少
なくとも３つのゼロでない抑制剤濃度で二重又は三重反
復試験を実施した。ウイリアムス及びモリソンによる上
記参照文献で概説された方法によりＫｉ値を計算した。
選定化合物のＫｉ値は１０-7Ｍ未満であった。
【００４６】動物モデル 気腫の動物モデルは、弾力繊維分解プロテアーゼの気管
内（ｉ．ｔ．）投与による除々に進行する肺の破壊的病
変の惹起を包含する。このような病変を普通は初期発作
後数週間乃至数ケ月間評価する。しかし前記プロテアー
ゼは初期の数時間で明白な病変を起こす。初期病変は最
初は出血し、初期の２４時間の終りまでには炎症性病変
に進行し、発作後の第１週で消散する。この初期病変を
利用するために、次のモデルを使用した。
【００４７】ハムスターに初めに軽くブレビタール（Ｂ
ｒｅｖｉｔａｌ）で麻酔をかける。次にｐＨ７．４の燐
酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）を単独で又はヒト白血球エラス
ターゼ（ＨＬＥ）４００μｇを含有する同塩水を気管中
に直接投与する。２４時間後に該動物を殺し、肺を取出
し、外部組織を注意深く整える。湿潤肺重量の測定の次
に、肺をＰＢＳで洗浄し、回復した洗浄可能な全赤色及
び白色細胞を測定する。湿潤肺重量の値、全洗浄性赤色
細胞及び全洗浄性白色細胞は、ＨＬＥの投与後に用量に
依存して増大される。有効なエラスターゼ抑制剤である
化合物は重症の酵素誘導病変を防止するか又は減少させ
ることができ、その結果としてＨＬＥのみの投与と比べ
てより低い湿潤重量をもたらし、全洗浄性細胞（赤色及
び白色）の値を減少させる。ＨＬＥ病変を防止する化合
物の使用硬化を決定するために化合物は、ＨＬＥの投与
前の種々の時間について又は種々の時点で該化合物を投
与することによって評価されうる。本発明による化合物
は、ＨＬＥのみと比べて、湿潤肺重量及び全洗浄性細胞
における十分に有意な減少をもたらした。
【００４８】本発明による化合物は、抑制測定又は動物
モデル中の上記試験の少なくとも１つにおいて活性を示
した。抑制測定試験においてＫｉ値として測定された該
化合物の活性と、動物モデル試験において得られたＨＬ
Ｅのみの投与と比べた、全洗浄性細胞及び湿潤肺重量の
減少値との間には、必ずしも直接的相関関係がないこと
を注意しなければならない。動物モデル試験が、気腫の
治療における該化合物の活性をより良好に予測している
と考えられる。
【００４９】薬物的速度論：被検化合物をシリア産ハム
スターの雄（８０〜１２０ｇ）に静脈内注射する。注射
前及び注射後の変化する時間周期で、これらのハムスタ
ーに軽くエーテル麻酔をかけ、心臓穿刺によってそれぞ
れ約０．２ｍｌの血液試料を採取する。血液を２ｍｌの
遠心管に入れ、１時間凝固させる。次に試料を遠心分離
し、血清を除去する。
【００５０】薬剤水準を、先づ、牛膵臓トリプシン５ｍ
ｇ／ｍｌを含有する緩衝液５０μｌと一緒に同容量の血
清を５分間恒温保持することによって内生エラスターゼ
抑制因子を不活性化することによって測定する。次にト
リプシン不活性化血清（１０μｌ）を、ＨＬＥに対して
２０ｎＭの緩衝液を含有する０．５２ｍｌキュベットに
加える。さらに３０分の恒温保持後に、基質（ＭｅＯＳ
ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡ、１．
６ｍｍ）３５０μｌを加えて反応を開始させ、反応を波
長４１０ｎＭで分光測光的に監視する。比較ために被検
化合物の血清不変性を次のようにして測定する：血清試
料の抑制パーセントを次のようにして計算した：
【００５１】
【外１】
【００５２】ここでＶｏは対照血清の存在で得られる速
度であり、Ｖｉは抑制反応の速度である。データは抑制
剤投与後の時間に対する抑制ｌｏｇパーセントとして表
わされる。得られる曲線から近似的な血清半減期（ｔ１
／２）が計算される。
【００５３】本発明による化合物は、肺気腫、アテロー
ム性動脈硬化症、変形関節炎及び骨関節炎の状態の治
療、特に気腫の場合、同化合物を必要とする温血動物、
特に人間に投与することができる。投与方法は経口、非
経口的であり、浸透ポンプによる皮下蓄積を包含し、又
は粉末又は液体エーロゾルによる。該化合物は、１用量
当り約１０〜２５０ｍｇを、慣用のベヒクル、賦形剤、
バインダー、防腐剤、安定剤、香味料又は例えば米国特
許第３，７５５，３４０号明細書に記載されているよう
な認容された製剤法によつて要求されているような類似
の物と一緒に配合して、常法により経口又は非経口的適
量形で処方することができる。非経口投与の場合には、
１日３又は４回、本発明の化合物約０．０２〜１０ｍｇ
／ｋｇ体重を含有する１〜１０ｍｌの静脈内、筋肉内又
は皮下注射液が投与される。注射液は、水性等張無菌溶
液又は懸濁液中に場合によってはフェノールのような防
腐剤又はエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）のよ
うな可溶化剤と一緒に本発明の化合物を含有する。粉末
エーロゾルの場合には、本発明の化合物は、スピンヘイ
ラー（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ登録商標）ターボ吸入装置
［マサチューセッツ州ベッドフォード（Ｂｅｄｆｏｒ
ｄ）在フイソンス・コーポレーション（Ｆｉｓｏｎｓ
Ｃｏｒｐ．）製］により１カプセル当り０．１〜５０ｍ
ｇの割合で、クロモリンナトリウム（ｃｒｏｍｏｌｙｎ
ｓｏｄｉｕｍ）と同様にして投与することができ、平均
的人間の場合には毎日１〜８カプセルを投与する。スピ
ンヘイラーで使用すべき各カプセルは、必要量の本発明
の化合物と共に、２０ｍｇカプセルの残量である製剤的
認性キャリアー例えばラクトースを含有する。
【００５４】液体エーロゾルの場合には、本発明の化合
物は、“１吹き（ｐｕｆｆ）”、すなわち標準容量の噴
射剤の活性化放出毎に約１００〜１０００μｇの割合で
投与される。液体エーロゾルは１日１〜８吹きの割合
で、治療すべき症状の重さ、患者の体重及びエーロゾル
の粒度分布（粒子が小さくなればそれだけ大きい肺浸透
が達成される）により用量を変えて投与される。液体エ
ーロゾル用の噴射剤例えば弗素化炭素水素又はイソブタ
ン、容器、バルブ及び作動器は、Ｌ．ラッチマン（Ｌａ
ｃｈｍａｎ）等によって“ザ・セオリー・アンド・プラ
クチス・オブ・インダストリアル・ファルマシー（Ｔｈ
ｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ）”（１９７
６）［フィラデルフィア在リー・アンド・フィバイジャ
ー（Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ）刊］に記載され
ている。
【００５５】次の実施例及び明細書全体を通して次の略
語及び慣用語を使用する：ａｔｍ（大気圧）；ｂｐ（沸
点）；℃（摂氏度）（他の指摘がなければ全温度は℃で
ある）；ｇ（グラム）；ｈｒ（時）；ｍｇ（ミリグラ
ム）；ｍｉｎ(分)；ｍｌ（ミリリットル）；ｌ（リット
ル）；ｍｏｌ（モル）；ｍ ｍｏｌ（ミリモル）；ｍｐ
（融点）；Ｎ（規定）；ｎｍ（ナノメートル）；ｎＭ
（ナノモル）；ｓａｔｄ又はｓａｔ’ｄ（飽和され
た）；ａｑ（水性の）；ｃｏｎｃ(濃厚な)；ｘ（倍）；
室温（２０〜２３゜）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド）；ＤＭＦ(ジメチルホルムアミ
ド)；ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)；Ｅｔ2Ｏ（ジエ
チルエーテル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＨＯＡｃ
（酢酸)；ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル）；ＭｅＯＨ（メチルアルコール）；ＥｔＯＨ（エチ
ルアルコール）；Ｐｄ／Ｃ（木炭上のパラジウム触
媒）；ｐＮＡ（パラニトロアニリド）；ＴＨＦ（テトラ
ヒドロフラン）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニ
ル）；ｔ−ＢＯＣ（第三ブチルオキシカルボニル）；Ｄ
ＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＴＥＡ（トリエチルア
ミン）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド）；ＡｃＯＨ（酢酸）；Ｓ．Ｍ．（出発物質）；Ｎ
ＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；≦（未満又は等し
い）；ＴＥＡ(トリエチルアミン)；ＴＦＡ（トリフルオ
ロ酢酸）；Ａｃ2Ｏ（無水酢酸）；ＣＤＩ（カルボニル
ジイミダゾール）；ＷＳＣＤＩ（水溶性カルボジイミ
ド：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドヒドロクロリド）；ＤＭＡＰ（４−ジメ
チルアミノピリジン）；デス−マーチンペルイオジナン
（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）
（１，１，１−トリアセトキシ−２，１−ベンゾキシオ
ドール−３（３Ｈ）−オン）；ＨＣｌガス（ガス状ＨＣ
ｌ）−他の場合にはＨＣｌは水性溶液である；Ｒｈ／Ｃ
（木炭上のロジウム触媒）；φ（フェニル基）；ＴＬＣ
（他に指定がなければシリカゲルによる薄層クロマトグ
ラフィー）；Ｒｆ（ＴＬＣにおける相対移動度）；ＭＰ
ＬＣ（中圧力液体クロマトグラフィー）；ＨＰＬＣ（高
圧力液体クロマトグラフィー）；ｔR（ＨＰＬＣ保持時
間（ｍｉｎ））ＦＲ（ＨＰＬＣの流量（ｍｌ／ｍｉ
ｎ））；Ｃｏｌ Ａ［ゾルバクス（Ｚｏｒｂａｘ：登録
商標）ＯＤＳ分析カラム、４．６ｍｍ×２５ｃｍ］；Ｃ
ｏｌ Ｂ［フェノメネクス（Ｆｅｎｏｍｅｎｅｘ：登録
商標）・ゾルバクスＣ−８分析カラム、４．６ｍｍ×３
５ｃｍ］；Ｃｏｌ Ｃ［アルテクス・ウルトラスフェー
レ（Ａｌｔｅｘ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ：登録商標）
／オクチル１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ５μ分析及び分
取カラム）；フラッシュクロマトグラフィー（他に指定
がなければシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィー）；吸着クロマトグラフィー（シリカゲルに
よる吸着カラムクロマトグラフィー）。さらにＣ、Ｈ、
Ｎ等（元素の通常の記号）も用いる：１３３．３パスカ
ル＝１トル＝１４．７ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）；
1Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは８０ＭＨｚ又
は２５０ＭＨｚ装置及び内部標準としてのテトラメチル
シラン（ＴＭＳ）（例中では特別な例の溶剤が注目され
る）を用いて得られた；δ（ＴＭＳから低磁場側へ移動
されたｐｐｍ）；ｓ（単線）；ｄ（二重線）；ｄｄ（二
重線の二重線）；ｍ（多重線）。命名法：均一性及び透
明性に関しては、“アミノ酸配列型”という名称を、可
能な場合には何時でも使用する。また式Ｖのアミン及び
Ｖから形式的に誘導される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及
びＶＩＩのＣ末端アミドのＮ−置換基には下に示すよう
に番号を付する：
【００５６】
【化１６】
【００５７】必要な場合又は指摘してあるように、種々
の例は、より多量の物質を必要とする場合には反復し
た。
【００５８】例 １ ２（ＲＳ），３（ＳＲ）−３−アミノ−４−メチル−
１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 ａ．２−メチル−１−ニトロプロパン １−ヨード−２−メチルプロパン（９４．０ｇ、０．５
１モル）を予備冷却された（０℃）Ｅｔ2Ｏ（１８０ｍ
ｌ）中のＡｇＮＯ2（１００．０ｇ、０．６５モル）の
懸濁液に滴加した。反応を光から保護し、室温に加温す
るのを許しながら一晩中撹拌した。反応混合物をセライ
ト（Ｃｅｌｉｔｅ：登録商標）を介して濾過した。濾液
を真空下に濃縮し、残渣を真空下に蒸留して（潜在的な
爆発に注意して）生成物を得た（３７．７ｇ、０．３６
６モル）；沸点６９１３．６Ｐａ（５２ｍｍ Ｈｇ）で
６１〜６５℃。
【００５９】ｂ．２−（ＲＳ），３（ＳＲ）−４−メチ
ル−３−ニトロ−１，１，１−トリフルオロ−２−ペン
タノール 例１ａからの１−ニトロ−２−メチルプロパン(３７．
７ｇ、０.３６６モル)、トリフルオロアセトアルデヒド
エチルヘミアセタール（５８．５ｇ、０．３６６モ
ル、純度９０％）およびＫ2ＣＯ3(３．４ｇ、０．０２
５モル)を混合し、６０℃で３時間およびその後室温で
３日間撹拌した。食塩水（７５ｍｌ）および１Ｎ水性Ｈ
Ｃｌ（５０ｍｌ）を添加し、低い有機層を分離した。水
性層をＥｔ2Ｏで抽出し（各々２５０ｍｌで２回）、結
合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上、
ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（５０：５０）、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘ
キサン（７５：２５）、ＣＨ2Ｃｌ2（１００％）および
ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）の傾斜溶離液を用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物
(４４．９ｇ)を生じた：ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６５、シリ
カゲル、ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3(５：９５)。
【００６０】ｃ．２−（ＲＳ），３（ＳＲ）−３−アミ
ノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペン
タノール塩酸塩 Ｅｔ2Ｏ（２００ｍｌ）中の例１ｂの生成物の一部（３
７．０ｇ、０．１８４モル）の溶液をＥｔ2Ｏ（８００
ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（２２．０ｇ、
０．５８モル）の懸濁液に滴加した。反応混合物を４５
分間撹拌し、Ｎａ2ＳＯ4の飽和水溶液（１１０ｍｌ）を
注意深く添加した。生じる懸濁液を濾過した；濾液をエ
ーテルのＨＣｌで処理し、真空下に濃縮して、さらに精
製することなしに使用される生成物（３７．６ｇ）を生
じた。1ＨＮＭＲデータ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）（２５０Ｍ
Ｈｚ）：１．２δ，ｍ，６Ｈ；２．３δ，ｍ，１Ｈ；
３．５８δ，ｍ，１Ｈ；４．９８δ，ｍ，２Ｈ；７．７
８δ，ｍ，（ＮＨ2）。
【００６１】例 ２ ２（ＲＳ），３（ＳＲ）−Ｎ−［３−（４−メチル−
１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］−Ｎ−［３−(４−メチル−１，１，
１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル)］−Ｌ−
プロリン−アミド 無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のイソブチルクロロホルメー
ト（１１．０１ｇ、０．０８モル）の溶液を、ＴＨＦ
（３００ｍｌ）中のＣＢＺ−Ｌ−プロリン（１９．２１
ｇ、０．０７７モル）およびＮ−メチルモルホリン
（８．１８ｇ、０．０８１モル）の予備冷却された溶液
（−１５℃）に５分間にわたって窒素雰囲気下に滴加し
た。反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌した。反応温
度をその後−４０℃に低下させ、ＴＨＦ（２００ｍｌ）
中の例１ｃの生成物の一部（１６．００ｇ、０．０７７
モル）およびＮ−メチルモルホリン（８・１８ｇ、０．
０８１モル）の溶液を反応に滴加した。反応混合物を−
４０℃で１時間撹拌し、その後徐々に室温に加温するの
を許し、付加的に１時間撹拌した。反応生成物を濾過
し、真空下に濃縮した。生じるシロップをＣＨＣｌ3中
に溶かし、水性２０％クエン酸で洗浄した（各々７５ｍ
ｌで２回）。有機層を真空下に濃縮すると、白濁したシ
ロップとして粗生成物を生じる。粗生成物をエーテル：
ヘキサン（１：２）と擦し、白色粉末として生成物が３
回得られた（１７．１１ｇ）：ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４
７，シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（３：９７）；
融点１５２〜１５４℃；ＨＰＬＣ、ｔR＝１４．０６、
１６．６３、１８．２３、１９．００、ツオルバックス
（Ｚｏｒｂａｘ：登録商標）ＯＤＳ分析カラム、Ｈ
2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（７０：３０）、流速３ｍｌ／ｍｉｎ。
【００６２】ｂ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−Ｎ−［３−
（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 例２ａの生成物（２．００ｇ、４．９７ｍモル）を無水
エタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／ｃ
（０．５ｇ）を添加し、反応混合物を３時間室温で水素
化分解した（３１０１２６．５３Ｐａ、３．１５ｋｇ／
ｃｍ2（４５ｐｓｉ））。反応混合物をセライトを介し
て濾過し、溶剤を真空下に除去し、さらに精製すること
なしに使用される生成物（１．３６ｇ）を得た。
【００６３】例 ３ ２−（ＲＳ），３（ＳＲ）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド ａ．Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリンメチルエステル １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６３．３ｇ、
１．２モル）を予備冷却された（０℃）、ＤＭＦ（１．
３ｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン
（１５１．８ｇ、０．６モル）の溶液に添加し、１５分
間撹拌した。ＤＭＦ（０．７ｌ）中のＬ−プロリンメチ
ルエステル塩酸塩（１００．０ｇ、０．６モル）および
ＴＥＡ（６４．２ｇ、０．６３モル）の懸濁液を添加
し、引続きＤＣＣ１３７．１ｇ、０．６６モル）を添加
した。反応混合物を０℃で３時間、その後室温で３日間
撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し
た。残渣をＥｔＯＡｃ（０．７５ｌ）と混合し、濾過し
た。濾液を引続き２０％水性クエン酸（０．７５ｌ）、
飽和水性ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機相
をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しおよび真空下に濃縮し
て粗生成物（２７１．３ｇ）を生じた。生成物をシリカ
ゲル上、ＣＨ2Ｃｌ2で開始し、ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ
2（４：９６）で終了する傾斜溶離液を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（２１８．
１ｇ）を得た；ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４８、シリカゲル、
ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（５：９５）。
【００６４】ｂ．Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン ＭｅＯＨ（１．６ｌ）中の例３ａの生成物の一部（１５
８．８ｇ、０．４３８モル）の溶液に１Ｎ水性ＮａＯＨ
（５００ｍｌ）を添加し、溶液を室温で１７時間撹拌し
た。１Ｎ水性ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加し、連続し
て５時間撹拌した。付加的に１Ｎ水性ＮａＯＨ（５０ｍ
ｌ）を添加し、一晩中撹拌した。反応生成物を真空下に
濃縮してＭｅＯＨを除去した。Ｈ2Ｏ（１．０ｌ）を添
加し、水溶液をＥｔ2Ｏで抽出した。水溶液を１Ｎ水性
ＨＣｌ（７００ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥し、濾過および真空下に濃縮して生成物（１５
９．２ｇ）を得た；ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３４、シリカゲ
ル、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3：ＡｃＯＨ（５：９４：１)。
【００６５】ｃ．２−（ＲＳ），３（ＳＲ）−［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド イソブチルクロロホルメート（７７．３ｇ、０．５６６
モル）を無水ＴＨＦ(２．５ｌ）中のＮ−メチルモルホ
リン（５９．２５ｇ、０．５６６モル）および例３ｂの
生成物（１９７．２ｇ、０．５６６モル）の予備冷却さ
れた(−１５℃)溶液に添加し、反応混合物を１０分間撹
拌した。温度を−４０℃に低下し、Ｎ−メチルモルホリ
ン（５９．２５ｇ、０．５６６モル）を添加し、引続き
ＴＨＦ(２．５ｌ）中の例１ｃ）の生成物（１１７．５
ｇ、０．５６６モル）の溶液を滴下した。反応生成物を
室温に加温するのを許し、３日間撹拌した。反応混合物
を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ
に溶かし、引続きＨ2Ｏ、１Ｎ水性ＨＣｌおよび食塩水
で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過およ
び濃縮して粗生成物（２６７．８ｇ）を得た。生成物を
シリカゲル上、ＴＨＦ：トルエン（５：９５）からＴＨ
Ｆ：トルエン(２５：７５)の傾斜溶離液を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１８
３．８ｇ）を得た；ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．４、シリカゲ
ル、ＴＨＦ：トルエン（２０：８０）。
【００６６】ｄ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−Ｌ−バリル
−Ｎ−［３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ
−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド ＥｔＯＨ（０．６ｌ）中の例３ｃの生成物の一部（３
６．７ｇ、０．０７３モル）および１０％Ｐｄ／ｃ（１
０％、５０％含水率）の混合物をパール振とう機（Ｐａ
ｒｒ ｓｈａｋｅｒ）（３０３．９２４Ｐａ、３ａｔｍ
Ｈ2）で水素添加した。１時間後反応容器を放圧し、
Ｈ2で再加圧した。さらに０．５時間後、反応混合物を
セライトを介して濾過し、真空下に濃縮して生成物（２
６．０ｇ）を得た；ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．１６、シリカゲ
ル、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（５：９５）。
【００６７】例 ４ ２−（ＲＳ），３（ＳＲ）−３−アミノ−４−メチル−
１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩 ａ．２−メチル−１−ニトロプロパン 例１ａの化合物の製造のための二者択一的方法は次のよ
うなものである。
【００６８】５ｌ、三頸丸底フラスコに、機械的撹拌
機、温度計、滴下ロートおよびＮ2装入口を装備した。
フラスコにＥｔ2Ｏ（２．５ｌ）中のＡｇＮＯ2（１００
６．８、６．５４モル）を充填し、ヨウ化イソブチル
（９２７．２ｇ、５．０３モル）を滴下ロートに配置し
た。フラスコと滴下ロートの双方を光から反応を保護す
るためにアルミニウムシートで覆った。撹拌した懸濁液
を約５℃に冷却した後（氷浴）、２時間にわたるヨウ化
物の滴加を開始した。反応温度を添加の進行の間、５℃
またはそれより下に保った。添加の終了時に反応容器を
氷中に詰め、一晩中徐々に室温に加温するのを許した。
撹拌の４８時間後反応混合物からとった一部のＮＭＲ分
析は、ヨウ化イソブチルの全てが消費されたことを示し
た。反応混合物をセライトを通して濾過して、銀塩を除
去し、濾滓をＥｔ2Ｏで洗浄した（３×５００ｍｌ）。
結合した濾液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、回転蒸
発器（浴温＝３５℃）で約６００ｍｌに濃縮した。分別
蒸留（大気圧）（潜在的な爆発の危険に注意して）で精
製ニトロ窒素化合物（３５０．４ｇ、収率６８％）を得
た；沸点１３５〜１４２℃。
【００６９】ｂ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−４−メチル
−３−ニトロ−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタ
ノール 機械的撹拌器、Ｎ2入口を装えた３ｌ、三頸丸底フラス
コをＫ2ＣＯ3（４７０．０ｇ、３．４モル）例４ａの生
成物（３５０．０ｇ、３．４モル）および最後にトリフ
ルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（７０
８．０ｇ、４．４モル）で充填した。混合物を室温で７
６時間強力に撹拌し、この時 1Ｈ−ＮＭＲはニトロアル
カンのほぼ完全な消費を示した。反応混合物をＣＨ2Ｃ
ｌ2で希釈し、濾過した。濾液を水性ＨＣｌでｐＨ＝３
まで処理した。層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（５０
０ｍｌ）で洗浄した。結合したＣＨ2Ｃｌ2分をＨ2Ｏ
（１ｌ）および食塩水（１ｌ）で洗浄した。乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）および濃縮が黄色の油として粗生成物８５４．
６ｇを生じた。1Ｈ−ＮＭＲは二つのジアステレオマー
のニトロアルコール（アルコール陽子の積分により計算
して約３：１の比で存在）を示し、これは溶剤および出
発物質の少量により汚染されたアセトン−ｄ6中で実施
する場合、δ６．０〜６．５の範囲で一貫して表われ
る。
【００７０】減少された圧力での蒸留が次の画分を生じ
た： 重量 沸点（℃） Ａ １９１．７ｇ ４２〜５０℃／ａｔｍ Ｓ．Ｍ．＋溶剤 Ｂ ３４．８ｇ ３５゜／１トル〜４５゜／．５トル Ｃ ２１３．６ｇ ４５゜／．５トル〜９５゜／１．５トル Ｄ ３３７．８ｇ ９５゜／１．５トル〜１０５゜／２トル Ｅ １１４．０ｇ トラップ揮発物 引続く合成工程での精製を容易にするために、この時点
で、主要なジアステレオマーの一対を実質的に純粋な状
態で得、この物質のみを次々に進める努力がなされた。
主要なジアステレオマー対はジアステレオマーの混合
物、同じく冷ペンタンから結晶し、無色の針状結晶を生
じる。このようにして上記の蒸留からの画分Ｃが冷蔵庫
中で一晩中結晶するのを許した。生成物を集め、冷ペン
タンで洗浄し、真空炉中で数時間乾燥し（この物質はい
くぶん揮発性であり、かなりの量が拡大された真空処理
下に損失しうるので注意すること）、ほぼ純粋な物質５
２．０ｇを生じた。所望の異性体のかなりの量を含有す
ることがわかっている（ＮＭＲにより）画分を繰り返し
この方法で処理し（および所望のジアステレオマー中で
さらに富化された新しい画分を供給するために再蒸留
し）、結局実質的に純粋なニトロアルコールの総計１９
７．７ｇを得る。この量は実施された方法の典型的タイ
プを表わすが、収率の上限は表わさない。
【００７１】ｃ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−３−アミノ
−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタ
ノール塩酸塩 無水ＥｔＯＨ（２３２ｍｌ）を１０％Ｐｄ／ｃ触媒
（２．３０ｇ）にＮ2（＊）下に添加した。例４ｂの生
成物（２２．９３ｇ、０．１４４モル）を添加し、生じ
る混合物をパール（Ｐａｒｒ）水素添加装置（約４８０
０００Ｐａ、３ｋｇ／ｃｍ2（５５ｐｓｉ）Ｈ2）に一晩
中配置した。触媒をセライトを通す濾過により除去し
た。濾滓をその後ＥｔＯＨで洗浄した。ＨＣｌガスを結
合した濾液を通して、約８ｇ（約０．２２モル）が吸着
するまで発泡させた。溶液を回転蒸発器で濃縮し、生じ
る残渣をＥｔ2Ｏから数回濃縮して、白色の固形物を得
た。固形物をＥｔ2Ｏで洗浄し、真空炉中で一晩中乾燥
し、アミン塩酸塩２０．７９ｇ（８８％）を得た。融点
のために、ゆっくりと加熱すると材料は９０℃で軟化
し、１１８〜１２０℃で溶ける。試料を１１０℃に予熱
された浴に沈めた場合、これは即座に溶解した。
【００７２】＊よりわずかな活性の触媒（たとえば１０
％Ｐｄ／ＢａＳＯ4、湿潤１０％Ｐｄ／ｃ）または不十
分な反応時間は１種または数種の副生成物の生成に導
く。
【００７３】例 ５ ２（ＲＳ），３（ＳＲ）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４
−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド ａ．Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−プロリンメチルエステル ＤＭＦ（１ｌ、ふるい上で乾燥）中のＣＢＺ−Ｌ−バリ
ン（１００．０ｇ、０．４０モル）の溶液を機械的撹拌
器、Ｎ2入口および温度計を装備した３ｌ、三頸丸底フ
ラスコに加えた。反応生成物を０℃に冷却し、ＨＯＢＴ
水和物（１０８．１ｇ、０．８０モル）を添加した。Ｌ
−プロリンメチルエステル塩酸塩（６６．２ｇ、０．４
０モル）およびＴＥＡ（４１．８ｇ、０．４２モル）の
ＤＭＦ（５００ｍｌ）スラリを１回で添加する前に約１
５分間撹拌することを許した。スラリの運搬を完成する
ために付加的にＤＭＦ（５００ｍｌ）を使用した。ＤＯ
Ｃ（９０．８ｇ、０．４４モル）を反応に添加し、ＤＭ
Ｆ（１００ｍｌ）で洗い流した。反応生成物を０℃で３
時間撹拌し、その後室温に加温し、３日間撹拌すること
を許した。反応混合物をその後濾過し、濾液を減圧で濃
縮した。濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×１ｌ）、生じ
る濾液を濃縮すると、ＤＭＦ溶液の濃縮からの残渣と結
合した物質を生じた。結合した生成物混合物（約２．５
ｌ）をＥｔ2Ｏ（２ｌ）で希釈し、冷蔵庫で一晩中貯蔵
した。沈殿物を濾過により除去した。濾液を１Ｎ ＨＣ
ｌ（１ｌ）で洗浄し、付加的な沈殿物が形成し、濾過に
より除去した。濾液をその後１Ｎ ＨＣｌ（１ｌ）、Ｈ
2Ｏ（０．５ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１ｌ）および
食塩水（０．５ｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）お
よび濃縮すると粗生成物５８７．２ｇを与えた。この物
質をシリカゲル（３．５ｋｇ）上、傾斜溶離液（ＣＨ2
Ｃｌ2から５％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(５：９５)）を用
いるフラッシュクロマトグラフィーにかけた。混合した
画分を不純物を除去するために繰り返しクロマトグラフ
ィーにかけた。所望の生成物を含有する画分の組合せ
は、低いＲｆ値の不純物の少量で汚染された物質５０
０．７ｇ(８７％)を生じた；ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．３７、
シリカゲル、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン（３：１）；Ｒｆ＝
０．５３、シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（５：９
５）。
【００７４】ｂ．Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン 例５ａの生成物（５００．７ｇ、１．３８モル）のメタ
ノールの（４ｌ）溶液を、機械的撹拌機およびＮ2入口
を装備した１２ｌ、三頸丸底フラスコに加えた。撹拌溶
液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．４ｌ）を添加し、ｐＨを約１
３にする。反応混合物を３時間撹拌した後、ｐＨは１１
に下がった。付加的に１Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｌ）を使
用してｐＨを１２にし、反応生成物を室温で一晩中撹拌
した。ＭｅＯＨを回転蒸発器で濃縮することにより反応
混合物から除去した。溶剤除去工程の間、Ｈ2Ｏあわせ
て１ｌを添加して塩基の濃度を減少した。水溶液をＥｔ
2Ｏで洗浄し、その後１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｌ）で約
３．５のｐＨに酸性化した。層を分離し、水性層をＥｔ
ＯＡｃで抽出した（３×１ｌ）。集めた有機物を食塩水
（１ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して白
色の固形物として生成物４９３．０ｇ（１００％）を得
た；ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５１、シリカゲル、ＭｅＯＨ：
ＣＨＣｌ3（５：９５）ＡｃＯＨの添加を有する。
【００７５】ｃ．２−（ＲＳ），３（ＳＲ）−［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 例５ｂの生成物（１０５．３ｇ、０．３０２モル）をＮ
2下に、機械的撹拌機、温度計、Ｎ2入口および滴下ロー
トを装備した３ｌ三頸丸底フラスコ中で無水ＴＨＦ
（１．５ｌ）に溶かした。溶液を−３５℃に冷却し、Ｎ
ＭＭ １当量（３４ｍｌ、０．３０９モル）で処理し
た。≦−３５℃の温度を保ちながらイソブチルクロロホ
ルメート（３９ｍｌ、０．３０７モル）を２０分間にわ
たって滴加した。添加の終了後、反応混合物を−３５℃
で１時間撹拌した。さらにＮＭＭ １当量（３４ｍｌ）
を添加した。ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の例４ｃの生成物
（６２．８ｇ、０．３０２モル）をその後、温度が≦−
３５℃で維持されるような割合で添加した。添加の終了
後、温度を≦−３５℃で１時間保ち、その後一晩中撹拌
しながら混合物が室温に加温するのを許した。反応混合
物を濾過し、濾滓をＴＨＦ（１ｌ）で洗浄した。集めた
濾液を濃縮して粗生成物１８９ｇを得た。この物質をシ
リカゲル（５０００ｍｌ）上、ＴＨＦ：トルエン（１：
９）で溶離してフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。１度生成物が溶離しはじめると、溶剤極性は傾斜型
で変化した：ＴＨＦ：トルエン（１５：８５）；ＴＨ
Ｆ：トルエン（２０：８０）および最後にＭｅＯＨ：Ｔ
ＨＦ：トルエン（２．５：３０：７０）（ＭｅＯＨ使用
は低いＲｆ値の不純物の溶離を阻止するために最小にし
た）。カラム画分の濃縮、それに引続く真空下の一晩中
の乾燥がわずかに不純な生成物１２．０ｇ（８％）およ
び実質的に純粋な物質１３１．６ｇ（８７％）を生じ
た。（注意：この物質の溶液は完全な乾燥を行なった場
合、拡張された真空処理下についに固化するフォームを
生じた。フォームの膨張に適応させるために、この工程
を十分な大きさのフラスコで行なうように注意する）。
ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２５、シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ
Ｃｌ3（５：９５）；Ｒｆ＝０．３７、シリカゲル、Ｔ
ＨＦ：トルエン（２０：８０）。物質をわずかに点滴す
ると、２つの異性体は分割されてＲｆ＝０．３７および
Ｒｆ＝０．４６でスポットを生じた、シリカゲル、ＴＨ
Ｆ：トルエン（２０：８０）。
【００７６】（注意：この方法で引用される内部温度の
維持は、実質的に純粋な生成物を得るためには困難であ
ると思われる）。
【００７７】ｄ．２−（ＲＳ），３−（ＳＲ）−Ｌ−バ
リル−Ｎ−［３−（４−メチル−１，１，１−トリフル
オロ−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド 例５ｃの生成物（１３１．６ｇ、０．２６２モル）をＥ
ｔＯＨ（７５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ2下に大きなパール
（Ｐａｒｒ）水素添加びん中、１０％Ｐｄ／ｃ触媒（５
０％Ｈ2Ｏ、１３．０ｇ）と結合した。反応混合物を４
８０．０００Ｐａ、Ｈ2の３．８５ｋｇ／ｃｍ（５５ｐ
ｓｉ）下にパール装置で振とうした。Ｈ2での再加圧
を、さらなる吸収が観察されなくなるまで続けた。ＴＬ
Ｃによる反応の試験は出発物質の完全な消費を示した。
反応混合物をセライトを介して濾過し、フォームに濃縮
した。この物質をＥｔ2Ｏと擦し、濾過し、乾燥して薄
灰色の固形物８１．４ｇ（８４％）を得た；ＴＬＣ、Ｒ
ｆ＝０．４１、シリカゲル、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１
０：１）。
【００７８】例 ６ １−［２−（トリシクロ［３．３．１．１3'7］デシ−
１−イル）エトキシカルボニル］−Ｎ−［３（ＲＳ）−
３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−オ
キソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド ａ．４−ニトロフェニル ２−［トリシクロ（３．３．
１．１3'7）デシ−１−イル］−エチル炭酸塩 Ｅｔ2Ｏ（２５ｍｌ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホ
ルメート（１．１７ｇ、５．８２ｍモル）の溶液に０℃
でピリジン（５ｍｌ）を添加し、引続きＥｔ2Ｏ（２０
ｍｌ）中の２−（１−アダマンチル）エタノール（１．
００ｇ、５．５４ｍモル）を１時間にわたって滴加し
た。生じる混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｈ2Ｏおよ
びＥｔ2Ｏに分配した。エーテル層を５％水性ＨＣｌ、
ｐＨ７．０リン酸塩緩衝液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾
燥し、濾過し、溶剤を真空下に除去した。粗生成物をシ
リカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５）で溶離
して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する
と、白色の粉末として生成物（１．１０ｇ）を生じた；
ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．２９、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン（５：９５）。
【００７９】ｂ．１−［２−（トリシクロ［３．３．
１．１3'7］デシ−１−イル）エトキシカルボニル］−
Ｎ−［２（ＲＳ），３（ＳＲ）−３−（４−メチル−
１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の例６ａの生成物（７３１．０ｍ
ｇ、２．９８ｍモル）、例２ｂの方法を用いる生成物
（５００ｍｇ、１．８０ｍモル）およびＫ2ＣＯ3（２．
５７ｇ、１８．６ｍモル）の溶液を室温で１８時間撹拌
し、濾過し、溶剤を真空下に除去した。残渣をＥｔＯＡ
ｃ中に入れ、１０％水性ＮａＯＨで３回宛洗浄し、固形
Ｋ2ＣＯ3：Ｎａ2ＳＯ4（１０：９０）上で乾燥し、濾過
し、溶剤を減圧で除去した。粗生成物をシリカゲル上Ｍ
ｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（１：９９）で溶離してクロマトグ
ラフィーにかけた。生じる固形物をヘキサンで洗浄する
と、白色の固形物として生成物（３４０ｍｇ）を生じ
た；ＨＰＬＣ、ｔR＝５．８６、６．３８、ツオルバッ
クス（Ｚｏｒｂａｘ：登録商標）ＯＤＳ分析カラム、流
速＝２ｍｌ／ｍｉｎ、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（７
０：３０：０．１）。
【００８０】ｃ．１−［２−（トリシクロ［３．３．
１．１3'7］デシ−１−イル）エトキシカルボニル］−
Ｎ−３（ＲＳ）−［３−（４−メチル−１，１，１−ト
リフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンア
ミド −４３℃に冷却した乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の塩
化オキサリル（１．０９ｇ、８．６０ｍモル）の溶液
に、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１．３
７ｇ、１７．３ｍモル）を１５分間にわたって滴加し
た。溶液を１０分間にわたって撹拌し、例６ｂの生成物
（３４０ｍｇ、０．７２ｍモル）を同様の方法で３０分
間にわたって添加した。−４３℃でさらに１時間溶液を
撹拌した後、ＴＥＡ（４．８０ｍｌ、３４．５ｍモル）
を徐々に添加し、溶液を徐々に室温に加温するのを許
し、２時間撹拌した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０
％水性ＨＣｌ、５％水性ＮａＯＣｌで洗浄し、固形Ｋ2
ＣＯ3：Ｎａ2ＳＯ4（１０：９０）上で乾燥し、濾過
し、溶剤を真空下に除去した。粗生成物をシリカゲル
上、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（０．１：９９．９）および
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）で各々溶離する、２連
続フラッシュクロマトグラフィーにより白色固形物とし
て生成物(１３０ｍｇ)を得た：ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．５
０、シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（５：９５）；
ＨＰＬＣ、ｔR＝５．３１、ツオルバックスＯＤＳ分析
カラム、流速２ｍｌ／ｍｉｎ、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦ
Ａ（７０：３０：０．０１）。
【００８１】 計算値：Ｃ24Ｈ35Ｎ2Ｆ3Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏ： Ｃ，６０．４３；Ｈ，７．５０；Ｎ，５．８７ 測定値：Ｃ，６０．５０；Ｈ，７．４５；Ｎ，５．７４ 例 ７ ３（ＲＳ）−１−（４−フェニルブチルカルボニル）−
Ｎ−［３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−（４−フェニルブチ
ルカルボニル）−Ｎ−［３−(４−メチル−１，１，１
−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル)］−Ｌ−プ
ロリンアミド ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−フェニル吉草酸（０．３
３０ｇ、１．８６ｍモル）およびＮ−メチルモルホリン
（０．２８０ｇ、２．７９ｍモル）の溶液を−１５℃に
冷却した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のイソブチルクロロホル
メート（０．２８０ｇ、２．０５ｍモル）の溶液を滴加
し、混合物を−１５℃で１０分間撹拌し、その後温度を
−４０℃に下げ、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の例２ｂの方法
を用いて製造した生成物（０．５００ｇ、１．８６ｍモ
ル）の溶液を滴加した。混合物を−４０℃で１時間およ
び室温で一晩中撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空
下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、ＭｅＯＨ：Ｃ
ＨＣｌ3（３：９７）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製すると、白色の固形物として生成物
（０．６０ｇ）を得た；ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．４０〜０．
５１、シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（３：９
７）。
【００８２】ｂ．３（ＲＳ）−１−（４−フェニルブチ
ルカルボニル）−Ｎ−［３−（４−メチル−１，１，１
−トリフルオロ−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリ
ンアミド 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（４．２２
ｇ、５４．０ｍモル）の溶液を、窒素雰囲気下に予備冷
却された（−６０℃）、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の塩
化オキサリル（３．４３ｇ、２７．０ｍモル）の撹拌溶
液に１０分間にわたって滴加した。温度は添加の間−５
５℃を決して越えなかった。混合物を−６０℃で１５分
間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の例７ａの生成
物（０．５８０ｇ、１．３５ｍモル）の溶液を−６０℃
で１０分間にわたって滴加した。反応混合物を−６０℃
で１時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（６．
９８ｇ、５４．０ｍモル）を−６０℃で１０分間にわた
って滴加した。反応混合物を室温に加温しながら１時間
撹拌した。反応混合物を引続き１Ｎ水性ＨＣｌおよび食
塩水の２回分で洗浄し、真空下に濃縮してオレンジ色の
シロップとして粗生成物（０．８５ｇ）を生じた。粗生
成物をシリカゲル上、各々１）ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ
3（３：９７）、２）ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（３：９７）
および３）Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン（９０：１０）で溶離し
て、三連続フラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、白色のフォームとして生成物（３１９ｍｇ）を得
た；ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．３３〜０．４０、シリカゲル、
Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン（９０：１０）；ＨＰＬＣ、ｔR＝１
７．９３、１８．５５、ツオルバックスＯＤＳ分析カラ
ム、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（５５：４５）、流速＝２ｍｌ／
ｍｉｎ。
【００８３】 計算値：Ｃ22Ｈ29Ｎ2Ｏ3Ｆ3・１．２５Ｈ2Ｏ： Ｃ，５８．８５；Ｈ，７．０７；Ｎ，６．２４ 測定値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，６．８３；Ｎ，６．１３ 例 ８ ３（ＲＳ）−１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
−Ｎ−［３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ
−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド ジメチルスルホキシド（０．８９０ｇ、１１．４ｍモ
ル）およぴ無水塩化メチレン（５ｍｌ）の溶液を−６０
℃で窒素下に塩化オキサリル（０．７５ｇ、５．９ｍモ
ル）および無水塩化メチレン（５ｍｌ）の撹拌溶液に滴
加した。反応混合物を−２５℃に加温するのを許し、そ
の後例２ａの方法を用いて製造された生成物の溶液
（０．２００ｇ、０．９４７ｍモル）および無水塩化メ
チレン（５ｍｌ）を添加した。生じる混合物を−２５℃
で０．５時間撹拌した。トリエチルアミン（１．９４
ｇ、１９．２ｍモル）を添加し、反応混合物を室温に加
温するのを許した。反応混合物を濾過した。濾液を蒸発
した。残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶
液を引続き１Ｎ水性ＨＣｌ、その後食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶剤を真空下に除去して粗生成
物（０．１４７ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲル上、
ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９７：３）の溶離でフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（０．
１１ｇ）；ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．２５、ＣＨＣｌ3：Ｅｔ
ＯＡｃ（９０：１０）。
【００８４】 計算値：Ｃ19Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ4・１．５Ｈ2Ｏ： Ｃ，５３．３９；Ｈ，６．１３；Ｎ，６．５５ 測定値：Ｃ，５３．５５；Ｈ，５．７８；Ｎ，６．５６ 例 ９ ２（ＲＳ），３（ＳＲ）−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４
−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド ａ．Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリンメチルエステル 例３ａの方法を繰り返した。
【００８５】ｂ．Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン 例３ｂの方法を例９ａの物質を用いて繰り返した。
【００８６】ｃ．２−メチル−１−ニトロプロパン 例１ａの方法を繰り返した。
【００８７】ｄ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−４−メチル
−３−ニトロ−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタ
ノール 例１ｂの方法を例９ｃからの物質を用いて繰り返した。
【００８８】ｅ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−３−アミノ
−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタ
ノール塩酸塩 例１ｃの方法を例９ｄからの物質を用いて繰り返した。
【００８９】ｆ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 例３ｃの方法を、例９ａおよび９ｅからの化合物を用い
て繰り返した。
【００９０】ｇ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−Ｌ−バリル
−Ｎ−［３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ
−２−ヒドロキシペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド 例３ｄの方法を例９ｆからの化合物を用いて繰り返し
た。
【００９１】例１０ ３（ＲＳ）−〔２−（メトキシカルボニル）エチルカル
ボニル〕−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−
（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−オキソ
ペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド ａ．Ｎ−〔２−（メトキシカルボニル）エチルカルボニ
ル〕−Ｌ−ノルロイシン １Ｎ水酸化ナトリウムの溶液（１００ｍｌ、１００ｍモ
ル）をＬ−ノルロイコシン（６．５５ｇ、５０ｍモル）
および塩化メチレン（２５０ｍｌ）の強力に撹拌された
混合物に０℃で窒素下に滴加した。３−カルボメトキシ
プロピオニルクロリド（７．５２ｇ、５０ｍモル）を滴
加した。生じる反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。
冷却浴を除去し、水（１００ｍｌ）を添加した。ｐＨを
３Ｎ水性ＨＣｌで１に調節した。酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）を添加し、有機層を分離した。水性層を酢酸エチル
で抽出し、有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
上で乾燥した。溶液を濾過した。溶剤を真空下に除去し
て、粗生成物（１０．７３ｇ）を得た。粗生成物の一部
（６．４７ｇ、２６．４ｍモル）をシリカゲル上、ＣＨ
Ｃｌ3：ＭｅＯＨ（９７：３）を用いるフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して生成物（５．３１ｇ）を
得た；ＴＬＣ、Ｒf−０．４５、シリカゲル、ＣＨＣ
ｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（９５：４．７５：０．２
５）。
【００９２】ｂ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−〔２−（メ
トキシカルボニル）エチルカルボニル〕−Ｌ−ノルロイ
シル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−１，１，
１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル）〕−Ｌ−
プロリンアミド ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．４６ｇ、１６．
８ｍ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）中の例３ｄの方法を用いて
製造した生成物（５．６０ｇ、１５．３ｍモル）例１０
ａの生成物（３．７５ｇ、１５．３ｍモル）および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．１３ｇ、３０．６
ｍモル）の、予備冷却された（０℃）溶液に添加した。
生じる溶液を徐々に室温に加温し、一晩中撹拌するのを
許した。反応生成物を濾過し、真空下に濃縮した。残渣
をＥｔＯＡｃで稀釈し、生じる溶液を飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ3および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾
過し、真空下に濃縮して粗生成物を得た。生成物をシリ
カゲルカラム上、溶離液としてＥｔ2Ｏ（１００％）、
Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃ（９０：１０）、Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯ
Ａｃ（７５：２５）、Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃ（５０：５
０）の傾斜液を用いるフラッシュクロマトグラフィ−に
より精製して生成物（５．６ｇ）を得た；ＴＬＣ、Ｒf
−０．４５、シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（１：
９）。
【００９３】ｃ．３（ＲＳ）−〔２−（メトキシカルボ
ニル）エチルカルボニル〕−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−バ
リル−Ｎ−〔３−（４−メチル−１，１，１−トリフル
オロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＨ2Ｃｌ2（２７ｍｌ）中のＤＭＳＯ（２７．０ｍｌ、
０．３７８モル）の溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍｌ）中
の塩化オキサリル（１６．５ｍｌ、０．１８９モル）の
予備冷却された（−６５℃）溶液に徐々に添加した。生
じる溶液を１５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）
中の例１０ｂの生成物（５．６０ｇ、０．００９４３モ
ル）の溶液を添加した。反応生成物を−６５℃で１時間
撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（６７．０ｍｌ、
０．３７８モル）を滴加した。反応生成物が室温に加温
するのを許し、その後１Ｎ水性ＨＣｌおよび食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し
て、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム上、
Ｅｔ2Ｏ（１００％）、Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃ（５０：５
０）、ＥｔＯＡｃ（１００％）の勾配液を用いて溶離す
るフラッシュクロマトグラフィ−により精製して部分的
に精製された生成物を得、これをさらにシリカゲル上、
ＣＨＣｌ3（１００％）、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（２．
５：９７．５）およびＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（５：９
５）を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィ−に
よりさらに精製して、最終生成物（３．２４ｇ）を得
た；ＨＰＬＣ、ｔR＝６．８０および１２．９８、ツオ
ルバックスＯＤＳ分析カラム、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（６
５：３５）、流速＝２ｍｌ／ｍｉｎ。
【００９４】例１１ ３（ＲＳ）−〔（２−カルボキシエチル）カルボニル〕
−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メ
チル−１，１，１−トリフルオロ−２−オキソペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド １Ｎ水性ＮａＯＨ（９．５ｍｌ）をＭｅＯＨ（９５ｍ
ｌ）中の例１０ｃの生成物（２．６０ｇ、４．３９ｍモ
ル）の生成物の溶液に添加した。反応生成物を室温で一
晩中撹拌し、１Ｎ水性ＨＣｌ（１０．５ｍｌ）を添加し
た。反応生成物を真空下に濃縮し、Ｈ2Ｏ（３５ｍｌ）
を添加した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食
塩水で洗浄し、Ｈａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下
に濃縮して生成物（２．１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ、ｔR
＝１２．６３および１９．０５、ツオルバックスＯＤＳ
分析カラム、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（６５：３５）、流速＝
０．５ｍｌ／ｍｉｎ。
【００９５】例１２ ３（ＲＳ）−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチ
ル−１，１，１−トリフルオロ−２−オキソペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミドフエニルメチルエステル ａ．３（ＲＳ），３（ＳＲ）−〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−
ヒドロキシペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミドフエニル
メチルエステル イソブチルクロロホルメート（０．５３ｍｌ、４．１ｍ
モル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−グルタミン酸−α−ベンジルエステル
（１．５２ｇ、４．１ｍモル）およびＮ−メチルモルホ
リン（０．４５ｍｌ、４．１ｍモル）の予備冷却された
（−１５℃）溶液に添加した。反応混合物を１０分間撹
拌し、その後−４０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）
中の例３ｄの生成物（１．５ｇ、４．１ｍモル）の溶液
を滴加し、反応生成物を一晩中撹拌し、徐々に室温に加
温するのを許した。反応生成物を濾過し、真空下に濃縮
した。残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、１Ｎ水性ＨＣｌおよ
び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃
縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム
上、溶離液としてＣＨＣｌ3（１００％）、ＭｅＯＨ：
ＣＨＣｌ3（２．５：９７．５）およびＭｅＯＨ：ＣＨ
Ｃｌ3（５：９５）の勾配液を用いるフラッシュクロマ
トグラフィ−により精製して、生成物（２．１３ｇ）を
得た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．４３、シリカゲル、ＭｅＯ
Ｈ：ＣＨＣｌ3（５：９５）。
【００９６】ｂ．３（ＲＳ）−〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−
オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミドフエニルメチ
ルエステル ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中のＤＭＳＯ（８．４０ｍｌ、
０．１１８モル）の溶液を注意深く、ＣＨ2Ｃｌ2（１０
０ｍｌ）中の塩化オキサリル（５．２ｍｌ、０．０５９
モル）の予備冷却された（−６５℃）溶液に添加した。
溶液を１５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の
例１２ａの生成物（２．１３ｇ、２．９６ｍモル）の溶
液を滴下した。反応生成物を−６０℃で１時間撹拌し、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．９ｍｌ、
０．１１８モル）を滴加した。反応生成物を室温に加温
するのを許し、１Ｎ水性ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、
濾過し、濃縮して粗生成物を得た。生成物を部分的にシ
リカゲルカラム上、溶離剤としてＥｔ2Ｏ（１００
％）、Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）およびＥｔ
ＯＡｃ（１００％）の傾斜液を用いるフラッシュクロマ
トグラフィ−により精製した。生成物を最後にシリカゲ
ルカラム上、溶離剤としてＣＨＣｌ3（１００％）、Ｍ
ｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（１：９９）、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3
（２：９８）、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（３：９７）およ
びＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（５：９５）段階的傾斜液を用
いるフラッシュクロマトグラフィ−により精製して生成
物（１．３５ｇ）を得た；ＨＰＬＣ、ｔR＝７．２およ
び１１．５、ツオルバックスＯＤＳ分析カラム、Ｈ
2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（５０：５０）、流速＝２ｍｌ／ｍｉ
ｎ。
【００９７】例１３ ３（ＲＳ）−Ｎ2−〔２−（メトキシカルボニル）エチ
ルカルボニル〕−Ｎ6−〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−(４−メ
チル−１，１，１−トリフルオロ−２−オキソペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド ａ．Ｎ2−〔（２−メトキシカルボニル）エチルカルボ
ニル〕−Ｎ6−フエニル−メトキシカルボニルリシン １Ｎ水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１６０ｍ
ｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン
（６．０６ｇ、０．０２１６モル）の予備冷却された
（０℃）溶液に添加した。反応生成物を強力に撹拌し、
３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（２．６６ｍ
ｌ、０．０２１６モル）を添加した。反応生成物を０℃
で１５分間強力に撹拌した。水（１００ｍｌ）、１Ｎ水
性ＨＣｌ（２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）
を連続的に添加し、層を分離した。有機層を食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過および濃縮して生成
物（６．７８ｇ）を得た。生成物をさらに精製すること
なしに使用した。
【００９８】ｂ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−Ｎ2−〔２
−（メトキシカルボニル）エチルカルボニル〕−Ｎ6−
フエニルメトキシカルボニル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル
−Ｎ−〔３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ
−２−ヒドロキシペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド ＤＣＣ（２．８５ｇ、１３．９ｍモル）を０℃に予備冷
却されたＴＨＦ（６５ｍｌ）中の例３ｄの方法を用いて
製造した生成物（４．６３ｇ、１２．６ｍモル）、例１
３ａの生成物（５．００ｇ）、１２．６ｍモル）および
ＨＯＢＴ（３．７６ｇ、２７．８ｍモル）から成る混合
物に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加
温し、一晩中撹拌した。溶剤を真空下に除去し、残渣を
ＥｔＯＡｃで稀釈し、連続して飽和ＮａＨＣＯ3および
食塩水で洗浄した。有機層を固形Ｋ2ＣＯ3：Ｋａ2ＳＯ4
（１０：９０）上で乾燥し、溶剤を真空下に除去して粗
生成物を得た。シリカゲルカ上、溶離剤としてＭｅＯ
Ｈ：ＣＨＣｌ3（１：９９）を用いるフラッシュクロマ
トグラフィ−による精製が白色のフォームとして生成物
（６．２２ｇ）を与えた；ＴＬＣ、Ｒf−０．４０、シ
リカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（５：９５）。
【００９９】ｃ．３（ＲＳ）−Ｎ2−〔２−（メトキシ
カルボニル）エチルカルボニル〕−Ｎ6−〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ
−〔３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２
−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１５．９
ｇ、１００ｍモル）の溶液を−４３℃に冷却された、乾
燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中の塩化オキサリル（８．
８ｍｌ、２００ｍモル）の撹拌溶液に窒素下に添加し
た。ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）中の例１３ｂの生成物
（６．２２ｇ、８．３７ｍモル）の溶液を同様の方法で
添加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、ＴＥ
Ａ（７０ｍｌ、４００ｍモル）を滴加した。混合物が徐
々に室温に加温するのを許し、さらに１時間撹拌し、そ
の後ＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、５％水性ＮａＯＣｌで洗浄
し、固形Ｋ2ＣＯ3：Ｎａ2ＳＯ4（１０：９０）上で乾燥
し、濾過し、溶剤を真空下に除去して粗生成物を得た。
シリカゲル上、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（１：９９）の溶
離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィ−による精製
が淡黄色のフォームとして生成物（４．５ｇ）を与え
た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．５１、シリカゲル、ＭｅＯＨ：
ＣＨＣｌ3（１：９）；ＨＰＬＣ、ｔR＝６．９９および
１２．０１、流速＝１ｍｌ／ｍｉｎ、ツオルバックスＯ
ＤＳ分析カラム、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＥＦ（５０：５
０：０．１）。
【０１００】例１４ ３（ＲＳ）−Ｎ2−〔（２−カルボキシエチル）カルボ
ニル〕−Ｎ6−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−
１，１，１−トリフルオロ−２−オキソペンチル）〕−
Ｌ−プロリンアミド ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）および１ＮＮａＯＨ（５．４ｍ
ｌ、５．４ｍモル）中の例１３ｃの生成物（２．０ｇ、
２．７ｍモル）の溶液を室温で１２時間撹拌し、その後
１Ｎ水性ＨＣｌ（６．０ｍｌ、６．０ｍモル）でｐＨ７
にした。ＭｅＯＨを真空下に除去した。生じる残渣をＥ
ｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾
燥し、濾過し、溶剤を真空下に除去して粗生成物を得
た。シリカゲル上（ｐＨ５．５、Ｂａｋｅｒ登録商
標）、クロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィ−による精製が白色のフォームとして生成物（１．７
ｇ）を与えた；ＨＰＬＣ、ｔR＝４．０６および５．５
６、流速＝１ｍｌ／ｍｉｎ、ツオルバックスＯＤＳ分析
カラム、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＴＦＡ(５０：５０：０．
１)。
【０１０１】 計算値：Ｃ34Ｈ48Ｎ5Ｏ9Ｆ3・１．７５Ｈ2Ｏ： Ｃ，５３．７８；Ｈ，６．８３；Ｎ，９．２２ 測定値：Ｃ，５３．４６；Ｈ，６．３９；Ｎ，９．０３ 例１５ ３Ｓ（またはＲ）−Ｎ2，Ｎ6−ジ〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３
−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−Ｎ2，Ｎ6−ジ〔（フエニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−
Ｎ−〔３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−
２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド ＤＣＣ（０．９３ｇ、４．４９ｍモル）をＮ2，Ｎ6−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン（１．６９ｇ、
４．０８ｍモル）、例３ｄの方法を用いて製造した生成
物（１．５０ｇ、４．０８ｍモル）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１．１０ｇ、８．１６ｍモル）およ
び無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）の撹拌溶液に０℃で窒素下に
添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後室
温に加温しするのを許し、一晩中撹拌した。反応混合物
を濾過した。濾液を蒸発乾凅した。残渣をＣＨＣｌ3中
に溶かし、溶液を１Ｎ水性ＨＣｌおよび食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。Ｎａ2ＳＯ4を濾過し、濾
液を真空下に濃縮して粗生成物（３．９４ｇ）を得、こ
れをシリカゲル上、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９５：５）
を用いるフラッシュクロマトグラフィ−により精製し
て。生成物２．４８ｇを得た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．３６
〜０．５６、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９５：５）、シリ
カゲル；ＨＰＬＣ、ツオルバックスＯＤＳ分析カラム、
流速＝１．５ｍｌ／ｍｉｎ、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（５０：
５０）；ｔR＝１８．３３、１４．９９。
【０１０２】計算値：Ｃ33Ｈ41Ｆ3Ｎ4Ｏ7： Ｃ，５９．０１；Ｈ，６．２４；Ｎ，８．４５ 測定値：Ｃ，５８．８９；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．８９ ｂ．３Ｓ（またはＲ）−Ｎ2，Ｎ6−ジ〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−
オキソペント−イル）〕−Ｌ−プロリンアミド ＤＭＳＯ（２．８ｇ、３６．１３ｍモル）および乾燥Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）の溶液を塩化オキサリルおよび乾
燥ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）の撹拌溶液に−６０℃で窒素
下に添加した。その後例１５ａの生成物（２．３０ｇ、
３．０１ｍモル）および乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）の
生成物の溶液を−５０℃で反応混合物に添加した。生じ
る反応混合物を−６０℃で１時間撹拌した。トリエチル
アミン（７．２９０ｇ、７２．２６ｍモル）を添加し、
反応生成物が室温に加温するのを許した。混合物を２回
１Ｎ水性ＨＣｌで、その後食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
上で乾燥した。Ｎａ2ＳＯ4を濾過し、濾液を真空下に濃
縮して粗生成物（２．６７ｇ）を得た。生成物をシリカ
ゲル上、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９７：３）を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィ−により精製し、生成物６４
ｍｇを得た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．６、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ（９５：５）；ＨＰＬＣ、ツオルバックスＯＤＳ分析
カラム、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（６０：４０）、流速＝１．
５ｍｌ／ｍｉｎ、ｔR＝５．２９。
【０１０３】計算値：Ｃ38Ｈ50Ｆ3Ｎ5Ｏ8・Ｈ2Ｏ： Ｃ，５８．５３；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．９８ 測定値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，６．５９；Ｎ，８．７４ 例１６ ３（ＲＳ）−１−（１２−メトキシ−１２−オキソドデ
シルオキシ）カルボニル−Ｎ−〔３−（１，１，１−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ
−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ7＝ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ3、Ｒ3＝ＣＨ3ＯＣＯ（ＣＨ2）11、Ａ＝ＯＣＯ、ｎ＝
１） ａ．メチル１２−ヒドロキシドデカン酸塩 １−ヒドロキシドデカン酸塩（４．０ｇ、１８．５ｍモ
ル）、ＭｅＯＨ（４５０ｍｌ）、濃厚Ｈ2ＳＯ4（２．５
ｍｌ）、および３Ａモレキュラーシーブ（３ｍｌ）の混
合物を環流で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液で中和し、真空下に濃縮し、Ｅｔ2Ｏおよび水
に分配した。エーテル溶液を洗浄し（水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液、食塩水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、真空下に濃縮して、白色の固形物として生成物
（３．９４ｇ）を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８
３．６５（３Ｈ，ｓ）；１．７−１．０（２２Ｈ，
ｍ）。
【０１０４】ｂ．１１−メトキシカルボニルウンデシル
４−ニトロフエニル炭酸塩 例６ａの方法を用いて、例１６ａの生成物を表記化合物
に変え、フラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン（１：９））により精製して、表記化合物を５
９％収率で得た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．２０、ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン（１：９）。
【０１０５】ｃ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−（１２
−メトキシ−１２−オキソドデシルオキシ）カルボニル
−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−４−メチルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド
（式ＶＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ3
ＯＣＯ（ＣＨ2）11、Ａ＝ＯＣＯ、ｎ＝１） 例６ｂの方法を用いて、例１６ｂの生成物が例２ｂの方
法を用いて製造した材料と反応するのを許し、フラッシ
ュクロマトグラフィ−による精製後（アセトン：ヘキサ
ン（３：７））、表記生成物（４５％）を供給する；Ｈ
ＰＬＣ、ｔR＝４．４３、ＣｏｌＡ、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ
（３５：６５）、ＦＲ＝２．０。
【０１０６】ｄ．３（ＲＳ）−１−（１２−メトキシ−
１２−オキソドデシルオキシ）カルボニル−Ｎ−〔３−
（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ3ＯＣＯ（ＣＨ2）11、Ａ
＝ＯＣＯ、ｎ＝１） 例１６ｃの生成物（１．１ｍモル）に、ＤＭＳＯ（６５
ｍｌ）およびＡｃ2Ｏ（５０ｍモル）を添加した。生じ
る溶液を室温で１８時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏで稀釈した。
有機溶液を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３回）、
水、食塩水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下
に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ−により（Ｅｔ
2Ｏ：ヘキサン（１：））精製して表記生成物（１００
％）を得た；ＨＰＬＣ、ｔR＝１２．７３、ＣｏｌＡ、
ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（６０：４０）、ＦＲ＝２．０。
【０１０７】計算値：Ｃ22Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ5０．４Ｈ2Ｏ： Ｃ，５５．９１；Ｈ，８．００；Ｎ，５．２１ 測定値：Ｃ，５６．０５；Ｈ，８．００；Ｎ，５．１９ 例１７ ３（ＲＳ）−１−（１２−ヒドキシ−１２−オキソドデ
シルオキシ）カルボニル−Ｎ−〔３−（１，１，１−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ
−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ3、Ｒ3＝ＨＯＣＯ（ＣＨ2）11、Ａ＝ＯＣＯ、ｎ＝
１） 参考例１の方法を用いて、例１６ｄの生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：
１））により精製され、１０％の収率で得られる、表記
化合物に変えた；ＨＰＬＣ、ｔR＝４．５５、Ｃｏｌ
Ａ、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（６０：４０）、ＦＲ＝２．０。
【０１０８】計算値：Ｃ24Ｈ39Ｆ3Ｎ2Ｏ6０．１Ｈ2Ｏ： Ｃ，５６．４８；Ｈ，７．７４；Ｎ，５．４９ 測定値：Ｃ，５６．４８；Ｈ，７．９６；Ｎ，５．２３ 例１８ ３（ＲＳ）−１−〔１−オキソ−５−（フエニルメトキ
シカルボニルアミノ）ペンチル〕−Ｎ−〔３−（１，
１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＣＨ2ＯＣＯＮＨ（ＣＨ2）4、Ａ＝
ＣＯ、ｎ＝１） ａ．５−（フエニルメトキシカルボニルアミノ）吉草酸 ５−アミノ吉草酸（５．００ｇ、４２．６８ｍモル）お
よび２ＮＮａＯＨ（３２．０ｍｌ、３２．０ｍモル）の
撹拌された、冷却された溶液（０℃）にベンジルクロロ
ホルメート（７．６５ｇ、６．４０ｍｌ、４４．８１ｍ
モル）および２ＮＮａＯＨ（３２．０ｍｌ、３２．０ｍ
モル）を同時に添加した。０℃で０．５時間撹拌した
後、溶液をＥｔ2Ｏで洗浄した。Ｅｔ2Ｏ層を６ＮＨＣｌ
でｐＨ２．０に酸性化し、結果として溶液から生成物沈
殿が生じる。表記化合物を濾過し、洗浄し（Ｈ2Ｏ）、
乾燥して（真空炉）白色固形物として純粋な生成物を得
る（８．５５ｇ、８０．０％）。約１０４〜１０５℃；
約１０４〜１０５℃；ＴＬＣ、Ｒf＝０．４８、ＭｅＯ
Ｈ：ＣＨＣｌ3：ＡｃＯＨ（３：９７：０．１）。ｂ．
２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−〔１−オキソ−５−（フ
エニルメトキシカルボニルアミノ）ペンチル〕−Ｎ−
〔３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
４−メチルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式ＶＩ
Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＣＨ2ＯＣＯ
ＮＨ（ＣＨ2）4、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）中の、例１８ａの生成物（０．
４７ｇ、１．８６ｍモル）、ＨＯＢＴ（０．５０ｇ、
３．７２ｍモル）およびＤＣＣ（０．４０ｇ、１．９５
ｍモル）の撹拌された、冷却された溶液（０℃）に、例
２ｂの方法を用いて製造した生成物（０．５０ｇ、１．
８６ｍモル）を添加した。反応混合物を一晩中室温で撹
拌した後、これを濾過し、濃縮して、部分的にＥｔＯＡ
ｃに溶解されたシロップを得た。不溶の物質をＥｔＯＡ
ｃ溶液から濾過し、その後洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液、５％クエン酸水溶液および食塩水）、乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、および濃縮し、混合物をその後フラッシュ
クロマトグラフィ−により精製して（ＭｅＯＨ：ＣＨＣ
ｌ3（４：９６））白色のフオームとして生成物を得た
（０．７８ｇ、８４％）；ＴＬＣ、Ｒf＝０．４、Ｍｅ
ＯＭ：ＣＨＣｌ3（４：９４）。
【０１０９】ｃ．３（ＲＳ）−１−〔１−オキソ−５−
（フエニルメトキシカルボニルアミノ）−ペンチル〕−
Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉ
ａ、Ｒf＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＣＨ2ＯＣＯＮ
Ｈ（ＣＨ2）4、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） 例１８ｂの生成物（１ｍモル）をＤＭＳＯ（８５ｍモ
ル）およびＡｃ2Ｏ（６４ｍモル）に添加した。生じる
溶液を室温で１８時間撹拌し、氷水（５０ｍｌ）に注
ぎ、１〜４時間撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃに抽出
し、ＥｔＯＡｃ溶液を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液、食塩水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下
に濃縮し、その後生成物をフラッシュクロマトグラフィ
−により精製して（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９７：
３））生成物（５８％）を得た；ＨＰＬＣ、ｔR＝６．
５６および７．７９、ＣｏｌＡ、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（６
０：４０）、ＦＲ＝２．０。
【０１１０】 計算値：Ｃ24Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5・１．５Ｈ2Ｏ： Ｃ，５４．７４；Ｈ，６．６９；Ｎ，７．９８ 測定値：Ｃ，５４．８７；Ｈ，６．２０；Ｎ，８．０２ 例１９ ３（ＲＳ）−１−（１−オキソ−４−フエノキシブチ
ル）−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド
（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＯ（ＣＨ
2）3、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−（１−オキソ−４−
フエノキシブチル）−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）〕−Ｌ
−プロリンアミド（式ＶＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ3、Ｒ3＝φＯ（ＣＨ2）3、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ＴＨＦ中の４−フエノキシブタン酸の０．２５Ｍ溶液に
ＣＤＩのモル当量を１回で添加した。反応混合物を室温
で１時間撹拌した後、例２ｂの方法を用いて製造した生
成物のモル当量を１回で添加した。反応生成物を一晩撹
拌した後、過剰の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し；混
合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を洗浄
し（ＨＣｌ、食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、真空下に濃縮して、表記生成物（８８％）を生じ
た：ＴＬＣ、Ｒf＝０．５３および０．６１、ＭｅＯ
Ｈ：ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）。
【０１１１】ｂ．３（ＲＳ）−１−（１−オキソ−４−
フエノキシブチル）−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プ
ロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3
＝φＯ（ＣＨ2）3、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） 例１８ｃの方法により、例１９ａの生成物を、水からの
再結晶後３９％の収率で表記化合物に変えた；ＴＬＣ；
Ｒf＝０．６８および０．６４、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ
（９：１）。
【０１１２】 計算値：Ｃ21Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ4・１．２５Ｈ2Ｏ： Ｃ，５５．９３；Ｈ，６．５９；Ｎ，６．２１ 測定値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，６．６７；Ｎ，６．１５ 例２０ ３（ＲＳ）−１−〔２−(４−モルホリニル)エトキシカ
ルボニル〕−Ｎ−〔３−１，１，１−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミ
ド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝４−モル
ホリニル−（ＣＨ2）2、Ａ＝ＯＣＯ、ｎ＝１） ａ．２−（４−モルホリニル）エチル４−ニトロフエニ
ルカルボネート塩酸塩 ピリジン（および酸洗浄）を除いて、例６ａの方法を用
いて、２−（４−モルホリニル）エタノールを４−ニト
ロフエニルクロロホルメートで処理した。粗生成物を濾
過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空下に乾燥した。得られた
生成物（９１％）はさらに特定することなしに次の反応
に使用した。
【０１１３】ｂ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−〔２−
（４−モルホリニル）エトキシカルボニル〕−Ｎ−〔３
−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メ
チルぺンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1
＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝４−モルホリニル−（Ｃ
Ｈ2）2、Ａ＝ＯＣＯ、ｎ＝１） 例６ｂの方法を用いて、例２０ａの生成物が例２ｂの方
法を用いて製造した生成物と反応し、フラッシュクロマ
トグラフィ−による精製後（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ
2（１：９９））、表記生成物（６８％）が生じること
を許した；ＴＬＣ、Ｒf＝０．３４、ＭｅＯＨ：ＣＨＣ
ｌ3（５：９５）、ＦＲ＝２．０。
【０１１４】ｃ．３（ＳＲ）−１−〔２−（４−モルホ
リニル）エトキシカルボニル〕−Ｎ−〔３−１，１，１
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕
−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
ｌ3、Ｒ3＝４−モルホリニル−（ＣＨ2）2、Ａ＝ＯＣ
Ｏ、ｎ＝１） 例２０ｂの生成物（１．１ｍモル）にＤＭＳＯ（６５ｍ
モル）およびＡｃ2Ｏ（５０ｍモル）を添加した。生じ
る溶液を室温で１８時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し
た。有機溶液を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ3（３回）、
水、および食塩水）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、真空下に濃縮し、その後フラッシュクロマトグ
ラフィ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（２：９８））により精
製して表記生成物（３７％）を生じた；ＨＰＬＣ、ｔR
＝８．４４および９．８８、ＣｏｌＡ、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2
Ｏ（６０：４０）、ＦＲ＝２．０ 計算値：Ｃ18Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5・１．０Ｈ2Ｏ： Ｃ，４８．９７；Ｈ，６．８５；Ｎ，９．５１ 測定値：Ｃ，４８．９７；Ｈ，６．６１；Ｎ，９．７３ 例２１ ３（ＲＳ）−１−〔１−オキソ−６−〔２−（２−ピリ
ジル）エトキシ〕カルボニルアミノ−ヘキシル〕−Ｎ−
〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ
1＝ＣＨ(ＣＨ3)Ｃｌ3、Ｒ3＝（２−ピリジル）−(Ｃ
Ｈ2)2ＯＣＯＮＨ−（ＣＨ2）5、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ａ．４−ニトロフエニルカル２−（２−ピリジル）エチ
ル炭酸塩 Ｅｔ2Ｏ（２０モル）中に２−ピリジンエタノール
（１．３８ｇ、１１ｍモル）の溶液を１時間にわたって
ｐ−ニトロフエニルクロロホルメート（２．２６ｇ、１
１ｍモル）の撹拌溶液に０℃で窒素下に添加した。生じ
る混合物を０℃で１時間撹拌し、その後形成した沈殿物
を窒素のガスシール下に集め、無水ＥｔＯＨから再結晶
して、灰色がかった白色の結晶として表記化合物１．５
３ｇ（５８％）を得た、融点１２５〜１２７℃。
【０１１５】ｂ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−〔１−
オキソ−６−〔２−（２−ピリジル）エトキシ〕カルボ
ニルアミノヘキシル〕−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）〕−
Ｌ−プロリンアミド（式ＶＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ3、Ｒ3＝（２−ピリジル）（ＣＨ2）2ＯＣＯＮＨ
（ＣＨ2）5、Ａ−ＣＯ，ｎ＝１） 例３７ｂのアミノ生成物（０．７５ｇ、１．８ｍモ
ル）、例２ａの生成物（０．６７５ｇ、１．８ｍモ
ル）、ＴＥＡ（０．５２ｍｌ、３．６ｍモル）、ＣＨ3
ＣＮ（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）の溶液を室温で
２日間撹拌し、その後溶剤を窒素下に除去して粗生成物
を得、これをフラッシュクロマトグラフィ−により（Ｃ
Ｈ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3（２．５：９７．５））精製して、
青黄色の固形物として生成物（１．１３ｍモル、６０
％）を得た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．５、ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣ
ｌ3（５：９５）。
【０１１６】ｃ．３（ＲＳ）−１−〔１−オキソ−６−
〔２−（２−ピリジル）エトキシ〕カルボニル−アミノ
ヘキシル〕−Ｎ−〔３−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソ−ペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉ
ａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝（２−ピリジル）
−（ＣＨ2）2ＯＣＯＨ（ＣＨ2）5、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） 例１８ｃの方法を用いて、例２１ｃの生成物を表記カル
ボニル）に変え、フラッシュクロマトグラフィ−による
精製後（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ2（３：９７））、表記生
成物を１０％収率で得た；ＨＰＬＣ、ｔR＝１．８４、
ＣｏｌＡ、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（６０：４０）、ＦＲ＝
２．０。
【０１１７】計算値：Ｃ25Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ5・０．５Ｈ
2Ｏ： Ｃ，５５．８５；Ｈ，６．７５；Ｎ，１０．４０ 計算値：Ｃ，５６．０８；Ｈ，６．８２；Ｎ，１０．４
３ 例２２ ３（ＲＳ）−１−〔２−フエニルメトキシ−１−（フエ
ニルメトキシメチル）エトキシカルボニル〕−Ｎ−〔３
−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝（φＣＨ2ＯＣＨ2）ＣＨ、
Ａ＝ＯＣＯ、ｎ＝１） ａ．４−ニトロフエニル２−フエニルメトキシ−１−
（フエニルメトキシメチル）エチル炭酸温 ＴＥＡ（０．７４ｇ、７．３４ｍモル）をｐ−ニトロフ
エニルクロロホルメート（１．４８ｇ、７．３４ｍモ
ル）およびＥｔ2Ｏ（３０ｍｌ）の撹拌溶液に０℃〜５
℃で滴加した。上述の反応混合物に、１，３−ジベンジ
ルグリセロール（２．０ｇ、７．３４ｍモル）およびＥ
ｔ2Ｏ（２０ｍｌ）の溶液を０℃〜５℃で添加し、生じ
る混合物を０℃〜５℃で２時間撹拌し、その後室温に加
温し、一晩中撹拌するのを許した。反応混合物を濾過
し、真空下に濃縮すると黄色の油状物．３．６ｇが残留
し、これをフラッシュクロマトグラフィ−により（ヘキ
サン：Ｅｔ2Ｏ（８：２））精製して、澄明な油状物と
して表記化合物２．１９ｇ（６８％）を得た；ＴＬＣ、
Ｒf＝０．３３、ヘキサン：エーテル（７：３）。
【０１１８】ｂ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−〔２−
フエニルメトキシ−１−（フエニルメトキシ−メチル）
エトキシカルボニル〕−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）〕−
Ｌ−プロリンアミド（式ＶＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ3、Ｒ3＝（φＣＨ2ＯＣＨ2）ＣＫ、Ａ＝ＯＣＯ、ｎ
＝１） 例６ｂの方法を用いて、例２２ａの生成物を、例２ｂの
方法を用いて製造した生成物と反応させることを許し、
フラッシュクロマトグラフィ−（ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡ
ｃ（９５：５））による精製後、表記化合物（６２％）
を生じた；ＨＰＬＣ、ｔR＝５．８１および６．２９、
ＣｏｌＡ、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（４０：６０）、ＦＲ＝
２．０。
【０１１９】ｃ．３（ＲＳ）−１−〔２−フエニルメト
キシ−１−（フエニルメトキシメチル）−エトキシカル
ボニル〕−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミ
ド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（Ｃ3Ｈ）ＣＨ3、Ｒ3＝（φＣＨ
2ＯＣＨ2）2ＣＨ、Ａ＝ＯＣＯ、ｎ＝１） 例１８ｃの方法を用いて、例２２ｂの生成物を酸化し、
フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ
（９８：２））による精製後、表記化合物（１３％）を
得た；ＨＰＬＣ、ｔR＝５．６２、ＣｏｌＡ、Ｈ2Ｏ：Ｃ
Ｈ3ＣＮ（４０：６０）、ＦＲ＝２．０。
【０１２０】 計算値：Ｃ29Ｈ35Ｆ3Ｎ2Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏ： Ｃ，６１．２０；Ｈ，６．２８；Ｎ，４．９２ 測定値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，６．３４；Ｎ，５．１５ ｄ． ３（ＲＳ）−１−［２−フエニルメトキシ−１−
（フエニルメトキシメチル）−エトキシカルボニル］−
Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉ
ａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3（φＣＨ2ＯＣＨ2）
2ＣＨ、Ａ＝ＯＣＯ、ｎ＝１）。
【０１２１】例１８ｃの方法を用い、例２２ｂの生成物
を酸化して、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ
3対ＥｔＯＡｃ（９８：２））による精製後、表題生成
物（１３％）を得た；ＨＰＬＣ、ｔR＝５．６２、Ｃｏ
ｌＡ、Ｈ2Ｏ対ＣＨ3ＣＮ（４０：６０）、ＦＲ＝２．
０。
【０１２２】 分析 Ｃ29Ｈ35Ｆ3Ｎ2Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ６１．２０；Ｈ６．２８；Ｎ４．９２ 実測値：Ｃ６１．２８；Ｈ６．３４；Ｎ５．１５ 例２３ ３（ＲＳ）−１−［１−オキソ−４−（１−オキソ−２
−フェノキシエチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［３−
（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＯＣＨ2ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ2）3、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ａ．エチル４−（１−オキソ−２−フェノキシエチルア
ミノ）ブタノエート Ｅｔ2Ｏ５０ｍｌおよび水５０ｍｌ中のエチル４−アミ
ノブタノエート塩酸塩（３．４ｇ）およびフェノキシア
セチルクロリド（２．７６ｍｌ）の撹拌混合物に、Ｎａ
ＨＣＯ3（４．２ｇ）を一度に加えた。２時間後、層を
分離し、有機層を洗浄（１Ｎ ＨＣｌ、食塩水）し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。真空下で溶剤の蒸発後
に、表題化合物３．１ｇ（５３％）を油状物として得
た。
【０１２３】ｂ．４−（１−オキソ−２−フェノキシエ
チルアミノ）酪酸 １ＮＮａＯＨ（１５ｍｌ）中の例２３ａの生成物（３．
１ｇ）を混合物を、室温で６時間撹拌した。得られる溶
液を２ＮＨＣｌで酸性にした。沈殿した固形物を集め、
水で洗浄し、高度真空下に乾燥した。表題化合物２．５
ｇ（９５％）を白色固体（融点９１〜９４℃）として得
た。
【０１２４】ｃ．２（ＲＳ）、３（ＳＲ）−１−［１−
オキソ−４−（１−オキソ−２−フェノキシエチルアミ
ノ）ブチル］−Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド（式ＶＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）3、Ｒ3＝
φＯＣＨ2ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１）、 例１９ａの方法を用い、例１２３ｂの生成物を、例２ｂ
の方法を用いて製造した生成物と反応させて、酸および
塩基洗浄後処理後、表題生成物（９２％）を得た；ＴＬ
Ｃ、Ｒｆ＝０．４３＆０．４８、ＭｅＯＨ対ＣＨ2Ｃｌ2
（１：９）。
【０１２５】ｄ．３（ＲＳ）−１−［１−オキソ−４−
（１−オキソ−２−フェノキシエチルアミノ）−ブチ
ル］−Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＯＣＨ2
ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１）。
【０１２６】参考例６ｃの方法を用い、例２３ｄの生成
物を酸化して、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯ
Ｈ対ＣＨ2Ｃｌ2（３：９７））による精製後、表題生成
物（７５％）を得た：ＨＰＬＣ、ｔR＝４．６２＆６．
０２、ＣｏｌＡ、ＣＨ3ＣＮ対Ｈ2Ｏ（６５：３５）、Ｆ
Ｒ＝２．０。
【０１２７】分析 Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5として： 計算値：Ｃ５６．２６；Ｈ６．２８；Ｎ８．５６ 実測値：Ｃ５６．２８；Ｈ６．４０；Ｎ８．３０ 例２４ ３(ＲＳ)−１−（４−メトキシ−１，４−ジオキソブチ
ル）−Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド
（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ3ＯＣ
Ｏ（ＣＨ2）2、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ａ．２（ＲＳ）、３（ＳＲ）−１−（４−メトキシ−
１，４−ジオキソブチル）−Ｎ−［３−（１，１，１−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式ＶＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ
（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ3ＯＣＯ（ＣＨ2）2、Ａ＝Ｃ
Ｏ、ｎ＝１）。
【０１２８】氷水溶中で冷却した、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍ
ｌ）および１ＮＮａＯＨ（６ｍｌ）中の、例２ｂの方法
を用いて製造した生成物（１．３４ｇ）撹拌混合物に、
３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（０．７５
ｇ）を滴加した。１時間後層を分離し、有機層を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発させて、表題化合物
１．１ｇ（５８％）を白色粉末として得た；ＴＬＣ、Ｒ
ｆ＝０．５７、ＭｅＯＨ対ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）。
【０１２９】ｂ．３（ＲＳ）−１−（４−メトキシ−
１，４−ジオキソブチル）−Ｎ−［３−（１，１，１−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］−
Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ
3、Ｒ3＝ＣＨ3ＯＣＯ（ＣＨ2）2、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝
１）。
【０１３０】参考例６ｃの方法を用い、例２４ａの生成
物を酸化して、フラッシュクロマトグフィー（ＭｅＯＨ
対ＣＨ2Ｃｌ2（２：９８））による精製後、表題生成物
（７１％）を得た；ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．５８、ＭｅＯＨ
対ＯＨ2Ｃｌ2（１：９）。
【０１３１】 分析 Ｃ16Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ４８．７９；Ｈ６．２７；Ｎ７．１１ 実測値：Ｃ４９．０４；Ｈ６．１２；Ｎ６．８３ 例２５ ３（ＲＳ）−１−［３−（１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニル）アミノ−１−オキソプロピル］−Ｎ−［３−
（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ３）３ＣＯＣＯＮＨ
（ＣＨ２）２、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ａ．２(ＲＳ)、３(ＳＲ)−Ｌ−[３−(１，１−ジメチル
エトキシカルボニル）アミノ−１−オキソペンチル)]−
Ｌ−プロリンアミド(式ＶＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ
Ｈ3、Ｒ3＝（ＣＨ3）3ＣＯＣＯＮＨ（ＣＨ2）2、Ａ＝Ｃ
Ｏ、ｎ＝１）。
【０１３２】例１９ａの方法を用い、３−（ＢＯＣアミ
ノ）プロピオン酸を、例２ｂの方法を用いて製造した生
成物と反応させて表題生成物（８０％）を得た；ＴＬ
Ｃ、Ｒｆ＝０．３５、ＭｅＯＨ対ＣＨ2Ｃｌ2（１：
９）。
【０１３３】ｂ．３（ＲＳ）−１−［３−（１，１，１
−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−１−オキソプ
ロピル］−Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミ
ド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝（Ｃ
Ｈ3）3ＣＯＣＯＮＨ（ＣＨ2）2、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１）。
【０１３４】参考例６ｃの方法を用い、例２５ａの生成
物を酸化して、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯ
Ｈ対ＣＨ2Ｃｌ2（２：９８））による精製後、表題生成
物(６１％)を得た；ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．４６、ＭｅＯＨ
対ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）。
【０１３５】 分析 Ｃ19Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ５０．８３；Ｈ６．６２；Ｎ９．３９ 実測値：Ｃ５１．１８；Ｈ７．００；Ｎ９．２８ 例２６ ３（ＲＳ）−１−（３−ベンゾイルアミノ−１−オキソ
プロピル）−Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオロ−
４−メチル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンア
ミド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＣＯ
ＮＨ（ＣＨ2）2、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ａ．２（ＲＳ）、３（ＳＲ）−１−（３−ベンゾイルア
ミノ−１−オキソプロピル）−Ｎ−［３−（１，１，１
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）］−Ｌ−プロリンアミド（式ＶＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ
（ＣＨ3）3、Ｒ3＝φＣＯＮＨ（ＣＨ2）2、Ａ＝ＣＯ、ｎ
＝１）。
【０１３６】例１９ａの方法を用い、３−（ベンゾイル
アミノ）プロピオン酸を、例２ｂの方法を用いて製造し
た生成物と反応させて表題生成物（８３％）を得た；Ｔ
ＬＣ、Ｒｆ＝０．３９＆０．４２、ＭｅＯＨ対ＣＨ2Ｃ
ｌ2（１：９）。
【０１３７】ｂ．３（ＲＳ）−１−（３−ベンゾイルア
ミノ−１−オキソプロピル）−Ｎ−［３−（１，１，１
−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］
−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ3、Ｒ3＝φＣＯＮＨ（ＣＨ2Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１）。
【０１３８】参考例６ｃの方法を用い、例２６ａの生成
物を酸化して、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯ
Ｈ対ＣＨ2Ｃｌ2（２：９８）））による精製後、表題生
成物(４８％)を得た；ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．５４、ＭｅＯ
Ｈ対ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）。
【０１３９】分析 Ｃ21Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ4として： 計算値：Ｃ５７．１４；Ｈ５．９４；Ｎ９．５２ 実測値：Ｃ５７．１２；Ｈ６．５９；Ｎ９．４５ 例２７ ３（ＲＳ）−１−［３−（１−オキソ−２，２−ジフエ
ニルエチル）アミノ］−１−オキソブチル−Ｎ−（３−
（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φ2ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）3、
Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１）。 ａ．エチル３−(１−オキソ−２，２−ジフェニルエチ
ル)アミノブタノエート。
【０１４０】ＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌ中のエチル４−アミノ
ブチレート塩酸塩（２．５１ｇ）とジフェニルアセチル
クロリド（３．４６ｇ）の撹拌溶液に、水５０ｍｌを加
え、次いでＭａＨＣＯ3（３．４ｇ）を一度に加えた。
２時間後に層を分離し、有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、濾過し、蒸発させた。表題化合物３．５ｇ（７２
％）が白色固形物として得られた；ＴＬＣ、Ｒf＝０．
７１、ＭｅＯＨ対ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）。
【０１４１】ｂ．３−（１−オキソ−２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ酪酸 １ＮＮａＯＨ（３０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）
中の例２７ａの生成物（３．５ｇ）の混合物を１０時間
撹拌した。次いで、溶液をＥｔ2Ｏで抽出した。水相を
２ＮＨＣｌで酸性にし、沈殿した固形物を集め、水で、
洗浄し、高度真空下に乾燥した。表題化合物２．９ｇ
（９３％）が白色粉末として得られた。
【０１４２】ｃ．２（ＲＳ）、３（ＳＲ）−１−［３−
（１−オキソ−２，２−ジフェニルエチル）アミノ−１
−オキソブチル−Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペチル）］−Ｌ−プロ
リンアミド（式ＶＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ3、Ｒ3
＝φ2ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）3、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１）。
【０１４３】例１９ａの方法を用い、例２２ｂの生成物
を、例２ｂの方法を用いて製造した生成物と反応させて
表題生成物（８１％）を得た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．１
３、ＭｅＯＨ対ＣＨ2Ｃｌ2（５：９６）。
【０１４４】ｄ．３（ＲＳ）−１−［３−（１−オキソ
−２，２−ジフェニルエチル）アミノ−１−オキソブチ
ル−Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド（式
Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φ2ＣＨＣＯＮ
Ｈ（ＣＨ2）3、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１）。
【０１４５】参考例６ｃの方法を用い、例２７ｃの生成
物を酸化して、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯ
Ｈ対ＣＨ2Ｃｌ2（２：９８））による精製後、表題生成
物(２７％)を得た；ＴＬＣ、Ｒf＝０.２４、ＭｅＯＨ対
ＣＨ2Ｃｌ2(５：９５)。
【０１４６】 分析Ｃ29Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ4・１．０Ｈ2Ｏとして： 計算値：Ｃ，６１．３１；Ｈ，６．４８；Ｎ，７．３９ 実測値：Ｃ，６１．５８；Ｈ，６．７７；Ｎ，７．４３ 例２８ ３（ＲＳ）−１−〔２−（２−メトキシエトキシ）エト
キシカルボニル〕−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロ
リンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ3、Ｒ3＝Ｃ
Ｈ3Ｏ（ＣＨ2） 2Ｏ（ＣＨ2）2、Ａ＝ＯＣＯ、ｎ＝１） ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−〔２−（２−メトキ
シエトキシ）エトキシカルボニル〕−Ｎ−〔３−（１，
１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペ
ンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式ＶＩＩａ、Ｒ1＝
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ
2）2，Ａ＝ＯＣＯ、ｎ＝１） 例６ｂの方法を用いて、参考例２ａの生成物が例２ｂの
方法を用いて製造した生成物と反応するのを許し、シリ
カゲル上、アセトン：ヘキサン（１０：９０）から（５
０：５０）を有する傾斜溶離液を用いる乾燥カラムフラ
ッシュクロマトグラフィ−による精製後、表記化合物
（７５％）を供給した；ＴＬＣ，Ｒf＝０．３０および
０．３５、アセトン：ヘキサン（４０：６０） ｂ．３（ＲＳ）−１−〔２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシカルボニル〕−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリ
フルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−
プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、
Ｒ3＝ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2、Ａ＝ＯＣＯ、ｎ
＝１） 参考例６ｃの方法を用いて、例２８ａの生成物を酸化し
て、フラッシュクロマトグラフィ−による（アセトン：
ＣＨＣｌ3（１：３））精製後、表記化合物（４２％）
を供給する；ＨＰＬＣ，ｔR＝５．６９，ＣｏｌＡ，Ｈ2
Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（７５：２５），ＦＲ＝２．０。
【０１４７】計算値：Ｃ17Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ6： Ｃ，４９．３９；Ｈ，６．８３；Ｎ，６．７８ 実測値：Ｃ，４９．２７；Ｈ，６．８０；Ｎ，６．４８ 例２９ ３（ＲＳ）−１−〔１，４−ジオキソ−４−(フエニル
メチルアミノ)ブチル〕−Ｎ−〔３−(１，１，１−トリ
フルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル)〕−Ｌ−
プロリンアミド（式Ｉａ，Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3ＣＨ3），
Ｒ3＝φＣＨ2ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2，Ａ＝ＣＯ，ｎ＝１） ａ．４−オキソ−４−（フエニルメチルアミノ）ブタン
酸ベンジルアミン（１０．７ｇ）および無水コハク酸
（１０ｇ）をＴＨＦ（１ ｌ）中で２日間撹拌した。固
形物を濾過し、１ＮＮａＯＨ（１１０ｍｌ）に溶解し
た。水性相をＥｔ2Ｏで洗浄し、その後氷水浴中で冷却
しながら、濃厚ＨＣｌで酸性にした。固形物を集め、水
で洗浄し、高度真空下に乾燥した。白色粉末として表記
化合物１０．９ｇ（５３％）を得た。融点１３７．５〜
１３８℃。
【０１４８】ｂ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−〔１，
４−ジオキソ−４−（フエニルメチルアミノ）ブチル〕
−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−４−メチル−ペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド
（式ＶＩＩａ，Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3ＣＨ3），Ｒ3＝φＣＨ
2ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2，Ａ＝ＣＯ，ｎ＝１） 例１９ａの方法を用いて、例２９ａの生成物を例２ｂの
方法を用いて製造した生成物と反応させ、表記化合物
（７４％）を供給する；ＴＬＣ，Ｒf＝０．４８，Ｍｅ
ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）。
【０１４９】ｃ．３（ＲＳ）−１−〔１，４−ジオキソ
−４−（フエニルメチルアミノ）ブチル〕−Ｎ−〔３−
（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ，Ｒ1＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ3ＣＨ3），Ｒ3＝φＣＨ2ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2，
Ａ＝ＣＯ，ｎ＝１）。
【０１５０】参考例６ｃの方法を用いて、例２９ｂの生
成物を酸化して、フラッシュクロマトグラフィ−（Ｍｅ
ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（２：９８））による精製後、表記化
合物(４０％)を生じる；ＴＬＣ，Ｒf＝０．５６，Ｍｅ
ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（１：９） 計算値：Ｃ22Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ4： Ｃ，５８．１０；Ｈ，６．２０；Ｎ，９．２３ 実測値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，６．３６；Ｎ，９．２７ 例３０ ３（ＲＳ）−１−〔１−オキソ−３−（フエニルメトキ
シカルボニルアミノ）プロピル〕−Ｎ−〔３−（１，
１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ，Ｒ1＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ3ＣＨ3），Ｒ3＝φＣＨ2ＯＣＯＮＨ（ＣＨ2）2，Ａ＝
ＣＯ，ｎ＝１） ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−〔１−オキソ−３−
（フエニルメトキシカルボニルアミノ）プロピル〕−Ｎ
−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−４−メチル−ペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式
ＶＩＩａ，Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3ＣＨ3），Ｒ3＝φＣＨ2Ｏ
ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2，Ａ＝ＣＯ，ｎ＝１） 例１９ａの方法を用いて、ＣＢＺ−β−アラニンを例２
ｂの方法を用いて製造した生成物と反応させて、表記化
合物（８２％）を生じる；ＴＬＣ，Ｒf＝０．５９，Ｍ
ｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）。
【０１５１】ｂ．３（ＲＳ）−１−〔１−オキソ−３−
（フエニルメトキシカルボニルアミノ））プロピル〕−
Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉ
ａ，Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3，Ｒ3＝φＣＨ2ＯＣＯＮ
Ｈ（ＣＨ2）2，Ａ＝ＣＯ，ｎ＝１） 参考例６ｃの方法を用いて、例３０ａの生成物を酸化し
て、フラッシュクロマトグラフィ−（ＭｅＯＨ：ＣＨ2
Ｃｌ2（２：９８））による精製後、表記化合物（３５
％）を生じた；ＴＬＣ，Ｒf＝０．２３，ＭｅＯＨ：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（５：９５）。
【０１５２】 計算値：Ｃ22Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ5・０．４Ｈ2Ｏ： Ｃ，５５．２０；Ｈ，６．０６；Ｎ，８．７７ 実測値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．５５ 例３１ ３（ＲＳ）−１−〔１−オキソ−４−（フエニルメトキ
シカルボニルアミノ）ブチル〕−Ｎ−〔３−（１，１，
１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ，Ｒ1＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＨ3，Ｒ3＝φＣＨ2ＯＣＯＮＨ（ＣＨ2）3，Ａ＝
ＣＯ，ｎ＝１） ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−〔１−オキソ−４−
（フエニルメトキシカルボニルアミノ）ブチル〕−Ｎ−
〔３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
４−メチルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式ＶＩ
Ｉａ，Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3ＣＨ3），Ｒ3＝φＣＨ2ＯＣＯ
ＮＨ（ＣＨ2）3，Ａ＝ＣＯ，ｎ＝１） 例１９ａの方法を用いて、ＣＢＺ−４−アミノブタン酸
を例２ｂの方法を用いて製造した生成物と反応させ、表
記化合物（７２％）を生じる；ＴＬＣ，Ｒf＝０．４
７，Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１：１）。
【０１５３】ｂ．３（ＲＳ）−１−〔１−オキソ−４−
（フエニルメトキシカルボニルアミノ−ブチル）−Ｎ−
〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−
オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ，Ｒ
1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3，Ｒ3＝φＣＨ2ＯＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ2）3，Ａ＝ＣＯ，ｎ＝１） 参考例６ｃの方法を用いて、例３１ａの生成物を酸化し
て、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（２．５：９
７．５））による精製後、表記化合物（３２％）を生じ
る；ＴＬＣ，Ｒf＝０．６５および０．６８，ＭｅＯ
Ｈ：ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）。
【０１５４】例３２ ３Ｒ（またはＳ）−１−〔１−オキソ−４−フエノキシ
−２−（２−フエノキシエチル）ブチル〕−Ｎ−〔３−
（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ，Ｒ1＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ3，Ｒ3＝〔φＯ（ＣＨ2）2ＣＨ，Ａ＝
ＣＯ，ｎ＝１） ａ．ジエチル２，２−ジ（２−フエノキシエチル）マロ
ン酸塩 無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のナトリウム（２．３ｇ）
の撹拌溶液に、ジエチルマロン酸塩（１５．２ｍｌ）、
引続き２−フエノキシエチルクロリド（１５．７ｇ）を
添加した。反応混合物をその後１２時間還流した。Ｅｔ
ＯＨを蒸発乾凅し、混合物を水（４０ｍｌ）で稀釈し
た。水性層をＥｔ2Ｏで抽出した。結合したＥｔ2Ｏ抽出
物を洗浄し（食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、蒸発した。バルブ・ツー・バルブ蒸留（Ｂｕｌｂ
ｔｏｂｕｌｂ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）が澄明な液
体として表記ジエステル１２．２ｇ（２７％）を生じ
る、沸点１５５〜１７５°（１０６Ｐａ、０．８ト
ル）；ＴＬＣ，Ｒf＝０．３４，ＣＨ2Ｃｌ2 。
【０１５５】ｂ．４−フエノキシ−２−（２−フエノキ
シエチル）ブタン酸 水（２２ｍｌ）中の例３２ａの生成物（１０．０ｇ）お
よび水酸化カリウム（１７．７ｇ）の混合物を４時間還
流した。反応混合物を冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。
沈殿した固形物を集め、水で洗浄し、空気乾燥した。得
られた固形物（８．４４ｇ）を１７０℃で２時間加熱
し、その後冷却した。シクロヘキサンからの再結晶によ
り微細な白色の針状物として表記化合物４．１ｇ（９３
％）を得た；融点８５〜８６℃。
【０１５６】計算値：Ｃ18Ｈ20Ｏ4： Ｃ，７１．９８；Ｈ，６．７１ 実測値：Ｃ，７１．９２；Ｈ，６．７１ ｃ．４−フエノキシ−２−（２−フエノキシエチル）ブ
タノイルクロリド 例３２ｂの生成物（１．５ｇ）および塩化チオニル
（０．７３ｍｌ）の混合物を蒸気浴で１時間加熱した。
反応混合物をその後除去した。表記化合物である酸塩化
物が澄明な油状物として、定量で得られ、直接使用し
た。
【０１５７】ｄ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−〔１−
オキソ−４−フエノキシ−２−（２−フエノキシエチ
ル）−ブチル〕−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−ペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミ
ド（式ＶＩＩａ，Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3，Ｒ3＝〔φ
Ｏ（ＣＨ2）2〕2ＣＨ，Ａ＝ＣＯ，ｎ＝１） 例２４ａの方法を用いて、例３２ｃの生成物を例２ｂの
方法を用いて製造した生成物と反応させて、表記化合物
（９５％）を生じる；ＴＬＣ，Ｒf＝０．４７および
０．５４，Ｅｔ2Ｏ。
【０１５８】ｅ．３Ｒ（またはＳ）−１−〔１−オキソ
−４−フエノキシ−２−（２−フエノキシエチル）ブチ
ル〕−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド
（式Ｉａ，Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3，Ｒ3＝〔φＯ（Ｃ
Ｈ2）2〕2ＣＨ，，Ａ＝ＣＯ，ｎ＝１） 参考例６ｃの方法を用いて、例３２ｄの生成物を酸化し
て、ジアステレオマーの混合物として粗生成物を生じ、
これをフラッシュクロマトグラフィ−により（Ｅｔ
2Ｏ：ヘキサン（傾斜溶離液、６０：４０〜７０：３
０））分離した。より急速に溶離するジアステレオマー
が、２７．７％の収率で得られる表記化合物であった；
ＨＰＬＣ，ｔR＝６．９４，ＣｏｌＡ，ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2
Ｏ（６５：３５）、ＦＲ＝２．０。
【０１５９】計算値：Ｃ29Ｈ35Ｆ3Ｎ2Ｏ5： Ｃ，６３．４９；Ｈ，６．４３；Ｎ，５．１１ 測定値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，６．４７；Ｎ，５．０７ 例３３ ３Ｓ（又はＲ）−〔１−オキソ−４−フエノキシ−２−
（２−フエノキシエチル）ブチル〕−Ｎ−〔３−（１，
１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ，Ｒ1＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＨ3，Ｒ3 ＝〔φＯ（ＣＨ2）2〕2ＣＨ、Ａ＝Ｃ
Ｏ，ｎ＝１） 例３２ｅに記載した粗生成物のジアステレオマーの分離
液から徐々に溶離するジアステレオマーは上記タイトル
の化合物であり、２８．３％の収率で得られた。ＨＰＬ
Ｃ，ｔR＝５．０４，ＣｏｌＡ，ＣＨ3ＣＨ：Ｈ2Ｏ（６
５：３５）、ＦＲ＝２．０。
【０１６０】分析の結果は次の通りであった； Ｃ29Ｈ35Ｆ3Ｎ2Ｏ5： Ｃ，６３．４９；Ｈ，６．４３；Ｎ，５．１１ 測定値：Ｃ，６３．５０；Ｈ，６．４５；Ｎ，５．２６ 例３４ ３（ＲＳ）−１−〔６−〔（４−エトキシカルボニルフ
エニル）アミノカルボニルアミノ〕−１−オキソ〕ヘキ
シル−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド
（式Ｉａ，Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝４−（ＣＨ
3ＣＨ2ＯＣＯ）φＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2） 5、Ａ＝ＣＯ、
ｎ＝１） ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−〔６−〔（４−エト
キシカルボニルフエニル）アミノカルボニルアミノ〕−
１−オキソ〕ヘキシル−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）〕−
Ｌ−プロリンアミド（式ＶＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ3、Ｒ3＝４−（ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＯ）φＮＨＣＯＮＨ
（ＣＨ2）5、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） エチルｐ−イソシアネートベンゾエート（０．２８８
ｇ、１．５ｍモル）を例３７ｂの生成物（０．６ｇ、
１．５ｍモル）、ＴＥＡ（０．１５ｇ、１．５ｍモル）
及びＣＭＦ（２０ｍｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下に室
温で加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、その
後真空下に濃縮して、コハク色の残渣を取り出し、これ
をＥｔＯＡｃに溶した。ＥｔＯＡｃ溶液を洗浄し（１Ｎ
ＨＣｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃
縮して、油状残渣１．１５ｇを取り出した。この残渣を
フラッシュ・クロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ
（９７：３））で精製すると、白色の固体とした表題の
化合物０．６２ｇ（７０％）が生じた。ＴＬＣ、Ｒf＝
０．２８及び０．３５、ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ（９５：
５）。
【０１６１】ｂ．３（ＲＳ）−１−〔６−〔（４−エト
キシカルボニルフエニル）アミノカルボニルアミノ〕−
１−オキソ〕ヘキシル−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリ
フルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−
プロリンアミド（式Ｉａ，Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、
Ｒ3＝４−（ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＯ）φＮＨＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ2）5、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１）。
【０１６２】参考例６ｃの方法を用いて、例３４ａの生
成物を酸化すると、フラッシュ・クロマトグラフィ（Ｃ
ＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９７：３））で精製した後、表題
の生成物（４３％）が生じた；ＨＰＬＣ、ｔR＝１２．
３９及び１５．７９、Ｃｏｌ．Ａ、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ
（６５：３５）、ＦＲ＝２．０。
【０１６３】分析の結果は次の通りであった： Ｃ27Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ6・１．０Ｈ2Ｏ： Ｃ，５５．０９；Ｈ，６．６８；Ｎ，９．５１ 測定値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，６．６３；Ｎ，９．２９ 例３５ ３（ＲＳ）−１−〔６−（フエニルメトキシカルボニル
アミノ）−１−オキソヘキシル〕−Ｎ−〔３−（１，
１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ，Ｒ1＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＣＨ2ＯＣＯＮＨ（ＣＨ2）5、Ａ＝
ＣＯ、ｎ＝１） 例１８ｃの方法を用いて、例３７ａの生成物を酸化する
と、フラッシュ・クロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3：Ｍｅ
ＯＨ（９７：３））で精製した後、表題の生成物（３１
％）が生じた；ＨＰＬＣ、ｔR＝４．０６、Ｃｏｌ．
Ａ、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１）、ＦＲ＝２．０。
【０１６４】分析の結果は次の通りであった： Ｃ25Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏ： Ｃ，５７．４６；Ｈ，６．７５；Ｎ，８．０４ 測定値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，６．２４；Ｎ，７．８６ 例３６ ３（ＲＳ）−１−〔６−〔（４−ヒドロキシカルボニル
フエニル）アミノカルボニルアミノ〕−１−オキソヘキ
シル〕−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４−
メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド
（式Ｉａ，Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝４−（ＨＯ
ＣＯ）φＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）5、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） 参考例１の方法を用いて例３４ｂの生成物を、３８％の
収率で表題の生成物に変換した；ＨＰＬＣ、ｔR＝６．
２４及び８．０、Ｃｏｌ．Ａ、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（７
５：２５）、ＦＲ＝２．０。
【０１６５】分析の結果は次の通りであった： Ｃ25Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ6・２．５Ｈ2Ｏ： Ｃ，５１．１ ；Ｈ，６．５０；Ｎ，９．５０ 測定値：Ｃ，５１．３４；Ｈ，５．９３；Ｎ，８．９５ 例３７ ３（ＲＳ）−１−（６−フエニルスルホニルアミノ−１
−オキソヘキシル）−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プ
ロリンアミド（式Ｉａ，Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3
＝φＳ（Ｏ2）ＮＨ（ＣＨ2）5、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−〔６−(フエニルメ
トキシカルボニルアミノ)−１−オキソヘキシル〕−Ｎ
−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−４−メチルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｖ
ＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＣＨ2ＯＣ
ＯＮＨ（ＣＨ2）5、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ＤＣＣ（６．３５ｇ、３０．８ｍモル）をＮ−ＣＢＺ−
アミノカプロン酸（６．８４ｇ、２５．７ｍモル）、例
２ｂの方法で製造した材料（６．８９ｇ、２５．７ｍモ
ル）、ＨＯＢＴ（６．９４ｇ、５１．４ｍモル）及び無
水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）の撹拌溶液に０℃で窒素雰囲気
下に加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌
し、引続き室温に加温し、１夜撹拌した後濾過した。濾
液を真空下に濃縮すると、褐色の残渣が生じ、これをＣ
ＨＣｌ3に溶かし、ＣＨＣｌ3溶液を洗浄し（２０％クエ
ン酸溶液）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下に
濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィ（ＣＨ
Ｃｌ3：ＭｅＯＨ（９７：３））で精製すると、ロウ様
の固体として表題化合物８．０ｇ（６１％）が生じた；
ＴＬＣ、Ｒf＝０．３５、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９５：
５）。
【０１６６】ｂ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−（６−
アミノ−１−オキソヘキシル）−Ｎ−〔３−（１，１，
１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式ＶＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ
（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝Ｈ2Ｎ（ＣＨ3）5、Ａ＝ＣＯ、ｎ
＝１） 例３７ａの生成物（２．０６ｇ、３．９９ｍモル）、Ｅ
ｔＯＨ（１００ｍｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）
の混合物をパール・振とう機（Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅ
ｒ）上にＨ2０．３１５Ｋｇ／ｃｍ2（４５ｐｓｉ）下で
３時間配置した。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を
介して濾過し、セライトケーキをＥｔＯＨで洗浄した。
ＥｔＯＨを洗浄し、上記の濾液を合し、真空下に濃縮す
ると、青白い緑色のロウ状油としてタイトルの化合物
１．３６ｇ（８６％）が生じた。Ｒf＝０．２、ＣＨＣ
ｌ3：ＭｅＯＨ（８５：１５）。
【０１６７】ｃ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−１−（６−
フエニルスルホニルアミノ−１−オキソヘキシル）−Ｎ
−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−４−メチルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｖ
ＩＩａ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＳ（Ｏ2）
ＮＨ（ＣＨ2）5、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ベンゼンスルホニルクロリド（０．６ｇ、１．５ｍモ
ル）を、例３７ｂの生成物（０．２６ｇ、１．５ｍモ
ル）、ＴＥＡ（０．３ｇ、３．０ｍモル）及び無水ＤＭ
Ｆ（２０ｍｌ）の撹拌溶液に窒素下に室温で加え、得ら
れる混合物を室温で一夜撹拌した。ＤＭＦを真空下に除
去して、褐色の残渣を分離し、これをＥｔＯＡｃに溶か
した。ＥｔＯＡｃ溶液を洗浄し（１Ｎ ＨＣｌ）、乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、
残渣をフラッシュ・クロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3：Ｍ
ｅＯＨ（９７：３））で精製すると、白色の粉末として
表題の化合物０．４８ｇ（６０％）が生じた；ＴＬＣ、
Ｒf＝０．３０及び０．４０、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９
５：５）。
【０１６８】ｄ．３（ＲＳ）−１−（６−フエニルスル
ホニルアミノ−１−オキソヘキシル）−Ｎ−〔３−
(１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンチル)〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ
（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＳ（Ｏ2）ＮＨ（ＣＨ2）5、Ａ
＝ＣＯ、ｎ＝１） 例７ｂの方法を用いて、例３７ｃの生成物を酸化し、フ
ラッシュ・クロマトグラフィ（Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン
（３：１）、次いでＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９７：３）
を用いて第２カラムで）により精製した後、表題の生成
物（３６％）が生じた。ＨＰＬＣ、ｔR＝８．４８及び
１０．３３、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（３５：６５）、ＦＲ＝
２．０。
【０１６９】例３８ ３（ＲＳ）−Ｎ2，Ｎ6−ジ（フエニルメトキシカルボニ
ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（１，１，
１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉａ、Ｒ1＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φＣ
Ｈ2、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝φＣＨ2ＯＣＯＮＨ（ＣＨ2）4、Ｒ
6＝Ｈ、Ａ＝ＯＣＯ、ｎ＝１） 参考例４ｂの方法を用いて、例１５ａの生成物を酸化
し、フラッシュクロマトグラフィ−（ヘキサン：Ｅｔ2
Ｏ（１：１）、次いで、Ｅｔ2Ｏ、次いでＥｔ2Ｏ：Ｅｔ
2ＯＡｃ（３：１））による精製後に、表題の生成物
（５６％）が得られた；ＨＰＬＣ、ｔR＝４．１９＆
６．０２、ＣｏｌＡ、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（６０：４
０）、ＦＲ＝１．５。
【０１７０】分析値Ｃ38Ｈ50Ｆ3Ｎ5Ｏ8・０．５Ｈ2Ｏ： Ｃ，５９．２１；Ｈ，６．６７；Ｎ，９．０３ 測定値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，６．６２；Ｎ，８．７５ 例３９ ３（ＲＳ）−〔１，４−ジオキソ−４−(フエニルスル
ホニルアミノ)ブチル〕−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式
Ｉｃ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ3、Ｒ3＝φＳ（Ｏ2）ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2、Ｒ4＝
Ｈ、Ｒ5＝（ＣＨ2）3ＣＨ3、Ｒ6＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝
１） ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の例１１の生成物(０．５
ｇ、０．８７ミリモル)、ベンゼンスルホンアミド
（０．１４ｇ、０．８７ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１
１ｇ、０．８７ミリモル）及びＤＣＣ（０．１８ｇ、
０．８７ミリモル）の溶液を室温で４日間撹拌した。反
応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物が得ら
れた。生成物をベーカー（Ｂａｋｅｒ）ｐＨ５．０珪酸
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−（傾斜、ＣＨＣ
ｌ3〜ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（２：９８）〜ＭｅＯＨ：Ｃ
ＨＣｌ3（５：９５））により精製し、表題の生成物
（０．３７ｇ）が得られた；ＨＰＬＣ、ｔR＝３．８４
＆５．０３、ＣｏｌＡ、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（６５：３
５）、ＦＲ＝１．０。
【０１７１】分析値Ｃ32Ｈ46Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ： Ｃ，５２．２３；Ｈ，６．５７；Ｎ，９．５２ 測定値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，６．２９；Ｎ，９．３７ 例４０ ３（ＲＳ）−〔４−（メチルスルホニルアミノ）−１，
４−ジオキソブチル〕−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−バリル
−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル
−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉ
ｃ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ3、Ｒ3＝ＣＨ3Ｓ（Ｏ2）ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2、Ｒ4＝
Ｈ、Ｒ5＝（ＣＨ2）3ＣＨ3、Ｒ6＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝
１） ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の例１１の生成物（０．５
ｇ、０．８７ミリモル）、メタンスルホンアミド（０．
０８２ｇ、０．８７ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１１
ｇ、０．８７ミリモル）及びＤＣＣ（０．１８ｇ、０．
８７ミリモル）の溶液を室温で４日間撹拌した。反応物
を濾過し、真空下に濃縮して粗生成物が得られ、これを
部分的にベーカー（Ｂａｋｅｒ）ｐＨ５．５珪酸ゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィ−により精製した。部
分的に精製した生成物をＥｔＯＡｃ及び水性１ＮＨＣｌ
及び塩水の混合物の間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、かつ濃縮して表題の生成物（０．
２８ｇ）が得られた；ＨＰＬＣ、ｔR＝５．９９＆８．
９５、ＣｏｌＡ、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（６５：３５）、Ｆ
Ｒ＝１．０ 分析値：Ｃ27Ｈ44Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ： Ｃ，４９．４６；Ｈ，６．７６；Ｎ，１０．６８ 測定値：Ｃ，４９．０７；Ｈ，６．７９；Ｎ，１０．４
３ 例４１ ３（ＲＳ）−Ｎ2−〔１，４−ジオキソ−４−フエニル
スルホニルアミノ）ブチル〕−Ｎ6−フエニルメトキシ
カルボニル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−
（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉｃ、Ｒ1＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ3＝φ
Ｓ（Ｏ2）ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝φＣＨ2
ＯＣＯＮＨ（ＣＨ2）4、Ｒ6＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の例１４の生成物（４９３ｍ
ｇ、０．６７０ミリモル）、ベンゼルスルホンアミド
（１１７ｍｇ、０．７４５ミリモル）、ＤＭＡＰ（９１
ｍｇ、０．７４５ミリモル）、及びＤＣＣ（１５３ｍ
ｇ、０．７４５ミリモル）を室温で２４時間撹拌した。
溶液をＥｔＯＡｃで稀釈し、洗浄し（水）、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗生成物
をベーカー（Ｂａｋｅｒ）ｐＨ５．５珪酸ゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィ−（ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3：
（２５：９７．５））により精製して表題の生成物（２
４３ｍｇ）が白色粉末として得られた；ＴＬＣ、Ｒf＝
０．５０、ＣＨ3ＯＨ：ＣＨＣｌ3：ＡｃＯＨ（５：９
４：１）。
【０１７２】 分析値：Ｃ40Ｈ53Ｆ3Ｎ6Ｏ10Ｓ・０．７５Ｈ2Ｏ： Ｃ，５４．５６；Ｈ，６．２４；Ｎ，９．５４ 測定値：Ｃ，５４．５２；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．４８ 例４２ ３（ＲＳ）−〔１，４−ジオキソ−４−〔（トリシクロ
〔３．３．１．１3'7〕デシ−１−イル）−スルホニル
アミノ〕ブチル〕−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ
−〔３−(１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル)〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ｉｃ、
Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、
Ｒ3＝（１−アダマンチル）−Ｓ（Ｏ2）ＮＨＣＯ（ＣＨ
2）2、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝（ＣＨ2）3ＣＨ3、Ｒ6＝Ｈ、Ａ＝
ＣＯ、ｎ＝１） ａ．１−アグマンタンスルフインアミド 参考例７ａの生成物（１０．０ｇ、４５．７ミリモル）
に濃水酸化アンモニウム（３００ｍｌ）を徐々に加え、
混合物を３時間還流加熱した。水酸化アンモニウムの蒸
留後、残渣を水中に取り込み、Ｅｔ2Ｏで抽出した。Ｅ
ｔ2Ｏ層を洗浄し（塩水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾
過し、かつ真空下で濃縮した。粗生成物を珪酸ゲル上で
の吸引クロマトグラフィ−（Ｅｔ2Ｏ〜ＥｔＯＡｃ）に
より精製して、生成物（４．２ｇ）が白色固体として得
られた；融点１３９〜１４１℃（文献（Ｌｉｔ．）１４
１〜１４２℃）。
【０１７３】ｂ．１−アグマンタンスルホンアミド アセトン（１５０ｍｌ）中の例４２ａの生成物（４．０
ｇ、２０．０ミリモル）の還流溶液に、ＫＭｎＯ4の飽
和アセトン溶液を、微紫色が持続するまで加えた。溶液
を冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、
真空下で濃縮して生成物（３．２ｇ）が固体として得ら
れた；融点＝１９１〜１９３℃（文献（Ｌｉｔ．）１９
７〜１９８℃）；ＴＬＣ、ｔR＝０．８０、ＥｔＯＡ
ｃ。
【０１７４】ｃ．３（ＲＳ）−〔１，４−ジオキソ−４
−〔トリシクロ〔３．３．１．１3'7〕デシ−１−イ
ル）スルホニルアミノ）ブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
バリル−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−４−
メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド
（式Ｉｃ、Ｒ1＝ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｒ2＝ＣＨ（ＣＨ
3)ＣＨ3、Ｒ3＝（１−アダマンチル）Ｓ（Ｏ2）ＮＨＣ
Ｏ（ＣＨ2）2、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5 ＝（ＣＨ2）3ＣＨ3、Ｒ6＝
Ｈ、Ａ＝ＣＯ、ｎ＝１） ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中の例１１の生成物（３００ｍ
ｇ、０．５１ミリモル）、ＤＭＡＰ（６２ｍｇ、０．５
１ミリモル）、ＷＳＣＤＩ（９９ｍｇ、０．５１ミリモ
ル）及び例４２ｂの生成物（１１０ｍｇ、０．５１ミリ
モル）の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2溶
液を洗浄し（１ＮＨＣｌ、塩水）、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗生成物を予
備ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ2（１：９））により精
製して、表題の生成物が固体として得られた；ＴＬＣ、
Ｒf＝０．５６、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ2（５：９５）；Ｈ
ＰＬＣ、ｔR＝４．２３＆７．０５、ＣｏｌＡ、Ｈ2Ｏ：
ＣＨ3ＣＮ（１：１）、ＦＲ＝２．０。
【０１７５】 分析値：Ｃ36Ｈ56Ｆ3Ｎ5Ｏ8Ｓ・１．２Ｈ2Ｏ： Ｃ，５４．２２；Ｈ，７．３８；Ｎ，７．７８ 測定値：Ｃ，５４．２８；Ｈ，７．８４；Ｎ，７．７１ 参考例１ ３（ＲＳ）−〔(２−カルボキシエチル)カルボニル〕−
Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−１，１，１−ト
リフルオロ−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリンア
ミド １Ｎ水性ＮａＯＨ（０．９２ｍｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍ
ｌ）中の参考例８の生成物（０．２０ｇ、０．４２ｍモ
ル）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌し
た。１Ｎ水性ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を
真空下に濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残留する水溶液
をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥し、濾過および真空下に濃縮して生成物
（０．１８ｇ）を得た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．２、シリカ
ゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3：ＴＦＡ（５：９４：
１）；ＨＰＬＣ、ｔR＝２．９、５．８６、適用したサ
イエンスアブソーブオスフエーレ（Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａ
ｂｓｏｒｂｏｓｐｈｅｒｅ：登録商標）Ｃ８、４．６ｍ
ｍ×１０ｃｍ、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ（２０：８
０：０．１）、流速＝１．６ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１７６】参考例２ ａ．２−（２−メトキシエトキシ）エチル４−ニトロフ
エニル炭酸塩 Ｅｔ2Ｏ（５０ｍｌ）中のｐ−ニトロフエニルクロロホ
ルメート（２．００ｇ、９．９２ｍモル）の溶液に０℃
でピリジン（８ｍｌ）を添加し、引続きＥｔ2Ｏ（２５
ｍｌ）中の２−（２−メトキシ−エトキシ）エタノール
（１．１４ｇ、９．４５ｍモル）を１時間かかって添加
した。生じる混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｈ2Ｏと
Ｅｔ2Ｏとの間に分配させた。エーテル層を５％水性Ｈ
Ｃｌ、ｐＨ７．０リン酸塩緩衝液で洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空下に除去した。粗生成
物をシリカゲル上ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィ−により精製す
ると、無色澄明な油状物として生成物（１．３０ｇ）が
得られた；ＴＬＣ、Ｒf＝０．１１、シリカゲル、Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）。
【０１７７】参考例３ ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−〔（４−メトキシフエニ
ル）カルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチ
ル−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド ０℃に冷却した、ＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）中の例３ｄの
方法を用いて製造した生成物（１．５０ｇ、４．０８ｍ
モル）およびＴＥＡ（２．０６ｇ、２０．４ｍモル）の
溶液にＣＨＣｌ3（４０ｍｌ）中の４−メトキシベンゾ
イルクロリド（０．７６６ｇ、４．４９ｍモル）を１時
間にわたって滴加し、溶液を室温で一晩中撹拌した。溶
剤を真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡにとり、５％水性
ＨＣｌ、２０％水性ＮａＯＨで洗浄し、固形Ｋ2ＣＯ3：
Ｎａ2ＳＯ4（１０：９０）上で乾燥し、溶剤を真空下に
除去した。粗生成物をシリカゲル上、ＭｅＯＨ：ＣＨＣ
ｌ3（５：９５）を用いて溶離しながらフラッシュクロ
マトグラフィ−により精製して、白色のフオームとして
生成物（１．８４ｇ）を得た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．３
３、シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（５：９５）。
【０１７８】計算値：Ｃ24Ｈ34Ｏ5Ｎ3Ｆ3０．３Ｈ2Ｏ： Ｃ，５６．８６；Ｈ，６．８８；Ｎ，８．２９ 計算値：Ｃ，５６．８０；Ｈ，６．８８；Ｎ，８．０７ 参考例４ ３（ＲＳ）−〔（２，４−ジクロロフエニル）カルボニ
ル）〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフ
ロオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プ
ロリンアミド ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−〔（２，４−ジクロロフ
エニル）カルボニル）〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−
（１，１，１−トリフロオロ−２−ヒドロキシ−４−メ
チルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド 参考例３ａの方法を用いて、例３ｄの工程により製造し
た材料を２，４−ジクロロベンゾイルクロリドと反応さ
せると、表題の化合物が生じ、９８％の収率で単離し
た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．５４、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ
3（５：９５）。
【０１７９】ｂ．３（ＲＳ）−〔（２，４−ジクロロフ
エニル）カルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（１，
１，１−トリフロオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＨ2Ｃｌ2（２７ｍｌ）中のＤＭＳＯ（２９．７ｇ、３
８０ｍモル）の溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍｌ）中の塩
化オキサリル（２４．０ｇ、１９０ｍモル）の予め冷却
した（−６５℃）溶液に徐々に加え、得られた溶液を１
５分間撹拌し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）中の参
考例４ａの方法で製造した生成物（９．４ｍモル）の溶
液を加えた。反応後−６５℃で１時間撹拌し、ジイソプ
ロピルエチルアミン（４８．９ｇ、３８０ｍモル）を滴
加した。反応混合物を室温に加温し、その後洗浄し（１
ＮＨＣｌ、塩水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真
空下に濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィ
（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（３：９７））で精製すると、
タイトルの生成物（１５％）が生じた；ＨＰＬＣ、ｔR
＝１７．９３及び１８．５５、Ｃｏｌ．Ａ、Ｈ2Ｏ：Ｃ
Ｈ3ＣＮ（５５：４５）、ＦＲ＝２．０。
【０１８０】分析の結果は次の通りであった： Ｃ23Ｈ28Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ4・Ｈ2Ｏ： Ｃ，４９．６５；Ｈ，５．４３；Ｎ，７．５５ 測定値：Ｃ，４９．９５；Ｈ，５．３１；Ｎ，７．３５ 参考例５ ３（ＲＳ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）
−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−〔３−（１，１，１−
トリフロオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−
Ｌ−プロリンアミド ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−（１，１−ジメチルエト
キシカルボニル）−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−〔３
−（１，１，１−トリフロオロ−２−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド ＤＣＣ（５．９０ｇ、２８．７ｍモル）を、無水ＴＨＦ
（１３０ｍｌ）中のＨＯＢＴ（７．７６ｇ、５７．４ｍ
モル）、ＢＯＣ−α−アミノブタノイツク酸（５．６０
ｇ、２７．４ｍモル）及び例２ｂの工程で製造された材
料（７．００ｇ、２６．１ｍモル）の撹拌溶液に０℃で
窒素下に加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹
拌した後、室温に加温し、一夜撹拌した。反応混合物を
濾過し、濾液を真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに再
溶解させた。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3塩水で洗
浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮
し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡ
ｃ：ＣＨ2Ｃｌ2（１：３）で精製すると、表題の化合物
（９５％）が生じた；ＴＬＣ、Ｒf＝０．２９、ＥｔＯ
Ａｃ：ＣＨ2Ｃｌ2（３：７）。
【０１８１】ｂ．３（ＲＳ）−（１，１−ジメチルエト
キシカルボニル）−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−〔３
−（１，１，１−トリフロオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド 参考例６ｃの方法を用いて、参考例５ａの生成物を酸化
すると、フラッシュ・クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：Ｃ
ＨＣｌ3（１５：９８．５））で精製した後、表題生成
物（４７％）が生じた；ＨＰＬＣ、ｔR＝１０．２１及
び１４．５４、Ｃｏｌ．Ａ、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（６５：
３５）、ＦＲ＝２．０。
【０１８２】分析の結果は次の通りであった： Ｃ20Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5： Ｃ，５３．２１；Ｈ，７．１４；Ｎ，９．３１ 測定値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，７．２１；Ｎ，９．５１ 参考例６ ３（ＲＳ）−〔１−オキソ−２−（２−チオフエニル）
エチル〕−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｎ−〔３−（１，
１，１−トリフロオロ−４−メチル−２−オキソペンチ
ル）〕−Ｌ−プロリンアミド ａ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−Ｌ−α−アミノブチリル
−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−４−メチルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミドト
リフルオロ酢酸塩 ＣＨ2Ｃｌ2(３２ｍｌ)中参考例５ａの工程で製造された
材料（４．０ｇ、８．８４ｍモル）及びＴＦＡ（３２ｍ
ｌ、４１５ｍモル）の溶液を室温で２２時間撹拌し、そ
の後溶剤を減圧下に除去すると、無色のガラス状物とし
て粗生成物（５ｇ、＞１００％）が生じ、これは更に精
製又は特性づけることなく使用された。
【０１８３】ｂ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−Ｎ−〔３−
（１，１，１−トリフロオロ−２−ヒドロキシ−４−メ
チルペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド ＤＣＣ（０．３１５ｇ、１．５３ｍモル）を、無水ＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）中のＨＯＢＴ（０．４１３ｇ、３．０６
ｍモル）、２−チオフエン酢酸（０．２２２ｇ、１．５
３ｍモル）、ＮＭＭ（０．１５４ｇ、１．５２ｍモル）
及び参考例６ａにより製造した材料（０．６５０ｇ、
１．３９ｍモル）の撹拌溶液に０℃で窒素下に加えた。
得せれた反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に
加温しし、一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を
真空下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。得られ
た溶液を洗浄し（塩水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、真空下に濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラ
フィ（アセトン：ヘキサン（１：１）で精製すると、タ
イトルの化合物（３３％）が生じた；ＴＬＣ、Ｒf＝
０．４０及び０．４４、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（１：
９）。
【０１８４】分析の結果は次の通りであった： Ｃ21Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ： Ｃ，５２．８２；Ｈ，６．３３；Ｎ，８．８０ 測定値：Ｃ，５２．４３；Ｈ，６．５３；Ｎ，８．０８ ｃ．３（ＳＲ）−Ｎ−〔３−（１，１，１−トリフロオ
ロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕−Ｌ−プロリ
ンアミド 無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中のＣｒＯ3(０．８４ｇ、
８．４ｍモル）の懸濁液に無水ピリジン（１．３６ｍ
ｌ、１７ｍモル）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌
した。生じたブドウ酒色の懸濁液にセライト（Ｃｅｌｉ
ｔｅ）１ｇ、引続きＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の参考例６
ｂから得られた生成物（０．２０ｇ、０．４２ｍモル）
を加えた。混合物を、ＴＬＣがすべてのアルコールが消
費されたことを示すまで、撹拌した。次いで混合物をメ
タノール：クロロホルム（１：９）でシリカゲル充填部
を介して濾過し、溶剤を真空下に濾液から除去した。粗
生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（５：９
５））で精製すると、白色の固体として生成物（１５０
ｍｇ）が生じた；ＨＰＬＣ、ｔR＝４．１８及び５．６
５、Ｃｏｌ．Ａ、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（６０：４０）、Ｆ
Ｒ＝２．０。
【０１８５】分析の結果は次の通りであった： Ｃ21Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ・０．５Ｈ2Ｏ： Ｃ，５２．０６；Ｈ，６．０３；Ｎ，８．６７ 測定値：Ｃ，５２．０３；Ｈ，６．１９；Ｎ，８．３８ 参考例７ ａ．１−アダマンタンスルフイニルクロリド 三塩化アルミウニム（４０ｇ、３モル）を、塩化チオニ
ル（２００ｍｌ、２．７モル）に徐々に加え、混合物を
−２０℃に冷却した。アダマンタンを少量ずつ２ １／
２時間にわたって加え、得られる混合物を１時間撹拌
し、室温に昇温させた。真空下に塩化チオニルを除去し
た後、残滓をＣＣｌ4で稀釈し、三塩化アルミニウムを
氷と水で分解した。層を分離し、有機層を洗浄（食塩
水）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し濾過し、真空下で濃縮し
た。残分を真空（１トル、１３３．３パスカル）下でビ
グロ−カラムを用いて蒸溜して、ロウ状固形物として生
成物（２８．８ｇ；沸点１１８〜１２８℃）を得た；Ｔ
ＬＣ、Ｒf＝０．６〜０．４、ＥｔＯＡｃ対ヘキサン
（１５：８５）。
【０１８６】参考例８ ３（ＲＳ）−〔２−メトキシカルボニル）エチルカルボ
ニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−（４−メチル−１，
１，１−トリフロオロメチル−２−オキソペンチル）〕
−Ｌ−プロリンアミド ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−
プロリンｔ−ブチルエステル ＤＭＦ（５６５ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン（５６．２５ｇ、０．２４４モル）およ
びＨＯＢＴ（６０．６７ｇ、０．４５モル）の溶液を５
℃に冷却した。ＤＣＣ（５０．８９ｇ、０．２４７モ
ル）を１度に添加した。混合物を５℃でさらに１５分間
撹拌し、その後Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（３
８．３６ｇ、０．２２４モル）を添加した。混合物を５
℃でさらに２時間、その後室温で４８時間撹拌した。混
合物を濾過し、真空下に濃縮した。油状残渣をＥｔＯＡ
ｃ（１ ｌ）に溶解し、引続き２０％水性クエン酸、飽
和水性ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。有機相を
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、白
色のフォームとして生成物（９２．０ｇ）を得た；ＴＬ
Ｃ、Ｒf＝０．９、シリカゲル、ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ
（８５：１５）。
【０１８７】ｂ．Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンｔ−ブチル
エステル ＥｔＯＨ（１ ｌ）中の参考例８ａの生成物（９２．０
ｇ、０．２２７モル）および１０％Ｐｄ／ｃ（１０ｇ）
の混合物をパール振とう機で６時間、４．２Ｋｇ／ｃｍ
2（６０ｐｓｉ）、室温で水素添加した。混合物をセラ
イトを介して濾過し、真空下に濃縮して粘性の黄色の油
状物として生成物（６２ｇ）を得た；ＴＬＣ，Ｒf＝
０．３、シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（１０：９
０）。
【０１８８】ｃ．Ｎ−〔２−（メトキシカルボニル）エ
チルカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１，１
−ジメチルエチルエステル １Ｎ水性ＮａＯＨ（８．ｍｌ）を、予備冷却された（０
℃）、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）中の参考例８ｂの生成物
（２．１ｇ、７．８ｍモル）の溶液に添加した。混合物
を撹拌し、３−カルボメトキシプロピオニルクロリド
（０．９６ｍｌ、７．８ｍモル）を添加した。反応混合
物を０℃で１５分間強力に撹拌した。溶液を氷浴から除
去し、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）で稀釈し、１Ｎ水性ＨＣｌで
酸性化した。有機層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽
出した。有機層を結合し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過
し、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルカラム
上、Ｅｔ2Ｏ、引続きＥｔＰＡｃで溶離する、フラッシ
ュクロマトグラフィ−により精製し、生成物（２．６８
ｇ）を得た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．２８、シリカゲル、Ｅ
ｔ2Ｏ。
【０１８９】ｄ．Ｎ−〔２−（メトキシカルボニル）エ
チルカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン トリフロオロ酢酸（１１．０ｍｌ、１４３ｍモル）をＣ
Ｈ2Ｃｌ2（１１ｍｌ）中の参考例８ｃの生成物（２．６
８ｇ、６．９８ｍモル）の溶液に添加した。混合物を４
時間撹拌し、真空下に濃縮して、さらに精製することな
しに使用される生成物（２．１３ｇ）を得た。
【０１９０】ｅ．２（ＲＳ），３（ＳＲ）−〔２−(メ
トキシカルボニル)エチルカルボニル〕−Ｌ−バリル−
Ｎ−〔３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−ペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド イソブチルクロロホルメート（０．８５ｍｌ、６．５ｍ
モル）を予備冷却された（−１５℃）、ＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）中のＮ−メチルモルホリン（０．７１ｍｌ、６．５
ｍモル）および参考例８ｄの生成物（２．１３ｇ、６．
５ｍモル）の溶液に添加した。反応混合物を１０分間撹
拌し、温度を−５０℃に減少した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）
中のＮ−メチルモルホリン（０．７１ｍｌ、６．５ｍモ
ル）および例１ｃの方法を用いて製造した生成物（１．
３９ｇ、６．５ｍモル）の懸濁液を一度に添加し、反応
混合物を室温に加温するのを許しながら一晩中撹拌し
た。反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残
渣をＥｔＯＡｃにとり、引続き１Ｎ水性ＨＣｌおよび食
塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過
し、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲル上、Ｍ
ｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（５：９５）を用いて溶離して、フ
ラッシュクロマトグラフィ−精製して、生成物（１．９
２ｇ）を得た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．２４、シリカゲル、
ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（５：９５）。
【０１９１】ｆ．３（ＲＳ）−〔２−（メトキシカルボ
ニル）エチルカルボニル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−〔３−
（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−オキソ
ペンチル）〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）中のＤＮＳＯ（１１．２ｍｌ、
０．１５８モル）の溶液を徐々に予備冷却された（−６
０℃）、ＣＨ2Ｃｌ2（１６０ｍｌ）中の塩化オキサリル
（６．９ｍｌ、０．０７９モル）の溶液に添加した。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（１６０ｍｌ）中の参考例８ｅの生成物（１．
９０ｇ、３．９５ｍモル）の溶液を反応混合物に添加
し、−６０℃で１時間撹拌した。ジイソプロピルエチル
アミン（２８．０ｍｌ、０．１５８モル）を徐々に添加
し、反応混合物が室温に加温するのを許した。溶液を１
Ｎ水性ＨＣｌ（２×８０ｍｌ）および食塩水で洗浄し
た。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過および濃縮し
て粗生成物(３．５ｇ)を得た。生成物をＥｔＯＡｃを有
するシリカゲルを通す濾過、引続きシリカゲル上ＭｅＯ
Ｈ：ＣＨＣｌ3（５：９５）を用いるフラッシュクロマ
トグラフィ−により精製し、生成物（１．４９ｇ）を得
た；ＴＬＣ、Ｒf＝０．３１、シリカゲル、ＭｅＯＨ：
ＣＨＣｌ3(５：９５)；特徴的な1ＨＮＭＲシフト（ＣＤ
3ＳＯＣＤ3、２５０ＭＨｚ）：０．９，ｍ，１２Ｈ；
３．５４，ｓ，３Ｈ；３．５４−３．６８，ｍ，２Ｈ；
４．３４，ｍ，１Ｈ；４．４０，ｍ，１Ｈ；４．４８，
ｄｄ，１／２Ｈ；４．５８，ｄｄ，１／２Ｈ；８．１，
ｄ，１Ｈ；８．５８，ｄｄ，１Ｈ。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＥＤ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/12 8829−4Ｃ 403/12 8829−4Ｃ 409/12 8829−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/08 8018−4Ｈ Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ０７Ｄ 213/26 (Ｃ０７Ｄ 401/12 207:00 213:00） (Ｃ０７Ｄ 409/12 207:00 213:00） (Ｃ０７Ｄ 409/12 207:00 333:00） (72)発明者 フィリップ デューク エドワーズ アメリカ合衆国 デラウェア ウィルミン トン コンコード パイク アンド ニュ ー マーフィ ロード （番地なし) (72)発明者 ジョン アンソニー シュヴァルツ アメリカ合衆国 デラウェア ウィルミン トン コンコード パイク アンド ニュ ー マーフィ ロード （番地なし) (72)発明者 アンドルー ショー アメリカ合衆国 デラウェア ウィルミン トン コンコード パイク アンド ニュ ー マーフィ ロード （番地なし) (72)発明者 マーク モリス スタイン アメリカ合衆国 デラウェア ウィルミン トン コンコード パイク アンド ニュ ー マーフィ ロード （番地なし) (72)発明者 ダイアン エイミィ トレイナー アメリカ合衆国 デラウェア ウィルミン トン コンコード パイク アンド ニュ ー マーフィ ロード （番地なし) (72)発明者 リチャード アラン ワイルダンジャー アメリカ合衆国 デラウェア ウィルミン トン コンコード パイク アンド ニュ ー マーフィ ロード （番地なし) (72)発明者 ドナルド ジョン ウォラニン アメリカ合衆国 デラウェア ウィルミン トン コンコード パイク アンド ニュ ー マーフィ ロード （番地なし)

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中ｎは１であり、Ｒ1は炭素原子数１〜５を有する
    アルキル基であり、Ａは−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−
    Ｏ−ＣＯ−又は−Ｓ(Ｏ2）−であり、Ｂは直接結合又は
    式：−ＮＨ・ＣＨＲ5・ＣＯ・ＮＨ・ＣＨＲ2・ＣＯ−の
    基であり、ここでＲ2はフェニル、ベンジル基であるか
    又はベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニル
    スルホニルアミノ）カルボニルを有していてもよい（Ｃ
    １〜４）アルキル基であり、Ｒ5はベンジルオキシカル
    ボニル又はベンジルオキシカルボニルアミノを有してい
    てもよい（Ｃ１〜４）アルキル基であり、Ｒ3は次のも
    の： （１）（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニル、［（Ｃ１
    〜４）アルコキシ・カルボニル］アミノ、カルボキシ、
    ２−［（Ｃ１〜４）アルコキシ］エトキシ、アダマンチ
    ル、モルホリニル、ピリジル、チエニル、オキソピロリ
    ジニル、フェニル、［（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボ
    ニル］フェニル、（カルボキシ）フェニル、フェノキ
    シ、（アセタミド）フェノキシ、［（Ｃ１〜４）アルコ
    キシ・カルボニル］フェノキシ、（カルバモイルメチ
    ル)フェノキシ、ベンゼンスルホニルアミノ、(メタンス
    ルホニルアミノ)カルボニル、(ベンゼンスルホニルアミ
    ノ)カルボニル、(ナフタレンスルホニルアミノ)カルボ
    ニル、(アダマンタンスルホニルアミノ)カルボニル又は
    (クロロベンゼンスルホニルアミノカルボニル)フェニル
    を有していてもよい（Ｃ１〜６）アルキル基； （２）ナフチル、アダマンチル、（アミノ）（クロロ）
    フェニル基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、
    （Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ
    ゲノ、ジハロゲノ、アセタミド、（メタンスルホニルア
    ミノ）カルボニル、（ナフタレンスルホニルアミノ）カ
    ルボニル又は［Ｎ−ベンジル−（４−ブロモベンゼンス
    ルホニル）アミノ］カルボニルで置換されていてよいフ
    ェニル基； （３）式Ｗ・ＳＯ2・ＮＨ・ＣＯ・フェニルの基（ここ
    で、Ｗはハロゲノ又はニトロを有していてよいフェニル
    である）； （４）式Ｙ・ＣＯ・ＮＨ・（ＣＨ2）m−の基（ここでｍ
    は２〜５であり、Ｙはフェニル、ベンジル、ジフェニル
    メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシ、（Ｃ１〜
    ４）アルコキシ、［（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニ
    ル］フェニルアミノ、（２−ピリジル）エトキシ又はカ
    ルボキシフェニルアミノである）； （５）（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニル又はカルボ
    キシで置換されていてよいシクロペンチル又はウンデシ
    ル基； （６）フェニル環中で（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボ
    ニル、カルボニル又は（クロロベンゼンスルホニルアミ
    ノ）カルボニルで置換されていてよい２−フェニルビニ
    ル基； （７）２−（ウレイドカルボニル）ビニル、ジ（ベンジ
    ルオキシメチル）メチル又はジ（２−フェノキシエチ
    ル）メチル基；から選択されたものである］で表わされ
    る化合物又はその薬物学的に認容性の酸又は塩基付加
    塩。
  2. 【請求項２】 次の群： １）３（ＲＳ）−［２−（メトキシカルボニル）エチル
    カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−
    ［３−（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−
    オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ２）３（ＲＳ）−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
    −Ｌ−アルファ−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
    （４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−オキソ
    ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドフェニルメチルエス
    テル、 ３）３（ＲＳ）−Ｎ2−［２−（メトキシカルボニル）
    エチルカルボニル］−Ｎ6−［（フェニルメトキシ）カ
    ルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４
    −メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−オキソペン
    チル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ４）３Ｓ（又はＲ）−Ｎ2，Ｎ6−ジ［（フェニルメトキ
    シ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３
    −（４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−オキ
    ソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ５）３−（ＲＳ）−Ｎ2，Ｎ6−ジ（フェニルメトキシカ
    ルボニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−
    （１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
    ペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ６）３−（ＲＳ）−［１，４−ジオキソ−４−［（トリ
    シクロ［３．３．１．１3'7］デシ−１−イル］スルホ
    ニルアミノ］ブチル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ
    −［３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２
    −オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドより選択し
    た、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 次の群： １）３（ＲＳ）−［（２−カルボキシエチル）カルボニ
    ル］−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４
    −メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−オキソペン
    チル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ２）３（ＲＳ）−Ｎ2−［（２−カルボキシエチル）カ
    ルボニル］−Ｎ6−［（フェニルメトキシ）カルボニ
    ル］−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（４−メチ
    ル−１，１，１−トリフルオロ−２−オキソペンチ
    ル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ３）３（ＲＳ）−［１，４−ジオキソ−４−（フェニル
    スルホニルアミノ）ブチル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリ
    ル−Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチ
    ル−２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド、 ４）３（ＲＳ）−［４−（メチルスルホニルアミノ）−
    １，４−ジオキソブチル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリル
    −Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル
    −２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミド及び ５）３（ＲＳ）−Ｎ2−［１，４−ジオキソ−４−（フ
    ェニルスルホニルアミノ）−ブチル］−Ｎ6−フェニル
    メトキシカルボニル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｎ−
    ［３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−
    オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドから選択し
    た、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
    硝酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸又は酢酸を用
    いて形成したものである、特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 塩基付加塩は、アルカリ金属水酸化物、
    アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ
    土類金属水酸化物又は有機アミン塩を用いて形成したも
    のである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式Ｉ： 【化２】 ［式中ｎは１であり、Ｒ1は炭素原子数１〜５を有する
    アルキル基であり、Ａは−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−
    Ｏ−ＣＯ−又は−Ｓ（Ｏ2）−であり、Ｂは直接結合又
    は式：−ＮＨ・ＣＨＲ5・ＣＯ・ＮＨ・ＣＨＲ2・ＣＯ−
    の基であり、ここでＲ2はフェニル、ベンジル基である
    か又はベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
    ボニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニ
    ルスルホニルアミノ）カルボニル基を有していてもよい
    （Ｃ１〜４）アルキル基であり、Ｒ5はベンジルオキシ
    カルボニル又はベンジルオキシカルボニルアミノを有し
    ていてもよい（Ｃ１〜４）アルキル基であり、Ｒ3は次
    のもの： （１）（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニル、［（Ｃ１
    〜４）アルコキシ・カルボニル］アミノ、カルボキシ、
    ２−［（Ｃ１〜４）アルコキシ］エトキシ、アダマンチ
    ル、モルホリニル、ピリジル、チエニル、オキソピロリ
    ジニル、フェニル、［（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボ
    ニル］フェニル、（カルボキシ）フェニル、フェノキ
    シ、（アセタミド）フェノキシ、［（Ｃ１〜４）アルコ
    キシ・カルボニル］フェノキシ、（カルバモイルメチ
    ル)フェノキシ、ベンゼンスルホニルアミノ、(メタンス
    ルホニルアミノ)カルボニル、(ベンゼンスルホニルアミ
    ノ)カルボニル、(ナフタレンスルホニルアミノ)カルボ
    ニル、(アダマンタンスルホニルアミノ)カルボニル又は
    (クロロベンゼンスルホニルアミノカルボニル)フェニル
    を有していてもよい（Ｃ１〜６）アルキル基； （２）ナフチル、アダマンチル、（アミノ）（クロロ）
    フェニル基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、
    （Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ
    ゲノ、ジハロゲノ、アセタミド、（メタンスルホニルア
    ミノ）カルボニル、（ナフタレンスルホニルアミノ）カ
    ルボニル又は［Ｎ−ベンジル−（４−ブロモベンゼンス
    ルホニル）アミノ］カルボニルで置換されていてよいフ
    ェニル基； （３）式Ｗ・ＳＯ2・ＮＨ・ＣＯ・フェニルの基（ここ
    で、Ｗはハロゲノ又はニトロを有していてよいフェニル
    である）； （４）式Ｙ・ＣＯ・ＮＨ・（ＣＨ2）m−の基（ここでｍ
    は２〜５であり、Ｙはフェニル、ベンジル、ジフェニル
    メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシ、（Ｃ１〜
    ４）アルコキシ、［（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニ
    ル］フェニルアミノ、（２−ピリジル）エトキシ又はカ
    ルボキシフェニルアミノである）； （５）（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニル又はカルボ
    キシで置換されていてよいシクロペンチル又はウンデシ
    ル基； （６）フェニル環中で（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボ
    ニル、カルボニル又は（クロロベンゼンスルホニルアミ
    ノ）カルボニルで置換されていてよい２−フェニルビニ
    ル； （７）２−（ウレイドカルボニル）ビニル、ジ（ベンジ
    ルオキシメチル）メチル又はジ（２−フェノキシエチ
    ル）メチル基；から選択されたものである］で表わされ
    る化合物又はその薬物学的に認容性の酸又は塩基付加塩
    を製造するため、 【化３】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ及びｎは前記
    のものである］の化合物を酸化することを特徴とするト
    リフルオロメチルケトン置換されたペプチド誘導体の製
    法。
  7. 【請求項７】 （ａ）塩化メチレン中の塩化オキサリ
    ル、ジメチルスルホキシド及び３級アミン（ｂ）無水酢
    酸及びジメチルスルホキシド、（ｃ）塩化メチレン中の
    三酸化クロム−ピリジン錯体及び（ｄ）塩化メチレン中
    のデス−マーチンペルイオジナンよりなる群から選択し
    たものを用いて酸化する、特許請求の範囲第６項記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 酸化は、塩化メチレン中のデス−マーチ
    ンペルイオジナンを用いて実施する、特許請求の範囲第
    ７項記載の方法。
  9. 【請求項９】 式Ｉ： 【化４】 ［式中ｎは１であり、Ｒ1は炭素原子数１〜５を有する
    アルキル基であり、Ａは−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−
    Ｏ−ＣＯ−又は−Ｓ（Ｏ2）−であり、Ｂは直接結合又
    は式：−ＮＨ・ＣＨＲ5・ＣＯ・ＮＨ・ＣＨＲ2・ＣＯ−
    の基であり、ここでＲ2はフェニル、ベンジル基である
    か又はベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
    ボニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニ
    ルスルホニルアミノ）カルボニル基を有していてもよい
    （Ｃ１〜４）アルキル基であり、Ｒ5はベンジルオキシ
    カルボニル又はベンジルオキシカルボニルアミノを有し
    ていてもよい（Ｃ１〜４）アルキル基であり、Ｒ3は次
    のもの： （１）カルボキシ又は（カルボキシ）フェニルを有して
    いる（Ｃ１〜６）アルキル基； （２）カルボキシで置換されたフェニル基； （３）カルボキシで置換されたシクロペンチル又はウン
    デシル； （４）フェニル環中でカルボキシで置換された２−フェ
    ニルビニル；から選択されたものである］で表わされる
    化合物又はその薬物学的に認容性の酸又は塩基付加塩を
    製造するために、 式ＶＩＩａ又はＶＩＩｃ： 【化５】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ及びｎは前記
    のものである但しＲ3は（Ｃ１〜４）アルコキシカルボ
    ニル基を有する（Ｃ１〜６）アルキル、フェニル、シク
    ロペンチル又は２−フェニルビニル基又は［（Ｃ１〜
    ４）アルコキシカルボニルフェニルを有する（Ｃ１〜
    ６）アルキル基である］の化合物を酸化し、カルボン酸
    エステル基を相応するカルボキシ基に変換することを特
    徴とする、トリフルオルメチルケトン置換されたペプチ
    ド誘導体の製法。
  10. 【請求項１０】 式Ｉ 【化６】 ［式中ｎは１であり、Ｒ1は炭素原子数１〜５を有する
    アルキル基であり、Ａは−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−
    Ｏ−ＣＯ−又は−Ｓ(Ｏ2）−であり、Ｂは直接結合又は
    式：−ＮＨ・ＣＨＲ5・ＣＯ・ＮＨ・ＣＨＲ2・ＣＯ−の
    基であり、ここでＲ2はフェニル、ベンジル基であるか
    又はベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニル
    スルホニルアミノ）カルボニル基を有していてもよい
    （Ｃ１〜４）アルキル基であり、Ｒ5はベンジルオキシ
    カルボニル又はベンジルオキシカルボニルアミノを有し
    ていてもよい（Ｃ１〜４）アルキル基であり、Ｒ3は次
    のもの： （１）ベンゼンスルホニルアミノ、(メタンスルホニル
    アミノ)カルボニル、(ベンゼンスルホニルアミノ)カル
    ボニル、(ナフタレンスルホニルアミノ)カルボニル、
    (アダマンタンスルホニルアミノ)カルボニル又は(クロ
    ロベンゼンスルホニルアミノカルボニル)フェニルを有
    する（Ｃ１〜６）アルキル基； （２）（メタンスルホニルアミノ）カルボニル、（ナフ
    タレンスルホニルアミノ）カルボニル又は［Ｎ−ベンジ
    ル−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノ］カルボ
    ニルで置換されたフェニル基； （３）式Ｗ・ＳＯ2・ＮＨ・ＣＯ・フェニルの基（ここ
    で、Ｗはハロゲノ又はニトロを有していてよいフェニル
    である）； （４）フェニル環中で（クロロベンゼンスルホニルアミ
    ノ）カルボニルで置換された２−フェニルビニル；から
    選択されたものである］で表わされる化合物又はその薬
    物学的に認容性の酸又は塩基付加塩を製造するため 式ＶＩＩａ又はＶＩＩｃ： 【化７】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ及びｎは前記のも
    のであり、Ｒ3はカルボン酸基を有する（Ｃ１〜６）ア
    ルキル、フェニル、シクロペンチル又は２−フェニルビ
    ニル基又は（カルボキシ）フェニル基を有する（Ｃ１〜
    ６）アルキル基である］の化合物を酸化し、カルボン酸
    基に適当なスルホンアミドのアミノ基をカップリングさ
    せることを特徴とする、トリフルオロメチルケトン置換
    されたペプチド誘導体の製法。
  11. 【請求項１１】 カップリング法は （ａ）塩化メチレン中の１−エチル−３−（３−ジメチ
    ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び４−ジメ
    チルアミノピリジン （ｂ）塩化メチレン中の１，３−ジシクロヘキシルカル
    ボジイミド及び４−ジメチルアミノピリジン よりなる群からの１つを用いて実施する、特許請求の範
    囲第１０項記載の方法。
  12. 【請求項１２】 式Ｉ： 【化８】 ［式中ｎは１であり、Ｒ1は炭素原子数１〜５を有する
    アルキル基であり、Ａは−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−
    Ｏ−ＣＯ−又は−Ｓ(Ｏ2）−であり、Ｂは直接結合又は
    式：−ＮＨ・ＣＨＲ5・ＣＯ・ＮＨ・ＣＨＲ2・ＣＯ−の
    基であり、ここでＲ2はフェニル、ベンジル基であるか
    又はベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ又は（フェニル
    スルホニルアミノ）カルボニル基を有していてもよい
    （Ｃ１〜４）アルキル基であり、Ｒ5はベンジルオキシ
    カルボニル又はベンジルオキシカルボニルアミノを有し
    ていてもよい（Ｃ１〜４）アルキル基であり、Ｒ3は次
    のもの： （１）（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニル、［（Ｃ１
    〜４）アルコキシ・カルボニル］アミノ、カルボキシ、
    ２−［（Ｃ１〜４）アルコキシ］エトキシ、アダマンチ
    ル、モルホリニル、ピリジル、チエニル、オキソピロリ
    ジニル、フェニル、［（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボ
    ニル］フェニル、（カルボキシ）フェニル、フェノキ
    シ、（アセタミド）フェノキシ、［（Ｃ１〜４）アルコ
    キシ・カルボニル］フェノキシ、（カルバモイルメチ
    ル)フェノキシ、ベンゼンスルホニルアミノ、(メタンス
    ルホニルアミノ)カルボニル、(ベンゼンスルホニルアミ
    ノ)カルボニル、(ナフタレンスルホニルアミノ)カルボ
    ニル、(アダマンタンスルホニルアミノ)カルボニル又は
    (クロロベンゼンスルホニルアミノカルボニル)フェニル
    を有していてもよい（Ｃ１〜６）アルキル基； （２）ナフチル、アダマンチル、（アミノ）（クロロ）
    フェニル基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、
    （Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロ
    ゲノ、ジハロゲノ、アセタミド、（メタンスルホニルア
    ミノ）カルボニル、（ナフタレンスルホニルアミノ）カ
    ルボニル又は［Ｎ−ベンジル−（４−ブロモベンゼンス
    ルホニル）アミノ］カルボニルで置換されていてよいフ
    ェニル基； （３）式Ｗ・ＳＯ2・ＮＨ・ＣＯ・フェニルの基（ここ
    で、Ｗはハロゲノ又はニトロを有していてよいフェニル
    である）； （４）式Ｙ・ＣＯ・ＮＨ・（ＣＨ2）m−の基（ここでｍ
    は２〜５であり、Ｙはフェニル、ベンジル、ジフェニル
    メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシ、（Ｃ１〜
    ４）アルコキシ、［（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニ
    ル］フェニルアミノ、（２−ピリジル）エトキシ又はカ
    ルボキシフェニルアミノである）； （５）（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボニル又はカルボ
    キシで置換されていてよいシクロペンチル又はウンデシ
    ル基； （６）フェニル環中で（Ｃ１〜４）アルコキシ・カルボ
    ニル、カルボニル又は（クロロベンゼンスルホニルアミ
    ノ）カルボニルで置換されていてよい２−フェニルビニ
    ル； （７）２−（ウレイドカルボニル）ビニル、ジ（ベンジ
    ルオキシメチル）メチル又はジ（２−フェノキシエチ
    ル）メチル基；から選択されたものである］で表わされ
    る化合物又はその薬物学的に認容性の酸又は塩基付加塩
    を無害な薬物学的に認容しうる稀釈剤又は担持剤と共に
    含有するエラスターゼ介在組織変性疾病の治療剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives
US5055450A (en) * 1985-01-22 1991-10-08 Ici Americas Inc. Peptide derivatives
ZA86746B (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5496927A (en) * 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
DE3683541D1 (de) * 1985-06-07 1992-03-05 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
EP0276101A3 (en) * 1987-01-19 1989-11-23 Ici Americas Inc. Substituted peptide derivatives
GB8809316D0 (en) * 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
US5296608A (en) * 1988-04-25 1994-03-22 Hoffman-La Roche Inc. Intermediates for analogs of tyrosine sulfate or tyrosine phosphate containing peptides
US5182263A (en) * 1988-04-25 1993-01-26 Hoffmann-La Roche Inc. Analogs of tyrosine sulfate or tyrosine phosphate containing peptides
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
EP0369391A3 (en) * 1988-11-15 1991-09-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. N-substituted amides
GB8910547D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted ketones
GB8910550D0 (en) * 1989-05-08 1989-06-21 Ici America Inc Substituted amides
US5221665A (en) * 1989-10-27 1993-06-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. N-substituted amides
DK0458537T3 (da) * 1990-05-24 1999-10-18 Zeneca Ltd Anvendelse af en terapeutisk forbindelse til behandling af bronkitis
US5162348A (en) * 1990-05-24 1992-11-10 Imperial Chemical Industries Plc Treatment of cystic fibrosis
EP0458536B1 (en) * 1990-05-24 1998-03-18 Zeneca Limited Therapeutic agent for treatment and prevention of adult respiratory distress syndrome
GB9014132D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Ici Plc Agent for therapy
US5296591A (en) * 1990-12-31 1994-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
GB9207145D0 (en) * 1991-04-18 1992-05-13 Ici Plc Heterocyclic amides
US5521179A (en) * 1991-04-18 1996-05-28 Zeneca Limited Heterocyclic amides
US5340801A (en) * 1991-05-08 1994-08-23 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having cholecystokinin and gastrin antagonistic properties
DK0587799T3 (da) * 1991-05-23 1999-11-22 Merrell Pharma Inc Inhibitorer af cathepsin G og elastase til forebyggelse af bindevævsnedbrydning
GB9113164D0 (en) * 1991-06-18 1991-08-07 Ici Plc Pharmaceutical agent
WO1993003011A1 (en) * 1991-08-08 1993-02-18 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative
GB9216272D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-09 Ici Plc Substituted heterocycles
AU658426B2 (en) * 1991-08-15 1995-04-13 Zeneca Limited Substituted heterocycles
US5478811A (en) * 1991-08-22 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Orally-active elastase inhibitors
US5714470A (en) * 1991-08-22 1998-02-03 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Orally-active elastase inhibitors
JPH07505877A (ja) * 1992-04-16 1995-06-29 ゼネカ・リミテッド α−アミノボロン酸ペプチド及びエラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用
US5486529A (en) * 1992-04-16 1996-01-23 Zeneca Limited Certain pyridyl ketones for treating diseases involving leukocyte elastase
GB9211783D0 (en) * 1992-06-04 1992-07-15 Ici Plc Amide derivatives
GB9214053D0 (en) * 1992-07-02 1992-08-12 Ici Plc Heterocyclic amides
FR2694295B1 (fr) * 1992-07-28 1994-09-02 Adir Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5780590A (en) * 1993-10-15 1998-07-14 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
GB9402680D0 (en) * 1994-02-11 1994-04-06 Zeneca Ltd Pyrrolidine derivatives
FR2719589B1 (fr) * 1994-05-05 1996-06-14 Adir Nouveaux peptides dérivés de trifluorométhylcétones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK0804465T3 (da) * 1994-06-02 2003-11-24 Aventis Pharma Inc Nye elastaseinhibitorer
CN1149833A (zh) * 1994-06-02 1997-05-14 默里尔药物公司 作为弹性蛋白酶抑制剂前药的酰化烯醇衍生物
DK0763055T3 (da) * 1994-06-02 2000-05-08 Merrell Pharma Inc Perflouralkylketon-inhibitorer af elastase og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6693072B2 (en) * 1994-06-02 2004-02-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Elastase inhibitors
GB9502152D0 (en) * 1995-02-03 1995-03-29 Zeneca Ltd Proline derivatives
US5948886A (en) * 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) * 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) * 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) * 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) * 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6682554B2 (en) * 1998-09-05 2004-01-27 Jomed Gmbh Methods and apparatus for a stent having an expandable web structure
JP2000256396A (ja) 1999-03-03 2000-09-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤
GB9928882D0 (en) * 1999-12-08 2000-02-02 Zeneca Ltd Assay method
US6403612B2 (en) * 2000-01-31 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Thrombin receptor antagonists
US20040006093A1 (en) * 2000-10-17 2004-01-08 Thorsett Eugene D. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
ATE454469T1 (de) 2002-01-28 2010-01-15 Ambion Inc Für den nachweis von nukleinsäuren kompetente biologische rohderivate
EP1473302A4 (en) * 2002-02-05 2007-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING ELASTASE INHIBITION ACTIVITY AND INTERMEDIATES THEREOF
US7964350B1 (en) 2007-05-18 2011-06-21 Applied Biosystems, Llc Sample preparation for in situ nucleic acid analysis
EP2367954B1 (en) 2008-12-19 2015-02-18 Life Technologies Corporation Proteinase k inhibitors, methods and compositions therefor
US10710957B2 (en) 2017-01-09 2020-07-14 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Motuporamine derivatives as antimicrobial agents and antibiotic enhancers against resistant gram-negative bacteria
WO2019018185A1 (en) 2017-07-15 2019-01-24 Arisan Therapeutics Inc. ENANTIOMERICALLY PURE ADAMATANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF FILOVIRUS INFECTIONS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB195212A (en) * 1922-01-30 1923-03-29 Edward Crawshaw Improvements in expansion joints between steam boilers and their settings or flue walls
US4277395A (en) * 1980-06-16 1981-07-07 Richardson-Merrell Inc. Novel enzyme inhibitors
DE3481913D1 (de) * 1983-04-27 1990-05-17 Ici America Inc Prolin-derivate.
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives
ZA86746B (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
CH672792A5 (ja) * 1985-02-19 1989-12-29 Sandoz Ag
DE3683541D1 (de) * 1985-06-07 1992-03-05 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
ES2052560T3 (es) * 1986-06-05 1994-07-16 Ici America Inc Compuestos difluorcetonicos.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0680039B2 (ja) 1994-10-12
PT81887B (pt) 1988-05-27
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AU5262386A (en) 1986-07-31

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